ES2573698T3 - Derivados bicíclicos útiles como inhibidores de DPP-1 - Google Patents

Derivados bicíclicos útiles como inhibidores de DPP-1 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1 l) **Fórmula** donde R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en**Fórmula** -CH2CH2-N-(CH3), -CH2CH2-N-(CH2CH3) y -CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y - C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1- 4alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1- ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3] dioxolilo y 2,3-dihidro-benzo[b][1,4]dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenado C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halogenado C1-4alcoxi, -CO2H, -C(O)-NRERF, - SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados bicíclicos novedosos, composiciones farmacéuticas que los contienen y derivados bicíclicos novedosos para uso en el tratamiento de trastornos y afecciones modulados por la DPP-1.
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por el desarrollo progresivo de la limitación del flujo aéreo irreversible. EPOC consiste en la bronquitis obstructiva crónica, con obstrucción de las vías respiratorias pequeñas y enfisema, con la ampliación de los espacios de aire y la destrucción del parénquima pulmonar, pérdida 15 de la elasticidad pulmonar, y el cierre de las vías aéreas pequeñas. En pacientes EPOC, hubo un aumento del número de neutrófilos, linfocitos citotóxicos I y macrófagos en el lavado broncoalveolar (BAL) de las vías respiratorias y el parénquima pulmonar. La presencia de estas células inflamatorias se correlaciona bien con la gravedad de la obstrucción de las vías respiratorias y destrucción de la pared alveolar. Se ha demostrado que la elastasa de neutrófilos; catepsina G y la proteinasa 3 puede producir el enfisema y la hipersecreción de moco en 20 animales de laboratorio. Granzimas A & B son las proteasas neutras de serina que se expresan exclusivamente en los gránulos de citotóxicos T activadas linfocitos. En EPOC, el balance de proteasa-antiproteasa parece estar inclinado en favor de una mayor proteólisis debido a proteasas derivadas del aumento de los neutrófilos polimoRFonucleares (PMN), catepsinas y la metalloproteasas de matriz (MMPs). Por lo tanto, un fármaco que inhibe la totalidad o la mayor parte de las proteasas relevantes mencionadas anteriormente se espera que sea eficaz en el
25 tratamiento de la EPOC.
Peptidasa de dipeptidil 1 (DPP-1, catepsina C) es un miembro de la familia de la proteasa de tipo cisteína lisosomal papaína, que también incluye la catepsina B, K, H, L, O, y S. DPP-1 (MW 200kd) se compone de un dímero de cadenas pesadas y ligeras vinculadas al disulfuro, tanto de un solo precursor de la proteína. DPP-1 ADNm es 30 altamente expresado en los tejidos, tales como el pulmón, bazo, riñón e hígado; en células inflamatorias tales como PMN, linfocitos citotóxicos T, macrófagos alveolares y mastocitos. La función biológica de DPP-1 es convertir proenzimas inactivas en enzima activa mediante la eliminación de un dipéptido a partir de N-terminal. Las proenzimas que se activan por DPP-1 son proteasas PMN derivadas, granzimas A & B, quimasa y triptasa. Dado que estas enzimas desempeñan un papel patológico importante en la EPOC, la inhibición de la DDP 1 por moléculas
35 pequeñas sería una intervención terapéutica racional para la EPOC. Indicaciones terapéuticas adicionales para un inhibidor de DPP-1 son asma, rinitis, y artritis reumatoide.
Sigue habiendo la necesidad de inhibidores de DPP-1 para el tratamiento de trastornos mediados por DPP-1 y afecciones mediadas, incluyendo pero no limitado a artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva 40 crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal.
WO 2009/074829 A1 revela compuestos para su uso como inhibidores de peptidasa dipeptidil I (DPPI).
WO 2009/129371 A1 revela 1-ciano-3-pirrolidinil-benzenosulfonamidas para su uso como inhibidores de peptidasa 45 dipeptidil I (DPPI).
WO 2006/094003 A1 revela compuestos para su uso como inhibidores de peptidasa dipeptidil I (DPPI).
WO 2004/106289 A1 revela compuestos de monoacil semicarbacida para su uso como inhibidores de peptidasa 50 dipeptidil I (DPPI).
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IL)
65 Donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C (O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
L se selecciona del grupo que consiste en
-
CH2CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH2CH3)-y -CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; (Y en el que el grupo sustituyente L se encuentra incorporado en el
15 compuesto de fórmula IL como dibujado; más particularmente, el grupo sustituyente L se incorpora en el compuesto de fórmula IL que tal que el átomo de N del grupo sustituyente L está unido al C(O)-del compuesto de fórmula) (IL) Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N (RB), O y S; en el que RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4aquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
25 para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-il y 1, 2,3,4 tetrahydroisoquinolina-2-il; donde Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d][1,3] dioxolilo y benzo 2,3 dihidro [b][1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además
35 opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención se dirige además a compuestos de fórmula (IIL)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
55 independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste de -CH2CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH2CH3)-y CH2CH2CH2NRA; en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; y en el que el grupo sustituyente L se incorpora en el compuesto de fórmula (IIL) como dibujado; más particularmente, el grupo sustituyente L se incorpora en el compuesto de fórmula (IIL) tal que el átomo de N del grupo sustituyente L está unido al C(O) del compuesto de fórmula (IIL) X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q -O-Q y
65 C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1
4alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1il, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y
5 2,3 dihidro-benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)NRERF, -SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente descripción proporciona procesos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y/o los
15 compuestos de fórmula (II). La presente descripción proporciona un producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en el presente documento. Ilustrativo de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha mezclando el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable, que ilustra la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como ejemplo de la invención hay métodos de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1 (catepsina C)
25 (por ejemplo, un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal) en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos o composiciones farmacéutica descritas anteriormente. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) artritis reumatoide, (b) asma, (c) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (d) sepsis, (e) enfermedad del intestino irritable, (f) fibrosis quística, o (g) aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto en necesidad del mismo. En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un compuesto como se describe aquí para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma,
35 enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad de intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto en necesidad del mismo.
La presente invención se dirige además a una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
CH2CH2NRA-y CH2CH2CH2NRA-; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
5 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1
10 ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidro-benzo [b] [1,4] d ioxinil; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en
15 halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal
20 farmacéuticamente aceptable de los mismos,
o un compuesto de fórmula (II)
donde
35 R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
40 L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2-NRA-y CH2CH2CH2NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
45 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1
50 ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3-dihidro-benzo[b][1,4] dioxinilo; en la que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en
55 halógeno, ciano, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido sobre dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal
60 farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también está dirigida a un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I)
donde
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
25 -CH2CH2NRA-y CH2CH2CH2NRA-; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en la que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar
35 una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, moRFolina -4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3-dihidro-benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, si atone o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, -S02-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además
45 opcionalmente sustituido en dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
o un compuesto de fórmula (II)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2NRA y -CH2CH2CH2-NRA; en la que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N (RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste
en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q;
5 en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morpholin-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidrobenzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
15 en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable
La presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula (I)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
CH2CH2NRA y CH2CH2CH2-NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)NRCRD, Q, -O-Q y - C(O)NH-Q;
55 en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; Alternativamente, RC y RD se toman juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidro benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
65 en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar opcionalmente
sustituido adicionalmente en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un compuesto de fórmula (II)
R1 se selecciona del grupo que consiste en C14alky1, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y 5 a 6 miembros heteroarilo; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados 10 independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2NRa y CH2CH2CH2-NRa-; en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; 15 X se selecciona del grupo que consiste en N (Rb), O y S; en el que Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q;
20 en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y
25 2,3 dihidro-benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
30 en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1, opcionalmente en el que el
35 trastorno mediado por DPP-1 se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, irritable enfermedad intestinal, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal.
La presente invención también está dirigida a un compuesto de fórmula (I)
en el que
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a
55 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
L se selecciona del grupo que consiste en
-
CH2CH2NRa-y CH2CH2CH2-NRa-; en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N (Rb), O y S; en el que Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
15 R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en donde Q se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidro-benzo [b] [1,4] dioxinyl; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en
25 halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
o un compuesto de fórmula (II)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloaquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6
45 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
L se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2NRa y CH2CH2CH2-NRa-; en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(Rb), O y S; en el que Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)NH-Q;
55 en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1il, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3} dioxolilo y 2,3 dihidrobenzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenados C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, C(O)NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
65 en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además
opcionalmente sustituido en dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I) o fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para su uso en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, o aneurisma aórtico abdominal en un sujeto.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (I)
20
donde
25 30
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-44alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
-
CH2CH2-NRa-y CH2CH2CH2 NRa-; en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
40 X se selecciona del grupo que consiste en N (Rb), O y S; en el que Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q;
45 donde RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, moRFolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y
50 2,3 dihidrobenzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenado C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halogenado C1-4alcoxi, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste
55 en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
60 o un compuesto de fórmula (II)
donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2NRa y CH2CH2CH2-NRa-; en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(Rb), O y S; en el que Rb es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y - C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado de entre el grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, morpholina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidro benzo [b} [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenados, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar: (a) artritis reumatoide, (b) asma, (C) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (d) sepsis, (e) la enfermedad del intestino irritable, (f ) fibrosis quística, o (g) aneurisma aórtico abdominal en un sujeto en necesidad del mismo.
La presente descripción proporciona procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula (I) y / o los compuestos de la fórmula (II). La presente descripción proporciona además un producto preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en esta.
Ejemplos ilustrativos de la invención es una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en el presente documento. Una ilustración de la invención es un producto farmacéutico de una composición hecha mezclando el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar el producto preparado de acuerdo con el proceso descrito en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplo de la invención son cualquiera de los compuestos a las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente para el uso en métodos de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1 (catepsina C) (por ejemplo, un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal) en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas descritas anteriormente.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la preparación de un medicamento para tratar: (a) artritis reumatoide, (b) asma, (c) enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (d) sepsis, (e) enfermedad del intestino irritable, (f) fibrosis quística, o (g) aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto en necesidad del mismo.
En otro ejemplo, la presente invención se refiere a un compuesto como se describe en el presente documento para su uso en un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad de intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal, en un sujeto en necesidad del mismo.
5 DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (+) (IL)
20 en la que R1, R2, X, Y, L y n son como se define aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La presente invención es además dirigida a compuestos de fórmula (++) (IIL)
en la que R1, R2, X, Y, L y n son como se define aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula y (+) (IL) y fórmula (++) (IIL) de la presente invención son inhibidores de la DPP-1, útiles en el tratamiento de trastornos, enfermedades y condiciones mediadas por DPP-1 (catepsina C), incluyendo, pero no
35 limitado a, artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal.
Un experto en la técnica reconocerá que algunas de las variables (por ejemplo, R1, R2, X, L y n, etc.) aparecen en los compuestos de fórmula (I)/(IL) y compuestos de fórmula (II) /(IIL) Un experto en la técnica reconocerá
40 adicionalmente que en el que un sustituyente particular se selecciona para una variable dada para un compuesto de fórmula (I)/(IL) dicha selección no se dirige a limitar el alcance de dicha variable para los compuestos de fórmula (II)/(IIL). Del mismo modo, la selección de un sustituyente particular para una variable dada para un compuesto de fórmula (II)/(IIL) no pretende limitar el alcance de dicha variable para compuestos de fórmula (I)/(IL).
45 En una realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C36cicloalquilo y 5 a 6 miembros heteroarilo; en el que el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y C1-4alquilo. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C4-6cicloalquilo y 5-6 heteroarilo miembros; en el que el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente 5 sustituido con un sustituyente
50 seleccionado del grupo que consiste en halógeno y C1-4alquilo.
En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, ciclobutilo, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 2-bromo-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metiltiazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, fur-2-ilo, 1-metil-imidazol-4ilo y amino-carbonilo. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo,
55 tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, fur-2-ilo y 1-metil-4-imidazol-ilo. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en acetato, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo y fur-2-ilo. En otra realización de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, tien-2-ilo y tiazol-2-ilo.
En otra realización de la presente invención, R1 es tien-2-ilo. En otra realización de la presente invención, R1 es C1
60 4alquilo. En otra realización de la presente invención, R1 es C1-2alquilo. En otra realización de la presente invención, R1 es etilo.
En una realización de la presente invención n es 0. En otra forma de realización de la presente invención, n es 1.
65 En una realización de la presente invención, L es
En otra realización de la presente invención, compuestos de fórmula (IL) y (IIL) se proporcionan donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH2CH3)-y CH2CH2CH2-N(Ra); en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, L es
10 CH2CH2CH2-N(Ra)-; en el que Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, compuestos de fórmula (IL) y (IIL) se proporcionan donde L es -CH2CH2-N(-CH3)-, o -CH2CH2-N(-CH2CH3)-; en el que Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, L es -CH2CH2CH2N(Ra)-. En otra realización de la presente invención, L es -CH2CH2CH2-NH-.
15 En una realización de la presente invención, compuestos de fórmula (IL) se proporcionan, donde L se selecciona del grupo que consiste en
25 -CH2CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH2CH3)-; donde Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, compuestos de fórmula (IL) se proporcionan, donde L se selecciona del grupo que consiste en
-
CH2CH2CH2-NH-, -CH2CH2CH2N(CH3)-y CH2CH2CH2N(CH2CH3). En otra forma de realización de la presente 35 invención, compuestos de fórmula (IL) se proporcionan, donde L se selecciona del grupo que consiste en
-
CH2CH2CH2-NH-, y -CH2CH2CH2-N(CH2CH3)-. En otra realización de la presente invención, L se selecciona del grupo que consiste de
-
CH2CH2CH2-NH-y -CH2CH2CH2-N(CH2CH3). En otra realización de la presente invención, L se selecciona del grupo que consiste en
60 y CH2CH2CH2-NH-. En una realización de la presente invención, Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, Ra es hidrógeno. 65 En una realización de la presente invención,
se selecciona del grupo que consiste en indolilo, 1-metil-indolil, benzofurilo, benzotienilo y bencimidazolilo.
10 En una realización de la presente invención, Y se selecciona entre el grupo que consiste de N y CH; y X se selecciona del grupo que consiste en N(Rb), O y S; siempre que cuando cuando X sea O o S, entonces Y sea CH.
En una realización de la presente invención Y es N. En otra realización de la presente invención, Y es CH. En una realización de la presente invención X es O. En otra forma de realización de la presente invención, X es S. En otra
15 realización de la presente invención, X es NRb. En otra realización de la presente invención, Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo y t-butilo. En otra realización de la presente invención, Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra realización de la presente invención, Rb se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. En otra realización de la presente invención, Rb es hidrógeno.
20 En una realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; y X se selecciona del grupo que consiste en N(Rb), O y S; en el que Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-2alquilo. En otra realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; y X se selecciona del grupo que consiste en NH, N(CH3) y O; a condición de que cuando X sea O, entonces Y es CH.
25 En otra realización de la presente invención, Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; y X se selecciona del grupo que consiste en NH y O; a condición de que cuando X sea O, entonces Y sea CH. En otra realización de la presente invención, Y es CH; y X es NH.
En una realización de la presente invención, 30
35 se selecciona del grupo que consiste en indolilo y benzotienilo. En otra forma de realización de la presente invención, X se selecciona del grupo que consiste en N(Rb) y S; en el que Rb se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo. En otra realización de la presente invención, X se selecciona del grupo que consiste en S y NH.
40 En una realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, fenilo, -O-fenilo, heterociclilo, y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD son cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste
45 en piperidina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-2-ilo;
En la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihidro benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
50 consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo fluorado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi fluorado, -CO2H, C(O)NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo.
55 En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, carboxi, fenilo, -O-fenilo, -C(O)-NRCRD y -C(O)-NH Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-ilo;
60 en la que Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, -C1-2alquilo-fenil, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dihydro-benzo [b] [1,4] dioxinilo; en el que el fenilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, fluorado C1-2alquilo, C1-4alcoxi, fluorado C1-2, CO2H, -C(O)-NH2, SO2NH2 y fenilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar
65 opcionalmente sustituido adicionalmente en dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo.
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 5-bromo, 5(carboxi), 5-(nitro), 5-(fenilo), 5-(4-fluorofenil), 5-(4-metoxi-fenil 4), 5-(3,4-dimetoxi-fenil), 5-(3,5-dimetoxi-fenilo), 5-(3ciano-fenilo), 5-(3-carboxi-fenil), 5-(4-carboxi-fenilo), 5-(4-trifluorometil-fenil), 5-(4-trifluorometoxi-fenilo), 5-(3,5di(trifluorometil)-fenilo), 5-(2(aminocarbonil)-fenil), 5-(3-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(4-(aminocarbonil)-fenil), 5-(3(aminosulfonil)-fenil), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 6-(dietilamino-carbonilo), 5-(fenil-amino-carbonilo), 5-(3clorofenil-amino-carbonilo), 5-(4-clorofenil-amino-carbonil), 5-(2 -fluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3-fluorofenil-aminocarbonilo), 5-(4-fluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3-metilfenil amino-carbonilo), 5-(4-metilfenil-amino-carbonilo), 5-(2isopropilfenil-amino-carbonil), 5-(4-isopropilfenil-amino-carbonilo), 5-(4-t-amino-carbonilo butil fenilo), 5-(2metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(3-metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(3,4-difluorofenil amino-carbonil), 5-(3,4-diclorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetilfenil-amino-carbonilo), 5-(2,6-dimetilfenil-aminocarbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,5-dimetoxifenil-amino-carbonilo), 5-(naft-1-il-amino-carbonilo), 5-(bencil-amino-carbonilo), 5-([1,2,4]triazol-3-il-amino-carbonil), 5-(pirid-3-il-amino-carbonilo), 5-(quinolina-3-ilo amino-carbonilo), 5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-6-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-8-ilo-aminocarbonil), 5-(isoquinolina-5-il amino-carbonil), 5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carbonilo), 5-(benzotiazol-6-ilo-aminocarbonilo), 5-(bencimidazol-4-ilo-amino-carbonilo), 5-( benzimidazol-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(1-metilbencimidazol-4ilo-amino-carbonilo), 5-(pirazol-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(5-fenilo-pirazol-3-ilo-amino-carbonil), 5-(1H-pirazolo[3,4d]pirimidina-4-ilo-amino-carbonilo), 5-(1,1-dioxo-benzotiofen-6-ilo-amino-carbonilo), 5-(1,2,3,4-tetrahydro quinolina-1ilo-amino-carbonil), 5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-1-ilo-carbonilo), 5-(1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo-carbonilo), 5(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3 dihidro-benzo [b] [1,4] dioxin-6-ilo) y 5-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-ilo).
