SK15592000A3 - N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory - Google Patents
N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory Download PDFInfo
- Publication number
- SK15592000A3 SK15592000A3 SK1559-2000A SK15592000A SK15592000A3 SK 15592000 A3 SK15592000 A3 SK 15592000A3 SK 15592000 A SK15592000 A SK 15592000A SK 15592000 A3 SK15592000 A3 SK 15592000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- carbonyl
- group
- thienylmethyl
- compound
- Prior art date
Links
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 title claims description 28
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 title claims description 28
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 67
- -1 alkylheterocyclyl Chemical group 0.000 claims description 321
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 178
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 127
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 21
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 10
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 10
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- JKBZMTSDZVYNFY-PMACEKPBSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=CS1 JKBZMTSDZVYNFY-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 4
- WNAHHJRISHMLGV-OALUTQOASA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-oxo-1-(4-thiophen-2-ylsulfonylpiperazin-1-yl)hexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC1)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=CS1 WNAHHJRISHMLGV-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 65
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 abstract description 20
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 abstract description 7
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 108010008212 Integrin alpha4beta1 Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 44
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 23
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 17
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- VQEXICFYSALOSI-PMACEKPBSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CSC(C)=N1 VQEXICFYSALOSI-PMACEKPBSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 6
- QTJWEFUODGEEMK-OALUTQOASA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-oxo-1-[4-(thiophene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]hexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 QTJWEFUODGEEMK-OALUTQOASA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical group N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WHVZRCMZBZXMRC-XLTVJXRZSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(4-butoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 WHVZRCMZBZXMRC-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 4
- NVXSUVDPKXKTIT-PMACEKPBSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[bis(2-methylpropyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(=O)[C@H](CCCC)NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 NVXSUVDPKXKTIT-PMACEKPBSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 3
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M cesium fluoride Substances [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- ILLUMWIVHSPSIA-UIOOFZCWSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-(dibenzylamino)-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ILLUMWIVHSPSIA-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 2
- FIPSYXCPQJPCLA-ZEQRLZLVSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=CC(OC)=C1 FIPSYXCPQJPCLA-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- XETOBUBVTBTVPB-SFTDATJTSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-4-morpholin-4-yl-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)N1CCOCC1 XETOBUBVTBTVPB-SFTDATJTSA-N 0.000 description 2
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical group NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NPSXLCALXOJXBH-SKCDSABHSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(3-bromo-4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=C(OC)C(Br)=C1 NPSXLCALXOJXBH-SKCDSABHSA-N 0.000 description 2
- XUGPBSSDKPUXEG-HMTLIYDFSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=CS1 XUGPBSSDKPUXEG-HMTLIYDFSA-N 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N piperonal Chemical compound O=CC1=CC=C2OCOC2=C1 SATCULPHIDQDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylmethanamine Chemical group NCC=1C=CSC=1 DUDAKCCDHRNMDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical group COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanamine Chemical group CC1=CC=CC=C1CN CJAAPVQEZPAQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)methanamine Chemical group COC1=CC=CC(CN)=C1 GRRIMVWABNHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- XXNYRTWEDASDTH-UIOOFZCWSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2r)-3-benzylsulfanyl-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxopropan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)SCC1=CC=CC=C1 XXNYRTWEDASDTH-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 1
- MDBVXOPPJSSBPS-PMACEKPBSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[(2-chlorophenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CC=C1Cl MDBVXOPPJSSBPS-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- XSOKCXGWXOUQQJ-PMACEKPBSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[(2-methoxyphenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CC=C1OC XSOKCXGWXOUQQJ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- SPICJPRJIPAIPQ-SFTDATJTSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[(3-cyanophenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CC(C#N)=C1 SPICJPRJIPAIPQ-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- CKRAOPULWKPUGX-SFTDATJTSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[(4-cyanophenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=C(C#N)C=C1 CKRAOPULWKPUGX-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- GOZMXJFXFKKHSG-PMACEKPBSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=C(F)C=C1 GOZMXJFXFKKHSG-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BBIBPZMGCBPYBV-SFTDATJTSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1OC BBIBPZMGCBPYBV-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- WHOQZXNICGQDFF-VXKWHMMOSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 WHOQZXNICGQDFF-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- UOMWGASKLFJWNR-PMACEKPBSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[benzyl(methyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CC=C1 UOMWGASKLFJWNR-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- IKOQQPVFOAMYCG-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoyl-methylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N(C)[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC=1SC=CC=1)CC1=CC=CS1 IKOQQPVFOAMYCG-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- NOHHKFARUKRGKO-NSOVKSMOSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[bis[(3-methoxyphenyl)methyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC=1C=C(OC)C=CC=1)CC1=CC=CC(OC)=C1 NOHHKFARUKRGKO-NSOVKSMOSA-N 0.000 description 1
- POCYVIGTSVJAKV-GJZGRUSLSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[cyanomethyl(methyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound N#CCN(C)C(=O)[C@H](CCCC)NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 POCYVIGTSVJAKV-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- OAKRBAZYFNQKLU-VXKWHMMOSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[methyl(naphthalen-1-yl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=3C=C4OCOC4=CC=3)CCCC)=CC=CC2=C1 OAKRBAZYFNQKLU-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- MFUNGZBWYAQKDF-ROUUACIJSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[methyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CS1 MFUNGZBWYAQKDF-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- WKOROVPMRGBEDS-ROUUACIJSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-[methyl(thiophen-3-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC=1C=CSC=1 WKOROVPMRGBEDS-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- XFRMFQBUGKATTJ-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-oxo-1-(4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-yl)hexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC1)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFRMFQBUGKATTJ-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- KTHHKRSIONDEQN-SFTDATJTSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[(2s)-1-oxo-1-[4-(thiophen-2-ylmethyl)piperazin-1-yl]hexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)CCCC)N(CC1)CCN1CC1=CC=CS1 KTHHKRSIONDEQN-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- ICTDQWAESAJVIR-FQEVSTJZSA-N (3s)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[[2-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC(=O)O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NCC(=O)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 ICTDQWAESAJVIR-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PTKAIMLVMPZHMJ-VXKWHMMOSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[(2-chlorophenyl)methyl-methylamino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(C)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=CC=C(C)C=C1 PTKAIMLVMPZHMJ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- LCKRNXCLNWHXOX-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(2,4-dichlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1Cl LCKRNXCLNWHXOX-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- OPTAHIDKJGXVSU-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(3-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=CC(Cl)=C1 OPTAHIDKJGXVSU-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- GDXQLACEJGFGSS-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=C(F)C=C1 GDXQLACEJGFGSS-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- KLYFSEWDBXZXAW-ZEQRLZLVSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=C(OC)C=C1 KLYFSEWDBXZXAW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- PJWYEZZJPFCKQB-GOTSBHOMSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=2SC=CC=2)CC=2SC=CC=2)=CC=CC=C1 PJWYEZZJPFCKQB-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- NTXQBPNAMNUDMZ-VXKWHMMOSA-N (3s)-3-[[(2s)-1-[methyl-[(2-methylphenyl)methyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1([C@H](CC(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N(C)CC=2C(=CC=CC=2)C)=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 NTXQBPNAMNUDMZ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N (3s,4r)-4,8-dihydroxy-3-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](OC)CC(=O)C2=C1O KRZJRNZICWNMOA-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-ylmethanamine Chemical group NCC1=NC=CS1 JOZSYOPADROCMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical group Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- UXEDFOHTFRNIJS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 UXEDFOHTFRNIJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- VOIZSAUUYAGTMS-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-3-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC=1C=CSC=1 VOIZSAUUYAGTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXNZIKWXIPSHF-XJDOXCRVSA-N 3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)-3-[[(2s)-1-[methyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]propanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)NC(CC(O)=O)C=1C=C2CCOC2=CC=1)CCCC)N(C)CC1=CC=CS1 SDXNZIKWXIPSHF-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNYJNHPNWOXXEB-XLTVJXRZSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=C(OCC(C)C)C=C1 RNYJNHPNWOXXEB-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 1
- YGIYOKMBRFCCMD-XLTVJXRZSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)NC(CC(O)=O)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 YGIYOKMBRFCCMD-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 1
- KSYJCJVZMNAWGH-XLTVJXRZSA-N 3-[[(2s)-1-[benzyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)NC(CC(O)=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CCCC)N(CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CS1 KSYJCJVZMNAWGH-XLTVJXRZSA-N 0.000 description 1
- YJGNXLLTPSNJHY-XJDOXCRVSA-N 3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(4-bromothiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC(Br)=CS1 YJGNXLLTPSNJHY-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- LDVCAOMJDJKAPW-BGERDNNASA-N 3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-(5-methylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=C(C)S1 LDVCAOMJDJKAPW-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- JKBZMTSDZVYNFY-XJDOXCRVSA-N 3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=CS1 JKBZMTSDZVYNFY-XJDOXCRVSA-N 0.000 description 1
- XHBBFQWQRCMTHM-BGERDNNASA-N 3-[[(2s)-1-[bis(thiophen-2-ylmethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]carbamoylamino]-3-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound N([C@@H](CCCC)C(=O)N(CC=1SC=CC=1)CC=1SC=CC=1)C(=O)NC(CC(O)=O)C=1C=CSC=1 XHBBFQWQRCMTHM-BGERDNNASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZXZLVQGNVOKCAS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopentylamino)-2-[(2-methoxyphenyl)methylamino]-n-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(N=C1NC2CCCC2)=NC=C1C(=O)NCCCN1C(=O)CCC1 ZXZLVQGNVOKCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBQAKDZVFFVRQI-UHFFFAOYSA-N 4-(thiophen-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C=1C=CSC=1CC1CCNCC1 ZBQAKDZVFFVRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N Alanine Chemical compound CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- UZIVUQHTSLZBRJ-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.N#CS Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.N#CS UZIVUQHTSLZBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000622304 Homo sapiens Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101710198693 Invasin Proteins 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-N-hydroxy-2,2-dimethylbutanamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(C(C(CC)(C)C)=O)O AVYVHIKSFXVDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[[3-[(4-fluorophenyl)methylsulfanyl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical group FC1=CC=C(CSC=2C=C(OCC3=CC=C(CN4[C@H](CCC4)CO)C=C3)C=CC=2)C=C1 IOSLINNLJFQMFF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N calcein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)=C(O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C1 DEGAKNSWVGKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N cs1 peptide Chemical group C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CN=CN1 NXAKDBCNODQXBZ-YSZCVPRFSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000003564 m-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(C#N)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical class C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPMGQAXNXKJFW-UHFFFAOYSA-N n-(thiophen-2-ylmethyl)hexanamide Chemical compound CCCCCC(=O)NCC1=CC=CS1 MJPMGQAXNXKJFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical group C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 229960002378 oftasceine Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940081310 piperonal Drugs 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OC(C)(C)C KVWOTUDBCFBGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
Vynález je orientovaný všeobecne na inhibíciu viazania α4βι integrínu na jeho receptory, napríklad VCAM-1 (vaskulárna bunková adhézna molekula-1 „vascular celí adhesion molecule-1) a fibronektín. Vynález sa tiež týka zlúčenín, ktoré inhibujú toto naviazanie, ďalej sa týka farmaceutický účinných kompozícii obsahujúcich takéto zlúčeniny a taktiež sa týka použitia týchto zlúčenín ako takých alebo vo formuláciách určených na kontrolu alebo prevenciu chorobných stavov, v ktorých je zúčastnený α4βι integrín.
Doterajší stav techniky
Po napadnutí tkaniva mikroorganizmom alebo pri jeho poškodení zohrávajú biele krvinky, tiež nazývané leukocyty, hlavnú úlohu pri odozve na túto akciu, ktorou je zápal. Jeden z najdôležitejších aspektov zápalu ako odozvy sa týka bunkovej adhézie. Biele krvinky vo všeobecnosti cirkulujú v krvnom riečisku. Avšak ak dôjde k infekcii tkaniva alebo k jeho poškodeniu, biele krvinky rozoznajú napadnutie alebo poškodenie tkaniva, spájajú sa na steny kapilár a migrujú cez kapiláry do postihnutého tkaniva. Tieto javy sú sprostredkované pomocou skupiny proteínov, ktoré sa nazývajú molekuly bunkovej adhézie
Existujú tri hlavné typy bielych krviniek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín α4βι (tiež nazývaný VLA-4 veľmi neskorý antigén-4) je heterodimerický proteín exprimovaný na povrch monocytov, lymfocytov a dvoch ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· φ · · · · ·· ··· ·· φφφ ·· ··· podtried granulocytov: eozinofylov a bazofilov. Tento proteín zohráva kľúčovú úlohu v bunkovej adhézii prostredníctvom svojej schopnosti rozpoznať a viazať VCAM-1 a fibronektín, proteíny spojené s endotelovými bunkami, ktoré vystielajú vnútornú stenu kapilár.
Po infekcii alebo poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláry, endotelové bunky exprimujú skupiny molekúl adhézie, vrátane VCAM-1, ktoré sú rozhodujúce pre naviazanie bielych krviniek, pričom biele krvinky sú nevyhnutné na potlačenie infekcie Biele krvinky pred tým, ako sa naviažu na VCAM-1 alebo fibronektín, sa viažu na určité molekuly adhézie, ktoré pozvoľne prúdia, aby sa umožnilo bunkám „guľať sa“ pozdĺž aktivovaného endotelu. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily sú potom schopné pevne sa naviazať na VCAM1 alebo fibronektín na stenu krvnej cievy cez α4βι integrín. Je teda zrejmé, že takéto interakcie sú tiež zahrnuté v transmigrácii týchto bielych krviniek do poškodeného tkaniva ako aj pri ich „prevalovaní“.
Aj keď biele krvinky migrujú na miesto poranenia pomáhajú bojovať proti infekcii a ničia cudzorodý materiál, v mnohých prípadoch sa táto migrácia stáva nekontrolovateľná a biele krvinky doslova zaplavujú aktuálne miesto a spôsobujú rozširovanie poškodenia. Zlúčeniny schopné blokovať tento proces sa môžu výhodne použiť ako terapeutické agens. Teda, bolo by užitočné vyvinúť také inhibítory, ktoré by zabraňovali viazaniu bielych krviniek na VCAM-1 a fibronektín.
Medzi určité ochorenia, ktoré by mohli byť liečené pomocou inhibície väzby α4βι integrínu patria: ateroskleróza, reumatoidná artritída, astma, alergia, skleróza multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, odhojenie štepu, kontaktná precitlivenosť, cukrovka typu I, ale samozrejme nie len tieto ochorenia. Určité biele krvinky, α4βι integríny sú prítomné aj pri rakovinových bunkách, zahrnujúcich bunky leukémie, melanómu, lymfómu a sarkómu. Predpokladá sa, že bunková adhézia zahrnujúca α4βι integríny môže byť súčasťou metastáz určitých nádorov, inhibítory väzby α4βι integrínov môžu byť použité pri liečení niektorých druhov nádorov.
