ES2264252T3 - Inhibidores de adherencia celular mediada por alfa4. - Google Patents

Inhibidores de adherencia celular mediada por alfa4.

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ES2264252T3 ES99904115T ES99904115T ES2264252T3 ES 2264252 T3 ES2264252 T3 ES 2264252T3 ES 99904115 T ES99904115 T ES 99904115T ES 99904115 T ES99904115 T ES 99904115T ES 2264252 T3 ES2264252 T3 ES 2264252T3
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English (en)
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Ila Sircar
Kristjan S. Gudmundsson
Richard Martin
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
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    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract

Compuesto de fórmula [I]: (Ver fórmula) en la que el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de piracina, un anillo de furano, un anillo de isoxazol, un anillo de benzofurano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirrol, o un anillo de indol. Q es un enlace, un grupo carbonilo, un grupo C1 - 6 alquileno que puede estar substituido por un grupo hidroxilo o un grupo fenilo, un grupo C2 - 7 alquenileno, o un grupo -O-(C1 - 6 alquileno)-. n es un entero de valor 0, 1 ó 2; W es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH- o un grupo -N=CH-; Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R 1 , R 2 y R 3 son iguales o distintos y han sido seleccionados entre el grupo que consiste en: a) un átomo de hidrógeno, b) un átomo de halógeno, c) un grupo C1 - 6 alquilo que puede estar substituido por un átomo de halógeno o un grupo (halogenobenzoil) amino, d) un grupo C1 - 6 alcoxi que puede ser substituido por un átomo de halógeno, e) un grupo nitro, f) un grupo aminoque puede ser substituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en: 1) un grupo C1 - 6 alquilo, 2) un grupo C2 - 7 alcanoílo, 3) un grupo halogenobenzoílo, 4) un grupo C1 - 6 alcoxicarbonilo, 5) un grupo C1 - 6 alcansulfonilo que puede ser substituido por una átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede ser substituido por un grupo C1 - 6 alquilo, un grupo trihalógeno C1 - 6 alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C1 - 6 alcoxi, 7) un grupo tiofensufonilo, 8) un grupo carbamoílo que puede ser substituido por un grupo C1 - 6 alquilo o un grupo C1 - 6 alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoílo que puede ser substituido por un grupo C1 - 6 alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C1 - 6 alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoílo que puede ser substituido por un grupo C1 - 6 alquilo, g) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, h) un grupo ciano, i) un grupo C1 - 6 alquiltio, j) un grupo C1 - 6 alcansulfonilo, k) un grupo sulfamoílo, l) un grupo fenilo m) un grupo pirrolidinilo que puede ser substituido por un grupo oxo, n) un grupo pirrolilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre los grupos que consisten en 1) un grupo C2 - 7 alcanoílo que puede estar substituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo , y 4) un grupo C1 - 6 alquilo que puede estar substituido por un grupo hidroxi, o) un grupo tienilo.

Description

Inhibidores de adherencia celular mediada por \alpha4.
La presente invención se refiere a compuestos farmacéuticos que comprenden moléculas que son inhibidoras de la adherencia mediada por \alpha4 (incluyendo \alpha_{4}\beta_{7}) y las cuales podrían ser útiles en el tratamiento de estados tales como asma, diabetes, artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino y otras enfermedades que implican la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal u otros tejidos epiteliales recubiertos; tales como piel, tracto urinario, vías respiratorias y sinovia de las articulaciones.
Los inhibidores de la presente invención también podrían ser útiles en el tratamiento de estados que implican la infiltración de leucocitos en otros tejidos que incluyen los pulmones, los vasos sanguíneos, el corazón y el sistema nervioso así como también órganos trasplantados tales como riñón, hígado, páncreas y corazón.
La adherencia de leucocitos a las células endoteliales o a las proteínas de matriz extracelular es un proceso fundamental para la inmunidad y la inflamación e implica múltiples interacciones adhesivas. Los primeros eventos en este proceso incluyen el rodamiento de leucocitos seguido por cambios en la avidez por la integrina, lo cual lleva a una firme adherencia subsiguiente (como resúmenes véase Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Blood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborne, Cell 62:3-6 (1990); Shimizu y otros, Immunol Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990); Springer, Cell 76:301-314 (1994)). Como respuesta a los factores quimiotácticos, los leucocitos deben migrar a través de dos células endoteliales adyacentes hacia los tejidos que estén compuestos, en parte, por la proteína fibronectina (FN) de la matriz extracelular (ver Wayner y otros, J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) y colágeno (CN) (ver Bornstein y otros, Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980) y Miller, Chemistry of the collagens and their distribution. En Connective Tissue Biochemistry. K.A. Piez y A.H. Reddi, editores. Elsevier, Amsterdam. 41-78 (1983)). El reconocimiento importante de moléculas que participan en estas reacciones pertenece a la superfamilia de genes de integrina (para resúmenes véase Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu y otros, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); y Springer, Nature 346:425-434 (1990)).
Las integrinas están compuestas de subunidades no asociadas covalentemente, denominadas las subunidades alfa (\alpha) y beta (\beta) (para resúmenes ver Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu y otros, Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); y Springer, Nature 346:425-434 (1990)). Hasta la fecha han sido identificadas 8 subunidades \beta de integrinas, las cuales pueden estar asociadas con 16 subunidades \alpha distintas para formar 22 integrinas distintas. La subunidad integrina \beta7, clonada en primer lugar por Erle y otros, (Erle y otros, J. Biol. Chem. 266:11009-11016 (1991)) se expresa solamente sobre leucocitos y se sabe que se asocia con 2 distintas subunidades \alpha: \alpha4 (Ruegg y otros, J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) y \alphaE (Cerf-Bensussan y otros, Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992) y Kilshaw y otros, Eur. J. Immunol. 21:2591-2597 (1991)). El heterodímero \alphaE\beta7 tiene una E-caderina como su único ligando.
El complejo \alpha4\beta7 tiene 3 ligandos conocidos (VCAM, CS-1, MAdCAM). Un ligando que muestra especificidad única para \alpha4\beta7 es la molécula de adherencia celular que se dirige a la mucosa (MAdCAM) (ver Andrew y otros, J. Immunol 153:3847-3861 (1994); Briskin y otros, Nature 363:461-464 (1993); y Shyjan y otros, J. Immunol 156:2851-2857 (1996)). La MAdCAM está muy claramente expresada en las vénulas endoteliales de alta trayectoria de Peyer, en los ganglios linfáticos mesentéricos, y en la lámina propia del intestino y en las vénulas de la glándula mamaria (Berg y otros, Immunol. Rev. 105:5 (1989)). La integrina \alpha4\beta7 y la MAdCAM han mostrado ser muy importantes en la regularización del tráfico de linfocitos en el intestino normal (Holzmann y otros, Cell 56:37
(1989)).
El segundo ligando para \alpha4\beta7 es el segmento de conexión 1 (CS-1), una región unida alternativamente de la cadena de fibronectina A (ver Guan y otros, Cell 60:53-61 (1990) y Wayner y otros, J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). El sitio aglutinante de células dentro de esta región unida alternativamente está compuesto de 25 aminoácidos en los cuales los residuos de aminoácido carboxiterminal, EILDVPST, forman el motivo de reconocimiento (ver Komoriya y otros, J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991) y Wayner y otros, J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).
El tercer ligando para \alpha4\beta7 es una molécula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1), una proteína inducible citocina expresada en células endoteliales (ver Elices y otros, Cell 60:577-584 (1990) y Ruegg y otros, J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)). VCAM y CS-1 (ver Elices y otros, Cell 60:577-584 (1990)) son dos ligandos los cuales son compartidos por \alpha4\beta7 y \alpha4\beta1. Parece ser que se ha mostrado inequívocamente que MAdCAM, VCAM y CS-1 se enlazan al mismo sitio sobre \alpha4\beta7. Utilizando un panel de anticuerpos monoclonales, Andrew y otros, mostraron que la interacción de \alpha4\beta7 con sus tres ligandos implican epítopes distintos pero superpuestos (Andrew y otros, J. Immunol 153:3847-3861 (1994)).
El documento WO-A-96/22966 se refiere a determinados compuestos que se han indicado como útiles para la inhibición y prevención de patologías por adherencia celular y patologías mediadas por la adherencia celular. Se ha indicado que los compuestos y composiciones farmacéuticas de dicho documento WO-A-96/22966 son útiles como agentes terapéuticos o profilácticos, especialmente para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Un cierto número de estudios in vitro e in vivo indican que el \alpha4 juega un papel crítico en la patogénesis de una gran variedad de enfermedades. Los anticuerpos monoclonales dirigidos contra \alpha4 han sido probados en una variedad de modelos de enfermedades. La eficacia del anticuerpo anti-\alpha4 fue demostrada en un modelo de rata y de ratón de la encefalomielitis autoinmune experimental (ver Baron y otros, J. Exp. Med. 177:57-68 (1993) y Yednock y otros, Nature 356:63-66 (1992)). Se ha efectuado un cierto número de estudios significativos para evaluar el papel del \alpha4 en las vías alérgicas (ver Abraham y otros, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner y otros, J. Exp. Med., 173:1553-1556 (1991); Walsh y otros, J. Immunol 146:3419-3423 (1991); y Weg y otros, J. Exp. Med., 177:561-566 (1993)). Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales para \alpha4 fueron efectivos en varios modelos de estimulación de antígeno de pulmón (ver Abraham y otros, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994) y Weg y otros, J. Exp. Med., 177:561-566 (1993)). Es interesante apreciar que el bloqueo del reclutamiento celular no se ve en ciertos modelos de pulmón aunque existe una abrogación de la respuesta de última fase (ver Abraham y otros, J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994)). El mono de lomo algodonado, que experimenta una colitis crónica espontánea, mostró una atenuación significativa de la colitis cuando se administró el anticuerpo anti-\alpha4 (ver Bell y otros, J. Immunol. 151:4790-4802 (1993) y Podolsky y otros, J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993)). El anticuerpo monoclonal \alpha4 inhibe la insulitis y retrasa el inicio de la diabetes en los ratones diabéticos no obesos (ver Baron y otros, J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly y otros, Diabetes 43:529-534 (1994); y Yang y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494-10498 (1993)). Otras enfermedades en las que \alpha4 ha sido implicado incluye la artritis reumatoide (ver Laffon y otros, J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991) y Morales-Ducret y otros, J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)) y la aterosclerosis (ver Cybulski y otros, Science 251:788-791 (1991)). La reacción tipo hipersensibilidad retrasada (ver Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)) y la respuesta al contacto de la hipersensibilidad (ver Chisholm y otros, Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993) y Ferguson y otros, J. Immunol. 150:1172-1182 (1993)) también son bloqueados por los anticuerpos anti-\alpha4. Para un excelente resumen de los estudios in vivo que implican \alpha4 en las enfermedades (véase Lobb y otros, J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995)).
Aunque estos estudios implican claramente al \alpha4 en una variedad de enfermedades, no queda claro si la inhibición vista fue debida al bloqueo de \alpha4\beta1, \alpha4\beta7, o ambos. Recientemente, varios estudios se han destinado a esta cuestión utilizando un anticuerpo el cual reconoce el complejo \alpha4\beta7 (ver Hésterberg y otros, Gastroenterology (1997)), los anticuerpos contra \beta7 o los anticuerpos dirigidos contra MAdCAM (ver Picarella y otros, J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)), para los cuales \alpha4\beta1 no se aglutina. En el modelo primario de la enfermedad intestinal inflamatoria se mostró que los anticuerpos al complejo \alpha4\beta7 mejoran la inflamación y disminuyen la diarrea (ver Hesterberg y otros, Gastroenterology, 111:1373-1380 (1996)). En un segundo modelo, los anticuerpos monoclonales al \beta7 o MAdCAM bloquearon el reclutamiento de linfocitos hacia el colon y redujeron la severidad de la inflamación en el colon de los ratones reconstituidos con células CD45RB^{alto} CD4^{+} (ver Picarella y otros, J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Esto, junto con el hecho de que los tejidos linfoides asociados con el intestino se encuentran severamente deteriorados en los ratones "knock out" (con genes recortados) en \beta7, sugiere que \alpha4\beta7 puede ser un punto de intervención importante para las enfermedades intestinales inflamatorias.
La expresión de \alpha4\beta7 en una variedad de leucocitos y el incremento en las células positivas \alpha4\beta7 en los tejidos enfermos, implica que el receptor puede jugar un papel importante en el reclutamiento celular a otros sitios de inflamación además del tráfico hacia el intestino. Resultó que las células T CD4^{+}, CD8^{+}, las células B, las células NK, y eosinófilos de la sangre periférica humana expresan altos niveles de \alpha4\beta7 (ver Picarella y otros, J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Se encontró un número creciente de \alpha4\beta7 + células T en la membrana sinovial de los pacientes con artritis reumatoide y se predijo que la expresión aumentada de \alpha4\beta7 puede contribuir al desarrollo y perpetuación de esta enfermedad (ver Lazarovits y otros, J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). En el ratón diabético no obeso, la MAdCAM se expresó en las vénulas endoteliales altas en isletas inflamadas dentro del páncreas sugiriendo un papel para el \alpha4\beta7 en la diabetes (ver Kelner y otros, Science 266:1395-1399 (1994)). La distribución de \alpha4\beta7 sobre los linfocitos y eosinófilos (ver Erle y otros, J. Immunol. 153:517-528 (1994)), junto con estudios in vitro que mostraron que \alpha4\beta7 media la adherencia de eosinófilos humanos a la VCAM, al CS-1 y a la MAdCAM (ver Walsh y otros, (Immunology 89:112-119, 1996), sugiere que esta integrina puede ser una molécula objetivo en el asma. Colectivamente, esta información sugiere que la integrina \alpha4\beta7 puede jugar un papel importante en una variedad de enfermedades inflamatorias.
El dominio N-terminal (dominio 1) de la MAdCAM tiene homología en los dominios de reconocimiento de la integrina N-terminal tanto en la VCAM como en la ICAM (ver Briskin y otros, Nature 363:461-464 (1993)). Utilizando las mutagénesis dirigidas en sitio sobre la MAdCAM, el enlace motivo fue identificado en el primer dominio como tres residuos de aminoácidos lineales dentro de un ciclo C-D (ver Viney y otros, J. Immunol. 157:2488-2497 (1996)). Las mutaciones de L40, D41 y T42 resultaron en una completa pérdida de actividad de enlace a \alpha4\beta7, sugiriendo que el LDT sobre la MAdCAM está implicado en el ciclo de enlace (ver Viney y otros, J. Immunol. 157:2488-2497 (1996)). El alineamiento de esta región sobre la MAdCAM con otros ligandos de integrina, tales como la VCAM o el CS-1, revela que existe un enlace motivo conservado o una secuencia de consenso, que consiste en los residuos G/Q I/L E/D T/S y P/S (ver Briskin y otros, J. Immunol. 156:719-726 (1996)). El soporte posterior viene del hecho de que los péptidos cíclicos y lineales que contienen LDT mostraron que bloquean la adherencia celular en la MAdCAM in vitro (ver Shroff y otros, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6:2495-2500 (1996) y Viney y otros, J. Immunol. 157:2488-2497 (1996)).
El uso de anticuerpos monoclonales contra las integrinas in vivo ha demostrado que un número de integrinas son ciertamente objetivos terapéuticos válidos para las enfermedades inflamatorias y cardiovasculares y para el trasplante de órganos. El objetivo aquí era definir una molécula pequeña antagónica al \alpha4\beta7 oralmente biodisponible y no péptida. Se describen las moléculas pequeñas que son inhibidores potentes de la adherencia mediada por \alpha4\beta7 tanto para MAdCAM, para VCAM, o para CS-1 las cuales pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Abreviaturas
BOP-Cl:
Cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
reactivo BOP:
Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
DCC:
1,3-Diciclohexilcarbodiimida
EDC:
1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
THF:
tetrahidrofurano
DMF:
N,N-Dimetilformamida
DIEA:
Diisopropiletilamina
DMAP:
4-(N,N-Dimetilamino)piridina
DBU:
1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
CDI:
Carbonildiimidazol
HOBT:
1-Hidroxibenzotriazol
Boc:
tert-Butoxicarbonilo
Tf_{2}O:
Anhídrido tríflico
Tf:
Trifluorometanosulfonilo
TFA:
Ácido trifluoroacético
DME:
1,2-Dimetoxietano
MsCl:
Cloruro de metanosulfonilo
DIAD:
Azodicarboxilato de diisopropilo
Ac:
Acetilo
Me:
Metilo
Et:
Etilo
pH:
Fenilo
Bn:
Bencilo
EtOAc:
Acetato de etilo (=AcOEt)
mCPBA:
Ácido m-cloroperbenzoico
TMS:
Trimetilsililo
h:
hora(s)
min:
minuto(s)
satd:
Saturado
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se utilizan diferentes frases para las cuales existen diferentes significados e interpretaciones. Éstas son como sigue:
El uso de "inferior" que precede a un grupo tal como alquilo, alcoxi, alquileno o alcano, queda entendido que comprenden de 1 a 6 átomos de carbono tanto en una cadena recta como en una cadena ramificada y el uso de "inferior" que precede a un alcanoilo, alquenilo, o alquenileno se entiende que comprenden de 2 a 7 átomos de carbono ya sea en una cadena recta o en una cadena ramificada. El uso de "inferior" precediendo a cicloalquilo o a cicloalcoxi se entiende que comprende de 3 a 7 átomos de carbono.
El uso de frases tales como "morfolino-alquilo inferior", "hidroxi-alcoxi inferior" y los similares se entiende que se refieren a grupos en los que el grupo funcional que precede al guión es un sustituyente del grupo funcional que sigue al guión. Por ejemplo, "hidroxi-alcoxi inferior" se referiría a un grupo alcoxi inferior que contiene como mínimo un sustituyente hidroxi.
El uso de frases tales como "grupo alquilo inferior sustituido por un átomo de halógeno", "grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi inferior" y similares se entiende que se refieren a grupos funcionales que contienen como mínimo un sustituyente. Por ejemplo, "un grupo alquilo inferior sustituido por un átomo de halógeno" se referiría a un grupo alquilo inferior que tiene como mínimo un átomo de halógeno, y "un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi inferior" se referiría a como mínimo un grupo alcoxi inferior. Este tipo de fraseología se entiende que queda interpretada por un técnico en la materia, por lo tanto, cualquier desviación y combinación de este tipo de nomenclatura también se encuentra dentro de la capacidad de interpretación de los técnicos en la materia. De acuerdo a esto, este tipo de nomenclatura no se va a aplicar a combinaciones que no resulten un tipo realista de moléculas o de sustituyentes.
La presente invención se refiere a un compuesto farmacéutico que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la fórmula [I]:
1
en el que
el anillo A es un anillo bencénico, un anillo de piridina, un anillo de piracina, un anillo de furano, un anillo de isoxazol, un anillo de benzofurano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirrol, o un anillo de indol;
Q es un enlace, un grupo carbonilo, un grupo alquileno C_{1-6} que puede ser substituido por un grupo hidroxilo o un grupo fenilo, un grupo C_{2-7} alquenileno, o un grupo -O- (C_{1-6} alquileno);
n es un entero de valor 0, 1 ó 2;
W es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH- o un grupo -N=CH-;
Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y son seleccionados del grupo que consiste en:
a) átomo de hidrógeno,
b) átomo de halógeno,
c) un grupo alquilo C_{1-6} que puede ser substituido por un átomo de halógeno o un grupo (halogenobenzoíl)amino,
d) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede estar substituido por un átomo de halógeno,
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede estar substituido por 1-2 grupos seleccionados entre los grupos que consisten en: 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoílo, 3) un grupo halogenobenzoílo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede ser substituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6}alquilo, un grupo trihalógeno-C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofensulfonilo, 8) un grupo carbamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquilo-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carboxilo o una amida o un éster de la misma,
h) un grupo ciano,
i) un grupo C_{1-6} alquiltio,
j) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
k) un grupo sulfamoilo,
l) un grupo fenilo,
m) un grupo pirrolidinilo que puede estar substituido por un grupo oxo,
n) un grupo pirrolilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoílo que puede estar substituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo hidroxi,
o) un grupo tienilo,
p) un grupo isoxazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
q) un grupo tiazolilo,
r) un grupo pirazolilo,
s) un grupo piracinilo,
t) un grupo piridilo, y
u) un grupo hidroxilo,
o bien dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden combinar entre sí en su terminal para formar un grupo C_{1-6} alquilendioxi;
R^{4} es un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo, o una amida o un éster de los mismos;
R^{5} es un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo nitro,
c) un grupo amino que puede estar substituido por un grupo C_{2-7} alcanoílo, un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
d) un grupo hidroxilo,
e) un grupo C_{2-7} alcanoílo,
f) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por 1) un grupo hidroxilo, o 2) un grupo imino que está substituido por un grupo hidroxilo o un grupo C_{1-6} alcoxi,
g) un grupo C_{1-6} alcoxi,
h) un átomo de halógeno, y
i) un grupo 2-oxopirrolidinilo;
R^{6} es un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
a) un grupo fenilo que puede tener 1-5 substituyentes seleccionados del conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo nitro,
3)
un grupo formilo,
4)
un grupo hidroxilo,
5)
un grupo carboxilo,
6)
un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en: i) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar substituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi,
7)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) grupo hidroxilo, iii) grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar substituido por 1-2 grupos seleccionados entre un conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenil-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperacinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoílo o un grupo fenilo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar substituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidinilo que puede estar substituido por 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
8)
un grupo C_{2-7} alquenilo que puede estar substituido por un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos,
9)
un grupo amino que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoílo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
10)
un grupo carbamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenil-C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
11)
un grupo sulfamoílo que puede estar substituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoílo,
12)
un grupo C_{2-7} alqueniloxi,
13)
un grupo C_{1-6} alquilendioxi,
14)
un grupo piperacinilcarbonilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
15)
un grupo C_{2-7} alcanoílo,
16)
un grupo ciano,
17)
un grupo C_{1-6} alquiltio,
18)
un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
19)
un grupo C_{1-6} alquilsulfinilo, y
20)
un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{q}-O- en la que q un es un entero de valor 2 ó 3,
b) un grupo piridilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo;
c) un grupo tienilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo hidroxilo,
3)
un grupo ciano,
4)
un grupo formilo,
5)
un grupo C_{1-6} alcoxi, y
6)
un grupo C_{2-7} alcanoílo;
d) un grupo benzofuranilo;
e) un grupo pirimidinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alcoxi;
f) un grupo isoxazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo; y
g) un grupo pirrolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo;
con la condición de que
cuando el anillo A es un anillo de benceno, el anillo no está substituido con el grupo metilo en las posiciones 3 y 5 o en las posiciones 2 y 4;
o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente descripción también describe un método para el tratamiento o la prevención de estados provocados por la adherencia celular mediada por \alpha_{4} (incluyendo \alpha4\beta7 y \alpha4\beta1), la cual comprende la administración de un componente de la fórmula [I].
El compuesto nuevo de la presente invención puede existir en la forma de isómeros ópticos basados en los átomos de carbono asimétricos de los mismos, y la presente invención también incluye estos isómeros ópticos y mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, la configuración estérica de los compuestos no necesita fijarse. El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto con una configuración única o una mezcla de los mismos con diferentes configuraciones.
Un "anillo de hidrocarburo aromático" puede ser un anillo de hidrocarburo aromático mono-, bi-, o tricíclico, tal como un anillo benceno, un anillo naftaleno, un anillo antraceno, y un anillo fluoreno.
Un "anillo heterocíclico" puede ser un anillo mono-, bi-, o tricíclico que contenga un heteroátomo. Ejemplos de "anillo heterocíclico" pueden ser el anillo piridina, el anillo pirimidina, el anillo piridazina, el anillo pirazina, el anillo quinolina, el anillo isoquinolina, el anillo quinazolina, el anillo ftalazina, el anillo imidazol, el anillo isoxazol, el anillo pirazol, el anillo oxazol, el anillo tiazol, el anillo indol, el anillo benzazol, el anillo benzotiazol, el anillo bencimidazol, el anillo benzofurano, el anillo furano, el anillo tiofeno, el anillo pirrol, el anillo oxadiazol, el anillo tiadiazol, el anillo triazol, el anillo tetrazol, el anillo pirrol, el anillo indolina, el anillo indazol, el anillo isoindol, el anillo purina, el anillo morfolina, el anillo quinoxalina, el anillo benzotiofeno, el anillo pirrolidina, el anillo benzofurazano, el anillo benzotiadiazol, el anillo tiazolidina, el anillo imidazotiazol, el anillo dibenzofurano, y el anillo isotiazol.
Un "grupo arilo" puede ser un grupo aromático mono-, bi-, o tricíclico. Ejemplos de "grupo arilo" pueden ser el grupo fenilo, el grupo naftilo, el grupo antrilo y el anillo fluorenilo.
Un "grupo heterocíclico" puede ser un anillo mono-, bi-, o tri-cíclico que contiene un heteroátomo tal como el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno, y el átomo de azufre. Ejemplos de "grupo heterocíclico" pueden ser el grupo piridilo, el grupo pirimidinilo, el grupo piridazinilo, el grupo pirazinilo, el grupo quinolilo, el grupo isoquinolilo, el grupo quinazolinilo, el grupo ftalazinilo, el grupo imidazolilo, el grupo isoxazolilo, el grupo pirazolilo, el grupo oxazolilo, el grupo tiazolilo, el grupo indolilo, el grupo benzazolilo, el grupo benzotiazolilo, el grupo bencimidazolilo, el grupo benzofuranilo, el grupo furilo, el grupo tienilo, el grupo pirrolilo, el grupo oxadiazolilo, el grupo tiadiazolilo, el grupo triazolilo, el grupo tetrazolilo, el grupo pirrolilo, el grupo indolinilo, el grupo indazolilo, el grupo isoindolilo, el grupo purinilo, el grupo morfolinilo, el grupo quinoxalinilo, el grupo benzotienilo, el grupo pirrolidinilo, el grupo benzofurazanilo, el grupo benzotiadiazolilo, el grupo tiazolidinilo, el grupo imidazotiazolilo, el grupo dibenzofuranilo, el grupo isotiazolilo, el grupo pirrolinilo, el grupo piperidinilo, el grupo piperazinilo, y el grupo
tetrahidropiranilo.
Un "grupo heteroarilo" puede ser un grupo aromático mono-, bi-, o tricíclico que contiene un heteroátomo tal como el átomo de nitrógeno, el átomo de oxígeno, y el átomo de azufre. Ejemplos de "grupo heteroarilo" pueden ser un "anillo heterocíclico" diferente al grupo pirrolidinilo, al grupo pirrolinilo, al grupo piperidinilo, al grupo piperacinilo, al grupo morfolinilo, y al grupo tetrahidropiranilo. Ejemplos preferentes del "grupo heteroarilo" pueden ser el grupo piridilo, el grupo tienilo, el grupo benzofuranilo, el grupo pirimidilo, y el grupo isoxazolilo.
El compuesto novedoso entre el compuesto [I] de la presente invención es tal como se ha definido anteriormente.
\newpage
Una configuración preferente del ingrediente activo de la presente invención se representa mediante la fórmula [I-A]:
2
en donde los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente.
Una realización preferente de la presente invención es el compuesto [I] con la condición adicional de que cuando el anillo A sea un anillo de benceno, el anillo sea sustituido en como mínimo una de las posiciones 2 y 6.
Una configuración más preferente del ingrediente activo de la presente invención está representada por la fórmula [I-B]:
3
en donde los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente.
En realizaciones preferentes de la presente invención, el anillo A es un anillo de benceno,
Q es un enlace,
W es un grupo -CH=CH-,
R^{1} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un átomo de halógeno,
c) un grupo alquilo C_{1-6},
d) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 3) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido mediante un átomo de halógeno, 5) el grupo bencenosulfonilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} trihalógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 6) el grupo tiofenosulfonilo, 7) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido mediante un grupo alquilo C_{1-6}, o un grupo alquilo-fenilo C_{1-6}, 8) un grupo tiocarbamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, y 9) un grupo sulfamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carboxilo,
h) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido mediante un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
i) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
j) un grupo sulfamoilo,
k) un grupo fenilo,
l) un grupo pirrolidinilo el cual puede estar sustituido por el grupo oxo, ll) un grupo pirrolilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
m) un grupo tienilo,
n) un grupo isoxazolilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
o) un grupo tiazolilo,
p) un grupo pirazolilo,
q) un grupo pirazinilo,
r) un grupo piridilo, y
s) un grupo hidroxilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{4} es
a) un grupo carboxilo
b) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido mediante un grupo aminoalquilo C_{1-6}, o
c) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alcanosulfonilo C_{1-6};
R^{5} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo amino el cual puede estar sustituido por un grupo alcanoilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
c) un grupo alcanoilo C_{2-7},
d) un grupo alquilo C_{1-6} el cual puede ser sustituido por 1) grupo hidroxilo, 2) un grupo imino el cual puede ser sustituido por el grupo hidroxilo o por un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alcoxi C_{1-6}, y
f) un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en:
a) un átomo de halógeno,
b) un grupo formilo,
c) un grupo hidroxilo,
d) un grupo alcoxilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido por 1) un grupo carboxilo, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo ciano, 4) un átomo de halógeno, 5) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo piridilo, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo tienilo, o 9) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alquilo C_{1-6} el cual puede ser sustituido por 1) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo, 2) un grupo piperidinilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilenodioxi C_{1-6}, 3) un grupo morfolino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo tiomorfolino en el cual el átomo de azufre puede ser oxidado, 5) un grupo piperazinilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo alcanoilo C_{2-7} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 6) un grupo pirrolidinilo el cual puede ser sustituido por un grupo oxo, o 7) un grupo imidazolidinilo el cual puede ser sustituido por 1 a 3 grupos seleccionados del grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} y en un grupo oxo,
f) un grupo amino el cual puede ser sustituido por 1) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}, 3) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 5) un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo alquenilo C_{2-7}, o 7) un grupo tiocarbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, 3) un grupo alquilo morfolino C_{1-6}, 4) un grupo fenilo-alquilo C_{1-6} o 5) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
h) un grupo sulfamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
i) un grupo alqueniloxi C_{2-7},
j) un grupo alquilenodioxi C_{1-6},
k) un grupo ciano,
l) un grupo alquiltio C_{1-6}, y
m) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}.
En una realización más preferente de la presente invención, R^{1} es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alcanoilamino C_{2-7}, 4) un grupo alcoxicarbonilamino C_{1-6}, 5) un grupo alcanosulfonilamino C_{1-6} el cual puede ser sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencenosulfonilamino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo trihalógeno-alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 7) un grupo tiofenosulfonilamino, 8) un grupo ureído el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo alquilo C_{1-6}, 9) un grupo alquilo-tioureído C_{1-6}, o 10) un grupo alquilsulfamoilamino C_{1-6}, R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en 1) un grupo alcoxi C_{1-6}, 2) un grupo alquilo C_{1-6}, el cual puede ser sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilamino C_{1-6}, de un grupo hidroxi-alquilamino C_{1-6}, de un grupo alquilamino C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, de un grupo piperidinilo, de un grupo alquilo C_{1-6}-piperidinilo, de un grupo morfolino, de un grupo alquilo C_{1-6}-morfolino, de un grupo tiomorfolino, de un grupo piperazinilo, de un grupo alquilo C_{1-6}-piperacinilo, de un grupo alcanoilo C_{2-7}-piperazinilo, y de un grupo pirrolidinilo, 3) un grupo sulfamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}.
En otra realización más preferente de la presente invención, R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo 2-(alcoxi C_{1-6})fenilo, un grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[[N,N-di(alquilo C_{1-6})amino] alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(4-alquilo C_{1-6}-1-piperazinil) alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[1-piperidinilo-alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[N,N-di(alquilo C_{1-6})-carbamoilo]fenilo o grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(morfolino) alquilo C_{1-6}]fenilo.
En otra realización más preferente de la presente invención, un grupo alcoxi C_{1-6} es un grupo metoxi.
Los compuestos preferentes como el ingrediente activo de la presente invención pueden ser seleccionados a partir de un grupo que consiste en:
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-piperidinometil)fenilo]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-metilpiperacinil)amino]fenilo]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[morfolinometil)fenilo]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenilo]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina;
N-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzoil)-4-[2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-etoxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2-6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,3-metilenodioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-[2,6-dicloro-4-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoilo]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina; o
N-[2,6-dicloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]-benzoilo]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
o de un éster alquilo C_{1-6} tal como el etil éster del mismo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El ingrediente activo de la presente invención puede ser utilizado en la forma de un éster o de una amida del mismo. Como el éster del mismo, puede ser mencionado a) un éster alquilo C_{1-6} el cual puede ser sustituido por 1) un grupo piridilo, 2) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 3) un grupo alcanoiloxi C_{2-7}, 4) un grupo arilo; b) un éster alquenilo C_{2-7}; c) un éster alquinilo C_{2-7}; d) un éster cicloalquilo C_{3-7}; e) un éster arilo. Como la amida del mismo, puede ser mencionada una amida (-CONH_{2}) la cual puede ser sustituida por 1) un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo cicloalquilo C_{3-7}, un grupo arilo, un grupo arilo-alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi o un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}.
