CZ304225B6 - Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory - Google Patents

Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory Download PDF

Info

Publication number
CZ304225B6
CZ304225B6 CZ2001-3983A CZ20013983A CZ304225B6 CZ 304225 B6 CZ304225 B6 CZ 304225B6 CZ 20013983 A CZ20013983 A CZ 20013983A CZ 304225 B6 CZ304225 B6 CZ 304225B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
propanoic acid
methyl
oxo
benzodioxol
Prior art date
Application number
CZ2001-3983A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013983A3 (cs
Inventor
Ronald J. Biediger
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304225(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc. filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ20013983A3 publication Critical patent/CZ20013983A3/cs
Publication of CZ304225B6 publication Critical patent/CZ304225B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení zahrnuje způsob inhibice vazby .alfa..sub.4.n..beta..sub.1.n. integrinu na jeho receptory, například na VCAM-1 (vaskulární buněčná adhezní molekula - 1) a fibronektin; sloučeniny které inhibují tuto vazbu; farmaceuticky účinné kompozice obsahující uvedené sloučeniny; a použití uvedených sloučenin buď jak je uvedené výše nebo v přípravcích pro léčbu nebo prevenci chorobných stavů s účastí .alfa..sub.4.n..beta..sub.1.n..

Description

Odkazy na související přihlášky: předložená patentová přihláška navazuje na dílčí U.S. patentovou přihlášku 09/706, 996 popsanou 6. listopadu 2000, která navazuje na dílčí U.S. patentovou přihlášku 09/565, 507 podanou 5. května 2000 která vychází z předběžných dílčích patentových přihlášek, 60/132,967 podané 7. května 1999 a 60/170,441 podané 10. prosince 1999.
Vynález se vztahuje na inhibici vazby α4βι integrinů na jeho receptory, například na VCAM-1 (vaskulámí buněčná adhezní molekula-1) a fibronektin. Vynález se rovněž vztahuje na sloučeniny které inhibují tuto vazbu, na farmaceuticky účinné kompozice obsahující uvedené sloučeniny a na použití uvedených sloučenin buď jak je uvedeno výše nebo v přípravcích pro léčbu nebo prevenci chorobných stavů s účastní α4βι.
Dosavadní stav techniky
Při napadení tkáně mikroorganismem nebo při jejím poškození, mají hlavní roli v zánětlivé odezvě bílé krevní buňky nazývané také leukocyty. Jedním z nej důležitějších aspektů buněčné odezvy zahrnuje stav zahrnující buněčnou adhezi. Obecně bílé krvinky cirkulují celým krevním řečištěm. Nicméně při infekci tkáně nebo při poškození bílé krvinky rozpoznají napadenou nebo poškozenou tkáň a migrují kapilárami na postižené místo. Tyto jevy jsou zprostředkované rodinou proteinů, které se nazývají buněčné adhezní molekuly.
Jsou známé tři hlavní typy bílých krvinek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrin α4βι (také nazývaný VLA-4, velmi pozdní antigen-4) je heterodimemí protein exprimovaný na povrchu monocytů, lymfocytů a dvou podtříd granulocytů: eozinofilů a bazofilů. Tento protein má hlavní úlohu v buněčné adhezi svojí schopností rozpoznat a vázat VCAM-1 a fibronektin, proteiny spojené s endotheliálními buňkami tvořícími vnitřní vrstvu stěn kapilár.
Po infikaci nebo po poškození tkáně obklopující kapiláru, počnou endotheliální buňky exprimovat série adhezních molekul zahrnujících VCAM-1, které mají zásadní význam pro vazbu bílých krvinek nezbytných pro potlačení infekce. Před vazbou na VCAM-1 nebo fibronektin, se bílé krvinky nejprve váží na určité adhezní molekuly sloužící zpomalení jejich toku a umožnění aby se buňky „navalovaly“ na aktivované endothelium. Monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily jsou pak schopné se pevně připojit k VCAM-1 nebo k fibronektinu na stěně krevní cévy prostřednictvím α4βι integrinů. Je prokázané, že uvedené interakce jsou zahrnuté i v transmigraci bílých krvinek na poškozené místo a stejně tak ve stavu počátečního navalování.