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 5-bromo, 5(fenilo), 5-(4-fluorofenil), 5-(4-fenil-metoxi), 5-(3,4 dimetoxi-fenil), 5-(3,5-dimetoxi-fenil), 5-(3-ciano-fenilo), 5-(3carboxi-fenil), 5-(4-carboxi-fenil), 5-(4-trifluorometil-fenil), 5-(4-trifluorometoxi-fenil), 5-(3,5-di(trifluorometil)-fenilo), 5(2-(aminocarbonil)-fenil), 5-(3-(aminocarbonil)-fenil), 5-(4-(aminocarbonil)-fenil), 5-(3-(aminosulfonil)-fenil), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 5-( fenilo-amino-carbonil), 5-(3-clorofenil-amino-carbonilo), 5-(4-clorofenil amino-carbonilo), 5(2-fluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3-fluorofenil amino-carbonilo), 5-(4-fluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3-metilofeniloamino-carbonilo), 5-(4-metilfenilo-amino-carbonilo), 5-(2-isopropilfenilo-amino-carbonilo), 5-(4-isopropilfenil-aminocarbonilo), 5-(4-tbutilofenilo-amino-carbonilo), 5-(2-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,5-metoxifenil amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenil amino-carbonilo), 5-(3,4-difluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4-diclorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4dimetilfenilo-amino-carbonilo), 5-(2,6-dimetilfenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,5dimetoxifenil-amino-carbonil), 5-(naft-1-ilo-amino-carbonilo), 5-(pirid-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-3-ilo-aminocarbonilo), 5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-6-ilo-carbonil-amino), 5-(quinolina-8-ilo-amino-carbonil), 5-(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonil), 5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carbonilo), 5-(benzotiazol-6-ilo-amino-carbonilo), 5(bencimidazol-4-ilo-amino-carbonilo), 5-(bencimidazol-5-ilo-amino-carbonil), 5-(1-metil-benzeno-idazol-4-ilo-aminocarbonilo), 5-(pirazol-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(5-fenil-pirazol-3-ilo-amino-carbonil), 5-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-4ilo-amino-carbonilo), 5-(1,1-dioxo-benzotiofen-6-ilo-amino-carbonil), 5-(1,2,3,4 tetrahidro-1-ilo-quinolina-aminocarbonilo), 5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-1-ilo-carbonilo), 5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinaa-2-ilo-carbonilo), 5-(pirid3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b][1,4]-dioxina-6-ilo) y 5-(benzo [d] [1,3]-dioxol-5-ilo).
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo, 5-(fenilo), 5-(4fluorofenil), 5-(4 methoxi-fenilo), 5-(3,4-dimetoxi-fenilo), 5-(3,5-dimetoxi-fenil), 5-(3-ciano-fenilo), 5-(3-carboxi-fenil), 5(4-carboxi-fenil), 5-(4 trifluorometil-fenilo), 5-(4-trifluorometoxi-fenilo), 5-(3,5-di(trifluorometil)-fenilo), 5-(3(aminocarbonil)-fenil), 5-(4 (aminocarbonil) fenil), 5-(3 (aminosulfonil)-fenil), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 5-(3clorofenil-amino-carbonil), 5-(4 clorofenil amino-carbonilo), 5-(amino-carbonil-3-fluorofenil), 5-(3 metil-fenil-aminocarbonilo), 5-(4-isopropilfenilo-amino-carbonilo), 5-(4-t-butilfenilo-amino-carbonilo), 5-(3-metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(3,4 difluorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4-diclorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4 dimetilfenil-amino-carbonilo), 5-(2,6-dimetilfenil-amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(naft-1-iloamino-carbonil), 5-(quinolina-3-ilo-aminocarbonil), 5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-6-ilo-aminocarbonilo), 5-(quinolina-8-ilo-amino-carbonilo), 5-(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(isoquinolina-8-ilo-aminocarbonil), 5-(benzotiazol-6-ilo-amino-carbonilo), 55-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3 dihidrobenzo [b] [1,4] dioxina-6-ilo) y 5-(benzo [d] [1,3]-dioxol-5-ilo).
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en 5-(4-metoxi-fenilo), 5-(3,4dimetoxi-fenil), 5-(3,5-dimetoxi-fenilo), 5-(fenil-3-ciano), 5-(4-carboxi-fenilo), 5-(3-(aminocarbonilo)-fenil), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 5-(3-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(2,6-dimetilofeniloamino-carbonil), 5-(3,4-dimetoxifenil-amino-carbonilo), 5-(quinolina-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-5-ilo-aminocarbonilo), 5-(quinolina-6-ilo-amino-carbonilo), 5-(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonilo), 5-(isoquinolina-8-ilo -aminocarbonilo), 5-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-ilo) y 5(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo).
En otra realización de la presente invención, R2 se selecciona del grupo que consiste en 5-(3,4 dimetoxifenil) y 5-(3,4 dimetoxifenilamino-carbonilo). En otra realización de la presente invención, R2 es 20 hidrógeno.
En una realización de la presente invención, el grupo R2 está unido en la posición 5 ó 6 del núcleo de .
En otra realización, el grupo R2 está unido en la posición 5 del núcleo de
En una realización de la presente invención, el grupo R2 está unido en la posición 5 ó 6 del núcleo de .
25 En otra realización, el grupo R2 está unido en la posición del núcleo
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (IL) en la que el centro estéreo denotado con el símbolo "*" está presente en la configuración (R). Preferiblemente, el compuesto de fórmula está presente en las configuraciones (R) en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 80%, más
35 preferiblemente, a un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 90%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente el 98%, lo más preferiblemente, a un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.
40 En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que el centro estéreo que se denota con el símbolo "*" está presente en la configuración (S). Preferiblemente, el compuesto de fórmula está presente en las configuraciones (S) en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso
45 enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos de fórmula en la que el centro estéreo denotado con el símbolo "*" está presente en la configuración (R). Preferiblemente, el compuesto de fórmula está
50 presente en las configuraciones (R) en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, a un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.
55 En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula en la que el centro estéreo denotado con el símbolo "*" está presente en la configuración (S). Preferiblemente, el compuesto de fórmula está presente en las configuraciones (S) en un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, al un exceso
60 enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico mayor
o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico mayor o igual a aproximadamente 99%.
Las realizaciones adicionales de la presente invención, incluyen aquellos en las que 5 los sustituyentes 65 seleccionados para una o más de las variables definidas en el presente documento (es decir,
5 R1, R2, L, X, Y y n) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o de cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados entre la lista completa como se define aquí. En otra realización de la presente invención es cualquier compuesto sencillo o subgrupo de compuestos seleccionados de los compuestos
10 representativos indicados en las Tablas 1 a 4 a continuación.
Los compuestos representativos de fórmula (I) de la presente invención son como se enumeran en las Tablas I a 3 a continuación. Un experto en la técnica reconocerá que en la recitación de la posición de unión del grupo sustituyente R2 al núcleo 15
de los compuestos de fórmula (I) (incluidos en las Tablas I a 3 más adelante), la posición del grupo sustituyente R2 se indicará de acuerdo con el esquema de numeración siguiente:
35 Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que en las Tablas 1 a 3 que siguen en el presente documento, en la columna titulada "R2", la recitación de -(grupo sustituido) denotará la posición en la que el grupo R2 está unido a
45 seguido de la identificación del grupo sustituyente dentro de los paréntesis. Por ejemplo, la notación 5-(3,4 dimetoxifenilo) se denota a grupo 3,4-dimetoxi-fenilo unido en la posición 5 del núcleo
Tabla 1: Los compuestos representativos de fórmula (I)
ID Nº.
R2 * n R1
1
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
2
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 tien-2-ilo
3
5-(2,3-dihidro-fenilo)-benzo[b] [1,4]dioxina-6-ilo) S 1 tien-2-ilo
4
5-(4-metoxi-fenilo) S 1 tien-2-ilo
5
5-(3-(amino-carbonil)-fenilo) S 1 tien-2-ilo
6
5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) S 1 tien-2-ilo
7
5 -((3,4-dimetoxi-fenilo)-amino-carbonil) S 1 tien-2-ilo
8
5-(3-(amino-carbonil)-fenilo) S 1 tiazol-2-ilo
9
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 0 etilo
10
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 5-bromo-tien-2-ilo
11
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 pirazol-1-ilo
12
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 ciclobutilo
13
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 fur-2-ilo
14
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 1-metilo-imidazol-4-ilo
15
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 tien-3-ilo
16
5-bromo S 1 tien-2-ilo
17
5-((3,4-dimetoxi-fenilo)-amino-carbonil) S 1 tien-2-ilo
18
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 tien-2-ilo
19
5-(3-(amino-carbonil)-fenilo) S 1 tien-2-ilo
20
5-(3-ciano-fenilo) S 1 tien-2-ilo
21
5-(3-carboxi-fenilo) S 1 tien-2-ilo
22
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 4-metilo-tiazol-2-ilo
23
5-(pirid-3-ilo) S 1 tien-2-ilo
24
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) S 1 5-cloro-tien-2-ilo
25
5-(6-metoxi-pirid-3-ilo) S 1 tien-2-ilo
26
5-(pirid-4-ilo) S 1 tien-2-ilo
27
5-(4-carboxi-fenilo) S 1 tien-2-ilo
28
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) R/S 0 tien-2-ilo
29
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) R/S 0 fur-2-ilo
30
5-(3,4-dimetoxi-fenilo) R/S 0 tien-3-ilo
Tabla 2: Los compuestos representativos de fórmula (I)
ID Nº.
R2 * n R1
35
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
36
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-amino-carbonil) S 0 etilo
37
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
38
hidrógeno S 0 etilo
39
hidrógeno S 0 etilo
ID Nº.
R2 * n R1
40
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
41
hidrógeno S 0 etilo
42
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
45
5(fenilo) S 0 etilo
46
6-(dietilamino-carbonil) S 0 etilo
47
5-(carboxi) S 0 etilo
48
5-(1,2,4-triazol-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
49
5-(nitro) S 0 etilo
50
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-amino-carbonil) S 0 etilo
51
5-(fenilo-amino-carbonil) S 0 etilo
52
5-(pirid-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
53
5-(bencilo-amino-carbonil) S 0 etilo
54
5-(naft-1-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
55
5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
56
hidrógeno S 1 tien-2-ilo
57
5-(benzotiazol-6-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
58
5-(3,4-diometoxi-fenilo-amino-carbonil) S 0 etilo
59
5-(1-metil-benzimidazol-4-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
61
5-(pirizol-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
62
5-(5-fenilo-pirazol-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
63
5-(1H-fenilo-pirazol-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
64
5-(quinolina-3-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
65
5-(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
66
5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carboni) S 0 etilo
67
5-(quinolina-6-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
68
5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carbonil) S 0 etilo
69
5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-ilo) S 0 etilo
70
5-(benzo[d][1,3]dioxina-5-ilo) S 0 etilo
71
5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-1-ilo-carbonilo) S 0 etilo
72
5-(benzimidazol-5-ilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
73
5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-4-ilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
74
5-(carboxi) S 0 etilo
75
5-(4-metil-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
76
5-(4-cloro-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
77
5-(4-metoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
78
5-(4-t-butilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
79
5-(4-t-butilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
80
5-(4-isopropilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
81
5-(3,4-difluoro-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
82
5-(3,4-dicloro-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
83
5-(3,4-dimetilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
84
5-(1,2,3,4-tetrahidro-isolquinolina-2-ilo-carbonilo) S 0 etilo
85
5-(benzimidazol-4-ilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
86
5-(1,1-dioxo-benzotiofen-6-ilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
87
5-(2-fluorofenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
88
5-(2-metoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
89
5-(2-isopropilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
90
5-(3-fluorofenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
91
5-(3-clorofenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
92
5-(3-metoxifenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
93
5-(3,5-metilofenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
94
5-(3,5-dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
95
5-(2,6-dimetilo-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
96
5-(3,5-dimetoxi-fenilo) S 0 etilo
97
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 1 tien-2ilo
98
5-(fenilo-oxi) S 0 etilo
99
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-oxi) S 0 etilo
100
5-(fenilo) S 0 etilo
101
5-(4-fluorofenilo) S 0 etilo
102
5-(4-trifluorometil-fenilo) S 0 etilo
103
5-(3-(amino-carbonil)-fenilo) S 0 etilo
104
5-(4-metoxi-fenilo) S 0 etilo
105
5-(4-(trifluoro-metoxi)-fenilo) S 0 etilo
106
5-(3,4-(dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 1 etilo tien-2ilo
108
5-(3,4-(dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
109
5-(3,5-(trifluorometilo)-fenilo) S 0 etilo
110
5-(3,4-(dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 0 etilo
111
5-(4-(amino-carbonilo)-fenilo) S 0 etilo
112
5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo) S 0 etilo
113
5-(3-(aminosulfonilo)-fenilo) S 0 etilo
114
5-(pirid-4-ilo) S 0 etilo
115
5-(3,4-(dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 1 amino-carbonilo
116
5-(2-(amino-carbonilo)-fenilo) S 0 etilo
117
5-(3,4-(dimetoxi-fenilo-amino-carbonilo) S 1 tien-2-ilo
Tabla 3: Los compuestos representativos de fórmula (I)
60 Los compuestos representativos de fórmula (II) de la presente invención son como se enumera en la Tabla 4, a continuación. 65 Tabla 4: Compuestos representativos de fórmula (II)
ID Nº.
R2 R1 n R1
107
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-amino-carbonil) metilo 0 etilo
118
5-(3,4-dimetoxi-fenilo-amino-carbonil) etilo 0 tien-2-ilo
ID Nº.
R2 * n R1
43
hidrógeno S 0 etilo
44
hidrógeno S 0 etilo
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IL) cuya IC50, medida de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplo Biológico 1, es menor o igual a aproximadamente 10 µM, preferiblemente 5 menos o igual a aproximadamente 5,0 µM, más preferiblemente menos o igual a aproximadament 1,0 µM, más preferiblemente menos o igual a aproximadament 0,5 µM, más preferiblemente menos o igual a 0,1 µM.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IIL) cuya IC50, medida de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Biológico 1, es menor o igual a aproximadamente 10 µM, preferiblemente
10 menos o igual a aproximadamente 5,0 µM, preferiblemente menos o igual a aproximadamente 1,0 µM, más preferiblemente menos o igual a aproximadamente 0,5 µM más preferiblemente igual a aproximadamente 0,1 µM.
Como se usa en este documento, "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.
15 Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo", utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, incluirá composiciones de cadenas de carbono lineales y ramificadas de uno a seis átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, y similares. El prefijo "CX-Y" en la que X e Y son números enteros, cuando se utiliza con alquilo significará una composición de cadena de carbono de entre X e Y átomos de carbono. por ejemplo, el término "C1-4alquilo" significará una
20 composición de cadena de carbonos lineales o ramificados de 1 a 4 átomos de carbono.
Un experto en la técnica reconocerán que los términos "-(alquilo)" y "(C1-4alquilo)" denotará cualquier cadena de alquilo o de carbono C1-4alquilo como se define aquí, en el que dicha cadena de alquilo o C1-4alquilo es divalente y está unido adicionalmente a través de dos puntos de fijación, preferentemente a través de dos átomos de carbono
25 terminales.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "halogenado C14alquilo" significará cualquier grupo C1-4alquilo como se ha definido anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no
30 se limitan a -CF3, -CCI3, CH2-CF3, -CH2CCI3, -CF2-CF2-CF2-CF3, y similares. Del mismo modo, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "C1-4alquilo fluorado" significará cualquier grupo C1-4alquilo como se define anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen pero no se limitan a -CF3, -CH2 -CF3, -CF2 -CF2 -CF2 -CF3, y similares. Preferiblemente, el alquilo halogenado o fluorado es -CF3.
35 Tal como se utiliza aquí, el término "alcoxi" utilizado solo o como parte de un grupo sustituyente, denotará un radical de éter de oxígeno de cualquiera de las anteriores composiciones de cadena de carbono descritos lineales y
ramificadas de uno a seis átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, y similares. El prefijo "CX-Y" en la que Xe Yson números enteros, cuando se utiliza con alcoxi significa una radical de oxígeno de cualquier composición de cadena de carbono que se ha descrito anteriormente de entre X e Y átomos de carbono. Por ejemplo, el término "C1-4alquilo" se refiere a un radical de éter de oxígeno de cualquier composición de cadena de carbono lineal o ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos adecuados incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y t-butoxi.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "halogenado "C1-4alcoxi" significará cualquier grupo C1-4alcoxi como se define anteriormente sustituido con al menos un átomo de halógeno, preferiblemente sustituido con al menos un átomo de flúor. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -OCF3, -OCCI3, -OCH2-CF3, -OCH2CCl3, -OCF2 -CF2-CF2-CF3, y similares. Del mismo modo, como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "C1-4alcoxi fluorado" significará cualquier grupo C1-4alcoxi como se define anteriormente sustituido con al menos un átomo de flúor. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a -OCF3, -OCH2-CF3, -OCF2-CF2-CF2-CF3, y similares. Preferiblemente, el alcoxi halogenado o fluorado es -OCF3.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "arilo" se refiere a grupos aromáticos carbocíclicos no sustituidos tales como fenilo, naftilo, y similares. Tal como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, "aralquilo" significará cualquier grupo C1-4alquilo sustituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilo-n-propilo, naft-1-ilmetilo, y similares.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "C3-6cicloalquilo" deberá significar cualquier sistema de anillo de 3 a 6 miembros saturado, monocíclico y estable, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, "heteroarilo de 5 a 6 miembros" denotará cualquier estructura de anillo de cinco o seis miembros aromático monocíclico, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal manera que el resultado es una estructura estable. Los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no se limitan a furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, y similares. Los grupos de heteroarilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo y triazolilo.
