CN1274670C - 二氨基丙酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

其中R1为化学式(2)的基团，并且R1，R2，A，B，U，V W，X，Y，Z，k和n的定义如说明书的化学式(1a)的化合物，对于治疗下列疾病是有效的：类风湿性关节炎，牛皮癣，多发性硬化症，局限性回肠炎，溃疡结肠炎，artheroseclerosis，(心瓣手术后的)再狭窄，胰腺炎，移植体排异，移植体功能延迟和局部缺血性重新灌注损伤引发的疾病，包括急性心机梗死和中风。

Description

二氨基丙酸衍生物
当白细胞迁移到受损组织处，例如由急性心肌梗死，心肺旁路或中风引起的受损组织，就会导致发炎。在心肌梗死时，心脏组织的血流受阻，导致主要由于缺氧(局部缺血)引起的损伤。当血流返回(重新灌注)时，会引起缺血性组织的进一步受损。从血管迁移到受损组织的嗜中性粒细胞，通过与血管表面的粘附分子的相互作用，会引起很严重的重新灌注损伤。嗜中性粒细胞是引起发炎，组织坏死和微脉管系统堵塞的媒介。阻断嗜中性粒细胞与血管壁上的粘附分子的交互作用，是减轻重新灌注损伤的一种有效方法。
一种这样的粘附分子是细胞内的粘附分子-1(ICAM-1)，它是免疫球蛋白(Ig)超基因家族中的一员，它们在血管壁上的活性内皮细胞，活性T细胞，活性B细胞和单核细胞的表面表达。ICAM-1与被称为β2整联蛋白的受体结合，该受体存在于B和T淋巴细胞，单核细胞和嗜中性粒细胞表面。在内皮细胞表面表达的ICAM-1，与在被如血小板活化因子(PAF)和白细胞间介素-8(IL-8)这样的发炎介质所活化的嗜中性粒细胞上表达的β2整联蛋白Mac-1(巨噬细胞识别抗原，也被称为CD11b/CD18，CR3和αMβ2)和/或LFA-1(与淋巴细胞功能相关的抗原-1，也被称为CD11a/CD18，CR3和αLβ2)结合，导致嗜中性粒细胞渗出进入发炎部位前所需的牢固粘附。渗出的活性嗜中性粒细胞粘附在组织床上，引起组织坏死和微脉管系统堵塞。体外研究证实，嗜中性粒细胞与活性心脏肌细胞的结合依赖于β2整联蛋白(Entman等，J.Clin.Invest.，1990，85，1497-1506)。
Mac-1也可与纤维蛋白原结合，后者是一种血浆蛋白质，它在血小板活化因子存在下可促成血小板聚集。血小板与受损组织结合导致纤维蛋白原在血管壁上的沉积。Mac-1-纤维蛋白原的交互作用，可引起嗜中性粒细胞和单核细胞对内皮细胞的粘附。针对整联蛋白αIIbβ3的鼠抗体7E3，也与整联蛋白αVβ3和Mac-1结合，并且它可抑制嗜中性粒细胞与固定的纤维蛋白原的交互作用(Plescia等，J.Biol.Chem.，1998，273，20372-20377)。人源化的7E3的Fab片段已被批准用于预防心脏冠状动脉血栓症病人的缺血性并发症。
在人类中，β2整联蛋白Mac-1的表达在发生心肺旁路(Gillinov等，Ann.Thorac.Surg.，1993，56，847-853)和急性心肌梗死时(Meisel等，J.Am.Coll.Card.，1998，31，120-125)，是向上调节的。人体发生心肌梗死时，可溶的ICAM-1水平也提高(Kaikita等，Japanese Circ.Journal，1997，61，741-748)。
减少ICAM-1和其受体间的交互作用，就会减少嗜中性粒细胞迁移和引起发炎的机会，相应地就会减少由于急性心肌梗死引起的发炎导致的重新灌注损伤。例如，缺乏ICAM-1的老鼠在发生化学腹膜炎时，表现出较少的嗜中性粒细胞迁移(Sligh等，Proc.Natl.Acad Sci.，U.S.A.，1993，90，8529-33)，并在发生中风和肾衰竭时，可免受重新灌注损伤(Soriano等，Ann.Neurol.，1996，39，618-624；Kelly等，J.Clin.Invest.1996，97，1056-63)。
针对ICAM-1的抗体对患有心脏重新灌注损伤的猫，狗和兔类试验动物模型具有保护性，针对CD18的抗体保护老鼠，兔子，猫，狗及各种灵长类动物免受心脏重新灌注损伤(Ma等，Circulation，1992，86，937-946；Lefer等，Am.J.Physiol.，1996，271，H2421-H2429；Zhao等，J.Leukocyte Biol.，1997，62，292-300；Lefer等，Circulation，1993，88，1779-1787)。可阻断ICAM-1活性的生物分子，如ICAM-1，CD11b和CD18的抗体，已显示在发生中风的试验动物中，可减轻发炎损伤(Zhang等，中风1995，26，1438-43；Chen等，Ann.Neurol，1994，35.458-63；Zhang等，Brain Res.，1995，698，79-85；Bowes等，Exp.Neurol，1993，119，215-219)。CD11b的抗体可有效削弱(心瓣手术后的)再狭窄的试验兔子的新内壁(neointimal)增长(Rogers等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1998，95，10134-10137)。阻断ICAM-1活性的抗体是国际专利申请9302191，9402175，9404188，9408620，9412214，9726912和美国专利5,695,760所讨论的主题。针对小鼠ICAM-1的反义寡核苷酸已显示可减轻老鼠的重新灌注损伤和肾衰竭(Stepkowski等，J.Immunol，1994，153，5336-46；Haller等，Kidney Int.，1996，50，473-480)。这类分子已取得专利权(美国专利5,591,623和5,580,969)。
然而，拮抗ICAM-1和其配体间交互作用的化合物，例如小分子(即低分子量)，在治疗重新灌注损伤时，比抗体和反义寡核苷酸有优势，因为小分子具有更大的组织渗透性，没有免疫原性，半衰期较短，成本较低，并且一般在紧急情况下的危险性更低。因此，人们需要可阻断ICAM-1活性的非生物分子的化合物，作为治疗如缺血性重新灌注损伤的急性发炎的药物。许多专利和专利申请涉及可阻断ICAM-1活性的化合物，例如美国专利5,288,854，5,530,157，5,489,598，5,464,855，5,708,141，5,707,985，国际专利申请9640641和9807423。
本发明涉及能阻断ICAM的活性，并因此特别适于治疗急性心肌梗死引起的重新灌注损伤的化合物。更优选地，本发明涉及化学式如下的化合物：
其中R1代表下列化学式的基团：
Figure C9981209900132
或
其中A为氢，羟基，氨基，或卤素，并且B为氨基，羧基，氢，羟
基，氰基，三氟甲基，卤素，低级烷基，或低级烷氧基；R2代表下列化学式的基团：
Figure C9981209900141
Figure C9981209900142
或
其中R3为氢，羧基，或低级烷基；
n为0或1；
U，V和W独立地为氢，卤素，或低级烷基，前提是U和V不都为氢；
X为羰基，苯基取代的低级亚烷基，或磺酰基；
Y为可被一个或多个氨基，取代氨基或环状的低级烷基取代的低级亚烷基，或Y为低级亚烯基，或低级亚烷硫基；
Z为氢，低级烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，羟基，苯基甲氧基，2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯基，[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基，或Z为下列之一：
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环独立地是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的任何一个环都可不带取代基或被下列基团至少之一取代：
卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，低级烷氧基，低级烷磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，低级烷氧基羰基，乙酸基，低级烷基或被卤素，氨基或低级烷氧基取代的低级烷基；
k为O或1，前提是当Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，k为1；
及其适合药用的它们的盐和酯。
卤素一般是指溴，氯，氟和碘。对于U，V，和W，优选的卤素为溴，氯，和氟。
低级烷基是指饱和的烃链，如甲基，乙基，丙基等。链长度优选为1～10个碳原子，更优选为1～4个碳原子，包括在本段定义的任何支化碳原子。本发明的低级烷基取代基可以是支化的，这是指在低级烷基的一个或多个碳原子上结合有一个或多个其它的低级烷基，如异丁基或2-乙基-4-甲基戊基。低级烷基取代基也可以是非支化的，这是指不带烷基取代基的直链。各种低级烷基的实例有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，二级丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基。低级烷基可以被其它基团取代，优选为如下定义的卤素或低级烷氧基。取代的低级烷基的例子包括2-羟乙基，2-甲氧基丙基，3-氧代丁基，氰甲基，三氟甲基，2-硝基丙基，苄基，包括对-氯代苄基和对-甲氧基苄基，和2-苯乙基。
低级烷氧基是指通过氧原子结合到其它基团上的如上定义的支化或非支化的低级烷基(即烷基醚)。实例有甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。这样的基团可以带取代基，优选的取代基为卤素或如上定义的低级烷基。
低级亚烷基是指与两个其它基团相连，即在两端各自结合另一个基团的烃链，例如亚甲基，亚乙基，亚丁基等。这样的取代基优选含1～10个碳原子，更优选含1～5个碳原子。这样的基团可以带取代基，优选带有氨基，乙酰氨基(通过氮原子相结合的低级烷基羰基)，或环状低级烷基。后者是指饱和的烃环，优选共含有3～10个亚甲基(包括附带的碳原子)，更优选含有3～6个碳原子。实例有环丙基，环丁基，环己基。
低级亚烯基是指含一个双键，并且与两个其它基团相连，即在两端各自结合另一个基团的烃链。这样的取代基优选含有1～10个碳原子，更优选含有2～6个碳原子，包括支化的碳，并且可以是支化或非支化的，支化或非支化的定义如前面对烷基所作的定义可为如上定义的支化或非支化的烷基。实例为-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-和-CH＝CH-CH2-。
低级烷硫基是指通过二价硫原子连接的低级烷基，例如甲硫基或异丙硫基。
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基是指含3～10个环原子，优选含3～6个环原子的非芳香环。对于本定义，环烷基包括杂环烷基。因此如上所定义，这样的环只有烃基(即亚甲基)，或在一个或多个亚甲基处可包括一个或多个杂原子，优选为单个或任意组合的的氮，硫或氧原子。所述环可含双键。这样的环可不带取代基或带至少一个可能的取代基。“至少一个”是指该环可带有一个可能的取代基，或带有多个相同的取代基，或带有任意组合的各种可能的取代基。取代优选是在碳上而不是在杂原子上。这样的环的实例为环己基，乙基环戊基，哌啶基，吡咯烷基，吗啉基等。当提到特定的环，如环己基或其类似物时，除非另外指出，这样的环是非取代的。因而环己基是指“非取代的环己基”，同时取代的环己基是指带一个或多个取代基的环己基。
含0～3个相同或不同杂原子的芳基是指含5～6个环原子的芳环。对于本定义，芳基包括杂芳基。因此如上所定义，这样的环可以仅由碳构成，或者在一个或多个亚甲基处，单独或组合地包括一个或多个杂原子，优选氮，硫或氧原子。这样的环可不带取代基或如上面对环烷基所定义的那样带有取代基。这样环的实例为苯基，噻吩(thiophene用在此处与噻吩基thineyl同义)，甲基噻吩，吡啶(吡啶基)，间-或邻-硝基苯基。对-甲苯基，间-或对-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，对-氯代苯基，对-氰基苯基，间-甲硫基苯基，2-甲基-5-硝基苯基，2，6-二氯苯基，全氟苯基等。当提到特定的环，如苯基，噻吩，吡啶等时，除非另外指出，这些环是不带取代基的。因而噻吩是指“非取代的噻吩”，同时取代的噻吩是指带一个或多个取代基的噻吩。
芳基-低级烷基是指带低级烷基取代基的芳环，它通过取代基与另一基团相连。在本说明书中，芳基是指含5～6个环原子的芳环，优选所有环原子都为碳原子，并且该环优选不另外带取代基。苯基-低级烷基是指带低级烷基取代基的苯环，它通过取代基与其它基团相连。实例有苄基(苯甲基)，苯乙基等。
含有2个或3个各自为如上所定义的环烷基或芳基环的稠环体系，是指二元或三元稠合环，是芳环与非芳环的任意组合，这些环可以是不带取代基的，或被如上所定义的卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧基，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，烷氧基羰基，或乙酸基取代。这种环的例子为萘，吲哚，二氢吲哚，苯并咪唑，羟吲哚，苯并三唑等。
氨基低级烷基是指被氨基取代的低级烷基，并且它通过低级烷基的一个碳原子与其它基团相连。这与取代氨基是不同的，后者是通过氮原子与其它基团相连的。
取代氨基是指被别的基团单取代或双取代氨基，优选的取代基为低级烷基(如甲基)或低级酰基(如乙酰基)。低级酰基是指从低级烷基羧酸或芳基羧酸衍生的基团。实例为乙酰基，丙酰基，丁酰基，三甲基乙酰基，苯甲酰基等。
芳氧基是指通过氧原子与其它基团相连的芳基。一个例子为苯氧基。
低级烷烃(或烷基)磺酰基是指与磺酰基相连的烷基，磺酰基与其它基团相连，例如甲基磺酰基等。
低级烷氧基羰基是指通过羰基与另一基团相连的低级烷氧基，低级烷氧基羰基的实例为甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基等。
当W为氢时，U和V的位置是相等的，因此U和V是对称的，并且标志U和V可交换使用。因此在此处，W为氢，U是第一取代基，而V是第二取代基的化合物，与将V认作为第一取代基，而将U认作为第二取代基的化合物的是等效的。例如，U为氯，V为氢的化合物与V为氯，U为氢的化合物是等效的。因此对这样一种化合物的描述也是对其等效物的描述。这不是说U和V一般一定要相同。在本发明的任何化合物中，U和V彼此是独立的，因此可以相同，也可以不同。
在一系列可能的取代基之前后的“至少被……中之一取代”是指被一种取代基中的一个或多个基团取代，或被多种取代基的组合取代。例如，至少被卤素，甲基，或羟基中之一取代，包括被两个溴，或一个氯，一个溴，和一个碘，或一个氯和一个甲基，或一个氟，一个甲基，和一个羟基，或两个羟基，或两个甲基和一个羟基，或一个甲基，或一个溴等所取代。在任何这样的权利要求中，可用的取代基的选取限于列于该权利要求中的特定的取代基。因此，涉及至少被甲基或羟基之一取代的基团的权利要求，将不包括被例如一个甲基和一个溴，或一个甲基，一个羟基和一个硝基取代的基团。
在文献中，适合药用的盐和酯是大家熟知的，并且可以根据化合物的化学特性用常规方法制备。对于酸性化合物，适合药用的盐的实例为碱金属或碱土金属，如钠，钾，钙，镁，碱性胺或碱性氨基酸，氨或烷基胺的盐。本发明化合物的盐特别优选为钠盐。本发明任何一种化合物的钠盐都可以通过用氢氧化钠处理酸很容易地获得。这种钠盐的实例为3-苯甲酰氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸的钠盐和N-[2-氯-4-[[[(羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(噻吩-2-羰基)氨基]-丙氨酸的钠盐。对于碱性化合物，无机酸盐或有机酸盐的实例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，和对-甲苯磺酸的盐。适合药用的酯的例字包括如甲基，乙基，正丙基等的非支化低级烷基酯。
本发明包括下列化合物：化学式1a的化合物，其中R1为
Figure C9981209900181
并且R2为
Figure C9981209900182
或
Figure C9981209900183
或
Figure C9981209900184
或
Figure C9981209900185
或
Figure C9981209900186
或
Figure C9981209900187
或
Figure C9981209900188
或
Figure C9981209900189
或
Figure C99812099001810
化学式1的化合物，其中R1为 并且R2为
Figure C99812099001812
或
Figure C99812099001813
或 或 或
Figure C99812099001816
或 或
Figure C99812099001818
或 或 其中R1为并且R2为
Figure C99812099001822
或 或
Figure C99812099001824
或或 或
Figure C99812099001827
或 或
Figure C99812099001829
或或
Figure C9981209900191
的化合物，其中R1为 并且R2为
Figure C9981209900193
或
Figure C9981209900194
或
Figure C9981209900195
或
Figure C9981209900196
或
Figure C9981209900197
或 或或
Figure C99812099001910
或
Figure C99812099001911
的化合物，其中R1为并且R2为
Figure C99812099001913
或 或
Figure C99812099001915
或或 或
Figure C99812099001917
或
Figure C99812099001918
或 或的化合物，其中R1为
Figure C99812099001921
并且R2为 或
Figure C99812099001923
或
Figure C99812099001924
或
Figure C99812099001925
或
Figure C99812099001926
或
Figure C99812099001927
或 或
Figure C99812099001929
或
Figure C99812099001930
的化合物，其中R1为并且R2为 或
Figure C99812099001933
或 或
Figure C99812099001935
或 或 或 或
Figure C99812099001939
或 的化合物，其中R1为 并且R2为
Figure C9981209900201
或 或
Figure C9981209900203
或
Figure C9981209900204
或
Figure C9981209900205
或
Figure C9981209900206
或 或
Figure C9981209900208
的化合物。
一方面，本发明包括化学式1a的化合物，其中：
Y为可被氨基，乙酰氨基，或环状低级烷基，低级亚烯基，低级亚烷硫基取代的低级亚烷基；
X为羰基或磺酰基；
Z为氢，低级烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2个或3个环的稠环体系，所含的环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，并且此处代表Z的环可以是非取代的，或至少被下列基团之一取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧基，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷基磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，低级烷氧基羰基，或乙酸基；
其中R1，R2，U，V，W，X，n和k的含义如上，并且包括其适合药用的盐和酯。
另一方面，本发明包括化学式1b的化合物：
其中U为氯或溴，X为羰基，苯基取代的低级亚烷基，或磺酰基；Y为可被一个或多个氨基，取代氨基或环状低级烷基取代的低级亚烷基，或Y为低级亚烯基或低级亚烷硫基；
Z为氢，低级烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，羟基，苯甲氧基，或Z为下列之一：
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环
体系，这些环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，
其中的任何一个环都可不带取代基或被下列基团中至少之一取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，低级烷氧基羰基，乙酸基，低级烷基或被卤素，氨基或低级烷氧基取代的低级烷基；
k为0或1，前提是当Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，k为1；
化学式1c的化合物：
其中U，X，Y，Z和k的含义与化学式1b中一样；
化学式1d的化合物：
Figure C9981209900212
其中U，V和W中的任何一个或全部可以是卤素，氢，或甲基，前提是U和V不都为氢；X为羰基或磺酰基；k为0或Y为亚甲基，R3为氢，羧基，或低级烷基；Z的含义与化学式1b中一样；
并且当Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，Y为亚甲基。
化学式1e的化合物：
其中R1为下列化学式的基团
Figure C9981209900222
Figure C9981209900223
或
U和V中至少一个为氯，溴或甲基；k为0或Y为亚丁基；X为羰基，苯基-低级烷基，或磺酰基；并且Z为氢，苯基，噻唑或噻吩，或Z为被至少一个甲基或乙酰氨基取代的苯基，噻唑，或噻吩；
并且当Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，Y为亚丁基；
化学式1f的化合物：
Figure C9981209900225
其中U，V和W各自为氢，卤素，或低级烷基，前提是U和V不都为氢；
X为羰基，苯基-低级亚烷基，或磺酰基；
Y为可被氨基，取代氨基，环状低级烷基，低级亚烯基或低级亚烷硫基取代的低级亚烷基，k和Z的含义与化学式1b中一样。
在化学式1e的化合物中，优选R1为萘基。
在优选的化学式1d的化合物中，U或V之一为氯或甲基，同时另一基团为氢，氯或甲基；W为氢；并且X为羰基，k为O，特别优选U或V之一为氯，同时另一基团为氢，W为氢，R3为氢。
在所有上述化合物中，优选的化合物为其中的Z为噻吩基，呋喃基，噻唑基，环戊基，环己基，哌啶基，吡啶基，萘基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4，5]癸基，苯基，或被一个或多个下列基团取代的苯基：低级烷氧基，低级烷基，氯，溴，氟，羟基，硝基，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，三氟甲基，或羧基。同样优选的是，当化合物中有A存在时，其为羟基，氢，或氨基，同时B为氢或羟基；W为氢并且U和V中至少有一个是甲基或卤素；k为1，并且Y为低级亚烷基；或k为0；Z为氢，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，或异噁唑基或一个带1个至3个氮原子的六元芳环体系，该环体系可以是非取代的，或至少被下列基团之一取代：
卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，取代氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基。
这种特别优选的化合物的实例为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(二苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(1-金刚烷基羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(1，4-二噁-8-噻螺[4.5]癸烷-6-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-苯氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(呋喃-2-羰基)氨基-L-丙氨酸：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(5-硝基呋喃-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基)苯甲酰基]-3-(5-溴代呋喃-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基)苯甲酰基]-3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(哌啶-4-羰基)氨基-L-丙氨酸：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-脯氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(1，2，3-噻二唑-4-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(异噁唑-5-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-氯-2-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2，4-二甲基噻唑-5-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[[(3S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-基]羰基]氨基]-L-丙氨酸。
当Z为环烷基时，这种特别优选的化合物的实例为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(环丙基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2，2-二氯-1-甲基环丙基)羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(1-苯基环丙基)羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(环丁基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(环戊基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[1-(2-甲氧乙基)环戊基羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(1-苯基环戊基)羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(1-甲基环己基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(1-氨基环戊基)羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[顺-4-氨基环己基)羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[反-6-氨基-3-环己烯-1-羰基]氨基-L-丙氨酸；
3-[[反-4-(氨基甲基)环己基]羰基]氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(1-氨基环己基)羰基]氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(3-氨基环己基)羰基]氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基1-L-丙氨酸；
本发明更优选的化合物是化学式1d的化合物，其中Z为噻吩，或Z为苯基，或Z为被至少一个卤素或甲基取代的噻吩，或Z为被至少下列基团之一取代的苯基：卤素，羟基，氰基，低级烷基，低级烷氧基，氨基，取代氨基，氨基羰基，硝基，氨基磺酰基，乙酸基，或取代的低级烷基，或Z为五元或六元环，环上带0～3个选自O，N和S的相同或不同的杂原子，该环可以是非取代的，也可是被羟基取代的，或Z为至少含一个苯环及一个或两个别的环的稠环体系，别的环各自为5元或6元环烷基或芳基，可被0～3个选自O，N和S的相同或不同的杂原子取代，其中任何一个环可以是非取代的，或被至少一个低级烷氧基，卤素，氧基，或羟基取代。
这种优选的化合物的实例为：
3-(3-氨基-5-硝基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-溴-5-硝基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-硝基-5-三氟甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲基-5-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲基-4-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(4-氨基-3-甲苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(4-溴-3-甲苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-甲基-3-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-氨基羰基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(呋喃-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-氟-5-三氟甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(4R)-噻唑烷-4-羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(4R)-4-羟基-L-脯氨酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[2，3-二氢-1H-吲哚-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；
在上面描述的化学式1d的化合物中，特别优选的是，Z为噻吩(即如上定义的非取代的噻吩)，或被至少一个卤素或甲基取代的噻吩(如上定义，这种用法是指一个卤素或一个甲基，或两个或多个卤素，或两个或多个甲基，或卤素与甲基的任意组合。这种化合物的实例为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(3-溴代噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(5-溴代噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-氯代噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(5-氯代噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(4，5-二溴代噻吩2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-甲基噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(5-甲基噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是带1～3个氮原子的五元或六元环，即在环原子中包括1～3个氮原子的杂环(例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(吡咯-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(5-硝基吡唑-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(吡啶-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(6-甲基吡啶-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[5-(3，4-二溴丁基)吡啶-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(吡啶-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2-氯吡啶-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(6-氯吡啶-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2-羟基吡啶-3-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(吡嗪-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-[[(5-氯-2-吡啶)氨基]羰基]吡嗪-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2，4-二羟基嘧啶-5-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2，4-二羟基嘧啶-6-羰基)]氨基-L-丙氨酸)。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是苯基(即如上所定义的非取代苯基)或至少被羟基，氰基，低级烷基或取代的低级烷基之一取代的苯基，例如：
3-苯甲酰氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-氰基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，4-二甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基-4-甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-羟基-4-甲苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是被至少一个羟基取代的苯基。这种特别优选的化合物的实例为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸，和
N-2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯基甲酰基)氨基-L-丙氨酸。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是至少被低级烷氧基，-O-C(O)-CH3，或-C(O)-O-CH3之一取代的苯基(例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(2-乙酸基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-乙氧基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-戊氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸)。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是至少被一个卤素取代的苯基，例如：
3-(2-溴苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-溴苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(2-氯苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-氯苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(4-氯苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(3-碘苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(3-氯-5-氟苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氯苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二溴苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2，4，5-三氟苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸。
在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是至少被氨基，取代氨基，硝基，或氨基磺酰基之一取代的苯基(例如：
3-(3-氨基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(4-氨基磺酰基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-二甲基氨基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-二甲基氨基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二硝基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(2-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-硝基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(3-氨基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-L-丙氨酸。
此外，在上面描述的化学式1d的化合物中，Z可以是含有至少一个苯环并含有一个或两个其它环的稠环体系，其它环各自独立地为带有0～2个相同或不同的选自O，N，S的杂原子的5元或6元环烷基或芳基，这些环中的每一个都可以是非取代的，或至少被低级烷氧基，卤素，氧，或羟基之一所取代(例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(1，2，3，4-四氢萘-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(DL-7-甲氧基-1，2，3，4，4αβ，9，10，10αβ-八氢-2β-菲羰基)]氨基-L-丙氨酸；
3-(6-溴-2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-4-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(苯并呋喃-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基)-3-(苯并噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基)羰基]苯甲酰基]-3-(苯并咪唑-5-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(苯并噻唑-6-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基)羰基]苯甲酰基]-3-(萘-1-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(萘-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(异喹啉-1-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(喹啉-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-甲氧基喹啉-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(喹啉-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(喹啉-4-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基)苯甲酰基-3-[(噌啉-4-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-羟基喹喔啉-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-氧-4H-1-苯并吡喃-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-氧-2H-1-苯并吡喃-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(蒽-9-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(1，2，3，4-四氢吖啶-9-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-甲氧基-11-氧-11H-吡啶并[2，1]喹唑啉-8-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(9-氧-9H-噻吨-3-羰基)氨基-L-丙氨酸。
Y为亚甲基的化学式1a的化合物的实例为：
3-乙酰氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(环戊基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(环己基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-2-(苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-甲氧基苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-硝基苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-三氟甲苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(3，5-二硝基苯基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-噻吩基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-吡啶基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-萘基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(9H-芴-9-基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-[[(2S)-2-羧基-2-[2-氯-4-[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰氨基]乙基氨基羰基]甲基]苯并噻唑-3-鎓盐；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-乙酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
其中Y为-CH2CH2CH2-的化学式1d的化合物，也是本发明的一部分，这类化合物的例子为：
3-(4-氨基丁酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-羧基-1-氧代丁基)氨基-L-丙氨酸。
