KR100411323B1 - 디아미노프로피온산 유도체 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 1a의 화합물은 류마토이드 관절염, 건선, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성대장염, 죽상 경화증, 재발협착증, 췌장염, 이식거부증, 지연성 이식조직 기능, 및 급성 심근경색증 및 뇌졸중을 포함하는 허혈성 재관류 손상 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 1a
상기 식에서, R1은또는의 기이고, R2, A, B, U, V, W, X, Y, Z, k 및 n은 명세서에서 주어진 의미를 갖는다.

Description

디아미노프로피온산 유도체{DIAMINOPROPIONIC ACID DERIVATIVES}
염증은 백혈구가 조직의 손상된 부위, 예를 들어 급성 심근경색증, 심폐회로 또는 뇌졸중의 결과로서 손상된 조직의 부위로 이동할 때 초래된다. 심근경색증에 있어서, 심장 조직으로의 혈류 중단은 주로 산소 부족으로 인한 손상(허혈)을 일으킨다. 혈류가 되돌아 올 때(재관류) 허혈 조직의 추가 손상이 일어날 수 있다. 상기 재관류 손상은 상당한 정도인데, 이는 혈관 표면상의 부착분자와의 상호작용에 의해 혈관으로부터 손상된 조직으로 이동하는 호중구 때문이다. 호중구는 염증, 세포괴사 및 미소혈관의 막힘을 조정한다. 재관류 손상을 감소시키기 위한 효과적인 접근법은 혈관벽에서 호중구와 부착분자 사이의 상호작용을 차단하는 것이다.
이러한 부착분자의 하나는 면역글로불린 유전자 초거대집단(immunoglobulin(Ig) supergene family)의 한종인 세포내 부착분자-1(ICAM-1)이고, 이는 혈관벽의 활성화된 내피세포, 활성화된 T 세포, 활성화된 B 세포 및 단핵구 상에서 발현된다. ICAM-1은 B 림프구 및 T 림프구, 단핵구 및 호중구에서 발견되는 β2 인테그린으로 공지된 수용체와 결합한다. 내피세포 상에서 발현된 ICAM-1과, 혈소판 활성 인자(PAF) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 염증 조정인자에 의해 활성화된 호중구 상에서 발현된 β2 인테그린 Mac-1(CD11b/CD18, CR3 및 αMβ2로도 공지된 대식세포 감별항원) 및/또는 LFA-1(CD11a/CD18 및 αLβ2로도 공지된 림프구 기능-연관항원-1)의 결합은 호중구가 염증 부위로 유출되기 이전에 요구되는 강한 부착을 조정한다. 유출되고 활성화된 호중구는 조직층에 부착되어 조직 괴사 및 미소혈관 막힘을 일으킨다. 생체외 연구로부터 호중구와 활성화된 심근세포의 결합이 β2 인테그린에 의존한다는 것이 증명되었다(Entman et al.J. Clin. Invest. 1990, 85, 1497-1506).
또한, Mac-1은 혈소판 활성 인자의 존재하에 혈소판 응집을 조정하는 혈장 단백질인 피브리노겐과 결합한다. 혈소판은 손상된 조직과 결합하여 혈관벽에 피브리노겐을 침착시킨다. 따라서, Mac-1-피브리노겐 상호작용은 호중구 및 단핵구가 내피세포에 부착하도록 할 수 있다. 인테그린 αIIbβ3에 대해 유도된 마우스 항체 7ES는 또한 인테그린 αVβ3및 Mac-1과 결합하고, 고정된 피브리노겐과 호중구의 상호작용을 저해한다(Plescia et al.J. Biol. Chem. 1998, 273, 20372-20377). 7E3의 인체에 적용된 Fab 단편은 심장의 경피적 관상동맥 조정을 거친 환자의 허혈성 합병증을 예방하는 것으로 입증되었다.
인간에 있어서, β2 인테그린 Mac-1의 발현은 심폐회로 동안(Gillinov et al.Ann. Thorac. Surg.1993, 56, 847-853) 및 심근경색증의 급성 상태에서(Meisel et al.J. Am. Coll. Card.1998, 31 120-125) 상향조절된다. 또한 가용성 ICAM-1의 수치는 인간의 급성 심근경색증에서 상승된다(Kaikita et al.Japanese Circ. Journal 1997, 61, 741-748).
ICAM-1과 그의 수용체 사이의 상호작용의 감소는 호중구의 이동 및 이로 인한 염증을 감소시켜, 결과적으로 급성 심근경색증 이후에 염증에 의해 야기되는 재관류 손상을 감소시킨다. 예를 들어, ICAM-1-결핍 마우스는 화학적 복막염에 대해서 감소된 후중구 이동을 나타내고(Sligh et al.Proc. Natl. Acad. Sci.U.S.A. 1993, 90, 8529-33), 뇌졸중 및 신부전증의 모델에서 재관류 손상으로부터 보호된다(Soriano et al. Ann. Neurol. 1996, 39, 618-624; Kelly et al.J. Clin. Invest. 1996, 97, 1056-63).
ICAM-1에 대한 항체는 심장 재관류 손상의 고양이, 개 및 토끼 모델에서 방어적이고, CD18에 대한 항체는 심장 재관류 손상의 쥐, 토끼, 고양이, 개 및 다양한 영장류 모델에서 방어적이다(Ma et al.Circulation1992, 86, 937-946; Lefer et al.Am. J. Physiol. 1996, 271, H2421-H2429; Zhao et al.J. Leukocyte Biol. 1997, 62, 292-300; Lefer et al.Circulation1993, 88, 1779-1787). ICAM-1 활성을 차단하는 생물학적 분자, 예를 들어 ICAM-1, CD11b 및 CD18에 대한 항체는 또한 뇌졸중의 모델에서 염증 손상을 감소시키는 것으로 나타났다(Zhang et al.Stroke, 1995, 26, 1438-43; Chen et al.Ann. Neurol. 1994, 35, 458-63; Zhang et al.Brain Res. 1995, 698, 79-85; Bowes et al.Exp. Neurol. 1993, 119, 215-219). CD11b에 대한 항체는 협착증의 토끼 모델에서 신생혈관내막의 성장을 약화시키는데 효과적이다(Rogers et al.Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 10134-10137). ICAM-1 활성을 차단하는 항체는 국제 특허 출원 제 9302191 호, 제9402175 호, 제 9404188 호, 제 9408620 호, 제 9412214 호, 제 9726912 호 및 미국 특허 제 5,695,760 호의 목적이다. 마우스 ICAM-1에 대한 안티센스 올리고뉴클레이티드는 쥐에서 재관류 손상 및 신부전증을 약화시키는 것으로 나타났다(Stepkowski et al.J. Immunol. 1994, 153, 5336-46; Haller et al.Kidney Int.1996, 50, 473-480). 상기 유형의 분자는 특허되어 있다(미국 특허 제 5,591,623 호 및 제 5,580,969 호).
그러나, ICAM-1과 그의 리간드 간 상호작용의 작은 분자(즉, 저분자량) 길항제와 같은 화합물은 작은 분자가 증가된 조직 투과, 면역원성의 부족, 짧은 반감기, 적은 비용 및 일반적으로 심각한 유해 사례에 대한 낮은 위험도를 갖기 때문에, 재관류 손상을 치료하기 위한 항체 및 안티센스 올리고뉴클레오티드에 대해 이점을 제공한다. 따라서, ICAM-1 활성을 차단하는 이들 생물학적 분자 이외의 화합물은 허혈성-재관류 손상과 같은 급성 염증성 질환을 치료하는 치료제로서 바람직하다. 특허 및 출원 번호, 예를 들어 미국 특허 제 5,288,854 호, 제 5,530,157 호, 제 5,489,598 호, 제 5,464,855 호, 제 5,708,141 호, 제 5,707,985 호, 국제 특허 출원 제 9640641 호 및 제 9807423 호는 ICAM-1 활성을 차단하는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 ICAM 활성을 차단시킬 수 있고, 따라서 급성 심근경색증 이후의 재관류 손상을 치료하는데 특히 유용한 화합물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는,본 발명은 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서
R1은 식또는의 기이고, 여기서 A는 수소, 히드록시, 아미노 또는 할로겐이고, B는 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R2는 식 또는의 기이고, 여기서 R3은 수소, 카복시 또는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
U, V 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이되, 단 U 및 V가 둘다 수소는 아니고;
X는 카보닐, 페닐-치환된 저급알킬렌, 또는 설포닐이고;
Y는 아미노, 치환된 아미노 또는 사이클로-저급 알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 알킬렌이거나, Y는 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌티오이고;
Z는 수소, 저급 알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 히드록시, 페닐메톡시, 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]페닐 또는 [(2,6-디클로로페닐)메톡시]페닐이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 알칸설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 아세톡시, 저급 알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 저급 알콕시로 치환된 저급알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
일반적으로 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드를 의미한다. U, V 및 W의 경우에 있어서, 바람직한 할로겐은 브롬, 염소 및 불소이다.
저급 알킬은 메틸, 에틸, 프로필 등과 같은 포화된 탄화수소 쇄를 의미한다. 쇄의 길이는 본 문단에서 정의된 바와 같은 임의의 분지 탄소를 포함해서, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소이다. 본 발명의 저급 알킬 치환기는 분지화될 수 있고, 이는 그의 탄소 중 하나 이상에 결합된 하나 이상의 다른 저급 알킬 기를 갖는 저급 알킬, 예를 들어 이소부틸 또는 2-에틸-4-메틸펜틸을 의미한다. 저급 알킬 치환기는 또한 비분지화될 수 있고, 이는 알킬 치환기가 없은 직쇄를 의미한다. 다양한 저급 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실이다. 저급 알킬 기는 또다른 기, 바람직하게는 할로겐, 또는 하기 정의된 바와 같은 저급 알콕시로 치환될 수 있다. 치환된 저급 알킬 기의 예는 2-히드록시에틸, 2-메톡시프로필, 3-옥소부틸, 시아노메틸, 트리플루오로메틸, 2-니트로프로필, p-클로로벤질 및 p-메톡시벤질을 포함하는 벤질, 및 2-페닐에틸을 포함한다.
저급 알콕시는 또한 상기 정의된 바와 같이 분지화 또는 비분지화될 수 있고, 산소에 의해 또다른 기에 결합되는 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬(즉, 알킬에테르)을 의미한다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시 등이다. 상기 기는 바람직하게 상기 정의된 바와 같은 할로겐 또는 저급 알킬로 치환될 수 있다.
저급 알킬렌은 2 개의 다른 기를 함께 연결시키는, 즉 양쪽 말단에서 또다른 기에 결합되는 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 부틸렌 등을 의미한다. 상기 치환기는 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개의 탄소이다. 상기 기는 바람직하게는 아미노, 아세틸아미노(질소 원자를 통해 결합된 저급 알킬카보닐 기), 또는 사이클로 저급알킬 기로 치환될 수 있다. 후자는 바람직하게는 총 3 내지 10 개의 메틸렌(부착 탄소를 포함함), 더욱 바람직하게는 3 내지 6 개의 메틸렌을 갖는 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실이다.
저급 알케닐렌은 하나의 이중결합을 함유하고 2 개의 다른 기를 함께 연결시키는, 즉 양쪽 말단에서 또다른 기에 결합되는 탄화수소 쇄를 의미한다. 상기 치환기는 분지 탄소를 포함해서 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소이고, 상기 정의된 바와 같이 알킬 기에 대해서 분지화 또는 비분지화될 수 있다. 예는 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2- 및 -CH=CH-CH2-이다.
저급 알킬티오는 2가 황원자를 통해 결합된 저급 알킬 기, 예를 들어 메틸머캅토 또는 이소프로필머캅토 기를 의미한다.
동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬은 3 내지 10 개, 바람직하게는 3 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 비방향족 고리를 의미한다. 이를 적용시키기 위해, 사이클로알킬은 헤테로사이클로알킬을 포함한다. 따라서, 상기 정의된 바와 같이 상기 고리는 탄화수소 잔기(즉, 메틸렌 기)만으로 구성될 수 있거나, 하나 이상의 메틸렌 대신에 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황 또는 산소를 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함할 수 있다. 상기 고리는 하나의 이중결합을 함유할 수 있다. 상기 고리는 다양한 가능한 치환기 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. "--중 적어도 하나"는 고리가 가능한 치환기 중 하나로 또는 하나 보다 많은 동일한 치환기로, 또는 다양한 가능한 치환기의 임의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다. 바람직하게는, 치환은 탄소 상에서 일어나고 헤테로원자 상에서는 일어나지 않는다. 상기 고리의 예는 사이클로헥실, 에틸사이클로펜틸, 피페리딜, 피롤리디닐, 모르폴리닐 등이다. 사이클로헥실 등과 같은 특정 고리를 언급할 때, 달리 언급되지 않으면, 이들 고리는 비치환된 것을 의미한다. 따라서, 사이클로헥실은 "비치환된 사이클로헥실"을 의미하고, 치환된 사이클로헥실은 하나 이상의 치환기를 갖는 사이클로헥실을 의미한다.
동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 아릴은 5 내지 6 개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 의미한다. 상기 정의의 목적을 위해, 아릴은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기 정의된 바와 같이 상기 고리는 탄소만으로 구성될 수 있거나, 하나 이상의 탄소 대신 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 질소, 황 또는 산소를 단독으로 또는 임의의 조합으로 포함할 수 있다. 상기 고리는 사이클로알킬에 대해 상기 기술된 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있다. 상기 고리의 예는 페닐, 티오펜(본원에서 티에닐에 대한 동의어로 사용됨), 메틸티오펜, 피리딘(피리딜), m- 또는 o-니트로페닐, p-톨릴, m- 또는 p-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, p-클로로페닐, p-시아노페닐, m-메틸티오페닐, 2-메틸-5-니트로페닐, 2,6-디클로로페닐, 퍼플루오로페닐 등이다. 페닐, 티오펜, 피리딘 등과 같은 특정 고리를 언급할 때, 달리 언급되지 않으면, 이들 고리는 비치환된 것을 의미한다. 따라서, "티오펜"은 비치환된 티오펜을 의미하고, 치환된 티오펜은 하나 이상의 치환기를 갖는 티오펜을 의미한다.
아릴-저급알킬은 저급 알킬 치환기를 갖는 아릴 고리를 의미하고, 치환기를 통해 또다른 기에 부착된다. 이러한 관계에 있어서, 아릴은 5 내지 6 개의 고리원자를 갖는 방향족 고리를 의미하고, 바람직하게는 모두가 탄소원자이고, 고리는 바람직하게는 달리 치환되지 않는다. 페닐-저급알킬은 저급 알킬 치환기를 갖는 페닐 고리를 의미하고, 치환기를 통해 또다른 기에 부착된다. 예는 벤질(페닐메틸), 페닐에틸 등이다.
상기 정의된 바와 같이 독립적으로 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템은 상기 정의된 바와 같이, 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 알콕시카보닐, 또는 아세톡시로 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 및 비방향족 고리의 임의 조합인 2 또는 3 개의 접합된 고리를 의미한다. 상기 고리의 예는 나프탈렌, 인돌, 인돌린, 벤즈이미다졸, 옥신돌, 벤조트리아졸 등이다.
아미노 저급 알킬은 아미노 기에 의해 치환되고, 저급 알킬 기의 탄소에 의해 또다른 기에 결합되는 저급 알킬 기를 의미한다. 이는 질소에 의해 또다른 기에 결합되는 치환된 아미노와는 구별된다.
치환된 아미노는 또다른 기, 바람직하게는 저급 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 저급 아실 기(예를 들어, 아세틸)로 모노- 또는 디-치환된 아미노 기를 의미한다. 저급 아실은 저급 알킬 카복실산 또는 아릴 카복실산으로부터 유도된 기를 의미한다. 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 피발로일, 벤조일 등이다.
아릴옥시는 산소 원자를 통해 또다른 기에 결합되는 아릴 기를 의미한다. 예는 페녹시이다.
저급 알칸(또는 알킬)설포닐은 설포닐 기에 부착된 알킬 기를 의미하고, 이는 또다른 기에 부착되고, 예를 들어 메틸설포닐 등이다.
저급 알콕시카보닐은 카보닐 기를 통해 또다른 기에 결합되는 저급 알콕시 기를 의미한다. 저급 알콕시카보닐 기의 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등이다.
W가 수소일 때, U 및 V는 U 및 V가 동등한 위치에 있다는 점에서 대칭적이고, 표시 U 및 V를 교환해서 사용할 수 있다. 따라서, 이를 적용시키기 위해 W가 수소이고, U가 제 1 치환기이고 V가 제 2 치환기인 화합물은, V가 제 1 치환기와동일하고 U가 제 2 치환기와 동일하다면 효과적으로 동일한 화합물이다. 예를 들어, U가 염소이고 V가 수소인 화합물은 V가 염소이고 U가 수소인 화합물과 동등하다. 따라서, 하나의 상기 화합물에 관한 설명은 또한 그의 동등물을 기술한다. 이는 일반적으로 U 및 V가 동일해야 함을 의미하는 것은 아니다. 본 발명의 임의 화합물에 있어서, U 및 V는 서로 독립적이고, 따라서 동일하거나 다를 수 있다.
몇가지 가능한 치환기 목록 다음에 오는 "--중 적어도 하나로 치환됨"은 하나 이상의 치환기의 유형 또는 하나보다 많은 치환기의 유형의 조합에 의한 치환을 의미한다. 예를 들어, 할로겐, 메틸 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환됨은 2 개의 브롬, 또는 1 개의 염소, 1 개의 브롬 및 1 개의 요오드, 또는 1 개의 염소 및 1 개의 메틸, 또는 1 개의 불소, 1 개의 메틸 및 1 개의 히드록시, 또는 2 개의 히드록시, 또는 2 개의 메틸 및 1 개의 히드록시, 또는 1 개의 메틸, 또는 1 개의 브롬 등에 의한 치환을 포함한다. 임의의 청구항에서 허용가능한 치환기의 선택은 그 청구항에 열거된 특정 치환기로 제한된다. 따라서, 메틸 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환된 기에 관한 청구항은 예를 들어, 1 개의 메틸 및 1 개의 브롬, 또는 1 개의 메틸, 1 개의 히드록시 및 1 개의 니트로로 치환된 기를 포함하지 않을 것이다.
약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 당해 기술분야에 주지되어 있고, 화합물의 화학적 특성을 고려하여 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 산성 화합물을 위한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산, 암모늄또는 알킬 암모늄 염이다. 본 발명의 화합물을 위한 특히 바람직한 염은 나트륨 염이다. 본 발명의 임의의 화합물의 나트륨 염은 수산화나트륨으로 처리함으로써 산으로부터 용이하게 수득된다. 상기 나트륨 염의 예는 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 나트륨 염 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 나트륨 염이다. 염기성 화합물에 관한 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, 및 p-톨루엔설폰산과 같은 무기 또는 유기산의 염이다. 약학적으로 허용가능한 에스테르의 예는 비분지된 저급 알킬 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 등이다.
본 발명은 하기 화합물들을 포함한다:
R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화학식 1a의 화합물,R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화학식 1a의 화합물, R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화합물, R1이이고 R2가,,,,,,,또는인화합물, R1이이고 R2가,,,,,,또는인 화합물, R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화합물, R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화합물, 및 R1이이고 R2가,,,,,,,또는인 화합물.
한 태양에서, 본 발명은, Y가 아미노, 아세틸아미노 또는 사이클로-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, 저급 알킬렌티오이고; X가 카보닐 또는 설포닐이고; Z가 수소, 저급 알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, 1-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 여기서 Z를 나타내는 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고; R1, R2, U, V, W, X, n 및 k는 상기와 같은 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함한다.
또다른 태양에서, 본 발명은 하기 화학식 1b, 화학식 1c, 화학식 1d, 화학식 1e 및 화학식 1f의 화합물을 포함한다:
상기 식에서,
U는 염소 또는 브롬이고;
X는 카보닐, 페닐-치환된 저급알킬렌 또는 설포닐이고;
Y는 아미노, 치환된 아미노, 또는 사이클로-저급 알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 저급 알킬렌이거나, Y는 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌티오이고;
Z는 수소, 저급 알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 히드록시, 페닐메톡시이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 알칸설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 아세톡시, 저급 알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 저급 알콕시로 치환된 저급 알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이고;
상기 식에서, U, X, Y, Z 및 k는 상기 화학식 1b에서 정의된 바와 같고;
상기 식에서,
U, V 및 W 중 하나 또는 모두는 할로겐, 수소 또는 메틸이되, 단 U 및 V가 둘다 수소는 아니고;
X는 카보닐 또는 설포닐이고;
k는 0이거나 Y는 메틸렌이고, R3은 수소, 카복시 또는 저급 알킬이고;
Z는 상기 화학식 1b에서와 같되, 단 Z가 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 Y는 메틸렌이고;
상기 식에서,
R1은 식,또는의 기이고, U 및 V 중 적어도 하나가 염소, 브롬 또는 메틸이고;
k는 0이거나, Y는 부틸렌이고;
X는 카보닐, 페닐-저급 알킬 또는 설포닐이고;
Z는 수소, 페닐, 티아졸 또는 티오펜이거나, Z는 메틸 또는 아세틸아미노 중 적어도 하나로 치환된 페닐, 티아졸 또는 티오펜이되, 단 Z가 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 Y는 부틸렌이고;
상기 식에서,
U, V 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이되, 단 U 및 v가 둘다 수소는 아니고;
X는 카보닐, 페닐-저급알킬렌 또는 설포닐이고;
Y는 아미노, 치환된 아미노, 사이클로-저급 알킬, 저급 알케닐렌, 또는 저급 알킬렌티오로 치환될 수 있는 저급 알킬렌이고; k 및 Z는 상기 화학식 1b에서와 같다.
상기 화학식 1e의 화합물 중에서, R1이 나프탈레닐인 화학식 1e의 화합물이 바람직하다.
U 또는 V 중 하나가 염소 또는 메틸이고 다른 하나가 수소, 염소 또는 메틸이고, W가 수소이고, X가 카보닐이고, k가 0인 화합물이 화학식 1d의 화합물 중에서 바람직하고, U 또는 V 중 하나가 염소이고 다른 하나가 수소이고, W가 수소이고, R3이 수소인 화합물이 특히 바람직하다.
상기 화합물 중에서, Z가 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딜, 피리딜, 나프탈레닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 1,4-디옥사-8-티아스피로[4,5]데실, 페닐, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 염소, 브롬, 불소, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 또는 카복시 중 하나 이상으로 치환된 페닐인 화합물이 바람직하다. 또한, A가 존재하는 경우, 히드록시, 수소 또는 아미노이고, B가 수소 또는 히드록시이고; W가 수소이고, U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고; k가 1이고, Y가 저급 알킬렌이거나; 또는 k가 0이고; Z가 수소, 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 상기 고리 시스템은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 인 화합물도 바람직하다.
상기 특히 바람직한 화합물의 예는
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(디페닐아세틸)아미노-L-알라닌,
3-(1-아다만틸카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2S)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(1,4-디옥사-8-티아스피로[4,5]데칸-6-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-페녹시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(푸란-2-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-니트로푸란-2-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-브로모푸란-2-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(피페리딘-4-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-프롤릴)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(1,2,3-티아디아졸-4-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(이속사졸-5-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-클로로-2-니트벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2,4-디메틸티아졸-5-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]아미노]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[[(3S)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-피리도[3,4-b]인돌-3-일]카보닐]아미노]-L-알라닌이다.
Z가 사이클로알킬인 특히 바람직한 화합물의 예는
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(사이클로프로필카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2,2-디클로로-1-메틸사이클로프로필)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(1-페닐사이클로프로필)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(사이클로부틸카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(사이클로펜틸카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[1-(2-메톡시에틸)사이클로펜틸카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(1-페닐사이클로펜틸)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(1-메틸사이클로헥실카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[1-아미노사이클로펜틸)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[시스-4-아미노사이클로헥실)카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[트랜스-6-아미노-3-사이클로헥센-1-카보닐]아미노-L-알라닌,
3-[[트랜스-4-(아미노메틸)사이클로헥실]카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-[(1-아미노사이클로헥실)카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]-아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-[(3-아미노사이클로헥실)카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]-아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌이다.
또한, 본 발명의 특히 바람직한 화합물은 Z가 티오펜이거나, Z가 페닐이거나, Z가 할로겐 또는 메틸 중 적어도 하나로 치환된 티오펜이거나, Z가 할로겐, 히드록시, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐,니트로, 아미노설포닐, 아세톡시, 또는 치환된 저급 알킬 중 적어도 하나로 치환된 페닐이거나, Z가 동일하거나 다를 수 있는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 갖고, 히드록시로 치환 또는 비치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리이거나, Z가 적어도 하나의 벤젠 고리를 함유하고, 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 아릴인 다른 고리를 1 개 또는 2 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 저급 알콕시, 할로겐, 옥소 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 상기 화학식 1d의 화합물이다.
상기 바람직한 화합물의 예는
3-(3-아미노-5-니트로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-브로모-5-니트로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-니트로-5-트리플루오로메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메틸-5-니트로벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메틸-4-니트로벤조일)아미노-L-알라닌,
3-(4-아미노-3-메틸벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(4-브로모-3-메틸벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시-4-니트로벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-메틸-3-니트로벤조일)아미노-L-알라닌,
3-(1H-벤조트리아졸-5-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]-아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-아미노카보닐벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(푸란-3-카보닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(4R)-티아졸리딘-4-카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(4R)-4-히드록시-L-프롤릴]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[2,3-디하이드로-1H-인돌-2-카보닐]아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 티오펜(즉, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 티오펜)이거나, 할로겐 또는 메틸 중 적어도 하나(상기 정의된 바와 같이, 이 용어는 1 개의 할로겐 또는 1 개의 메틸, 또는 2 개 이상의 할로겐, 또는 2 개 이상의 메틸, 또는 할로겐 및 메틸의 임의 조합물을 의미한다)로 치환된 티오펜이 특히 바람직하다. 상기 화합물의 예는
N-[2-클로로-4-[[[3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌,
3-(3-브로모티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(5-브로모티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-클로로티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(5-클로로티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(4,5-디브로모티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-메틸티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(5-메틸티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)]아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 1 내지 3 개의 질소를 갖는 5원 또는 6원 고리, 즉 1 내지 3 개의 질소가 고리 원자 중에 포함된 헤테로사이클일 수 있다. 그 예는
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(피롤-2-카보닐)-아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(5-니트로피라졸-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(피리딘-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[5-(3,4-디브로모부틸)피리딘-2-카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(피리딘-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2-클로로피리딘-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(6-클로로피리딘-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2,6-디메톡시피리딘-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2-히드록시피리딘-3-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(피라진-2-카보닐)]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-[[(5-클로로-2-피리디닐)아미노]카보닐]피라진-2-카보닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2,4-디히드록시피리미딘-5-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2,4-디히드록시피리미딘-6-카보닐)]아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 페닐(즉, 상기 정의된 바와 같은 비치환된 페닐), 또는 히드록시, 시아노, 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 중 적어도 하나로 치환된 페닐일 수 있고, 그 예는
3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-시아노벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,4-디메틸벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시-4-메틸벤조일)아미노-L-알라닌, 및
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-히드록시-4-메틸벤조일)아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 적어도 하나의 히드록시로 치환된 페닐일 수 있다. 상기 특히 바람직한 화합물의 예는 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시벤조일)아미노-L-알라닌 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일)아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 저급 알콕시, -O-C(O)-CH3또는 -C(O)-O-CH3중 적어도 하나로 치환된 페닐일 수 있다(예를 들어, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일)아미노-L-알라닌, 3-(2-아세톡시벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-에톡시벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-메톡시벤조일)-아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메톡시벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(메톡시카보닐)벤조일]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-펜틸옥시벤조일)아미노-L-알라닌 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,4,5-트리메톡시벤조일)아미노-L-알라닌).
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 적어도 하나의 할로겐으로 치환된 페닐일 수 있고, 그 예는
3-(2-브로모벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-브로모벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(2-클로로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-클로로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(4-클로로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-플루오로벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-요오도벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디플루오로벤조일)아미노-L-알라닌,
3-(3-클로로-5-플루오로벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디클로로벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디브로모벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2,4,5-트리플루오로벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디메톡시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,4-디메톡시벤조일)아미노-L-알라닌이다.
상기 기술된 화학식 1d의 화합물에서, Z는 아미노, 치환된 아미노, 니트로 또는 아미노설포닐 중 적어도 하나로 치환된 페닐일 수 있다(예를 들어, 3-(3-아미노벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 3-(4-아미노설포닐벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-디메틸아미노벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-디메틸아미노벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디니트로벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-니트로벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-니트로벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-니트로벤조일)아미노-L-알라닌, 3-(3-아미노벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌).
또한, 상기 기술된 1d의 화합물에서, Z는 적어도 하나의 벤젠 고리를 함유하고, 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 사이클로알킬 또는 아릴이고, 저급 알콕시, 할로겐, 옥소 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 다른 고리를 1 또는 2 개 함유하는 접합된 고리 시스템일 수 있다(예를 들어, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카보닐)]-아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(DL-7-메톡시-1,2,3,4,4αβ,9,10,10αβ-옥타하이드로-2β-페난트렌카보닐)]아미노-L-알라닌, 3-(6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(벤조푸란-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(벤조티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(벤즈이미다졸-5-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(벤조티아졸-6-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(나프탈렌-1-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(나프탈렌-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(이소퀴놀린-1-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(퀴놀린-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메톡시퀴놀린-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(퀴놀린-3-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(퀴놀린-4-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(신놀린-4-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-히드록시퀴녹살린-3-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-옥소-4H-1-벤조피란-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-옥소-2H-1-벤조피란-3-카보닐)아미노-L-알라닌, 3-(안트라센-9-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(1,2,3,4,-테트라하이드로아크리딘-9-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-메톡시-11-옥소-11H-피리도[2,1]퀴나졸린-8-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(9-옥소-9H-티옥산텐-3-카보닐)아미노-L-알라닌).
Y가 메틸렌인 화학식 1a의 화합물의 예는
3-아세틸아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(사이클로펜틸아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(사이클로헥실아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메톡시페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-니트로페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-트리플루오로메틸페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디니트로페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-티에닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-피리딜아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-나프틸아세틸)-아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(9H-플루오렌-9-일아세틸)아미노-L-알라닌, 3-[[(2S)-카복시-2-[2-클로로-4-[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일아미노]에틸아미노카보닐]메틸]벤조티아졸-3-이움 염, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-아세틸)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌이다.
또한, 화학식 1d의 화합물에서 Y가 -CH2CH2CH2-인 화합물, 예를 들어 3-(4-아미노부탄오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-(4-카복시-1-옥소부틸)아미노-L-알라닌은 본 발명의 일부분이다.
본 발명은 Y가 -CH2CH2-, -C(CH3)2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)- 또는인 화학식 1d의 화합물, 예를 들어 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-페닐프로판오일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디메틸이속사졸-4-일)프로판오일]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(피페리딘-1-일)프로판오일]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3RS)-3-페닐부탄오일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(사이클로헥실-(2S)-2-(1-피롤릴)프로판오일)]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(트리메틸아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(2-메틸프로판오일)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메틸부탄오일)아미노-L-알라닌을 포함한다.
또한, Y가 -CH=CH-, -CH=CH-CH2- 또는 -CH2S-인 화학식 1d의 화합물은 본 발명의 일부분이다(예들 들어, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-피리딜티오아세틸)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(피리미딘-2-일티오)아세틸]아미노-L-알라닌, 3-(부트-2-엔오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(4-메톡시페닐)프로프-2-엔오일]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(피리딘-3-일)프로프-2-엔오일]아미노-L-알라닌, 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[3-(2-티에닐)프로프-2-엔오일]아미노-L-알라닌).