Tal como se utiliza aquí, el término "heterociclilo" denotará cualquier estructura de anillo aromático de cinco a siete miembros monocíclico, saturado, parcialmente insaturado o que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o cualquier sistema de anillos bicíclico aromático de nueve a diez miembros saturado, parcialmente insaturado, parcialmente aromático (incluyendo benzo fusionado) o que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterociclilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo tal que el resultado es una estructura estable. Ejemplos de grupos heterociclilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, quinolinailo, isoquinolinailo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidinailo, pirrolinilo, pirolidinailo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinailo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinailo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metiloenedioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaailo, 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolinaailo, y similares. grupos de heterociclilo preferidos incluyen, pero no se limitan a, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo, quinolinailo, isoquinolinailo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, piperidinailo, piperazinailo, morfolinailo, pirolidinailo, IH-pirazolo[3,4-d]pirimidinailo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinailo y 1,2,3,4tetrahydro-isoquinolinailo.
Cuando un grupo particular está "sustituido" (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, etc.), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionado independientemente de la lista de sustituyentes.
Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, tales sustituyentes pueden ser el mismo o diferentes unos de otros.
En la presente memoria, la notación "*" denotará la presencia de un centro estereogénico. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Donde los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Es de entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del
alcance de la presente invención. Preferiblemente, en el que el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 90%, aún más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 95%, más preferiblemente aún, en un exceso
5 enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, a un exceso enantiomérico de mayor o igual a aproximadamente 99%. Del mismo modo, en el que el compuesto está presente como un diastereómero, el diastereómero está presente a un exceso diastereomérico de mayor o igual a aproximadamente 80%, más preferiblemente, a un exceso diastereomérico de mayor o igual a aproximadamente 90%, más preferiblemente aún, un exceso diastereomérico de mayor o igual a aproximadamente 95%, aún más preferiblemente, a un exceso diastereomérico de mayor o igual a aproximadamente 98%, más preferiblemente, a un exceso diastereomérico de mayor o igual a aproximadamente 99%.
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos de la presente invención pueden existir como polímorfos y como tales se pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos de los compuestos
15 de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y dichos solvatos también están destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, la parte terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un sustituyente
Las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las siguientes:
BocoBOC = terc-butoxicarbonil
BOP-CI = Benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)phosphoniium cloruro de hexafluorofosfato
35 Cbz o CBz = Benciloxi-carbonilo-COPD = Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica DCM = Diclorometano DIPEA o DIEA = Diisopropiletilamina DMAP = 4-N, N-Dimetilaminopiridina DMF = N, N-Dimetilformamida DMSO = Dimetilsulfóxido DPP-1 = Dipeptidil Peptidasa-1 (Catepsina C) DTT = Ditiotreitol EDC o EDCI = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
45 EtOAc = Acetato de Etilo GR-AMC = Glicina-Arginina-amino-4-metil-coumaina GSH = Glutatión HATU = O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo) -N, N, N", N"-Tetrametil Uronio Hexafluorofosfato HBTU = O-(1H-benzotriazol-1-il) -N, N, N', N'-Tetrametiluronio Hexafluorofosfato HEPES = 4-(2-hidroxietil)-1-Ácido sulfónico de etano de piperizina HOBT o HOBt = 1-Hidroxibenzotriazol HPLC = Cromatografía Líquida de Alta Presión MeCN = Acetonitrilo MeOH = Metanol
55 MOM = Metoximetil MTBE = Metil terc-butil éter NMP = N-metil-2-pirolidinaona Pd(OAc)2Cl2 = Acetato de paladio dicloruro Pd/C = Paladio sobre Carbono (catalizador) Pd(dppf)Cl2 = Dicloro [1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio (II) Pd(dppp)Cl2 = Bis(difenilfosfino)propano paladio (II) cloruro Pd(PhCN)2Cl2 = Diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) Pd(PPh#3#)4 = Tetraquistrifenilfosfina de paladio (0) Pd(PPh#3#)2Cl2 = Bis(trifenilfosfina)paladio (II) cloruro
65 PPh#3# = Trifenilfosfina P(o-tolilo)3 = Tri-o-tolilfosfina
TEA = Trietilamina TFA = Ácido trifluoroacético THF = Tetrahidrofurano THP = Tetrahidropiranil TMS = Trimetilsililo
Como se usa en el presente documento el término en "forma aislada", a menos que se indique lo contrario, significará que el compuesto está presente en una forma que es independiente de cualquier mezcla sólida con otro compuesto(s), el sistema de disolvente o medio biológico. En una realización, el compuesto de fórmula (I) se prepara como una forma aislada. En otra realización, el compuesto de fórmula (II) se prepara como una forma aislada.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "compuesto sustancialmente puro" se entenderá que el porcentaje en moles de impurezas en el compuesto aislado es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, lo más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente como un compuesto sustancialmente puro. En otra realización, el compuesto de la fórmula (II) está presente como un compuesto sustancialmente puro.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente libre de una forma de sal correspondiente" cuando se utiliza para describir el compuesto de fórmula (I) se entenderá que por ciento en moles de la forma (s) sal correspondiente en la base aislada de fórmula (I) es menor que aproximadamente 5 por ciento en moles, preferiblemente menos de aproximadamente 2 por ciento en moles, más preferiblemente, menos de aproximadamente 0,5 por ciento en moles, más preferiblemente menos de aproximadamente 0,1 por ciento en moles. En una realización, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma que está sustancialmente libre de forma de sal correspondiente (s). En otra realización, el compuesto de fórmula (II) está presente en una forma que está sustancialmente libre de la forma de sal correspondiente (s).
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares, incluyen la gestión y cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente un ser humano) con el propósito de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas
o complicaciones, o eliminar la enfermedad, condición o trastorno.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, en el término "prevención" se incluyen (a) reducción de la frecuencia de uno o más síntomas; (b) la reducción en la gravedad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación de la aparición de síntomas adicionales; y/o (d) el retraso o la evitación del desarrollo de la enfermedad o condición.
Un experto en la técnica reconocerá que donde la presente invención está dirigida a compuestos de la invención para su uso en métodos de prevención, un sujeto en necesidad de los mismos (es decir, un sujeto necesitado de prevención) incluirá cualquier sujeto o paciente (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano) que ha experimentado o mostrado al menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección que debe prevenirse. Además, un sujeto en necesidad del mismo puede ser, además, un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano), que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección que debe prevenirse, pero que ha sido considerado por un médico, clínico o de otra profesión médica para estar en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, el sujeto puede ser considerado en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y por tanto en necesidad de prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, incluyendo, pero no limitado a, la historia familiar, la predisposición, trastornos o condiciones coexistentes (comórbidos), pruebas genéticas, y similares.
El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o ha sido expuesto al menos a un síntoma de la enfermedad o trastorno a tratar y/o impedido.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta medicinal o biológica en un sistema tisular, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Tal como se utiliza aquí, el término "trastorno mediado DPP-1" incluirá cualquier afección, enfermedad o trastorno
que puede ser mediada a través de la inhibición de la actividad DPP-1. Un experto en la técnica reconocerá que los trastornos mediados por DPP-1 incluyen, pero no se limitan a
(a)
trastornos de las vías respiratorias: incluyendo enfermedades obstructivas de las vías respiratorias incluyendo asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida por las drogas (incluyendo la aspirina y NSAID inducido) y asma inducido por polvo, tanto intermitente como persistente y de todos las severidades, y otras causas de las vías respiratorias de hiperreactividad; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrosis quística; sacroidosis; pulmón de granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis hipersensible; fibrosis pulmonar, incluyendo criptogénica alveolitis fibrosante, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones por hongos; complicaciones de trasplante pulmonar; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye tratamiento de tos crónica asociada a enfermedades inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos yatrogénica; rinitis aguda y crónica que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; perenne y estacional rinitis alérgica incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección aguda viral incluyendo el resfriado común, e infección debida a virus sincitial respiratorio, gripe, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;
(b)
trastornos de la piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado; fito y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herptiformis, liquen plano, liquen slerosus et atrófica, pioderma gangrenoso, sarcoide piel, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioderma, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinopilias cutáceas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáceos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas; trastornos inducidos por medicamentos, incluyendo las erupciones de drogas fijas.
(c)
Trastornos oculares: conjuntivitis, blefaritis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; autoinmune, trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; optalmitis incluyendo optalmitis simpática; sarcoidosis; incluyendo infecciones virales, bacterianas y la fugales;
(d)
los trastornos genitourinarios: nefritis, incluyendo intersticial y glomerulnefritis; síndrome nefrítico; cistitis aguda y que incluye cistitis crónica (intersticial) y la úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ovaritis y salpingitis; vaginitis vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil;
(e)
los trastornos de rechazo de aloinjertos: agudo y crónico, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o crónica del injerto contra huésped;
(f)
trastornos autoinmunes y alérgicas incluyendo artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Grave, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura de trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome de antifosfolípidos y síndrome de Sazary;
(g): cánceres, incluyendo el tratamiento de los cánceres comunes, incluyendo la próstata, mama, pulmón, ovario, páncreas, intestino y colon, estómago, piel y tumores cerebrales y tumores malignos que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, como el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de recurrencias de enfermedad metastásica y tumoral, y síndrome paraneoplásico; y
(h)
Enfermedades infecciosas: enfermedades virales como las verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus del herpes simple, el molusco contagioso, viruela, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus de la varicela zoser (VZV), rinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, parainfluenza; enfermedades bacterianas tales como tubercuavium, la lepra; otras enfermedades infecciosas tales como enfermedades fúngicas, clamidia, cándida, aspergillus, meningitis criptocócica, carnii Pneumocistis, la criptosporidiosis, la histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosoma y leishmaniasis.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento y/o prevención de un trastorno DDP-1 mediada; en el que el trastorno mediado por DPP-1 se selecciona del grupo que consiste en enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, aneurisma abdominal o torácico, artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, sepsis y toxoplasmosis.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de la invención para uso en métodos para el tratamiento y/o prevención de un trastorno DDP-1 mediada; en el que el trastorno mediado por DPP-1 se selecciona de entre el grupo que consiste en artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal.
Como se provee más ampliamente en esta descripción por escrito, términos tales como "reaccionar"y "reaccionado" se usan en el presente documento en referencia a una entidad química que es cualquiera de: (a) la forma realmente recitada de tal entidad química, y (b) cualquiera de las formas de tal entidad química en el medio en el que se está considerando el compuesto cuando se nombran.
Un experto en la técnica reconocerá que, cuando no se especifique lo contrario, la etapa(s) de reacción se lleva a cabo en condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que, en la memoria descriptiva y en las reclamaciones como se presenta en este documento, en el que un reactivo o clase/tipo de reactivo (base, por ejemplo, disolvente, etc.) se recita en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente de cada etapa de reacción y pueden ser los mismos o diferentes los unos de los otros. por ejemplo en el que dos pasos de un proceso recitan una base orgánica o inorgánica tal como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para la primera etapa puede ser la misma o diferente que la base orgánica o inorgánica de la segunda etapa. Además, un experto en la técnica reconocerá que donde una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de disolventes adecuados o sistemas de disolventes.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse al valor real dado, y también se pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente se infiere basa en la experiencia ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debido a la experimental y/o condiciones de medición para dicho valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas en el presente documento se citan como un intervalo de aproximadamente cantidad X a aproximadamente cantidad Y. Se entiende que donde una gama se recita, el rango no se limita a los límites superior e inferior citados, sino que incluye toda la gama de alrededor de cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo en el mismo.
Ejemplos de disolventes adecuados, bases, temperaturas de reacción, y otros parámetros y componentes de la reacción se proporcionan en la descripción detallada que sigue en este documento. Un experto en la técnica reconocerá que la inclusión de dichos ejemplos no se pretende, y no se deben interpretar, como limitantes en modo alguno la invención expuesta en las reclamaciones que siguen a partir de entonces.
Tal como se usa en este documento, a menos que se indique lo contrario, el término "disolvente aprótico" deberá significa cualquier disolvente que no cede un protón. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a DMF, I, 4 dioxano, THF, acetonitrilo, piridina, dicloroetano, diclorometano, MTBE, tolueno, acetona, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo saliente" deberá significar un átomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una sustitución o reacción de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no están limitados a Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo protector de nitrógeno" significará un grupo que puede estar unido a un átomo de nitrógeno para proteger dicho átomo de nitrógeno de participar en una reacción y que puede ser fácilmente eliminado después de la reacción. Grupos protectores de nitrógeno adecuados incluyen, pero no están limitados a carbamatos grupos de la fórmula -C(O)O-R donde R es por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, bencilo, feniletilo, CH2=CH-CH2-, y similares; amidas -grupos de la fórmula -C(O)-R 'donde R' es por ejemplo metilo, fenilo, trifluorometilo, y similares; N derivados sulfonilo de grupos de la fórmula -SO2R" en el que R" es, por ejemplo tolilo, fenilo, trifluorometilo, 2,2,5,7,8 pentametilcroman-6-ilo, 2,3,6 trimetil-4-metoxibenceno, y similares. Otros grupos protectores de nitrógeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, el término "grupo de protectores de oxígeno" significará un grupo que puede estar unido a un átomo de oxígeno para proteger dicho átomo de oxígeno de participar en una reacción y que podría ser fácilmente extraído tras la reacción. Grupos protectores de oxígeno adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetilo, benzoilo, dicloruro de t-butilo-dimetilsililo, trimetilsililo (TMS), MOM, THP, y similares. Otros grupos protectores de oxígeno adecuados pueden encontrarse en textos tales como T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991.
Un experto en la técnica reconocerá que donde una etapa de reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes o sistemas de disolventes, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de los disolventes adecuados o sistemas de disolventes.
Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención den lugar a mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden estar separados por técnicas convencionales tales como cromatografía
preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-di-p-toluoil-D-ácido tartárico y/o (+)-di-p-toluoil-L-ácido tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral.
Además, HPLC quiral contra un estándar se puede utilizar para determinar el porcentaje de exceso enantiomérico (%ee). El exceso enantiomérico puede ser calculado de la siguiente manera
[(Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles)] x 100%
donde Rmoles y Smoles son las fracciones molares R y S en la mezcla de tal manera que Rmoles+Smoles = 1. El exceso enantiomérico puede ser alternativamente calculado a partir de las rotaciones específicas del enantiómero deseado y la mezcla preparada como sigue:
ee = ([α obs]/ [α max]) x 100.
Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden ser eliminados en una conveniente etapa subsiguiente usando métodos conocidos en la técnica.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sodio o sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicol de odio lilarsan, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, rnesylate, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de metilglucamina amonio N, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato / difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los ácidos representativos que pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, 2,2-ácido dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, L-ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, 4-ácido acetamidobenzoico, (+)-ácido canfórico, ácido canforsulfónico, (+)-(1S)-alcanfor-10-ácido sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, etano-1,2-ácido disulfónico, ácido etanosulfónico, 2-ácido etanosulfónico hidroxi, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, D-ácido glucónico, D-ácido glucurónico, L-ácido glutámico, α-oxo-ácido glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, (+)-L-ácido láctico, (±)-DL-ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, (-)-L-ácido málico, ácido malónico, (±)-DL-ácido mandélico, ácido metanosulfónico, naftaleno-2-ácido sulfónico, naftaleno-1,5-ácido disulfónico, 1-hidroxi-2-ácido naftoico, ácido nicotinc, ácido nítrico, oleico ácido, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, L-ácido piroglutámico, ácido salicílico, 4-amino-ácido salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, (+)-L-ácido tartárico, ácido tiociánico, p-ácido toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las siguientes: bases incluyendo amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, diethylarnine, 2-(amino dietilo)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil) mofolina, piperazinaa, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
También se describen profármacos de los compuestos de identificación de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente divulgación, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que puede no estar descrito específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los compuestos de fórmula (I) en los que L es
pueden ser preparados de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 1.
Esquema 1 Consiguientemente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), donde LG1 es un grupo saliente
seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (VI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un seleccionado adecuadamente catalizadores tales como Pd(PPh#3#)2Cl2, Pd(OAc)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppp)Cl2, y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada, tal como Na2CO3, K2CO3, CS2CO3, y similares; en un disolvente adecuadamente seleccionado aprótico tal como 1,4dioxano, DMF, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII).
El compuesto de fórmula (VII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en la que PG1 es un grupo de nitrógeno protector seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBz, y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDC, y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DCM, NMP, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X).
Alternativamente, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V) en la que LG1 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares, preferiblemente bromo, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en la que PG1 es un grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBz, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDC, y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DMF, DCM, NMP, y similares; a proporcionar el correspondiente compuesto de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con un ácido borónico adecuadamente sustituido, un compuesto de fórmula (VI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador adecuadamente seleccionado, tales como Pd(PPh#3#)2Cl2, Pd(OAc)2Cl2, Pd(dppf)Cl2, Pd(dppp)Cl2, y similares; en presencia de una base adecuada seleccionada, tal como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, y similares; en un disolvente aprótico seleccionado adecuadamente tal como 1,4-dioxano, DMF, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (X).