本发明包括其中Y为-CH2CH2-，或-C(CH3)2CH2-，或-CH(CH3)CH2-，或-CH2CH(CH3)CH2-，或-CH2CH(CH3)-，或 的化学式1d的化合物，例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-苯基丙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)丙酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(哌啶-1-基)丙酰基氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3RS)-3-苯基丁酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-环己基-(2S)-2-(1-吡咯基)丙酰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(三甲基乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(2-甲基丙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲基丁酰基)氨基-L-丙氨酸)。
其中Y为-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，或-CH2S-的化学式1d的化合物，也是本发明的一部分(例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-吡啶基硫代乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(嘧啶-2-基硫代)乙酰基]氨基-L-丙氨酸；
3-(丁-2-烯酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(吡啶-3-基)丙-2-烯酰基]氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰基]氨基-L-丙氨酸)。
本发明还包括其中Y为被氨基取代的低级亚烷基的化学式1d的化合物。在此化合物中，Y可以是
Figure C9981209900361
或
Figure C9981209900362
或
Figure C9981209900363
(例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-甲硫氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-赖氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-苯基丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-天冬酰胺酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-色氨酰基)氨基-L-丙氨酸；或
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-γ-谷氨酰基)氨基-L-丙氨酸)。在这点上，其中Y为被氨基，低级烷基，低级烷基氨基，或三氟甲基取代的低级亚烷基的化学式1f的化合物也是本发明的一部分。
这样的化合物的实例有上面的化合物，还包括下列化合物：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(N-甲基-L-丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(N-甲基甘氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-亮氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(2-氨基-2-甲基丙酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]-氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-氨基-4，4，4-三氟丁酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(3-氨基-2-甲基丙酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[4-(2，6-二氯苯基)甲氧基-L-苯基丙氨酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-丝氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[O-(苯甲基)-L-丝氨酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-苯基甘氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(3-氨基丁酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-硝基-L-苯丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-氟-D，L-苯丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(D-酪氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(D-天冬氨酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(D-色氨酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(L-丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(D-丙氨酰基)氨基-L-丙氨酸。
本发明还有一部分是化学式1a的化合物，其中R1为化学式
Figure C9981209900371
的基团；R2为化学式
Figure C9981209900372
的基团；W为氢，并且U或V之一为氯，氟，溴，或甲基，而另一个为氢，X为羰基；Y为-CH＝CH-或k为0；并且Z为噻吩或苯基，或被一个或多个低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基取代的噻吩或苯基。这种化合物优选化学式1d的化合物，其中X为羰基，k为0，并且Z为噻吩或苯基，或被一个或多个低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基取代的噻吩或苯基(与前述化合物的不同之处在于，优选Y不存在)。在这两种情况下，优选Z为噻吩或苯基，或被甲基，甲氧基，氯，溴，氟，羟基，或硝基取代的噻吩或苯基。实例为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-甲氧基噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸。
本发明还有一部分是化学式1a的化合物，其中R1为化学式
Figure C9981209900381
的基团，或R1是化学式 的基团；R2为化学式
Figure C9981209900383
或
Figure C9981209900384
的基团；W为氢，并且U或V之一为氯或溴，另一个为氢，或U或V之一为甲基，另一个为氯或溴；X为羰基；Y为被环烷基(优选环己基)取代的低级亚烷基，低级亚烷硫基，非支化的低级亚烷基或亚烯基，或k为0；而Z为噻吩，呋喃，环戊基，环己基，哌啶，吡啶，萘，苯并噻吩，苯并噻唑，1，4-二氧代-8-硫代螺[4，5]癸基，或苯基，或被一个或多个低级烷氧基，低级烷基，氯，溴，氟，羟基，硝基，氰基，氨基，取代氨基，甲基.氨基磺酰基，三氟甲基，烷氧基羰基，或羧基取代的苯基。
本发明的另一种化合物是化学式1a的化合物，其中U，V和W各自为氯，溴或氟。
本发明还有一种化合物是化学式1a的化合物，其中Z为噻吩，呋喃，噻唑，环戊基，环己基，哌啶，吡啶，萘，苯并噻吩，苯并噻唑，1，4-二氧代-8-硫代螺[4，5]癸基或苯基，或被一个或多个低级烷氧基，低级烷基，氯，溴，氟，羟基，硝基，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，三氟甲基或羧基取代的苯基。
本发明的一种化合物是化学式1a的化合物，其中R1为化学式 的基团，A为羟基，氢或氨基，B为氢或羟基，或者R1是化学式
Figure C9981209900392
的基团，而B为氢或羟基；R2为化学式
Figure C9981209900393
的基团，W为氢，并且U和V中至少一个为甲基或卤素；X为羰基，磺酰基或苯基低级烷基；k为0或Y为低级亚烷基；Z为氢，苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑或异噁唑基。如上所述，除非另外指出，这些特定的环是非取代的。Z也可以是带1～3个氮原子的取代的或非取代的六元芳环。这些环中的任何一个(苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，异噁唑基或带1～3个氮原子的六元芳环)可以是非取代的，或至少被卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，取代氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基之一所取代。例如：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(苯基磺酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氟-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(苯甲基)氨基-L-丙氨酸；
3-(3-羧基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[4-[[[(3-氨基苯基)甲基氨基]羰基]-2-溴苯甲酰基-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(3，5-二羟基苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[2-羟基苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(3-羟基苯甲酰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[4-[[(3-氨基苯甲酰基)氨基]甲基]-2-氯苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸。
因此，所述化合物是如化学式1a所描述的化合物，另外若存在，A为羟基，氢，或氨基，而B为氢或羟基；W为氢，并且U和V中至少之一为甲基或卤素，k为0，或Y为低级亚烷基；而Z为氢，苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，取代氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，低级烷氧基羰基，或取代氨基之一所取代。在更优选的化合物中，U和V之一为氯或溴，而另一个为氢，并且X为羰基，Y为亚甲基，或k为0，而Z为噻吩或苯基，或至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基之一所取代的噻吩或苯基。在任何一个这样的优选化合物中，R1可以是化学式为
Figure C9981209900401
的基团。
上述化合物优选X为羰基(例如：
N-[2-氯-4-[5-[(3-羟基)苯基甲基氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-(1-氧-3-苯丙基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸)。
上述化合物还优选X为羰基，R1为化学式 的基团，该基团优选化学式为
Figure C9981209900412
的基团，例如A为羟基，而B为氢，特别是W为氢，U和V中的一个为氯或溴，而另一个为氢(或U为氯或溴，如较前所定义的，其意思是相同)，并特别优选k为0或Y为亚甲基。
更优选的化合物中，当Z为苯基或噻吩，或至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基之一取代的苯基或噻吩时，k为0。当Z为如上所述的苯基或噻吩时，在一种优选的化合物中，R2为化学式 的基团(例如：N-[2-氯-4-[(2-苯基-反-环丙基)羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸)。在另一种优选的这类化合物中，R2是化学式
Figure C9981209900414
的基团(例如N-[2-氯-4-(苯氧基乙酰基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸)。在另一种优选的这类化合物中，R2是化学式
Figure C9981209900415
的基团，特别优选其中R3为氢(例如N-[2-氯-4-(3-苯基-1-丙烯基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸)。
其中R3为氢的化学式1e的化合物的实例为：
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[(1H-苯并咪唑-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-溴-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(5-甲基噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸)，和
N-[2-氯-4-[[[(1H-吲唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
其中R3为甲基的化学式1e的化合物的实例为：
3-(1-丁磺酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)磺酰基]氨基-N-[2-氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-溴-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，和
N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸，
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸，和
3-(苯甲酰氨基)-N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
特别优选最后四个化合物。
本发明的另一种化合物是化学式1a的化合物，其中R1为化学式
Figure C9981209900431
的基团，A为羟基或氨基，而B为氢；R2为化学式
或
Figure C9981209900434
的基团，W为氢，并且U和V中至少一个为甲基或卤素；X为羰基，磺酰基或苯基低级烷基；k为0或Y为低级亚烷基；而Z为氢，苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的任何一个可以是非取代的，或至少被下列基团之一取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基所取代。在任何一个这种化合物中，R1可以是化学式 的基团。
本发明的另一种优选化合物，是化学式1a的化合物，其中R1是化学式
Figure C9981209900436
的基团，A为羟基或氨基，B为氢；R2为化学式 的基团；W为氢，并且U和V中至少一个为甲基或卤素；X为羰基；k为0或Y为亚甲基；并且Z为噻吩或苯基，或至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟，或硝基中之一取代的噻吩或苯基。在优选的这种化合物中，R3为氢，k为0，并且这种化合物更优选其中的Z为噻吩或至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟或硝基中之一取代的噻吩。在另一种优选的化合物中，U和V中的一个为氯或溴，而另一个为氢。在任何一个这样的优选化合物中，R1可以是化学式
Figure C9981209900441
的基团。
本发明的一部分是化学式1a的化合物，其中R1是化学式 的基团，A为氨基或羟基，B为氢；R2是化学式
Figure C9981209900443
的基团；U，V和W中的任何一个或全部为氢，卤素或甲基，前提是U和V不都为氢；X为羰基或磺酰基；k为0或Y为亚甲基，此处特别优选U和V中的一个为氯或甲基，而另一个为氢，氯或甲基；W为氢；并且X为羰基，k为0；而且，其中R3为氢，Z为噻吩或苯基，或至少被下列基团之一取代的噻吩或苯基：低级羧基或低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基或低级烷氧基羰基，特别优选苯基或分别被氟或羟基取代的苯基；或噻吩基。
在另一种优选的这类化合物中，R3为氢；U或V中的一个为卤素(优选溴，氯，或氟)，而另一个为氢；而X为磺酰基；并且k为0。在优选的化合物中，W为氢，U或V中的一个为氯或溴，而另一个为氢；X为羰基；Y为亚甲基或k为0；Z为噻吩或苯基，或至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟，或硝基中之一取代的噻吩或苯基。
在另一种优选的化合物中，卤素为溴，氯，或氟，W为氢，U和V为卤素或甲基(彼此是独立的，例如所有卤素和甲基的任意组合，如两个氯，或一个溴和一个甲基等等)。在优选的这种化合物中，X为羰基。另外Z可以是噻吩或苯基，或至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基或低级烷氧基羰基中之一取代的噻吩或苯基。
在另一种优选的化合物中，Z为噻吩或苯基，或至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基中之一取代的噻吩或苯基。优选Z为噻吩。在特别优选的这种化合物中，W为氢，U和V为卤素或甲基，X为羰基，并且Z为噻吩。在任何一个象这样的优选化合物中，R1可以是化学式
Figure C9981209900451
的基团。
特别优选地，本发明包括如前面所定义的化学式1d的化合物。在化学式1d的化合物中，优选R3为氢，U或V中的一个是卤素，而另一个为氢(或等效地，U为卤素，V为氢)，X为磺酰基，k为0，特别优选其中W为氢。化学式1d的化合物还优选W为氢，Z为氢，或Z为下列基团之一：含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，环烷基，芳基或稠环中的任何一个可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，低级烷氧基羰基或乙酸基。在特别优选的化合物中，U为甲基，而V为氢。这类化合物的实例为：
N-[4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸；和
3-(苯甲酰氨基)-N-[4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基-苯甲酰基]-L-丙氨酸。
上面的化合物还优选其中U和V各自为溴，氯，氟或甲基，特别优选其中Z为苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基.这种化合物优选Z至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟，或硝基中之一所取代。这种化合物还优选其中Z为噻吩或苯基，或至少被甲基，卤素，甲氧基，或羟基之一取代的噻吩或苯基。
上述化合物还优选其中U和V各自为溴，氯，氟或甲基，X为羰基。特别优选的化合物中，X为羰基，Z为噻吩或苯基，或至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基之一取代的噻吩或苯基。后一化合物优选U和V各自为氯或甲基，特别优选Z为取代的噻吩。这种化合物的实例包括：
3-[(3-溴噻吩-2-羰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(5-溴噻吩-2-羰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(3-氯噻吩-2-羰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-[(4，5-二溴噻吩-2-羰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-甲基噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸，和
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-5-[(3-甲基噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸；
Z为取代苯基的化合物的例子包括：
3-(3，5-二氟苯甲酰氨基]-N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰氨基)-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰氨基)-L-丙氨酸；
3-[(3-氯苯甲酰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基)苯甲酰基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-羟基-4-甲氧基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；和
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-甲苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸。
特别优选的化合物是：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰氨基)-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰氨基)-L-丙氨酸，和
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸。
当Z为噻吩基时，特别优选的化合物为：
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基)羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸；和
N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸；和
N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸。
在优选的化学式1a的化合物中，R1是化学式为 的基团，A为氨基或羟基，而B为氢；R2为化学式
Figure C9981209900482
的基团；R3氢或甲基；U或V中的一个为氯，溴，或氟，而另一个为氢，W为氢，X为羰基；k为0或Y为亚甲基，并且Z为苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的每一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基，优选至少被低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基或低级烷氧基羰基之一所取代，特别优选至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟，或硝基之一所取代。在优选的这种化合物中，Z为噻吩或苯基，或至少被甲基，卤素，或羟基之一取代的噻吩或苯基。在任何一个这样的优选化合物中，R1可以是化学式
Figure C9981209900483
的基团。
在另一种优选的化学式1a的化合物中，R1是化学式
Figure C9981209900484
的基团，A为氨基或羟基，而B为氢；R2为化学式 的基团；R3为氢；U或V中的一个为氯，溴，或甲基，而另一个为氢，W为氢，X为羰基；k为0或Y为亚甲基，并且Z为苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的每一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，或低级烷氧基羰基。在任何一个这样的优选化合物中，R1可以是化学式的基团。
在另一种优选的化学式1a的化合物中，R1是化学式
Figure C9981209900492
的基团，A为氨基或羟基，而B为氢；R2为化学式
Figure C9981209900493
的基团；R3为氢或甲基；U或V中的一个为氯，溴，或甲基，而另一个为氢，W为氢，X为羰基；k为0或Y为亚甲基，并且Z为苯基，或Z为至少被卤素，羟基，甲氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，或三氟甲基之一取代的苯基，或Z为噻吩，或Z为至少被卤素，甲基，甲氧基，或硝基之一取代的噻吩，或Z选自下列基团：呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基(如上面对苯基或噻吩基等的定义，这些基团是非取代的)，或Z选自下列基团：至少被卤素，甲基，甲氧基，或硝基之一取代的呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或Z为吡啶，该基团可至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代，或Z为含2个氮原子的六元芳环，该基团可至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代，或Z为含3个氮原子的六元芳环，该基团可至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代。当Z可为上面提到的任何一个基团时，这种化合物也是本发明的一部分。在任何一个这种优选的化合物中，R1可以是化学式 的基团。
优选的化学式1e的化合物还可以是这样的一些化合物，其中R1为1-萘基，R3为甲基，X为羰基，K为0，而Z为噻吩基。这种化合物的一个实例为N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
优选的化学式1f的化合物是这样的一些化合物，其中U为氯，V为氯或氟，W为氢；并且X为羰基，特别优选其中Y为亚甲基，-CH2CH2-，-CH＝CH-，或-CH2CH(CH3)-，例如：
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[3-(2-噻吩基)丙-2-烯酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(苯乙酰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(4-硝基苯乙酰基)氨基]-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(3-RS)-3-苯基丁酰基]氨基-L-丙氨酸；
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-[(3RS)-3-苯基丁酰基]氨基-L-丙氨酸)，或k为0(例如：
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-[(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-羰基]氨基-L-丙氨酸；3-(6-溴-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-4-羰基)氨基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(3-甲氧基苯甲酰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-[(3-甲氧基苯甲酰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(5-溴代噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-[(5-溴代噻吩-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(吲哚-5-羰基)]氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-[(6-甲基吡啶-2-羰基)]氨基-L-丙氨酸；和3-(1H-苯并三唑-5-羰基)氨基-N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-L-丙氨酸)。
在后面这种化合物中，Z优选为低级环烷基，例如：
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(环丙基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-(环丙基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(环丁基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(环戊基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-(环戊基羰基)氨基-L-丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-3-(环己基羰基)氨基-L-丙氨酸；和N-(2-氯-6-氟苯甲酰基)-3-(环己基羰基)氨基-L-丙氨酸；
或Z为苯基，或至少被甲基，羟基，烷氧基，或卤素之一取代的苯基。
本发明还有一部分是化学式1的化合物，其中n为0，W为氢，氯，溴或氟，并且U和V中至少一个为甲基，氯，溴或氟；X为羰基或磺酰基；k为0或Y为亚甲基；Z为苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，NHC(O)CH3，或低级烷氧基羰基，优选Z至少被下列基团之一所取代：低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基，特别优选Z为至少被甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟，或硝基之一所取代。
化学式1f的化合物也是优选的，其中U为氟或氯，V为氯，W为氢，Y为亚甲基或k为0；并且Z为下列基团之一：含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2个或3个环的稠环体系，所含的环各自为含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的每一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，低级烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，低级烷氧基羰基，或乙酸基。
本发明的另一种化合物是化学式1f的化合物，其中X为羰基，Y为低级亚烷基或低级亚烯基，或k为0；并且Z为3～6元环烷基；可以被低级烷基，低级烷氧基，卤素或硝基取代的芳基或杂芳基；被氧取代的杂环烷基；吲哚；吲唑，苯并咪唑；苯并三唑；或被卤素取代的二氢喹诺酮；并且U和V各自为卤素或甲基。
在另一种优选的化学式1f的化合物中，V为溴，氯或氟，特别优选溴或氯。在另一种优选的化学式1a的化合物中，U或V中的一个为卤素或甲基，而另一个为氢。在另一个优选的化合物中，U和V各自为卤素或甲基(例如U为卤素，V为甲基，或U和V都为甲基，或U和V都为卤素)，此处特别优选卤素为氯，氟，或溴。
在另一个化学式1f的化合物中，特别优选U和V各自为卤素或甲基，X为羰基或磺酰基；k为0或Y为亚甲基；并且Z为苯基，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或含1～3个氮原子的六元芳环，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，羟基，低级烷氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，三氟甲基，低级烷基，氨基磺酰基，NHC(O)CH3，或低级烷氧基羰基，优选Z至少被下列基团之一所取代：低级烷基，低级烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基，或低级烷氧基羰基，特别优选Z至少被下列基团之一所取代：甲基，甲氧基，羟基，氯，溴，氟或硝基。
在上段中描述的化合物，还优选Z为苯基，或Z为至少被卤素，羟基，甲氧基，硝基，氨基，氰基，羧基，或三氟甲基之一取代的苯基，或Z为噻吩基，或Z为至少被卤素，甲氧基，甲基，或硝基之一取代的噻吩基，或Z选自下列基团：呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或Z选自下列基团：至少被卤素，甲基，或硝基之一取代的呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，噻唑，或异噁唑基，或Z为吡啶，特别优选为至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代的吡啶，或Z为含2个氮原子的六元芳环，优选至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代的含2个氮原子的六元芳环，或Z为含3个氮原子的六元芳环，特别优选为至少被甲基，甲氧基，卤素，或羟基之一取代的含3个氮原子的六元芳环。
本发明的一部分是化学式如下的化合物：
Figure C9981209900521
其中R12为化学式
Figure C9981209900522
或 的基团，R32为氢，羧基，或低级烷基；U2，V2和W2各自为氢，卤素或低级烷基，前提是U和V不都为氢；R42为氢；X为羰基，苯基-低级烷基或磺酰基；Y2为低级烯基，低级烷硫基，或可被氨基，乙酰基氨基取代的低级亚烷基，或环状低级烷基，k2为0或1；Z2为氢，低级烷硫基，-COOH，-CONH2，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，或Z2为下列基团之一：含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2个或3个环的稠环体系，所含的环各自为含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被下列基团之一取代：
卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧基羰基，或乙酸基；及其适合药用的它们的盐和酯。
这种化合物的实例为：
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(喹啉-3-羰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-6-羰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸；和
3-(苯甲酰氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-5-羰基)氨基]甲基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
此外，本发明的一部分是化学式2的化合物：
Figure C9981209900531
其中A3为氢，羟基，氨基，或卤素，B3为氨基，羧基，氢，羟基，氰基，三氟甲基，卤素，低级烷基，或低级烷氧基；
R23是化学式如下的基团：
Figure C9981209900533
或
Figure C9981209900534
其中R33为氢，羧基，或低级烷基；U3，V3和W3各自为氢，卤素，或低级烷基，前提是U3和V3不都为氢；R4为氢，低级烷基，或芳基低级烷基，该基团可以是非取代的，或至少被下列基团之一所取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，低级烷氧基羰基，或乙酸基；及其适合药用的它们的盐和酯。这种化合物的实例为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(氨基亚氨基甲基)]氨基-L-丙氨酸。
本发明还有一部分是化学式3的化合物，该化合物是一种前体药物。前体药物是指药物新陈代谢的前体，当病人服用后，前体药物断裂成药物和可接受的副产物。在本发明的前体药物中，R4氢被其它基团取代，病人服用后，其它基团离去并剩下一个氢，并重新转变成最终的羧基。本发明的任何一个化合物都可以作为如下描述的前体药物及其适合药用的它们的盐和酯获得：
Figure C9981209900541
其中R1，R2，n，U，V，W，X，Y，k和Z的定义如化学式1，例如R1为化学式
Figure C9981209900542
或
Figure C9981209900543
的基团，其中A为氢，羟基，氨基，或卤素，而B为氨基，羧基，氢，羟基，氰基，三氟甲基，卤素，低级烷基，或低级烷氧基；R2为化学式
Figure C9981209900544
或
Figure C9981209900552
的基团；其中R3为氢，羧基，或低级烷基；n为O或1；U，V和W各自为氢，卤素或低级烷基，前提是U和V不都为氢；R6为低级烷基(优选非支化的)或-CH2CH2-R7，其中R7为-N(CH3)2， 或
Figure C9981209900554
此处R8为氢或甲基，R9为低级烷基或低级环烷基；X为羰基，苯基-低级烷基，或磺酰基；Y为可被氨基，取代氨基，环状低级烷基，低级亚烯基，或低级亚烷硫基取代的低级亚烷基；Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH，-CONH2，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，或者为羟基，苯基甲氧基，2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯基，[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基或Z为下列基团之一：含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2个或3个环的稠环体系，所含的环各自为含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的任何一个环可以是非取代的，或至少被卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素或低级烷氧基取代的低级烷基，低级烷氧基，羧基，烷氧基羰基，或乙酸基之一所取代；k为0或1，前提是当Z为氢，低级烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，k为1。
在优选的这种化合物中，R6为非支化的低级烷基，特别优选乙基。在另一个优选的这种化合物中，R6为CH2CH2-R7。在后一化合物中，优选R7为-N(CH3)2，或
Figure C9981209900555
或
Figure C9981209900556
或
Figure C9981209900557
在另一个优选的这种化合物中，R6为
Figure C9981209900558
在该化合物中优选R8为氢或甲基，R9为乙基或环己基。
本发明的化合物及其适合药用的盐可阻止β-2整联蛋白LFA-1和Mac-1与免疫球蛋白ICAM-1粘合，其中β-2整联蛋白LFA-1和Mac-1固定在活性淋巴细胞，单核细胞和嗜中性粒细胞上，ICAM-1固定在活性内皮细胞，上皮细胞，滑液细胞，肌细胞，神经胶质细胞和神经细胞，及淋巴细胞和抗原存在的细胞上。因此本发明的化合物可用于治疗因β-2整联蛋白LFA-1和Mac-1与免疫球蛋白ICAM-1粘合引起的功能失调。这种功能失调的例子包括类风湿性关节炎，牛皮癣，多发性硬化症，局限性回肠炎，溃疡结肠炎，artheroseclerosis，(心瓣手术后的)再狭窄，胰腺炎，移植体排异，移植体功能延迟，并包括急性心机梗死和中风的局部缺血性重新灌注损伤引发的疾病，但不局限于这些。本发明的化合物优选用于治疗局部缺血性重新灌注液损伤。由重新灌注损伤引起的发炎要求嗜中性粒细胞粘附并渗出到活性内皮细胞上，这可通过LFA-I与ICAM-1的相互作用调节。Mac-1与ICAM-1的粘附活化了嗜中性粒细胞以释放出发炎因子，例如IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α，活化了内皮细胞以释放趋化因子，例如血小板活化因子。这种相互作用的结果是形成可破坏组织的过氧化物和羟基自由基。具有所描述的药物活性的任何一种化学式1的化合物，是本发明的一部分。在下面的本发明化合物的实施例中给出了确定所需药理活性的体外试验。药理活性的另一个证据是它们能够抑制与LFA-1相关的生物活性，例如在混合的淋巴细胞反应中T淋巴细胞的增生，或Mac-1与纤维蛋白原的粘附。竞争性的粘和试验，例如与ICAM-1竞争粘附Mac-1，也显示出药理活性。本发明还提供了药理活性的体内试验。本发明的化合物可抑制老鼠爪子和耳朵的诱导肿胀。在实施例中举例范围内的活性可表示所需的药理活性。
因此，本发明的一部分是药物组合物和适于药用的载体，其中药物组合物包括化学式1的化合物和本发明的任何其它化合物，
所述药物组合物可制成各种常用的形式，包括口服的固体形式，例如药片，胶囊，药丸，粉末，微粒等。所述药物组合物可以被消毒和/或含有辅药，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，改变渗透压的盐，和/或缓冲液。也可加入另一种活性化合物。
用于注射用药的典型制剂是包括水/缓冲溶液的本发明化合物的无菌水溶液。可用任何常规方式注射，例如静脉，肌肉，皮下或腹膜内注射。适于药用的载体或赋形剂可以包括流体，如水，营养剂，和电解液补偿物，糖，如蔗糖，葡萄糖，转化糖。也可以有防腐剂和其它添加剂，如抗生素和抗氧剂。可存在的辅药包括乙醇，多元醇，甘油，植物油。可以加入通常用于这类制剂中的适于药用的赋形剂，来控制例如PH，粘度，无菌性，稳定性和分散速率等性能。
适于口服的典型制剂包括本发明的化合物，及与其相容的适合药用的载体材料。任何常规的适于药用的载体材料都可以使用。可以使用任何常规的口服剂形式，如药片，胶囊，药丸，粉末，颗粒等。药用载体可以是适于口服的有机或无机惰性载体材料。适合的载体包括水.凝胶，阿拉伯树胶.乳糖，淀粉，硬脂酸镁.滑石，植物油，聚亚烷基二醇，凡士林，水，植物油，脂肪，液体和半固体多元醇等。而且，所述药物组合物可含其它药物活性剂。别的添加剂，例如调味剂，防腐剂，稳定剂，抗氧剂，乳化剂，屏蔽剂，缓冲剂等，也可按照药物化合物可接受方式加入。通过栓剂服用也是可能的。适于这种目的的载体包括油，蜡，脂肪，多元醇。
本发明还有一部分是化学式1a的化合物在制备可减轻组织损伤的药物中的应用，该组织损伤是由急性心肌梗死引发的重新灌注导致的。
本发明的化合物的服用，可通过口服，直肠服用或肠外注射，如静脉注射，肌肉注射，灌注，皮下注射，鞘内注射或经皮；或舌下给药，或作为opthalmalogical制剂，或作为治疗肺炎的气溶胶。服用形式的例子有口服的胶囊，药片，悬浮液或溶液，栓剂，注射溶液，眼药水，药膏或喷雾溶液。
本发明的化合物优选肠胃外服用，如静脉内大丸剂注射或灌输(尽管其它方式，如口服，皮下注射，肌肉注射，局部或直肠注射也可考虑)。因此优选的载体是含盐的，尽管如前面所描述的其它适合药用的载体也可以用。本发明化合物的有效的服用剂量取决于特定的活性成分的本质，病人的年龄和要求，及服用的方式。任何一种给定个体的服用剂量可由专业人员根据此处给出的信息决定。可用任何常规的方式确定服用剂量，然而，在本发明的方法中，化合物的量优选为约1.0～约100mg/kg/天。该化合物可在专业人员指导下服用，以产生一个预先选择的循环浓度，优选病人服用该化合物后，体内的血浆水平为约5.0mg/ml血浆。这种血浆水平可用常规方法确定。优选的剂量为每天约1.0～约100mg/kg体重，更优选的剂量为每天约1～约25mg/kg体重，最优选为每天约1.0～约10mg/kg体重。药剂优选用静脉内灌注的方式服用，但也可选择等剂量的服用方式，例如每天分约4～15次服用的剂量。如果需要，也可分为更多次来服用。
本发明的化合物可由熟练技术人员按照下面提供的信息制备。下面的实施例是说明性的，而不是想以任何方式对本发明进行限制。
合成DAPA化合物的一般路线
                           结构1(R4＝H)的化合物的合成
                   (注：有两条制备结构1(R4＝任选取代的烷基)
