JP5908410B2 - Dpp−1の阻害剤として有用な二環式誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、C3〜6シクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1〜4アルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、N及びCHからなる群から選択され、
Xは、N(RB)、O、及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−CO2H、−C(O)−NRCRD、−Q、−O−Q、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、RE及びRFは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
そのヘテロシクリルは、1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。]
の化合物、及びその薬学的に許容される塩を目的とする。
nは、0〜1の整数であり、
Lは、−CH2CH2−NRA−及び−CH2CH2CH2−NRA−からなる群から選択され、ここで、RAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、(L置換基は、描写されるように式(I)の化合物に組み込まれ、より具体的には、L置換基は、L置換基のN原子が式(I)の化合物のC(O)に結合するように式(I)の化合物に組み込まれ)、
Xは、N(RB)、O、及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−CO2H、−C(O)−NRCRD、−Q、−O−Q、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここでRC及びRDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、RE及びRFが、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
そのヘテロシクリルは、1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、及びその薬学的に許容される塩を更に目的とする。
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、そのアリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ素化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、ここでRE及びRFは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、そのヘテロシクリルは1つ以上のSヘテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記1つ以上のSヘテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。
Qは、フェニル、ナフチル、−C1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、そのフェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ素化C1〜2アルコキシ、−CO2H、−C(O)NH2、−SO2−NH2、及びフェニルからなる群から独立して選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、そのヘテロシクリルは、1つ以上のSヘテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルは、前記1つ以上のSヘテロ原子上で、1〜2個のオキソ基で任意に置換されてもよい。
(a)気道障害:気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリン及びNSAID誘発性を含む)、及びダスト誘発性のぜんそくを含む、断続性及び持続性の両方の、あらゆる重症度のぜんそく、並びに気道過敏反応の他の原因を含む、気流閉塞性障害;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性及び好酸性の気管支炎を含む気管支炎;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス(sacroidosis);農夫肺及び関連疾患;過敏性肺臓炎(pnemonitis);特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法に併発する線維症、並びに、結核及びアスペルギルス症及び他の真菌感染症を含む慢性感染症を含む肺線維症;肺移植の合併症;肺脈管構造の血管炎性(vascullitic)及び血栓性の障害、及び肺高血圧症;気道の炎症及び分泌状態に関連する慢性咳、並びに医原性咳の治療を含む鎮咳剤活性;薬物性鼻炎及び血管運動神経性鼻炎を含む急性及び慢性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)を含む通年性及び季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;感冒を含む急性ウイルス感染、及び呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)、並びにアデノウイルスによる感染
(b)皮膚障害:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎(dermatatis)、又は他の湿疹性皮膚病(deramtoses)、及び遅延型過敏反応;植物性及び光線性皮膚炎;脂漏性皮膚炎(dermatistis)、疱疹状(herptiformis)皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬(lichen slerosus et atrophica)、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状紅斑性狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱瘡、じんま疹、血管性浮腫(angioderma)、脈管炎、中毒疹(toxid erythmas)、皮膚(cutaceous)好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スイート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑(erythema multiforma);感染性及び非完成性両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫(cutaceous lymphomas)、非黒色腫性の皮膚がん及び他の異形性病変;固定薬疹を含む薬物誘発性障害
(c)眼の障害:通年性及び春のアレルギー性結膜炎を含む、眼瞼炎並びに結膜炎;虹彩炎;前部及び後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に作用する自己免疫性、変性、又は炎症性の障害;交感性眼炎を含む眼炎(opthalmitis including sympathetic opthalmitis);サルコイドーシス;ウイルス性、真菌性(fugal)、及び細菌性を含む感染症
(d)泌尿生殖器障害:間質性腎炎及び糸球体腎炎(glomerulonephritis)を含む腎炎;腎炎症候群;急性及び慢性(間質性)膀胱炎を含む膀胱炎、並びにハナー潰瘍;急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎、並びに卵管炎;外陰膣炎;ペーロニー病;勃起不全
(e)同種移植拒絶障害:急性及び慢性の、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、若しくは角膜の移植に続くもの、又は輸血に続くもの;あるいは、慢性移植片対宿主病
(f)リウマチ性関節炎、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性(thrombocytopaenic)紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群、及びセザリー(Sazary)症候群を含む、自己免疫及びアレルギー性障害
(g)がん:前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、並びに胃がんを含む一般的ながん、皮膚及び脳腫瘍並びに骨髄に作用する悪性腫瘍(白血病を含む)、並びにホジキン及び非ホジキンリンパ腫等のリンパ球増殖系の治療を含むがん;転移性疾患及び腫瘍再発の予防及び治療、並びに腫瘍随伴(paraneoplstic)症候群を含むがん
(h)感染性疾患:生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹(zoser)ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、及びパラインフルエンザ等のウイルス性疾患;結節空洞(tubercuavium)、ハンセン病等の細菌性疾患;真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、ニューモシスチスカリニ(carnii)、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症、及びリーシュマニア症等の他の感染性疾患。
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、Rモル+Sモル=1となるような、混合物中のR及びSモル分率である。別の方法としては、鏡像体過剰率は、以下のように、所望の鏡像体及び調製された混合物の比旋光度から算出することもできる。
ee=([α−obs]/[α−max])×100
(S)−N−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−アミノブタンアミド(化合物#40)
1Lの丸底フラスコに、2−(ペント−4−イニル)イソインドリン(isoindoleine)−1,2−ジオン(25.3g、0.119mol)、エタノール(390mL)、及び水(4.4mL)を入れた。ヒドラジン(7.8mL、0.248mol)を添加し、得られた混合物を、室温で24時間攪拌した。水(90mL)を添加し、得られた混合物を、2NのHClを用いてpH 3まで酸性にし、次いで室温で30分間攪拌した。得られた固体を、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物に水(90mL)を添加し、混合物を氷/水浴を使用して冷却した。10MのNaOH溶液(100mL)をゆっくりと添加し、得られた混合物を、室温で15分間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタン(600mL、2回)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、ペント−4−イン−1−アミンを油として得て、更なる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.81(t,J=6.8Hz,2H)、2.24〜2.31(m,2H)、1.96(s,1H)、及び1.62〜1.71(m,2H)
500mLの丸底フラスコに、(S)−2−アミノ酪酸(5.0g、0.048mol)及びジクロロメタン(170mL)を入れた。得られた混合物を、氷/水浴を使用して冷却した。無水トリフルオロ酢酸(8.8mL、0.063mol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、2−(S)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)−酪酸を油として得て、更なる精製なしに使用した。
50mLの丸底フラスコに、(S)−N−(ペント−4−イニル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミド(110mg、0.42mmol)、2−ヨードアニリン(89.0mg、0.41mmol)、ヨウ化銅(13.0mg、0.068mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(47mg、0.041mmol)、及びジエチルアミン(12.6mL)を入れた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、N−[5−(2−アミノフェニル)ペント−4−イニル]−2−(S)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ブチルアミドを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21〜7.24(m,1H)、7.07〜7.12(m,1H)、6.64〜6.71(m,1H)、6.42〜6.46(m,1H)、4.38〜4.45(m,1H)、3.39〜3.53(m,2H)、2.53(t,J=6.8Hz,2H)、1.67〜1.96(m,4H)、及び0.88〜0.93(m,3H)。