또한, Y가 아미노 기로 치환된 저급 알킬렌인 화학식 1d의 화합물이 포함된다. 상기 후자 화합물에서, Y는,또는일 수 있다(예를 들어, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-메티오닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-라이실)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-페닐알라닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-아스파라기닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-트립토필)아미노-L-알라닌 또는 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-γ-글루타밀)아미노-L-알라닌). 이와 관련하여, Y가 아미노, 저급 알킬, 저급 알킬아미노 또는 트리플루오로메틸로 치환된 저급 알킬렌인 화학식 1f의 화합물은 또한 본 발명의 일부분이다. 상기 화합물의 예는 상기 화합물 및 하기 화합물이다:
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(N-메틸-L-알라닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(N-메틸글리실)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-류실)아미노-L-알라닌,
3-(2-아미노-2-메틸프로판오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-아미노-4,4,4-트리플루오로부탄오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-(3-아미노-2-메틸프로판오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[4-(2,6-디클로로페닐)메톡시-L-페닐알라닐]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-세릴)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[O-(페닐메틸)-L-세릴]아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-페닐글리실)아미노-L-알라닌,
3-(3-아미노부탄오일)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-니트로-L-페닐알라닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-플루오로-D,L-페닐알라닐)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(D-티로실)아미노-L-알라닌,
3-(D-아스파틸)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(D-트립토필)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(L-알라닐)아미노-L-알라닌, 및
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(D-알라닐)아미노-L-알라닌.
또한, R1이 식의 기이고; R2가 식의 기이고; W가 수소이고; U 또는 V 중 하나는 염소, 불소, 브롬 또는 메틸이고 다른 하나는 수소이고; X가 카보닐이고; Y가 -CH=CH-이거나 k가 0이고; Z가 티오펜 또는 페닐이거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시 카보닐 중 하나 이상으로 치환된 티오펜 또는 페닐인 화학식 1a의 화합물은 본 발명의 일부분이다. 바람직하게는 상기 화합물은 X가 카보닐이고, k가 0이고, Z가 티오펜 또는 페닐이거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 저급 알콕시 카보닐 중 하나 이상으로 치환된 티오펜 또는 페닐인 화학식 1d의 화합물(바람직하게는 Y가 존재하지 않는다는 점에서 상기 화합물과 다름)이다. 어느 경우에 있어서든, Z가 티오펜 또는 페닐이거나 메틸, 메톡시, 염소, 브롬, 불소, 히드록시 또는 니트로로 치환된 티오펜 또는 페닐인 것이 바람직하다. 예는 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메톡시티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌이다.
또한, R1이 식의 기이거나 R1이 식의 기이고; R2가 식또는의 기이고; W가 수소이고, U 또는 V 중 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하나는 수소이거나, U 또는 V 중 하나는 메틸이고 다른 하나는 염소 또는 브롬이고; X가 카보닐이고; Y가 사이클로알킬(바람직하게는 사이클로헥실)로 치환된 저급 알킬렌, 저급 알킬렌티오, 비분지된 저급 알킬렌 또는 알케닐렌이거나, k가 0이고; Z가 티오펜, 푸란, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘, 피리딘, 나프탈렌, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 1,4-디옥사-8-티아스피로[4,5]데실, 페닐, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 염소, 브롬, 불소, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 메틸, 아미노설포닐, 트리플루오로메틸, 알콕시카보닐, 또는 카복시 중 하나 이상으로 치환된 페닐인 화학식 1a의 화합물은 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 또다른 화합물은 U, V 및 W가 독립적으로 염소, 브롬 또는 불소인 화학식 1a의 화합물이다.
본 발명의 또다른 화합물은 Z가 티오펜, 푸란, 티아졸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딘, 피리딘, 나프탈렌, 벤조티오펜, 벤조티아졸, 1,4-디옥사-8-티아스피로[4,5]데실 또는 페닐, 또는 저급 알콕시, 저급 알킬, 염소, 브롬, 불소,히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 트리플루오로메틸, 또는 카복시 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 페닐인 화학식 1a의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 R1이 식의 기이고 A가 히드록시, 수소, 또는 아미노이고 B가 수소 또는 히드록시이거나, R1이 식 또는의 기이고 B가 수소 또는 히드록시이고; R2가 식 또는의 기이고, W가 수소이고, U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고; X가 카보닐, 설포닐 또는 페닐 저급 알킬이고; k가 0이거나 Y가 저급 알킬렌이고; Z가 수소, 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸인 화학식 1a의 화합물이다. 상기 기술된 바와 같이, 이들 특정 고리는 달리 언급되지 않으면 비치환된다. 또한, Z는 1 내지 3 개의 질소를 갖고 치환 또는 비치환될 수 있는 6원 방향족 고리일 수 있다. 이들 고리(페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸, 이속사졸, 또는 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리)는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(페닐설포닐)-아미노-L-알라닌, N-[2-플루오로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(페닐메틸)아미노-L-알라닌, 3-(카복시벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[4-[[[(3-아미노페닐)메틸아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(3,5-디히드록시벤조일)아미노]메틸]벤조일]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(2-히드록시벤조일)아미노]메틸]벤조일]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시벤조일)아미노]메틸]벤조일]-L-알라닌, N-[4-[[(3-아미노벤조일)아미노]메틸]-2-클로로벤조일]-3-(벤조일)아미노-L-알라닌, N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 및 N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌이다.
따라서, 상기 화합물은 A가 존재한다면 히드록시, 수소 또는 아미노이고 B가 수소 또는 히드록시이고; W가 수소이고, U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고 k가 0이거나 Y가 저급 알킬렌이고; Z가 수소, 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리인(이들은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐 또는 저급 알콕시카보닐 또는 치환된 아미노 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있음) 것을 제외하고는 화학식 1a에서 기술된 바와 같다. 더욱 바람직한 화합물에서, U 또는 V 중 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하나는 수소이고, X는 카보닐이고, Y는 메틸렌이거나 k는 0이고, Z는 티오펜 또는 페닐이거나 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐이다. 임의의 상기 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
상기 화합물은 X가 카보닐일 때 바람직하다(예를 들어, N-[2-클로로-4-[5-[(3-히드록시)페닐메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-(1-옥소-3-페닐프로필)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌).
또한 X가 카보닐이고 R1이 식의 기, 바람직하게는 예를 들어 A가 히드록시이고 B가 수소인 식의 기일 때, 특히 W가 수소이고 U 또는 V 중 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하나는 수소(또는, 상기 정의된 바와 같이 U가 염소 또는 브롬으로 동일한 의미를 가질 때)일 때, 특히 k가 0이거나 Y가 메틸렌일 때 상기 화합물이 바람직하다.
Z가 페닐 또는 티오펜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환된 페닐 또는 티오펜일 때 k가 0인 화합물이 더욱 바람직하다. Z가 상기 정의된 바와 같이 페닐 또는 티오펜일 때, 바람직한 화합물에서 R2는 식의 기이다(예를 들어, N-[2-클로로-4-[(2-페닐-트랜스-사이클로프로필)카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌). 상기 또다른 바람직한 화합물에서, R2는 식의 기이다(예를 들어, N-[2-클로로-4-(페녹시아세틸)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌). 상기 또다른 바람직한 화합물에서, R2는 특히 R3이 수소인 식의 기이다(예를 들어, N-[2-클로로-4-(3-페닐-1-프로페닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌).
R3이 수소인 화학식 1e의 화합물의 예는 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[(1H-벤즈이미다졸-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-브로모-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐]아미노-L-알라닌, N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-[(5-메틸티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 및 N-[2-클로로-4-[[[(1H-인다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌이다.
R3이 메틸인 화학식 1e의 화합물의 예는 3-(1-부탄설포닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 3-[(2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-일)설포닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, N-[2,6-디메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2-브로모-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, N-[2-메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 및 3-(벤조일아미노)-N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌이다. 마지막 4 개의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 또다른 화합물은 R1이 식의 기이고 A가 히드록시 또는 아미노이고 B가 수소이고; R2가 식 또는의 기이고, W가 수소이고 U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고; X가 카보닐, 설포닐 또는 페닐 저급 알킬이고; k가 0이거나 Y가 저급 알킬렌이고; Z가 수소, 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리인(이들은 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있음) 화학식 1a의 화합물이다. 임의의 상기 화합물에서 R1은 식의 기일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또다른 화합물은 R1이 식의 기이고 A가 히드록시 또는 아미노이고 B가 수소이고; R2가 식의 기이고; W가 수소이고 U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고; X가 카보닐이고; k가 0이거나 Y가 메틸렌이고; Z가 티오펜 또는 페닐이거나 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐인 화학식 1a의 화합물이다. 상기 바람직한 화합물에서, R3은 수소이고 k는 0이고, 상기 화합물은 Z가 티오펜이거나 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 티오펜일 때 더욱 바람직하다. 또다른 바람직한 화합물에서, U 또는 V 중 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하는 수소이다. 임의의 상기 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
또한, R1이 식의 기이고, A가 아미노 또는 히드록시이고 B가 수소이고; R2가 식의 기이고, U, V 및 W 중 하나 또는 모두가 수소, 할로겐 또는 메틸이되, 단 U 및 V 둘다 수소가 아니고; X가 카보닐 또는 설포닐이고; k가 0이거나 Y가 메틸렌이고, 특히, 여기서 U 또는 V 중 하나가 염소 또는 메틸이고 다른 하나는 수소, 염소 또는 메틸이고; W가 수소이고; X가 카보닐이고; k가 0이고; 또한 R3이 수소이고, Z가 티오펜 또는 페닐이거나 적어도 하나의 저급 카복시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐이거나, 특히 페닐 또는 독립적으로 불소 또는 히드록시로 치환된 페닐이거나 티에닐인 화학식 1a의 화합물은 본 발명의 일부분이다.
또다른 바람직한 상기 화합물에서, R3은 수소이고; U 또는 V 중 하나는 할로겐(특히 브롬, 염소 또는 불소)이고 다른 하나는 수소이고; X는 설포닐이고; k는 0이다. 바람직한 화합물에서, W는 수소이고, U 또는 V 중 하나는 염소 또는 브롬이고 다른 하나는 수소이고; X는 카보닐이고; Y는 메틸렌이거나 k는 0이고; Z는 티오펜 또는 페닐이거나, 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐이다.
할로겐이 브롬, 염소 또는 불소인 또다른 바람직한 화합물에서, W는 수소이고 U 및 V는 할로겐 또는 메틸(서로 독립적으로, 임의의 할로겐 및 메틸, 예를 들어 2 개의 염소, 또는 브롬 및 메틸 등의 임의 조합)이다. 상기 바람직한 화합물에서, X는 카보닐이다, Z는 티오펜 또는 페닐 이외에 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환될 수 있는 티오펜 또는 페닐일 수 있다.
또다른 바람직한 화합물에서, Z는 티오펜 또는 페닐어거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환될 수 있는 티오펜 또는 페닐이다. 바람직하게는 Z는 티오펜이다. 상기 특히 바람직한 화합물에서, W는 수소이고, U 및 V는 할로겐 또는 메틸이고, X는 카보닐이고, Z는 티오펜이다. 임의의 상기 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
특히, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 1d의 화합물을 포함한다. 화학식 1d의 화합물 중에서, R3이 수소이고, U 또는 V 중 하나가 할로겐이고 다른 하나가 수소이고(또는, 상응하게 U가 할로겐이고 V가 수소임), X가 설포닐이고, k가 0이고, 특히 W가 수소인 화합물이 바람직하다. 또한 W가 수소이고, Z가 수소이거나 Z가 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템(사이클로알킬, 아릴 또는 접합된 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 저급 알콕시카보닐 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있음) 중 하나인 화학식 1d의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물에서, U는 메틸이고, V는 수소이다. 상기 화합물의 예는 N-[4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸-벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸-벤조일]-L-알라닌이다.
또한, U 및 V가 독립적으로 브롬, 염소, 불소 또는 메틸이고, 특히 Z가 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리인 상기 화합물이 바람직하다. 상기 화합물은 Z가 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환될 때 바람직하다. 또한 Z가 티오펜 또는 페닐이거나 메틸, 할로겐, 메톡시 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐인 상기 화합물이 바람직하다.
U 및 V가 독립적으로 브롬, 염소, 불소 또는 메틸이고 X가 카보닐인 상기 화합물이 또한 바람직하다. X가 카보닐이고, Z가 티오펜 또는 페닐이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐인 화합물이 특히 바람직하다. U 및 V가 독립적으로 염소 또는 메틸이고, 특히 Z가 치환된 티오펜인 상기 후자의 화합물이 바람직하다. 상기 화합물의 예는
3-[(3-브로모티오펜-2-카보닐)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-[(5-브로모티오펜-2-카보닐)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-[(3-클로로티오펜-2-카보닐)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
3-[(4,5-디브로모티오펜-2-카보닐)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-메틸티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 및
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-5-[(3-메틸티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌을 포함한다.
Z가 치환된 페닐인 화합물의 예는
3-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌,
3-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-히드록시벤조일)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-히드록시-4-메톡시벤조일)아미노]-L-알라닌, 및
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-메틸벤조일)아미노]-L-알라닌을 포함한다.
특히 바람직하게는
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일)아미노-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 및
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3-히드록시벤조일)아미노]-L-알라닌이다.
Z가 티에닐일 때, 특히 바람직한 화합물은
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌,
N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌,
N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 및
N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌이다.
화학식 1a의 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기이고, A는 아미노 또는 히드록시이고 B는 수소이고; R2는 식의 기이고; R3은 수소 또는 메틸이고; U 또는 V 중 하나는 염소, 브롬 또는 불소이고 다른 하나는 수소이고, W는 수소이고, X는 카보닐이고; k는 0이거나 Y는 메틸렌이고, Z는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나, 특히 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나, 특히 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이다. 상기 바람직한 화합물에서, Z는 티오펜 또는 페닐이거나, 메틸, 할로겐, 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐이다. 임의의 상기 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
화학식 1a의 또다른 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기이고 A는 아미노 또는 히드록시이고 B는 수소이고; R2는 식의 기이고; R3은 수소이고; U 또는 V 중 하나는 염소, 브롬 또는 메틸이고 다른 하나는 수소이고, W는 수소이고, X는 카보닐이고; k는 0이거나 Y는 메틸렌이고, Z는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 상기 고리는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, 또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있다. 상기 임의의 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
화학식 1a의 또다른 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기이고, A는 아미노 또는 히드록시이고, B는 수소이고; R2는 식의 기이고, R3은 수소 또는 메틸이고; U 또는 V 중 하나는 염소, 브롬 또는 메틸이고 다른 하나는 수소이고, W는 수소이고, X는 카보닐이고; k는 0이거나 Y는 메틸렌이고, Z는 페닐이거나, Z는 할로겐, 히드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환된 페닐이거나, Z는 티오펜이거나, Z는 할로겐, 메틸, 메톡시, 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 티오펜이거나, Z는 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸의 군(페닐, 티오펜 등에 대해서는 상기 정의된 바와 같이 비치환됨)으로부터 선택되거나, Z는 할로겐, 메틸, 메톡시 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸의 군으로부터 선택되거나, Z는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환될 수 있는 피리딘이거나, Z는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환될 수 있고 2 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이거나, Z는 메틸, 메톡시, 할로겐, 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환될 수 있고 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이다. Z가 상기 기술된 임의의 기일 수 있는 상기 화합물은 또한 본 발명의 일부분이다. 상기 임의의 바람직한 화합물에서, R1은 식의 기일 수 있다.
화학식 1e의 바람직한 화합물은 또한 R1이 1-나프탈레닐이고 R3이 메틸이고, X가 카보닐이고, k가 0이고, Z가 티에닐인 화합물이다. 상기 화합물의 예는 N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌이다.
화학식 1f의 바람직한 화합물은 U가 염소이고, V가 염소 또는 불소이고, W가 수소이고; X가 카보닐이고, 특히 Y가 메틸렌, -CH2CH2-, -CH=CH-, 또는 -CH2CH(CH3)-인 화합물, 예를 들어 N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[3-(2-티에닐)프로프-2-엔오일]아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-(페닐아세틸)아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(4-니트로페닐아세틸)]아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(3-RS)-3-페닐부탄오일]아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-[(3RS)-3-페닐부탄오일]아미노-L-알라닌이고, k가 0인 화합물, 예를 들어 N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(2S)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카보닐]아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-[(2S)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카보닐]아미노-L-알라닌, 3-(6-브로모-2-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-4-카보닐)아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(3-메톡시벤조일)]아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-[(3-메톡시벤조일)]아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(5-브로모티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-[(5-브로모티오펜-2-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(인돌-5-카보닐)]아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-[(6-메틸피리딘-2-카보닐)]아미노-L-알라닌, 및 3-(1H-벤조트리아졸-5-카보닐)아미노-N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-L-알라닌이다.
후자의 화합물에서, Z는 바람직하게는 저급 사이클로알킬이고, 그 예는 N-(2,6-디클로로벤조일)-3-(사이클로프로필카보닐)아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-(사이클로프로필카보닐)아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-(사이클로부틸카보닐)아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-(사이클로펜틸카보닐)-아미노-L-알라닌, N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-(사이클로펜틸카보닐)아미노-L-알라닌, N-(2,6-디클로로벤조일)-3-(사이클로헥실카보닐)아미노-L-알라닌, 및 N-(2-클로로-6-플루오로벤조일)-3-(사이클로헥실카보닐)아미노-L-알라닌이거나; Z는 페닐이거나 메틸, 히드록시, 알콕시 또는 할로겐 중 적어도 하나로 치환된 페닐이다.
또한, n이 0이고, W가 수소, 염소, 브롬 또는 불소이고, U 및 V 중 적어도 하나가 메틸, 염소, 브롬 또는 불소이고; X가 카보닐 또는 설포닐이고; k가 0이거나 Y가 메틸렌이고; Z가 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, NHC(O)CH3또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 바람직하게는 Z가 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환되고, 특히 Z가 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 화학식 1a의 화합물은 본 발명의 일부분이다.
또한, U가 불소 또는 염소이고, V가 염소이고, W가 수소이고, Y가 메틸렌이거나 k가 0이고; Z가 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴이거나, 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알칸설포닐, 저급 알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 화학식 1f의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 또다른 화합물은 X가 카보닐이고, Y가 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이거나 k가 0이고; Z가 3원 내지 6원 사이클로알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 니트로로 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴; 옥소로 치환된 헤테로사이클로알킬; 인돌; 인다졸; 벤즈이미다졸; 벤조트리아졸; 또는 할로겐으로 치환된 디하이드로퀴놀론이고; U 및 V는 독립적으로 할로겐 또는 메틸인 화학식 1f의 화합물이다.
화학식 1f의 또다른 바람직한 화합물에서, V는 브롬, 염소 또는 불소, 특히 브롬 또는 염소이다. 화학식 1a의 또다른 바람직한 화합물에서, U 또는 V 중 하나는 할로겐 또는 메틸이고 다른 하나는 수소이다. 또다른 바람직한 화합물에서, U 및 V는 독립적으로 할로겐 또는 메틸(예를 들어, U가 할로겐이고 V가 메틸이거나, U 및 V 둘다 메틸이거나, U 및 V 둘다 할로겐이다)이고, 특히 할로겐은 염소, 불소, 또는 브롬이다.
화학식 1f의 또다른 화합물에서, 특히 U 및 V는 독립적으로 할로겐 또는 메틸이고, X는 카보닐 또는 설포닐이고; k는 0이거나 Y는 메틸렌이고; Z는 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아미노설포닐, NHC(O)CH3또는 저급 알콕시카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 특히 Z는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노, 또는 저급 알콕시 카보닐 중 적어도 하나로 치환되고, 특히 Z는 메틸, 메톡시, 히드록시, 염소, 브롬, 불소 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된다.
상기 문단에서 기술된 화합물은 또한 Z가 페닐일 때, 또는 Z가 할로겐, 히드록시, 메톡시, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 또는 트리플루오로메틸 중 적어도 하나로 치환된 페닐일 때, 또는 Z가 티오펜일 때, 또는 Z가 할로겐, 메톡시, 메틸, 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 티오펜일 때, 또는 Z가 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸의 군으로부터 선택될 때, 또는 Z가 할로겐, 메틸 또는 니트로 중 적어도 하나로 치환된 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티아졸 또는 이속사졸의 군으로부터 선택될 때, 또는 Z가 피리딘이고, 특히 피리딘이 메틸, 메톡시, 할로겐, 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환된 피리딘일 때, 또는 Z가 2 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 특히 2 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환될 때, 또는 Z가 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 특히 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 히드록시 중 적어도 하나로 치환될 때 바람직하다.
R12가 식또는의 기이고; R32가 수소, 카복시, 또는 저급 알킬이고; U2, V2및 W2가 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이되, 단 U2및 V2둘다 수소가 아니고; R42가 수소이고; X가 카보닐, 페닐-저급알킬 또는 설포닐이고; Y2가 아미노, 아세틸아미노 또는 사이클로-저급 알킬로 치환될 수 있는 저급 알케닐, 저급 알킬티오, 또는 저급 알킬렌이고, k2가 0 또는 1이고; Z2가 수소, 저급 알킬티오, -COOH, -CONH2, 1-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일이거나, Z2가 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 식의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 또한 본 발명의 일부분이다.
상기 화합물의 예는 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(퀴놀린-3-카보닐)아미노]메틸]벤조일]-L-알라닌, 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-6-카보닐)아미노]메틸]벤조일]-L-알라닌 및 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-5-카보닐)아미노]메틸]벤조일-L-알라닌이다.
또한, 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르는 본 발명의 일부분이다:
상기 식에서,
A3은 수소, 히드록시, 아미노 또는 할로겐이고,
B3은 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고,
R23은 식 또는의 기이고, 여기서, R33은 수소, 카복시 또는 저급 알킬이고,
U3, V3및 W3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이되, 단 U3및 V3이 둘다 수소는 아니고,
R4는 수소이거나, 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴-저급-알킬이다. 상기 화합물의 예는 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(아미노이미노메틸)]아미노-L-알라닌이다.
또한 전구약물인 하기 화학식 3의 화합물도 본 발명의 일부분이다. 전구약물은 환자에게 투여시 약물 및 허용가능한 부산물로 변하는 약물의 신진대사적 전구체를 의미한다. 본 발명의 전구약물에서 R4수소는 다른 기로 치환되는데, 이는 투여될 때 수행되어 수소를 남기고 생성된 카복시 기를 재구성한다. 본 발명의 임의의 각각의 화합물은 하기 기술된 전구약물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로서 수득될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, n, U, V, W, X, Y, k 및 Z는 화학식 1a에서 정의된 바와 같고, 예를 들어R1은 식또는의 기이고, 여기서 A는 수소, 히드록시, 아미노, 또는 할로겐이고 B는 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고,
R2는 식 또는의 기이고, 여기서 R3은 수소, 카복시 또는 저급 알킬이고,
n은 0 또는 1이고,
U, V, 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 저급 알킬이되, 단 U 및 U 둘다 수소가 아니고,
R6은 저급 알킬(바람직하게는 비분지됨) 또는 -CH2CH2-R7이고, 여기서 R7은 -N(CH3)2,또는이고, 여기서 R8은 수소 또는 메틸이고 R9는 저급 알킬 또는 저급 사이클로알킬이고,
X는 카보닐, 페닐-저급 알킬 또는 설포닐이고,
Y는 아미노, 치환된 아미노, 사이클로-저급 알킬, 저급 알케닐렌 또는 저급 알킬렌티오로 치환될 수 있는 저급 일킬렌이고,
Z는 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH, -CONH2, 1-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 이외에 히드록시, 페닐메톡시, 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]페닐, [(2,6-디클로로페닐)메톡시]페닐이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 알콕시카보닐, 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고,
k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, 저급 알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
상기 바람직한 화합물에서, R6은 비분지된 저급 알킬, 특히 에틸이다. 상기 또다른 바람직한 화합물에서, R6은 CH2CH2-R7이다. 후자 화합물에서, R7이 -N(CH3)2,,, 또는인 것이 바람직하다.
상기 또다른 화합물에서, R6은이다. 상기 화합물에서, R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 에틸 또는 사이클로헥실인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 활성화된 림프구, 단핵구 및 호중구 상에서 발현된 β-2 인테그린 LFA-1 및 Mac-1과, 림프구 및 항원 제공 세포 상에서 발현되었을 뿐만 아니라 활성화된 내피세포, 상피세포, 윤활세포, 근세포, 아교세포 및 신경세포상에서 발현된 면역글로불린 ICAM-1의 결합을 저해한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 β-2 인테그린 LFA-1 및 Mac-1과 ICAM-1의 결합을 수반하는 질병의 치료에 사용될 수 있다. 상기 질병의 예는 류마토이드 관절염, 건선, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성대장염, 죽상 경화증, 재발협착증, 췌장염, 이식거부증, 지연성 이식조직 기능, 및 급성 심근경색증 및 뇌졸중을 포함하는 허혈성 재관류 손상 질환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 허혈성 재관류 손상을 치료하는데 사용된다. 재관류 손상에서 나타나는 염증반응은 LFA-1과 ICAM-1의 상호작용에 의해 매개되는 활성화된 내피에 대한 호중구의 결합 및 유출을 필요로 한다. Mac-1과 ICAM-1의 결합은 호중구를활성화시켜 염증성 사이토카인, 예를 들어 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α를 방출하고, 내피세포를 활성화시켜 화학 주성 인자, 예를 들어 혈소판 활성화 인자를 방출한다. 이러한 상호작용의 결과로 조직 파괴를 일으키는 초산화물 및 유리 히드록실 라디칼이 생성된다. 기술된 약학적 활성을 가진 화학식 1a의 임의의 화합물은 본 발명의 일부분이다. 원하는 약학적 활성을 측정하기 위한 시험관내 분석을 본 발명의 화합물의 실시예로 하기에 제공된다. 약학적 활성의 또다른 척도는 LFA-1과 연관된 생물학적 활성을 저해하는 능력, 예를 들어 림프구 혼합배양반응에서의 T 림프구 증식 또는 피브리노겐에 대한 Mac-1 유착이다. 예를 들어, Mac-1에 대한 ICAM-1의 경쟁적 결합 분석은 또한 약학적 활성을 나타낸다. 또한 약학적 활성에 대한 생체내 분석이 제공된다. 본 발명의 화합물은 마우스에 유발된 발 및 귀의 부어오름을 저해한다. 실시예에서 예시된 범위내의 활성은 원하는 약학적 활성을 나타낸다.
따라서, 화학식 1a의 화합물 또는 본 발명의 임의의 다른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 일부분이다.
약학 조성물은 경구 투여용 고체 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등을 포함하는 임의의 통상적인 형태로 구성될 수 있다. 약학 조성물은 살균될 수 있고/있거나, 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또다른 활성 화합물을 첨가할 수 있다.
주사에 의한 투여를 위한 전형적인 제제는 물/완충용액을 포함하는 본 발명의 화합물의 살균된 수용액일 것이다. 주사는 임의의 통상적인 방식, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 복강내 방식에 의해 이루어진다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 비이클은 물, 영양물 및 전해질보충제와 같은 유체, 수크로오스, 글루코오스, 전화당과 같은 당을 포함할 수 있다. 또한 항생제 및 산화방지제와 같은 보존제 및 다른 첨가제가 존재할 수 있다. 존재할 수 있는 보조제는 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성기름을 포함한다. 상기 제제에 전형적으로 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여 pH, 점도, 무균성, 안정성 및 용해 속도와 같은 특성을 조절할 수 있다.
경구 투여를 위한 전형적인 제제는 상용성인 약학적으로 허용가능한 담체 물질과 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 임의의 통상적인 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 이용할 수 있다. 임의의 통상적인 경구 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등을 사용할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 경구 투여용으로 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성기름, 폴리알킬렌 글리콜, 석유 젤리, 물, 식물성기름, 지방, 액체 및 반고체 폴리올 등을 포함한다. 더욱이, 약학 조성물은 다른 약학적 활성 약제를 포함할 수 있다. 향신료, 보존제, 안정화제, 산화방지제, 유화제, 차폐제, 완충제 등과 같은 추가 첨가제를 약학적 배합의 허용된 관행에 따라 첨가할 수 있다. 또한, 좌약 투여도 가능하다. 상기 목적을 위한 담체는 오일, 왁스, 지방, 폴리올을 포함한다.
또한, 급성 심근경색증 이후에 재관류로부터 야기되는 조직 손상을 완화시키기 위한 약제의 제제로서 사용되는 화학식 1a의 화합물의 용도도 본 발명의 일부분이다.
본 발명의 화합물은 경구로, 직장으로 또는 비경구로(예를 들어, 정맥내, 근육내, 주입에 의해, 피하, 경막내 또는 경피적); 또는 설하로, 옵탈말로지컬(opthalmalogical) 제제로서 또는 폐렴 치료를 위한 에어졸로서 투여될 수 있다. 경구 투여용 캡슐, 정제, 현탁액 또는 용액, 좌약, 주사액, 점안약, 연고 또는 분무 용액이 투여 형태의 예이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 비경구, 예를 들어 정맥내 일시주사 또는 주입에 의해 투여된다(하지만, 다른 경로, 예를 들어 경구, 피하, 근육내, 국부, 또는 직장 투여가 또한 고려된다). 따라서, 바람직한 담체는 염수이지만, 상기 기술된 담체와 같은 다른 약학적으로 허용가능한 담체가 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 특성, 환자의 나이 및 조건 및 투여 방식에 좌우된다. 임의의 지정된 사람을 위한 투여량은 본원에 제공된 정보를 기초로 하여 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 임의의 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있지만, 본 발명의 방법에서는 화합물의 양이 약 1.0 내지 약 100 mg/kg/1일인 것이 바람직하다. 화합물은 미리 선택된 순환 농도, 바람직하게는 화합물이 투여되는 환자의 혈장의 약 5.0 mg/ml의 혈장 농도가 되도록 숙련자에 의해 투여될 수 있다. 상기 혈장 농도는 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다. 약 1.0 내지 약 100 mg/kg(체중)/1일의 투여량이 바람직하고, 약 1 내지 약25 mg/kg(체중)/1일의 투여량이 더욱 바람직하고, 약 1.0 내지 약 10 mg/체중 1kg/1일의 투여량이 특히 바람직하다. 정맥내 주입에 의해 투여되는 것도 바람직하지만, 동일한 투여량이 걸러서 제공될 수 있는데, 예를 들어 1 일에 약 4 내지 약 15 회로 제공될 수도 있다. 필요하다면 고량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 제공된 정보와 함께 숙련된 당업자에 의해 제조될 수 있다. 하기 실시예는 예시적인 것이고 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
디아미노프로피온산 화합물에 대한 일반적인 경로는 다음과 같다.
하기 반응식 1은 화학식 1(R4=H)의 화합물의 합성에 관한 것이다(주의: 화학식 1(R4=선택적으로 치환된 알킬)의 화합물을 제조하는 2 가지 방법이 있다. 다른 경로는 반응식 2에서 기술한다).
하기 반응식 2는 화학식 1(R4=선택적으로 치환된 알킬)의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 3은 화학식 7의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 4는 화학식 13의 화합물의 합성에 관한 것이다(주의: 화학식 13의 화합물을 제조하는데 있어서 8 가지 다른 방법이 있다).
하기 반응식 5는 화학식 16의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 6는 화학식 30의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 7은 화학식 18의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 8은 화학식 21의 화합물의 합성에 관한 것이다.
하기 반응식 9는 화학식 23의 화합물의 합성에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 1의 화합물은 하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f)방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) R4가 산성 조건에서 분해될 수 있는 선택적으로 치환된 알킬 기, 예를 들어 tert-부틸 또는 아랄킬(예를 들어, 왕(Wang) 수지) 등인 화학식 1의 화합물로부터 강산 처리에 의해 R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하거나,
(b) R4가 산소에 인접한 탄소 상에서 비분지된 저급 알킬 또는 아랄킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 벤질 기 등인 화학식 1의 화합물로부터 알칼리 금속 수산화물 용액 처리에 의해 R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하거나,
(c) R4가 수소첨가분해로 제거될 수 있는 잔기, 예를 들어 벤질을 나타내고, 분자의 나머지가 수소첨가분해에 안정한 화학식 1의 화합물로부터 촉매적 수소화 반응에 의해 R4가 수소인 화학식 1의 화합물을 제조하고/하거나,
(d) 원한다면, 부분입체이성질체 혼합물을 광학적으로 순수한 부분입체이성질체로 분리하고/하거나,
(e) 원한다면, 염기성 질소를 갖는 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키고/시키거나,
(f) 원한다면, R4가 수소인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로 전환시킨다.