                       的化合物的路线，另一条路线在下一页)
Figure C9981209900591
Figure C9981209900592
通常已知的化合物，或已知化合物的类似物，或可以采用制备已知化合物的类似方式来制备，或按照实施例中所公开的方法，或按其类似方法制备
结构1(R＝4任选取代的烷基)的化合物
(注：有两条制备结构1(R4＝任选取代的烷基)
的化合物的路线，另一条路线在上一页)
Figure C9981209900601
取代的烷基
     结构7           结构8
Figure C9981209900603
结构12
R＝4任选取代的烷基
Figure C9981209900604
通常已知的化合物，或已知化合物的类似物，或可以采用制备已知化合物的类似方式来制备，或按照实施例中所公开的方法，或按其类似方法制备结构12R4＝H
结构7的化合物的合成
Figure C9981209900605
结构7                                                 结构13                        结构14
结构13的化合物的合成
(注：有8种制备结构13的不同化合物的方法)
Figure C9981209900611
结构13
结构式15，19，20，22，24和28的起始原料通常是已知的化合物至于那些不是已知化合物或已知化合物类似物的，可以采用合成已知化合物的类似方法。或如后面实施例中公开的方法，或其类似方法来制备结构16的化合物的合成
Figure C9981209900621
   结构16                          结构30
                   结构27
部分结构式30的化合物是已知化合物
其它化合物可以按下图制备
    结构30                     结构32                    结构33
Figure C9981209900624
        结构34                 结构35                结构36
        结构37
结构18的化合物的合成
Figure C9981209900631
结构18                                  结构31
结构21的化合物的合成
Figure C9981209900632
    结构21                     结构41                    结构42
Figure C9981209900633
        结构43                    结构16
结构23的化合物的合成
Figure C9981209900634
    结构23                     结构44                    结构45
Figure C9981209900635
          结构16
Figure C9981209900636
结构1
本发明的化合物可用任何常规方法制备。例如，结构1的化合物可通过下列方法制备：
(a)通过用强酸处理，由其中R4为任选取代的烷基的结构1的化合物，制备R4为氢的结构1的化合物，所述任选取代的烷基，例如叔丁基或芳烷基(例如Wang树脂)等，在酸性条件下可断裂，或
(b)通过用碱金属氢氧化物溶液处理，由其中R4为低级烷基或芳烷基的结构1的化合物，制备R4为氢的结构1的化合物，所述低级烷基或芳烷基与氧相连的碳是非支化的，例如甲基，乙基，正丙基，正丁基，苄基等，或
(c)通过催化氢化，由其中R4为通过氢化作用可除去的基团，例如苄基，并且分子中的其它部分对氢解是稳定的结构1的化合物，制备R4为氢的结构1的化合物，和/或
(d)如果需要，将非对映异构体化合物分离成光学纯的非对映体，和/或
(e)如果需要，将带碱性氮的结构1的化合物转变成适合药用的酸或盐，和/或
(f)如果需要，将R4为氢的结构1的化合物转变成适合药用的碱金属盐。
按照程序(a)所进行的酯的酸性断裂，可以按照本质上已知的方法来进行。例如，可以用强的无机酸，例如诸如氯化氢或溴化氢的氢卤酸，或强的有机酸，例如象三氟乙酸等的卤代烷基羧酸处理酯。在惰性溶剂中(如二氯甲烷)，约0℃～约室温下，很容易进行该反应，优选室温下进行。
按照程序(b)所进行的对碱不稳定的酯片段的断裂，可以按照已知的程序来进行。例如，可以在合适的惰性溶剂体系，例如甲醇，四氢呋喃和水的混合物中，用碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂处理酯。该反应是在约0℃～约室温下进行的。
按照程序(c)，通过催化氢化，使对氢化反应不稳定的酯部分的断裂，可以按照已知的方式进行。该反应可在贵金属催化剂，例如钯-碳存在下，在惰性溶剂(例如诸如乙醇的醇类)中，于约室温和大气压下，经过氢化进行该反应。
按照程序(d)的非必要分离，可以按照已知的方法进行，例如柱色谱，薄层色谱，高压液相色谱等。
按照程序(e)的非必要的将结构1的化合物转化成适合药用的酸和盐，可以按照常规的方式进行。例如，可用无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，或用合适的有机酸，如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等处理该化合物。
按照程序(f)的非必要的将结构1的化合物转化成适合药用的碱金属盐，可以按照常规的方式进行。例如，可用无机碱处理化合物，如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等。
可用本领域的普通技术人员熟知的方式制备其中R4为任选取代的烷基的结构1的化合物，例如，所述化合物可用下列化合物制备：
Figure C9981209900651
             结构5                                  结构6                                    结构7
(g)用试剂处理结构5的化合物以生成羧酰氨或磺酰氨，或
(h)使结构6的化合物和结构7的化合物偶联。
按照程序(g)的结构5的化合物的酰化或磺酰化，可以按照本质上已知的方法来进行。例如，其中X代表磺酰基的结构1的化合物，可用结构5的化合物与磺酰氯反应来制备，该反应是在合适的碱，如也可作为溶剂的吡啶存在下进行的。该反应也可用三级胺作为碱，在惰性溶剂，如四氢呋喃或二氯甲烷存在下进行；或在水溶液中使用碱金属氢氧化物，如氢氧化钠等作为碱来进行。在约室温～约80℃下，该反应很容易进行，优选在约室温下进行反应。X代表羰基的结构1的化合物，可通过结构5的化合物与羧酸在偶合剂存在下，并且非必要地，在可增加反应速率的物质的任意存在下进行反应来制备，所述偶合剂在肽化学中有很多本质上已知的例子，所述可增加反应速率的物质为，例如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑；或通过羧酸的反应衍生物，如相应的酰卤(例如酰氯)，酸酐，混合酸酐，活性酯等与结构5的化合物反应来制备。结构5的化合物与羧酸，在碳二亚胺试剂，如二异丙基碳二亚胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑存在下，在惰性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃～约室温下，优选在约室温下，结构5的化合物与羧酸的反应很容易进行。
用于结构5的化合物和结构12的化合物酰化的羧酸及其反应衍生物，和用于结构5的化合物和结构12的化合物磺酰化的磺酰氯，是广为人知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们也可以用与已知化合物类似的方法制备，或按照随后在实施例中描述的方法或与其类似的方法制备。可用于制备这类酸的反应实例为：已知羧酸酯的皂化，已知羧酸酯的烷基化及随后的羧化，α-氨基酸的氨基基团转化成吡咯，用(9H-芴-9-基甲氧基)羰基保护已知氨基酸，已知醛的氧化，已知甲基酮的卤仿反应。
使用本领域普通技术人员熟知的方法，可实现按照程序(h)的结构6的化合物和结构7的化合物的偶合反应。例如，可通过结构7的羧酸或其合适的衍生物，如活性酯，与结构6的胺或其相应的酸和盐(例如氯化氢盐)反应进行转换，该反应如果需要，可在偶合剂存在下进行的。在肽化学中有很多本质上熟知的偶合剂实例。使用结构7的羧酸和结构6的胺的氢氯酸盐，在下列物质存在下：合适的碱，例如二异丙基乙基胺，偶合剂，如O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，和非必要的可增加反应速率的物质，例如1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-氮杂苯并三唑，于惰性溶剂，例如氯化烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在约0℃～约室温下，优选在约室温下，很容易进行反应。
Figure C9981209900661
Figure C9981209900662
           结构8                                         结构9
结构5的化合物可用本领域熟知的方法制备，例如用脱除结构8的化合物的保护基R10的方法，其中R10代表在肽化学中通常使用的众多氨基保护基之一，例如诸如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧基羰基，9H-芴-9-基甲氧基羰基等的氨基甲酸酯，反应采用通常用于脱除这类保护基的合适的条件。例如，用钯(O)源，例如二(三苯基膦)钯(II)氯化物，和还原剂，例如三-正丁基锡氢化物处理其中R10代表烯丙氧羰基的结构8的化合物来制备结构5的化合物。该反应在约室温下，在诸如卤代烃(例如二氯甲烷)的惰性溶剂中很容易进行。
可用结构7的羧酸或其活性衍生物，如活性酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，与结构9的胺或其盐，用常规的方式偶合制备结构8的化合物。该偶合反应可按照与前面描述的结构7的羧酸与结构6的胺或其盐的偶合反应类似的方法进行。
Figure C9981209900671
            结构10                                  结构11
可按照本领域普通技术人员熟知的程序，由结构10的化合物制备结构9的化合物，在结构10中，R10和R11各代表一种通常在肽化学领域使用的众多氨基保护基之一，例如诸如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧基羰基，9H-芴-9-基甲氧基羰基等的氨基甲酸酯，前提是R11代表的保护基与R10代表的保护基不同。例如，使用其中R11代表叔丁氧羰基，R10代表烯丙氧羰基的结构10的化合物，在强酸，例如诸如三氟乙酸的卤代烷基羧酸条件下，很容易获得结构9的化合物。该反应可在惰性有机溶剂中(如二氯甲烷)，在约0℃～约室温下，优选在约室温下进行。
可用任何常规方法制备结构10的化合物，其中R4代表任选取代的烷基，例如，低级烷基(例如甲基或乙基)，芳烷基(例如苄基)，或在固相合成中通常使用的树脂(例如Wang树脂)。例如，通过任何酯化反应，由其中R4代表氢的结构10相应的羧酸化合物，可很容易制备其中R4代表任选取代的烷基的结构10的化合物，很多酯化反应是本领域普通技术人员熟知的。例如，可用重氮甲烷的醚溶液处理其中R4代表氢的结构10的化合物，来制备其中R4代表甲基的结构10的化合物。在惰性溶剂，例如醚类(如乙醚或四氢呋喃)或醇类(如甲醇)中，于约0℃～约室温下，优选在约0℃下很容易进行该反应。
其中R4代表氢的结构10的起始原料是广为熟知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似化合物，它们也可以用与已知化合物类似的方法制备，或按照随后在实施例中描述的方法或与其类似的方法制备。
通过脱除结构11的化合物的氨基保护基这种肽化学领域熟知的方法，可以制备结构6的化合物，其中R11代表在肽化学中通常使用的众多氨基保护基之一，例如诸如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基，苄氧基羰基，9H-芴-9-基甲氧基羰基等的氨基甲酸酯。例如可以按照前面描述的从其中R11代表叔丁氧羰基的结构10的化合物中脱除叔丁氧羰基的方法类似的方法，由其中R11代表叔丁氧羰基的结构11的化合物，可很容易获得结构6的化合物。
用任何常规的方法，可由其中R4代表氢，X代表羰基的结构11的化合物，制备其中R4代表烷基，芳烷基，或象在固相中通常使用的树脂(如Wang树脂)的结构11的化合物。例如通过用重氮甲烷的醚溶液处理其中R4代表氢，X代表羰基的结构11的化合物，使其转化成其中R4代表甲基，X代表羰基的结构11的化合物。在与前面描述的制备其中R4代表甲基的结构10的化合物类似的条件下，该反应很容易进行。
Figure C9981209900681
            结构12                        结构13
用常规方法，对其中R4代表氢的结构12的化合物进行酰化或磺酰化，可很容易地制备其中R4代表氢的结构11的化合物。例如，在合适的碱，例如吡啶或三级胺(如二异丙基乙胺)存在下，在非必要存在的惰性溶剂如四氢呋喃中，用磺酰氯处理其中R4代表氢的结构12的化合物，可以容易地制备其中R4代表氢，X代表磺酰基的结构11的化合物。在约0℃～约室温下，优选在室温下，该反应很容易进行。还有一个例子，用羧酸的反应衍生物，如相应的酰卤(例如酰氯)，酸酐，混合酸酐，活性酯等处理其中R4代表氢的结构12的化合物，可以制备其中R4代表氢，X代表羰基的结构11的化合物。在水和醚如二氧杂环己烷的混合物中，于约0℃～约室温下，优选在约室温下很容易进行该反应。
其中R4代表氢，并且R11代表在肽化学领域常用的众多氨基保护基之一的结构12的起始原料，通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们也可以用与已知化合物类似的方法制备，或按照随后在实施例中描述的方法或与其类似的方法制备。
其中n为0的结构7的起始原料通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们可以用与已知化合物类似的方法制备。
可用有机化学领域熟知的方法制备其中n为1的结构7的化合物。例如，它们可用下列方法制备：
(i)从结构13的化合物中脱除羧酸保护基，其中R17代表例如非支化的低级烷基(例如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等。
(j)结构14的化合物的羧化，其中R16代表在贵金属催化下可被羧化的基团，而在这种条件下，分子的其它部分是稳定的。
可使用任何常规的方法，按照程序(i)对酯保护基团进行脱保护。例如，当其中R17代表非支化的低级烷基(例如甲基)时，可在合适的溶剂中，如四氢呋喃，甲醇和水的混合物中，用碱金属氢氧化物，如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂，与结构13的化合物进行该反应。该反应在约0℃～约室温下，优选在约室温下很容易进行反应。
按照程序(j)，对其中R16代表在贵金属催化下可被羧化的基团的结构14的化合物进行羧化，有很多种方法可以采用。例如，可在一氧化碳气氛下，在约14～约50磅/平方英寸，优选约14磅/平方英寸的压力下，在碱，例如诸如三乙基胺的三级胺存在下，在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等中，用结构14的化合物与水反应来完成该羧化反应。该反应可在约40℃～约100℃下，优选约80℃下进行。可按照下面描述的制备结构13的化合物的类似路线制备结构14的化合物。
可用任何常规的方法制备结构13的化合物，其中R17代表例如非支化的低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基或叔丁基等。例如，所述化合物可按照下列方法制备：
Figure C9981209900701
 结构15                            结构16                                  结构17
R1-CH2-N＝C＝O                                   R1-CHO
    结构18                        结构19                                     结构20
Figure C9981209900703
      结构21                                   结构22                               结构23
Figure C9981209900704
      结构24                                   结构25                       结构26
Figure C9981209900705
               R1-R15                       
     结构27                             结构28                                       结构29
(k)用结构15的化合物或其盐与结构16的化合物或其反应衍生物反应，制备结构13的化合物，其中R2为
Figure C9981209900711
或
(l)在还原条件下，用结构17的化合物与结构16的化合物的反应衍生物反应，制备结构13的化合物，其中R2为 或
(m)用结构18的异氰酸酯与结构19的苯胺反应，并将所得的脲转化成氨基四唑，来制备结构13的化合物，其中R2代表
Figure C9981209900713
或
(n)用结构20的醛与结构21的正膦反应，并还原所得的芳基烯丙酰芳烃，来制备结构13的化合物，其中R2代表 或
Figure C9981209900715
或
(o)用结构22的化合物或其反应衍生物与结构23的化合物或其盐反应，制备结构13的化合物，其中R2代表
Figure C9981209900716
(p)用结构24的化合物，其中R13和羰基连在一起代表R1-R2-，与结构25的化合物反应，制备结构13的化合物，其中R2代表
Figure C9981209900717
或
Figure C9981209900718
(q)用结构26的化合物，与其中R15代表在Heck反应条件下可被取代的基团的结构27的化合物反应，制备结构13的化合物，其中R2代表
Figure C9981209900719
(r)用结构28的化合物与其中R15代表在Heck反应条件下可被取代的基团的结构29的化合物反应，制备结构13的化合物，其中R2代表
按照程序(k)，可以按照前面涉及结构6的化合物与结构7的化合物偶合时所公开的方法类似的方式，由结构15的化合物酰化制备结构13的化合物，其中R2代表
按照程序(1)，在本质上已知的反应条件下，结构17的化合物与结构16的化合物的反应衍生物进行偶合反应。在反应中可使用的结构16的化合物的反应衍生物实例为酸酐，混合酸酐和活性酯(例如N-羟基琥珀酰亚胺酯)，优选活性酯。在压力为约14～约50磅/平方英寸，优选约14磅/平方英寸的氢气存在下，使用钯-碳作为还原催化剂，可很容易进行该反应。该反应也可在惰性溶剂，例如乙酸乙酯，或芳烃(如苯)，或醇(如甲醇)，或这类溶剂的化合物中进行。该反应在约室温下很容易进行。
依照程序(m)，可按照本质上已知的方法由结构18的异氰酸酯与结构19的苯胺偶合制备脲。例如，在合适的碱，存在下，例如三级胺(如二异丙基乙基胺)，在如芳烃(例如苯)的惰性溶剂中，结构18的异氰酸酯与结构19的苯胺间可进行该反应。该反应在约80℃～约110℃下，优选约80℃下很容易进行。使用任何常规的转化方式，例如在无水条件下，用三甲基硅叠氮化物处理，可将所得的脲转化成氨基四唑。例如，在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在约0℃～约室温下，优选在约室温下，用三甲基硅叠氮化物，二乙基偶氮二羧酸酯和三苯膦处理脲，很容易进行该反应。
依照程序(n)，可按照有机化学领域熟知的方法，用结构20的醛与结构21的正膦偶合制备芳基烯丙酰芳烃。例如，在惰性溶剂，例如芳烃(如苯)中，在约80℃～约110℃温度下，优选在约80℃温度下，可用醛与正膦反应。用催化氢化还原所得的芳基烯丙酰芳烃，可制得结构13的化合物，其中R2代表
Figure C9981209900721
或
Figure C9981209900722
可在如钯-碳的贵金属催化剂存在下，在惰性溶剂(例如乙酸乙酯或如乙醇的醇类溶剂)存在下，在约室温和1个大气压的氢气气氛下，通过氢化进行该反应。
按照程序(o)，使用在肽化学领域熟知的多种反应条件之一，可以使结构22的羧酸，或其反应衍生物，例如酰卤(例如酰氯)，酸酐，混合酸酐，或活性酯，与结构23的胺或其盐进行偶合反应。例如，该反应可按照前面涉及结构6的化合物与结构7的化合物偶合时所公开的方法类似的方式进行。
按照程序(p)，在有机化学领域熟知的反应条件下，结构24的化合物与结构25的化合物可进行偶合反应。例如，可在钯催化剂存在下，例如四(三苯基膦)钯(O)，二氯二(三苯基膦)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，或反式-苄基(氯)二(三苯基膦)钯(II)，优选三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，及在非必要的碱，例如碳酸钾，二异丙基乙基胺和/或三乙胺存在下，在惰性溶剂，例如芳烃(如苯或甲苯)，二氯乙烷，或诸如二氧杂环己烷或四氢呋喃的醚中，优选四氢呋喃，在约室温～约100℃温度下，优选在约室温下进行该反应。
按照程序(q)，用本领域普通技术人员已知的程序进行结构26的化合物与结构27的化合物的偶合反应，其中R15代表在Heck反应条件下可被取代的基团。例如，在钯(O)源，例如乙酸钯存在下，在非必要的膦，例如三丁基膦，三苯基膦或三-正甲苯基膦，优选三苯基膦存在下，在非必要的氯化四丁铵存在下，在有机碱(如三乙胺)或无机碱(例如碳酸钾，碳酸氢钠，乙酸铊(I)或乙酸银)存在下，在惰性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺)中，在约室温～约110℃温度下，优选在约100℃下，可进行结构26的化合物与结构27的化合物的反应。
按照程序(r)，可按照熟知的程序进行结构28的化合物与结构29的化合物的偶合反应，其中R15代表在Heck反应条件下可被取代的基团。例如，该反应可按照与前面描述的结构26的化合物与结构27的化合物偶合类似的方式进行。
结构15，19，20，22，24和28的起始原料，通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们可以用与已知化合物类似的方法，或后面在实施例中公开的方法或其类似的方法制备。
Figure C9981209900731
结构30
可用任何常规的方法制备结构16的化合物。例如，它们可按照下列程序制备：
(s)水解结构30的化合物，其中R17和R14分别代表非支化的低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，或
(t)将结构27的化合物羧化，其中R15为在贵金属催化作用下可被取代的基团，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯。
按照程序(s)，可用任何常规的方法对结构30的化合物进行水解。例如，当结构30的化合物中R14代表在碱水解条件下可以断裂的基团时，可以在合适的溶剂，例如四氢呋喃，甲醇和水的混合物中，用等当量的碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化锂处理该化合物，来很容易地完成该反应。该反应可在约0℃～约室温下，优选在约室温下进行。
按照程序(t)，可使用常规的方法，对结构27的化合物进行羧化反应，其中R15为在贵金属催化作用下可被取代的基团，例如碘化物，溴化物，或三氟甲磺酸酯。例如，在压力为约14～约50磅/平方英寸，优选约40磅/平方英寸的一氧化碳气氛下，在碱，例如三级胺(如三乙胺)存在下，在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈等中，用结构27的化合物与水进行该反应。可在约40℃～约100℃温度下，优选在约80℃下进行该反应。
可用任何常规的方法制备结构17的化合物。例如，当其中R3为氢时，可用溴取代结构38的化合物来制备该化合物。在非必要的可提高反应速率的试剂，例如碘化钾存在下，通过结构38的化合物与碱金属叠氮盐，优选叠氮化钠来进行该反应。该反应可在惰性溶剂，例如丙酮或N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温～约60℃温度下，优选约60℃下进行。当其中R3为低级烷基时，结构17的化合物可用结构39的醇与诸如二苯基磷酰基叠氮化物的试剂反应来制备。可在碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯存在下，在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在约室温下可容易地进行该反应。
Figure C9981209900751
结构31
可用本质上已知的反应制备结构18的化合物。例如，可用结构31的化合物进行库尔提斯重排来制备该化合物。在惰性溶剂中，例如芳烃(例如苯)，使结构31的化合物与诸如二苯基磷酰基叠氮化物的试剂和诸如三级胺的碱(例如二异丙基乙基胺)反应，可很容易地进行该反应。在约70℃下可很容易地进行该反应。
可用有机化学领域熟知的多种方法之一制备结构21的化合物。例如，可在惰性溶剂，例如芳烃(如苯)与水的混合物中，用碱，例如碳酸钠处理相应的膦盐，经脱质子化作用来制备结构21的化合物。该反应在约室温下很容易进行。可用任何常规方法制备膦盐。例如，它们可用结构41的化合物的取代反应来制备。在惰性溶剂，例如乙腈中，在非必要催化量的吡啶存在下，用结构41的化合物与三苯基膦反应很容易进行该反应。该反应可在约室温～约80℃温度下进行，优选在约室温下进行。
可用在有机化学领域本质上已知的方法制备结构23的化合物。例如，可用包括使用贵金属催化剂的催化氢化方法，用三苯基膦和水处理，或用氢硼化钠处理在内的多种方法之一，还原结构44的叠氮化物来制备该化合物。例如，当用催化氢化制备结构23的化合物时，可使用如钯-碳的贵金属催化剂，并且该反应可在惰性溶剂(例如诸如乙醇的醇类溶剂)存在下，在约室温和一个大气压氢气气氛下进行。
可用熟知的程序制备结构25的化合物。例如，可在贵金属催化剂存在下，例如四(三苯基膦)钯(O)，氯化烯丙基钯(II)二聚物，或二氯二(三苯基膦)钯(II)，在如芳烃(如甲苯)，醚(如四氢呋喃，二氧杂环己烷，或二甲氧基乙烷)或胺(例如三乙胺)的溶剂中，用六丁基二锡烷与其中R15代表碘化物，溴化物或三氟甲磺酸酯的结构27的化合物偶合来制备该化合物。该反应在约60℃～约100℃温度下，优选在约80℃下很容易进行。
结构26的化合物或者是已知的化合物，或者可以用本质上已知的方法制备的化合物。例如，可在钯催化下，用烯丙基锡与结构28的化合物反应来制备该化合物。在催化剂存在下，例如四(三苯基膦)钯(O)，二氯二(三苯基膦)钯(II)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)或反式-苄基(氯)二(三苯基膦)钯(II)，优选四(三苯基膦)钯(O)，在非必要的氯化锂存在下，在惰性溶剂中，例如芳烃(如苯)或极性的非质子传递溶剂，如N-甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在约室温～约150℃温度下，优选100℃左右，用烯丙基锡处理结构28的化合物很容易进行该反应。
可用在有机化学领域熟知的反应制备结构27的化合物。它们可按下列程序制备：
(u)酯化其中R17代表氢的结构27的羧酸，来制备其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等的结构27的化合物，或
(v)将其中R17代表低级烷基(例如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等的结构19的苯胺重氮化，并用碘化物处理所得的重氮盐，来制备其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表碘化物的结构27的化合物，或
(w)使其中R17代表低级烷基(例如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表羟基的结构27的苯酚，与三氟甲磺酸的反应衍生物反应，来制备其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表三氟甲磺酸酯的结构27的化合物。
按照程序(u)，用本领域的普通技术人员熟知的一种方式，将其中R17代表氢的结构27的羧酸转化成相应的酯，例如其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等的酯。例如，可用其中R17代表氢的结构27的羧酸，与重氮甲烷的醚溶液反应，来制备其中R17代表甲基的结构27的化合物。在惰性溶剂中，例如醚(例如乙醚或四氢呋喃)或醇(例如甲醇)中，在约0℃～约室温下，优选在约0℃下，很容易进行该反应。
按照程序(v)，采用本质上熟知的反应，可以将其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等的结构19的苯胺，转化成相应的结构27的芳基碘化物，其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表碘化物。例如，用亚硝酸钠的水溶液处理其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等的结构19的苯胺，将其转化成相应的重氮盐。在酸性水溶液中，例如盐酸水溶液中，在约-10℃～约10℃温度下，优选约10℃下，很容易进行该反应。用本领域熟知的方法可将所得的重氮盐水溶液转化为碘化物。例如，可用碘化钾水溶液处理。该反应在约0℃～约室温下，优选在约0℃很容易进行。
按照程序(w)，可用任何常规方法，将其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表羟基的结构27的酚，转化成相应的结构27的三氟甲磺酸酯，其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表三氟甲磺酸酯。例如，按照前面由结构34的化合物制备结构33的化合物时所公开的类似的方法，完成其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，并且R15代表羟基的结构27的酚的转化。
可用任何常规的方法制备其中R17代表低级烷基(如甲基或乙基)，芳烷基，或叔丁基等，而R15代表氨基或羟基的结构27的化合物。例如，用其中R17为氢，而R15为氨基或羟基的结构27的羧酸，与含强无机酸，例如硫酸或如氢氯酸的氢卤酸的甲醇溶液反应，可很容易地制备结构27的化合物，其中R17代表甲基，而R15代表氨基或羟基。该反应在约室温～约65℃下很容易进行，优选在约室温下进行。
其中R17代表氢，而R15代表溴，氨基或羟基的结构27的羧酸通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们也可用与已知化合物类似的方法，或用在随后的实施例中描述的方法或与其类似的方法来制备。
用有机合成领域已知的方法，可很容易地由结构27的化合物制备结构29的化合物。例如，可用与结构28的化合物与烯丙基锡偶合制备结构26的化合物类似的方法来进行该反应。
结构30的化合物通常是已知的化合物，或者如果它们不是已知的化合物，它们可以用任何常规的方式制备。例如，可通过结构32的化合物的酯化来制备结构30的化合物。该反应可按照本领域普通技术人员熟知的方法进行。例如，可用结构32的化合物与重氮甲烷的醚溶液反应，制备其中R17代表甲基的结构30的化合物。在惰性溶剂中，例如醚(例如乙醚或四氢呋喃)或醇(例如甲醇)中，在约0℃～约室温下，优选约0℃，很容易进行该反应。
可用熟知的反应，由结构47的化合物制备其中U和V都为氯的结构30的化合物。例如，可用结构47的化合物与重氮化试剂反应制备其中U和V都为氯，并且W为氢的结构30的化合物，所用的重氮化试剂优选亚硝酸烷基酯，更优选亚硝酸异戊酯，该反应是在也可作为氢给体的合适的溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺或优选的四氢呋喃中，在合适的温度，例如约65℃下进行的。可用熟知的反应，例如Sandmeyer反应或Schiemann反应，由结构47的化合物制备其中U和V都为氯，并且W为卤素的结构30的化合物。在钯催化作用下，可用其中U和V都为氯，而W为碘的结构30的化合物，与有机锡试剂反应，制备其中U和V都为氯，而W为低级烷基的结构30的化合物。例如，在四(三苯基膦)钯(O)存在下，在非必要的氯化锂存在下，在合适的溶剂，例如极性的非质子传递溶剂，例如N，N二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中，在合适的温度，例如约100℃下，使其中U和V都为氯，而W为碘的结构30的化合物与四甲基锡反应，可制备其中U和V都为氯，而W为甲基的结构30的化合物。
Figure C9981209900781
          结构32                              结构33                                   结构34
        结构35                           结构47
可用熟知的反应来制备结构32的化合物。例如，可在贵金属催化作用下，用结构33的三氟甲磺酸酯衍生物与一氧化碳和水反应制备该化合物。该反应可按照与前面描述的结构27的化合物的羧化反应类似的方式进行。
可用本质上已知的反应制备结构33的化合物。例如，在碱存在的条件下，例如三级胺(例如二异丙基乙基胺)，在惰性溶剂中，例如卤代烃(例如二氯甲烷)，用结构34的化合物与三氟甲磺酸的反应衍生物，例如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺，优选三氟甲磺酸酐进行反应，来制备该化合物。该反应在约-78℃～约室温下，优选在约-40℃下很容易进行。
可用任何常规的方式制备结构34的化合物。例如，采用多种不同的反应，如在制备羧酸酯中经常使用的那些反应，优选采用在酚羟基存在下，能够使羧酸酯化的反应，通过结构35的化合物的酯化反应来制备该化合物。例如，可用结构35的化合物，与含强无机酸，例如硫酸或氢氯酸之类的氢卤酸的甲醇溶液反应，来制备其中R14代表甲基的结构34的化合物。该反应在约室温～约65℃温度下很容易进行，优选在约室温下进行。
Figure C9981209900791
    结构36                              结构37
可用在有机化学领域中已知的多种方法制备结构35的化合物。例如，可用氧化结构36的化合物的方法来制备该化合物。用结构36的化合物与诸如亚氯酸钠的氧化剂，在非必要的诸如氨基磺酸的二氧化氯清除剂存在下，可很容易地进行该氧化反应。在惰性溶剂，例如水和叔丁醇的混合溶液中，在约0℃～约50℃，优选在约室温下很容易进行该反应。
可用任何常规的方式制备结构36的化合物。例如，该化合物可用多种方法，由结构37的化合物制备，例如在酸性条件下，用六亚甲基四胺处理结构37的化合物，例如，在如三氟乙酸的酸性溶剂中进行该反应，由结构37的化合物制备该化合物。该反应在约70℃的温度下很容易进行。
Figure C9981209900801
            R1-CH3
结构38                                结构39                  结构40
可用任何常规的方式制备结构38的化合物。例如，当其中R3为氢时，它们可用结构40的化合物溴化来制备，其中结构40中的R1含在有机合成领域普通技术人员熟知的合适的保护基。可以用溴化试剂，例如N-溴代琥珀酰亚胺，1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲，或溴，优选N-溴代琥珀酰亚胺处理结构40的化合物来进行该溴化反应。该反应可以在能提高反应速率的试剂，例如偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰存在下，和/或在光源，例如低压汞灯照射下进行。该反应可在惰性溶剂，例如四氯化碳存在下，在合适的温度，例如76℃下进行。
结构40的化合物通常是已知的化合物。如果它们不是已知的化合物或已知化合物的类似物，它们可用与已知化合物类似的方法，或用在随后的实施例中描述的方法或与其类似的方法来制备。
      结构41                                       结构42                               结构43
可用任何常规的方式制备结构41的化合物。例如，可用结构42的重氮酮与溴化氢反应制备这种化合物。通过将溴化氢气体鼓泡进入结构42的化合物在惰性溶剂，例如乙醚中形成的悬浮液内，很容易进行该反应。该反应温度为约0℃～约室温，优选约室温。
可用任何常规的方式制备结构42的化合物。例如，可用结构43的化合物与重氮甲烷反应制备该化合物。在碱，例如三级胺(例如三乙胺)存在下，在诸如醚的惰性溶剂中，在约-10℃～约室温，优选在约0℃，很容易进行该反应。
可用本领域普通技术人员熟知的多种方法制备结构43的化合物。例如，可在惰性溶剂，例如芳烃(如苯)或二氯甲烷存在或不存在的条件下，用将羧酸转化成酰氯的常用的试剂，例如亚硫酰氯或草酰氯，与结构16的化合物反应来制备该化合物。当使用亚硫酰氯时，该反应温度为约80℃。
Figure C9981209900811
       结构44                            结构45
可用多种方式制备结构44的化合物。例如，用叠氮化物取代结构45的化合物中的羟基来制备该化合物。这可以通过使结构45的化合物与诸如二苯基磷酰基叠氮化物这样的试剂反应来方便地完成。在碱，例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，和惰性溶剂，例如四氢呋喃存在下，在约室温下很容易进行该反应。
可用多种方式制备结构45的化合物。例如，当其中R3为氢时，可用结构16的化合物与还原剂进行还原反应来制备这种化合物，所用的还原剂能将羧酸还原，同时可保持剩余的羧酸酯的完整性。这种试剂的一个实例为甲基硫硼烷。该反应在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，在约室温～约65℃，优选在约65℃温度下，很容易进行。
可用上面描述的制备其中R2代表
Figure C9981209900812
的结构1的化合物的类似方法制备结构2的化合物。
        结构46                              结构48
可用任何常规方法制备结构47的化合物。例如，结构47的化合物可通过结构48的化合物的氯化来制备，例如在极性溶剂，例如乙腈中，在合适的温度，例如约65℃下，用如N-氯代琥珀酰亚胺的氯化试剂来处理结构48的化合物。结构48的化合物通常是已知的化合物，或可用与已知化合物类似的方式制备。
可用任何常规的方式制备结构3的化合物。例如，可用其中R1代表
Figure C9981209900821
的结构5的化合物与结构46的化合物反应制备该化合物。该反应在惰性溶剂，例如甲醇或乙腈中，在约室温～约80℃，优选室温下很容易进行。结构46的化合物是已知的化合物，或可用与已知化合物类似的方法制备，例如使用在Maryanoff，C.A.等，J.org.Chem.1986，51，1882-1884中公开的方法。
可用多种方法制备结构4的化合物。例如，可用其中R4代表氢的结构1的化合物，与结构R6-R16的烷基化试剂反应来制备该化合物，其中R6-R16中的R16代表碘，溴或氯。在碱，例如碳酸钾存在下，在非必要的催化剂，例如碘化钾存在下，在惰性溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺中，在约室温～约80℃，优选在约60℃，很容易进行该反应。结构R6-R16通常是已知的化合物，或可用与已知化合物类似的方式制备。
可用下列试验方法证明本发明的化合物在生物体外可抑制ICAM-1与LFA-1和与Mac-1的相互作用：
(a)LFA-1/ICAM-1筛选试验：用固相ELISA方法量化LFA-1/ICAM-1拮抗活性，后者的定义是本发明的化合物阻断LFA-1粘附到固定的ICAM-1上的能力。
典型地，将由人体ICAM-1的整个细胞外区域和人体IgG(5dICAM-Ig)的Fc区域组成的融合蛋白，涂敷到96孔的微量滴定板(0.15μg，在100μLPBS中)上，在4℃过夜。该板然后在37℃，用pH为7.2的150μL 1％ BSA/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES封闭1h。然后用洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4/100mM NaCl/1mM MnCl2/0.05％ Tween 20)洗涤三遍(每次150μL)。用150μL的粘附缓冲液(0.05％ BSA/O.05％ Tween 20/1mMMnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES，pH7.2)和10％的DMSO，将试验化合物的储备溶液(100μM，在100％ DMSO中)稀释50倍。制成一系列浓度范围为0.12nM～2μM的1∶4稀释液。将每种稀释液加入到ICAM-1涂敷板上，每孔加50μL，然后每孔加入50μL从感染的293细胞分离出来的束缚于膜的LFA-1(280ng/ml，在粘合缓冲液中)。该板先剧烈地摇动1分钟(室温下)，然后轻轻摇动2h(37℃)。保温后，该板用洗涤缓冲液洗涤三遍(每次150μL)。加入鼠抗人体整联蛋白β2单克隆抗体(100μL/孔，1μg/ml，在粘合缓冲液中)，并将其在轻轻摇动下保温1h(37℃)。然后用洗涤缓冲液洗涤该板三遍。在每个孔中加入HRP偶联山羊抗鼠IgG(100μL/孔，1∶1500稀释液，在粘合缓冲液中)，然后保温1h(37℃)，最后用洗涤缓冲液洗涤三遍(每次150μL)。加入TMB溶液(100μL/孔)显色(10分钟)。向每个孔中加入100μL 1M H3PO4以终止反应。然后在450nm观察该板。用IC50s确定试验化合物的抑制活性。
(b)Mac-1/ICAM-1筛选试验：用固相ELISA方法量化Mac-1/ICAM-1拮抗活性，后者的定义是与ICAM-1竞争粘附到固定的Mac-1上的能力。
将从感染的293细胞分离出来的束缚于膜的Mac-1涂敷到96孔的微量滴定板上(50μL/孔，3μg/ml Mac-1，在20mM Hepes中，pH7.2/0.14MNaCl/1mM MnCl2)，在4℃过夜。该板然后在37℃，用100μL/孔的在20mM Hepes中的0.5％ BSA，pH7.2/0.14M NaCl/1mM MnCl2封闭1h，然后用粘合缓冲液(20mM Hepes，pH7.2/0.14M NaCl/1mM MnCl2/0.05％Tween 20)洗涤三遍(每次120μL)。将试验化合物溶解在100％的DMSO中，并用加入10％ DMSO的粘合缓冲液按1∶50进行稀释。每种化合物都配制成一系列1∶4稀释液(浓度范围，0.12nM～20μM)。将每种稀释液(25μL/孔)加入到滴定板上，然后加入25μL/孔的5dICAM-Ig(40μg/ml，在粘合缓冲液中)。该板先剧烈地摇动1分钟(室温下)，然后轻轻摇动2h(37℃)，并用粘合缓冲液洗涤(三遍，每次120μL)。在每个孔中加入(50μL/孔)HRP偶联山羊抗人体IgG(特定Fc)抗体(0.125μg/ml，在加入0.05％BSA的粘合缓冲液中)，然后在37℃培养1h。然后用粘合缓冲液洗涤该板三遍(每次150μL)。向每个孔中加入TMB溶液(100μL/孔)显色10分钟。用1M H3PO4(100μL/孔)终止反应，并在450nm观察该滴定板。用IC50确定试验化合物的抑制活性。
使用代表性的结构1的化合物作为试验化合物，在前述试验中获得的结果列于下表。
             LFA-1/ICAM     Mac-1/ICAM
化合物       IC50(nM)      IC50(nM)
A            1.2            43.4
B            0.9            31.2
C            6.4            101.3
D            0.5            6.4
E            15.2           520.8
F            6.4            81.7
G            1.3            22.4
H            1.4            43.4
I            2.6            75.5
J            11.9           1413
化合物A：N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸
化合物B：3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
化合物C：N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(5-硝基吡唑-3-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物D：N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物E：N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(4-甲氧基喹啉-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物F：3-(5-溴噻吩-2-羰基)氨基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-丙酸
化合物G：N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物H：N-[2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物I：N-[2-氯-4-[5-[[(3-羟苯基)甲基]氨基]四唑-1-基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
化合物J：3-(苯基甲基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
总述  在VG Autospec或VG 70E-HF质谱仪上做电子撞击(EI，70ev)和快原子轰击(FAB)质谱。使用Waters Delta Prep 3000，用Waters 484检测器，采用2.0×5cm YMC ODS-A C-18柱和线性梯度的乙腈∶水(每种含0.1％的TFA)，或使用Rainin Dynamax HPLC系统，采用41.4mm×250mm Dynamax 60A反相C18制备柱，线性梯度的乙腈∶水(每种含0.075-0.1％的TFA)来进行反相高压液相色谱法
定义：
Alloc是烯丙氧基羰基，
BSA是牛血清清蛋白，
DCC是二环己基碳二亚胺，
DCU是N，N’-二环己基脲，
DICI是二异丙基碳二亚胺，
DMF是N，N-二甲基甲酰胺，
DMSO是二甲亚砜，
ELISA是酶连接的免疫吸附剂测定法，
Fc是可结晶的抗体片段，
Fmoc是(9H-芴-9-基甲氧基)羰基，
HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HEPES是4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸，
HOAT是1-羟基-7-氮杂苯并三唑，
HBTU是O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯，
HOBT是羟基苯并三唑，
HPLC是高压液相色谱法，
HRP是辣根过氧化物酶，
ICAM-1是细胞间粘附分子-1，
IgG是免疫球蛋白C，
IMDM是Iscove’s改性Dulbecco’s介质，
LFA-1是与淋巴细胞功能相关的抗原-1(CD11a/CD18；□L□2)，
LSM是淋巴细胞分离介质，
Mac-1是与三型补体受体相关的巨噬细胞识别抗原(CD11b/CD18；□M□2)，
PBS是磷酸盐缓冲液，
PVP是聚乙烯基吡咯烷酮，
TBS是三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液，
TMB是3，3’，5，5’-四甲基对二氨基联苯。
                           实施例
实施例1  制备2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯
Figure C9981209900861
向装有机械搅拌器的2L圆底烧瓶中，加入2-氯-1，4-苯二羧酸二甲酯(25.15g，0.11mol)，甲醇(300ml)和四氢呋喃(300ml)。用10分钟后加入一水合氢氧化锂的(4.62g，0.11mol)的去离子水(200ml)溶液。在室温下反应过夜后，将该溶液抽真空浓缩到约150ml，然后用去离子水(200ml)稀释。过滤固体沉淀物，并用去离子水(2×20ml)洗涤，得到有光泽的片状起始物2-氯-1，4-苯二羧酸二甲酯(1.8g)。合并后的滤液在搅拌下加入1N盐酸(112ml，0.112mol)。将所得的固体过滤，用去离子水(2×50ml)洗涤并通风干燥。将该固体溶解在甲醇(300ml)中并加热到约45℃，然后在搅拌下向该溶液中加入去离子水，至刚好达到浊点。该溶液在室温下放置过夜。将所得的无色固体过滤，依次用冷的甲醇-去离子水混合物(1∶2；30ml)和冷的去离子水(30ml)洗涤。将所得的固体按照上面描述的方法，用甲醇-去离子0水再重结晶一次并干燥，得到无色针状的2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(13.1g，55.5％)。
实施例2  制备 2-溴-1，4-苯二羧酸1-甲酯
Figure C9981209900871
将氢氧化钾(2.87g，51mmol)加入到25℃的2-溴-1，4-苯二羧酸二甲酯(14g，51mmol)的甲醇(50ml)溶液中。该反应混合物在25℃搅拌24h，然后在50℃搅拌3h。减压浓缩溶剂，残余物用水(100ml)稀释，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。水层用2M HCl酸化至PH为2，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并后的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。将所得固体的甲苯(100ml)溶液煮沸，并过滤掉不溶物。浓缩滤液，并将所得的固体用减压色谱分离(二氧化硅，50％乙酸乙酯的石油醚溶液加1％乙酸)，得到2-溴-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(3.28g，24％)白色固体。
实施例3  制备2-甲苯-1，4-二羧酸1-甲酯
A.4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸(14.77g.68.7mmol)和硫酸(5ml)的甲醇(200ml)溶液加热回流3h。将溶剂蒸发掉，并加入二氯甲烷(200ml)。用水，1MNaOH和盐水(均为200ml)洗涤该溶液，经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(12.21g，78％)的无色液体。
B.2-甲苯-1，4-二羧酸，1-甲酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸，甲酯(22.59g，98.6mmol)，三乙胺(32.00g，316.2mmol)，乙酸钯(II)(0.56g，2.5mmol)，双(二苯膦基)丙烷(1.04g，2.5mmol)和水(32ml，1776.3mmol)，在乙腈(80ml)中的混合物，用一氧化碳加压到40psi，然后释放掉压力。如此循环六次后，再次将烧瓶加压，并在83℃将反应物搅拌3h。将反应混合物冷却到室温后卸压。加入乙酸乙酯(200ml)。将该溶液过滤，然后用水(2×300ml)萃取。用12M HCl将合并后的水层酸化到pH为0。用乙酸乙酯(2×300ml)萃取得到的混合物。合并有机层，经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到2-甲苯-1，4-二羧酸1-甲酯(16.57g，87％)白色固体，熔点为134-136℃。
实施例4  制备2，6-二氯苯-1，4-二羧酸1-甲酯
Figure C9981209900881
将N-氯代琥珀酰亚胺(60.00g，449.3mmol)小心地加入到60℃的2-氨基对苯二甲酸二甲酯(50.00g，239mmol)溶液中，然后将该溶液加热到80℃反应6h。反应混合物在室温下放置4天后，蒸发掉溶剂。加入乙醚(500ml)，并用1M NaOH(200ml)洗涤该混合物。用乙醚(100ml)萃取水层，合并后的乙醚层经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到红色油状物。用沸腾的己烷(4×300ml)提取该油状物，蒸发掉己烷后得到红色油状物(67.77g)。加入四氢呋喃(300ml)后，再加入亚硝酸异戊酯(70g，597.5mmol)(注意：该反应是放热的，亚硝酸异戊酯应小心加入)，然后将溶液加热回流2h。将反应混合物在室温放置2天，然后将溶剂蒸发掉(先在吸气器压力下，然后在0.5mm Hg压力下)。残余物用色谱分离(3％乙酸乙酯/己烷)，得到浅黄色液体(27.56g)。加入四氢呋喃(100ml)，然后加入氢氧化钠(4.20g，105mmol)的水(100ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌2天，然后蒸发掉溶剂。加入水(80ml)，将混合物在～50℃回旋10分钟，得到透明的黄橙色溶液。回旋下加入1M HCl(120ml)后，将混合物再回旋15分钟。过滤出固体，并用甲醇/水重结晶两次，得到2，6-二氯苯-1，4-二羧酸1-甲酯(18.85g，32％)白色固体。
实施例5  制备1-[[3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮
Figure C9981209900891
向装有机械搅拌，冰冷却浴，温度计和氩气导管的1L3□圆底烧瓶中，加入2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例1∶21.5g，0.1mol)的四氢呋喃(250ml)溶液。在氩气氛下将该溶液冷却到1O℃，并用N-羟基琥珀酰亚胺(12.66g，0.11mol)和1，3-二环己基碳二亚胺(21.66g，0.105mol)连续处理。这些试剂是用另外的四氢呋喃(100ml)带入的。立刻生成沉淀。移去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙醚(400ml)稀释，并再搅拌30分钟。过滤收集沉淀物，并用乙醚(3×50ml)洗涤滤饼。干燥后的固体(DCU)重量为22.2g(＞99％，理论产率)。用己烷(100ml)稀释合并后的滤液，然后转移到2L的分液漏斗中，并依次用冷的饱和碳酸氢钠溶液(150ml)和盐水(150ml)洗涤。每次的水层轮流用乙醚(200ml)反萃取。然后将合并后的有机萃取物干燥(MgSO4)和蒸发后，得到1-[[3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮粗品(～35g)，为无色固体。该原料在下步中可直接使用，而不需净化。
用该方法还可以制备的化合物为：
Figure C9981209900901
实施例7  制备(3-羟苯基)甲胺盐酸盐
Figure C9981209900902
将甲醇(100ml)和10％钯-碳(2g)加入到250ml的Parr瓶中，然后加入3-氰基苯酚(19.0g，0.1595mol)和浓HCl(16.66ml，0.2mol)。该混合物在室温和50psi下氢化，直到停止吸收氢气为止(约10h)。用硅藻土床过滤该反应液，并用甲醇(3×25ml)洗涤滤饼。将合并后的滤液减压蒸发。向所得残余物中加入50ml绝对无水乙醇，通过蒸发除去剩余的挥发物，共进行两次。将这种基本上不含残余HCl的粗盐酸胺盐，用最小量的热的绝对乙醇(～80ml)溶解，并在搅拌下用无水乙醚(500ml)稀释该溶液。所得混合物在冰浴中搅拌1h后，过滤出无色结晶产品，并用无水乙醚(3×50ml)洗涤，经真空干燥，得到(3-羟苯基)甲胺盐酸盐(20.6g，80.9％)，mp 146-148℃。
实施例8  制备3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯甲胺
A.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯基氰
在0℃，向3-氰基苯酚(5g，42mmol)和咪唑(6.3g，92mmol)的N，N-□二甲基甲酰胺(85ml)溶液中，加入叔丁基二甲基氯化硅(7.6g，50mmol)。10分钟后，将反应液加热到室温并搅拌24h。抽真空脱除溶剂。用水(100ml)稀释残余的油状物，并用乙醚(300ml)萃取。乙醚层用水(3×100ml)和盐水(100ml)反萃取后，进行干燥(MgSO4)和过滤。浓缩并用减压色谱法分离(硅胶，50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯基氰(9g，92％)油状物。
B.3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯甲胺
在氮气气氛下，将10％钯-碳(250mg)加入到25℃的3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯基氰(1g，4.3mmol)的甲醇(25ml)溶液中。该反应混合物在Parr混合器中于50psi下氢化3h。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，并用甲醇(50ml)彻底洗涤滤饼。减压浓缩溶剂，抽真空干燥残余物1h，得到3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧基]苯甲胺(950mg，95％)油状物。
实施例9  制备2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐
Figure C9981209900911
A.4-氰基-3，3-二溴-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
将1H-吲哚-4-腈(按照Clark，Robin D.；Repke，David  B.，J.Ieterocycl.Chem.，1985，22，121-5公开的方法制备；3.26g.22.9mmol)溶解在3∶1的叔丁醇/H2O(100ml)混合物中。然后在搅拌下，将过溴化吡啶盐(25.6g，80.1mmol)用30分钟的时间分批加入到该混合物中。该混合物搅拌1h后，再加入饱和的NaHCO3水溶液中和。然后再搅拌2h后，过滤出产品。向滤液中加入另一部分过溴化吡啶盐(7.3g，22.9mmcl)，将所得的混合物搅拌过夜，又过滤出一定量的产品。滤液浓缩后，黑色残余物部分溶解在CHCl3中。用填充硅胶的柱塞过滤，并用温热的氯仿冲洗数次。过滤收集的固体合并后，用同样的方式纯化。得到的4-氰基-3，3-二溴-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(5.20g，72％)浅褐色固体。
B.4-氰基-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮
将4-氰基-3，3-二溴-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(2.5g，7.9mmol)在AcOH(50ml)中形成悬浮液。将该混合物加热到80℃，用15分钟的时间分批加入锌粉(5.20g，79mmol)。将该溶液搅拌20分钟后进行热过滤。浓缩滤液得到浅黄色固体。加入水后过滤，并用水洗涤，得到4-氰基-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(1.12g，90％)。
C.2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐
将钯-碳(10％；0.10g)和浓HCl(几滴)加入到4-氰基-1，3-二氢-1H-吲哚-2-酮(0.10g，0.63mmol)的甲醇(10ml)溶液中。该混合物在65psi下氢化36h后过滤。浓缩滤液，得到2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐(0.120g，95％)。
实施例10  制备1H-吲哚-4-甲胺
Figure C9981209900921
将氢化铝锂(3.80g，100.0mmol)用30分钟的时间分批(每批0.5g)加入到1H-吲哚-4-腈(按照Clark，Robin D.；Repke，David B.J.Heterocycl.Chem.1985，22，121-5中公开的方法制备；7.50g，52.8mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中。将该混合物加热回流30分钟。加入1M的氢氧化钠溶液以处理掉过量的氢化铝锂。过滤并用水洗涤滤饼。滤液首先用1N HCl酸化，然后再加入饱和的NaHCO3水溶液碱化。用叔丁醇萃取水层。蒸发掉叔丁醇后，真空干燥，得到1H-吲哚-4-甲胺(6.24g，80％)米色固体。
实施例11  制备1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐
A.1H-吲哚-4-羧酸甲酯
将N，N-二甲基氨基吡啶(7.6mg，0.06mmol)加入到1H-吲哚-4-羧酸(100mg，0.62mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg，0.68mmol)和甲醇(1ml，24.7mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯(20ml)。该溶液用1M HCl(2×15ml)，饱和碳酸氢钠(15ml)和盐水(10ml)洗涤后，经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到1H-吲哚-4-羧酸甲酯(85.4mg，79％)浅黄色固体。
B.1H-吲哚-4-甲醇
将氢化二异丁基铝(1M甲苯溶液；1.3ml，1.3mmol)加入到-70℃的1H-吲哚-4-羧酸甲酯(85mg，0.49mmol)的乙醚(1.6ml)溶液中。该溶液在-70℃搅拌1h后，再在室温下搅拌1h。加入乙酸乙酯(20ml)，后，该溶液与酒石酸钠钾水溶液(30％w/v；20ml)一起搅拌反应30分钟。分液后，水层用乙酸乙酯萃取。合并后的有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，及高真空干燥后，得到1H-吲哚-4-甲醇(73.2mg，定量产率)，其在下一步中可直接使用，而不需进一步纯化。
C.4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚
向0℃的1H-吲哚-4-甲醇(71mg，0.48mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中，加入二苯基磷酰基叠氮化物(156μL，0.72mmol)，随后加入1，8-二氮杂[5.4.0]十一-7-烯(87.4μL，0.58mmol)。移去冷却浴后，该溶液再搅拌5h。蒸发掉溶剂，并加入乙酸乙酯。该溶液用1M HCl和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩和色谱分离(12％乙酸乙酯/己烷)，得到4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚(1.496g，88％)油状物。
D.1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐
向25℃的4-(叠氮基甲基)-1H-吲哚(628mg，3.65mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中，加入三苯基膦(1.05g，3.65mmol)，搅拌反应24h。加入水(1.0ml)后，反应物在25℃再搅拌反应24h。减压蒸发掉溶剂，用乙酸乙酯(20ml)稀释残余物，并用0.5M HCl(8ml)洗涤。将酸层冷冻干燥，得到1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐(510mg，77％)灰白色固体。
实施例12  制备4-氨基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
Figure C9981209900941
A.1-乙酰基-1H-吲唑-4-甲醇，乙酸酯
将乙酸酐(1.68ml，17.8mmol)加入到3-氨基-2-甲基苄醇(0.82g，5.98mmol)的氯仿(25ml)悬浮液中。加入乙酸钾，将所得的混合物在室温下搅拌3h，回流2h，然后在室温下搅拌过夜。加入亚硝酸戊酯(1.82ml，13.7mmol)和18-冠-6(79mg，0.3mmol)，将得到的浅黄色浑浊混合物加热回流过夜，然后冷却到室温，再搅拌5h。将反应混合物倾倒到乙酸酐(5ml)中，并在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(20ml)，并用碳酸氢钠溶液，水，和盐水(均为10ml)洗涤该溶液，经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，和色谱分离(10-40％乙酸乙酯/石油醚)，得到1-乙酰基-1H-吲唑-4-甲醇，乙酸酯(1.19g，86％)浅黄色固体。
B.1H-吲唑-4-甲醇氢溴酸盐
1-乙酰基-1H-吲唑-4-甲醇，乙酸酯(0.5g.2.15mmol)和48％HBr水溶液(2.5ml)的混合物在室温下搅拌过夜。过滤出固体，用48％的HBr洗涤，并在高真空下干燥，得到61mg棕褐色固体。重复这一程序，可得到39.8mg浅棕褐色固体。合并这两次反应得到的母液，浓缩，并在高压下保持过夜，得到1H-吲唑-4-甲醇氢溴酸盐(0.918g)浅橙色固体。总收率为：1.019g(103％)。
C.4-溴甲基-1H-吲唑氢溴酸盐
将1H-吲唑-4-甲醇氢溴酸盐(0.60g，2.6mmol)和48％的HBr水溶液(6ml)的混合物在80℃油浴中加热4.75h，然后停止加热并将反应混合物搅拌15分钟。固体经过滤后，用冷水洗涤，并在高真空下干燥过夜，得到4-溴甲基-1H-吲唑溴化氢盐(0.609g，80％)棕褐色固体。
D.4-溴甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将4-溴甲基-1H-吲唑氢溴酸盐(194mg，0.665mmol)和3，4-二氢-2H-吡喃(0.118ml，1.29mmol)的四氢呋喃(4.7ml)溶液加热回流2h，然后在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷(12ml)，并用碳酸氢钠水溶液，水，和盐水(均为10ml)洗涤该溶液，经干燥(MgSO4)，浓缩，和色谱分离(5-60％乙酸乙酯/石油醚)，得到4-溴甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(153mg，78％)灰白色固体。
E.4-叠氮基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将4-溴甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(150mg，0.508mmol)和叠氮化钠(132mg，2.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液的混合物在90℃的油浴中加热30分钟，冷却后，倾倒入水(5ml)中。混合物用乙醚(2×10ml)萃取，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并在高真空下干燥过夜，得到4-叠氮基甲基-1-(四氢-2H-喃-2-基)-1H-吲唑(124mg，95％)黄色油状物。
F.4-氨基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.0M；0.51ml，0.51mmol)，用12分钟滴加到冷的(0℃)4-叠氮基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(130mg，0.505mmol)的干燥四氢呋喃(1.5ml)溶液中。该溶液在～0℃下搅拌1h，然后用约1分钟，用1M氢氧化钠(75μl)中终止反应。移去冷却浴后，将混合物再搅拌1h。用乙酸乙酯(3ml)稀释该混合物，干燥(Na2SO4)，用硅藻土(其用乙酸乙酯洗过)过滤，浓缩后，得到4-氨基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(106mg，91％)黄色固体。
实施例13  制备4-(叠氮基甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯
Figure C9981209900961
A.4-甲基苯并咪唑
将3-甲基-1，2-二氨基苯(5.00g.40.9mmol)的甲酸(25ml)加热到105℃反应2h。将反应混合物冷却后，滴加入浓氢氧化铵(50ml)。用二氯甲烷(2×100ml)萃取反应混合物，萃取物用盐水洗涤后，干燥(Na2SO4)，用活性炭处理，过滤，并蒸干。残余物中加入冷乙醚，捣碎，过滤，并用冷乙醚，乙醚/己烷(1∶1)，和己烷洗涤，得到4-甲基苯并咪唑(3.85g，71％)黄色固体。
B.4-甲基苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯
将4-甲基苯并咪唑(810mg，6.1mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(75mg，0.6mmol)和重碳酸二叔丁酯(1.54g，7.1mmol)的乙腈(20ml)溶液在室温下搅拌15分钟。蒸发掉溶剂后，残余物经色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)，得到4-甲基苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(1.35g，95％)。
C.4-(溴甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯
将4-甲基苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(6.50g，28.0mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5.50g，30.9mmcl)在四氯化碳(75mmol)中的混合物，在搅拌下用250W散光灯照射1h。将反应混合物冷却后，过滤掉固体并弃去。蒸发滤液，并用HPLC(20％乙酸乙酯/己烷)提纯，得到4-(溴甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(3.69g，42％)。
D.4-(叠氮基甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯
将4-(溴甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(1.08g，3.5mmol)，叠氮化钠(240mg，3.7mmol)，和碘化钠(5mg)在丙酮(10ml)中的混合物加热回流66h。蒸发掉溶剂后，加入二氯甲烷。该溶液用稀的碳酸氢钠水溶液洗涤后，经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到4-(叠氮基甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(800mg，84％)。
实施例14  制备2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将二异丙基乙基胺(8.4ml，48.2mmol)滴加入冷的(～0℃)2-溴-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例2；5.00g，19.3mmol)，HBTU(7.31g，19.3mmol)，3-羟基苄胺盐酸盐(实施例7；3.37g，21.2mmol)，和HOBT(2.6g，19.2mmol)的N.N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。该溶液在～0℃搅拌1h，再在室温下搅拌4h，然后浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。残余液在乙酸乙酯和1M HCl(均为200ml)之间分配。用1M HCl(2×100ml)洗涤乙酸乙酯层，合并后的水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并后的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠溶液(2×100ml)和盐水洗涤，然后经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用热的乙酸乙酯(～60ml)和己烷(15ml)重结晶，得到2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(5.15g，73％)白色晶体。
实施例15.制备2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将二异丙基乙基胺(2.3ml，13.2mmol)滴加到0℃的2-溴-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例2；861mg，3.32mmol)，HBTU(1.39g，3.65mmol)，1H-吲哚-4-甲胺盐酸盐(实施例11；528mg，3.98mmol)，和HOBT(493mg，3.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)溶液中。将该溶液加热到室温并搅拌24h。抽真空浓缩溶剂以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用1M HCl(10ml)，水(10ml)，饱和的NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和减压色谱分离(硅胶，25-35％乙酸乙酯/石油醚)，得到2-溴-4-[[[(1H-吲哚-4-基)甲基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(900mg，70％)灰白色固体。
下列化合物也用此路线制备，并附有变更说明：
a反应时间：6h
b产品为白色固体
c色谱淋洗剂为30％-35％的乙酸乙酯/石油醚
d色谱淋洗剂为25％的乙酸乙酯/石油醚
e色谱淋洗剂为20％的乙酸乙酯/石油醚
实施例19  制备2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸，甲酯和2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯
A.2-氯-4-(重氮乙酰基)苯甲酸甲酯
将草酰氯(0.25ml，2.9mmol)加入到冷的(～10℃)2-氯苯-1，4-二羧酸1-甲酯(实施例1；430mg，2.0mmol)在苯(15ml)中形成的淤浆中。向该淤浆中加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，并在室温下搅拌3h。蒸发掉溶剂，残余物中加入甲苯(2×25ml)后蒸发，得到酰氯无色蜡状固体。向其中加入乙醚(20ml)，再加入过量的重氮甲烷乙醚溶液。反应混合物在室温下放置过夜，然后浓缩。再加入己烷，然后过滤，得到2-氯-4-(重氮乙酰基)苯甲酸甲酯(410mg，86％)浅黄色晶体。
B.4-(溴乙酰基)-2-氯代苯甲酸甲酯
向2-氯-4-(重氮乙酰基)苯甲酸甲酯(400mg，1.7mmol)的乙醚(30ml)悬浮液中鼓入溴化氢气体10分钟。蒸发掉溶剂后，加入乙醚/己烷，将残余物捣碎，过滤得到4-(溴乙酰基)-2-氯代苯甲酸甲酯(385mg，79％)无色固体。
C.溴化[2-氧-2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]乙基]三苯基鏻
将4-(溴乙酰基)-2-氯代苯甲酸甲酯(372mg，1.3mmol)，三苯膦(336mg，1.3mmol)和吡啶(1滴)在乙腈(5ml)中的混合物在室温下搅拌3h。蒸发掉溶剂后，加入四氢呋喃，将残余物捣碎。再加入乙醚，然后过滤混合物，残余物用乙醚洗涤，得到溴化[2-氧-2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]乙基]三苯基鏻(641mg，90％)无色固体。
D.2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)-2-丙烯基]苯甲酸甲酯
向分液漏斗中的溴化[2-氧-2-[2-氯-4-(甲氧基羰基)苯基]乙基]三苯基鏻(620mg，1.1mmol)，苯(5ml)和水(5ml)中加入碳酸钠
(215mg，2.0mmol)。摇动混合物直到固体溶解(约10分钟)。分离水层并用苯萃取。有机层用盐水洗涤，合并，干燥(MgSO4)并浓缩至干，加入苯(4ml)，随后加入3-羟基苯甲醛(137mg，1.1mmol)，将该溶液加热回流35h。将溶液冷却后，加入己烷(3ml)，过滤出固体，先用苯/己烷洗涤，然后用己烷洗涤，得到2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)-2-丙烯基]苯甲酸甲酯(260mg，73％)黄色固体。
E.2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯和2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯
将2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)-2-丙烯基]苯甲酸甲酯(250mg，0.8mmol)和10％钯-碳(25mg)在乙酸乙酯(5ml)中的混合物在大气压下氢化90分钟。该反应混合物用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发掉溶剂后，残余物通过色谱分离(20-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯(160mg，64％)和2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯(65mg，26％)。得到的醇为外消旋混合物，并且未进行拆分。
实施例20  制备2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
A.4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴苯甲酸甲酯
向25℃的2-溴-4-[[[(3-硝基苯基)甲基]氨基)羰基]苯甲酸甲酯(实施例16；125mg，3.18mmol)在水(530μL)和乙酸(111μL)中形成的悬浮液中加入铁粉(135mg，2.4mmol)。将反应液加热回流30分钟，然后冷却到25℃。用水(20ml)稀释悬浮液，搅拌15分钟后，用硅藻土过滤。滤饼用水(100ml)彻底洗涤，滤液先用乙酸乙酯(50ml)萃取，随后用含2％甲醇的乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物用10％的甲醇的二氯甲烷溶液稀释，并用硅藻土搅动。1h后，将悬浮液过滤，并用10％的甲醇的二氯甲烷溶液彻底洗涤。浓缩滤液，得到4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴苯甲酸甲酯(100mg，87％)灰白色固体。
B.2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
向25℃的4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴苯甲酸甲酯(420mg，1.16mmol)的1，4-二氧杂环己烷(6.5ml)溶液中，先加入碳酸钠(135mg，1.3mmol)的水(2.1ml)溶液，随后加入重碳酸二叔丁酯(304mg，1.39mmol)。搅拌24h后，用水(200ml)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(300ml)洗涤。分离有机层，并用10％的乙酸水溶液(100ml)，水(50ml)，和盐水(50ml)洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和减压色谱分离(二氧化硅，25-35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(499mg，93％)白色泡沫状物。
实施例21  制备N-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]-3，5-二甲基-4-羟基苯甲酰胺
Figure C9981209901011
向0℃的4-羟基-3，5-二甲基苯甲酸(1.53g，9.2mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入苯并三唑-1-基氧-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂，4.45g，10mmol)和3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基)氧]苯甲胺(实施例8；3.28g，13.8mmol)，随后向其中缓慢滴加二异丙基乙基胺(4.9ml，27.6mmol)。1h后，将该反应液加热到25℃，并搅拌1h。减压脱除溶剂后，用乙酸乙酯(100ml)稀释残余的油状物，并用1N HCl(2×25ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)，水(25ml)，和盐水(25ml)洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和减压色谱分离(二氧化硅，20-30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]-3，5-二甲基-4-羟基苯甲酰胺(3.1g，87％)灰白色泡沫状物。采用该路线制备的还有如下化合物：
a在25℃下，反应时间为4h；色谱淋洗剂为30％-35％的乙酸乙酯/石油醚；所得的产品为灰白色泡沫状物。
实施例23  制备三氟甲磺酸，2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯
在-78℃，向N-[3-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]-3，5-二甲基-4-羟基苯甲酰胺(实施例21；0.5g，1.3mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三乙胺(0.72ml，5.2mmol)，随后向其中缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.26ml，1.56mmol)。搅拌2h后，用饱和的氯化胺水溶液(1ml)终止该反应。将反应混合物加热到25℃，用乙酸乙酯(70ml)稀释，并用1N HCl(25ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)，水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并快速通过填充二氧化硅的柱子(20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到三氟甲磺酸，2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯(577mg，86％)油状物。采用该路线制备的还有如下化合物：
Figure C9981209901031
a色谱淋洗剂为10％-25％的乙酸乙酯/石油醚；所得的产品为固体。
b色谱淋洗剂为10％-15％的乙酸乙酯/石油醚；所得的产品为浅黄色油状物。
实施例26  制备2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901032
向装有机械搅拌器，冰冷却浴，和氩气导管的1L RB烧瓶中，加入1-[[3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氧基]-2，5-吡咯烷二酮粗品(实施例5；～35g，～0.1mol)，使用二甲基甲酰胺(350ml)来完成该转移。将混合物冷却到约10℃，然后在氩气氛下，边搅拌边快速相继加入(3-羟苯基)甲胺盐酸盐(18.35g，0.115mol)和三乙胺(35ml，0.25mol)。立即有沉淀生成。该反应在室温下搅拌过夜后，减压(＜0.5mm)除去挥发物。用乙酸乙酯(600ml)吸收油状残余物，并依次用0.5N盐酸(400ml)，盐水(300ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2×300ml)和盐水(300ml)洗涤。每次的水层分别用乙酸乙酯(2×300ml)进行反萃取，然后将合并后的有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发，可得到粗2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(～32g)灰白色固体。在装有机械搅拌器的2L RB烧瓶中，用1N氢氧化钠溶液(300ml，0.3mol)处理2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯粗品(～32g，～0.10mol)在去离子水(300ml)中形成的淤浆。大部分固体很快溶解，所得溶液在室温下搅拌过夜。混合物用硅藻土过滤以除去不溶的固体(残余的DCU)，并用去离子水(2×30ml)洗涤滤饼。将合并后的滤液转移到分液漏斗中，并用乙醚(2×300ml)萃取。每次的乙醚萃取物轮流用盐水(50ml)反洗。合并后的水相边搅拌，边加入6N盐酸(55ml，0.33mol)酸化。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤收集沉淀下来的固体，并用去离子水(2×60ml)洗涤滤饼。在抽真空下用P2O5干燥浅灰白色的固体，然后用温热的乙酸乙酯(400ml)溶解，用活性炭(4g)处理该溶液，然后用硅藻土床过滤。用乙酸乙酯(2×40ml)洗涤滤饼。将合并后的滤液浓缩到约250ml，然后在搅拌下，向热的的溶液中加入足够的己烷，以产生永久雾点。将混合物冷却到室温，然后在-20℃下保存过夜。过滤收集固体，并用己烷(2×50ml)洗涤，可得到2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸，熔点为167-169℃(27.1g，从2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯起的产率为88.6％)。
实施例27  制备4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸
Figure C9981209901041
A.4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸甲酯
将1-[[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(实施例6；6.00g，20.6mmol)，3-羟基苯甲胺(2.92g，23.7mmol)和三乙胺(2.61g，25.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂后(＜0.5mm Hg，40℃)，加入乙酸乙酯(200ml)。用0.5N盐酸(200ml)，盐水(200ml)，饱和碳酸氢钠溶液(2×150ml)和盐水(200ml)洗涤该溶液。每次的水层轮流用乙酸乙酯(100ml)进行反萃取。合并后的有机层经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸甲酯(5.63g，91％)橙色液体，在放置下，该液体可固化，mp 100-103℃。
B.4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸
用氢氧化钠的水溶液(1M；60ml，60mmol)处理4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(5.63g，18.8mmol)的水(60ml)溶液，所得溶液在室温下搅拌过夜。用1M HCl(100ml)酸化该溶液，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并萃取物，并用盐水(100ml)洗涤。所得溶液经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发后，可得到4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-2-甲基苯甲酸(5.22g，97％)橙色油状物。
