ES2308839T3 - Amidas n,n-disustituidas que inhiben la union de integrinas a sus receptores. - Google Patents

Amidas n,n-disustituidas que inhiben la union de integrinas a sus receptores. Download PDF

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carbonyl
acid
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Jamal M. Kassir
Ronald J. Biediger
Vanessa O. Grabbe
Shuqun Lin
Robert V. Market
Bore G. Raju
Ian L. Scott
Timothy P. Kogan
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Encysive Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un compuesto de la estructura: (Ver fórmula) en la que A es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR 6 ; E es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR 7 ; cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR 8 ; cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3; T es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH2)v, en que v es un número entero de 0 a 3; L es seleccionado del grupo que consiste en O, NR 9 , S y (CH2)w, en que w es el número entero 0 ó 1; M es seleccionado del grupo que consiste en C(R 10 )(R 11 ) y (CH2)v, en que v es un número entero de 0 a 3; X es seleccionado del grupo que consiste en CO2B, PO3H, SO3H, OPO3H, C(O)NHC(O)R 12 , C(O)NHSO2R 13 , tetrazolilo e hidrógeno; y B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo; en que R 1 y R 2 , tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; R 3 y R 4 , tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; R 5 y R 9 , tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y R 10 y R 11 , tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y sales, ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.

Description

Amidas N,N-disustituidas que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.
Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud Provisional de EE.UU. nº 60/082019, en tramitación conjunta, presentada el 16 de Abril de 1998.
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Campo del invento
Este invento se dirige, en general, a la inhibición de la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a sus receptores, tales como, por ejemplo, la molécula 1 de adhesión de células vasculares (VCAM-1; del inglés, vascular cell adhesion molecule-1) y la fibronectina. El invento también se refiere a compuestos que inhiben esta unión; a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden dichos compuestos; y al uso de dichos compuestos del modo anterior o en formulaciones para el control o la prevención de estados morbosos en que está implicada la \alpha_{4}\beta_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Fundamento del invento
Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha resultado dañado, los glóbulos blancos, también llamados leucocitos, desempeñan un papel fundamental en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria concierne al proceso de adhesión celular. En general, los glóbulos blancos se encuentran circulando por la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido es infectado o resulta dañado, los glóbulos blancos reconocen el tejido invadido o dañado, se unen a la pared del capilar y migran por el capilar hasta el tejido afectado. Estos procesos son mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión
celular.
Hay tres tipos principales de glóbulos blancos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina \alpha_{4}\beta_{1} [también llamada VLA-4 (del inglés, very late antigen-4) por el antígeno muy tardío 4] es una proteína heterodímera que se expresa en la superficie de monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína desempeña un papel esencial en la adhesión celular a través de su capacidad para reconocer VCAM-1 y fibronectina y unirse a ellas, siendo éstas unas proteínas asociadas con las células endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.
Después de la infección o el daño del tejido que rodea a un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son críticas para la unión de los glóbulos blancos que son necesarios para luchar contra la infección. Antes de unirse a la VCAM-1 o la fibronectina, los glóbulos blancos se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión que enlentecen su flujo y permiten que las células "rueden" por el endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos son entonces capaces de unirse firmemente a la VCAM-1 o la fibronectina de la pared del vaso sanguíneo a través de la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. Existe evidencia de que dichas interacciones están también implicadas en la transmigración de estos glóbulos blancos al tejido dañado, así como en el propio proceso inicial de rodadura.
Aunque la migración de los glóbulos blancos al sitio del daño ayuda a luchar contra la infección y a destruir el material extraño, en muchos casos, esta migración puede llegar a descontrolarse, con los glóbulos blancos inundando el escenario y causando un daño tisular muy extendido. Por lo tanto, los compuestos capaces de bloquear este proceso pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. De esta manera, sería útil desarrollar inhibidores que evitaran la unión de los glóbulos blancos a la VCAM-1 y la fibronectina.
Algunas de las enfermedades que podrían ser tratadas mediante la inhibición de la unión de \alpha_{4}\beta_{1} incluyen, pero no se limitan a, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de injertos, hipersensibilidad por contacto y diabetes de tipo I. Además de hallarse en ciertos glóbulos blancos, la \alpha_{4}\beta_{1} se halla también en diversas células cancerosas, incluyendo células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular en que está implicada la \alpha_{4}\beta_{1} puede estar implicada en la metástasis de ciertos cánceres. Por lo tanto, los inhibidores de la unión de la \alpha_{4}\beta_{1} pueden ser también útiles en el tratamiento de ciertas formas de cáncer.
En la Patente de EE.UU. nº 5.510.332 se describen el aislamiento y la purificación de un péptido que inhibe la unión de \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína. En los Documentos WO 95/15973, EP 0.341.915, EP 0.422.938 A1 y WO 96/06108 y la Patente de EE.UU. nº 5.192.746 se describen péptidos que inhiben la unión. En los Documentos WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913 se describen nuevos compuestos que son útiles para la inhibición y la prevención de la adhesión celular y de patologías mediadas por la adhesión celular.
Por lo tanto, un objeto del invento es proporcionar nuevos compuestos que sean inhibidores de la unión de \alpha_{4}\beta_{1}, y composiciones farmacéuticas que incluyan dichos nuevos compuestos.
Breve sumario del invento
El invento se dirige a nuevos compuestos de la Fórmula I siguiente:
1
en la que
A
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{6};
E
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{7};
cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3;
T
es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{v}, en que v es un número entero de 0 a 3;
L
es seleccionado del grupo que consiste en O, NR^{9}, S y (CH_{2})_{w}, en que w es el número entero 0 ó 1;
M
es seleccionado del grupo que consiste en C(R^{10})(R^{11}) y (CH_{2})_{v}, en que v es un número entero de 0 a 3;
X
es seleccionado del grupo que consiste en CO_{2}B, PO_{3}H, SO_{3}H, OPO_{3}H, C(O)NHC(O)R^{12}, C(O)NHSO_{2}R^{13}, tetrazolilo e hidrógeno; y
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo;
\quad
en que R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{5} y R^{9}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y
\quad
R^{10} y R^{11}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
y a sales de los mismos.
Preferiblemente, para la Fórmula I:
M
es C(R^{10})(R^{11});
X
es CO_{2}B;
A
es NR^{6};
E
es NR^{7};
cada J es O;
cada uno de s y t es 1;
R^{1}, R^{2} y R^{5} son arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo;
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alcoxilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo; y
R^{6} y R^{7} son hidrógeno o alquilo inferior.
Son compuestos actualmente preferidos aquellos de la Fórmula II siguiente:
2
en la que
A
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{6};
E
es seleccionado del grupo que consiste en CH_{2}, O, S y NR^{7};
cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
T
es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{v}, en que v es el número entero 0 ó 1;
L
es seleccionado del grupo que consiste en O, NR^{9}, S y (CH_{2})_{w}, en que w es el número entero 0 ó 1;
cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3; y
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11}son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo;
\quad
en que R^{1} y R^{2} pueden estar enlazados para formar un anillo;
\quad
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{5} y R^{9}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y
\quad
R^{10} y R^{11}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
y sales de los mismos.