상기 (a)방법에 따른 산에 불안정한 에스테르 잔기의 분해는 자체 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 강한 무기산, 예를 들어 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화수소산, 또는 강한 유기산, 예를 들어 트리플루오로아세트산 등과 같은 할로겐화 알칸 카복실산으로 처리할 수 있다. 상기 반응은 불활성 유기 용매(디클로로메탄)의 존재하에 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
(b)방법에 따른 알칼리에 불안정한 에스테르 잔기의 분해는 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 에스테르를 적합한 불활성 용매 시스템, 예를 들어 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물의 혼합물 중 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬으로 처리할 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온에서 수행된다.
(c)방법에 따른 촉매적 수소화 반응에 의한 수소첨가분해에 불안정한 에스테르 잔기의 분해는 공지된 방법으로 수행될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매(예를 들어, 에탄올과 같은 알콜)의 존재하에 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매의 존재하에 약 실온 및 대기압에서 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다.
(d)방법에 따른 선택적 분리는 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등과 같은 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다.
(e)방법에 따른 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로의 선택적 전환은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 또는 적합한 유기산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등으로 처리할 수 있다.
(f)방법에 따른 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 알칼리 금속 염으로의 선택적 전환은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물을 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기로 처리할 수 있다.
R4가 선택적으로 치환된 알킬 잔기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기 (g), (h)방법에 의해 제조될 수 있다:
(g) 카복사미드 또는 설폰아미드를 생성하는 시약을 사용한 하기 화학식 5의 화합물의 처리, 또는
(h) 하기 화학식 6의 화합물과 하기 화학식 7의 화합물의 커플링.
(g)방법에 따른 상기 화학식 5의 화합물의 아실화 또는 설포닐화는 자체 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, X가 설포닐 기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 적합한 염기, 예를 들어 용매로도 사용될 수 있는 피리딘의 존재하에 화학식 5의 화합물과 설포닐 클로라이드를 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 또한, 상기 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매의 존재하에 염기로서 3 차 아민을 사용함으로써, 또는 염기로서 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물을 이용한 수용액중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 80oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다. X가 카보닐 기를 나타내는 화학식 1의 화합물은 커플링제(이들에 관한 많은 예가 펩티드 화학에 잘 알려져 있음)의 존재하에 및 반응 속도를 증가시키는 물질, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 선택적 존재하에 화학식 5의 화합물과 카복실산을 반응시킴으로써, 또는 화학식 5의 화합물과 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들어 상응하는 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드), 산 무수물, 혼합된 무수물, 활성화된 에스테르 등과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 불활성 용매 중 디이소프로필 카보디이미드와 같은 카보디이미드 시약 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸의 존재하에 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 화학식 5의 화합물을 카복실산으로 처리함으로써 편리하게 수행된다.
화학식 5의 화합물 및 화학식 12의 화합물의 아실화를 위해 사용되는 카복실산 및 그의 반응성 유도체, 및 화학식 5의 화합물 및 화학식 12의 화합물의 설포닐화를 위해 사용되는 설포닐 클로라이드는 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사물이 아닌 경우, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로, 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다. 상기 산의 제조를 위해 사용될 수 있는 반응의 예는 공지된 카복실레이트 에스테르의 비누화 반응, 공지된 카복실레이트 에스테르의 알킬화 반응 후의 카복실화, α-아미노산의 아미노 기의 피롤로의 전환, (9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐 기를 사용한 공지된 아미노산의 보호, 공지된 알데히드의 산화, 및 공지된 메틸케톤의 할로포름 반응이다.
(h)방법에 따른 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 커플링 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법을 이용하여 달성될 수 있다. 예를 들어, 변환은 필요하다면 커플링제의 존재하에 화학식 7의 카복실산 또는 활성화된에스테르와 같은 그의 적합한 유도체를 화학식 6의 아민 또는 그의 상응하는 산 부가 염(예를 들어, 하이드로클로라이드 염)과 반응시킴으로써 수행될 수 있고, 그의 수많은 예가 펩티드 화학 분야에 잘 알려져 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온 중 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트와 같은 커플링제의 존재하에, 및 반응 속도를 증가시키는 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸과 같은 추가 물질의 선택적 존재하에, 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 화학식 7의 카복실산을 화학식 6의 아민의 하이드로클로라이드로 처리함으로써 편리하게 수행된다.
화학식 5의 화합물은 보호기를 제거하기 위해 통상적으로 사용되는 적합한 조건을 이용하여, 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법으로, 예를 들어 화학식 8의화합물로부터 보호기 R10(여기서, R10은 펩티드 화학 분야에 통상적으로 사용되는 수많은 아민 보호기 기 중의 하나, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐 등과 같은 카바메이트를 나타냄)을 제거함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 5의 화합물은 팔라듐(0)의 공급원, 예를 들어 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 및 환원제, 예를 들어 트리-n-부틸틴 하이드라이드로 처리함으로써 R10이 알릴옥시카보닐 기를 나타내는 화학식 8의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온에서 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)와 같은 불활성 용매중에서 편리하게 수행된다.
화학식 8의 화합물은 화학식 7의 카복실산, 또는 그의 활성화된 에스테르(예를 들어, N-히드록시숙신이미드 에스테르)를 화학식 9의 아민, 또는 그의 염과 커플링시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다. 상기 커플링 반응은 화학식 7의 카복실산과 화학식 6의 아민 또는 그의 염의 커플링 반응에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 9의 화합물은 R10및 R11이 각각 펩티드 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 수많은 아민 보호 기 중의 하나, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐 등과 같은 카바메이트를 나타내되, 단 R11로 표시된 보호 기가 R10으로 표시된 보호 기와 동일하지 않은 화학식 10의 화합물로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R11이 tert-부톡시카보닐 기를 나타내고, R10이 알릴옥시카보닐 기를 나타내는 화학식 10의 화합물의 경우, 화학식 9의 화합물은 강산, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 할로겐화 알칸 카복실산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 불활성 유기 용매(예를 들어, 디클로로메탄)중에서 수행될 수 있다.
R4가 선택적으로 치환된 알킬 기, 예를 들어 저급 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸), 아랄킬(예를 들어, 벤질) 또는 고체-상 합성에서 통상적으로 사용되는 수지(예를 들어, 왕 수지)를 나타내는 화학식 10의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 R4가 수소를 나타내는 화학식 10의 상응하는 카복실산으로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 수많은 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R4가 메틸을 나타내는 화학식 10의 화합물은 R4가 수소를 나타내는 화학식 10의 화합물로부터 디아조메탄의 에테르성 용액으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 또는 알콜(예를 들어, 메탄올)중에서 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0oC에서 편리하게 수행된다.
R4가 수소를 나타내는 화학식 10의 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사물이 아닌 경우, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 6의 화합물은 R11이 펩티드 화학 분야에 통상적으로 사용되는 수많은 아민 보호 기 중의 하나, 예를 들어 tert-부톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 9H-플루오렌-9-일메톡시카보닐 등과 같은 카바메이트를 나타내는 화학식 11의 화합물로부터 아미노 보호 기를 제거하기 위해 펩티드 화학 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R11이 tert-부톡시카보닐 기인 화학식 11의 화합물의 경우, 화학식 6의 화합물은 R11이 tert-부톡시카보닐 기를 나타내는 화학식 10의 화합물로부터의 tert-부톡시카보닐 기의 제거에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 편리하게 수득될 수 있다.
R4가 알킬 기, 아랄킬 기 또는 고체-상 합성에 통상적으로 사용되는 수지(예를 들어, 왕 수지)를 나타내는 화학식 11의 화합물은 R4가 수소를 나타내고 X가 카보닐을 나타내는 화학식 11의 화합물로부터 임의의 통상적인 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, R4가 수소를 나타내고 X가 카보닐을 나타내는 화학식 11의 화합물은 디아조메탄의 에테르성 용액으로 처리함으로써 R4가 메틸을 나타내고 X가 카보닐을 나타내는 화학식 11의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 R4가 메틸을 나타내는 화학식 10의 화합물의 제조에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 조건하에 편리하게 수행된다.
R4가 수소를 나타내는 화학식 11의 화합물은 통상적인 방법으로 R4가 수소를 나타내는 화학식 12의 화합물을 아실화 또는 설포닐화하여 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, R4가 수소를 나타내고 X가 설포닐을 나타내는 경우, 화학식 11의 화합물은 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 선택적 존재하에 적합한 염기, 예를 들어 피리딘 또는 3 차 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 R4가 수소를 나타내는 화학식 12의 화합물을 설포닐 클로라이드로 처리함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다. 추가 예로서, R4가 수소를 나타내고, X가 카보닐을 나타내는 경우, 화학식 11의 화합물은 R4가 수소를 나타내는 화학식 12의 화합물을 카복실산의 반응성 유도체, 예를 들어 상응하는 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드), 산 무수물, 혼합된 무수물, 활성화된 에스테르 등으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 물 및 디옥산과 같은 에테르의 혼합물에서 편리하게 수행된다.
R4가 수소를 나타내고 R11이 펩티드 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 수많은 아민 보호 기 중의 하나를 나타내는 화학식 12의 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사물이 아닌 경우, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
n이 0을 나타내는 화학식 7의 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사물이 아닌 경우, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
n이 1을 나타내는 화학식 7의 화합물은 유기 화학 분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조된다. 예를 들어, 이들은 하기 (i), (j)방법에 의해 제조될 수 있다:
(i) R17이 예를 들어 비분지된 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 13의 화합물로부터의 카복실산 보호기의 제거,
(j) R16이 귀금속 촉매하에 카복실화될 수 있는 기를 나타내는 화학식 14의 화합물의 카복실화(상기 분자의 나머지는 상기 처리에 안정함).
(i)방법에 따른 에스테르 보호기의 탈보호를 위해, 임의의 통상적인 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, R17이 비분지된 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 기)를 나타내는 경우, 상기 반응은 화학식 13의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물 중 알칼리 메틸 수산화물, 예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화리튬으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0o내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
(j)방법에 따른, R16이 귀금속 촉매하에 카복실화될 수 있는 기를 나타내는 화학식 14의 화합물의 카복실화의 경우, 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등과 같은 불활성 용매 중 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3 차 아민의 존재하에, 약 14 파운드/in2내지 약 50 파운드/in2, 바람직하게는 약 40 파운드/in2압력의 일산화탄소 가스하에서 화학식 14의 화합물을 물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 40oC 내지 약 100oC, 바람직하게는 약 80oC의 온도에서 수행될 수있다. 화학식 14의 화합물은 화학식 13의 화합물의 제조에 관해 하기 기술된 경로와 유사한 경로에 의해 제조될 수 있다.
R17이 예를 들어, 비분지된 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 13의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 (k), (l), (m), (n), (o), (p), (q), (r)방법에 의해 제조될 수 있다.
(k) 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 화학식 16의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 R2가를 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(l) 화학식 17의 화합물을 환원 조건하에 화학식 16의 화합물의 반응성 유도체와 반응시킴으로써 R2가를 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(m) 화학식 18의 이소시아네이트를 화학식 19의 아닐린과 반응시키고, 생성된 우레아를 아미노테트라졸로 전환시킴으로써 R2가를 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(n) 화학식 20의 알데히드를 화학식 21의 포스포란으로 처리하고, 생성된 칼콘을 환원시킴으로써 R2가또는을 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(o) 화학식 22의 화합물 또는 그의 반응성 유도체를 화학식 23의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 R2가을 나타내는 화합물을 제조,
(p) R13및 카보닐이 함께 결합되어 R1-R2-를 나타내는 화학식 24의 화합물을 화학식 25의 화합물과 반응시킴으로써 R2가또는을 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(q) 화학식 26의 화합물을 R15가 헥크(Heck) 반응 조건에서 치환될 수 있는 기를 나타내는 화학식 27의 화합물과 반응시킴으로써 R2가을 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조,
(r) 화학식 28의 화합물을 R15가 헥크 반응 조건에서 치환될 수 있는 기를 나타내는 화학식 29의 화합물과 반응시킴으로써 R2가을 나타내는 화학식 13의 화합물을 제조.
(k)방법에 따른, R2가을 나타내는 화학식 13의 화합물을 생성하는 화학식 15의 화합물의 아실화는 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 커플링 반응에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
(l)방법에 따른 화학식 17의 화합물과 화학식 16의 화합물의 반응성 유도체의 커플링 반응은 자체 공지된 조건에서 수행될 수 있다. 반응에 사용될 수 있는 화학식 16의 화합물의 반응성 유도체의 예는 산 무수물, 혼합된 무수물, 및 활성화된 에스테르(예를 들어, N-히드록시숙신이미딜 에스테르), 바람직하게는 활성화된 에스테르이다. 상기 반응은 약 14 내지 약 50 파운드/in2, 바람직하게는 약 14 파운드/in2압력의 수소의 존재하에 환원 촉매로서 탄소상 팔라듐를 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 에틸 아세테이트 또는 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠), 또는 알콜(예를 들어, 메탄올), 또는 상기 용매의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다.
(m)방법에 따른, 우레아를 생성하는 화학식 18의 이소시아네이트와 화학식 19의 아닐린의 커플링 반응은 자체 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 3 차 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 적합한 염기의 존재하에, 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 18의 이소시아네이트를 화학식 19의 아닐린과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 80oC 내지 약 110oC의 온도, 바람직하게는 약 80oC의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 생성된 우레아는 전환을 수행하기 위한 임의의 통상적인 방법을 사용하여, 예를 들어 탈수 조건하에 트리메틸실릴아지드로 처리함으로써 아미노테트라졸로 전환될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 우레아를 트리메틸실릴아지드, 디에틸아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
(n)방법에 따른, 칼콘을 생성하는 화학식 20의 알데히드와 화학식 21의 포스포란의 커플링 반응은 유기 화학 분야에 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다.예를 들어, 약 80oC 내지 약 110oC, 바람직하게는 약 80oC의 온도에서 포스포란을 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매 중 알데히드로 처리할 수 있다. 생성된 칼콘은 촉매적 수소화 반응에 의해 환원되어 R2가또는을 나타내는 화학식 13의 화합물을 생성할 수 있다. 상기 반응은 약 실온 및 수소 1 기압하에서 불활성 용매(예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 에탄올과 같은 알콜) 중 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매하에 수소화 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
(o)방법에 따른, 화학식 22의 카복실산 또는 산 할라이드(예를 들어, 산 클로라이드), 산 무수물, 혼합된 무수물 또는 활성화된 에스테르와 같은 그의 반응성 유도체와 화학식 23의 아민 또는 그의 염과의 커플링 반응은 펩티드 화학 분야에 잘 알려진 다양한 조건 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 화학식 6의 화합물과 화학식 7의 화합물의 커플링 반응에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
(p)방법에 따른 화학식 24의 화합물과 화학식 25의 화합물의 커플링 반응은 유기 화학에 잘 알려진 조건에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)과 같은 팔라듐촉매의 존재하에 및 탄산칼륨, 디이소프로필에틸아민 및/또는 트리에틸아민과 같은 염기의 선택적 추가 존재하에 불활성 용매, 예를 들어 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠 또는 톨루엔), 디클로로에탄 또는 디옥산 또는 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서, 약 실온 내지 약 100oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다.
(q)방법에 따른, 화학식 26의 화합물과 R15이 헥크 반응 조건에서 치환될 수 있는 기를 나타내는 화학식 27의 화합물의 커플링 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 팔라듐(II) 아세테이트와 같은 팔라듐(0) 공급원의 존재하에, 포스핀, 예를 들어 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, 또는 트리-오르토-톨릴포스핀, 바람직하게는 트리페닐포스핀의 선택적 존재하에, 테트라부틸암모늄 클로라이드의 선택적 존재하에, 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민) 또는 무기 염기(예를 들어, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 탈륨(I) 아세테이트 또는 은 아세테이트)일 수 있는 염기의 존재하에, 불활성 용매(예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드)중에서 약 실온 내지 약 110oC의 온도, 바람직하게는 약 100oC의 온도에서 화학식 26의 화합물을 화학식 27의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다.
(r)방법에 따른, 화학식 28의 화합물과 R15가 헥크 반응 조건에서 치환될 수 있는 기를 나타내는 화학식 29의 화합물의 커플링 반응은 잘 알려진 방법에 의해수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 화학식 26의 화합물과 화학식 27의 화합물의 커플링 반응에 관해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 15, 19, 20, 22, 24 및 28의 출발물질은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물의 유사물이 아닌 경우, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 16의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 (s), (t)방법에 의해 제조될 수 있다.
(s) R17및 R14가 각각 비분지된 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 30의 화합물의 가수분해, 또는
(t) R15가 귀금속 촉매작용하에 치환될 수 있는 기, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄설포네이트인 화학식 27의 화합물의 카복실화.
(s)방법에 따른 화학식 30의 화합물의 가수분해반응은 임의의 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, R14가 염기성 가수분해에 의해 분해될 수 있는 기인 화학식 30의 화합물의 경우, 상기 반응은 적합한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 메탄올 및 물의 혼합물에서 상기 화합물을 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬, 바람직하게는 수산화리튬 1 당량으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다.
(t)방법에 따른 R15가 귀금속 촉매작용하에 치환될 수 있는 기, 예를 들어 요오다이드, 브로마이드 또는 트리플루오로메탄설포네이트인 화학식 27의 화합물의 카복실화는 통상적인 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 약 14 내지 약 50 파운드/in2, 바람직하게는 약 40 파운드/in2압력의 일산화탄소 가스하에서, 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 3 차 아민의 존재하에, 불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등 중에서 화학식 27의 화합물을 물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 40oC 내지 약 100oC의 온도, 바람직하게는 약 80oC의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 17의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R3이 수소인 경우, 이들은 브롬의 치환반응에 의해 화학식 38의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 반응 속도를 증가시키는 시약, 예를 들어 요오드화칼륨의 선택적 추가 존재하에, 화학식 38의 화합물을 알칼리 금속 아지드 염, 바람직하게는 나트륨 아지드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 60oC의 온도, 바람직하게는 약 60oC의 온도에서, 불활성 용매, 예를 들어 아세톤 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 수행될 수 있다. R3이 저급 알킬 기인 경우, 화학식 17의 화합물은 화학식 39의 알콜과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 시약의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 및 불활성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란의 존재하에 약 실온에서 편리하게 수행된다.
화학식 18의 화합물은 자체 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 화학식 31의 화합물의 쿠르티우스 자리옮김 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)와 같은 불활성 용매중에서 화학식 31의 화합물을 디페닐포스포릴 아지드와 같은 시약 및 3 차 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 70oC의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 21의 화합물은 유기 화학 분야에 잘 알려진 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠) 및 물의 혼합물과 같은 불활성 용매중에서 염기, 예를 들어 탄산나트륨으로 처리하여 상응하는 포스포늄 염을 탈양성자화함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온에서 편리하게 수행될 수 있다. 포스포늄 염은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 화학식 41의 화합물의 치환 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기반응은 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중 촉매량의 피리딘의 선택적 존재하에 화학식 41의 화합물을 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 80oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 진행시킬 수 있다.
화학식 23의 화합물은 유기 화학 분야에서 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 귀금속 촉매를 이용하여 트리페닐포스핀 및 물로 처리하거나, 수소화붕소 나트륨으로 처리하는 촉매적 수소화를 포함하는 다양한 방법 중 하나에 의해 화학식 44의 화합물의 아지드를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 23의 화합물이 촉매적 수소화 반응에 의해 제조된 경우, 탄소상 팔라듐과 같은 귀금속 촉매를 사용할 수 있고, 상기 반응은 약 실온 및 수소 1 기압에서 불활성 용매(예를 들어, 에탄올과 같은 알콜)중에서 수행될 수 있다.
화학식 25의 화합물은 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔), 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에탄) 또는 아민(예를 들어, 트리에틸아민)과 같은 용매중에서 귀금속 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 알릴팔라듐(II)클로라이드 다이머, 또는 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)의 존재하에, R15가 요오다이드, 브로마이드, 또는 트리플루오로메탄설포네이트를나타내는 화학식 27의 화합물과 헥사부틸디스탄난의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 60oC 내지 약 100oC의 온도, 바람직하게는 약 80oC의 온도에서 편리하게 수행된다.
화학식 26의 화합물은 공지된 화합물이거나, 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 팔라듐 촉매작용하에 알릴스탄난과 화학식 28의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠)과 같은 불활성 용매, 또는 N-메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 비양성자성 용매중에서, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 트랜스-벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 염화리튬의 선택적 추가 존재하에 화학식 28의 화합물을 알릴스탄난으로 처리함으로써 약 실온 내지 약 150oC의 온도, 편리하게는 약 100oC의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 27의 화합물은 유기 화학 분야에 잘 알려진 반응에 의해 제조될 수 있다. 이들은 (u), (v), (w)방법에 의해 제조될 수 있다.
(u) R17이 수소를 나타내는 화학식 27의 카복실산을 에스테르화함으로써, R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 27의 화합물을 제조하거나,
(v) R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 19의 아닐린을 디아조화하고, 생성된 디아조늄 염을 요오다이드로 처리함으로써, R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 요오다이드를 나타내는 화학식 27의 화합물을 제조하거나,
(w) R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 27의 페놀을 트리플루오로메탄설폰산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써, R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내는 화학식 27의 화합물을 제조한다.
(u)방법에 따라, 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 수많은 방법 중 하나를 사용하여 R17이 수소를 나타내는 화학식 27의 카복실산을 상응하는 에스테르, 예를 들어 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 에스테르로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, R17이 메틸 기를 나타내는 화학식 27의 화합물은 R17이 수소를 나타내는 화학식 27의 카복실산을 디아조메탄의 에테르성 용액과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 또는 알콜(예를 들어,메탄올)과 같은 불활성 용매중에서, 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0oC에서 편리하게 수행된다.
(v)방법에 따라, 자체적으로 잘 알려진 반응에 의해 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 19의 아닐린을 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 요오다이드를 나타내는 화학식 27의 상응하는 아릴 요오다이드로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 전환은 아질산나트륨의 수용액으로 처리하여 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내는 화학식 19의 아닐린을 상응하는 디아조늄 염으로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 -10oC 내지 약 10oC, 바람직하게는 약 0oC의 온도에서 염산 수용액과 같은 산 수용액에서 편리하게 수행된다. 이어서, 생성된 디아조늄 염 용액을 당해 분야에 잘 알려진 방법으로 요오다이드로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 이는 요오드화칼륨 수용액으로 처리할 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0oC에서 편리하게 수행된다.
(w)방법에 따라, 임의의 통상적인 방법에 의해 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 히드록시를 나타내는 화학식 27의 페놀을 R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 트리플루오로메탄설포네이트를 나타내는 화학식 27의 상응하는 트리플루오로메탄설포네이트로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 전환은 화학식 34의 화합물로부터 화학식 33의 화합물의 제조에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로, R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 히드록시를 나타내는 화학식 27의 페놀을 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
R17이 저급 알킬 기(예를 들어, 메틸 또는 에틸 기), 아랄킬 기, 또는 tert-부틸 기 등을 나타내고, R15가 아미노 또는 히드록시를 나타내는 화학식 27의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R17이 메틸 기를 나타내고, R15가 아미노 또는 히드록시를 나타내는 화학식 27의 화합물은 R17이 수소를 나타내고, R15가 아미노 또는 히드록시를 나타내는 화학식 27의 카복실산을 강한 무기산, 예를 들어 황산 또는 염화수소와 같은 할로겐화수소산을 함유한 메탄올 용액으로 처리함으로써 편리하게 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 65oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
R17이 수소를 나타내고, R15가 브롬, 아미노 또는 히드록시를 나타내는 화학식 27의 카복실산은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는공지된 화합물과 유사한 화합물이 아닌 경우에는, 이들은 공지된 화합물과 유사한 방법으로 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 29의 화합물은 유기 합성 분야에 공지된 방법에 의해 화학식 27의 화합물로부터 편리하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 반응은 화학식 26의 화합물을 생성하는 화학식 28의 화합물과 알릴스탄난의 커플링 반응에 관해 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 30의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 이들이 공지된 화합물이 아니라면, 이들은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 30의 화합물은 화학식 32의 화합물의 에스테르화 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, R17이 메틸 기를 나타내는 화학식 30의 화합물은 디아조메탄의 에테르성 용액과의 반응에 의해 화학식 32의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0oC의 온도에서 에테르(예를 들어, 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란) 또는 알콜(예를 들어, 메탄올)과 같은 불활성 용매중에서 편리하게 수행된다.
U 및 V 둘다 염소를 나타내는 화학식 30의 화합물은 잘 알려진 반응에 의해 화학식 47의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 수소를 나타내는 경우, 화학식 30의 화합물은 적합한 온도, 예를 들어 약65oC의 온도에서, 수소 공여체로서 또한 작용할 수 있는 적합한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 바람직하게는 테트라하이드로푸란중에서 화학식 47의 화합물을 디아조화 시약, 바람직하게는 알킬아질산염, 가장 바람직하게는 이소아밀아질산염과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 할로겐을 나타내는 화학식 30의 화합물은 잘 알려진 반응, 예를 들어 샌드메이어(Sandmeyer) 반응 또는 쉬만(Schiemann) 반응에 의해 화학식 47의 화합물로부터 제조될 수 있다. U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 저급 알킬을 나타내는 화학식 30의 화합물은 팔라듐 촉매작용하에 유기주석 시약과 반응시킴으로써 U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 요오드를 나타내는 화학식 30의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 메틸을 나타내는 화학식 30의 화합물은, 적합합 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 또는 N-메틸피롤리딘온과 같은 극성 비양자성 용매중에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재하에, 및 염화리튬의 선택적 존재하에, 약 100oC와 같은 적합한 온도에서 U 및 V 둘다 염소를 나타내고 W가 요오드를 나타내는 화학식 30의 화합물을 테트라메틸주석과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 32의 화합물은 잘 알려진 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 귀금속 촉매작용하에 일산화탄소 및 물과의 반응에 의해 화학식 33의 트리플루오로메탄설포네이트 유도체로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 화학식 27의 화합물의 카복실화 반응에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다.
화학식 33의 화합물은 자체 공지된 반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 3 차 아민(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)과 같은 염기의 존재하에, 할로겐화 탄화수소(예를 들어, 디클로로메탄)과 같은 불활성 용매중에서 화학식 34의 화합물을 트리플루오로메탄설폰산의 반응성 유도체, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 무수물 또는 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드, 바람직하게는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 -78oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 -40oC에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 34의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 카복실산의 에스테르를 제조하는데 통상적으로 사용되는 반응과 같은 수많은 다른 반응, 바람직하게는 페놀계 히드록실 기의 존재하에 카복실산의 에스테르화가 허용되는 반응에 의해 화학식 35의 화합물을 에스테르화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, R14가 메틸 기를 나타내는 화학식 34의 화합물은 화학식 35의 화합물을 강한 무기산, 예를 들어 황산 또는 염화수소와 같은 할로겐화수소산을 함유한 메탄올 용액으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 65oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 편리하게 수행된다.
화학식 35의 화합물은 유기 화학 분야에 공지된 많은 방법에 의해 제조될 수있다. 예를 들어, 이들은 화학식 36의 화합물의 산화반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 산화반응은 설팜산과 같은 이산화염소 스캐빈저의 선택적 존재하에 화학식 36의 화합물을 아염소산나트륨과 같은 산화제로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 50oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 물 및 tert-부탄올의 혼합물과 같은 불활성 용매 시스템에서 편리하게 수행된다.
화학식 36의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 많은 방법, 예를 들어 산성 조건(예를 들어, 트리플루오로아세트산과 같은 산성 용매중에서 반응을 수행함)에서 화학식 37의 화합물을 헥사메틸렌테트라민으로 처리함으로써 화학식 37의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 70oC의 온도에서 편리하게 수행된다.
화학식 38의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R3이 수소를 나타내는 경우, 이들은 유기 합성 분야의 숙련자에게 자명할, R1이 적합한 보호기를 함유할 수 있는 화학식 40의 화합물의 브롬화 반응에 의해 제조될 수 있다. 브롬화 반응은 화학식 40의 화합물을 브롬화제, 예를 들어 N-브로모숙신이미드, 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인, 또는 브롬, 바람직하게는 N-브로모숙신이미드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 아조디이소부티로니트릴 또는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 반응 속도를 증가시키는 시약의 존재하에 및/또는 저압 수은 램프와 같은 광원으로부터의 조사 하에 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 76oC와 같은 적합한 온도에서 사염화탄소와 같은 불활성 용매중에서 수행될 수 있다.
화학식 40의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이다. 이들이 공지된 화합물 또는 공지된 화합물과 유사한 화합물이 아닌 경우에는, 이들은 공지된 화합물과유사한 방법으로 또는 이후의 실시예에 기술된 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다.
화학식 41의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 화학식 42의 디아조케톤을 브롬화수소와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중 화학식 42의 화합물의 현탁액내로 브롬화수소 기포를 발생시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 약 0oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 실온에서 수행될 수 있다.
화학식 42의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 화학식 43의 화합물을 디아조메탄으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 -10oC 내지 약 실온, 바람직하게는 약 0oC의 온도에서 에테르와 같은 불활성 용매 중 염기, 예를 들어 3 차 아민(예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 편리하게 수행된다.
화학식 43의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 화학식 16의 화합물을 방향족 탄화수소(예를 들어, 벤젠) 또는 디클로로메탄과 같은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 카복실산을 산 클로라이드, 예를 들어 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드로 전환시키는데 통상적으로 사용되는 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 티오닐 클로라이드가 사용되는 경우, 상기 반응은 약 80oC의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 44의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 아지드에 의한 화학식 45의 화합물에 있는 히드록실 기의 치환반응에 의해 제조될 수 있다. 이는 화학식 44의 화합물과 디페닐포스포릴 아지드와 같은 시약의 반응에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기의 존재하에 및 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하에 약 실온에서 편리하게 수행된다.
화학식 45의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R3이 수소를 나타내는 경우, 이들은 카복실레이트 에스테르를 그대로 두고 카복실산의 환원반응을 수행시킬 수 있는 환원제의 처리에 의해 화학식 16의 화합물을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 시약의 예는 보란 메틸 설파이드 착체이다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 65oC의 온도, 바람직하게는 약 65oC의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 2의 화합물은 R2가을 나타내는 화학식 1의 화합물의 합성에 관해 상기 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 47의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 47의 화합물은 화학식 48의 화합물을 염소화 반응시킴으로써, 예를 들어 약 65oC의 적합한 온도에서 아세토니트릴과 같은 극성 용매 중 N-클로로숙신이미드와 같은 염소화제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 화학식 48의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 3의 화합물은 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 R1이을 나타내는 화학식 5의 화합물을 화학식 46의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 약 실온 내지 약 80oC의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매중에서 편리하게 수행된다. 화학식 46의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물과 유사한 방법, 예를 들어 문헌[Maryanoff, C.A. et al.J. Org. Chem. 1986, 51,1882-1884]의 방법을 이용함으로써 제조될 수 있다.
화학식 4의 화합물은 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 이들은 R16이 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내는 화학식 R6-R16의 알킬화 시약과 반응시킴으로써 R4가 수소를 나타내는 화학식 1의 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 반응은 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 요오드화칼륨과 같은 촉매의 선택적 존재하에, N,N-디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 약 실온 내지 약 80oC의 온도, 바람직하게는 약 60oC의 온도에서 편리하게 수행된다. 화학식 R6-R16의 화합물은 일반적으로 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 ICAM-1과 LFA-1 및 ICAM-1과 Mac-1의 상호작용의 시험관내 저해는 하기 시험에 의해 증명될 수 있다:
(a) LAF-1/ICAM-1 스크리닝 시험: 고정된 ICAM-1에 대한 LFA-1 결합을 차단시키는 본 발명의 화합물의 능력으로 정의된 LAF-1/ICAM-1 길항 활성은 고체-상 ELISA를 이용하여 정량화되었다.