Un éster de la fórmula [I] incluye, por ejemplo, un éster el cual puede ser convertido al ácido carboxílico correspondiente en un cuerpo, por ejemplo, un éster alquilo C_{1-6} (por ejemplo, el éster metílico), un éster alcanoiloxi C_{2-7}-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, el éster acetoximetílico) y similares. Una amida de la fórmula [I] incluye, por ejemplo, una amida N-no sustituida, una amida N-monosustituida (por ejemplo, una amida N-alquilo C_{1-6}), una amida N,N-disustituida (por ejemplo, una amida N,N-(alquilo C_{1-6})(alquilo C_{1-6})) y similares.
Una sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula [I] incluye, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato), una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, p-toluenosulfonato, maleato), una sal con una base inorgánica (por ejemplo, una sal con un metal alcalino tal como la sal de sodio o la sal de potasio) o una sal con una amina (por ejemplo, una sal de amonio).
El ingrediente activo de la presente invención puede ser utilizado tanto en una forma libre como en una forma de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales con adición de ácidos con ácido inorgánico o ácido orgánico (por ejemplo, clorhidrato, sulfato, nitrato, bromhidrato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, acetato), sal con una base inorgánica, una base orgánica o un aminoácido (por ejemplo, sal de trietilamina, una sal con lisina, una sal con metal alcalino, una sal de metal alcalinotérreo, y similares).
El ingrediente activo puede ser formulado en un compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto tal como se ha definido anteriormente, y un portador o un diluyente farmacéuticamente aceptable.
El compuesto puede ser usado para el tratamiento o la prevención de las condiciones de adherencia mediada por \alpha4 (incluyendo \alpha_{4}\beta_{1} y \alpha_{4}\beta_{7}) en un mamífero tal como un humano, utilizado especialmente para el tratamiento o la prevención de las condiciones de adherencia mediada por \alpha_{4}\beta_{7}. Este método puede comprender la administración a un mamífero o a un paciente humano de una cantidad efectiva del compuesto o composición como se explicó anteriormente.
Este método puede ser utilizado para tratar o prevenir tales estados de inflamación como artritis reumatoide, asma, psoriasis, eccema, dermatitis de contacto y otras enfermedades inflamatorias de la piel, diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn, y otras enfermedades que implican la infiltración de leucocitos en tracto gastrointestinal, u otros tejidos epiteliales revestidos, tales como la piel, el tracto urinario, las vías respiratorias, y la sinovia de las articulaciones. Este método puede ser utilizado preferentemente para el tratamiento o prevención de enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn.
La presente descripción también describe un método para la inhibición de la interacción de una célula que soporta un ligando de la MAdCAM-1, incluyendo integrinas \alpha4\beta7, con la MAdCAM-1 o una porción de la misma (por ejemplo, el dominio extracelular), lo que comprende poner en contacto la célula con un ingrediente activo de la presente invención. En una realización, la presente descripción describe un método para la inhibición de la interacción mediada por la MAdCAM de una primera célula que soporta una integrina \alpha4\beta7 con la MAdCAM, por ejemplo, con una segunda célula que soporta a la MAdCAM, que comprende poner en contacto la primera célula con un ingrediente activo de la presente invención. En otra realización, la descripción describe un método de tratamiento de un individuo que sufre de una enfermedad asociada con el reclutamiento de leucocitos en los tejidos (por ejemplo, endotelio) que expresan la molécula MAdCAM-1.
Además, la presente invención describe un método para tratamiento de individuos que sufren de una enfermedad asociada con infiltración de leucocitos de tejidos que expresan la molécula MAdCAM-1.
De acuerdo al presente método, la célula que soporta el ligando para la MAdCAM-1 está en contacto con una cantidad efectiva de un inhibidor (esto es, uno o más) representado por la fórmula estructural [I]. Tal como se utiliza en esta realización, un inhibidor es un compuesto el cual inhibe (reduce o previene) el enlace de la MAdCAM-1 a un ligando, incluyendo la integrina \alpha4\beta7, y/o la cual inhibe el desencadenamiento de una respuesta celular mediada por el ligando. Una cantidad efectiva puede ser una cantidad inhibitoria (tal como una cantidad suficiente para lograr la inhibición de la adherencia de la célula que soporta el ligando de la MAdCAM-1 a la MAdCAM-1). Los ligandos para la MAdCAM-1 incluyen las integrinas \alpha4\beta7, tales como la integrina humana \alpha4\beta7, y sus homólogos de otras especies tales como los ratones (también denominados como \alpha4\betap o LPAM-1 en los ratones).
Por ejemplo, la adherencia de una célula la cual se expresa de forma natural como un ligando para la MAdCAM-1, tal como leucocitos (por ejemplo, el linfocito B, el linfocito T) u otras células las cuales expresan un ligando para la MAdCAM-1 (por ejemplo, una célula recombinante), a la MAdCAM-1 puede ser inhibida in vitro e/o in vivo de acuerdo al presente método.
En otro aspecto, la presente descripción describe un método de tratamiento de un individuo (por ejemplo, un mamífero, tal como un humano u otro primate) que sufre de una enfermedad asociada con la infiltración de leucocitos (por ejemplo, linfocito, monocito) en los tejidos (incluyendo el reclutamiento y/o acumulación de leucocitos en tejidos) la cual expresa la molécula MAdCAM-1. El método comprende la administración al individuo de una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor (esto es, uno o más inhibidores) de la fórmula estructural [I]. Por ejemplo, las enfermedades inflamatorias, incluyendo enfermedades que están asociadas con la infiltración de leucocitos en el tracto gastrointestinal (incluyendo el endotelio asociado con el intestino), otros tejidos mucosos, o tejidos que expresan el MAdCAM-1 molecular (por ejemplo, tejidos asociados con el intestino, tal como las vénulas de la lámina propia del intestino delgado y del intestino grueso; y glándulas mamarias (por ejemplo, la glándula mamaria lactante)), pueden ser tratadas de acuerdo al presente método. Similarmente, un individuo que sufra de una enfermedad asociada con la infiltración de leucocitos en tejidos como resultado de enlace de leucocitos a las células (por ejemplo, las células endoteliales) que expresan la molécula MAdCAM-1, puede ser tratado de acuerdo a la presente invención.
Las enfermedades que pueden ser tratadas de acuerdo a esto incluyen la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), tal como la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn y la pouchitis que resulta después de una protocolectomía y una anastomosis ileoanal después de la IBD; y otras enfermedades gastrointestinales asociadas con la infiltración de leucocitos, tal como la enfermedad celiaca, la Sprue no tropical, la enteropatía asociada con artropatías seronegativas, linfocítica y los injertos contra las enfermedades huésped.
La pancreatitis y la diabetes melitus dependiente de la insulina son otras enfermedades que pueden ser tratadas utilizando el presente método. Se ha informado de que la MAdCAM-1 está expresada mediante algunos vasos en el páncreas exócrino a partir de ratones NOD (diabéticos no obesos), así como también de los ratones BALB/c y SJL. La expresión del MAdCAM-1 fue, según se informa, inducida sobre un endotelio en isletas inflamadas en el páncreas de ratones NOD, y la MAdCAM-1 fue predominante en la expresión por isletas de endotelio de ratones NOD en etapas iniciales de insulitis (Hanninen, A. y otros, J. Clin. Invest., 92:2509-2515 (1993)). Posteriormente, se observó la acumulación de linfocitos que expresan \alpha4\beta7 dentro de isletas, y la MAdCAM-1 fue implicada en el enlace de células linfoma mediante \alpha4\beta7 a los vasos desde isletas inflamadas (Hanninen, A., y otros, J. Clin. Invest., 92:2509-2515 (1993)).
Ejemplos de enfermedades inflamatorias asociadas con tejidos mucosos, las cuales pueden ser tratadas de acuerdo al presente método, incluyen la mastitis (glándula mamaria), la colecistitis, colangitis o pericolangitis (ducto biliar y tejido que rodea al hígado), bronquitis crónica, sinusitis crónica, asma, e injerto contra enfermedades huésped (por ejemplo, en el tracto gastrointestinal). Enfermedades inflamatorias crónicas del pulmón las cuales resultan en fibrosis intersticial, tal como neumonitis por hipersensibilidad, enfermedad de colágeno (en SLE y RA), sarcoidosis, y otros estados idiopáticos pueden ser sujetos a tratamiento.
La molécula-1 (VCAM-1) de adherencia celular vascular, la cual reconoce la integrina \alpha4\beta1 (VLA-4), ha sido dada a conocer representando un papel en el reclutamiento de leucocitos in vivo (Silber y otros, J. Clin. Invest. 93:1554-1563 (1994)). Sin embargo, estos objetivos terapéuticos es probable que se impliquen en procesos inflamatorios en órganos múltiples, y podría acentuarse un bloqueo funcional causando disfunción inmunológica sistémica. En contraste con la VCAM-1, la MAdCAM-1 se expresa preferentemente en el tracto gastrointestinal y en tejidos mucosos, enlaza la integrina \alpha4\beta7 encontrada en los linfocitos, y participa en el alojamiento de estas células a sitios mucosos, tales como los parches de Peyer en la pared intestinal (Hamann y otros, J. Immunol., 152:3282-3293 (1994)). Como inhibidores del enlace de la MAdCAM-1 a la integrina \alpha4\beta7, los ingredientes activos de la presente invención tienen el potencial de pocos efectos colaterales debido a, por ejemplo, efectos en otros tipos de tejido en donde la adherencia está mediada mediante otros receptores, tales como la integrina \alpha4\beta1.
Los síntomas indeseados del estado listado en esta descripción pueden ser aliviados utilizando el presente método. Los síntomas pueden ser causados por adherencia celular inapropiada y/o activación de células para liberar los mediadores proinflamatorios mediados por integrinas \alpha4\beta7. Dicha adherencia de células inapropiada o transducción de señal típicamente se esperaría que ocurriera como resultado de un aumento en la expresión de la VCAM y/o la MAdCAM en la superficie de células endoteliales. La mayor expresión de la VCAM, MAdCAM y/o la CS-1 puede deberse a una respuesta inflamatoria normal o debido a un estado inflamatorio anormal.
El presente método puede ser utilizado para evaluar el efecto inhibitorio de un compuesto de la presente invención y de otro antagonista potencial útil en el método de la interacción de la MAdCAM-1 con un ligando para la MAdCAM-1 in vitro o in vivo.
Los compuestos apropiados para el uso en terapia pueden ser también evaluados in vivo, utilizando modelos animales adecuados. Han sido descritos los modelos animales adecuados de inflamación. Por ejemplo, los ratones NOD proporcionan un modelo animal de diabetes melitus dependiente de la insulina. El modelo CD45 RB^{Hi} SCID proporciona un modelo en los ratones con una similitud tanto con la enfermedad de Crohn como con la colitis ulcerativa (Powrie, F. y otros, Immunity, 1:553-562 (1994)). Los monos de lomo algodonado en cautiverio, una especie de primates no humanos del Nuevo Mundo, desarrollan una colitis espontánea y a veces crónica que clínica e histológicamente recuerdan la colitis ulcerativa en los humanos (Madara, J.L. y otros, Gastroenterology, 88:13-19 (1985)). El modelo de monos y otros modelos animales de inflamación gastrointestinal utilizando ratones BALB/c (un modelo de inflamación inducido por DSS; DSS, sulfato de sodio dextrano). Los ratones "knock-out" IL-10 que desarrollan lesiones intestinales similares a las de las enfermedades inflamatorias del intestino humano también han sido descritas (Strober, W. y Ehrhardt, R.O., Cell, 75:203-205 (1993)).
De acuerdo al método se puede administrar un inhibidor a un individuo (por ejemplo, un humano) solo o en conjunto con otro agente, tal como un agente farmacológicamente activo adicional (por ejemplo, sulfasalazina, un compuesto antiinflamatorio, o un compuesto antiinflamatorio esteroide o no esteroide). Se puede administrar un compuesto antes, junto con la administración de un agente adicional o subsecuente a la misma, en cantidades suficientes para reducir o prevenir el enlace mediado por MAdCAM a un ligando para la MAdCAM-1, tal como el \alpha_{4}\beta_{7} humano.
Una cantidad efectiva del ingrediente activo puede ser administrada mediante una ruta apropiada en una sola dosis o en dosis múltiples. Una cantidad efectiva es una cantidad terapéuticamente efectiva suficiente para lograr el efecto profiláctico y/o terapéutico deseado, tal como una cantidad suficiente para reducir o prevenir el enlace mediado por MAdCAM hacia un ligando MAdCAM, inhibiendo por lo tanto la adherencia de leucocitos y la infiltración y las respuestas celulares asociadas. La dosificación adecuada de ingredientes activos de la presente invención para su uso en terapia, diagnósticos o profilaxis, puede ser determinada mediante métodos conocidos en la técnica y pueden ser dependientes, por ejemplo, de la edad del individuo, de la sensibilidad, tolerancia y bienestar en general.
El ingrediente activo de la presente invención o las sales aceptables farmacéuticamente del mismo pueden ser administrados ya sea tanto oral como parenteralmente, y pueden ser utilizados como preparación farmacéutica apropiada, por ejemplo, una tableta, gránulos, una cápsula, polvo, una inyección, y una inhalación mediante un proceso convencional.
La dosis del ingrediente activo de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo del método de administración, edad, peso corporal, y estado del paciente, pero, en general, la dosis diaria será preferentemente de entre 0,1 a 100 miligramos/kilogramos por día, particular y preferentemente de 1 a 100 miligramos/kilogramos por día.
Compuestos farmacéuticos
Tal como se indicó anteriormente, el ingrediente activo de la fórmula [I] puede ser formulada en compuestos farmacéuticos. Para determinar cuándo un compuesto de la fórmula [I] es indicado para el tratamiento de una enfermedad dada, la enfermedad particular en cuestión, su severidad, así como también la edad, el sexo, el peso y las condiciones del sujeto que va a ser tratado, deberán tomarse en consideración y este examen deberá ser determinado por el juicio del médico responsable.
Para su uso médico, la cantidad de compuesto de la fórmula [I] requerida para lograr efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la ruta de administración, el paciente bajo tratamiento y el desorden particular o enfermedad que se está tratando. Una dosis diaria adecuada de un compuesto de la fórmula [I], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para un sujeto mamífero que sufre, o probablemente sufra de cualquier estado descrito anteriormente, es de 0,1 mg a 100 mg del compuesto de la fórmula [I], por kilogramo de peso corporal del sujeto mamífero (sistémico). En el caso de administración sistémica, la dosis puede estar en un rango de 0,5 a 100 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis más preferente entre 0,5 al 50 mg/kg de peso corporal del mamífero administrado dos o tres veces al día. En el caso de la administración tópica, por ejemplo, de la piel o del ojo, una dosis adecuada puede estar en el rango de 0,1 \mug a 100 \mug del compuesto por kilogramo, típicamente cerca de 0,1 \mug/kg.
En el caso de la dosis oral, una dosis adecuada del compuesto de la fórmula [I], o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, puede ser como se especifica en el párrafo anterior, pero preferentemente entre 1 mg a 50 mg del compuesto por kilogramo, siendo la dosis más preferente desde 5 mg a 25 mg/kg de peso corporal en mamífero, por ejemplo, de 1 a 10 mg/kg. Más preferentemente, una dosis unitaria de un compuesto oralmente administrable de la presente invención contiene menos de aproximadamente 1,0 gramos de un compuesto de la fórmula [I].
Se entiende que los doctores o médicos veterinarios expertos en la materia determinarán y prescribirán fácilmente la cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula [I] para prevenir o detener el progreso del estado para el cual se está administrando el tratamiento. Con este procedimiento, el médico o el veterinario puede emplear dosis relativamente bajas al principio, incrementando subsiguientemente la dosis hasta que se logre una respuesta máxima.
Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser administrados a pacientes que sufren de un estado listado en esta memoria en una cantidad la cual es efectiva para aliviar parcial o completamente los síntomas indeseados del estado. Los síntomas pueden ser causados por adherencia celular inapropiada o activación celular para liberar los mediadores proinflamatorios mediados mediante las integrinas \alpha_{4}\beta_{7}. Dicha adherencia celular inapropiada o transducción de señal típicamente se esperaría que tuviera lugar como resultado de la expresión VCAM-1 y/o MAdCAM incrementada sobre la superficie de las células endoteliales. La expresión VCAM-1, MAdCAM y/o CS-1 incrementada puede ser debida a una respuesta de inflamación normal o debido a unos estados inflamatorios anormales. En cualquier caso, una dosis efectiva del compuesto de la invención puede reducir la mayor adherencia celular debido a una expresión incrementada del VCAM-1 y/o de la MAdCAM por las células endoteliales. Reduciendo la adherencia observada en el estado de la enfermedad mediante el 50% se puede considerar una reducción efectiva en adherencia. Más preferentemente, se logra una reducción en la adherencia ex vivo del 90%. Más preferentemente, la adherencia mediada mediante la interacción de VCAM-1, MAdCAM y/o CS-1 se eliminan mediante una dosis efectiva. Clínicamente, en ciertos casos, el efecto del compuesto puede ser observado como una disminución en la infiltración de las células blancas en los tejidos o en el sitio de la herida. Para lograr una efectividad terapéutica, entonces, los compuestos o composiciones de la presente invención se administran para proporcionar una dosis efectiva para reducir o eliminar la adherencia celular inapropiada o la activación celular inapropiada para aliviar los síntomas indeseados.
Mientras esto sea posible para un ingrediente activo que se pueda administrar solo, es preferible presentarlos como una fórmula farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula [I] y un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable de la misma. Dichas fórmulas constituyen otras características de la presente invención.
Las fórmulas, tanto para uso médico veterinario como humano, de la presente invención comprenden un ingrediente activo de la fórmula [I], en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente otro ingrediente o ingredientes terapéuticos, los cuales generalmente son conocidos por su efectividad en el tratamiento de enfermedades o estados encontrados. Los vehículos deberán ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con otros ingredientes de las fórmulas y no nocivos al receptor de los mismos.
Las fórmulas incluyen aquellas en una forma adecuada para su administración oral, pulmonar, oftálmica, rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), intra-articular, tópica, inhalación nasal (por ejemplo, con un aerosol) o bucal. Dichas fórmulas se entiende que incluyen fórmulas activas a largo plazo conocidas en la técnica. La administración oral y parenteral son los modos preferentes de la administración.
Las fórmulas pueden ser presentadas convenientemente en dosis unitarias y pueden ser preparadas por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Todos los métodos pueden incluir las etapas de llevar el ingrediente activo en asociación con el portador el cual consta de uno o más ingredientes accesorios. En general, las fórmulas se preparan mediante una uniforme e íntima asociación del ingrediente activo con un portador líquido o sólido dividido finamente o ambos y, a continuación, si es necesario, darle forma al producto en la forma deseada.
Las fórmulas de la presente invención apropiadas para la administración oral pueden ser en forma de unidades discretas tales como cápsulas, tabletas o pastillas, en las que cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo en forma de polvos o gránulos; en forma de una solución o suspensión en un líquido acuoso. Las fórmulas para otros usos pueden implicar un líquido no acuoso; en forma de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite; en forma de aerosol; o en forma de una crema o ungüento o impregnadas en un parche transdérmico para su uso en la administración del ingrediente activo de forma transdérmica, a un paciente que las necesite. El ingrediente activo de los compuestos de la presente invención también puede ser administrado a un paciente que lo necesite en forma de un bolo, electuario, o pasta.
El profesional es remitido a "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19^{TH} Edition, c. 1995 por Philadelphia College of Pharmacy and Science, como un tomo comprensivo de las preparaciones farmacéuticas.
De acuerdo a la presente invención, el compuesto nuevo [I] puede ser preparado mediante los siguientes métodos.
Método A
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(en donde R^{4a} es un grupo éster, y otros símbolos definidos son como se definieron anteriormente).
El compuesto de fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede estar preparado mediante:
(1) condensar un compuesto de la fórmula [II], una sal del mismo o un reactivo derivado del mismo con un compuesto de la fórmula [III] o una sal del mismo,
(2) convertir el grupo éster del compuesto de la fórmula [Ia] en un grupo carboxilo, si se desea, y
(3) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, un grupo amida, un grupo tetrazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si se desea así posteriormente.
Una sal del compuesto [II] y/o [III] incluye, por ejemplo, una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, trifluoroacetato, clorhidrato, sulfato), una sal con una base inorgánica (por ejemplo, una sal de metal alcalino tal como la sal de sodio o la sal de potasio, una sal de metal alcalinotérreo tal como una sal de bario o una sal de calcio).
(1) La reacción de la condensación se puede llevar a cabo mediante un método convencional para una síntesis de enlace de la amida usual.
La reacción de la condensación del compuesto [II] o de una sal del mismo con el compuesto [III] o de una sal del mismo se lleva a cabo en presencia de un reactivo de condensación con o sin una base en un solvente adecuado o sin solvente. El reactivo de condensación puede ser seleccionado de cualquiera que pueda ser utilizado para la síntesis de enlace de la amida convencional, por ejemplo, los reactivos BOP-Cl o BOP, DCC, EDC o CDI.
La base puede ser seleccionada de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), una amida de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal alcalino alquilo C_{1-6} (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.
El solvente puede ser seleccionado de cualquiera que no trastorne o perturbe la reacción de condensación, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, preferentemente a temperatura ambiente.
La reacción de condensación del compuesto [III] o una sal del mismo con el derivado reactivo del compuesto [II], por ejemplo, con un ácido haluro (por ejemplo, un ácido clorhídrico), un éster reactivo (por ejemplo, un éster con p-nitrofenol), un anhídrido del mismo, un anhídrido mezclado con otro ácido carboxílico (por ejemplo, un anhídrido mezclado con ácido acético), y similares, lo cual se lleva a cabo en la presencia de la base o sin una base en un solvente o sin solvente.
La base puede ser seleccionada a partir de una base orgánica (por ejemplo, DIEA, DMAP, DBU, Et_{3}N), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo, NaH, LiH), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}), un carbonato ácido de metal alcalino (por ejemplo, NaHCO_{3}, KHCO_{3}), una amida de metal alcalino (por ejemplo, NaNH_{2}), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOMe, KOMe), una sal de metal alcalino alquilo C_{1-6} (por ejemplo, n-BuLi, t-BuLi), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, NaOH, KOH), un hidróxido de metal alcalinotérreo (por ejemplo, Ba(OH)_{2}), y similares.
El solvente puede ser seleccionado de cualquiera que no perturbe o trastorne la reacción de condensación, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, C_{2}H_{4}Cl_{2}, Et_{2}O, THF, DMF, CH_{3}CN, DMSO, benceno, tolueno o una mezcla de los mismos. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC a 100ºC.
(2) La conversión del grupo éster en un grupo carboxilo puede ser llevada a cabo mediante un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo del grupo éster que va a ser eliminado, por ejemplo, hidrólisis utilizando una base (por ejemplo, LiOH, NaOH) o un ácido (por ejemplo, HCl), un tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA), una reducción catalítica utilizando un catalizador (por ejemplo, paladio o carbón activado) y similares. El grupo éster puede ser seleccionado de un éster convencional, por ejemplo, un éster alquilo C_{1-6}, un éster alquenilo C_{2-7}, un éster alquinilo C_{2-7}, un éster arilo-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, éster bencílico), un éster arílico (por ejemplo, éster fenílico) y similares.
(3) La conversión del grupo carboxilo en un grupo éster, un grupo amida o un grupo tetrazolilo o la conversión del compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser llevada a cabo mediante un método convencional. Particularmente, la conversión del grupo carboxilo en un grupo éster o en un grupo amida puede ser llevada a cabo de una manera similar a la descrita en el método A-(1). La conversión del grupo carboxilo en grupo tetrazolilo se detalla en el Procedimiento N más adelante.
Método B 
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(en donde X^{1} es el grupo saliente, y otros símbolos son los mismos que los descritos anteriormente).
El compuesto de la fórmula [I] puede estar preparado mediante:
(1) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula [IV] con un compuesto de la fórmula [V],
(2) convertir el grupo éster del compuesto de la fórmula [Ia] en un grupo carboxilo, si se desea, y
(3) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, un grupo amida, un grupo tetrazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si se requiere posteriormente.
Ejemplos del grupo saliente X^{1} puede ser átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxi.
(1) La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo mediante un método de acoplamiento arilo convencional, por ejemplo, el método de acoplamiento Suzuki (para referencia del método de acoplamiento Suzuki: (a) Suzuki y otros, Synth Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure and Appl. Chem. 1985, 57, 1749-1758, (c) Suzuki y otros, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (d) Shieh y otros, J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381), (e) Martin y otros, Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230).
La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo, por ejemplo, entre temperatura ambiente y 100ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 100ºC, en la presencia de tetraquis (trifenilfosfina)paladio y una base (por ejemplo, una base inorgánica tal como la K_{2}CO_{3}) en un solvente orgánico. Como solvente orgánico puede ser seleccionado cualquiera que no perturbe o trastorne la reacción de acoplamiento, por ejemplo, el tolueno, el DME, el DMF, el H_{2}O o una mezcla de los mismos.
(2) La conversión del grupo éster en un grupo carboxilo puede ser llevada a cabo de acuerdo al método A-(2).
(3) La conversión del grupo carboxilo en el grupo éster o en el grupo amida, en el grupo tetrazolilo o en una sal farmacéuticamente aceptable puede ser llevada a cabo mediante el método A-(3).
Método C 
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(en donde los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente).
El compuesto de la fórmula [I] puede ser también preparado mediante:
(1) convertir el compuesto [IV] al compuesto estaño orgánico correspondiente (por ejemplo, el compuesto de la fórmula [VII]),
(2) reaccionar el compuesto [VII] con un compuesto de la fórmula [VIII]:
[VIII]R^{6}-X
en donde X es el grupo saliente y R^{6} es el mismo definido anteriormente,
(3) convertir el grupo éster del compuesto de la fórmula [Ia] en el grupo carboxilo, si se desea, y
(4) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, en un grupo amida, en un grupo tetrazolilo o en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si posteriormente se desea.
Ejemplos del grupo saliente X son un átomo de halógeno y el grupo trifluorometanosulfoniloxi.
(1) La conversión del compuesto [IV] al compuesto estaño orgánico [VII] puede ser llevada a cabo, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto [IV] con hexa-alquildiestaño (por ejemplo, hexametildiestaño) a una temperatura ambiente de 150ºC, preferentemente a una temperatura de entre 80ºC y 100ºC, en presencia de tetraquis(trifenilfosfino)paladio y un aditivo (por ejemplo, LiCl) en un solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser seleccionado de cualquiera que no perturbe la reacción de acoplamiento, por ejemplo, el dioxano, el tolueno, el DME, el DMF, el H_{2}O o una mezcla de los mismos.
(2) La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo mediante el método de acoplamiento arilo convencional, por ejemplo, el método de acoplamiento Stille (para referencia del método de acoplamiento Stille: Stille y otros, Angew Chem. Internet Ed. Engl., 25, 508 (1986)).
La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo, por ejemplo, a una temperatura ambiente de 150ºC, preferentemente a una temperatura de 80ºC a 120ºC, en la presencia de tetraquis (trifenilfosfina)paladio en un solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser seleccionado de cualquiera que no perturbe la reacción de acoplamiento, por ejemplo, el tolueno, el DME, el DMF, el H_{2}O, o una mezcla de los mismos.
(3) La conversión del grupo éster en el grupo carboxilo puede ser llevada a cabo de acuerdo al método A-(2).
(4) La conversión del grupo carboxilo en un grupo éster, o en el grupo amida, un grupo tetrazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable, puede ser llevada a cabo mediante el método A-(3).
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El compuesto [IV] puede ser preparado condensando el compuesto de la fórmula [IIa]:
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en donde Y es un átomo de halógeno y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, con el compuesto de la fórmula [IIIa]:
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en donde los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente o una sal de los mismos mediante el método convencional para la síntesis usual de los péptidos, tal como se ha descrito anteriormente, para la reacción de condensación del compuesto [III] o una sal del mismo con los derivados reactivos del compuesto [II] (por ejemplo, un haluro ácido).
El compuesto [IV] también puede ser preparado mediante:
(1) condensando el compuesto [IIa] con el compuesto de la fórmula [IIIb]:
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en donde los símbolos son iguales que los definidos anteriormente o una sal del mismo mediante una manera similar a la descrita anteriormente,
(2) convertir el grupo hidroxilo del compuesto resultante en un grupo saliente mediante un método convencional. Por ejemplo, la conversión del grupo hidroxi en el grupo trifluorometanosulfoniloxi puede ser llevado a cabo mediante el uso del anhídrido tríflico a 0ºC en presencia de una base (por ejemplo, piridina, NEt_{3}, DIEA) en un solvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF o una mezcla de los mismos).
El compuesto [III] puede ser preparado mediante:
(1) condensación del compuesto de la fórmula [VIa]:
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en donde P es un grupo de protección para un grupo amino y los otros símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, con el compuesto [V] mediante el método de acoplamiento arilo convencional el cual es bien conocido como el método de acoplamiento Suzuki,
(2) eliminar el grupo protector para el grupo amino del compuesto resultante.
El grupo protector para el grupo amino puede ser también seleccionado mediante un grupo protector convencional y un grupo amino, por ejemplo, un grupo arilo-C_{1-6} alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo p-nitrobenciloxicarbonilo), el grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} (por ejemplo, el grupo tert-butoxicarbonilo) y similares.
La eliminación del grupo de protección para el grupo amino puede ser llevada a cabo mediante un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo de grupo de protección que va a ser eliminado, por ejemplo, la reducción catalítica utilizando un catalizador (por ejemplo, paladio o carbón activado), un tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA) y similares.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento del compuesto [IV] y [V].
El compuesto [VIa] en donde X^{1} es el grupo trifluorometanosulfoniloxi puede ser preparado mediante la reacción del compuesto de la fórmula [VIb]:
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en donde los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente, con el anhídrido tríflico en una manera similar a la descrita para la preparación del compuesto [IV].
El compuesto [V] puede ser preparado por el método convencional (por ejemplo, referencia (a) Kuivila y otros, J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2159; (b) Gerrard, The Chemistry of Boron; Academic Press: New York, 1961; (c) Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds: Wiley: New York, 1967; (d) Alamansa y otros, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723-11736):
(1) la reacción de un litio arilo sustituido o no sustituido o un litio heteroarilo sustituido o no sustituido con borato de trimetilo a una temperatura desde -100ºC a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, éter dietílico, THF o una mezcla de los mismos), y
(2) hidrolizar el compuesto resultante mediante un método convencional.
La hidrólisis puede ser llevada a cabo a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, éter dietílico, THF o la mezcla de los mismos) en la presencia de un ácido suave (por ejemplo, AcOH o ácido cítrico) y agua.
El compuesto deseado [I] de la presente invención puede ser convertido uno en el otro. Dicha conversión del presente compuesto [I] en el otro compuesto [I] puede ser llevado a cabo en un solvente orgánico seleccionando uno de los siguientes procedimientos (Procedimiento A hasta K) de acuerdo con el tipo de sustituyente del mismo. El solvente orgánico puede ser seleccionado de cualquiera que no perturbe dicho procedimiento.
Procedimiento A Reducción del grupo carbonilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6} tal como el grupo hidroximetilo o un grupo de la fórmula: alquilo C_{1-6}-CH(OH)- puede ser preparado mediante la reducción del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo, un grupo formilo o un grupo de la fórmula: alquilo C_{1-6}-CO-. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando una sustancia reductora tal como el borano, el borohidruro de metal alcalino (por ejemplo, el borohidruro de sodio) y similares a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente en un solvente orgánico, por ejemplo, metanol, etanol, THF o la mezcla de los mismos.
Procedimiento B Oxidación del grupo formilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo puede ser preparado mediante la oxidación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo formilo. La reacción de oxidación puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando un agente oxidante, por ejemplo, KMnO_{4}, o similares a una temperatura de 0ºC a 50ºC, preferentemente a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC, en un solvente orgánico, por ejemplo, acetona, H_{2}O o la mezcla de los mismos.