Preferiblemente, para la Fórmula II anterior:
A
es NR^{6};
E
es NR^{7};
cada J es O;
s y t son 1;
R^{1} y R^{2} son arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo;
R^{3} y R^{4} son hidrógeno, alcoxilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo o alquilo;
R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11} y B son hidrógeno o alquilo inferior; y
R^{5}
es arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo o alquilo.
Más preferiblemente, los compuestos tienen la estructura:
3
en la que los sustituyentes y también los compuestos preferidos son como se definieron anteriormente para la Fórmula II.
Son compuestos particularmente preferidos los que tienen los sustituyentes siguientes: R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo; R^{5} es seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; B, R^{10} y R^{11} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; y R^{3} y R^{4} son seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alcoxialcoxilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo.
Son compuestos actualmente preferidos: ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-1-((bis(2-tienilmetil)amino)carbonil)pentil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[(1,3-tiazol-2-ilmetil)(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-
tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-4-morfolino-4-oxobutanoico, ácido (3R)-3-(1,3-benzodio-
xol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dialilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(diisobutilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(3-metoxibencil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}ami-
no)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-1-((bis(2-tienilmetil)amino)carbonil)pentil)amino)car-
bonil)(metil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}
amino)-3-{2-tienil)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}ami-
no)-3-(3-metoxifenil)propanoico y ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-tienilsulfonil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, e isómeros ópticos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El presente invento también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto del presente invento.
El presente invento se refiere además a un procedimiento para inhibir la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a VCAM-1, que comprende la exposición de una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de un compuesto del presente invento en una cantidad inhibidora eficaz. La VCAM-1 puede estar en la superficie de una célula del endotelio vascular, una célula presentadora de antígeno, u otro tipo de célula. La \alpha_{4}\beta_{1} puede estar en un glóbulo blanco tal como un monocito, un linfocito o un granulocito; una célula madre; o cualquier otra célula que exprese naturalmente \alpha_{4}\beta_{1}.
El invento también proporciona un método para tratar estados morbosos mediados por la unión de \alpha_{4}\beta_{1}, que comprende la administración de una cantidad eficaz de un compuesto del presente invento, solo o en formulación, a un paciente afectado.
Descripción detallada del invento Definición de términos
Como se utiliza aquí, el término "alquilo" significa cadenas carbonadas lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen hasta 10, preferiblemente hasta 6 y más preferiblemente hasta 4, átomos de carbono. Con este término también se quiere abarcar grupos alquenilo y alquinilo. "Alquilo inferior" se refiere a alquilo C_{1}-C_{6}.
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema anular alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 anillos, e incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y adamantilo entre otros. Los grupos cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo inferior, haloalquilo, alcoxilo, tioalcoxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxilo, halógeno, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxilo, alcoxicarbonilo y carboxamida. Con este término también se quiere abarcar grupos cicloalquenilo y cicloalquinilo.
Como se utiliza aquí, el término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo unido a un radical alquílico inferior, incluyendo, pero sin limitarse a, el ciclohexilmetilo.
Como se utiliza aquí, los términos "halo" y "halógeno" se refieren a I, Br, Cl o F.
Como se utiliza aquí, el término "haloalquilo" se refiere a un radical alquílico inferior al que está unido al menos un sustituyente de halógeno, tal como, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo o pentafluoroetilo entre otros.
Como se utiliza aquí, el término "alcoxilo" se refiere a R_{a}O-, en que R_{a} es un grupo alquilo inferior. Los ejemplos del alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, etoxilo y terc-butoxilo entre otros.
Como se usa aquí, el término "alcoxialcoxilo" se refiere a R_{b}O-R_{c}O-, en que R_{b} es un alquilo inferior como el anteriormente definido y R_{c} es alquileno, en el que el alquileno es -(CH_{2})_{n'}- en que n' es un número entero de 1 al 6. Los ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxilo incluyen metoximetoxilo, etoximetoxilo y t-butoximetoxilo entre otros.
Como se usa aquí, el término "alquilamino" se refiere a R_{d}NH- en que R_{d} es un grupo alquilo inferior, tal como, por ejemplo, etilamino o butilamino entre otros.
Como se utiliza aquí, el término "carboxilo" se refiere a un radical de ácido carboxílico, -C(O)OH.
Como se utiliza aquí, el término "amino" se refiere a H_{2}N-.
Como se utiliza aquí, el término "arilo" significa un grupo aromático carbocíclico, tal como, por ejemplo, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y antracenilo entre otros.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático que tiene uno o más átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre en el anillo, tal como, por ejemplo, furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,3,5-tritianilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, benzo[b]furanilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxizinilo, tetrahidrofuranosilo, tetrahidropiranosilo, piperidinilo y piperazinilo entre otros.
Como se utiliza aquí, el término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo heterociclilo unido a un radical alquílico inferior, incluyendo, pero sin limitarse a, 2-tienilmetilo, 2-piridinilmetilo y 2-(1-piperidinil)etilo.
Como se utiliza aquí, el término "alquilheterociclilo" se refiere a un grupo alquilo unido a un radical heterociclilo, incluyendo, pero sin limitarse a, 2-metil-5-tiazolilo, 2-metil-1-pirrolilo y 5-etil-2-tiofenilo.
Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo, alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, cuando están presentes, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos o cualquier combinación de grupos arilo, alquilo, cicloalquilo o heterociclilo unidos directamente o por medio de conectores adecuados. Los conectores son típicamente cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de C, C=O, CO_{2}, O, N, S, S=O o SO_{2}, tales como, por ejemplo, éteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas y similares.
Por ejemplo, en las Fórmulas I, II y III anteriores, R^{1} y R^{2} pueden ser independientemente, pero no se limitan a, fenilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1,3-tiazol-2-il-metilo, bencilo, tienilo, 3-piridinilmetilo, 3-metil-1-benzotiofen-2-ilo, alilo, isobutilo, 3-metoxibencilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, 4-[(2-toluidinocarbonil)amino]bencilo, 2-piridiniletilo, 2-(1H-indol-3-il)etilo, 1H-benzoimidazol-2-ilo, 4-piperidinilmetilo, 3-hidroxi-4-metoxibencilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobencilo, fenilsulfonilmetilo, isopropilo o 2-oxo-1-pirrolidinilo.
R^{1} y R^{2} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como 4-(2-tienilmetil)piperazino, 4-(3-tienilmetil)piperazino, 4-(2-metoxifenil)piperazino, 4-(2-tienilcarbonil)piperazino, 4-(2-tienilsulfonil)piperazino o 4-[(benciloxi)carbonil]piperazino.
R^{3} y R^{4} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-piperidinilo o 4-tetrahidropiranilo entre otros.
R^{5} y R^{9} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-1-piperazino, 4-aceto-1-piperazino o 4-morfolino entre otros.
R^{10} y R^{11} pueden estar enlazados para formar un anillo tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo entre otros.
El sustituyente R^{5} de las Fórmulas I, II y III anteriores puede ser, pero no se limita a, 1,3-benzodioxol-5-ilo, 1-naftilo, tienilo, 4-isobutoxifenilo, 2,6-dimetilfenilo, aliloxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4-butoxifenilo, 1-benzofuran-2-ilo, 2-tienilmetilo, fenilo, metisulfanilo, fenilsulfanilo, fenetilsulfanilo, 4-bromo-2-tienilo, 3-metil-2-tienilo o 4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-ilo.
