SK15602000A3 - Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory - Google Patents

Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory Download PDF

Info

Publication number
SK15602000A3
SK15602000A3 SK1560-2000A SK15602000A SK15602000A3 SK 15602000 A3 SK15602000 A3 SK 15602000A3 SK 15602000 A SK15602000 A SK 15602000A SK 15602000 A3 SK15602000 A3 SK 15602000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
benzodioxol
carbonyl
methyl
group
Prior art date
Application number
SK1560-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Ian L. Scott
Raju G. Bore
Ronald J. Biediger
Vanessa O. Grabbe
Jamal M. Kassir
Karin M. Keller
Shuqun Lin
Robert V. Market
Timothy P. Kogan
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SK15602000A3 publication Critical patent/SK15602000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
Táto prihláška je čiastočne pokračovaním prihlášky č. 60/082019 podanej 16 apríla 1998.
Oblasť techniky
Vynález je orientovaný všeobecne na inhibiciu viazania α4βι integrínu na jeho receptory, napríklad VCAM-1 (vaskulárna bunková adhézna molekula-1 - „vascular celí adhesion molecule-1) a fibronektín. Vynález sa tiež týka zlúčenín, ktoré inhibujú toto naviazanie, ďalej sa týka farmaceutický účinných kompozícii obsahujúcich takéto zlúčeniny a taktiež sa týka použitia týchto zlúčenín ako takých alebo vo formuláciách určených na kontrolu alebo prevenciu chorobných stavov, v ktorých je zúčastnený α4βι integrín.
Doterajší stav techniky
Po napadnutí tkaniva mikroorganizmom alebo pri jeho poškodení zohrávajú biele krvinky, tiež nazývané leukocyty, hlavnú úlohu pri odozve na túto akciu, ktorou je zápal. Jeden z najdôležitejších aspektov zápalu ako odozvy sa týka bunkovej adhézie. Biele krvinky vo všeobecnosti cirkulujú v krvnom riečisku. Avšak' ak dôjde k infekcii tkaniva alebo k jeho poškodeniu, biele krvinky rozoznajú napadnutie alebo poškodenie tkaniva, spájajú sa na steny kapilár a migrujú cez kapiláry do postihnutého tkaniva. Tieto javy sú sprostredkované pomocou skupiny proteínov, ktoré sa nazývajú molekuly bunkovej adhézie
Existujú tri hlavné typy bielych krviniek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín α4βι (tiež nazývaný VLA-4 veľmi neskorý antigén-4) je heterodimerický proteín exprimovaný na povrch monocytov, lymfocytov a dvoch podtried granulocytov. eozinofylov a bazofilov. Tento proteín zohráva kľúčovú úlohu v bunkovej adhézii prostredníctvom svojej schopnosti rozpoznať a viazať VCAM-1 a fibronektín, proteíny spojené s endotelovými bunkami, ktoré vystielajú vnútornú stenu kapilár.
Po infekcii alebo poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláry, endotelové bunky exprimujú skupiny molekúl adhézie, vrátane VCAM-1, ktoré sú rozhodujúce pre naviazanie bielych krviniek, pričom biele krvinky sú nevyhnutné na potlačenie infekcie. Biele krvinky pred tým, ako sa naviažu na VCAM-1 alebo fibronektín, sa viažu na určité molekuly adhézie, ktoré pozvoľne prúdia, aby sa umožnilo bunkám „guľať sa“ pozdĺž aktivovaného endotelu. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily sú potom schopné pevne sa naviazať na VCAM-1 alebo fibronektín na stenu krvnej cievy cez α4βι integrín. Je teda zrejmé, že takéto interakcie sú tiež zahrnuté v transmigrácii týchto bielych krviniek do poškodeného tkaniva ako aj pri ich „prevalovaní“.
Aj keď biele krvinky migrujú na miesto poranenia pomáhajú bojovať proti infekcii a ničia cudzorodý materiál, v mnohých prípadoch sa táto migrácia stáva nekontrolovateľná a biele krvinky doslova zaplavujú aktuálne miesto a spôsobujú rozširovanie poškodenia. Zlúčeniny schopné blokovať tento proces sa môžu výhodne použiť ako terapeutické agens. Teda, bolo by užitočné vyvinúť také inhibítory, ktoré by zabraňovali viazaniu bielych krviniek na VCAM-1 a fibronektín.
Medzi určité ochorenia, ktoré by mohli byť liečené pomocou inhibície väzby α4βι integrínu patria: ateroskleróza, reumatoidná artritída, astma, alergia, skleróza multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, odhojenie štepu, kontaktná precitlivenosť, cukrovka typu I, ale samozrejme nie len tieto ochorenia. Určité biele krvinky, α4βι integríny sú prítomné aj pri rakovinových bunkách, zahrnujúcich bunky leukémie, melanómu, lymfómu a sarkómu. Predpokladá sa, že bunková adhézia zahrnujúca α4βι integríny môže byť súčasťou metastáz určitých nádorov. Inhibítory väzby α4βι integrínov môžu byť použité pri liečení niektorých druhov nádorov.
Izolácia a čistenie peptidu, ktorý inhibuje naviazanie α4βι integrínu na proteín je zahrnuté v U.S. Patente č. 5,510,332 Peptidy, ktoré inhibujú väzbu sú zahrnuté v WO 95/15973, EP O 341 915, EP O 422 938 Al, U.S. Patent č. 5,192,746 a WO 96/06108. Nové zlúčeniny, ktoré sú použité na inhibíciu a prevenciu patológie bunkovej adhézie a bunkovej adhézie-sprostredkovanej sú zahrnuté v WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Predmetom tohto vynálezu je teda predložiť nové zlúčeniny, ktoré by inhibovali viazanie α4βι integrínu a poskytnúť farmaceutické kompozície, ktoré by zahrnovali takéto nové zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynálezu je orientovaný na zlúčeniny vzorca I
(vzorec I) kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S, a NR5;
kde E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR6;
kde Q je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)k, pričom k je celé číslo 0 alebo 1;
kde J je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8;
kde G je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NH, S a (CH2)P, pričom p je celé číslo 0 alebo 1;
kde T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)b, pričom b je celé číslo 0 až 3;
kde L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR7, S a (CH2)n, pričom n je celé číslo 0 alebo 1;
kde M je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(R9)(R10) a (CH2)U, pričom u je celé číslo od 0 až 3;
kde X je vybrané zo skupiny obsahujúcej CO2B, ΡΟ2Η2, SO3H, OPO3H2, C(O)NHC(O)R11, C(O)NHSO2R12, tetrazolyl a vodík;
kde B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R*°, R a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloälkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
pričom R2 a R3 spoločne môžu vytvárať kruh;
R4 a R7 spoločne môžu vytvárať kruh;
R9 a R10 spoločne môžu vytvárať kruh;
a ich soli a optické izoméry.
Vo vzorci I, v tomto prípade, pre preferované zlúčeniny môže byť R1, R2 a R3 nezávisle ako vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl; substituent R4 ako aryl, alkylaryl, arylalkyl, ' heterocyklyl, alkylheterocyklyl alebo heterocyklylalkyl; substituent X ako CO2B, a substituent M ako C(R9)(R*°) pričom R9 a R10 sú nezávisle vodík alebo nižší alkyl.
Špecifickejšie, zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť opísané vzorcom II.
vzorec 11
Vo vzorci II, v tomto prípade, pre preferované zlúčeniny môže byť R1, 2 3
R a R nezávisle ako vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl; substituent R4 ako aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkylheterocyklyl; substituent R5 a R6 ak sú prítomné sú ako vodík; a substituent R9 a R10 sú nezávisle ako vodík alebo nižší alkyl.
Preferované zlúčeniny majú nasledujúce substituenty: R1, R2 a R3 sú
I I nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl; substituent R4 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklylalkyl, alkylheterocyklyl a heterocyklyl; subtituenty R5 a R6 ak sú prítomné tak sú vodík; substituent X je CO2B a B je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
V tomto prípade preferovanými zlúčeninami sú:
(3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((l S)-3-metylsulfanyl)-l-((fenylsuIfanyl)metyl)propyl)amino)karbonyl)amino)propánová kyselina;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((l S)-2-((cyklopropylmetyl)tio)-l-((fenyltio)metyl)etyl)amino)karbonyl)amino)propánová kyselina;
(9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-l-fenyl-9-{[(2tienylmetyl)amino]karbonyl}-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová kyselina;
9-{[(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová kyselina;
(9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[(3-hydroxy-4-metoxybenzyl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová kyselina;
(3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzylsulfanyl)-l-[(fenylsulfany l)metyl] etyl} amino) karbony l]ami no Jpropánová kyselina;
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-3-(metylsulfanyl)-l-[({4-[(2-toluidi nokarbony l)amino] fény 1} sulfanyl)metyl] propy l}amino)karbony l]amino}propánová kyselina;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(l S)-2-(etylsulfanyl)-l-[(fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina;
(95.135) -13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-[({4-[(2-metylbenzyl)amino]benzyl} amino)karbonyl]-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5ová kyselina;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[({3-[(2toluidinokarbonyl)amino]fenyl}sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino Jpropánová kyselina;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(etyltio)-l-[(fenyltio)mety 1]etyl}oxy)karbonyl]amino}propánová kyselina;
(95.135) -13-(l,3-benxodioxol-5-yl)-3,ll-dioxo-l-fenyl-9-(((4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl)amino)karbonyl)-2-oxa-4,10,12triazapentadekán-15-ová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli, optické izoméry a prekurzory liečiv.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich fyziologicky prijateľné riedidlo a aspoň jednu zlúčeninu z predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1, ktorá zahŕňa vystavenie bunkové exprimovaného α.4 βι integrínu na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu. VCAM-1 môže byť situovaný na povrchu vaskulárnej endotelovej bunky, bunky antigénu alebo inom type bunky. α4βι integrín môže byť situovaný na bielej krvinke takej ako monocyt, lymfocyt, granulocyt, alebo na akejkoľvek bunke, ktorá prirodzene exprimuje <Χ4β 1
Vynález sa taktiež týka spôsobu ošetrenia chorobných stavov pomocou naviazania α4βι integrínu. Tento spôsob v sebe zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu, buď samotne alebo vo formulácii trpiacemu pacientovi.
Podrobný opis vynálezu
V texte používaný termín „alkyl“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec majúci do 10, výhodne do 6 a výhodnejšie do 4 uhlíkových atómov. Tento termín používaný v texte zahŕňa alkenylové a alkinylové skupiny. „Nižší alkyl zodpovedá Ci ĹCô alkylu.
Termín „cykloalkyl“ ako je používaný v texte zodpovedá alifatickému kruhovému systému majúcemu 3 až 10 uhlíkových atómov a 1 až 3 kruhy, vrátane, nie však len, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbornylu a adamantylu a ďalších iných. Tento termín používaný v texte zahŕňa alkenylové a alkinylové skupiny. Cykloalkylové skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými z nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy skupiny, halogénu, merkapto, nitro skupiny, karbaldehydu, karboxy skupiny, alkocykarbonylu a karboxamidu.
Termín „cykloalkylalkyl“ ako je používaný v texte zodpovedá cykloalkylovej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahŕňa, ale nie obmedzený len na cyklohexylmetyl.
Termín „halogén“ ako je používaný v texte zodpovedá I, Br, Cl alebo F.
Termín „halogénalkyľ ako je používaný v texte zodpovedá nižšiemu alkylovému radikálu, na ktorý je pripojený aspoň jeden halogénový substituent, napríklad, chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl a pentafluóretyl a mnohé iné.
Termín „alkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RaO- pričom Ra je nižšia alkylová skupina. Príklady na alkoxy skupinu zahrňujú, ale nie len etoxy, Zerc-butoxy a mnohé iné.