전형적으로, 인간 ICAM-1의 전체 세포외 영역 및 인간 IgG의 Fc 영역으로 이루어진 융합 단백질(5dICAM-Ig)을 하룻밤동안 4oC에서 96개 웰 마이크로티터 플레이트(100㎕ PBS 중 0.15㎍)위에 코팅시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 1 시간 동안 37oC에서, pH 7.2의 1 % BSA/1 mM MnCl2/0.14 M NaCl/20 mM HEPES 150 ㎕를 사용하여 차단시키고 워시 버퍼(Wash Buffer)(50 mM 트리스(Tris), pH 7.4/100 mM NaCl/1 mM MnCl2/0.05 % 트윈(Tween) 20)를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 시험 화합물의 원료 용액(100 % DMSO 중 100 μM)을 10 % DMSO와 바인딩 버퍼(Binding Buffer)(0.05 % BSA/0.05 % 트윈 20/1 mM MnCl2/0.14 M NaCl/20 mM HEPES, pH 7.2) 용액 150 ㎕를 사용하여 50 배로 희석시켰다. 0.12 nM 내지 2 μM의 농도 범위를 달성하도록 일련의 1:4 희석을 수행하였다. 각각의 희석액 50 ㎕/웰을 ICAM-1 코팅된 플레이트에 첨가하고, 트랜스팩팅된 293 세포로부터 유도된 막-결합된 LFA-1 50 ㎕/웰(바인딩 버퍼 중 280 ng/mL)을 첨가하였다. 상기 플레이트를 1 분 동안(실온) 격렬하게 그리고 2 시간 동안(37oC) 천천히 흔들어 주었다. 배양 후, 상기 플레이트를 워시 버퍼를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 마우스 항-인간 인테그린 β-2 단일클론성 항체(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼 중 1 ㎍/mL)를 첨가하고, 천천히 교반하면서 1 시간 동안(37oC) 배양시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 워시 버퍼를 사용하여 3번 세척하였다. HRP-결합된 염소 항-마우스 IgG(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼 중 1:1500 희석액)을 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 동안(37oC) 배양시키고, 워시 버퍼를 이용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. TMB 용액(웰 당 100 ㎕)을 발색(10 분)을 위해 첨가하였다. 각각의 웰에 1 MH3PO4100 ㎕를 첨가하여 상기 반응을 정지시켰다. 이어서, 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 IC50에 의해 측정하였다.
(b) Mac-1/ICAM-1 스크리닝 시험: 고정된 Mac-1에 대한 ICAM-1 결합과 경합하는 능력으로 정의된 Mac-1/ICAM-1 길항 활성은 고체-상 ELISA를 이용하여 정량화되었다.
트랜스펙팅된 293 세포로부터 유도된 막-결합 Mac-1을 하룻밤동안 4oC에서 96개 웰 마이크로티터 플레이트(50 ㎕/웰, 20 mM Hepes 중 3 ㎍/mL Mac-1, pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2)위에 코팅시켰다. pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2에서 20 mM Hepes 중 0.5 % BSA의 100 ㎕/웰을 사용하여 차단시키고 바인딩 버퍼(20 mM Hepes, pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2/0.05 % 트윈 20)를 사용하여 3번(각각 120 ㎕씩) 세척하였다. 시험 화합물을 100 % DMSO에 용해시키고 바인딩 버퍼 및 10 % DMSO로 1:50으로 희석시켰다. 일련의 1:4 희석을 각각의 화합물(농도 범위, 0.12 nM 내지 20 μM)에 대해서 수행하였다. 각각의 희석액(25 ㎕/웰)을 플레이트에 첨가하고, 5dICAM-Ig 25 ㎕/웰(바인딩 버퍼 중 40 ㎍/mL)을 첨가하였다. 상기 플레이트를 1 분 동안(실온) 격렬하게 그리고 2 시간 동안(37oC) 천천히 흔들어 주고, 바인딩 버퍼를 사용하여 세척하였다(3번, 각각 120 ㎕씩). HRP-결합된 염소 항-인간 IgG(Fc-특이적) 항체(0.05 % BSA 및 바인딩 버퍼 중 0.125 ㎍/mL)를 각각의 웰(50 ㎕/웰)에 첨가하고, 1 시간 동안 37oC에서 배양시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 바인딩 버퍼(각각 120 ㎕씩)를 사용하여 3 번 세척하였다. TMB 용액(100 ㎕/웰)을 10 분 동안 발색을 위해 각각의 웰에 첨가하였다. 1 M H3PO4(100 ㎕/웰)를 사용하여 상기 반응을 정지시키고, 상기 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 IC50에 의해 측정하였다.
시험 화합물로서 화학식 1의 대표적인 화합물을 사용한 상기 시험에서 수득된 결과는 하기 표에 기술하였다.
LFA-1/ICAM Mac-1/ICAM
화합물 IC50(nM) IC50(nM)
A 1.2 43.4
B 0.9 31.2
C 6.4 101.3
D 0.5 6.4
E 15.2 520.8
F 6.4 81.7
G 1.3 22.4
H 1.4 43.4
I 2.6 75.5
J 11.9 1413
화합물 A: N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일)아미노-L-알라닌
화합물 B: 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌
화합물 C: N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-니트로피라졸-3-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 D: N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 E: N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-메톡시퀴놀린-2-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 F: 3-(5-브로모티오펜-2-카보닐)아미노-N-(2,6-디클로로벤조일)-L-알라닌
화합물 G: N-[2-클로로-4-[[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 H: N-[2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 I: N-[2-클로로-4-[5-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]테트라졸-1-일]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
화합물 J: 3-(페닐메틸)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌
일반적인 전자충격(Elctron impact)(EI, 70 ev) 및 고속 원자 충격(fast atom bombardment; FAB) 질량 스펙트럼을 VG 오토스펙(Autospec) 또는 VG 70E-HF 질량 분광계에서 실시하였다. 역상 고압 액체 크로마토그래피(RP-HPLC)는 2.0 x 5 cm YMC ODS-A C-18 컬럼을 이용하고 아세토니트릴:물(각각 0.1 % TFA를 함유함)의 선형 구배를 사용한 워터(Water) 484 검출기가 장착된 워터 델타 프렙 3000(Waters Delta Prep 3000), 또는 41.4 mm x 250 mm 다이나맥스(Dynamax) 60 A 역상 C18 예비 컬럼을 이용하고 아세토니트릴:물(각각 0.075 내지 0.1 % TFA를 함유함)의 선형 구배를 사용한 레이닌 다이나맥스(Rainin Dynamax) HPLC 시스템을 사용하여 수행되었다.
정의
Alloc은 알릴옥시카보닐이고,
BSA는 소 혈청 알부민이고,
DCC는 디사이클로헥실카보디이미드이고,
DCU는 N,N'-디사이클로헥실우레아이고,
DICI는 디이소프로필카보디이미드이고,
DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고,
DMSO는 디메틸설폭사이드이고,
ELISA는 효소 면역 측정법이고,
Fc는 항체의 결정화가능한 단편이고,
Fmoc는 (9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐이고,
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고,
HEPES는 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산이고,
HOAT는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸이고,
HBTU는 O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고,
HOBT는 히드록시벤조트리아졸이고,
HPLC는 고압 액체 크로마토그래피이고,
HRP는 당근과산화효소이고,
ICAM-1은 세포내 부착분자-1이고,
IgG는 면역글로불린 G이고,
IMDM은 이스코브의 변형된 둘벡코의 배지(Iscove's Modified Dulbecco's Medium)이고,
LFA-1은 림프구 기능-관련 항원-1(CD11a/CD18;αLβ2)이고,
LSM은 림프구 분리 배지이고,
Mac-1은 3 형 보체수용체와 연관된 대식세포 감별항원(CD11b/CD18;αMβ2)이고,
PBS는 인산염-완충된 염수이고,
PVP는 폴리비닐피롤리돈이고,
TBS는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 하이드로클로라이드-완충된 염수이고,
TMB는 3,3',5,5' 테트라메틸벤지딘이다.
실시예 12-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르의 제조
기계적 교반기가 장착된 2 L 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 디메틸 에스테르(25.15 g, 0.11 mol), 메탄올(300 mL) 및 테트라하이드로푸란(300 mL)으로 충진시켰다. 10 분에 걸쳐, 탈이온수(200 mL) 중 수산화리튬 일수화물(4.62 g, 0.11 mol)을 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 하룻밤동안 진행시킨 후, 상기 용액을 진공하에 약 150 mL로 농축시키고, 탈이온수(200 mL)로 희석시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, 탈이온수(2 x 20 mL)로 세척하여, 광택성 판상물질로서 출발물질 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 디메틸 에스테르(1.8 g)를 생성하였다. 1 N 염산(112 mL, 0.112 mol)을 첨가하면서 모아진 여액을 교반하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 탈이온수(2 x 50 mL)로 세척하고, 공기중에서 건조시켰다. 상기 고형물을 메탄올(300 mL)에 용해시키고 약 45oC로 가온하고, 이어서 교반된 용액에 탈이온수를 흐림점 직전까지 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 생성된 무색 고형물을 여과하고, 메탄올-탈이온수의 저온 혼합물(1:2, 30 mL) 및 저온 탈이온수(30 mL)로 차례로 세척하였다. 고형물을 상기 기술된 바와 같이 메탄올-탈이온수로부터 한 번 이상 재결정하고 건조시켜, 무색 침상물질로서 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(13.1 g, 55.5 %)를 생성하였다.
실시예 22-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르의 제조
수산화칼륨(2.87 g, 51 mmol)을 25oC에서 메탄올(50 mL) 중 2-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 디메틸 에스테르(14 g, 51 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25oC에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 50oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물(100 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 수층을 2 M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축시켰다. 생성된 고형물을 톨루엔(100 mL) 중에서 비등시키고 불용성 물질을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 생성된 고형물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 1 % 아세트산을 포함하는 석유 에테르 중 50 % 에틸 아세테이트)하여 백색 고형물로서 2-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(3.28 g, 24 %)를 생성하였다.
실시예 32-메틸벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르의 제조
A. 4-브로모-2-메틸벤조산, 메틸 에스테르
메탄올(200 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조산(14.77 g, 68.7 mmol) 및 황산(5 mL)의 혼합물을 3 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 물, 1 M NaOH, 및 염수로 세척하고(각각 200 mL씩), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 무색 액체로서 4-브로모-2-메틸벤조산, 메틸 에스테르(12.21 g, 78 %)를 수득하였다.
B. 2-메틸벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르
아세토니트릴(80 mL) 중 4-브로모-2-메틸벤조산, 메틸 에스테르(22.59 g, 98.6 mmol), 트리에틸아민(32.00 g, 316.2 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.56 g, 2.5 mmol), 비스(디페닐포스피노)프로판(1.04 g, 2.5 mmol) 및 물(32 mL, 1776.3 mmol)의 혼합물을 일산화탄소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 상기 압력을 저하시켰다. 이러한 6 회의 순환 후, 용기를 다시 가압하고, 내용물을 83oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 여과하고, 이어서 물(2 x 300 mL)로 추출하였다. 모아진 수성층을 12 M HCl을 사용하여 pH 0으로 산성화하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 mp 134-136oC를 갖는 백색 고형물로서 2-메틸벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르(16.57 g, 87 %)를 수득하였다.
실시예 42,6-디클로로벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르의 제조
N-클로로숙신이미드(60.00 g, 449.3 mmol)를 약 60oC에서 2-아미노테레프탈산 디메틸 에스테르(50.00 g, 239 mmol)의 용액에 조심스럽게 첨가하고, 이어서 상기 용액을 80oC에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 방치시킨 후, 용매를 증발시켰다. 에테르(500 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1 M NaOH(200 mL)를 사용하여 세척하였다. 수성층을 에테르(100 mL)로 추출하고, 모아진 에테르 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 증발시켜 적색 오일을 수득하였다. 이를 비등하는 헥산(4 x 300 mL)으로 추출하고 헥산을 증발시켜 적색 오일(67.77 g)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(300 mL)을 첨가하고, 이소아밀 아질산염(70 g, 597.5 mmol)을 첨가하고(주의: 상기 반응은 발열반응이므로 이소아밀 아질산염을 주의해서 첨가해야 한다), 상기 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 방치시킨 후, 용매를 증발시켰다(처음에는 아스퍼레이터 압력, 이어서 0.5 mmHg를 사용). 잔류물을 크로마토그래피(3 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 엷은 황색 액체(27.56 g)를 수득하였다. 테트라하이드로푸란(100 mL)을 첨가하고, 물(100 mL) 중 수산화나트륨(4.20 g, 105 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 물(80 mL)을 첨가하고 혼합물을 약 50oC에서 10 분 동안 교반하여 밝은 황색-오렌지색 용액을 수득하였다. 1 M HCl(120 mL)을 교반하면서 첨가하고, 혼합물을 추가 15 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 메탄올/물로부터 재결정하여 백색 고형물로서 2,6-디클로로벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르(18.85 g, 32 %)를 수득하였다.
실시예 51-[[3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온의 제조
기계적 교반기, 얼음 냉각 욕, 온도계 및 질소 유입 튜브가 장착된 3-구 1 L 둥근 바닥 플라스크를 세팅하고, 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 1; 21.5 g, 0.1 mol)로 충진시켰다. 상기 용액을 아르곤 하에 10oC로 냉각시키고, 계속해서 N-히드록시숙신이미드(12.66 g, 0.11 mol) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(21.66 g, 0.105 mol)로 처리하였다. 이들 시약을 추가 테트라하이드로푸란(100 mL)을 사용하여 세척하였다. 즉시 침전물이 형성되기 시작하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반하고, 이어서 디에틸 에테르(400 mL)로 희석시키고 추가 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 모으고, 여과 층을 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 세척하였다. 건조된 고형물(DCU)의 무게를 정량하였다(22.2 g(이론치의 99 % 보다 많음). 모아진 여액을 헥산(100 mL)으로 희석하고, 이어서 2 L 분리 깔대기로 옮겨, 차례로 저온의 포화 중탄산나트륨 용액(150 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 각각의 수성층을 다시 차례로 디에틸 에테르(200 mL)로 추출하고, 이어서 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 무색 고형물로서 조질 1-[[3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(약 35 g)을 수득하였다. 상기 물질은 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질 수율
6 실시예 3 99 %, mp 99-101oC
실시예 7(3-히드록시페닐)메틸아민 하이드로클로라이드 염의 제조
메탄올(100 mL) 및 탄소상 10 % 팔라듐(2 g)을 250 mL 파(Parr) 용기에 충진시키고 3-시아노페놀(19.0 g, 0.1595 mol) 및 진한 HCl(16.66 mL, 0.2 mol)을 첨가하였다. 수소 발생이 정지될 때까지(약 10 시간), 상기 혼합물을 실온에서 및 50 psi에서 수소화하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과 층을 메탄올(3 x 25 mL)로 세척하였다. 모아진 여액을 감압하에 증발시켰다. 남아있는 휘발물질은 순수 에탄올 50 mL로부터 잔류물을 2 번 증발시킴으로써 제거되었다. 잔존 HCl이 없는 조질 아민 하이드로클로라이드를 순수 에탄올의 최소량(약 80 mL)에 가온하면서 용해시키고, 교반된 용액을 무수 디에틸 에테르(500 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 얼음 욕에서 교반한 후, 무색 결정성 생성물을 여과하고, 무수 디에틸 에테르(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, mp 146-148oC를 갖는 (3-히드록시페닐)메틸아민 하이드로클로라이드(20.6 g, 80.9 %)를 수득하였다.
실시예 83-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민의 제조
A. 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴
tert-부틸디메틸실릴클로라이드(7.6 g, 50 mmol)를 0oC에서 N,N-디메틸포름아미드(85 mL) 중 3-시아노페놀(5 g, 42 mmol) 및 이미다졸(6.3 g, 92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔존 오일을 물(100 mL)로 세척하고, 에테르(300 mL)로 추출하였다. 에테르 층을 다시 물(3 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50 % 에틸 아세테이트)하여 오일로서 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴(9 g, 92 %)을 수득하였다.
B. 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민
질소 분위기에서, 탄소상 10 % 팔라듐(250 mg)을 250oC에서 메탄올(25 mL) 중 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤조니트릴(1 g, 4.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 파 셰이커에서 3 시간 동안 수소화하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 메탄올(50 mL)을 사용하여 세척하였다. 용매를 감압하에 농축시키고, 잔류물을 진공하에 1 시간 동안 건조시켜 오일로서 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민(950 mg, 95 %)을 수득하였다.
실시예 92,3-디하이드로-2-옥시-1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
A. 4-시아노-3,3-디브로모-1,3-디하이드로-1H-인돌-2-온
1H-인돌-4-카보니트릴(문헌[Clark, Robin D.; Repke, David B.J. Heterocycl. Chem.1985, 22, 121-5; 3.26 g, 22.9 mmol]에 따라 제조됨)을 tBuOH/H2O의 3:1 혼합물(100 mL)에 용해시켰다. 이어서, 피리디늄 퍼브로마이드(25.6 g, 80.1 mmol)을 30 분에 걸쳐 교반중인 혼합물에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 중성으로 만들었다. 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반하고 생성물을 여과하였다. 피리디늄 퍼브로마이드(7.3 g, 22.9 mmol)의 추가량을 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 하룻밤동안 교반하고, 생성물의 추가량을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 흑색 잔류물을 부분적으로 CHCl3에 용해시켰다. 이를 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, 따뜻한 클로로포름을 사용하여 여러번 플러싱하였다. 여과하여 고형물을 모으고 동일한 방법으로 정제하였다. 밝은 갈색 고형물로서 4-시아노-3,3-디브로모-1,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(5.20 g, 72 %)을 수득하였다.
B. 4-시아노-1,3-디하이드로-1H-인돌-2-온
4-시아노-3,3-디브로모-1,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(2.5 g, 7.9 mmol)을 AcOH(50 mL)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 80oC로 가열하고, 아연 더스트(5.20 g, 79 mmol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 상기 용액을 20 분 동안 교반하고, 이어서 고온 여과하였다. 여액을 농축시켜 밝은 황색 고형물을 수득하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 물로 세척하여 4-시아노-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온(1.12 g, 90 %)을 수득하였다.
C. 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드
탄소상 팔라듐(10 %, 0.10 g) 및 진한 HCl(몇 방울)을 메탄올(10 mL) 중 4-시아노-1,3-디하이드로-1H-인돌-2-온(0.10 g, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 65 psi에서 36 시간 동안 수소화한 후 여과하였다. 여액을 농축시켜 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드(0.120 g, 95 %)를 수득하였다.
실시예 101H-인돌-메탄아민의 제조
수소화 알루미늄 리튬(3.80 g, 100.0 mmol)을 30 분에 걸쳐 0.5 g씩 테트라하이드로푸란(250 mL) 중 1H-인돌-4-카보니트릴 용액(문헌[Clark, Robin D.; Repke, David B.J. Heterocycl. Chem.1985, 22, 121-5; 7.50 g, 52.8 mmol]에 따라 제조됨)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 30 분 동안 가열하였다. 1M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 과량의 수소화 알루미늄 리튬의 반응성을 소멸시켰다. 혼합물을 여과하고 여과 층을 물로 세척하였다. 여액을 1 차로 1N HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 이어서 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 다시 염기성으로 만들었다. 이어서, 물 층을 nBuOH로 추출하였다. nBuOH를 증발시키고, 진공하에 건조시켜 베이지색 고형물로서 1H-인돌-메탄아민(6.24 g, 80 %)을 수득하였다.
실시예 111H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드의 제조
A. 1H-인돌-4-카복실산, 메틸 에스테르
N,N-디메틸아미노피리딘(7.6 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄(2 mL) 중 1H-인돌-4-카복실산(100 mg, 0.62 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(131 mg, 0.68 mmol), 및 메탄올(1 mL, 24.7 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하였다. 용액을 1M HCl(2 x 15 mL), 포화 중탄산나트륨(15 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 엷은 황색 고형물로서 1H-인돌-4-카복실산, 메틸 에스테르(85.4 mg, 79 %)를 수득하였다.
B. 1H-인돌-4-메탄올
디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1M; 1.3 mL, 1.3 mmol)를 -70oC에서 에테르(1.6 mL) 중 1H-인돌-4-카복실산, 메틸 에스테르(85 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 -70oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 용액을 칼륨 나트륨 타르트레이트 수용액(30 % w/v; 20 mL)에서 30 분 동안 교반하였다. 층분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 고압하에 건조시켜 1H-인돌-4-메탄올(73.2 mg, 정량적 수율)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
C. 4-(아지도메틸)-1H-인돌
테트라하이드로푸란(1 mL) 중 1H-인돌-4-메탄올(71 mg, 0.48 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드(156 ㎕, 0.72 mmol)를 0oC에서 첨가하고, 1,8-디아자[5.4.0]운데크-7-엔(87.4 ㎕, 0.58 mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고 용액을 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1 M HCl 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(12 % 에틸아세테이트/헥산)하여 오일로서 4-(아지도메틸)-1H-인돌(1.496 g, 88 %)을 수득하였다.
D. 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(10 mL) 중 4-(아지도메틸)-1H-인돌(628 mg, 3.65 mmol) 용액에 트리페닐포스핀(1.05 g, 3.65 mmol)을 25oC에서 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 물(1.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 25oC에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 0.5 M HCl(8 mL)로 세척하였다. 산성 층을 냉동 건조시켜 회백색 고형물로서 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드(510 mg, 77 %)를 수득하였다.
실시예 124-아미노메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2일)-1H-인다졸의 제조
A. 1-아세틸-1H-인다졸-4-메탄올, 아세테이트 에스테르
아세트산 무수물(1.68 mL, 17.8 mmol)을 클로로포름(25 mL) 중 3-아미노-2-메틸벤질 알콜(0.82 g, 5.98 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 칼륨 아세테이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간, 환류하에 2 시간, 및 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 아밀 아질산염(1.82 mL, 13.7 mmol) 및 18-크라운-6(79 mg, 0.3 mmol)을 첨가하고, 엷은 황색의 흐린 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산 무수물(5mL)에 붓고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 디클로로메탄(20 mL)을 첨가하고, 용액을 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척하고(각각 10 ml씩), 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 크로마토그래피(10 내지 40 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 엷은 황색 고형물로서 1-아세틸-1H-인다졸-4-메탄올, 아세테이트 에스테르(1.19 g, 86 %)를 수득하였다.
B. 1H-인다졸-4-메탄올 하이드로브로마이드 염
1-아세틸-1H-인다졸-4-메탄올, 아세테이트 에스테르(0.5 g, 2.15 mmol) 및 물(2.5 mL) 중 48 % HBr의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 48 % HBr로 세척하고, 진공하에 건조시켜 황갈색 고형물 61 mg을 수득하였다. 이 방법을 반복하여 밝은 황갈색 고형물 39.8 mg을 수득하였다. 두 반응의 모액을 모으고, 농축시키고, 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 엷은 오렌지색 고형물로서 1H-인다졸-4-메탄올 하이드로브로마이드 염(0.918 g)을 수득하였다. 전체 수율: 1.019 g(103 %).
C. 4-브로모메틸-1H-인다졸 하이드로브로마이드 염
1H-인다졸-4-메탄올 하이드로브로마이드 염(0.60 g, 2.6 mmol) 및 물(6 mL) 중 48 % HBr의 혼합물을 80oC 오일-욕에서 4.75 시간 동안 가열한 후, 가열을 멈추고, 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 찬물로 세척하고, 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 황갈색 고형물로서 5-브로모메틸-1H-인다졸 하이드로브로마이드 염(0.609 g, 80 %)을 수득하였다.
D. 4-브로모메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란(4.7 mL) 중 5-브로모메틸-1H-인다졸 하이드로브로마이드 염(194 mg, 0.665 mmol) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(0.118 mL, 1.29 mmol)의 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 디클로로메탄(12 mL)을 첨가하고, 용액을 중탄산나트륨 용액, 물, 및 염수로 세척하고(각각 10 mL씩), 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 및 크로마토그래피(5 내지 60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 회백색 고형물로서 4-브로모메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(153 mg, 78 %)을 수득하였다.
E. 4-아지도메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
N,N-디메틸포름아미드(1.5 mL) 중 4-브로모메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(150 mg, 0.508 mmol) 및 나트륨 아지드(132 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 90oC 오일 욕에서 30 분 동안 가열한 후, 냉각시키고, 물(5 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 에테르(2 x 10 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 황색 오일로서 4-아지도메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(124 mg, 95 %)을 수득하였다.
F. 4-아미노메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란 중 수소화 알루미늄 리튬의 용액(1.0 M; 0.51 mL, 0.51 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(1.5 mL) 중 4-아지도메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(130 mg, 0.505 mmol)의 냉각된 용액(0oC)에 12 분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 약 0oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 1M 수산화나트륨으로 약 1 분에 걸쳐 반응을 정지시켰다. 냉각 욕을 제거하고 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 mL)로 희석시키고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과하고(에틸 아세테이트로 세척하고), 농축시켜 황색 고형물로서 4-아미노메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(106 mg, 91 %)을 수득하였다.
실시예 134-(아지도메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
A. 4-메틸벤즈이미다졸
포름산(25 mL) 중 3-메틸-1,2-디아미노벤젠(5.00 g, 40.9 mmol)의 용액을 105oC에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 진한 수산화암모늄(50 mL)을 적가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 목탄으로 처리하고, 여과하고, 증발시키고 건조시켰다. 잔류물을 찬 에테르로 분쇄시키고, 여과하고, 찬 에테르,에테르/헥산(1:1) 및 헥산으로 세척하여 황색 고형물로서 4-메틸벤즈이미다졸(3.85 g, 71 %)을 수득하였다.
B. 4-메틸벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
아세토니트릴(20 mL) 중 4-메틸벤즈이미다졸(810 mg, 6.1 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(75 mg, 0.6 mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.54 g, 7.1 mmol)의 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(10 % 에틸 아세테이트/헥산)하여, 4-메틸벤즈아미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1.35 g, 95 %)를 수득하였다.
C. 4-(브로모메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
사염화탄소(75 mmol) 중 4-메틸벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(6.50 g, 28.0 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(5.50 g, 30.9 mmol)의 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 250 W 투광 램프를 사용하여 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고형물은 여과하고 버렸다. 여액을 증발시키고 HPLC(20 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 4-(브로모메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(3.69 g, 42 %)를 수득하였다.
D. 4-(아지도메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
아세톤(10 mL) 중 4-(브로모메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(1.08 g, 3.5 mmol), 나트륨 아지드(240 mg, 3.7 mmol), 및 요오드화나트륨(5 mg)의 혼합물을 환류하에 66 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 용액을 중탄산나트륨 희석 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 4-(아지도메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(800 mg, 84 %)를 수득하였다.
실시예 142-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(8.4 mL, 48.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 2-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 2; 5.00 g, 19.3 mmol), HBTU(7.31 g, 19.3 mmol), 3-히드록시벤질아민 HCl 염(실시예 7; 3.37 g, 21.2 mmol), 및 HOBT(2.6 g, 19.2 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 적가하였다. 상기 용액을 약 0oC에서 1 시간 동안, 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1M HCl(각각 200 mL)로 층분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 1M HCl(2 x 100 mL)로 세척하고, 모아진 수성층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 100 mL), 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 고온 에틸 아세테이트(약 60 mL) 및 헥산(15 mL)으로부터 재결정하여, 백색 결정으로서 2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(5.15 g, 73 %)를 수득하였다.
실시예 152-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(2.3 mL, 13.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6.5 mL) 중 2-브로모-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 2; 861 mg, 3.32 mmol), HBTU(1.39 g, 3.65 mmol), 1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드 염(실시예 11; 528 mg, 3.98 mmol), 및 HOBT(493 mg, 3.65 mmol)의 용액에 0oC에서 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시키고, 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 1M HCl(10 mL), 물(10 mL), 포화 NaHCO3(10 mL) 용액 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 25 내지 35 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여, 회백색 고형물로서 2-브로모-4-[[[(1H-인돌-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(900 mg, 70 %)를 수득하였다.
또한, 하기 화합물을 변형된 상기 경로에 의해 제조하였다.
실시예 구조 출발물질 수율
16a,b,c 실시예 2 및 3-니트로벤질아민 82 %
17b,d 3,5-디메틸-4-히드록시벤조산 및 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 56 %
18b,e 실시예 2 및 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민 89 %
a반응 시간: 6 시간b생성물은 백색 고형물이었다.c크로마토그래피에 사용된 용리액은 30 내지 35 % 에틸 아세테이트/석유 에테르였다.d크로마토그래피에 사용된 용리액은 25 % 에틸 아세테이트/석유 에테르였다.e크로마토그래피에 사용된 용리액은 20 % 에틸 아세테이트/석유 에테르였다.
실시예 192-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르 및 2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르의 제조
A. 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸 에스테르
옥살릴 클로라이드(0.25 mL, 2.9 mmol)를 벤젠(15 mL) 중 2-클로로벤젠-1,4-디카복실산 1-메틸 에스테르(실시예 1; 430 mg, 2.0 mmol)의 냉각된 슬러리(약 10o)에 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드를 적가하고, 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(2 x 25 mL)으로부터 증발시켜 무색 왁스성 고형물로서 산 클로라이드를 수득하였다. 에테르(20 mL)를 첨가하고, 과량의 에테르성 디아조메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 농축시켰다. 헥산을 첨가하고, 여과하여, 밝은 황색 결정으로서 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸 에스테르(410 mg, 86 %)를 수득하였다.
B. 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르
브롬화수소 기체를 에테르(30 mL) 중 2-클로로-4-(디아조아세틸)벤조산, 메틸 에스테르(400 mg, 1.7 mmol)의 현탁액을 통해 10 분 동안 발생시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르/헥산으로 분쇄시키고, 여과하여 무색 고형물로서 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(385 mg, 79 %)를 수득하였다.
C. [2-옥소-2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드
아세토니트릴(5 mL) 중 4-(브로모아세틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(372 mg, 1.3 mmol), 트리페닐포스핀(336 mg, 1.3 mmol) 및 피리딘(1 점적)의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 테트라하이드로푸란으로 분쇄시켰다. 에테르를 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에테르로 세척하여 무색 고형물로서 [2-옥소-2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(641 mg, 90 %)를 수득하였다.
D. 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르
탄산나트륨(215 mg, 2.0 mmol)을 분리 깔대기로 [2-옥소-2-[2-클로로-4-(메톡시카보닐)페닐]에틸]트리페닐포스포늄 브로마이드(620 mg, 1.1 mmol), 벤젠(5 mL) 및 물(5 mL)에 첨가하였다. 고형물이 용해될 때까지(약 10 분) 혼합물을 흔들어 주었다. 수성층을 분리하고 벤젠으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 모으고, 건조시키고(MgSO4), 농축건조시켰다. 벤젠(4 mL)을 첨가하고, 3-히드록시벤즈알데히드(137 mg, 1.1 mmol)를 첨가하고, 용액을 환류하에 35 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 헥산(3 mL)을 첨가하고, 고형물을 여과하고, 벤젠/헥산, 및 이어서 헥산으로 세척하여, 황색 고형물로서 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)-2-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르(260 mg, 73 %)를 수득하였다.
E. 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르 및 2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르
에틸 아세테이트(5 mL) 중 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)-2-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르(250 mg,0.8 mmol) 및 목탄상 10 % 팔라듐(25 mg)의 혼합물을 90 분 동안 대기압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(20 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산)하여, 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르(160 mg, 64 %) 및 2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르(65 mg, 26 %)를 수득하였다. 알콜을 라세믹 혼합물로서 수득하고, 분리하지 않았다.