Los sustituyentes R^{3} y R^{4} de las Fórmulas I, II y III anteriores pueden ser, pero no se limitan a, hidrógeno, butilo, bencilo, benciloximetilo, benciltiometilo, fenilsulfanilmetilo, bencilsulfanilmetilo, etiltiometilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, metilo o carboxietilo.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se han usado en los esquemas y los ejemplos que vienen a continuación son: BOC para t-butiloxicarbonilo, EtOAc para acetato de etilo, DMF para dimetilformamida, THF para tetrahidrofurano, Tos para p-toluenosulfonilo, DCC para diciclohexilcarbodiimida, HOBT para 1-hidroxibenzotriazol, TFAA para anhídrido trifluoroacético, NMM para N-metilmorfolina, DIPEA para diisopropiletilamina, DCM para dicloruro de metileno, LHMDS para hexametil-disilaziduro de litio, NaHMDS para hexametil-disilaziduro de sodio, CDI para 1,1'-carbonildiimidazol y TBS para disolución salina tamponada con TRIS. Los aminoácidos se abrevian del modo siguiente: C para L-cisteína, D para ácido L-aspártico, E para ácido L-glutámico, G para glicocola, H para L-histidina, I para L-isoleucina, L para L-leucina, N para L-asparagina, P para L-prolina, Q para L-glutamina, S para L-serina, T para L-treonina, V para L-valina y W para L-triptófano.
En los Esquemas 1-6 se presentan ejemplos de procedimientos que pueden ser usados para sintetizar compuestos de las fórmulas anteriormente mostradas.
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Esquema 1
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4 
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A continuación se muestra el Esquema 2
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Esquema 2
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5 
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Esquema 3
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50 
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Esquema 4
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6 
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A continuación se muestra el Esquema 5
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Esquema 5
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60 
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A continuación se muestra el Esquema 6
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Esquema 6
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7 
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En los Ejemplos se expone una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos del presente invento.
Los compuestos del presente invento pueden ser utilizados en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin unas excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionadas a una razonable relación de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen con detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: página 1 y siguientes. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos del invento o de forma separada al hacer reaccionar una función básica libre con un ácido orgánico adecuado. Las sales por adición de ácido representativas incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato (isotionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como los cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como los bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables por adición de ácido incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico.
Se pueden preparar in situ sales por adición de base durante el aislamiento y la purificación finales de compuestos de este invento al hacer reaccionar un grupo que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, o con amoníaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, y cationes cuaternarios y atóxicos de aminas y amoníaco que incluyen, entre otros, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietilamonio, dietilamonio y etilamonio. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales por adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de este invento incluyen polvos, composiciones para pulverización, ungüentos y composiciones para inhalación. El compuesto activo es mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y con cualesquier conservantes, tampones o propulsores necesarios que puedan ser requeridos. Se contempla también que formulaciones oftálmicas y ungüentos, polvos y disoluciones oculares estén dentro del alcance de este invento.
Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de este invento pueden ser variados con objeto de obtener una cantidad del(de los) compuesto(s) activo(s) que sea eficaz para alcanzar la deseada respuesta terapéutica para un paciente, unas composiciones y un modo de administración concretos. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto concreto, la vía de administración, la gravedad del estado que se trata y el estado y la historia médica previa del paciente que se trata. Sin embargo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto en niveles menores que los requeridos para alcanzar el deseado efecto terapéutico, y aumentar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado.
Cuando se utiliza en los tratamientos anteriores o en otros tratamientos, se puede emplear una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos del presente invento en forma pura o, cuando existan dichas formas, en forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La frase "cantidad terapéuticamente eficaz" del compuesto del invento significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos, con una razonable relación de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones del presente invento será decidida por el médico que trata al paciente, dentro del alcance de un buen juicio médico. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente concreto dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. Por ejemplo, está dentro de la experiencia de la técnica comenzar con dosis del compuesto en niveles menores que los requeridos para alcanzar el deseado efecto terapéutico, y aumentar gradualmente la dosis hasta que se alcance el efecto deseado.
La dosis diaria total de los compuestos de este invento administrados a un ser humano o un animal inferior puede variar de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Con fines de administración oral, las dosis más preferibles pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria eficaz puede ser dividida en múltiples dosis con fines de administración; en consecuencia, las composiciones de una sola dosis pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de las mismas hasta completar la dosis diaria.
El presente invento también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos del presente invento formulados junto con uno o más vehículos atóxicos y farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser especialmente formuladas para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para administración rectal.
Las composiciones farmacéuticas de este invento pueden ser administradas oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas) o bucalmente, o mediante pulverización oral o nasal, a seres humanos y a otros mamíferos. Como se utiliza aquí, el término "parenteralmente" se refiere a modos de administración que incluyen las infusiones e inyecciones intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
En otro aspecto, el presente invento proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente del presente invento y un agente diluyente fisiológicamente tolerable. El presente invento incluye uno o más compuestos como los anteriormente descritos, formulados en composiciones junto con uno o más agentes diluyentes, agentes adyuvantes o vehículos atóxicos y fisiológicamente tolerables o aceptables, a los que aquí se hace colectivamente referencia como diluyentes, para inyección parenteral, para distribución intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, o similar.
Las composiciones pueden ser también distribuidas por medio de un catéter para distribución local en un sitio específico, a través de una prótesis intracoronaria "stent" (un dispositivo tubular compuesto de una tela metálica fina) o a través de un polímero biodegradable. Los compuestos pueden ser también complejados con ligandos, tales como anticuerpos, para una distribución dirigida.
Las composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles y fisiológicamente aceptables, acuosas o no acuosas, y polvos estériles para reconstitución en disoluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de vehículos, diluyentes o disolventes acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), aceites vegetales (tal como el aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables, tal como el oleato de etilo, y mezclas adecuadas de los mismos.
Estas composiciones pueden contener además agentes adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsivos y dispersivos. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. Además, puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como, por ejemplo, azúcares, cloruro sódico y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada mediante el uso de agentes que retrasan la absorción, tales como, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes suspendedores, tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen-sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de estas sustancias, y similares.
Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como la lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensioactivos.
En ciertos casos, con objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable lentificar la absorción del fármaco procedente de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede ser llevado a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma farmacológica parenteralmente administrada es llevada a cabo disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Se preparan formas "depósito" inyectables formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del fármaco puede ser controlada. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de tipo depósito al encerrar el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un excipiente o vehículo inerte y farmacéuticamente aceptable, tal como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o a) cargas o aditivos tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) agentes aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) agentes humectantes tales como el glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; e) agentes retardadores de la disolución, tal como parafina; f) agentes aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato cálcico, estearato magnésico, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y píldoras, la forma de dosificación puede comprender también agentes tampón.
Se pueden emplear también composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina con rellenos duro y blando utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de las tabletas, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden ser preparadas con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificadores y pueden tener además una composición tal que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) sólo, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de un modo retardado. Los ejemplos de composiciones embebedoras que pueden ser utilizadas incluyen sustancias polímeras y ceras.