50mLの丸底フラスコに、N−[5−(2−アミノフェニル)ペント−4−イニル]−2−(S)−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)ブチルアミド(130mg、0.37mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(38.0mg、0.099mmol)、及びジメチルホルムアミド(4.1mL)を入れ、得られた混合物を22時間にわたって80℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜50:50のへプタン:EtOAc)により精製し、(S)−N−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミドを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.48〜7.53(m,1H)、7.32(d,J=7.9Hz,1H)、7.04〜7.15(m,2H)、6.23(s,1H)、4.32〜4.39(m,1H)、3.31〜3.38(m,2H)、2.71〜2.75(m,2H)、1.82〜1.95(m,3H)、1.63〜1.77(m,1H)、及び0.90〜0.95(m,3H);MS(ES+)356(M+1)。
20mLのシンチレーション(cintillation)バイアルに、(S)−N−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミド(48.2mg、0.136mmol)、テトラヒドロフラン(0.68mL)、及びメタノール(0.18mL)を入れた。3Nの水酸化ナトリウム(0.14mL、0.407mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、1NのHClで抽出した。水層を、pH 8に中和し、ジクロロメタン(dichlormethane)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、水中に取り込み、凍結乾燥させ、(S)−N−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−アミノブタンアミドを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=7.6Hz,1H)、7.38(d,J=8.0Hz,1H)、7.01〜7.13(m,2H)、6.22(s,1H)、3.30〜3.49(m,3H)、2.72〜2.77(m,2H)、1.83〜1.96(m,3H)、1.58〜1.66(m,1H)、及び0.98(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES+)260(M+1)。
(S)−2−アミノ−N−(3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)プロピル)ブタンアミド(化合物#41)
20mLのシンチレーションバイアルに、(S)−N−(3−(1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)ブタンアミド(60mg、0.169mmol)、及びジメチルホルムアミド(0.75mL)を入れた。水素化ナトリウム(6.0mg、0.25mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.012mL、0.193mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で1時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜50:50のへプタン:EtOAc)により精製し、N−[3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)−プロピル]−2−(S)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)−ブチルアミドを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.52(d,J=7.7Hz,1H)、7.25〜7.28(m,1H)、7.14〜7.19(m,1H)、7.04〜7.10(m,1H)、6.26(s,1H)、4.31〜4.36(m,1H)、3.64(s,3H)、3.33〜3.46(m,2H)、2.75〜2.82(m,2H)、1.80〜2.09(m,3H)、1.59〜1.71(m,1H)、及び0.87〜0.92(m,3H);MS(ES+)370(M+1)。
20mLのシンチレーションバイアルに、N−(3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)プロピル)−2−(S)−(2,2,2−トリフルオロ−アセチルアミノ)ブタンアミド(57.0mg、0.154mmol)、テトラヒドロフラン(0.77mL)、及びメタノール(0.20mL)を入れた。3Nの水酸化ナトリウム(0.15mL、0.450mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタンで希釈し、1NのHClで抽出した。水層を、pH 8に中和し、ジクロロメタン(dichlormethane)で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を水中に取り込み、凍結乾燥させ、(S)−2−アミノ−N−(3−(1−メチル−1H−インドール−2−イル)プロピル)ブタンアミドを得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ 7.42(d,J=7.7Hz、1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、7.05〜7.11(m,1H)、6.94〜7.02(m,1H)、6.23(s,1H)、3.60〜3.75(m,4H)、3.31〜3.46(m,2H)、2.69〜2.86(m,2H)、1.91〜2.03(m,2H)、1.71〜1.89(m,2H)、及び1.02(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES+)274(M+1)。
2−(S)−アミノ−N−[3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ブチルアミド(化合物#44)
500mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(5.0g、0.025mol)、1−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物(3.4g、0.025mol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(7.2g、0.038mol)、及びジクロロメタン(125mL)を入れた。トリエチルアミン(7.6mL、0.055mol)及びアリルアミン(1.9g、0.025mol)を添加し、得られた混合物を室温で22時間攪拌した。次いで得られた混合物をジクロロメタン(dichlormethane)(300mL)で希釈し、1NのHCl(200mL)で1回、1NのNaOH(200mL)で1回、水(200mL)で1回、洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、(S)−tert−ブチル−1−(アリルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 5.77〜5.88(m,1H)、5.15〜5.23(m,2H)、4.03〜4.19(m,1H)、3.88〜3.92(m,2H)、1.82〜1.94(m,1H)、1.60〜1.72(m,1H)、1.45(s,9H)、及び0.96(t,J=7.4Hz,3H)。
50mLの封管に、(S)−tert−ブチル−1−(アリルアミノ)−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(500mg、2.07mmol)、3−ブロモ−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(620mg、2.09mmol)、パラジウム(II)アセタート(59mg、0.263mmol)、トリ−o−トリルホスフィン(180mg、0.591)、アセトニトリル(10mL)、及びトリエチルアミン(0.6mL、4.30mmol)を入れた。管をアルゴンでフラッシュし、密封し、90℃で24時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜150gカラム、勾配90:10〜50:50のへプタン:EtOAc)により精製し、(S,E)−tert−ブチル3−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロポ−1−エニル)−1H−インドール−1−カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.58(s,1H)、7.23〜7.36(m,4H)、6.60〜6.66(m,1H)、6.20〜6.51(m,1H)、4.05〜4.11(m,1H)、3.86〜3.91(m,2H)、1.83〜1.93(m,1H)、1.59〜1.72(m,1H)、1.44(s,18H)、及び0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
250mLのParr水素化容器に、(S,E)−tert−ブチル3−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロポ−1−エニル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(280mg、0.42mmol)、10%パラジウム−炭素(34mg)、及びエタノール(6.0mL)を入れた。容器を真空にし、水素で満たした。これを更に2回繰り返した。次いで容器を、344.7kPa(50psi)の水素で満たした。24時間後、得られた溶液を、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、3−[3−(2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−プロピル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.21〜7.24(m,1H)、7.07〜7.12(m,1H)、6.64〜6.71(m,1H)、6.42〜6.46(m,1H)、4.38〜4.45(m,1H)、3.39〜3.53(m,2H)、2.53(t,J=6.8Hz,2H)、1.67〜1.96(m,4H)、及び0.88〜0.93(m,3H)。
20mLのシンチレーションバイアルに、3−[3−(2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−プロピル]−インドール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(280mg、0.61mmol)、ジクロロメタン(3.6mL)、及びジエチルエーテル中の1M塩酸(3.0mL)を入れた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を高真空下に一晩置き、2−(S)−アミノ−N−[3−(1H−インドール−3−イル)−プロピル]−ブチルアミドを得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.51(d,J=7.8Hz,1H)、7.32(d,J=8.0Hz,1H)、6.95〜7.09(m,3H)、3.11〜3.39(m,3H)、2.77〜2.82(m,2H)、1.78〜2.01(m,4H)、及び0.94(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES+)260(M+1)。
(S)−2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(化合物#47)
500mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(5.0g、0.025mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.5g、0.033mol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.4g、0.033mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.02g、0.163mmol)、及びジメチルホルムアミド(95mL)を入れた。トリエチルアミン(10.6mL、0.076mol)及びペント−4−イン−1−アミン(2.7g、0.033mol)を添加し、得られた混合物を、室温で22時間攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜400gカラム、勾配90:10〜40:60のへプタン:EtOAc)により精製し、(1−ペント−4−イニルカルバモイル−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.93〜4.00(m,1H)、3.36〜3.42(m,2H)、2.22〜2.28(m,2H)、2.00(s,1H)、1.83〜1.92(m,1H)、1.70〜1.80(m,2H)、1.57〜1.67(m,1H)、1.45(s,9H)、及び0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
50mLの丸底フラスコに、(1−ペント−4−イニルカルバモイル−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.24g、8.36mmol)、メチル4−アミノ−3−ヨード安息香酸(2.38g、8.59mmol)、ヨウ化銅(0.21g、1.10mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.12g、0.97mmol)、及びジエチルアミン(300mL)を入れた。得られた混合物を室温で4時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、得られた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、4−アミノ−3−[5−(2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−ペント−1−イニル]−安息香酸メチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H)、7.76(d,J=6.5Hz,1H)、6.64(d,J=8.5Hz,1H)、3.91〜4.09(m,1H)、3.85(s,3H)、3.47〜3.52(m,2H)、2.52(t,J=6.8Hz,2H)、1.75〜1.92(m,3H)、1.60〜1.69(m,1H)、1.44(s,9H)、及び0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
250mLの丸底フラスコに、4−アミノ−3−[5−(2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ブチリルアミノ)−ペント−1−イニル]−安息香酸メチルエステル(2.51g、6.02mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(490mg、1.28mmol)、及びジメチルホルムアミド(67mL)を入れ、得られた混合物を24時間にわたって80℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜30:70のへプタン:EtOAc)により精製し、(S)−メチル2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロピル)−1H−インドール−5−カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H)、7.83(d,J=8.0Hz,1H)、7.39(d,J=8.4Hz,1H)、6.31(s,1H)、3.95〜4.02(m,1H)、3.92(s,3H)、3.33〜3.53(m,2H)、2.74〜2.87(m,2H)、1.81〜1.99(m,3H)、1.60〜1.75(m,1H)、1.45(s,9H)、及び0.99(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES+)418(M+1)。
200mLの丸底フラスコに、(S)−メチル2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロピル)−1H−インドール−5−カルボキシレート(1.67g、4.00mmol)、テトラヒドロフラン(20mL)、及びメタノール(5.3mL)を入れた。3Nの水酸化ナトリウム(4.0mL、12.0mmol)を添加し、得られた混合物を攪拌し、50℃に8時間加熱した。次いで得られた混合物を室温まで冷却し、1Nの塩酸で酸性にした。得られた混合物を、酢酸エチル(400mL)で2回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(S)−2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.20(s,1H)、7.75(d,J=7.0Hz,1H)、7.32(d,J=8.6Hz,1H)、6.31(s,1H)、3.94〜4.10(m,1H)、3.22〜3.34(m,2H)、2.80〜2.85(m,2H)、1.61〜2.08(m,4H)、1.46(s,9H)、及び0.93〜1.03(m,3H);MS(ES+)403(M+1)。
(S)−2−(3−(2−アミノブタンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミド(化合物#50)
50mLの丸底フラスコに、(S)−2−(3−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(740mg、1.84mmol)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(530mg、2.08mmol)、及びジクロロメタン(10.6mL)を入れた。トリエチルアミン(0.8mL、5.74mmol)を添加し、得られた混合物を室温で15分間攪拌した。3,4−ジメトキシアニリン(290mg、1.89mmol)を添加し、得られた混合物を、室温で23時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜115gカラム、勾配100:0〜94:6のCH2Cl2:MeOH)により精製し、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85〜7.89(m,1H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.20〜7.30(m,2H)、6.83(d,J=8.8Hz,1H)、6.23(s,1H)、4.33〜4.40(m,1H)、3.76(s,3H)、3.73(s,3H)、3.26〜3.40(m,2H)、2.56〜2.68(m,2H)、1.73〜1.84(m,3H)、1.52〜1.67(m,1H)、1.36(s,9H)、及び0.90(t,J=7.2Hz,3H);MS(ES+)539(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(810mg、1.51mmol)及びジクロロメタン(7.5mL)を入れた。ジエチルエーテル中の1M塩酸(7.5mL)を添加し、得られた混合物を室温で40分間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、(S)−2−(3−(2−アミノブタンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.85〜7.89(m,1H)、7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.43(s,1H)、7.20〜7.30(m,2H)、6.83(d,J=8.8Hz,1H)、6.23(s,1H)、3.67(s,3H)、3.65(s,3H)、3.59〜3.63(m,1H)、3.04〜3.37(m,2H)、2.64〜2.79(m,2H)、1.80〜1.96(m,2H)、1.62〜1.77(m,2H)、及び0.97(t,J=7.2Hz,3H);MS(ES+)439(M+1);C24H30N4O4・1.1HCl・0.7 H2Oの分析計算値:C,58.68;H,6.67;N,11.41;Cl,7.94;H2O,2.57。実測値:C,58.88;H,6.98;N,11.73;Cl,7.50;H2O,2.32。
(S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物#2)
50mLの丸底フラスコに、tert−ブチル4−エチニルピペリジン−1−カルボキシレート(3.51g、16.8mmol)、メチル4−アミノ−3−ヨード安息香酸(5.0g、16.8mmol)、ヨウ化銅(0.35g、1.85mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.94g、1.68mmol)、及びジエチルアミン(560mL)を入れ、得られた混合物を、室温で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜70:30のへプタン:EtOAc)により精製し、4−(2−アミノ−5−ブロモ−フェニルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+)380(M+1)。
250mLの丸底フラスコに、4−(2−アミノ−5−ブロモ−フェニルエチニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.90g、15.6mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(1.20g、3.13mmol)、及びジメチルホルムアミド(175mL)を入れ、得られた混合物を、80℃に24時間加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜80:20のへプタン:EtOAc)により精製し、tert−ブチル4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.66(s,1H)、7.16〜7.23(m,2H)、6.20(s,1H)、2.84〜3.02(m,5H)、1.97〜2.04(m,2H)、1.61〜1.74(m,2H)、及び1.48(s,9H);MS(ES+)380(M+1)。
100mLの封管に、tert−ブチル4−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.04g、2.74mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.58g、3.19mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)(di-t-butylphophino)フェロセンパラジウムジクロリド(0.11g、0.169mmol)、10%炭酸ナトリウム水溶液(6.1mL)、及び1,4−ジオキサン(13.2mL)を入れた。容器を、次いでアルゴンでフラッシュし、密封した。得られた混合物を、100℃で24時間攪拌し、次いで混合物をジクロロメタン(300mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)(5-(3,4-cimethoxy-phenyl))−1H−インドール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 7.71(s,1H)、7.33〜7.38(m,2H)、7.15〜7.24(m,2H)、6.95(d,J=8.0Hz,1H)、6.31(s,1H)、3.96(s,3H)、3.93(s,3H)、2.85〜2.93(m,5H)、2.02〜2.11(m,2H)、1.65〜1.77(m,2H)、及び1.49(s,9H);MS(ES+)437(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、1.15mmol)、ジクロロメタン(5.8mL)、及びジエチルエーテル中の1M塩酸(5.8mL)を入れ、得られた混合物を2時間攪拌した。