El compuesto de fórmula (X) está protegida De acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia). Por ejemplo, donde PG1 es BOC, el compuesto de fórmula (X) puede ser deprotegido por reacciones con un ácido seleccionado adecuadamente tal como HCl, TFA, y similares; en un disolvente seleccionado adecuadamente tal como DCM, éter dietil, y similares.
Un experto en la técnica reconocerá que en el que el compuesto de fórmula (la) X es N (RB), dicho compuesto se puede preparar de manera similar que se describe arriba o alternativamente pueden preparar como el compuesto correspondiente en el que X es NH y después se hace reaccionar adicionalmente con un agente alquilante seleccionado adecuadamente, de acuerdo con métodos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que L es -(CH2)2-3-NH se puede preparar de acuerdo con el proceso descrito en
De acuerdo con ello, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XI), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en la que PG1 es un grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBz, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de
5 acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDC, y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DCM, NMP, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XII).
10 El compuesto de fórmula (XII) está protegido de acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ib). Por ejemplo, donde PG1 es BOC, el compuesto de fórmula (XII) puede ser deprotegido por reacciones con un ácido seleccionado adecuadamente tal como HCl, TFA, y similares; en un disolvente adecuadamente seleccionado tal como DCM, éter de dietil, y similares.
15 Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH, X es N(RB) y L es (CH2)2-3-NH pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 3, a continuación.
Esquema 3 5
En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en donde PG1 es un grupo protector de nitrógeno adecuadamente seleccionado, tal como Boc, Cbz, trifluoroacetilo, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDC, y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente, tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DCM, NMP, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XIV).
El compuesto de fórmula (XIV) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula adecuadamente sustituido (XV), en la que LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como yodo, bromo, cloro, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tales como Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3)2, Pd(PhCN)2Cl2, y similares; en la presencia de Cul; en un disolvente adecuadamente seleccionado, tal como dietilamina, DMF, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XVI).
El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar en condiciones de cierre del anillo, más particularmente en presencia de un catalizador seleccionado adecuadamente, tal como Pd(PhCN)2Cl2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, y similares; en un disolvente de forma adecuada seleccionada tal como DMF, dietilamina, y similares; para producir el correspondiente compuesto de la fórmula (XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se hace reaccionar opcionalmente con un agente alquilante seleccionado adecuadamente, un compuesto de la fórmula (XVIII); en la presencia de una base adecuadamente seleccionada, tal como NaH, y similares; en un disolvente de forma adecuada seleccionada, tal como DMF, THF, éter dietílico, y similares; para dar el compuesto de la fórmula (XIX) correspondiente.
El compuesto de fórmula (XVII) o el compuesto de fórmula (XIX) se desprotege para eliminar el grupo PG1 de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ic). Por ejemplo, en el que PG1 es -C(O)-CF3, el compuesto de fórmula (XVII) o el compuesto de fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una base adecuada seleccionada, tal como NaOH, KOH, y similares; en un disolvente de forma adecuada seleccionada tal como THF, metanol, y similares; para dar el compuesto correspondiente de la fórmula (Ic).
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (I) en la que R2 es -C(O)-NRCRD o -C(O)-NH-Q pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (I) en la que R2 es -C(O)OH por reaccionar con una amina adecuadamente sustituida (un compuesto de fórmula NHRCRD o NH2-Q), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento tal como BOP-Cl, HATU, y similares; en presencia de una base adecuadamente seleccionada tal como TEA, DIPEA, y similares; en una disolvente orgánico de forma adecuada seleccionada tal como DCM, acetonitrilo, THF, y similares.
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH, X es N(RB) y L es -(CH2)2-3-NH-y en el que R2 es -O-Q, puede de manera similar prepararse de acuerdo con el proceso
para el compuesto de fórmula (XV) y reaccionar como se ha descrito anteriormente, para proporcionar el correspondiente compuesto (XXVII)
cuyo compuesto de fórmula (XXVII) se hace reaccionar luego con un compuesto sustituido de fórmula adecuada Q-OH; en presencia de Cul; en la presencia de una base adecuada tal como Cs2CO3 seleccionado, K2CO3, y similares; en un disolvente de forma adecuada seleccionada tal como 1,4-dioxano, THF, y similares; para dar el
correspondiente compuesto de fórmula (XXVIII)
cuyo compuesto de fórmula (XXVIII) es entonces protegido de acuerdo con métodos conocidos, para eliminar el grupo protector PG1; para producir el compuesto deseado de fórmula (I), en donde Y es CH, X es N(RB), L es (CH2)2-3-NH y en el que R2 es -O-Q.
15 Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es CH, X es N(RB) y L es -CH2CH2CH2-NH-puede prepararse de acuerdo con el procedimiento indicado en el Esquema 4, a continuación.
55 Esquema 4
En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XV), en donde LG2 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como yodo, bromo, cloro, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XX), en la que PG2 es un 60 grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBz, -C(O)CF3, y similares, una compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos (por ejemplo mediante la protección del compuesto de fórmula (XIII), de acuerdo con métodos conocidos); en presencia de un catalizador de paladio adecuadamente seleccionado, tales como Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(PhCN)2Cl2, y similares; en presencia de Cul; en un disolvente de forma adecuada seleccionada tal como dietilamina, DMF, y similares; para dar el compuesto de
65 fórmula (XXI) correspondiente.
El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar en condiciones de cierre del anillo, más particularmente en presencia de un catalizador seleccionado adecuadamente, tal como Pd(PhCN)2Cl2, Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, y similares; en un disolvente de forma adecuada seleccionada tal como DMF, dietilamina, y similares; para producir el correspondiente compuesto de fórmula (XXII).
5 El compuesto de fórmula (XXII) está desprotegida de acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIII). Por ejemplo, en el que PG es BOC2, el compuesto de fórmula (XXII) se desprotege por reacción con un ácido seleccionado adecuadamente tal como HCl, TFA, y similares, en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DCM, 1,4-dioxano, y similares.
10 El compuesto de fórmula (XXIII) se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en la que PG1 es un grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBZ, -C(O)CF3, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDC, y similares; en
15 presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como DMF, DCM, NMP, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XXIV).
20 El compuesto de fórmula (XXIV) se desprotege de acuerdo con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Id). Por ejemplo, en el que PG1 es BOC, el compuesto de fórmula (XXIV) se protege por reaccionar con un ácido seleccionado adecuadamente tal como HCl, TFA, y similares, en un disolvente orgánico adecuadamente seleccionado tal como DCM, 1,4-dioxano, y similares.
25 Un experto en la técnica reconocerá que para los compuestos de fórmula (I) en la que L es -CH2CH2CH2-NH-, Y es CH, X es N(RB) y en el que RB diferente al hidrógeno se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (XXIV) con un agente alquilante adecuadamente seleccionado, como se describió anteriormente, y el producto resultante se desprotege de acuerdo con métodos conocidos.
30 Los compuestos de fórmula (I) en los que L es -(CH2)2-3-N(RA)-y en el que RA es distinto de hidrógeno pueden prepararse de manera similar según los procedimientos esbozados en los Esquemas anteriores, seleccionando y sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXV)
en la que W es hidrógeno, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, por el compuesto de fórmula (XIII) en el Esquema 3, anteriormente; o seleccionando y sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (XXV), en el que W es un grupo protector de nitrógeno tal como BOC, CBz,
45 C(O)CF3, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, para el compuesto de fórmula (XX) en el Esquema 4 anterior.
Los compuestos de fórmula (II) en los que L es -CH2CH2CH2-N(RA) pueden prepararse de acuerdo con el proceso descrito en el Esquema 5, abajo
Esquema 5
En consecuencia, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), en la que PG1 es un grupo protector de
35 nitrógeno adecuadamente seleccionado, tal como BOC, CBz, -C(O)CF3, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (C), un compuesto conocido de un compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado adecuadamente tal como HBTU, HATU, HOBt en combinación con EDO, y similares; en presencia de una base orgánica seleccionada adecuadamente tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; opcionalmente en presencia de un catalizador tal como DMAP, y similares; en un disolvente orgánico de forma adecuada seleccionada tal como DMF, DCM, NMP, y similares; para dar el compuesto de la fórmula (IC) correspondiente.
El compuesto de fórmula (CI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula adecuadamente sustituido (CII), en
45 el que LG3 es un grupo saliente seleccionado adecuadamente tal como bromo, cloro, yodo, y similares; en presencia de un catalizador de paladio seleccionado adecuadamente tal como Pd(OAc)2, Pd(PPh3)4, PdCl2 (PPh3)2, y similares; en presencia de un agente de fósforo adecuadamente seleccionado, tal como P(o-tolil)3, PPh3, y similares; en presencia de una base adecuada seleccionada, tal como TEA, DIPEA, piridina, y similares; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal comoacetonitrilo, DMF, tolueno, y similares; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (CIII).
El compuesto de fórmula (CIII) se hace reaccionar con una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno en presencia de un catalizador seleccionado adecuadamente, tal como Pd/C; en un disolvente orgánico seleccionado adecuadamente tal como metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IIa).
55 Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (II), donde L es CH2CH2-N(RA) se pueden preparar de manera similar de acuerdo con el proceso indicado en el Esquema 5 anterior, seleccionando y sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CIV)
en el que PG0 es grupos protectores de nitrógeno seleccionado adecuadamente, para los compuesto de fórmula (C);
y hacer reaccionar como se describió anteriormente, para producir el correspondiente compuesto de fórmula (IIb)
Un experto en la técnica reconocerá adicionalmente que los compuestos de fórmula (II) en la que X es N(RB) se puede preparar de manera similar como se describe en el Esquema 5 anterior, seleccionando y sustituyendo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (CV)
en el que PG4 es un grupo protector de nitrógeno seleccionado adecuadamente tal como BOC, CBz, -C(O)CF3, y similares, para el compuesto de fórmula (CII), y se reacciona como se describe anteriormente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (CVI)
El compuesto de fórmula (CVI) entonces se desprotege secuencialmente o simultáneamente, de acuerdo con métodos conocidos, y luego además opcionalmente se sustituye por reacción con un agente alquilante
45 adecuadamente sustituido, para dar el compuesto de fórmula (lla) correspondiente.
La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contiene uno o más compuestos de fórmula (I) y/o uno o más compuestos de fórmula (II) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descrita en este documento como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes,
55 agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias tales como azúcares o tener un recubrimiento entérico para modular el sitio principal de absorción. Para administración parenteral, el vehículo normalmente consistirá en agua estéril y otros ingredientes se pueden añadir para aumentar la solubilidad o conservación. Suspensiones inyectables o soluciones también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo está íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición 65 farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como intramuscular. En la preparación
de las composiciones en las formas de dosificación oral, cualquiera de los medios farmacéuticos habituales puede ser empleado.
Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes, conservantes, agentes colorantes y similares aromatizantes; para preparaciones de administración oral sólida tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y tabletas, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso portadores sólidos farmacéuticos obviamente se emplean. Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubrimiento entérico mediante técnicas estándar. Para administración parenteral, el vehículo comprenderá normalmente agua estéril, a través de otros ingredientes pueden estar incluidos, por ejemplo, para fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. Suspensiones inyectables también se pueden preparar, en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para liberar una dosis eficaz como se describe anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1.000 mg o cualquier cantidad o variar en el mismo, y se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 0,01 mg / kg / día a aproximadamente 100 mg / kg / día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los requisitos de los pacientes, la gravedad de la condición a tratar y el compuesto empleado. El uso administración diaria o dosificación posterior periódica se puede emplear.
Preferiblemente estas composiciones están en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones parenterales estériles o suspensiones, aerosoles o pulverizadores líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración parenteral oral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez por semana o una vez por mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen de 0,01 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, estando el último en forma de una envoltura sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una variedad de material puede ser utilizado para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, cetil, alcohol y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para la administración por vía oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, de coco aceite o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
Los métodos de tratamiento descritos en la presente divulgación "pueden también llevarse a cabo usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se define en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1.000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o rango en el mismo; preferiblemente de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o variar en el mismo, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes necesarios e inertes farmacéuticas, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes, y recubrimientos. Las
composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, comprimidos, cápsulas (cada una liberación inmediata incluso, liberación controlada y de liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o vía parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos normales en la técnica. Para ser administrada en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable inerte tal como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando se desee o sea necesario, aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes también se pueden incorporar en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las formas líquidas en suspensión adecuadamente aromatizados o agentes dispersantes tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) como el ingrediente activo está íntimamente mezclado con un vehículo farmacéutico según técnicas de composición farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo oral o parenteral). Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos vehículos farmacéuticamente aceptables pueden encontrarse en el Handbook of Pharmaceutical Excipients publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
Los métodos de formulación de composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda edición, revisada y ampliada Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Volumes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por DPP-1.
La dosificación diaria de los productos puede variar en un amplio intervalo de 0,1 a aproximadamente 10.000 mg por humano adulto por día, o cualquier cantidad o intervalo de la misma. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg / kg a aproximadamente 100 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 50,0 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Más preferiblemente, desde 30 aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 25,0 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 15,0 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 10,0 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 mg / kg a aproximadamente 5,0 mg / kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o variar en el mismo. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosificaciones óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los 5 expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y tiempo de administración, dará como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Un experto en la técnica reconocerá que, tanto in vivo como en los ensayos in vitro usando células adecuada, conocida y generalmente aceptada y modelos animales son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo
para tratar o prevenir un trastorno dado. Por ejemplo, Methot, N., et al., "In Vivo Inhibition of Serine Protease Processing Requires a High Fractional Inhibition of Cathepsin C", Molecular Pharmacology, (2008), Vol. 73, nº 6, pp1857-1865 dan a conocer un ensayo in vivo en ratas para medir la inhibición de la catepsina C (DPP-1). Un experto en la materia reconocerá además que los ensayos clínicos en humanos incluyendo por primera vez en
5 humanos, la dosis que van y eficacia ensayos, en pacientes sanos y/o aquellos que sufren de un trastorno dado, puede completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la clínica y médica letras.
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no pretenden y no deben interpretarse para limitar en modo alguno la invención expuesta en las reclamaciones que siguen a partir de 10 entonces.
En los ejemplos que siguen, algunos productos de síntesis están listados por haber sido aislados como un residuo. Se entenderá por alguien de experiencia ordinaria en la técnica que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, una jarabe, y
15 similares.
Ejemplo 1 (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)-propilo)-2-aminobutanamida (Compuesto #40)
PASO A: Pent-4-in-1-amina
Una matraz de fondo redondo 1-L se cargó con 2-(pent-4-inil)isoindoleina-1,2-diona (25,3 g, 0,119 mol), etanol (390 ml) y agua (4,4 ml). Hidrazina (7,8 ml, 0,248 mol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
35 durante 24 h. Se añadió agua (90 ml) y la mezcla resultante se acidificó con 2N HCl a pH 3, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido resultante se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío. Agua (90 ml) se añadió al residuo resultante y la mezcla se enfrió usando baño de agua/hielo. Se añadió una solución de NaOH 10 M (100 ml) lentamente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla resultante entonces se extrajo con diclorometano (2 X 600 ml), la capa orgánica se secó con
40 sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar pent-4-in-1-amina como un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,24-2,31 (m, 2 H), 1,96 (s, 1 H) y 1,62-1,71 (m, 2 H).
PASO B: (S)-N-(pent-4-inil)-2-(2,2,2 trifluoroacetamido)butanamida
45 Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con (S)-2-ácido aminobutanoico (5,0 g, 0,048 mol) y diclorometano (170 ml). La mezcla resultante se enfrió usando un baño de hielo / agua. Anhídrido trifluoroacético (8,8 ml, 0,063 mol) se añadió lentamente y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío para dar 2-(S)-(2,2,2-trifluoroacetilamino)-ácido butírico como un aceite que se usó
50 sin purificación adicional.
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 2-(S)-(2,2,2-trifluoroacetilamino) butírico (5,0 g, 0,025 mol), 1hidroxibenzotriazol hidrato (4,5 g, 0,033 mol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (6,4 g, 0,033 mol), 4(dimetilamino)piridina (0,02 g, 0,163 mmol), y dimetilformamida (95 mL). A la mezcla resultante entonces se añadió
55 trietilamina (10,6 ml, 0,076 mol) y pent-4-in-1-amina (2,7 g, 0,033 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h, después se concentró a vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF65-400 g columna, gradiente 90:10 -40:60 heptano:EtOAc) para producir (S)-N(pent-4-inil)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanamida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4,46-4,53 (m, 1H), 3,32 3,48 (m, 2 H), 2,23 2,29 (m, 2 H), 2,00 (s, 1 H), 1,86 1,98 (m, 2 H), 1,71 1,83 (m, 2 H), 0,91 y 0,98 (m, 3 H).
60 PASO C: N [5-(2 aminofenilo)pent-4-inilo]-2-(S)-(2,2,2-trifluoroacetilamino) butiramida
Un matraz de 50 ml de fondo redondo se cargó con (S)-N-(pent-4-inil)-2-(2,2,2 trifluoroacetamido)butanamida (110 mg, 0,42 mmol), 2-yodoanilina (89,0 mg, 0,41 mmol), yoduro de cobre (13,0 mg, 0,068 mmol), paladio
65 tetraquistrifenilfosfina (47 mg, 0,041 mmol), y dietilamina (12,6 ml).