Ačkoliv bílé krvinky migrující na poškozené místo pomáhají potlačovat infekci a rozkládat složky pro organismus cizí, v mnoha případech tato migrace přejde na migraci neřízenou, vedoucí k přeplavení postiženého místa bílými krvinkami za rozsáhlého poškození tkání. Sloučeniny schopné blokovat výše uvedený proces mohou tedy být prospěšné léčivé prostředky. Proto je žádoucí vyvinout inhibitory zabraňující vazbě bílých krvinek na VCAM-1 a fibronektin.
Některé z chorob, které je možné léčit inhibici vazby α4βι jsou ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na uvedenou skupinu, aterosklerózu, revmatoidní artritidu, astma, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci štěpu, kontaktní hypersenzitivitu a diabetes I typu. Kromě výskytu v určitých typech bílých krvinek se α4βι také nachází v různých nádorových buňkách zahrnujících leukemické, melanomové, lymfomové a sarkomové buňky. Existuje proto předpoklad, že buněčná adheze zahrnující α4βι může být zahrnuta v metastázách
-1 CZ 304225 B6 určitých typů nádorů. Inhibitory vazby α4βι mohou proto být vhodné v léčbě určitých forem nádorových onemocnění.
Izolace a čištění peptidu inhibujícího vazbu α4βι n a protein je uvedena v U.S. patentu 5 510 332. Peptidy inhibující uvedenou vazbu jsou popsané ve WO 95/15973, EP 0 341915, EP 0 422 938 Al, v U.S. patentu 5 192 746 a ve WO 96/06108. Nové sloučeniny vhodné pro inhibici a prevenci buněčné adheze a buněčnou adhezi zprostředkovaných patologických stavů jsou popsané ve WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Cílem vynálezuje proto poskytnout nové sloučeniny, které jsou inhibitory vazby α4βι, a farmaceutických kompozic které obsahují tyto nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Derivát 3-(N-acylamino)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl) propanové kyseliny následujícího vzorce
-O.
'0 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, estery, karbamáty, amidy, amidaly nebo optické izomery kde q je celé číslo 0 až 4;
B, R6, R9, R10 a R11 každý nezávisle znamená vodík;
R1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z (C,_3)alkylu, (C6)aryl(C|_3)alkylu, a thio(C6)arylu;
a
R8 znamená vodík nebo (Cb 4)alky 1; nebo
R8 a R6 společně mohou tvořit kruh, kde kruh znamená (C3_6)cykloalkyl; nebo sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-{3-(4-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-{3-(4-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-{3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)—pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[3-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-l(2H)pyridinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny.
Ve výhodném provedení je R1 je (C6)aryl(C,_3)alkyl.
Dále je předmětem vynálezu sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
-2CZ 304225 B6 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)_3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-(4-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbonyl)-l(2H)-pyridinyl]hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridinyl]hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {1 -[2-oxo-3-(feny lmethy 1)— 1 (2H)-pyridinyl]cyklohexy 1} karbonyl)amino]propanové kyseliny;
(3 S)—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-5-(fenylniethyl)-l (2H)-pyridiny l]hexanoyl} amino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-[(2-thiofenylmethyl)amino-l(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino])propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-3-(fenylniethyl)-l (2H)-pyridinyl]butanoyl }amino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridinyl]acetyl}amino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(( {1 -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridinyl]cyklohexy 1} karbonyl)amino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-(2-oxo-5-(fenylmethyl)-1 (2H)-pyridinyl)hexanoyl)amino)propanové kyseliny; a (3 S>—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-(2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridmyl)pentanoy 1)amino)propanové kyseliny.
Dalším předmětem je farmaceutická kompozice obsahující derivát 3-(N-acylamino)-3-(l,3benzodioxol-5-yl) propanové kyseliny obecného vzorce viz shora uvedený vzorec ve farmaceuticky akceptovatelném nosiči.
Dalším předmětem vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce viz shora uvedený vzorec pro výrobu léčiva pro selektivní inhibici vazby α4βι integrinu u savců. Dále toto použití sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení chorob vybraných ze skupiny zahrnující astma, arteriosklerózu, revmatoidní artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci štěpu, kontaktní hypersenzitivitu, diabetes I typu, leukémii a zhoubný nádor mozku.