·· • · • · | ···· • ··< | ·· • · • · | • • · • | • · • · · • 4 |
·· | ··· | ·· | • · · | ·· 4 |
Izolácia a čistenie peptidu, ktorý inhibuje naviazanie α4βι integrínu na proteín je zahrnuté v U.S. Patente č. 5,510,332. Peptidy, ktoré inhibujú väzbu sú zahrnuté v WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, U.S. Patent č. 5,192,746 a WO 96/06108. Nové zlúčeniny, ktoré sú použité na inhibíciu a prevenciu patológie bunkovej adhézie a bunkovej adhézie-sprostredkovanej sú zahrnuté v WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Predmetom tohto vynálezu je teda predložiť nové zlúčeniny, ktoré by inhibovali viazanie α4βι integrínu a poskytnúť farmaceutické kompozície, ktoré by zahrnovali takéto nové zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynálezu je orientovaný na nové zlúčeniny vzorca I
kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S, a NR6;
kde E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7;
kde J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8;
kde G je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NH, S a (CH2)P, pričom s a t sú celé čísla nezávisle 0 až 3 ;
kde T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V, pričom v je celé číslo 0 až 3:
·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • 4 ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · kde L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W, pričom w je celé číslo 0 alebo 1;
kde M je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(R,0)(R11) a (Cfyjv, pričom v je celé číslo 0 až 3;
kde X je vybrané zo skupiny obsahujúcej CO2B, PO3H, SO3H, OPO3H, C(O)NHC(O)R12, C(O)NHSO2R13, tetrazolyl a vodík;
kde B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 a R12 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvárať kruh;
R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh;
R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh;
R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;
a ich soli.
Výhodne, vo vzorci I, M je C(R10)(Rn);
X je CO2B;
A je NR6 E je NR7; každé J je O; s a t každé sú 1;
R1, R2 a R5 sú aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl;
substituenty R3 a R4 sú vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl;
R6 a R7 sú vodík a nižší alkyl;
Predkladané preferované zlúčeniny majú vzorec II uvedený nižšie
·· • · • · | • · · · • ··· | 99 · • · ·· 9 9 9 | • · • · · • · |
• · | ·· · | 99 999 | • · 9 |
vzorec II kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6; kde E je vybrané zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7;
a každé J ne nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR ;
kde T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V pričom v je celé číslo 0 alebo 1;
kde L je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W pričom w je celé číslo 0 alebo 1;
s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík alkyl, cykloälkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;
kde R1 a R2 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu;
R3 a R4 spoločne vytvárajú kruh;
R5 a R9 spoločne vytvárajú kruh;
R10 a R11 spoločne vytvárajú kruh; a ich soli.
Výhodne, vo vzorci II uvedenom vyššie A je NR6;
E je NR7; každé J je O;
·· ···· ·· • · · · φ φ • · *·· φ φ φφ ·ΦΦ ·Φ φφφ s a t sú 1;
substituenty R1 a R2 sú aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl;
substituenty R3 a R4 sú vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl alebo alkyl;
substituenty R6, R7, R10, R11 a B sú vodík alebo nižší alkyl;
a substituent Rs je aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl alebo alkyl.
Výhodnejšie, zlúčeniny majú štruktúru uvedenú nižšie:
vzorec III pričom substituenty, tak ako preferované zlúčeniny sú definové vyššie pri zlúčenine vzorca II.
Preferované zlúčeniny majú najmä nasledujúce substituenty: R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl;
R5 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;
R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;
B, R'° a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkoxy, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl.
V tomto prípade preferovanými zlúčeninami sú:
Ί ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • ···· « « · 9 · kyselina (3 S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((1 S)-1-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino) propánová;
kyselina (3S)-3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-4-morfolino-4-oxobutánová;
(3R)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)-2,2-dimetylpropánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[dialylamino)karbonyl]pentyl} amino} karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl] amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino} propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl} kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((l S)- l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)(metyl)amino)propánová;
kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina (3S)-3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)piperazino] karbonyl} pentyl)amino] karbonyl} amino)propánová; a ich farmaceutický prijateľné soli, optické izoméry a prekurzory liečiv.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícii obsahujúcich ·· · ·· • · ·· · · · • · · 9 9 ·· ···· • · · • · ··· • · ·· ·
999 99 · fyziologicky prijateľné riedidlo a aspoň jednu zlúčeninu z predkladaného vynálezu.
Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1, ktorá zahŕňa vystavenie bunkové exprimovaného α4βι integrínu na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu. VCAM-1 môže byť situovaný na povrchu vaskulárnej endotelovej bunky, bunky antigénu alebo inom type bunky. α4βι integrín môže byť situovaný na bielej krvinke takej ako monocyt, lymfocyt, granulocyt, alebo na akejkoľvek bunke, ktorá prirodzene exprimuje α4βι.
Vynález sa taktiež týka spôsobu ošetrenia chorobných stavov pomocou naviazania α4βι integrínu. Tento spôsob v sebe zahŕňa podanie účinného množstva zlúčeniny z predkladaného vynálezu, buď samotne alebo vo formulácii trpiacemu pacientovi.
Podrobný opis vynálezu
V texte používaný termín „alkyl“ znamená rozvetvený alebo nerozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený uhlíkový reťazec majúci do 10, výhodne do 6 a výhodnejšie do 4 uhlíkových atómov. Tento termín používaný v texte zahŕňa alkenylové a alkinylové skupiny. „Nižší alkyl“ zodpovedá Ci - Cô alkylu.
Termín „cykloalkyl“ ako je používaný v texte zodpovedá alifatickému kruhovému systému majúcemu 3 až 10 uhlíkových atómov a 1 až 3 kruhy, vrátane, nie však len, cyklopropylu, cyklopentylu, cyklohexylu, norbornylu a adamantylu a ďalších iných. Cykloalkylové skupiny môžu byť substituované alebo nesubstituované jedným, dvoma alebo troma substituentami nezávisle vybranými z nižšieho alkylu, halogénalkylu, alkoxy, tioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy skupiny, halogénu, merkapto, nitro skupiny, karbaldehydu, karboxy skupiny, alkocykarbonylu a karboxamidu. Tento termín tiež zahŕňa cykloalkenylové a cykloalkinylové skupiny.
Termín „cykloalkylalkyľ ako je používaný v texte zodpovedá cykloalkylovej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahŕňa, ale nie ·· · • ·· · · ·· • ···· · · · • · · · · · · • · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· · obmedzený len na cyklohexylmetyl.
Termín „halogén“ ako je používaný v texte zodpovedá 1, Br, Cl alebo F.
Termín „halogénalkyľ ako je používaný v texte zodpovedá nižšiemu alkylovému radikálu, na ktorý je pripojený aspoň jeden halogénový substituent, napríklad, chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl a pentafluóretyl a mnohé iné.
Termín „alkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RaO- pričom Ra je nižšia alkylová skupina. Príklady na alkoxy skupinu zahrňujú, ale nie len etoxy, ferc-butoxy a mnohé iné.
Termín „alkoxyalkoxy“ ako je používaný v texte zodpovedá RbO-ReOpričom Rb je nižší alkyl ako je definované vyššie a Rc je alkylén pričom alkylén je -(CH2),,'- pričom n' je celé číslo od 1 do 6. Reprezentatívne príklady alkoxyalkoxy skupín zahŕňajú metoxymetoxy, etoxymetoxy, t-butoxymetoxy a mnohé iné.
Termín „alkylamino“ ako je používaný v texte zodpovedá RdNH- pričom Rd je nižšia alkylová skupina, naprikla, etylamino, butylamino a mnohé iné.
Termín „amino“ ako je používaný v texte zodpovedá H2N-.
Termín „aryl“ ako je používaný v texte zodpovedá karbocyklickej aromatickej skupine, ako napríklad fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, antracenyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyľ ako je používaný v texte zodpovedá aromatickej alebo nearomatickej cyklickej skupine majúcej jeden alebo viac atómov kyslíka, dusíka alebo síry v kruhu, ako napríklad, furyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzotiazolyl, purinyl, 4Hchinolizinyl, chinolinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl a fenoxizinyl, tetrahydrofuranozyl, tetrahydropyranozyl, piperidinyl,
·· • · • · • · | ···· • ··· | ·· · • · · · • · · | 99 • · · • · |
·· | ··· | ·· ··· | ·· · |
piperazinyl a mnohé iné.
Termín „heterocyklyalkyl“ ako je používaný tu zodpovedá heterocyklickej skupine pripojenej na nižší alkylový radikál a zahrnuje, ale nie len, 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl a 2-(l-piperidinyl)etyl.
Termín „alkylheterocyklyl“ ako je používaný tu zodpovedá alkylovej skupine pripojenej ku heterocyklylovému radikálu a zahrnuje, ale nie len, 2metyl-5-tiazolyl, 2-metyl-l-pyrolyl a 5-etyl-2-tiofenyl.
Vhodné substituenty pre aryl, alkyl, cykloalkyl alebo heterocyklylové skupiny sú opísané vyššie. Ak sú uvedené, tak zahrnujú alkoholy, amíny, heteroatómy alebo určitú kombináciu arylu, alkylu, cykloalkylu alebo heterocyklylu, ktoré sú buď naviazané priamo alebo cez vhodné spojovače. Týmito spojovačmi sú typicky krátke reťazce s 1 - 3 atómami, ktoré obsahujú určitú kombináciu C, C=O, CO2, O, N alebo S, S=O, SO2 ako napríklad étery, amidy, amíny, močovina, sulfamidy, sulfónamidy a mnohé iné.
Napríklad substituenty R1 a R2 vo vzorcoch I, II, III uvedených vyššie môžu byť, ale nie len, fenyl, izobutyl, n-butyl, 2-tienylmetyl, l,3-tiazol-2-ylmetyl, benzyl, tienyl, 3-pyridinylmetyl, 3-metyl-l-benzotiofen-2-yl, alyl, izobutyl, 3-metoxybenzyl, propyl, 2-etoxyetyl, cyklopropylmetyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinyletyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmetyl, 3-hydroxy-4-metoxybenzyl, 4hydroxyfenetyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmetyl, izopropyl alebo 2-oxo-lpyrolidinyl.
Substituenty R1 a R2 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh, tak ako 4(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3-tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazino, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino alebo 4((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
Substituenty R3 a R4 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, 4-piperidinyl a 4tetrahydropyranyl a iné.
Substituenty R5 a R9 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je pyrolidino, 1-piperidino, 4-metyl-l -piperazino, 4-aceto-l-piperazino a 411
·· • · | ···· • | ·· • · | • ·· | • · • · · | |
• · | ··· | • · | • | • | • |
·· | ·· · | ·· | ··· | ·· | • |
morfolino a iné.
Substituenty R10 a R11 môžu byť spojené tak aby vytvorili kruh ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a mnohé iné.
Substituent R5 vo vzorcoch I, II a III uvedených vyššie môže byť, ale nie len, l,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, tienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6-dimetyIfenyl, alyloxyfenyl, 3-bromo-4-metoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2tienylmetyl, fenyl, metylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenetylsulfanyl, fenetylsulfanyl, 4-bromo-2-tienyl, 3-metyl-2-tienyl alebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl
Substituenty R3 a R4 vo vzorcoch I, II a III môžu byť, ale nie len, vodík, butyl, benzyl, benzyloxymetyl, benzyltiometyl, fenylsulfanylmetyl, benzylsulfanylmetyl, etyltiometyl, metylsulfanyletyl, etylsulfanylmetyl, metyl alebo karboxyetyl.
Skratky
Skratky, ktoré sú použité v schémach a nasledujúcich príkladoch sú BOC pre t-butyloxykarbonyl; EtOAc pre etylacetát; DMF pre dirnetylformamid; THF pre tetrahydrofurán; Tos pre p-toluénsulfonyl; DCC pre dicyklohexylkarbodiimid; HOBT pre 1-hydroxybenzotriazol; TFAA pre anhydrid kyseliny trifluóroctovej; NMM pre N-metyl morfolín; DIPEA pre diizopropyletylamín; DCM pre dichlórmetán; LHMDS pre lítium hexametyl disilazid; NaHMDS pre natrium hexametyl disilazid; CDI pre 1,1'karbonyldiimidazol; TBS pre fyziologický roztok pufrovaný TRIS. Skratky pre aminokyseliny sú nasledujúce: C pre L-cysteín; D pre kyselinu L-aspartovú; E pre kyselinu L-glutámovú; G pre glycín; H pre L-histidín, I pre L-izoleucín; L pre L-leucín; N pre L-asparagín; P pre L-prolín; Q pre L-glutamín; S pre Lserín; T pre L-treonín; V pre L-valín a W pre L-tryptofán.
Príklady postupov, ktoré by mohli byť použité na syntézu zlúčenín vzorcov uvedených vyššie sú znázornené v schémach 1 - 6.
Schéma 1 .··.:··· .··. * ···· · · : : :·· ·
..... ..·
NHCBZ NHCBZ
LiOH
MeOH
H,O THF
I
Schéma 2
·· • • | • • | ···· • e·· | ·· | • ·· • | ·· • · • · | ·· | |
• • | • • | ||||||
• | |||||||
·· | ··· | • · | ··· | ·· | ·· |
XX 1
S~«fc
i. LHMDS. THF, -78 C na izb tepl. 3 hod. 2-tiofénkaiboxaldehvd CsF. 0 *C na izb tepl, 18 hod.
i. NaHWDS EtOAc. Et,O
-78 ’C, potom sulfínimín v Et,O, S hod.
jToEt
TFA, MeOH (ľc
H2N
a)CDI,CH2Cl2
Et
UOH-HjO,
THF/H2O/MeOH
CXÄAA
Ä H
Schéma 3 m kx. I izobutylchloroformát <C°jMeTHF,OBC
BOCHN^COOH 2- CH^N, BOCHN
COjMc
S
' 19
Schéma 4
io
Schéma 5
·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· · • · ·· • · · |
·· | ··· | • · | ··· | ·· ·· |
Schéma 6
·· • · • · | ···· • ··· | ·· · • · ·· • · · | • · • · • · |
·· | ··· | ·· ··· | ·· |
·· Φ·ΦΦ ·· · ·· • · · ···· ·«· • · φφφ φφφ · · • · · · φ φ φφ ·· φφφ φφ φφφ ·· ·
Podrobný opis prípravy reprezentujúcich zlúčenín predkladaného vynálezu je uvedený v príkladoch uskutočneniach.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená také soli, ktoré sú schválené odborníkmi v medicíne a ktoré sú vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších živočíchov bez zvýšenej toxicity, podráždenia, alergických reakcií a podobne, pričom sú vhodné aj z hľadiska pomeru riziko/prospešnosť. Farmaceutické prijateľné soli sú dobre známe v stave techniky. Napríklad S. M. Berge a kol. podrobnejšie opisujú farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences. 1977, 66: 1. Soli môžu byť pripravené in situ v priebehu konečnej izolácie a konečného čistenia zlúčenín vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Typické adičné soli kyselín zahrnujú, ale nie len, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, gaforát, gáforsulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogénuhličitan, p-toluénsulfonát a undekanát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartenizované pomocou takých činidiel ako sú nižšie alkyl halogenidy ako metyl, etyl, propyl a butyl chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl sulfáty ako dimetyl, dietyl, dibutyl a diamyl sulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom ako je decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy; arylalkyl halogenidy ako benzyl a fenetyl bromidy a iné. Týmto sa získajú vo vode alebo v oleji rozpustné alebo disperzné produkty. Príklady kyselín, ktoré môžu byť použité na vytvorenie farmaceutický prijateľných adičných solí zahrnujú také anorganické kyseliny ako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a organické kyseliny ako kyselina oxálová, kyselina maleinová, kyselina jantárová a kyselina citrónová.