실시예 202-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르의 제조
A. 4-[[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조산, 메틸 에스테르
철 분말(135 mg, 2.4 mmol)을 물(530 ㎕) 및 아세트산(111 ㎕) 중 2-브로모-4-[[[(3-니트로페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(실시예 16; 125 mg, 3.18 mmol)의 현탁액에 25oC에서 첨가하였다. 반응물을 환류하에 30 분 동안 가열하고, 25oC로 냉각시켰다. 현탁액을 물(20 mL)로 희석하고, 15 분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 층을 물(100 mL)로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 2 % 메탄올(50 mL)을 함유한 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 희석하고, 셀라이트와 함께 교반하였다. 1 시간 후, 현탁액을 여과하고, 디클로로메탄 중 10 % 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 회백색 고형물로서 4-[[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조산, 메틸 에스테르(100 mg, 87 %)를 수득하였다.
B. 2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르
1,4-디옥산(6.5 mL) 중 4-[[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조산, 메틸 에스테르(420 mg, 1.16 mmol)의 용액에 물(2.1 mL) 중 탄산나트륨(135 mg, 1.3 mmol)의 용액을 25oC에서 첨가하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(304 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 디클로로메탄(300 mL)으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 mL) 중 10 % 아세트산, 물(50 mL), 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 25 내지 35 % 에틸 아세테이트)하여, 백색 발포체로서 2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(499 mg, 93 %)를 수득하였다.
실시예 21N-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]-3,5-디메틸-4-히드록시벤즈아미드의 제조
디클로로메탄(30 mL) 중 4-히드록시-3,5-디메틸벤조산(1.53 g, 9.2 mmol)의용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 4.45 g, 10 mmol) 및 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민(실시예 8; 3.28 g, 13.8 mmol)을 0oC에서 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(4.9 mL, 27.6 mmol)을 천천히 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 25oC로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 오일을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 1N HCl(2 x 25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 20 내지 30 % 에틸 아세테이트)하여 회백색 발포체로서 N-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]-3,5-디메틸-4-히드록시벤즈아미드(3.1 g, 87 %)를 수득하였다.
또한 상기 경로에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질 수율
22a 실시예 8 87 %
a반응 시간은 25oC에서 4 시간이고, 크로마토그래피에 사용된 용리액은 30 내지 35 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 회백색 발포체로서 수득되었다.
실시예 23트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르의 제조
디클로로메탄(9 mL) 중 N-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]-3,5-디메틸-4-히드록시벤즈아미드(실시예 21; 0.5 g, 1.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.72 mL, 5.2 mmol)을 -78oC에서 첨가하고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.26 mL, 1.56 mmol)을 천천히 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 수용액(1 mL)을 사용하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 25oC로 가온하고, 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석하고, 1N HCl(25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 실리카의 플러그를 신속하게 통과시켜(석유 에테르 중 20 % 에틸 아세테이트), 오일로서 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르(577 mg, 86 %)를 수득하였다.
또한, 상기 경로를 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질 수율
24a 실시예 17 83 %
25b 실시예 22 91 %
a크로마토그래피에 사용된 용리액은 10 내지 25 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 고형물로서 수득되었다.b크로마토그래피에 사용된 용리액은 10 내지 15 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 엷은 황색 오일로서 수득되었다.
실시예 262-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
완전한 옮김을 위해 디메틸포름아미드(350 mL)를 사용하여 조질 1-[[3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(실시예 5; 약 35 g, 약 0.1 mol)을 기계적 교반기, 얼음 냉각 욕, 및 아르곤 유입 튜브가 장착된 1L 둥근 바닥 플라스크에 충진시켰다. 혼합물을 약 10oC로 냉각시키고, 이어서 아르곤 분위기에서 교반하면서 (3-히드록시페닐)메틸아민 하이드로클로라이드 염(18.35 g, 0.115 mol) 및 트리에틸아민(35 mL, 0.25 mol)을 연속해서 신속히 첨가하였다. 즉시, 침전물이 형성되기 시작하였다. 반응물을 주변 온도에서 하룻밤동안 교반한 후, 휘발물질을 감압(0.5 mmHg 미만)하에 제거하였다. 오일성 잔류물을 에틸 아세테이트(600 mL)에 용해시키고, 0.5 N 염산(400 mL), 염수(300 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 300 mL) 및 염수(300 mL)로 차례로 세척하였다. 각각의 수성층을 다시 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 회백색 고형물로서 조질 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸 에스테르(약 32 g)를 수득하였다. 기계적 교반기가 장착된 2 L 둥근 바닥 플라스크에, 탈이온수(300 mL) 중 조질 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산 메틸 에스테르(약 32 g, 약 0.10 mol)의 슬러리를 1 N 수산화나트륨 용액(300 mL, 0.3 mol)으로 처리하였다. 대부분의 고형물을 신속하게 용해시키고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 용해되지 않은 고형물(잔류 DCU)을 제거하고, 여과 층을 탈이온수(2 x 30 mL)로 세척하였다. 모아진 여액을 분리 깔대기에 옮겨 디에틸 에테르(2 x 300 mL)로 추출하였다. 각각의 에테르 추출액을 염수(50 mL)로 다시 세척하였다. 모아진 수성층을 6 N 염산(55 mL, 0.33 mol)의 첨가에 의해 산성으로 만들면서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 침전된 고형물을 여과하여 모으고, 여과 층을 탈이온수(2 x 60 mL)로 세척하였다. 약간 회백색 고형물을 P2O5를 통해 진공하에 건조시킨 후, 따뜻한 에틸 아세테이트(400 mL)에 용해시키고, 용액을 목탄(4 g)으로 처리하고, 셀라이트 층을 통해 여과시켰다. 여과 층을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 세척하였다. 모아진여액을 약 250 mL로 농축시킨 후, 충분한 헥산을 고온의 교반된 용액에 첨가하여 영구 흐림점을 형성하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, -20oC에서 하룻밤동안 저장하였다. 고형물을 여과하여 모으고 헥산(2 x 50 mL)으로 세척하여 mp 167-169oC를 갖는 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산을 수득하였다(27.1 g, 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르로부터 88.6 %).
실시예 274-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산의 제조
A. 4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 1-[[4-(메톡시카보닐)-3-메틸벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(실시예 6; 6.00 g, 20.6 mmol), 3-히드록시벤질아민(2.92 g, 23.7 mmol) 및 트리에틸아민(2.61 g, 25.8 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고(40oC, 0.5 mmHg 미만), 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 용액을 0.5N 염산(200 mL), 염수(200 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 150 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 각각의 수성층을 다시 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 mp 100-103oC를 갖고, 방치시 고형화되는 오렌지색 액체로서 4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산, 메틸 에스테르(5.63 g, 91 %)를 수득하였다.
B. 4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산
물(60 mL) 중 4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산(5.63 g, 18.8 mmol)의 용액을 수산화나트륨 용액(1M; 60 mL, 60 mmol)으로 처리하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 1M HCl(100 mL)로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모아진 추출액을 염수(100 mL)로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 오렌지색 오일로서 4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-메틸벤조산(5.22 g, 97 %)을 수득하였다.
실시예 구조 출발물질 수율(2 단계)
28 실시예 6 및 (R)-(+)-1-(1-나프틸)-에틸아민 94 %(백색 고형물)
실시예 292,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
테트라하이드로푸란(200 mL) 중 2,6-디클로로벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸에스테르(실시예 4; 18.75 g, 75.3 mmol), 디사이클로헥실카보디이미드(16.46 g, 79.8 mmol), 및 N-히드록시숙신이미드(9.59 g, 83.3 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 버리고, 용매를 여액으로부터 제거하여 백색 고형물(29.13 g)을 수득하였다. DMF(100 mL)를 첨가하고, 3-메톡시벤질아민(14.20 g, 103.5 mmol) 및 트리에틸아민(14.20 g, 140.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다(0.5 mmHg, 약 50oC). 1M HCl(200 mL) 및 디클로로메탄(200 mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 층분리가 될 때까지 방치하였다. 디클로로메탄 층에 백색 침전물이 있었다. 수성층 대부분을 가만히 따르고, 남아있는 물질을 고형물이 용해될 때까지 가열하였다. 남아있는 물은 분리 깔대기를 사용하여 제거하고, 디클로로메탄 용액을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 공기중에서 건조시켜 백색 고형물로서 2,6-디클로로-4-[[[(3-메톡시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(23.67 g, 85 %)를 수득하였다. 디클로로메탄(400 mL) 중 상기 물질(11.83 g, 32.1 mmol)의 현탁액을 약 -78oC(드라이아이스-아세톤 욕)까지 냉각시키고, 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 중 1M; 100 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각 욕에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온에서 72 시간 동안 방치하였다. 상청액을 가만히 따르고, 물(300 mL)을 각각의 상청액 및 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 약 40oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 모으고, 여과하고, 공기중에서 건조시켜 크림색 고형물로서 2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(8.73 g, 80 %)을 수득하였다.
실시예 302,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
아세토니트릴(49 mL) 및 물(7 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르(실시예 23; 3.02 g, 5.83 mmol)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(196 mg, 0.874 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(360 mg, 0.873 mmol)을 25oC에서 첨가하고, 트리에틸아민(2.03 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 일산화탄소를 사용하여 40 psi로 가압하고 80oC에서 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시키고, 트리에틸아민 1 mL를 함유한 물(100 mL)로 세척하였다. 물 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 재추출하고, 모아진 에틸 아세테이트 층을 버렸다. 물층을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고형물로서 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산(1.7 g,71 %)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다.
실시예 구조 출발물질 수율
31 실시예 24 100 % 고형물
32 실시예 25 38 % 회백색 발포체
실시예 332-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산의 제조
A. 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤즈알데히드
헥사메틸렌테트라민(19.60 g, 139.8 mmol)을 트리플루오로아세트산(200 mL) 중 2-클로로-6-메틸페놀(20.00 g, 117.2 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 약간의 발열성 및 비등이 발견되었다. 반응 혼합물을 84 내지 86oC의 오일 욕에서 5 시간 동안 가열한 후, 이를 냉각시키고 증발시켰다(약 50oC, 0.2 분). 잔류물을헥산으로부터 증발시킨 후, 얼음물(500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 에테르(100 mL)를 첨가하고, 고체 중탄산나트륨(49 g)을 조심스럽게 조금씩 첨가함으로써 반응이 약 pH 5에서 진행되었다. 생성된 혼합물을 에테르(2 x 250 mL)로 추출하고, 에테르 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 약 100 mL로 농축시켰다. 결정화를 위해 혼합물을 1 주일간 방치하고, 고형물이 수득되면 여과하고 찬 에테르로 세척하여 황색 고형물로서 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤즈알데히드(6.9 g, 35 %)를 수득하였다. 모액을 증발시키고, 디클로로메탄(30 mL)을 첨가하였다. 황색 고형물(2.9 g, 14 %)을 여과하였다. 남아있는 용액을 HPLC(7 % 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 고형물(7.8 g, 39 %)을 수득하였다. 전체 수율은 17.6 g(88 %)이었다.
B. 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤조산
물(25 mL) 중 설팜산(11.8 g, 121.5 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 tert-부탄올(100 mL) 중 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤즈알데히드(16.00 g, 93.8 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 냉각(약 12oC)시키고, 물(25 mL) 중 아염소산나트륨(12.00 g, 106.1 mmol)의 용액을 격렬하게 교반하면서 5 mL씩 첨가하였다. 반응은 발열성이고, 첨가 후반의 온도는 약 50oC였다. 2 층을 분리하고, 수성층은 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 증발시키고 건조시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 교반하고 여과시켰다. 고형물을 따뜻한 에테르(250 mL)에 용해시키고, 용액을 건조시키고, 여과하고, 100 mL로 농축시키고, 냉동(약 -20oC)시켰다. 여과하고, 찬 에테르로 세척하여 mp 242-244oC를 갖는 황색 고형물로서 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤조산(9.10 g, 52 %)을 수득하였다.
C. 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페놀
디클로로메탄(50 mL) 중 3-클로로-4-히드록시-5-메틸벤조산(4.7 g, 25.2 mmol)의 현탁액을 0oC로 냉각시키고, BOP 시약(12.3 g, 27.8 mmol)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(13.2 mL, 75.6 mmol)을 첨가하였다. 무수 디클로로메탄(10 mL) 중 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민(실시예 8; 6.59 g, 27.8 mmol)의 용액을 주사기로 첨가하고, 생성된 용액을 약 0oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 용액을 1M HCl(2 x 50 mL), 중탄산나트륨 용액(100 mL), 염수(100 mL) 및 물(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 엷은 핑크색 고형물로서 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페놀(6.03 g, 59 %)을 수득하였다.
D. 트리플루오로메탄설폰산, 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페닐 에스테르
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3 mL, 17.7 mmol)을 디클로로메탄(60 mL) 중 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페놀(6.00 g, 14.8 mmol) 및 트리에틸아민(8.24 mL, 59.1 mmol)의 냉각된 용액(-78oC)에 첨가하였다. -78oC에서 2 시간 동안 교반한 후, 고체 염화암모늄(4 g)을 사용하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석시키고, 1N HCl(100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(20 내지 30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 엷은 오렌지색 오일로서 트리플루오로메탄설폰산, 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페닐 에스테르(5.00 g, 63 %)를 수득하였다.
E. 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산
아세토니트릴(70 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산, 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸페닐 에스테르(4.00 g, 7.4 mmol), 물(10 mL), 트리에틸아민(2.6 mL, 18.6 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.25 g, 1.1 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)프로판(0.46 g, 1.1 mmol)의 혼합물을 일산화탄소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 상기 압력을 저하시켰다. 이러한 4 회의 순환 후, 용기를 다시 가압하고, 내용물을 83oC에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 중탄산나트륨 용액으로 3 번 추출하였다. 이어서, 물을 유기 층에 첨가하고, 트리에틸아민(3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성층을 2 M HCl을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 상기 추출로부터 모아진 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 황색 고형물로서 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산(2.30 g, 71 %)을 수득하였다.
실시예 342,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
A. 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페놀
무수 디클로로메탄(20 mL) 중 3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]벤젠메탄아민(실시예 8; 5.80 g, 24.5 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄(50 mL) 중 3,5-디클로로-4-히드록시벤조산(4.2 g, 20.4 mmol) 및 BOT 시약(9.80 g, 22.3 mmol)의 냉각된 현탁액(0oC)에 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(10.6 mL, 60.9 mmol)을 천천히 첨가하고, 냉각 욕을 제거하였다. 상기 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 1 MHCl(2 x 100 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(100 mL), 및 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페놀(7.50 g, 87 %)을 수득하였다.
B. 트리플루오로메탄설폰산, 2.6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르
트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.55 mL, 21.1 mmol)을 무수 디클로로메탄(70 mL) 중 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페놀(7.50 g, 17.6 mmol) 및 트리에틸아민(9.8 mL, 70.4 mmol)의 냉각된 용액(-75oC)에 첨가하였다. 약 -70oC에서 3 시간 동안 교반한 후, 고체 염화암모늄(6 g)을 사용하여 반응을 정지시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 용액을 1N HCl, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 진공하에 건조시켜 엷은 오렌지색 오일로서 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르(9.46 g, 97 %)를 수득하였다.
C. 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산
아세토니트릴(80 mL) 중 트리플루오로메탄설폰산, 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]페닐 에스테르(3.33g, 6.0 mmol), 물(7 mL), 트리에틸아민(1.7 mL, 11.9 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.20 g, 0.9 mmol), 및 비스(디페닐포스피노)프로판(0.37 g, 0.9 mmol)의 혼합물을 일산화탄소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 상기 압력을 저하시켰다. 이러한 3 회의 순환 후, 용기를 다시 가압하고, 내용물을 80oC에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화하고 층분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(70 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 백색 고형물로서 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산(1.23 g, 45 %)을 수득하였다.
실시예 352-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조산의 제조
DCC(0.124 g, 0.60 mmol), HOBT(0.081 g, 0.60 mmol) 및 트리에틸아민(0.060 g, 0.060 mmol)을 연속해서 DMF(6 mL) 중 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 1; 0.129 g, 0.60 mmol) 및 2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메탄아민 하이드로클로라이드(실시예 9; 0.120 g, 0.60 mmol)의 용액에 첨가하였다.혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하고, 여과하고, 물로 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 물로 세척하고, 농축시키고, 크로마토그래피(45 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(0.11 g, 50 %)를 수득하였다. 물(1 mL) 중 수산화리튬 일수화물(39 mg, 0.93 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 4 mL) 중 에스테르(0.11 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 6N HCl을 사용하여 산성화하고, 물로 희석시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 여러번 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 갈색 고형물(0.080 g, 75 %)로서 2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조산을 수득하였다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질
36 실시예 1 및 실시예 10
37 실시예 1 및 (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민
실시예 382,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산의제조
A. 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 2,6-디클로로벤젠-1,4-디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 4; 3.00 g, 12.0 mmol), (R)-(+)-1-(1-나프틸)에틸아민(2.00 g, 11.7 mmol), HBTU(5.68 g, 15.0 mmol), HOBT(2.04 g, 15.1 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(6.20 g, 48.0 mmol)의 용액을 실온에서 1 주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)를 첨가하였다. 용액을 1M HCl(100 mL)로 세척하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고(각각 200 mL씩), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여, 백색 발포체로서 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(4,52 g, 96 %)를 수득하였다.
B. 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산
물(100 mL) 중 수산화나트륨(0.62 g, 15.5 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(5.62 g, 14.0 mmmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되지 않음을 확인하였다. 1M NaOH(20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 메탄올(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 다시, TLC로 반응이 완결되지 않음을 확인한 후, 반응 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하고, 1M NaOH(100 mL)를 첨가하고, 용액을 환류하에 추가 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 방치한 후, 용매를 증발시키고, 물(100 mL) 및 1M HCl(200 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 백색 고형물을 여과하고, 진공 오븐(25 mmHg, 60oC)에서 하룻밤동안 건조시켜, mp 213-215oC(분해)를 갖는 백색 고형물로서 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산(4.84 g, 89 %)을 수득하였다.
실시예 392-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
A. 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르
2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 1; 84.3 mg, 0.393mmol)를 디클로로메탄(1.5 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 0oC로 냉각시켰다. BOP 시약(191 mg, 0.432 mmol)을 조금씩 첨가하고, 4-아미노메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(실시예 12; 91 mg, 0.393 mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄(2 x 0.25 mL)으로 세척하였다. 디이소프로필에틸아민(0.21 g, 1.62 mmol)을 약 0oC에서 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 혼합물을 약 0oC에서 30 분 동안, 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 디클로로메탄을 제거하고, 에틸 아세테이트(60 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 1 M HCl, 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하고(각각 10 mL씩), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 에틸 아세테이트/석유 에테르를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하여 백색 고형물로서 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(93 mg, 55 %)를 수득하였다.
B. 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산
메탄올(1 mL) 중 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(87.8 mg, 0.206 mmol)의 현탁액을 약 0oC로 냉각시키고, 1M 수산화나트륨(0.206 mL, 0.206 mmol)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 추가의 수산화나트륨(1M; 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간 동안교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물(25 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하였다. 수성층을 1M HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 추출하였다. 이들 추출액을 모으고, 염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 백색 고형물로서 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산(77.3 mg, 91 %)을 수득하였다.
실시예 402-클로로-4-[[[(벤즈이미다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
메탄올(40 mL) 및 벤젠(2 mL) 중 4-(아지도메틸)벤즈이미다졸-1-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예 13; 1.40, 5.1 mmol), 1-[[3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조일]옥시-2,5-피롤리딘디온(실시예 5; 1.62 g, 5.2 mmol), 및 목탄상 10 % 팔라듐(210 mg)의 혼합물을 105 분 동안 대기압에서 수소화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. TLC로 반응이 완결되지 않음을 확인하고, 추가 목탄상 10 % 팔라듐(210 mg)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 대기압에서 수소화하고, 3 시간 동안 수소 50 psi에서 흔들어 주었다. 반응 혼합물을 12 시간 동안 수소하에 방치해 둔 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(20 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 2-클로로-4-[[[[1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]벤즈이미다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(1.50 g, 66 %)를 수득하였다. 메탄올(15 mL) 중 상기 에스테르(1.45 g, 3.3 mmol)의 용액 및 3M 수산화리튬 용액(5.5 mL)을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 백색 고형물을 여과하고 버렸다. 여액을 건조한 상태로 증발시켰다. 물 및 1M HCl(16.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 물로 세척하여 2-클로로-4-[[[(벤즈이미다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조산(925 mg, 86 %)을 수득하였다.
실시예 412-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산의 제조
2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르(실시예 19; 2.1 g, 6.6 mmol) 및 1 M 수산화나트륨 용액의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 물(5 mL)로 세척하였다. 1M HCl(22 mL)을 교반된 여액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고형물을 물로 세척하고, 건조시키고 에테르/헥산으로 재결정하여 회백색 고형물로서 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산(1.59 g, 79 %)을 수득하였다.
실시예 422-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산의 제조
상기 화합물은 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산(실시예 41)에 관해 상기 기술된 방법에 의해 2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산, 메틸 에스테르(실시예 19)로부터 90 % 수율로 제조되었다. 생성물은 라세믹 혼합물이고, 분리하지 않았다.
실시예 432-클로로-4-[5-[(3-히드록시)페닐메틸아미노]테트라졸-1-일]벤조산의 제조
A. 4-[[[[(3-아세톡시)페닐]메틸]아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르
무수 조건하에 아세트산 무수물(100 mL, 1.06 mol) 중 3-히드록시페닐아세트산(10.2 g, 67 mmol)의 교반된 현탁액을 피리딘(0.5 mL)으로 처리하였다. 온건한 발열 반응에서, 몇 분내에 용해된 고형물 및 혼합물을 5 시간 동안 40oC로 유지시켰다. 반응물을 진공내에서 약 1/2 부피로 농축시키고, 온도가 45oC 미만으로 유지되도록 얼음 조각 형태의 물(30 g)을 첨가하였다. 발열 반응이 중지될 때, 두번째 물(200 mL)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, P2O5를 통해 진공내에서 일정한 중량으로 건조시켜 추가 정제없이 사용되는 3-아세톡시페닐아세트산(11.7 g, 90 %)을 수득하였다. 불활성 분위기에서, 벤젠(25 mL) 중 상기 3-아세톡시페닐아세트산(1.942 g, 10 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(2.8 g, 10.17 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.92 mL, 11 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 온도를 천천히 70oC까지 올렸다. 반응 온도가 약 55oC에 도달할 때 기체가 발생되기 시작하여, 반응 온도가 70oC에 도달할 때에는 기체 발생이 더욱 격렬해 졌다. 상기 온도에서 30 분 이내로 기체 발생이 멈추고, 3-아세톡시벤질이소시아네이트를 함유한 반응 용액을 40oC로 냉각시켰다. 또다른 DIPEA(3.84 mL, 22 mmol)를 조금씩 첨가하고, 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 염(2.95 g, 13.3 mmol)을 첨가하고, 갈색을 띠는 자줏빛 용액을 교반하고, 환류하에 아르곤에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 벤젠(50 mL)으로 희석시키고, 계속해서 1N HCl(50 mL)로 세척하고, 염수로 희석시켰다. 수성 층을 벤젠으로 재추출하고, 모아진 추출액을 건조시키고(MgSO4), 증발시키고, HPLC로 정제하였다(실리카 겔; 40 % 에틸 아세테이트/헥산). 적합한 분획을 증발시켜, 고형 우레아 3.24 g이 수득되었고, 이를 디클로로메탄-에틸 아세테이트로 재결정하여 mp 113-114oC를 갖는 무색 고형물로서 4-[[[[(3-아세톡시)페닐]메틸]아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(2.71 g, 72 %)를 수득하였다.
B. 2-클로로-4-[5-[[[(3-히드록시)페닐]메틸]아미노]테트라졸-1-일]벤조산
무수 아르곤 분위기에서, 무수 THF(30 mL) 중 트리페닐포스핀(1.684 g, 6.42 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(1.13 g, 6.42 mmol), 4-[[[[(3-아세톡시)페닐]메틸]아미노]카보닐]아미노-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(1.21 g, 3.21 mmol)를 트리메틸실릴 아지드(0.86 mL, 6.48 mmol)로 처리하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 혼합물을 확인해 본 결과 상당한 출발물질의 존재가 확인되어, 추가량의 트리페닐포스핀(0.842 g, 3.21 mmol), 디에틸 아조디카복실레이트(0.565 g, 3.21 mmol) 및 트리메틸실릴 아지드(0.43 mL, 3.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 추가 40 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 물(2 x 50 mL)로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄(50 mL)을 사용하여 다시 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공내에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(30 mL) 및 1N 수산화리튬 용액(15 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하여 에스테르 및 페놀계 아세테이트 기의 가수분해를 완결시켰다. 대부분의 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 이어서 염기성 용액을 물(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 세척하였다. 수성층을 1NHCl(16 mL)을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 건조된(MgSO4) 에틸 아세테이트 추출액을 증발시켜 남아있는 고형물(810 mg), 즉 원하는 아미노테트라졸 및 그의 위치 이성질체의 약 4:1 혼합물을 에테르로부터 재결정하여 무색 고형물로서 2-클로로-4-[5-[[[(3-히드록시)페닐]메틸]아미노]테트라졸-1-일]벤조산(560 mg, 46 %)을 수득하였다.
실시예 442-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
메탄올(5 mL) 중 2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(실시예 20; 495 mg, 1.07 mmol)의 용액에 1M NaOH(1.07 mL, 1.07 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC로 가온하고 24 시간 동안 교반하였다. TLC(디클로로메탄 중 10 % 메탄올)로 출발물질이 여전히 존재함을 확인하였다. 1N NaOH(0.5 mL)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 50oC까지 가열하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(100 mL)로 세척하였다. 물층을 분리하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 모으고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 발포체로서 2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산(474 mg, 99 %)을 수득하였다.
또한, 반응을 25oC에서 24 시간 대신 48 시간 동안 진행시킨 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 구조 출발물질 수율
45 실시예 18 88 %(백색 발포체)
46 실시예 15 96 %(회백색 고형물)
실시예 472-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산의 제조
물(15 mL) 중 수산화나트륨 일수화물(4.41 g, 105.1 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(2:1, 21 mL) 중 2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(실시예 14; 15.30 g, 42.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 남아있는 수용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트를 버렸다. 수성층은 1M HCl(75 mL)을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되는 2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(15.1 g, 정량적 수율)을 수득하였다.
실시예 481-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄카복실산의 제조
온도계 및 적하 깔대기가 장착된 3L 3구 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민(136 mL, 0.98 mol) 및 테트라하이드로푸란(750 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소하에 교반하고, 얼음 욕에서 냉각시켰다. 적하 깔대기를 통해 n-부틸리튬(헥산 중 2.5M; 376 mL, 0.94 mol)을 첨가하고, 상기 용액을 0oC에서 30 분 동안 교반하 후, -70oC로 냉각시켰다. 적하 깔대기를 통해 테트라하이드로푸란(135 mL) 중 사이클로펜탄카복실산, 메틸 에스테르(83.04 g, 0.65 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 -70oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(135 mL) 중 2-브로모에틸 메틸 에테르(55.5 mL, 0.59 mol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 -70oC에서 1 시간 동안 교반한 후, 냉각 욕을 제거하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(2 L)에 붓고, 에테르(3 x 500 mL)로 추출하였다. 모아진 에테르 층을 포화 염수(6 x 400 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 진공 증류하여 엷은 황색 액체(8 mmHg에서 bp 94-102oC)로서 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄카복실산, 메틸 에스테르(71.39 g, 59 %)를 수득하였다. 이를 테트라하이드로푸란(340 mL), 메탄올(340 mL) 및 1M 수산화나트륨 용액(425 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 혼합물을 교반하고, 55 내지 60oC에서 24 시간 동안 가열하고, 감압하에 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 물(400 mL)을 첨가하고, 용액을 에테르(2 x 200 mL)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl(500 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 에테르(300 mL, 이어서 2 x 200 mL)로 추출하였다. 모아진 에테르 층을 포화 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 황색 액체로서 1-(2-메톡시에틸)사이클로펜탄카복실산(63.68 g, 97 %)을 수득하였다.
실시예 491,4-디옥사-8-티아스피로[4.5]데칸-6-카복실산의 제조
에탄올(500 mL) 중 1,4-디옥사-8-티아스피로[4.5]데칸-6-카복실산, 메틸 에스테르(발트윈(Baldwin, J.J) 등에게 허여된 미국 특허 제 4803286 호에 따라 제조됨; 30.00 g, 0.137 mol) 및 에탄올(300 mL) 중 수산화칼륨(16.80 g, 0.299 mol) 용액을 모아 7 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 진공내에서 농축시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르 층을 버렸다. 수성층을 산성으로 만들고, 에테르로 추출하였다. 에테르 층을 세척하고, 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 벤젠/헥산으로부터 재결정하여, mp 99-101oC를 갖는 백색 결정으로서 1,4-디옥사-8-티아스피로[4.5]데칸-6-카복실산(17.8 g, 63 %)을 수득하였다.
실시예 50(2S)-3-사이클로헥실-2-(피롤-1-일)프로판산의 제조
문헌[Ceccherelli, P. et al.J. Org. Chem.1994, 59, 2882-4]의 방법과 유사하게, 아세트산(609 mL) 중 무수 나트륨 아세테이트(71.86 g, 0.876 mol)의 환류 용액에 β-사이클로헥실-L-알라닌(25.00 g, 0.146 mol)을 첨가하고, 2,5-디메톡시테트라하이드로푸란(18.9 mL, 0.146 mol)을 첨가하였다. 상기 용액을 1 분 동안 가열하고, 농축시켰다. 포화 염수(250 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하였다. 모아진 추출액을 염수(250 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 건조한 상태로 농축시키고, 약간의 아세트산을 제거하기 위해 잔류물을 톨루엔과 함께 증발시켰다. 농축된 잔류물(36.99 g)을 에탄올(125 mL)에 용해시키고, 목탄(10 g)을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 에탄올(150 mL)로 세척하였다. 디사이클로헥실아민(29.1 mL, 0.146 mol)을 여액에 첨가하고, 주석 침전물을 여과하고, 찬 에탄올(2 x 18 mL) 및 에테르(30 mL)로 세척하였다. 고형물(40.22 g)을 에틸 아세테이트(300 mL)에 현탁시키고, 1N 시트르산(2 x 200 mL)을 사용하여 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(300 mL)로 다시 추출하고, 모아진 에틸 아세테이트 층을 포화 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 농축된 액체(26.1 g)를 수득하였다. 불순물(1.6 g)을 에테르/석유 에테르(1:1; 20 mL)로부터 재결정하여 제거하였다. 여액을 농축시켜 mp 78-80oC를 갖고, 방치시 고형화되는 어두운 갈색 오일로서 (2S)-3-사이클로헥실-2-(피롤-1-일)프로피온산(21.48 g, 66 %)을 수득하였다.
실시예 51N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]피페리딘-4-카복실산의 제조
피페리딘-4-카복실산(15.00 g, 116 mmol)을 물(200 mL) 중 중탄산나트륨(12.7 g, 151 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(400 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 46.9 g, 139 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 3M HCl(500 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL, 이어서 100 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 약 100 mL로 농축시켰다. 농축물에서 결정화가 일어났다. 혼합물을 2 시간 동안 방치한 후, 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 60oC의 진공 오븐에서 건조시켜 mp 187-189oC를 갖는 백색 고형물로서 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]피페리딘-4-카복실산(34.51 g, 85 %)을 수득하였다.
또한 하기 화합물들을 상기 방법에 의해 제조할 수 있다:
실시예 구조 출발물질
52 1-아미노-1-사이클로펜탄카복실산
53 시스-4-아미노-1-사이클로헥산카복실산
54 라세믹 2-아미노-4-사이클로헥센-1-카복실산
55 DL-3-아미노이소부티르산
56 DL-인돌린-2-카복실산
실시예 573-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]부탄산의 제조
DL-3-아미노부티르산(15 g, 145 mmol)을 물(200 mL) 중 중탄산나트륨(15.9 g, 188.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(400 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 58.7 g, 174 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 3 M HCl(500 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL, 이어서 100 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염수(3 x 100 mL)로 추출하고, 건조시키고(Ns2SO4), 여과하고, 건조 상태로 농축시켜 백색 고형물(56.22 g)을 수득하였다. 이를 비등하는 에테르(500 mL)로 분쇄시키고, 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 고형물을 에테르로 세척하고, 이어서 실온에서 진공하에 건조시켜 mp 135-143oC를 갖는 백색 고형물로서 3-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]부탄산(35.33 g, 75 %)을 수득하였다.