Obecně se řešení vztahuje na nové sloučeniny obecného vzorce (I)
M
kde kružnice Q znamená jeden nebo více kruhů;
q znamená celé číslo 0 až 6;
-3 CZ 304225 B6
M znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(R9)(R10)- a -(CH2)U, kde u znamená celé číslo 0 až 3;
J znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -O-, -S- a -NR12-;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(O)- a -(CH2)b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -O-, -NR13-, -S- a -(CH2)V-, kde v znamená celé číslo 0 nebo 1;
X znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -CO2B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHCOR14, -OPO3H2, -C(O)NHC(O)R15, -C(O)NHSO2R16, tetrazolyl, oxazolyl a hydroxy;
R11, R12, a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aiyloxy, aiylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a -C(O)NH(benzyl); a
B, R1, R4, R6, R8, R10, R14, R15 a R16 znamenají nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklyl, karboxy, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3)alkyl), -NHC(O)N(C,-C3aIkyl)C(O)-NH(CiC3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di(Ci-C3alkyl)amino, -C(O)O(Cj-Cjalkyl), -C(O)NH-(CI-C3alkyl), -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl, _SO2-(CiC3alkyl)-, -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a-C(O)NH(benzyl);
kde uvedené skupiny B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinu odnímající elektrony;
kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde R6 a R8 společně mohou tvořit kruh;
a kde jestliže M znamená -C(R9)(R10)-, R6 a R10 mohou společně tvořit kruh; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) zahrnují podle posledních poznatků sloučeniny, ve kterých kružnice Q znamená arylový, cykloalkylový, biarylový kruh, nebo kruhovou skupinu odvozenou od heterocyklického kruhu.
Specifičtěji lze sloučeniny podle vynálezu popsat níže znázorněným obecným vzorcem (II)
-4CZ 304225 B6
kde Y při každém výskytu nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující C(O), N, CR7, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; m znamená celé číslo 2 až 5;
W znamená skupinu ze skupiny zahrnující C, N a CR22;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(O)- a -(CH2)b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -O-, -NR13-, -S- a -(CH2)n-, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
R5, R1’, a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a -C(O)NH(benzyl); a
B, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10 a R22 znamenají každý nezávisle skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklyl, karboxy, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3)alkyl), -NHC(O)N(C]C3alkyl)C(O)-NH(C1-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,-C3alkyl),
-NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di(Ci-C3alkyl)amino, -C(O)O-(C|C3alkyl), -C(O)NH-(C1-C3alkyl), -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl, -SOi-řCi-Cjalkyl)-, -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a-C(O)NH(benzyl);
kde uvedené skupiny B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R13 a R22jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde R6 a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde R9 a R12 společně mhou tvořit kruh;
-5CZ 304225 B6 nebo to mohou být jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Specifičtěji lze sloučeniny podle vynálezu rovněž popsat níže uvedeným obecným vzorcem (III)
III kde q znamená celé číslo 0 až 4;
T znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -C(O)- a -(CH2)b, kde b znamená celé číslo 0 až 3;
L znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující -O-, -NR13-, -S- a -(CH2)„-, kde n znamená celé číslo 0 nebo 1;
R11 a R13 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a C(O)NH(benzyl); a
B, R1, R4, R6, R8, R9 a R10 znamenají každý nezávisle při každém výskytu skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklyl, karboxy, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(C1-C3)alkyl), -NHC(O)N(C]-C3alkyl)C(O)-NH(C1-C3alkyl), -NHC(O)NH(C|-C6alkyl), -NHSO2(CiC3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di(Ci-C3alkyl)amino, -C(O)O(C,-C3alkyl), -QOjNH-^-Csalkyl), -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl, -SO2-(CiC3alkyl)-, -SO3-(C|-C3alkyl), sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a-C(O)NH(benzyl);
kde uvedené skupiny B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11 a R13 jsou nesubstituované nebo jsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde jestliže L znamená -NR13-, R4 a R13 společně mohou tvořit kruh; a kde
R6 a R8 společně mohou tvořit kruh;
-6CZ 304225 B6
R9 a R10 společně mohou tvořit kruh;
nebo to jsou jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Podle posledních poznatků jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce (III), kde q znamená 1 nebo 2; R1 při každém výskytu nezávisle znamená aralkylovou nebo alkylovou skupinu;
R6 znamená alkylovou skupinu; B, R8, R9, R10 a R11 každý nezávisle znamená vodík, T znamená -(CH2)b-, kde b znamená 0; L znamená -(CH2)„- kde n znamená OaR4 znamená arylovou skupinu.