Figure C9981209901051
实施例29  制备2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901061
将2，6-二氯苯-1，4-二羧酸，1-甲酯(实施例4；18.75g，75.3mmol)，二环己基碳化二亚胺(16.46g，79.8mmol)，和N-羟基琥珀酰亚胺(9.59g，83.3mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液在室温下搅拌过夜。过滤掉固体并弃去，从滤液中蒸发掉溶剂得到白色固体(29.13g)。向其中加入DMF(100ml)，随后加入3-甲氧基苯甲胺(14.20g，103.5mmol)和三乙胺(14.20g，140.3mmol)。该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂(0.5mmHg，～50℃)。加入1M HCl(200ml)和二氯甲烷(200ml)。将该混合物摇荡10分钟，然后放置直到分层。在二氯甲烷层中有白色沉淀。滗去大部分水层后，将剩余部分加热直到固体溶解。用分液漏斗除去剩余的水，并将二氯甲烷溶液冷却，过滤出沉淀物并用空气干燥，得到2，6-二氯-4-[[[(3-甲氧基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(23.67g，85％)白色固体。将该原料(11.83g，32.1mmol)的二氯甲烷(400ml)悬浮液冷却到～-78℃(干冰-丙酮浴)后，加入三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液；100ml，100mmol)。该混合物在冷浴中搅拌3h，然后在室温下放置72h。滗去上层清液，并向上层清液和残余液中均加入水(300ml)。该混合物在～40℃下搅拌1h，然后合并，经过滤和空气干燥，得到2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(8.73g，80％)米色固体。
实施例30  制备2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901062
在25℃，向三氟甲磺酸，2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯(实施例23；3.02g，5.83mmol)的乙腈(49ml)和水(7ml)溶液中，加入乙酸钯(II)(196mg，0.874mmol)，1，3-双(二苯膦基)丙烷(360mg，0.873mmol)，随后加入三乙胺(2.03ml，14.5mmol)。然后用一氧化碳将该反应加压到40psi，并加热到80℃反应4h。该混合物用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用含1ml三乙胺的水(100ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取，弃去合并的乙酸乙酯层。水层用1N盐酸酸化到pH2后，用乙酸乙酯(200ml)萃取。乙酸乙酯层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤后，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(1.7g，71％)白色固体。
使用该路线制备的还有下列化合物：
Figure C9981209901071
实施例33  制备2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸
Figure C9981209901072
A.3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛
向2-氯-6-甲基苯酚(20.00g，117.2mmol)的三氟乙酸(200ml)溶液中，分批加入六亚甲基四胺(19.60g，139.8mmol)。该反应轻微放热，并有冒泡现象。该反应混合物在84-86℃的油浴中加热反应5h，然后冷却并蒸发(～50℃，0.2mm)。向残余物中加入己烷后蒸发，然后加入冰水(500ml)，搅拌该混合物20分钟。加入乙醚(100ml)，并且通过小心地分批加入固体碳酸氢钠(49g)，使反应混合物的PH值变为约5。所得的混合物用乙醚(2×250ml)萃取，醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩到约100ml。然后将该混合物放置过周末进行结晶，将所得的固体过滤，并用冰冷的乙醚洗涤，得到3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛(6.9g，35％)黄色固体。母液蒸发后，加入二氯甲烷(30ml)。过滤出黄色固体(2.9g，14％)。剩余溶液用HPLC分离(7％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体(7.8g，39％)。总收率为17.6g(88％)。
B.3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸
在剧烈搅拌下，将氨基磺酸(11.8g.121.5mmol)的水(25ml)溶液，加入到3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛(16.00g，93.8mmol)的叔丁醇(100ml)溶液中。将该混合物冷却(～12℃)，在剧烈搅拌下向其中分批(每批5ml)加入亚氯酸钠(12.00g，106.1mmol)的水(25ml)溶液。该反应是放热的，在加料完毕时的温度约为50℃。将两层分离，水层用乙醚(2×50ml)萃取。有机层用盐水洗涤并蒸干。加入水，搅拌该混合物并过滤。将所得固体溶解在温热的乙醚(250ml)中，溶液经干燥，过滤后，浓缩到100ml，并在冰箱中冷却(约-20℃)。过滤并用冷乙醚洗涤，得到3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸黄色固体(9.10g，52％)，mp 242-244℃。
C.2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酚
将3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲酸(4.7g，25.2mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液冷却到0℃，加入BOP试剂(12.3g，27.8mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(13.2ml，75.6mmol)。用注射器加入3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯甲胺(实施例8；6.59g，27.8mmol)的干燥二氯甲烷(10ml)溶液，所得溶液在～0℃下搅拌3h。蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯(200ml)。该溶液用1M HCl(2×50ml)，碳酸氢钠水溶液(100ml)，盐水(100ml)，和水(100ml)洗涤后，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酚(6.03g，59％)浅粉红色固体。
D.三氟甲磺酸，2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酯
向冷的(-78℃)2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酚(6.00g，14.8mmol)和三乙胺(8.24ml，59.1mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液中，加入三氟甲磺酸酐(3ml，17.7mmol)。在-78℃搅拌2h后，用固体氯化铵(4g)终止反应。该混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释后，用1N HCl(100ml)盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(20-30％乙酸乙酯/己烷)，得到三氟甲磺酸，2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酯(5.00g，63％)浅橙色油状物。
E.2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸
将三氟甲磺酸，2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯酯(4.00g，7.4mmol)，水(10ml)，三乙胺(2.6ml，18.6mmol)，乙酸钯(II)(0.25g，1.1mmol)，和双(二苯膦基)丙烷(0.46g，1.1mmol)在乙腈(70ml)中的混合物，用一氧化碳加压到40psi，然后卸压。如此循环四次后，将烧瓶再次加压，并在80℃下将反应物搅拌3.5h。将反应混合物冷却到室温后释放压力。蒸发掉溶剂后加入乙酸乙酯(200ml)。该溶液用碳酸氢钠水溶液萃取三次。然后向有机层加入水，随后加入三乙胺(3ml)，所得混合物用乙酸乙酯萃取。水层用2M HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。萃取后合并乙酸乙酯层，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥过夜后，得到2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸(2.30g，71％)黄色固体。
实施例34  制备2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸
A.2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酚
向冷的(0℃)3，5-二氯-4-羟基苯甲酸(4.2g，20.4mmol)和BOP试剂(9.80g，22.3mmol)的干燥二氯甲烷(50ml)悬浮液中，加入3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯甲胺(实施例8；5.80g，24.5mmol)的干燥二氯甲烷(20ml)溶液。缓慢加入二异丙基乙基胺(10.6ml，60.9mmol)，并移去冷浴。该溶液在室温下搅拌5h，然后蒸发掉溶剂，将残余物溶解于乙酸乙酯。所得溶液用1MHCl(2×100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，和盐水(100ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酚(7.50g，87％)白色固体。
B.三氟甲磺酸，2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯
向冷的(-75℃)2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酚(7.50g，17.6mmol)和三乙胺(9.8ml，70.4mmol)的干燥二氯甲烷(70ml)溶液中，加入三氟甲磺酸酐(3.55ml，21.1mmol)。在约-70℃下搅拌3h后，用固体氯化铵(6g)终止反应。蒸发掉溶剂后，加入乙酸乙酯。该溶液用1N HCl，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并在高真空下干燥后，得到三氟甲磺酸，2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯(9.46g，97％)浅橙色油状物。
C.2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸
将三氟甲磺酸，2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯酯(3.33g，6.0mmol)，水(7ml)，三乙胺(1.7ml，11.9mmol)，乙酸钯(II)(0.20g，0.9mmol)，和双(二苯膦基)丙烷(0.37g，0.9mmol)在乙腈(80ml)中的混合物，用一氧化碳加压到40psi，然后卸压。如此循环三次后，将烧瓶再次加压，并在80℃下将反应物搅拌5h。将反应混合物冷却到室温后释放压力。蒸发掉溶剂后加入乙酸乙酯。该混合物用1M HCl酸化，然后分液。有机溶液用盐水洗涤后，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(70-100％的乙酸乙酯/己烷，然后用10％甲醇/乙酸乙酯)，得到2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(1.23g，45％)白色固体。
实施例35  制备2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酸
将DCC(0.124，0.60mmol)，HOBT(0.081g，0.60mmol)和三乙胺(0.060g，0.060mmol)相继加入到2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例1；0.129g，0.60mmol)和2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-四甲胺盐酸盐(实施例9；0.120g，0.60mmol)的DMF(6ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌13h，然后过滤并用水稀释。水相用乙酸乙酯萃取数次。合并有机萃取物并用水洗涤后，经浓缩和色谱分离(45％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲基)氨基)羰基]苯甲酸甲酯(0.11g，50％)。将一水合氢氧化锂(39mg，0.93mmol)的水(1ml)溶液加入到该酯(0.11g，0.31mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；4ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌3h后，用6N HCl酸化并用水稀释。该混合物用乙酸乙酯萃取数遍，合并后的有机层经干燥(Na2SO4)和浓缩，得到2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酸棕色固体(0.080g，75％)。
使用该路线制备的化合物还有：
实施例38  制备2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901122
A.2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将2，6-二氯苯-1，4-二羧酸，1-甲酯(实施例4；3.00g，12.0mmol)，(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺(2.00g，11.7mmol)，HBTU(5.68g，15.0mmol)，HOBT(2.04g，15.1mmol)，和二异丙基乙基胺(6.20g，48.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在室温下搅拌过周末。蒸发掉溶剂后，加入乙酸乙酯(150ml)。所得溶液用1M HCl(100ml)洗涤，水层用乙酸乙酯(100ml)进行反萃取。合并有机层后，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(均为200ml)洗涤，然后经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(30％乙酸乙酯/己烷)，得到2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(4.52g，96％)白色泡沫状物。
B.2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸
向2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(5.62g，14.0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氢氧化钠(0.62g，15.5mmol)的水(100ml)溶液。该溶液在室温下搅拌过夜。Tlc显示该反应不完全。加入1MNaOH(20ml)，并将该混合物加热回流6h。加入甲醇(100ml)，并将混合物在室温下搅拌过夜。Tlc再次显示反应不完全，所以又将混合物加热回流2h，加入1M NaOH(100ml)，并将该溶液再加热回流4h。反应混合物在室温放置过夜，然后蒸发掉溶剂，加入水(100ml)和1M HCl(200ml)。将所得混合物搅拌20分钟后，过滤出白色固体，并在真空烘箱中干燥过夜(25mmHg，60℃)，得到2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸(4.84g，89％)白色固体，mp 213-215℃(分解)。
实施例39  制备2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸
A.2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例1；84.3mg，0.393mmol)悬浮在二氯甲烷(1.5ml)中，并将该混合物冷却到0℃。一次加入BOP试剂(191mg，0.432mmol)，随后加入4-氨基甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑(实施例12；91mg，0.393mmol)及2×0.25ml冲洗用的二氯甲烷。在约0℃，用1分钟时间加入二异丙基乙基胺(0.21g，1.62mmol)。所得混合物在～0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌3.5h。浓缩混合物除去二氯甲烷后，加入乙酸乙酯(60ml)。所得溶液用1M HCl，碳酸氢钠溶液和盐水洗涤(均为10ml)，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。加入乙酸乙酯/石油醚，过滤出不溶物，得到2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(93mg，55％)白色固体。
B.2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸将2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(87.8mg.0.206mmol)的甲醇(1ml)悬浮液冷却到～0℃，加入1M氢氧化钠(0.206ml，0.206mmol)。移去冷却浴，反应混合物搅拌过夜。加入另一份氢氧化钠溶液(1M；0.2ml，0.2mmol)后，将混合物在室温下搅拌7h。蒸发掉溶剂，用水(25ml)溶解残余物，并用乙酸乙酯(2×10ml)洗涤。水层用1M HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤(10ml)后，经干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，得到2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(77.3mg，91％)白色固体。
实施例40  制备2-氯-4-[[[(苯并咪唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸
将4-(叠氮基甲基)苯并咪唑-1-羧酸，1，1-二甲基乙酯(实施例13；1.40，5.1mmol)，1-[[3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(实施例5；1.62g，5.2mmol)，和10％钯-碳(210mg)在甲醇(40ml)和苯(2ml)中的混合物，在大气压下氢化105分钟，然后用硅藻土过滤。Tlc显示反应不完全，所以向混合物中又加入10％钯-碳(210mg)，在大气压下再氢化3h，然后在50psi的氢气压力下摇动3h。该反应混合物在氢气气氛下放置12h，然后用硅藻土过滤，经蒸发和色谱分离(20-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[[[[1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]苯并咪唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(1.50g，66％)。将该酯(1.45g.3.3mmol)的甲醇(15ml)溶液和3M氢氧化锂溶液(5.5ml)在室温下搅拌过夜。过滤掉白色固体并弃去。将滤液蒸干。加入水和1M HCl(16.6ml)后，将所得混合物过滤并用水洗涤，得到2-氯-4-[[[(苯并咪唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(925mg，86％)。
实施例41  制备2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸
将2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯(实施例19；2.1g，6.6mmol)和1M氢氧化钠溶液的混合物在室温下搅拌4h。所得溶液用硅藻土过滤，并用水(5ml)洗涤滤饼。在搅拌下向滤液中加入1M HCl(22ml)，所得混合物再搅拌2h后过滤。所得固体用水洗涤，干燥，并用乙醚/己烷重结晶，得到2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸(1.59g，79％)灰白色固体。
实施例42  制备2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸
该产品可使用制备2-氯-4-[1-氧-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸(实施例41)时公开的方法，由2-氯-4-[1-羟基-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸甲酯(实施例19)来制备，产率为90％。所得产品是外消旋混合物，并且未拆分。
实施例43  制备2-氯-4-[5-[(3-羟基)苯甲胺]四唑-1-基]苯甲酸
Figure C9981209901161
A.4-[[[[(3-乙酰氧基)苯基]甲基]氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸甲酯
在无水条件下，用吡啶(0.5ml)处理搅拌下的3-羟基苯乙酸(10.2g，67mmol)的乙酸酐(100ml，1.06mol)悬浮液。在这个温和放热反应中，固体在几分钟的时间内溶解，混合物在40℃下恒温5h。抽真空将反应液浓缩至约一半体积，将水(30g)以碎冰片的形式加入其中，控制加入速率，使温度维持在＜45℃。当放热现象平息后，缓慢加入第二批水(200ml)，将所得混合物再搅拌30分钟。过滤出沉淀的固体并用水洗涤，在真空下用P2O5干燥至恒重，得到可直接使用而不需要进一步纯化的3-乙酰氧基苯乙酸(11.7g，90％)。在惰性气氛下，将上述的3-乙酰氧基苯乙酸(1.942g，10mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(2.8g，10.17mmol)和二异丙基乙基胺(1.92ml，11mmol)的苯(25ml)溶液在室温下搅拌1h，然后将反应温度缓慢升到70℃。当反应温度达到约55℃时，气体的生成开始明显，随着反应温度接近70℃，气体的生成变得很剧烈。在该温度下，经过30分钟，不再有气体放出，将含3-乙酰氧基苄基异氰酸酯的溶液冷却到40℃。向其中加入另一份DIPEA(3.84ml，22mmol)，随后加入4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(2.95g，13.3mmol)，将所得的褐紫色溶液在氩气氛下搅拌并加热回流过夜。将反应混合物冷却后，用苯(50ml)稀释，并依次用1N HCl(50ml)和稀盐水洗涤。水层用苯反萃取，合并萃取物并干燥(MgSO4)，蒸发，并用HPLC(硅胶；40％乙酸乙酯/己烷)纯化。蒸发掉适当的组分，得到3.24g固体脲，用二氯甲烷-乙酸乙酯结晶，得到4-[[[[(3-乙酰氧基)苯基]甲基]氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.71g，72％)无色固体，mp 113-114℃。
B.2-氯-4-[5-[[[(3-羟基)苯基]甲基]氨基]四唑-1-基]苯甲酸
在干燥的氩气气氛下，用三甲基硅基叠氮化物(0.86ml，6.48mmol)处理三苯基膦(1.684g，6.42mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(1.13g，6.42mmol)，4-[[[[(3-乙酰氧基)苯基]甲基]氨基]羰基]氨基-2-氯苯甲酸甲酯(1.21g，3.21mmol)的干燥THF(30ml)溶液，并在室温下搅拌24h。用TLC检测反应混合物，结果显示存在相当多的起始原料，所以又加入一定量的三苯基膦(0.842g，3.21mmol)，偶氮二羧酸二乙酯(0.565g，3.21mmol)和三甲基硅基叠氮化物(0.43ml，3.21mmol)。该反应物在室温下再搅拌40h。减压除去溶剂，用二氯甲烷(100ml)吸收残余物，并用水(2×50ml)洗涤。水层分别用二氯甲烷(50ml)进行反萃取，将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤，并抽真空蒸发。将残余物溶解在甲醇(30ml)和1N氢氧化锂(15ml)的混合液中，所得混合液在室温下搅拌2h，以完成酯和乙酸酚酯基团的水解。减压除去大部分挥发物，然后用水(20ml)稀释碱溶液，并用二氯甲烷(2×30ml)洗涤。然后水层用1N HCl(16ml)酸化，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将干燥(MgSO4)过的乙酸乙酯萃取物蒸发，残留的固体(810mg)是大约4∶1的所需的氨基四唑和它的异构体的混合物，用乙醚结晶，得到2-氯-4-[5-[[[(3-羟基)苯基]甲基]氨基]四唑-1-基]苯甲酸(560mg，46％)无色固体。
实施例44  制备2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901171
向0℃的2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(实施例20；495mg，1.07mmol)的甲醇(5ml)溶液中，加入1M NaOH(1.07ml，1.07mmol)。将该反应混合物加热到25℃并搅拌24h。TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)显示仍存在起始原料。在室温下加入1N NaOH(0.5ml)，并将反应物加热到50℃。搅拌3h后，减压蒸发掉溶剂。残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(100ml)洗涤。分离出水层，用1N HCl酸化到pH为4，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤和浓缩后，得到2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(474mg，99％)白色泡沫状物。
下列化合物也采用该方法制备，只是在25℃下反应时间为48h，而不是24h：
Figure C9981209901181
实施例47  制备 2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸
Figure C9981209901182
向2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(实施例14；15.30g，42.0mmol)的四氢呋喃/甲醇(2∶1，21ml)溶液中，加入一水合氢氧化锂(4.41g，105.1mmol)的水(15ml)溶液。该溶液在室温下搅拌1h，然后浓缩除去四氢呋喃和甲醇。剩余的水溶液用乙酸乙酯(15ml)萃取，并将乙酸乙酯萃取物弃去。水层用1M HCl(75ml)酸化，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。合并后的有机层用盐水(15ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(15.1g，定量产率)，该产物在下一步中可直接使用，而不需进一步纯化。
实施例48  制备1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸
向装有温度计和滴液漏斗的3L三口圆底烧瓶中加入二异丙基胺(136ml，0.98mol)和四氢呋喃(750ml)。所得溶液在氮气气氛下搅拌，并在冰浴中冷却。通过滴液漏斗加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液；376ml，0.94mol)，将该溶液在0℃搅拌30分钟，然后冷却到-70℃。通过滴液漏斗加入环戊烷羧酸甲酯(83.04g，0.65mol)的四氢呋喃溶液(135ml)。该溶液在-70℃搅拌1h，然后加入2-溴乙基甲醚(55.5ml，0.59mol)的四氢呋喃(135ml)溶液。所得溶液在-70℃搅拌1h，然后撤去冷却浴。将该溶液在室温下搅拌过夜，然后倾注到饱和氯化铵溶液(2L)中，并用乙醚(3×500ml)萃取。合并后的醚层用饱和盐水(6×400ml)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发和真空蒸馏，得到l-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸甲酯(71.39g，59％)浅黄色液体(bp 94-102℃/8mm)。将该液体溶于四氢呋喃(340ml)，甲醇(340ml)和1M氢氧化钠溶液(425ml)的混合物中。该混合物在搅拌下加热到55-60℃反应24h，然后减压浓缩以除去四氢呋喃和甲醇。向其中加入水(400ml)，并用乙醚(2×200ml)萃取该溶液。水层用1NHCl(500ml)酸化到pH为1，并用乙醚(300ml，然后2×200ml)萃取。合并醚层后，用饱和盐水(2×200ml)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤和蒸发，得到1-(2-甲氧基乙基)环戊烷羧酸(63.68g，97％)黄色液体。
实施例49  制备1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸
将1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸甲酯(按照Baldwin，J.J.等在US 4803286中公开的方法制备；30.00g，0.137mol)的乙醇(500ml)溶液，与氢氧化钾(16.8g，0.299mol)的乙醇(300ml)溶液混合，加热回流7h。该溶液在真空下浓缩后，向其中加入水。用乙醚萃取混合物，并将醚层弃去。将水层酸化后，用乙醚萃取。该醚层经洗涤，干燥和蒸发后，残余物用苯/己烷重结晶，得到1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸(17.8g，63％)白色晶体，mp 99-101℃。
实施例50  制备(2S)-3-环己基-2-(吡咯-1-基)丙酸
用与文献方法(Ceccherelli，P.等，J.org.Chem.1994，59，2882-4)类似的方法，向回流的无水乙酸钠(71.86g，0.876mol)的乙酸(609ml)溶液中，加入3-环己基-L-丙氨酸(25.00g，0.146mol)，随后加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(18.9ml，0.146mol)。将该溶液加热1分钟后浓缩。向其中加入饱和盐水(250ml)，并用乙酸乙酯(2×400ml)萃取该溶液。合并萃取物并用盐水(250ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩至干，残余物与甲苯共蒸发，以除去痕量的乙酸。将黑色残余物(36.99g)溶解在乙醇(125ml)中，加入活性炭(10g)。搅拌该溶液，并用Celite_过滤，用乙醇(150ml)洗涤滤饼。向滤液中加入二环己基胺(29.1ml，0.146mol)，过滤出褐色沉淀物，并用冷乙醇(2×18ml)和乙醚(30ml)洗涤。将该固体(40.22g)悬浮在乙酸乙酯(300ml)中，并用1N柠檬酸(2×200ml)洗涤。水层用乙酸乙酯(300ml)进行反萃取，合并乙酸乙酯层后，用饱和盐水(200ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤及浓缩，得到黑色液体(26.1g)。通过乙醚/石油醚(1∶1；20ml)结晶的方法，可除去杂质(1.6g)。浓缩滤液，得到(2S)-3-环己基-2-(吡咯-1-基)丙酸咖啡色油状物，该产品放置可固化，mp 78-80℃。
实施例51  制备N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-4-羧酸
向碳酸氢钠(12.7g，151mmol)的水(200ml)溶液中，加入哌啶-4-羧酸(15.00g，116mmol)，将该混合物搅拌10分钟。加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧-2，5吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；46.9g，139mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液。该溶液在室温下搅拌20h，然后用3M HCl(500ml)酸化到pH为1。该混合物用乙酸乙酯(200ml，然后100ml)萃取，合并后的有机层用饱和盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩到约100ml。在浓缩时发生结晶作用。将该混合物放置2h。然后过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，并在60℃的真空烘箱中干燥，得到N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(34.51g，85％)白色固体，mp 187-189℃。
下列化合物也可以用该方法制备：
Figure C9981209901221
实施例57  制备3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸
向碳酸氢钠(15.9g，188.5mmol)的水(200ml)溶液中加入DL-3-氨基丁酸(15g，145mmol)。然后加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；58.7g，174mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌20h，然后用3M HCl(500ml)酸化到pH 1。该混合物用乙酸乙酯(250ml，然后100ml)萃取，合并后的有机层用饱和盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至干，得到白色固体(56.22g)。加入乙醚(500ml)煮沸后，将该固体捣碎，然后冷却。将该混合液过滤，并用乙醚洗涤滤出的固体，然后在室温下于真空烘箱中干燥，得到3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸(35.33g，75％)白色固体，mp 135-143℃。
实施例58  制备3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-4，4，4-三氟丁酸
向碳酸氢钠(6.95g，82.8mmol)的水(100ml)溶液中加入3-氨基-4，4，4-三氟丁酸(10g，63.7mmol)。然后加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；25.78g，76.4mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌19h，然后用3M HCl(250ml)酸化到pH1。所得混合物用乙酸乙酯(250ml，然后100ml)萃取，合并后的有机层用饱和盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩至约200ml。在浓缩时发生结晶作用。该混合物放置10分钟后，过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤后，在50℃的真空烘箱中干燥，得到3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-4，4，4-三氟丁酸(11.47g)白色固体，mp 187-189℃。将母液浓缩至80ml。在浓缩时发生结晶作用。过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤后，在50℃的真空烘箱中干燥，得到第二批产品(4.69g)。总产率为16.16g(67％)。
实施例59  制备3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸
Figure C9981209901241
A.3-氨基环己烷羧酸
将在30％乙醇水溶液(1200ml)中的3-氨基苯甲酸(66.12g，0.48mol)和10％钯-碳(13.2g)混合物，加入到4L的不锈钢高压反应器中，在50℃和500psi的氢气压下还原30h。所得混合物用硅藻土过滤，并用乙醇洗涤滤饼。蒸发掉溶剂后，加入沸腾的乙醇(1L)，将所得混合物在室温下放置8天。过滤该混合物，并用乙醇洗涤所得产品，然后在50℃的真空烘箱中干燥，得到3-氨基环己烷羧酸(39.30g，57％)白色固体。
B.3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸
向碳酸氢钠(7.6g，91mmol)的水(100ml)溶液中，加入3-氨基环己烷羧酸(10g，70mmol)。然后加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；28.3g，84mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。所得溶液在室温下搅拌过夜，然后倾注到3M HCl(200ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(100ml，然后50ml)萃取，将合并后的有机层用饱和盐水(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩到约200ml。在浓缩时发生结晶作用。该混合物放置过夜后，过滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，并在55℃的真空烘箱中干燥，得到3-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]环己烷羧酸(14.66，57％)白色固体。
实施例60  制备4-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸
Figure C9981209901251
A.4-氨基-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸
在氩气氛下，在机械搅拌下，将一水合肼(36ml，0.742mol)加入到(4S)-4-(1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-基)-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸(按照Tourwe，D.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1992，2，1305-1308中公开的方法制备；90.99g，0.245mol)的乙醇(2.6L)溶液中。将该溶液加热回流1h，然后在冰水浴中冷却30分钟。过滤出白色固体，并用冷乙醇(800ml)洗涤，然后空气干燥1h，并在60℃于0.3mmHg的压力下干燥1.5h，得到白色固体(139g)。加入3N HCl(245ml)，所得混合物用机械搅拌40分钟，然后放置过夜。过滤出固体，并用水(2×180ml)洗涤。将水层浓缩，然后加入水(300ml)，所得混合物搅拌1.5h后过滤。先在吸气器压力下浓缩滤液，然后在0.2mmHg，50℃下浓缩6h，得到米色固体(80g)。向其中加入乙醇(300ml)，所得混合物搅拌30分钟后过滤。固体用乙醇(50ml)洗涤。干燥固体(0.15mm Hg，50℃，干燥3h)，得到白色固体(73g)。加入乙醇(300ml)，所得混合物搅拌1h后过滤。固体用乙醇(50ml)洗涤。干燥固体(0.2mm Hg，50℃，干燥过夜)，得到白色固体(69.21g)。加入水(50ml)和乙醇(20ml)，混合物在蒸气浴上加热30分钟。滗去上层清液，并放入冰箱中过夜。过滤该混合物，并浓缩滤液，得到60g固体。加入水(50ml)，所得混合物在水浴中加热1.5h，然后在室温下放置过夜。过滤出固体，该固体保存在过滤器内，放在冰箱内存放4h，用冷水(50ml)洗涤，然后干燥(0.25mm Hg，50℃，干燥过夜)，得到4-氨基-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸(34.57g，52％)白色固体，mp 266-268℃。
B.4-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸
将4-氨基-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸(15g，55mmol)，加入到碳酸氢钠(12g，143mmol)的水(200ml)溶液中。加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；22.3g，66mmol)的四氢呋喃(400ml)溶液。该溶液在室温下搅拌过夜，然后倾倒入3M HCl(500ml)中。所得混合物用乙酸乙酯(250ml，然后100ml)萃取，合并后的有机层用饱和盐水(3×100ml)洗涤，经干燥[Na2SO4)，过滤和蒸发，得到白色泡沫状物(29.62g)。将该泡沫状物溶解在乙醇(150ml)中，所得溶液在室温下放置4h。过滤出白色固体，用乙醇洗涤，并在60℃的真空烘箱中干燥，得到4-[N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-1，3，4，5-四氢-3-氧代-2H-2-苯并吖康因-2-乙酸(25.19g，100％)白色固体，mp 117-120℃。
实施例61  制备3-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]六氢-2-氧代-1H-吖康因-1-乙酸
将3-氨基六氢-2-氧代-1H-吖康因-1-乙酸(可按照Thorsett，E.D.等，J.Med.Chem.，1986，29，251-260中公开的方法制备；9.3g，50mmol)加入到碳酸氢钠(5g，60mmol)的水(100ml)溶液中。加入1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；18.6g，55mmol)的四氢呋喃(110ml)溶液。该溶液在室温下搅拌过夜，然后加入乙醚(200ml)。分液后，有机层用饱和碳酸氢钠∶水(1∶1；60ml)进行反萃取。合并后的水层用1M HCl(110ml)酸化。过滤出固体，用水(4×20ml)洗涤，并在真空下干燥，得到3-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]六氢2-氧代-1H-吖康因-1-乙酸(20.1g，98％)白色固体，mp 118℃(分解)
实施例62  制备N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯.