Bázické adičné soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a ··
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· konečného čistenia zlúčenín vynálezu pomocou reakcie kyseliny karboxylovej, ktorá obsahuje časť s vhodnou bázou ako hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo obsahuje časť s amoniakom ale s primárnym, sekundárnym alebo terciárnym amínom. Farmaceutický prijateľné soli obsahujú, ale nie len, katióny alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín takých ako soli lítia, sodíka, draslíka, vápnika, horčíka a hliníka a podobne. Farmaceutické prijateľné soli ďalej obsahujú amoniak a amínové katióny ako amoniak, tetrametylammónium, metylammónium, dimetylammónium, trimetyl- ammónium, trietylammónium, dietylammónium a etylammónium a mnohé iné.
Ďalšie typické organické amíny použiteľné na vznik bázických adičných solí sú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín a podobne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa lokálne podávajú vo forme práškov, sprejov, masti a inhalačných prostriedkov. Účinná zlúčenina, ak je to požadované, je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a určitými potrebnými konzervačnými prostriedkami, puframi alebo pohonnými látkami. Do predmetu vynálezu taktiež patria oftalmické formulácie, očné masti, prášky a roztoky.
Konkrétne dávkovacie hladiny účinných zložiek vo farmaceutických kompozíciách tohto vynálezu môžu byť rôzne podľa toho aké množstvo účinnej zlúčeniny (zlúčenín) je efektívne na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odozvy u jednotlivých pacientov, ďalej podľa jednotlivých kompozícií a podľa spôsobu podávania. Vybraná dávkovacia hladina bude závisieť na účinnosti jednotlivej zlúčeniny, na spôsobe podania, vážnosti ochorenia, na priebehu ochorenia u pacienta, ktorý má byť liečený. Avšak, v rámci doterajšie stavu techniky sa začína s nižšími dávkami zlúčenín v hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie žiadaného terapeutického efektu a potom sa dávkovanie postupne zvyšuje až sa dosiahne žiadaný účinok.
Pri vyššie uvedených ochoreniach sa môže použiť terapeutické účinné množstvo jednej zo zlúčenín podľa vynálezu v čistej forme ak takáto forma existuje, vo farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo prekurzoru liečiva.
• 4 4 4 • · | 4444 4 ··· | 44 4 4 4 44 4 4 4 | 44 4 4 4 4 4 4 4 4 |
44 | 444 | 44 444 | 44 44 |
Alternatívne zlúčenina môže byť podávaná ako farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientami. Výraz „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny podľa vynálezu predstavuje dostatočné množstvo zlúčeniny na ošetrenie porúch, pri akceptovateľnom pomere úžitok/riziko. Uvedené by sa malo chápať tak, že celková denná dávka použitých zlúčenín a kompozícií podľa predkladaného vynálezu bude na rozhodnutí odborne pripravených lekárov. Špecifická terapeuticky účinná dávkovacia hladina pre jednotlivého pacienta bude závisieť na viacerých faktoroch a to na poruche, ktorá je liečená, na závažnosti poruchy, na použití špecifickej zlúčeniny, na použití špecifickej kompozície, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, na pohlaví a stravovacích návykoch pacienta, na čase podania, spôsobe podania, rýchlosti vylučovania požitej špecifickej zlúčeniny, na priebehu liečby, na liečivách použitých v kombinácií alebo náhodne s použitou špecifickou zlúčeninou a na podobných faktoroch dobre známych v medicíne. Napríklad, ako je dobre známe v stave techniky, je možné začínať s dávkami zlúčeniny pri hladinách nižších než je potrebné na dosiahnutie želaného terapeutického účinku a potom postupne dávkovanie zvyšovať až kým sa dostaví požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sú podávané človeku alebo zvieraťu sú z intervalu od asi 0,0001 do asi 1000 mg/kg/deň. Z hľadiska orálneho podávania sú výhodnejšie dávky z intervalu od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/deň. Za účelom podávania, ak je to žiaduce, účinná denná dávka môže byť rozdelená do niekoľkých dávok a to z toho dôvodu, že jednotlivé dávkové kompozície musia obsahovať také množstvá alebo alikvotné podiely, aby pokryli dennú dávku.
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa vynálezu spolu s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne vytvorené na orálne podávanie v tuhej alebo kvapalnej forme, pre parenterálnu injekciu alebo na rektálne podanie.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byť podávané človeku a iným cicavcom orálne, rektálne, parenterálne, intracisternálne, intravaginálne, ·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · ·· · · · · ·· ·· ··· ·· ··· ·· · intraperitoneálne, lokálne (ako prášky, masti alebo pralinky), bukálne alebo ako orálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“ ako je používaný tu znamená taký spôsob podávania, ktorý zahrnuje intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, subkutánnu a intraarikulárnu injekciu a infúziu.
V ďalšom aspekte predkladaný vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zložku predkladaného vynálezu a fyziologicky vhodné riedidlo. Predkladaný vynález zahrnuje jednu alebo viaceré zlúčeniny ako sú opísané vyššie, ktoré sú použité na vytvorenie kompozície spolu s jedným alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riedidlami, nosičmi, prídavnými látkami alebo nosičmi, ktoré sú spoločne nazývané v tomto texte ako riedidlá pre parenterálnu injekciu, pre intranazálne podanie, pre orálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, pre rektálne alebo lokálne podania a mnohé iné.
Kompozície môžu byť podávané cez katéter, cez intrakoronárny stent (trubicové zariadenie zložené s jemného káblika) alebo cez biodegradovateľný polymér. Zlúčeniny môžu byť komplexované s ligandami, takými ako protilátky, na cielené dodanie.
Kompozície vhodné na parenterálnu injekciu môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky upravené na sterilné roztoky alebo disperzie na podanie pomocou injekcie. Príklady vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl zahŕňajú vodu, etanol, polyóly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), rastlinné oleje (také ako olivový olej), organické estery také ako etyl oleát vhodné pre injekcie a ich vhodné zmesi.
Tieto kompozície môžu taktiež obsahovať adjuvans také ako konzervačné, zvlhčujúce, emulzifíkačné a rozprašovacie agens. Šíreniu mikroorganizmov môže byť zabránené rôznymi antibakteriálnymi a protihubovými činidlami, napríklad, parabény, chlórbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobne. Taktiež je vhodné pridať izotonické činidlá, napríklad cukre, chlorid sodný a podobne. Predĺžená absorpcia farmaceutickej formy podávanej injekčné môže byť dosiahnutá použitím činidiel oneskorujúcich absorpciu, napríklad monostearát hlinitý a
·· | • · · · | • · · | • · · | ||
• | • | • | • · | • · | • · · · |
• | • | ··· | • · | • | • · · |
• | • | ||||
• | |||||
• · | ··· | ·· | ··· | ·· ··· |
želatína.
Suspenzie, dodávané ku účinným zlúčeninám, môžu obsahovať suspenzačné činidlá, ako napríklad, etoxylované izostearyl alkoholy, polyoxyetylén sorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth alebo zmes týchto substancií a podobne.
Správna tekutosť sa môže získať, napríklad, použitím krycích materiálov takých ako lecitín, ďalej použitím len požadovanej veľkosti častíc a to hlavne v takom prípade ak ide o disperziu a použitím surfaktantov.
V iných prípadoch, za účelom predĺženia účinku liečiva, je žiaduce spomaliť absorpciu liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulárnej injekcie. Toto je možné dosiahnuť použitím kvapalnej suspenzie kryštalického alebo amorfného materiálu so slabou rozpustnosťou vo vode. Rýchlosť absorpcie liečiva potom závisí na jeho rýchlosti rozpustenia, ktorá môže závisieť na veľkosti kryštálov a kryštalickej forme. Alternatívne, oneskorená absorpcia parenterálne podaného liečiva sa dosiahne rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom vehikule.
Injektovateľné formy sú pripravené vytvorením mikroopúzdrených matríc liečiva v biodegradovateľných polyméroch takých ako polyaktid-polyglykol. V závislosti na pomere liečiva ku polyméru a povahe konkrétneho použitého polyméru môže byť kontrolovaná rýchlosť uvoľňovania liečiva. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné formulácie sú tiež pripravené zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s telesnými tkanivami.
Injektovateľné formulácie môžu byť sterilizované, napríklad, filtráciou cez filter zachytávajúci baktérie alebo začlenením sterilizujúceho činidla vo forme sterilných kompozícii v tuhej forme, ktoré môže byť rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo v inom sterilnom injikovateľnom médiu pred použitím.
Dávka v tuhej forme na orálne podanie zahrnuje kapsule, tablety, pilulky, ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· · prášky a granuly. V takejto tuhej dávke sa účinná zlúčenina môže zmiešať s aspoň jednými inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom takým ako citrát sodný alebo fosforečnan vápenatý a/alebo a) s plnivami alebo expandérmi takými ako škrob, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina kremičitá; b)so spojivami takými ako karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidón, sacharóza a arabská guma; c) so zvlhčovačmi takými ako glycerol; d) dezintegrovacie činidlá také ako agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný; e) činidlami oneskorujúcimi rozpúšťanie takými ako parafín; f) s urýchľovačmi absorpcie takými ako kvartérne ammóniové zlúčeniny; g) s namáčacími činidlami takými ako cetyl alkohol a glycerol monostearát; h) s absorbentami takými ako kaolín a bentonit a i) s lubrikantami takými ako mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylén glykoly, lauryl sulfát sodný a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabliet, piluliek, dávkové formy môžu obsahovať pufrujúce činidlá.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť využité ako plnivá v mäkkých a tvrdých plnených želatínových kapsulách použitím takých excipientov ako laktóza alebo mliečny cukor ako aj polyetylénových glykolov s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Dávky v tuhej forme, ako sú tablety, dražé, kapsule, pilulky a granule sa môžu pripraviť s poťahmi a s puzdrami takými ako enterorezistentné poťahy a s inými poťahmi dobre známymi vo farmaceutickom priemysle. Prípadne môžu obsahovať kaliace činidlá a tiež môžu byť kompozíciou, ktorá uvoľňuje účinnú zložku (zložky) len, alebo prednostne, v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne oneskoruje jej uvoľňovanie. Príklady kotviacich kompozícii, ktoré je možné použiť, zahrnujú polymérne substancie a vosky.
Ak je to vhodné, účinné zlúčeniny môžu byť v mikro-zapúzdrenej forme s jedným alebo viacerými vyššie spomínanými excipientami.
Dávky v kvapalnej forme na orálne podanie zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Dávky v kvapalnej forme okrem účinných zlúčenín môžu obsahovať inertné riedidlá bežne používané ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··· v praxi také ako voda alebo iné rozpúšťadlá, ďalej solubilizátory a emulzifikátory také ako etyl alkohol, izopropyl alkohol, etyl karbonát, etylacetát, benzyl alkohol, benzyl benzoát, propylén glykol, 1,3-butylén glykol, dimetyl formamid, oleje (najmä zo semien bavlnovníka, podzemnice olejnej, kukurice, zárodočný olej, olivový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfuryl alkohol, polyetylén glykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riedidiel, orálne kompozície zahrnujú adjuvans také ako zvlhčujúce agens, emulzifikátory a suspenzačné agens, sladidlá, ochucovadlá a parfumerizačné agens.
Kompozície na rektálne alebo vaginálne podanie sú prednostne čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiešaním zlúčenín podľa vynálezu s vhodnými nedráždivými excipientami alebo nosičmi, ktoré sú v tuhom stave pri izbovej teplote, takými ako kakaové maslo, polyetylén glykol alebo vosk. Avšak pri teplote tela sa stávajú kvapalnými a roztopia sa až v rekte alebo vo vaginálnej kavite a uvoľnia tak účinnú zlúčeninu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú tiež podávané vo forme lipozómov. Ako je známe v stave techniky, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo ich lipidových substancií. Lipozómy sú vo forme mono- alebo multi lamelárnych hydratovaných kvapalných kryštáloch, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môžu sa použiť netoxické, fyziologicky prijateľné a metabolizovateľné lipidy vhodné na vytvorenie lipozómov. Predkladané kompozície v lipozómovej forme môžu obsahovať ako prídavok ku zlúčenine z predkladaného vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty a podobne. Výhodnými lipidmi sú syntetické fosfolipidy a fosfatidyl cholíny (lecitíny), ktoré sú použité oddelene alebo spoločne.
Spôsoby vytvorenia limozómov sú známe v stave techniky. Pozri, napríklad, Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33.
Termín „farmaceutický prijateľné prekurzory liečiv“ ako je používaný tu predstavuje také prekurzory liečiv zlúčenín tak ako aj zwiteriónové formy
·· ···· ·· • · · · · · • · t·· · i • · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· · zlúčenín predkladaného vynálezu ióny, ktoré sú v rámci poznatkov lekárskej vedy a sú vhodné na použitie v kontakte s ľudskými tkanivami a s tkanivami nižších živočíchov bez prílišnej toxicity, dráždenia, alergickej odpovede a podobne. Pomer riziko/prospešnosť musí byť prijateľný a účinný pri zamýšľanom použití. Prekurzory liečiv môžu byť rýchlo transformované in vivo na rodičovskú zlúčeninu vyššie uvedeného vzorca, napríklad hydrolýzou v krvi. Podrobnejšie je tento problém rozobratý v Pro-drugs as Novel Delivery Systems. V. 14 of the A.C.S Symposium Šerieš od T. Higuchi a V. Stella a v Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), ktoré sú tu zahrnuté ako odkazy.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu, ktoré sú pripravené in vivo konverziou odlišnej zlúčeniny, ktorá bola podaná živočíchovi patria do predmetu tohto vynálezu.
Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry s asymetrickými chirálnymi centrami. Tieto stereoizoméry sú „R“ alebo „S“ izoméry v závislosti na konfigurácii substituentov okolo chirálneho atómu uhlíka Predkladaný vynález zahŕňa rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a ich zmesi. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť synteticky z komerčne dostupných východiskových materiálov, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá alebo prípravou recemických zmesí, po ktorej nasleduje štiepenie na stereoizoméry dobre známe v stave techniky. Tieto spôsoby štiepeniu sú doložené príkladmi (1) pridanie zmesi enantiomérov ku pomocnej chirálnej látke, separácia výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a oddelenie opticky čistého produktu zo zmesi alebo (2) priama separácia zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických kolónach.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu existovať v nerozpustných ako aj v rozpustných formách, ktoré zahrnujú hydratované formy, také ako hemihydráty. Vo všeobecnosti, rozpustené formy vo farmaceutický prijateľných rozpúšťadlách, takých ako voda a etanol a iné sú ekvivalentné s nerozpustnými formami vhodnými pre tento vynález. V ďalšom predkladaný vynález zahŕňa • · ·· ···· • · • ··· • · • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · 25 spôsob inhibície viazania α4βι integrínu na VCAM-1. Spôsob podľa vynálezu sa môže použiť buď in vitro alebo in vivo. M súlade so spôsobom podľa vynálezu, bunkový exprimovaný α4βι integrín je exponovaný na bunkový exprimovaný VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu.