실시예 583-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부티르산의 제조
3-아미노-4,4,4-트리플루오로부티르산(10 g, 63.7 mmol)을 물(100 mL) 중 중탄산나트륨(6.95 g, 82.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 25.78 g, 76.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반한 후, 3 M HCl(250 mL)을 사용하여 pH 1로 산성화하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL, 이어서 100 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 약 200 mL로 농축시켰다. 농축시 결정화가 일어났다. 혼합물을 10 분 동안 방치한 후, 이어서 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 50oC 진공 오븐에서 건조시켜 mp 187-189oC를 갖는 백색 고형물로서 3-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-4,4,4-트리플루오로부티르산(11.47 g)을 수득하였다. 모액을 80 mL로 농축시켰다. 농축시 결정화가 일어났다. 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 50oC 진공 오븐에서 건조시켜, 2 차 배치 생성물(4.69 g)을 수득하였다. 전체 수율은 16.16 g(67 %)이었다.
실시예 593-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산의 제조
A. 3-아미노사이클로헥산카복실산
30 % 수성 에탄올(1200 mL) 중 3-아미노벤조산(66.12 g, 0.48 mol) 및 탄소상 10 % 팔라듐(13.2 g)의 혼합물을 4L 스테인레스 스틸 고압 반응기에 넣고, 30 시간 동안 수소 500 psi 및 50oC에서 환원시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 에탄올로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 비등하는 에탄올(1L)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 일 동안 방치하였다. 혼합물을 여과하고, 생성물을 에탄올로 세척하고, 50oC 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고형물로서 3-아미노사이클로헥산카복실산(39.30 g, 57 %)을 수득하였다.
B. 3-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산
3-아미노사이클로헥산카복실산(10 g, 70 mmol)을 물(100 mL) 중 중탄산나트륨(7.6 g, 91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(200 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 28.3 g, 84 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 3M HCl(200 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL, 이어서 50 mL)로추출하고, 모아진 유기층을 포화 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 약 200 mL로 농축시켰다. 농축시 결정화가 일어났다. 상기 혼합물을 하룻밤동안 방치한 후, 고형물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 55oC 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고형물로서 3-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]사이클로헥산카복실산(14.66 g, 57 %)을 수득하였다.
실시예 604-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산의 제조
A. 4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
아르곤 하에 히드라진 일수화물(36 mL, 0.742 mol)을 기계적으로 교반하면서 에탄올(2.6 L) 중 (4S)-4-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산(문헌[Tourwe, D. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1305-1308]의 방법에 따라 제조됨; 90.99 g, 0.245 mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하고, 이어서, 얼음물 욕에서 30 분 동안 냉각시켰다. 백색 고형물을 여과하고, 찬 에탄올(800 mL)로 세척한 후, 1 시간 동안 공기중에서 건조시키고, 1.5 시간 동안 60oC에서 0.3 mmHg에서 건조시켜 백색 고형물(139 g)을 수득하였다. 3N HCl(245 mL)을 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 기계적으로 교반하고, 하룻밤동안 방치하였다. 고형물을 여과하고, 물(2 x 180 mL)로 세척하였다. 수성층을 농축시키고, 물(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 1 차로 아스퍼레이터 압력에서, 이어서 50oC에서 6 시간 동안 0.2 mmHg에서 농축시켜 베이지색 고형물(80 g)을 수득하였다. 에탄올(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 여과하였다. 고형물을 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 고형물을 건조(0.15 mmHg, 50oC에서 3 시간 동안)시켜 백색 고형물(73 g)을 수득하였다. 에탄올(300 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 여과하였다. 고형물을 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 고형물을 건조(0.2 mmHg, 50oC에서 하룻밤동안)시켜, 백색 고형물(69.21 g)을 수득하였다. 물(50 mL) 및 에탄올(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 스팀 욕에서 가열하였다. 상청액을 가만히 따르고, 냉장고에 하룻밤동안 두었다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켜 고형물 60 g을 수득하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수욕에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 고형물을 여과하고, 4 시간 동안 냉장고에서 필터 상태로 저장하고, 찬물(50 mL)로 세척하고, 건조(0.25 mmHg, 50oC에서, 하룻밤동안)시켜 mp 266-268oC를 갖는 백색 고형물로서 4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산(34.57 g, 52 %)을 수득하였다.
B. 4-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산
4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산(15 g, 55 mmol)을 물(200 mL) 중 중탄산나트륨(12 g, 143 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(400 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 22.3 g, 66 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 3 M HCl(500 mL)에 부었다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(250 mL, 이어서 100 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 포화 염수(3 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 백색 발포체(29.62 g)를 수득하였다. 이를 에탄올(150 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 4 시간 동안 방치하였다. 상기 백색 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공하에 60oC에서 건조시켜 mp 117-120oC를 갖는 백색 고형물로서 4-[N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-1,3,4,5-테트라하이드로-3-옥소-2H-2-벤즈아제핀-2-아세트산(25.19 g, 100 %)을 수득하였다.
실시예 613-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]헥사하이드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산의 제조
3-아미노헥사하이드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산(문헌[Thorsett, E.D. et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 251-260]의 방법에 의해 제조될 수 있음; 9.3 g, 50 mmol)을 물(100 mL) 중 중탄산나트륨(5 g, 60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라하이드로푸란(110 mL) 중 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 18.6 g, 55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 에테르(200 mL)를 첨가하였다. 층분리하고, 유기층을 다시 포화 중탄산나트륨:물(1:1; 60 mL)을 사용하여 추출하였다. 모아진 수성층을 1M HCl(110 mL)로 산성화하였다. 고형물을 여과하고, 물(4 x 20 mL)로 세척하고, 진공내에서 건조시켜 mp 118oC(분해)를 갖는 백색 고형물로서 3-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]헥사하이드로-2-옥소-1H-아제핀-1-아세트산(20.1 g, 98 %)를 수득하였다.
실시예 62N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
A. N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌
비스(트리플루오로아세톡시)요오도벤젠(44.4 g, 103.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/물(2:1; 300 mL) 중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-아스파라긴(Boc-Asn; 20.00 g, 86.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 피리딘(10 mL, 123.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다(45oC, 약 0.5 mmHg). 잔류물을 아세톤/물(1:1; 400 mL)에 용해시키고, 중탄산나트륨(31.8 g, 378.5 mmol) 및 1-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]옥시]-2,5-피롤리딘디온(Fmoc-OSu; 34.74 g, 103.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 아세톤을 증발시키고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고, 에틸 아세테이트(200 mL, 이어서 100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고(45oC, 약 0.5 mmHg), 크로마토그래피(50 내지 60 % 에틸 아세테이트/헥산)하여, 백색 고형물로서 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌(32.33 g, 88 %)을 수득하였다.
B. N-[(1,1-디메톡시에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌(5.00 g, 11.7 mmol)의 용액을 중탄산칼륨(1.4 g, 14.1 mmol) 및 요오도메탄(0.8 mL, 12.9 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래피(10 내지 40 % 에틸 아세테이트/헥산)하고, 백색 고형물로서 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(4.20 g, 81 %)를 수득하였다.
실시예 633-카복시벤즈아미드의 제조
A. 3-요오도벤즈아미드
벤젠(100 mL) 중 3-요오도벤조산(5.00 g, 20.2 mmol) 및 티오닐 클로라이드(5.00 g, 42 mmol)의 용액을 환류하에 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비증류시켰다. 에틸 에테르(200 mL)를 첨가하고, 암모니아 기체를 용액을 통해 10 분 동안 발생시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 여과하여 크림색 고형물로서 3-요오도벤즈아미드(0.88 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 크림색 고형물로서 3-요오도벤즈아미드(3.40 g)를 수득하였다.
B. 3-카복시벤즈아미드
아세토니트릴(50 mL) 중 3-요오도벤즈아미드(4.28 g, 17.3 mmol), 물(25.00 g, 1387.7 mmol), 트리에틸아민(8.00 g, 79.1 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.28 g, 1.2 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)프로판(0.52 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 일산화탄소를 사용하여 40 psi로 가압하고, 상기 압력을 저하시켰다. 이러한 6 회의 순환 후, 용기를 다시 가압하고, 내용물을 85oC에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 상기 용액을 여과하고, 물(2 x 200 mL)로 추출하였다. 모아진 수성층을 12 M HCl을 사용하여 pH 0으로 산성화하였다. 고형물을 여과하고, 공기중에서 건조시켜 황색 고형물로서 3-카복시벤즈아미드(1.93 g, 87 %)를 수득하였다.
실시예 64N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌과 왕(Wang) 수지의 커플링 반응
거친 유리 프릿이 장착된 500 mL 실린더형 유리 용기를 왕 수지(적재 인자: 1.1 mmol/g, 300 메시) 30 g으로 충진시켰다. 수지를 디클로로메탄, 메탄올 및 디메틸포름아미드로 세척하였다. 팽창된 수지에 N-메틸피롤리돈(300 mL) 중 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌(20.4 g, 49.7 mmol) 및 2,6-디클로로벤조일 클로라이드(23.6 mL, 163 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 피리딘(18.6 mL, 230 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 및 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 수지에 존재하는 Fmoc 기의 정량적인 UV 측정에 의해 수지 1 g 당 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌 0.92 mmol의 치환이 측정되었다.
실시예 65왕 수지 상 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌의 제조
거친 유리 프릿이 장착된 150 mL 실린더형 유리 용기를 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌 수지(실시예 64; 5 g) 및 N-메틸피롤리딘온(50 mL) 중 25 % 피페리딘으로 충전시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, N-메틸피롤리딘온(50 mL) 중 신선한 25 % 피페리딘을 사용하여 실온에서 30 분 동안 재처리하였다. 여과 후, 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 상기 수지에 N-메틸피롤리딘온(50 mL) 중 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 26; 2.5 g, 8.2 mmol), HOAT(3.7 g, 27.2 mmol) 및 DICI(4.3 mL, 27.5 mmol)로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 여과하였다. 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지-결합된 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌을 수득하였다.
실시예 66왕 수지 상 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
실시예 65로부터 수득된 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌 치환된 왕 수지에 무수 디클로로메탄(40 mL) 중 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.8 g, 1.15 mmol) 및 아세트산(2.5 mL, 42.0 mmol)으로부터 제조된 용액을 첨가하였다. 상기 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 트리-n-부틸틴 하이드라이드(10 mL, 37 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후 추가 트리-n-부틸틴 하이드라이드(5 mL)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 상기 방법을 반복하였다. 2 차 탈보호 후, 수지를 디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지를 수득하였다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질
67 실시예 64; 2,6-디클로로벤조산
68 실시예 64; 2-클로로-6-플루오로벤조산
69 실시예 64; 실시예 36
70 실시예 64; 실시예 37
71 실시예 64; 4-브로모-2-클로로벤조산
실시예 723-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 62; 1.50 g, 3.4 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1)으로 처리하여 조질 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.30 g, 이론치의 112 %)로 전환시켰다. 상기 물질의 일부(0.50 g)를 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(449 mg, 1.5 mmol), HOAT(219 mg, 1.6 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(363 mg, 1.8 mmol)과 결합시키고, 반응 혼합물을 실온에서 일주일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 모아진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(2 내지 10 % 메탄올/디클로로메탄)하여 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(0.57 g, 62 %)를 수득하였다.
B. 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디클로로메탄/메탄올(2:1) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.17 g, 1.9 mmol)의 용액을 피페리딘(1.1 mL, 11.2 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 추가 피페리딘(1.1 mL, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(0 내지 40 % 메탄올/디클로로메탄)하여 엷은 황색 고형물로서 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(760 mg, 100 %)를 수득하였다.
실시예 733-아미노-N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
A. N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.211 mL, 1.21 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 30; 100 mg, 0.242 mmol), HOBT(39 mg, 0.29 mmol) 및 HBTU(110 mg, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하였다. 용액을 1M HCl(25 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조질 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(144 mg, 97 %)를 수득하였다. 이는 추가 정제없이 사용되었다.
B. 3-아미노-N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르
트리플루오로아세트산(2 mL) 및 디클로로메탄(2 mL) 중 조질 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(144 mg, 0.235 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 조질 3-아미노-N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(104 mg, 이론치의 110 %)를 수득하였다.
실시예 743-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(2.11 mL, 12.1 mmol)을 디클로로메탄(150 mL) 중 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산(실시예 33; 1.32 g, 3.40 mmol) 및 3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(1.54 g, 6.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약; 1.48 g, 3.35 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1M HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 물로 세척하였다. 이어서, 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 백색 발포체로서 N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.57 g, 81 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
테트라하이드로푸란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M; 1.78 mL, 1.78 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(20 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.03 g, 1.62 mmol)의 용액에 2 번에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 진공하에 2.5 시간 동안 방치하고,크로마토그래피(60 내지 70 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 백색 발포체로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(0.82 g, 97 %)를 수득하였다.
C. 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
트리플루오로아세트산(20 mL)을 디클로로메탄(20 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(800 mg, 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄/헥산으로 3 번 공비증류하고, 진공하에 35 분 동안 방치시켰다. 아세토니트릴(4 mL)과 함께 1M HCl(4.6 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 냉동건조시켜 조질 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(0.85 g, 이론치의 120 %)를 수득하였다.
실시예 753-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
A. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(14 mL, 80.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(200 mL) 중 2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 29; 7.44 g, 21.9 mmol), 3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(6.15 g, 24.1 mmol), HOBT(3.12 g, 22.8 mmol), 및 HBTU(8.64 g, 22.8 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 용액을 1 M HCl(100 mL)로 세척하고, 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고(각각 200 mL씩), 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(70 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(8.64 g, 73 %)를 수득하였다.
B. 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드
아세틸 클로라이드(25 mL, 351.6 mmol)를 냉각된 메탄올(200 mL)(약 0oC)에 첨가하고 10 분 동안 교반함으로써 산성 메탄올 용액을 제조하였다. 상기 용액을 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(8.64 g, 16.0 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 크림색 발포체로서 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(7.40 g, 97 %)를 수득하였다.
실시예 76N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일아미노)-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg)를 N-메틸피롤리딘온(1 mL) 중 HOAT(75 mg, 0,55 mmol), DICI(86 ㎕, 0.55 mmol) 및 3-메톡시벤조산(700 mg, 4.6 mmol)으로부터 제조된 용액에서 슬러리화하고, 닌히드린 시험에서 음성을 나타낼 때까지 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, N-메틸피롤리딘온, 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 연속 세척하였다. 생성물의 분해는 디클로로메탄 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 30 분 동안 수행하였다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일아미노)-L-알라닌을 수득하였다.
또한 실시예 76을 제조하는데 사용된 방법을 사용하여 실시예 77 내지 227(표 1a 내지 표 1l 및 표 2a 내지 표 2c 참조)을 제조하였다.
하기 표 1a 내지 표 1l에 [[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일] 유도체(실시예 77 내지 203)를 나타내었다.
하기 표 2a 내지 표 2c에 일부가 생략된 화합물(실시예 204 내지 227)을 나타내었다.
실시예 228N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디브로모벤조일)아미노-L-알라닌의 제조
디이소프로필에틸아민(0.4 mL, 2.47 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 72; 200 mg, 0.49 mmol), 3,5-디브로모벤조산(125 mg, 0.45 mmol), HBTU(187 mg, 0.49 mmol), 및 HOBT(66.5 mg, 0.49 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 상기 용액을 약 0oC에서 10 분 동안 교반하고, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하고, 용액을 0.5M HCl(5 mL), 중탄산나트륨 용액(5 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용액을 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 갈색 오일(237 mg)을 수득하였다. 이를 테트라하이드로푸란/메탄올(1:1; 2 mL)에 용해시키고, 이 용액을 물(1 mL) 중 수산화리튬 일수화물(100 mg, 2.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 일주일 동안 교반하고, 이를 농축시켰다. 물을 첨가하고, 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 2의 산성으로 만들었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, HPLC로 정제하여 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디브로모벤조일)아미노-L-알라닌(94.2 mg, 40 %)를 수득하였다.
하기 화합물들을 동일한 방법에 의해 제조하였다:
실시예 252N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디플루오로벤조일)아미노-L-알라닌의 제조
3,5-디플루오로벤조산(26 mg, 0.166 mmol), HOAT(44 mg, 0.333 mmol), 및 DICI(26 ㎕, 0.166 mmol)를 DMF(3 mL) 중 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg, 0.111 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 흔들어 주었다. 용매를 대기압으로 여과하여 제거하고, 수지를 디클로로메탄(3 번)에 이어서 메탄올(1 번)로 세척하고, 이를 총 5 회 반복하였다. 닌히드린 시험에서 음성이었다. 생성물의 분해는 디클로로메탄(3 mL) 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 30 분 동안 수지를 흔들어 줌으로써 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴, 물, 0.075 % TFA)에의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디플루오로벤조일)아미노-L-알라닌(11 mg, 19 %)을 수득하였다.
하기 화합물들을 동일한 방법에 의해 제조하였다. 모두 백색 고형물로서 수득되었다.
실시예 258N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
2-클로로-3-메톡시티오펜-4-카복실산(32 mg, 0.166 mmol), HOAT(44 mg, 0.333 mmol), 및 DICI(26 ㎕, 0.166 mmol)를 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg, 0.111 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 흔들어 주었다. 용매를 대기압으로 여과하여 제거하고, 수지를 디클로로메탄(3 번)에 이어서 메탄올(1 번)로 세척하고, 이를 총 5 회 반복하였다. 닌히드린 시험에서 양성이었으므로, DMF(3 mL), HBTU(84 mg, 0.222 mmol), 및 2-클로로-3-메톡시티오펜-4-카복실산(32 mg, 0.166 mmol)을 첨가하고, DIPEA(0.444 mmol, 77 ㎕)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 흔들어 주었다. 용매를 대기압으로 여과하여 제거하고, 수지를 디클로로메탄(3 번)에 이어서 메탄올(1 번)로 세척하고, 이를 총 5 회 반복하였다. 닌히드린 시험에서 음성이었다. 생성물의 분해는 디클로로메탄(3 mL) 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 30 분 동안 수지를 흔들어 줌으로써 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴, 물, 0.075 % TFA)에 의해정제하여 회백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(5-클로로-4-메톡시티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌(9 mg, 15 %)을 수득하였다.
실시예 259N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(푸란-3-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg, 0.111 mmol)를 DMF로 3 번 세척하고, 이를 DMF 중에 현탁시키고, 3-푸로산(14.9 mg, 0.13 mmol), HBTU(55 mg, 0.15 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(77 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 흔들어 주었다. 용매를 대기압으로 여과하여 제거하고, 수지를 디클로로메탄(3 번)에 이어서 메탄올(1 번)로 세척하고, 이를 총 5 회 반복하였다. 닌히드린 시험에서 양성이었으므로, DMF, 3-푸로산(14.9 mg, 0.13 mmol), HBTU(55 mg, 0.15 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(77 ㎕, 0.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 흔들어 주었다. 용매를 대기압으로 여과하여 제거하고, 수지를 디클로로메탄(3 번)에 이어서 메탄올(1 번)로 세척하고, 이를 총 5 회 반복하였다. 닌히드린 시험에서 음성이었다. 생성물의 분해는 디클로로메탄(3 mL) 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 1 시간 동안 수지를 흔들어 줌으로써 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴, 물, 0.075 % TFA)에 의해 정제하고 이를 냉동건조시켜 N-[2-클로로-4-[[[[[(푸란-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(푸란-3-카보닐)아미노]-L-알라닌을 수득하였다. 이를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 1M NaOH 2 당량으로 처리하였다. 상기 용액을 8 시간 동안 교반하고, 농축시키고, HPLC에 의해 정제하고, 냉동건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(푸란-3-카보닐)아미노-L-알라닌(3 mg, 5.5 %)을 수득하였다.
또한, 하기 화합물을 상기 방법에 의해 실시예 66 및 3-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 R 수율
260 8 %
실시예 261N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-아미노부탄오일아미노)-L-알라닌의 제조
3-아미노-2-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg)를 N-메틸피롤리딘온(1 mL) 중 HOAT(68 mg, 0.5 mmol), DICI(78 ㎕, 0.5 mmol) 및 4-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]부탄산(163 mg, 0.5 mmol)의 용액에서 슬리러화하고, 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 이어서, 수지를 N-메틸피롤리돈(1:3; 2 mL) 중 피페리딘의 용액으로 처리하고, 혼합물을 1 시간 동안 흔들어 주었다. 이어서, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 생성물의 분해는 디클로로메탄(3 mL) 중 50 % 트리플루오로아세트산(1:1; 2 mL)을 사용하여 30 분 동안 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(4-아미노부탄오일아미노)-L-알라닌을 수득하였다.
하기 화합물들을 동일한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 2973-(3-카복시벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
수산화리튬 일수화물(2 mg, 0.048 mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1, 0.5 mL) 중 3-[3-(메톡시카보닐)벤조일]아미노-N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(실시예 136; 7 mg, 0.012 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, HPLC로 정제하여 백색 분말로서 3-(3-카복시벤조일)아미노-N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(5.6 mg, 82 %)을 수득하였다.
또한, 실시예 203로부터 상기 방법에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조
298
실시예 2993-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르의 제조
브롬(10 mL, 194.1 mmol)을 -10oC의 욕에서 냉각된 물(330 mL) 중 수산화나트륨(40.00 g, 1000 mmol)의 용액에 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 15 분 동안 교반한 후, 고형물로서 2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-아스파라긴(Boc-Asn; 39.50 g, 170.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 70oC에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르(50 mL) 중 벤조일 클로라이드(25.30 g, 180.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 1M NaOH 용액을 사용하여 용액의 pH를 약 10으로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 1M HCl 용액을 사용하여 pH 약 2의 산성으로 만들었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고, 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고형물(31.5 g)를 수득하였다. 이를 디클로로메탄(200 mL)에 용해시키고, 황색이 유지될 때까지 에테르성 디아조메탄을 첨가하였다. 아세트산(촉매량 2 mL)을 첨가하여 과량의 디아조메탄의 반응성을 소멸시키고, 용액을 물 및 염수로 세척하고(각각 200 mL씩), 건조시키고(MgSo4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(30 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 메틸 벤조에이트(13.86 g, 30 % 에틸 아세테이트/헥산에서 Rf 0.75), 및 덜 순순한 분획(6.5 %) 3.54 g과 함께 방치시 고형화되는 무색 오일로서 3-(벤조일아미노)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-알라닌 메틸 에스테르(6.39 g, 11.5 %)(30 % 에틸 아세테이트/헥산에서 Rf 0.12)를 수득하였다. 디클로로메탄/트리플루오로아세트산(1:1; 2.5 mL) 중 순수한 3-(벤조일아미노)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-알라닌 메틸 에스테르(200 mg, 0.62 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하고, 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 3-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르(77 mg, 56 %)를 수득하였다.
실시예 3003-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
브롬(20 mL, 388.2 mmol)을 -10oC의 욕에서 냉각된 물(660 mL) 중 수산화나트륨(80.00 g, 2000 mmol)의 용액에 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 15 분 동안 교반하고, 고체로서 2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-아스파라긴(Boc-Asn; 79.00 g, 340.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 70oC에서 1 시간 동안 가열하였다. 약 0oC로 냉각시킨 후, 에테르(100 mL) 중 벤조일 클로라이드(50.80 g, 361.6 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH를 3M NaOH 용액을 사용하여 약 10으로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 버리고 수성층을 3M HCl 용액을 사용하여 pH 약 2의 산성으로 만들었다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고형물(64.87 g)을 수득하였다. 여기에 아세틸 클로라이드(50 g)를 메탄올의 냉각된 용액(약 0oC)에 적가하고 10 분 동안 교반함으로써 제조된 용액을 상기 생성물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고,물(250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하고, 유기 추출액을 버렸다. 농축 시 백색 침전물이 수성 층에 형성되었다. 이를 여과하여 백색 고형물로서 3-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(11.62 g, 15 %)를 수득하였다.
실시예 3013-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드의 제조
브롬(25.25 mL, 0.49 mmol)을 -10oC의 아세톤/얼음 욕에서 냉각된 물(830 mL) 중 수산화나트륨(100.8 g, 2.52 mol)의 용액에 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 15 분 동안 교반한 후, 고형물로서 2-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-L-아스파라긴(Boc-Asn; 100.0 g, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 약 75oC에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 에테르(125 mL) 중 티오펜-2-카보닐 클로라이드(66.7 g, 0.455 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 용액의 pH를 3M NaOH 용액을 사용하여 약 10으로 조절하고, 용액을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 버리고, 수성층을 6M HCl 용액을 사용하여 pH 약 2의 산성으로 만들었다.생성된 용액을 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출하고, 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 용액 1400 mL를 수득하였다. 상기 용액 중 1100 mL를 건조한 상태로 증발시키고, 메탄올성 HCl 용액(아세틸 클로라이드(45 mL)을 메탄올(600 ML)에 첨가함으로써 제조됨)에 용해시켰다. 혼합물을 50oC에서 하룻밤동안 교반한 후, 냉각시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)로부터 2 번 증발시켰다. 물(150 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출하였다. 유기 추출액을 다시 물(50 mL)로 세척하였다. 모아진 수성 층을 진공내에서 약 150 mL로 농축시킨 후, 동결건조시켜 무색 고형물로서 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(21.7 g, 24 %)를 수득하였다.
실시예 3023-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
A. 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(27 mL, 147.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(125 mL) 중 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 26; 9.00 g, 29.4 mmol), 3-벤조일아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 300; 11.4 g, 44.2 mmol), HTBU(13.4 g, 35.3 mmol) 및 HOBT(4.8 g, 35.3 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 대부분의 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 물(2 x 150 mL), 1M HCl(3 x 100 mL) 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(0 내지 50 % 아세톤/디클로로메탄)하여 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(10.7 g, 71 %)를 수득하였다.
B. 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌
실온에서 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 80 mL) 중 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(10.7 g, 21.0 mmol)의 용액을 물(40 mL) 중 수산화리튬(2.65 g, 63.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 농축시켜 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 물(150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0내지 -5oC로 냉각시켰다. 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 3으로 산성화하고, 10 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 번 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(7.1 g)을 수득하였다. 건조 시약을 에틸 아세테이트/메탄올(50:3; 2 x 106 mL)로 추출하여 추가량의 생성물(3.3 g)을 수득하였다. 전체 수율: 10.4 g(정량).
실시예 303N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(7.00 g, 64.2 mmol)을 DMF(75 mL) 중 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 7.00 g, 26.4 mmol), 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 26; 7.00 g, 22.9 mmol) 및 HBTU(13.00 g, 34.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4 일 동안 교반한 후, 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 물(100 mL) 및 1M HCl(100 mL)을 첨가하였다. 층분리하고, 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(50 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(8.30 g, 70 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
테트라하이드로푸란(60 mL), 메탄올(20 mL) 및 물(40 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(8.30 g, 16.1 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(2.05 g, 48.9 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용액을 농축시켜 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트(200 mL) 및 1M HCl(100 mL)을 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(7.75 g, 96 %)을 수득하였다.
실시예 3043-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 나트륨 염의 제조
수산화나트륨의 용액(1M; 13.5 mL, 13.5 mmol)을 물(200 mL) 중 3-벤조일아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(실시예 302; 6.68 g, 13.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 동결건조시켰다. HPLC 등급 물(200 mL)에 용해시킨 후, 동결건조된 물질을 추가 2 회 재동결건조시켜 백색 고형물로서 3-벤조일 아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 나트륨 염(5.78 g, 83 %)을 수득하였다.
실시예 305N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 나트륨 염의 제조
수산화나트륨의 용액(1M; 25 mL, 25 mmol)을 물(200 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(실시예 303; 12.53 g, 25.0 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여액을 동결건조시켰다. HPLC 등급 물(100 mL)에 용해시킨 후, 동결건조된 물질을 추가 2 회 재동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 나트륨 염(12.43 g, 95 %)을 수득하였다.
실시예 306N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
디이소프로필에틸아민(305 ㎕, 1.71 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6.5 mL) 중 2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 47; 150 mg, 0.428 mmol), HBTU(179 m, 0.471 mmol), 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 HCl 염(실시예 301; 125 mg, 0.471 mmol) 및 HOBT(64 mg, 0.471 mmol)의 용액에 25oC에서 적가하였다. 상기 용액을 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드 대부분을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시키고, 1N HCl(10 mL), 물(10 mL), 포화 중탄산나트륨 용액(10mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 60 내지 75 % 에틸 아세테이트)하여 회백색 발포체로서 N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(198 mg, 83 %)를 수득하였다.
또한, 상기 경로에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다.
실시예 구조 출발물질 수율
307a 실시예 46 및 실시예 301 97 %
308b 실시예 44 및 실시예 301 94 %
309c 실시예 45 및 실시예 301 88 %
310d 실시예 32 및 실시예 301 72 %
311e 실시예 30 및 실시예 301 100 %
a반응 시간은 25oC에서 4 시간이고, 크로마토그래피에 사용된 용리액은 60 내지 70 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 백색 고형물로서 수득되었다.b반응 시간은 25oC에서 2 시간이고, 크로마토그래피에 사용된 용리액은 60 내지 70 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 백색 발포체로서 수득되었다.c반응 시간은 25oC에서 6 시간이고, 크로마토그래피에 사용된 용리액은 60 내지 70 % 에틸 아세테이트/석유 에테르이고, 생성물은 회백색 발포체로서 수득되었다.d반응 시간은 25oC에서 24 시간이고, 크로마토그래피에 사용된 용리액은 2 % 메탄올/디클로로메탄이고, 생성물은 황색 오일로서 수득되었다.e반응 시간은 25oC에서 24 시간이고, 생성물은 백색 발포체로서 수득되었고, 크로마토그래피없이 사용되었다.
실시예 312N-[2,6-디메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
디클로로메탄(1 mL) 중 2,6-디메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 31; 10 mg, 0.29 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP 시약, 140 mg, 0.32 mmol), 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 HCl 염(실시예 301; 114 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 디이소프로필에틸아민(250 ㎕, 1.4 mmol)을 천천히 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 1N HCl(10 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 플래시 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르 중 50 % 에틸 아세테이트)하여 회백색 고형물로서 N-[2,6-디메틸-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르(88 mg, 54 %)를 수득하였다.
실시예 313N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일아미노)-L-알라닌의 제조
DCC(0.072 g, 0.352 mmol) 및 HOAT(0.087 g, 0.64 mmol)을 DMF(5 mL) 중 2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조산(실시예 35; 0.111 g, 0.32 mmol) 및 3-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르(실시예 299; 0.142 g, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 여러번 세척하고, 증발시키고, 크로마토그래피(DCC를 용리시키기 위해 70 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10 % 메탄올/디클로로메탄, 이어서 100 % 에탄올)하여 밝은 갈색 고형물(27 mg, 15 %)로서 N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-메톡시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르를 수득하였다. 수산화리튬 일수화물(5 mg, 0.1 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 3 mL) 중 상기 에스테르(27 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 6N HCl로 산성화하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁시켰다. 생성물을 여과하고, 디에틸 에테르 및 물로 세척하고, HPLC로 정제하여 N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-인돌-4-메틸)아미노]카보닐]벤조일]-(3-메톡시벤조일아미노)-L-알라닌(10.7 mg,42 %)을 수득하였다.