A.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸
将双(三氟乙酰氧基)碘代苯(44.4g，103.2mmol)加入到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-天冬酰胺(Boc-Asn；20.00g，86.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/水(2∶1；300ml)溶液中。该溶液在室温搅拌30分钟，然后加入吡啶(10ml，123.6mmol)。所得溶液在室温搅拌4.5h，然后蒸发掉溶剂(45℃，～0.5mm Hg)。将残余物溶解在丙酮/水(1∶1；400ml)中，并加入碳酸氢钠(31.8g，378.5mmol)和1-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(Fmoc-OSu；34.74g，103.0mmol)。该混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉丙酮，该混合物用1M HCl酸化到PH为1，并用乙酸乙酯(200ml，然后100ml)萃取。合并后的有机层用盐水(3×50ml)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发(45℃，～0.5mm Hg)，和色谱分离(50-60％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸(32.33g，88％)白色固体。
B.N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯
用碳酸氢钾(1.4g，14.1mmol)和碘代甲烷(0.8ml，12.9mmol)处理N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸(5.00g，11.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。该反应混合物在室温下搅拌2h。然后加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取三遍。合并后的有机层用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)，浓缩和色谱分离(10-40％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(4.20g，81％)白色固体。
实施例63  制备3-羧基苯甲酰胺
A.3-碘代苯甲酰胺
将3-碘代苯甲酸(5.00g，20.2mmol)和亚硫酰氯(5.00g，42mmol)的苯(100ml)溶液加热回流1h。蒸发掉溶剂，残余物与甲苯共沸蒸馏。加入乙醚(200ml)，并向该溶液中鼓入氨气10分钟。该反应混合物用乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)稀释。所得混合物过滤，得到3-碘代苯甲酰胺(0.88g)米色固体。将乙酸乙酯层干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到3-碘代苯甲酰胺(3.40g)米色固体。
B.3-羧基苯甲酰胺
将3-碘代苯甲酰胺(4.28g，17.3mmol)，水(25.00g，1387.7mmol)，三乙胺(8.00g，79.1mmol)，乙酸钯(II)(0.28g，1.2mmol)，和双(二苯膦基)丙烷(0.52g，1.3mmol)在乙腈(50ml)中的混合物，用一氧化碳加压到40psi，然后释放掉压力。如此循环六次后，将烧瓶再次加压，并且将该反应物在85℃搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，并卸压。蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯(200ml)。将该溶液过滤，然后用水(2×200ml)萃取。合并后的水层12M HCl酸化至pH 0。过滤出固体并空气干燥，得到3-羧基苯甲酰胺(1.93g，87％)黄色固体。
实施例64  N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸与Wang树脂的偶合
Figure C9981209901291
向装有粗糙玻璃料的500ml圆柱状玻璃容器内，加入30g Wang树脂(负载系数：1.1mmol/g，300目)。用二氯甲烷，甲醇和二甲基甲酰胺洗涤该树脂。向膨胀的树脂中加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸(20.4g，49.7mmol)和2，6-二氯苯甲酰氯(23.6ml，163mmol)的N-甲基吡咯烷酮(300ml)溶液，并搅拌该混合物30min。加入吡啶(18.6mL，230mmol)，搅拌该混合物4hr。过滤出树脂，并用二甲基甲酰胺，二氯甲烷和甲醇充分洗涤，并真空干燥。通过用UV定量检测树脂上存在的Fmoc基团，测得取代率为每克树脂0.92mmol ofN-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸。
实施例65  制备负载在Wang树脂上的N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸。
向装有粗糙玻璃料的150ml圆柱状玻璃容器内，加入N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸树脂(实施例64；5g)和25％的哌啶N-甲基吡咯烷酮溶液(50ml)。该混合物在室温下搅拌30min。过滤出树脂，并再次用新鲜的25％哌啶N-甲基吡咯烷酮溶液(50ml)在室温下处理30min。过滤后，用二氯甲烷和甲醇洗涤该树脂。向树脂中加入2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例26；2.5g，8.2mmol)，HOAT(3.7g，27.2mmol)和DICI(4.3ml，27.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(50mL)溶液。该反应混合物在室温下搅拌1h，然后过滤。树脂用二氯甲烷和甲醇洗涤并真空干燥，得到负载在树脂上的N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸。
实施例66  制备负载在Wang树脂上的3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
向实施例65得到的N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸取代的Wang树脂中，加入二(三苯基膦)二氯化钯(0.8g，1.15mmo])和乙酸(2.5mL，42.0mmol)的干燥二氯甲烷(40ml)溶液。该淤浆在室温下搅拌30min，然后加入三正丁基锡氢化物(10ml，37mmol)。1h后再向该混合物中加入三正丁基锡氢化物(5ml)。继续搅拌1h。过滤出树脂并重复该程序。在第二次脱保护循环结束后，用二甲基甲酰胺，二氯甲烷和甲醇洗涤该树脂，得到3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂。
使用该方法制备的化合物还有：
Figure C9981209901311
实施例72  制备3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
A.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯
用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)处理N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(实施例62；1.50g.3.4mmol)的溶液，使其转变为3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯粗品(1.30g.理论量的112％)。该原料的一份(0.50g)与2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(449mg，1.5mmol)，HOAT(219mg，1.6mmol)和二环己基碳二亚胺(363mg，1.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液混合，并将该反应混合物在室温下搅拌过周末。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。合并后的有机层用水和盐水洗涤，经干燥，过滤，蒸发和色谱分离(2-10％甲醇/二氯甲烷)，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(0.57g，62％)白色固体。
B.3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(1.17g，1.9mmol)的二氯甲烷/甲醇(2∶1)溶液加入到哌啶(1.1ml，11.2mmol)中。该反应混合物在室温下搅拌4h，然后再加入哌啶(1.1ml，11.2mmol)。该溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩，残余物色谱分离(0-40％甲醇/二氯甲烷)，得到3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(760mg，100％)浅黄色固体。
实施例73  制备3-氨基-N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
A.N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.211ml，1.21mmol)加入到2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例30；100mg，0.242mmol)，HOBT(39mg，0.29mmol)，和HBTU(110mg，0.29mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中。该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯(50ml)。得到的溶液用1MHCL(25ml)，碳酸氢钠水溶液(25ml)，和盐水(25ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯粗品(144mg，97％)。该产品可以不经纯化直接使用。
B.3-氨基-N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
将N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯粗品(144mg，0.235mmol)的三氟乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)溶液在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物并加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该溶液，水层用乙酸乙酯反萃取数次。合并后的有机层经干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到3-氨基-N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯粗品(104mg，理论量的110％)。
实施例74  制备3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
Figure C9981209901331
A.N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(2.11ml，12.1mmol)加入到2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸(实施例33；1.32g，3.04mmol)和3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.54g，6.05mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。加入苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂；1.48g，3.35mmol)，在室温下搅拌该混合物4h。溶液用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl，水，饱和碳酸氢钠水溶液，和水洗涤。然后，该溶液经干燥，过滤，蒸发和色谱分离(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(1.57g，81％)白色泡沫状物。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯
分两批将四正丁基铵氟化物的四氢呋喃溶液(1M；1.78ml，1.78mmol)，加入到N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(1.03g，1.62mmol)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌30min，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，并用水(25ml)和盐水(25ml)洗涤。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，在高真空下保持2.5h，然后色谱分离(60-70％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(0.82g，97％)白色泡沫状物。
C.3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
将三氟乙酸(20ml)加入到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(800mg，1.54mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌1h。浓缩反应混合物，用二氯甲烷/己烷共沸蒸馏三次，然后在高真空下保持35min。加入1M MCI(4.6ml，4.6mmol)和乙腈(4ml)，并将该混合物冷冻干燥过夜，得到3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐粗品(0.85g，理论量的120％)。
实施例75  制备3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
Figure C9981209901351
A.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(14ml，80.6mmol)加入到冷的(～0℃)2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例29；7.44g.21.9mmol)，3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(6.15g，24.1mmol)，HOBT(3.12g，22.8mmol)，和HBTU(8.64g，22.8mmo])的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中。该混合物在室温下搅拌16h后，蒸发掉溶剂并加入乙酸乙酯(200ml)。用1M HCl(100ml)洗涤该溶液，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并后的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水(均为200ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离(70％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(8.64g，73％)白色泡沫状物。
B.3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
将乙酰氯(25ml，351.6mmol)加入到冷的(～0℃)甲醇(200ml)中并搅拌10min，制得酸性甲醇溶液。将该溶液加入到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(8.64g，16.0mmol)中，并将得到的溶液在室温下搅拌16h。蒸发掉溶剂，得到3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(7.40g，97％)米黄色泡沫状物。
实施例76  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
将3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg)，分散在由HOAT(75mg，0.55mmol)，DICI(86μL，0.55mmol)，3-甲氧基苯甲酸(700mg，4.6mmol)与N-甲基吡咯烷酮(1mL)制成的溶液中，形成淤浆，并搅拌2h，直到茚三酮试验结果显阴性。然后过滤出树脂，并用N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷和甲醇充分洗涤。用50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液处理30min，将产物切断下来。过滤收集切断反应的溶液，并在高真空下蒸发掉溶剂。残余物用反相HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-L-丙氨酸。
制备实施例76的方法也被用于制备实施例77-227(见表1和表2)。
表1.[[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]衍生物(实施例77-203)
Figure C9981209901362
Figure C9981209901371
Figure C9981209901401
Figure C9981209901411
Figure C9981209901421
Figure C9981209901431
Figure C9981209901461
Figure C9981209901471
Figure C9981209901481
Figure C9981209901491
a该化合物的起始原料是外消旋的。非对映产物未分离。
表2.被截短的化合物(实施例204-227)
Figure C9981209901492
Figure C9981209901493
Figure C9981209901501
Figure C9981209901511
a该化合物的起始原料是外消旋的。非对映产物未分离。
实施例228  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二溴代苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸
将二异丙基乙基胺(0.4ml，2.47mmol)加入到冷的(～0℃)3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(实施例72；200mg，0.49mmol)，3，5-二溴代苯甲酸(125mg，0.45mmol)，HBTU(187mg，0.49mmol)，和HOBT(66.5mg，0.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。该溶液在～0℃搅拌10分钟，然后移去冷却浴，将该溶液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂。加入乙酸乙酯(20ml)，所得溶液用0.5MHCl(5ml)，碳酸氢钠溶液(5ml)和盐水(10ml)洗涤。该乙酸乙酯溶液经干燥(MgSO4)和蒸发，得到棕色油状物(237mg)。将该产品溶解在四氢呋喃/甲醇(1∶1；2ml)中，并将该溶液加入到一水合氢氧化锂(100mg，2.38mmol)的水(1ml)溶液中。得到的溶液在室温下搅拌过周末，然后进行浓缩。加入水，并用1M HCl酸化到PH为2。所得的混合物用乙酸乙酯萃取，并用盐水洗涤该乙酸乙酯溶液，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二溴代苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸(94.2mg，40％)白色固体。
下列化合物也可用同样的方法制备：
Figure C9981209901521
Figure C9981209901531
Figure C9981209901541
实施例252  制备N-[2-氯-4-[[[3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901551
向3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg，0.111mmol)的DMF(3ml)悬浮液中，加入3，5-二氟代苯甲酸(26mg，0.166mmol)，HOAT(44mg，0.333mmol)，然后加入DICI(26μl，0.166mmol)。该反应混合物摇晃1h。常压过滤除去溶剂，该树脂用二氯甲烷洗涤(3遍)，然后用甲醇洗涤(一遍)，该过程总共重复5遍。水合茚三酮试验结果为阴性。该树脂与50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(3ml)一起摇动30分钟，可实现该产品的分裂。通过过滤收集该断裂反应的溶液，并减压蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化(乙腈，水，0.075％TFA)，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸(11mg，19％)白色固体。
下列化合物也可用同样的方法制备。得到的所有产品都为白色固体。
Figure C9981209901552
Figure C9981209901561
实施例258  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸
向3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg，0.111mmol)的DMF(3ml)悬浮液中，加入2-氯-3-甲氧基噻吩-4-羧酸(32mg，0.166mmol)，HOAT(44mg，0.333mmol)，然后加入DICI(26μl，0.166mmol)。将该反应混合物摇动1h。常压过滤除去溶剂，并用二氯甲烷(3次)，随后用甲醇(一次)洗涤该树脂，该过程总共重复5遍。水合茚三酮试验结果为阳性，因而加入DMF(3ml)，HBTU(84mg，0.222mmol)，和2-氯-3-甲氧基噻吩-4-羧酸(32mg，0.166mmol)，随后加入DIPEA(0.444mmol，77μL)，将该反应混合物摇动1.5h。常压过滤除去溶剂，并用二氯甲烷(3次)，随后用甲醇(一次)洗涤该树脂，该过程总共重复5遍。水合茚三酮试验结果为阴性。将该树脂与50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(3ml)一起摇动30分钟，可实现该产品的分裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并减压蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化(乙腈，水，0.075％TFA)，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(5-氯-4-甲氧基噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸(9mg，15％)灰白色固体。
实施例259  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(呋喃-3-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901571
将3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg，0.111mmol)，用DMF洗涤三遍，然后将其悬浮于DMF中，并加入3-呋喃甲酸(14.9mg，0.13mmol)，HBTU(55mg，0.15mmol)和二异丙基乙基胺(77μl，0.44mmol)。将该反应混合物摇动3h。常压过滤除去溶剂，并用二氯甲烷(3次)，随后用甲醇(一次)洗涤该树脂，该过程总共重复5遍。水合茚三酮试验结果为阳性，因而再加入DMF，3-呋喃甲酸(14.9mg，0.13mmol)，HBTU(55mg，0.15mmol)，和二异丙基乙基胺(77μL，0.44mmol)，并将该反应混合物摇动2h。常压过滤除去溶剂，并用二氯甲烷(3次)，随后用甲醇(一次)洗涤该树脂，该过程总共重复5遍。水合茚三酮试验结果为阴性。将该树脂与50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(3ml)一起摇动1h，可实现该产品的分裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并减压蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化(乙腈，水，0.075％ TFA)，然后冷冻干燥得到N-[2-氯-4-[[[[[(呋喃-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(呋喃-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸。将该产品溶解在甲醇(1ml)中，并用2当量的1M NaOH处理。搅拌该溶液8h，然后浓缩，用HPLC纯化并冷冻干燥，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(呋喃-3-羰基)氨基-L-丙氨酸(3mg，5.5％)白色固体。
下列化合物也可按照该方法，用实施例66与3-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸来制备：
Figure C9981209901581
实施例261  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-氨基丁酰基氨基)-L-丙氨酸
Figure C9981209901591
将3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg)，分散由在HOAT(68mg，0.5mmol)，DICI(78μL，0.5mmol)和4-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]丁酸(163mg，0.5mmol)的N-甲基吡咯烷酮(1ml)溶液中形成淤浆，并搅拌1h。然后过滤该树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。然后用哌啶的N-甲基吡咯烷酮溶液(1∶3；2ml)处理该树脂，并将该混合物摇动1h。然后过滤该树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。将该树脂与50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(1∶1，2ml)一起摇动30分钟，可实现该产品的分裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并在高真空下蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(4-氨基丁酰基氨基)-L-丙氨酸。
下列化合物可用同样的方法制备：
Figure C9981209901611
Figure C9981209901621
Figure C9981209901631
a该羧酸是外消旋的，并且非对映产物未分离
b非对映产物未分离
实施例297  制备3-(3-羧基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
将一水合氢氧化锂(2mg，0.048mmol)加入到3-[3-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氨基-N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(实施例136；7mg，0.012mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；0.5ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌3h，然后用HPLC纯化，得到3-(3-羧基苯甲酰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸白色粉末(5.6mg，82％)。
采用该方法，由实施例203还可以制备下列化合物：
实施例299  制备3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯
Figure C9981209901642
向在-10℃的浴中冷却的氢氧化钠(40.00g，1000mmol)的水(330ml)溶液中加入溴(10ml，194.1mmol)。将该透明黄色溶液搅拌15分钟，然后以固体形式加入2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-天冬酰胺(Boc-Asn；39.50g，170.1mmol)。所得溶液在～70℃加热1h。冷却后，加入苯甲酰氯(25.30g，180.0mmol)的乙醚(50ml)溶液，该反应混合物在室温下搅拌过夜。用1M NaOH溶液将该溶液的pH值调节到约为10，并用乙酸乙酯(200ml)萃取该溶液。弃去有机层，水层用1M HCl溶液酸化到pH约为2。所得溶液用乙酸乙酯(2×200ml)萃取，盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到白色固体(31.5g)。将该产品溶解在二氯甲烷(200ml)中，并加入重氮甲烷的乙醚溶液，直到一直呈黄色。加入乙酸(ca 2ml)来破坏掉多余的重氮甲烷，将该溶液用水和盐水洗涤(均为200ml)，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(30-50％酸乙酯/己烷)，得到苯甲酸甲酯(13.86g，Rf0.75，用30％乙酸乙酯/己烷展开)和3-(苯甲酰基氨基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(Rf0.12，用30％乙酸乙酯/己烷展开)无色油状物(6.39g，11.5％)，该产品放置可固化，另外还有3.54g纯度略差的组分(6.5％)。将纯的3-(苯甲酰基氨基)-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酸甲酯(200mg，0.62mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1；2.5ml)溶液在室温下搅拌30分钟。减压蒸发掉溶剂。加入乙酸乙酯(10ml)，该溶液用饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，然后在高真空下干燥，得到3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(77mg，56％)。
实施例300  制备3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
将溴(20ml，388.2mmol)加入到在-10℃的浴中冷却的氢氧化钠(80.00g，2000mmol)的水(660ml)溶液中。将该透明黄色溶液搅拌15分钟，然后以固体形式加入2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-天冬酰胺(Boc-Asn；79.00g，340.2mmol)。将所得溶液在～70℃加热1h。冷却到～0℃后，加入苯甲酰氯(50.80g，361.6mmol)的乙醚(100ml)溶液，该反应混合物在室温下搅拌48h。用3M NaOH溶液将该溶液的pH值调节到约为10，并用乙酸乙酯(200ml)萃取该溶液。有机层弃去，水层用3M HCl溶液酸化到PH约为2。所得溶液用乙酸乙酯(2×300ml)萃取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到白色固体(64.87g)。向其中加入由乙酰氯(50g)滴加到冷的(～0℃)甲醇溶液中，并搅拌10分钟制得的溶液。所得溶液在室温下搅拌24h，然后蒸发掉溶剂并加入水(250ml)。该混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取，并将有机层弃去。水层在浓缩时生成白色沉淀物。过滤出该沉淀，得到3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(11.62g，15％)白色固体。
实施例301  制备3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
将溴(25.25ml，0.49mol)加入到在-10℃的丙酮/冰浴中冷却的氢氧化钠(100.8g，2.52mol)的水(830ml)溶液中。将该透明黄色溶液搅拌15分钟，然后以固体形式加入2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-天冬酰胺(Boc-Asn；100.0g，0.43mol)。将所得溶液在～75℃加热1.5h。冷却后，加入噻吩-2-碳酰氯(66.7g，0.455mmol)的乙醚(125ml)溶液，该反应混合物在室温下搅拌3天。用3M NaOH溶液将该溶液的pH值调节到约为10，并用乙酸乙酯(500ml)萃取该溶液。有机层弃去，水层用6M HCl溶液酸化到PH约为2。所得溶液用乙酸乙酯(2×500ml)萃取，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，得到1400ml溶液。将该溶液中的1100ml蒸干，并溶解在HCl的甲醇溶液(通过将乙酰氯(45ml)加入到甲醇(600ml)中来制备)中。将该混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却并蒸发。残余物中加入乙酸乙酯(200ml)蒸发两遍。加入水(150ml)，并用乙酸乙酯(3×250ml)萃取该溶液。有机萃取物用水(50ml)进行反洗。合并后的水层在真空下浓缩到～150ml，然后冻干，得到3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(21.7g，24％)无色固体。
实施例302  制备3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901671
A.3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
向冷的(～0℃)2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例26；9.00g，29.4mmol)，3-苯甲酰基氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例300；11.4g，44.2mmol)，HTBU(13.4g，35.3mmol)和HOBT(4.8g，35.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(125ml)溶液中，滴加入二异丙基乙基胺(27ml，147.2mmol)。将该溶液加热到室温，并搅拌18h。抽真空浓缩溶剂，以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯，并用水(2×150ml)，1M HCl(3×100ml)和盐水洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和色谱分离(0-50％丙酮/二氯甲烷)，得到3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(10.7g，71％)。
B.3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
在室温并搅拌下，将3-苯甲酰基氨基N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(10.7g，21.0mmol)的四氢呋喃/甲醇(3∶1；80ml)溶液，加入到一水合氢氧化锂(2.65g，63.0mmol)的水(40ml)溶液中。该反应物在室温下搅拌过夜，然后浓缩以除去甲醇和四氢呋喃。加入水(150ml)，并将该混合物冷却到0℃～-5℃。该混合物用浓盐酸酸化到pH为3，并搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物两次，将合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(7.1g)。用乙酸乙酯/甲醇(50∶3∶2×106ml)萃取干燥剂，又得到一定量的产品(3.3g)。总产率：10.4g(定量)。
实施例303  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901681
A.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
向3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；7.00g，26.4mmol)，2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例26；7.00g，22.9mmol)，和HBTU(13.00g.34.3mmol)的DMF(75ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(7.00g，64.2mmol)。该溶液在室温下搅拌4天，然后浓缩以除去大部分DMF。加入乙酸乙酯(200ml)，随后加入水(200ml)和1M HCl(100ml)。分液后，蒸发乙酸乙酯层，残余物用色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(8.30g，70％)白色固体。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(8.30g.16.1mmol)和一水合氢氧化锂(2.05g，48.9mmol)在四氢呋喃(60ml)，甲醇(20ml)，和水(40ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该溶液以除去四氢呋喃和甲醇，加入乙酸乙酯(200ml)和1M HCl(100ml)。水层用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并后的有机层用盐水(200ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，和蒸发，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(7.75g，96％)白色固体。
实施例304  制备3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸钠盐
将氢氧化钠溶液(1M；13.5ml，13.5mmol)加入到3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(实施例302；6.68g，13.5mmol)在水(200ml)中形成的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌15分钟，并过滤。将滤液冻干。将冻干后的物质溶解在HPLC级的水(200ml)中后，再冻干两次，得到3-苯甲酰基氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸钠盐(5.78g，83％)白色固体。
实施例305  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸钠盐
Figure C9981209901692
将氢氧化钠溶液(1M；25ml，25mmol)加入到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(实施例303；12.53g，25.0mmol)在水(200ml)中形成的悬浮液中。该反应混合物在室温下搅拌2h，并过滤。将滤液冻干。将冻干后的物质溶解在HPLC级的水(100ml)中后，再冻干两次，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸钠盐(12.43g，95％)白色固体。
实施例306  制备N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
Figure C9981209901701
在25℃，向2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例47；150mg，0.428mmol)，HBTU(179mg，0.471mmol)，3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；125mg，0.471mmol)，和HOBT(64mg，0.471mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.5ml)溶液中，滴加入二异丙基乙基胺(305μl，1.71mmol)。将该溶液搅拌6h。抽真空浓缩溶剂以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。残余物用乙酸乙酯(60ml)稀释，并用1N HCl(10ml)，水(10ml)，饱和NaHCO3水溶液(10ml)和盐水(10ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用减压色谱分离(二氧化硅，60-75％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(198mg，83％)灰白色泡沫状物。采用该路线还可以制备下列化合物：
a在25℃反应4h；色谱用的洗脱剂为60-70％乙酸乙酯/石油醚；得到的产品为白色固体。
b在25℃反应2h；色谱用的洗脱剂为60-70％乙酸乙酯/石油醚；得到的产品为白色泡沫状物。
c在25℃反应6h；色谱用的洗脱剂为60-70％乙酸乙酯/石油醚；得到的产品为灰白色泡沫状物。
d在25℃反应24h；色谱用的洗脱剂为2％甲醇/二氯甲烷；得到的产品为黄色油状物。
在25℃反应24h；得到的产品为白色泡沫状物，并且没有经过色谱分离。
实施例312  制备N-[2，6-二甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]-羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
在25℃，向2，6-二甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例31；100mg，0.29mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中，加入苯并三唑-1-基氧-三-(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(BOP试剂，140mg，0.32mmol)，3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；114mg，0.43mmol)，随后缓慢滴加入二异丙基乙基胺(250μl，1.4mmol)。搅拌2h后，用乙酸乙酯(50ml)稀释该反应物，并用1N HCl(10ml)，饱和碳酸氢钠溶液(10ml)和盐水(15ml)洗涤。有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用减压色谱分离(二氧化硅，50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到N-[2，6-二甲基-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(88mg，54％)灰白色固体。
实施例313  制备N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
Figure C9981209901721
将DCC(0.072g，0.352mmol)和HOAT(0.087g，0.64mmol)加入到2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例35；0.111g，0.32mmol)和3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(实施例299；0.142g，0.64mmol)的DMF(5ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌48h，然后过滤并用乙酸乙酯稀释。所得溶液用水洗涤数遍，蒸发，并用色谱分离(用70％乙酸乙酯/己烷洗提DCC，然后用10％甲醇/二氯甲烷，最后用100％乙醇洗提)，得到N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯浅棕色固体(27mg，15％)。将一水合氢氧化锂(5mg，0.1mmol)溶液加入到该酯(27mg，0.05mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1：3ml)
溶液中。该混合物在室温下搅拌5h，然后用6N HCl酸化。蒸发掉溶剂，将残余物悬浮于水中。过滤出产品，用乙醚和水洗涤，并用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-4-甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-甲氧基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸(10.7mg，42％)。
实施例314  制备3-(苯甲酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
将3-(苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(实施例299；77mg，0.35mmol)与2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例36；115mg，0.35mmol)，HOBT(57mg，0.42mmol)和EDCI(80.5mg，0.42mmol)的DMF(4ml)溶液混合。该反应混合物在室温下搅拌16h，然后用水(约20ml)稀释。该溶液用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，并先用稀的NaCl水溶液，然后用盐水洗涤乙酸乙酯层，经干燥(Na2SO4)，浓缩，和色谱分离(40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-(苯甲酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(88mg，47％)。将该酯(51mg，0.096mmol)和一水合氢氧化锂(8mg，0.19mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；2ml)溶液在室温下搅拌3h。除去溶剂，并用HPLC纯化，得到3-(苯甲酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(37mg，75％)白色蓬松粉末。
实施例315  制备3-(噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
A.3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
将N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(实施例62；200mg，0.45mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；2ml)溶液在室温下搅拌40分钟。蒸发掉溶剂，并加入乙酸乙酯(10ml)。该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经干燥(Na2SO4)，过滤，和蒸发，得到3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯。向该溶液中加入HOAT(73mg，0.45mmol)，DCC(111mg，0.45mmol)，2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酸(实施例36；148mg，0.45mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，并在室温下搅拌1.5h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该溶液三遍。将合并后的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基N-[2-氯-4-[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(116mg，40％)。
B.3-(噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
将哌啶(88μL，0.89mmol)加入到3-[(9H-芴-9-基甲氧基)]羰基]氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(116mg，0.18mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌30分钟，然后蒸发掉溶剂。向得到的固体中加入5倍的乙醚，捣碎固体，并在真空下干燥，得到3-氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯灰白色固体(59mg，81％)。加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，随后加入HOAT(23mg，0.17mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(32mg，0.17mmol)，和噻吩-2-羧酸(18mg，0.14mmol)。该反应混合物在室温下搅拌18h。加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物三遍。将合并后的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(40-80％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[(噻吩-2-羰基)氨基)-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(58mg，78％)。加入一水合氢氧化锂(13mg，0.32mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1)溶液，将该溶液在室温下搅拌20分钟。蒸发掉溶剂，残余物用HPLC纯化，得到3-(噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(45mg，由酯起的收率为80％，三步反应收率为48％)白色粉末。
用该方法还可以制备下列化合物：
Figure C9981209901751
Figure C9981209901761
实施例318  制备3-(噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
向负载在Wang树脂上的3-氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(实施例69；100mg)中，加入HOAT(70mg，0.51mmol)，二异丙基碳化二亚胺(80μl，0.51mmol)，和噻吩-2-羧酸(70mg，0.55mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)溶液。该混合物搅拌2h，然后过滤出树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。该树脂在室温下与三乙基硅烷/三氟乙酸/二氯甲烷(2∶1∶1；1ml)反应30分钟，可进行该产品的分裂。蒸发掉溶剂，残余物用HPLC纯化，得到3-(噻吩-2-羰基)氨基-N-[2-氯-4-[[(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(10.7mg)。
实施例319  制备N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
A.N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
将2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酸(实施例41；75.8mg，0.25mmol)，3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；73mg，0.28mmol)，HBTU(113mg，0.30mmol)，HOBT(41mg，0.27mmol)和二异丙基乙基胺(0.22ml，1.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂。加入乙酸乙酯(30ml)，并用碳酸氢钠溶液和0.5M HCl洗涤该溶液。每次的水层用乙酸乙酯(10ml)萃取，并将合并后的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(10-100％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(125mg，98％)。
B.N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(120mg，0.23mmol)和一水合氢氧化锂(40mg，0.95mmol)的四氢呋喃/甲醇/水(2∶2∶1；2.5ml)溶液在室温下搅拌90分钟。蒸发掉溶剂，然后加入水，随后加入1M HCL(1.1ml)。将得到的固体过滤出来，用水洗涤，干燥，并用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[1-氧代-3-(3-羟苯基)丙基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(95mg，81％)。采用该路线还可以制备下列化合物：
Figure C9981209901781
a该产品是非对映异构体混合物，是未分离的。
实施例327  制备N-[2-氯-4-[[[(1H-吲唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901792
A.N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.147ml，0.84mmol)加入到3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；58mg，0.22mmol)，2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例39；70mg，0.169mmol)，HBTU(78mg，0.21mmol)，和HOBT(27mg，0.20mmol)的DMF(2ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩以除去大部分DMF。加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液(两次)，稀酸和盐水洗涤该溶液，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和色谱分离(2％甲醇/二氯甲烷)，得到N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(108mg，102％)棕褐色固体。