Bunkový exprimovaný α4βι integrín môže byť prirodzene bielou krvinkou alebo iným typom bunky, ktorá prirodzene exprimuje α4βι integrín na povrchu bunky alebo bunkou transfektovanou exprimovaným vektorom, ktorý obsahuje polynukleotid (napríklad genotypová DNA alebo cDNA), ktorý kóduje α4βι integrín. V špeciálnom výhodnom uskutočnení, α4βι integrín je prítomný na povrchu bielej krvinky takej ako monocyt, lymfocyt alebo granulocyt (napríklad eozinofíl alebo bazofíl).
Bunka, ktorá exprimuje VCAM-1 môže byť bunka (napríklad endotelová bunka) alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom obsahujúcim polynukleotid, ktorý kóduje VCAM-1. Spôsoby prípravy transfektovaných buniek, ktoré exprimujú VCAM-1 sú dobre známe v stave techniky.
Keď VCAM-1 existuje na povrchu bunky, expresia VCAM-1 je výhodne indukovaná zápalovými cytokínmi takými ako tumor nekrózový faktor-a, interleukín-4 a interleukín-1 β.
Keď bunky exprimujúce α4βι integrín a VCAM-1 sú prítomné v žijúcom organizme, zlúčenina predkladaného vynálezu je podávaná v účinnom množstve pre živý organizmus. Prednostne, zlúčenina je vo farmaceutickej kompozície podľa vynálezu. Spôsob podľa vynálezu je špeciálne používaný na ošetrenie ochorení spojených s nekontrolovateľnou migráciou bielych krviniek ku poškodenému tkanivu. Takéto ochorenia zahrnujú, ale nie sú limitované na, astmu, aterosklerózu, reumatickú artritídu, alergiu, sklerózu multiplex, lupus, zápalové ochorenie čreva, reakcie odmietnutia štepu, kontaktnú precitlivenosť, diabetes typu I, leukémiu a rakovinu mozgu. Podanie je prednostne realizované intravaskulárne, subkutánne, intranazálne, transdermálne alebo orálne.
Predkladaný vynález tiež zahŕňa spôsob selektívnej inhibície viazania α4βι integrínu na proteín obsahujúci exponovaný integrín na proteín v prítomnosti ·· ···· • · • ··· ·· · • · ·· • · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· účinného množstva zlúčeniny predkladaného vynálezu. Vo výhodnom uskutočnení, α4βι integrín exprimovaný na povrch bunky, buď prirodzeným spôsobom alebo bunkovou transformáciou na expresívny αίβι integrín.
Proteín, na ktorý sa viaže <Χ4βι integrín môže byť exprimovaný buď na bunkový povrch alebo na časť extracelulárnej matrix. Špeciálne preferované proteíny sú fibronektín alebo invazín.
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať väzbu je opísaná podrobnejšie pomocou príkladov. Tieto príklady sú predkladané s cieľom opísať výhodne uskutočnenia a možnosti vynálezu, čo neznamená, že obmedzujú vynález, iba ak by to bolo inak vyjadrené v pripojených nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza kyseliny (9S, 13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{ [benzyl(2tienylmetyl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ovej (6)
Prvý krok: Tiofén 2-metylamín (1,36 ml, 13,26 mmol) sa rozpustil v metanole (20 ml). Ku tomuto roztoku sa pridal benzaldehyd (1,34 ml, 13,26 mmol), kyanoborohydrid sodný (832 mg, 13,26 mmol) a dve kvapky kyseliny octovej. Reakcia sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a potom sa preniesla do etylacetátu (500 ml). Organická vrstva sa premyla vodou (200 ml), nasýteným NaHC03 (200 ml) a soľankou (200 ml). Organický roztok sa vysušil pomocou síranu horečnatého a koncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prepláchol cez silikagél etylacetátom : hexánom (1 · 3) čo poskytlo zlúčeninu 1 (1,305 g, 48%)
Druhý krok: Zlúčenina 1 (50 mg, 0,246 mmol) a Na-t-BOC-Ne-Cbz-L-lyzín (94 mg, 0,246 mmol) sa rozpustili v DMF (3 ml). Pridal sa 1,3dicyklohexylkarbodiimid (61 mg, 0,295 mmol) a reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a roztok sa premyl • ···· ···· • · · · · · · ·· ··· ·· ··· · · vodou (2 x 100 ml), vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prepláchol cez silikagél etylacetátom : hexánom (1 : 3) čo poskytlo zlúčeninu 2 (127 mg, 91%).
Tretí krok: Zlúčenina 2 (120 mg, 0,212 mmol) sa rozpustila 2N HCl v dioxáne (4 ml) a miešala sa pri izbovej teplote počas 3 hodín. Zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (150 ml) a premyla nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (150 ml). Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku čo poskytlo zlúčeninu 3 (90 mg, 92%).
Štvrtý krok: Zlúčenina 3 (85 mg, 0,18 mmol) a zlúčenina 4 (71 mg, 0,18 mmol) sa rozpustila v zmesi THF (2 ml) a CH2C12 (2 ml). Potom sa pridal trietylamín a reakcia sa miešala cez noc pri izbovej teplote. Zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), roztok sa premyl 0,5N vodným roztokom hydroxidu sodného (5 x 25 ml) a vysušila cez síran horečnatý. Koncentrácia za zníženého tlaku poskytla zlúčeninu 5 (119 mg, 92%).
Piaty krok: Zlúčenina 5 (110 mg, 0,154 mmol) sa rozpustila v zmesi metanolu (2 ml), vody (2 ml) a THF (1 ml). Potom sa pridal hydroxid lítny (13 mg, 0,31 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala cez noc pri 50 °C. Po chladení sa reakčná zmes zriedila etylacetátom (100 ml), premyla 0,5N vodným roztokom HCl (50 ml), vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku. Čistenie pomocou reverznej fázy HPLC (Cis, voda : acetonitril plus 0,1% TFA, gradient 20 - 60% acetonitril počas 30 minút, detekcia pri 254 nm) poskytlo zlúčeninu 6 (10 mg, 9%). ’HNMR (400 MHz, metanol-d4): δ 7,25 - 7,35 (m, 10 H), 6,7 - 7,0 (m, 6H), 5,9 (m, 2H), 5,0 - 5,1 (m, 4H), 4,4 - 4,7 (m, 4H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 2,6 - 2,8 (m, 2H), 1,1 - 1,6 (m, 6H).
Príklad 2
Kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová (12)
Prvý krok: (1S, 2R, 5S)-(+)-metyl (R)-p-toluénsulfinát (0,59 g, 2,0 mmol) sa ·· ···· ·· • · · · · • ···· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· rozpustil v THF (5 ml) a ochladil na -78 °C pomocou dusíka. Zmes sa spracovala N,N-bis(trimetylsilyl)amidom lítnym (3,0 ml, 1,0 M v THF), ktorý bol pridaný po kvapkách. Po komplexovaní sa ľadový kúpeľ odstránil a zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 5 hodín. Roztok sa ochladil na 0 °C a striekačkou sa pridal tiofén-2-karboxaldehyd po ktorom nasledoval práškový fluorid cézny (0,61 g, 4,0 mmol). Výsledná suspenzia sa miešala pri izbovej teplote počas 18 hodín. Reakcia sa prudko ochladila nasýteným vodným roztokom amónium chloridu a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou a vysušila cez síran sodný. Organický roztok sa filtroval a koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, 14 : 1, hexány : etylacetátu) čo poskytlo zlúčeninu 7 (0,30 g, 67%).
Druhý krok: N,N-bis(trimetylsilyl)amid sodný (1,4 ml, 1,0 M v THF) sa ochladil na -78 °C a prikvapkal sa etylacetát (0,14 ml, 1,4 mmol). Po 15 minútach sa pomaly pridal dietyléter (4,2 ml) po stenách banky a roztok zlúčeniny 7 v dietylétery (3,6 ml). Zmes sa udržiavala pri -78 °C počas 5 hodín, potom sa kvenčovala nasýteným vodným roztokom amónium chloridu a zahriala na izbovú teplotu. Zmes sa extrahovala etylacetátom (tri krát). Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, vysušila cez síran sodný, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, gradientová elúcia 6 : 1 do 3 : 1 do 2 : 1 hexány : etylacetát) na poskytnutie zlúčeniny 8 (0,259 g, 80% výťažok pri 78% konverzii).
Tretí krok: Zlúčenina 8 (0,259 g, 0,827 mmol) sa rozpustila v suchom metanole (3,3 ml) a ochladila na 0 °C a po kvapkách sa pridala trifluóroctová kyselina (0,127 ml, 1,65 mmol). Zmes sa miešala počas 2,5 hodín pri 0 °C, potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa delil medzi dietyléter a 2N HCI. Vodná vrstva sa vliala do dichlórmetánu a nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a premyla sa dichlórmetánom (2x). Kombinové organické vrstvy sa premyli soľankou, vysušili cez síran sodný, filtrovali a koncentrovali za zníženého tlaku. Zlúčenina 9 (0,119 g, 72%) sa získala vo forme čistého oleja a použila sa bez ďalšieho čistenia.
Štvrtý krok: Zlúčenina 9 (0,119 g, 0,598 mmol) sa rozpustila v dichlórmetáne a • ·· ·· · · · • · · • · · · • · · ··· ·· · • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· · · · • · · • · 9 9 • · · ··· ·· · pridal sa l,l'-karbonyldiimidazol (0,097 g, 0,60 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridala zlúčenina 10 (0,19 g, 0,60 mmol) a roztok sa miešal cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila dichlórmetánom a premyla postupne 2N HCI, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran sodný, filtrovala a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou (silikagél, gradienčná elúcia 3 : 1 do 2 : 1, hexány : etylacetát) na poskytnutie zlúčeniny 11 (0,26 g, 79%).
Piaty krok: Zlúčenina 11 (0,26 g, 0,48 mmol) sa rozpustila v 3 · 1 THF : voda (1,9 ml) a v metanole (0,5 ml). Pri izbovej teplote sa pridal monohydrát hydroxidu lítneho (0,030 g, 0,72 mmol) ako pevná látka. Po štyroch hodinách sa zmes zriedila vodou a extrahovala dietyléterom. Éterová vrstva sa odstránila a vodná vrstva sa okyslila nadbytkom 2N HCI. Okyslená vodná vrstva sa extrahoval etylacetátom (2x) a spojila sa. Organická vrstva sa premyla vodou a soľankou a vysušila cez síran sodný. Organický roztok sa filtroval a koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 12 (0,23 g, 92%). ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,25 (br. S, IH), 7,47 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, IH), 7,42 (dd, J = 1,1, 5,1 Hz, IH), 7,35 (dd, J = 1,4, 5,1 Hz, IH), 7,07 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,00 (m, 2H), 6,93 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, IH), 6,43 (d, J = 8,8 Hz, IH), 5,29 (dd, J = 7,1, 15,4 Hz, IH), 4,92 (d, J = 16,5 Hz, IH), 6,68 (m, 3H), 4,56 (d, J = 15,0 Hz, IH), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,78 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Príklad 3
Syntéza kyseliny (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-karbonyl }amino)-3-(2-metyl-1,3-tiazol-4-yl)propánová, sodná soľ (19)
Prvý krok Ku roztoku N-t-Boc-aspartovej kyseliny β-metyl ester (6,0 g, 24,2 mmol) v suchom THF (30 ml) sa pridal trietylamín (5,2 ml, 36,4 mmol). Reakčná zmes sa ochladila na 0 °C, pridal sa izobutylchloroformát (3,6 g, 26,2 mmol) a potom sa reakčná zmes miešala pri 0 °C počas 1 hodiny. Ľadovo chladený roztok ·· ···· ·· φ φφ • ΦΦ Φ·ΦΦ φφ φ · φφφ φφφ φ · • Φ φφφφ φ φ φ φ • Φ φφφφ φφ φφ «·Φ ·· Φ·· φ· sa filtroval a potom pridal roztok diazometánu (100 mmol) v éteri (75 ml). Po miešaní pri nízkej teplote počas 1 hodiny sa pomocou prebublávania dusíkom z reakcie odstránil nadbytok diazometánu. Koncentrovanie poskytlo zlúčeninu 13 (4,5 g), ktorá sa ďalej použila bez ďalšieho čistenia.
Druhý krok: Diazoketón 13 (4 g, 14,7 mmol) sa rozpustil v éteri (20 ml) Reakčná zmes sa ochladila na - 30 °C a potom sa pridal 48% HBr vo vode (5 ml). Keď sa ustálila trvalo žltá farba, zmes sa zriedila s EtOAc a premyla vodou. Organický roztok sa vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa. Čistenie chromatografiou (silikagél, 3 : 1 hexány : EtOAc) poskytlo zlúčeninu 14 (3,5 g, 74%).
Tretí krok: Ku roztoku 14 (lg, 3,0 mmol) v suchom THF (7 ml) sa pridal trietylamín (0,45 g, 4,5 mmol) a tioacetamid (0,23 g, 3,3 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C počas 30 minút a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Čistenie surového produktu chromatografiou (silikagél, 35% EtOAc v hexánoch) poskytlo zlúčeninu 15 (0,92 g, 60%).
v
Štvrtý krok: Zlúčenina 15 (800 mg, 2,5 mmol) sa rozpustila v dioxáne (3 ml) a pridala sa 4,0M HCI v dioxáne (3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 1 hodiny a potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. Toto poskytlo zlúčeninu 16 (580 mg, 78%), ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Piaty krok: Zlúčenina 16 (300 mg, 1,40 mmol) sa suspendovala v suchom THF (5 ml) a potom sa pridal diizopropyletylamín (0,40 ml, 2,8 mmol). Reakčná zmes sa spracovala s karbamátom 17 (700 mg, 1,6 mmol) a potom sa miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, extrahovala sa 5% roztokom NaOH a organická vrstva sa potom vysušila cez síran horečnatý. Koncentrácia a čistenie chromatografiou (silikagél, 1 : 1 hexán : EtOAc) poskytla zlúčeninu 18 ( 175 mg, 65%).
Šiesty krok: Zlúčenina 18 (100 mg, 0,18 mmol) sa rozpustila v THF (2 ml) a potom sa pridal roztok NaOH vo vode (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 45 °C počas 2 hodín. Surová reakcia sa lyofilizovala na poskytnutie zlúčeniny 19 ako žltej pevnej látky. *H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,85 (m, 3H), 1,42 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,80 (m, IH), 3,05 (m, IH), 3,65 (s, 3H), 4,95
·· • • • | • • • | ···· • ··· • | ·· · | ·· | |||
• • • · | 9 • • | • · • • | 9 e • 9 | 9 9 • • | |||
• | |||||||
• · | ··· | • 9 | • · · | 99 | • |
(m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,63 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,30 (m, 2H).
Príklad 4
Syntéza kyseliny 5-(((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-5-oxo-3-fenylpentánovej (20).
Ku roztoku zlúčeniny 10 (0,30 g, 1,0 mmol) a kyseliny 3-fenylglutámovej (214 mg, 1,1 mmol) v suchom DMF (8 ml) sa pridal DCC (225 mg, 1,2 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa rozdelila medzi EtOAc a 5% HCI. Organická vrstva sa vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Čistenie chromatografiou (silikagél, 2% MeOH v EtOAc) poskytlo zlúčeninu 20 (80 mg, 52 %). *H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0,89 (m, 3H), 0,95 (m, 4H), 1,30 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,83 (m, 1H), 4,6 - 4,8 (m, 4 H), 5,00 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,22 (m, 5H).