La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se concentró en vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice rápido (Analogix SI 280, SF25-40 g de columna, gradiente 90:10
10:90 heptano: EtOAc) para producir N-[5-(2 aminofenil) pent-4-inil]-2-(S)-(2,2,2-trifluoroacetylamino) butiramida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,24 (m, 1 H), 7,07-7,12 (m, 1 H), 6,64-6,71 (m, 1 H), 6,42-6,46 (m, 1 H), 4,38 4,45(m, 1 H), 3,39-3,53 (m, 2 H), 2,53 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,67-1,96 (m, 4 H), y 0.88-0,93 (m, 3 H).
PASO D (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo) propil)-2-(2,2,2 trifluoroacetamido) butanamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con N [5-(2-aminofenil)pent-4-inil]-2-(S)-(2,2,2trifluoroacetilamino)butiramida (130 mg, 0,37 mmol), diclorobis (benzonitrilo) paladio (II) (38,0 mg, 0,099 mmol), y dimetilformamida (4,1 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80 ° C durante 22 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF25-40 g columna, gradiente 90:10 -50:50 heptano: EtOAc) para producir (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)propilo)-2-(2,2,2 trifluoroacetamido)butanamida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,53 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,04-7,15 (m, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,32-4,39 (m, 1 H), 3,31-3,38 (m, 2 H), 2,71-2,75-(m, 2 H), 1,82-1,95 (m, 3 H), 1,63-1,77 (m, 1 H), 0,90-0,95 (m, 3 H); MS (ES+) 356 (M+l).
PASO E: (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)propilo)-2-aminobutanamida
Un vial de 20 ml de centelleo se cargó con (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)propilo)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanamida (48,2 mg, 0,136 mmol), tetrahidrofurano (0,68 ml), y metanol (0,18 ml). se añadió 3 N de hidróxido de sodio (0,14 ml, 0,407 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después se diluyó la mezcla resultante con diclorometano y se extrajo con 1 N HCl. La capa acuosa se neutralizó a pH 8 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se recogió en agua y se liofilizó para dar (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)propilo)-2-aminobutanamida. 1 NMR (300 MHz, CDCl3) δ7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,01-7,13 (m, 2 H), 6,22 (s, IH), 3,30-3,49 (m, 3 H), 2,72-2,77 (m, 2 H), 1.83-1,96 (m, 3 H), 1,58-1,66 (m, 1 H), y 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES+) 260 (M+1).
Ejemplo 2
(S)-2-amino-N-(3-(1-metil-1H-indol-2-ilo)propil) butanamida (Compuesto #41)
PASO A: N-[3-(1-metil-1H-indol-2-ilo)-propilo]-2-(S)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-butiramida
Un vial de 20 ml de centelleo se cargó con (S)-N-(3-(1H-indol-2-ilo)propilo)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)butanamida (60 mg, 0,169 mmol) y dimetilformamida (0,75 ml). Se añadió hidruro de sodio (6,0 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,012 ml, 0,193 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después, la mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Analogix IF-280, columna SF25-40 g, gradiente 90:10
50:50 heptano: EtOAc) para producir N-[3-(1-metil-1H-indol-2-ilo)-propilo]-2-(S)-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)butiramida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 1 H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,31-4,36 (m, 1H), 3,64 (s, 3 H), 3,33-3,46 (m, 2 H), 2,75-2,82 (m, 2 H), 1,80-2,09 (m, 3 H), 1,591,71 (m, 1H), 0,87-0,92 (m, 3 H); MS (ES+) 370 (M+1).
PASO B (S)-2-amino-N-(3-(1H-indol-2-ilo)-propilo-1-metil)butanamida
Un vial de 20 ml de centelleo se cargó con N-(3-(1-metil-1H-indol-2-ilo)propilo)-2-(S)-(2,2,2-trifluoroacetilamino)butanamida (57,0 mg, 0,154 mmol), tetrahidrofurano (0,77 ml), y metanol (0,20 ml). Hidróxido de sodio 3N (0,15 ml, 0,450 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después, la mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se extrajo con 1 N HCl. La capa acuosa se neutralizó a pH 8 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El sólido resultante se recoge en agua y se liofilizó para dar (S)-2-amino-N-(3-(1-metil-1H-indol-2-ilo)propilo)butanamida. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,60-3,75 (m, 4 H), 3,31-3,46 (m, 2 H), 2,69-2,86 (m, 2 H), 1,91-2,03 (m, 2H), 1,71-1,89 (m, 2 H), y 1,02 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES+) 274 (M+1).
Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 5 a continuación, con su correspondiente, medida espectrometría de masas MS (ES+) (M+1) números mass spec, se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en Ejemplos I y 2 anteriores, seleccionando y sustituyendo
5 adecuadamente reactivo sustituido.
Tabla 5 Los compuestos representativos de fórmula (I)
ID nº
MS (MH+)
1
355
35
315
40
260
41
274
42
261
49
306
56
329
Ejemplo 3
30 2-(S)-amino-N-[3-(1H-indol-3-ilo)-propilo]-butiramida (Compuesto #44)
PASO A: (S)-terc-butil 1-(alilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) ácido butanoico (5,0 g, 0,025
45 mol), 1-Hidroxibenzotriazol hidrato (3,4 g, 0,025 mol), N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida (7,2 g, 0,038 mol), y diclorometano (125 ml). Se añadieron trietilamina (7,6 ml, 0,055 mol) y alilamina (1,9 g, 0,025 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Después se diluyó la mezcla resultante con diclorometano (300 ml), se lavó 1X con 1N HCl (200 ml), 1X con NaOH 1 N (200 ml), y 1X con agua (200 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, y se concentró a vacío para dar (S)-terc-butilo I (alilamino)-1
50 oxobutan-2-ilcarbamato. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5,77-5,88 (m, 1H), 5,15-5,23 (m, 2 H), 4,03-4,19 (m, 1H), 3,883,92 (m, 2 H), 1,82-1,94 (m, IH), 1,60-1,72 (m, 1H), 1,45-(s, 9 H), y 0,96 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
PASO B (S, E)-terc-butilo 3-(3-(2-(terc butoxicarbonilamino) butanamido) prop-1-enil)-1H indol-1-carboxilato
55 Un tubo cerrado de 50 ml se cargó con (S)-terc-butil 1-(alilamino)-1-oxobutan-2-ilcarbamato (500 mg, 2,07 mmol), 3bromo-indol-1-carboxílico ácido de terc-butilo éster (620 mg, 2,09 mmol), paladio (II) acetato de etilo (59 mg, 0,263 mmol), tri o tolilfosfina (180 mg, 0,591), acetonitrilo (10 ml), y trietilamina (0,6 ml, 4,30 mmol). El tubo se lavó abundantemente con argón y sellado, después se agitó y se calentó a 90 ° C durante 24 h. La mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF 280,
60 SF65-150 g de columna, gradiente 90:10 -50:50 heptano: EtOAc) para dar (S,E) terc-butilo 3-(3-(2 (tertbutoxicarbonilamino)butanamido)prop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,237,36 (m, 4 H), 6,60-6,66 (m, 1H), 6,20-6,51 (m, IH), 4,05-4,11 (rn, IH), 3,86-3,91 (m, 2 H), 1,83-1,93 (m, IH), 1,591,72 (m, IH), 1,44 (s, 18 H), y 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
65 PASO C 3-[3-(2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-propilo]-indol-1-ácido carboxílico éster terc-butílico
Un recipiente de hidrogenación de Parr de 250 ml se cargó con (S,E)-terc-butil 3-(3 (2 (tercbutoxicarbonilamino)butanamido) prop-1-enil)-1H-indol-1-carboxilato de metilo (280 mg, 0,42 mmol), 10% de paladio sobre carbono (34 mg), y etanol (6,0 ml). El recipiente se evacuó y se llenó con hidrógeno. Esto se repitió dos veces más. El recipiente se llenó con hidrógeno 50 psi. Después de 24 h, la solución resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a vacío para dar 3-[3-(2-(S) terc-butoxycarbonilamino butirilamino) propilo]-indol-1-ácido carboxílico terc-butil éster. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,24 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H), 6,64-6,71 (m, 1H), 6.42-6,46 (m, 1H), 4,38-4,45 (m, 1H), 3,39-3,53 (m, 2 H), 2,53 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,67-1,96 (m, 4 H), 0,88-0,93 (m, 3 H).
PASO D 2-(S)-amino-N-[3-(1H-indol-3-ilo)-propilo-butiramida
Un vial de centelleo de 20 ml se cargó con 3-[3-(2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-propilo]-indol-1-ácido carboxílico terc-butílico éster (280 mg, 0,61 mmol), diclorometano (3,6 ml), y 1M de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (3,0 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura durante 4 h, después se concentró a vacío y el residuo se colocó bajo alto vacío durante la noche para dar 2-(S)-amino-N-[3-(1H-indol-3-ilo)-propilo]-butiramida. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,95 7,09 (m, 3 H), 3,11 3,39 (m, 3 H), 2,77 2,82 (m, 2 H), 1.782.01 (m, 4 H), y 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES+ ) 260 (M+1).
El compuesto #43 se preparó de manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 anteriormente, con un MS medido (ES+) de 277 (M+1).
Ejemplo 4
(S)-2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido)propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico (Compuesto #47)
PASO A: (1-Pent-4-inilcarbamoil-propilo)-(S)-ácido carbámico éster terc-butílico
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino) ácido butanoico (5,0 g, 0,025 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (4,5 g, 0,033 mol), N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida (6,4 g, 0,033 mol), 4-(dimetilamino)piridina (0,02 g, 0,163 mmol), y dimetilformamida (95 ml). Se añadió trietilamina (10,6 ml, 0,076 mol) y pent-4-in-1-amina se añadieron (2,7 g, 0,033 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice rápido (Analogix IF-280, SF65-400 g columna, gradiente 90:10-40:60 Heptano: EtOAc) para dar (1-pent-4inilcarbamoil-propilo) éster (S) ácido carbamato de terc-butilo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.93-4.00 (m, 1H), 3,363,42 (m, 2 H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,00 (s, IH), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,57-1,67 (m, 1H), 1,45-(s, 9 H), y 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
PASO B: 4 Amino-3-[5-(2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-pent-1-inil] ácido benzoico éster metílico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1-pent-4-inilcarbamoil-propilo)-(S)-ácido carbámico éster tercbutil) (2,24 g, 8,36 mmol), metil 4-amino-3-yodobenzoato (2,38 g, 8,59 mmol), yoduro de cobre (0,21 g, 1,10 mmol), tetraquistrifenilfosfina paladio (1,12 g, 0,97 mmol), y dietilamina (300 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, a continuación, se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó a través de cromatografía de gel de sílice rápido (Analogix IF-280, SF40-400 g columna, gradiente 90:10-10:90 Heptano: EtOAc) para producir 4-Amino-3-[5-(2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-pent-1-inil]-benzoico. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3.91-4.09 (m, IH ), 3,85-(s, 3 H), 3,473,52 (m, 2 H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1.75-1.92 (m, 3 H), 1,60-1,69 (m, IH), 1,44 (s, 9 H), y 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
PASO C: (S)-metil 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido)propilo)-1H-indol-5-carboxilato
Un matraz de 250 ml de fondo redondo se cargó con 4-Amino-3-[5-(2(S) terc-butoxicarbonilamino-butirilamino)-pent1-inil]-ácido benzoico ester metil (2,51 g, 6,02 mmol), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) (490 mg , 1,28 mmol), y dimetilformamida (67 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80 ° C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF 280, SF25-40 g columna, gradiente 90:10-30:70 heptano: EtOAc) para producir (S)-metil 2-(3-(2-(tercbutoxicarbonilamino)butanamido)-propilo)-1H-indol-5-carboxilato. 1H NMR (300 MHz, COD3) δ 8,29 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,95-4,02 ( m, 1H), 3,92 (s, 3 H), 3,33-3,53 (m, 2 H), 2,74-2,87
5 (m, 2 H), 1,81-1,99 (m, 3 H), 1,60 -1,75 (m, 1H), 1,45 (s, 9 H), y 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES)418 (M+1).
PASO D (S) 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido)propilo)-1H-indole-5-ácido carboxílico
Un matraz de 200 ml fondo redondo se cargó con (S)-metil 2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido)propilo)
10 1H-indol-5-carboxilato de metilo (1,67 g, 4,00 mmol), tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (5,3 ml). Se añadió hidróxido de sodio 3N (4,0 ml, 12,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 50°C durante 8 h. La mezcla resultante se enfrió luego a la temperatura ambiente y se acidifica con ácido clorhídrico 1N. La mezcla resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (400 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar (S)-2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido) propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico. 1H NMR (300
15 MHz, CD3OD) δ 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,94-4,10 (m, 1H), 3,22 3,34 (m, 2 H), 2,80-2,85 (m, 2 H), 1,61-2,08 (m, 4 H), 1,46 (s, 9 H), y 0,93-1,03 (m, 3 MARIDO); MS (ES+)403 (M+1).
Ejemplo 5
20 (S)-2-(3-(2-aminobutanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto #50)
PASO A: (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilocarbamoil)-1H-indol-2-ilo]-propilocarbamoil}-propilo)-(S) ácido carbámico de 35 éster terc-butílico
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (S)-2-(3-(2-(terc-butoxicarbonilamino)butanamido)propilo)-1Hindol-5-ácido carboxílico (740 mg, 1,84 mmol), bis (2-oxo-3-oxazolidinil) cloruro de fosfínico (530 mg, 2,08 mmol), y diclorometano (10,6 ml). Se añadió trietilamina (0,8 ml, 5,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura 40 ambiente durante 15 minutos. Se añadió 3,4 dimetoxianilina (290 mg, 1,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 h. La mezcla resultante entonces se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice flash (Analogix IF-280, SF40-115 g columna, gradiente de 100:0-94:6 CH2Cl2: MeOH) para producir (I-{3 [5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-ilo]-propilocarbamoil}propilo)-(S)-ácido carbámico éster terc-butilo 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 6 7.85 7.89 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H),
45 7,20-7,30 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33-4,40 (m, 1H), 3,76 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,26-3,40 (m, 2 H), 2,56-2,68 (m, 2 H), 1,73-1,84 (m, 3 H), 1,52-1,67 (m, 1H), 1,36 (s, 9 H), y 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 539 (M+1).
PASO B (S)-2-(3-(2-aminobutanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenilo)-1H-indol-5-carboxamida
50 Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2ilo]propilocarbamoil}-propilo)-(S)-ácido carbámico éster terc-butilo (810 mg, 1,51 mmol) y diclorometano (7,5 ml). Se añadió 1M ácido clorhídrico en éter dietílico (7,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter dietílico, y se colocó
55 bajo alto vacío para producir (S)-2 (3 (2-aminobutanamido)propilo) N (3,45 dimetoxifenil)-1H-indol 5 carboxamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO) 6 7,85-7,89 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 7,30 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,67 (s, 3 H), 3,65-(s, 3 H), 3,59-3,63 (m, 1H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,64 2,79 (m, 2 H), 1,80-1,96 (m, 2 H), 1,62-1,77 (m, 2 H), y 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 439 (M+1); Anal. Calculado para C24H30N4O4 • 1.1 HCl•0,7 H2O: C, 58,68; H, 6,67; N, 11,41; Cl, 7,94; H2O, 2,57. Encontrado: C, 58,88; H, 6,98; N, 11,73; Cl, 7,50; H2O,
60 2,32. Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 6 a continuación, con su correspondientes MS medido (ES+) (M+1) Los números de espectrometría de masas, se prepararon de forma similar de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 4 y 5 anteriores, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
65 Tabla 6 Compuestos representativos de Fórmula (I)
65 Ejemplo 6 25
(S)--amino-1-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-2-ilopiperidina-1-ilo)-3-(Tiofen-2-ilo)propan-1-ona (Compuesto #2)
PASO A: 4-(2-Amino-5-bromo-feniletinilo)-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico
Un matraz de 50 ml de fondo redondo se cargó con terc-butil 4-etinilpiperidina-1-carboxilato de etilo (3,51 g, 16,8 mmol), metil 4-Amino-3-yodobenzoato (5,0 g, 16,8 mmol), yoduro de cobre (0,35 g, 1,85 mmol), paladio tetraquistrifenilofosfina (1,94 g, 1,68 mmol), y dietilamina (560 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice flash 5-(Analogix IF 280, SF40 400 g columna, gradiente 90:10 70:30 heptano: EtOAc) para dar 4(2-amino-5-bromo feniletinil)-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butílico. MS (ES+) 380 (M+1).
PASO B terc-butil 4-(5-bromo 1H-indol-2-il)pireridina-1-carboxilato
Un matraz 250 ml de fondo redondo se cargó con 4-(2-amino-5-bromo-feniletinil)-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butil (5,90 g, 15,6 mmol), diclorobis (benzonitrilo) paladio (II) (1,20 g, 3,13 mmol), y dimetilformamida (175 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF25-40g columna, gradiente 90:10 80:20 heptano: EtOAc) para dar terc-butil 4-(5-bromo-1H-indol-2-ilo) piperidina-1-carboxilato. 1H NMR (300 MHz, gallo) δ 7,66 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 2,84-3,02 (m, 5H), 1,97-2,04 (m, 2H), 1,61-1,74 (m, 2 H), y 1,48 (5, 9 H); MS (ES+) 380 (M+1).
ETAPA C: 4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-ilo]-piperidina-1-ácido carboxilato ester tert-butil
Un tubo sellado de 100 ml fue acusado de terc-butilo 4-(5-bromo-1H-indol-2-ilo)piperidina-1 carboxilato de etilo (1,04 g, 2,74 mmol), 3,4 ácido dimetoxifenilborónico (0,58 g, 3,19 mmol), 1,1'-bis(di-t-butilfosfino) dicloruro ferroceno paladio (0,11 g, 0,169 mmol), carbonato de sodio acuoso al 10% (6,1 ml), y 1,4-dioxano (13,2 ml). El recipiente se lavó abundantemente con argón y se selló. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 24 h, la mezcla después se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtró, y se concentró a vacío para dar 4-[5-(3,4-cimetoxi-fenilo)-1H-indol-2-ilo] piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butil.1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,71 (5, 1H), 7,33-7,38 (m, 2 H), 7,15-7,24 (m, 2 H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,31 ( s, 1H), 3,96 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 2,85-2,93 (m, 5 H), 2,02-2,11 (m, 2 H), 1,65-1,77 (m, 2 H), y 1,49 (s, 9 H); MS (ES+) 437 (M+1).