Procedimiento C Reducción del grupo nitro
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino o tiene un grupo amino que puede ser preparado mediante la reducción del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo nitro o tiene un grupo nitro. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, 1) una reducción catalítica utilizando un catalizador tal como el Raney-níquel o el paladio sobre carbón activado o algo similar bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente en un solvente orgánico, por ejemplo, metanol, el H_{2}O, o la mezcla de los mismos, 2) reducción química utilizando ácidos inorgánicos y metal, tal como el Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl_{2}/HCl y similares, o 3) reducción con un agente reductor, tal como el Na_{2}S_{2}O_{4}, en un solvente apropiado, por ejemplo, metanol, etanol, H_{2}O o la mezcla de los mismos o sin un solvente a una temperatura de 0ºC a 80ºC.
Procedimiento D Eliminación del grupo protector
(D-1) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino o tiene un grupo amino que puede ser preparado mediante la desprotección del grupo amino del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino N-protegido que tiene un grupo amino N-protegido y el grupo protegido es un grupo protegido convencional para el grupo amino, por ejemplo, el grupo benciloxicarbonilo, el grupo tert-butoxicarbonilo, el grupo 9-fluorenilometoxicarbonilo, el grupo alilo o similares. La reacción de desprotección puede ser llevada a cabo mediante un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo del grupo de protección que va a ser eliminado, por ejemplo, 1) una reducción catalítica utilizando un catalizador tal como el paladio sobre carbón activado bajo una atmósfera de hidrógeno, 2) un tratamiento con un ácido tal como el ácido clorhídrico o el TFA, 3) un tratamiento con una amina tal como la piperidina, 4) un tratamiento con un catalizador tal como el catalizador de Wilkinson, a temperatura ambiente o con calentamiento en un solvente orgánico, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF (tetrahidrofurano), MeOH, EtOH y MeCN, o sin un solvente orgánico.
(D-2) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo sulfamoilo que puede ser preparado mediante la desprotección del compuesto [I] en el que los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo sulfamoilo N-protegido y el grupo protector es un grupo protector convencional para un grupo sulfamoilo, por ejemplo, el grupo tert-butilo y similares. La reacción de desprotección puede llevarse a cabo mediante un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo del grupo de protección que va a ser eliminado, por ejemplo, un tratamiento con un ácido tal como el TFA a temperatura ambiente un solvente orgánico, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, o sin un solvente orgánico.
(D-3) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo o tiene un grupo carboxilo puede ser preparado mediante la desprotección del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo protegido o tiene un grupo carboxilo protegido y el grupo de protección es un grupo de protección convencional para un grupo carboxilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquenilo C_{2-7}, un grupo alquinilo C_{2-7}, un grupo arilo-alquilo C_{1-6}, un grupo arilo y similares. La reacción de desprotección puede ser llevada a cabo por un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo del grupo de protección que va a ser eliminado, por ejemplo hidrólisis utilizando una base (por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH) o un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico), un tratamiento con un ácido (por ejemplo, TFA), una reducción catalítica utilizando un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbón activado) y similares, a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, MeOH, EtOH o THF) o sin un solvente orgánico.
(D-4) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxilo o tiene un grupo hidroxilo que puede ser preparado mediante la desprotección del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxilo protegido o tiene un grupo hidroxilo protegido y el grupo protector es un grupo protector convencional para un grupo hidroxilo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranil y similares. La reacción de desprotección puede ser llevada a cabo por un método convencional, el cual se selecciona de acuerdo al tipo del grupo de protección que va a ser eliminado, por ejemplo un tratamiento con BBr_{3} para la desmetilación de un grupo metoxi, y un tratamiento con HCl a una temperatura de -78ºC hasta temperatura ambiente en un solvente orgánico, por ejemplo, CH_{2}Cl_{2} y MeOH para la eliminación del grupo metoximetilo.
Procedimiento E Acilación del grupo amino
(E-1) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo N-acilamino, por ejemplo, un grupo alcanoilamino C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilamino C_{1-6}, un grupo arilcarbonilamino, un grupo clorosulfonilcarbamoilamino (tal como el grupo 3-clorosulfonilureído), un grupo alquilo C_{1-6} carbamoilamino (tal como el grupo 3-(alquilo C_{1-6}) ureído), un grupo arilcarbamoilo sustituido o no sustituido (tal como el grupo 3-(arilo sustituido o no sustituido) ureído), un grupo (alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido)tiocarbamoilamino (tal como el grupo 3-(alquilo C_{1-6})tioureído, el grupo 3-(fenilo-alquilo C_{1-6})tioureído puede ser preparado mediante la N-acilación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino. La reacción N-acilación puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando 1) un reactivo acilante, por ejemplo, un haluro de alcanoilo C_{2-7}, un anhídrido de ácido alcanoico C_{2-7}, un halogenoformato de alquilo C_{1-6} tal como el cloroformato de alquilo C_{1-6}, un haluro de arilcarbonilo, un isocianato de clorosulfonilo, un isocianato de alquilo C_{1-6}, un isocianato de arilo sustituido o no sustituido o un isocianato de alquilo C_{1-6}, o 2) cuando se prepara un grupo alcoxicarbonilamino C_{1-6}, un grupo (alquilo C_{1-6})carbamoilamino, un grupo arilcarbamoilamino sustituido o no sustituido, un grupo (alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido)tiocarbamoilamino, un reactivo condensador, por ejemplo, CDI, tioCDI, y una amina requisito o alcohol, a una temperatura de 0ºC a 100ºC, preferentemente a una temperatura ambiente a 90ºC, con una base (por ejemplo, DIEA, DMAP, piridina, NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, K_{2}CO_{3}) o sin una base en un solvente orgánico (por ejemplo, THF, CH_{3}CN, CH_{2}Cl_{2}, DMF, tolueno, acetona y la mezcla de los mismos).
(E-2) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo N-(alquilsulfonil C_{1-6})amino (por ejemplo, el grupo metanosulfonilamino), un grupo N-(arilsulfonilo sustituido o no sustituido)amino (por ejemplo, el grupo p-toluenosulfonilamino, el grupo bencenosulfonilamino), o un grupo N-(heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido)amino (por ejemplo, el grupo quinolinosulfonilamino) puede ser preparado mediante la N-sulfonilación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino. La reacción N-sulfonilación puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando un haluro de alquilsulfonilo C_{1-6} o un haluro de arilsulfonilo sustituido o no sustituido o un haluro de heteroarilsulfonilo sustituido o no sustituido en presencia de una base (por ejemplo, piridina, DMAP, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}) a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente, preferentemente a temperatura ambiente, en un solvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno, acetona, y la mezcla de los mismos).
(E-3) El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo ureído puede ser preparado por la hidrólisis del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo 3-clorosulfonilureído. La hidrólisis puede ser llevada a cabo utilizando una base (por ejemplo, LiOH, NaOH o similares) o un ácido (por ejemplo, HCl) a temperatura ambiente en un solvente adecuado (por ejemplo, THF, CH_{3}CN, H_{2}O) o una mezcla de los mismos.
Procedimiento F Alquilación del grupo hidroxilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido, por ejemplo, un grupo hetero-cicloalquilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido (tal como un grupo piperidilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido, o un grupo pirrolidinilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido), un grupo arilo-alcoxi C_{1-6}, un grupo heteroarilo-alcoxi C_{1-6} (tal como el grupo piridilo-alcoxi C_{1-6}, el grupo tiazolilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido, el grupo isoxazolilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido, el grupo tienilo-alcoxi C_{1-6} sustituido o no sustituido), un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, un grupo carboxi-alcoxi C_{1-6}, un grupo hidroxi-alcoxi C_{1-6}, un grupo ciano-alcoxi C_{1-6} o un grupo alcoxi C_{1-6}, puede ser preparado mediante la alquilación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxi, seguido por la desprotección del grupo de protección para el grupo carboxilo o del grupo hidroxilo mediante un método convencional, si se desea. La reacción de alquilación puede ser llevada a cabo utilizando un alcano C_{1-6} halogenado que no tenga un sustituyente (por ejemplo, el yoduro de metilo) o que tenga un sustituyente tal como un grupo arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un haluro de arilo-alquilo C_{1-6} no sustituido tal como el bromuro de bencilo), un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, el haluro de heteroarilo-alquilo C_{1-6} sustituido o no sustituido tal como el bromuro de piridilmetilo, el bromuro de isoxazolilmetilo, o el bromuro de tiazolilmetilo), un grupo heterocicloalquilo (por ejemplo, el haluro de heterocicloalquilo-alquilo C_{1-6} sustituido tal como el bromuro de N-alquilpirrolidinilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, el bromuro de N-alquilpiperidil C_{1-6}-alquilo C_{1-6}), un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} (por ejemplo, el éster de alquilo C_{1-6} de ácido halogenoalcanoico tal como metil bromoacetato) o un grupo ciano (por ejemplo, el bromoacetonitrilo) en presencia de una base (por ejemplo, Et_{3}N, DIEA, NaHCO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, CsCO_{3})
a una temperatura ambiente a 50ºC en un solvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}, THF, DMF, CH_{3}CN, tolueno).
La reacción de alquilación puede ser también llevada a cabo utilizando un método de alquilación convencional tal como la reacción Mitsunobu (para referencia de la reacción Mitsunobu: (a) Mitsunobu, Synthesis, 1-28, (1981), (b) Hughes, Organic Reactions, 42, 335 (1992), (c) Mitsuhashi y otros, J. Am. Chem. Soc., 94, 26 (1972)).
Procedimiento G Halogenación del grupo hidroxilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6} halogenado puede ser preparado mediante la halogenación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxiloalquilo C_{1-6}. La reacción de halogenación puede llevarse a cabo mediante el método convencional utilizando, por ejemplo, una combinación de tetrahalometano (por ejemplo, CBr_{4}) y trifenilfosfina a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}).
Procedimiento H Conversión del grupo alquilo halogenado al grupo alquilo alcoxi
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6} puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6} halogenado con un alcóxido C_{1-6} de metal alcalino (por ejemplo, metóxido de sodio) a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, DMF, THF, CH_{3}CN).
Procedimiento I Conversión del grupo carboxilo en el grupo carbamoilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carbamoilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un grupo N-alquilcarbamoilo C_{1-6}, un grupo N,N-(alquilo C_{1-6})(alquilo C_{1-6}) carbamoilo, un grupo N-(hidroxi-alquilo C_{1-6})carbamoilo, un grupo N-(morfolino-alquilo C_{1-6})carbamoilo, un grupo N-(arilo-alquilo C_{1-6})carbamoilo, un grupo N-(alcanosulfonilo C_{1-6})carbamoilo, un grupo hidroxicarbamoilo, un grupo carbamoilo) puede ser preparado condensando el compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo con una amina sustituida o no sustituida (por ejemplo, alquilamina C_{1-6}, N,N-(alquilo C_{1-6}) (alquilo C_{1-6})amina, (hidroxi-alquilo C_{1-6})amina, (morfolino-alquilo C_{1-6})amina, (arilo-alquilo C_{1-6})amina, hidroxiamina, amoníaco) o una alcanosulfonamida C_{1-6}.
La reacción de condensación puede llevarse a cabo mediante un método convencional para la síntesis péptida usual, tal como se describe para la reacción de condensación del compuesto [II] y [III].
Procedimiento J Alquilación reductora
(J-1) el compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} amino-alquilo C_{1-6} o un grupo arilamino-alquilo C_{1-6} que puede ser preparado por la alquilación reductora del amoníaco correspondiente, la alquilamina C_{1-6} o la arilamina con el compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo formilo. La reacción de alquilación reductora puede ser llevada a cabo mediante el método convencional utilizando un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio) y un ácido (por ejemplo, HCl) a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, MeOH, THF, dioxano, o una mezcla de los mismos).
(J-2) el compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo N,N-dimetilamino que puede ser preparado mediante la alquilación reductora del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo amino. La alquilación reductora puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando formaldehído, un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio) y un ácido (por ejemplo, HCl) a temperatura ambiente en un solvente orgánico (por ejemplo, MeOH, EtOH, THF, dioxano) o H_{2}O, o la mezcla de los mismos.
Procedimiento K Reacción de Wittig
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}-etenilo puede ser preparado mediante la reacción de Wittig o el compuesto [I] donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo formilo. La reacción de Wittig puede ser llevada a cabo mediante un método convencional utilizando, por ejemplo, C_{1-6} alquil éster del ácido (trifenilfosforanilideno)-acético a una temperatura de 50ºC a 100ºC en un solvente orgánico (por ejemplo, tolueno, THF).
Procedimiento L Conversión del grupo alquilo halogenado al grupo alquilo amino
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6} el cual está sustituido por el grupo amino sustituido o no sustituido, el grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, el grupo morfolino sustituido o no sustituido, el grupo tiomorfolino el cual puede estar oxidado, un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido, o un grupo pirrolidinilo sustituido o no sustituido puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6} halogenado con una amina requisito a temperatura ambiente o bajo enfriamiento en un solvente orgánico (por ejemplo, DMF, THF, CH_{2}Cl_{2}) o sin solvente, con o sin una base tal como la Et_{3}N, o DIEA.
En particular, el compuesto [I] en donde R^{1} y R^{5} son átomos de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son átomos de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo alquilo C_{1-6} el cual es sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo amino sustituido o no sustituido, un grupo piperidinilo sustituido o no sustituido, un grupo morfolino sustituido o no sustituido, un grupo piperazinilo sustituido o no sustituido y un grupo pirrolidinilo sustituido o no sustituido, puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde R^{1} y R^{5} son átomos de hidrógeno, R^{2} y R^{3} son átomos de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo sustituido por un grupo alcoxi C_{1-6} y un grupo halógeno-alquilo C_{1-6} con una amina requisito tal como un amoníaco sustituido o no sustituido, una piperidina sustituida o no sustituida, una morfolina sustituida o no sustituida, una piperazina sustituida o no sustituida y un pirrolidina sustituida o no sustituida. La reacción puede ser llevada a cabo tal como se ha descrito anteriormente.
Procedimiento M Conversión del grupo carbonilo a grupo tiocarbonilo
El compuesto en donde Z es átomo de azufre puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde Z es un átomo de oxígeno con el reactivo de Lawesson en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, tolueno, xileno) a una temperatura de 50ºC a 150ºC.
Procedimiento N Conversión del grupo carboxilo a grupo tetrazolilo
El compuesto [I] en donde R_{4} es un grupo tetrazolilo puede ser preparado a partir del compuesto [I] en donde R_{4} es un grupo carboxilo que sigue el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 41, 1513-1518, 1998. El procedimiento puede ser resumido en el siguiente esquema:
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Procedimiento O Conversión del grupo carboxilo al grupo alcoxicarbonilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} sustituido o no sustituido, puede ser preparado mediante la condensación del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo carboxilo con un alcohol sustituido o no sustituido (por ejemplo, halógeno-alcohol C_{1-6}, piridilo-alcohol C_{1-6}, un (alquilamino C_{1-6})-alcohol C_{1-6}, un alcoxi C_{1-6}-alcohol C_{1-6}.
La reacción de condensación puede ser llevada a cabo mediante el método convencional para una síntesis de éster usual como se describe en el Método A-(3).
Procedimiento P Reducción del grupo hidroxilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6}, puede ser preparado mediante la reducción del compuesto [I] en donde los correspondientes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}. La reducción puede ser llevada a cabo utilizando un reactivo reductor tal como un compuesto de silano (por ejemplo Et_{3}SiH) en presencia del ácido de Lewis (por ejemplo, BF_{3}, TiCl_{4}) en solvente orgánico adecuado (por ejemplo, MeCN, CH_{2}Cl_{2}, THF) a temperatura de 0ºC a -78ºC.
Procedimiento Q Halogenación del grupo fenilo
El compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo halógeno-fenilo sustituido o no sustituido puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido con un reactivo halogenante (por ejemplo, Bu_{4}NBr_{3}, o triflato 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio) en un solvente adecuado (por ejemplo, MeCN, CH_{2}Cl_{2}, THF) a temperatura ambiente o con calentamiento.
Procedimiento R Nitración del grupo fenilo
El compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo nitro-fenilo sustituido o no sustituido puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido con HNO_{3} en un solvente adecuado (por ejemplo, THF, NeCN, MeOH, EtOH) a temperatura ambiente a 100ºC.
Procedimiento S Conversión del grupo fenilo a grupo carbamoilo-fenilo
El compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo carbamoilo-fenilo sustituido o no sustituido puede ser preparado mediante 1) reacción del compuesto [I] en donde R^{6} es un grupo fenilo sustituido o no sustituido con isocianato de clorosulfonilo y 2) hidrolizar el compuesto obtenido. La reacción del compuesto [I] y el isocianato puede ser llevada a cabo en un solvente adecuado (por ejemplo, MeCN, CH_{2}Cl_{2}, THF) a una temperatura de 0ºC a temperatura ambiente. La hidrólisis puede ser llevada a cabo con un ácido (HCl, HNO_{3}, H_{2}SO_{4}) en un solvente adecuado (por ejemplo, MeCN, H_{2}O) a temperatura ambiente a 100ºC.
Procedimiento T Conversión del grupo alcanoilo en el grupo imino-alquilo
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo (hidroxiimino)-alquilo C_{1-6} o grupo (alcoxiimino C_{1-6})-alquilo C_{1-6} que puede ser preparado haciendo reaccionar el compuesto [I] en donde el correspondiente R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alcanoilo C_{2-7} con hidroxiamina o una alcoxiamina C_{1-6} en un solvente adecuado tal como alcohol C_{1-6} (por ejemplo, MeOH, EtOH, PrOH o BuOH) y MeCN, con una base tal como un acetato de metal alcalino (por ejemplo, NaOAc) a temperatura ambiente o con calentamiento.
Procedimiento U Conversión del átomo de halógeno al grupo heterocíclico
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, o R^{3} es un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido, puede ser preparado mediante la reacción del compuesto [I] en donde el R^{1}, R^{2} o R^{3} correspondiente es un átomo de halógeno con un ácido (heterocíclico sustituido o no sustituido)borónico utilizando un método de acoplamiento arilo convencional tal como el método de acoplamiento Suzuki. La reacción de acoplamiento puede ser llevada a cabo siguiendo el procedimiento descrito en el Método A.
Procedimiento V Oxidación del átomo de azufre
El compuesto [I] en donde el substituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilsulfinilo C_{1-6}, un grupo alquilsulfonilo C_{1-6}, un grupo tiomorfolino- S-óxido de alquilo C_{1-6}, un grupo tiomorfolino- S,S-dióxido de alquilo C_{1-6} puede ser preparado oxidando el compuesto [I] en donde el sustituyente correspondiente del grupo R^{6} es un grupo alquiltio C_{1-6} o un grupo tiomorfolino-alquilo C_{1-6} con un oxidante tal como un perácido (por ejemplo, mCPBA, H_{2}O_{2}, AcOOH, PhCOOOH) en un solvente adecuado (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) a temperatura ambiente o bajo enfriamiento.
Procedimiento W Imidación del hidroxi-alquilo C_{1-6}
El compuesto [I] en donde R^{1}, R^{2}, R^{3} o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo alquilo C_{1-6} el cual queda sustituido por el grupo succinimido o por el grupo 2,5-dioxo-1-imidazolidinilo opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} puede ser preparado mediante la imidación del compuesto [I] en donde el R^{1}, R^{2}, R^{3} correspondiente o el sustituyente del grupo R^{6} es un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}. La imidación puede ser llevada a cabo mediante el uso de un método convencional tal como la Reacción de Mitsunobu (se hace referencia a la reacción de Mitsunobu en el Procedimiento F). La reacción puede ser llevada a cabo reaccionando el compuesto [I] con un di(alquilo C_{1-6}) azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo), un tri(alquilo C_{1-6})- o triarilfosfina (por ejemplo, trifenilfosfina), y una imida requisito (por ejemplo succinimida o hidantoína opcionalmente sustituida por un grupo alquilo C_{1-6}), en un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, Et_{2}O y THF) a una temperatura de -20ºC a 50ºC.
El ingrediente activo de la presente invención se ejemplifica mediante los siguientes ejemplos pero no queda limitado por éstos.
Ejemplos Ejemplo 1 Éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (1A) y N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (1B)
1) Se añadió piridina (3.58 mL) a una solución de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-L-tirosina (4,36 g) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 mL) bajo N_{2}. La solución fue enfriada a 0ºC y se le añadió anhídrido tríflico (3 mL) con gotero y con agitación. Después de terminar la adición se eliminó el baño de hielo y la mezcla fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue secuencialmente lavada con agua, 1 N HCl y agua. La solución CH_{2}Cl_{2} resultante fue finalmente lavada con NaHCO_{3}, seguida por agua, secado (MgSO_{4}) y evaporación. El residuo fue purificado por cromatografía de columna "flash" de separación (gel de sílice; eluyente: tolueno/EtOAc 9:1) para que proporcionara un éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (6,2 g). ESMS: m/z 500 (MH^{+}).
2) A una mezcla de ácido 2-metoxibenceno borónico (0,446 g) y K_{2}CO_{3} anhidro (0,84 g) en tolueno/DMF (25 mL/2,5 mL) bajo N_{2} se le añadió una solución del producto obtenido anteriormente (1,0 g) en 5 mL de tolueno. Pd(PPh_{3})4 (0,48 g) fue añadido y la mezcla fue calentada a 80ºC durante 24 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada a través de celite y evaporada. El residuo fue recogido en EtOAc y lavado con agua. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), evaporada y el material en crudo fue purificado con cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/3) para conseguir un éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,64 g). ESMS: m/z 386 (MH^{+}).
3) A una solución del producto obtenido anteriormente (2,97 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) se le añadió TFA (20 mL) y la mezcla fue agitada por 1,5 horas. La solución fue evaporada. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y la solución fue evaporada. Este proceso fue repetido una vez más y finalmente el residuo fue secado bajo alto vacío para obtener una sal TFA de éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (2,93 g). ESMS: m/z 286 (MH^{+}).
4) A una solución del producto obtenido anteriormente (2,3 g) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) que contenía DIEA (2,24 g) a una temperatura de 0ºC se le añadió una solución de cloruro de 2,6-diclorobenzoilo (0,99 mL) con agitación. La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 24 horas. La mezcla fue lavada secuencialmente con agua, 1N HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La solución resultante CH_{2}Cl_{2} fue secada (MgSO_{4}), evaporada y el material en crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/4) para obtener éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (1,64 g) (1A). ESMS: m/z 458 (MH^{+}).
5) el producto obtenido anteriormente (0,1 g) fue disuelto en una mezcla de THF/MeOH (5 mL/2 mL). Se le añadió una solución de LiOH (monohidrato, 14 mg) en 2 mL de agua y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue evaporada y el residuo fue tratado con agua. La mezcla resultante fue ajustada a un pH 2 con 1N HCl y la mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y evaporada para N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,08 g) (1B). ESMS: m/z 444 (MH^{+}) pf. 211ºC.
Ejemplo 2 N-[(S)-2-fenilpropionil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se agitó una mezcla de clorhidrato de éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,03 g), ácido (S)-2-fenilpropiónico (0,014 g), EDC (0,02 g), HOBT (0,021 g) y DIEA (0,034 mL) en DMF (5 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. El DMF fue eliminado y el residuo fue dividido entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue evaporada y lavada secuencialmente con 10% de ácido cítrico, NaHCO_{3} saturado y con salmuera. La capa orgánica resultante fue secada (MgSO_{4}), evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1) para obtener un éster metílico de N-[(S)-2-fenilpropionil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,031 g). (ESMS: m/z 417 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (0,031 g) fue disuelto en una mezcla de THF/MeOH (3 mL/0,3 mL). Se le añadió 2N LiOH (0,07 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue evaporada y el residuo fue tratado con agua. La mezcla resultante fue ajustada a un pH 2 con 1N HCl y la mezcla fue extraída con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada y evaporada para obtener el compuesto del título (0,02 g). ESMS: m/z 403 (MH^{+}).
Ejemplo 3 N-(2,6-Difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se disolvió ácido 2,6-dimetoxibencenoborónico (0,5 g) en DME (10 mL). A la solución se le añadió K_{2}CO_{3} (0,7 g), éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-O-(trifluorometano-sulfonil)-L-tirosina (0,4 g), Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,6 g) y agua (0,2 mL). La mezcla resultante fue calentada toda la noche a 80ºC. Subsiguientemente se le añadió agua y EtOAc a la mezcla. La capa de EtOAc fue secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:2) para obtener éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (380 mg).
2) Al producto obtenido anteriormente se le añadió CF_{3}COOH (5 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. El exceso de CF_{3}COOH fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} y lavado con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada para obtener éster metílico de 4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (260 mg).
3) El producto obtenido anteriormente (140 mg) fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} seco (10 mL). A la mezcla se le añadió Et_{3}N (0,15 mL) y cloruro 2,6-difluorobenzoilo (72 \muL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. Se le añadió CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica fue lavada con agua, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:2) para obtener éster metílico de N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (160 mg). ESMS: m/z 455 (MH^{+}).
4) Se añadió una solución de LiOH (monohidrato, 12 mg) en 0,4 mL de agua a una solución del producto obtenido anteriormente (90 mg) en THF (5 mL). Se añadieron unas cuantas gotas de MeOH y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente toda la noche. El exceso de solvente orgánico fue eliminado bajo presión reducida, se añadió agua al residuo y la solución resultante fue acidificada también con 10% de ácido cítrico. Se recogió sólido resultante mediante
filtración, lavado con agua y secado para proporcionar un compuesto del título (70 mg). ESMS: m/z 441 (MH^{+}).
Ejemplo 4 Éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (4A) y N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (4B)
1) A una mezcla de ácido 2-tienilborónico (1,135 g) y K_{2}CO_{3} anhidro (2,23 g) en tolueno/DMF (75 mL/7,5 mL) bajo N_{2} se añadió una solución de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (3,42 g) en 5 mL de tolueno. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (1,4 g) y la mezcla fue calentada a 80ºC durante 24 horas. Después del trabajo usual tal como muestra el Ejemplo 1, el material en crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:3) para obtener éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (1,81 g). ESMS: m/z 362 (MH^{+}).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (1,53 g) en CH_{2}Cl_{2} (25 mL) se le añadió TFA (25 mL) y la mezcla fue agitada durante 1,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue evaporada. El residuo fue dividido entre CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y NaHCO_{3} saturado. La capa orgánica fue separada, tratada con salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada para obtener éster metílico de 4-(2-tienil)-L-fenilalanina. La base libre fue tratada con una solución de 10% HCl en Et_{2}O para proporcionar la sal de HCl (1,036 g). ESMS: m/z 262 (MH^{+}).
3) A una mezcla de la sal de HCl obtenida anteriormente (0,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) conteniendo DIEA (0,42 mL) a una temperatura de 0ºC se añadió una solución de cloruro 2,6-diclorobenzoilo (0,12 mL) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 24 horas, y lavada secuencialmente con agua, 1N HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/hexano 1:1:6) para proporcionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (0,15 g) (4A). ESMS: m/z 434 (MH^{+}).
4) El producto obtenido anteriormente (0,1 g) fue disuelto en una mezcla de THF/MeOH (5 mL/2 mL). Se añadió una solución de LiOH (monohidrato, 14 mg) en 2 mL de agua y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla fue evaporada y el residuo fue tratado con agua. La mezcla fue ajustada a pH 2 con 1N HCl y extraída con EtOAc. El extracto fue lavado con salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar: N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-tienil)-L-fenilalanina (0,08 g) (4B). ESMS: m/z 420 (MH^{+}).
Ejemplo 5 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-D-fenilalanina
1) Se añadió una solución de cloruro de 2,6-Diclorobenzoilo (0,68 mL) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a una solución de una solución enfriada con hielo de sal de HCl éster metílico de D-tirosina (1,0 g) y DIEA (2,26 mL) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla fue diluida con CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y lavada sucesivamente con H_{2}O, 1 N HCl y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada, y el residuo fue recristalizado a partir de EtOAc y hexanos para producir 1,46 g de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-D-tirosina. ESMS: m/z 369 (MH^{+}).
2) Se añadió anhídrido tríflico (0,27 mL) lentamente a una solución enfriada con hielo del producto obtenido anteriormente (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} que contenía piridina (0,33 mL). La mezcla fue agitada durante 2,5 horas y fue lavada sucesivamente con agua, 1 N HCl, NaHCO_{3} saturado y agua. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), evaporada y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: Tolueno/EtOAc 9:1) para proporcionar 0,65 g de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)D-tirosina. ESMS: m/z 501 (MH^{+}).
3) Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,09 g) a una suspensión de ácido borónico 2-metoxibenceno (0,082 g), K_{2}CO_{3} (0,16 g) y el producto obtenido anteriormente (0,214 g) en tolueno/DMF (4 mL/0,4 mL) bajo N_{2}. La mezcla fue calentada a 80ºC durante 24 horas, enfriada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue extraído por EtOAc, lavado con agua, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El producto en crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: tolueno/EtOAc 10:1) para proporcionar 45 mg de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-D-fenilalanina. ESMS: m/z 458 (MH^{+}).
4) El producto obtenido anteriormente (90 g) fue hidrolizado con LiOH de una forma similar a la descrita para la preparación del Ejemplo 1 para proporcionar 25 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 444 (MH^{+}) pf. 195ºC.
Ejemplo 6 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-[2-metoxifenil)-DL-fenilalanina
Siguiendo el mismo procedimiento del Ejemplo 5, se obtuvo el compuesto del título. ESMS: m/z 444 (MH^{+}) pf. 104ºC.
Ejemplo 7 Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (7A) y N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (7B)
1) Se disolvió 1,3-Dimetoxibenceno (4 g) en un THF recién destilado(10 mL). Esta solución se enfrió a -78ºC y se añadió n-BuLi (24 mL, solución de 1,6 M en hexanos) la cual se añadió con gotero a la solución fría. La mezcla fue agitada a -78ºC durante 1 hora, luego enfriada a temperatura ambiente y agitada durante 1 hora. La mezcla resultante fue enfriada nuevamente a -78ºC y se añadió (MeO)_{3}B (6,7 mL). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante toda la noche. Se añadió agua (10 mL), y la mezcla fue agitada durante 0,5 horas, acidificada a un pH 4 con ácido acético y extraída con EtOAc. El extracto fue secado (MgSO_{4}) y evaporado para obtener un ácido 2,6-dimetoxibencenoborónico, el cual fue utilizado sin purificación posterior.
2) El producto obtenido anteriormente (0,3 g) y K_{2}CO_{3} (0,5 g) fueron suspendidos en DME (10 mL). A esta mezcla se le añadió éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (0,3 g), Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,3 g), agua (0,4 mL) y la mezcla fue calentada a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriarse, se añadió agua y EtOAc a la mezcla. La fase EtOAc fue secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexanos 1:2) para proporcionar 0,2 g de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (7A).
3) El producto obtenido anteriormente (0,1 g) fue disuelto en THF seco (5 mL). A la solución se le añadió una solución de LiOH (monohidrato, 12 mg) en 0,5 mL de agua y unas cuantas gotas de MeOH. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas y evaporada. El residuo fue disuelto en agua y acidificado con ácido cítrico al 10%. El sólido separado fue recogido mediante filtración y secado para obtener 80 mg de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. ^{1}H NMR (300 MHz. DMSO-d_{6}): \delta 2,9 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,7 (s, 6H), 4,72 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,1-7,5 (m, 8H), 9,1 (d, 1H). ESMS: m/z 474 (MH^{+}) 472 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 8 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se proporcionó gas HCl en forma de burbuja en la solución de etanol (35 mL) de N-(tert-butoxicarbonil)-4-bromo-L-fenilalanina (5 g) y la mezcla fue dejada toda la noche a temperatura ambiente. El sólido separado fue recogido mediante filtración, lavado con éter y lavado con aire para proporcionar 3,46 g de sal HCl de etil éster de 4-bromo-L-fenilalanina. ESMS: m/z 274 (MH^{+}).
2) Se añadió DIEA (6,1 mL) a una suspensión de la sal HCl obtenida anteriormente (3,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 mL) a 0ºC de temperatura. A la mezcla fue añadida una solución de cloruro 2,6-diclorobenzoilo (2,0 mL) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado y el residuo fue dividido entre 1N HCl y EtOAc. La capa orgánica fue separada, lavada con salmuera y evaporada. El producto fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 4:1) para proporcionar 3,9 g de éster etilo N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina. ESMS: m/z 446 (MH^{+}).
3) Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (1,61 g) a una suspensión de ácido borónico 2-metoxibenceno (1,5 g), K_{2}CO_{3} (2,83 g) y el producto obtenido anteriormente (3,65 g) en DME (50 mL) bajo Ar. La mezcla fue calentada a 80ºC durante 24 horas, enfriada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo se extrajo en EtOAc y la solución EtOAc fue lavada con agua, secada y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc 4:1) para proporcionar 2,1 g de éster etilo N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 472 (MH^{+}).
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4) Se añadió una solución de LiOH (monohidrato, 82 mg) en 1 mL de H_{2}O a una solución del producto obtenido anteriormente (0,4 g) en THF/MeOH (5 mL/1 mL) y la mezcla fue agitada durante 1,5 horas. El solvente fue eliminado y el residuo fue disuelto en agua. La solución fue acidificada a un pH 2 con 1N HCl y los sólidos separados fueron recogidos mediante filtración, lavados con agua y secados con aire para proporcionar el compuesto del título.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 9 a 14) fueron preparados mediante un procedimiento similar del Ejemplo 7.
Ejemplo 9 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,4-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 474 (MH^{+}), 472 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 10 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 504 (MH^{+}), 502 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 11 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 504 (MH^{+}), 502 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 12 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-cloro-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 509 (MH^{+}), 507 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 13 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dietoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 502 (MH^{+}), 500 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 14 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-etoxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 488 (MH^{+}), 486 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 15 Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(tert-butil)sulfamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
Se disolvió 2-[N-(tert-butil)sulfamoilo]ácido bencenoborónico (0,4 g) en DME (10 mL). A esta solución se le añadió K_{2}CO_{3} (0,1 g), éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (0,1 g), Pd(Ph_{3}P)_{4} (0,1 g) y agua (0,2 mL). La mezcla fue calentada a 80ºC durante toda la noche. Después de enfriamiento, se añadió EtOAc y agua a la mezcla. La fase EtOAc fue secada (MgSO_{4}), filtrada y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:2) para obtener 100 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 585 ([M+Na]^{+}).
Ejemplo 16 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(tert-butil)sulfamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4[2-[N-(tert-butil)sulfamoilo]fenilo]-L-fenilalanina (75 mg) en tetrahidrofurano (5 mL) y a esta solución se le añadió una solución de LiOH (monohidrato, 10 mg) en agua (0,4 mL). Se añadieron algunas gotas de MeOH y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla fue evaporada, se le añadió agua a este residuo y la mezcla fue acidificada con ácido cítrico al 10%. Los sólidos separados fueron recogidos mediante filtración, lavados con agua y secados para proporcionar 60 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 549 (MH^{+}), 547 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 17 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-sulfamoilofenil)-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(tert-butil)sulfamoilo]fenilo]-L-fenilalanina (130 mg) en TFA (2 mL), a esta solución se le añadió anisol (20 \muM) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. El TFA fue eliminado bajo presión reducida para proporcionar 100 mg de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-sulfamoilofenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 507 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (100 mg) fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 80 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 493 (MH^{+}), 491 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 18 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-benzoilosulfamoil)fenilo]-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-sulfamoilfenilo]-L-fenilalanina (100 mg) se disolvió en piridina anhidra (5 mL). A esta solución se le añadió cloruro de benzoilo (50 \muL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas bajo N_{2}. Se le añadió EtOAc y NaHCO_{3} saturado a la mezcla y la fase EtOAc fue lavada con 1 N HCl, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexanos 1:2) para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-benzoilosulfamoil)fenilo]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 80 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 595 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 19 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-acetilsulfamoil)fenilo]-L-fenilalanina
El compuesto del título fue preparado por un procedimiento similar al Ejemplo 18 reemplazando el cloruro de benzoilo con AcCl. ESMS: m/z 533 ([M-H]^{-}).
Los compuestos siguientes (Ejemplos 20 y 21) fueron preparados mediante un procedimiento similar y un método de desprotección como el indicado en los Ejemplos 15 y 16, respectivamente.
Ejemplo 20 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-metilosulfamoil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 505 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 21 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N,N-dimetilsulfamoil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 519 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 22 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se acopló ácido 2-(tert-Butoxicarbonilamino) bencenoborónico (0,3 g) con éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (270 mg) mediante un procedimiento similar al descrito en los Ejemplos 15 para proporcionar 250 mg de metil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)fenilo]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 543 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (40 mg) fue hidrolizado de una forma similar al descrito en el Ejemplo 16 para proporcionar 35 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 529 (MH^{+}), 527 ([M-H]^{-}).
Ejemplo 23 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(tert-butoxicarbonilamino)fenilo]-L-fenilalanina (90 mg) fue tratado con TFA (1 mL) durante 2 horas a temperatura ambiente. El exceso de TFA fue eliminado en vacío para proporcionar una sal de TFA metil éster N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina.
2) La sal de TFA resultante fue hidrolizada de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 57 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 429 (MH^{+}).
Ejemplo 24 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metanosulfonilamino)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió una sal de TFA metil éster (90 mg) N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina en CH_{2}Cl_{2} seco (5 mL). A esta solución se le añadió Et_{3}N (85 \muL) y MsCl (30 \muL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y diluida con agua. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metanosulfonilamino)fenilo]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 70 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 507 (MH^{+}).
Ejemplo 25 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(acetilamino)]fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió una sal de TFA éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina (90 mg) en THF seco (5 mL). Se le añadió Ac_{2}O (60 \muL) y DIEA (160 \muL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió EtOAc y la mezcla resultante fue extraída con agua. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(acetilamino)]fenilo]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 60 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 471 (MH^{+}).
Ejemplo 26 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-metoxicarbonilamino)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió una sal de TFA éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina (90 mg) en THF (5 mL) y a esta solución se le añadió DIEA (160 \muL) y ClCOOMe (20 \muL). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Después del trabajo usual que se muestra en el Ejemplo 25, se obtuvo éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metoxicarbonilamino)fenilo]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 70 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 487 (MH^{+}).
Ejemplo 27 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N,N-dimetilamino)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió una sal TFA éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina (90 mg) en EtOH (5 mL). A esta solución se le añadió formalina (96 \muL), 1 N HCl (234 \muL) y NaCNBH_{3} (36 mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 0,5 horas, luego se le añadió una mezcla de 1:1 de EtOh (0,5 mL) y 1N HCl (0,5 mL) y la mezcla fue agitada toda la noche. Adicionalmente se añadió 1N HCl y la mezcla fue agitada durante 0,5 horas. La mezcla fue neutralizada con NaHCO_{3} y extraída con EtOAc. Los extractos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y evaporados para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-N,N-dimetilamino)]fenilo]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar 70 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 457 (MH^{+}).
Ejemplo 28 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-ureidofenil)-L-fenilalanina
1) Se disolvió una sal TFA éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-aminofenil)-L-fenilalanina (90 mg) en THF seco (5 mL). A esta solución se le añadió isocianato clorosulfonilo (22 \muL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue neutralizada con NaHCO_{3} y extraída con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y evaporados.
2) El residuo fue hidrolizado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 16 para proporcionar, después de la purificación del HPLC (60% MeCN, 0,1% CF_{3}COOH, 40% H_{2}O), 30 mg (34%) del compuesto del título. ESMS: m/z 472 (MH^{+}).
Ejemplo 29 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N,N-dimetilamino)-6-metoxifenilo]-L-fenilalanina
1) Se acopló ácido borónico 2-Metoxi-6-(N,N-dimetilamino)benceno con éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N,N-dimetilamino)-6-metoxifenilo]-L-fenilalanina. La preparación del ácido borónico y la reacción de acoplamiento fue llevada a cabo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7.
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de manera similar a la descrita en el Ejemplo 7 para proporcionar el compuesto del título. ESMS: m/z 487 (MH^{+}).
Ejemplo 30 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-hidroxifenil)-L-fenilalanina
1) Se añadió BBr_{3} (1 mL, 1M en CH_{2}Cl_{2}) a una solución en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,215 g) a 0ºC con agitación y la solución fue calentada ligeramente a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 3 horas y la reacción fue interrumpida con EtOH. El solvente fue eliminado y el residuo fue extraído por EtOAc. La solución fue lavada con NaHCO_{3} saturado seguido de salmuera, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; una eluyente: hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar 0,105 g de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-hidroxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 444 (MH^{+}).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (0,03 g) en THF/MeOH (2 mL/0,2 mL) se añadió una solución de LiOH (monohidrato, 4 mg) en 0,2 mL de agua y la mezcla fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado y el residuo fue disuelto en agua. La mezcla fue acidificada a pH 2 con 1N HCl y el sólido precipitado fue recogido mediante filtración, lavado con agua y secado con aire para proporcionar 0,025 g del compuesto del título. ESMS: m/z 430 (MH^{+}).
Ejemplo 31 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster etilo N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,16 g, preparado en la forma similar a la del éster metílico descrito en el Ejemplo 8) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (8 mL). Esta solución fue enfriada a -78ºC y se le añadió BBr_{3} (0,56 mL, 1 M solución en CH_{2}Cl_{2}). A la mezcla se le permitió calentarse a 0ºC y se agitó a esa temperatura durante 2 horas. La mezcla fue calentada subsiguientemente a temperatura ambiente y la mezcla fue interrumpida con NaHCO_{3} saturado (5 mL). La mezcla fue agitada durante 1 hora, y diluida con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica fue secada (MgSO_{4}) y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:2) para obtener 40 mg de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-hidroxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 488 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (0,04 g) fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar 35 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 460 (MH^{+}).
Ejemplo 32 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(carboximetoxi)fenilo]-L-fenilalanina
1) A una solución del producto obtenido en el Ejemplo 30-1) (0,1 g) en DMF (2 mL) bajo N_{2} se añadió Cs_{2}CO_{3} (0,11 g) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se añadió una solución de BrCH_{2}CO_{2}Me (61 mL) en 1 mL de DMF y la mezcla fue calentada a 50ºC durante 6 horas. El DMF fue eliminado y el residuo fue dividido entre EtOAc y agua. La capa EtOAc fue lavada con salmuera, secada (MgSO_{4}), y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 1:1) para proporcionar 0,86 mg de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metoxicarbonilmetoxi)-fenilo]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 516
(MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (0,86 g) fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar 0,6 g del compuesto del título. ESMS: m/z 488 (MH^{+}).
Ejemplo 33 Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(cianometoxi)fenilo]-L-fenilalanina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita por el Ejemplo 32 a partir de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-hidroxifenil)-L-fenilalanina y bromoacetonitrilo. ESMS: m/z 483 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de una manera análoga a partir de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-hidroxifenil)-L-fenilalanina y reaccionando con los haluros necesarios.
TABLA 1
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Ejemplo 45 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina
1) El éster metílico N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina fue sintetizado siguiendo la secuencia similar al Ejemplo 1 pero reemplazando el ácido 2-metoxi-bencenoborónico con ácido 2-formilbencenoborónico. ESMS: m/z 456 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (50,4 mg) fue disuelto en una mezcla de THF (1,33 mL) y MeOH (220 \muL). Se añadió 1M LiOH (220 \muL) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 horas. Luego se añadió agua y la mezcla fue acidificada (aproximadamente pH 2) con 1N HCl, extraída con EtOAc, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: CHCl_{3} luego CHCl_{3}/MeOH 10:1) para obtener el compuesto del título (46,8 mg). ESMS: m/z 442 (MH^{+}).
Ejemplo 46 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[(feniloamino)metil]fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina (49,1 mg) en una mezcla de MeOH anhidro (1 mL) y THF anhidro (0,5 mL). Y luego se le añadió anilina (58,8 \muL), HCl (53,8 \muL de 4M en dioxano) con cribado molecular de 3Å y la mezcla fue agitada bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NaCNBH_{3} (4,06 mg) y la mezcla fue agitada durante 72 horas adicionales. El pH de la mezcla fue llevado a aproximadamente 2 con 1N HCl para interrumpir la reacción. La mezcla fue diluida con agua y neutralizada con 1M KOH. Ésta fue entonces extraída con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados fueron secados (K_{2}CO_{3}) y evaporados. El residuo fue purificado por TLC preparativo (gel de sílice) utilizando CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[(fenilamino)metil]fenilo]-L-fenilalanina (21,2 mg). ESMS: m/z 533 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (21,2 mg) fue hidrolizado de una manera similar a la descrita por el Ejemplo 1. La mezcla fue acidificada a un pH 4-5 con un AcOH, extraída con EtOAc (5 x 20 mL), secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante una columna de gel de sílice utilizando CHCl_{3}/MeOH (10:1) como un eluyente para proporcionar el compuesto del título. ESMS: m/z 519 (MH^{+}).
Los compuestos siguientes (Ejemplos 47 y 48) fueron preparados de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 46.
Ejemplo 47 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(aminometil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 443 (MH^{+})
Ejemplo 48 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[(bencilamino)metil]fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 533 (MH^{+})
Ejemplo 49 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(2-carboxietenil)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina (51,7 mg) y éster metílico de ácido (trifenilofosforanilidina) acético (75,8 mg) en tolueno anhidro (1 mL) y se agitó a 80ºC bajo N_{2} durante 18 horas. Se dejó enfriar la mezcla y purificar mediante la TLC preparativa (gel de sílice) utilizando hexanos/EtOAc (2:1) como eluyente para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[2-(metoxicarbonil)etenilo]fenilo]-L-fenilalanina (48,0 mg). ESMS: m/z 512 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (26,4 mg) fue hidrolizado con 5 equivalentes de LiOH^{-}H_{2}O de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de isómeros trans y cis (4:1) (22,0 mg). ESMS: m/z 484 (MH^{+}).
Ejemplo 50 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(hidroximetil)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se añadió NaBH_{4} (21 mg) a una solución de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina (0,23 g) en MeOH (5 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción fue entonces interrumpida con acetona y la mezcla fue evaporada. El residuo fue dividido entre EtOAc y agua. La capa EtOAc fue secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(hidroximetil)fenilo]-L-fenilalanina (0,24 g). ESMS: m/z 480 ([M+Na]^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (0,2 g). ESMS: m/z 450 ([M+Li]^{+}).
Ejemplo 51 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metoximetil)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se agitó una mezcla de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(hidroximetil)fenilo]-L-fenilalanina (0,15 g), CBr_{4} (0,22 g) y PPh_{3} (0,173 g) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOAc 9:1 a 8:1) para proporcionar 0,12 g de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(bromometil)fenilo]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 522 (MH^{+}).
2) Una mezcla del producto antes obtenido (0,04 g) y NaOMe (0,04 g) en DMF (3 mL) fue agitado a temperatura ambiente durante 18 horas. El DMF fue eliminado y el residuo fue dividido entre EtOAc y agua. La capa acuosa fue separada, ajustada al pH 4 con 1N HCl y extraída con EtOAc. La capa EtOAc fue lavada con salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante HPLC (60% MeCN, 0,1% CF_{3}COOH, 40% H_{2}O) para proporcionar 9,4 mg del compuesto del título. ESMS: m/z 480 ([M+Na]^{+}).
Ejemplo 52 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carboxifenil)-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formilfenil)-L-fenilalanina (104 mg) en acetona (700 \muL) mediante calentamiento hasta aproximadamente 40ºC. Una solución caliente (40ºC) de KMnO_{4} (61,2 mg) en una mezcla de acetona (900 \muL) y agua (130 \muL) fue entonces añadida a lo largo de 1 hora y la mezcla resultante fue agitada a esa temperatura durante 2 horas adicionales. La mezcla fue filtrada mediante Celite y lavada con acetona. El filtrado fue extraído con agua y acidificado a aproximadamente un pH 2 con 1N HCl, y extraído con EtOAc. Los extractos combinados fueron secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado mediante una columna de gel de sílice utilizando tolueno a continuación un gradiente de tolueno/EtOAc (20:1 a 3:1) como un eluyente para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carboxifenil)-L-fenilalanina (85,0 mg). ESMS: m/z 472 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado de una manera similar a la descrita por el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (34,1 mg). ESMS: m/z 458 (MH^{+}).
Ejemplo 53 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-(bencilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carboxifenil)-L-fenilalanina (51,9 mg) en DMF anhidra (1 mL) y se añadieron EDC (25,3 mg), HOBT (20,2 mg), DIEA (28,7 \muL) y bencilamina (14,4 \muL). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 20 horas, diluido con EtOAC y lavado con 1N HCl, NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante una columna de gel de sílice utilizando hexano/EtOAc (1:1 a 1:2) como un eluyente para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-(bencilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina (48,9 mg). ESMS: m/z 561 (MH^{+}).
2) El producto obtenido arriba fue hidrolizado de una manera similar a la descrita por el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (34,2 mg). ESMS: m/z 547 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 54-59) fueron preparados de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53.
Ejemplo 54 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-metilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 471 (MH^{+})
Ejemplo 55 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N-n-butilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 513 (MH^{+})
Ejemplo 56 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(2-hidroxietil)carbamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 501 (MH^{+})
Ejemplo 57 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(3-hidroxipropil)carbamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 515 (MH^{+})
Ejemplo 58 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(N,N-dimetilcarbamoil)fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 485 (MH^{+})
Ejemplo 59 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(2-morfolinoetil)carbamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 570 (MH^{+})
Ejemplo 60 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(carbamoil)fenil)]-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carboxifenil)-L-fenilalanina (52,6 mg) en THF anhidro (1 mL), carbonildiimidazol (36,1 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 horas. Se añadió hidróxido de amonio (29% de solución acuosa, 135 \muL) y la mezcla fue agitada durante 22 horas adicionales. La mezcla fue entonces extraída con EtOAc. El extracto fue lavado con 1N HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante una columna de gel de sílice utilizando tolueno/EtOAc (1:1) como un eluyente para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carbamoilfenil)-L-fenilalanina (48,1 mg). ESMS: m/z 471 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado con 3 equivalentes de LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (41,6 mg). ESMS: m/z 457 (MH^{+}).
Ejemplo 61 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[(N-metanosulfonil)carbamoilo]fenilo]-L-fenilalanina
1) Se disolvió éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-carboxifenil)-L-fenilalanina (57,0 mg) en THF anhidro (1 mL), y se añadió carbonildi-imidazol (23,5 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 2 horas. Se añadieron metanosulfonamida (17,2 mg) y DBU (27 \muL) y la mezcla fue agitada durante 18 horas adicionales. La mezcla fue entonces calentada a 40ºC, agitada durante 7 horas a la misma temperatura, enfriada a temperatura ambiente, diluida con EtOAc, lavada con 1N HCl y luego con salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice) utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (100:1 a 10:1) como eluyente para proporcionar éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-[N-(metanosulfonil)carbamoilo]fenilo]-L-fenilalanina (37,0 mg). ESMS: m/z 549 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado con 3 equivalentes de LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 para proporcionar el compuesto del título (36 mg). ESMS: m/z 535 (MH^{+}).
Ejemplo 62 N-(2-Cloro-4-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se preparó éster metílico de N-(2-Cloro-4-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-1), 2), 3) y 4) pero reemplazando el cloruro 2,6-diclorobenzoilo con cloruro 2-cloro-4-nitrobenzoilo.
2) El éster metílico obtenido anteriormente fue luego hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-5) para proporcionar el compuesto del título. ESMS: m/z 455 (MH^{+}).
Ejemplo 63 N-(4-Amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se añadió Ra-Ni (0,4 mL de 50% de dispersión en agua) a una solución de éster metílico de N-(2-cloro-4-nitrobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (1,04 g) en MeOH anhidro (50 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera H_{2} durante 3,5 horas. La mezcla fue luego filtrada sobre Celite y lavada con MeOH. El filtrado fue evaporado y el residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1 a 20:1) para proporcionar éster metílico de N-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (887 mg). ESMS: m/z 439 (MH^{+}). El producto obtenido anteriormente fue también preparado mediante el acoplamiento de clorhidrato éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina con ácido 4-amino-2-clorobenzoico utilizando EDC y HOBT en una manera análoga a la descrita en el Ejemplo
2.
2) El producto obtenido anteriormente (57,0 mg) fue hidrolizado con LiOH y una mezcla de THF/MeOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-5). El solvente fue eliminado y el residuo fue disuelto en agua. La mezcla fue acidificada a aproximadamente pH 5 con 10% de ácido cítrico, extraído con EtOAc, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante una columna de gel de sílice utilizando CHCl_{3}/MeOH (10:1) como un eluyente para proporcionar el compuesto del título (53,9 mg). ESMS: m/z 425 (MH^{+}).
Ejemplo 64 N-[2-Cloro-4-(metanosulfonilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se añadió MeSO_{2}Cl (24 \muL) a una solución de éster metílico de N-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (56,0 mg) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (1 mL) que contenía DIEA (66,6 \muL). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 3 horas y diluido con CH_{2}Cl_{2}, lavada con 1N HCl, agua, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado a través de una columna gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2} como un eluyente para proporcionar éster metílico de N-[2-cloro-4-(N,N-dimetanosulfonilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (59,4 mg). ESMS: m/z 595 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente fue hidrolizado con 3 equivalentes de LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-5) para proporcionar el compuesto del título (43,4 mg). ESMS: m/z 503 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 65-68) fueron preparados de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 64.
Ejemplo 65 N-[2-Cloro-4-(trifluorometanosulfonilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 557 (MH^{+}). MeSO_{2}Cl fue reemplazado mediante el CF_{3}SO_{2}Cl.
Ejemplo 66 N-[2-Cloro-4-(etoxicarbonilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 497 (MH^{+}). MeSO_{2}Cl fue reemplazado mediante el EtOCOCl.
Ejemplo 67 N-[2-Cloro-4-(acetilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 467 (MH^{+}). MeSO_{2}Cl fue reemplazado mediante el AcCl.
Ejemplo 68 N-[2-Cloro-4-(bencenosulfonilamino)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 565 (MH^{+}). MeSO_{2}Cl fue reemplazado mediante el PhSO_{2}Cl.
Ejemplo 69 N-(2-Cloro-4-ureidobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se añadió clorosulfonilisocianato (16,4 \muL) a una solución de éster metílico de N-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (55,2 mg) en MeCN anhidro (1 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 1 hora. Se añadió lentamente NaHCO_{3} saturado (40 mL) y la mezcla fue extraída con EtOAc. Los extractos fueron combinados, secados (MgSO_{4}) y evaporados. El residuo fue purificado por TLC preparativa (gel de sílice) utilizando CHCl_{3}/MeOH como eluyente.
2) El producto antes obtenido fue hidrolizado con LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 64 para proporcionar el compuesto del título (24 mg). ESMS: m/z 468 (MH^{+}).
Ejemplo 70 N-[2-Cloro-4-(3-metiltioureido)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) se añadió metilisotiocianato (43 \muL) a una solución de éster metílico de N-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (55,1 mg) en DMF anhidra (1 mL) que contenía DIEA (22 \muL) y DMAP (cantidad catalítica). La mezcla resultante fue calentada luego a 90ºC bajo N_{2} durante 1 d. Después de enfriamiento, la mezcla fue diluida con EtOAc, lavada secuencialmente con 1N HCl, NaHCO_{3} saturado y agua, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice) utilizando CH_{2}Cl_{2}/MeOH (15:1) como un eluyente para proporcionar éster metílico de N-[2-Cloro-4-(3-metiltioureido)benzoilo]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (22,7 mg). ESMS: m/z 512 (MH^{+}).
2) El producto obtenido arriba fue hidrolizado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 64 para el compuesto del título (22,0 mg). ESMS: m/z 498 (MH^{+}).
Ejemplo 71 3-Acetil-N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se preparó etil éster de 3-acetil-L-tirosina mediante burbujeo de gas HCl en una solución de 3-acetil-L-tirosina (5 g) en etanol (30 mL). Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (5 g) a una solución de éster etilo 3-acetil-L-tirosina (5 g) en THF (50 mL) y DIEA (10 mL) y la mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. El THF fue eliminado y el residuo fue dividido entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica fue separada, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 4:1) para proporcionar etil éster de N-(tert-butoxicarbonil)-3-acetil-L-tirosina (4,3 g). ESMS: m/z 352 (MH^{+}).
2) Se añadió piridina anhidra (1,1 mL, 12,82 mmol) con agitación a la solución del producto obtenido anteriormente (1,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) a 0ºC de temperatura. Se añadió anhídrido tríflico (1,1 mL) con gotero y la mezcla fue calentada lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. La mezcla fue diluida con CH_{2}Cl_{2,} lavada secuencialmente con 1 N HCl, salmuera, NAHCO_{3} saturado y salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar éster etilo N-(tert-butoxicarbonil)-3-acetil-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (2,5 g). ESMS: m/z 506 ([M+Na]^{+}).
3) Se añadió una solución del producto obtenido anteriormente (0,3 g) en tolueno (3 mL), con agitación, a una solución de ácido 2-metoxibencenoborónico (0,13 g) K_{2}CO_{3} (0,25 g) en tolueno/DMF (4/1 mL) bajo N_{2}. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,14 g) y la mezcla fue calentada a 85ºC de temperatura durante 48 horas. La mezcla fue enfriada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue disuelto en EtOAc, lavado con agua, secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 2,5:1) para proporcionar 0,18 g de etil éster de 3-acetil-N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 442 (MH^{+}).
4) Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora la solución del producto obtenido anteriormente (0,18 g) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (8 mL, 50% v/v). La solución fue evaporada y secada bajo alto vacío para proporcionar una sal de TFA de éster etilo 3-acetil-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina.
5) A una solución enfriada en hielo de la sal de TFA obtenida anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadió DIEA (213 \muL) seguido por una solución de cloruro de 2,6-diclorobenzoil (65 mL) en CH_{2}Cl_{2} (7 mL). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 24 horas. Después del trabajo usual descrito en el Ejemplo 1-4), el material en crudo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 3:1) para proporcionar 0,142 g de éster etilo 3-acetil-N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 514 (MH^{+}).
6) El producto obtenido anteriormente (0,05 g) fue hidrolizado con LiOH en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para proporcionar 46,5 mg del compuesto del título. Pf. 87-89ºC; ESMS: m/z 486 (MH^{+}).
Ejemplo 72 3-Acetil-N-(2,6-diclorobenzoil)-4-fenilo-L-fenilalanina
Mediante la sustitución de ácido 2-metoxibencenoborónico con ácido bencenoborónico, el compuesto del título fue obtenido como un sólido de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 71. pf. 109-111ºC; MS: m/z 456 (MH^{+}).
Ejemplo 73 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se añadió NaBH_{4} (12 mg) a una solución de éster etilo N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,1 mg) en MeOH (3 mL) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla fue interrumpida con 1 N HCl y extraída con CH_{2}Cl_{2}. El extracto fue lavado sucesivamente con 1 N HCl y salmuera, secado y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc 3:1) para proporcionar 45 mg de éster etilo N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 516 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (0,040 g) fue hidrolizado LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-5) para proporcionar 28 mg del compuesto del título. MS: m/z 488 (MH^{+}).
Ejemplo 74 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-fenilo-L-fenilalanina
El compuesto del título fue preparado a partir de éster etilo 3-acetil-N-(2,6-diclorobenzoil)-4-fenilo-L-fenilalanina en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 73. Pf. 115-117ºC. MS: m/z 458 (MH^{+}).
Ejemplo 75 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-metoxi-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se preparó éster metílico de 3,4-Dihidroxi-L-fenilalanina mediante burbujeo de HCl en una solución de 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (10 g) en metanol (100 mL). Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (12,1 g) a una solución del éster en THF (250 mL) y DIEA (35,4 mL) y la mezcla fue calentada durante 5 minutos y agitada durante una hora a temperatura ambiente. El THF fue eliminado y el residuo fue dividido entre agua y etilo acetato. La capa orgánica fue lavada con 1N HCl, salmuera, secada (MgSO_{4}) y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 1:1) para proporcionar el éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3,4-di-hidroxi-L-fenilalanina (13,4 g). ESMS: m/z 312 (MH^{+}).
2) Se añadió cloruro 2,6-Diclorobencilo (1,73 g) a una suspensión de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3,4-Di-hidroxi-L-fenilalanina (2,5 g), K_{2}CO_{3} (2,22 g), y n-Bu_{4}NI (0,297 g) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, diluida con agua y extraída con éter. El extracto fue secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: hexanos/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 5:5:1) para proporcionar el éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3,4-bis(2,6-diclorobenciloxi)-L-fenilalanina (2,0 g). ESMS: m/z 630 (MH^{+}), éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3-(2,6-diclorobenciloxi)-4-hidroxi-L-fenilalanina (0,39 g), ESMS: m/z 470 (MH^{+}), y éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-hidroxi-L-fenilalanina (0,45 g), ESMS: m/z 470 (MH^{+}), respectivamente.
3) A una suspensión de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-hidroxi-L-fenilalanina (0,45 g), K_{2}CO_{3} (0,199 g), y n-Bu_{4}NI (0,035 g) en DMF (4,0 mL) se le añadió CH_{3}I (0,072 mL) y la mezcla fue agitada durante toda la noche a temperatura ambiente. El DMF fue eliminado y el residuo fue dividido entre agua y EtOAc. La capa orgánica fue separada y la solución acuosa fue extraída con EtOAc. El extracto combinado fue secado (MgSO_{4}) y evaporado. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexanos/CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 3:3:1) para proporcionar 0,396 g de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-(2,6-diclorobenciloxi)-3-metoxi-L-fenilalanina. ESMS: m/z 484 (MH^{+}).
4) El gas hidrógeno fue suministrado mediante burbujas a una suspensión del producto obtenido anteriormente (0,39 g), y 10% de Pd con carbón activado (0,05 g) en metanol (10 mL) durante la noche a temperatura ambiente. El catalizador fue filtrado sobre Celite y el filtrado fue evaporado. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 10:1) para proporcionar 0,21 g de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-4-hidroxi-3-metoxi-L-fenilalanina. ESMS: m/z 348 ([M+Na]^{+}).
5) Se añadió piridina anhidra (0,15 mL) con una agitación a la solución del producto obtenido anteriormente (0,2 g) en CH_{2}Cl_{2} (3,0 mL) a 0ºC de temperatura. Se le añadió anhídrido tríflico (0,16 mL) con gotero y la mezcla fue calentada lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con CH_{2}Cl_{2} y lavada secuencialmente con 1N HCl, salmuera, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}) y evaporada para proporcionar éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi-L-fenilalanina (0,28 g). ESMS: m/z 457 ([M+Na]^{+}).
6) Una solución del producto obtenido anteriormente (0,28 g) en DME (2,0 mL) fue añadida a una solución de ácido borónico 2-metoxibenceno (0,112 g), K_{2}CO_{3}, (0,21 g) en DME (2,0 mL) bajo N_{2}. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,12 g) y la mezcla fue calentada a 65ºC de temperatura durante 48 horas, enfriada, filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo fue extraído con EtOAc y el extracto fue lavado con agua, secado y evaporado. El residuo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 3:1) para proporcionar 0,02 g de éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3-metoxi-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 438 ([M+Na]^{+}).
7) Una mezcla del producto obtenido anteriormente (0,055 g) en TFA/CH_{2}Cl_{2} (1 mL, 50% v/v) fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, evaporada y secada bajo alto vacío. A una solución enfriada en hielo del residuo en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) se añadió DIEA (0,069 mL) seguido por una solución de cloruro 2,6-diclorobenzoilo (0,02 mL) en CH_{2}Cl_{2} (1 mL). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después del trabajo usual de una manera similar a la mostrada en el Ejemplo 1, el material en crudo fue purificado mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexanos/EtOAc, 2:1) para proporcionar 0,04 g de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-metoxi-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 488 (MH^{+}).
8) El producto obtenido anteriormente (0,04 g) fue hidrolizado con LiOH con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para proporcionar 17,8 mg del compuesto del título. Pf. 100-102ºC. ESMS: m/z 474 (MH^{+}).
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Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los materiales correspondientes de una manera similar a la descrita en los ejemplos anteriores.
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TABLA 2 
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TABLA 3
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TABLA 3 (continuación)
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TABLA 4
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TABLA 5
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TABLA 6
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TABLA 7
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TABLA 8 
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Ejemplo 135 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-difluorofenil)-L-fenilalanina
1) Se preparó éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina de una manera similar al método descrito en el Ejemplo 5-1) y 2).
2) A una mezcla del producto obtenido anteriormente (3,00 g), hexametilditin (1,96 g) y LiCl anhidro (0,76 g) en dioxano (30 mL) bajo N_{2} se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,34 g) y la mezcla fue calentada a 98ºC de temperatura durante 3 horas. La mezcla fue enfriada, diluida con EtOAc, filtrada a través de Celite y evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/3) para proporcionar 2,46 g de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-trimetilestanio-L-fenilalanina. ESMS: m/z 516 (MH^{+}) y 514 (M-H)^{-}.