Príklad 5
Syntéza kyseliny (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((lS)-l-{[bis(2tienylmety l)amino] karbonyl} pentyl)amino]karbonyl }amino)-2,2-dimetylpropánovej (25)
Prvý krok: Ku roztoku izobutyryl chloridu (47 g, 0,44 mol) v CH2C12 (75 ml) a tert-butanolu (75 ml) pri 0 °C sa pomaly injekčnou striekačkou pridal pyridín (39,3 ml, 486). Zmes sa nechala zohriať na izbovú teplotu, miešala sa cez noc, zriedila CH2C12 (400 ml) a premyla vodou, HCI (2N, 2 krát), vodou (dva krát) a nasýteným hydrogeuhličitanom sodným. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala sa. Filtrát sa potom koncentroval za zníženého tlaku bez zahrievania. Výsledný olej sa jednoducho predestiloval, zachytávala sa frakcia s teplotu varu 128 - 129 °C, čo poskytlo íerc-butyl izobutyrát, 21 (35,9 g, 56%).
Druhý krok' Ku roztoku piperonalu (751 mg, 5,0 mmol) v THF (5,0 ml)
• 4 4444 44
4 4 4 4 4 • 4 444 · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 4 chladenom na 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal lítium bistrimetylsilylamid (5,0 ml 1,0 M roztoku v THF, 5,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri 0 °C počas 15 minút a potom sa nechala zohriať na izbovú teplotu. Tento roztok TMS-aldimínu sa použil priamo ako je opísané nižšie.
Tretí krok: Ku roztoku diizopropylamínu (0,84 ml, 6,0 mmol) v THF (10 ml) chladenom na - 78 °C pod atmosférou suchého dusíka sa pridalo injekčné butyllítium (3,75 ml 1,6 M roztoku v hexánoch, 6,0 mmol). Zmes sa miešala pri teplote - 78 °C počas 15 minút, potom sa roztok zlúčeniny 21 (721 mg, 5,0 mmol) v THF (10 ml) pridal po kvapkách pomocou kanyly po bočnej stene banky počas 20 minút. Zmes sa miešala pri - 78 °C počas 15 minút, potom sa po kvapkách pridal roztok TMS-aldimínu pripraveného v druhom kroku pomocou kanyly po bočnej stene banky počas 15 minút. Výsledná zmes sa postupne zohriala až na izbovú teplotu v priebehu 24 hodín, potom sa ochladila HCI (20 ml, 2N) po čom hneď nasledovalo pridanie etylacetátu. Zmes sa premyla vodou (dva krát), nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, elučné činidlo 3 : 2 hexány : etylacetát zvyšujúci sa na 1 : 1 hexány : etylacetát až na konečný pomer 1 : 3 hexány : etylacetát, čo poskytlo β-laktám 22 (226 mg, 21%) ako bielu pevnú látku.
Štvrtý krok: Ku roztoku amínu 10 (770 mg, 2,39 mmol) v CH2C12 (12 ml) ochladenom na 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridali trietylamín (0,50 ml, 3,6 mmol) a fenyl chloroformát (0,37 ml, 3,0 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 1 hodiny potom sa zriedila zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 7:3a premyla vodou (dva krát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 4 : 1 čo poskytlo karbamát 23 (907 mg, 86%) ako farebný olej.
Piaty krok. Ku roztoku β-laktámu 22 (117 mg, 0,53 mmol) v THF (5,3 ml) ochladenom na - 45 °C pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridalo ·· ···· ·· • · · · · · • φ ··· · · • * · · · · • · · · · ·· ·· ·· · butyllítium (0,33 ml 1,6M roztok v hexánoch, 0,53 mmol). Výsledná zmes sa miešala počas 15 minút pri - 45 °C potom sa rýchlo pridala ku roztoku karbamátu 23 (293 mg, 0,66 mmol) v THF (1,3 ml) ochladenom na - 45 °C pod atmosférou suchého dusíka pomocou kanyly. Výsledná zmes sa nechala zohriať na 0 °C v priebehu 1 hodiny, potom sa ochladila roztokom ľadovej kyseliny octovej (0,5 ml) vo vode (5 ml) a hneď sa zriedila zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 1:1a vodou. Organická fáza sa premyla vodou (dva krát), nasýteným hydrogenuhličitanom sodným, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a prefiltrovala. Potom sa filtrát koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorá sa eluovala zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 4 : 1 až do pomeru hexánov ku etylacetátu 3 : 1 a do konečného pomeru 13: 7, čo poskytlo β-laktám 24 (najpolárnejši diastereomér, 106 mg, 35%) ako farebný olej.
Šiesty krok: Ku roztoku β-laktámu 24 (73 mg, 0,13 mmol) v THF (1,5 ml) pri izbovej teplote sa pridal roztok hydroxid lítny (27 mg, 0,65 mmol) vo vode (0,75 ml). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom sa okyslila HCI a extrahovala etylacetátom. Organická fáza sa premyla soľankou, vysušila cez síran horečnatý a filtrovala. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 25 (78 mg, 100%) ako svetlo žltého prášku. JH NMR (400 MHz, CD3SOCD3): Ô 0,73 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 1,05-1,53 (m, 6H), 4,63 (m, 4H), 4,86 (d, J = 10,2 Hz, IH), 4,94 (d, J = 16,9 Hz, IH), 5,96 (s, IH), 5,97 (s, IH), 6,52 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,71 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,01 (m, 2H), 7,05 (d, J = 2,9 Hz, IH), 7,43 (m, IH), 7,47 (m, IH).
• ·
Príklad 6
Syntéza kyseliny (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)aminojkarbonyl}(metyl)amíno]propánovej (30)
Prvý krok: Ku roztok 26 (513 mg, 1,93 mmol) v CH2CI2 (4 ml) pri izbovej
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · ·
9 9 9 9 ·· ··· · · teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridal trietylamín (0,32 ml, 2,3 mmol) a di- tert-butyl dikarbonát (443 mg, 2,03 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote cez noc, potom sa zriedila zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 7:3a premyla sa HCI (2N), vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku na poskytnutie N-tert« butoxykarbonyl-P-aminoesteru 27 (743 mg) ako svetlo žltého oleja. Tento materiál obsahoval 4 - 5 % di-tert-butyl dikarbonát ale použil sa bez čistenia.
Druhý krok Ku roztoku zlúčeniny 27 (370 mg, 1,01 mmol) v THF (10 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal bis(trimetylsilyl)amid draselný (4,04 ml 0,50M roztoku toluénu, 2,02 mmol). Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 15 minút, potom sa rýchlo injekčné pridal jódmetán (0,25 ml, 4,04 mmol). Zmes sa miešala pri izbovej teplote počas 30 minút, ochladila sa HCI (2N) a hneď sa zriedila zmesou hexánov : etylacetátu v pomere 3 : 2. Organická fáza sa premyla vodou, nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou hexánov ku etylacetátu v pomere 17 : 3 Čo poskytlo N-metyl-N-tert-butoxykarbonyl-βaminoester 28 (238 mg, 62%, [87% zalezených na spotrebovanej 27]) ako farebný olej pozdĺž N-tert-butoxykarbonyl-P-aminoesteru 27 (106 mg, 29 %).
Tretí krok: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 28 (405 mg, 1,07 mmol) uzavretej zátkou pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridala kyselina chlorovodíková (5,3 ml, 4,0M v dioxáne, 21 mmol). Dusíkové ihličky sa odstránili a zmes v uzavretej banke sa miešala cez noc. Výsledná suspenzia sa zriedila dietyléterom, nadbytok HCI sa odstránil pod prúdom dusíka. Zmes sa potom koncentrovala za zníženého tlaku a zvyšok sa preniesol do vody (40 ml) a lyofilizoval na poskytnutie zlúčeniny 29 (251 mg, 95%) ako žltohnedej pevnej látky.
Štvrtý krok: Ku roztoku zlúčeniny 10 (110 mg, 0,34 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa injekčné pridal N,N·· ···· • · • ··· diizopropyletylamín (0,13 ml, 0,75 mmol) a fosgén (0,18 ml 1,9 M roztoku v toluéne, 0,34 mmol). Zmes sa miešala počas 30 minút a potom sa pridala ku roztoku zlúčeniny 29 (88 mg, 0,34 mmol) v 1,2-dichlóretáne (1 ml) pomocou kanyly. Výsledná zmes sa zahrieval na 40 °C cez noc, potom bola ochladená na izbovú teplotu, zriedená etylacetátom a premytá HCI (2N, dvakrát) a soľankou. Organická fáza sa vysušila cez síran horečnatý a filtrovala sa. Filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografiou na silikagély, ktorý bol eluovaný zmesou chloroform ku metanolu v pomere 19 : 1 do zmesi chloroform ku metanolu v pomere 9 : 1, čo poskytlo zlúčeninu 30 (129 mg, 66%). *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,20 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 15,4, 7,3 Hz, IH), 4,57 - 4,75 (m, 4H), 5,61 (t, J = 7,3 Hz, IH), 5,98 (s, IH), 5,99 (s, IH), 6,72 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,95 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, IH), 7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,42 (m, IH), 7,48 (m, IH).
Príklad 7
Zlúčenina 36, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je uvedená nižšie sa môže syntetizovať podľa nasledujúceho.
v
Štruktúry zlúčenín označené číslom v tomto príklade sú uvedené v schéme vyššie.
Prvý krok: Metyl(2-tienylmetyl)amín (1,27 gm, 10 mmol) a t-BOC-L-norleucín (2,31 gm, 10 mmol) sa rozpustili v DMF (10 ml). Pridali sa EDC (2,35 gm, 12 mmol) a HOBT (1,62 gm, 12 mmol) a reakcia sa uzavrela a nechala stáť cez pri ·· ···· ·· · ·· ··· · · ·· ·· • ···· · · · · · • · · · · · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), premyla (2 x 100 ml) vodou, vysušila cez síran horečnatý a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyškové materiály sa ďalej čistili chromatografiou na silikagély použitím zmesi etylacetátu a hexánu v pomere 1 3, čo poskytlo zlúčeninu 32 vo výťažku 3,09 gm.
Druhý krok: Zlúčenina 32 (1,7 gm, 5,0 mmol) sa rozpustila v 2N HCI v dioxáne (10 ml) a potom sa reakčná zmes miešala pri izbovej teplote počas 3 hodín. Reakčná zmes sa koncentroval za zníženého tlaku a zvyškové materiály sa rozpustili v etylacetáte (150 ml). Tento roztok sa premyl nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (50 ml), vysušil cez síran horečnatý a koncentroval za zníženého tlaku, čo poskytlo zlúčeninu 33 vo výťažku 1,30 gm.
Tretí krok 3: Zlúčenina 33 (0,52 gm, 2 mmol) a zlúčenina 34 (0,8 gm, 2 mmol) sa spojili s THF (4 ml) a CH2C12 (4 ml). Pridal sa trietylamín (2 mmol) a reakcia sa uzavrela a nechala cez noc stáť pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml) a premyla (5 x 20 ml) 0,5N hydroxidom sodným. Organický roztok sa vysušil cez síran horečnatý a koncentroval sa za zníženého tlaku na poskytnutie zlúčeniny 35 vo výťažku 0,65 gm.
Štvrtý krok: Zlúčenina 35 (0,2 mmol) sa zlúčila s metanolom (2 ml), vodou (2 ml), THF (2 ml) a hydroxidom lítnym (0,4 mmol) a táto zmes sa cez noc zahrievala na 50 °C. Po ochladení sa reakčná zmes spojila s etylacetátom (100 ml) a 0,5N HCI (50 ml). Organická vrstva sa oddelila, vysušila cez síran horečnatý a potom sa kondenzovala za zníženého tlaku, čo poskytlo zlúčeninu 36. ‘H NMR (d4-MeOH) δ 0,85 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 4,15 (dd, lh, J = 10 Hz), 4,90 (dd, 1H, J = 10 Hz), 5,0 (m, 1H), 5,85 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,90 (m, 3H), 7,15-7,20 (m, 2H) a 7,45 (m, 2H); mp % 71-73 °C.
Príklad 8
Zlúčenia 37, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-(metyI(3tieny lmety l)ami no] kar bony lpentyl)ami no] karb ony lamino) propánová, ktorej štruktúra je uvedená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 ·· ···· » · ·
I · ··· ·· ··· substitúciou metyl, (3-tienylmetyl)amínu za metyl, (2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 9
Zlúčenina 38, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(3-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázornené nižšie a môže sa syntetizovať postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-tienylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Priklad 10
Zlúčenina 39, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[mety 1(3-met oxy benzyl)ami no] karbony lpentyl)ami no] karbony lamino)propánová, ktorej štruktúra je znázornená nižšie sa syntetizovala postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-metoxybenzyl)amínu za metyl, (2-tienylmetyl)amín v kroku 1 ('H NMR, CDCI3) δ· 0,85 (t, 3H), 1,2 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,55 (m, ·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · ·· · · · • · · · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·
2Η), 2,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,35 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 12 Hz), 4,85 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 5,80 (s, 2H), 6,75-6,90 (m, 5H), 7,2 (m, 1H) a 7,35 (m, 1H).
Príklad 11
Zlúčenina 40, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodíoxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[metyl(3-kyanobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (3-kyanobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Zlúčenina 41, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((l S)-l[metyl(l ,3-tiazol-2-ylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino)karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l,3-tiazol-2-ylmetyl)amínu za metyl,(2tienylmetyl)amín v kroku 1 ·· ···· ·· • · · · · · • ···· · e • · · · · · • · · · · ·· ·· ·
Príklad 13
Zlúčenina 42, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(benzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 60-64 °C.
CO
Príklad 14
Zlúčenina 43, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(4-kyanobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (4-kyanobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
·· ···· ·· · ·· ··· ···· · · · • ···· · · · · · • « ···· · · · ·
·· ··· ·· ··· ·· ·
Príklad 15
Zlúčenina 44, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl( 1,3 -oxazol-2ylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l,3-oxazol-2-ylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 16
Zlúčenina 45, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-metoxybenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (2-metoxybenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 81-83 °C.
·· | ···· | ·· | • | ·· | ||
• | • | • | • · | ·· | • | • · |
• | • | ··· | • · | • | • | • |
• | ||||||
• | • | • | • · | • | • | • |
·· | ··· | ·· | ··· | ·· · |
Príklad 17
Zlúčenina 46, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(l-naftyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (l-naftylmetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 117-120 °C.
Príklad 18
Zlúčenina 47, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-chlórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (2-chlórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
• ·· ·· · · · • · · • · · · • · ··· ·· · •é ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· • · • · • · • · ··
Príklad 19
Zlúčenina 48, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yI)-3-([((lS)-l[metyl(4dimetylaminobenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (4-dimetylaminobenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
Príklad 20
Zlúčenina 49, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl,[4-(N(cyklopropylmetyl)amino)benzyl]amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)pro páno-vá, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, ((4-cyklopropylmetylbenzyl)amino)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1, teplota topenia 180-183 °C.
·· | ···· | ·· · | ·· | ||||
• | • | • | • | • | ·· | • | • · |
• | • | ··· | • | • | • | • | • |
• | |||||||
• | • | • | • | • | • | 9 | • |
·· | ··· | ·· | ··· | • · | • |
Príklad 21
Zlúčenina 50, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(kyanometyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (kyanometyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1; teplota topenia 79-81 °C.