B.N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将氢氧化钠水溶液(1M，190μl，0.19mmol)加入到N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(108mg，～0.169mmol)的甲醇(1ml)溶液中。将该溶液在室温下搅拌2天，然后浓缩并在高真空下保持1h，得到N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(100mg，97％)黄色固体。
C.N-[2-氯-4-[[[(1H-吲唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基-3-(噻吩2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[[[[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(35mg，0.057mmol)溶解在2MHCl(2ml)和甲醇(2ml)中，形成的溶液加热回流3h。将该溶液浓缩，用乙酸水溶液稀释，并用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(1H-吲唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(8mg，26％)和N-[2-氯-4-[[[(1H-吲唑-4-基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(13mg，42％)。
实施例328  制备N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基)-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
在25℃，向N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(实施例306；195mg，0.348mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入1N NaOH(350μl，0.348mmol)。将该反应混合物搅拌24h，TLC(10％甲醇的二氯甲烷溶液)显示仍存在起始原料。在室温下加入1N NaOH(350μl)，并将该反应物搅拌24h。减压蒸发掉溶剂，残余物在真空下放置1h，然后用HPLC纯化(乙腈，水，0.075％ TFA的梯度洗脱液)。合并纯净部分，在真空下浓缩，然后冷冻干燥24h，得到N-[2-溴-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(144mg，76％)白色固体。
可用同样的方法制备下列化合物。在每个例子中，产品都为白色固体。
实施例334  制备N-[4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴代苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901831
A.N-[2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
在0℃，向N-[2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(实施例308；320mg，0.485mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中，加入1N NaOH(534μl，0.533mmol)。将该反应混合物加热到25℃，并搅拌24h。减压蒸发掉溶剂，残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，并用水(100ml)洗涤。分离出水层，用1NHCl酸化到pH为4，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并有机层，用盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到N-[2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(260mg，83％)白色泡沫状物。
B.N-[4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴代苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，三氟乙酸盐
在25℃，向N-[2-溴-4-[[[3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(260mg，0.40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，加入三氟乙酸(2ml)。将该反应混合物搅拌1.5h。减压蒸发掉溶剂，残余物在真空下放置1h，然后用HPLC纯化(乙腈，水，0.075％TFA的梯度洗脱液)。合并纯净组分，在真空下浓缩，然后冷冻干燥24h，得到N-[4-[[[(3-氨基苯基)甲基]氨基]羰基]-2-溴代苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，TFA盐(182mg，69％)白色固体。
实施例335  合成N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸
A.2-氯-4-[[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将1-[[3-氯-4-(甲氧基羰基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(实施例5；2.00g，6.4mmol)，3，5-二甲氧基苯甲胺(1.25g，7.5mmol)和三乙胺(1.00g，9.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂(＜0.5mm Hg，40℃)，加入乙酸乙酯(200ml)，该溶液在室温下放置过周末。过滤出白色固体并弃去。加入硅胶，蒸发掉溶剂，残余物用色谱分离(30-50％乙酸乙酯/己烷)，得到2-氯-4-[[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(1.69g，72％)白色固体，mp 101-103℃。
B.2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯
将2-氯-4-[[(3，5-二甲氧基苄基)氨基]羰基]苯甲酸甲酯(0.50g，1.4mmol)在干燥的二氯甲烷(20ml)中的溶液冷却到-78℃。加入三溴化硼溶液(1M的二氯甲烷溶液；10ml，10mmol)，将该溶液加热到室温，并搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入水(200ml)中，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并后的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酸甲酯(400mg，90％)白色固体，mp 152-155℃。
C.N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯
向在冰浴中冷却的3-(噻吩-2-羰基)-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例XX：0.33g，1.25mmol)，2-氯-4-[[[(3，5-二羟基)苯基]甲基]氨基]羰基苯甲酸(0.40g，1.24mmol)，HBTU(500mg，1.3mmol)，和HOBT(180mg，1.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.40g，3.09mmol)。该溶液在室温下搅拌过夜。然后浓缩以除去大部分N，N-二甲基甲酰胺。加入乙酸乙酯(200ml)，随后加入水(200ml)和1MHCl(100ml)。分液后，用盐水(200ml)洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟基苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(270mg，41％)白色固体，mp 120-123℃
D.N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(250mg，0.47mmol)，和一水合氢氧化锂(200mg，4.8mmol)在四氢呋喃(30ml)，甲醇(10ml)，和水(10ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。将该溶液浓缩以除去甲醇和四氢呋喃，然后加入水(50ml)和1M HCl(20ml)。用乙酸乙酯(2×30ml)萃取该混合物，并从萃取物中蒸发掉溶剂。将残余物溶解在甲醇(30ml)中，其中的10ml溶液用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3，5-二羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[噻吩-2-羰基]氨基-L-丙氨酸(21.2mg，26％)灰白色固体。
实施例336  制备N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209901851
向冷的(～0℃)N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-氨基-L-丙氨酸甲酯粗品(实施例73；50mg，约0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入HBTU(57mg，0.150mmol)，HOBT(20mg，0.148mmol)，二异丙基乙基胺(109μl，0.626mmol)，最后加入噻吩-3-羧酸(18mg，0.140mmol)。该溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌5h。蒸发掉N，N-二甲基甲酰胺。残余物用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl(两次)和碳酸氢钠(两次)洗涤该溶液。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物(52mg)。它含两种主要成分：N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯和N-[2，6-二甲基-4-[[[[3-(噻吩-3-羰基)氧苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯。将氢氧化钠溶液(1M；196μl；0.196mmol)加入到该黄色油状物(50mg)的甲醇(1ml)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。Tlc显示还存在一些起始原料，所以又加入50μl(0.05mmol)氢氧化钠溶液，再次将该溶液搅拌过夜。蒸发掉溶剂(使用旋转蒸发仪，然后用真空泵)，残余物用HPLC纯化，并冻干得到N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸(3.7mg，自2，6-二甲基-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸起，总收率为6％)白色固体。
实施例337  制备N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
向冷的(～0℃)N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-氨基-L-丙氨酸甲酯粗品(实施例73；50mg，约0.125mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中，加入HBTU(57mg，0.150mmol)，HOBT(20mg，0.148mmol)，二异丙基乙基胺(109μl，0.626mmol)，最后加入3，5-二氟苯甲酸(22mg，0.140mmol)。该溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌5h。蒸发掉N，N-二甲基甲酰胺。残余物用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl(两次)和碳酸氢钠(两次)洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，和浓缩得到黄色油状物(48mg)。将其溶解在甲醇(1ml)中，加入氢氧化钠的水溶液(1M；117l，117μmol)。该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。残余物用HPLC纯化，并冻干，得到N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二氟苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸(4mg，6％)。
实施例338 制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
A.N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(4.6ml，26.5mmol)加入到2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酸(实施例33；2.30g，5.3mmol)，3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；1.80g.6.9mmol)，HOBT(0.80g，6.4mmol)，和HBTU(2.40g，6.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂(＜0.5mm Hg，40℃)，并加入乙酸乙酯。用1M HCl，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤该溶液，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后用5％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(2.00g，理论量的59％)和N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(850mg，理论量的30％)。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将氟化四正丁基铵(1M的四氢呋喃溶液；3.4ml.3.4mmol)加入到N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸(2.0g，3.1mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，并用水，然后用盐水洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，浓缩，蒸发，在高真空下干燥过夜，然后用甲醇结晶，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(1.06g)固体。将母液浓缩，并用色谱分离(70％乙酸乙酯/己烷，然后是甲醇/乙酸乙酯/己烷10∶133∶57)，得到另一部分产品(0.16g)。总产率为1.22g(74％)。
C.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(2.06g，3.9mmol)的甲醇(100ml)溶液和氢氧化钠(0.31g，7.8mmol)的水(2ml)溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。残余物在水和乙酸乙酯之间分配，并弃去乙酸乙酯层。将水层倾倒入2M HCl中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机萃取物用盐水洗涤，浓缩，并在高真空下干燥，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸(1-50g，75％)白色固体。
实施例339  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901891
A.N-[2-氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
向冷的(～0℃)3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例74；150mg，0.329mmol)，噻吩-3-羧酸(92.7mg，0.72mmol)，HOBT(97.8mg，0.72mmol)，和HBTU(275mg，0.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.286ml，1.64mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过周末。蒸发掉溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，用1M HCl，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(均为25ml)洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(60％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2-氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(170mg，81％)橙色泡沫状物。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸
将氢氧化钠水溶液(1M；0.5ml，0.5mmol)加入到N-[2-氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(160mg，0.25mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。残余物用HPLC纯化并冻干，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸(76.5mg，59％)白色固体。
实施例340  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901901
A.N-[2-氯-4-[[[[3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯和N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
向冷的(～0℃)3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例74；150mg，0.329mmol)，3，5-二氟代苯甲酸(114mg，0.72mmol)，HOBT(98mg，0.73mmol)，和HBTU(275mg，0.73mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.287ml，1.65mmol)。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，加入乙酸乙酯(100ml)，并用1M HCl，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(均为25ml)洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(40-60％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2-氯-4-[[[[3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(48.9mg，21％)灰白色固体，和N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(44.6mg，24％)灰白色固体。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸
将氢氧化钠水溶液(1M；0.123ml，0.123mmol)加入到N-[2-氯-4-[[[[3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(43mg，0.0614mmol)的甲醇(1ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。残余物用HPLC纯化并冻干，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸(14.6mg，43％)白色固体。
实施例341  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
A.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯
向冷的(～0℃)2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基-6-甲基苯甲酸(实施例33；400mg，0.92mmol)，3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(259mg，1.02mmol)，HOBT(138mg，1.02mmol)，和HBTU(380mg，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中，加入二异丙基乙基胺(0.68ml，3.9mmol)。将该反应混合物加热到室温，并搅拌过夜。蒸发掉溶剂(＜0.5mm Hg，40℃)，并加入乙酸乙酯(10ml)，水(10ml)和1M HCl(4ml)。分液后，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层。合并后的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(0-66％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2-氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-L-丙氨酸甲酯(299mg，理论量的51％)和N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-L-丙氨酸甲酯(242mg，51％，理论产率)。合并这两种产品。将所得物质的一部分(510mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中，并将该溶液冷却到0℃。向其中滴加入三氟乙酸(3.5ml)的二氯甲烷(3ml)溶液。移去冷却浴，并将该溶液在室温下搅拌2h。蒸发掉溶剂，残余物与己烷/二氯甲烷(1∶1)共沸蒸馏三次，然后在高真空下保存，得到脱保护基的胺(466mg)。将该物质溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，并加入3，5-二羟基苯甲酸(284mg，1.84mmol)，HOBT(248mg，1.84mmol)，和HBTU(383mg，1.84mmol)。将该溶液冷却到约0℃，并加入二异丙基乙基胺(1.4ml，7.4mmol)。该溶液在室温下搅拌过夜，蒸发掉溶剂。将残余物溶解在四氢呋喃(10ml)中，并加入氟化四正丁基铵(1M的四氢呋喃溶液；5ml，5mmol)。该混合物在室温下搅拌3h，然后蒸发掉溶剂。加入水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)，并用1M HCl酸化该混合物。分液后，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取水层。合并后的乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。在硫酸镁的表面开始生成沉淀，所以加入甲醇，过滤该混合物，并用10％的甲醇/乙酸乙酯洗涤滤饼。蒸发滤液，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(790mg)。
B.N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(790mg，0.87mmol)的四氢呋喃/甲醇(1∶1；8ml)溶液，加入到一水合氢氧化锂(183mg，4.4mmol)的水(4ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。加入水(15ml)，并用3M HCl酸化该溶液。用乙酸乙酯(3×20ml)萃取该混合物，将合并后的萃取物用盐水洗涤，并蒸发。将残余物溶解在甲醇(14ml)中，并分两批用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸(65mg，14％)。
实施例342 制备N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901931
A.N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(3.49ml，20.0mmol)加入到2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例34；1.82g，4.0mmol)，3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；1.27g，4.8mmol)，HOBT(0.65g，4.8mmol)，和HBTU(1.82g，4.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂(＜0.5mm Hg，40℃)，并加入乙酸乙酯。该溶液用1M HCl，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后用5％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(1.09g，42％)白色固体，和N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(510mg，23％)白色固体。
B.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将氟化四正丁基铵(1M的四氢呋喃溶液；3.94ml，3.94mmol)加入到N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基硅基]氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸(2.38g，3.6mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中。该溶液在室温搅拌3h，然后用乙酸乙酯稀释并浓缩。残余物用色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷，然后用10％甲醇/乙酸乙酯)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(1.68g，85％)白色固体。
C.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
将N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(2.41g，4.4mmol)的甲醇(100ml)溶液和氢氧化钠(0.35g，8.8mmol)的水(2ml)溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。将残余物在水和乙酸乙酯间分配，并弃去乙酸乙酯层。水层用1M HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取两遍。合并后的有机萃取物用盐水洗涤，产品开始沉淀出来。从有机层中蒸发掉溶剂，并向残余物中加入二氯甲烷/己烷。过滤出该固体，在高真空下干燥过夜，并再次加入二氯甲烷/己烷。过滤出固体，然后在高真空下干燥过夜，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸(2.10g，89％)白色固体。
实施例343  制备N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901941
A.N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯和N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.274ml，1.57mmol)加入到3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例75；150mg，0.315mmol)，噻吩-3-羧酸(85mg，0.66mmol)，HOBT(89mg，0.66mmol)，和HBTU(251mg，0.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。该反应混合物在室温下搅拌过夜。Tlc显示该反应未完全，所以又加入等当量的噻吩-3-羧酸，HOBT，和HBTU，和2当量的二异丙基乙基胺，将该反应物搅拌过夜。蒸发掉溶剂，加入乙酸乙酯，并用1M HCl，盐水，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和色谱分离(40-60％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(101mg，49％)和N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(58mg，33％)。
B.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸
将氢氧化钠水溶液(1M；0.305ml，0.305mmol)加入到N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[(噻吩-3-羰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(101mg，0.153mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。将氢氧化钠水溶液(1M；0.210ml，0.210mmol)加入到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(58mg，0.105mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。将这两个反应的残余物用HPLC纯化，并冻干，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸(107mg，78％)白色固体。
实施例344  制备N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901951
A.N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]L-丙氨酸甲酯和N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将二异丙基乙基胺(0.343ml，1.97mmol)加入到冷的(～0℃)3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例75；188mg，0.394mmol)，3，5-二氟代苯甲酸(137mg，0.87mmol)，HOBT(117mg，0.87mmol)，和HBTU(328mg，0.86mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)溶液中。移走冷却浴，将该反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，加入乙酸乙酯，并用1M HCl，饱和碳酸氢钠水溶液，和盐水(均为25ml)洗涤该溶液。该溶液经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和色谱分离(40-60％乙酸乙酯/石油醚)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[[3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氧]苯基]甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(54.8mg，19％)和N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(121mg，53％)。
B.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸
将氢氧化钠的水溶液(1M；0.386ml，0.386mmol)加入到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(112mg，0.193mmol)的甲醇(2ml)溶液中。将该溶液搅拌过夜，然后浓缩。残余物用HPLC纯化，并冻干，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟代苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸(43mg，39％)白色固体。
实施例345  制备N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-
3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
Figure C9981209901971
A.3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酸
将在二氯甲烷/四氢呋喃(1∶1；60ml)中的3，5-二羟基苯甲酸甲酯(10.00g，59.5mmol)，3，4-二氢-2H-吡喃(15.00g，178.3mmol)，和对甲苯磺酸吡啶盐(1.50g，6.0mmol)混合物在室温下搅拌过夜。该溶液用0.5M氢氧化钠溶液(200ml)洗涤，并用二氯甲烷(200ml)对洗涤的水溶液进行反萃取。将合并后的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酸甲酯粗品(19.53g)黄色油状物。加入四氢呋喃(100ml)，随后加入氢氧化钠(3.00g，75mmol)的水(100ml)溶液。该混合物在室温下搅拌过夜，并蒸发掉溶剂。加入乙酸乙酯(200ml)。该溶液用0.5M HCl(200ml)洗涤，洗涤的水层用乙酸乙酯(100ml)进行反萃取。合并后的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酸(15.62g，84％)浅黄色固体。
B.1-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮
将3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酸(5.00g，15.5mmol)，1，3-二环己基碳化二亚胺(3.72g，18.1mmol)和N-羟基琥珀酰亚胺(2.08g，18.0mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液在室温下搅拌40h。加入乙醚(100ml)，并将该混合物搅拌20分钟。过滤出白色固体并弃去。从滤液中蒸发掉溶剂，并将残余物吸附在硅胶上，用色谱分离(50-75％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(5.84g.90％)白色固体。
C.3-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯
将1-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(2.10g，5.0mmol)，3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例75；2.00g，4.2mmol)，和三乙胺(500mg，4.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。蒸发掉溶剂，并加入乙酸乙酯(125ml)。该溶液用0.2M HCl(125ml)洗涤，并用乙酸乙酯(100ml)对洗涤的水溶液进行反萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水(均为30ml)洗涤，蒸发，并用色谱分离(50-100％乙酸乙酯/己烷)，得到3-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(1.61g，52％)白色泡沫状物。
D.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯
在约0℃，通过将乙酰氯(10ml)加入到甲醇中，制得HCl的甲醇溶液。将该溶液搅拌10分钟，然后将其加入到3-[[3，5-双[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧]苯甲酰基]氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(1.60g，2.1mmol)中。将得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉挥发物，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(1.26g，定量产率)灰白色固体。
E.N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸
将一水合氢氧化锂(160mg，3.8mmol)的水(10ml)溶液加入到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸甲酯(490mg，0.85mmol)的四氢呋喃/甲醇(3∶1；40ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。加入四氢呋喃和水(均为75ml)，随后加入1M HCl(100ml)。将该浑浊的白色溶液在约50℃加热10分钟，然后在室温下放置过夜。蒸发掉溶剂，并将残余物溶解在甲醇/水(1∶4；60ml)中，每批10ml用HPLC纯化。合并单一产品组分，并冻干，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸(308.5mg，65％)白色固体。
实施例346  制备N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
Figure C9981209901991
A.N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯
将2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酸(实施例38；1.00g，2.6mmol)，3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例301；680mg，2.6mmo)，HBTU(1.27g，3.35mmol)，HOBT(450mg，3.3mmol)，和二异丙基乙基胺(1.33g，10.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液，在室温下搅拌过周末。蒸发掉溶剂，并加入乙酸乙酯(200ml)。该溶液用1MHCl(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(注：由于该阶段发泡，会损失一些原料)和盐水(均为200ml)洗涤，然后经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，并用色谱分离(70％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(260mg，17％)白色固体。
B.N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸
将一水合氢氧化锂(100mg，2.38mmol)的水(5ml)溶液加入到N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸甲酯(260mg，0.434mmol)的四氢呋喃(15ml)和甲醇(5ml)溶液中，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发该溶液，并将残余物在乙酸乙酯(40ml)和1M HCl(10ml)之间分配。蒸发有机层，并将残余物溶解在甲醇(～1ml)中，用HPLC纯化，并冻干，得到N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸(170mg，67％)。
采用该路线还可以制备下列化合物：
实施例348  制备3-[(3-氯代苯甲酰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
Figure C9981209902002
将二异丙基乙基胺(220mg，1.7mmol)加入到冷的(～0℃)3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐
(实施例75；135mg，0.28mmol)，3-氯代苯甲酸(53mg，0.34mmol)，HBTU(136mg，0.36mmol)，和HOBT(49mg，0.36mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中。该溶液在室温下搅拌4天，然后蒸发掉溶剂。加入乙酸乙酯(50ml)，并用1M HCl，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(均为10ml)洗涤该溶液，并蒸发。加入四氢呋喃/甲醇(3∶1；4ml)，随后加入10％的一水合氢氧化锂水溶液(1ml，2.38mmol)。该溶液在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂，残余物在乙酸乙酯(30ml)和1M HCl(10ml)之间分配。蒸发乙酸乙酯层，并将残余物溶解在甲醇(～1ml)中，用HPLC纯化，并冻干，得到3-[(3-氯代苯甲酰基)氨基]-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(81.1mg，51％)白色固体。
采用该路线，用3-氨基-N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(实施例75)与所示的羧酸反应，还可以制备下列化合物：
Figure C9981209902011
Figure C9981209902021
实施例359  制备3-(苯甲基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
Figure C9981209902041
向3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；1.00g)中，加入苯甲醛(1.16g，10.9mmol)和苯并三唑(0.20g，1.7mmol)的四氢呋喃/原甲酸三甲酯(1∶1；10ml)溶液。该混合物在室温搅拌18h，然后用二氯甲烷简单地洗涤两遍。用氰硼氢化钠(80mg，1.3mmol)的乙酸/N，N-二甲基乙酰胺(9∶1；1ml)溶液处理100mg该树脂，并将该混合物在室温下搅拌5h。过滤出该树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。在室温，使该树脂与三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；1ml)反应30分钟，可实现该产品的分裂。蒸发掉溶剂，残余物用HPLC纯化，得到3-(苯甲基)氨基-N-[2-氯-4-[[(1H-吲哚-4-基甲基)氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸(15mg)。
实施例360  制备3-(苯基磺酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
将3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例66；100mg，1.1mmol/g)在吡啶(1ml)中形成淤浆，并加入苯磺酰氯(0.12g，0.67mmol)。该混合物在室温下搅拌1h。然后过滤出树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。使该树脂与50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液反应30分钟，可实现该产品的断裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并在高真空下蒸发掉溶剂。用反相HPLC纯化该化合物，得到3-(苯基磺酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
实施例361  制备3-(1-丁基磺酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸
将3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例70；100mg，1.1mmol/g)在吡啶(1ml)中形成淤浆，并加入1-丁基磺酰氯(0.10g，0.66mmol)。该混合物在室温搅拌1h。然后过滤出树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。使该树脂与50％的三氟乙酸的二氯甲烷溶液反应30分钟，可实现该产品的断裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并在高真空下蒸发溶剂。用反相HPLC纯化，得到3-(1-丁基磺酰基氨基)-N-[2-氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸。
采用该路线还可以制备下列化合物：
实施例363  制备N-[4-(氨基甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
Figure C9981209902062
A.2-氯-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯
将硼烷-二甲硫醚复合物(10M；10ml，100mmol)加入到2-氯-1，4-苯二羧酸，1-甲酯(实施例1；11.98g，55.8mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将该溶液加热回流2h，然后在室温下放置过夜。将其倾倒入水和乙酸乙酯(均为200ml)中。分液，并用乙酸乙酯(100ml)萃取水层，合并后的有机层用盐水洗涤(200ml)，干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到2-氯-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(11.09g，99％)无色油状物。
B.4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸甲酯
将2-氯-4-(羟甲基)苯甲酸甲酯(11.09g，55.3mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物(22.58g，82.0mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(8.57g.56.3mmol)的四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。加入硅胶并蒸发掉溶剂。残余物用色谱分离(10％乙酸乙酯/己烷)，得到4<叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸甲酯(12.17g，98％)白色固体。
C.4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸
将一水合氢氧化锂(7.00g，166.8mml)的水(100ml)溶液，加入到4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸甲酯(12.17g，53.9mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中，并将所得的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩该反应混合物，以除去部分四氢呋喃。用乙酸乙酯(200ml)萃取该溶液，并弃去萃取物。然后加入1M HCl(100ml)，并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取该混合物。将合并后的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并蒸发，得到4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸(6.82g，60％)白色固体，mp 87-88℃。
D.1-[[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮
将4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酸(6.82g，32.2mmol)，N-羟基琥珀酰亚胺(5.19g，45.1mmol)和二环己基碳化二亚胺(9.31g，45.1mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液在室温下搅拌过夜。过滤出二环己基脲(7.70g，76％)并弃去。加入硅胶，并蒸发掉溶剂，残余物用色谱分离(40-60％乙酸乙酯/己烷)，得到1-[[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(9.64g，97％)白色固体。
E.N-[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
将1-[[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(4.64g，15.0mmol)，3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯盐酸盐(4.00g，15.5mmol)，和三乙基胺(4.00g，39.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液在室温下搅拌3h。蒸发掉溶剂，并加入1M HCl(100ml)。该混合物用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，用盐水(100ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，和色谱分离(50-75％乙酸乙酯/己烷)，得到N-[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(4.34g，69％)无色油状物，该油状物放置可固化，mp 112-114℃。
F.N-[4-(氨基甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯
将在乙醇(200ml)中的N-[4-(叠氮甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-(苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸甲酯(4.34g.10.4mmol)和10％钯-碳(0.20g，0.2mmol)的混合物在大气压下氢化1h。该混合物通过硅藻土过滤，并用乙醇(100ml)洗涤滤饼。将合并后的滤液蒸发，得到N-[4-(氨基甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-苯甲酰基氨基-L-丙氨酸甲酯(3.65g，90％)无色泡沫状物。
实施例364  制备N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)羰基]氨基甲基]苯甲酰基]-3-苯甲酰基氨基-L-丙氨酸
将N-[4-(氨基甲基)-2-氯代苯甲酰基]-3-苯甲酰基氨基-L-丙氨酸甲酯(实施例363；100mg，0.26mmol)，3-羟基苯甲酸(40mg，0.29mmol)和二环己基碳化二亚胺(60mg，0.29mmol)在四氢呋喃/DMF(4∶1；2.5ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入甲醇(1ml)和一水合氢氧化锂(100mg，2.4mmol)的水(1ml)溶液，并将该溶液在室温下搅拌过夜。该溶液用1M HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。蒸发掉乙酸乙酯，残余物用HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[(3-羟苯基)羰基]氨基甲基]苯甲酰基]-3-苯甲酰基氨基-L-丙氨酸(12.2mg，9％)白色固体。
采用该路线还可制备下列化合物：
Figure C9981209902091
Figure C9981209902101
实施例371  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(氨基亚氨基甲基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209902102
向3-氨基-N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-L-丙氨酸甲酯(实施例72；50mg，0.123mmol)的甲醇(2ml)溶液中，加入三乙基胺(3滴)和氨基亚氨基甲基磺酸(按照Kim，K.等，Tetrahedron Lett.1988，29，3183-3186中公开的方法制备；37mg，0.30mmol)。该反应物在室温下搅拌过夜，然后蒸发掉溶剂。将残余物悬浮于四氢呋喃/甲醇/水(3∶1∶1；2ml)中，并加入一水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol)。该反应混合物在室温下搅拌1h，然后蒸发掉溶剂，残余物用反相HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(氨基亚氨基甲基)氨基-L-丙氨酸(17mg，33％)白色粉末。
实施例372  制备负载在Wang树脂上的N-(4-溴-2-氯代苯甲酰基)-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209902111
将3-氨基-N-(4-溴-2-氯代苯甲酰基)-L-丙氨酸取代的Wang树脂(实施例71，15g)，分散在由HOAT(11.22g，82.4mmol)，DICI(12.9ml，82.4mmol)和噻吩-2-羧酸(10.6g，82.7mmol)和N-甲基吡咯烷酮制成的溶液中形成淤浆，并搅拌该混合物2h。然后过滤树脂，并用N-甲基吡咯烷酮，二氯甲烷和甲醇彻底洗涤，得到负载在Wang树脂上的N-(4-溴-2-氯代苯甲酰基)-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
实施例373  制备N-[2-氯-4-(3-苯基-1-丙烯基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
Figure C9981209902112
将负载在Wang树脂上的N-(4-溴-2-氯代苯甲酰基)-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(实施例372；100mg)，烯丙基苯(73μl，0.55mmol)，乙酸钯(II)(12mg，0.05mmol)，三苯基膦(58mg，0.22mmol)和氯化四正丁基铵(61mg.0.22mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中的混合物摇动过夜。然后过滤出树脂，并用二氯甲烷和甲醇彻底洗涤。使用50％的三氟乙酸二氯甲烷溶液，从该树脂中分裂出产品。过滤收集断裂反应的溶液，并在高真空下蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