PASO D: 5-(3,4 dimetoxifenil)-2-(piperidina-4-ilo)-1H-indol
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-[5-(3,4 dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-ilo]-piperidina-1-ácido carboxílico éster terc-butilo (500 mg, 1,15 mmol), diclorometano (5,8 ml), y 1M ácido clorhídrico en éter dietílico (5,8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La mezcla resultante entonces se concentró al vacío, el residuo se trituró con éter dietílico, y después se colocó bajo alto vacío para dar 5-(3,4 dimetoxifenilo)-2 (piperidina-4-ilo)-1Hindol. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s, 1 H), 7,29-7,37 (m, 2 H), 7.09-7,22 (m, 2 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,84 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,67-3,74 (m, 1H), 3,02-3,15 (m, 4 H), 2,50-2,61 (m, 2 H), 1,81-2,01 (m, 2 H); MS (ES+) 337 (M+1).
PASO E (2-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H-indol-2-ilo]-piperidina-1-ilo}-2-oxo-1-tiofen-2-ilmetil-etil)-(S)-ácido carbámico de éster terc-butil
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-2-ilo) ácido propanoico (42,1 mg, 0,155 mmol), 1-Hidroxibenzotriazol hidrato (27,3 mg, 0,201 mmol), N-(3-dimetilaminopropilo)-N'hidrocloruro de etilcarbodiimida (38,6 mg, 0,201 mmol), 4-(dimetilamino)piridina (1,0 mg, 0,008 mmol), y dimetilformamida (2,0 ml). Se añadió trietilamina (0,07 ml, 0,502 mmol) y 5-(3,4-dimetoxifenilo)-2-(piperidina-4-ilo)1H-indol (77,0 mg, 0,207 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (ISCO, SF25 40 g columna, gradiente 90:10 -75:25 heptano: EtOAc) para dar (2-{4-[5-(3,4 dimetoxi-fenilo)-indol-1H2-ilo]-piperidina-1-ilo}-2-oxo-1-tiofen-2-ilometil etil) (S) de ácido carbámico éster terc-butil. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,7 (5, 1H), 7,4-(m, 2H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (M, 3 H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,4-(m, 1H), 4,6-4,9 (m, 2H), 4,0 (s, 3 H), 3,9 (s, 3 H), 3,1-3,3 (m, 4 H), 2,78 (m, 1H), 1,4-1,6 (m, 4 H); MS (ES+) 590 (M+1).
PASO F: (S)-2-amino-1-(4-(5-(3,4 dimetoxilofenilo)-1H-indol-2-ilo)pipiridina-1-ilo)-3-(tiofen-2-ilo)propano-1-ona
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-ilo]propilocarbamoil}-propilo)-(S)-ácido carbámico éster terc-butilo (69,0 mg, 0,117 mmol) y diclorometano (1 ml). Se añadió 1M ácido clorhídrico en éter dietílico (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
h. La mezcla resultante entonces se concentró al vacío y el residuo (un aceite) se purificó en una Gilson HPLC con una columna de fase reversa Kromasil (10u, 100A C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 80:20 -0:100 H2O:MeCN). El sólido resultante se recogió en diclorometano y se trata con ácido clorhídrico 1M en éter dietílico. La mezcla resultante se concentró al vacío. Este procedimiento se repitió dos veces más para dar (S)-2-amino-1-(4-(5(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-3-(tiofen-2-ilo)-propan-1-ona. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7,73 (m, 1H), 7,35-7,78 (m, 3 H), 7,43 (s, 1H), 7,12-7,30 (m, 2 H), 6,83-7,01 (m, 3 H), 6,15 (s, 1H), 4,42-4,53 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,11-3,25 (m, 4 H), 3,01 (m, 1H), 2,41 (m , 2 H), 1,81 (m, 2 H); MS (ES+)490 (M+1).
Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 7 abajo con sus números de espectrometría de masas MS medido (ES+) (M+1) correspondiente, se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 6 anterior, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
Tabla 7: Compuestos representativos de Fórmula (I)
Ejemplo 7
(S)-2-(3-(2-amino-3-(tiazol-2-ilo)propanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenilo)-1H-indol-5-carboxamida (Compuesto #117
PASO A: (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-tiocarbamoil-ácido propiónico éster bencílico
Un matraz de fondo redondo de 1-L se cargó con (S)-bencil 4-Amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-oxobutanoato (10,0 g, 31,0 mmol), el reactivo de Lawesson (6,58 g, 16,3 mmol), y tetrahidrofurano (155 ml). A Hidrazina (7,8 ml se añadió 0,248 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice flash (Analogix IF-280, SF4O-400 g columna, gradiente 90:10-60:40 heptano: EtOAc) para producir-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3tiocarbamoil-ácido propiónico bencilo éster. MS (ES+) 339 (M+1).
PASO B: 2-(S)-terc-Butoxicarbonilamino-3-tiazol-2-ilo-ácido propionico éster de bencilo
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-tiocarbamoil éster bencílico del ácido propiónico (1,0 g, 2,96 mmol), dimetoxietano (66 ml), y dietilacetal de bromoacetato (2,4 mL, 15,5 mmol). El matraz que contiene la mezcla resultante se ajusta con un condensador de reflujo y la mezcla calentó a reflujo durante 3 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó a través de sílice flash en gel de 5 cromatografía (Analogix IF-280, 400 SF65 columna g, gradiente de 100: 0 90:10 CH2Cl2: MeOH) para producir 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-tiazol-2-ilo ácido propiónico éster bencílico. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7.29-7.44 (m, 5 H), 7,20 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,15-(s, 2 H ), 5,75-(t, J = 5,5 Hz, 1H), 73,15-(d, J = 7,4 Hz, 1H), y 1,44-(s, 9 H); MS (ES+) 363 (M+1).
PASO C: (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino-3-tiazol (tiazol-2-ilo) ácido propanoico
Un matraz de 100 ml de fondo redondo se cargó con 2-(S)-terc-butoxicarbonilamino-3-tiazol-2-ilo-ácido propionico éster bencílico (370 mg, 1,02 mmol), tetrahidrofurano (9,0 ml), agua (0,9 ml), e hidróxido de litio (48 mg, 1,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla resultante se neutraliza entonces con ácido cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas se secaron con MgSO4, se filtraron, y se concentraron a vacío para dar (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiazol-2-ilo) ácido propanoico. MS (ES+) 273 (M+1).
PASO D: 4-Amino-N-(3,4-dimetoxifenil)-3-yodobenzamida
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con metil 4-Amino-3-iodobenzoato (10,0 g, 36,1 mmol), metanol (270 ml), agua (30 ml), e hidróxido de litio (1,82 g, 43,3 mmol). El recipiente se lavó abundantemente con nitrógeno, en forma de un condensador de reflujo, y la mezcla se calentó a reflujo suave durante 20 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se acidifica con ácido clorhídrico 2 N, después se concentró a vacío. Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con el sólido resultante (9,5 g, 36,7 mmol) y diclorometano (180 ml). Se añadieron Bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico (10,0 g, 39,5 mmol) y trietilamina (11,1 ml, 79,2 mmol). 3.4-dimetoxianilina (111,1 g, 72,1 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después se diluyó la mezcla resultante con acetato de etilo y se lavó con 1N NaOH . La capa orgánica se secó con MgSO4, se filtra, después se concentra a vacío para dar 4-Amino-N-(3,4-dimetoxifenil)-3 yodobenzamida. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (5, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,74-(s, 3 H), y 3,72 (s, 3 H).
PASO E: Pent-4-inil-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de I-L de fondo redondo se cargó con pent-4-in-1-amina (10,0 g, 0,120 mol), diclorometano (600 ml), y trietilamina (33,6 ml, 0,241 mol). La mezcla resultante se enfrió con un baño de hielo / agua. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo adicional (38,4 g, 0,176 mol) en 3 porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 72 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice flash (Analogix IF-280, SF65 400 g columna, gradiente 90:10 -80:20 heptano: EtOAc) para producir pent-4inilo ácido carbámico éster terc-butil. 1H NMR (300 MHz, gallo) 63,20-3,26 (m, 2 H), 2,21-2,27 (m, 2 H), 1,97 (s, 1H), 1.67-1.82 (m, 2 H), y 1,44-(s, 9 H).
5 PASO F: {5-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-fenilo]-pent-4-inil} ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con pent-4-inil-ácido carbámico terc-butil éster (1,35 g, 7,37 mmol), 4-Amino N-(3,4 dimetoxifenil)-3-iodobenzamide (1,35 g, 6,98 mmol), yoduro de cobre (0,16 g, 0,814 mmol), paladio
10 tetraquistrifenilofosfina (0,81 g, 0,701 mmol), y dietilamina (230 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF40-400 g columna, gradiente 90:10 -10:90 heptano: EtOAc) para producir {5[2-amino-5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-fenilo]-pent-4-inil} ácido carbámico terc-butil éster. MS (ES+) 454 (M+1).
15 PASO G terc-Butil 3-(5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-1H-indol-2-ilo)propilocarbamato
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con 5 {[2-amino-5-(fenilocarbamoil 3,4-dimetoxi)-fenilo]-pent-4-inil}ácido carbámico terc-butil éster (3,0 g, 6,62 mmol), diclorobis (benzonitrilo) paladio (II) (0,514 g, 1,34 mmol), y dimetilformamida (80 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se
20 concentró al vacío y el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, 5F25 40 g de columna, gradiente 100:0-90:10 CH2Cl2:MeOH) para proporcionar terc-butil 3-(5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-1Hindol-2-ilo) propilocarbamato. MS (ES+) 454-(M+1); HPLC: Kromasil C18 columna (50 x 2 mm; 3.5µ), gradiente de 1,090% (MeCN + 0,16% TFA) en (agua + 0,2% TFA) durante 4 min, tR = 3,78 min.
25 PASO H 2-(3-Amino-propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico (3,4-dimetoxi-fenil) amida
Un matraz de fondo redondo de 250, se cargó con terc-butil 3-(5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-1H-indol-2-ilo) propilocarbamato de (3,0 g, 6,62 MMCL), diclorometano (33 ml) y 1M ácido hidroclórico en éter dietílico (33 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío, el residuo triturado con
30 éter dietílico, y se colocó bajo alto vacío para producir 1H-indol-5-ácido carboxílico (3-amino propilo)-2 (fenil 3,4dimetoxi) amida. MS (ES+) 354-(M+1); HPLC: Kromasil C18 columna (50 x 2 mm; 3,5 µ), gradiente de 10 al 90% (MeCN + 0,16% TFA) en (agua + 0,2% TFA) durante 4 min, tR = 2,46 mm.
PASO I: (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-ilo}-propilcarbamoil}-2-tiazol-2-ilo etilo)-(S)-ácido carbámico 35 de ester terc-butil
Un matraz de 50 ml de fondo redondo se cargó con (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-(tiazol-ilo-2) propanoico (110 mg, 0,404 mmol), 1-hidrato hidroxibenzotriazol (74,8 mg, 0,553 mmol), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida hidrocloruro (198 mg, 1,03 mmol), y diclorometano (2,2 ml). Se añadió después trietilamina a la mezcla resultante 40 (0,22 ml, 1,58 MMCL) y 2-(3-amino propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico (3,4-dimetoxi-fenil) amida (220 mg, 0,564 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, después se concentró a vacío y el residuo se purificó utilizando una HPLC Gilson con una columna de fase inversa Kromasil (10µ, 100Å C18, longitud de la columna 250x50 mm, gradiente 70:30 -0:100 H2O:MeCN) para dar (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1Hindol-2-ilo] propilocarbamoil}-2-tiazol-2-ilo-etil)-(S)-ácido carbam éster terc-butil. MS (ES+) 608 (M+1); HPLC:
45 Kromasil C18 columna (50 x 2 mm; 3,5 µ), gradiente de 1,090% (MeCN + 0,16% TEA) en (agua + 0,2% TFA) durante 4 min, tR = 3,47 mm.
PASO J: (S)-2 (3-(2-amino-3-(tiazol-2-ilo)-propanamido)-propilo)-N-(3,4-dimetoxifenilo)-1H-indol-5-carboxamida
50 Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-ilo]propilocarbamoil}-tiazol-2-ilo-etilo)-(S)-ácido carbámico terc-butilo éster (213,3 mg, 0,351 mmol) y diclorometano (1,8 ml). 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (1,8 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante después se concentró a vacío para dar (S)-2-(3-(2-amino-3-(tiazol-2-ilo) propanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-carboxamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (s, 1H),
55 7,75-7,87 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,50-7,55-(m, 1H), 7,35-7,45 (m, 2 H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,76 (s, 3 H), 3,74 (s, 3 H), 3,60-3,71 (m, 1H), 3,53 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,01-3,31 (m, 2 H), 2,69-2,82 (m, 2 H), 1,761,91 (m, 2 H); MS (ES+) 508 (M+1).
Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 8 a continuación con sus
60 MS medido (ES+) números de masas (M+1) correspondientes, se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 7 anterior, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
Tabla 8: Compuestos representativos de Fórmula (I)
Ejemplo 8 (S)-2-(3-(2-amino-N-metil-3-(tiofen-2-ilo) propanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-carboxamida
PASO A: Pent-4-inil-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de 1 L de fondo redondo se cargó con pent-4-in-1-amina (10,0 g, 0,120 mol), diclorometano (600 ml), y trietilamina (33,6 ml, 0,241 mol) y la mezcla resultante se enfrió con un baño de hielo / agua. Se añadió Di-terc-butil dicarbonato (38,4 g, 0,176 mol) en 3 porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice flash (Analogix IF-280, SF65 400 g columna, gradiente 90:10 80:20 heptano: EtOAc) para producir pent éster terc butílico del ácido carbámico 4 inilo. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,20-3,26 (m, 2H), 2,21-2,27 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1.67-1.82 (m, 2 H) y 1,44 (s, 9 H).
PASO B: Metil-pent-4-inil-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con éster Pent-4-inil-ácido carbámico de terc-butilo (5,0 g, 27,3 mmol) y tetrahidrofurano (138 ml) y la mezcla resultante se enfrió con un baño de hielo/baño de agua. Se añadió hidruro de sodio (830 mg, 32,9 mmol) en 3 porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió lentamente yoduro de metilo (8,6 ml, 138,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 72
h. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano (350 ml), se lavó con 1N HCl (100 ml), 1N, 20 NaOH (100 ml), y agua (100 ml). La capa orgánica se lavó con MgSO4, se filtró, después se concentró a vacío para dar metil Pent-4inil ácido carbámico terc butil éster. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.31 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,17-2,24 (m, 2 H), 1,96 (s, 1H), 1,72-1,79 (m , 2 H), y 1,46 (s, 9 H).
PASO C: {5-[2-Amino-5-(3,4-dimetoxi-fenilocarbamoil)-fenilo]-pent-4-inil}-metil-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de 500 ml de fondo redondo se cargó con metil-pent-4-inil-ácido carbámico-terc-butil (1,70 g, 8,62 mmol), 4-amino N-(3,4-dimetoxifenilo)-3-yodobenzamida (3,0 g, 7,53 mmol), yoduro de cobre (0,225 g, 1,18 mmol), paladio tetraquistrifenilfosfina (0,93 g, 0,805 mmol), y dietilamina (258 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF40-400 g columna, gradiente 90:10 10:90 heptano: EtOAc) para producir {5-[2-amino-5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-fenil]-pent-4-inil}-metil-ácido carbámico terc-butil éster. MS (ES+) 468 (M+1).
PASO D: terc-butil 3-(5-(3,4-dimethoxifenilocarbamoil)-1H-indol-2-ilo)propilo(metilo) carbamato
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con 5 {[2-amino-5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-fenil]-pent-4-inil}metil-ácido carbámico de terc-butil éster (3,4 g, 7,27 mmol), diclorobis (benzonitrilo) paladio (II) (0,558 g, 1,45 mmol), y dimetilformamida (80 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se
concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, SF25-40 g columna, gradiente 90:10 10:90 heptano: EtOAc) para proporcionar terc-butil 3-(5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-1Hindol-2-ilo)propilo(metil)carbamato. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84-(s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85-(d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,93 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H),
5 3,31-3,41 (m, 2 H), 2,89 (s, 3 H), 2,66-2,77 (M, 2 H), 1,83-1,94(m, 2 H), y 1,53 (s, 9 H). MS (ES)468 (M+1).
PASO E 2-(3-metilamino-propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico (3,4 dimetoxi-fenil) amida
Un matraz de 250 ml fondo redondo se cargó con terc-butil 3-(5-(3,4-dimetoxifenilocarbamoil)-1H-indol-2
10 ilo)propilo(metil)carbamato (2,75 g, 5,88 mmol), diclorometano (32 ml), y M de ácido clorhídrico en éter dietílico (32 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2,5 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío, el residuo se trituró con éter dietílico, y se colocó bajo alto vacío para dar 2-(3-metilamino-propilo)-1H-indol-5-ácido carboxílico (3,4-dimetoxi-fenil) amida. MS (ES+) 368 (M+1); HPLC: Kromasil C18 columna (50 x 2 mm; 3,5 µ), gradiente de 10 al 90% (MeCN + 0,16% TFA) en (agua + 0,2% TFA) durante 4 mm, tR = 2,72 mm.