Termín „alkoxyalkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RbO-RcOpričom Rb je nižší alkyl ako je definované vyššie a Rc je alkylén pričom alkylén je -(CH2)n- pričom n' je celé číslo od 1 do 6. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahŕňajú metoxymetoxy, etoxymetoxy, tbutoxymetoxy a mnohé iné.
Termín „alkylamino“ ako je používaný v texte zodpovedá RdNHpričom R<j je nižšia alkylová skupina, napríkla, etylamino, butylamino a mnohé iné.
Termín „karboxy“ ako je používaný v texte zodpovedá radikálu karboxylovej skupiny -C(O)OH.
Termín „amino“ ako je používaný v texte zodpovedá H2N-.
Termín „aryl“ ako je používaný v texte zodpovedá karbocyklickej aromatickej skupine, ako napríklad fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, antracenyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyl“ ako je používaný v texte zodpovedá aromatickej alebo nearomatickej cyklickej skupine majúcej jeden alebo viac atómov kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu, ako napríklad, furyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxizinyl, tetrahydrofuranozyl, tetrahydropyranozyl, piperidinyl, piperazinyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklickej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahrnuje, ale nie len, 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl a 2-( 1 -piperidinyl)ety 1.
Termín „alkylheterocyklyl“ ako je používaný tu zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku heterocyklylovému radikálu a zahrnuje, ale nie len, 2metyl-5-tiazolyl, 2-metyl-1-pyrolyl a 5-etyl-2-tiofenyl.
Vhodné substituenty pre aryl, alkyl, cykloalkyl alebo heterocyklylové skupiny sú opísané vyššie. Ak sú uvedené, tak zahrnujú alkoholy, amíny, heteroatómy alebo určitú kombináciu arylu, alkoxy, alkoxyalkoxy skupiny, alkylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, ktoré sú buď naviazané priamo alebo cez vhodné spojovače. Týmito spojovačmi sú typicky krátke reťazce s 1 - 3 atómami, ktoré obsahujú určitú kombináciu C, C=O, CO2, O, N alebo S, S=O, SO2 ako napríklad étery, amidy, amíny, močovina, sulfamidy, sulfónamidy a mnohé iné.
Napríklad substituenty R1, R2 a R3 vo vzorcoch I a II uvedených vyššie môžu byť, ale nie len, fenyl, tienylmetyl, izobutyl, n-butyl, 2-tienylmetyl, l,3-tiazol-2-yl-metyl, benzyl, tienyl, 3-pyridinylmetyl, 3-metyl-lbenzotiofen-2-yl, alyl, izobutyl, 3-metoxybenzyl, propyl, 2-etoxyetyl, cyklopropylmetyl, benzylsulfanylmetyl, benzylsulfonylmetyl, fenylsulfanylmetyl, fenetylsufanylmetyl, 3-fenylpropylsulfanylmetyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinylety 1, 2-(lH-indol-3-yl)etyl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmetyl, 3-hydroxy-4-metoxybenzyl, 4hydroxyfenetyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmetyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4metoxyfenyl, 4-aminofenyl, 4-chlórfenyl, (4-benzylsulfonyl)amino)fenyl, (4(metylsulfonyl)amino)fenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, izopropyl, izobutyl, 2-oxo-1-pyrolidinyl, 3-(metylsulfanyl)propyl, (propylsulfanyl)metyl, oktylsulfanylmetyl, 3-aminofenyl, 4-((2-toluidinokarbonyl)amino)fenyl, 2((metylbenzyl)amino)benzyl, metylsulfanyletyl alebo etylsulfanylmetyl.
Substituent R4 vo vzorcoch I a II uvedených vyššie môže byť, ale nie len, 1,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, tienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6dimetylfenyl, alyloxyfenyl, 3-bromo-4-metoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, 1benzofuran-2-yl, 2-tienylmetyl, fenyl, metylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenetylsulfanyl, 4-bromo-2-tienyl, 3-metyl-2-tienyl alebo 4,5-dihydro-l,3oxazol-2-yl.
Substituenty R2 a R3 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu takého ako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklohexyl, 4-piperidinyl a 4tetrahydropyranyl a mnohé iné.
Substituenty R4 a R7 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu takého ako 1-pyrolidino, 1-piperidino, 4-metyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino a 4morfolino a mnohé iné.
Substituenty R9 a R10 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu takého ako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a mnohé iné.
Skratky
Skratky, ktoré sú použité v schémach a nasledujúcich príkladoch sú BOC pre t-butyloxykarbonyl; EtOAc pre etylacetát; DMF pre dimetylformamid; THF pre tetrahydrofurán; Tos pre p-toluénsulfonyl; DCC pre dicyklohexylkarbodiimid; HOBT pre 1-hydroxybenzotriazol; TFAA pre anhydrid kyseliny trifluóroctovej; NMM pre N-metyl morfolín; DIPEA pre diizopropyletylamín; DCM pre dichlórmetán; CDI pre 1,1*karbonyldiimidazol; TBS pre fyziologický roztok pufrovaný TRIS; EDCI pre l-(3-(dimetylamino)propyl-3-etylkarbodimid hydrochlorid; Ms pre metán sulfonyl a Cbz pre benzyloxykarbonyl. Skratky pre aminokyseliny sú nasledujúce: C pre L-cysteín; D pre kyselinu L-aspartovú; E pre kyselinu Lglutámovú; G pre glycín; H pre L-histidín, I pre L-izoleucín; L pre L-leucín; N pre L-asparagín; P pre L-prolín; Q pre L-glutamín; S pre L-serín; T pre Ltreonín; V pre L-valín a W pre L-tryptofán.
Príklady postupov, ktoré by mohli byť použité na syntézu zlúčenín vzorca 1 sú znázornené v schémach 1 - 4. Detailný opis prípravy typických zlúčenín z predkladaného vynálezu sa nachádza v nižšie uvedených príkladoch.
1)E(OCOCL NMM. THF s' ) PhSH.NaBH«.
MsCl.Ei}N._ ξ i-PiOH.THF j^NHBOC
MsO HO>X^NHBOC ^NHBOC DCM
MeOH HO sx j^NHBOC
PhS /
HCtdioxan^
PhS
S' ?O i^tA 1 H /Aoi-bu f^NH2
PhS
I) CDI. i-Pr;EiNt
TosO
-45 *C, 5 hoď
PrMgCI. El;O, krt· Cul.
OH
RT, e»06
TFAA, pyr.. CHiCI-i O’C do ,Γ
O
K2COj. Acetón rcflux. cez noc
3-aminotiofenol OTos K,CO„ DMF. N,.
S
?iÄh.rt
Schemx2
o. čr°» [χ*\χΟΤί BFyOEl, v\zO>>s/OTs .MgCI
QH
Schcm&4
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená také soli, ktoré sú schválené odborníkmi v medicíne a ktoré sú vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších živočíchov bez zvýšenej toxicity, podráždenia, alergických reakcií a podobne, pričom sú vhodné aj z hľadiska pomeru riziko/prospešnosť. Farmaceutické prijateľné soli sú dobre známe v stave techniky. Napríklad S. M. Berge a kol. podrobnejšie opisujú farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66. 1. Soli môžu byť pripravené in situ v priebehu konečnej izolácie a konečného čistenia zlúčenín vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické adičné soli kyselín zahrnujú, ale nie len, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gaforát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogénuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartenizované pomocou takých činidiel ako sú nižšie alkyl halogenidy ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkyl halogenidy ako benzyl a fenetyl bromidy a iné. Týmto sa získajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo disperzné produkty. Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na vytvorenie farmaceutický prijateľných adičných solí zahrnujú také anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a organické kyseliny ako kyselina oxálová, kyselina maleinová, kyselina jantárová a kyselina citrónová.
Bázické adičné soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a konečného čistenia zlúčenín vynálezu pomocou reakcie kyseliny karboxylovej, ktorá obsahuje časť s vhodnou bázou ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo obsahuje časť s amoniakom ale s primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli obsahujú, ale nie len, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín takých ako soli lítia, sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a hliníka a podobne. Farmaceutické prijateľné soli ďalej obsahujú amoniak a amínové katióny ako amoniak, tetrametylammónium, metylammónium, dimetylammónium, trimetylammónium, trietylammónium, dietylammónium a etylammónium a mnohé iné.
Ďalšie typické organické amíny použiteľné na vznik bázických adičných solí sú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamin, piperidín, piperazín a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa lokálne podávajú vo forme práškov, sprejov, masti a inhalačných prostriedkov. Účinná zlúčenina, ak je to požadované, je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a určitými potrebnými konzervačnými prostriedkami, puframi alebo pohonnými látkami. Do predmetu vynálezu taktiež patria oftamické formulácie, očné masti, prášky a roztoky.
Konkrétna dávkovacia hladina účinnej zložky vo farmaceutických kompozíciách tohto vynálezu môže byť rôzna podľa toho aké množstvo účinnej zlúčeniny (zlúčenín) je efektívne na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy u jednotlivých pacientov, ďalej podľa jednotlivých kompozícií a podľa spôsobu podávania. Vybraná dávkovacia hladina bude závisieť na účinnosti jednotlivej zlúčeniny, na spôsobe podania, vážnosti ochorenia, na priebehu ochorenia u pacienta, ktorý má byť liečený. Avšak, v rámci doterajšie stavu techniky sa začína s nižšími dávkami zlúčenín v hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie žiadaného terapeutického efektu a potom sa dávkovanie postupne zvyšuje až sa dosiahne žiadaný účinok.
Pri vyššie uvedených ochoreniach sa môže použiť účinné množstvo jednej zo zlúčenín podľa vynálezu v čistej forme ak takáto forma existuje, vo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru liečiva. Zlúčenina môže byť podávaná ako farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Výraz „ terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa vynálezu predstavuje dostatočné množstvo zlúčeniny na ošetrenie porúch, pri akceptovateľnom pomere úžitok/riziko. Uvedené by sa malo chápať tak, že celková denná dávka použitých zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu bude na rozhodnutí odborne pripravených lekárov. Špecifická terapeuticky účinná dávkovacia hladina pre jednotlivého pacienta bude závisieť na viacerých faktoroch a to na poruche, ktorá je liečená, na závažnosti poruchy, na použití špecifickej zlúčeniny, na použití špecifickej kompozície, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, na pohlaví a stravovacích návykoch pacienta, na čase podania, spôsobe podania, rýchlosti vylučovania požitej špecifickej zlúčeniny, na priebehu liečby, na liečivách použitých v kombinácií alebo náhodne s použitou špecifickou zlúčeninou a na podobných faktoroch dobre známych v medicíne. Napríklad, ako je dobre známe v stave techniky, je možné začínať s dávkami zlúčeniny pri hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie želaného terapeutického účinku a potom postupne dávkovanie zvyšovať až kým sa dostaví požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sú podávané človeku alebo zvieraťu sú z intervalu od asi 0,0001 do asi 1000 mg/kg/deň. Z hľadiska orálneho podávania sú výhodnejšie dávky z intervalu od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/deň. Za účelom podávania, ak je to žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do niekoľkých dávok a to z toho dôvodu, že jednotlivé dávkové kompozície musia obsahovať také množstvá alebo alikvotné podiely, aby pokryli dennú dávku.
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne vytvorené na orálne podávanie v tuhej alebo kvapalnej forme, pre parenterálnu injekciu alebo na rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané človeku a iným cicavcom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (ako prášky, masti alebo pralinky), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej Termín „ parenterálne“ ako je používaný tu znamená taký spôsob podávania, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, subkutánnu a intraarikulárnu injekciu a infúziu.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zložku predkladaného vynálezu a fyziologicky vhodné riedidlo. Predkladaný vynález zahrnuje jednu alebo viaceré zlúčeniny ako sú opísané vyššie, ktoré sú použité na vytvorenie kompozície spolu s jedným « I alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riedidlami, nosičmi, prídavnými látkami alebo nosičmi, ktoré sú spoločne nazývané v tomto texte ako riedidlá pre parenterálnu injekciu, pre intranazálne podanie, pre orálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, pre rektálne alebo lokálne podania a mnohé iné.