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、次いで高真空下に置き、5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−インドールを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.69(s,1H)、7.29〜7.37(m,2H)、7.09〜7.22(m,2H)、6.99(d,J=8.2Hz,1H)、6.22(s,1H)、3.84(s,3H)、3.78(s,3H)、3.67〜3.74(m,1H)、3.02〜3.15(m,4H)、2.50〜2.61(m,2H)、及び1.81〜2.01(m,2H);MS(ES+)337(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(42.1mg、0.155mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(27.3mg、0.201mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(38.6mg、0.201mmol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(1.0mg、0.008mmol)、及びジメチルホルムアミド(2.0mL)を入れた。トリエチルアミン(0.07mL、0.502mmol)及び5−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−(ピペリジン−4−イル)−1H−インドール(77.0mg、0.207mmol)を添加し、得られた混合物を室温で22時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜75:25のへプタン:EtOAc)により精製し、(2−{4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−エチル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.7(s,1H)、7.4(m,2H)、7.2(m,3H)、7.0(m,3H)、6.99(d,J=8.2Hz,1H)、6.22(s,1H)、5.4(m,1H)、4.6〜4.9(m,2H)、4.0(s,3H)、3.9(s,3H)、3.1〜3.3(m,4H)、2.78(m,1H)、1.4〜1.6(m,4H);MS(ES+)590(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(69.0mg、0.117mmol)及びジクロロメタン(1mL)を入れた。ジエチルエーテル中の1M塩酸(3mL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物(油)を、逆相Kromasilカラムを備えるGilson HPLC(10u、100Å C18、カラム長さ250×50mm、勾配80:20〜0:100のH2O:MeCN)上で精製した。得られた固体をジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテル中の1M塩酸で処理した。得られた混合物を、減圧下で濃縮した。この手順を更に2回繰り返し、(S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO)δ 7.73(m,1H)、7.35〜7.78(m,3H)、7.43(s,1H)、7.12〜7.30(m,2H)、6.83〜7.01(m,3H)、6.15(s,1H)、4.42〜4.53(m,2H)、3.95(m,1H)、3.81(s,3H)、3.62(s,3H)、3.11〜3.25(m,4H)、3.01(m,1H)、2.41(m,2H)、1.81(m,2H);MS(ES+)490(M+1)。
(S)−2−(3−(2−アミノ−3−(チアゾール2−イル)プロパンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミド(化合物#117)
1Lの丸底フラスコに、(S)−ベンジル4−アミノ−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソブタン酸(10.0g、31.0mmol)、Lawesson試薬(6.58g、16.3mmol)、及びテトラヒドロフラン(155mL)を入れた。ヒドラジン(7.8mL、0.248mol)添加し、得られた混合物を、室温で72時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜60:40のへプタン:EtOAc)により精製し、−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チオカルバモイル−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。MS(ES+)339(M+1)。
250mLの丸底フラスコに、2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チオカルバモイル−プロピオン酸ベンジルエステル(1.0g、2.96mmol)、ジメトキシエタン(66mL)、及びブロモ酢酸ジエチルアセタール(2.4mL、15.5mmol)を入れた。得られた混合物を含有するフラスコに、還流凝縮器を取り付け、混合物を3時間還流させた。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜400gカラム、勾配100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOH)により精製し、2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアゾール2−イル−プロピオン酸ベンジルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.67(d,J=3.3Hz,1H)、7.29〜7.44(m,5H)、7.20(d,J=3.3Hz,1H)、5.15(s,2H)、5.75(t,J=5.5Hz,1H)、73.15(d,J=7.4Hz,1H)、及び1.44(s,9H);MS(ES+)363(M+1)。
100mLの丸底フラスコに、2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−チアゾール2−イル−プロピオン酸ベンジルエステル(370mg、1.02mmol)、テトラヒドロフラン(9.0mL)、水(0.9mL)、及び水酸化リチウム(48mg、1.14mmol)を入れ、得られた混合物を室温で6時間攪拌した。得られた混合物を、次いで10%のクエン酸で中和し、酢酸エチル(100mL)で抽出し、ジクロロメタン(dichlormethane)(100mL)で抽出した。有機層を、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チアゾール2−イル)プロパン酸を得た。MS(ES+)273(M+1)。
500mLの丸底フラスコに、メチル4−アミノ−3−ヨード安息香酸(10.0g、36.1mmol)、メタノール(270mL)、水(30mL)、及び水酸化リチウム(1.82g、43.3mmol)を入れた。容器を窒素でフラッシュし、還流凝縮器に取り付け、混合物を20時間にわたって穏やかな還流に加熱した。得られた混合物を、次いで室温まで冷却し、2Nの塩酸で酸性にし、次いで減圧下で濃縮した。500mLの丸底フラスコに、得られた固体(9.5g、36.7mmol)を入れ、ジクロロメタン(180mL)を添加した。ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(10.0g、39.5mmol)及びトリエチルアミン(11.1mL、79.2mmol)を添加した。次いで3,4−ジメトキシアニリン(11.1g、72.1mmol)を添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのNaOHで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮し、4−アミノ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードベンズアミドを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H)、7.73(d,J=8.5Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.30(d,J=8.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.8Hz,1H)、6.77(d,J=8.5Hz,1H)、3.74(s,3H)、及び3.72(s,3H)。
1Lの丸底フラスコに、ペント−4−イン−1−アミン(10.0g、0.120mol)、ジクロロメタン(600mL)、及びトリエチルアミン(33.6mL、0.241mol)を入れた。得られた混合物を、氷/水浴で冷却した。追加の二炭酸ジ−tert−ブチル(38.4g、0.176mol)を3回に分けて添加し、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。得られた混合物を、次いで減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜400gカラム、勾配90:10〜80:20のへプタン:EtOAc)により精製し、ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.20〜3.26(m,2H)、2.21〜2.27(m,2H)、1.97(s,1H)、1.67〜1.82(m,2H)、及び1.44(s,9H)。
500mLの丸底フラスコに、ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.35g、7.37mmol)、4−アミノ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードベンズアミド(1.35g、6.98mmol)、ヨウ化銅(0.16g、0.814mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.81g、0.701mmol)、及びジエチルアミン(230mL)を入れ、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、{5−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−ペント−4−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+)454(M+1)。
500mLの丸底フラスコに、{5−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−ペント−4−イニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.0g、6.62mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(0.514g、1.34mmol)、及びジメチルホルムアミド(80mL)を入れ、得られた混合物を80℃に24時間加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配100:0〜90:10のCH2Cl2:MeOH)を介し、tert−ブチル3−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)プロピルカルバメートを得た。MS(ES+)454(M+1);HPLC:Kromasil C18カラム(50×2mm;3.5μ)、4分間にわたる(水+0.2% TFA)中の(MeCN+0.16% TFA)の勾配10〜90%、tR=3.78分。
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)プロピルカルバメート(3.0g、6.62mmol)、ジクロロメタン(33mL)、及びジエチルエーテル中の1M塩酸(33mL)を入れ、得られた混合物を2時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、2−(3−アミノ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドを得た。MS(ES+)354(M+1);HPLC:Kromasil C18カラム(50×2mm;3.5μ)、4分間にわたる(水+0.2% TFA)中の(MeCN+0.16% TFA)勾配10〜90%、tR=2.46分。
50mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チアゾール2−イル)プロパン酸(110mg、0.404mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(74.8mg、0.553mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(198mg、1.03mmol)、及びジクロロメタン(dichlormethane)(2.2mL)を入れた。得られた混合物に、次いでトリエチルアミン(0.22mL、1.58mmol)及び2−(3−アミノ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド(220mg、0.564mmol)を添加した。得られた混合物を室温で24時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を、逆相Kromasilカラムを備えるGilson HPLC(10μ、100Å C18、カラム長さ250×50mm、勾配70:30〜0:100のH2O:MeCN)を使用して精製し、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−2−チアゾール−2−−イル−エチル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+)608(M+1);HPLC:Kromasil C18カラム(50×2mm;3.5μ)、4分間にわたる(水+0.2% TFA)中の(MeCN+0.16% TFA)の勾配10〜90%、tR=3.47分。
50mLの丸底フラスコに、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−2−チアゾール−2−−イル−エチル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(213.3mg、0.351mmol)及びジクロロメタン(1.8mL)を入れた。ジエチルエーテル中の1M塩酸(1.8mL)を添加し、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、(S)−2−(3−(2−アミノ−3−(チアゾール2−イル)プロパンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.13(s,1H)、7.75〜7.87(m,1H)、7.61〜7.70(m,2H)、7.50〜7.55(m,1H)、7.35〜7.45(m,2H)、6.91(d,J=8.8Hz,1H)、6.29(s,1H)、3.76(s,3H)、3.74(s,3H)、3.60〜3.71(m,1H)、3.53(d,J=6.5Hz,2H)、3.01〜3.31(m,2H)、2.69〜2.82(m,2H)、及び1.76〜1.91(m,2H);MS(ES+)508(M+1)。
(S)−2−(3−(2−アミノ−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミド(化合物#106)
1Lの丸底フラスコに、ペント−4−イン−1−アミン(10.0g、0.120mol)、ジクロロメタン(600mL)、及びトリエチルアミン(33.6mL、0.241mol)を入れ、得られた混合物を氷/水浴で冷却した。二炭酸ジ−tert−ブチル(38.4g、0.176mol)を3回に分けて添加し、得られた混合物を室温で72時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜400gカラム、勾配90:10〜80:20のへプタン:EtOAc)により精製し、ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.20〜3.26(m,2H)、2.21〜2.27(m,2H)、1.97(s,1H)、1.67〜1.82(m,2H)、及び1.44(s,9H)。
500mLの丸底フラスコに、ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(5.0g、27.3mmol)及びテトラヒドロフラン(138mL)を入れ、得られた混合物を氷/水浴で冷却した。水素化ナトリウム(830mg、32.9mmol)を3回に分けて添加し、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。ヨウ化メチル(8.6mL、138.1mmol)をゆっくりと添加し、得られた混合物を72時間攪拌した。得られた混合物をジクロロメタン(dichlormethane)(350mL)で希釈し、1NのHCl(100mL)で、1NのNaOH(100mL)で、その後水(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ(washed)、ろ過し、次いで減圧下で濃縮し、メチル−ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.31(t,J=7.0Hz,2H)、2.86(s,3H)、2.17〜2.24(m,2H)、1.96(s,1H)、1.72〜1.79(m,2H)、及び1.46(s,9H)。
500mLの丸底フラスコに、メチル−ペント−4−イニル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.70g、8.62mmol)、4−アミノ−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨードベンズアミド(3.0g、7.53mmol)、ヨウ化銅(0.225g、1.18mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(0.93g、0.805mmol)、及びジエチルアミン(258mL)を入れ、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、{5−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−ペント−4−イニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。MS(ES+)468(M+1)。
500mLの丸底フラスコに、{5−[2−アミノ−5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−フェニル]−ペント−4−イニル}−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.4g、7.27mmol)、ジクロロビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)(0.558g、1.45mmol)、及びジメチルホルムアミド(80mL)を入れ、得られた混合物を24時間80℃まで加熱した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、tert−ブチル3−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)プロピル(メチル)カルバメートを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.84(s,1H)、7.65(d,J=8.4Hz,1H)、7.57(s,1H)、7.46(d,J=8.0Hz,1H)、7.00(d,J=8.6Hz,1H)、6.85(d,J=8.6Hz,1H)、6.32(s,1H)、3.93(s,3H)、3.89(s,3H)、3.31〜3.41(m,2H)、2.89(s,3H)、2.66〜2.77(m,2H)、1.83〜1.94(m,2H)、及び1.53(s,9H)。MS(ES+)468(M+1)。
250mLの丸底フラスコに、tert−ブチル3−(5−(3,4−ジメトキシフェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル)プロピル(メチル)カルバメート(2.75g、5.88mmol)、ジクロロメタン(32mL)、及びジエチルエーテル中の1M塩酸(32mL)を入れ、得られた混合物を2.5時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ジエチルエーテルで摩砕し、高真空下に置き、2−(3−mエチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミドを得た。MS(ES+)368(M+1);HPLC:Kromasil C18カラム(50×2mm;3.5μ)、4分間にわたる(水+0.2% TFA)中の(MeCN+0.16% TFA)の勾配10〜90%、tR=2.72分。
250mLの丸底フラスコに、2−(3−mエチルアミノ−プロピル)−1H−インドール−5−カルボン酸(3,4−ジメトキシ−フェニル)−アミド(2.30g、5.70mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(780mg、0.553mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.65g、8.61mmol)、及びジクロロメタン(dichlormethane)(30mL)を入れた。トリエチルアミン(2.6mL、18.7mmol)を添加し、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(1.6g、5.90mmol)を添加し、得られた混合物を室温で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜5:95のへプタン:EtOAc)により精製し、[1−({3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピル}−メチル−カルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチル]−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.85(s,1H)、7.66(d,J=8.4Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.47(d,J=8.0Hz,1H)、7.17(d,J=8.6Hz,1H)、6.90(d,J=8.6Hz,1H)、6.73〜6.87(m,3H)、6.30(s,1H)、3.94(s,3H)、3.89(s,3H)、3.78〜3.87(m,1H)、3.30〜3.43(m,2H)、2.93(s,3H)、2.61〜2.76(m,2H)、1.81〜1.93(m,2H)、及び1.43(s,9H)。MS(ES+)621(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、[1−({3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニルカルバモイル)−1H−インドール−2−イル]−プロピル}−メチル−カルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチル]−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.26g、2.52mmol)及びジクロロメタン(36mL)を入れた。ジエチルエーテル中の1M塩酸(26mL)を添加し、得られた混合物を室温で2.5時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、(S)−2−(3−(2−アミノ−N−メチル−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミド)プロピル)−N−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミドを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 7.66〜7.80(m,1H)、7.54(s,1H)、7.35〜7.46(m,3H)、6.84〜7.21(m,4H)、6.31(s,1H)、3.86〜3.97(m,1H)、3.76(s,3H)、3.74(s,3H)、3.22〜3.52(m,4H)、2.82(s,3H)、2.58〜2.70(m,2H)、及び1.79〜1.89(m,2H);MS(ES+)521(M+1);C28H32N4O4S・1.25 HCl・0.9 H2Oの分析計算値:C,57.74;H,6.17;N,9.35;Cl,7.56;H2O,2.72。実測値:C,57.65;H,6.07;N,9.62;Cl,7.61;H2O,2.78。
(S)−N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミド(化合物#37)
50mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(300mg、1.10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(75mg、0.55mmol)、O−ベンゾトリアゾールe−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート(500mg、1.33mmol)、及びジメチルホルムアミド(5.0mL)を入れた。トリエチルアミン(0.77mL、0.55mmol)及び2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エタンアミン(388.2mg、1.66mmol)を添加し、得られた混合物を室温で22時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ISCO、SF25〜40gカラム、勾配90:10〜75:25のへプタン:EtOAc)により精製し、{1−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−チオフェン−2−イル−エチル}−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.73−7.69(m,2H)、7.29〜7.37(m,2H)、7.54−7.33(m,4H)、7.11(d,J=8.2Hz,1H)、6.82〜6.88(m,2H)、5.32(t,J=3.71Hz,1H)、4.33(m,1H)、3.78〜3.97(s,2H)、3.45−3.35(m,2H)、3.15−2.91(m,4H)、及び1.41−1.21(m,9H);MS(ES+)415(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、{1−[2−(1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−エチルカルバモイル]−2−チオフェン−2−イル−エチル}−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(100.0mg、0.24mmol)、及びジクロロメタン(4mL)を入れた。1Mのトリフルオロ酢酸(trifluoroacetitic acid)(1mL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物(油)を逆相Kromasilカラムを備えるGilson HPLC(10u、100Å C18、カラム長さ250×50mm、勾配0〜60のMeCN:H2O)上で精製した。得られた固体をジクロロメタン中に取り込み、ジエチルエーテル中の1M塩酸で処理した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、この手順を更に2回繰り返し、(S)−N−(2−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)エチル)−2−アミノ−3−(チオフェン−2−イル)プロパンアミドを得た。1H NMR(300MHz,MeOH−d4)δ 7.89−7.75(m,2H)、7.69−7.58(d,2H)、7.32−7.21(d,J=8.2Hz,1H)、6.99−6.91(m,2H)、4.03(t,J=3.71Hz,1H)、3.75〜3.89(m,2H)、3.59−3.3.31(m,4H)、3.04(s,1H)、2.64−2.79(m,2H)、2.80(s,1H);MS(ES+)315(M+1)。
(S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オン(化合物#18)
250mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン酸(569.0mg、0.2.10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(142.0mg、1.05mmol)、O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1025.0mg、2.73mmol)、及びジメチルホルムアミド(7.0mL)を入れた。トリエチルアミン(1.17mL、8.39mmol)及び5−ブロモ−2−ピペリジン−4−イル−1H−ベンゾイミダゾール塩酸塩(730.0mg、2.306mmol)を添加し、得られた混合物を室温で22時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し(concentrate)、残留物を逆相HPLC(「RPHPLC」)(勾配20〜90、MeCN〜水)により精製し、(S)−tert−ブチル1−(4−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメートを、その対応するトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−D6)δ 7.92(s,1H)、7.65(m,1H)、7.54(m,1H)、7.32−7.25(m,2H)、6.96−6.91(m,2H)、4.65(m,1H)、4.42−4.15(m,2H)、3.31−3.11(m,4H)、2.99(m,1H)、2.15〜2.61(m,2H)、及び1.73(m,2H)、1.43(s,9H);MS(ES+)648(M+1)。
10mLの封管に、(S)−tert−ブチル1−(4−(5−ブロモ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−1−オキソ−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イルカルバメート(200mg、0.31mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(67.5mg、0.37mmol)、1,1’−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)(di-t-butylphophino)フェロセンパラジウムジクロリド(10.07mg、0.015mmol)、10%の炭酸ナトリウム水溶液(0.82mL)、及び1,4−ジオキサン(2mL)を入れた。次いで容器をアルゴンでフラッシュし、密封した。得られた混合物を100℃で24時間攪拌し、次いでジクロロメタン(300mL)で希釈し、水(10mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をRPHPLC(15〜90、勾配、MeCN〜水)によって精製し、減圧下で乾燥させ、(2−{4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−エチル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、その対応するトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ES+)591(M+1)。
25mLの丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸塩としての(2−{4−[5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−1−チオフェン−2−イルメチル−エチル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(230mg、0.326mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)を入れた。1,4−ジオキサン中の4M塩酸(1.63mL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、(S)−2−アミノ−1−(4−(5−(3,4−ジメトキシフェニル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル)−3−(チオフェン−2−イル)プロパン−1−オンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.45(m,2H)、7.91−7.85(m,2H)、7.61−7.58(d,J=8.4Hz,1H)、7.3−7.2(m,2H)、6.85〜7.0(m,3H)、4.75(m,1H)、4.52−4.13(m,2H)、3.96−3.84(s,6H)、3.43−3.33(m,4H)、2.96(m,1H)、2.24−1.86(m,4H);MS(ES+)491(M+1)。g
(S)−2−アミノ−N−(3−(5−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−1H−インドール−2−イル)プロピル)ブタンアミド(化合物#99)
500mLの丸底フラスコに、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(5.0g、0.025mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(4.5g、0.033mol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(6.4g、0.033mol)、4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.02g、0.163mmol)、及びジメチルホルムアミド(95mL)を入れた。トリエチルアミン(10.6mL、0.076mol)及びペント−4−イン−1−アミン(2.7g、0.033mol)を添加し、得られた混合物を室温で22時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF65〜400gカラム、勾配90:10〜40:60のへプタン:EtOAc)により精製し、(1−ペント−4−イニルカルバモイル−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.93−4.00(m,1H)、3.36〜3.42(m,2H)、2.22〜2.28(m,2H)、2.00(s,1H)、1.83〜1.92(m,1H)、1.70〜1.80(m,2H)、1.57〜1.67(m,1H)、1.45(s,9H)、及び0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
50mLの丸底フラスコに、(1−ペント−4−イニルカルバモイル−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.24g、8.36mmol)、4−ブロモ−2−ヨードアニリン(2.38g、8.59mmol)、ヨウ化銅(0.21g、1.10mmol)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(1.12g、0.97mmol)、及びジエチルアミン(300mL)を入れ、得られた混合物を室温で4時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Analogix IF−280、SF40〜400gカラム、勾配90:10〜10:90のへプタン:EtOAc)により精製し、{1−[5−(2−{1−[5−(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−ペント−4−イニルカルバモイル]−プロピル}−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルアミノ(tert-butyl ester mino)−5−ブロモ−フェニル)−ペント−4−イニルカルバモイル]−プロピル}−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H)、7.76(d,J=6.5Hz,1H)、6.64(d,J=8.5Hz,1H)、3.91〜4.09(m,1H)、3.85(s,3H)、3.47〜3.52(m,2H)、2.52(t,J=6.8Hz,2H)、1.75〜1.92(m,3H)、1.60〜1.69(m,1H)、1.44(s,9H)、及び0.94(t,J=7.4Hz,3H);MS(ES+)439(M+1)。
100mLの封管に、{1−[5−(2−アミノ−5−ブロモ−フェニル)−ペント−4−イニルカルバモイル]−プロピル}−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.5g、1.22mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.28g、1.83mmol)、炭酸セシウム(0.8g、2.44mmol)、N,N−ジメチルグリシン(N, N-dimethylglycene hydrochloride)塩酸塩(0.15g、1.1mmol)、ヨウ化銅(0.07g、0.36mmol)、及び1,4−ジオキサン(2.5mL)を入れた。次いで容器をアルゴンでフラッシュし、密封し、得られた混合物を120℃で24時間攪拌した。次いで得られた混合物を水(25mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、RPHPLC(勾配35〜90、アセトニトリル〜水)によって精製し、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 9.51(s,1H)、7.12(s,1H)、6.94−6.82(m,2H)、6.75〜6.79(m,1H)、6.67−6.63(d,J=3.0Hz,1H)、6.15(t,J=6.0Hz,1H)、6.05(s,1H)、4.06(m,1H)、3.93(s,6H)、3.63−3.31(m,2H)、2.74(m,2H)、1.81−1.67(m,4H)、及び1.49(s,9H)、0.96(t,J=7.0Hz,3H);MS(ES+)512(M+1)。