Los compuestos activos pueden estar también en forma microencapsulada, si fuera apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agente solubilizadores y agentes emulsivos tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos y sorbitán, y mezclas de los mismos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también agentes adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsivos y suspendedores, edulcorantes, agentes saboreadores y perfumes.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden ser preparados al mezclar los compuestos de este invento con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a la temperatura ambiental pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Los compuestos del presente invento pueden ser también administrados en forma de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas proceden generalmente de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados, monolaminares o multilaminares, que están dispersos en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lípido atóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto del presente invento, estabilizadores, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y fosfatidilcolinas (lecitinas) naturales y sintéticos, utilizados separada o conjuntamente.
En la técnica se conocen métodos para formar liposomas. Véase, por ejemplo, Methods in Cell Biology, redactado por Prescott, Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y., EE.UU. (1976), páginas 33 y siguientes.
Como se utiliza aquí, la expresión "profármacos farmacéuticamente aceptables" representa aquellos profármacos de compuestos que son, dentro del ámbito de un buen juicio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin unas excesivas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcionados a una razonable relación de beneficio/riesgo, y eficaces en cuanto a su previsto uso, así como las formas iónicas dipolares, cuando son posibles, de los compuestos del invento. Los profármacos pueden ser rápidamente transformados in vivo en el compuesto originario de la fórmula anterior mediante, por ejemplo, su hidrólisis en la sangre. T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y el redactor Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), incorporados aquí por referencia, proporcionan una minuciosa discusión.
Se pretende que los compuestos del presente invento que se forman por conversión in vivo de un compuesto diferente que fue administrado a un mamífero queden incluidos dentro del alcance del presente invento.
Los compuestos del presente invento pueden existir como estereoisómeros en que están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" dependiendo de la configuración de los sustituyentes situados alrededor del átomo de carbono quiral. El presente invento contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos del presente invento pueden ser sintéticamente preparados a partir de materiales de partida comercialmente asequibles que contienen centros asimétricos o quirales, o mediante la preparación de mezclas racémicas seguida de una resolución bien conocida por quienes tienen una experiencia normal en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) fijación de una mezcla de enantiómeros a un compuesto auxiliar quiral, separación de los diastereómeros de la mezcla resultante por recristalización o cromatografía, y liberación del producto ópticamente puro del compuesto auxiliar, o (2) separación directa de los enantiómeros ópticos de la mezcla en columnas cromatográficas quirales.
Los compuestos del invento pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, tales como los hemihidratos. En general, para los fines del invento, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas. En otro aspecto, el presente invento contempla un procedimiento para inhibir la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a VCAM-1. Se puede utilizar un procedimiento del presente invento in vitro o in vivo. De acuerdo con un procedimiento del presente invento, una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} es expuesta a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de un compuesto del presente invento en una cantidad inhibidora eficaz.
Una célula que expresa la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede ser un glóbulo blanco, un mastocito u otro tipo celular presente en la naturaleza que expresa naturalmente \alpha_{4}\beta_{1} en su superficie, o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido (por ejemplo, DNA genómico o cDNA) que codifica la integrina \alpha_{4}\beta_{1}. En una realización especialmente preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} está presente en la superficie de un glóbulo blanco tal como un monocito, un linfocito o un granulocito (por ejemplo, un eosinófilo o un basófilo).
Una célula que expresa VCAM-1 puede ser una célula presente en la naturaleza (por ejemplo, una célula endotelial) o una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM-1. Los métodos para producir células transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidos en la técnica.
Cuando existe VCAM-1 en la superficie de una célula, la expresión de esa VCAM-1 es preferiblemente inducida por citocinas inflamatorias tales como el factor \alpha de necrosis tumoral, la interleucina 4 y la interleucina 1\beta.
Cuando las células que expresan la integrina \alpha_{4}\beta_{1} y VCAM-1 están en un organismo vivo, se administra un compuesto del presente invento en una cantidad eficaz al organismo vivo. Preferiblemente, el compuesto está en una composición farmacéutica de este invento. Un procedimiento del presente invento es especialmente útil para tratar enfermedades asociadas con la migración incontrolada de glóbulos blancos a un tejido dañado. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, asma, ateroesclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de injertos, hipersensibilidad por contacto, diabetes de tipo I, leucemia y cáncer cerebral. La administración se lleva preferiblemente a cabo por medio de distribución intravascular, subcutánea, intranasal, transdérmica u oral.
El presente invento también proporciona un procedimiento para inhibir selectivamente la unión de la integrina \alpha_{4}\beta_{1} a una proteína, que comprende exponer la integrina a la proteína en presencia de un compuesto del presente invento en una cantidad inhibidora eficaz. En una realización preferida, la integrina \alpha_{4}\beta_{1} se expresa en la superficie de una célula, sea una célula presente en la naturaleza o sea una célula transformada para que exprese la integrina \alpha_{4}\beta_{1}.
La proteína a la que se une la integrina \alpha_{4}\beta_{1} puede expresarse en la superficie de una célula o ser parte de la matriz extracelular. La fibronectina y la invasina son proteínas especialmente preferidas.
En los Ejemplos siguientes se describe con detalle la capacidad de los compuestos del presente invento para inhibir la unión. Estos Ejemplos se presentan para describir realizaciones y utilidades preferidas del invento y no están destinados a limitar el invento a menos que se afirme otra cosa en las reivindicaciones adjuntas.
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Ejemplo 1
Síntesis del ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico (6)
Operación Uno: Se disolvió tiofeno-2-metilamina (1,36 ml, 13,26 milimoles) en metanol (20 ml). A esta disolución se añadieron benzaldehído (1,34 ml, 13,26 milimoles), cianoborohidruro sódico (832 mg, 13,26 milimoles) y 2 gotas de ácido acético. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 24 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida y fue luego recogida en acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica fue lavada con agua (200 ml), disolución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y salmuera (200 ml). La disolución orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue hecho pasar a través de gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3), lo que produjo 1 (1,305 g, 48%).
Operación Dos: Se disolvieron el Compuesto 1 (50 mg, 0,246 milimoles) y N\alpha-t-BOC-N\varepsilon-Cbz-L-lisina (94 mg, 0,246 milimoles) en DMF (3 ml), se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (61 mg, 0.295 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml), y la disolución fue lavada con agua (2 x 100 ml), secada sobre MgSO_{4} y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue hecho pasar a través de gel de sílice con acetato de etilo:hexano (1:3), lo que produjo 2 (127 mg,
91%).
Operación Tres: Se disolvió el Compuesto 2 (120 mg, 0,212 milimoles) en HCl 2 N en dioxano (4 ml) y se agitó la disolución a temperatura ambiental durante 3 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (150 ml), y la disolución fue lavada con disolución saturada de NaHCO_{3} (150 ml). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada bajo presión reducida para obtener 3 (90 mg,
92%).