15 PASO F [1-(3 -5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoil)-1H-indol-2-ilo]-propinilo}-metil-carbamoil)-2 thiohen-2-ilo-etil]-(S)-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-(3-metilamino-propilo)-1H-indol-5-ácido (3,4-dimetoxi-fenil)
20 amida (2,30 g, 5,70 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (780 mg, 0,553 mmol), N-(3-dimetilaminopropilo)-N'etilcarbodiimida (1,65 g, 8,61 mmol), y diclorometano (30 ml). Se añadió trietilamina (2,6 ml, 18,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. (S)-2 (terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-2-ilo) ácido propanoico (1,6 g, 5,90 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
25 flash (Analogix IF-280, SF25-40 g columna, gradiente 90:10 5:95 heptano: EtOAc) para dar [1({3-[5-(3,4 dimetoxifenilocarbamoil)-1-indol-2-ilo] propilo}-carbamoil-metil)-2-tiofen-2-ilo-etil]-(S)-ácido carbámico terc-butil de éster. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,85-(5, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73-6,87 (m, 3 H), 6,30 (5, 1H), 3,94-(s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,78-3,87 (m, 1H), 3,30-3,43 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,61-2,76 (m, 2 H), 1,81-1,93 (m, 2 H ) y 1,43 (s, 9 H). MS (ES+) 621
30 (M+1).
PASO G: (S)-2-(3-(2-amino-N-metil-3-(tiofen-2-ilo)proranamido)propilo)-N-(3,4 dimetoxifenilo)-1H-indol-5carboxamida
35 Un matraz de 50 ml de fondo redondo se cargó con [1-({3-[5-(3,4 dimetoxifenilocarbamoil)-1H-indol-2-ilo] propilo}carbamoil-metil)-2-tiofen-2-ilo-etil]-(S)-ácido carbámico terc-butil éster (3,26 g, 2,52 mmol) y diclorometano (36 ml). Se añadió 1 M de ácido clorhídrico en éter dietílico (26 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío para dar (S)-2-(3 (2-amino-N-metil-3-(tiofen-2ilo)propanamido)propilo)-N-(3,4-dimetoxifenil)-1H-indol-5-carboxamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,66-7,80
40 (m, 1H), 7,54-(s, 1H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,84-7,21 (m, 4 H), 6,31 (s, 1H), 3,86-3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3 H), 3,74-(s, 3 H), 3,22-3,52 (m, 4 H), 2,82 (s, 3 H), 2.58-2.70 (m, 2 H) y 1,79-1,89 (m, 2 H); MS (ES+) 521 (M+1); Anal. Calculado para C28H32N4O4S•1.25 HCl•0,9 H2O: C, 57,74; H, 6,17; N, 9,35; Cl, 7,56; H2O, 2,72. Encontrado: C, 57,65; H, 6,07; N, 9,62; Cl, 7,61; H2O, 2,78.
45 Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 9 a continuación con sus correspondientes medidos MS (ES+) (M+1) Los números de espectrometría de masas se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 8 anterior, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
50 Tabla 9 Los compuestos representativos de Fórmula (I)
Ejemplo 9
(S)-N-(2(1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etil)-2-amino-3-(tiofen-2-ilo)propanamida (Compuesto #37
PASO A: {1-[2-(1H-Benzoimidazol-2-ilo)-etilcarbamoil]-2-tiofen-2-ilo-etil}-(S)-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(tiofen-2-ilo) ácido propanoico (300 mg, 1,10 mmol), 1-hidrato de hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol), O-benzotriazol-N, N, N', N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (500 mg, 1,33 mmol), y dimetilformamida (5,0 ml). Se añadió trietilamina (0,77 ml, 0,55 mmol) y 2-(1H-benzo [d]-imidazol-2-ilo)-etanamina (388,2 mg, 1,66 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (ISCO, SF25-40 g, gradiente 90:10-75:25 Heptano:EtOAc) para producir ácido carbámico terc-butil éster {1[2(1H-benzoimidazol-2-ilo)-etilcarbamoil]-2-tiofen-2-ilo}-acetato de (S). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,73-7,69 (m, 2 H), 7,29-7,37 (m, 2 H), 7,54-7,33 (m, 4 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82-6,88 (m, 2 H), 5,32 (t, J = 3,71Hz, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,78-3,97 (s, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 3,15-2,91 (m, 4 H) y 1,41-1,21 (m, 9 25 H); MS (ES+) 415 (M+1).
PASO B: (S)-N-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etil)-2-amino-3-(tiofen-ilo)propanamida
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con {1[2(1H-benzoimidazol-2-ilo)-etilcarbamoil]-2-tiofen-2-ilo}-(S)ácido carbámico terc-butil éster (100,0 mg, 0,24 mmol) y diclorometano (4 ml). 1M ácido trifluoroacético (1ml) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo (un aceite) se purificó en una Gilson HPLC con una columna de fase reversa Kromasil (10u, 100Å C18, longitud de columna 250x50 mm, gradiente 0 -60 MeCN:H2O). El sólido resultante se recogió en diclorometano y se trató con 1M ácido clorhídrico en éter dietílico. La mezcla resultante se concentró en vacío y este procedimiento se repitió dos veces más para dar (S)-N-(2-(1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)etil)-2 amino-3-(tiofen-2ilo)propanamida. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,89-7,75 (m, 2 H), 7,69-7,58 (d, 2 H), 7,32-7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 2 H), 4,03 (t, J = 3,71Hz, 1H), 3,75-3,89 (m, 2 H), 3,59-3.3.31 (m, 4 H), 3,04 (s, 1H), 2,64-2,79 (m, 2 H), 2,80 (s, 1H); MS (ES+) 315-(M+1).
Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 10 a continuación con su MS medido (ES+) (M+1) números de especificaciones masa correspondiente se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 9 anterior, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
Tabla 10 Compuestos representativos de Fórmula (I)
Ejemplo 10
(S)-2 amino-1-(4-(5-(3,4-dimetoxifenil)-1H-benzo[dlimidazol-2-ilo)-piperidina-1-ilo)-3-(tiofen-2-ilo)propan-1-ona (Compuesto #18)
PASO A: (S)-terc-Butil 1-(4-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-1-oxo-3-(tiofen-2-ilo)propan-2ilcarbamato
Un matraz de 250 ml de fondo redondo se cargó con (S)-2 (tercbutoxicarbonilamino)-3-(tiofen-2-ilo) ácido propanoico (569,0 mg, 0,2,10 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (142,0 mg, 1,05 mmol), O-Benzotriazol-1-ilo-N, N, N'N'tetrametiluronio (1025,0 mg, 2,73 mmol) y dimetilformamida (7,0 ml). se añadió trietilamina (1,17 ml, 8,39 mmol) y se añadieron 5-bromo-2-piperidina-4-ilo-1H-benzoimidazol sal de hidrocloruro (730,0 mg, 2,306 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, la temperatura para 22 h. después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa ("RPHPLC") (gradiente de 20-90, MeCN-agua) para producir (S)-terc-butil 1-(4-(5-bromo-1H benzo[d]imidazol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-1-oxo-3-(tiofen-2-ilo)propan-2-ilcarbamato como su correspondiente sal de trifluoroacetato. 1H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 7,92 (s, I 15 H), 7,65-(m, 1H) , 7,54-(m, 1H), 7,32-7,25 (m, 2 H), 6,96-6,91 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,42 4,15-(m, 2 H), 3,31-3,11 (m, 4 H) , 2,99 (m, 1H), 2,15-2,61 (m, 2 H), y 1,73 (m, 2 H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+) 648 (M+1).
PASO B (2-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H benzoimidazol-2-ilo piperidina-1-ilo}-2-oxo-1-tiofen-2-ilmetil-etil)-(S)-ácido carbámico terc-butil éster
Un tubo sellado 10 ml se cargó de (S)-terc-butil 1-(4-(5-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-1-oxo-3(tiofen-2-ilo)propan-2-ilcarbamato (200 mg, 0,31 mmol), 3,4-ácido dimetoxifenilborónico (67,5 mg, 0,37 mmol), bis 1,1'-(di-t-butilfosfinoo) dicloruro ferroceno paladio (10,07 mg, 0,015 mmol), carbonato de sodio acuoso al 10% (0,82 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). El recipiente se lavó abundantemente con argón y se selló. La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 24 h, después se diluyó con diclorometano (300 ml) y se lavó con agua (10 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, se concentró y el residuo se purificó por RPHPLC (15-90, gradiente, MeCN-agua), se secó a vacío para dar (2-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H-benzoimidazol-2-ilo]-piperidina-1-ilo}-2-oxo-1-tiofen-2-ilmetiletil) (S)-ácido carbámico terc-butil éster como su correspondiente sal de trifluoroacetato. MS (ES+) 591 (M+1).
PASO C: (S)-2 amino-1-(4-(5-(3,4 dimetoxifenil)-1H benzo [d]imidazol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-3-(tiofen-2-ilo)propan-1ona
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con (2-{4-[5-(3,4-dimetoxi-fenil)-1H benzoimidazol-2-ilo] piperidina-1ilo}-2-oxo-1-tiofen-2-ilmetil-etil)-(S) ácido carbámico terc-butil éster como sal trifluoroacetato (230 mg, 0,326 mmol) y 1,4-dioxano (1,5 ml). El ácido clorhídrico 4M en 1,4-dioxano (1,63 ml) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 H. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío para dar (S)-2 amino-1-(4-(5
1H
(3,4-dimetoxifenil)-1H benzo [d] imidazol-2-ilo)piperidina-1-ilo)-3-(tiofen-2-ilo)propan-1-ona. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (m, 2H), 7,91-7,85 (m, 2 H), 7,61-7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,3-7,2 (m, 2 H), 6,85-7,0 (m, 3 H), 4,75 (m, 1H), 4,52-4,13 (m, 2 H), 3,96-3,84 (s, 6 H), 3,43-3,33 (m, 4 H), 2,96 (m, 1H), 2,24-1,86 (m, 4 H); MS (ES+) 491 (M+1).g
Los compuestos representativos de la presente invención, que se enumeran en la Tabla 11 a continuación con sus MS medido (ES+) números de masas (M+1) correspondientes, se prepararon de manera similar de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 9 anterior, seleccionando y sustituyendo el reactivo adecuadamente sustituido.
Tabla 11 Compuestos representativos de Fórmula (I)
Ejemplo 11 (S)-2 amino-N-(3-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-1H-indol-2-ilo)propilo)butanamida (Compuesto #990
PASO A: (1-Pent-4-inilcarbamoil-propilo)-(S)-ácido carbámico terc-butil éster
Un matraz de fondo redondo de 500 ml se cargó con (S)-2 (terc-butoxicarbonilamino) ácido butanoico (5,0 g, 0,025 mol), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (4,5 g, 0,033 mol), N-(3-dimetilaminopropilo)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato (6,4 g, 0,033 mol), 4-(dimetilamino) piridina (0,02 g, 0,163 mmol), y dimetilformamida (95 ml). Se añadió trietilamina (10,6 ml, 0,076 mol) y pent-4-in-1-amina (2.79, 0.033 mol) se añadieron y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla resultante entonces se concentró al vacío y el residuo se purificó a través de cromatografía de gel de sílice rápido (Analogix IF-280, SF65 400 g de columna, gradiente 90:10 -40:60 Heptano: EtOAc) para producir terc-butil éster (1-pent-4-inil-carbamoil propilo)-(S)-ácido carbámico. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,93-4,00 (m, 1H), 3,36-3,42 (m, 2 H), 2,22-2,28 (m, 2 H), 2,00 (s, 1H), 1,83-1,92 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 2 H), 1,571,67 (m, 1H), 1,45 (5, 9 H), y 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).
PASO B {1-[5-(2-Amino-5-bromo-fenilo)-pent-4-inilcarbamoil-]propinilo}-(S)-ácido carbámico terc-butil éster Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (1-pent-4-inilcarbamoil-propilo)-(S)-ácido carbámico terc butil éster (2,24 g, 8,36 mmol), 4-bromo-2-yodoanilina (2,38 g, 8,59 mmol), yoduro de cobre (0,21 g, 1,10 mmol), paladio tetrakquistrifenilfosfina (1,12 g, 0,97 mmol), y dietilamina (300 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (Analogix IF-280, 5F40 400 g columna, gradiente 90:10 -10:90 Heptano: EtOAc) para dar {1-[5(2-{1-[5-(2-amino-5-bromo fenil)-pent-4-inilcarbamoil] propilo} (S) ácido carbámico terc-butil éster amino-5bromofenil)-pent-4-inilcarbamoil]-propilo}-(S)-ácido carbámico de terc butil éster. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,94(s, 1H), 7,76 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,64-(d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91-4,09 (m, 1H), 3,85 (s, 3 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 2,52 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1,75-1,92 (m, 3 H), 1,60-1,69 (m, 1H), 1,44 (5, 9 H), y 0,94-(t, J = 7,4 Hz, 3 H); MS (ES+) 439 (M+1).
PASO C: (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-1H-indol-2-ilo]-propilocarbamoil}-propilo)-(S)-ácido carbámico terc-butil éster
Un tubo sellado 100 ml se cargó con {1-[5-(2-amino-5-bromo-fenil)-pent-4-inilcarbamoil]-propilo}-(S)-ácido carbámico terc-butil éster ((0,5 g, 1,22 mmol), 3,4 ácido dimetoxifenilborónico-(0,28 g, 1,83 mmol), cesio carbonato (0,8 g, 2,44 mmol), N,N-sal de hidrocloruro dimetilgliceno (0,15 g, 1,1 mmol), yoduro de cobre (0,07 g, 0,36 mmol), 1,4-dioxano (2,5 ml). El recipiente a continuación, se lavó abundantemente con argón y se selló y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante 24 h. Después, la mezcla resultante se lavó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo resultante se purificó por RPHPLC (gradiente 35-90, acetona acetontrilo-agua) para dar (1-{3-[5-(3,4-dimetoxi-fenoxi)-1H-indol-2-ilo] propilocarbamoil} propilo) (S)-ácido carbámico terc-butil ester. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,51 (5, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,94-6,82 (m, 2 H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6,67-6,63 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,05-(s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,93 (s, 6 H), 3,63-3,31 (m, 2 H), 2,74-( m, 2 H), 1,81-1,67 (m, 10 4 H), y 1,49 (s, 9 H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS (ES+) 512 (M+1).
PASO D:
Un 50 ml matraz de fondo redondo se cargó con (1-{3 [5-(3,4-dimetoxifenoxi)-1H-1Ndol-2-ilo] propilocarbamoil}propilo)-(S)-ácido carbámico terc-butil éster (110 mg, 0,21 mmol) y diclorometano (3 ml). 1M Ácido clorhídrico en éter dietílico (3 ml) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después, la mezcla resultante se concentró a vacío para dar (S)-2-amino-N-(3-(5-(3,4-dimetoxifenoxi)-1H-indol-2-ilo)-propilo) butanamida. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11 (s, 1H), 8,15 (br s, 1H), 7,29-7,25 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,72 (m, 20 2H), 6,85 (m, 1H), 6,15-(s, 1H), 3,73 (s, 6 H), 3,65 (m, 1H), 3,37 3,15-(m, 2 H), 2,75-(t, J = 7 Hz, 2H), 1,91-1,62 (m, 4 H), y 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3 H); MS (ES+) 412 (M+1).
El compuesto #98 se preparó de manera similar de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 11 anteriormente, con un MS medido (ES+) de 352 (M+1).
Ejemplo Biológico 1: DPP-1 Ensayo de inhibición (in vitro)
Los compuestos de prueba se evaluaron para DPP-1 (catepsina C) actividad inhibitoria utilizando un sustrato fluorogénico, GR-AMC (Glicina-Arginina-amino-4-metilcumarina, Bachem, I-1215). La cantidad de amino metilcumarina liberada es proporcional a la actividad DPP-1, y la reacción se controla cinéticamente con un lector de placas de Dispositivos Moleculares, utilizando placas negras de 96 pocillos.
Todos los compuestos se ensayaron en condiciones de temperatura ambiente. El tampón de ensayo consistía en 50 mM HEPES, pH 7,0, 100 mM NaCl, 2 mM de glutatión (GSH), y 0,002% de TWEEN 20. GSH y TWEEN 20 se añadieron al tampón fresco todos los días. Justo antes de usarse, una preparación interna humana DPP-1 (240 µM de valores, MW 49,6 kD) recombinante se diluyó 600 veces en tampón de ensayo que contiene ditiotreitol 2 mM fresco (DTT) para activar el enzima, después se diluyó en tampón de ensayo (sin DTT) 133 veces para un DPP-1 solución de 3 nM de trabajo. Los compuestos de ensayo se diluyeron en DMSO para 20x sus concentraciones finales de ensayo.
Las adiciones a placas negras Costar 3915 de 96 pocillos fueron las siguientes: 90 µL de 11 µM GR-AMC, 5 µL compuesto de ensayo (seguido de la mezcla), y 5 µL 3 nM DPP1 para iniciar la reacción. Reacciones fluorescentes se controlan cinéticamente a 360 nm de excitación, 440 nm de emisión en un lector XPS Molecular Devices Spectramax. El software Pro Softmax del lector determina la velocidad inicial de los datos seleccionados (los 3 primeros 5 minutos de la reacción), y el mejor ajuste de regresión linear de los datos cinéticos iniciales. Condiciones finales del ensayo fueron de 0,15 nM DPP-1, 10 uM GR-AMC, 50 mM HEPES, pH 7,0, 100 mM de NaCl, 2 mM GSH, 0,002% de Tween 20, 1 uM de DTT, 5,0% de DMSO. Las tasas de velocidad inicial se representaron frente a la concentración compuesta de ensayo mediante el uso de una ecuación de cuatro parámetros logísticos (regresión no lineal, dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable), con la colina fija (1.0) utilizando el software GraphPad Prism® para la determinación de DPP-1 IC50. Ensayos de coeficiente de variación dentro de una misma serie (CV) era generalmente <10%; CV <20% entre la misma serie.