Kompozície môžu byť podávané cez katéter, cez intrakoronárny stent (trubicové zariadenie zložené s jemného káblika) alebo cez blodegradovateľný polymér. Zlúčeniny môžu byť komplexované s ligandami, takými ako protilátky, na cielené dodanie.
Kompozície vhodné na parenterálnu injekciu môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky upravené na sterilné roztoky alebo disperzie na podanie pomocou injekcie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), rastlinné oleje (také ako olivový olej), organické estery také ako etyl oleát vhodné pre injekcie a ich vhodné zmesi.
Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať adjuvans také ako konzervačné, zvlhčujúce, emulzifikačné a rozprašovacie agens. Šíreniu mikroorganizmov môže byť zabránené rôznymi antibakteriálnymi a protihubovými činidlami, napríklad, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Taktiež je vhodné pridať izotonické činidlá, napríklad cukre, chlorid sodný a podobne. Predĺžená absorpcia farmaceutickej formy podávanej injekčné môže byť dosiahnutá použitím činidiel oneskorujúcich absorpciu, napríklad monostearát hlinitý a želatína.
Suspenzie, dodávané ku účinným zlúčeninám, môžu obsahovať suspenzačné činidlá, ako napríklad, etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylén sorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth alebo zmes týchto substancií a podobne.
V iných prípadoch, za účelom predĺženia účinku liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie.
I
Toto je možné dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so slabou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na jeho rýchlosti rozpustenia, ktorá môže závisieť na veľkosti kryštálov a kryštalickej forme. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podaného liečiva sa dosiahne rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Injektovateľné formy sú pripravené vytvorením mikroopúzdrených matríc liečiva v biodegradovateľných polyméroch takých ako polyaktidpolyglykol. V závislosti na pomere liečiva ku polyméru a povahe konkrétneho použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania liečiva. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad, filtráciou cez filter zachytávajúci baktérie alebo začlenením sterilizujúceho činidla vo forme sterilných kompozícii v tuhej forme, ktoré môže byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injikovateľnom médiu pred použitím.
Dávka v tuhej forme na orálne podanie zahrnuje kapsule, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takejto tuhej dávke sa účinná zlúčenina môže zmiešať s aspoň jednými inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosforečnan vápenatý a/alebo a) s plnivami alebo expandérmi takými ako škrob, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b)so spojivami takými ako karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma, c) so zvlhčovačmi takými ako glycerol; d) dezintegrovacie činidlá také ako agaragar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) činidlami oneskorujúcimi rozpúšťanie takými ako parafín; f) s urýchľovačmi absorpcie takými ako kvartérne ammóniové zlúčeniny; g) s namáčacími Činidlami takými ako cetyl alkohol a glycerol monostearát; h) s absorbentami takými ako kaolín a bentonit a i) s lubrikantami takými ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylén glykoly, lauryl sulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet, piluliek, dávkové formy môžu obsahovať pufrujúce činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť využité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor ako aj polyetylénových glykolov s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Dávky v tuhej forme, ako sú tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule sa môžu pripraviť s poťahmi a s puzdrami takými ako enterorezistentné poťahy a s inými poťahmi dobre známymi vo farmaceutickom priemysle. Prípadne môžu obsahovať kaliace činidlá a tiež môžu byť kompozíciou, ktorá uvoľňuje účinnú zložku (zložky) len, alebo prednostne, v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne oneskoruje jej uvoľňovanie. Príklady kotviacich kompozícii, ktoré je možné použiť, zahrnujú polymérne substancie a vosky.
Ak je to vhodné, účinné zlúčeniny môžu byť v mikro-zapúzdrenej forme s jedným alebo viacerými vyššie spomínanými excipientami.
Dávky v kvapalnej forme na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Dávky v kvapalnej forme okrem účinných zlúčenín môžu obsahovať inertné riedidlá bežne používané v praxi také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, ďalej solubilizátory a emulzifikátory také ako etyl alkohol, izopropyl alkohol, etyl karbonát, etylacetát, benzyl alkohol, benzyl benzoát, propylén glykol, 1,3-butylén glykol, dimetyl formamid, oleje (najmä zo semien bavlnovníka, podzemnice olejnej, kukurice, zárodočný olej, olivový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyetylén glykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel, orálne kompozície zahrnujú adjuvans také ako zvlhčujúce agens, emulzifikátory a suspenzačné agens, sladidlá, ochucovadlá a parfumerizačné agens.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú prednostne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ktoré sú v tuhom stave pri izbovej teplote, takými ako kakaové maslo, polyetylén glykol alebo vosk. Avšak pri
I * teplote tela sa stávajú kvapalnými a roztopia sa až v rekte alebo vo vaginálnej kavite a uvoľnia tak účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú tiež podávané vo forme lipozómov. Ako je známe v stave techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ich lipidových substancií. Lipozómy sú vo forme monoalebo multi lamelárnych hydratovaných kvapalných kryštáloch, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môžu sa použiť netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy vhodné na vytvorenie lipozómov. Predkladané kompozície v lipozómovej forme môžu obsahovať ako prídavok ku zlúčenine z predkladaného vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty a podobne. Výhodnými lipidmi sú syntetické fosfolipidy a fosfatidyl cholíny (lecitíny), ktoré sú použité oddelene alebo spoločne.
Spôsoby vytvorenia limozómov sú známe v stave techniky. Pozri, napríklad, Prescott, Ed., Methods in Celí Biology. Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Termín „farmaceutický prijateľné prekurzory liečiv“ ako je používaný tu predstavuje také prekurzory liečiv zlúčenín tak ako aj zwiteriónové formy zlúčenín predkladaného vynálezu ióny, ktoré sú v rámci poznatkov lekárskej vedy a sú vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a s tkanivami nižších živočíchov bez prílišnej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne. Pomer riziko/prospešnosť musí byť prijateľný a účinný pri zamýšľanom použití. Prekurzory liečiv môžu byť rýchlo transformované in vivo na rodičovskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydŕolýzou v krvi. Podrobnejšie je tento problém rozobratý v Pro-drugs as Novel Deliverv Systems. V. 14 of the A.C S. Symposium Šerieš od T. Higuchi a V.
Stella a v Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu, ktoré sú pripravené in vivo konverziou odlišnej zlúčeniny, ktorá bola podaná živočíchovi patria do predmetu tohto vynálezu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry s asymetrickými chirálnymi centrami. Tieto stereoizoméry sú „R“ alebo „S“ izoméry v závislosti na konfigurácii substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka. Predkladaný vynález zahŕňa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a ich zmesi. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť synteticky z komerčne dostupných východiskových materiálov, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou recemických zmesí, po ktorej nasleduje štiepenie na stereoizoméry dobre známe v stave techniky. Tieto spôsoby štiepeniu sú doložené príkladmi (1) pridanie zmesi enantiomérov ku pomocnej chirálnej látke, separácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a oddelenie opticky čistého produktu zo zmesi alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nerozpustných ako aj v rozpustných formách, ktoré zahrnujú hydratované formy, také ako hemihydráty. Vo všeobecnosti, rozpustené formy vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, takých ako voda a etanol a iné sú ekvivalentné s nerozpustnými formami vhodnými pre tento vynález.
V ďalšom predkladaný vynález zahŕňa spôsob inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1. Spôsob podľa vynálezu sa môže použiť buď in vitro alebo in vivo. V súlade so spôsobom podľa vynálezu, bunkový exprimovaný α4βι integrín je exponovaný na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu.
Bunkový exprimovaný α4βι integrín môže byť prirodzene bielou krvinkou alebo iným typom bunky, ktorá prirodzene exprimuje α4βι integrín na povrchu bunky alebo bunkou transfektovanou exprimovaným vektorom, ktorý obsahuje polynukleotid (napríklad genotypová DNA alebo cDNA), ktorý kóduje cuPi integrín. V špeciálnom výhodnom uskutočnení, οΐ4βι integrín je prítomný na povrchu bielej krvinky takej ako monocyt, lymfocyt alebo granulocyt (napríklad eozinofil alebo bazofil).
Bunka, ktorá exprimuje VCAM-1 môže byť bunka (napríklad endotelová bunka) alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom obsahujúcim polynukleotid, ktorý kóduje VCAM-1. Spôsoby prípravy transfektovaných buniek, ktoré exprimujú VCAM-1 sú dobre známe v stave techniky.
Keď VCAM-1 existuje na povrchu bunky, expresia VCAM-1 je výhodne indukovaná zápalovými cytokínmi takými ako tumor nekrózový faktor-a, interleukín-4 a interleukín-1 β.
Keď bunky exprimujúce <Χ4βι integrín a VCAM-1 sú prítomné v žijúcom organizme, zlúčenina predkladaného vynálezu je podávaná v účinnom množstve pre živý organizmus. Prednostne, zlúčenina je vo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu. Spôsob podľa vynálezu je špeciálne používaný na ošetrenie ochorení spojených s nekontrolovateľnou migráciou bielych krviniek ku poškodenému tkanivu. Takéto ochorenia zahrnujú, ale nie sú limitované na, astmu, aterosklerózu, reumatickú artritídu, alergiu, sklerózu multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, reakcie odmietnutia štepu, kontaktnú precitlivenosť, diabetes typu I, leukémiu a rakovinu mozgu. Podanie je prednostne realizované intravaskulárne, subkutánne, intranazálne, transdermálne alebo orálne.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa spôsob selektívnej inhibície viazania α4βι integrínu na proteín obsahujúci exponovaný integrín na proteín v prítomnosti účinného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu. Vo výhodnom uskutočnení, α4βι integrín exprimovaný na povrch bunky, buď prirodzeným spôsobom alebo bunkovou transformáciou na expresívny οΐ4βι integrín.
Proteín, na ktorý sa viaže α4βι integrín môže byť exprimovaný buď na bunkový povrch alebo na časť extracelulárnej matrix. Špeciálne preferované proteíny sú fibronektín alebo invazín.
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať väzbu je opísaná podrobnejšie pomocou príkladov. Tieto príklady sú predkladané s cieľom opísať výhodne uskutočnenia a možnosti vynálezu, čo neznamená, že obmedzujú vynález, iba ak by to bolo inak vyjadrené v pripojených nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny (3S)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[(fenylsulfanyl)metyl]propyl)amino)karbonyl]amino}-4-(fenylsulfanyl) butánovej (8)
Prvý krok: N-Boc-L-Metionín 1 (2 g, 8 mmol) sa rozpustil v THF (40 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Pridal sa N-metylmorfolín (0,77 ml, 8 mmol) a etyl chloroformát (0,88 ml, 8 mmol) a zmes sa miešala počas 30 minút pri udržiavajúcej nízkej teplote. Zmes sa rýchlo odfiltrovala a pridal sa borohydrid sodný. Pomaly sa pridal metanol (100 ml) do ľadovo studeného roztoku. Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Štandardné vodné spracovanie poskytlo primárny alkohol 2 (1,8 g, 95%).
Druhý krok: Do ľadového roztoku alkoholu 2 (1,8 g, 7,7 mmol) v metylén chloride (30 ml) sa pridal trietylamín (1,6 ml, 11,5 mmol) a metánsulfonyl chlorid (0,8 ml, 10,4 mmol). Po 5 minútach sa reakcia preniesla do vody. Štandardné vodné spracovanie poskytlo metánsulfonát 3 (2,24 g, 93%).