3) A una mezcla del producto obtenido anteriormente (0,17 g) y 1-bromo-2,6-diflouorobenceno (95 mg) en tolueno (2 mL) bajo N_{2} se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,02 g) y la mezcla fue calentada a 110ºC durante 2 horas. La mezcla fue evaporada. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/3) para proporcionar 58 mg de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-difluorofenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 464 (MH^{+}), 486 (M^{+}+Na) y 562 (M-H)^{-}.
4) El producto obtenido anteriormente (0,058 g) fue hidrolizado con LiOH descrito en el Ejemplo 1-5) para proporcionar el compuesto del título (0,04 g). ESMS: m/z 450 (MH^{+}), 472 (M^{+}+Na) y 448 (M-H)^{-}.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 136-140) fueron preparados con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 135, pero reemplazando el 1-bromo-2,6-difluorobenceno con los bromobencenos requeridos.
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TABLA 9 
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Los siguientes componentes (Ejemplos 141-146) se prepararon en un método similar al descrito en el Ejemplo 5, pero reemplazando el ácido 2-metoxibencenoborónico con los ácidos bencenoborónicos requeridos.
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TABLA 10 
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Los siguientes componentes (Ejemplos 147-149) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo 7, pero reemplazando 1,3-dimetoxibenceno con los bencenos requeridos.
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TABLA 11
38
39
Ejemplo 150 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-ciano-6-carbamoilfenil)-L-fenilalanina
1) A una mezcla de ácido 2,6-dicianobenceno borónico (0,516 gramos) y K_{2}CO_{3} anhidra (0,52 gramos) en DME/
H_{2}O (10 mililitros/0,5 mililitro) bajo N_{2} se añadió éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfo-
nil)-L-tirosina (0,5 gramos). El catalizador Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 gramo) se añadió y la mezcla se calentó a 80ºC durante 5 horas. La mezcla se enfrió, diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; eluyente: EtOAC/hexano 3/1)) para producir 325 miligramos de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-ciano-6-carbamoil-fenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 496 (MH^{+}), 494 (M-H)^{-}.
2) El producto obtenido anteriormente (150 miligramos) se hidrolizó con LiOH tal como se describió en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título (0,06 gramos). MS(m/z) 465 (MH^{+}).
Ejemplo 151 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dicianofenil)-L-fenilalanina
1) A una mezcla de ácido 2,6-dicianobenceno borónico (0,516 gramos) y K_{2}CO_{3} anhidra (0,2 gramos) en tolueno (10 mililitros) bajo N_{2} se añadió éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina (0,5 gramos). Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,1 gramo) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 8 horas. La mezcla se enfrió, diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAC/hexano 1/1) para producir 58 miligramos de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dicianofenil)-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título. MS (m/z) 482 (MH^{+}).
Ejemplo 152 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-L-fenil-alanina (152B), y N-(2,6-dicloro benzoil)-4-[2-(metilsulfi- nil)fenil]-L-fenilalanina (152A y 152C)
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metiltio)fenil]-L-fenilalanina (0,35 gramos) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (5 mililitros). Se añadió mCPBA (50-60%, 0,255 gramos) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAC/hexano 1/3) para producir 0,125 gramos de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-L-fenilalanina (ESMS (m/z): 506 (MH^{+}), 528 (M^{+} +Na), 504 (M^{+} -1)) y 0,227 miligramos de éster metílico de N-(2,6-Dicloro-benzoil)-4-[2-(metilsulfinil)fenil]-L-fenilalanina (una mezcla de dos diastereómeros) (ESMS (m/z): 490 (MH^{+}), 512 (M^{+} +Na), 488
(M-H)^{-}.
2) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-L-fenilalanina se hidrolizó con LiOH como se describe en el Ejemplo 1-5) para producir N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfonil)fenil]-L-fenilalanina (152B). ESMS:m/z 492 (MH^{+}), 514 (M^{+} +Na), 491 (M-H)^{-}.
3) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfinil)fenil]-L-fenilalanina (una mezcla de dos diaestereómeros) se hidrolizó con LiOH como se describe en el Ejemplo 1-5) para producir N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfinil)fenil]-L-fenilalanina (una mezcla de dos diastereómeros). La mezcla se recogió en CH_{2}Cl_{2} y el sólido se recogió por filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y se secó para producir un diastereómero de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2-(metilsulfinil)fenil]-L-fenilalanina (80 miligramos) (152A). ESMS: m/z 476 (MH^{+}), 498 (M^{+} +Na), 474 (M-H)^{-}.
^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2,41 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 9,15 (d, 1H). El filtrado se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para suministrar el otro diastereómero de N-(2,6-dicloro-benzoil)-4-[2-(metilsulfinil)fenil]-L-fenilalanina (44 miligramos) (152C). ESMS: m/z 476 (MH^{+}), 498 (M^{+} +Na), 474 (M-H)^{-}. ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}): \delta 2,43 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,6-7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 9,15 (d, 1H).
Ejemplo 153 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-fluorofenil)-L-fenilalanina (153A) y N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3,5-difluorofenil)-L-fenilalanina (153B)
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (232 miligramos) se disolvió en MeCN anhidro (10 mililitros) bajo N_{2} y triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio (85%, 353 miligramos) se añadió y la mezcla se sometió a reflujo durante un día. Se añadió más triflato de 3,5-dicloro-1-fluoropiridinio (175 miligramos) y la mezcla se sometió a reflujo durante otro día. La mezcla se concentró, y el residuo se recogió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua, (MgSO_{4}) se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 5:1 hasta 2:1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-fluorofenil)-L-fenilalanina (109 miligramos) y éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3,5-difluorofenil)-L-fenilalanina (37 miligramos).
2) Los dos productos obtenidos anteriormente se hidrolizaron por separado en un método similar al que se describió en el Ejemplo 1-5) para producir N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-fluorofenil)-L-fenilalanina (pf. 228-229ºC; MS m/z 492 (MH^{+})) (153A) y N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3,5-difluorofenil)-L-fenilalanina (pf. 201-202ºC; MS m/z 510 (MH^{+})) (153B).
Ejemplo 154 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3-metilenodioxi-5-fluoro-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de manera similar a como se describe en el Ejemplo 153. pf. 198-199ºC.
Ejemplo 155 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-(N-alil-N-tert-butoxicarbonilamino)-2,6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina
1) Ácido 4-(N-Alil-N-tert-butoxicarbonilamino)-2,6-dimetoxibencenoborónico y éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina se acoplaron por un método similar al descrito en el Ejemplo 7-2) para producir éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-(N-alil-N-tert-butoxicarbonilamino)-2-6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó mediante método similar a como se describe en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título; pf. 138-139ºC; MS m/z 629 (MH^{+}).
Ejemplo 156 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-alilamino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-[(N-alil-N-tert-butoxicarbonilamino)-2-6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina (1,25 gramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros) y se añadió TFA (10 mililitros) y la mezcla se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 5:1 hasta 1:1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-alilamino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (938 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título. pf. 262-263ºC (dec.); MS m/z 529 (MH^{+}).
Ejemplo 157 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-alilamino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,93 gramos) se disolvió en MeCN/agua (40 mililitros de 84:16) bajo N_{2}. Se añadió catalizador de Wilkinson (79 miligramos) y la mezcla se puso a hervir. Después de 2 horas, se añadió más catalizador (170 miligramos) y la reacción continuó durante otras 6 horas. El solvente se evaporó y el agua residual se coevaporó con MeCN. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 2:1 hasta 1:2) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (708 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título. pf. 221-222ºC; MS m/z 489 (MH^{+}).
Ejemplo 158 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-metoxicarbonilamino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 64 haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina con MeOCOCl en vez de MeSO_{2}Cl. pf. 235-236ºC; MS m/z 548 (MH^{+}).
Ejemplo 159 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-acetilamino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 64 haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina con MeCOCl en vez de MeSO_{2}Cl. pf. 243-244ºC; MS m/z 531 (MH^{+}).
Ejemplo 160 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-(3-metilureido)-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70 haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina con MeNOC en vez de MeNCS. pf. 206-207ºC; MS m/z 547 (MH^{+}).
Ejemplo 161 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-[3-(2-metilfenil)ureido]-2,6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70 haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-amino-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina con isocianato de 2-metilfenil en vez de MeNCS. pf. 194-195ºC; MS m/z 622 (MH^{+}).
Ejemplo 162 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(3-metiltioureido)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 70 comenzando a partir de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminofenil)-L-fenilalanina. MS m/z 562 (MH^{+}). pf. 197-198ºC;
Ejemplo 163 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(metilsulfonil)amino]fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 64 comenzando con éster metílico N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminofenil)-L-fenilalanina. MS m/z 567 (MH^{+}). pf. 154-155ºC.
Ejemplo 164 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(dimetilamino)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 27 comenzando a partir de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-aminofenil)-L-fenilalanina. MS m/z 517 (MH^{+})
Ejemplo 165 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-metilcarbamoil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Se hizo reaccionar ácido 4-(1,3-Dioxolan-2-il)-2,6-dimetoxibencenoborónico con éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 7-2) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[4-(1,3-dioxolan-2-il)-2,6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente se disolvió en THF (60 mililitros), y se añadió HCl al 5% (30 mililitros) a la solución. La mezcla se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó, y se añadió agua (50 mililitros) al residuo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 2:1 hasta 1:1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-formil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (2,06 gramos).
3) El producto obtenido anteriormente se oxidó mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 52-1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-carboxi-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina.
4) El producto obtenido anteriormente se hizo reaccionar con metilamina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 53, para producir el compuesto del título. MS m/z: 531 (MH^{+}); pf. 251-252ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplo 166-171) se prepararon en un método similar al descrito en el Ejemplo 53, usando éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-carboxi-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina y una amina adecuada.
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TABLA 12 
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40 
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41
Ejemplo 172 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-carboxi-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó hidrolizando éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-carboxi-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5). MS m/z 517 (MH^{+}); pf. 277-278ºC.
Ejemplo 173 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[4-metanosulfonilamino)carbonil-2,6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61, usando éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(4-carboxi-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. MS m/z 595 (MH^{+}); pf. 277-278ºC.
Ejemplo 174 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-metoximetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Ácido 2,6-Dimetoxi-3-metoximetoxibencenoborónico y éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluoro-
metanosulfonil)-L-tirosina se acoplaron por un método similar al descrito en el Ejemplo 7-2) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-metoximetoxifenil)-L-fenilalanina.
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 7-3) para producir el compuesto del título. pf. 156-157ºC. MS m/z 534 (MH^{+}).
Ejemplo 175 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-hidroxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-metoximetoxifenil)-L-fenilalanina (165 miligramos) se disolvió en MeOH (5 mililitros) y HCl en dioxano (4 M, 1 mililitro) se añadió a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió con agua (40 mililitros) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano y AcOEt 3:1 hasta 1:1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-hidroxifenil)-L-fenilalanina (145 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título. pf. 164-165ºC. MS m/z 490 (MH^{+}).
Ejemplo 176 N-[2-Cloro-4-(tert-butoxicarbonil)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) El ácido 2-cloro-4-(tert-butoxicarbonil)benzoico se acopló con éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (sin amina, del Ejemplo 1-3)) usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2-1) para producir éster metílico de N-[2-cloro-4-(tert-butoxicarbonil)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,332 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente (19,8 miligramos) se hidrolizó en un método similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título (17,5 miligramos). MS (m/z): 508 (M-H)^{-}.
Ejemplo 177 N-[2-Cloro-4-carboxibenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-[2-Cloro-4-(tert-butoxicarbonil)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (305 miligramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 mililitros) bajo N_{2} y se añadió TFA (2 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para producir éster metílico de N-[2-cloro-4-carboxibenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (315 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente (48,6 miligramos) se hidrolizó en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir N-[2-cloro-4-carboxibenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (42,9 miligramos). MS (m/z) 452 (M-H)^{-}.
Ejemplo 178 N-[2-Cloro-4-carbamoilbenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico de N-[2-cloro-4-carboxibenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 60. MS (m/z): 451 (M-H)^{-}.
Ejemplo 179 N-[2-Cloro-4-[N-(metanosulfonil)carbamoil]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico de N-[2-cloro-4-carboxibenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 61. MS (m/z): 529 (M-H)^{-}.
Ejemplo 180 N-[2-Cloro-5-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó en procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero reemplazando el cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoilo con cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoil en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 62. MS (m/z): 555 (M-H)^{-}.
Ejemplo 181 N-[2-Cloro-3-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo en procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero reemplazando el cloruro de 2-cloro-4-nitrobenzoilo con cloruro de 2-cloro-3-nitrobenzoilo en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 62. MS (m/z): 555 (M-H)^{-}.
Ejemplo 182 N-[2,6-Dicloro-4-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo sucesivamente procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, excepto por la utilización del ácido 2,6-dicloro-4-nitrobenzoico (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 3.423.475) en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 62. MS (m/z): 589 (M-H)^{-}.
Ejemplo 183 N-[2-Cloro-4-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo sucesivamente procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero reemplazando el éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina con éster metílico de 4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. MS (m/z): 585 (M-H)^{-}.
Ejemplo 184 N-[2,6-Dicloro-4-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo llevando a cabo sucesivamente procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero reemplazando el cloruro de 2,6-diclorobenzoilo con cloruro de 2,6-dicloro-4-nitrobenzoilo y reemplazando el éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina con éster metílico de 4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. MS (m/z): 619 (M-H)^{-}.
Ejemplo 185 N-[2-Cloro-6-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo en procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, excepto por el uso de ácido 2-amino-6-clorobenzoico en la etapa de acoplamiento del Ejemplo 62. MS (m/z): 555 (M-H)^{-}.
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Ejemplo 186 N-[2-Cloro-3-[(trifluorometanosulfonil)amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-D-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo en procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero comenzando a partir de éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-D-fenilalanina. MS (m/z): 555 (M-H)^{-}.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 187-193) se prepararon en procedimiento similares a los descritos en los Ejemplos 62, 63, 64 y 65, pero reemplazando MeSO_{2}Cl con un cloruro arilsulfonilo requerido.
Ejemplo 187 N-[2-Cloro-4-[[(4-trifluorometilfenil)sulfonil]amino]benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 655 (M^{+} +Na), 633 (MH^{+}), 631 (M-H)^{-}.
Ejemplo 188 N-[2-Cloro-4-(tosilamino)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 601 (M^{+} +Na), 579 (MH^{+}), 577 (M-H)^{-}.
Ejemplo 189 N-[2-Cloro-4-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 605 (M^{+} +Na), 583 (MH^{+}), 581 (M-H)^{-}.
Ejemplo 190 N-[2-Cloro-4-[[(4-metoxifenil)sulfonil]amino]-benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 617 (M^{+} +Na), 595 (MH^{+}), 593 (M-H)^{-}.
Ejemplo 191 N-[2-Cloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 593 (M^{+} +Na), 571 (MH^{+}), 569 (M-H)^{-}.
Ejemplo 192 N-[2-Cloro-4-[[(2-metilfenil)sulfonil]amino]benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 601 (M^{+} +Na), 579 (MH^{+}), 577 (M-H)^{-}.
Ejemplo 193 N-[2,6-Dicloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
pf. 141-142ºC. ESMS m/z 635 (MH^{+}).
Ejemplo 194 N-[4-(3-Benciltioureido)-2-clorobenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) Una solución de N-(4-amino-2-clorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (57 miligramos) en DMF (1,5 mililitros) se añadió a una solución de 1,1’-tiocarbonildi-imidazol (28 miligramos) en DMF (1 mililitro) bajo N_{2} a 0ºC durante un período de 2,5 horas. La mezcla se dejó calentarse lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas adicionales. Luego se añadió bencilamina (21 microlitros) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a 80ºC. La mezcla se concentró, y el residuo se recogió con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 1N HCl y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH/Et_{3}N 100:1:1) para producir un sólido. El sólido se recogió con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 1N HCl, se secó y se evaporó para producir éster metílico de N-[4-(3-benciltioureido)-2-clorobenzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (42 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir el compuesto del título (26,9 miligramos). ESMS m/z 572 (M^{+} -1).
Los siguientes compuestos (Ejemplo 195-198) se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 70, reemplazando el isotiocianato de metilo con un isotiocianato apropiado.
TABLA 13
42
Ejemplo R^{12} R^{13} R^{14} MS: m/z p.f.: °C
195 i-Pr H H 524 (M-H)^{-}
196 Et H H 510 (M-H)^{-} 155-156
197 Ph H H 558 (M-H)^{-} 145-146
198 Me Cl -OMe 546 (M-OH)^{+} 189-190
Los siguientes compuestos (Ejemplos 199-204) se prepararon de una manera similar a la descrita en los Ejemplos 64, 69 ó 70.
TABLA 14
43
Ejemplo R^{15} m/z MH^{+} p.f., °C
199 Ac 531 227-229
200 EtOCO 561 185-187
201 MeOCO 547 147-149
202 2-MeC_{6}H_{4}NHCO 622 182-184
203 MeNHCO 546 110-112
204 H_{2}NCO 532 220-221
Ejemplo 205 N-(4-Ureido-2,6-diclorobenzoil)-4-(3-carbamoil-2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 69. ESMS m/z 575 (MH^{+}). pf. 217-219ºC.
Ejemplo 206 N-(4-Amino-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar al descrito en el Ejemplo 63. ESMS m/z 489 (MH^{+}). pf. 221-222ºC (dec.)
Los siguientes compuestos (Ejemplos 207-208) se prepararon en un método similar al descrito en el Ejemplo 2.
TABLA 15
44
Ejemplo R^{1} m/z MH^{+} p.f.: °C
207 Br 554 184-185
208 OH 490 252-253
Los siguientes compuestos (Ejemplos 209-212) se prepararon de una manera similar a la descrita en los Ejemplos 1 y 2, pero reemplazando cloruro de 2,6-diclorobenzoilo y ácido (S)-2-fenilpropiónico con cloruro de benzoilo requerido y ácidos benzoicos.
TABLA 16
45
Ejemplo R^{1} R^{2} m/z MH^{+} p.f. °C
209 OH Cl 426
210 H_{2}NSO_{2} H 455
211 MeSO_{2} Cl 488
212 Br Cl 490 62-63
Ejemplo 213 N-[2-(2,6-Diclorofenil)propionil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) ácido (2,6-Diclorofenil)acético (2,55 gramos) se disolvió en MeOH anhidro (60 mililitros) y se pasó HCl (gas) a través de la mezcla y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se evaporó para producir éster metílico de ácido (2,6-diclorofenil)acético (2,7 gramos).
2) Se añadió LDA (2M en heptano/THF/etil benceno) a THF anhidro (10 mililitros) y la mezcla se enfrió a -78ºC bajo N_{2}. El producto obtenido anteriormente (1,1 gramos) se añadió por goteo y la mezcla se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió MeI (0,467 mililitros) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se recogió con AcOEt (75 mililitros), se lavó sucesivamente con HCl 1 N, agua y salmuera. La mezcla se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para producir éster metílico de ácido 2-(2,6-diclorofenil)propiónico (1,11 gramos).
3) El producto obtenido anteriormente se disolvió en THF/MeOH/tolueno (65 mililitros, 11:1:1) y se añadió KOH 1 M (9,18 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, se calentó a 50ºC y se agitó durante la noche. Se añadió EtOH (5 mililitros) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 6 horas y se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se concentró y se recogió con agua (60 mililitros), se acidificó con HCl 1 N a pH menor que 2. El producto se recogió por filtración para obtener ácido 2-(2,6-diclorofenil)propiónico (0,84 gramos).
4) El producto obtenido anteriormente se acopló con éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2 y se hidrolizó con LiOH para producir el compuesto del título. ESMS m/z 472 (MH^{+}). pf. 109-110ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 214-217) se prepararon en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4.
Ejemplo 214 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formil-3-tienil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 470 (M^{+} +Na), 448 (MH^{+}), 446 (M-H)^{-}.
Ejemplo 215 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(5-acetil-2-tienil)-L-fenilalanina
pf. 194-195ºC. ESMS m/z 484 (M^{+} +Na), 462 (MH^{+}), 460 (M-H)^{-}.
Ejemplo 216 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-2,6-dimetoxifenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 433 (MH^{+}); pf. 118,7ºC.
Ejemplo 217 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(4-piridil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 415 (MH^{+}).
Ejemplo 218 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-hidroximetil-3-tienil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante reducción por NaBH_{4} de éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-formil-3-tienil)-L-fenilalanina seguido por hidrólisis como se describió en el Ejemplo 50. ESMS m/z 472 (M^{+} +Na), 448 (M-H)^{-}.
Ejemplo 219 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-ciano-3-tienil)-L-fenilalanina
1) una mezcla de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometano sulfonil)-L-tirosina (361 miligramos), trimetil(2-ciano-3-tienil)estaño (393 miligramos), Pd(PPh_{3})_{4} (42 miligramos) y LiCl (93 miligramos) en dioxano (8 mililitros) se agitó a 100ºC bajo N_{2} durante 38 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt y se trató con una solución acuosa de NH_{4}Cl al 10% (6 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con AcOEt. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para suministrar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-ciano-3-tienil)-L-fenilalanina (126 miligramos). ESMS m/z 481 (M^{+} +Na), 459 (MH^{+}), 457 (M-H)^{-}.
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH tal como se describió en el Ejemplo 1-5) para suministrar N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-ciano-3-tienil)-L-fenilalanina (110 miligramos); ESMS m/z 467 (M^{+} +Na), 445 (MH^{+}), 443 (M-H)^{-}.
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Los siguientes compuestos (Ejemplos 220-226) se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 32.
Ejemplo 220 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(3-tienilmetoxi)fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 584 (M-H)^{-}.
Ejemplo 221 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(2,6-diclorofenil)metoxi]fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 672 (M^{+} +Na), 648 (M-H)^{-}.
Ejemplo 222 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietoxi)fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 556 (M^{+} +Na), 534 (MH^{+}), 532 (M-H)^{-}.
Ejemplo 223 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 561 (MH^{+}).
Ejemplo 224 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(3-i-propoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 494 (M^{+} +Na), 472 (MH^{+}), 470 (M-H)^{-}.
Ejemplo 225 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-i-propoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 494 (M^{+} +Na), 472 (MH^{+}), 470 (M-H)^{-}.
Ejemplo 226 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-i-propiloxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 524 (M^{+} +Na), 500 (M-H)^{-}.
Ejemplo 227 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[6-metoxi-2-(2-hidroxietoxi)fenil]-L-fenilalanina
1) Ácido 6-Metoxi-2-metoximetoxibencenoborónico (1,92 gramos) se acopló con etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5-3) para suministrar etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(6-metoxi-2-metoximetoxifenil)-L-fenilalanina (0,942 miligramos). ESMS m/z 532 (MH^{+}), 530 (M-H)^{-}.
2) A una solución de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(6-metoxi-2-metoximetoxifenil)-L-fenilalanina (938 miligramos) en EtOH (25 mililitros) se añadió HCl (4 N en dioxano, 5 mililitros), y luego la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/hexano 1:2) para suministrar etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(6-metoxi-2-hidoxifenil)-L-fenilalanina (795 miligramos). ESMS m/z 488 (MH^{+}), 486 (M-H)^{-}.
3) Una mezcla del producto obtenido anteriormente (256 miligramos), acetato de 2-bromoetilo (271 miligramos) y K_{2}CO_{3} (217 miligramos) en DMF (5 mililitros) se agitó a 60ºC bajo N_{2} durante 15 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt/hexano 1:5-1:3) para suministrar etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[6-metoxi-2-(2-acetoxietoxi)fenil]-L-fenilalanina (203 miligramos). ESMS m/z 574 (MH^{+}), 572 (M-H)^{-}.
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4) El producto obtenido anteriormente (196 miligramos) se hidrolizó con LiOH (29 miligramos) tal como se describe en el Ejemplo 1-5). El material en crudo se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2}/AcOEt/hexano para suministrar el compuesto del título (145 miligramos). pf. 158-159ºC; ESMS m/z 526 (M^{+} +Na), 504 (MH^{+}), 502 (M-H)^{-}.
Ejemplo 228 N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[6-metoxi-2-(2-fluoroetoxi)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó con un método similar al descrito en el Ejemplo 227 pero reemplazando 2-bromoetilacetato con bromuro de 2-fluoroetilo. pf. 206-207ºC; ESMS m/Z 506 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 229-232) se prepararon con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 227 usando ácido bencenoborónico requerido.
TABLA 17 
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46 
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Ejemplo R^{16} R^{17} m/z (MH^{+}) p.f. (ºC)
229 -OCH_{2}CH_{2}OH -OCH_{2}CH_{2}OH 534 124-125
230 -OCH_{2}CF_{3} -OCH_{2}CF_{3} 610 93-94
231 -OCH_{2}CN -OCH_{2}CN 524 175-176
232 -OCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})_{2} -OH 517 168-169
Los siguientes compuestos (Ejemplos 233-241) se obtuvieron de manera similar a la descrita en el Ejemplo 228 usando el ácido bencenoborónico requerido.
Ejemplo 233 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,3-metilenodioxi-6-(2-metoxietoxi)fenil]-L-fenilalanina
pf. 167-168ºC; ESMS m/z 532 (MH^{+}).
Ejemplo 234 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,3-metilenodioxi-6-[2-(N,N-dimetilamino)etoxi]fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 545 (MH^{+}), 543 (M-H)^{-}.
Ejemplo 235 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,3-metilenodioxi-6-(metoximetoxi)fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 518 (MH^{+}), 516 (M-H)^{-}.
Ejemplo 236 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3-metilenodioxi-6-hidroxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 474 (MH^{+}).
Ejemplo 237 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3-metilenodioxi-6-etoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 502 (MH^{+}).
Ejemplo 238 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,3-metilenodioxi-6-(2-hidroxietoxi)fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 518 (MH^{+}), 516 (M-H)^{-}.
Ejemplo 239 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,3-metilenodioxi-6-(cianometoxi)fenil]-L-fenilalanina
ESMS m/z 513 (MH^{+}).
Ejemplo 240 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3-metilenodioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 488 (MH^{+}).
Ejemplo 241 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,3-etilenodioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS m/z 502 (MH^{+}). pf. 218ºC.
Ejemplo 242 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(metilamino)metil]fenil]-L-fenilalanina (TR-14454)
1) Una mezcla de ácido 2,6-dimetoxi-4-[(t-butildifenilsilil-oxi)metil]bencenoborónico (5,2 gramos), etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (1,71 gramos), Pd(PPh_{3})_{4} (0,44 gramos) y K_{2}CO_{3} (1,59 gramos) en DME/H_{2}O (20 mililitros/0,5 mililitros) se calentó a 80ºC durante 24 horas bajo N_{2}. La mezcla se elaboró y purificó en un procedimiento similar como el descrito en el Ejemplo 8-3) para producir 2,9 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(t-butildifenilsililoxi)metil]fenil]-L-fenilalanina. ESMS m/z 770 (MH^{+}).
2) A una solución enfriada en hielo del producto obtenido anteriormente (2,9 gramos) en THF (10 mililitros) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (4,45 mililitros, 1 M en THF) bajo N_{2} y la mezcla se agitó durante 2 horas. El THF se evaporó y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (eluyente: hexano-hexano/EtOAc 50%) para producir 1,86 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroximetil)fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 532 (MH^{+}).
3) Una mezcla del producto obtenido anteriormente (1,8 gramos), CBr_{4} (2,25 gramos), Ph_{3}P (1,78 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) se agitó a 0ºC durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de silicio; eluyente: hexano-hexano/EtOAc 10%) para producir 0,9 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(bromometil)fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 596 (MH^{+}).
4) Una mezcla del producto obtenido anteriormente (0,15 gramos) y MeNH_{2} (2M THF, 0,8 mililitros) en CH_{2}Cl_{2} (3 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla en crudo se purificó mediante TLC preparativa (gel de silicio; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOH 9,5/5 con algunas gotas de NH_{4}OH) para producir 45 miligramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(metilamino)metil]fenil]-L-fenilalanina. ESMS: 545 (MH^{+}).
5) El producto obtenido anteriormente (0,093 gramos) se hidrolizó con LiOH (2N, 0,175 mililitros) como se describió en el Ejemplo 1-5) para producir 75 miligramos del compuesto del título; pf. 274ºC. ESMS: 517 m/z (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 243-252) se prepararon de una manera análoga de la descrita en el Ejemplo 242 reemplazando MeNH_{2} con las aminas requeridas.
TABLA 18
47
48
Ejemplo 253 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina
1) Una mezcla de ácido 2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)-bencenoborónico (1,1 gramos), etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (0,71 gramos), Pd(PPh_{3})_{4} (1,0 gramos) y K_{2}CO_{3} (1,00 gramos) en DME/H_{2}O (10 mililitros/0,5 mililitro) se calentó a 80ºC durante 6 horas bajo N_{2}. La mezcla se elaboró y se purificó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8-3) para producir 0,15 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina. pf. 86-89ºC. ESMS m/z 616 (MH^{+}). Sal HCl: pf. 204-205ºC.
2) El producto obtenido anteriormente (0,15 gramos) se hidrolizó con LiOH tal como se describió en el Ejemplo 1-5) para producir 120 miligramos del compuesto del título. ESMS m/z 588 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 254-261) se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 242 ó 253 a partir de los materiales iniciales requeridos.
Ejemplo 254 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(dietilamino)metil]fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 559 (MH^{+}).
Ejemplo 255 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(N,N-dimetilamino)metil]fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 531 (MH^{+}).
Ejemplo 256 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(piperidinometil)fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 571 (MH^{+}).
Ejemplo 257 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 573 (MH^{+}).
Ejemplo 258 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-bencil-1-piperacinil)metil]fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 662 (MH^{+}).
Ejemplo 259 Clorhidrato de etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-N,N-dimetilamino) metil]fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 560 (MH^{+}); pf. 146,5ºC.
Ejemplo 260 Clorhidrato de etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(piperidinometil)fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 600 (MH^{+}); pf. 205,5ºC.
Ejemplo 261 Clorhidrato de etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina
ESMS: m/z 601 (MH^{+}); pf. 177,5ºC.
Ejemplo 262 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(1-piperacinil)metil]fenil]-L-fenilalanina
1) Se obtuvo etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-tert-butoxicarbonil-1-piperacinil)metil]fenil]-L-fenilalanina en un método similar al descrito en el Ejemplo 253 reemplazando ácido 2,6-dimetoxi-4-(tiomorfo-
linometil)bencenoborónico con ácido 2,6-dimetoxi-4-[(4-tert-butoxicarbonil-1-piperacinil)metil]bencenoborónico.
2) Una solución del producto obtenido anteriormente (0,09 gramos) en CH_{2}Cl_{2}/TFA (5/3 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó y se evaporó para producir 70 miligramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(1-piperacinil)metil]fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 600 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó en un método similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir 50 miligramos del compuesto del título. ESMS: m/z 572 (MH^{+}).
Ejemplo 263 S-óxido de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (263B) y S,S-dióxido de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (263A)
1) A una solución de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (0,1 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (3 mililitros) a -10ºC bajo N_{2} se añadió mCPBA (40 miligramos) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturada y salmuera, se secó, se evaporó y purificó mediante TLC preparativa para obtener un etil éster de S-óxido de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (49 miligramos; ESMS: m/z 633 (MH^{+})) y etil éster de S,S-dióxido de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (10 miligramos; ESMS: m/z 649 (MH^{+})).
2) Los dos productos obtenidos anteriormente se hidrolizaron por separado en un método similar al descrito en el Ejemplo 1-5) para producir S-óxido de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (17 miligramos; pf. 162,8ºC. ESMS: m/z 605 (MH^{+})) y S,S-dióxido de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)fenil]-L-fenilalanina (7 miligramos; pf. 230ºC (dec.) ESMS: m/z 621 (MH^{+})).
Ejemplo 264 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]fenil]-L-fenilalanina
1) Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(2-hidroxietil)benceno-borónico se acopló con etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8-3) para producir 1,3 gramos de etil éster N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 546 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (1,25 gramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió Ph_{3}P (907 miligramos), luego la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió CBr_{4} (1,14 gramos) a la mezcla y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se dividió entre H_{2}O/EtOAc (20 mililitros cada uno). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de silicio; eluyente: EtOAc/hexano 3/7) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-bromoetil)fenil]-L-fenilalanina. (1,1 gramos). ESMS: m/z 610 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente (200 miligramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (3 mililitros) y se añadió la N-metilpiperacina (0,11 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de silicio; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/EtOH 96/4) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]fenil]-L-fenilalanina. (113 miligramos). ESMS: m/z 628 (MH^{+}).