Príklad 22
Zlúčenina 51, kyselina (3S)-3-(4-metyfenyl)-3-([((lS)-l-[metyl(2chlórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-chlórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 52 za zlúčeninu 4 v kroku 3.
·· ·· ···· • · · · · · • · ·»· · · • · · · · · • · · · · ·· ·
Príklad 23
Zlúčenina 53, kyselina (3S)-3-(3-trifluórmetylfenyl)-3-([((lS)-l-[metyl(2metylbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-metylbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny A za zlúčeninu 4 v kroku 3.
Príklad 24
Zlúčenina 54, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(kyanoetyl)aminolkarbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-kyanoetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1.
·· • · | ···· • | • | • · • | • ·· | • 4 4 4 | 4· | |
• | • | ··· | • | • | • | 4 · | |
• | • | • | • | • | • | 4 · | |
44 | 444 | • 4 | 444 | 44 | 44 |
Príklad 25
Zlúčenina 55, kyselina 3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(2-tienylmetyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, (2-kyanoetyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
Príklad 26
Zlúčenina 57, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l[metyl(4-fluórbenzyl)amino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl, (4-fluórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
1.
·· | ···· | ·« · | ·· · | |
• | • | • | • · ·· | • · · · |
• | • | ··· | • · · | • · · |
• | • | |||
• ·· | ··· | ·· ··· | ·· ·· |
Zlúčenina 58, kyselina (3S)-3-(4-trifluórmetyIfenyl)-3-([((lS)-l[metyl,benzylamino]karbonylpentyl)amino]karbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 59 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 85-90 °C.
Príklad 28
Zlúčenina 60, kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-({[((lS)-l[metyl,benzylamino]karbonylpentyl)aminolkarbonylamino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7
• · • · • · | • ··· | • · • · • · | • ·· • | ·· · • · · · • · · |
·· | ·· · | ·· | • ·· | ·· ·· |
substitúciou metyl, benzylamínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku 1 a substitúciou zlúčeniny 61 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 118-122 °C.
Príklad 29
Zlúčenina 62, kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-({[((lS)-I-{[bis(2tienylmetylamino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou zlúčeniny 52 za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota 60-65 °C.
·· • · · • · • · · • · ·· · ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· • · ·· ·
Príklad 30
Zlúčenina 63, kyselina (3S)-3-(3-triflórmetylfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7 substitúciou zlúčeniny A za zlúčeninu 4 v kroku 3; teplota topenia 50-54 °C.
CF3
Príklad 3 1
Zlúčenina 64, kyselina (3S)-3-(3,5-dimetoxyfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetylamino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 59-63 °C.
Príklad 32
Zlúčenina 65, kyselina (3S)-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)-3-({[((lS)1 - {[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
·· | ···· | • · | • | ·· | ||
• | • | • | • | • | ·· | • · |
• | • | ··· | e | • | • | • « |
• | • | |||||
·· | ··· | • · | • · · | • · |
substitúciou zlúčeniny 56 za zlúčeninu 4 v kroku 3.
Príklad 33
Zlúčenina 66, kyselina (3 S)-3-fenyl-3-( {[((1 S)-1 - {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 50-56 °C.
Príklad 34
Zlúčenina 67, kyselina (3S)-3-(4-fluórfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl) pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 65-68 °C.
·· • · • · | ···· • ··· | ·· · • · ·· • · · | • · · • · ·· • · · |
• · | |||
• · | ·· · | ·· ··· | M ··· |
Príklad 35
Zlúčenina 68, kyselina (3S)-3-(4-metoxyfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
Príklad 36
Zlúčenina 69, kyselina (3S)-3-(4-chlórfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
·· | • · · · | • · | • | • · | ||
• | • | • | • · | ·· | • · | • |
• | • | ··· | • · | • | • · | |
• | • | |||||
• · | ··· | • · | • ·· | ·· |
Príklad 37
Zlúčenina 70, kyselina (3S)-3-(2,4-dichlórfenyl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 58-61 °C.
Príklad 3 8
Zlúčenina 71, kyselina (3S)-3-(3,4-dichlórfenyl-3-({[((lS)-l-{ [bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 53-56 °C.
Príklad 39
Zlúčenina 72, kyselina (3S)-3-(3,4,5-trimetoxyfenyl-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7;
teplota topenia 54-60 °C.
·· | ···· | fl · · | • · | |
• · · | • · ·· | • · | • · | |
• | • ··· | fl · · | • · | |
·· | ··· | • fl ··· | • · | • · |
Zlúčenina 73, kyselina (3 S)-3-(3-chlórfenyl)-3-( {[((1 S)-1 - {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 59-63 °C.
Príklad 41
Zlúčenina 74, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-(5metylfúranyl)metyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; 'H NMR (MeOH-d4)ô: 0,8-0,9 (m, 3H), 1,2-1,35 (m, 5H), 1,5-1,65 (m, IH), 2,15-2,25 (d, 6H), 4,6-4,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (d, IH), 4,5 (s, 2H), 4,75-4,85 (d, IH), 5,15 (m, IH), 5,89 (s, 2H), 5,9-5,95 (m, 2H), 6,08-6,15 (m, 2H) a 6,7-6,85 (m, 3H).
φφ ···· ·· · φφ φ·· φφφφ φ φ · φ φ φφφ φφφ φ φ
Príklad 42
Zlúčenina 75, kyselina (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l {[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}cyklopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 180-183 °C.
Príklad 43
Zlúčenina 76, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[butyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu substitúciou metyl,(4-fluórbenzyl)amínu za metyl,(2-tienylmetyl)amín v kroku
Príklad 44
Zlúčenina 77, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(3kyanobenzyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 45
Zlúčenina 78, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(4benzyloxy-3metoxybenzyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propá- nová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
7.
·· ···· • · · • · ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · · • · |
·· ··· | • · | ··· | ·· |
Príklad 46
Zlúčenina 79, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-kyanopiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyI}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 47
Zlúčenina 80, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-hydroxypiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu
·· | ···· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | • · • · • · | • · | |
• • | • • | |||||
• | ||||||
·· | ··· | • · | ··· | ·· | ·· |
Príklad 48
Zlúčenina 81, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4fenyl-4-acetylpiperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 49
Zlúčenina 82, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2metoxyfenyl)piperidino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 87-95 °C.
·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· ι · · · e ·· ··· · ··· ·· ···
Príklad 50
Zlúčenina 83, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}3butenyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7; teplota topenia 64-67 °C.
Príklad 51
Zlúčenina 84, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}3pyridinylmetyl)amino]karbonyl)amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
·· • · · • · • · • ··· ··
Príklad 52
Zlúčenina 85, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l{[bis(2-etoxyetyl)amino]karbonyl}2tienylmetyl)amino]karbonyl}amino)propánová, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaná postupom z príkladu 7.
Príklad 53
Zlúčenina 86, l-{[(etyloxy)karbonyl]oxy}etyl ester kyseliny (3S)-3-(l,3benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)propánovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
·· | ···· | ·· · | ·· | ||
• | • | • | • · | • · | • · · |
• | • | ··· | • · | • | • · |
• · | ··· | ·· | ··· | ·· 9 |
Príklad 54
Zlúčenina 87, l-{[(cyklohexyloxy)karbonyl]oxy}etyi ester kyseliny (3S)3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)propánovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 55
Zlúčenina 88, etyl ester kyseliny (4S,8S, 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4butyl-12-(l-metyletyl)-3,6,10-trioxo-l-(2-tienyl)-2-(2-tienylmetyl)-2,5,7,11tetraazatride- kán-13-ovej, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
·· ···· ·· · ·· • · · ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· ·· ··· · · ··· ·· ·
Príklad 56
Zlúčenina 89, kyselina (4S,8S, 12S)-8-(l,3-benzodioxol-5-yl)-4-butyl-12(l-metyletyl)-3,6,10-trioxo-l-(2-tienyl)-2-(2-tienylmetyl)-2,5,7,l 1tetraazatridekán-13-ovej, ktorej štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 57
Zlúčenina 90, (6S,10S)-6-(l,3-benzodioxol-5-yl)- 10-butyl-2,2,4,8tetraoxo-N,N-bis(2-tienylmetyl)-2lambda-6-tia-3,7,9-triazaundekán-l 1-amidj, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z príkladu 7.
Príklad 58
Zlúčenina 91, (2S)-2-[({[-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-(4,5-dihydro-l,3oxazol-2-yl)etyl]amino}karbonyl)amino]-N,N-bis(2-tienylmetyl)hexánamid, ktorého štruktúra je znázorená nižšie môže byť syntetizovaný postupom z
·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | • ·· • | ·· • · · • · |
·· | ··· | ·· | ··· | ·· · |
príkladu Ί.
Príklad 59
Zlúčenina 92, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)2,2-difluórpropánová, ktorej štruktúra je znázornená nižšie sa pripravila postupom uvedeným v príklade 7.
Postupy opísané vyššie sa taktiež môžu použiť na syntézu nasledujúcich zlúčenín:
kyselina (9S,13S)-13-(l,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[benzyl(2-tienylmetyl)aminojkarbonyl} -3,11 -dioxo-1 -fenyl-2-oxa-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)aminojkarbonyl) penty l)amino] karbonyl }amino)propánová;
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-[benzyl(2-tienylmetyl)amino]-2oxoetyl) amino)karbonyl] amino) propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl } amino)-3-( 1 -naftyl)propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina (3 S )-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((( 1 S)- l-((bis(2-tienylmetyl)amino)62
·· • · • · | ···· • ··· | ·· • · • · | ·· | ·· • · · • · |
• · | ··· | ·· | ··· | ·· · |
karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová;
kyselina 3-({[((1 S)-1 -{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4-izobutoxyfenyl)propánová, kyselina 3-({[((1 S)-1 - {[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2,6-dimetylfenyl)propánová;
kyselina 3-[4-(alyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina 3-[4-(benzyloxy)fenyl]-3-({ [((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-l-[(dibenzylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(l S)-l-[(dibenzylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-bromo-4-metoxyfenyl)propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyI(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyI}amino)-3-(2-naftyl)propánová;
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl)amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová;
kyselina 3-({[((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová;
kyselina 3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)3-(3-tienyl)propánová;
kyselina 3-(l-benzofuran-2-yl)-3-({((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyi} pentyl) amino] karbonyl} amino)propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} p entý l)oxy] karbonyl} amino)pro pánova,
·· • · • · | ···· • ··· | • · • · • · | ·· | ·· • · · • · |
·· | ··· | ·· | ··· | ·· · |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-pyridinylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3-morfolino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-benzyl-2-[bis(2-tienylmetyl)amino)-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová;
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-l-[(benzyltio)metyl]-2[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(benzyloxy)metyl]-2[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxoetyl} amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lR)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l-[(etyltio)metyl]-2-oxoetyl}amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((1 S)-l-{ [[(3-metyl-l-benzotiofén2-yl)metyl](2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(3-pyridinylmetyl)(2tienyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, etyl (3 S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propanoát, kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(5-metyl-2-tienyl)propánová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)propánová, kyselina (3 S )-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)- l-{[(l,3-tiazol-2-ylmetyl)(2tienyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l -metyl-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-2• Φ ···· ·· · ·· ··· φ φ φφ φφφ • · φφφ φφφ φ φ φφ ΦΦ· ·· φφφ Φ· φ oxoetyl}amino)karbonyl] amino Jpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3-metylbutyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]kar bonyl}-2-metylpropyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (4S)-4-[({[(lS)-l-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2-karboxyetyl]amino}karbonyl)amino]-5-[bisl(2-tienylmetyl)amino]-5-oxopentánová, metyl 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-tienyl)propanoát, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-4-morfolino-4-oxobutánová, kyselina (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dialylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl)amino)karbonyl]amino)propánová, kyselina (9S, 13 S)-13-(1,3 -benzodioxol-5-yl)-9-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxo-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}(izopropyl)amino]propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((l)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, kyselina 5 -[((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl} pentyl)amino]-5-oxo-3 fenylpentánová,
·· | ···· | ·· | • · | |||
e | • | • | • | • | ·· | • · · |
• | • | ··· | • | • | • · | |
·· | ··· | ·· | ··· | ·· · |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}(metyl)amino] propánová, kyselina 3-({[((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(4-bromo-2-tienyl)propánová, kyselina 3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(3-metyl-2-tienyl)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dimetylamino)karbonyl]pentyl}amino)karbonyl] amino} propánová, kyselina (3S)-3-({ [((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-[2-(3-tienylmetyl)-l,3-tiazol-4-yl]propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino } propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl] amino } propánová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová, kyselina (8 S, 12S)-12-(l,3-benzodioxol-5-yl)-8-butyl-6-(2-etoxyetyl)-7,10dioxo-3-oxa-6,9,1 l-triazatetradekán-14-ová, kyselina (3S)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino}karbonyl}amino)-3-(4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)propánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[(l -{[bis(cyklopropylmetyl)aminojkarbo nyl} pentyl) amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-[((l S)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]-5-oxopentánová, kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová, kyselina (1 OS, 14S)-14-(1,3-benzodioxol-5-yl)-10-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}-2,2-dimetyl-4,12-dioxo-3-oxa-5,11,13-triazahexadekán- 16-ová, ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· • · • · • · · · · · ·· ··· ·· ··· kyselina (3S)-3-(([((lS)-5-amino-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylmetyl)piperazino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, kyselina 3-({[((l S)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-5-hexánová, kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxoI-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{ [4-(3-tienylmetyl)piperazino]karbonyl} pentyl)amino]karbonyl} amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-metoxyfenyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{ [4-(2-tienylkarbonyl)piperazino] karbonyl} pentyl) amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-([4-(2-tienylsulfonyl)piperazino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)propánová, kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(l S)-l-((4-[(benzyloxy)karbonyl]piperazino}karbonyl)pentyl]amino}karbonyl)amino]propánová, etyl (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([(((lS)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl}pentyl)amino)karbonyl}amino)propanoát, metyl 3-(((((1 S)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl}pentyl)amino)karbonyl}amino)-3-(3-tienyl)propanoát, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Príklad 60
Schopnosť zlúčenín predkladaného vynálezu inhibovať viazanie je detailnejšie opísaná nižšie v príkladoch s použitím postupu, v ktorom 26aminokyselinový peptid obsahujúci CS1 sekvenciu fibronektínu s N-koncom Cys sa naviazal na maleimid aktivovaný ovalbumínom. Ovalbumín a CS1 konjugovaný ovalbumín sa naniesli na 96 jamkové polystyrénové platne v 5 pg/ml v TBS (50 • · • · · • · ·· ···· • · · e · ··· ·· ··· ·· ···
9 9 ·
·· ··· mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) pri 4 °C počas 16 hodín. Platne sa premyli tri krát TBS a blokovali sa TBS, ktorý obsahoval 3% BSA pri izbovej teplote počas 4 hodín. Blokované platne sa pred testovaním premyli tri krát väzbovým pufrom (TBS; 1 mM MgCb; l mM CaCb; 1 mM MnCh). Ramosove bunky fluorescenčné označené kalceínom AMC-3099 sa resuspendovali vo väzbovom pufri (107 buniek/ml) a zriedili 1 : 2 tým istým pufrom s alebo bez zlúčeniny. Bunky sa hneď pridali do jamiek (2,5 x 10s buniek/jamku) a inkubovali sa počas 30 minút pri 37 °C. Potom nasledovalo premytie väzbovým pufrom, adherentné bunky sa lyžovali a kvantifikovali použitím fluorometra.