Tretí krok: Ku roztoku metánsulfonátu 3 (1 g, 3,2 mmol) v zmesi THF (10 ml) a izopropanolu (10 ml) sa pridal tiofenol (0,33 ml, 3,2 mmol) a borohydrid (0,15 g, 3,9 mmol). Zmes sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Štandardné vodné spracovanie poskytlo sulfid 4 (0,94 g, 90%).
Štvrtý krok: Ku roztoku sulfidu 4 (0,94 g, 2,9 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridala kyselina chlorovodíková (3 ml, 4M: 1,4-dioxán) a roztok sa miešal pri izbovej teplote počas 4 hodín. Dusík sa nechal prebublávať cez roztok, aby sa odstránila nadbytočná HCl. Koncentrácia za zníženého tlaku, po ktorom nasledovalo vysoké vákuum poskytla hydrochlorid amín 5 (0,86 g).
Hmotnostný nadbytok bol spôsobený zvyškovým 1,4-dioxánom.
Piaty krok: Roztok hydrochloridu amínu 5 (0,21 g, 0,8 mmol) a karbonyldiimidazol (0,15 g, 0,9 mmol) v metylén chloride (2 ml) sa miešal pri izbovej teplote počas 30 minút. Pridal sa roztok amínu 6 (pripravený z Boc-LAsp(OtBu)-OH podľa vyššie uvedenej reakčnej postupnosti) (0,266 g, 0,9 mmol) v metyl chloride (1 ml) a zmes sa miešala najprv cez noc pri izbovej teplote a potom pri 40 °C počas 1 hodiny. Štandardné kyselino-zásadité spracovanie, po ktorom nasledovalo čistenie rýchlou chromatografiou (oxid kremičitý : eluent 3:1-2:1 hexány : etylacetát) poskytlo močovinu 7 (0,427 g, kvánt.)
Šiesty krok: Ku roztoku močoviny 7 (0,328 g, 0,6 mmol) v 1,4-dioxáne (1 ml) sa pridala kyselina chlorovodíková (1 ml, 4M : 1,4-dioxán) a roztok sa cez noc miešal pri izbovej teplote. Štandardné vodné spracovanie, po ktorom nasledovala rýchla chromatografia (oxid kremičitý : chloroform -9:1 chloroform : metanol) poskytlo titulnú zlúčeninu 8 (0,065 g, 37%). NMR: (400 MHz: DMSO-d6) δ 1,63 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,01 (3H, s), 2,35-2,60 (4H, m), 2,97 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,17 (1H, dd), 3,82 (1H, x m), 4,06 (1H, br ddd), 6,01 (1H, d, NH), 6,14 (1H, d, NH), 7,17 (2H, m), 7,30 (4H, m), 7,38 (4H, m).
Príklad 2
Syntéza kyseliny (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[({3-[(2mety lbenzy l)am ino] fény l}tio)metyl] pentyl }oxy)karbonyl]amino}propánovej (15)
Prvý krok: Jodid med’ný (0,63 g, 3,3 mmol) sa suspendoval v dietylétery (100 ml) a ochladil sa na - 45 °C pod dusíkom. n-Propylmagnézium chlorid (16 ml, 1,0 M v dietylétery, 16,0 mmol) sa pomaly pridal do roztoku. Po desiatich minútach sa v priebehu jednej hodiny cez kanylu po kvapkách pridal (2S)-(+)glycidyl p-toluénsulfonát (5,00 g, 21,9 mmol) v dietylétery (100 ml). Po piatich hodinách sa zmes zahriala na 0 °C a ochladila sa nasýteným vodným amónium chloridom (50 ml). Zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Zlúčenina 9 sa znovu získala ako číry olej a použila sa bez ďalšieho čistenia.
Druhý krok: Zlúčenina 9 (1,55 g, 5,4 mmol) sa rozpustila v DMF (20,5 ml) pri izbovej teplote. Pridal sa uhličitan draselný (1,07 g, 7,7 mmol) s suspenzia sa prebublávala dusíkom počas 15 minút. Pomocou injekcie sa zaviedol aminotiofenol (0,60 ml, 5,7 mmol) a roztok sa miešal cez noc. Zmes sa zriedila vodou a etylacetátom a hodnota pH vodnej vrstvy sa upravila zriedenou HCI na pH 5 - 6. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou. Organický roztok sa vysušil pomocou síranu sodného, filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Zlúčenina 10 (1,25 g, 98%) sa znova získala ako žltý olej a použila sa bez ďalšieho čistenia.
Tretí krok: Zlúčenina 10 (1,25 g, 5,7 mmol) a pyridín (1,3 ml, 15,9 mmol) sa rozpustili v dichlórmetáne (23,5 ml) a ochladili na 0 °C. Roztok sa spracoval anhydridom trifluóroctovej kyseliny (2,0 ml, 14,1 mmol) a zahrial cez noc na izbovú teplotu. Zmes sa premyla 2N HCI, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila pomocou síranu sodného, filtrovala sa a koncentrovala za zníženého tlaku. Zlúčenina 11 (2,05 g, 92%) sa znova získala ako žltý olej a použila sa bez ďalšieho čistenia.
Štvrtý krok: Zlúčenina 11 (0,52 g, 1,25 mmol) sa rozpustila v acetóne (5,5 ml). Výsledný roztok sa spracoval uhličitanom draselným a a-bromo-oxylénom (0,40 ml, 3,0 mmol) a cez noc refluxoval. Zmes sa chladila a koncentroval za zníženého tlaku. Čistenie prebehlo pomocou chromatografie (silikagél, 4 : 1 hexány : etylacetát) a poskytlo zlúčeninu 12 (0,36 g, 69%).
Piaty krok: Zlúčenina 12 (0,20 g, 0,51 mmol) sa rozpustila v THF (1,0 ml) a pridal sa N,N-diizopropyletylamín (0,107 ml, 0,61 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C pod atmosférou dusíka. Pomocou injekčnej striekačky sa pridal fosgén (0,32 ml, 20% v toluéne). Zmes sa miešala 30 minút pri 0 °C, potom dve hodiny pri izbovej teplote a potom sa znova ochladila na 0 °C. Po kvapkách cez kanylu sa pridal roztok etyl 3-amino-3-(3,4metyléndioxyfenyl)propionátu (13) (0,13 g, 0,56 mmol) a N,Ndiizopropyletylamín (0,107 ml, 0,61 mmol) v THF (1,0 ml). Zmes sa zahriala na izbovú teplotu a miešala ďalšiu jednu hodinu. Zmes sa zriedila etylacetátom a premyla sa 2N HCI, vodou a soľankou. Organická vrstva sa vysušila nad síranom sodným, filtrovala sa a koncentrovala za zníženého tlaku. Čistenie chromatografiou (silikagél, gradient elúcie 6 : 1 do 4 : 1 hexány : etylacetát) poskytlo zlúčeninu 14 (0,19 g, 58%).
Šiesty krok: Zlúčenina 14 (0,19 g, 0,29 mmol) sa rozpustila v 3:1 THF/voda (1,1 ml) a spracovala sa 2N NaOH(aq) (0,3 ml, 0,6 mmol) a metanolom (0,3 ml). Po 1 hodine pri izbovej teplote sa zmes zriedila vodou a premyla sa dichlórmetánom. Etylacetátová vrstva sa acidifikovala nadbytkom 2N HCI a premyla etylacetátom (2x). Organické vrstvy sa filtrovali a koncentrovali za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 15 (0,15 g, 94%).
’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,62 (d, J = 7,7 Hz, IH), 7,26 (dd, IH), 7,14 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 7,9 Hz, IH), 6,87 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,79 (d,
J=8,0 Hz, IH), 6,75 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, IH), 6,58 (br s, IH), 6,53 (br d, J =
7,3 Hz, IH), 6,44 (br d, J = 8,0 Hz, IH), 5,96 (s, 2H), 4,83 (dd, J=8,0, 15,4 Hz, IH), 4,67 (m,lH), 4,21 (s, 2H), 3,0 (m,2H), 2,63 (dd, J = 8,3, 15,6 Hz,
IH), 2,56 (dd, J = 6,6, 15,4 Hz IH), 2,32 (s, 3H), 1,61 (m, IH), 1,18 (m, 4H),
0,78 (br, s, 3H).
Príklad 3
Syntéza kyseliny (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-l-[(2-tienylmetoxy )metyl]pentyl} amino) karbonyl] amino Jpropánovej
Prvý krok: Ku roztoku (S)-glycidyl tosylátu (842 mg, 3,69 mmol) a 2tiofénmetanolu (842 mg, 7,38 mmol) v CH2CI2 (7,4 ml) ochladenom na 0 °C pod suchou dusíkovou atmosférou sa injekčnou striekačkou pridal BF3»OEt2 (0,046 ml, 0,37 mmol). Zmes sa zahrievala na izbovú teplotu a miešala počas štyroch dni, potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély eluovanom 3 : 2 hexány : etylacetát zvyšujúci sa na 1 : 1 hexány : etylacetát do výťažku 2 : 1 zmesi zlúčeniny 16 (S)glycidyl tosylát (394 mg) ako žltý olej.
Druhý krok: Ku roztoku zmesi 2 : 1 zlúčeniny 16 : (S)-glycidyl tosylátu (320 mg, predpokladané 0,73 mmol zlúčeniny 16 a 0,37 mmol (S)-glycidyl tosylát) v dietylétery (22 ml) ochladenej na -78 °C pod suchou dusíkovou atmosférou sa po kvapkách injekčnou striekačkou pridal propylmagnéziumchlorid (2,75 ml 2,0 M roztoku v dietylétery, 5 : 5 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 15 minút, potom sa nechala zahriať na izbovú teplotu a miešala sa jednu hodinu a ochladila sa nasýteným NH4CI. Zmes sa zriedila etylacetátom a premyla vodou ( dva krát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila nad síranom horečnatým a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély s elučným činidlom 3 : 1 hexány : etylacetát s výťažkom zlúčeniny 17 (95 mg, 15% po dvoch krokoch).
Tretí krok: Ku roztoku zlúčeniny 17 (116 mg, 0,54 mmol) v CH2CI2 (3 ml) pri izbovej teplote v suchej dusíkovej atmosfére sa pridal po kvapkách injekčnou striekačkou trietylamín (0,11 ml, 0,81 mmol) a metánsulfonyl chlorid (0,053 \ ml, 0,68 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 15 minút, zriedila sa 1 : 1 hexány : etylacetátom a premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 18 (153 mg) ako svetlo žltého oleja. Tento materiál sa použil bez čistenia.
Štvrtý krok: Ku roztoku zlúčeniny 18 (150 mg, 0,51 mmol) v DMF (2 ml) ochladenom na 10 °C v suchej dusíkovej atmosfére sa pridal azid sodný (66 mg, 1,0 mmol). Výsledná zmes sa zahrievala na 80 °C miešala počas dvoch hodín, potom bola ochladená na izbovú teplotu, zriedená s 1 : 1 hexány : etylacetát a premytá H2O (tri krát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 19 (119 mg, 98%) ako svetlo žltého oleja. Tento materiál sa použil bez čistenia
Piaty krok: Ku roztoku zlúčeniny 19 (119 mg, 0,50 mmol) v THF (2 ml) pri izbovej teplote v suchej dusíkovej atmosfére sa pridali voda (0,092 ml, 5,1 mmol) a trifenylfosfín (401 mg, 1,53 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 44 hodín po tomto čase TLC indikuje len čiastočnú konverziu. Pridala sa ďalšia voda (0,092 ml, 5,1 mmol) a trifenylfosfín (401 mg, 1,53 mmol). Zmes sa miešala počas 4 dní. Zmes sa zriedila CH2CI2 a premyla sa približne zmesou vody/nasýteného NaHCO3 v pomere 9:1. Vodná fáza sa extrahovala CH2C12 (dva krát) a zlúčené organické fázy sa vysušili cez síran horečnatý a filtrovali. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a výsledný zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély s elučným činidlom zmesou hexánov : etylacetátom v pomere 19:1a potom zmesou chloroform : metanol v pomere 19 : 1 na poskytnutie zlúčeniny 20 (75 mg, 70%) ako farebného oleja.