Operación Cuatro: Se disolvieron los Compuestos 3 (85 mg, 0,18 milimoles) y 4 (71 mg, 0,18 milimoles) en una mezcla de THF (2 ml) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió trietilamina (0,03 ml, 0,18 milimoles) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla fue diluida con acetato de etilo (100 ml), y la disolución fue lavada con NaOH acuoso 0,5 N (5 x 25 ml) y secada sobre MgSO_{4}. Una concentración bajo presión reducida proporcionó 5 (119 mg, 92%),
Operación Cinco: Se disolvió el Compuesto 5 (110 mg, 0,154 milimoles) en una mezcla de metanol (2 ml), agua (2 ml) y THF (1 ml). Se añadió hidróxido de litio (13 mg, 0,31 milimoles) y se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante la noche. Una vez enfriada, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml), lavada con HCl acuoso 0,5 N (50 ml), secada sobre MgSO_{4} y y concentrada bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía de alta eficacia en estado líquido (HPLC; del inglés, high performance liquid chromatography) y fase inversa (C_{18}; agua:acetonitrilo más ácido trifluoroacético al 0,1%; gradiente de acetonitrilo al 20-60% a lo largo de 30 minutos; detección a 254 nm) proporcionó 6 (10 mg, 9%). Resonancia magnética nuclear (NMR; del inglés, nuclear magnetic resonance) de ^{1}H (400 MHz, metanol-d_{4}): \delta, 7,25-7,35 (m, 10 H), 6,7-7,0 (m, 6 H), 5,9 (m, 2 H), 5,0-5,1 (m, 4 H), 4,4-4,7 (m, 4 H), 2,9-3,0 (m, 2 H), 2,6-2,8 (m, 2 H), 1,1-1,6 (m,
6 H).
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Ejemplo 2
Síntesis del ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(4-butoxifenil)propanoico (12)
Operación Uno: Se disolvió (R)-p-toluenosulfinato de (1S, 2R, 5S)-(+)-mentilo (0,59 g, 2,0 milimoles) en THF (5 ml) y se enfrió la disolución a -78ºC bajo nitrógeno. La mezcla se trató con N,N-bis(trimetilsilil)amiduro de litio (3,0 ml, 1,0 M en THF) por medio de una adición gota a gota. Una vez completada la adición, se retiró el baño frío y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante 5 horas. Se enfrió la disolución a 0ºC y se añadieron tiofeno-2-carboxaldehído (0,37 ml, 4,0 milimoles) por medio de una jeringa e inmediatamente después fluoruro de cesio en polvo (0,61 g, 4,0 milimoles). La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiental durante 18 horas. La reacción fue sofocada con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y la mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera y fue secada sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución orgánica fue filtrada y fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; hexanos:acetato de etilo, 14:1) para obtener el Compuesto 7 (0,30 g, 67%).
Operación Dos: Se enfrió N,N-bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (1,4 ml, 1,0 M en THF) a -78ºC y se trató gota a gota con acetato de etilo (0,14 ml, 1,4 milimoles). Después de 15 minutos, se añadió lentamente éter dietílico (4,2 ml) por el lateral del matraz, seguido de una disolución del Compuesto 7 en éter dietílico (3,6 ml). La mezcla fue mantenida a -78ºC durante 5 horas, y fue luego sofocada con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y fue calentada a la temperatura ambiental. La mezcla fue sometida a extracción con acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica fue lavada con agua y con salmuera, secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo, 6:1 a 3:1 a 2:1) para obtener el Compuesto 8 (0,259 g, 80% de rendimiento para una conversión de
78%).
Operación Tres: Se disolvió el Compuesto 8 (0,259 g, 0,827 milimoles) en metanol seco (3,3 ml), se enfrió la disolución a 0ºC y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,127 ml, 1,65 milimoles). La mezcla fue agitada durante 2,5 horas a 0ºC y fue luego concentrada bajo presión reducida. El residuo fue sometido a reparto entre éter dietílico y HCl 2 N. La capa acuosa fue vertida en diclorometano y disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y fue lavada con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas sobre Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El Compuesto 9 (0,119 g, 72%) fue recuperado en forma de aceite claro y fue utilizado sin una purificación ulterior.
Operación Cuatro: Se disolvió el Compuesto 9 (0,119 g, 0,598 milimoles) en diclorometano y se trató la disolución con 1,1'-carbonildiimidazol (0,097 g, 0,60 milimoles). Después de una agitación durante 30 minutos a temperatura ambiental, se añadió el Compuesto 10 (0,19 g, 0,60 milimoles) y se agitó la disolución durante la noche a temperatura ambiental. La mezcla de reacción fue diluida con diclorometano y fue lavada sucesivamente con HCl 2 N, agua, disolución saturada de bicarbonato sódico, y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4}, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice; elución en gradiente con hexanos:acetato de etilo, 3:1 a 2:1) para obtener el Compuesto 11 (0,26 g, 79%).
Operación Cinco: Se disolvió el Compuesto 11 (0,26 g, 0,48 milimoles) en THF:agua (3:1; 1,9 ml) y metanol (0,5 ml). Se añadió hidróxido de litio monohidratado (0,030 g, 0,72 milimoles) en forma sólida a temperatura ambiental. Después de 4 horas, la mezcla fue diluida con agua y fue sometida a extracción con éter dietílico. La capa etérea fue desechada y la capa acuosa fue acidificada con HCl 2 N en exceso. La capa acuosa ácida fue sometida a extracción con acetato de etilo (2x) y los extractos fueron combinados. La capa orgánica fue lavada con agua y con salmuera y fue secada sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución orgánica fue filtrada y fue concentrada bajo presión reducida para obtener el Compuesto 12 (0,23 g, 92%). ^{1}H-NMR (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta, 12,25 (s ancho, 1H), 7,47 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 7,1, 15,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 6,68 (m, 3H), 4,56 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,0 Hz,
3H).
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Ejemplo 3
Síntesis de la sal sódica del ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}ami- no)-3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)propanoico (19)
Operación Uno: Se añadió trietilamina (5,2 ml, 36,4 milimoles) a una disolución del éster \beta-metílico del ácido N-t-Boc-aspártico (6,0 g, 24,2 milimoles) en THF seco (30 ml). La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, tratada con cloroformiato de isobutilo (3,6 g, 26,2 milimoles) y luego agitada a 0ºC durante 1 hora. La disolución enfriada con hielo fue filtrada y fue luego tratada con una disolución de diazometano (100 milimoles) en éter (75 ml). Después de una agitación a baja temperatura durante 1 hora, se hizo burbujear nitrógeno gaseoso en la mezcla de reacción para eliminar el diazometano en exceso. Una concentración proporcionó 13 (4,5 g), que fue utilizado sin una purificación ulterior.
Operación Dos: Se disolvió la diazocetona 13 (4 g, 14,7 milimoles) en éter (20 ml). La mezcla de reacción fue enfriada a -30ºC y fue luego tratada con HBr al 48% en H_{2}O (5 ml). Cuando se formó un color amarillo persistente, la mezcla fue diluida con EtOAc y fue lavada con agua. La disolución orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada. Una purificación por cromatografía (gel de sílice; hexanos:EtOAc, 3:1) proporcionó 14 (3,5 g, 74%).
Operación Tres: Se añadieron trietilamina (0,45 g, 4,5 milimoles) y tioacetamida (0,23 g, 3,3 milimoles) a una disolución de 14 (1 g, 3,0 milimoles) en THF seco (7 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 50ºC durante 30 minutos y fue luego concentrada bajo presión reducida. La purificación del producto crudo por cromatografía (sílice; EtOAc al 35% en hexanos) proporcionó 15 (0,92 g, 60%).
Operación Cuatro: Se disolvió el Compuesto 15 (800 mg, 2,5 milimoles) en dioxano (3 ml) y se añadió HCl 4,0 M en dioxano (3 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 1 hora y fue luego concentrada bajo presión reducida. Esto proporcionó 16 (580 mg, 78%), que fue utilizado sin una purificación ulterior.