Výsledky sú znázornené v tabuľke 1 a 2. IC50 je definované ako dávka potrebná na vyvolanie 50% inhibície. Nižšie hodnoty IC50 a väčšie percento inhibície znamenajú, že zlúčenina je najúčinnejšia pri prevencii bunkovej adhézie. Merania inhibície v tabuľke 1 a percentá inhibície naznačujú inhibovanie bunkovej adhézie v prípade, keď je zlúčenina zahrnutá do testovania v koncentrácii 100 μΜ.
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· · • · ·· • · · • · · • · · ·· ··
Tabuľka 1
Zlúčenina | ICs, | %A |
kyselina (9S,13S)-13-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-9-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo nyl}-3,11 -dioxo-1 -fényl-2-oxa-4,10,12-tnazapentadekán-l5-ová, 6 | 0,0008 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1S)-1 - {[benzyl^-tienylmetyOami- noJkarbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová; | 0,007 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({2-[benzyl(2-tienylmetyl)amino]-2- oxoetyl}ainmo)karbonyl] amino }propánová; | 0,9 | 100 |
kyselina 3-({[((1S )-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino] karbony 1 Jpentyl )amino] karbo- nyl }amino)-3-( 1 -naftyl)propánová; | 2 | 100 |
kyselina 3-( {[((lS)-l-{ [benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbony 1 }amino)-3-(2-tienyl )propánová, | 0,075 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)- karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánová; | 0,0004 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4-izobutoxyfenyl)propánová, | 0,2 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(2,6-dimetylfenyl)propánová; | 2 | 100 |
kyselina 3-[4-(alyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo- nyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,3 | 100 |
kyselina 3-[4-(benzyloxy)fenyl]-3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbo- nyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová; | 2 | 99 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-[(dibenzylamino)karbonyl|- pentyl}amino)karbonyl]amino}propánová; | 0,2 | 100 |
kyselina 3-( {[((1 S)-1 - {[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl }pentyl)amino] karbony 1} amino )-3-( 3-bromo-4-metoxy fenyl )propánovä; | 0,2 | 99 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyI)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )-3-(2-naftyl)propánová, | 2 | 100 |
kyselina 3-({ [((lS)-l-{[benzyl(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4-butoxyfenyl)propánová; 12 | 2 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(2-tienyl)propánová; | 0,017 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )3-(3-tienyl)propánová, | 0,02 | 100 |
kyselina 3-(l-benzofuran-2-yl)-3-({((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 2 | 100 |
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)- l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]- karbony 1} pen ty l)oxy J karbony 1 }amino)propánová, | 2 | 100 |
kyselina (3S )-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(3-pyridinylmetyl)ami- | 0,3 | 100 |
·· ···· • · • ··· •
• · • · • · · · · · • · · · · ·· ··· · · • ·· ·· · a • · · · • · · · · • · · · ··· ·· ···
no]karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | ||
kyselina (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-3-morfolino-3-oxopropyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,08 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-l-benzyl-2-[bis(2-tienylmetyl)- ainino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová. | 0,0005 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 R)-l-[(benzyltio)metyl]-2-[bis(2- tieny lmety l)amino]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, | 0,0015 | 100 |
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(1 S)-l-[(benzyloxy)metyl]-2-[bis(2- t ieny lmety 1 )amino ]-2-oxoetyl} amino)karbony 1, amino Jpropánová, | 0,006 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([(((lR)-2-[bis(2-tienyImetyl)amino]-l- [(etyltio)metyl]-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, | 0,03 | 100 |
kyselina (3S)-3-( l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((lS)-l-{ [[(3-metyl-l-benzotiofén-2- y l)mety l](2-tieny lmety l)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová. | 0,5 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(3-pyridinylmetyl)(2-tienyl)- amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)propánová, | 0,003 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(5-metyl-2-tienyl)propánová, | 0,04 | 100 |
kyselina (3S)-3-(([((l S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]kar- bonyl}amino)-3-(2-metyl-l,3-tiazol-4-yl)propánová, 19 | 0,2 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-([(l,3-tiazol-2-ylmetyl)(2-tie- nyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová. | 0,015 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-l- metyl-2-oxoetyl}amino)karbonyl]amino}propánová, | 0,4 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((2-[bis(2-tienylmetyl)amino]-2-oxo- etyl}ammo)karbonyl]amino}propánová, | 0,7 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-3-mety Ibuty l)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,003 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}-2-metylpropyl)amino]karbonyl}ainino)propánová, | 0,07 | 100 |
kyselina (4S)-4-[({[(l S )-1-( 1,3-benzodioxol-5-y l)-2-karboxy etyl] amino} karbo- nyl )amino]-5-[bisl(2-tienylmetyl)amino]-5-oxopentánová, | 0,2 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl}pentyl)amino]karbonyl)amino)-2,2-dimetylpropánová, | nd | 0 |
kyselina (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl }amino)-4-morfolino-4-oxobutánová, | 0.8 | 100 |
kyselina (3R)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( <[((lS)-{[bis(2-tienylmetyl)amino]kar- bonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimetylpropánová, 25 | 40 | 79 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( [({(lS)-l-[(dialylamino)karbonyl]pen- tyl }amino)karbonyl]amino}propánová | 0,09 | 100 |
·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· ·· · ·· · • e ·· · · ·· • · · · · • · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ···
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(lS)-l-((diizobutylamino)karbonyl(- pentyl)amino)karbonyl]amino}propánová, | 0,75 | 100 |
kyselina (9S, 13S)-13-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-9-( [bis(2-tienylmetyl)amino]karbo- ny 1}-3,1 l-dioxo-l-fenyl-2-oxo-4,10,12-triazapentadekán-15-ová, | 0,0004 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[{l((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino(- karbonyl) penty l)amino (karbonyl }(izopropyl)amino|propánová. | nd | 46 |
kyselina (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(([((l )-1-( [bis(3-metoxybenzyl)amino]- karbonyl } penty l)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,01 | 100 |
kyselina 5-(((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino ]karbonyl }pentyl)amino]-5-oxo-3- fenylpentánová, 20 | 0,3 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[([((lS)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]- karbonyl) penty l)amino]karbonyl)(metyl)amino]propánová, 30 | 1.5 | 100 |
kyselina 3-({[((lS)-l-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbo- ny 1} amino )-3-(4-bromo-2-tienyl)propánová, | 0,25 | 100 |
kyselina 3-({[((1S)-1-{[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyl)amino]karbo- nyl} amino )-3-(3-metyl-2-tienyl)propánová, | 0,06 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-([({(lS)-l-[(dimetylamino)karbonyl(- pentyl}amino)karbonyl]amino)propánová. | 0,7 | 100 |
kyselina (3S)-3-(((((lS)-l-{(bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]- karbonyl}amino)-3-[2-(3-tienylmetyl)-l,3-tiazol-4-yl]propánová, | 0.2 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-([((lS)-l-[(dipropylamino)karbonyl]- pentyl }amino)karbonyl (amino (propánová, | 0.7 | 100 |
kyselina (3S )-3-( {[((1 S)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino(karbonyl}pentyl)amino]- karbonyl} amino )-3-(2-tienyl)propánová, | 0,004 | 100 |
kyselina (8S,12S)-12-(1,3-benzodioxol-5-yl)-8-butyl-6-(2-etoxyety 1)-7,10-dioxo-3- oxa-6,9,1 l-triazatetradekán-14-ová, | 0,3 | 100 |
kyselina (3S)-3({ [((1 S)-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-3-(4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)propánová | 3 | nd |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({((l-{[bis(cyklopropylmety,)amino]kar- bonyl} penty l)amino]karbony 1} amino )propánová | 0.6 | 100 |
kyselina 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-5-[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}- pentyl)amino]-5-oxopentáno vä, | 0,3 | 100 |
kyselina (3S)-3-(((((l S)-l - {[bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino]kar- bonyl)amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánová, | 0,035 | 100 |
kyselina (1 OS, 14S)-14-(1,3-benzodioxol-5-y 1)-10-{[bis(2-tienylmetyl)amino(karbo- nyl }-2,2-di mety 1-4,12-dioxo-3-oxa-5,1 1,1 3-triazahexadekán-16-ová, | 0,3 | 100 |
kyselina (3S)-3-(([((lS)-5-amino-l-([bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)- ami no (karbonyl) amino )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propánová, | 0,1 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[((1 S)-l-(|4-(2-tienylmetyl)pipera- zino] karbonyl} pen ty l)ami no (karbonyl }amino)propánová, | 0,05 | 100 |
·· ···· • · • ··· • · • · • · • · · · · · • · · · · ·· ··· · ··· ···
kyselina 3-( {[((lS)-l-{|bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl)pentyl)amino]karbo- nyl}amino)-5-hexánová, | 0,125 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(3-tienylmetyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,7 | 100 |
kyselina (3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(((lS)-l-([4-(2-metoxyfenyl)piperazi- nojkarbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 0,7 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylkarbonyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 1,5 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-y 1)-3-( {[((lS)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)pipera- zino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánová, | 2 | 100 |
kyselina (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(lS)-l-({4-[(benzyloxy)karbonyl]pi- perazino) karbonyl)penty 1 ]amino }karbonyl)amino]propánová, nd = neurčené | 1 | 100 |
·· ···· • · • ··· ·· · ·· • · ·· · • · · · · • · ···· ···· • ···· · · ·· ··· ·· ··· ·· ·
Tabuľka 2
Zlúčenina, číslo | IC5o (nM) |
36 | 8 |
39 | 9 |
42 | 40 |
45 | 140 |
46 | 900 |
49 | 35 |
50 | >1000 |
59 | 100 |
60 | 60 |
62 | 10 |
63 | 15 |
64 | 8 |
65 | 1 |
66 | 25 |
67 | 7 |
68 | 4 |
69 | 40 |
70 | 30 |
71 | 30 |
72 | 20 |
73 | 20 |
74 | 35 |
75 | >1000 |
76 | 5 |
77 | 200 |
78 | 400 |
79 | 30 |
80 | 600 |
81 | 200 |
82 | 200 |
83 | 30 |
84 | 20 |
85 | 200 |
86 | 200 |
87 | 1800 |
88 | >1000 |
89 | >1000 |
90 | 4000 |
91 | >1000 |
92 | >100 |
• · • ·
Claims (15)
- ·· ···· • · · • · ···9 9 · • · · ·· ··· • · · • 9 9 99 • · ·· ·1. Zlúčenina vzorcaJ kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; každé J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR8; s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;substituent T je vybrané zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)„ pričom v je celé číslo 0 až 3;substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)„, pričom w je celé číslo 0 alebo 1;substituent M je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(RIO)(R11) a pričom v je celé číslo 0 až 3;substituent X je vybraný zo skupiny obsahujúcej CO2B, PO3H, SO3H, OPO3H, C(O)NHC(O)R12, C(O)NHSO2R13, tetrazolyl a vodík; substituenty B, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylhetorocyklyl;pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;·· ···· • · · • · ··· • · · ·· ··· a ich soli.