Specifičtěji lze sloučeniny podle vynálezu popsat obecným vzorcem (IV) znázorněným níže
IV kde s znamená celé číslo 0 až 5;
R21 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocykloyl, aralkyl, alkylaryl, alkyl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamino, thioaryl a diarylamino;
B, R6, R8, R9, R10, R17, R18, R19 a R20 při každém výskytu každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklyl, karboxy, -N(C|-C3alkyl)-C(O)(C1-C3)alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)-NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), -NHSO2(C,C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, alkylamino, alkenylamino, di(C|-C3alkyl)amino, -C(O)O(C,-C3alkyl), -C(O)NH-(C1-C3alkyl), -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl, -SO2-(Ci-C3alkyl)-, -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamido, karbamat, aryloxyalkyl a-C(O)NH(benzyl);
R11 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a C(O)NH(benzyl);
kde B, R6, R8, R10, R11, R17, R18, R19, R20 a R21 jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony;
-7 CZ 304225 B6 a kde R6 a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde R9 a R10 společně mohou tvořit kruh; a kde R18 a R19 společně mohou tvořit kruh; a kde R19 a R20 společně mohou tvořit kruh; nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Podle současných poznatků jsou výhodně sloučeniny obecného vzorce (IV), ve kterých, B, R , R9, R10, R11, R18 a R20 každý nezávisle znamená vodík, R6 a R19 každý nezávisle znamená alkylovou skupinu; s znamená celé číslo 0 až 3; R17 při každém výskytu nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující halogen, alkyl, halogenalkyl, -CF3, alkoxy nebo -OH; a R21 znamená arylovou skupinu. Nejvýhodnější sloučeninou obecného vzorce (IV) je současně sloučenina ve které s znamená 0; R6 znamená butylovou skupinu; B, R8, R9, R10, R11, R18 a R20 každý nezávisle znamenají vodík; a R21 znamená 1,3-benzodioxol-5-ylovou skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž znázornit níže uvedeným obecným vzorcem (V)
V kde kružnice Q znamená kruh zvolený ze skupiny zahrnující
B, R1, R6, R8, R9 a R10 každý nezávisle znamenají skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkenoxy, alkynoxy, thioalkoxy, hydroxyalkyl, alifatický acyl, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklyl, karboxy, -NÍC.-Caalkylj-QOXq-Qjalkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl), -NHC(O)N(C,C6alkyl)C(O)NH(C,-C3)alkyl, -NHSO2(C,-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkyl, -(C,-8CZ 304225 B6
C3alkyl)amino, alkenylamino, alkynylamino, di(Ci-C3alkyl)amino, -C(O)O-(Ci-C3)alkyl, -C(O)NH-(CI-C3)alkyl, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3alkyl)2, halogenalkyl, alkoxyalkoxy, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, sulfonyl, -SO2-(Ci-C3)alkyl-, -SO3(C]-C3alkyl), sulfonamido, aryloxyalkyl, karboxyl, karbamat a-C(O)NH(benzyl);
R5 a R11 každý nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, alifatický acyl, alkynylamino, alkoxykarbonyl, heterocykloyl, -CH=NOH, halogenalkyl, alkoxyalkyl, karboxaldehyd, karboxamid, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, cykloalkylalkyl, aryl, aroyl, aryloxy, arylamino, biaryl, thioaryl, diarylamino, heterocyklyl, alkylaryl, aralkenyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, karbamat, aryloxyalkyl a C(O)NH(benzyl); a
R21 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující aryl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocykloyl, aralkyl, alkylaryl, alkyl, aroyl, aryloxy, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, biaryl, arylamino, thioaryl a diarylamino;
kde B, R1, R5, R6, R8, R9, R10, R11 a R21 jsou nesubstituované nebojsou substituované nejméně jednou skupinou poskytující elektrony nebo skupinou odnímající elektrony; a kde R6 a R8 společně mohou tvořit kruh; a kde R9 a R10 společně mohou tvořit kruh; nebo to jsou jejich farmaceuticky přijatelné sole.
Podle současných poznatků jsou výhodně sloučeniny obecného vzorce (V), ve kterých, B, R6, R8, R9, R10 a R11 každý nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík a alkylovou skupinu, R1 až R5 při každém výskytu každé nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, 2thienylmethyl, benzyl nebo methyl a R21 znamená aiylovou skupinu.