50mLの丸底フラスコに、(1−{3−[5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)−1H−インドール−2−イル]−プロピルカルバモイル}−プロピル)−(S)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(110mg、0.21mmol)及びジクロロメタン(3mL)を入れた。ジエチルエーテル中の1M塩酸(3mL)を添加し、得られた混合物を室温で3時間攪拌した。次いで得られた混合物を減圧下で濃縮し、(S)−2−アミノ−N−(3−(5−(3,4−ジメトキシフェノキシ)−1H−インドール−2−イル)プロピル)ブタンアミドを得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δ11(s,1H)、8.15(brs,1H)、7.29−7.25(d,J=9Hz,1H)、6.92(m,1H)、6.81(d,J=8Hz,1H)、6.72(m,2H)、6.85(m,1H)、6.15(s,1H)、3.73(s,6H)、3.65(m,1H)、3.37−3.15(m,2H)、2.75(t,J=7Hz,2H)、1.91−1.62(m,4H)、及び0.97(t,J=7.2Hz,3H);MS(ES+)412(M+1)。
試験化合物を、蛍光発生基質、GR−AMC(グリシン−アルギニン−アミノ−4−メチルクマリン、Bachem、I−1215)を使用してDPP−1(カテプシンC)阻害活性について評価した。放出されるアミノ−メチルクマリンの量は、DPP−1活性に比例し、反応を黒い96ウェルプレートを使用して、Molecular Devicesのプレートリーダーを用いて動力学的に監視する。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例6におけるように調製した100mgの化合物#2を、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
Claims (24)
- 式(I):
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1〜4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、N及びCHからなる群から選択され、
Xは、N(RB)、O、及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−CO2H、−C(O)−NRCRD、−Q、−O−Q、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イルピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択さる環状構造を形成し、
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、RE及びRFは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは、1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記5〜6員ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1〜4アルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、N及びCHからなる群から選択され、
Xは、N(RB)、O及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−CO2H、−C(O)−NRCRD、フェニル、−O−フェニル、ヘテロシクリル、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ素化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1〜2個の置換基で任意に置換され、ここで、RE及びRFが、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは、1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項2に記載の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、C4〜6シクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン及びC1〜4アルキルからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、N及びCHからなる群から選択され、
Xは、N(RB)及びOからなる群から選択され、ここで、RBは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、フェニル、−O−フェニル、−C(O)−NRCRD、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン1−イル及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、フェニル、ナフチル、−C1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
前記フェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ素化C1〜2アルコキシ、−CO2H、−C(O)NH2、−SO2−NH2、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1〜2個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクリルは、1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが、前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項3に記載の化合物であって、
R1は、エチル、シクロブチル、チエン−2−イル、チエン−3−イル、2−ブロモ−チエン−2−イル、5−クロロ−チエン−2−イル、チアゾール−2−イル、4−メチル−チアゾール−2−イル、ピラゾール−1−イル、フル−2−イル、1−メチル−イミダゾール−4−イル、及びアミノ−カルボニルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、CH及びNからなる群から選択され、
Xは、NH、N(CH3)、及びOからなる群から選択され、
但し、XがOのとき、YはCHであり、
R2は、水素、5−ブロモ、5−(カルボキシ)、5−(ニトロ)、5−(フェニル)、5−(4−フルオロフェニル)、5−(4−メトキシ−フェニル)、5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)、5−(3−シアノ−フェニル)、5−(3−カルボキシ−フェニル)、5−(4−カルボキシ−フェニル)、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル)、5−(2−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(3−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(4−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(3−(アミノスルホニル)−フェニル)、5−(フェノキシ)、5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)、6−(ジエチルアミノ−カルボニル)、5−(フェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−t−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2,6−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,5−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(ナフト−1−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンジル−アミノ−カルボニル)、5−([1,2,4]トリアゾール−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−キノリン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンズイミダゾール−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンズイミダゾール−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1−メチル−ベンズイミダゾール−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピラゾール−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(5−フェニル−ピラゾール−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,1−ジオキソ−ベンゾチオフェン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル)、5−(ピリド−4−イル)、5−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)、及び5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)からなる群から選択される、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、エチル、チエン−2−イル、チアゾール−2−イル、フル−2−イル、及び1−メチル−イミダゾール−4−イルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、CH及びNからなる群から選択され、
Xは、NH及びOからなる群から選択され、
但し、XがOのとき、YはCHであり、
R2は、水素、5−ブロモ、5−(フェニル)、5−(4−フルオロフェニル)、5−(4−メトキシ−フェニル)、5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)、5−(3−シアノ−フェニル)、5−(3−カルボキシ−フェニル)、5−(4−カルボキシ−フェニル)、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル)、5−(2−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(3−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(4−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(3−(アミノスルホニル)−フェニル)、5−(フェノキシ)、5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)、5−(フェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−t−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2,6−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,5−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(ナフト−1−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンズイミダゾール−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンズイミダゾール−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1−メチル−ベンズイミダゾール−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピラゾール−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(5−フェニル−ピラゾール−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,1−ジオキソ−ベンゾチオフェン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル−アミノ−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−1−イル−カルボニル)、5−(1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イル−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル)、5−(ピリド−4−イル)、5−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)、及び5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)からなる群から選択され、