Operación Cinco: Se suspendió el Compuesto 16 (300 mg, 1,40 milimoles) en THF seco (5 ml) y luego se añadió diisopropiletilamina (0,40 ml, 2,8 milimoles). Se trató la mezcla de reacción con el carbamato 17 (700 mg, 1,6 milimoles), y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 3 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y fue sometida a extracción con una disolución de NaOH al 5%, y la capa orgánica fue luego secada sobre MgSO_{4}. Una concentración y una purificación por cromatografía (gel de sílice; hexano:EtOAc, 1:1) proporcionaron 18 (175 mg, 65%).
Operación Seis: Se disolvió el Compuesto 18 (100 mg, 0,18 milimoles) en THF (2 ml) y luego se añadió una disolución de NaOH (7,0 mg, 0,18 milimoles) en agua (1 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 45ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción cruda fue liofilizada para obtener 19 en forma de sólido amarillo. ^{1}H-NMR (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta, 0,85 (m, 3H), 1,42 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,30 (m, 2H).
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Ejemplo 4
Síntesis del ácido 5-[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]-5-oxo-3-fenilpentanoico (20)
Se añadió DCC (225 mg, 1,2 milimoles) a una disolución de 10 (0,30 g, 1,0 milimoles) y ácido 3-fenilglutámico (214 mg, 1,1 milimoles) en DMF seca (8 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiental durante 2 horas. La mezcla de reacción fue sometida a reparto entre EtOAc y HCl al 5%. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue concentrada bajo presión reducida. Una purificación por cromatografía (gel de sílice; MeOH al 2% en EtOAc) proporcionó 20 (80 mg, 52%). ^{1}H-NMR (400 MHz, MeOH-d_{4}) \delta, 0,89 (m, 3 H), 0,95 (m, 4 H), 1,30 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,95 (m, 2 H), 3,83 (m, 1 H), 4,6-4,8 (m, 4 H), 5,00 (m, 1 H), 6,95 (m, 4 H), 7,22 (m, 5 H).
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Ejemplo 5
Síntesis del ácido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-2,2-dimetilpropanoico (25)
Operación Uno: Se añadió lentamente piridina (39,3 ml, 486 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de cloruro de isobutirilo (47 g, 0,44 moles) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y terc-butanol (75 ml) a 0ºC. Se dejó que la mezcla se calentara a la temperatura ambiental y luego se agitó durante la noche, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y se lavó con H_{2}O, HCl (2 N, dos veces), H_{2}O (dos veces) y disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. El producto de filtración fue luego concentrado bajo presión reducida sin calor. El aceite resultante fue meramente destilado, recogiéndose la fracción que hervía a 128-129ºC para obtener isobutirato de terc-butilo, 21 (35,9 g, 56%).
Operación Dos: Se añadió bistrimetilsililamiduro de litio (5,0 ml de una disolución 1,0 M en THF, 5,0 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de piperonal (751 mg, 5,0 milimoles) en THF (5,0 ml) enfriada a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 15 minutos y luego se dejó que se calentara a la temperatura ambiental. Esta disolución de la TMS-aldimina fue utilizada directamente del modo descrito más adelante.
Operación Tres: Se añadió butil-litio (3,75 ml de una disolución 1,6 M en hexanos, 6,0 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de diisopropilamina (0,84 ml, 6,0 milimoles) en THF (10 ml) enfriada a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15 minutos y luego, mediante una cánula, se añadió gota a gota una disolución de 21 (721 mg, 5,0 milimoles) en THF (10 ml) por la pared del matraz en el transcurso de 20 minutos junto con un enjuague de THF (1 ml). Se agitó la mezcla a -78ºC durante 15 minutos y luego, mediante una cánula, se añadió gota a gota la disolución de TMS-aldimina preparada en la Operación Dos por la pared del matraz en el transcurso de 15 minutos junto con un enjuague de THF (1 ml). Se dejó que la mezcla resultante se calentara gradualmente hasta la temperatura ambiental en el transcurso de 24 horas y luego se sofocó la mezcla con HCl (20 ml, 2 N), lo que fue inmediatamente seguido de la adición de acetato de etilo. La mezcla fue lavada con H_{2}O (dos veces), disolución saturada de NaHCO_{3} y salmuera, y la fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. Se concentró el producto de filtración bajo presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con hexanos:acetato de etilo 3:2 que progresaba hasta hexanos:acetato de etilo 1:1 y finalmente hasta hexanos:acetato de etilo 1:3, para obtener la \beta-lactama 22 (226 mg, 21%) en forma de sólido blanco.
Operación Cuatro: Se añadieron trietilamina (0,50 ml, 3,6 milimoles) y cloroformiato de fenilo (0,37 ml, 3,0 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de la amina 10 (770 mg, 2,39 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) enfriada a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 1 hora, y fue luego diluida con hexanos:acetato de etilo (7:3) y lavada con H_{2}O (dos veces) y con salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y filtrada, y el producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con hexanos:acetato de etilo (4:1) para obtener el carbamato 23 (907 mg, 86%) en forma de aceite incoloro.
Operación Cinco: Se añadió butil-litio (0,33 ml de una disolución 1,6 M en hexanos, 0,53 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de la \beta-lactama 22 (117 mg, 0,53 milimoles) en THF (5,3 ml) enfriada a -45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla resultante fue agitada a -45ºC durante 15 minutos y luego, mediante una cánula, fue rápidamente añadida, junto con un enjuague de THF (1 ml), a una disolución del carbamato 23 (293 mg, 0,66 milimoles) en THF (1,3 ml) enfriada a -45ºC bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se dejó que la mezcla resultante se calentara a 0ºC en el transcurso de 1 hora, y luego se sofocó la mezcla con una disolución de ácido acético glacial (0,5 ml) en H_{2}O (5 ml) y se diluyó inmediatamente con una mezcla 1:1 de hexanos:acetato de etilo y H_{2}O. La fase orgánica fue lavada con H_{2}O (dos veces), disolución saturada de NaHCO_{3}, H_{2}O y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. El producto de filtración fue luego concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con hexanos:acetato de etilo 4:1 que progresaba hasta hexanos:acetato de etilo 3:1 y finalmente hasta hexanos:acetato de etilo 13:7, para obtener la \beta-lactama 24 (diastereómero más polar, 106 mg, 35%) en forma de aceite incoloro.
Operación Seis: Se añadió una disolución de hidróxido de litio (27 mg, 0,65 milimoles) en H_{2}O (0,75 ml) a una disolución de la \beta-lactama 24 (73 mg, 0,13 milimoles) en THF (1,5 ml) a temperatura ambiental. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 24 horas, y fue luego acidificada con HCl y sometida extracción con acetato de etilo. La fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4} y filtrada. El producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida para obtener 25 (78 mg, 100%) en forma de polvo de color amarillo claro. ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta, 0,73 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,05-1,53 (m, 6H), 4,63 (m, 4H), 4,86 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,47 (m, 1H).