Výhodné sloučeniny podle současných poznatků jsou sloučeniny ze skupiny zahrnující níže uvedené sloučeniny:
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(2-thienylmethyl)tetrahydro-l (2H)pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H)—pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-(((2, S)-2-(2-oxo-3-(fenylmethyl-l (2H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-(3-chlorfenyl)methyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3-fluor4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin_l(2H)-yI)hexanoyl]amino}-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)—3—({2-[3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyI} amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina,
-9CZ 304225 B6 (3 S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3-( {2-[3-(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)—y 1] hexanoyl} am ino)propanová ky se 1 ina, (3S)-3-{[2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3-ethoxy-4methoxyfeny l)propanová kyselina, (3 S)-3-{ [2-(3-benzy l-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(4-methoxy-3methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3-({2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-isopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3-(l_methyl-lH-indol-6-yl)-3-({2-[5-methy]-2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)pyridyl]hexanoyl }amino)propanová kyselina, (3S)-3-{3-[(l-methylethyl)oxy]fenyl}-3-({2-[5-methyl-3-(2-naftalenylmethyl)-2-oxo-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)-3-[3-(2methylpropyl)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[3-(difluormethyl)fenyl]-3-({2-[5-methyl-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)—3—{3—[(1 -methylethyl)oxy]fenyl}—3—({2-[5-methyl-3-[(2-methylfenyl)methyl]-2-oxo1 (2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-(3-fluorfeny 1)-3-( {2-[5-methyl-2-oxo-3-(feny lmethyl)-l (2H)pyridy l]hexanoyl} amino)propanová kyselina, (3S)-3-({2-[3-[(2-chlor-4-fluorfenyl)methyl]-5-methyl-2—oxo-l (2H)pyridyl]hexanoyl}amino)-3-{3[(l-methylethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina a (3S)-3-{3-[(l-methylethyl)oxy]fenyl}-3-({2-[5-methyl-2-oxo-l-(fenylmethyl)-l,2-dihydro3-pyridyl]-2-fenylacetyl}amino)propanová kyselina ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
Další skupina výhodných sloučenin podle současných poznatků zahrnuje níže uvedené sloučeniny:
(3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3',4'-dimethoxy-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)—3—({(2S) 2—[3—[(2—chlorbenzyl)—5—methyl—2—oxopyridin— 1(2H)—yljhexanoyl} amino)—3— (3 ',4'-dimethoxy-l, 1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-3({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl_2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)—3—{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-( 1,1'—bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,1 '-bifenyl-4-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzy])-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-{ [(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino)-3-(4'-methyl1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3(4'-methyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl}amino)-3-(4'-methyl-l ,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina,
- 10CZ 304225 B6 (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(2',6'-dimethoxy-1,1 '-bifenyl—4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3(2',6'-dimethoxy-l, 1 '-bifenyM-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(2',6'-dimethoxy-l, 1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(l, 1 '-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,1 '-bifenyl-3-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)yl] hexanoy I} amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,1 '-bifenyl-3-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-{ [(2S)-2-[3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(2'methoxy-1,1 '-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3(2'-methoxy-l, 1 '-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S )-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3-(2'-methoxy-l, 1'-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S)-3-( {(2S)-2-[3-(2-fluor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2 H)-yl] hexanoy 1} amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-( {(2S)-2-[3-(2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl] hexanoy 1} amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-( {(2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2I-I)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridÍn-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S>-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2_chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2 H)-y I ] hexanoy 1} amino)propanová kysel ina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxoI-5-yI)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dichIorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridinl(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2_[3-(2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridinl(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3,4-diethoxyfenyl)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{{(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina,
-11 CZ 304225 B6 (3 S )-3-( {(2 S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzy l)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)_yl]-3-methylbutanoyl} amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)—3—({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-4-methylpentanoyl} amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2_oxopyridin-l(2H)-yl]^t-methylpentanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-{2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-methylbutanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{{(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fenylpropanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fenylpropanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2R)-2-(l-benzyl-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin3-yl)hexanoyI)amino)propanová kyselina; ajejich farmaceuticky přijatelné sole.