실시예 3143-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
3-(벤조일아미노)-L-알라닌 메틸 에스테르(실시예 299; 77 mg, 0.35 mmol)를 DMF(4 mL) 중 2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일-메틸)아미노]카보닐]벤조산(실시예 36; 115 mg, 0.35 mmol), HOBT(57 mg, 0.42 mmol) 및 EDCI(80.5 mg, 0.42 mmol)과 혼합시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 물(약 20 mL)로 희석시켰다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 10 mL)로 추출하고, 에틸 아세테이트 층을 희석된 NaCl 수용액으로 세척하고, 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 크로마토그래피(40 내지 80 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 메틸 에스테르(88 mg, 47 %)를 수득하였다. 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 2 mL) 중 상기 에스테르(51 mg, 0.096 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(8 mg, 0.19 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 HPLC로 정제하여 백색에 가까운 분말로서 3-(벤조일아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(37 mg, 75 %)을 수득하였다.
실시예 3153-(티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
A. 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일-L-알라닌, 메틸 에스테르
트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 2 mL) 중 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 62; 200 mg, 0.45 mmol)의 용액을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하였다. 용액을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르를 수득하였다. HOAT(73 mg, 0.45 mmol), DCC(111 mg, 0.45 mmol), 2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조산(실시예 36; 148 mg, 0.45 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 모아진 추출액을 염수로 세척하고,건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 내지 80 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(116 mg, 40 %)를 수득하였다.
B. 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌
피페리딘(88 ㎕, 0.89 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(116 mg, 0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 생성된 백색 고형물을 에테르로 5 번 분쇄시키고, 진공내에서 건조시켜 회백색 고형물(59 mg, 81 %)로서 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르를 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드(5 mL)를 첨가하고, HOAT(23 mg, 0.17 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(32 mg, 0.17 mmol) 및 티오펜-2-카복실산(18 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 번 추출하였다. 모아진 추출액을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 내지 80 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 3-[(티오펜-2-카보닐)아미노)-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(58 mg, 78 %)를 수득하였다. 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1) 중 수산화리튬 일수화물(13 mg, 0.32 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 백색 분말로서 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(45 mg, 에스테르로부터 80 %, 3 단계에 대해 48 %)을 수득하였다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질
316 실시예 62; 실시예36; 티오펜-3-카복실산
317 실시예 62;실시예 36; 5-메틸티오펜-2-카복실산
실시예 3183-(티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
왕 수지 상 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(실시예 69; 100 mg)에 1-메틸-2-피롤리딘온(1 mL) 중 HOAT(70 mg, 0.51 mmol), 디이소프로필카보디이미드(80 ㎕, 0.51 mmol) 및 티오펜-2-카복실산(70 mg, 0.55 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 생성물의 분해는 트리에틸실란/트리플루오로아세트산/디클로로메탄(2:1:1; 1 mL)을 사용하여 실온에서 30 분 동안 수행되었다. 분해 용액을 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-N-[2-클로로-4-[[(2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(10.7 mg)을 수득하였다.
실시예 319N-[2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조산(실시예 41; 75.8 mg, 0.25 mmol), 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 73 mg, 0.28 mmol), HBTU(113 mg, 0.30 mmol), HOBT(41 mg, 0.27 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.22 mL, 1.26mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(30 mL)를 첨가하고, 용액을 중탄산나트륨 용액 및 0.5M HCl로 세척하였다. 각각의 수성층을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(10 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 N-[2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(125 mg, 98 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[1-히드록시-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
테트라하이드로푸란/메탄올/물(2:2:1; 2.5 mL) 중 N-[2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(120 mg, 0.23 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(40 mg, 0.95 mmol)의 용액을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 1M HCl(1.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시키고, HPLC로 정제하여 N-[2-클로로-4-[1-옥소-3-(3-히드록시페닐)프로필]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(95 mg, 81 %)을 수득하였다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다:
실시예 327N-[2-클로로-4-[[[(1H-인다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.147 mL, 0.84 mmol)을 DMF(2 mL) 중 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 58 mg, 0.22 mmol), 2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 39; 70 mg, 0.169 mmol), HBTU(78 mg, 0.21 mmol) 및 HOBT(27 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이를 농축시켜 대부분의 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(2 번), 묽은 산, 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(2 % 메탄올/디클로로메탄)하여 황갈색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(108 mg, 102 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
수산화나트륨(1M, 190 ㎕, 0.19 mmol) 수용액을 메탄올(1 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(108 mg, 약 0.169 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 농축시켜 진공하에 1 시간 동안 방치한 후, 황색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(100 mg, 97 %)을 수득하였다.
C. N-[2-클로로-4-[[[(1H-인다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
2M HCl(2 mL) 및 메탄올(2 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-4-일]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(35 mg, 0.057 mmol)의 용액을 환류하에 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, 수성 아세트산으로 희석시키고, HPLC에 의해 정제하여 N-[2-클로로-4-[[[(1H-인다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(13 mg, 42 %)와 함께 N-[2-클로로-4-[[[(1H-인다졸-4-일)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(8 mg, 26 %)을 수득하였다.
실시예 328N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
25oC에서 메탄올(2 mL) 중 N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르(실시예 306; 195 mg, 0.348 mmol)의 용액에 1N NaOH(350 ㎕, 0.348 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 24 시간 동안 교반하고, TLC(디클로로메탄 중 10 % 메탄올)로 출발물질이 여전히 존재하고 있음을 확인하였다. 1N NaOH(350 ㎕)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 1 시간 동안 방치한 후, HPLC(아세토니트릴, 물, 0.075 % TFA의 구배)로 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 진공하에 농축시키고, 24 시간 동안 냉동 건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-브로모-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(144 mg, 76 %)을 수득하였다.
하기 화합물들을 동일한 방법에 의해 제조하였다. 각각의 경우, 생성물은 백색 고형물이었다.
실시예 334N-[4-[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
A. N-[2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
0oC에서 메탄올(2.5 mL) 중 N-[2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 308; 320 mg, 0.485 mmol)의 용액에 1N NaOH(534 ㎕, 0.533 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC로 가온하고, 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(100 mL)로 세척하였다. 수층을 분리하고, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 모으고, 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 발포체로서 N-[2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(260 mg, 83 %)을 수득하였다.
B. N-[4-[[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 트리플루오로아세테이트 염
25oC에서 디클로로메탄(2 mL) 중 N-[2-브로모-4-[[[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(260 mg, 0.40 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공하에 1 시간 동안 방치한 후, HPLC(아세토니트릴, 물, 0.075 % TFA의 구배)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고, 진공하에 농축시킨 후, 24 시간 동안 냉동 건조시켜 백색 고형물로서 N-[4-[[[(3-아미노페닐)메틸]아미노]카보닐]-2-브로모벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 TFA 염(182 mg, 69 %)을 수득하였다.
실시예 335N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌의 합성
A. 2-클로로-4-[[(3,5-디메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 1-[[3-클로로-4-(메톡시카보닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(실시예 5; 2.00 g, 6.4 mmol), 3,5-디메톡시벤질아민(1.25 g, 7.5 mmol) 및 트리에틸아민(1.00 g, 9.9 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안교반하였다. 용매를 증발시키고(0.5 mmHg 미만, 40oC), 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 일주일 동안 방치하였다. 백색 고형물을 여과하고 버렸다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(30 내지 50 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 mp 101-103oC를 갖는 백색 고형물로서 2-클로로-4-[[[(3,5-디메톡시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(1.69 g, 72 %)를 수득하였다.
B. 2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르
무수 디클로로메탄(20 mL) 중 2-클로로-4-[[(3,5-디메톡시벤질)아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(0.50 g, 1.4 mmol)의 용액을 -78oC로 냉각시켰다. 보론 트리브로마이드의 용액(디클로로메탄 중 1 M; 10 mL, 10 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온으로 가온하고, 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜, mp 152-155oC를 갖는 백색 고형물로서 2-클로로-4-[[[3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조산, 메틸 에스테르(400 mg, 90 %)를 수득하였다.
C. N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.40 g, 3.09 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 0.33 g, 1.25 mmol), 2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시)페닐]메틸]아미노]카보닐벤조산(0.40 g, 1.24 mmol), HBTU(500 mg, 1.3 mmol) 및 HOBT(180 mg, 1.3 mmol)의 얼음 욕으로 냉각된 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어서, 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드 대부분을 제거하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 물(200 mL) 및 1M HCl(100 mL)을 첨가하였다. 층분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 mp 120-123oC를 갖는 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(270 mg, 41 %)를 수득하였다.
D. N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌
테트라하이드로푸란(30 mL), 메탄올(10 mL) 및 물(10 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(250 mg, 0.47 mmol) 및 수산화리튬 일수화물(200 mg, 4.8 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 제거한 후, 물(50 mL) 및 1M HCl(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하고, 용매를 추출액으로부터 제거하였다. 잔류물을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 상기 용액 10 mL를 HPLC로 정제하여 회백색고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3,5-디히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐]아미노-L-알라닌(21.2 mg, 26 %)을 수득하였다.
실시예 336N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 조질 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 73; 50 mg, 약 0.125 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 HBTU(57 mg, 0.150 mmol), HOBT(20 mg, 0.148 mmol), 디이소프로필에틸아민(109 ㎕, 0.626 mmol), 및 마지막으로 티오펜-3-카복실산(18 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0oC에서 1 시간 동안 및 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 1M HCl(2 번) 및 중탄산나트륨 용액(2 번)으로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일(52 mg)을 수득하였다. 이는 2 가지 주요 성분을 함유하였다: N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌,메틸 에스테르 및 N-[2,6-디메틸-4-[[[[3-(티오펜-3-카보닐)옥시페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르. 수산화나트륨 용액(1M; 196 ㎕; 0.196 mmol)을 메탄올(1 mL) 중 상기 황색 오일(50 mg)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC로 약간의 출발물질의 존재를 확인하여 추가 수산화나트륨 50 ㎕(0.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 다시 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고(회전 증발기, 이어서 진공 펌프를 사용), 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌(3.7 mg, 2,6-디메틸-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산으로부터 총 6 %)을 수득하였다.
실시예 337N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-L-알라닌의 제조
N,N-디메틸포름아미드(1 mL) 중 조질 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 73; 50 mg, 약 0.125 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 HBTU(57 mg, 0.150 mmol), HOBT(20 mg,0.148 mmol), 디이소프로필에틸아민(109 ㎕, 0.626 mmol), 및 마지막으로 3,5-디플루오로벤조산(22 mg, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 0oC에서 1 시간 동안 및 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 용액을 1M HCl(2 번) 및 중탄산나트륨 용액(2 번)으로 세척하였다. 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축시켜 황색 오일(48 mg)을 수득하였다. 이를 메탄올(1 mL)에 용해시키고, 수산화나트륨 수용액(1M; 117 ㎕, 117 μmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고 동결건조시켜 N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-L-알라닌(4 mg, 6 %)을 수득하였다.
실시예 338N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(4.60 mL, 26.5 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산(실시예 33; 2.30 g, 5.3 mmol), 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 1.80 g, 6.9 mmol), HOBT(0.80 g, 6.4 mmol) 및 HBTU(2.40 g, 6.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고(0.5 mmHg 미만, 40oC), 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(50 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 5 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(2.00 g, 이론치의 59 %) 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(850 mg, 이론치의 30 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M; 3.4 mL, 3.4 mmol)를 테트라하이드로푸란(10 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌(2.0 g, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 농축시키고, 증발시키고, 진공하에 하룻밤동안 건조시키고, 메탄올로부터 재결정하여 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.06 g)를 수득하였다. 모액을 농축시키고, 크로마토그래피(70 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트/헥산 10:133:57)하여 생성물(0.16 g)의 추가 부분을 수득하였다. 전체 수율은 1.22 g(74 %)였다.
C. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌
메탄올(100 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(2.06 g, 3.9 mmol) 및 물(2 mL) 중 수산화나트륨(0.31 g, 7.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배하고, 에틸 아세테이트 층을 버렸다. 수성층을 2M HCl에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 진공하에 건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌(1.50 g, 75 %)을 수득하였다.
실시예 339N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.286 mL, 1.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 74; 150 mg, 0.329 mmol), 티오펜-3-카복실산(92.7 mg, 0.72 mmol), HOBT(97.8 mg, 0.72 mmol) 및 HBTU(275 mg, 0.73 mmol)의 냉각된 용액(0oC)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 일주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다(각각 25 mL씩). 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 오렌지색 발포체로서 N-[2-클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(170 mg, 81 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌
수산화나트륨의 수용액(1M; 0.5 mL, 0.5 mmol)을 메탄올(2 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(160 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌(76.5 mg, 59 %)을 수득하였다.
실시예 340N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[[(3-[(3,5-디플루오로벤조일)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.287 mL, 1.65 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 74; 150 mg, 0.329 mmol), 3,5-디플루오로벤조산(114 mg, 0.72 mmol), HOBT(98 mg, 0.73 mmol) 및 HBTU(275 mg, 0.73 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다(각각 25 mL씩). 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 내지 60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 회백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[[(3-[(3,5-디플루오로벤조일)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(48.9 mg, 21 %) 및 회백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(44.6 mg, 24 %)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌
수산화나트륨의 수용액(1M; 0.123 mL, 0.123 mmol)을 메탄올(1 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[[3-[(3,5-디플루오로벤조일)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(43 mg, 0.0614 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌(14.6 mg, 43 %)을 수득하였다.
실시예 341N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌의 제조
A. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.68 mL, 3.9 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 2-클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조산(실시예 33; 400 mg, 0.92 mmol), 3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르, 하이드로클라이드(259 mg, 1.02 mmol), HOBT(138mg, 1.02 mmol) 및 HBTU(380 mg, 1.02 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발(0.5 mmHg 미만, 40oC)시키고, 에틸 아세테이트(10 mL), 물(10 mL) 및 1M HCl(4 mL)을 첨가하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(0 내지 66 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 N-[2-클로로-4-[[[[(3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(299 mg, 이론치의 51 %) 및 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(242 mg, 이론치의 51 %)를 수득하였다. 두 생성물을 모았다. 생성된 물질의 일부(510 mg)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 용액을 0oC로 냉각시켰다. 디클로로메탄(3 mL) 중 트리플루오로아세트산(3.5 mL)의 용액을 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산/디클로메탄(1:1)으로 3 번 공비증류시킨 후, 고압하에 방치하여 탈보호된 아민(466 mg)을 수득하였다. 상기 물질을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 3,5-디히드록시벤조산(284 mg, 1.84 mmol), HOBT(248 mg, 1.84 mmol) 및 HBTU(383 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 상기용액을 약 0oC로 냉각시키고, 디이소프로필에틸아민(1.4 mL, 7.4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M; 5 mL, 5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 물(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1M HCl을 사용하여 산성화하였다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15 mL)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 메탄올을 첨가하여 마그네슘 설페이트 상에 침전물이 형성되기 시작하였고, 혼합물을 여과하고, 여과 층을 10 % 메탄올/에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 증발시켜 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르(790 mg)를 수득하였다.
B. N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌
테트라하이드로푸란/메탄올(1:1; 8 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르(790 mg, 0.87 mmol)의 용액을 물(4 mL) 중 수산화리튬 일수화물(183 mg, 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 용액을 3 M HCl을 사용하여 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하고, 모아진 추출액을 염수로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(14 mL)에 용해시키고, HPLC에 의해 두 부분으로 정제하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌(65 mg, 14 %)을 수득하였다.
실시예 342N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(3.49 mL, 20.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 34; 1.82 g, 4.0 mmol), 3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르, 하이드로클로라이드(실시예 301; 1.27 g, 4.8 mmol), HOBT(0.65 g, 4.8 mmol) 및 HBTU(1.82 g, 4.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고(0.5 mmHg 미만, 40oC), 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(50 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 5 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[[(3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.09 g, 42 %) 및 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(510 mg, 23 %)를 수득하였다.
B. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중 1M; 3.94 mL, 3.94 mmol)을 테트라하이드로푸란(30 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌(2.38 g, 3.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(50 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10 % 메탄올/에틸 아세테이트)하여 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.68 g, 85 %)를 수득하였다.
C. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌
메탄올(100 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(2,41 g, 4.4 mmol) 및 물(2 mL) 중 수산화나트륨(0.35 g, 8.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 층분리하고, 에틸 아세테이트 층을 버렸다. 수성층을 1M HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2 번 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 생성물이 침전되기 시작하였다. 용매를 유기층으로부터 증발시키고, 디클로로메탄/헥산을 잔류물에 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 진공하에 하룻밤동안 건조시키고, 다시 디클로로메탄/헥산에 용해시켰다. 고형물을 여과하고, 진공하에 하룻밤동안 건조시켜 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌(2.10 g, 89 %)을 수득하였다.
실시예 343N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르 및 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.274 mL, 1.57 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 75; 150 mg, 0.315 mmol), 티오펜-3-카복실산(85 mg, 0.66 mmol), HOBT(89 mg, 0.66 mmol) 및 HBTU(251 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결되지 않음을 확인하였으므로 추가로 티오펜-3-카복실산, HOBT, 및 HBTU 각각 1 당량 및 디이소프로필에틸아민 2 당량을 첨가하고, 반응을 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 1M HCl, 염수, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 내지 60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(101 mg, 49 %) 및 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(58 mg, 33 %)를 수득하였다.
B. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌
수산화나트륨의 수용액(1M; 0.305 mL, 0.305 mmol)을 메탄올(2 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[(티오펜-3-카보닐)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(101 mg, 0.153 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 교반한 후, 농축시켰다. 수산화나트륨 수용액(1M; 0.210 mL, 0.210 mmol)을 메탄올(2 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(58 mg, 0.105 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 하룻밤동안 교반한 후 농축시켰다. 상기 2 반응으로부터 얻은 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌(107 mg, 78 %)을 수득하였다.
실시예 344N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[(3,5-디플루오로벤조일)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르 및 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
디이소프로필에틸아민(0.343 mL, 1.97 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.5 mL) 중 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 75; 188 mg, 0.394 mmol), 3,5-디플루오로벤조산(137 mg, 0.87 mmol), HOBT(117 mg, 0.87 mmol) 및 HBTU(328 mg, 0.86 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액, 및 염수로 세척하였다(각각 25 mL씩). 상기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(40 내지 60 % 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 N-[2,6-디클로로-4-[[[[3-[(3,5-디플루오로벤조일)옥시]페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(54.8 mg, 19 %) 및 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(121 mg, 53 %)를 수득하였다.
B. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌
수산화나트륨의 수용액(1M; 0.386 mL, 0.386 mmol)을 메탄올(2 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐]메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(112 mg, 0.193 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 하룻밤동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 HPLC에 의해 정제하고, 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌(43 mg, 39 %)을 수득하였다.
실시예 345N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디히드록시벤조일아미노]-L-알라닌의 제조
A. 3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조산
디클로로메탄/테트라하이드로푸란(1:1; 60 mL) 중 메틸 3,5-디히드록시벤조에이트(10.00 g, 59.5 mmol), 3,4-디하이드로-2H-피란(15.00 g, 178.3 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.50 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용액을 0.5M 수산화나트륨 용액(200 mL)으로 세척하고, 수성층을 다시 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 황색 오일로서 조질 3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조산, 메틸 에스테르(19.53 g)를 수득하였다. 테트라하이드로푸란(100 mL)을 첨가하고, 물(100 mL) 중 수산화나트륨(3.00 g, 75 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 용액을 0.5M HCl(200 mL)로 세척하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 엷은 황색 고형물로서 3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조산(15.62 g, 84 %)을 수득하였다.
B. 1-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온
테트라하이드로푸란(100 mL) 중 3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조산(5.00 g, 15.5 mmol), 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(3.72 g, 18.1mmol) 및 N-히드록시숙신이미드(2.08 g, 18.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 40 시간 동안 교반하였다. 에테르(100 mL)를 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 백색 고형물을 여과하고 버렸다. 용매를 여액으로부터 증발시키고, 잔류물을 실시카 겔 위에 코팅시키고, 크로마토그래피(50 내지 75 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 1-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(5.84 g, 90 %)을 수득하였다.
C. 3-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 1-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(2.10 g, 5.0 mmol), 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 75; 2.00 g, 4.2 mmol) 및 트리에틸아민(500 mg, 4.9 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(125 mL)를 첨가하였다. 용액을 0.2M HCl(125 mL)로 세척하고, 수성층을 다시 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고(각각 30 mL씩), 증발시키고, 크로마토그래피(50 내지 100 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 발포체로서 3-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.61 g, 52 %)를 수득하였다.
D. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르
아세틸 클로라이드(10 mL)를 약 0oC에서 메탄올에 첨가함으로써 메탄올 중 HCl의 용액을 제조하였다. 상기 용액을 10 분 동안 교반한 후, 이를 3-[[3,5-비스[(테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시]벤조일]아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.60 g, 2.1 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 휘발물질을 증발시켜 회백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르(1.26 g, 정량적 수율)를 수득하였다.
E. N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌
물(10 mL) 중 수산화리튬 일수화물(160 mg, 3.8 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 40 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르(490 mg, 0.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 테트라하이드로푸란 및 물을 첨가하고(각각 75 mL씩), 1M HCl(10 mL)을 첨가하였다. 흐린 백색 용액을 약 50oC에서 10 분 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/물(1:4; 60 mL)에 용해시키고, 10 mL씩 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물에 대한 균일한 분획을 모으고 동결건조시켜 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌(308.5 mg, 65 %)을 수득하였다.
실시예 346N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌의 제조
A. N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조산(실시예 38; 1.00 g, 2.6 mmol), 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 301; 680 mg, 2.6 mmol), HBTU(1,27 g, 3.35 mmol), HOBT(450 mg, 3.3 mmol), 및 디이소프로필에틸아민(1.33 g, 103 mmol)의 용액을 실온에서 일주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하였다. 용액을 1M HCl(100 mL), 각각 200 mL의 포화 중탄산나트륨 용액(주의: 일부 물질은 이 단계에서 발포로 인해 소실됨) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(70% 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(260 mg, 17 %)를 수득하였다.
B. N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌
물(5 mL) 중 수산화리튬 일수화물(100 mg, 2.38 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(15 mL) 및 메탄올(5 mL) 중 N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌, 메틸 에스테르(260 mg, 0.434 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(40 mL) 및 1M HCl(10 mL)로 분리하였다. 유기층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올(약 1 mL)에 용해시키고, HPLC에 의해 정제하고, 동결건조시켜 N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌(170 mg, 61 %)을 수득하였다.
또한 상기 경로에 의해 제조된 화합물은 다음과 같다:
실시예 구조 출발물질 수율
347 실시예 38 및 실시예 300 20 %
실시예 3483-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
디이소프로필에틸아민(220 mg, 1.7 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 75; 135 mg, 0.28 mmol), 3-클로로벤조산(53 mg, 0.34 mmol), HOBT(49 mg, 0.36 mmol) 및 HBTU(136 mg, 0.36 mmol)의 냉각된 용액(약 0oC)에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 4 일 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, 용액을 1M HCl, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고(각각 10 mL씩) 증발시켰다. 테트라하이드로푸란/메탄올(3:1; 4 mL)을 첨가하고, 10 % 수산화리튬 일수화물 용액(1 mL, 2.38 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 1M HCl(10 mL)로 층분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 증발시키고, 잔류물을 메탄올(약 1 mL)에 용해시키고, HPLC로 정제하고, 동결건조시켜 백색 고형물로서 3-[(3-클로로벤조일)아미노]-N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(81.1 mg, 51%)을 수득하였다.
또한, 하기 화합물들을 상기 경로에 의해, 즉 3-아미노-N-[2,6-디클로로-4-[[[3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(실시예 75)를 상기 카복실산과 반응시킴으로써 제조하였다.
실시예 3593-(페닐메틸)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌-치환된 왕 수지(실시예 66; 1.00 g)에 테트라하이드로푸란/트리메틸오르토포름메이트(1:1; 10 mL) 중 벤즈알데히드(1.16 g, 10.9 mmol) 및 벤조트리아졸(0.20 g, 1.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 사용하여 간단히 2 번 세척하였다. 상기 수지 100 mg을 아세트산/N,N-디메틸아세트아미드(9:1; 1 mL) 중 나트륨 시아노보로하이드라이드(80 mg, 1.3 mmol)의 용액으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 생성물의 분해는 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 1 mL)을 사용하여 실온에서 30 분 동안 수행되었다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 HPLC로 정제하여 3-(페닐메틸)아미노-N-[2-클로로-4-[[(1H-인돌-4-일메틸)아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌(15 mg)을 수득하였다.
실시예 3603-(페닐설포닐아미노)-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 66; 100 mg, 1.1 mmol/g)를 피리딘(1 mL)에서 슬러리화하고, 벤젠설포닐 클로라이드(0.12 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 세척하였다. 생성물의 분해는 디클로로메탄 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 30 분 동안 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 화합물을 역상 HPLC로 정제하여 3-(페닐설포닐아미노)-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌을 수득하였다.
실시예 3613-(1-부탄설포닐아미노)-N-[2-클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(1R)-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌-치환된 왕 수지(실시예 70; 100 mg, 1.1 mmol/g)를 피리딘(1 mL)에서 슬러리화하고, 1-부탄설포닐 클로라이드(0.10 g, 0.66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 세척하였다. 생성물의 분해는 디클로로메탄 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 30 분 동안 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 3-(1-부탄설포닐아미노)-N-[2-클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌을 수득하였다.
또한 상기 경로에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다.
실시예 구조 출발물질
362 실시예 70 및 2-아세트아미도-4-메틸-5-티아졸설포닐 클로라이드
실시예 363N-[4-(아미노메틸)-2-클로로벤조일]-3-(벤조일)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르의 제조
A. 2-클로로-4-(히드록시메틸)벤조산, 메틸 에스테르
보란-메틸 설파이드 착체(10 M; 10 mL, 100 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 2-클로로-1,4-벤젠디카복실산, 1-메틸 에스테르(실시예 1; 11.98 g, 55.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 환류하에 2 시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 이를 각각 200 mL의 물 및 에틸 아세테이트에 부었다. 층분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수(200 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 무색 오일로서 2-클로로-4-(히드록시메틸)벤조산, 메틸 에스테르(11.09 g, 99 %)를 수득하였다.
B. 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르
테트라하이드로푸란 중 2-클로로-4-(히드록시메틸)벤조산, 메틸 에스테르(11.09 g, 55.3 mmol), 디페닐포스포릴 아지드(22.58 g, 82.0 mmol) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(8.57 g, 56.3 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(10 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(12.17 g, 98 %)를 수득하였다.
C. 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산
물(100 mL) 중 수산화리튬 일수화물(7.00 g, 166.8 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(100 mL) 중 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산, 메틸 에스테르(12.17 g, 53.9 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 테트라하이드로푸란 일부를 제거하였다. 용액을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 추출액을 버렸다. 이어서, 1M HCl(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 mp 87-88oC를 갖는 백색 고형물로서 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산(6.82 g, 60 %)을 수득하였다.
D. 1-[[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온
테트라하이드로푸란(250 mL) 중 4-(아지도메틸)-2-클로로벤조산(6.82 g,32.2 mmol), N-히드록시숙신이미드(5.19 g, 45.1 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(9.31 g, 45.1 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 디사이클로헥실우레아(7.70 g, 76 %)를 여과하고 버렸다. 실리카 겔을 첨가하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(40 내지 60 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고형물로서 1-[[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(9.64 g, 97 %)를 수득하였다.
E. N-[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]-3-(벤조일)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(50 mL) 중 1-[[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(4.64 g, 15.0 mmol), 3-(벤조일)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.00 g, 15.5 mmol), 및 트리에틸아민(4.00 g, 39.5 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 1M HCl(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피(50 내지 75 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 mp 112-114oC를 갖고, 방치시 고형화되는 무색 오일로서 N-[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]-3-(벤조일)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(4.34 g, 69 %)를 수득하였다.
F. N-[4-(아미노메틸)-2-클로로벤조일]-3-(벤조일)아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르
에탄올(200 mL) 중 N-[4-(아지도메틸)-2-클로로벤조일]-3-(벤조일아미노)-L-알라닌, 메틸 에스테르(4.34 g, 10.4 mmol) 및 탄소상 10 % 팔라듐(0.20 g, 0.2mmol)의 혼합물을 대기압에서 1 시간 동안 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 층을 에탄올(100 mL)로 세척하였다. 모아진 여액을 증발시켜 무색 발포체로서 N-[4-(아미노메틸)-2-클로로벤조일]-3-벤조일아미노-L-알라닌, 메틸 에스테르(3.65 g, 90 %)를 수득하였다.
실시예 364N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)카보닐]아미노]메틸]벤조일]-3-벤조일아미노-L-알라닌의 제조
테트라하이드로푸란/DMF(4:1; 2.5 mL) 중 N-[4-(아미노메틸)-2-클로로벤조일]-3-벤조일아미노-L-알라닌(실시예 363; 100 mg, 0.26 mmol), 3-히드록시벤조산(40 mg, 0.29 mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(60 mg, 0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 메탄올(1 mL) 및 물(1 mL) 중 수산화리튬 일수화물(100 mg, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용액을 1M HCl을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 증발시키고, 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 백색 고형물로서 N-[2-클로로-4-[[(3-히드록시페닐)카보닐]아미노메틸]벤조일]-3-벤조일아미노-L-알라닌(12.2 mg, 9 %)을 수득하였다.
또한 상기 경로에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다.
실시예 371N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(아미노이미노메틸)아미노-L-알라닌의 제조
메탄올(2 mL) 중 3-아미노-N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-L-알라닌, 메틸 에스테르(실시예 72; 50 mg, 0.123 mmol)의 용액에 트리에틸아민(3 방울) 및 아미노이미노메탄설폰산(문헌[Kim, K. et al.Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3183-3186]에 따라 제조됨; 37 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3:1:1; 2 mL) 중에 현탁시키고, 수산화리튬 일수화물(20 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 백색 분말로서 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(아미노이미노메틸)아미노-L-알라닌(17 mg, 33 %)을 수득하였다.
실시예 372왕 수지 상 N-(4-브로모-2-클로로벤조일)-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
3-아미노-N-(4-브로모-2-클로로벤조일)-L-알라닌 치환된 왕 수지(실시예 71; 15 g)를 N-메틸피롤리딘온 중 HOAT(11.22 g, 82.4 mmol), DICI(12.9 mL, 82.4 mmol) 및 티오펜-2-카복실산(10.6 g, 82.7 mmol)으로부터 제조된 용액에서 슬러리화하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, N-메틸피롤리딘온, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 왕 수지 상 N-(4-브로모-2-클로로벤조일)-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을 수득하였다.
실시예 373N-[2-클로로-4-(3-페닐-1-프로페닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
N,N-디메틸아세트아미드 중 왕 수지 상 N-(4-브로모-2-클로로벤조일)-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(실시예 372; 100 mg), 알릴벤젠(73 ㎕, 0.55mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(12 mg, 0.05 mmol), 트리페닐포스핀(58 mg, 0.22 mmol) 및 테트라-n-부틸암모듐 클로라이드(61 mg, 0.22 mmol)의 혼합물을 하룻밤동안 흔들어 주었다. 이어서, 수지를 여과하고, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 디클로로메탄 중 50 % 트리플루오로아세트산을 사용하여 수지로부터 생성물을 분해하였다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을 수득하였다.
실시예 3741-[[2-클로로-4-(트리부틸스탄닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온의 제조
A. 1-[(4-브로모-2-클로로벤조일)옥시]-2,5-피롤리딘디온
테트라하이드로푸란/N,N-디메틸포름아미드(3:1; 40 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산(2.00 g, 8.5 mmol), N-히드록시숙신이미드(1.07 g, 9.3 mmol) 및 EDCI(1.79 g, 9.3 mmol)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 진공하에 건조시켜 회백색 고형물로서 1-[(4-브로모-2-클로로벤조일)옥시]-2,5-피롤리딘디온(2.59 g, 92 %)을 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
B. 1-[[2-클로로-4-(트리부틸스탄닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온
헥사부틸디스탄난(3.9 mL, 7.7 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(103 mg, 0.09 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 1-[(4-브로모-2-클로로벤조일)옥시]-2,5-피롤리딘디온(1.78 g, 5.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류하에 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 오일성 잔류물을 SiO2의 짧은 플러그 위에 올려 놓고 헥산으로 세척한 후, 30 % 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피(30 % 에틸 아세테이트/헥산)하여 무색 오일로서 1-[[2-클로로-4-(트리부틸스탄닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(1.74 g, 60 %)을 수득하였다
실시예 375왕 수지 상 N-[2-클로로-4-(트리-n-부틸스탄닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
A. 왕 수지 상 3-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-알라닌
디클로로메탄(20 mL) 중 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-[(2-프로페닐옥시)카보닐]아미노-L-알라닌 수지(실시예 64; 2 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(509 mg, 0,45 mmol) 및 페닐실란(21.9 mmol)의 혼합물을 35 분 동안흔들어 주었다. 상기 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 디메틸포름아미드/물(1:1)을 사용하여 실온에서 10 분 동안 회전시키고, 다시 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 왕 수지 상 3-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-알라닌을 수득하였다.