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Ejemplo 6
Síntesis del ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[{[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}(metil)amino]propanoico (30)
Operación Uno: Se añadieron trietilamina (0,32 ml, 2,3 milimoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (443 mg, 2,03 milimoles) a una disolución de 26 (513 mg, 1,93 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a temperatura ambiental bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiental durante la noche y fue luego diluida con una mezcla 7:3 de hexanos:acetato de etilo y lavada con HCl (2 N), H_{2}O, disolución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. A continuación, el producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida para obtener el N-terc-butoxicarbonil-\beta-aminoéster 27 (743 mg) en forma de aceite de color amarillo pálido. Este material contenía 4-5% de dicarbonato de di-terc-butilo pero fue utilizado sin purificación.
Operación Dos: Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de potasio (4,04 ml de una disolución 0,50 M en tolueno, 2,02 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de 27 (370 mg, 1,01 milimoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiental bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiental durante 15 minutos y luego se añadió rápidamente yodometano (0,25 ml, 4,04 milimoles) mediante una jeringa. La mezcla fue agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos, sofocada con HCl (2 N) e inmediatamente diluida con hexanos:acetato de etilo (3:2). La fase orgánica fue lavada con H_{2}O, disolución saturada de NaHCO_{3}, y salmuera, secada sobre MgSO_{4} y filtrada. El producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con hexanos:acetato de etilo (17:3) para obtener el N-metil-N-terc-butoxicarbonil-\beta-aminoéster 28 [238 mg, 62% (87% con respecto al 27 consumido)] en forma de aceite incoloro junto con el N-terc-butoxicarbonil-\beta-aminoéster 27 (106 mg, 29%).
Operación Tres: Se añadió HCl (5,3 ml, 4,0 M en dioxano, 21 milimoles), mediante una jeringa, a un matraz que contenía 28 (405 mg, 1,07 milimoles), sellado con un septo de goma, a temperatura ambiental bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Se retiró la aguja del nitrógeno y se agitó la mezcla en el matraz sellado durante la noche. Se diluyó la suspensión resultante con éter dietílico y se eliminó el HCl en exceso bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla fue luego concentrada bajo presión reducida, y el residuo fue recogido en H_{2}O (40 ml) y fue liofilizado para obtener 29 (251 mg, 95%) en forma de sólido marrón.
Operación Cuatro: Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,75 milimoles) y fosgeno (0,18 ml de una disolución 1,9 M en tolueno, 0,34 milimoles), mediante una jeringa, a una disolución de 10 (110 mg, 0,34 milimoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) a temperatura ambiental bajo una atmósfera de nitrógeno seco. La mezcla fue agitada durante 30 minutos y fue luego añadida a una disolución de 29 (88 mg, 0,34 milimoles) en 1,2-dicloroetano (1 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 milimoles) mediante una cánula. La mezcla resultante fue calentada a 40ºC durante la noche y fue luego enfriada a la temperatura ambiental, diluida con acetato de etilo y lavada con HCl (2 N, dos veces) y con salmuera. La fase orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y fue filtrada. A continuación, el producto de filtración fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, realizándose la elución con cloroformo:metanol 19:1 que progresaba hasta cloroformo:metanol 9:1, para obtener 30 (129 mg, 66%). ^{1}H-NMR (400 MHz, CD_{3}SOCD_{3}) \delta, 0,80 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 15,4, 7,3 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 4,57-4,75 (m, 4H), 5,61 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,48 (m, 1H).
Los procedimientos anteriormente descritos pueden ser también utilizados para sintetizar los compuestos siguientes: ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-[bencil(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(1-naftil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-tienil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-1-((bis-(2-tienilmetil)amino)carbonil)pentil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(4-isobutoxifenil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2,6-dimetilfenil)propanoico, ácido 3-[4-(aliloxi)fenil]-3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido 3-[4-(benciloxi)fenil]-3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dibencilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-bromo-4-metoxifenil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-naftil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bencil(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(4-butoxifenil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-tienil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-tienil)propanoico, ácido 3-(1-benzofuran-2-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)oxi]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(3-piridinilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}-3-morfolino-3-oxopropil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-bencil-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-1-[(benciltio)metil]-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(benciloxi)metil]-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1R)-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-[(etiltio)metil]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[[(3-metil-1-benzotiofen-2-il)metil](2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[(3-piridinilmetil)(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoato de etilo, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(5-metil-2-tienil)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[(1,3-tiazol-2-ilmetil)(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-2-[bis(2-tienilmetil)amino]-1-metil-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({2-[bis(2-tienilmetil)amino]-2-oxoetil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}-3-metilbutil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2-metilpropil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (4S)-4-[({[(1S)-1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-carboxietil]amino}carbonil)amino]-5-[bis(2-tienilmetil)amino]-5-oxopentanoico, 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-tienil)propanoato de metilo, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-4-morfolino-4-oxobutanoico, ácido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dialilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(diisobutilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-il)-9-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}-3,11-dioxo-1-fenil-2-oxa-4,10,12-triazapentadecan-15-oico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[{[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}(isopropil)amino]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{(bis(3-metoxibencil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido 5-[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]-5-oxo-3-fenilpentanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[{[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}(metil)amino]propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(4-bromo-2-tienil)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-metil-2-tienil)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-[2-(3-tienilmetil)-1,3-tiazol-4-il]propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dipropilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dipropilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-tienil)propanoico, ácido (8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-butil-6-(2-etoxietil)-7,10-dioxo-3-oxa-6,9,11-triazatetradecan-14-oico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(4,5-dihidro-1,3-oxazol-2-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[(1-{[bis(ciclopropilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-5-[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]-5-oxopentanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-metoxifenil)propanoico, ácido (10S,14S)-14-(1,3-benzodioxol-5-il)-10-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}-2,2-dimetil-4,12-dioxo-3-oxa-5,11,13-triazahexadecan-16-oico, ácido (3S)-3-({[((1S)-5-amino-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-tienilmetil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-5-hexenoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(3-tienilmetil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-metoxifenil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-tienilsulfonil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-[({[(1S)-1-({4-[(benciloxi)carbonil]piperazino}carbonil)pentil]amino}carbonil)amino]propanoico, (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoato de etilo, 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-tienil)propanoato de metilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
La capacidad de los compuestos del presente invento para inhibir la unión es determinada mediante un procedimiento en el que un péptido de 26 aminoácidos que contiene la secuencia CS1 de la fibronectina con una Cys N-terminal (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) era copulada con ovoalbúmina activada con maleimida. Se revistieron placas de poliestireno de 96 pocillos con albúmina sérica bovina (BSA; del inglés, bovine serum albumin) y ovoalbúmina conjugada con CS1 en concentraciones de 0,5 \mug/ml en TBS (Tris 50 mM, pH de 7,5, NaCl 150 mM), a 4ºC durante 16 horas. Las placas fueron lavadas tres veces con TBS y fueron bloqueadas con TBS que contenía BSA al 3% a temperatura ambiental durante 4 horas. Las placas bloqueadas fueron lavadas tres veces en tampón de unión (TBS, MgCl_{2} 1 mM, CaCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM) antes del ensayo. Células Ramos fluorescentemente marcadas con calceína AM fueron resuspendidas (10^{7} células/ml) en tampón de unión y fueron diluidas 1:2 con el mismo tampón, con o sin el compuesto. Se añadieron inmediatamente las células a los pocillos (2,5 x 10^{5} células/pocillo) y se incubaron durante 30 minutos a 37ºC. Después de tres lavados con tampón de unión, las células adherentes fueron lisadas y fueron cuantificadas usando un fluorómetro. Los resultados se muestran en la Tabla 1. IC_{50} es definida como la dosis requerida para obtener un 50% de inhibición. En la Tabla 1, A significa la inhibición, y el porcentaje de inhibición indica la inhibición de la adhesión celular cuando se incluye el compuesto en el ensayo con una concentración de 100 \muM. Cuanto menor sea el valor de IC_{50} y mayor sea el porcentaje de inhibición, más eficaz será el compuesto en cuanto a la prevención de la adhesión celular.