- 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde M je C(Rl0)(Rn);X je CO2B;A je NR6;E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;substituenty R3 a R4 sú každé nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituent R5 je vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
- 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 sú spojené tak, aby vytvorili kruh vybraný zo skupiny obsahujúcej 4-(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3-tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazino, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino a 4-((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy a ich prekurzory liečiv.······ ·· · · · ··· ···· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ···· • e ··· ·· ··· ·· ···
- 5. Zlúčenina podľa 1 vzorca kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; každé J je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR ; substituent T je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)v, pričom v je celé čislo 0 alebo 1;substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CH2)W, pričom w celé číslo 0 alebo 1; s a t sú každé celé číslo nezávisle 0 až 3;substituenty B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkylheterocyklyl;pričom R1 a R2 môžu byť spojené na vytvorenie kruhu; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R5 a R9 spoločne môžu vytvárať kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvárať kruh;a ich soli.Zlúčenina podľa nároku 5, kde A je NR6;·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ···E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl;substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R a R sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
- 7. Zlúčenina podľa nároku 5, kde R* a R2 sú spojené na vytvorenie kruhu vybraného zo skupiny obsahujúcej 4-(2-tienylmetyl)piperazino, 4-(3tienylmetyl)piperazino, 4-(2-metoxyfenyl)piperazinom, 4-(2-tienylkarbonyl)piperazino, 4-(2-tienylsulfonyl)piperazino a 4-((benzyloxy)karbonyl)piperazino.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 5 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy a ich prekurzory liečiv.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1 vzorca
• fl • · • · fl··· • ··· fl · • · • · • ·· · • · • • · · · • · · ·· • · · ·· ··· ·· ·· , kde A je vybrané zo skupiny obsahujúcej O, S a NR6;substituent E je vybraný zo skupiny obsahujúcej CH2, O, S a NR7; substituent T je vybraný zo skupiny obsahujúcej C(O) a (CH2)V> pričom v je celé číslo 0 alebo 1;substituent L je vybraný zo skupiny obsahujúcej O, NR9, S a (CEhjw, pričom w je celé číslo 0 alebo 1; s a t sú každé celé čísla nezávisle 0 až 3;substituenty B, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, R9, R10 a R11 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkoxy, cykloalkylalkyl, alkylamino, halogénalkyl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl a heterocyklylalkyl;pričom R1 a R2 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty R3 a R4 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty Rs a R9 spoločne môžu vytvoriť kruh; substituenty R10 a R11 spoločne môžu vytvoriť kruh;• a ich soli. - 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde A je NR6;E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··· ·· ··· ·· • · · • · ·· alkyl, substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde A je NR6;E je NR7; každé J je O; s a t sú každé 1;substituenty R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocykly, heterocyklylalkyl a alkyl;substituent R3 a R4 sú nezávislé vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, alkoxy, alkoxyalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl a alkyl; substituenty R10, R11 a B sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl;substituent R5 je vybraný zo skupiny obsahujúcej aryl, alkylaryl, arylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl a alkyl a substituenty R6 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a nižší alkyl.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 9 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybraté zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidý a ich prekurzory liečiv.·· ···· • · · • t ··· ·· • · · ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
- 13. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej:kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)amino)propánovú;kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[(l,3-tiazol-2ylmetyl)(2-tienzylametyl)amino] karbonyl }pentyl)amino] karb onyl) )propánovú, kyselinu (3S)-3-({ [((1 S)-1-{ [bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl Jpentyl)aminojkarbonyl} amino)-4-morfolino-4-oxobutánovú;kyselinu (3R)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino] karbonyl }pentyI)amino]karbonyl}amino)-2,2-dimety lpropánovú;kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({(1 S)-l-[(dialylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino} propánovú;kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({(lS)-l-[(diizobutylamino)karbonyl]pentyl} amino)karbonyl]amino Jpropánovú;kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [((1 S)-l-{[bis(3-metoxybenzyl)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)propánovú;kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-y)-3-(((((lS)-l-((bis(2-tienylmetyl)amino)karbonyl)pentyl)amino)karbonyl)(metyl)amino)propánovú;kyselinu (3S)-3-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyl)amino]karbonyl}pentyl)amino] karbonyl }amino)-3-(2-tienyl)propánovú;kyselinu (3S)-({[((lS)-l-{[bis(2-tienylmetyI)amino]karbonyl}pentyl)amino]karbonyl}amino)-3-(3-metoxyfenyl)propánovú, kyselinu (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((lS)-l-{[4-(2-tienylsulfonyl)piperazino] karbonyl }pentyl)amino]karbonyl}amino)propánovú, a ich farmaceutický prijateľné soli.·· ···· ·· · ·· · • · · · · ·· ···· • · ··· · · · · · · ·· · · · · ···· · ·· ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
- 14. Zlúčenina podľa nároku 13 ďalej zahŕňa deriváty uvedenej zlúčeniny vybrané zo skupiny obsahujúcej estery, karbamáty, aminály, amidy,4 optické izoméry a ich prekurzory liečiv.v
- 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a ich farmaceutický prijateľné soli vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
- 16. Spôsob selektívnej inhibície väzby oupi integrínu v živočíchoch, vynačujúci sa tým, že zahŕňa podanie terapeutického množstva zlúčeniny podľa nároku 1 uvedeným živočíchom.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8201998P | 1998-04-16 | 1998-04-16 | |
PCT/US1999/008302 WO1999052898A1 (en) | 1998-04-16 | 1999-04-15 | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15592000A3 true SK15592000A3 (sk) | 2001-12-03 |
Family
ID=22168519
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1560-2000A SK15602000A3 (sk) | 1998-04-16 | 1999-04-15 | Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory |
SK1559-2000A SK15592000A3 (sk) | 1998-04-16 | 1999-04-15 | N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1560-2000A SK15602000A3 (sk) | 1998-04-16 | 1999-04-15 | Zlúčeniny, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6096773A (sk) |
EP (2) | EP1071680B1 (sk) |
JP (2) | JP4753403B2 (sk) |
KR (2) | KR20010042704A (sk) |
CN (2) | CN1305473A (sk) |
AT (2) | ATE474573T1 (sk) |
AU (2) | AU3748399A (sk) |
BR (2) | BR9909626A (sk) |
CA (2) | CA2328990C (sk) |
DE (2) | DE69942610D1 (sk) |
ES (2) | ES2345471T3 (sk) |
HU (2) | HUP0101419A3 (sk) |
ID (1) | ID28658A (sk) |
IL (2) | IL138972A0 (sk) |
NO (2) | NO20005162L (sk) |
NZ (1) | NZ507534A (sk) |
PL (2) | PL343770A1 (sk) |
SK (2) | SK15602000A3 (sk) |
TR (2) | TR200100141T2 (sk) |
WO (2) | WO1999052898A1 (sk) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6306909B1 (en) | 1997-03-12 | 2001-10-23 | Queen's University At Kingston | Anti-epileptogenic agents |
US20060281681A1 (en) | 1997-05-28 | 2006-12-14 | Pilon Aprile L | Methods and compositions for the reduction of neutrophil influx and for the treatment of bronchpulmonary dysplasia, respiratory distress syndrome, chronic lung disease, pulmonary fibrosis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease |
GB9805655D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6521626B1 (en) | 1998-03-24 | 2003-02-18 | Celltech R&D Limited | Thiocarboxamide derivatives |
AU3748399A (en) | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Texas Biotechnology Corporation | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors |
GB9814414D0 (en) | 1998-07-03 | 1998-09-02 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9821061D0 (en) | 1998-09-28 | 1998-11-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9826174D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
JP4754693B2 (ja) | 1999-01-22 | 2011-08-24 | エラン ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Vla−4関連障害を処置するアシル誘導体 |
US6545003B1 (en) | 1999-01-22 | 2003-04-08 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
DE60021251D1 (de) | 1999-01-22 | 2005-08-18 | Elan Pharm Inc | Multizyklische verbindungen zur hemmung der durch vla-4 vermittelten leukozytenadhäsion |
US6436904B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
AU3246600A (en) | 1999-03-01 | 2000-09-21 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 receptor antagonists |
US6723711B2 (en) * | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6518283B1 (en) | 1999-05-28 | 2003-02-11 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivatives |
WO2001012183A1 (en) * | 1999-08-16 | 2001-02-22 | Merck & Co., Inc. | Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors |
US6455539B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-24 | Celltech R&D Limited | Squaric acid derivates |
SK8692002A3 (en) | 1999-12-28 | 2003-06-03 | Pfizer Prod Inc | Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases |
US20040018192A1 (en) | 2000-02-03 | 2004-01-29 | Toshiaki Wakabayashi | Integrin expression inhibitors |
AU2001248753B2 (en) * | 2000-04-14 | 2004-12-23 | Kureha Corporation | Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same |
WO2001079173A2 (en) | 2000-04-17 | 2001-10-25 | Celltech R & D Limited | Enamine derivatives as cell adhesion molecules |
US6545013B2 (en) | 2000-05-30 | 2003-04-08 | Celltech R&D Limited | 2,7-naphthyridine derivatives |
US6403608B1 (en) | 2000-05-30 | 2002-06-11 | Celltech R&D, Ltd. | 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
EP1305291A1 (en) | 2000-08-02 | 2003-05-02 | Celltech R&D Limited | 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives |
DE10063173A1 (de) * | 2000-12-18 | 2002-06-20 | Merck Patent Gmbh | Harnstoff- und Urethanderivate |
WO2002094261A1 (en) * | 2001-05-24 | 2002-11-28 | Kureha Chemical Industry Company, Limited | Cxcr4-antagonistic drugs comprising nitrogen-containing compound |
EP1397136A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-03-17 | Queen's University At Kingston | Heterocyclic beta-aminoacids and their use as anti-epileptogenic agents |
JPWO2003029218A1 (ja) * | 2001-09-28 | 2005-01-13 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規含窒素化合物及びその用途 |
SI21096B (sl) * | 2001-10-09 | 2012-05-31 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje |
TW200307671A (en) | 2002-05-24 | 2003-12-16 | Elan Pharm Inc | Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins |
TWI281470B (en) | 2002-05-24 | 2007-05-21 | Elan Pharm Inc | Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins |
WO2004014844A2 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation |
FR2843964B1 (fr) * | 2002-08-29 | 2004-10-01 | Sanofi Synthelabo | Derives de dioxane-2-alkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
JP3714948B2 (ja) * | 2002-09-11 | 2005-11-09 | 呉羽化学工業株式会社 | アミン化合物及びその用途 |
US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7208601B2 (en) * | 2003-08-08 | 2007-04-24 | Mjalli Adnan M M | Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use |
JP2007501844A (ja) * | 2003-08-08 | 2007-02-01 | トランス テック ファーマ,インコーポレイテッド | アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法 |
US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
US20050171167A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-08-04 | Haby Thomas A. | Process and formulation containing epothilones and analogs thereof |
FR2865205B1 (fr) * | 2004-01-16 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de type aryloxyalkylcarbamates, leur preparation et leur application en therapeutique |
US7932281B2 (en) * | 2004-03-10 | 2011-04-26 | Kureha Corporation | Amine-based compound and use thereof |
US7601844B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
US7615556B2 (en) * | 2006-01-27 | 2009-11-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperazinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
BRPI0911945A2 (pt) | 2008-05-13 | 2015-10-13 | Clarassance Inc | cc10 humana recombinante e suas composições para uso no tratamento de rinite nasal |
TWI433838B (zh) * | 2008-06-25 | 2014-04-11 | 必治妥美雅史谷比公司 | 作為趨化因子受體活性調節劑之六氫吡啶衍生物 |
CN102834115B (zh) | 2009-10-15 | 2015-01-14 | 克拉莱森公司 | 用于治疗流感的重组人cc10蛋白 |
US9168285B2 (en) | 2009-10-15 | 2015-10-27 | Therabron Therapeutics, Inc. | Recombinant human CC10 protein for treatment of influenza and ebola |
US8642622B2 (en) | 2010-06-16 | 2014-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Piperidinyl compound as a modulator of chemokine receptor activity |
CA2997474C (en) * | 2010-11-16 | 2020-12-15 | Texas Heart Institute | Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors |
CA2938945A1 (en) | 2014-03-13 | 2015-09-17 | Prothena Biosciences Limited | Combination treatment for multiple sclerosis |
US11484524B2 (en) | 2014-07-01 | 2022-11-01 | 7 Hills Pharma LLC | Compositions and methods to improve adoptive cell therapies |
US10875875B2 (en) * | 2017-04-26 | 2020-12-29 | Aviara Pharmaceuticals, Inc. | Propionic acid derivatives and methods of use thereof |
EP3860660A4 (en) * | 2018-10-05 | 2023-01-25 | Texas Heart Institute | IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE |
CA3114240C (en) | 2018-10-30 | 2023-09-05 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
CN112969504B (zh) | 2018-10-30 | 2024-04-09 | 吉利德科学公司 | 用于抑制α4β7整合素的化合物 |
CA3115820A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
WO2020092375A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
CA3148613A1 (en) | 2019-08-14 | 2021-02-18 | Gilead Sciences, Inc. | Phenylalanine derived compounds and their use as inhinitors of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4372974A (en) * | 1980-06-25 | 1983-02-08 | New York University | Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders |
US5654301A (en) * | 1985-02-15 | 1997-08-05 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
US5378729A (en) * | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
ZW6189A1 (en) * | 1988-05-09 | 1990-05-09 | Smithkline Beckman Corp | Anti-aggregatory peptides |
EP0422398A3 (en) | 1989-10-12 | 1992-07-08 | International Business Machines Corporation | A method of optimizing a computer program by removing invariant branches from loops |
NZ235563A (en) * | 1989-10-13 | 1993-04-28 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical composition |
NZ235564A (en) | 1989-10-13 | 1993-10-26 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonist and pharmaceutical compositions |
US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
JPH06192273A (ja) * | 1992-10-26 | 1994-07-12 | Lederle Japan Ltd | カルバペネム−3−カルボン酸エステル誘導体 |
EP0691953B1 (en) | 1993-03-31 | 2000-08-02 | G.D. Searle & Co. | 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors |
JPH06298797A (ja) * | 1993-04-12 | 1994-10-25 | Fuji Photo Film Co Ltd | ペプチド誘導体およびその用途 |
JP3190765B2 (ja) * | 1993-05-13 | 2001-07-23 | 富士写真フイルム株式会社 | ペプチド誘導体及びその用途 |
US5821231A (en) | 1993-12-06 | 1998-10-13 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
US5936065A (en) | 1993-12-06 | 1999-08-10 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5770573A (en) | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
WO1995015973A1 (en) * | 1993-12-06 | 1995-06-15 | Cytel Corporation | Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5510332A (en) * | 1994-07-07 | 1996-04-23 | Texas Biotechnology Corporation | Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor |
US5811391A (en) * | 1994-08-25 | 1998-09-22 | Cytel Corporation | Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same |
JP2920741B2 (ja) * | 1994-12-14 | 1999-07-19 | 参天製薬株式会社 | 新規1,3−ジアルキルウレア誘導体 |
US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
ES2271971T3 (es) * | 1996-07-25 | 2007-04-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibidores de la adhesion celular. |
DE69834642T2 (de) | 1997-07-31 | 2007-05-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Verbindungen mit einer 4-amino-phenylalaningruppe, die die vla-4 vermittelte adhäsion von leukozyten inhibieren |
SK5462000A3 (en) * | 1997-10-31 | 2001-02-12 | Aventis Pharma Ltd | Substituted anilides |
GB9723789D0 (en) | 1997-11-12 | 1998-01-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
HUP0100397A3 (en) * | 1997-12-17 | 2002-10-28 | Merck & Co Inc | Tetrahydro- or octahydrobenzonaphtyridin and quinolin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation |
AU3748399A (en) | 1998-04-16 | 1999-11-01 | Texas Biotechnology Corporation | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors |
-
1999
- 1999-04-15 AU AU37483/99A patent/AU3748399A/en not_active Abandoned
- 1999-04-15 SK SK1560-2000A patent/SK15602000A3/sk not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 JP JP2000543106A patent/JP4753403B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 CN CN99807342A patent/CN1305473A/zh active Pending
- 1999-04-15 ES ES99917544T patent/ES2345471T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 AT AT99917544T patent/ATE474573T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 EP EP99919856A patent/EP1071680B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 CN CN99808487A patent/CN1311676A/zh active Pending
- 1999-04-15 EP EP99917544A patent/EP1079825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 ID IDW20002066A patent/ID28658A/id unknown
- 1999-04-15 AU AU35637/99A patent/AU3563799A/en not_active Abandoned
- 1999-04-15 SK SK1559-2000A patent/SK15592000A3/sk unknown
- 1999-04-15 AT AT99919856T patent/ATE402170T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 TR TR2001/00141T patent/TR200100141T2/xx unknown
- 1999-04-15 NZ NZ507534A patent/NZ507534A/en unknown
- 1999-04-15 WO PCT/US1999/008302 patent/WO1999052898A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 WO PCT/US1999/008305 patent/WO1999052493A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 US US09/292,459 patent/US6096773A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 KR KR1020007011423A patent/KR20010042704A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 DE DE69942610T patent/DE69942610D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 CA CA2328990A patent/CA2328990C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 CA CA002328234A patent/CA2328234C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 TR TR2001/00139T patent/TR200100139T2/xx unknown
- 1999-04-15 IL IL13897299A patent/IL138972A0/xx unknown
- 1999-04-15 ES ES99919856T patent/ES2308839T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 BR BR9909626-9A patent/BR9909626A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 DE DE69939165T patent/DE69939165D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-15 BR BR9909625-0A patent/BR9909625A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-15 HU HU0101419A patent/HUP0101419A3/hu unknown
- 1999-04-15 HU HU0103752A patent/HUP0103752A3/hu unknown
- 1999-04-15 IL IL13897399A patent/IL138973A0/xx unknown
- 1999-04-15 KR KR1020007011406A patent/KR20010087125A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 JP JP2000543456A patent/JP4949552B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-15 PL PL99343770A patent/PL343770A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-04-15 PL PL99346220A patent/PL346220A1/xx unknown
- 1999-10-14 US US09/417,886 patent/US6262084B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-14 US US09/417,857 patent/US6194448B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-10-13 NO NO20005162A patent/NO20005162L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-13 NO NO20005161A patent/NO20005161L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK15592000A3 (sk) | N,n-disubstituované amidy, ktoré inhibujú viazanie integrínov na ich receptory | |
ES2321059T3 (es) | Derivados de acido propanoico que inhiben la union de integrinas a sus receptores. | |
KR100649819B1 (ko) | 티오아미드 유도체 | |
JP5132855B2 (ja) | インテグリンのその受容体への結合を阻害するカルボン酸誘導体 | |
JP5468578B2 (ja) | インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体 | |
CZ296915B6 (cs) | Slouceniny inhibující proteázy retroviru | |
SK13832002A3 (sk) | Pyrolidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
NZ247394A (en) | Propenoyl-imidazole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
MXPA00010099A (en) | N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
AU763115B2 (en) | N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
MXPA00010098A (es) | Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores | |
AU759154B2 (en) | Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors | |
BR0010293B1 (pt) | derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores. |