Šiesty krok: Ku roztoku zlúčeniny 20 (75 mg, 0,35 mmol) v 1,2-dichlóretáne (2 ml) pri izbovej teplote v suchej dusíkovej atmosfére sa pridal karbonyldiimidazol (62 mg, 0,38 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas dvoch hodí a pridali sa N,N-diizopropyletylamín (0,078 ml, 0,45 mmol) a zlúčenina 21 (101 mg, 0,41 mmol). Zmes sa zahrievala pod refluxom počas 14 hodín, chladila sa na izbovú teplotu potom sa zriedila etylacetátom a premyla sa HCI (2N) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély s elučným činidlom chloroform : metanolu v pomere 9 : 1 potom chloroform : metanolu v pomere 4 : 1 na poskytnutie výťažku zlúčeniny 22 (70 mg, 45 %) ako svetlo žltého prášku. *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): δ 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,22 (m,5H), 1,45 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 3,37 (m, prekryv H2O, 1H), 3,63 (m, 1H), 4,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,93 ( s prekrývajúce m, 3H) 6,61 (m, 1H), 6,75 (m, 3H), 6,84 (br. s, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,49 (d, J = 5,12 Hz, 1H).
Príklad 4
Syntéza kyseliny (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-l-fenyl-9{[(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-2-oxa-4,10,12-triazapentadekan-l 5-ovej (27).
Prvý krok: N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-Lyzín (400 mg, 1,05 mmol) a tiofén 2metylamín (0,12 ml, 1,16 mmol) sa rozpustili v DMF (7 ml). K ním sa pridal l-(3-dimetylaminopropyl)-3 etylkarbodiimid hydrochlorid (222 mg, 1,16 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (157,0 mg, 1,16 mmol) a 4-metylmorfolín (0,16 ml, 1,16 mmol). Reakcia sa potom miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Zmes sa udržiavala v etylacetáte (200 ml), premyla sa vodou (2 x 100 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), soľankou (100 ml), vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala sa za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 23 (451,7 mg, 90%), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Druhý krok: Zlúčenina 23 (451 mg, 0,95 mmol) sa rozpustila v 2 N HCI v dioxáne (6 ml) a miešala sa pri izbovej teplote počas 2 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa udržiaval v etylacetáte (150 ml) a v nasýtenom roztoku hydrogenuhličitanu sodného (150 ml). Organická \ vrstva sa separovala, vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku na poskytnutie výťažku zlúčeniny 24 (306,9 mg, 94%), ktorá bola použitá bez ďalšieho čistenia.
Tretí krok: Zlúčenina 24 (128 mg, 0,37 mmol) a zlúčenina 25 (150 mg, 0,37 mmol) sa rozpustili v tetrahydrofuráne (3 ml). Pridal sa trietylamín (0,05 ml, 0,37 mmol) a reakcia sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a premyla niekoľko krát 0,5 N vodným roztokom hydroxidu sodného (5 x 25 ml), vysušila sa cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 26 (235,3 mg, 99%), ktorá sa použila bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Štvrtý krok: Zlúčenina 26 (230 mg, 0,36 mmol) sa rozpustila v metanole (3 ml), vode (3 ml) a tetrahydrofuráne (3 ml) a ku tomuto roztoku sa pridal hydroxid lítny (45 mg, 1,08 mmol). Reakcia sa zahrievala na 50 °C a miešala počas 24 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa udržiaval v etylacetáte (100 ml) a 0,5 N vodnom roztoku HCI (50 ml). Organická vrstva sa separovala, vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala sa za zníženého tlaku na poskytnutie výťažku 171,1 mg (78%) zlúčeniny 27. ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,5-8,6 (m, IH), 7,3-7,4 (m, 6H), 7,1-7,2 (m,lH), 6,9-7,0 (m, 2H), 6,85 (s, IH), 6,7-6,8 (m, 2H), 6,5-6,6 (m, 2H), 5,9 (s, 2H), 5,0 (s, 2H), 4,8-4,9 (m, IH), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, IH), 2,93,0 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,5-1,6 (m,2H), 1,3-1,5 (m,2H), 1,1-1,3 (m, 2H).
Príklad 5
Zlúčenina 34, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(2tienyl- metyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová so štruktúrou uvedenou nižšie sa syntetizovala postupom z príkladu 4 substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 188-192 °C.
’i* o
Λ
Príklad 6
Zlúčenina 35, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(2acetylfenyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová so štruktúrou uvedenou nižšou bola syntetizovaná postupom z príkladu 4 začínajúc s 2-aminoacetofenónom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-at-BOC-N-eCBZ-L-lyzín v kroku 1.
Príklad 7
Zlúčenina 36, kyselina 3-(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4acetylfe-nyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie bola syntetizovaná postupom z príkladu 4 začínajúc s 4-aminoacetofenónom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-at-BOC-N-e-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 104-107 °C.
Príklad 8
Zlúčenina 37, kyselina 3-(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(2-tieny l mety l)aminobenzy l)ami no]karbony lpenty l)amino]karbony lami no)propánová zlúčenina, so štruktúrou uvedenou nižšie, sa syntetizovala postupom z príkladu 4 začínajúc s 4-(2-tienylmetylamino)benzylamínom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lyzín v kroku 1, teplota topenia 183-187 °C.
>
Ο
Príklad 9
Zlúčenina 38, kyselina 3-(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(2-metylbenzyloxy)-3-metoxybenzyI)amino]karbonylpentyl)amino]karbonyIamino) propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie sa syntetizoval postupom z príkladu 4 začínajú s (4-(2-metylbenzyloxy)-3-metoxybenzylamín a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-t-BOC-N-e-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 150-155 °C.
Príklad 10
Zlúčenina 39, kyselina 3(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(2-metylbenzyl)amino)benzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino) propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie bola syntetizovaná postupom z príkladu 4, začínajúc s 4-(2-metyIbenzylamino)benzyIamínom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-t-BOC-N-c-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 192-195 °C.
Príklad 11
Zlúčenina 40, kyselina 3(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(l,3-tiazol-2-yImetyl)aminobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, so štruktúrnym vzorcom uvedeným nižšie sa syntetizovala postupom z príkladu 4, začínajúc s 4-[(l,3-tiazol-2ylmetyl)amino]benzylamínom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-tBOC-N-s-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 190-195 °C.
Príklad 12
Zlúčenina 41, kyselina 3(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(5-metyl-2-tienylmetyl)aminobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie bola syntetizovaná spôsobom podľa príkladu 4 a to substitúciou 4-[(5-metyl)-233 tienylmetyl)amino]benzylamínu a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-tBOC-N-e-CBZ-L-lyzín v kroku 1; teplota topenia 195 - 198 °C.
O
Λ
Príklad 13
Zlúčenina 42, kyselina 3(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(4(2-tienylsulfónamido)benzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonyIamino) propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie, môže byť substituovaná postupom z príkladu 4, začínajúc s 4-(2-tienylsulfónamido)benzylamínom a substitúciou t-BOC-L-norleucínu za N-a-t-BOC-N-s-CBZ-L-lyzín v kroku 1.
Príklad 14
Zlúčenina 43, kyselina 3(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-([((lS)-l-[(4(2-(6-metylpyridy l)metyl)benzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbony lamino) propánová, so štruktúrou uvedenou nižšie, môže byť substituovaná postupom z príkladu 4 so začínajúcim 4-[2-(6-metyl)34 pyridylmetyljaminojbenzylamínom a ct-t-BOC-N-e-CBZ-L-lyzin v kroku 1 substitúciou t-BOC-L-norleucínu za Nteplota topenia 186-191 °C.
Syntetické postupy podobné s tými, ktoré sú opísané vyššie sa môžu použiť na získanie nasledujúcich zlúčenín:
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-l-[(benzylsulfanyl)metyl]-2metylpropyl} aminojkarbonyljamino} propánová;
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(benzylsulfanyl)metyl]-2metylpropyl} aminojkarbonyljamino} propánová;
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-metyl-l-[(fenylsulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino}propánová ;
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(benzylsulfonyl)metyl]-2metylpropyl}amino)karbonyl] am i no} propánová;
kyselina 3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l -{[(4-metoxybenzy 1 Jamino] karbonyl}-3-mety lbutyl )am i no] karbony l}amino)propánová;
kyselina 3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 R)-1 -{[(4-metoxybenzyl Jamino] karbonyl} -3-metyl butyl Jamino] karbonyl} aminojpropánová kyselina;
kyselina (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-{[({(lS)-2-metyl-l-[(fenylsulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino} propánová kyselina;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-2-metyl-l-((fenylsulfanyl)metyl)propyl)amino)karbonyl)amino)propánová kyselina;
kyselina (3S)-3-[({[l-{[l-{[bis-(fenylsulfanyl)]metyl}-2-metylpropyl]amino}karbonyl)amino]-3-[(3,4-metyléndioxy)fenyl]propánová kyselina;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-metyl-l-[(fenetylsulfanyl)metyl] propyl }amino)karbonyl] amino} propánová kyselina kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-2-metyI-l-{[(3-fenylpropyl)sulfanyl]metyl}propyl)amino]karbonyl}amino)propánová kyselina;
kyselina (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-l-fenyl-9-[({4-[(2toluidinokarbonyl)amino]benzyl}amino)karbonyl]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová kyselina;
' kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[(4-hydroxyfenetyl)amino]karbony 1}-3,11-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-l-fenyl-9-({[2-(2pyrid i nyl)etyl]ami no }karbonyl)-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(l S)-3-metyl-l-[({4-[(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl}amino)karbonyl]butyl}amino)karbonyl]amino) propánová;
kyselina (3 S)-3-(l,3-benzodioxol-5-y 1)-3-((((( 1 S)-3-(metylsulfanyl)-l((fenylsulfanyl)metyl)propyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-metyl-l-[(fenylsulfanyl)metyl]butyl}amino)karbonyl] am i no} propánová;
kyselina (8S, 12S)-12-( l,3-benzodioxol-5-y 1)-3,10-dioxo-8-((fenylsulfa nyl)metyl)-2-oxa-4,9,1 l-triazatetradekán-14-ová;
kyselina (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-9-[(fenylsulfa nyl)metyl]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-9-(([3-(2-oxo-l pyrolidinyl)propyl]amino) karbonyl)-!-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán15-ová;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-({[2-(lH-indol-3-yl)etyl]ami no}karbonyl)-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S,13S)-9-{[(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)amino]karbonyl)-13-( 1,3 benzodioxoI-5-yl)-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-9-{[(4-piperidiny 1 mety l)amino]karbonyl)-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová;
\ kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-l-fenyl-9-{[(2 tienylmety l)amino]karbonyl} -2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{ [(3-hydroxy-4-metoxybenz yl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová;
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-{ [(4-hydroxyfenetyl)ami no]karbonyl}-3,11 -dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová;