B. 왕 수지 상 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
N-메틸피롤리딘온(20 mL) 중 왕 수지 상 3-아미노-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-L-알라닌(2 g), 티오펜-2-카복실산(1.41 g, 11.0 mmol), HOAT(1.50 g, 11.0 mmol) 및 디이소프로필카보디이미드(1.68 mL, 10.7 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 흔들어 준 후, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 왕 수지 상 N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을 수득하였다. Fmoc 기는 N-메틸피롤리딘온 중 25 % 피페리딘으로 처리하고 1 시간 동안 흔들어 줌으로써 분해되었다. 상기 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하고, 왕 수지 상 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을 수득하였다.
C. 왕 수지 상 N-[2-클로로-4-(트리-n-부틸스탄닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌
N,N-디메틸포름아미드 중 왕 수지 상 3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(2.00 g) 및 1-[[2-클로로-4-(트리부틸스탄닐)벤조일]옥시]-2,5-피롤리딘디온(실시예 374; 2.50 g, 4.6 mmol)의 혼합물을 72 시간 동안 흔들어 주었다. 수지를 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하여 왕 수지 상 N-[2-클로로-4-(트리-n-부틸스탄닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을수득하였다.
실시예 376N-[2-클로로-4-(페녹시아세틸)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌의 제조
테트라하이드로푸란(2 mL) 중 왕 수지 상 N-[2-클로로-4-(트리-n-부틸스탄닐)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(실시예 375; 100 mg), 페녹시아세틸 클로라이드(100 ㎕, 0.72 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(18 mg, 0.02 mmol), 탄산칼륨(50 mg, 0.36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(100 ㎕, 0.57 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 흔들어 준 후, 물, 디클로로메탄, 및 메탄올로 세척하였다. 분해 반응은 트리플루오로아세트산/디클로로메탄(1:1; 4 mL)으로 처리하고, 1 시간 동안 흔들어 줌으로써 수행되었다. 분해 용액을 여과하여 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 N-[2-클로로-4-(페녹시아세틸)벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌을 수득하였다.
또한 상기 방법에 의해 제조된 화합물들은 다음과 같다.
실시예 구조 출발물질
377a 실시예 375 및 트랜스-2-페닐-1-사이클로프로판카보닐 클로라이드
378 실시예 375 및 하이드로신남오일 클로라이드
a카복실산은 라세믹이고, 부분입체이성질체 생성물은 분리되지 않았다.
실시예 379N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 2-(디메틸아미노)에틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(실시예 303; 1 mmol), 탄산칼륨(2.1 mmol), 요오드화칼륨(0.2 mmol), 및 (2-클로로에틸)디메틸아민 하이드로클로라이드(1.1 mmol)의 혼합물을 60oC에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, pH를 9로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, 2-(디메틸아미노)에틸 에스테를 수득하였다.
실시예 380N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, [(에톡시카보닐)옥시]메틸 에스테르의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌(실시예 303; 1 mmol), 탄산칼륨(1.1 mmol), 요오드화칼륨(0.2 mmol) 및 클로로메틸 에틸 카보네이트(문헌[Boehme, H. et al.Synthesis1971, 588-590]에 따라 제조됨: 1.1 mmol)의 혼합물을 60oC에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 N,N-디메틸포름아미드를 제거하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 모아진 에틸 아세테이트 층을 염수(100 mL)로세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, 크로마토그래피하여 N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌, [(에톡시카보닐)옥시]메틸 에스테르를 수득하였다.
실시예 381LFA-1/ICAM-1 단백질-단백질 분석
고정된 ICAM-1에 대한 LFA-1의 결합을 차단시키는 능력으로 정의된 LFA-1/ICAM-1 길항 활성은 고체-상 ELISA를 사용하여 정량되었다. 전형적으로, 인간 ICAM-1의 전체 세포외 영역과 인간 IgG의 Fc 영역으로 이루어진 융합 단백질(5dICAM-Ig)을 96개 웰 마이크로티터 플레이트(100 ㎕ PBS 중 0.15 ㎍) 위에 4oC에서 하룻밤동안 코팅시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 37oC에서 1 시간 동안 pH 7.2의 1 % BSA /1 mM MnCl2/0.14 M NaCl/20 mM HEPES 150 ㎕를 사용하여 차단시키고, 워시 버퍼(50 mM 트리스, pH 7.4/100 mM NaCl/1 mM MnCl2/0.05 % 트윈 20)를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 시험 화합물의 원료 용액(100 % DMSO 중 100 μM)을 150 ㎕의 바인딩 버퍼(0.05 % BSA/0.05 % 트윈 20/1 mM MnCl2/0.14M NaCl/20 mM HEPES, pH 7.2) 및 10 % DMSO를 사용하여 50 배로 희석시켰다. 일련의 1:4 희석을 수행하여 0.12 nM 내지 2 μM의 농도 범위를 달성하였다. 웰 당 50 ㎕의 각각의 희석액을 ICAM-1 코팅된 플레이트에 첨가한 후, 트랜스펙팅된 293 세포로부터 유도된 막-결합된 LFA-1(바인딩 버퍼 중 280 ng/mL)을 웰 당 50 ㎕ 첨가하였다. 상기 플레이트를 1 분 동안(실온) 격렬하게 그리고 2 시간 동안(37oC) 천천히 흔들어 주었다. 배양 후, 플레이트를 워시 버퍼를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 마우스 항-인간 인테그린 β2 단일클론성 항체(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼 중 1 ㎍/mL)를 첨가하고, 천천히 교반하면서 1 시간 동안(37oC) 배양시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 워시 버퍼를 사용하여 3번 세척하였다. HRP-결합된 염소 항-마우스 IgG(100 ㎕/웰, 바인딩 버퍼 중 1:1500 희석액)를 각각의 웰에 첨가하고, 1 시간 동안(37oC) 배양시키고, 워시 버퍼를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. TMB 용액(웰 당 100 ㎕)을 발색을 위해(10 분) 첨가하였다. 각각의 웰에 1 M H3PO4100 ㎕를 첨가함으로써 상기 반응을 정지시켰다. 이어서, 플레이트를 450 nm에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 IC50에 의해 측정하고, 표 3a 내지 표 3k에 나타내었다.
실시예 382림프구 혼합배양반응(MLR)
마우스의 두 개의 다른 근교배동물로부터 얻은 마우스 비장 세포의 혼합물은 T-림프구의 증식을 유발한다. T 세포 증식의 규모는 두 개의 균주 사이의 주조직적합 항원에서의 상이한 정도에 좌우된다. 두 개의 균주로부터 얻은 비장 T 림프구는 동종항원 인식에 기인해서 증식하고, 이를 위한 방법에 있어서, 항원-제공 세포상의 ICAM-1과 림프구상의 LFA-1의 상호작용이 필요하다. 동종항원 인식후의 T 림프구 증식을 저해하는 길항제 능력은 일방향 MLR로 측정되고, 여기서 하나의 균주로부터 얻은 세포를 조사하여 다른 균주로부터 얻은 세포의 증식 반응을 측정할수 있게 된다. 비장 세포를 조직 배양 배지(TCM; 하기 참조)로 3 번 세척하였다. C57Bl/6 마우스로부터 수득된 50 ㎕의 비장 세포 현탁액(TCM 중 10 x 106세포/ml로 제조됨)을 96개 웰 U-바닥 조직 배양 플레이트(코스타(Costar), 3799)에 있는 BALB/c 마우스로부터 수득되고 치사량으로 조사된(2000 rad) 동일한 수의 비장 세포에 첨가하였다. 길항제 또는 TCM의 일련의 희석액 100 ㎕를 비장 세포 혼합물에 첨가하였다. 각각의 웰의 전체 부피는 200 ㎕였다. TCM은 10 % 열-불활성된 소태아혈청, 200 mM L-글루타민, 페니실린 및 스트렙토마이신 각각 100 유니트/ml 및 5 x 10-5M 2-머캅토에탄올을 함유한 RPMI1640였다. 길항제의 희석액을 TCM 중에서 제조하였다. 플레이트를 5 % CO2에서 3 일 동안 배양시켰다. 3 번째 날, 0.5 μ Ci의 트리튬표지티미딘(10 μCi/mL)을 모든 웰에 첨가하였다. 세포를 96개 웰 플레이트 회수기에서 6 시간 후 회수하고, 혼입된 트리튬표지티미딘의 양을 액체 섬광계수기에서 측정하였다. IC50을 계산하고, 표 3a 내지 표 3k에 나타내었다. 항-LFA-1(M17) 항체 및 항-CD18(HB226) 항체에 대한 IC50은 각각 0.138 nM 및 3.35 nM였다. 항-Mac-1 항체(M1/70)는 림프구 혼합배양반응을 저해하지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 383Mac-1/ICAM-1 스크리닝 분석
고정된 Mac-1에 대한 ICAM-1 결합과 경합하는 능력으로서 정의된 Mac-1/ICAM-1 길항 활성은 고체-상 ELISA에 의해 정량되었다. 트랜스펙팅된 293 세포로부터 유도된 막-결합된 Mac-1을 96개 웰 마이크로티터 플레이트(50 ㎕/웰, 20 mM Hepes 중 3 ㎍/mL Mac-1, pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2) 위에 4oC에서 하룻밤동안 코팅시켰다. 이어서, 상기 플레이트를 20 mM Hepes, pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2중 0.5 % BSA 100 ㎕/웰을 사용하여 37oC에서 1 시간 동안 차단시키고, 바인딩 버퍼(20 mM Hepes, pH 7.2/0.14 M NaCl/1 mM MnCl2/0.05 % 트윈 20)를 사용하여 3 번(각각 120 ㎕씩) 세척하였다. 시험 화합물을 100 % DMSO에 용해시키고, 바인딩 버퍼 및 10 % DMSO로 1:50으로 희석시켰다. 일련의 1:4 희석을 각각의 화합물에 대해서 수행하였다(농도 범위 0.12 nM 내지 2 μM). 각각의 희석액(25 ㎕/웰)을 플레이트에 첨가하고, 25 ㎕/웰의 5dICAM-Ig(바인딩 버퍼 중 40 ㎍/mL)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 1 분 동안(실온) 격렬하게, 및 2 시간 동안(37oC) 천천히 흔들어 주고, 바인딩 버퍼를 사용하여 세척하였다(3 번, 각각 120 ㎕씩). HRP-결합된 염소 항-인간 IgG(Fc-특이적) 항체(바인딩 버퍼 및 0.05 % BSA 중 0.125 ㎍/mL)를 각각의 웰(50 ㎕/웰)에 첨가하고, 1 시간 동안, 37oC에서 배양시켰다. 이어서, 플레이트를 바인딩 버퍼를 사용하여 3 번 세척하였다(각각 120 ㎕씩). TMB 용액(100 ㎕/웰)을 발색을 위해(10 분) 각각의 웰에 첨가하였다. 1 M H3PO4(100 ㎕/웰)를 사용하여 상기 반응을 정지시키고, 450 nm에서 플레이트를 판독하였다. IC50을 계산하고, 표 3a 내지 표 3k에 나타내었다.
실시예 384Mac-1/피브리노겐 세포에 기초한 스크리닝 분석
고정된 피브리노겐에 대한 세포-표면 Mac-1 부착을 저해하는 능력으로 정의된 세포 Mac-1/피브리노겐 길항 활성은 세포에 기초한 분석에 의해 정량되었다. 인간 피브리노겐을 96개 웰 마이크로티터 플레이트(100 ㎕ TBS 중 1 ㎍) 위에 4oC에서 하룻밤동안 코팅시켰다. 이어서, 플레이트를 TBS 중 10 % 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 150 ㎕를 사용하여 37oC에서 1 시간 동안 차단시켰다. 플레이트를 TBS를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 1.5 % DMSO를 사용하여 62 내지 72 시간 동안 분화된 HL-60 세포(8 x 106/mL)를 IMDM/1 mM MgCl2/1.2 mM CaCl2에서 40 분 동안 6-카복시플루오레세인(아세톤 중 5 mg/mL의 원료 용액을 세포에 첨가하여 100 ㎍/㎖의 최종 농도를 달성함)을 사용하여 형광 표지하였다. 동일한 버퍼의 10 배 초과 부피를 첨가하고, 세포를 윈심분리하였다. 배지를 가만히 따르고, 세포를 RPMI/0.05 % BSA/0.2 mM MnCl2중 2 x 106세포/mL의 농도로 재현탁시켰다. 시험 화합물의 원료 용액(DMSO 중 10 mM)을 DMSO를 사용하여 2.5 mM로 희석시켰다. DMSO로 일련의 1:4 희석을 수행하여 38.2 nM 내지 2.5 mM의 농도 범위를 달성하였다. 각각의 샘플을 추가로 RPMI/0.05 % BSA/0.2 mM MnCl2를 사용하여 50 배로 희석시켰다. 이어서, 동일한 부피의 표지된 세포를 첨가하여, 희석된 화합물을 수유한 튜브를 분석하였다. 분석시 시험한 화합물의 최종 농도는 0.38 nM 내지 25 μM의범위였고, mL 당 1 x 106의 세포 농도를 가졌다. 세포를 천천히 흔들어 주면서 37oC에서 10 분 동안 배양시키고, 피브리노겐이 코팅된 플레이트 위에 분산시키고(100 ㎕/웰), 37oC/5 % CO2에서 30 분 동안 배양시켰다. 결합되지 않은 세포를 TBS를 사용하여 2 번 조심스럽게 세척하였다. 플레이트를 485 nm의 여기 파장 및 530 nm의 방출 파장에서 사이토플루오르 2300(등록상표, Cytofluor 2300)(밀리포어(Millipore)로부터 구입가능함)상에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 IC50으로 측정하였고, 표 3a 내지 표 3k에 나타내었다.
실시예 385호중구(Mac-1 및 LFA-1)/ICAM-1 세포에 기초한 스크리닝 분석
Mac-1 및 LFA-1 둘다 호중구의 세포 표면 상에서 발현된다. 고정된 ICAM-1에 대한 Mac-1 및 LFA-1 매개된 호중구의 결합을 저해하는 길항제 능력은 세포에 기초한 분석에 의해 정량되었다. 전형적으로, 인간 ICAM-1의 전체 세포외 영역과 인간 IgG의 Fc 영역으로 이루어진 융합 단백질(5dICAM-Ig)을 96개 웰 마이크로티터 플레이트(100 ㎕ PBS 중 1 ㎍) 위에 4oC에서 하룻밤동안 코팅시켰다. 이어서, 플레이트를 37oC에서 1 시간 동안 TBS 중 10 % PVP 150 ㎕를 사용하여 차단시켰다. 플레이트를 TBS를 사용하여 3 번(각각 150 ㎕씩) 세척하였다. 건강한 지원자로부터 얻은 전체 혈액으로부터 인간 호중구를 LSM(ICN)을 사용하여 정제하였다. 실시예 287에 기술된 바와 같이 세포(8 x 106/mL)를 IMDM/1 mM MgCl2/1.2 mM CaCl2에서40 분 동안 6-카복시플루오레세인(100 ㎍/mL)을 사용하여 형광 표지하였다. 분석에 사용하기 직전에 세포(8 x 106/mL)를 f-Met-Leu-Phe(10 μM)를 사용하여 실온에서 5 분 동안 자극하고, RPMI/0.05 % BSA/0.2 mM MnCl2를 사용하여 2 x 106세포/mL로 희석시켰다. 시험 화합물의 원료 용액(10 mM)을 DMSO를 사용하여 2.5 mM로 희석시켰다. DMSO로 일련의 1:4 희석을 수행하여 38.2 nM 내지 2.5 mM의 농도 범위를 달성하였다. 각각의 샘플을 RPMI/0.05 % BSA/0.2 mM MnCl2를 사용하여 50 배로 추가 희석시켰다. 이어서, 동일한 부피의 표지된 세포를 첨가하고, 희석된 화합물을 수유한 튜브를 분석하였다. 분석시, 시험한 화합물의 최종 농도는 0.38 nM 내지 25 μM의 범위였고, mL 당 1 x 106의 세포 농도를 가졌다. 세포를 천천히 흔들어 주면서 37oC에서 10 분 동안 배양시키고, ICAM-1 코팅된 플레이트 위에 분산시키고(100 ㎕/웰), 37oC/5 % CO2에서 30 분 동안 배양하였다. 결합되지 않은 세포를 세척하고, 플레이트를 실시예 384에서 기술된 바와 같이 사이토플루오르 2300 상에서 판독하였다. 시험 화합물의 저해 활성을 IC50으로 측정하였고, 표 3a 내지 표 3k에 나타내었다.
하기 표 3a 내지 표 3k는 단백질-단백질 및 세포에 기초한 분석으로부터 얻은 결과를 나타낸다. 또한, 하기 표에서 ND는 검출되지 않음을 의미한다.
실시예 386마우스에서의 지연성 과민증
증감화(sensitization): 첫번째 날, 성숙한 암컷 C57B1/6 마우스(20 내지 25 g)의 면도된 복부의 두 부위에 포스페이트 완충된 염수(PBS)중의 10 mg/ml 메틸화된 소태아혈청(mBSA) 및 프로인트 완전 면역보강제(CFA)의 1:1 혼합물 각각 50 ㎕를 진피적으로 투여하였다. 대조용 마우스에 동일한 부피의 PBS/CFA 혼합물을 투여하였다(비증감됨).
항원투여: 7번째 날, 상기 마우스의 오른쪽 뒷발에 PBS 중 5 mg/ml의 mBSA20 ㎕를 투여하였다. 각각의 마우스의 반대쪽 왼쪽 발에 동일한 부피의 PBS를 주사하였다. 24 시간 후, 모든 마우스의 뒤쪽 두 발의 발 부어오름을 마이크로캘리퍼스로 측정하였다. 발 부어오름 반응을 측정하기 위해, 각각의 마우스에 대해 왼쪽 발의 측정치에서 오른쪽 발의 측정치를 뺐다.
항원투여시, 마취된 마우스의 등에 시간 당 일정한 부피의 저해제(예를 들어, 실시예 226)를 운반하는 알제트(Alzet) 삼투 미니펌프를 피하적으로 이식시켰다. 상기 펌프는 1 일 동안 200 ㎕의 부피를 운반하였다. 화합물의 다른 투여량, 즉 850, 250 및 85 mg/kg/1일에 대해 시험하였다. 저해제는 증류수로 배합하였다. 대조용 마우스에 증류수를 함유한 펌프를 이식하였다. 항체 처리 그룹의 경우, 마우스에 항원투여된 날에 항-마우스 LFA-1(M17), 항-마우스 Mac-1(M1/70) 또는 대조용 래트 IgG를 복강내로 투여하였다.
상기 결과는 Mac-1/LFA-1 저해제가 DTH의 상기 모델에서 투여량 의존적 방식으로 발 부어오름 반응을 저해하는 것을 보여준다. 순환하는 혈청 약물 수치의 측정치는 저해제가 9 μM 및 3 μM(각각 850 mg/kg/1일 및 250 mg/kg/1일)에서 효과적임을 보여준다. 유사한 연구에서, 항-LFA-1 및 항-Mac-1 항체가 또한 상기 반응을 저해하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
항체-처리된 동물에서의 부어오름 반응을 래트 IgG-처리된 동물에서의 부어오름 반응과 비교한다. 화합물-처리된 동물에서의 부어오름 반응을 증류수를 함유한 펌프를 투여받았던 마우스에서의 부어오름 반응과 비교한다.
하기 표 4는 메틸화된 소혈청 알부민에 의한 항원투여에 대한 발 부어오름의저해 퍼센트를 나타낸다.
길항제 저해
항-LFA-1 75 %
항-Mac-1 40 %
실시예 226(9 μM) 77 %
실시예 226(3 μM) 52 %
실시예 226(1 μM) -2 %
실시예 387마우스에서의 파두유-유발된 피부염
성숙한 암컷 BALB/c 마우스(20 내지 25 g)의 오른쪽 귀 양쪽에 80 % 아세톤: 20 % 올리브유 비이클 중 20 mg/ml의 파두유 10 ㎕를 투여하였다(마우스 당 총 20 ㎕). 모든 마우스의 반대쪽 왼쪽 귀에 동일한 부피의 아세톤/올리브유 비이클을 투여하였다. 음성 대조용 마우스의 양 귀에 비이클을 투여하였다. 6 시간 후, 양쪽 귀에서 귀 부어오름을 마이크로캘리퍼스를 사용하여 측정하였다. 귀 부어오름 반응은 각각의 마우스에 대해 오른쪽 귀의 측정치로부터 왼쪽 귀의 측정치를 뺌으로써 결정되었다.
저해제를 3 일에 걸쳐 알제트 삼투 미니펌프를 사용하여 마우스에 투여하였다. 다른 농도의 저해제를 함유한 펌프를 파두유 투여 2 일 전에 마취된 마우스의 등에 이식하였다. 또다른 마우스에 펌프로 동일한 부피의 증류수를 투여하였다. 항체 투여 마우스의 경우, 파두유 투여 18 시간 이전에 항-CD18 항체(HB226) 또는 대조용 래트 IgG를 마우스 당 200 ㎍으로 복강내 투여하였다.
상기 결과는 Mac-1/LFA-1 길항제가 급성 염증 모델에서 투여량 의존적 방식으로 귀 부어오름 반응을 저해하는 것을 증명해준다. 순환하는 혈청 약물 수치의 측정치는 저해제가 4 μM 및 2 μM(각각 250 mg/kg/1일 및 64 mg/kg/1일)에서 효과적임을 보여준다. 유사한 연구에서, 항-CD18 항체가 또한 상기 귀 부어오름 반응을 저해하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다.
항체-처리된 동물에서의 부어오름 반응을 래트 IgG-처리된 동물에서의 부어오름 반응과 비교한다. 화합물-처리된 동물에서의 부어오름 반응을 증류수를 함유한 펌프를 투여받았던 마우스에서의 부어오름 반응과 비교한다.
하기 표 5는 파두유 투여에 대한 귀 부어오름의 저해 퍼센트를 나타낸다.
길항제 저해
항-CD18 65 %
실시예 226(4 μM) 62 %
실시예 226(2 μM) 48 %
실시예 226(1 μM) 8 %

Claims (35)

  1. 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    R1은 식또는의 기이고, 여기서 A는 수소, 히드록시, 아미노 또는 할로겐이고, B는 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C1-C10알콕시이고;
    R2는 식 또는의 기이고, 여기서 R3은 수소, 카복시 또는 C1-C10알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    U, V 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이되, 단 U 및 V가 둘다 수소는 아니고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Y는 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌이거나, 또는 C1-C10알케닐렌 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 히드록시, 페닐메톡시, 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]페닐 또는 [(2,6-디클로로페닐)메톡시]페닐이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y가 아미노, 아세틸아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌, C1-C10알케닐렌, 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    X가 카보닐 또는 설포닐이고;
    Z가 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 여기서 Z를 나타내는 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, 할로겐 또는 C1-C10알콕시로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C10알킬, C1-C10알킬설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 또는 아세톡시 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R1, R2, U, V, W, X, n 및 k는 제 1 항에서와 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 티에닐, 푸릴, 티아졸릴, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리딜, 피리딜, 나프탈레닐, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 1,4-디옥사-8-티아스피로[4,5]데실, 페닐, 또는 C1-C10알콕시, C1-C10알킬, 염소, 브롬, 불소, 히드록시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 알콕시카보닐, 트리플루오로메틸 또는 카복시 중 하나 이상으로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    A가 존재하는 경우, 히드록시, 수소 또는 아미노이고, B가 수소 또는 히드록시이고; W가 수소이고 U 및 V 중 적어도 하나가 메틸 또는 할로겐이고; k가 1이고 Y가 C1-C10알킬렌이거나; k가 0이고; Z가 수소, 페닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 이속사졸이거나 1 내지 3 개의 질소를 갖는 6원 방향족 고리이고, 상기 고리 시스템은 할로겐, 히드록시, C1-C10알콕시, 니트로, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 시아노, 카복시, 트리플루오로메틸, C1-C10알킬, 아미노설포닐 또는 (C1-C10알콕시)카보닐 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 식(여기서, A는 히드록시이고 B는 수소임)의 기인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 1b를 갖는 화합물:
    화학식 1b
    상기 식에서,
    U는 염소 또는 브롬이고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Y는 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌이거나, Y는 C1-C10알케닐렌 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 히드록시 또는 페닐메톡시이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
  7. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 1c를 갖는 화합물:
    화학식 1c
    상기 식에서,
    U는 염소 또는 브롬이고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Y는 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌이거나, Y는 C1-C10알케닐렌 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸 또는 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
  8. 제 5 항에 있어서,
    하기 화학식 1d를 갖는 화합물:
    화학식 1d
    상기 식에서,
    U, V 및 W 중 하나 또는 모두는 할로겐, 수소 또는 메틸이되, 단 U 및 v가 둘다 수소는 아니고;
    X는 카보닐 또는 설포닐이고;
    k는 0이거나 Y는 메틸렌이고;
    R3은 수소, 카복시 또는 C1-C10알킬이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸 또는 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 Y는 메틸렌이다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    U 또는 V 중 하나가 염소 또는 메틸이고, 다른 하나가 수소, 염소 또는 메틸이고; W가 수소이고, X가 카보닐이고, k가 0인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3이 수소이고, Z가 티오펜 또는 페닐이거나, C1-C10알콕시 또는 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환된 티오펜 또는 페닐, C1-C10알콕시, 히드록시, 할로겐, 카복시, 니트로, 아미노설포닐, 시아노 또는 (C1-C10알콕시)카보닐인 화합물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    Z가 페닐이거나, 1 또는 2 개의 불소 또는 히드록시로 독립적으로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제 9 항에 있어서,
    Z가 티에닐인 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌인 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(3,5-디플루오로벤조일)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  15. 제 11 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일아미노)-L-알라닌인 화합물.
  16. 제 11 항에 있어서,
    N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시벤조일)아미노-L-알라닌인 화합물.
  17. 제 11 항에 있어서,
    N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3,5-디히드록시벤조일)아미노-L-알라닌인 화합물.
  18. 제 11 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(3-히드록시벤조일)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서,
    N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  20. 제 12 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  21. 제 12 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  22. 제 12 항에 있어서,
    N-[2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]-6-메틸벤조일]-3-[(티오펜-3-카보닐)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  23. 제 12 항에 있어서,
    N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-2-카보닐)아미노-L-알라닌인 화합물.
  24. 제 12 항에 있어서,
    N-[2,6-디메틸-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-(티오펜-3-카보닐)아미노-L-알라닌인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1e를 갖는 화합물:
    화학식 1e
    상기 식에서,
    R1은 식,또는의 기이고, U 및 V 중 적어도 하나는 염소, 브롬 또는 메틸이고;
    k는 0이거나, Y는 부틸렌이고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Z는 페닐, 티아졸릴 또는 티에닐이거나, Z는 메틸 또는 아세틸아미노 중 적어도 하나로 치환된 페닐, 티아졸릴 또는 티에닐이다.
  26. 제 25 항에 있어서,
    R1이 나프탈레닐이고, R3이 메틸이고, X가 카보닐이고, k가 0이고, Z가 티에닐인 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    N-[2,6-디클로로-4-[[[(1R)-1-(1-나프탈레닐)에틸]아미노]카보닐]벤조일]-3-[(티오펜-2-카보닐)아미노]-L-알라닌인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1f를 갖는 화합물:
    화학식 1f
    상기 식에서,
    U, V 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이되, 단 U 및 v가 둘다 수소는 아니고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Y는 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌이거나, Y는 C1-C10알케닐렌 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, l-아다만틸, 디페닐메틸 또는 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
  29. 제 28 항에 있어서,
    U가 불소 또는 염소이고;
    Y가 메틸렌이거나 k가 0이고;
    Z가 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 화합물.
  30. 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 2
    상기 식에서,
    A3은 수소, 히드록시, 아미노 또는 할로겐이고;
    B3은 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C1-C10알콕시이고;
    R23은 식 또는의 기이고, 여기서, R33은 수소, 카복시 또는 C1-C10알킬이고;
    U3, V3및 W3은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이되, 단 U3및 V3이 둘다 수소는 아니고;
    R4는 수소이거나, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있는 C1-C10알킬 또는 아릴-C1-C10-알킬이다.
  31. 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르:
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 식또는의 기이고, 여기서 A는 수소, 히드록시, 아미노 또는 할로겐이고, B는 아미노, 카복시, 수소, 히드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-C10알킬 또는 C1-C10알콕시이고;
    R2는 식 또는의 기이고, 여기서 R3은 수소, 카복시 또는 C1-C10알킬이고;
    n은 0 또는 1이고;
    U, V 및 W는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C10알킬이되, 단 U 및 v가 둘다 수소는 아니고;
    X는 카보닐, 페닐-치환된 C1-C10알킬렌, 또는 설포닐이고;
    Y는 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노 또는 C3-C10사이클로-알킬 중 하나 이상으로 치환될 수 있는 C1-C10알킬렌이거나, Y는 C1-C10알케닐렌 또는 C1-C10알킬렌티오이고;
    Z는 수소, C1-C10알킬티오, -COOH, -CONH2, 아미노, 1-아다만틸, 디페닐메틸, 3-[[(5-클로로피리딘-2-일)아미노]카보닐]피라진-2-일, 히드록시, 페닐메톡시, 2-클로로-4-[[[(3-히드록시페닐)메틸]아미노]카보닐]페닐, [(2,6-디클로로페닐)메톡시]페닐이거나, Z는 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴, 또는 독립적으로 동일하거나 다를 수 있는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유한 사이클로알킬 또는 아릴인 고리를 2 또는 3 개 함유한 접합된 고리 시스템이고, 상기 고리는 할로겐, 시아노, 아미노, C1-C10알킬 또는 C1-C10아실 기로 모노- 또는 디-치환된 아미노, 아미노설포닐, 니트로, 옥소, 히드록시, 아릴, 아릴옥시, C1-C10알콕시, C1-C10알칸설포닐, C1-C10알킬티오, 아세틸, 아미노카보닐, 히드라지노, 카복시, (C1-C10알콕시)카보닐, 아세톡시, C1-C10알킬, 또는 할로겐, 아미노 또는 C1-C10알콕시로 치환된 C1-C10알킬 중 적어도 하나로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    R6은 C1-C10알킬 또는 -CH2CH2-R7이고, 여기서 R7은 -N(CH3)2,또는이고, 여기서 R8은 수소 또는 메틸이고, R9는 C1-C10알킬 또는 C3-C10사이클로알킬이고;
    k는 0 또는 1이되, 단 Z가 수소, C1-C10알킬티오, 아미노, -COOH 또는 -CONH2인 경우 k는 1이다.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 류마토이드 관절염, 건선, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성대장염, 죽상 경화증, 재발협착증, 췌장염, 이식거부증, 지연성 이식조직 기능, 및 급성 심근경색증 및 뇌졸중을 포함하는 허혈성 재관류 손상 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 있어서,
    류마토이드 관절염, 건선, 다발성 경화증, 크론병, 궤양성대장염, 죽상 경화증, 재발협착증, 췌장염, 이식거부증, 지연성 이식조직 기능, 및 급성 심근경색증 및 뇌졸중을 포함하는 허혈성 재관류 손상 질환을 치료하기 위한 화합물.
  34. 삭제
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