4) El producto obtenido se hidrolizó con LiOH tal como se describe en el Ejemplo 1-5) para producir N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[2-(4-metil-1-piperacinil)etil]fenil]-L-fenilalanina. pf.178,9ºC. ESMS: m/z 600 (MH^{+}).
Ejemplo 265 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(2-piperidinoetil)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 264 reemplazando N-metilpiperazina por piperidina. pf. 149,9ºC. ESMS: m/z 585 (MH^{+}).
Ejemplo 266 N-(2,6-Diclorotiobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Una mezcla de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,25 gramos) y reactivo de Lawesson (2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro; 0,21 gramos) en xileno (10 mililitros) se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta aproximadamente 50ºC y se añadió agua (15 mililitros) y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó y se evaporó para producir 0,25 gramos de éster metílico de N-(2,6-diclorotiobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 504 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH como se describe en el Ejemplo 1-5). El producto en crudo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente:CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 a CH_{2}Cl_{2}/MeOH/
AcOH 95:5:0,1) para producir 25 miligramos del compuesto del título. pf. 180,4ºC. ESMS: m/z 490 (MH^{+}).
Ejemplo 267 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina N-(metilsulfonil)amida
1) A una solución de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,1 gramos) en THF (5 mililitros) a 0ºC bajo N_{2} se añadió cloruro de oxalilo (0,055 mililitros) seguido por una gota de DMF. La solución se agitó a 0ºC durante 2 horas seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. El THF se evaporó y se añadió THF fresco (5 mililitros) y la solución se evaporó de nuevo. Este proceso se repitió una vez más y el residuo se secó bajo vacío para producir cloruro de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanilo.
2) A una solución del producto obtenido anteriormente en THF (10 mililitros) se añadió MeSO_{2}NH_{2} (0,0292 gramos) seguido por DBU (0,035 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 3%) y la recristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O para producir 25 miligramos del compuesto del título. ESMS: m/z 551 (MH^{+}).
Ejemplo 268 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina N-hidroxiamida
1) Se añadió NaHCO_{3} (0,21 gramos) a una solución de NH_{2}OH HCl (0,14 gramos) en THF/agua (5 mililitros cada uno) a 0ºC y la mezcla se agitó durante media hora. Una solución de cloruro de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanilo (0,1 gramos) en THF (5 mililitros) se añadió a la mezcla a 0ºC y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó sucesivamente con 1 N HCl y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 8%) para producir 27 miligramos del compuesto del título. ESMS: m/z 489 (MH^{+}).
Ejemplo 269 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina N-hidroxiamida
1) A una solución de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,098 gramos) y tert-butilhidroxilamina (0,047 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (5 mililitros) se añadió reactivo BOP (0,17 gramos) seguido por DIEA (0,1 mililitros) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (30 mililitros). La solución EtOAc se lavó sucesivamente con 1 N HCl, NaHCO_{3} saturada, LiCl saturado, se secó (MgSO_{4}), y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 6/1/1) y recristalización a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano para producir 74 miligramos de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina N-(tert-butil)-N-hidroxiamida. ESMS: m/z 515 (MH^{+}).
2) Una solución del producto obtenido anteriormente (0,030 gramos) en CH_{2}Cl_{2}/TFA (3 mililitros cada uno) se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}/MeOH 5%) para producir 10 miligramos del compuesto del título. ESMS: m/z 459 (MH^{+}).
Ejemplo 270 (1S)-N-(2,6-Diclorobenzoil)-2-[4-(2,6-dimetoxifenil)fenil]-1-(1H-tetrazol-5-il)etilamina
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 41, 1513-1518, 1998.
1) Una solución de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,17 gramos), HOBT (0,08 gramos), DIEA (0,19 mililitros) y 2-cianoetilamina (0,03 mililitros) en DMF (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2}. Se añadió EDC (0,14 gramos) después de 10 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó sucesivamente con agua, 1 N HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó y se evaporó para producir 0.17 gramos de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina N-(2-cianoetil)amida. ESMS: m/z 526 (MH^{+}).
2) Se añadió Ph_{3}P (0,21 gramos) a una solución del producto obtenido anteriormente (0,17 gramos) en MeCN (10 mililitros). La mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió DIAD (0,16 mililitros) y TMSN_{3} (0,11 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se calentó a 40ºC durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturada seguida por salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/1) para producir 0,076 miligramos de (1S)-N-(2,6-diclorobenzoil)-2-[4-(2,6-dimetoxifenil)fenil]-1-[1-(2-cianoetil)-1H-tetrazol-5-il]etilamina. ESMS: m/z 551 (MH^{+}).
3) A una solución del producto obtenido anteriormente (0,073 gramos) en CHCl_{3} (5 mililitros) se añadió DBU (0,059 mililitros) y la mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente bajo N_{2}. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con 1N HCl y salmuera, se secó y evaporó para producir 0,067 gramos del compuesto del título. ESMS: m/z 498 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 271-274) se prepararon en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 270-1).
Ejemplo 271 2-(dimetilamino) etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 582 (MH^{+}).
Ejemplo 272 2-piridilmetil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 582 (MH^{+}).
Ejemplo 273 3-piridilmetil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 582 (MH^{+}).
Ejemplo 274 4-piridilmetil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 582 (MH^{+}).
Ejemplo 275 i-propil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
Se burbujeó gas HCl en una solución de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,15 gramos) en THF/2-propanol (2/5 mililitros) durante 15 minutos y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se saturó con gas HCl, se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: EtOAc/hexano 1/1) y se trituró con hexano/Et_{2}O (5/0,5) para obtener 0,1 gramos del compuesto del título. ESMS: m/z 516 (MH^{+}).
Ejemplo 276 Ciclohexil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 275 reemplazando 2-propanol con ciclohexanol. ESMS: m/z 556 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 277-286) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo 1 o Ejemplo 2, reemplazando el ácido 2,6-diclorobenzoico o el cloruro 2,6-benzoilo con un ácido benzoico sustituido apropiado o cloruro ácido del mismo.
\newpage
TABLA 19
50
51
Los siguientes compuestos (Ejemplos 287-290) se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 2, reemplazando ácido (S)-2-fenilpropiónico con ácidos 2-clorobenzoicos adecuadamente sustituidos.
TABLA 20
52
53
Ejemplo 291 N-[2-Cloro-4-(2-hidroximetil-1-pirrolil)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo a partir de éster metílico de N-[2-cloro-4-(2-formil-1-pirrolil)benzoil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina mediante la reducción con NaBH_{4} seguido por la saponificación con LiOH, tal como se describe en el Ejemplo 50. MS m/z: 503 (M-H)^{-}.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 292-293) se prepararon mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 2.
TABLA 21
54 
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55
Ejemplo 294 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-[5-(2,6-dimetoxifenil)-2-tienil]-L-alanina
1) N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)-3-(5-bromo-2-tienil)-L-alanina (813 miligramos) se disolvió en EtOH (15 mililitros) y HCl (gas) se burbujeó a través de la solución durante 5 minutos a 0ºC. La mezcla se calentó a 50ºC y se agitó durante 1 hora. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 1:1) proporcionando etil éster de N-(9-Fluorenilmetoxicarbonil)-3-(5-bromo-2-tienil)-L-alanina (767 miligramos). ESMS: m/z 500 MH^{+}.
2) Piperidina (1 mililitro) se añadió a una solución del producto obtenido anteriormente (758 miligramos) en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros). La mezcla se calentó a 45ºC, se agitó durante 2 horas, y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros) y Et_{3}N (1,1 mililitros). A esta solución se añadió cloruro de 2,6-diclorobenzoílo (240 \muL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. 1 N de HCl (20 mililitros) se añadió y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 1:1) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoíl)-3-(5-bromo-2-tienil)-L-alanina (650 miligramos); ESMS: m/z 450 (MH^{+}).
3) El compuesto del título se preparó a partir del producto obtenido anteriormente siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 7-(2) y (3). ESMS: m/z 480 (MH^{+}). pf. 134ºC (dec.)
Ejemplo 295 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-homofenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 5. ESMS: m/z 488 (MH^{+}). pf. 105-107ºC.
Ejemplo 296 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-etil-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) A una solución de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,08 gramos) en CH_{3}CN (3 mililitros) a 0ºC se añadió Et_{3}SiH (0,075 mililitros) seguido por BF_{3}.Et_{2}O (0,0197 mililitros). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se amortiguó con CH_{3}OH/H_{2}O y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/2) para producir 39 miligramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-etil-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 500 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH tal como se describe en el Ejemplo 1-(5) para producir 30 miligramos del compuesto del título. pf. 105-107ºC. ESMS: m/z 472 (MH^{+}).
Ejemplo 297 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-3-acetilamino-L-fenilalanina
1) Se preparó etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-3-nitro-L-fenilalanina de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 reemplazando etil éster de N-(tert-butoxicarbonil)-L-tirosina con etil éster de N-tert-butoxicarbonil-3-nitro-L-tirosina.
2) El producto obtenido anteriormente (1,07 gramos) se disolvió en MeOH (15 mililitros) bajo N_{2}. Se añadió Raney-Ni (100 miligramos) y H_{2} gaseoso se suministró a través de la mezcla durante 15 minutos. La agitación bajo H_{2} se continuó durante 6 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 1:1) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-3-amino-L-fenilalanina (845 miligramos): ESMS: m/z 503 MH^{+}.
3) El producto obtenido anteriormente (119 miligramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 mililitro) y piridina (57 \muL). A esta solución se añadió anhídrido acético (45 \muL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a EtOAc) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-3-acetilamino-L-fenilalanina (127 miligramos): ESMS: m/z 545 (MH^{+}).
4) El producto obtenido anteriormente (126 miligramos) se hidrolizó con LiOH tal como se describe en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título (98 miligramos): pf. 142-144ºC; ESMS: m/z 531 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 298-300) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo 297.
TABLA 22
56
Ejemplo R^{5} m/z MH^{+} p.f., °C
298 CH_{3}SO_{2}NH 567 118-120
299 EtOCONH 561 216-217
Ejemplo 300 N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(2-oxo-1-pirrolidinil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) A una solución de éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-nitro-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (1,07 gramos) en MeOH (15 mililitros) se añadió Raney-Ni (100 miligramos) y H_{2} gaseoso se burbujeó a través de la mezcla durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 1:1) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-amino-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (845 miligramos): ESMS: m/z 503 (MH^{+}).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (122 miligramos) en CH_{2}Cl_{2} (1 mililitro) y piridina (78 \muL) se añadió cloruro de 4-clorobutirilo (54 \muL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a EtOAc) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(4-clorobutirilamino)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (56 miligramos): ESMS: m/z 607 (MH^{+}).
3) A una solución del producto obtenido anteriormente (56 miligramos) en DMF (1 mililitro) se añadió NaH (11 miligramos 60% en aceite), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 1N HCl a la mezcla y la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2} para MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10%) para producir el compuesto del título (23 miligramos). ESMS: m/z 557 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 301-302) se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 2, reemplazando el ácido 2-fenilpropiónico con el ácido benzoico necesario y reemplazando el clorhidrato de éster metílico de 4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina con clorhidrato de éster metílico de 4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina.
Ejemplo 301 N-(2,6-Dicloro-4-fenilbenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 550 (MH^{+}); pf. 215ºC.
Ejemplo 302 N-[2,6-Dicloro-4-(1-metil-2-pirrolil)benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
ESMS: m/z 553 (MH^{+}); pf. 199ºC.
Ejemplo 303 N-[4-(2-pirrolil)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(4-bromo-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,410 gramos) se acopló con ácido 1-tert-butoxicarbonil-2-pirrolborónico (0,930 gramos) en THF (10 mililitros) tal como se describe en el Ejemplo 7-(2) para producir 0,435 gramos de éster metílico de N-[4-(1-tert-butoxicarbonil-2-pirrolil)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 653 (MH^{+}).
2) El compuesto obtenido anteriormente se trató con TFA tal como se describe en el Ejemplo 1-(3) para obtener éster metílico de N-[4-(2-pirrolil)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,198 gramos). ESMS: m/z 553 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente (0,170 gramos) se hidrolizó con LiOH tal como se describe en el Ejemplo 1-(5), para producir el compuesto del título (0,127 gramos). ESMS: m/z 539 (MH^{+}). pf. 250ºC.
Ejemplo 304 N-[4-(5-pirazolil)-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(4-bromo-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,240 gramos) se acopló con ácido 1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-5-pirazolborónico (0,343 gramos) en THF (10 mililitros) tal como se describe en el Ejemplo 7-(2) para producir éster metílico de N-[4-[1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-5-pirazolil]-2,6-(diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,277 gramos). ESMS: m/z 684 (MH^{+}) y 682 (M-H)^{-}.
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (0,277 gramos) en MeOH (10 mililitros) se añadió HCl concentrado (0,20 mililitros) y una segunda parte alícuota de HCl concentrado (0,20 mililitros) después de 3 horas. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHCO_{3} y salmuera, se secó (Na_{2}CO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 1:1) para producir éster metílico de N-[4-(5-pirazolil)-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,148 gramos). ESMS: m/z 554 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título (0,133 gramos). ESMS: m/z 540 (MH^{+}) y 652 (M^{-} +TFA). pf. 156ºC.
Ejemplo 305 N-[3-(3,5-Dimetil-4-isoxazolil)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 303, comenzando a partir de éster metílico de N-(3-bromo-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. MS: m/z 569 (MH^{+}). pf. 144,8ºC.
Ejemplo 306 N-[4-(1,3-tiazol-2-il)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
1) A una solución de éster metílico de N-(4-bromo-2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (0,240 gramos en tolueno (10 mililitros) se añadió 2-tributilestaño-1,3-tiazol (0,52 gramos) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,11 gramos) y la solución se calentó a 80ºC bajo N_{2} durante 24 horas. Se elaboró y purificó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 135-(3) para producir 30 miligramos de éster metílico de N-[4-(1,3-tiazol-2-il)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 571 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título (22,7 miligramos). ESMS: m/z 557 (MH^{+}). pf. 141,9ºC.
Ejemplo 307 N-[4-(1,3-tiazol-4-il)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 306 reemplazando 2-tributilestaño-1,3-tiazol con 4-tributilestaño-1,3-tiazol. ESMS: m/z 557 (MH^{+}) y 555 (M^{-} -H). pf. 186,5ºC.
Ejemplo 308 N-[4-(2-pirazinil)-2,6-diclorobenzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Ejemplo 306, reemplazando 2-tributilestaño-1,3-tiazol con 2-tributilestañopirazina. ESMS: m/z 552 (MH^{+}). pf. 145,7ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 309-318) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo 303.
TABLA 23
57
58
Ejemplo 319 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina
1) Ácido 2,6-Dimetoxi-3-(hidroximetil)bencenoborónico se acopló con etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina con un método similar al descrito en el Ejemplo 7-(2) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(hidroximetil)fenil]-L-fenilalanina.
2) Cloruro de tionilo (100 mililitros) se añadió a una solución enfriada con hielo del producto obtenido anteriormente (0,212 miligramos) en CH_{2}Cl_{2} (5 mililitros) bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se evaporó, y se secó al vacío para obtener etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(clorometil)fenil]-L-fenilalanina como un producto en crudo (0,22 gramos).
3) Una solución del producto obtenido anteriormente (0,22 gramos) en DMF (5 mililitros) se añadió a una solución enfriada con hielo de morfolina (41 miligramos) en DMF (1 mililitro) que contenía Et_{3}N (0,111 mililitros) bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente y luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se separó y se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc) para producir 0,186 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 601 (MH^{+}).
4) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. ESMS: m/z 573 (MH^{+}). pf. 241-242ºC.
Ejemplo 320 N-(2,6-Dicloro-4-fluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 2. MS: m/z 492 (MH^{+}). pf. 206-207ºC.
Ejemplo 321 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(trifluorometil)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 2. MS: m/z 542 (MH^{+}). pf. 231-232ºC.
Ejemplo 322 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-bromofenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (1,01 gramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (40 mililitros) bajo N_{2} y se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (1,21 gramos) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió más tribromuro de tetrabutilamonio (0,55 gramos) y la mezcla se agitó durante 1 día. La mezcla se lavó entonces con agua (25 mililitros) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexano y AcOEt) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-bromofenil)-L-fenilalanina (1,17 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. MS: m/z 555 (MH^{+}). pf. 205-206ºC.
Ejemplo 323 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-aminofenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (1,59 gramos) se disolvió en THF (4 mililitros) bajo N_{2}, luego se añadió HNO_{3} al 70% (4 mililitros) y la mezcla se agitó a 50ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con AcOEt (150 mililitros) y se lavó con agua (100 mililitros). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se disolvió en MeOH anhidro (100 mililitros) y HCl gaseoso seco se burbujeó a través de la mezcla a 0ºC durante algunos minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró, se recogió con AcOEt y se lavó con 1N HCl, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El producto en crudo se purificó mediante cromatografía en columna de separación (gel de sílice; eluyente: hexanos y AcOEt) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-nitrofenil)-L-fenilalanina (1,1 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se disolvió en EtOAc (40 mililitros), y se añadió Na_{2}S_{2}O_{4} (2,6 gramos) en agua (5 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y se concentró. El residuo se recogió con AcOEt y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexanos y AcOEt) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-aminofenil)-L-fenilalanina (0,31 gramos).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. MS: m/z 542 (MH^{+}). pf. 231-232ºC.
Ejemplo 324 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(metilureido)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 70 haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-aminofenil)-L-fenilalanina con MeNCO en vez de MeNCS. MS: m/z 546 (MH^{+}). pf. 236-237ºC.
Ejemplo 325 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-3-(acetilamino)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se obtuvo de un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 67, haciendo reaccionar éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-aminofenil)-L-fenilalanina con cloruro de acetilo. MS: m/z 531 (MH^{+}). pf. 244-245ºC.
Ejemplo 326 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-(carbamoilfenil)-L-fenilalanina
1) Éster metílico de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina (150 miligramos) se disolvió en MeCN (6 mililitros) bajo N_{2} y se añadió isocianato de clorosulfonilo (45 \muL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla se concentró y se añadió 1N de HCl (8 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se extrajo con AcOEt, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El producto en crudo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: AcOEt) para producir éster metílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-3-carbamoilfenil)-L-fenilalanina (156 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. ESMS: m/z 517 (MH^{+}) pf. 227-228ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 327-328) se realizaron a partir de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano y 8-bromo-3,4-dihidro-2H-benzopirano, respectivamente, (Kerrigan, F., Martin, C., Thomas, G. H., Tet. Lett. 1998, 39, 2219-2222), con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7.
TABLA 24
59
Ejemplo q ms MH^{+} p.f. °C
327 2 456 215-216
328 3 470 214-215
Ejemplo 329 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(1-tert-butoxicarbonil-2-pirrolil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 7 usando ácido 1-(t-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico (Frontier Scientific). MS: m/z 503 (MH^{+}). pf. 98-99ºC.
Ejemplo 330 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(3,5-dimetil-4-isoxazolil)-L-fenilalanina
El compuesto del título y éster metílico se prepararon mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 7. MS: m/z 433 (MH^{+}). pf. 119ºC.
Éster metílico del compuesto del título: MS: m/z 447 (MH^{+}). pf. 152ºC.
Ejemplo 331 N-(2,6-Dicloro-3-bromobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 322. MS: m/z 553 (MH^{+}). pf. 234,8ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 332-335) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo 2.
TABLA 25
60
Ejemplo R^{1} MS, m/z p.f., °C
332 CH_{3}NH- 439 (MH^{+}) 82,8
333 CH_{3}SO_{2}N(CH_{3})- 517 (MH^{+}) 79,3
334 (CH_{3})_{2}SO_{2}NH- 532 (MH^{+}) 128,1
Ejemplo 335 N-[2-Cloro-4-(metanosulfonilamino)-benzoil]-4-[2-trifluorometil)fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 3. MS: m/z 541 (MH^{+}). pf. 114ºC.
Ejemplo 336 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-cloro-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó con un método similar al descrito en el Ejemplo 1 usando éster metílico de N-(tert-butoxicarbonil)-3-cloro-L-tirosina. ESMS: m/z 479 (MH^{+}). pf. 131ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 337-339) se prepararon mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 71.
TABLA 26
61
Ejemplo R^{5} MS m/z (MH^{+}) p.f., °C
337 -COCH_{2}CH_{3} 500 118-119
338 -CO(CH_{2})_{3}CH_{3} 528 117,6
339 -CO(CH_{2})_{5}CH_{3} 556 86-88
Los siguientes compuestos (Ejemplos 340-342) se prepararon mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 73.
TABLA 27
62
63
Ejemplo 343 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-acetilamino-4-fenil-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 80. ESMS: m/z 471 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 344-345) se prepararon con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 64 usando cloroformato de etilo.
TABLA 28
64
65
Ejemplo 346 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroxifenil)-L-fenilalanina
1) Una mezcla de ácido 2,6-dimetoxi-4-(tert-butil-difenilsililoxi)bencenoborónico (3 gramos), etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-bromo-L-fenilalanina (0,8 gramos), Pd(PPh_{3})_{4} (1 gramo) y K_{2}CO_{3} (2,1 gramos) en DME/H_{2}O (20 mililitros/0,5 mililitros) se calentó a 80ºC durante 6 horas bajo N_{2}. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución se filtró a través de una columna de gel de sílice y se evaporó. El residuo se disolvió en THF, y se añadió TBAF (1,6 M en THF, 4 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/2) para producir 0,5 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-hidroxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 490 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente (0,05 gramos) se hidrolizó con LiOH con un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir 0,04 gramos del compuesto del título. ESMS: m/z 490 (MH^{+}).
Los siguientes compuestos (Ejemplos 347-350) se prepararon con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 32.
TABLA 29
66 
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67
Ejemplo 351 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-[1-(hidroxi-imino)etil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) A una solución de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-acetil-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,15 gramos) en n-BuOH (5 mililitros) se añadieron sal de NH_{2}OH HCl (23 miligramos) y NaOAc (40 miligramos). La mezcla se sometió a reflujo durante 6 horas, luego se evaporó. El residuo se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 1N HCl, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:1) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-[1-(hidroxi-imino)etil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 490 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. ESMS: m/z 501 (MH^{+}).
Ejemplo 352 N-(2,6-Diclorobenzoil)-3-[1-(metoxi-imino)etil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina
1) A una solución de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-acetil-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina (0,12 gramos) en EtOH (5 mililitros) se añadieron sal de NH_{2}OMe HCl (24 miligramos) y DIEA (60 miligramos). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas y se evaporó. El residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con 1N HCl, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 2:1) para producir 0,058 gramos de etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-3-[1-(metoxi-imino)etil]-4-(2-metoxifenil)-L-fenilalanina. ESMS: m/z 534 (M-H)^{-}.
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir 0,04 gramos del compuesto del título. ESMS: m/z 513 (M-H)^{-}. pf. 106,8ºC.
Los siguientes compuestos (Ejemplos 353-356) se prepararon mediante un método similar al descrito en uno de los ejemplos anteriores:
TABLA 30
69
70
Ejemplo 357 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(succinimidometil)fenil]-L-fenilalanina
1) Se añadió DEAD (0,13 mililitros) a una solución enfriada en hielo de éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(hidroximetil)fenil]-L-fenilalanina (250 miligramos), trifenilfosfina (175 miligramos) y succinimida (90 miligramos) en THF (3 mililitros) bajo N_{2}. La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se dividió entre H_{2}O y EtOAc, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:1) para producir éster tert-butílico de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(succinimidometil)fenil]-L-fenilalanina (138 miligramos).
2) Se añadió TFA (2 mililitros) a una solución del producto obtenido anteriormente (120 miligramos) en CH_{2}Cl_{2} (4 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) y la recristalización a partir de EtOH/H_{2}O para producir el compuesto del título (61 miligramos). pf. 137ºC. ESMS: m/z 608 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 358 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxi-4-[(3-metil-2,5-dioxo-1-imidazolidinil)metil]fenil]-L-fenilalanina
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 357, pero reemplazando la succinimida con 1-metilhidantoína. pf. 248ºC, ESMS: m/z 624 [M+Na]^{+}.
Ejemplo 359 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(6-metoxi-2-hidroxifenil)-L-fenilalanina
Etil éster de N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(6-metoxi-2-hidroxifenil)-L-fenilalanina se hidrolizó con LiOH con un método similar al descrito en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. pf. 224,4ºC, ESMS: m/z 460 (MH^{+}), 458 (M-H)^{-}.
Ejemplo 360 N-(2,6-Diclorobenzoil)-4-(2,6-dihidroxifenil)-L-fenilalanina
1) Ácido 2,6-Di(metoximetoxi)bencenoborónico (0,25 gramos) se acopló con etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-O-(trifluorometanosulfonil)-L-tirosina en un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 5-(3) para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-di(metoximetoxi)fenil]-L-fenilalanina. ESMS: m/z 562 (MH^{+}).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (0,076 gramos) en EtOH (5 mililitros) se añadió HCl (4N en dioxano, 1,2 mililitros) y la mezcla se agitó bajo N_{2} durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó para producir etil éster de N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dihiroxifenil)-L-fenilalanina (61,6 miligramos). ESMS: m/z 474 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente (61,6 miligramos) se hidrolizó con LiOH (33,8 miligramos) de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dihidroxifenil)-L-fenilalanina (58,3 miligramos). ESMS: m/z 446 (MH^{+}), 444 (M-H)^{-}, pf. 238ºC.
Ejemplos de referencia
Ejemplo de referencia 1
Ácido 2,6-Diclorobenceno-borónico
1-Bromo-2,6-diclorobenceno (2,00 gramos) se disolvió en THF recientemente destilado (7 mililitros). Esta solución se enfrió a -78ºC y se añadió n-BuLi (8,3 mililitros de una solución 1,6 M en hexano) gota a gota a la solución fría bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 5 minutos a -78ºC y se añadió (MeO)_{3}B (2,2 mililitros). La mezcla resultante se dejó calentarse a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas, luego se acidificó con HOAc y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y evaporó para producir ácido 2,6-diclorobencenoborónico (1,6 gramos).
Ejemplo de referencia 2
Ácido 2,6-Dicianobenceno-borónico
1,3-Dicianobenceno (1,00 gramo) se disolvió en THF recientemente destilado (70 mililitros). Esta solución se enfrió a -96ºC y se añadió LDA (4,2 mililitros de una solución 2 M) gota a gota a la solución fría bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 30 minutos a -96ºC y se añadió (MeO)_{3}B (1,3 mililitros). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua y la mezcla resultante se agitó durante 0,5 horas, luego se acidificó con HOAc y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó adicionalmente con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se filtró y evaporó para producir ácido 2,6-dicianobencenoborónico (0,56 gramos).
Ejemplo de referencia 3
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-propilbencenoborónico
1) Se disolvió bromuro de etiltrifenilfosfonio (4,69 gramos) en THF anhidro (70 mililitros) y la mezcla se enfrió a 0-5ºC. Se añadió n-BuLi (5,05 mililitros de 2,5 M en hexano) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se enfrió a -78ºC y se añadió una solución de 3,5-dimetoxibenzaldehído (2 gramos) en THF anhidro (14 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, luego de agitación durante la noche. La mezcla se concentró, y el residuo se recogió con AcOEt, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano y AcOEt 10:1) para producir 3,5-dimetoxi-1-(1-propenil)benceno como una mezcla de los isómeros cis y trans (2,15 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se disolvió en EtOH (60 mililitros) y se añadió Pd/C al 10% (215 miligramos). La mezcla se agitó bajo atmósfera de H_{2} durante 19 horas. La mezcla se pasó a través de una esterilla de sílice usando CH_{2}Cl_{2} como solvente, y se evaporó para producir 3,5-dimetoxi-1-propilbenceno (1,76 gramos).
3) El producto obtenido anteriormente se convirtió al compuesto del título siguiendo el procedimiento similar al Ejemplo 7-(1) pero reemplazando 1,3-dimetoxi benceno con 3,5-dimetoxi-1-propilbenceno.
Ejemplo de referencia 4
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-trifluorometilbencenoborónico
1) 3-Metoxi-5-(trifluorometil)anilina (5 gramos) se suspendió en HCl al 20% (200 mililitros), se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 0-5ºC y se diazotizó con NaNO_{2} (2,17 gramos) añadido en porciones pequeñas. La mezcla se agitó durante 30 minutos a esa temperatura y se añadió gota a gota a agua hirviendo (200 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 15 minutos, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt, seco (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano y AcOEt) para producir 3-metoxi-5-(trifluorometil)fenol (3,6 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se disolvió en acetona (20 mililitros). Se añadieron K_{2}CO_{3} (5,18 gramos) y MeI (1,75 mililitros). La mezcla se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente durante 2 días, se evaporó, se recogió con agua (50 mililitros), se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 10:1 a 1:1) para producir 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno (2,97 gramos).
3) El producto obtenido anteriormente se convirtió al compuesto del título siguiendo el procedimiento similar al Ejemplo 7-(1) pero reemplazando 1,3-dimetoxibenceno con 3,5-dimetoxi-\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno.
Ejemplo de referencia 5
Ácido 4-(1,3-Dioxolan-2-il)-2,6-dimetoxibencenoborónico
1) 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehído (3 gramos) se disolvió en tolueno (50 mililitros) y se añadieron etilenglicol (6,8 mililitros) y una cantidad catalítica de p-TSA. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche usando un aparato de Dean Stark y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 5:1 a 2:1) para producir 4-bromo-3,5-dimetoxibenzaldehído etileno acetal (2,63 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 6
Ácido 2,6-Dimetoxi-3-metoximetoxibencenoborónico
1) A K_{2}CO_{3} anhidro (3,55 gramos) en acetona (10 mililitros) bajo N_{2} se añadió 2,4-dimetoxifenol (3,3 gramos, J.O.C. 1984, 49, 4740) en acetona (20 mililitros). Éster metílico de clorometilo (1,79 mililitros) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas luego se calentó a 50ºC durante 24 horas. Se añadió una cantidad adicional de éster metílico de clorometilo (1,79 mililitros) y la mezcla se agitó por otro día a 50ºC y se evaporó. El residuo se recogió con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 20:1 para 10:1) para producir 1,3-dimetoxi-4-metoximetoxibenceno (1,18 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) reemplazando 1,3-dimetoxi benceno por 1,3-dimetoxi-4-metoximetiloxibenceno para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 7
Ácido 6-Metoxi-1,4-benzodioxan-5-ilborónico
1) 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehído (5,20 gramos) se disolvió en MeOH (60 mililitros) que contiene H_{2}SO_{4} concentrado (0,6 mililitros). A 0ºC una solución acuosa de H_{2}O_{2} al 30% (4,7 mililitros) se añadió a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó 18 horas adicionales y se evaporó. El residuo se recogió con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 3:1) para producir 6-hidroxi-1,4-benzodioxano (3,85 gramos). ESMS: m/z 153 MH^{+}.
2) A la mezcla del producto obtenido anteriormente (3,83 gramos), se añadió K_{2}CO_{3} (7,0 gramos) y n-Bu_{4}NI (186 miligramos) en DMF (10 mililitros) y yodometano (2,3 mililitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo N_{2} durante 24 horas, se filtró y se lavó con EtOAc (3 x 15 mililitros). El filtrado se lavó con salmuera, se secó con Na_{2}SO_{4}, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 4:1) para producir 6-metoxi-1,4-benzodioxano (3,25 gramos). ESMS: m/z 167 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se convirtió al compuesto del título mediante un método similar al descrito en el Ejemplo 7-(1).
Ejemplo de referencia 8
Ácido 6-Metoxi-2-metoximetoxibencenoborónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-metoxifenol mediante un método similar al descrito en el Ejemplo de Referencia 6.
Ejemplo de referencia 9
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(t-butildifenilsililoxi)metil]bencenoborónico
1) Una mezcla de alcohol 3,5-dimetoxibencílico (4,0 gramos), cloruro de t-butil-difenilsililo (6,54 gramos) e imidazol (3,28 gramos) en DMF (60 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El DMF se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 20%) para producir 8,5 gramos de 3,5-dimetoxi-1-[(t-butildifenilsililoxi)metil]benceno. ESMS: m/z 407 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) para producir el compuesto del título. ESMS: m/z 451 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 10
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(tiomorfolinometil)bencenoborónico
1) se añadió tiomorfolina (3,4 gramos) a una solución de cloruro de 3,5-dimetoxibencilo (2 gramos) en THF (25 mililitros) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El material sólido se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/2) para producir 2 gramos de 3,5-dimetoxi-1-(tiomorfolino-metil)benceno. ESMS: m/z 253 (M).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 11
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(4-tert-butoxicarbonilpiperacinil)metil]bencenoborónico
El compuesto del título se preparó con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 10, pero reemplazando tiomorfolina con N-(tert-butoxicarbonil)piperacina.