实施例374  制备1-[[2-氯-4-(三丁基甲锡烷基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮
Figure C9981209902121
A.1-[(4-溴-2-氯代苯甲酰基)氧]-2，5-吡咯烷二酮
将4-溴-2-氯代苯甲酸(2.00g，8.5mmol)，N-羟基琥珀酰亚胺(1.07g，9.3mmol)和EDCI(1.79g，9.3mmo])在四氢呋喃/N，N-二甲基甲酰胺(3∶1；40ml)中的溶液在室温下搅拌18h。浓缩反应物，并加入水(50ml)。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物，合并后的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并在真空下干燥，得到1-[(4-溴-2-氯代苯甲酰基)氧]-2，5-吡咯烷二酮(2.59g.92％)灰白色固体，该产品可在下一步中直接使用，而不需要进一步纯化。
B.1-[[2-氯-4-(三丁基锡基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮
将六丁基二锡烷(3.9ml，7.7mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(103mg，0.09mmol)加入到1-[(4-溴-2-氯代苯甲酰基)氧]-2，5-吡咯烷二酮(1.78g，5.4mmol)的甲苯(50ml)溶液中，该溶液在回流下搅拌6h。减压除去溶剂，并将油状残余物加到SiO2短柱子上，用己烷洗涤，然后用30％乙酸乙酯己烷溶液洗提。蒸发掉溶剂，残余物用色谱分离(30％乙酸乙酯己烷溶液)，得到1-[[2-氯-4-(三丁基锡基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(1.74g，60％)无色油状物。
实施例375  制备负载在Wang树脂上的N-[2-氯-4-(三正丁基锡基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
A.负载在Wang树脂上的3-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸
将N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-[(2-丙烯基氧)羰基]氨基-L-丙氨酸树脂(实施例64；2g)，四(三苯基膦)钯(O)(509mg，0.45mmol)，和苯基硅烷(21.9mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物摇动35分钟。用二氯甲烷和甲醇洗涤该树脂，然后在室温与二甲基甲酰胺/水(1∶1)形成涡流10分钟，并再次用二氯甲烷和甲醇洗涤，得到负载在Wang树脂上的3-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸。
B.负载在Wang树脂上的3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将负载在Wang树脂上的3-氨基-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-丙氨酸(2g)，噻吩-2-羧酸(1.41g，11.0mmol)，HOAT(1.5Og，11.0mmol)和二异丙基碳化二亚胺(1.68ml，10.7mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20ml)中的混合物摇动3h，然后用二氯甲烷和甲醇洗涤，得到负载在Wang树脂上N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。用25％的哌啶N-甲基吡咯烷酮溶液处理，随后摇动1h，可切掉Fmoc基团。用二氯甲烷和甲醇洗涤该树脂，得负载着在Wang树脂上的3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
C.负载在Wang树脂上的N-[2-氯-4-(三正丁基锡基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将负载在Wang树脂上的3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(2.00g)和1-[[2-氯-4-(三丁基锡基)苯甲酰基]氧]-2，5-吡咯烷二酮(实施例374；2.50g，4.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的混合物摇动72h。用二氯甲烷和甲醇洗涤该树脂，得到负载在Wang树脂上的N-[2-氯-4-(三正丁基锡基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
实施例376  制备N-[2-氯-4-(苯氧基乙酰基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸
将负载在Wang树脂上的N-[2-氯-4-(三正丁基锡基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(实施例375；100mg)，苯氧基乙酰氯(100μl，0.72mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(18mg，0.02mmol)，碳酸钾(50mg，0.36mmol)和二异丙基乙基胺(100μl，0.57mmol)在四氢呋喃(2ml)中的混合物摇动2h，然后用水，二氯甲烷，和甲醇洗涤。用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1；4ml)处理，并摇动1h，可实现断裂。过滤收集该断裂反应的溶液，并蒸发溶剂。残余物用反相HPLC纯化，得到N-[2-氯-4-(苯氧基乙酰基)苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
采用该路线还可以制备下列化合物：
Figure C9981209902142
a该羧酸是外消旋体，并且非对映异构体产品未经分离
实施例379  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，2-(二甲基氨基)乙酯
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(实施例303；1mmol)，碳酸钾(2.1mmol)，碘化钾(0.2mmol)，和(2-氯代乙基)二甲胺盐酸盐(1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物，在60℃加热3h。浓缩该反应混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入水(50ml)，并将pH调到9。用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物。合并后的乙酸乙酯层用盐水(100ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，2-(二甲基氨基)乙酯。
实施例380  制备N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，[(乙氧基羰基)氧]甲酯
将N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸(实施例303；1mmol)，碳酸钾(1.1mmol)，碘化钾(0.2mmol)，和碳酸氯甲基乙酯(按照Boehme，H.等，Synthesis，1971，588-590中公开的方法制备；1.1mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物，在60℃加热3h。浓缩该反应混合物，以除去N，N-二甲基甲酰胺。加入水(50ml)，并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取该混合物。合并后的乙酸乙酯层用盐水(100ml)洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发和色谱分离，得到N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸，[(乙氧基羰基)氧]甲酯。
实施例381  LFA-1/ICAM-1蛋白质-蛋白质试验
LFA-1/ICAM-1拮抗活性，定义为阻断LFA-1粘附到固定的ICAM-1上的能力，用固相ELISA方法量化。典型地，将包括人体ICAM-1的整个细胞外区域和人体IgG(5dICAM-Ig)的Fc区域的融合蛋白，涂敷到96孔的微量滴定板(0.15μg，在100μL PBS中)上，在4℃过夜。该板然后在37℃，用pH为7.2的150μL1％ BSA/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mM HEPES封闭1h，并用洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.4/100mM NaCl/1mM MnCl2/0.05％ Tween 20)洗涤三遍(每次150μL)。用150μL的粘附缓冲液(0.05％ BSA/0.05％ Tween 20/1mM MnCl2/0.14M NaCl/20mMHEPES，pH7.2)和10％的DMSO，将试验化合物的储备溶液(100μM，在100％ DMSO中)稀释50倍。制成一系列浓度范围为0.12nM～2μM的1：4稀释液。将每种稀释液加入到ICAM-1涂敷板上，每孔加50μL，然后每孔加入50μL从感染的293细胞分离出来的束缚于膜的LFA-1(280ng/ml，在粘合缓冲液中)。该板先剧烈地摇动1分钟(室温下)，然后轻轻摇动2h(37℃)。保温后，该板用洗涤缓冲液洗涤三遍(每次150μL)。加入鼠抗人体整联蛋白β2单克隆抗体(100μL/孔，1μg/ml，在粘合缓冲液中)，并将其在轻轻摇动下保温1h(37℃)。然后用洗涤缓冲液洗涤该板三遍。在每个孔中加入HRP偶联山羊抗鼠IgG(100μL/孔，1∶1500稀释液，在粘合缓冲液中)，然后保温1h(37℃)，最后用洗涤缓冲液洗涤三遍(每次150μL)。加入TMB溶液(100μL/孔)显色(10分钟)。向每个孔中加入100μL 1MH3PO4以终止反应。然后在450nm观察该板。用IC50s确定试验化合物的抑制活性，并列于表4中。
实施例382  混合淋巴细胞反应(MLR)
分别得自两个不同遗传系老鼠的鼠类脾细胞的混合，会引起T淋巴细胞增殖。T细胞增殖的数量取决于两个品系间主要组织相容性抗原的差异程度。由于同种抗原的识别作用，使得来自两个品系的脾T淋巴细胞均增生，同种抗原的识别过程需要固定在存在抗原的细胞上的ICAM-1与固定在淋巴细胞上的LFA-1的相互作用。用一种单向MLR可评定拮抗物抑制同种抗原识别作用，从而抑制T淋巴细胞增殖的能力，在该单向MLR中，辐射一个品系的细胞，以测定另一个品系细胞的增生反应。将脾细胞在组织培养介质(TCM；见下面)中洗三遍。将得自C57B1/6老鼠的脾细胞悬浮液(制备成浓度为10×106个细胞/mlTCM的悬浮液)50微升，加入到在96孔U形底的组织培养板(Costar，3799)上的，等量的经致死剂量辐射(2000拉德)的，得自BALB/c老鼠的脾细胞中。将100微升拮抗物的连续稀释剂或TCM加入到脾细胞混合物中。每个孔中的总量是200μl。TCM是RPMI1640，其中含10％热失活的牛胎血清，200mM L-谷氨酰胺，各100单位/ml的青霉素和链霉素，和5×10-5M的2-巯基乙醇。在TCM中制备拮抗物的稀释液。所述培养板在5％ CO2中培养3天。在第三天，向所有孔中加入0.5pCi的氚标记胸腺嘧啶脱氧核苷(10pCi/mL)。6小时后在一个96孔板式收集器上收集细胞，并在液体闪光计数器上统计结合的氚标记胸腺嘧啶脱氧核苷的量。计算IC50并列于表4。抗-LFA-1(M17)和抗-CD18(HB226)抗体的IC50分别为0.138nM和3.35nM。未发现抗-Mac-1抗体(M1/70)可以抑制所述混合淋巴细胞反应。
实施例383  Mac-1/ICAM-1筛选试验
用固相ELISA方法，量化了Mac-1/ICAM-1拮抗活性，定义为与ICAM-1竞争粘附到固定的Mac-1上的能力。将从感染的293细胞分离出来的束缚于膜的Mac-1涂敷到96孔的微量滴定板上(50μL/孔，3μg/mlMac-1，在20mM Hepes中，pH7.2/0.14M NaCl/1mM MnCl2)，在4℃过夜。该板然后在37℃，用100μL/孔的在20mM Hepes中的0.5％ BSA，pH7.2/0.14M NaCl/1mM MnCl2封闭1h，然后用粘合缓冲液(20mM Hepes，pH7.2/0.14M NaCl/1mM MnCl2/0.05％ Tween 20)洗涤三遍(每次120μL)。将试验化合物溶解在100％的DMSO中，并用加入10％DMSO的粘合缓冲液按1∶50进行稀释。每种化合物都配制成一系列1∶4稀释液(浓度范围，0.12nM～20μM)。将每种稀释液加入到滴定板上(25μL/孔)，然后加入25μL/孔的5dICAM-Ig(40μg/ml，在粘合缓冲液中)。该板先剧烈地摇动1分钟(室温下)，然后轻轻摇动2h(37℃)，并用粘合缓冲液洗涤(三遍，每次120μL)。在每个孔中加入(50μL/孔)HRP偶联山羊抗人体IgG(特定Fc)抗体(0.125μg/ml，在加入0.05％BSA的粘合缓冲液中)，然后在37℃培养1h。然后用粘合缓冲液洗涤该板三遍(每次120μL)。向每个孔中加入TMB溶液(100μL/孔)显色10分钟。用1M H3PO4(100μL/孔)终止反应，并在450nm观察该滴定板。计算IC50并列于表4。
实施例384  Mac-1/纤维蛋白原细胞基筛选试验
通过细胞基试验量化细胞的Mac-1/纤维蛋白原拮抗活性，该拮抗活性定义为抑制细胞表面的Mac-1黏附到固定的纤维蛋白原的能力。将人的纤维蛋白原涂布到96孔的微量滴定板上(1μg，在100μlTBS中)，在4℃过夜。该板然后在37℃，用150μL的10％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的TBS溶液封闭1h，然后用TBS洗涤该板三次(每次150μL)。在IMDM/1mMMgCl2/1.2mM CaCl2中，将分别用1.5％DMSO处理62-72小时的HL-60细胞(8×106/ml)，用6-羧基二氢荧光素(将5mg/mL的丙酮储备溶液加入到细胞中以得到最终的100μg/ml的浓度)进行荧光标记40分钟。加入10倍过量的相同缓冲溶液，并离心出细胞。倾析去介质，并将细胞再次悬浮在RPMI/0.05％ BSA/0.2mM MnCl2中，浓度为2×106个细胞/ml。用DMSO将试验化合物的储备溶液(10mM的DMSO溶液)稀释到2.5mM。配制一系列的1∶4DMSO稀释液，浓度范围为38.2nM-2.5mM。每个样品再用RPMI/0.05％ BSA/0.2mM MnCl2稀释50倍。然后将等体积的标记细胞加入到含有稀释化合物的试管中。在试验中，试验化合物的最终浓度范围为0.38nM-25μM，细胞浓度为1×106个/mL。轻轻摇动下，将细胞在37℃培养10分钟，然后分配到纤维蛋白原涂布的滴定板上(100μl/孔)，并在37℃，在5％CO2中培养30分钟。用TBS轻轻地洗涤未固定的细胞两次。在CytofluorTM 2300(Millipore)上，在485nm的激发波长和530nm的发射波长条件下，观察该滴定板。用IC50确定试验化合物的抑制活性，并列于表4中。
实施例385  嗜中性粒细胞(Mac-1和LFA-1)/ICAM-1细胞基筛选试验
Mac-1和LFA-1都表现在嗜中性粒细胞的表面。通过细胞基试验，量化拮抗剂抑制以Mac-1和LFA-1为媒介的嗜中性粒细胞黏附到固定的ICAM-1上的能力。典型地，将包括人体ICAM-1的整个细胞外区域和人体IgG(5dICAM-Ig)的Fc区域的融合蛋白，涂敷到96孔的微量滴定板上(1μg，在100μL TBS中)，在4℃过夜。该板然后在37℃，用150μL的10％聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)的TBS溶液封闭1h，然后用TBS洗涤该板三次(每次150μL)。采用LSM(ICN)，从健康自愿者的全血中分离出人类嗜中性粒细胞。如实施例287所述，在IMDM/1mM MgCl2/1.2mMCaCl2中，将所述细胞(8×106/ml)用6-羧基二氢荧光素(100μg/ml)进行荧光标记40分钟。细胞在用于试验前，在室温下用f-Met-Leu-Phe(10μM)激活5分钟，并用RPMI/0.05％ BSA/0.2mM MnCl2稀释到2×106个细胞/ml。用DMSO将试验化合物的储备溶液(10mM)稀释到2.5mM。配制一系列的1∶4DMSO稀释液，浓度范围为38.2nM-2.5mM。每个样品再用RPMI/0.05％ BSA/0.2mM MnCl2稀释50倍。然后将等体积的标记细胞加入到含有稀释化合物的试管中。在试验中，试验化合物的最终浓度范围为0.38nM-25μM，细胞浓度为1×106个/mL。轻轻摇动下，将细胞在37℃培养10分钟，然后分配到ICAM-1涂布的滴定板上(100μl/孔)，并在37℃，在5％ CO2中培养30分钟。洗涤未固定的细胞，并如实施例384所述，在CytofluorTM 2300(Millipore)上观察该滴定板。用IC50确定试验化合物的抑制活性，并列于表4中。
表4：蛋白质-蛋白质试验和细胞基试验结果
  实施例   LFA-1/ICAM-1蛋白质-蛋白质试验IC50(nM)   MLRIC50(nM)   Mac-1/ICAM-1蛋白质-蛋白质试验IC50(nM)   Mac-1/纤维蛋白原细胞基试验IC50(nM)   嗜中性粒细胞/ICAM试验IC50(nM)
  76   1.2   310   6.8   43   63
  77   2.1   700   25   312   ND
  78   1.0   1025   94   ND   253
  79   2.9   2500   74   ND   ND
  80   6.0   1800   134   ND   ND
  81   4.0   1650   58   ND   ND
  82   4.3   1700   62   ND   ND
  83   2.3   460   58   ND   ND
  84   1.0   1300   60   ND   ND
  85   3.2   1125   48   ND   ND
  86   3.3   4150   179   ND   ND
  87   4.8   1300   87   ND   ND
  88   1.8   12500   273   ND   ND
  89   5.9   10500   464   ND   ND
  90   2.4   1450   29   711   ND
  91   5.0   2450   174   ND   ND
  92   2.1   900   48   ND   ND
  93   0.5   525   57   ND   ND
  94   1.5   1400   42   ND   ND
  95   2.7   2850   48   ND   ND
  96   3.1   1300   56   ND   ND
  97   1.9   1550   121   ND   ND
  98   3.1   800   38   ND   ND
  99   7.5   2000   50   ND   ND
  100   2.9   705   32   ND   ND
  101   1.9   565   29   79   ND
  102   2.2   400   50   ND   ND
  103   1.6   520   21   123   ND
  104   3.5   775   25   82   ND
  105   1.9   280   22   151   94
  106   2.4   680   30   ND   ND
  107   1.2   900   32   ND   ND
  108   3.7   1400   63   ND   ND
  109   1.2   ND   105   ND   ND
  110   3.7   10000   272   ND   ND
  111   2.0   500   44   ND   ND
  112   1.5   375   18   161   ND
  113   1.7   350   30   ND   ND
  114   1.8   1650   48   ND   ND
  115   2.2   1350   43   ND   ND
  116   1.8   1300   18   86   ND
  117   3.6   290   33   131   ND
  118   1.9   145   23   16   37
  119   3.0   420   26   468   220
  120   4.9   890   114   ND   ND
  121   1.6   530   9.0   80   ND
  122   2.8   925   32   ND   ND
  123   0.8   300   6.9   20   21
  124   3.3   2500   35   ND   ND
  125   2.2   515   78   ND   ND
  126   1.2   400   11   27   ND
  127   2.2   455   23   71   ND
  128   4.2   4900   124   ND   ND
  129   4.2   3000   37   ND   ND
  130   5.0   3000   53   ND   ND
  131   0.8   215   9.7   12   27
  132   0.6   82   7.0   3.3   4.9
  133   1.5   625   10   32   ND
  134   2.1   1550   26   218   ND
  135   6.3   2635   61   ND   ND
  136   2.0   490   16   121   ND
  137   1.1   325   22   84   ND
  138   0.7   205   10   17   31
  139   4.8   1750   47   ND   ND
  140   1.8   350   47   98   ND
  141   1.9   450   9.6   47   ND
  142   2.0   500   13   275   ND
  143   11   12000   62   ND   ND
  144   6.6   1800   53   ND   ND
  145   1.7   1450   24   131   ND
  146   2.6   490   27   153   ND
  147   15   4600   119   ND   ND
  148   1.4   335   18   76   ND
  149   2.9   950   35   ND   ND
  150   2.5   800   21   65   ND
151 2.8 265 33 46 ND
  152   6.4   ND   101   1221   ND
  153   7.7   ND   203   804   ND
  154   0.9   365   11   58   ND
  155   0.7   750   13   51   65
  156   1.0   465   12   64   ND
  157   1.2   700   7.7   34   ND
  158   7.5   7600   20   70   ND
  159   0.9   165   13   36   ND
  160   0.9   220   6.6   11   23
  161   1.0   94   12   17   44
  162   1.0   ND   105   ND   ND
  163   3.2   1550   40   ND   ND
  164   5.0   ND   373   ND   ND
  165   1.3   800   39   ND   ND
  166   3.0   ND   68   ND   ND
  167   2.2   ND   39   ND   ND
  168   12   ND   224   ND   ND
  169   2.7   ND   248   ND   ND
  170   1.9   560   116   ND   ND
  171   1.0   ND   136   ND   ND
  172   7.0   ND   538   ND   ND
  173   0.6   ND   36   ND   ND
  174   3.4   ND   91   ND   ND
  175   2.6   4000   23   345   ND
  176   1.2   ND   54   ND   ND
  177   1.0   950   19   157   ND
  178   2.3   900   19   125   ND
  179   3.6   5400   31   314   ND
  180   0.6   ND   48   ND   ND
  181   12   ND   176   ND   ND
  182   15   ND   521   ND   ND
  183   12   4600   222   ND   ND
  184   2.5   ND   91   ND   ND
  185   1.3   ND   187   ND   ND
  186   1.6   ND   167   ND   ND
  187   12   2800   56   ND   ND
  188   3.4   ND   146   ND   ND
  189   18   ND   1052   ND   ND
  190   13   ND   417   4853   ND
  191   2.2   ND   130   ND   ND
  192   1.3   1700   40   ND   634
  193   0.7   830   49   ND   ND
  194   1.9   800   36   ND   ND
  195   2.0   840   47   ND   ND
  196   2.8   5500   16   63   ND
  197   4.9   22500   38   ND   ND
  198   12   21500   48   ND   ND
  199   7.4   19000   36   ND   ND
  200   2.9   3100   33   ND   ND
  201   7.6   17300   49   ND   ND
  202   1.8   500   37   ND   ND
  204   42   ND   ND   ND   ND
  205   31   ND   ND   ND   ND
  206   19   5500   ND   ND   ND
  207   60％@100nM   ND   ND   ND   ND
  208   23   ND   ND   ND   ND
  209   73％@100nM   ND   ND   ND   ND
  210   36   ND   ND   ND   ND
  211   56％@100nM   ND   ND   ND   ND
  212   36   ND   ND   ND   ND
  213   31   ND   ND   ND   ND
  214   57％@100nM   ND   ND   ND   ND
  215   35   ND   ND   ND   ND
  216   54％@100nM   ND   ND   ND   ND
  217   34   31000   ND   ND   ND
  218   33   ND   ND   ND   ND
  219   13   7250   319   ND   ND
  220   14   ND   304   ND   ND
  221   24   ND   ND   ND   ND
  222   62％@   ND   ND   ND   ND
  100nM
  223   6.4   3600   82   ND   ND
  224   24   11100   377   ND   ND
  225   31   ND   ND   ND   ND
  226   47   ND   273   ND   ND
  227   21   8550   ND   ND   ND
  228   7.1   5000   ND   149   ND
  229   3.7   1850   ND   88   ND
  230   1.4   485   ND   48   ND
  231   1.9   350   ND   ND   ND
  232   3.9   3250   ND   115   ND
  233   7.4   7500   ND   286   ND
  234   5.8   3150   ND   331   ND
  235   3.8   2250   ND   318   ND
  236   4.4   5250   ND   273   ND
  237   3.7   3050   ND   463   ND
  238   2.0   325   ND   81   ND
  239   10   6000   ND   725   ND
  240   12   7000   ND   497   ND
  241   5.4   2300   ND   453   ND
  242   8.3   1350   ND   522   ND
  243   0.7   31   ND   22   3
  244   0.8   140   ND   19   22
  245   3.4   1550   ND   109   ND
  246   3.5   1750   ND   78   ND
  247   5.1   6500   ND   315   ND
  248   3.5   2400   ND   58   ND
  249   1.5   180   ND   25   50
  250   1.4   140   ND   15   59
  251   4.1   7500   ND   1477   ND
  252   0.9   340   6.8   19   34
  253   6.8   3750   55   ND   ND
  254   0.7   460   11   31   ND
  255   2.9   1850   41   ND   ND
  256   0.8   525   14   24   ND
  257   1.2   1400   23   87   ND
  258   2.2   3750   26   ND   ND
  259   1.2   260   ND   63   21
  260   5.4   1950   ND   330   ND
  261   2.2   780   11   46   ND
  262   4.8   1800   15   49   ND
  263   4.2   2100   27   ND   ND
  264   4.6   1950   25   ND   ND
  265   2.9   1000   18   107   ND
  266   4.6   3050   306   ND   ND
  267   2.9   490   ND   71   ND
  268   1.7   900   ND   148   ND
  269   2.6   3100   ND   358   ND
  270   7.9   4750   ND   357   ND
  271   3.8   4100   ND   547   ND
  272   7.2   13000   ND   1155   ND
  273   7.4   12000   ND   1740   ND
  274   4.4   3700   ND   ND   ND
  275   2.2   540   ND   ND   ND
  276   6.9   7250   ND   235   ND
  277   4.3   8700   ND   282   ND
  278   8.5   13500   ND   311   ND
  279   8.0   2200   ND   371   ND
  280   3.1   4200   ND   77   ND
  281   3.7   4450   ND   291   ND
  282   4.6   1050   ND   162   ND
  283   3.1   1500   ND   166   ND
  284   5.7   1130   ND   198   ND
  285   3.1   3100   ND   135   ND
  286   4.1   1520   ND   74   ND
  287   2.7   1635   ND   82   ND
  288   1.2   210   ND   ND   ND
  289   4.9   2400   ND   581   ND
  290   3.3   1800   ND   155   ND
  291   1.2   900   ND   135   ND
  292   5.4   3650   ND   ND   ND
  293   6.3   13500   ND   290   ND
  294   3.0   650   ND   52   ND
  295   1.9   1624   ND   89   ND
  296   3.4   4600   ND   167   ND
  297   0.8   1650   81   ND   ND
  298   4.8   1800   298   ND   ND
  302   0.9   310   31   74   41
  303   0.5   70   6.4   8.7   16
  304   1.1   270   ND   ND   ND
  305   1.0   100   19   ND   ND
  313   7.3   2750   90   ND   ND
  314   1.9   625   40   162   ND
  315   1.3   445   22   ND   ND
  316   1.3   425   24   ND   ND
  317   3.5   1750   36   ND   ND
  318   1.9   1850   98   ND   ND
  319   1.4   665   43   ND   ND
  320   1.0   145   ND   64   ND
  321   2.6   775   76   ND   ND
  322   8.5   3600   51   ND   ND
  323   1.3   325   ND   26   61
  324   1.5   460   ND   32   ND
  325   2.6   965   ND   59   ND
  326   4.1   1500   ND   93   ND
  327   1.8   180   ND   18   20
  328   1.3   160   ND   28   ND
  329   2.7   420   25   ND   ND
  330   1.4   32   ND   6   6.7
  331   1.1   710   ND   68   ND
  332   4.8   1535   68   ND   ND
  333   3.5   180   ND   12   14
  334   3.0   495   71   ND   ND
  335   1.1   85   ND   27   35
  336   2.1   33   ND   5.4   6.1
  337   3.7   59   ND   12   12
  338   1.5   21   21   2.2   3.9
  339   1.7   29   ND   3.1   3.0
  340   0.3   36   ND   6.2   4
  341   0.3 3   ND   ND   0.3
  342   1.6   27   ND   1   2.3
  343   2.5   30   ND   1.7   1.9
  344   0.3   34   ND   4.8   1.7
  345   0.2   2   ND   0.3   0.1
  346   2.1   68   ND   4.0   9.7
  347   3.4   250   ND   13.1   16.1
  348   1.3   173   ND   19.8   ND
  349   1.1   42   ND   6.2   4.7
  350   1.0   12   ND   0.5   0.7
  351   0.8   23   ND   3.0   2.7
  352   1.2   91   ND   28.0   ND
  353   1.6   52   ND   13.0   18.6
  354   1.0   203   ND   12.0   4.7
  355   0.9   86   ND   17.7   ND
  356   3.4   1760   ND   81.0   ND
  357   0.5   21   ND   23.0   ND
  358   0.2   64   ND   6.5   4.3
  359   12   6000   1413   ND   ND
  360   5.2   4600   600   ND   ND
  361   42   21500   ND   ND   ND
  362   8.8   15000   1533   ND   ND
  364   7.7   2850   167   ND   ND
  365   18   9500   208   ND   ND
  366   3.4   1400   61   ND   ND
  367   41   17000   ND   ND   ND
  368   11   3850   765   ND   ND
  369   8.5   3200   403   ND   ND
  370   40   11000   ND   ND   ND
  371   10   3500   73   ND   ND
  373   7.7   12500   68   ND   ND
  376   37   ND   152   ND   ND
  377   19   9500   160   ND   ND
  378   9.7   6400   75   ND   ND
实施例386  鼠的延迟型超敏性
敏化作用：在第0天，在成年雌性C57B1/6鼠(20-25g)的剃掉毛的腹部，分两处各皮下注射50μl的10mg/ml的甲基化牛血清清蛋白(mBSA)磷酸盐缓冲液(PBS)溶液与完全弗氏佐剂(CFA)的1∶1混合物(每只鼠的总注射量为100μl)。对照鼠注射等体积的PBS/CFA混合物(非敏化)。
攻击：在第7天，向所述鼠的右后爪注射20μl 1/5mg/ml的甲基化牛血清清蛋白(mBSA)磷酸盐缓冲液(PBS)溶液。每只鼠的对侧的左爪注射相同体积的PBS。24小时后，用千分尺测量所有鼠的两只后脚爪的肿胀程度。为测定爪的肿胀反应，将每只鼠的右爪测量值减去其左爪测量值。
在攻击时，使用Alzet微量渗透泵，从受到麻醉的老鼠的背部，采用皮下注射的方式，每小时注入恒定体积的抑制剂(例如实施例226)。
所述泵的输入量为每天200μl。试验了化合物的不同剂量，即850，250和85mg/kg/天。所述抑制剂配制在蒸馏水中。对照鼠注射的是蒸馏水。在攻击的当天，抗体处理组的老鼠腹膜内注射200μg的抗-鼠LFA-1(M17)，抗-鼠Mac-1(M1/70)或对照鼠的IgG。
结果表明，在此DTH模式中，Mac-1/LFA-1抑制剂依使用的剂量抑制了爪的肿胀反应。循环血浆药物浓度的测量表明，抑制剂在9μM和3μM(分别对应850mg/kg/天和250mg/kg/天)时是有效的。在平行试验中发现，抗-LFA-1和抗-Mac-1抗体也可以有效抑制该肿胀反应。
在表5中，将抗体处理动物的肿胀反应与鼠IgG处理动物的肿胀反应进行了比较。将化合物处理动物的肿胀反应与接受蒸馏水鼠的肿胀反应进行了比较。
表5：用甲基化牛血清清蛋白攻击所引起的爪肿胀反应的抑制百分比
  拮抗剂   抑制率
  抗-LFA-1   75％
  抗-Mac-1   40％
  实施例226(9μM)   77％
  实施例226(3μM)   52％
  实施例226(1μM)   -2％
实施例387  巴豆油诱导的老鼠皮炎
在成年雌性BALB/c鼠(20-25g)的右耳的两侧，各施以10μl的浓度为20mg/ml的巴豆油在80％丙酮和20％橄榄油介质中的溶液(每只鼠的总施用量为20μl)。在所有鼠的对侧左耳，施以相同体积的丙酮/橄榄油介质。在阴性对照鼠的双耳施以所述介质。六小时后，用千分尺测量双耳的肿胀。通过将每只鼠的右耳测量值减去其左耳测量值来确定耳的肿胀反应。
使用Alzet微量渗透泵，在3天时间内，给鼠施用抑制剂。在施用橄榄油2天前，向麻醉鼠的背部输入含有不同浓度抑制剂的泵送物。另外的鼠接受等体积的蒸馏水。对于接受抗体的鼠，在施用巴豆油18小时前，每只鼠在诱导期内施以200μg的抗-CD18抗体(HB226)或对照鼠的IgG。
结果表明，在此急性发炎模式中，Mac-1/LFA-1拮抗剂依使用的剂量抑制了耳的肿胀反应。循环血浆药物浓度的测量表明，抑制剂在4μM和2μM(分别对应250mg/kg/天和64mg/kg/天)时是有效的。在平行试验中发现，抗-CD18抗体也可以有效抑制耳的肿胀反应。
在表6中，将抗体处理动物的肿胀反应与鼠IgG处理动物的肿胀反应进行了比较。将化合物处理动物的肿胀反应与接受蒸馏水鼠的肿胀反应进行了比较。
表6：施用橄榄油所引起的耳肿胀反应的抑制百分比
  拮抗剂   抑制率
  抗-CD18   65％
  实施例226(4μM)   62％
  实施例226(2μM)   48％
  实施例226(1μM)   8％

Claims (30)

1.一种化学式如下的化合物：
其中R1代表下列化学式的基团：
Figure C998120990002C2
或
Figure C998120990002C3
其中A为氢，羟基，氨基，或卤素，并且B为氨基，羧基，氢，羟基，氰基，三氟甲基，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；
R2代表下列化学式的基团：
Figure C998120990002C4
其中R3为氢，羧基，或C1-C4烷基；
n为0或1；
U，V和W独立地为氢，卤素，或C1-C4烷基，前提是U和V不都为氢，；
X为羰基，苯基取代的C1-C5亚烷基，或磺酰基；
Y为可被一个或多个氨基，取代氨基或环状的C3-C6烷基取代的C1-C5亚烷基，或Y为C2-C6亚烯基，或C1-C5亚烷硫基；
Z为氢，C1-C4烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，羟基，苯基甲氧基，2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯基，[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基，或Z为下列之一：
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，
其中的任何一个环都可不带取代基或被下列基团至少之一取代：
卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷磺酰基，C1-C4烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，乙酸基，C1-C4烷基，或被卤素，氨基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
其中“含0～3个相同或不同杂原子的环烷基”是指含3-6个环原子的非芳香环，而“含0～3个相同或不同杂原子的芳基”是指含5-6个环原子的芳环，其中所述的杂原子选自氮，硫或氧原子；
k为0或1，前提是当Z为氢，C1-C4烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，k为1；
前提是当R1为
Figure C998120990003C1
其中A是羟基，B为氢，
R2为
Figure C998120990003C2
其中R3为氢，
n为1，U和V中的一个是氯，另一个是氢，W是氢并且X是羰基时，则当k为0时，Z不是3-甲基-2-呋喃基，3-溴-2-噻吩基，苯基，1-乙酰基-3-哌啶基，1-乙酰基-4-哌啶基，3-甲基-2-茚基，3-甲基-2-苯并呋喃基，4-氧代-4，5，6，7-四氢-3-苯并呋喃基，1，2，5-三甲基-1H-3-吡咯基，4-甲基-5-[1，2，3]噻二唑基，4-苯基-5-[1，2，3]噻二唑基，3-氯-2-噻吩基，3，5-二甲基-4-异噁唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，5-氯-2-噻吩基，5-溴-2-噻吩基，5-吲哚基，4-吲哚基，6-吲哚基，环己基，4-哌啶基，2-哌啶基，苯基甲氧基，3-哌啶基，3-(氨甲基)苯基或4-(氨甲基)苯基；
而当k为1时，-Y-Z不是甲基，氨甲基或2-氨乙基；并且
当R1为
其中A是羟基，B为氢，
R2为
其中R3为氢，
n为1，U和V为甲基，W是氢，X是羰基并且k为0时，
则Z不是2-呋喃基；
及其适合药用的它们的盐和酯。
2.权利要求1的化合物，其中Y是可被氨基，乙酰基氨基，或C3-C6环状烷基取代的C1-C5亚烷基，C2-C6亚烯基，C1-C5亚烷硫基；X是羰基或磺酰基；Z是氢，C1-C4烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，含有0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环独立地是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，并且其中代表Z的环可以不带取代基或被下列基团至少之一取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，非取代的或被卤素，氨基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基，C1-C4烷磺酰基，Cx-C4烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，或乙酸基；而其中R1，R2，U，V，W，X，n和k的定义如权利要求1，“含0～3个相同或不同杂原子的环烷基”和“含0～3个相同或不同杂原子的芳基”如权利要求1所定义，及其适合药用的它们的盐和酯。
3.权利要求1或2的化合物，其中Z是噻吩基，呋喃基，噻唑基，环戊基，环己基，哌啶基，吡啶基，萘基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，1，4-二氧杂-8-硫杂螺[4，5]癸基，苯基，或被一个或多个C1-C4烷氧基，C1-C4烷基，氯，溴，氟，羟基，硝基，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，烷氧基羰基，三氟甲基，或羧基取代的苯基。
4.权利要求1-3中任意一项的化合物，其中当有A存在时，其为羟基，氢，或氨基，而B为氢或羟基；W为氢并且U和V中至少有一个是甲基或卤素；k为1，并且Y为C1-C5亚烷基；或k为0；Z为氢，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，或异噁唑基，或一个带1个至3个氮原子的六元芳环，该环体系可以是非取代的，或至少被下列基团之一取代：
卤素，羟基，C1-C4烷氧基，硝基，氨基，取代氨基，氰基，羧基，三氟甲基，C1-C4烷基，氨基磺酰基，或C1-C4烷氧基羰基。
5.权利要求1-4中任意一项的化合物，其中R1是化学式为
Figure C998120990005C1
的基团，A为羟基，而B为氢。
6.权利要求5的化合物，具有如下化学式：
Figure C998120990005C2
其中，U，V，和W中的任何一个或全部为卤素，氢，或甲基，前提是U和V不都为氢；X为羰基或磺酰基；k为0或Y为亚甲基，R3为氢，羧基，或C1-C4烷基；并且
Z为氢，C1-C4烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，或3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，或Z为下列之一：
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的任何一个环都可不带取代基或被下列基团中至少之一取代：
卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，乙酸基，C1-C4烷基或被卤素，氨基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
前提是当Z为氢，C1-C4烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，Y为亚甲基。
7.权利要求6的化合物，其中U或V之一为氯或甲基，同时另一个为氢，氯或甲基；W为氢，X为羰基，并且k为0。
8.权利要求7的化合物，其中R3为氢，而Z为噻吩，或苯基或被羧基或C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素，羧基，硝基，氨基磺酰基，氰基或C1-C4烷氧基羰基中至少之一取代的噻吩或苯基。
9.权利要求7的化合物，其中Z为苯基，或分别被一个或两个氟或羟基取代的苯基。
10.权利要求7的化合物，其中Z为噻吩基。
11.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸。
12.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3，5-二氟苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸。
13.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基氨基)-L-丙氨酸。
14.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3-羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸。
15.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(3，5-二羟基苯甲酰基)氨基-L-丙氨酸。
16.权利要求9的化合物，该化合物为N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(3-羟基苯甲酰基)氨基]-L-丙氨酸。
17.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
18.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
19.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2，6-二氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
20.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]-6-甲基苯甲酰基]-3-[(噻吩-3-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
21.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-2-羰基)氨基-L-丙氨酸。
22.权利要求10的化合物，该化合物为N-[2，6-二甲基-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-(噻吩-3-羰基)氨基-L-丙氨酸。
23.权利要求1的化合物，具有如下化学式：
Figure C998120990007C1
其中，R1为化学式为
Figure C998120990007C2
Figure C998120990007C3
或
Figure C998120990007C4
的基团，U和V中至少一个为氯，溴，或甲基；k为0或Y为亚丁基；X为羰基，苯基取代的C1-C5亚烷基，或磺酰基；并且Z是苯基，噻唑基，或噻吩基，或Z是被至少一个甲基或乙酰基氨基取代的苯基，噻唑基，或噻吩基。
24.权利要求23的化合物，其中R1是萘基，R3是甲基，X是羰基，k是O，并且Z是噻吩基。
25.权利要求24的化合物，该化合物是N-[2，6-二氯-4-[[[(1R)-1-(1-萘基)乙基]氨基]羰基]苯甲酰基]-3-[(噻吩-2-羰基)氨基]-L-丙氨酸。
26.一种化学式如下的化合物：
其中，A3为氢，羟基，氨基，或卤素，B3为氨基，羧基，氢，羟基，氰基，三氟甲基，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；
R23是化学式如下的基团：
Figure C998120990008C1
其中R33是氢，羧基，或C1-C4烷基；U3，V3，和W3分别是氢，卤素，或C1-C4烷基，前提是U3和V3不都为氢；R4为氢，C1-C4烷基，或芳基C1-C4烷基，它们可以是非取代的或被下列基团中至少之一所取代：卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，羟基，芳基，芳氧基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，乙酰氧基，C1-C4烷基或被卤素，氨基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
及其适合药用的盐和酯。
27.一种化学式如下的化合物：
其中，R1是化学式如下的基团：
Figure C998120990008C3
或
Figure C998120990008C4
其中，A为氢，羟基，氨基，或卤素，B为氨基，羧基，氢，羟基，氰基，三氟甲基，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；
R2是化学式如下的基团，
Figure C998120990009C1
其中R3是氢，羧基，或C1-C4烷基；
n为0或1；
U，V，和W分别为氢，卤素，或C1-C4烷基，前提是U和V不都为氢；
X是羰基，苯基取代的C1-C5亚烷基，或磺酰基；
Y是被一个或多个氨基，取代氨基，C3-C6环状烷基取代的C1-C5亚烷基，或Y是C2-C6亚烯基，或C1-C5亚烷硫基；
Z是氢，C1-C4烷硫基，-COOH，-CONH2，氨基，1-金刚烷基，二苯甲基，3-[[(5-氯代吡啶-2-基)氨基]羰基]吡嗪-2-基，羟基，苯基甲氧基，2-氯-4-[[[(3-羟苯基)甲基]氨基]羰基]苯基，[(2，6-二氯苯基)甲氧基]苯基，或Z是下列基团之一：
含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，或含2或3个环的稠环体系，这些环各自是含0～3个相同或不同杂原子的环烷基或芳基，其中的任何一个环都可不带取代基或被下列基团中至少之一取代：
卤素，氰基，氨基，取代氨基，氨基磺酰基，硝基，氧，羟基，芳基，芳氧基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷硫基，乙酰基，氨基羰基，联氨基，羧基，C1-C4烷氧基羰基，乙酸基，C1-C4烷基或被卤素，氨基或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；
其中“含0～3个相同或不同杂原子的环烷基”和“含0～3个相同或不同杂原子的芳基”如权利要求1中所定义；
R6是C1-C4烷基或-CH2CH2-R7，其中R7是-N(CH3)2，
Figure C998120990009C2
或
Figure C998120990009C4
其中R8是氢或甲基，而R9是C1-C4烷基或C3-C6环烷基；及其适合药用的盐和酯；
k为0或1，前提是当Z为氢，C1-C4烷硫基，氨基，-COOH或-CONH2时，k为1。
28.一种药物组合物，包括权利要求1-27中任意一项的化合物和可用于药物的载体。
29.用作药物的权利要求1-27中任意一项的化合物。
30.权利要求1-27中任意一项的化合物在制备药物中的应用，该药物用于治疗类风湿性关节炎，牛皮癣，多发性硬化症，局限性回肠炎，溃疡结肠炎，artheroseclerosis，再狭窄，胰腺炎，移植体排异，移植体功能延迟和局部缺血性重新灌注损伤引发的疾病，包括急性心机梗死和中风。
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