Los compuestos representativos de la presente invención se ensayaron de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, con resultados como se indica en la Tabla 12, a continuación. Cuando un compuesto se ensayó de
acuerdo con el procedimiento anterior varias veces, el valor promedio se enumeran en la tabla siguiente.
aPara estos compuestos, el número de diferentes concentraciones ensayadas no era suficiente para calcular un valor de IC50 más allá de una determinación de que era mayor de aproximadamente 10µM o mayor que 20µM, como se señaló.
Formulación sólida, oral -Ejemplo profético
Como una realización específica de una composición oral, 100 mg del Compuesto #2, preparado como en el Ejemplo 6, se formula con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel dura de tamaño O.
Mientras que la memoria descriptiva anterior enseña los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones que están comprendidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (18)

  1. Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula (1 l)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    -
    CH2CH2-N-(CH3), -CH2CH2-N-(CH2CH3) y -CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3] dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenado C1-4alquilo, C1-4alcoxi, halogenado C1-4alcoxi, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada una independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto como en la Reclamación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    ,
    -CH2CH2-N-(CH3)-, -CH2CH2-N-(CH2CH3) y -CH2CH2CH2-N(RA); en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en
    hidrógeno y C1-2alquilo;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, fenilo, -O-fenilo, heterociclilo, y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionada del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinaa-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo [d] [1,3] dioxolilo y 2,3 dhidrobenzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C14alquilo, C1-fluorado, 4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi fluorado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; y en el que el heterociclilo contiene ona o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dicho ona o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto como en la Reclamación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C4-6cicloalquilo y 5 a 6 miembros heteroarilo; en el que el heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    -
    CH2CH2-N(CH3)-, -CH2CH2-N(CH2CH3) y -CH2CH2CH2N(RA); en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB) y O; en el que RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, carboxi, fenilo, -O-fenilo, -C(O)-NRCRD y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo consiste en hidrógeno y C12alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidrisooquinolina -2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, C1-2alquilo fenilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]dioxolilo y 2,3 dihidro-benzo[b][1,4]dioxinil; en el que el fenilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C14alquilo, fluorado C1-2alquilo, C1-4alcoxi, fluorado C1-2, CO2H, -C(O)-NH2, SO2-NH2 y fenilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.Un compuesto como en la Reclamación 3, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, ciclobutil, tien-2-ilo, tien-3-ilo, 2-bromo-tien-2-ilo, 5-cloro-tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, fur-2-ilo, 1-metil-imidazol-4-ilo y amino-carbonilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    ,
    -CH2CH2CH2-NH-, CH2CH2CH2-N(CH3) y -CH2CH2CH2-N(CH2CH3); Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; X se selecciona del grupo que consiste en NH, N-(CH3) y O; a condición de que cuando X es O, entonces Y es CH; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 5-bromo, 5-(carboxi), 5-(nitro), 5-(fenilo), 5-(4-fluorofenilo), 5(4-metoxi-fenilo), 5-(3,4-dimetoxi-fenil), 5-(3,5-dimetoxi-fenil), 5-(3-ciano-fenilo), 5-(3-carboxi-fenilo), 5-(4-carboxi
    fenil), 5-(4 trifluorometil-fenil), 5-(4-trifluorometoxi-fenilo), 5-(3,5 di (trifluorometil) fenilo), 5-(2-(aminocarbonil)-fenil), 5-(3 (aminocarbonil)-fenil), 5-(4-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(3-(aminosulfonil)-fenil), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 6-(dietilamino-carbonilo), 5-(fenil-amino-carbonil), 5-(3-clorofenilamino-carbonilo), 5-(4-clorofenil-amino-carbonilo), 5(aminocarbonil-2-fluorofenil), 5-(3-fluorofenil-amino-carbonilo), 5-(4-fluorofenilo-amino-5-carbonilo), 5-(3-metil-feniloamino-carbonil), 5-(4 metilfenil-amino-carbonilo), 5-(2-isopropilofenil-amino-carbonilo), 5-(aminocarbonil-4isopropilofenil), 5-(4-t-butilfenil-amino-carbonilo), 5-(2-metoxifenil-aminocarbonil), 5-(3 metoxifenil-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenil-aminocarbonil), 5-(amino-carbonilo), 3,4-difluorofenil), 5-(3,4-diclorofenil-amino-carbonilo), 5-(3,4dimetilfenil-amino-carbonilo), 5-(2,6 dimetilfenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenil-amino-carbonilo), 5-(3,5dimetoxifenilo amino-carbonilo), 5-(naft-1-ilo-amino-carbonil), 5-(bencilamino-carbonilo), 5-([1,2,4]-triazol-3-ilo-aminocarbonilo), 5-(pirid-3-ilo-aminocarbonil), 5-(quinolina-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonil), 5(quinolina-6-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina-8-ilo-amino-carbonil), 5-(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonil), 5(isoquinolina 8 il amino-carbonil), 5-(benzotiazol 6 ilamino-carbonilo), 5-(bencimidazol-4-ilo-amino-carbonil), 5(bencimidazol-5-ilamino-carbonilo), 5-(1-metil-benzimidazol-4-ilo-amino-carbonilo), 5-(pirazol-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(5-fenil-pirazol-3-ilo-amino-carbonil), 5-(1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina-4-ilo-amino-carbonilo), 5-(1,1-dioxo benzotiofen-6-ilo-amino-carbonilo), 5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-1-ilo-amino-carbonil), 5-(1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo-carbonil), 5-(1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo-carbonilo), 5-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxipirid-3-ilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo) y 5-(benzo[d][1,3] dioxol-5-ilo);
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.Un compuesto como en la Reclamación 4, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo, fur-2-ilo y 1-metil-imidazol-4-ilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    -
    CH2CH2CH2-NH-y CH2CH2CH2-N(CH2CH3); Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; X se selecciona del grupo que consiste en NH y O;\ a condición de que cuando X es O, entonces Y es CH; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 5-bromo, 5-(fenilo), 5-(4-fluorofenil), 5-(4-metoxi-fenilo), 5(3,4-dimetoxi-fenil), 5-(3,5-dimetoxi-fenil), 5-(3-ciano-fenilo), 5-(3-carboxi-fenil), 5-(fenilo-4-carboxi), 5-(4-trifluorometilfenilo), 5-(4-trifluorometoxi-fenilo), 5-(3,5-di(trifluorometil)-fenilo), 5-(2-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(3-(aminocarbonil)fenil), 5-(4-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(3-(aminosulfonil) fenilo), 5-(fenoxi), 5-(3,4 dimetoxi fenoxi), 5-(fenilo aminocarbonil), 5-(3-clorofenilo amino-carbonilo), 5-(4-clorofenilo-amino-carbonilo), 5-(2-fluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3fluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(4-fluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3-metil-fenilo-amino-carbonil), 5-(4metilfeniloamino-carbonilo), 5-(amino-carbonil-2-isopropilofenilo), 5-(4isopropilfenilo-amino-carbonilo), 5-(4-t-butilfenilo-aminocarbonilo), 5-(2metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-difluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-diclorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4 dimetilfenilo amino-carbonilo), 5(2,6dimethylphenyl amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,5-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(naft-1-ilo-amino-carbonil), 5-(pirid-3-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina-3-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina-5-ilaminocarbonilo), 5-(quinolina-6-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-8-ilo-carbonilo-amino), 5-(isoquinolina-5-ilo-aminocarbonil), 5-(isoquinolina-8-ilo-aminocarbonil), 5-(benzotiazol-6-ilo-amino-carbonil), 5-(bencimidazol-4-iloaminocarbonil), 5-(bencimidazol-5-ilo-amino-carbonil), 5-(1-metil benzimidazol-4-ilo-amino-carbonilo), 5-(pirazol-3-iloamino-carbonilo), 5-(5-fenilo pirazol-3-ilo-amino-carbonilo), 5-(1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina-4-ilo-amino-carbonil), 5(1,1 dioxo-benzotiofen-6-ilo-amino-carbonil), 5-(1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-1-ilo-amino-carbonilo), 5-(1,2,3,4tetrahidro-quinolina-1-ilo carbonilo), 5-(1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-2-ilo-carbonil), 5-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-dioxin-6-ilo) y 5-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo); y en el que el centro estéreo estrellado está presente en un exceso enantiomérico de la (S)-estéreo-configuración;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.Un compuesto como en la Reclamación 4, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, tien-2-ilo, tiazol-2-ilo y fur-2-ilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    CH2CH2CH2-NH y CH2CH2CH2-N-(CH2CH3); Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; X se selecciona del grupo que consiste en NH y O; a condición de que cuando X es O, entonces Y es CH; R2 se selecciona del grupo que consiste en 5-bromo, 5-(fenilo), 5-(4-fluorofenilo), 5-(4 metoxi-fenilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo), 5-(3,5-dimetoxi-fenilo), 5-(3-ciano-fenilo), 5-(3-carboxi-fenilo), 5-(4-carboxi-fenilo), 5-(4-trifluorometil-fenilo), 5(4-trifluorometoxi-fenilo), 5-(3,5-di(trifluorometil)-fenilo), 5-(3-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(4-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(3 (aminosulfonil) fenilo), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 5-(3-clorofenilo-amino-carbonilo), 5-(4-clorofenilo-aminocarbonilo), 5-(3fluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3-metil-fenilo-amino-carbonil), 5-(4-isopropilofenilo-amino-carbonilo), 5-(4-t-butilfenilo-amino-carbonilo), 5-(3-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(4-metoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4difluorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-diclorofenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4dimetilfenil-amino-carbonilo), 5-(2,6 dimetilfenilo amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo), 5-(naft-1-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina-3-iloamino-carbonil), 5-(quinolina-5-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina 6-ilo-amino-carbonilo), 5-(quinolina-8-ilo-aminocarbonil), 5-(isoquinolina-5-amino-ilo-carbonilo), 5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carbonil), 5-(benzotiazol-6-ilo-aminocarbonilo), 5-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxi-pirid-3-ilo), 5-(2,3-ddihidro-benzo[b][1,4]dioxin-6-ilo) y 5-(benzo[d] [1,3] dioxol-5-ilo); y en el que el centro estéreo estrellado está presente en un exceso enantiomérico de la (S)-estéreo-configuración;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.Un compuesto como en la Reclamación 4, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en etilo, tien-2-ilo y tiazol-2-ilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    -
    CH2CH2CH2-NH-y CH2CH2CH2-N-(CH2CH3)-; Y se selecciona del grupo que consiste en CH y N; X se selecciona del grupo que consiste en NH y O; a condición de que cuando X es O, entonces Y es CH; R2 se selecciona del grupo que consiste en 5-(4-metoxi-fenilo), 5-(3,4-dimetoxi-fenilo), 5-(3,5-dimetoxi-fenilo), 5-(3ciano-fenilo), 5-(fenilo-4-carboxi), 5-(3-(aminocarbonil)-fenilo), 5-(fenoxi), 5-(3,4-dimetoxi-fenoxi), 5-(3-metoxifeniloamino-carbonilo), 5-(4-metoxifenilo-aminocarbonil), 5-(2,6-dimetilfenilo-amino-carbonilo), 5-(3,4-dimetoxifeniloaminocarbonilo), 5-(quinolina-3-ilo-amino-carbonil), 5-(quinolina-aminocarbonilo-5-ilo), 5-(quinolina-6-ilo-amino-carbonil), 5(isoquinolina-5-ilo-amino-carbonil), 5-(isoquinolina-8-ilo-amino-carbonil), 5-(pirid-3-ilo), 5-(pirid-4-ilo), 5-(6-metoxipirid-3-ilo), 5-(2,3-dihidro-benzo[b][1,4]-dioxin-6-ilo) y 5-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-ilo); y en el que el centro estéreo estrellado está presente en un exceso enantiomérico de la (S)-estéreo-configuración; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.Un compuesto como en la Reclamación 4, en el que R1 es tien-2-ilo; n es 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    y -CH2CH2CH2-NH-; Y es CH; y X es NH; R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en 5-(3,4-dimetoxifenilo) y 5-(3,4-dimetoxifenilo-amino-carbonilo); y en el que el centro de música protagonizado está presente en un exceso enantiomérico de la (S)-estéreo-configuración;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (IIL) en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, feniloo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número enterio de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2-N(CH3), -CH2CH2-N(CH2CH3) -CH2CH2CH2-NRA; en la que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydro-isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alcoxi halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene ona o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10.Un compuesto como en la Reclamación 9, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C4-6cicloalquilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2-N-(CH3)-, -CH2CH2 N-(CH2CH3) CH2CH2CH2-NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), 0 y 5; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, carboxi, feniloo, -O-fenilo, -C(O)-NRCRD y - C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, C1-2alquilo-fenilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]dioxolilo y 2,3-dihidro-5-benzo[b][1,4]-dioxinil; en el que el fenilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C14alquilo, C1-2 alquilo fluorado, C1-4alcoxi, C1-2alcoxi fluorado, -CO2H, -C(O)-NH2, SO2-NH2 y fenilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11.Un compuesto como en la Reclamación 10, en el que R1 es C1-4alquilo; n es 0; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB) y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-2alquilo; y R2 es hidrógeno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.Un compuesto como en la Reclamación 11, en el que R1 es etilo; n es 0; X se selecciona del grupo que consiste en NH y S; y R2 es hidrógeno; y en el que el centro estéreo estrellado está presente en un exceso enantiomérico del (S)-estereo-configuración;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13.Un compuesto según la reclamación 1 o la reclamación 9, en el que el centro estéreo estrellado está presente en un exceso enantiomérico de la (S)-estéreo-configuración.
  14. 14. Una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula
    (I)
    en la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicIoalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1;
    L se selecciona del grupo que consiste en ,
    -
    CH2CH2NRA-y -CH2CH2CH2-NRA; en la que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenado C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene ona o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    o un compuesto de fórmula (II) donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes seleccionados independientemente seleccionado de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2NRA y -CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada ona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con ona o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  15. 15. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I)
    en la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes selecciunodos independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    CH2CH2-NRA y CH2CH2CH2-NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
    metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo se selecciona del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opciunolmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    o un compuesto de fórmula (II)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicIoaIquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado s independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2-NRA y CH2CH2CH2NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opciunolmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. Un compuesto de fórmula (I) En la que
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, -C3-6cicIoalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    ,
    -
    CH2CH2-NRA-y -CH2CH2CH2-NRA-; en la que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4 tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3 dihidro benzo[b][1,4] dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opciunolmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    o un compuesto de fórmula (II)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2NRA y CH2CH2CH2-NRA; en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opciunolmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, halogenado C1-4alquilo, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opciunolmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por DPP-1, opcionalmente en el que el trastorno mediado por DPP-1 se selecciona del grupo que consiste en la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmunor obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, y aneurisma aórtico abdominal.
  17. 17. Un compuesto de fórmula (I)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado s independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    -CH2CH2-NRA-y -CH2CH2CH2NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y - C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1
    ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinaa-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3 dihidro benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente 20 seleccionado s del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, -SO2-NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido sobre dicho uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    o un compuesto de fórmula (II)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicIoalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado s independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en CH2CH2NRA-y -CH2CH2CH2NRA; en el que RA se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo se selecciona del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3 dihidro benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable, o la composición de la reclamación 14 para uso en un método de tratamiento de la artritis reumatoide, asma, enfermedad pulmunor obstructiva crónica, sepsis, enfermedad del intestino irritable, fibrosis quística, o aneurisma aórtico abdominal en un sujeto.
  18. 18. Uso de un compuesto de fórmula (I)
    donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a
    6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado s independientemente de halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en
    CH2CH2-NRA-y CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo y etilo; Y se selecciona del grupo que consiste en N y CH; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en la que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C14alquilo; alternativamente, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolina-1-ilo y 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3 dihidro benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C1-4alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    o un compuesto de fórmula (II)
    donde
    R1
    se selecciona del grupo que consiste en C1-4alquilo, -C(O)-NH2, C3-6cicloalquilo, fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros; en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y C1-4alquilo; n es un número entero de 0 a 1; L se selecciona del grupo que consiste en -CH2CH2NRA y -CH2CH2CH2-NRA-; en el que RA se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; X se selecciona del grupo que consiste en N(RB), O y S; en el que RB es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, nitro, -CO2H, -C(O)-NRCRD, -Q, -O-Q y -C(O)-NH-Q; en el que RC y RD se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; como alternativa, RC y RD se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo seleccionado del grupo que consiste en piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, pirolidina-1-ilo, morfolina-4-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-ilo y 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina-2-ilo; en la que Q se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo, heterociclilo, benzo[d][1,3]-dioxolilo y 2,3dihidro-benzo[b][1,4]-dioxinilo; en el que el arilo o heterociclilo, ya sea solo o como parte de un grupo sustituyente, está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, C14alquilo, C1-4alquilo halogenado, C1-4alcoxi, C1-4alcoxi halogenado, -CO2H, -C(O)-NRERF, SO2NRERF y fenilo; en el
    que RE y RF se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4alquilo; y en el que el heterociclilo contiene uno o más heteroátomos S, dicho heterociclilo puede estar además opcionalmente sustituido en dichos uno o más heteroátomos S con uno a dos grupos oxo;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar: (a) artritis reumatoide, (b) asma, (c) enfermedad pulmunor crónica obstructiva, (d) sepsis, (e) la enfermedad del intestino irritable, (f) fibrosis quística, o (g) aneurisma aórtico abdominal en un sujeto en necesidad del mismo.
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