Los siguientes compuestos (Ejemplo de referencia 12-17) se prepararon con un método similar al descrito en el Ejemplo de referencia 10 pero reemplazando la tiomorfolina con las aminas requeridas.
Ejemplo de referencia 12
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(dietilamino)metil]bencenoborónico 
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Ejemplo de referencia 13
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(piperidinometil)bencenoborónico
Ejemplo de referencia 14
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(morfolinometil)bencenoborónico
Ejemplo de referencia 15
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(bencil-1-piperacinil)metil]bencenoborónico
Ejemplo de referencia 16
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(dimetilamino)metil]bencenoborónico
Ejemplo de referencia 17
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-[(4-tert-butoxicarbonilpiperacinil)metil]bencenoborónico
Ejemplo de referencia 18
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(2-hidroxietil)benceno borónico
1) Una solución de ácido (3,5-dimetoxi)fenilacético (3 gramos) en Et_{2}O (100 mililitros) se enfrió a 0ºC y se añadió LiAlH_{4} (1M en Et_{2}O, 16,8 mililitros). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas, después de lo cual se ajustó el pH a 5 usando HCl (1 M). La mezcla se lavó con H_{2}O/EtOAc y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío para obtener 3,5-dimetoxi-4-(2-hidroxietil)benceno (2,8 gramos) como un producto en crudo.
2) El producto se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 19
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-(tert-butil-difenilsililoxi)bencenoborónico
1) Una mezcla de alcohol 3,5-dimetoxibencílico (4,0 gramos), cloruro de tert-butil-difenilsililo (6,54 gramos) e imidazol (3,28 gramos) en DMF (60 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El DMF se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a hexano/EtOAc 20%) para producir 8,5 gramos de tert-butildifenilsilil éter de 3,5-dimetoxibencilo. ESMS: m/z 407 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 451 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 20
Ácido 2,6-Dimetoxi-4-hidroximetilbencenoborónico
Alcohol 3,5-Dimetoxibencílico se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7 para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 21
Ácido 2,6-Dimetoxi-3-hidroximetilbencenoborónico
El compuesto del título se preparó con un método similar al descrito en el Ejemplo 7 a partir de 2,4-dimetoxibencil alcohol.
Ejemplo de referencia 22
1-Bromo-2,4-dimetoxi-6-cianobenceno
Se añadió a una solución de 3,5-dimetoxibenzonitrilo (2 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros) tribromuro de piridinio (4 gramos). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, luego se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) se filtró y evaporó. El residuo se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2} y hexano para producir el compuesto del título (1,8 gramos).
Ejemplo de referencia 23
N-Alil-N-tert-butoxicarbonil-4-bromo-3,5-dimetoxianilina
1) 3,5-Dimetoxianilina (7,55 gramos) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros) bajo N_{2} y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió una solución de tribromuro de tetrabutilamonio (25 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 45 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1,5 horas y se extrajo con HCl al 1N. El extracto se neutralizó con NaOH al 3N y se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 4:1 a 2:3) para producir 4-bromo-3,5-dimetoxianilina (3,76 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente (3 gramos) se disolvió entonces en THF anhidro (25 mililitros) bajo N_{2} y se añadió DIEA (5,4 mililitros). Una solución de di-tert-butil bicarbonato (3,39 gramos) en THF anhidro (20 mililitros) se añadió y la mezcla se agitó a 45ºC durante 3,5 días. El solvente se evaporó y el residuo se recogió con AcOEt, se lavó con éxito con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 4:1) para producir un sólido. El sólido se trituró con hexano para eliminar el di-tert-butil bicarbonato restante y se aisló N-tert-butoxicarbonil-4-bromo-3,5-dimetoxianilina mediante filtración (3,67 gramos).
3) Se añadió NaH (60%, 0,585 gramos) a una solución del producto obtenido anteriormente en THF/DMF anhidro (100/6 mililitros) y la mezcla se agitó durante algunos minutos. Se añadió bromuro de alilo (1,13 mililitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOEt 4:1) para producir el compuesto del título (3,96 gramos).
Síntesis de ácidos benzoicos
Ejemplo de referencia 24
Éster metílico de ácido 4-Amino-2,6-diclorobenzoico
1) Al ácido 2,6-dicloro-4-nitrobenzoico (12,8 gramos, Patente U.S.A. Nº 3.423.475) se añadió CH_{2}Cl_{2} anhidro (60 mililitros) y cloruro de tionilo (40 mililitros), luego la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 19 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó. Se añadió CH_{2}Cl_{2} adicional (10 mililitros) y la solución se evaporó. Se añadió MeOH (100 mililitros) al residuo y la mezcla se sometió a reflujo durante 17 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se colocó en un baño de hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración para producir 2,6-dicloro-4-nitrobenzoato de metilo (10,8 gramos, 80%).
2) A una mezcla del producto obtenido anteriormente en EtOH (250 mililitros) se añadió una solución de Na_{2}S_{2}O_{4} (45 gramos) en agua (100 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en HCl 1N (250 mililitros), se agitó durante 2 horas, se neutralizó con 10% de NaOH y se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se recristalizó a partir de AcOEt/hexano para obtener el compuesto del título (7,48 gramos).
Ejemplo de referencia 25
Ácido 4-Bromo-2,6-diclorobenzoico y cloruro de 4-bromo-2,6-dicloro benzoilo
1) Éster metílico de ácido 4-Amino-2,6-diclorobenzoico (1,00 gramo) se suspendió en 40% de HBr acuoso y la mezcla se enfrió a 0-5ºC. Después se añadió NaNO_{2} (376 miligramos) en porciones pequeñas, la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió cobre (100 miligramos) y la mezcla se calentó a 100ºC. La mezcla se agitó a 100ºC durante 30 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en columna (gel de sílice; eluyente: hexano y AcOEt 50:1) para obtener éster metílico de ácido 4-bromo-2,6-diclorobenzoico (1,07 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente (1,06 gramos) se disolvió en THF/MeOH (50 mililitros, 6:1) y se añadió LiOH (1M, 7,47 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante un día, se evaporó, y el residuo se recogió con agua (50 mililitros) y se acidificó a un pH < 2 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con AcOEt, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó para obtener ácido 4-bromo-2,6-diclorobenzoico (0,94 gramos).
3) A una solución del producto obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) se añadió cloruro de tionilo (2,51 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas, se evaporó, y se coevaporó con CH_{2}Cl_{2} para obtener cloruro de 4-bromo-2,6-diclorobenzoilo.
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Ejemplo de referencia 26
Ácido 2,6-Dicloro-4-hidroxibenzoico
1) Éster metílico de ácido 4-Amino-2,6-diclorobenzoico (0,5 gramos) se suspendió HCl al 20% (25 mililitros) y se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió a 0-5ºC. Después de la adición lenta de NaNO_{2} (188 miligramos), la mezcla se agitó durante 30 minutos a esa temperatura y se añadió agua hirviendo (50 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con AcOEt, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: CH_{2}Cl_{2}) para obtener éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-hidroxibenzoico (275 miligramos).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (265 miligramos) en THF/MeOH (25 mililitros, 6:1) se añadió NaOH 1N (3,6 mililitros), y la mezcla se sometió a reflujo durante un día. Se añadió NaOH 1N (3,6 mililitros) y la mezcla se sometió a reflujo durante otro día. La mezcla se evaporó, y el residuo se recogió con agua, se acidificó a un pH < 2 con HCl 1N y se extrajo con AcOEt que contenía una pequeña cantidad de MeOH. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para obtener el compuesto del título (248 miligramos).
Ejemplo de referencia 27
Ácido 2,6-Dicloro-4-fluorobenzoico
1) Éster metílico de ácido 4-Amino-2,6-diclorobenzoico (0,5 gramos) se suspendió en HCl al 15% (10 mililitros) y se agitó durante 30 minutos, luego se enfrió a 0-5ºC. Después de la adición de NaNO_{2} (188 miligramos) en pequeñas porciones, la mezcla se agitó durante 30 minutos a esa temperatura. Se añadió HBF_{4} previamente enfriado (0,46 mililitros) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió y lavó sucesivamente con agua fría, MeOH y éter. El sólido se secó sobre H_{2}SO_{4} concentrado en un desecador al vacío durante algunos días. El sólido se calentó con un mechero de bunsen hasta que todos los sólidos se fundieron. Los humos resultantes se recogieron sobre agua (aparato de destilación). El producto se recuperó entonces con Et_{2}O. El solvente se evaporó y el producto en crudo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano/AcOE5 50:1 a 20:1) para obtener éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-fluorobenzoico (241 miligramos).
2) A una solución del producto obtenido anteriormente (233 miligramos) en CCl_{4} se añadió TMSI (164 mililitros). La mezcla se agitó bajo N_{2} a 50ºC durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió HCl 1N (25 mililitros) y la mezcla se extrajo con AcOEt. El extracto se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: CHCl_{3}/MeOH gradiente) para obtener el compuesto del título (38 miligramos).
Ejemplo de referencia 28
Ácido 2-Cloro-4-(2-tiazolinilamino)benzoico
1) Una mezcla de éster metílico de ácido 4-Amino-2-clorobenzoico (0,5 gramos) y 2-cloroetilisotiocianato (0,26 mililitros) en THF (20 mililitros) se sometió a reflujo durante 24 horas. El THF se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 3:1-1:1) para producir éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2-tiazolinilamino)benzoico (74 miligramos). ESMS: m/z 271 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título (43 miligramos). ESMS: m/z 257 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 29
Ácido 2-Cloro-4-(2-oxazolinilamino)benzoico
1) Una mezcla de éster metílico de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (0,5 gramos) y 2-cloroetilisocianato (0,23 mililitros) en THF (20 mililitros) se calentó bajo reflujo durante 24 horas. El THF se destiló y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 3:1-1:1) para producir éster metílico de ácido 4-[3-(2-cloroetil)ureido]-2-clorobenzoico (0,63 miligramos). ESMS: m/z 291 (MH^{+}).
2) NaOMe (0,21 gramos) se añadió a una solución del producto obtenido anteriormente (0,58 gramos) en THF (20 mililitros) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. El THF se destiló, y el residuo se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc) para producir éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2-oxazolidinilamino)benzoico (0,46 gramos). ESMS: m/z 254 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para el compuesto del título. ESMS: m/z 240 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 30
Ácido 2-Cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)-benzoico
1) Se añadió a una solución de clorhidrato de éster metílico de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (0,52 gramos) y DIEA (0,27 mililitros) en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) a 0ºC bajo N_{2} cloruro de 4-clorobutirilo (0,3 mililitros) y la mezcla se agitó durante 4 horas a esa temperatura. Se añadió DMAP (0,23 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadieron cloruro de 4-clorobutirilo (0,3 mililitros) y DIEA (0,09 mililitros) y la mezcla se agitó durante 24 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros) y la solución se lavó sucesivamente con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado, salmuera, se secó y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 3:1) para producir éster metílico de ácido 4-(4-clorobutirilo)amino-2-clorobenzoico (0,64 gramos). ESMS: m/z 290 (MH^{+}).
2) Se añadió NaOMe (0,33 gramos) a una solución del producto obtenido anteriormente (0,64 gramos) en THF (20 mililitros) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. El THF se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto combinado se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 1:1) para producir éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2-oxo-1-pirrolidinil)benzoico. ESMS: m/z 254 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 240 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 31
Ácido 2-Cloro-4-(1-pirrolil)-benzoico
1) Una mezcla de éster metílico de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (0,46 gramos) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,33 mililitros) en AcoH (16 mililitros) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 5/1) para producir 0,48 gramos de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(1-pirrolil)benzoico. ESMS: m/z 236 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 220 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia 32
Ácido 2-Cloro-4-(2-trifluoroacetil-1-pirrolil)-benzoico
1) Se añadió anhídrido de trifluoroacético (0,55 mililitros) a una solución de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(1-pirrolil)benzoico (0,3 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (5 mililitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó con NaHCO_{3} saturado durante 30 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 5/1) para producir 0,4 gramos de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2-trifluoroacetil-1-pirrolil)benzoico. ESMS: m/z 330 (M-1).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 318 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 33
Ácido 2-Cloro-4-(2,5-dicloro-1-pirrolil)-benzoico
1) Se añadió N-Clorosuccinimida (0,56 gramos) bajo N_{2} a una solución enfriada en hielo de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(1-pirrolil)benzoico (0,5 gramos) en THF (7 mililitros). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se eliminó el THF y el residuo se trató con Et_{2}O y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 10/1) para producir 0,61 gramos de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2,5-dicloro-1-pirrolil)benzoico. ESMS: m/z 306 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 290 (MH^{+}).
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Ejemplo de referencia 34
Ácido 2-Cloro-4-(2-formil-1-pirrolil)-benzoico
1) Se añadió gota a gota una solución de DMF (0,1 mililitros) en CH_{2}Cl_{2} (2 mililitros) con agitación a una solución de cloruro de oxalilo (0,2 mililitros) en CH_{2}Cl_{2} (16 mililitros) a -30ºC bajo N_{2}. La mezcla se agitó durante 15 minutos y se añadió una solución de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(1-pirrolil)benzoico (0,5 gramos) en DMF (4 mililitros). La mezcla se agitó a esa temperatura durante 3 horas y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche y se evaporó. El residuo se dividió entre EtOAc y 0,2 M NaOAc. La capa de EtOAc se separó y la solución acuosa se extrajo con EtOAc. La capa combinada de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 3/1) para producir éster metílico de ácido 2-cloro-4-(2-formil-1-pirrolil)benzoico (0,41 gramos). ESMS: m/z 264
(MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 248 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia 35
Ácido 2-Cloro-4-[N-metil-N-(metilsulfonil)amino]benzoico
1) Se añadió gota a gota una solución de di-tert-butil bicarbonato(1,39 gramos) en dioxano (15 mililitros) a una solución enfriada con hielo de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (1,0 gramo) en NaOH 1 N (12,8 mililitros). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El dioxano se eliminó y la solución acuosa se extrajo con Et_{2}O. La solución acuosa se acidificó con HCl 1N a pH de aproximadamente 2. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con HCl 1 N y agua, y se secó al vacío para producir ácido 4-(tert-butoxicarbonilamino)-2-clorobenzoico (1,13 gramos). ESMS: m/z 294 (MH^{+}).
2) Se añadió NaOMe (0,16 gramos) a una solución del producto obtenido anteriormente (0,36 gramos) en DMF (10 mililitros) bajo N_{2}. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió MeI (0,5 mililitros). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadieron NaOMe (0,14 gramos) y MeI (0,55 mililitros) y la mezcla se agitó durante 6 horas. Se eliminó THF y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La capa de EtOAc se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto combinado de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 1/1) para producir éster metílico de ácido de 2-cloro-4-[N-metil-N-(tert-butoxicarbonil)amino]benzoico (0,38 gramos). ESMS: m/z 322 (M+Na)^{+}.
3) Se trató una solución del producto obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros) con TFA (5 mililitros) durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió con EtOAc. La solución de EtOAc se lavó sucesivamente con Na_{2}CO_{3} al 10% y salmuera, se lavó (MgSO_{4}), filtró y evaporó para producir 0,25 gramos de éster metílico de ácido 2-cloro-4-(metilamino)benzoico. ESMS: m/z 200 (MH^{+}).
4) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,2 mililitros) bajo N_{2} a una solución del producto obtenido anteriormente (0,25 gramos) y piridina (0,2 mililitros) en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) y la mezcla se calentó a 40ºC durante 4 horas. Se añadieron piridina (0,2 mililitros) y cloruro de metanosulfonilo (0,2 mililitros) y la mezcla se calentó durante 2 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y la solución se lavó con HCl 1 N y agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano/EtOAc 3/1-1/1) para obtener éster metílico de ácido 2-cloro-4-[N-metil-N-(metanosulfonilo)amino]benzoico (0,26 gramos). ESMS: m/z 278 (MH^{+}).
5) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 264 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 36
Ácido 2-Cloro-4-tioureidobenzoico
1) Se generó tiocianato de benzoilo poniendo en reflujo una solución de cloruro de benzoilo (0,31 mililitros) y tiocianato de amonio (0,20 gramos) en acetona (15 mililitros) durante 30 minutos. A esta solución se añadió una solución de éster metílico de ácido 4-amino-2-clorobenzoico (0,5 gramos) en CH_{3}CN (10 mililitros) y la mezcla se sometió a reflujo durante 5 horas. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para producir éster metílico de ácido 2-cloro-4-(3-benzoiltioureido)benzoico (0,71 gramos). ESMS: m/z 349 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 231 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 37
Ácido 2,6-Dicloro-4-fenil benzoico
1) A una solución de éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-bromobenzoico (0,55 gramos) en THF (10 mililitros) se añadió ácido bencenoborónico (1,30 gramos), Pd(PPh_{3})_{4} (0,16 gramos) y Na_{2}CO_{3} 2M (5 mililitros). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas bajo N_{2}. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: hexano a EtOAc/hexano 1/1) para producir éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-fenilbenzoico (0,57 gramos). ESMS: m/z 281 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 267 (MH^{+}), 265 (M-H)^{-}.
Ejemplo de referencia 38
Ácido 2,6-Dicloro-4-[2-(N-metil)pirrolil]benzoico
(J. Med. Chem. 41, 2019 (1998)).
1) Se obtuvo éster metílico de ácido 2,6-Dicloro-4-[2-(N-tert-butoxicarbonil)pirrolil]-benzoico de manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 37-(1) reemplazando el ácido bencenoborónico con ácido 2-(N-tert-butoxicarbonil)pirrolborónico.
2) A una solución del producto obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (5 mililitros) se añadió TFA (5 mililitros). Después de 2 horas bajo N_{2}, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró para obtener éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-(2-pirrolil)benzoico.
3) A una solución del producto obtenido anteriormente (0,20 gramos) en THF (5 mililitros) se añadió NaH (0,07 gramos) y MeI (0,14 mililitros). Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1/10) para producir éster metílico de 2,6-dicloro-4-[2-(N-metil)pirrolil]-benzoico (0,088 gramos).
4) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 39
Ácido 3-Bromo-2,6-diclorobenzoico
1) A una solución de éster metílico de ácido 2,6-dicloro-4-aminobenzoico (2,80 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (20 mililitros) a -10ºC se añadió gota a gota una solución de tribromuro de tetrabutilamonio (6,94 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (30 mililitros) a -10ºC. Después de 2 horas, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:4) para producir éster metílico de ácido 2,6-dicloro-3-bromo-4-aminobenzoico (2,99 gramos). ESMS: m/z 298 (MH^{+}).
2) Se añadió a una mezcla del producto obtenido anteriormente (2,99 gramos) en H_{2}SO_{4} (10 mililitros) y agua (20 mililitros) a 0ºC NaNO_{2} (0,73 gramos). Después de 15 minutos, la mezcla se trató con H_{3}PO_{2}. Después de 60 minutos, la mezcla se extrajo con EtOAc. El extracto se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: hexano a EtOAc/hexano 1:10) para producir éster metílico de ácido 2,6-dicloro-3-bromobenzoico (2,11 gramos) ESMS: m/z 298 (MH^{+}).
3) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para obtener el compuesto del título. ESMS: m/z 268 (MH^{+}) y 266 (M^{-}-1).
Ejemplo de referencia 40
Ácido 2-Cloro-4-(tert-butoxicarbonil)benzoico
1) Ácido 3-Cloro-4-metoxicarbonilbenzoico (0,24 gramos) se disolvió en DMF (2,5 mililitros) bajo N_{2}, luego se añadió CDI (0,36 gramos) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 2 horas. Se añadieron t-BuOH (0,54 mililitros) y DBU (0,33 mililitros), y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 2 días. La mezcla se evaporó y el residuo se recogió con AcOEt, se lavó con HCl 1N y NaHCO_{3} saturado, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: tolueno) para obtener éster metílico de ácido 2-cloro-4-(tert-butoxicarbonil) benzoico (216 miligramos).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH para producir el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 41
Ácido 4-(N,N-Dimetilsulfamoil)amino-2-clorobenzoico
1) Se añadió piridina (0,4 mililitros) a una solución de 4-amino-2-clorobenzoato de metilo (0,3 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (10 mililitros) a 0ºC bajo N_{2}. Se añadió cloruro de N,N-Dimetilsulfamoilo (0,21 mililitros) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se sometió a reflujo durante 5 horas. Se añadió DMAP (0,4 gramos) y la mezcla se agitó durante 3 horas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 mililitros), se lavó sucesivamente con HCl 1N, salmuera, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 1:3) para obtener 0,31 gramos de 4-(N,N-dimetilsulfamoilo)amino-2-clorobenzoato de metilo. ESMS: m/z 293 (MH^{+}).
2) El producto obtenido anteriormente se hidrolizó con LiOH de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1-(5) para producir el compuesto del título. ESMS: m/z 279 (MH^{+}).
Ejemplo de referencia 42
Trimetil-(2-ciano-3-tienil)estaño
Se agitó una mezcla de 3-bromotiofeno-2-carbonitrilo (385 miligramos), hexametildiestaño (615 miligramos) y Pd(PPh_{3})_{4} (116 miligramos) en tolueno (8 mililitros) a 130ºC bajo N_{2} durante 16 horas. El solvente orgánico se evaporó bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: AcOEt-hexano 1:20) para producir el compuesto del título (406 miligramos).
Ejemplo de referencia 43
Ácido 2,6-Di(metoximetoxi)bencenoborónico
1) DIEA (26 mililitros) y cloruro de metoximetoxi (8,20 mililitros) se añadieron a una suspensión de resorcinol (3,65 gramos) en CH_{2}Cl_{2} (40 mililitros) bajo N_{2} a 0ºC. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron DIEA (13 mililitros) y cloruro de metoximetoxi (4 mililitros) a la mezcla y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se añadió a agua y se extrajo con CHCl_{3}. El extracto se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de separación (gel de sílice; eluyente: EtOAc/hexano 15%) para producir 1,3-di(metoximetoxi)benceno (2,44 gramos).
2) El producto obtenido anteriormente se trató con un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 7-(1) para producir el compuesto del título.
Ensayo de adherencia celular RPMI-CS-1
El siguiente ensayo estableció la actividad de los compuestos presentes para inhibir la adherencia celular mediada por \beta_{7} en un sistema representativo in vitro. Este ensayo mide las interacciones adhesivas de la línea celular B, RPMI, conocidas por expresar \alpha_{4}\beta_{7} (Erle y otros, J. Immunol. 153: 517-528 (1994)), a la región alternativamente dividida de fibronectina denominada CS-1, en presencia de los compuestos de prueba. Los compuestos de prueba se añadieron en concentraciones crecientes a células RPMI y luego la mezcla el compuesto de célula se añadió a micropozos recubiertos con CS-1. Los platos se incubaron, se lavaron y el porcentaje de células pegadas se cuantificó. El presente ensayo demuestra directamente la actividad inhibitoria de la adherencia celular y la actividad moduladora de adherencia de los presentes compuestos.
Ensayo RPMI-CS-1
El péptido derivado CS-1, CLHPGEILDVPST, y el péptido de control revuelto, CLHGPIELVSDPT, se sintetizaron en Tanabe Research Laboratories, USA, Inc. en un sintetizador Beckman 990 usando metodología t-Boc. Los péptidos se inmovilizaron en placas de microtitulación usando el reticulador heterobifuncional N-hidroxisuccinimida éster de ácido 3-(2-piridilditio)propiónico (SPDP) tal como se conoce (Pierschbacher, y otros, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 1224-1227 (1983)). Las placas de microtitulación se recubrieron con 20 \mug/ml de albúmina de suero humana (HSA) durante 2 horas a temperatura ambiente, se lavaron una vez con PBS y se derivaron con 10 \mug/ml de SPDP durante 1 hora. Después de lavarse, 100 \mug de una cisteína 100 \mug/ml, que contenía solución del péptido que había sido recientemente disuelta, se añadió a los pozos y se dejó reticular en las placas durante la noche a 4ºC. El péptido no ligado se eliminó de las placas lavándolas con PBS. Para bloquear los sitios sin reacción, las placas se recubrieron con 100 \mul de una solución de BSA 2,5 miligramos/mililitro en PBS durante 1 hora a 37ºC. Se añadieron 100 \mul de células RPMI (2,5 x 10^{6} células/mililitro) en medio Eagles Modificado de Dulbecco más 0,25% de ovalbúmina a los platos recubiertos con péptido y se incubaron durante 1 hora a 37ºC. Después de esta incubación, las placas se lavaron con PBS tres veces usando una lavadora de placas EL404 y el número de células adherentes se cuantificó midiendo la actividad enzimática de N-acetil-hexosaminidasa endógena (Landegren, J. Immunol. Methods, 67: 379-388 (1984)). Para hacer esto, el sustrato de enzima p-nitrofenil-N-acetil-\beta-D-glucosaminida se disuelve en 7,5 mM en 0,1 M de regulador citrato con pH 5 y luego se mezcla con un volumen igual de 0,5% de Triton X100. 50 \mul de la solución del sustrato se añadió a las placas y las placas se incubaron a 37ºC durante 60 minutos. La reacción se detuvo por la adición de 100 \mul 50 mM de glicina, 5 mM de regulador EDTA con pH 10,4. la cantidad de p-nitrofenol liberado se cuantificó leyendo la densidad óptica a 405 nm usando un espectrofotómetro de trayectoria vertical para cuantificar la unión (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). Este procedimiento es una modificación del método previamente publicado (Cardarelli y otros, J. Biol. Chem. 269: 18668-18673 (1994)).
En este ensayo, los rangos del valor IC_{50} (\muM) se representan por A, B, C y D. Estos rangos son como los que siguen.
D > 5 \geq C > 1 \geq B > 0,3 \geq A
La siguiente Tabla 31 ilustra los valores IC_{50} para los compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo RPMI-CS-1. Los rangos son como los que se describieron anteriormente.
TABLA 31
Ejemplo Número RPMI-CS-1
1A B
1B A
2 C
3 A
4A C
4B B
5 C
6 D
7A A
7B A
8 A
9 A
10 A
11 A
12 A
13 A
14 A
15 B
16 A
17 A
18 B
19 C
20 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
21 A
22 C
23 B
24 A
25 B
26 B
27 A
28 B
29 C
30 B
31 A
32 A
33 B
34 C
35 C
36 A
37 B
38 B
39 B
40 B
41 C
42 B
43 C
44 B
45 A
46 A
47 A
48 C
49 B
50 A
51 B
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
52 D
53 C
54 B
55 C
56 B
57 C
58 B
59 C
60 B
61 D
62 A
63 B
64 A
65 A
66 A
67 B
68 A
69 A
70 A
71 A
72 B
73 A
74 B
75 A
76 D
77 A
78 B
79 A
80 A
81 D
82 D
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
83 B
84 C
85 B
86 A
87 B
88 C
89 B
90 B
91 C
92 C
93 D
94 C
95 C
96 B
97 B
100 C
101 D
102 D
103 D
104 D
105 D
106 C
107 C
108 C
109 D
110 D
111 C
112 B
113 A
114 B
115 C
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
116 C
117 C
118 C
119 D
120 D
121 C
122 C
123 C
124 C
125 C
126 C
127 D
128 B
129 C
130 D
131 A
132 A
133 A
134 A
135 A
136 B
137 B
138 A
139 A
140 B
141 B
142 A
143 A
144 A
145 C
146 B
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
147 A
148 A
149 A
150 A
151 A
152A A
152B A
152C B
153A A
153B A
154 A
155 A
156 A
157 A
158 A
159 A
160 A
161 A
162 A
163 A
164 A
165 A
166 A
167 A
168 A
169 A
170 A
171 A
172 A
173 A
174 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
175 A
176 B
177 A
178 A
179 A
180 A
181 B
182 A
183 A
184 A
186 B
187 A
188 A
189 A
190 A
191 A
192 A
193 A
194 C
195 B
196 A
197 B
198 A
199 A
200 A
201 A
202 A
203 A
204 A
205 A
206 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
207 A
208 A
209 A
210 C
211 A
212 C
213 C
214 B
215 B
216 C
217 C
218 C
219 B
220 A
221 C
222 A
223 A
224 C
225 C
226 A
227 A
228 A
229 A
230 B
231 A
232 A
233 B
234 A
235 A
236 A
237 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
238 A
239 A
240 A
241 A
242 A
243 A
244 A
245 A
246 A
247 A
248 A
250 A
251 A
252 A
253 A
254 A
255 A
256 A
257 A
258 A
259 A
262 A
263A A
263B A
264 A
265 A
266 A
267 D
268 C
269 D
270 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
271 A
272 B
273 C
274 C
275 D
276 D
277 A
278 A
279 A
280 A
281 C
282 C
283 C
284 C
285 A
286 A
287 B
288 C
289 B
290 C
291 C
292 C
293 C
294 C
295 C
296 A
297 A
298 A
299 A
300 B
301 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
302 A
303 A
304 A
305 B
306 A
307 A
308 A
309 A
310 A
311 A
312 A
316 A
317 A
319 A
320 A
321 A
322 A
323 A
324 A
325 A
326 A
327 A
328 A
329 C
331 A
332 B
333 A
334 A
335 B
336 A
337 A
TABLA 31 (continuación)
Ejemplo Número RPMI-CS-1
338 A
339 A
340 A
341 A
342 A
343 C
344 C
345 B
346 A
347 A
348 A
349 A
350 A
351 A
352 B
353 A
354 A
355 A
356 A

Claims (37)

1. Compuesto de fórmula [I]:
71
en la que
el anillo A es un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de piracina, un anillo de furano, un anillo de isoxazol, un anillo de benzofurano, un anillo de tiofeno, un anillo de pirrol, o un anillo de indol.
Q es un enlace, un grupo carbonilo, un grupo C_{1-6} alquileno que puede estar substituido por un grupo hidroxilo o un grupo fenilo, un grupo C_{2-7} alquenileno, o un grupo -O-(C_{1-6} alquileno)-.
n es un entero de valor 0, 1 ó 2;
W es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH- o un grupo -N=CH-;
Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o distintos y han sido seleccionados entre el grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un átomo de halógeno,
c) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un átomo de halógeno o un grupo (halogenobenzoil) amino,
d) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede ser substituido por un átomo de halógeno,
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede ser substituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en: 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoílo, 3) un grupo halogenobenzoílo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5)un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede ser substituido por una átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofensufonilo, 8) un grupo carbamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos,
h) un grupo ciano,
i) un grupo C_{1-6} alquiltio,
j) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
k) un grupo sulfamoílo,
l) un grupo fenilo
m) un grupo pirrolidinilo que puede ser substituido por un grupo oxo,
n) un grupo pirrolilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre los grupos que consisten en 1) un grupo C_{2-7} alcanoílo que puede estar substituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo , y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo hidroxi,
o) un grupo tienilo,
p) un grupo isoxazolilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
q) un grupo tiazolilo,
r) un grupo pirazolilo,
s) un grupo piracinilo,
t) un grupo piridilo, y
u) un grupo hidroxilo,
o dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden combinar entre sí en su terminal para formar un grupo C_{1-6} alquilendioxi;
R^{4} es un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo o una amida o un éster de la misma;
R^{5} es un grupo seleccionado entre los grupos que consisten en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo nitro,
c) un grupo amino que puede estar substituido por un grupo C_{2-7} alcanoílo, un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
d) un grupo hidroxilo,
e) un grupo C_{2-7} alcanoílo,
f) un grupo C_{1-6} alquilo que puede ser substituido por 1) un grupo hidroxilo, o 2) un grupo imino que está substituido por un grupo hidroxilo o un grupo C_{1-6} alcoxi,
g) un grupo C_{1-6} alcoxi,
h) un átomo halógeno, y
i) un grupo 2-oxipirrolidinilo;
R^{6} es un grupo seleccionado entre los que consisten en:
a) un grupo fenilo que puede tener 1-5 substituyentes seleccionados del conjunto que comprende:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo nitro,
3)
un grupo formilo,
4)
un grupo hidroxilo,
5)
un grupo carboxilo,
6)
un grupo C_{1-6} alcoxi que puede ser substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar substituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi,
7)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii)un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar substituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperacinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoílo o un grupo fenil-C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar substituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidinilo que puede estar substituido por 1-3 grupos seleccionados del conjunto que consiste en grupo C_{1-6} alquilo y grupo oxo,
8)
un grupo C_{2-7} alquenilo que puede estar substituido por un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos,
9)
un grupo amino que puede estar substituido por un grupo seleccionado del conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, v)un grupo C_{2-7} alcanoílo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoílo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
10)
un grupo carbamoílo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
11)
un grupo sulfamoílo que puede estar substituido por un conjunto que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoílo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoílo,
12)
un grupo C_{2-7} alqueniloxi,
13)
un grupo C_{1-6} alquilendioxi,
14)
un grupo piperacinilcarbonilo que puede ser substituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
15)
un grupo C_{2-7} alcanoílo,
16)
un grupo ciano,
17)
un grupo C_{1-6} alquiltio,
18)
un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
19)
un grupo C_{1-6} alquilsulfinilo, y
20)
un grupo de fórmula -(CH_{2})_{q}-Q- en el que q es un entero de valor 2 ó 3,
b) un grupo piridilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo;
c) un grupo tienilo que puede estar substituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar substituido por un grupo hidroxilo,
3)
un grupo ciano,
4)
un grupo formilo,
5)
un grupo C_{1-6} alcoxi, y
6)
un grupo C_{2-7} alcanoílo;
d) un grupo benzofuranilo;
e) un grupo pirimidinilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alcoxi;
f) un grupo isoxazolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alquilo, y
g) un grupo pirrolilo que puede estar substituido por un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo;
con la condición de que
cuando el Anillo A es un anillo de benceno, el anillo no está substituido con el grupo metilo en las posiciones 3 y 5 o en las posiciones 2 y 4;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la fórmula [1-A]:
72
en la que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente.