kyselina (9S, 13S)-9-{[(4-aminobenzyl)aminojkarbonyl}-13-(1,3-benzodioxol 5 - y 1)-3,11 -dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S, 13S)-9-{[(4-aminobenzyl)aminojkarbonyl)-13-( 1,3-benzodioxol 5-y l)-3,1 1-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (9S,I3S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-9-[(fenylsulfonyl)metyI]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-[({4-[bis(2-metylbenzyl)aminojbenzyl} amino)karbonyl]-3,1l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5ová;
kyselina (3S)-3-[({[(lS)-l-({[4-(acetylamino)fenyl]sulfanyl}metyl)-3-(metylsulfanyl)propyl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{[(4-metoxyfenyl)sulfanyl]metyl}-3-(metylsulfanyl)propyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-[({[(lS)-l-{[(4-aminofenyl)suIfanyl]metyl}-3-(metylsulfanyl)propyl]amino}karbonyI)amino]-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{[(4-chlorofenyl)sulf a ny 1] mety 1}-3-(metyl sulfanyl)propyl]amino}karbonyl)amino] propánová;
' kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-2-(benzylsulfanyl)-1 -[(fény lsulfanyl)metyl]etyl }amino)karbonyl]amino) propánová;
kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y l)-3 -[({[(1 S)- l-[({4-[(benzy 1 sulfonyl )ami no] fenyl }sulfanyl)metyl]-3-(metyl sulfanyl)propyl]am i no} karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({ lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[({4[(metylsulfonyl)amino]fenyl}sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]aminojpropánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{((4-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]fenyl)sulfanyl]metyl}-3-(metylsulfanyl)propyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina 3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyI)-l-[(fenylsulfanyl)metyI]propyl}ami no)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[({4 [(2-toluid inokarbonyl)amino] fenyl} sulfanyl)metyl]propyl }amino)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (2S)-2-({[((l S)-5-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-l-{[(2-tienyl metyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl} amino} butánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(etylsulfanyl)-l [fény lsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]ami no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(metylsulfanyl)-l [(fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
N,N'-bis[(lS)-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-karboxyetyl]močovina;
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-[({4-[(2-metylbenzyl)ami no]benzyl}amino)karbonyl]-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová;
kyselina (3S)-3-(l, 3-benzodioxol-5-y l)-3-(((((lR)-2-(benzyl sulfonyl)- l-((fe nylsulfanyl)metyl)etyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(fenylsulfanyl)me tyl ] pentyl} ami no)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-(l,3-benzodioxol-5-yl) 3-(terc-butoxy)-3-oxopropyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-[({ [(1 S)-l-[[(2-aminofenyl)sulfanyl]metyl}-3-(metylsulfa nyl)propyl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(l S)-l-{ [(2-metylfenyl)sulfa nyl]metyl}-3-(metylsulfanyl)propyI]amino}karbonyI)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{[(3-metylfenyl)sulfa ny I] mety 1}-3-(metylsulfany l)propyl] amino }karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2-(fenylsulfanyl)etylami no)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-2-[(3-fenylpropyl)sulfa nyl]-l-[(fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(fenysulfanyl)-l-[(pro pylsulfanyl)metyl]etyl} amino)karbony ljamino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[(fenyl sulfanyl)metyl] propyl} amino)karbotioyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-4-metylsulfanyl)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyI)-l-[(fenylsulfa nyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino} butánová;
kyselina (3 S)-3 -{[({(1 S)-3-(metylsulfany 1)-1 -[(fenyl sulfanyl)metyl]pro pyl}amino)karbonyl]amino}-4-(fenylsulfanyl) butánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-metyl-2-(fenylsulfa nyl)etyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-2-(oktylsulfanyl)-l [(fény lsu 1 fanyl)metyl] ety l}amino)karbonyl]am i no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[({3 [(2-tolui d i nokarbonyl) amino] fény l}su Ifanyl) mety l]propyl}amino)karbonyl] am i no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-(metylsulfanyl)-l-(fenoxymetyl)propyl]amino} karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(metyl{(lS)-3-(metylsulfanyl)-l[(fenyl-sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ l-[(fenylsulfanyl)metyl]pentyl}oxy)kar- bonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-(fenylsulfanyl)-l-[(fenylsulfany l)metyl] etyl }amino)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[(karboxymetylsulfanyl]1 -[(fény lsulfany l)mety I] etyl} amino)karbony l]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-[({[(lS)-l-{[(3-aminofenyl)tio]metyl}-3-(metyltio)propyl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({4-[(2-metyIbenzyl)amino]fenyI}tio)metyl]-3-(metyltio)propyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-[({3-[(metylsulfony l)amino] fenyl }tion)metyl]-3-(mety lt io)propyl]ami no} karbony l)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(metyltio)-l-[({3-[(propylsulfonyl)amino]fenyl}tio)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-{[({(lS)-2-(alyloxy)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino}-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzyloxy)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}amino)karbonyl] am i no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lR)-l-fenyl-2-(propyltio)etyl]amino} karbony l)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lR)-l-benzyl-2-(propyltio)etyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(fenyltio)-l-[(fenyltio)metyl] propyl }amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-4-hydroxy-l-[(fenyltio)metyl]butyl} amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-etoxy-l-[(fenyltio)metyl]etyl} oxy)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(fenetyloxy)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}oxy)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[(cyklopropylmetyl)tio]1 -[(fény ltio)mety 1] etyl }amino)karbonyl] ami no } propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzyltio)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzylt io)metyl] etyl }oxy)kar bony I] ami no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzyltio)metyl] etyl} karbonyl] am ino} propánová;
kyselina (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyIoxy)-l-[(etyltio)metyl]etyl} oxy)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(etyltio)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}oxy)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-2-(etyltio)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}oxy)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzyltio)-l-[(fenyltio)metyl]etyl}oxy)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[({4-[(2-toluidinokarbony l)amino] fény l}tio)metyl] pentyl} oxy) karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[({3-[(2-metylbenzyl)amino]fenyl}tio)metyl]pentyl} karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-{[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino}-l-[(fény ltio)metyl] etyl} amino)karbonyl]ami no} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(2-tienylmetoxy)metyl]pentyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklad 15
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať väzbu je podrobnejšie opísaná nižšie v príkladoch pomocou postupu, v ktorom peptid s 26 aminokyselinami obsahujúci CS1 sekvenciu fibronektínu s N-koncom Cys sa naviazal na maleimidom aktavivaný ovalbumín. Ovalbumín a CS1 konjugovaný ovalbumín sa umiestnili do 96 jamkových polystyrénových jamiek s 5 pg/ml v TBS (50 mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) pri teplote 4 °C počas 16 hodín. Platne sa premyli tri krát TBS a blokovali sa TBS, ktorý obsahoval 3% BSA pri izbovej teplote počas 4 hodín. Blokované platne sa premyli tri krát vo väzbovom pufry(TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM
MnCh) pred testovaním. Bunky fluorenscenčne označené fluorexonom AMC3099 sa resuspendovali vo väzbovom pufri (107 buniek/ml) a zriedili v pomere 1 : 2 v tom istom pufri s alebo bez zlúčeniny. Bunky sa hneď premiestnili do jamiek (2,5 x 105 buniek/jamku) a inkubovali sa počas 30 minút pri 37 °C. Potom nasledovali tri premytia s väzbovým pufrom, adherentné bunky sa lyžovali a kvantifikovali použitím fluorometra.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. IC$o bolo definované ako dávka potrebná na dosiahnutie 50% inhibície. Nižšia hodnota IC50 a väčšie percento inhibície naznačuje že, zlúčenina je účinnejšia v zamedzení bunkovej adhézie. Merania inhibície v tabuľke 1 a percentá inhibície naznačujú inhibíciu bunkovej adhézie, keď je zlúčenina zahrnutá v teste pri koncentrácii 100 μΜ.
Tabuľka 1
Zlúčenina ic5, %A
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lR)-l-[(benzylsulfanyl)metyl]-2-me- tylpropyl}amino)karbonyl [amino }propánová 40 83
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(((lS)-l-[(benzylsulfanyl)metyl]-2-metyl- propyl }amino)karbonyl [amino [propánová; 10 100
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-metyl-l-[(fenylsulfanyl)me- tyl]propyl}amino)karbonyl [amino [propánová ; 5 99
kyselina 3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-l-[(benzylsulfonyl)metyl]-2-metyl- propyl}amino)karbonyl [amino [propánová; 35 92
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-{[(4-metoxybenzyl)amino]kar- bonyl[-3-metylbutyl)amino]karbonyl[amino)propánová; 0,5 100
kyselina 3-( 1,3-benzodi oxol-5-y 1)-3-( {[((1 R)-1 - {[(4-metoxy benzyl )amino [kar- bonyl }-3-metylbutyl)amino)karbonyl }amino)propánová kyselina; 45 66
kyselina (3R)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-2-metyl-l-[(fenylsulfa- nyl)nietyl]propyl[aniino)karbonyl [amino [propánová kyselina. 35 83
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodi oxol-5-y 1)-3-((((( 1 S)-2-metyl-l-((fenylsulfa- nyl)metyl)propyl)amino)karbonyl)amino)propánová 2,5 100
kyselina (3S)-3-[(([l-{[bis-(fenylsulfanyl)]metyl}-2-metylpropyl]ami- no[karbonyl)amino]-3-[ (3,4-metyléndioxy)fenyl [propánová 35 95
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(((lS)-2-metyl-l-((fenetylsulfa- nyl)metyl] propyl }amino)karbonyl [ami no [propánová 20 98
kyselina (3S )-3-( 1,3-benzodi oxol-5-y 1)-3-( {[((1 S)-2-metyl-l - {[(3-fenylpro- py l)sulfanyl [metyl }propyl)amino [karbonyl }amino)propánová 20 99
kyselina (9S.13SJ-13-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-l-fenyl-9-[({4-|(2- toluidinokarbonyl)amino]benzyl}amino)karbonyl]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 0,0003 100
kyselina (9S,13 S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-{l(4-hydroxyfenetyl)amino]kar- bonyl)-3,11 -dioxo-1 -fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 2 100
kyselina (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxoI-5-yI)-3,1 l-dioxo-l-fenyI-9-({[2-(2-pyri- dinyl)etyl]amino}karbonyl)-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ová; 2 100
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-metyl-l-[({4-[(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl}amino)karbonyl]butyl}amino)karbonyl Jamino} propánová; 0,02 100