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、エチル、チエン−2−イル、チアゾール−2−イル、及びフル−2−イルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、CH及びNからなる群から選択され、
Xは、NH及びOからなる群から選択され、
但し、XがOのとき、YはCHであり、
R2は、5−ブロモ、5−(フェニル)、5−(4−フルオロフェニル)、5−(4−メトキシ−フェニル)、5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)、5−(3−シアノ−フェニル)、5−(3−カルボキシ−フェニル)、5−(4−カルボキシ−フェニル)、5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジ(トリフルオロメチル)−フェニル)、5−(3−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(4−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(3−(アミノスルホニル)−フェニル)、5−(フェノキシ)、5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)、5−(3−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−クロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−フルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−イソプロピルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−t−ブチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジフルオロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジクロロフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2,6−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(ナフト−1−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ベンゾチアゾール−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル)、5−(ピリド−4−イル)、5−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)、及び5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)からなる群から選択され、
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、エチル、チエン−2−イル、及びチアゾール−2−イルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、
Yは、CH及びNからなる群から選択され、
Xは、NH及びOからなる群から選択され、
但し、XがOのとき、YはCHであり、
R2は、5−(4−メトキシ−フェニル)、5−(3,4−ジメトキシ−フェニル)、5−(3,5−ジメトキシ−フェニル)、5−(3−シアノ−フェニル)、5−(4−カルボキシ−フェニル)、5−(3−(アミノカルボニル)−フェニル)、5−(フェノキシ)、5−(3,4−ジメトキシ−フェノキシ)、5−(3−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(4−メトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(2,6−ジメチルフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(3,4−ジメトキシフェニル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−3−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(キノリン−6−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−5−イル−アミノ−カルボニル)、5−(イソキノリン−8−イル−アミノ−カルボニル)、5−(ピリド−3−イル)、5−(ピリド−4−イル)、5−(6−メトキシ−ピリド−3−イル)、5−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)、及び5−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)からなる群から選択され、
星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項4に記載の化合物であって、
R1は、チエン−2−イルであり、nは1であり、Lは、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項1に記載の化合物
。 - 式(I)の化合物が、
- 薬学的に許容される担体と請求項1に記載の化合物とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
- (a)リウマチ性関節炎、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療を必要とする患者において、それらを治療するめの薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 式(II):
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、
C3〜6シクロアルキル、フェニル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールが、ハロゲン及びC1〜4アルキルから独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、−CH2CH2−N(CH3)−、−CH2CH2−N(CH2CH3)−及び−CH2CH2CH2−NRA−からなる群から選択され、ここで、RAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Xは、N(RB)、O、及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、−CO2H、−C(O)−NRCRD、−Q、−O−Q、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
前記アリール又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、ハロゲン化C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン化C1〜4アルコキシ、−CO2H、−C(O)−NRERF、−SO2−NRERF、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1つ以上の置換基で任意に置換され、ここで、RE及びRFは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、
前記ヘテロシクリルは1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい。〕
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項15に記載の化合物であって、
R1は、C1〜4アルキル、−C(O)−NH2、C4〜6シクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記5〜6員ヘテロアリールは、ハロゲン及びC1〜4アルキルからなる群から選択される1置換基で任意に置換され、
nは、0〜1の整数であり、
Lは、−CH2CH2−N(CH3)−、−CH2CH2−N(CH2CH3)−及び−CH2CH2CH2−NRA−からなる群から選択され、ここで、RAは、水素、メチル、及びエチルからなる群から選択され、
Xは、N(RB)、O、及びSからなる群から選択され、ここで、RBが、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、フェニル、−O−フェニル、−C(O)−NRCRD、及び−C(O)−NH−Qからなる群から選択され、
ここで、RC及びRDは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、RC及びRDは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、及び1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−2−イルからなる群から選択される環状構造を形成し、
Qは、フェニル、ナフチル、−C1〜2アルキル−フェニル、ヘテロシクリル、ベンゾ[d][1,3]ジオキソリル、及び2,3−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,4]ジオキシニルからなる群から選択され、
前記フェニル又はヘテロシクリルは、単独で、若しくは置換基の一部としてであるかに関わらず、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、フッ素化C1〜2アルコキシ、−CO2H、−C(O)NH2、−SO2−NH2、及びフェニルからなる群から独立して選択される、1〜2個の置換基で任意に置換され、
前記ヘテロシクリルは1つ以上のSへテロ原子を含有し、前記ヘテロシクリルが前記1つ以上のSへテロ原子上において、1〜2個のオキソ基で更に任意に置換されてもよい、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項16に記載の化合物であって、
R1が、C1〜4アルキルであり、nは0であり、Xは、N(RB)及びSからなる群から選択され、ここでRBは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、R2が水素である、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項17に記載の化合物であって、
R1は、エチルであり、nは0であり、Xは、NH及びSからなる群から選択され、R2が水素であり、星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、
前記化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式(II)の化合物が、
- 星印の立体中心が、(S)立体配置の鏡像体過剰で存在する、請求項15に記載の化合物。
- 薬学的に許容される担体と請求項15に記載の化合物とを含む、(a)リウマチ性関節炎、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物。
- 請求項15に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより製造される、(a)リウマチ性関節炎、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物。
- 請求項15に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、(a)リウマチ性関節炎、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療用の医薬組成物を製造する方法。
- (a)リウマチ性関節炎、(b)ぜんそく、(c)慢性閉塞性肺疾患、(d)敗血症、(e)過敏性腸疾患、(f)嚢胞性線維症、又は(g)腹部大動脈瘤の治療を必要とする患者において、それらを治療するための薬剤の調製のための、請求項15に記載の化合物の使用。
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