TABLA 1
8
9
10
11
12
Todas las referencias citadas se incorporan aquí por referencia.
El presente invento se ilustra por medio de la descripción y los ejemplos precedentes. La descripción precedente se entiende como una ilustración no restrictiva ya que muchas variaciones resultarán evidentes a los expertos en la técnica a la vista de la misma. Se pretende que todas las citadas variaciones situadas dentro del alcance y el espíritu de las reivindicaciones adjuntas resulten abarcadas por éstas.
Se pueden realizar cambios en la composición, la ejecución y la disposición del método del presente invento aquí descrito sin apartarse del concepto ni el alcance del invento, como se define en las reivindicaciones siguientes.

Claims (16)

1. Un compuesto de la estructura:
13
en la que
A
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{6};
E
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{7};
cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3;
T
es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{v}, en que v es un número entero de 0 a 3;
L
es seleccionado del grupo que consiste en O, NR^{9}, S y (CH_{2})_{w}, en que w es el número entero 0 ó 1;
M
es seleccionado del grupo que consiste en C(R^{10})(R^{11}) y (CH_{2})_{v}, en que v es un número entero de 0 a 3;
X
es seleccionado del grupo que consiste en CO_{2}B, PO_{3}H, SO_{3}H, OPO_{3}H, C(O)NHC(O)R^{12}, C(O)NHSO_{2}R^{13}, tetrazolilo e hidrógeno; y
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo;
\quad
en que R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{5} y R^{9}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y
\quad
R^{10} y R^{11}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
y sales, ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
2. Un compuesto de la Reivindicación 1, en que
M
es C(R^{10})(R^{11});
X
es CO_{2}B;
A
es NR^{6};
E
es NR^{7};
cada J es O;
cada uno de s y t es 1;
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo;
cada uno de R^{3} y R^{4} es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;
R^{5}
es seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo; y
R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
3. Un compuesto de la Reivindicación 1, en que R^{1} y R^{2} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en 4-(2-tienilmetil)piperazino, 4-(3-tienilmetil)piperazino, 4-(2-metoxifenil)piperazino, 4-(2-tienilcarbonil)piperazino, 4-(2-tienilsulfonil)piperazino y 4-[(benciloxi)carbonil]piperazino.
4. Un compuesto de la Reivindicación 1, que comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
5. Un compuesto de la Reivindicación 1 de la estructura:
14
en la que
A
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{6};
E
es seleccionado del grupo que consiste en CH_{2}, O, S y NR^{7};
cada J es independientemente seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{8};
T
es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{v}, en que v es el número entero 0 ó 1;
L
es seleccionado del grupo que consiste en O, NR^{9}, S y (CH_{2})_{w}, en que w es el número entero 0 ó 1;
cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3; y
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y alquilheterociclilo;
\quad
en que R^{1} y R^{2} pueden estar enlazados para formar un anillo;
\quad
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{5} y R^{9}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y
\quad
R^{10} y R^{11}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
y sales, ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 5, en que
A
es NR^{6};
E
es NR^{7};
cada J es O;
cada uno de s y t es 1;
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo;
R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;
R^{10}, R^{11} y B son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
R^{5}
es seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo, y
R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
7. Un compuesto de la Reivindicación 5, en que R^{1} y R^{2} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en 4-(2-tienilmetil)piperazino, 4-(3-tienilmetil)piperazino, 4-(2-metoxifenil)piperazino, 4-(2-tienilcarbonil)piperazino, 4-(2-tienilsulfonil)piperazino y 4-[(benciloxi)carbonil]piperazino.
8. Un compuesto de la Reivindicación 5, que comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 de la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
A
es seleccionado del grupo que consiste en O, S y NR^{6};
E
es seleccionado del grupo que consiste en CH_{2}, O, S y NR^{7};
T
es seleccionado del grupo que consiste en C(O) y (CH_{2})_{v}, en que v es el número entero 0 ó 1;
L
es seleccionado del grupo que consiste en O, NR^{9}, S y (CH_{2})_{w}, en que w es el número entero 0 ó 1;
cada uno de s y t es independientemente un número entero de 0 a 3; y
B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10} y R^{11} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialcoxilo, cicloalquilalquilo, alquilamino, haloalquilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo y heterociclilalquilo;
\quad
en que R^{1} y R^{2}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{3} y R^{4}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
\quad
R^{5} y R^{9}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo; y
\quad
R^{10} y R^{11}, tomados conjuntamente, pueden formar un anillo;
y sales, ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
\newpage
10. Un compuesto de la Reivindicación 9, en que
A
es NR^{6};
E
es NR^{7};
cada J es O;
cada uno de s y t es 1;
R^{1} y R^{2} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo;
R^{3} y R^{4} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxilo, alcoxialquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo y alquilo;
R^{10}, R^{11} y B son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior;
R^{5}
es seleccionado del grupo que consiste en arilo, alquilarilo, arilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo y alquilo, y
R^{6} y R^{7} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior.
11. Un compuesto de la Reivindicación 9, en que R^{1} y R^{2} están enlazados para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en 4-(2-tienilmetil)piperazino, 4-(3-tienilmetil)piperazino, 4-(2-metoxifenil)piperazino, 4-(2-tienilcarbonil)piperazino, 4-(2-tienilsulfonil)piperazino y 4-[(benciloxi)carbonil]piperazino.
12. Un compuesto de la Reivindicación 9, que comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales y amidas del mismo.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-1-((bis(2-tienilmetil)amino)carbonil)pentil)amino)carbonil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[(1,3-tiazol-2-ilmetil)(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-4-morfolino-4-oxobutanoico, ácido (3R)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-2,2-dimetilpropanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(dialilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-{[({(1S)-1-[(diisobutilamino)carbonil]pentil}amino)carbonil]amino}propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[bis(3-metoxibencil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-(((((1S)-1-((bis(2-tienilmetil)amino)carbonil)pentil)amino)carbonil)(metil)amino)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(2-tienil)propanoico, ácido (3S)-3-({[((1S)-1-bis{[(2-tienilmetil)amino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)-3-(3-metoxifenil)propanoico y ácido (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-({[((1S)-1-{[4-(2-tienilsulfonil)piperazino]carbonil}pentil)amino]carbonil}amino)propanoico, y sales, ésteres, carbamatos, aminales y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. Un compuesto de la Reivindicación 13, que comprende además derivados de dicho compuesto seleccionados del grupo que consiste en ésteres, carbamatos, aminales, amidas e isómeros ópticos del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende:
un compuesto de la Reivindicación 1
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Uso de un compuesto de la Reivindicación 1 para fabricar un medicamento para el tratamiento del asma, ateroesclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de injertos, hipersensibilidad por contacto, diabetes de tipo I, leucemia y cáncer cerebral, en un mamífero.
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