kyselina (9S,13S)-l3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-({[2-(lH-indol-3-yl)etyl|amino}karbonyl)-3,11 -dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 45 78
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-metyl-l-[(fenylsulfa- nyl)metyljbutyl}amino)karbonyl Jamino} propánová; 2 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-3-metylsulfanyl)-l-((fenylsulfanyljmetyljpropyljaminojkarbonyljaminojpropánová 0,3 100
kyselina (9S,13S)-13-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-9-[(fenylsulfanyl)me- tyl ]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 0,4 100
kyselina (8S.12SJ-12-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3,10-dioxo-8-((fenylsulfanyl)metyl)-2-oxa-4,9,11 -triazapentadekán- 14-ová; 2 100
kyselina (9S,13S)-13-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-9-(([3-(2-oxo-pyro- Iidinyljpropyl Jamino J karbonyl)-1 -fenyI-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 3 100
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-( {[2-( 1 H-indol-3-y 1 )ety 1 Jami- no} karbonyl)-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 3,5 100
kyselina (9S,13S)-9-{[(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)amino]karbonyl}-l 3-(1,3- benzodioxol-5-yl)-3,l 1-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 2 100
kyselina (9S,13SJ-13-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3,1 l-dioxo-9-{[(4-piperidinylme- tyl Jamino Jkarbonyl} -2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 5 97
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-l-fenyl-9-{[(2- tienylmetyl Jamino Jkarbonyl}-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 27 0,2 100
kyselina (9S, 13SJ-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-{ [(3-hydroxy-4-metoxy ben- zyl )amino]karbonyl}-3,1 1 -diox o-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová; 0,2 100
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[(4-hydroxyfenetyl)amino|kar- bonyl}-3,l 1 -dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, 6 100
kyselina (9 S, 13S)-9-{ |(4-aminobenzyl Jamino J karbonyl }-l 3-( 1,3-benzodioxol-5- yl)-3,11 -dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-1 5-ová, 0,3 100
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3,11 -dioxo-9-[(fenylsulfonyl)me- tyl ]-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-1 5-ová, >100 20
kyselina (9S,13SJ-13-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-9-[({4-[bis(2-metylbenzyl)ami- no J benzyl }amino)karbonyl |-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, 1 95
kyselina (3S)-3-[({ [(1 SJ-l -({[4-(acetylamino)fenyl |sulfanyl}metyl)-3-(metyl- sulfanyljpropylJamino (karbonylJamino|-3-( 1,3-benzodioxol-5-y ljpropáno vá; 3 100
kyselina (3S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-|({ |( 1S J-1 -{[(4-metoxyfenyl)sulfa- 7 100
nyl Jmetyl}-3-(metylsulfanyl)propyl]amino}karbonyl)amino]propánová;
kyselina (3S)-3-[({[(lS)-l-{[(4-aminofenyl)sulfanyl]metyl}-3-(metylsulfa- nyl)propyl Jamino }karbonyl)amino]-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová; 3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{[(4-chlorofenyl)sulfa- nyl Jmetyl}-3-(metylsulfanyl)propyl Jamino} karbonyl)amino]propánová; 3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(((lS)-2-(benzylsulfanyl)-l-[(fenyl- sulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino}propánová; 0,02 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({((1 S)-l-|({4-[(benzy lsul fony ^amino] fenyl }sulfanyl )metyl]-3-(mety lsul fanyl)propyl]am ino} karbonyl )amino]pro- pánova; 0,3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[(^-[(mety 1 sulfonyl )ami no] fenyl }sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino}propá- nová; 0,5 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lS)-l-{[(4-{J(4-metylfenyl)sulfo- nyl Jamino} fény l)sulfanyl Jmetyl}-3-(metylsulfanyl)propyl Jamino} karbonyl)ami- nojpropánová; 0,4 100
kyselina 3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-I-[(fenylsulfanyl)metyl]propyl}ami- no)karbonyl]amino}propánová; 25 96
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-([({(1 S)-3-(metylsu,fanyl)-l-[({4-[(2- toluidinokarbonyl)amino]fenyl}sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]ami- no}propánová; 0,0009 100
kyselina (2S)-2-({[((lS)-5-{[(benzyloxy)karbonyl]amino}-l-{[(2-tienylme- tyl)amino]karbonyl} pentyl )amino]karbonyl}amino}butánová; 45 89
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-2-(etylsulfanyl)-l-[fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino}propánová; 0,05 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(metylsulfanyl)-l-[(fenyl- sulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl]amino}propánová; 0,1 100
N,N'-bis[( 1S )-1-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2-karboxyetyl]močovina; 7 99
kyselina (9S, 1 3 S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-9-[((4-[(2-metylbenzyl)ami- nojbenzyl }amino)karbonyl]-3,l l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,I0,12-triazapentadekán- 15-ová; 0,0004 100
kyselina (3S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-((((( 1 R)-2-(benzylsulfonyl)-l-((fenylsulfanyl)metyl)etyl)amino)karbonyl)amino)propánová; 1 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-1 -[(fenylsulfanyl)metyljpentyl }amino)karbonyl Jamino }propánová; 0,4 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [(1 S)-l -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3(terc-buloxy )-3-oxopropyl Jamino }karbonyl)amino]propánová. 4 100
kyselina (3S)-3-[({ [(1 S)-1 -([(2-aminofeny l)sulfanyl ]metyl}-3-(metylsulfa- nyl)propyl]amino}karbonyl)amino]-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-(( {[(1 S)-l-{[(2-metylfenyl)sulfa- nyl |mety 1}-3-(metylsulfanyl)propyl]amino (karbonyl)amino|propánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[([[(lS)-l-{[(3-metylfenyl)sulfa- nyl)metyl}-3-(metylsulfanyl)propyl]ainino}karbonyl)amino]propánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2-(fenylsulfanyl)etylamino)karbonyl)amino)propánová; 6 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[(3-fenylpropyl)sulfanyl[- l-[(fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl [amino J propánová; 2 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([(((lS)-2-(fenysulfanyl)-l-[(pro- pylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl [amino J propánová; 0,5 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({1 S)-3-(metylsulfanyl )-I-[(fenyl- sulfanyl )metyl]propyl }amino)karbotioyl Jamino} propánová; 3 100
kyselina (3S)-4-metylsulfanyl)-3-([([(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[(fenylsulfa- nyl)metyl]propyl}amino)karbonyl [amino J butánová; 8 99
kyselina (3S)-3-([({(l S)-3-(metylsulfanyl)-1-[(fenylsulfanyl )metyl]propyl) ami- no)karbonyl]amino J-4-(fenylsulfanyl) butánová; 8 4 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(lS)-l-metyl-2-(fenylsulfanyl)e- tyl [amino [karbonyl )amino]propánová; 3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( [({(lS)-2-(oktylsulfanyl)-l-[(fenylsulfanyl )metyl]etyl} amino)karbonyl Jamino [propánová; 5 98
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l-[({3-[(2- toluidinokarbonyl )amino] fenyl J sulfanyl)metyl]propyl }amino)karbonyl Jamino J - propánová; 0,002 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(( [(1 S)-3-(metylsulfanyl)-1-(fenoxymetyl )propyl Jamino J karbonyl)amino [propánová; 20 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([(metyl((lS)-3-(metylsulfanyl)-l- [(fenylsulfanyl)metyl [propyl J amino)karbonyl Jamino) propánová; 35 78
kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({1-[(fenylsulfanyl )metyl [pen- tyl J oxy )karbonyl [amino [propánová; 6 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( [({2-(fenylsulfanyl)-1 -[(fenylsul- fanyl)metyl]etyl J amino)karbonyl Jamino J propánová; 1,5 99
kyselina (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-2-[(karboxymetylsulfanyl]-l - [ (fény lsul fanyl)metyljetyl J amino)karbonyl Jamino J propánová; 2 100
kyselina (3S)-3-[({ [(1 S)-1 -{}(3-aminofenyl)tio ]metyl}-3-(metyltio)propyl Jamino }karbonyl)amino]-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-((( [(1 S)-l-[((4-[(2-metylbenzyl)ami- no[fenyl Jtio)metyI]-3-(metyltio)propyl]amino}karbonyl)amino]propánová; 2 93
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [(1 S)-l-[((3-[(metylsulfonyl)amino ] fenyl }tio)metyl]-3-(metyltio)propyl]amino}karbonyl)amino)propánová; 0,4 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [(((1 S)-3-(metyltio)-l -[({3-[(pro- py lsul fony 1 )amino] fény 1J tio)metyl [propyl J amino)karbonyl |ainino J propánová; 0,5 100
kyselina (3S)-3-{ [({(1 S)-2-(alyloxy)-1 -[(fényltio)metyl[etyl }amino)karbo- nyl]amino}-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová. 0,3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzyloxy)-l-[(fenyl- tio)metyl Jetyl} am ino)karbonyl jaminoJpropánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(lR)-l-fenyl-2-(propyltio)e- ty 1 Jamino} karbonyl Jamino Jpropánová; 25 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lR)-l-benzyI-2-(propyltio)e- tyl)ainino)karbonyl)amino)propánová; 2 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(fenyltio)-l-[(fenyltio)me- tyljpropyl }amino)karbonyl Jamino }propánová; 0,3 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-4-hydroxy-l-[(fenyltio)me- tyl]butyl}amino)karbonyl Jamino Jpropánová; 2 100
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(l S)-2-etoxy-l-[(fenyltio)metyl]e- ty 1} oxy )karbonyl Jamino Jpropánová; 5 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(fenetyloxy)-l-[(fenyl- tiojmetyl Jetyl J oxyjkarbonyl Jamino Jpropánová; 4 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[(cyklopropylmetyl)tio]-l- [(fenyltio)metyljetyl }amino)karbonyl Jamino Jpropánová; 0,2 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzyl- tiojmetyl Jetyl }amino)karbonyl Jamino Jpropánová; 1 100
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzyl- tio)metyl Jetyl J oxy )karbonyl Jamino Jpropánová; 10 100
kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-(benzyloxy)-l-[(benzyl- tio)metyl Jetyl J karbonyl Jamino Jpropánová; 12 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ J({(lS)-2-(etyltio)metyl]etylJo- xy)karbonyl JaminoJpropánová; 1 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzyltio)-l-[(fenyl- tiojmetyl Jetyl J oxy Jkarbonyl Jamino Jpropánová; 3 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{|({(lS)-l-[({4-[(2-toluidinokarbo- nyl Jamino] fenyl J tio)metyl]penyl J oxy )karbonyl Jamino Jpropánová; 0,3 100
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-1 -[ ({3-((2-metylbenzyl Jamino] fenyl JtioJmetylJpentylJ karbonyl Jamino Jpropánová; IS 25 100
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ |({( lS)-2-{[(4-metylfenyl)sulfo- nyl Jamino} -1 - [(fény 1 tio)metyl Jetyl J aminojkarbonyl Jamino Jpropánová; 10 98
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-1-J(2-tienylmetoxy)me- tyl Jpentyl }amino)karbonyl Jamino Jpropánová, 22 1,5 100
Tabuľka 2
Zlúčenina číslo IC5o (nM)
34 250
35 350
36 1000
37 30
38 20
39 50
40 120
41 100
42 60
43 120
Všetky citované údaje sú tu zahrnuté ako odkazy.
Predkladaný vynález je vysvetlené vyššie uvedeným opisom a príkladmi. Zámerom vyššie uvedeného opisu nie je vynález limitovať, preto odborníkom v odbore sú z opisu zrejmé rôzne iné variácie. Pričom všetky takéto variácie sú zamýšlané tak, aby spadali do predmetu vynálezu v rámci predkladaných patentových nárokov.