3. Compuesto, según la reivindicación 1, con la condición adicional de que cuando el Anillo A es un anillo benceno, el anillo se sustituye como mínimo en una de las posiciones 2 y 6.
4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que la estructura química es la fórmula [I-B]:
73
en la que los símbolos son los mismos a los definidos anteriormente.
5. Compuesto, según la reivindicación 4, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo halogenobenzoilo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofenosulfonilo, 8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxi, un grupo tienilo, un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazinilo, o un grupo piridilo.
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{1-6} alquilo o un átomo de hálogeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{1-6} alquilo o un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo que puede estar sustituido en las posiciones 2 y 4 y/o posición 6 del grupo fenilo por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i)un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi,
3) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster de la misma, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)- C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidinilo que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
4) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquilo-fenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoilo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
5) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, y
6) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoilo.
6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que el anillo A es un anillo de benceno,
Q es un enlace,
W es un grupo -CH=CH-,
R^{1} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un átomo de halógeno,
c) un grupo alquilo C_{1-6},
d) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 3) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido mediante un átomo de halógeno, 5) el grupo bencenosulfonilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} trihalógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 6) un grupo tiofenosulfonilo, 7) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido mediante un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo fenilo C_{1-6}, 8) un grupo tiocarbamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, y 9) un grupo sulfamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carboxilo,
h) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido mediante un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
i) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
j) un grupo sulfamoilo,
k) un grupo fenilo,
l) un grupo pirrolidinilo el cual puede estar sustituido por el grupo oxo,
m) un grupo pirrolilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
n) un grupo tienilo,
o) un grupo isoxazolilo el cual puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
p) un grupo tiazolilo,
q) un grupo pirazolilo,
r) un grupo pirazinilo,
s) un grupo piridilo, y
t) un grupo hidroxilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{4} es
a) un grupo carboxilo,
b) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido mediante un grupo aminoalquilo C_{1-6}, o
c) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido por un grupo alcanosulfonilo C_{1-6};
R^{5} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo amino el cual puede estar sustituido por un grupo alcanoilo C_{7-2}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
c) un grupo alcanoilo C_{2-7},
d) un grupo alquilo C_{1-6} el cual puede ser sustituido por 1) grupo hidroxilo, o 2) un grupo amino el cual puede ser sustituido por el grupo hidroxilo o por un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alcoxi C_{1-6}, y
f) un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en:
a) un átomo de halógeno,
b) un grupo formilo,
c) un grupo hidroxilo,
d) un grupo alcoxi C_{1-6} el cual puede estar sustituido por 1) un grupo carboxilo, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo ciano, 4) un átomo de halógeno, 5) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo piridilo, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo tienilo, o 9) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alquilo C_{1-6} el cual puede ser sustituido por 1) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo (alquilamino C_{1-6})-alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo, 2) un grupo piperidinilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilenodioxi C_{1-6}, 3) un grupo morfolino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo tiomorfolino en el cual el átomo de azufre puede ser oxidado, 5) un grupo piperazinilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo alcanoilo C_{2-7} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 6) un grupo pirrolidinilo el cual puede ser sustituido por un grupo oxo, o 7) un grupo imidazolidinilo el cual puede ser sustituido por grupos de 1 a 3 seleccionados de un grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} y grupo oxo,
f) un grupo amino el cual puede ser sustituido por 1) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}, 3) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 5) un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo alquenilo C_{2-7}, o 7) un grupo tiocarbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, 3) un grupo alquilo morfolino C_{1-6}, 4) un grupo fenilo-alquilo C_{1-6} o 5) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
h) un grupo sulfamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
i) un grupo alqueniloxi C_{2-7},
j) un grupo alquilenodioxi C_{1-6},
k) un grupo ciano,
l) un grupo alquiltio C_{1-6},
m) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}.
7. Compuesto, según la reivindicación 5 ó 6, en el que R^{1} es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alcanoilamino C_{2-7}, 4) un grupo alcoxicarbonilamino C_{1-6}, 5) un grupo alcanosulfonilamino C_{1-6} el cual puede ser sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencenosulfonilamino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo trihalógeno-alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 7) un grupo tiofensulfonilamino, 8) un grupo ureído el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo alquilo C_{1-6}, 9) un grupo alquilo tioureído C_{1-6}, o 10) un grupo alquilsulfamoilamino C_{1-6}, R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en 1) un grupo alcoxilo C_{1-6}, 2) un grupo alquilo C_{1-6}, el cual puede ser sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilamino C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilamino C_{1-6}, un grupo alquilamino C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, un grupo piperidinilo, un grupo alquilo C_{1-6}-piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo alquilo C_{1-6}-morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo piperazinilo, un grupo alquil piperazinilo C_{1-6}, un grupo alcanoil piperazinilo C_{2-7}, y un grupo pirrolidinilo, 3) un grupo sulfamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo carbamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}.
8. Compuesto, según la reivindicación 7, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo 2-(alcoxi C_{1-6})fenilo, un grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[[N,N-di(alquilo C_{1-6})amino] alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(4-alquilo C_{1-6}-1-piperazinil) alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[1-piperidinilo-alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[N,N-di(alquilo C_{1-6})-carbamoilo]fenilo o grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(morfolino) alquilo C_{1-6}]fenilo.
9. Compuesto, según la reivindicación 8, en el que un grupo alcoxi C_{1-6} es grupo metoxi.
10. N-(2,6-dicloro-benzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-piperidinometil)-fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-metilpiperacinil)amino]fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-etoxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2-6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,3-metilendioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-[2,6-dicloro-4-[(trifluorometansulfonil)amino]benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina; o
N-[2,6-dicloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]benzoilo]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
o de un éster alquilo C_{1-6} de los mismos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Compuesto farmacéutico que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula [I]:
74
en donde
el anillo A es un anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de piracina, anillo de furano, anillo de isoxazol, anillo de benzofurano, anillo de tiofeno, anillo de pirrol o un anillo de indol;
Q es un enlace, un grupo carbonilo, un grupo alquileno C_{1-6} el cual puede ser sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo fenilo, un grupo alquenileno C_{2-7}, o un grupo -O-(alquileno C_{1-6});
n es un entero de 0, 1 ó 2;
W es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH- o un grupo -N=CH-;
Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en:
a) átomo de hidrógeno,
b) átomo de halógeno,
c) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno o un grupo (halogenobenzoil) amino,
d) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un átomo de halógeno,
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo halogenobenzoilo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofenosulfonilo, 8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo,
h) un grupo ciano,
i) un grupo alquiltio C_{1-6},
j) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
k) un grupo sulfamoilo,
l) un grupo fenilo,
m) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo,
n) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxi,
o) un grupo tienilo,
p) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
q) un grupo tiazolilo,
r) un grupo pirazolilo,
s) un grupo pirazinilo,
t) un grupo piridilo, y
u) un grupo hidroxilo;
\newpage
o dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} pueden combinarse entre sí en la terminal del mismo para formar un grupo alquilenodioxi C_{1-6};
R^{4} es un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo, o una amida o un éster de los mismos;
R^{5} es un grupo seleccionado de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo nitro,
c) un grupo amino que puede ser sustituido por un grupo alcanoilo C_{2-7}, un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
d) un grupo hidroxilo,
e) un grupo C_{2-7} alcanoilo,
f) un grupo alquilo C_{1-6} que puede estar substituido por 1) grupo hidroxilo, o 2) un grupo imino que está substituido por grupo hidroxilo o un grupo C_{1-6} alcoxi,
g) un grupo alcoxi C_{1-6},
h) un átomo de halógeno,
i) un grupo 2-oxopirrolidinilo;
R^{6} es un grupo seleccionado del grupo que consiste en:
a) un grupo fenilo que puede tener 1-5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo nitro,
3)
un grupo formilo,
4)
un grupo hidroxilo,
5)
un grupo carboxilo,
6)
un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi
7)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidinilo que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
8)
un grupo C_{2-7} alquenilo que puede estar sustituido por un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos,
9)
un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcanosulfonilo, iv) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoilo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
10)
un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alcanosulfonilo,
11)
un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoilo,
12)
un grupo C_{2-7} alqueniloxi,
13)
un grupo C_{1-6} alquilendioxi,
14)
un grupo piperazinilcarbonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
15)
un grupo C_{2-7} alcanoilo,
16)
un grupo ciano,
17)
un grupo C_{1-6} alquiltio,
18)
un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
19)
un grupo C_{1-6} alquilsulfinilo, y
20)
un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{q}-O- en el que q es un entero de valor 2 ó 3,
b) un grupo piridilo que puede ser sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
c) un grupo tienilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo,
3)
un grupo ciano,
4)
un grupo formilo
5)
un grupo C_{1-6} alcoxi, y
6)
un grupo C_{2-7} alcanoilo;
d) un grupo benzofuranilo;
e) un grupo pirimidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcoxi;
f) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo; y
g) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
12. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 11, en el que la estructura química es la fórmula [I-A]:
75
en la que los símbolos son los mismos a los definidos anteriormente.
13. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 11, con la condición de que cuando el Anillo A es un anillo benceno, el anillo no se sustituye con un grupo metilo en las posiciones 3 y 5 o en las posiciones 2 y 4.
14. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 13, con la condición adicional de que cuando el Anillo A es un anillo benceno, el anillo se sustituye como mínimo en una de las posiciones 2 y 6.
15. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 13, en el que la estructura química es la fórmula [I-B]:
76
en la que los símbolos son los mismos a los definidos anteriormente.
16. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 15, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo halogenobenzoilo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno-C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo triofensulfonilo, 8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{3-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxi, un grupo tienilo, un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazinilo, o un grupo piridilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-6} o un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo el cual puede ser sustituido en las posiciones 2, 4 y/o la posición 6 del grupo fenilo por un grupo seleccionado del grupo consistente en:
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un grupo entre el conjunto que consiste en i) un grupo carboxilo o una amida o un éster de las mismas, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi,
3) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo y xi) un grupo imidazolidilino que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
4) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoilo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
5) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, y
6) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoilo.
17. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 11, en el que
el anillo A es un anillo de benceno,
Q es un enlace,
W es un grupo -CH=CH-,
R^{1} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un átomo de halógeno,
c) un grupo alquilo C_{1-6},
d) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede ser sustituido por un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste de 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 3) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6} el cual puede estar sustituido mediante un átomo de halógeno, 5) el grupo bencenosulfonilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo alquilo C_{1-6} trihalógeno, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 6) el grupo tiofensulfonilo, 7) un grupo carbamoilo el cual puede estar sustituido mediante un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo alquilo fenilo C_{1-6}, 8) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, y 9) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carboxilo,
h) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido mediante un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
i) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
j) un grupo sulfamoilo,
k) un grupo fenilo,
l) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por el grupo oxo,
m) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
n) un grupo tienilo,
o) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
p) un grupo tiazolilo,
q) un grupo pirazolilo,
r) un grupo pirazinilo,
s) un grupo piridilo, y
t) un grupo hidroxilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
\newpage
R^{4} es
a) un grupo carboxilo,
b) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} que puede ser sustituido por un grupo aminoalquilo, o
c) un grupo carbamoilo que puede ser sustituido por un grupo alcanosulfonilo C_{1-6};
R^{5} se selecciona a partir de un grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo amino que puede ser sustituido por un grupo alcanoilo C_{2-7}, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6} o un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
c) un grupo alcanoilo C_{2-7},
d) un grupo alquilo C_{1-6} que puede ser sustituido por 1) grupo hidroxilo, o 2) un grupo imino que puede ser sustituido por el grupo hidroxilo o por un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alcoxi C_{1-6}, y
f) un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo el cual puede tener de 1 a 5 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en:
a) un átomo de halógeno,
b) un grupo formilo,
c) un grupo hidroxilo,
d) un grupo alcoxi C_{1-6} que puede ser sustituido por 1) un grupo carboxilo, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo ciano, 4) un átomo de halógeno, 5) un grupo amino el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo piridilo, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo tienilo, o 9) un grupo alcoxi C_{1-6},
e) un grupo alquilo inferior que puede ser sustituido por 1) un grupo amino que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo, 2) un grupo piperidinilo que puede ser sustituido por un grupo alquilenodioxi C_{1-6}, 3) un grupo morfolino que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo tiomorfolino en el que el átomo de azufre puede ser oxidado, 5) un grupo piperazinilo que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, un grupo alcanoilo C_{2-7} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 6) un grupo pirrolidinilo que puede ser sustituido por un grupo oxo, o 7) un grupo imidazolidinilo que puede ser sustituido por grupos de 1 a 3 seleccionados de un grupo que consiste en un grupo alquilo C_{1-6} y grupo oxo,
f) un grupo amino que puede ser sustituido por 1) un grupo alcoxicarbonilo C_{1-6}, 2) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}, 3) un grupo carbamoilo que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo-alquilo C_{1-6}, 4) un grupo alcanoilo C_{2-7}, 5) un grupo alquilo C_{1-6}, 6) un grupo alquenilo C_{2-7}, o 7) un grupo tiocarbamoilo que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
g) un grupo carbamoilo que puede ser sustituido por 1) un grupo alquilo C_{1-6}, 2) un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, 3) un grupo alquilo morfolino C_{1-6}, 4) un grupo fenilo-alquilo C_{1-6} o 5) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6},
h) un grupo sulfamoilo que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6},
i) un grupo alqueniloxi C_{2-7},
j) un grupo alquilenodioxi C_{1-6},
k) un grupo ciano,
l) un grupo alquiltio C_{1-6},
m) un grupo alcanosulfonilo C_{1-6}.
18. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 16 ó 17, en el que R^{1} es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alcanoilamino C_{2-7}, 4) un grupo alcoxicarbonilamino C_{1-6}, 5) un grupo alcanosulfonilamino C_{1-6} que puede ser sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencenosulfonilamino que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, un grupo trihalógeno-alquilo C_{1-6}, un átomo de halógeno o un grupo alcoxi C_{1-6}, 7) un grupo tiofenosulfonilamino, 8) un grupo ureído que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6} o un grupo fenilo alquilo C_{1-6}, 9) un grupo alquilo tioureído C_{1}, o 10) un grupo alquilsulfamoilamino C_{1-6}, R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en 1) un grupo alcoxi C_{1-6}, 2) un grupo alquilo C_{1-6}, que puede ser sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilamino C_{1-6}, grupo hidroxi-alquilamino C_{1-6}, grupo alquilamino C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, grupo piperidinilo, grupo alquilo C_{1-6}-piperidinilo, grupo morfolino, grupo alquilo C_{1-6}-morfolino, grupo tiomorfolino, grupo piperazinilo, grupo alquil C_{1-6}-piperazinilo, grupo alcanoil C_{1-6}-piperazinilo, y un grupo pirrolidinilo, 3) un grupo sulfamoilo el cual puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}, 4) un grupo carbamoilo que puede ser sustituido por un grupo alquilo C_{1-6}.
19. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 18, en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo 2-(alcoxi C_{1-6})fenilo, un grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[[N,N-di(alquilo C_{1-6})amino] alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(4-alquilo C_{1-6}-1-piperazinil) alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[1-piperidinilo-alquilo C_{1-6}]fenilo, grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[N, N-di(alquilo C_{1-6})carbamoilo]fenilo o grupo 2,6-di(alcoxi C_{1-6})-4-[(morfolino) alquilo C_{1-6}]fenilo.
20. Compuesto farmacéutico, según la reivindicación 19, en el que un grupo alcoxi C_{1-6} es grupo metoxi.
21. Compuesto farmacéutico, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de:
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(1-piperidinometil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-metilpiperacinil)amino]fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzoil)-4-[2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-etoxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,3-metilendioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-[2,6-dicloro-4-[(trifluorometansulfonil)amino]benzoilo]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina; o
N-[2,6-dicloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
o un éster alquilo C_{1-6} de los mismos;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
22. Utilización del compuesto de la fórmula [I] para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades provocadas por adherencia celular mediada por \alpha_{4} en un paciente;
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77 
\newpage
en la que
el anillo A es un anillo de benceno, anillo de piridina, anillo de piracina, anillo de furano, anillo de isoxazol, anillo de benzofurano, anillo de tiofeno, anillo de pirrol o un anillo de indol;
Q es un enlace, un grupo carbonilo, un grupo alquileno C_{1-6} que puede ser sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo fenilo, un grupo alquenileno C_{2-7}, o un grupo -O-(alquileno C_{1-6});
n es un entero de 0, 1 ó 2;
W es un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo -CH=CH- o un grupo -N=CH-;
Z es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
R^{1}, R^{2} y R^{3} son iguales o diferentes y se seleccionan a partir del grupo que consiste en:
a) átomo de hidrógeno,
b) átomo de halógeno,
c) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno o un grupo (halogenobenzoilo) amino,
d) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un átomo de halógeno,
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo halogenobenzoilo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno-C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofensulfonilo, 8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenil-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos,
h) un grupo ciano,
i) un grupo C_{1-6} alquiltio,
j) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
k) un grupo sulfamoilo,
l) un grupo fenilo,
m) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo,
n) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado en el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxi,
o) un grupo tienilo,
p) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
q) un grupo tiazolilo,
r) un grupo pirazolilo,
s) un grupo pirazinilo,
t) un grupo piridilo, y
u) un grupo hidroxilo;
o dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} se pueden combinar entre sí en su terminal para formar un grupo C_{1-6} alquilendioxi;
R^{4} es un grupo tetrazolilo, un grupo carboxilo, o una amida o un éster de los mismos;
R^{5} es un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo nitro,
c) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{2-7} alcanoilo, un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
d) un grupo hidroxilo,
e) un grupo C_{2-7} alcanoilo,
f) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por 1) un grupo hidroxilo, o bien 2) un grupo imino que está sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo C_{1-6} alcoxi,
g) un grupo C_{1-6} alcoxi,
h) un átomo de halógeno, y
i) un grupo 2-oxopirrolidinilo;
R^{6} es un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
a) un grupo fenilo que puede tener 1-5 sustituyentes seleccionados entre el conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo nitro,
3)
un grupo formilo,
4)
un grupo hidroxilo,
5)
un grupo carboxilo,
6)
un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi;
7)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede ser oxidado, ix) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidinilo que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
8)
un grupo C_{2-7} alquenilo que puede estar sustituido por un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo,
9)
un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquilfenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoilo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
10)
un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
11)
un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoilo,
12)
un grupo C_{2-7} alqueniloxi,
13)
un grupo C_{1-6} alquilendioxi,
14)
un grupo piperazinilcarbonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
15)
un grupo C_{2-7} alcanoilo,
16)
un grupo ciano,
17)
un grupo C_{1-6} alquiltio,
18)
un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
19)
un grupo C_{1-6} alquilsulfinilo, y
20)
un grupo de fórmula: -(CH_{2})_{q}-O- en el que q es un entero de valor 2 ó 3,
b) un grupo piridilo que puede ser sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
c) un grupo tienilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1)
un átomo de halógeno,
2)
un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo,
3)
un grupo ciano,
4)
un grupo formilo,
5)
un grupo C_{1-6} alcoxi, y
6)
un grupo C_{2-7} alcanoilo;
d) un grupo benzofuranilo;
e) un grupo pirimidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcoxi;
f) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo; y
g) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
23. Utilización, según la reivindicación 22, en la que la estructura química de la fórmula [I-A]:
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en la que los símbolos son los mismos que los definidos anteriormente.
24. Utilización, según la reivindicación 22, con la condición de que, cuando el anillo A es un anillo de benceno, el anillo no está sustituido con un grupo metilo en las posiciones 3 y 5 o en las posiciones 2 y 4.
25. Utilización, según la reivindicación 24, con la condición adicional de que, cuando el anillo (A) es un anillo de benceno, el anillo está sustituido como mínimo en una de las posiciones 2 y 6.
26. Utilización, según la reivindicación 22, en la que la estructura química es la fórmula (1-B):
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en la que los símbolos son iguales a los definidos anteriormente.
27. Utilización, según la reivindicación 26, en la que
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo carboxilo, un grupo carbamoilo, un grupo nitro, un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo halogenobenzoilo, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofensulfonilo, 8) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 10) un grupo tiazolinilo, y 11) un grupo sulfamoilo que puede ser sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo pirrolidinilo que puede ser sustituido por un grupo oxo, un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{2-7} alcanoilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo formilo, y 4) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo hidroxi, un grupo tienilo, un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo tiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo pirazinilo, o un grupo piridilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{1-6} alquilo o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, un grupo C_{1-6} alquilo o un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo que puede estar sustituido en las posiciones 2, 4, y/o 6 del grupo fenilo por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en:
1) un átomo de halógeno,
2) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un grupo carboxilo o una amida o un éster de los mismos, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo ciano, iv) un átomo de halógeno, v) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, vi) un grupo piridilo, vii) un grupo tiazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, ix) un grupo piperidilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, xi) un grupo fenilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, xii) un grupo furilo, xiii) un grupo tienilo, y xiv) un grupo C_{1-6} alcoxi,
3) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en i) un átomo de halógeno, ii) un grupo hidroxilo, iii) un grupo carboxilo o una amida o un éster del mismo, iv) un grupo C_{1-6} alcoxi, v) un grupo amino que puede estar sustituido por 1-2 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo, y un grupo piridilo, vi) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, un grupo oxo o un grupo hidroxi, vii) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, viii) un grupo tiomorfolino que puede estar oxidado, ix) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, x) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, y xi) un grupo imidazolidilino que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y un grupo oxo,
4) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en i) un grupo fenilo, ii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, iii) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, iv) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, v) un grupo C_{2-7} alcanoilo, vi) un grupo C_{1-6} alquilo, vii) un grupo C_{2-7} alquenilo, y viii) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
5) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, y
6) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo que consiste en i) un grupo C_{1-6} alquilo, ii) un grupo benzoilo, iii) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, y iv) un grupo C_{2-7} alcanoilo.
28. Utilización, según la reivindicación 22, en la que el anillo A es un anillo de benceno,
Q es un enlace,
W es un grupo -CH=CH-,
R^{1} es seleccionado entre el grupo que consiste en:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un átomo de halógeno,
c) un grupo C_{1-6} alquilo,
d) un grupo C_{1-6} alcoxi,
e) un grupo nitro,
f) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 3) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 4) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 5) un grupo bencensulfonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 6) un grupo tiofensulfonilo, 7) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 8) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, y 9) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carboxilo,
h) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
i) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
j) un grupo sulfamoilo,
k) un grupo fenilo,
l) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo,
m) un grupo pirrolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
n) un grupo tienilo,
o) un grupo isoxazolilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
p) un grupo tiazolilo,
q) un grupo pirazolilo,
r) un grupo pirazinilo,
s) un grupo piridilo, y
t) un grupo hidroxilo;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{3} es un átomo de hidrógeno, o un átomo de halógeno;
R^{4} es
a) un grupo carboxilo,
b) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilamino, o bien
c) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alcansulfonilo;
R^{5} es seleccionado entre el grupo que comprende:
a) un átomo de hidrógeno,
b) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{2-7} alcanoilo, un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo o un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
c) un grupo C_{2-7} alcanoilo,
d) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por 1) un grupo hidroxilo o 2) un grupo imino que está sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo C_{1-6} alcoxi,
e) un grupo C_{1-6} alcoxi, y
f) un átomo de halógeno;
R^{6} es un grupo fenilo que puede tener 1-5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en:
a) un átomo de halógeno,
b) un grupo formilo,
c) un grupo hidroxilo,
d) un grupo C_{1-6} alcoxi que puede estar sustituido por 1) un grupo carboxilo, 2) un grupo hidroxilo, 3) un grupo ciano, 4) un átomo de halógeno, 5) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, 6) un grupo piridilo, 7) un grupo fenilo, 8) un grupo tienilo, o 9) un grupo C_{1-6} alcoxi,
e) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por 1) un grupo amino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo (C_{1-6} alquilamino)-C_{1-6} alquilo, o un grupo fenilo, 2) un grupo piperidinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilendioxi, 3) un grupo morfolino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, 4) un grupo tiomorfolino en el que el átomo de azufre puede estar oxidado, 5) un grupo piperazinilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, un grupo C_{2-7} alcanoilo o un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, 6) un grupo pirrolidinilo que puede estar sustituido por un grupo oxo, o 7) un grupo imidazolidinilo que puede estar sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilo y grupo oxo,
f) un grupo amino que puede estar sustituido por 1) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilo, 2) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo, 3) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 4) un grupo C_{2-7} alcanoilo, 5) un grupo C_{1-6} alquilo, 6) un grupo C_{2-7} alquenilo, o 7) un grupo tiocarbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
g) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por 1) un grupo C_{1-6} alquilo, 2) un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilo, 3) un grupo morfolino-C_{1-6} alquilo, 4) un grupo fenilo-C_{1-6} alquilo, o 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo,
h) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo,
i) un grupo C_{2-7} alqueniloxi,
j) un grupo C_{1-6} alquilendioxi,
k) un grupo ciano,
l) un grupo C_{1-6} alquiltio, y
m) un grupo C_{1-6} alcansulfonilo.
29. Utilización, según la reivindicación 27 ó 28, en la que R^{1} es 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo C_{2-7} alcanoilamino, 4) un grupo C_{1-6} alcoxicarbonilamino, 5) un grupo C_{1-6} alcansulfonilamino que puede estar sustituido por un átomo de halógeno, 6) un grupo bencensulfonilamino que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, un grupo trihalógeno-C_{1-6} alquilo, un átomo de halógeno o un grupo C_{1-6} alcoxi, 7) un grupo tiofensulfonilamino, 8) un grupo ureido que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo o un grupo C_{1-6} alquil-fenilo, 9) un grupo C_{1-6} alquil-tioureido, o 10) un grupo C_{1-6} alquilsulfamoilamino, R^{2} es un átomo de halógeno, R^{3} es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, y R^{6} es un grupo fenilo que puede tener 1-3 sustituyentes seleccionados entre el conjunto que consiste en 1) un grupo C_{1-6} alcoxi, 2) un grupo C_{1-6} alquilo que puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre el conjunto que consiste en un grupo C_{1-6} alquilamino, un grupo hidroxi-C_{1-6} alquilamino, un grupo C_{1-6} alquilamino-C_{1-6} alquilamino, un grupo piperidinilo, un grupo C_{1-6} alquil-piperidinilo, un grupo morfolino, un grupo C_{1-6} alquilmorfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo piperazinilo, un grupo C_{1-6} alquilopiperazinilo, un grupo C_{2-7} alcanoil-piperazinilo, y un grupo pirrolidinilo, 3) un grupo sulfamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo, 4) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo C_{1-6} alquilo.
30. Utilización, según la reivindicación 29, en la que (R^{1}) es un átomo de hidrógeno, R^{3} es un átomo de halógeno y R^{6} es un grupo 2-(C_{1-6} alcoxi) fenilo, un grupo 2,6-di (C_{1-6} alcoxi) fenilo, un grupo 2,6-di(C_{1-6} alcoxi)-4-[[N,N-di(C_{1-6} alquilamino)C_{1-6} alquil] fenilo, un grupo 2,6-di(C_{1-6} alcoxi)-4-[(4-C_{1-6} alquil-1-piperazinil)C_{1-6} alquil] fenilo, un grupo 2,6,-di(C_{1-6} alcoxi)-4-[1-piperidinil-C_{1-6} alquil]fenilo, un grupo 2,6-di(C_{1-6} alcoxi)-4-[N,N-di(C_{1-6} alquil) carbamoil]fenilo o un grupo 2,6-di(C_{1-6} alcoxi)-4-[(morfolino)C_{1-6} alquil]fenilo.
31. Utilización, según la reivindicación 30, en la que el grupo C_{1-6} alcoxi es un grupo metoxi.
32. Utilización de:
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(piperidinometil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-[(4-metilpiperazinil)amino]fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(morfolinometil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilamino)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-[2,6-dimetoxi-4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenil]-L-fenilalanina;
N-(2,6-dicloro-4-hidroxibenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2-etoxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-difluorobenzoil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,3-metilendioxi-6-metoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-3-(1-hidroxietil)-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-(2,6-diclorobenzoil)-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-L-fenilalanina;
N-[2,6-dicloro-4-[(trifluorometansulfonil)amino]-benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina; o
N-[2,6-dicloro-4-[(2-tienilsulfonil)amino]benzoil]-4-(2,6-dimetoxifenil)-L-fenilalanina;
o un C_{1-6} éster de las mismas;
o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de estados provocados por la adherencia de células mediada por \alpha_{4} en un paciente.
33. Utilización, según una de las reivindicaciones 22-31, en la que dicho estado es uno del grupo que consiste en artritis reumatoide, asma, psoriasis, eczema, dermatitis por contacto y otras enfermedades inflamatorias de la piel, diabetes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn, y otras enfermedades que comportan infiltración de leucocitos del tracto gastrointestinal u otros tejidos epiteliales con recubrimiento, tales como piel, vías urinarias, vías respiratorias, y sinovia de las articulaciones.
34. Utilización, según la reivindicación 33, en la que dicho estado es una enfermedad inflamatoria del intestino incluyendo colitis ulcerante y enfermedad de Crohn.
35. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula [I]:
80
en la que
el anillo A, Q, n, W, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales que los definidos en la reivindicación 1,
o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprendiendo:
(1) la condensación de un compuesto de fórmula [II]:
81
en la que los símbolos son iguales a los definidos anteriormente,
una sal de la misma o un derivado reactivo de la misma con un compuesto de fórmula [III]:
82
en la que R^{4a} es un grupo éster y otros símbolos son iguales a los definidos anteriormente, o una sal de los mismos,
(2) convertir el grupo éster en un grupo carboxilo, en caso deseado, y
(3) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, un grupo amida, un grupo tetrazolilo o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si se desea.
36. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula [I]:
83
en el que
el anillo A, Q, n, W, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3}, R^{5} y R^{6} son los mismos que se han definido en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, comprendiendo:
(1) la reacción de un compuesto de fórmula [IV]:
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X^{1} es un grupo cedente, R^{4a} es un grupo éster, y otros símbolos son iguales a los definidos anteriormente,
con un compuesto de fórmula [V]:
85
en la que los símbolos son iguales a los definidos anteriormente.
(2) convertir el grupo éster en un grupo carboxilo si se desea, y
(3) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, un grupo amida o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, si se desea.
37. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula [I]
86
en la que
el anillo A, Q, n, W, Z, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son iguales a los definidos en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que comprende:
(1) convertir un compuesto de fórmula [IV]:
87
en la que X^{1} es un grupo cedente, R^{4a} es un grupo éster y otros símbolos son iguales a los definidos anteriormente en un compuesto correspondiente de organoestaño,
(2) hacer reaccionar el compuesto de organoestaño con un compuesto de fórmula [VIII]:
[VIII]R^{6}-X
en la que X es un grupo cedente y R^{6} es lo mismo que se ha definido anteriormente,
(3) convertir el grupo éster del compuesto de fórmula [Ia] en un grupo carboxilo, si se desea, y
(4) convertir el grupo carboxilo del compuesto resultante en un grupo éster, un grupo amida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, si se desea.
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