Zmeny môžu byť vykonané v zložení, v prevádzkovaní a v zostavení spôsobu podľa predkladaného vynálezu, ktorý je tu opísaný, bez toho, aby došlo k odbočeniu od predmetu vynálezu, ktorý je definovaný pomocou nasledujúcich nárokov:

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    l. Zlúčenina majúca štruktúru kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR5;
    E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR6;
    Q je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)k, pričom k je celé číslo 0 alebo 1;
    J je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8;
    G je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NH, S a (CH2)P. pričom p je celé číslo 0 alebo 1;
    T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)b, pričom b je celé číslo od 0 do 3;
    L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR7, S a (CH2)n, pričom n je celé číslo 0 alebo 1;
    M je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(R9)(R10) a (CH2)U, pričom u je celé číslo od 0 do 3;
    X je vybrané zo skupiny obsahujúcej CO2B, PO3H2, SO3H, OPO3H2,
    C(O)NHC(O)R, C(O)NHSO2R12, tetrazolyl a vodík;
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl a heterocyklylalkyl;
    pričom R2 a R3 spoločne vytvárajú kruh;
    R4 a R7 spoločne vytvárajú kruh;
    R9 a R10 spoločne vytvárajú kruh;
    a jej soli.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde
    R1 a R2 a R3 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl;
    R4 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl a heterocyklylalkyl;
    X je CO2B a
    M je C(R9)(R10) pričom R9 a R10 sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1 ďalej obsahuje deriváty uvedenej zlúčeniny vybranej zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminaly, amidy a ich prekurzory liečiv.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1 majúca štruktúru pričom A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR5;
    E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR6;
    Q je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a ((¾^ pričom k je celé číslo 0 alebo 1;
    G je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NH, S a (CH2)P pričom p je celé číslo 0 alebo 1;
    T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)b pričom b je celé číslo 0 až 3;
    L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR7, S a (CH2)n pričom n je celé číslo 0 alebo 1;
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl a heterocyklylalkyl;
    pričom R2 a R3 spoločne vytvárajú kruh;
    R4 a R7 spoločne vytvárajú kruh;
    R9 a R10 spoločne vytvárajú kruh;
    a jej soli.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R1, R2 a R3 sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl;
    R4 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyheterocyklyl;
    R5 a R6 sú vodík a
    R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4 ďalej obsahuje deriváty uvedenej zlúčeniny vybranej zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminaly, amidy a ich prekurzory liečiv.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej:
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-3-(metylsulfanyl)-l((fenylsulfanyl)metyl)propyl)amino)karbonyl)amino)propánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxoI-5-yl)-3-(((((l S)-2-((cyklopropylmetyl)tio)-l-((fenyltio)metyl)etyl)amino)karbonyl)amino)propánovú;
    kyselinu (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,1 l-dioxo-l-fenyl-9-{[(2tienylmetyl)amino]karbonyl}-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5-ovú;
    kyselinu (9S, 13S)- 13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[(3-hydroxy-4-metoxybenzyl)amino]karbonyl }-3,1 l-dioxo-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-l 5ovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-(benzylsulfanyl)l-[(fenylsulfanyl)metyl]etyl }amino)karbonyl]amino}propánovú, kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l[({4-[2-toluidinokarbonyl)amino]fenyl}sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]amino} propánovú;
    kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-{[({(lS)-2-(etylsufanyl)-l[(fenylsulfanyl)metyl]etyl}amino)karbonyl] amino} propánovú, kyselinu (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-[({4-[(2-metylben. zyl)amino]benzyl}amino)karbonyl]-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12triazapentadekán-15-ovú, kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-3-(metylsulfanyl)-l[({3-[(2-toluidinokarbonyl)amino]fenyl}sulfanyl)metyl]propyl}amino)karbonyl]ami no} propánovú;
    kyselinu (3 S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-2-(etyltio)-l-[(fenyltio)mety 1] etyl} oxy )karbonyl] am i no} propánovú;
    kyselinu (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3,l l-dioxo-l-fenyl-9(((4-((2-toluidinokarbonyl)amino)benzyl)amino)karbonyl)-2-oxa4,10,12-triazapentadekán-15-ovú;
    a ich farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7 ďalej obsahuje deriváty uvedenej zlúčeniny vybrananej zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické izoméry a ich prekurzory liečiv.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu podľa nároku 1 a jej farmaceutický prijateľné soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
  10. 10. Spôsob selektívnej inhibície väzby <Χ4βι integrínu u vyznačujúci sa tým, že obsahuje podanie terapeutického zlúčeniny podľa nároku 1 uvedenému cicavcovi.
    cicavca,
SK1560-2000A 1998-04-16 1999-04-15 Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory SK15602000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8201998P 1998-04-16 1998-04-16
PCT/US1999/008305 WO1999052493A2 (en) 1998-04-16 1999-04-15 Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15602000A3 true SK15602000A3 (sk) 2001-03-12

Family

ID=22168519

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1560-2000A SK15602000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
SK1559-2000A SK15592000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1559-2000A SK15592000A3 (sk) 1998-04-16 1999-04-15 N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6096773A (sk)
EP (2) EP1071680B1 (sk)
JP (2) JP4753403B2 (sk)
KR (2) KR20010042704A (sk)
CN (2) CN1311676A (sk)
AT (2) ATE402170T1 (sk)
AU (2) AU3563799A (sk)
BR (2) BR9909625A (sk)
CA (2) CA2328990C (sk)
DE (2) DE69939165D1 (sk)
ES (2) ES2308839T3 (sk)
HU (2) HUP0101419A3 (sk)
ID (1) ID28658A (sk)
IL (2) IL138973A0 (sk)
NO (2) NO20005162L (sk)
NZ (1) NZ507534A (sk)
PL (2) PL343770A1 (sk)
SK (2) SK15602000A3 (sk)
TR (2) TR200100139T2 (sk)
WO (2) WO1999052898A1 (sk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
US20060281681A1 (en) 1997-05-28 2006-12-14 Pilon Aprile L Methods and compositions for the reduction of neutrophil influx and for the treatment of bronchpulmonary dysplasia, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, pulmonary fibrosis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
AU3563799A (en) 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2002535314A (ja) 1999-01-22 2002-10-22 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｖｌａ−４により媒介される白血球接着を阻害する化合物
CA2357781A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Multicyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CA2359112A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
US6436904B1 (en) 1999-01-25 2002-08-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
DE60009883T2 (de) 1999-03-01 2005-04-07 Elan Pharmaceuticals, Inc., San Francisco Alpha-aminoessigsäure derivate als alpha 4 beta 7- rezeptor antagonisten
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
WO2001012183A1 (en) * 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
KR20020067050A (ko) 1999-12-28 2002-08-21 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제
ATE464892T1 (de) * 2000-02-03 2010-05-15 Eisai R&D Man Co Ltd Inhibitoren der integrinexpression
EP1273571A4 (en) * 2000-04-14 2003-05-02 Kureha Chemical Ind Co Ltd NITROGEN COMPOUNDS AND ANTIVIRAL MEDICATIONS CONTAINING THEM
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
CA2417059A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
DE10063173A1 (de) * 2000-12-18 2002-06-20 Merck Patent Gmbh Harnstoff- und Urethanderivate
EP1389460A1 (en) * 2001-05-24 2004-02-18 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound
CA2448160A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
WO2003029218A1 (fr) * 2001-09-28 2003-04-10 Kureha Chemical Industry Company, Limited Compose azote et utilisation correspondante
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
FR2843964B1 (fr) * 2002-08-29 2004-10-01 Sanofi Synthelabo Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2488785C (en) * 2002-09-11 2012-07-03 Kureha Chemical Industry Company, Limited Amine compound and use thereof
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
CN1832920A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US8227434B1 (en) 2003-11-04 2012-07-24 H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. Materials and methods for treating oncological disorders
US20050171167A1 (en) * 2003-11-04 2005-08-04 Haby Thomas A. Process and formulation containing epothilones and analogs thereof
FR2865205B1 (fr) * 2004-01-16 2006-02-24 Sanofi Synthelabo Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005085209A1 (ja) * 2004-03-10 2005-09-15 Kureha Corporation アミン系塩基性化合物とその用途
US7615556B2 (en) * 2006-01-27 2009-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7601844B2 (en) * 2006-01-27 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR20110014199A (ko) 2008-05-13 2011-02-10 클라라산스, 인크. 비강 비염 치료용 재조합 인간 ｃｃ10 및 이의 조성물
TWI433838B (zh) 2008-06-25 2014-04-11 必治妥美雅史谷比公司 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物
WO2011047065A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Clarassance, Inc. Recombinant human cc10 protein for treatment of influenza
US9168285B2 (en) 2009-10-15 2015-10-27 Therabron Therapeutics, Inc. Recombinant human CC10 protein for treatment of influenza and ebola
US8642622B2 (en) 2010-06-16 2014-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity
CA2997471C (en) * 2010-11-16 2020-12-01 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
US11484524B2 (en) 2014-07-01 2022-11-01 7 Hills Pharma LLC Compositions and methods to improve adoptive cell therapies
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3114904A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 Texas Heart Institute Imaging agents and methods of use
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US5378729A (en) * 1985-02-15 1995-01-03 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
US5654301A (en) * 1985-02-15 1997-08-05 Research Corporation Technologies, Inc. Amino acid derivative anticonvulsant
ZW6189A1 (en) * 1988-05-09 1990-05-09 Smithkline Beckman Corp Anti-aggregatory peptides
JPH0612525B2 (ja) 1989-10-12 1994-02-16 インターナショナル・ビシネス・マシーンズ・コーポレーション コンピュータプログラムの最適化方法
NZ235564A (en) 1989-10-13 1993-10-26 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions
NZ235563A (en) * 1989-10-13 1993-04-28 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition
US5192746A (en) * 1990-07-09 1993-03-09 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic cell adhesion modulation compounds
JPH06192273A (ja) * 1992-10-26 1994-07-12 Lederle Japan Ltd カルバペネム−３−カルボン酸エステル誘導体
EP0691953B1 (en) 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
JPH06298797A (ja) * 1993-04-12 1994-10-25 Fuji Photo Film Co Ltd ペプチド誘導体およびその用途
JP3190765B2 (ja) * 1993-05-13 2001-07-23 富士写真フイルム株式会社 ペプチド誘導体及びその用途
US5821231A (en) 1993-12-06 1998-10-13 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
US5770573A (en) 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5936065A (en) 1993-12-06 1999-08-10 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US5510332A (en) * 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
US5811391A (en) * 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
JP2920741B2 (ja) * 1994-12-14 1999-07-19 参天製薬株式会社 新規１，３−ジアルキルウレア誘導体
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
EP0917462B1 (en) * 1996-07-25 2006-09-13 Biogen Idec MA Inc. Cell adhesion inhibitors
PL338413A1 (en) 1997-07-31 2000-11-06 Elan Pharm Inc Compound of 4-amino phenylalanine type inhibiting adhesion of leucocytes through the meditation of vla-4
CA2303848C (en) * 1997-10-31 2008-09-30 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted anilides
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL136495A0 (en) * 1997-12-17 2001-06-14 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
AU3563799A (en) 1998-04-16 1999-11-01 Texas Biotechnology Corporation Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69942610D1 (de) 2010-09-02
WO1999052493A3 (en) 2000-12-28
AU3748399A (en) 1999-11-01
KR20010042704A (ko) 2001-05-25
HUP0103752A3 (en) 2002-11-28
HUP0103752A2 (hu) 2002-07-29
JP2002511463A (ja) 2002-04-16
TR200100141T2 (tr) 2001-06-21
EP1071680A1 (en) 2001-01-31
ES2345471T3 (es) 2010-09-23
CN1311676A (zh) 2001-09-05
ATE474573T1 (de) 2010-08-15
TR200100139T2 (tr) 2001-06-21
IL138972A0 (en) 2001-11-25
NO20005162D0 (no) 2000-10-13
EP1071680A4 (en) 2003-03-05
PL343770A1 (en) 2001-09-10
WO1999052493A2 (en) 1999-10-21
NZ507534A (en) 2002-02-01
JP2002511397A (ja) 2002-04-16
CA2328990C (en) 2011-01-11
BR9909625A (pt) 2002-01-15
KR20010087125A (ko) 2001-09-15
SK15592000A3 (sk) 2001-12-03
PL346220A1 (en) 2002-01-28
JP4949552B2 (ja) 2012-06-13
ID28658A (id) 2001-06-21
US6262084B1 (en) 2001-07-17
HUP0101419A2 (hu) 2002-04-29
CA2328990A1 (en) 1999-10-21
AU3563799A (en) 1999-11-01
HUP0101419A3 (en) 2002-08-28
JP4753403B2 (ja) 2011-08-24
DE69939165D1 (de) 2008-09-04
EP1079825A4 (en) 2003-03-05
US6194448B1 (en) 2001-02-27
IL138973A0 (en) 2001-11-25
NO20005162L (no) 2000-12-15
ES2308839T3 (es) 2008-12-01
WO1999052898A1 (en) 1999-10-21
EP1079825A2 (en) 2001-03-07
NO20005161D0 (no) 2000-10-13
EP1071680B1 (en) 2008-07-23
CA2328234A1 (en) 1999-10-21
US6096773A (en) 2000-08-01
CN1305473A (zh) 2001-07-25
BR9909626A (pt) 2002-01-15
NO20005161L (no) 2000-12-15
EP1079825B1 (en) 2010-07-21
ATE402170T1 (de) 2008-08-15
CA2328234C (en) 2009-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15602000A3 (sk) Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory
JP5132855B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体
ES2228527T5 (es) Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.
MXPA00010099A (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application