Současně nejvýhodnější sloučeninou je (3S)-3-(l,3-benzodioxol_5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl5-methyl-2-oxo-l(2H)pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález rovněž zahrnuje deriváty sloučenin obecných vzorců I-V kterými jsou estery, karbamáty, aminály, amidy ajejich optické izomery a proléčiva.
Vynález se dále vztahuje na farmaceutické kompozice obsahující fyziologicky přijatelné ředidlo a nejméně jednu sloučeninu podle vynálezu.
Vynález se dále vztahuje na způsob inhibice vazby integrinů α4β, na VCAM-1, zahrnující expozici buňky exprimující integrin α4β, inhibičně účinnému množství sloučeniny podle vynálezu. VCAM-1 se může vyskytovat na povrchu endotheliální buňky, buňky obsahující antigen nebo na jiném typu buňky. Integrin α4βι se může vyskytovat na bílé krvince jako je monocyt, lymfocyt, granulocyt; na kmenové buňce; nebo na jiné buňce pro kterou je charakteristické exprese α4β,.
Vynález rovněž poskytuje způsob léčby chorobných stavů zprostředkovaných vazbou α4βι, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle vynálezu buď samotné nebo ve formě léčivého přípravku, postiženému pacientovi.
Podrobný popis vynálezu
Popis výrazů
Výraz „alkyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená C|-C,2 radikály tvořené substituovanými nebo nesubstituovanými přímými nebo rozvětvenými řetězci odvozenými od nasycených uhlovodíků odejmutím jednoho atomu vodíku, pokud výrazu alkyl nepředchází označení Cx—Cy. Typické příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, sek-butyl, isobutyl a terc-butyl a další skupiny.
Výraz „alkenyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkenylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, ethenyl, E- a Z— pentenyl, decenyl a podobně.
- 12 CZ 304225 B6
Výraz „alkynyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovaný nebo nesubstituovaný alkynylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady alkynylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, decynyl a podobně.
Výraz „nižší“ modifikující výrazy „alkyl“, „alkenyl“, „alkynyl“ nebo „alkoxy“ znamená, že uvedená skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku. Například nižší alkylová skupina znamená C|C6alkylovou skupinu.
Výraz „alifatický acyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci, znamená skupiny vzorce alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)- a alkynyl-C(O)- odvozené od alkan-, alken- nebo alkynkarboxylové kyseliny kde výrazy „alkyl“, „alkenyl“ a „alkynyl“ mají výše uvedený význam. Příklady alifatických acylových skupin mezi jinými skupinami zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a methylpropiolyl.
Výraz „cykloalkyl“ použitý v tomto textu znamená alifatický kruhový systém obsahující 3 až 10 atomů uhlíku a znamená mezi jinými skupinami skupiny, ale bez omezení jen na ně, ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbomyl, a adamantyl. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituované jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogenalkyl, alkoxy, thioalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, halogen, merkapto, nitro, karboxaldehyd, karboxy, alkoxykarbonyl a karboxamid.
„Cykloalkyl“ zahrnuje formy cis nebo trans. Případné substituenty mohou být v můstkových bicykl ických systémech v polohách endo- nebo exo-.
Výraz „cykloalkenyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená cyklický karbocyklus obsahující 4 až 8 atomů uhlíku ajednu nebo více dvojných vazeb. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl a podobně.
Výraz „cykloalkylalkyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená cyklický karbocyklus obsahující 4 až 8 atomů uhlíku ajednu nebo více dvojných vazeb. Příklady cykloalkenylových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl a podobně.
Výraz „cykloalkylalkyl“ použitý v tomto textu znamená cykloalkylovou skupinu připojenou k nižší alkylové skupině, a zahrnuje cyklohexylmethylovou skupinu ale není omezený jen na ni. Výraz „halo“ nebo „halogen“ použitý v tomto textu znamená I, Br, Cl nebo F.
Výraz „halogenalkyl“ použitý v tomto textu znamená nižší alkylovou skupinu obsahující nejméně jeden halogen jako substituent jako jsou například skupiny, mezi dalšími skupinami, zahrnující chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl a pentafluorethyl.
Výraz „alkoxy“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená alkyletherovou skupinu, kde výraz „alkyl“ má význam uvedený výše. Příklady vhodných alkyletherových skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, methoxy, ethoxy, propoxy, Zso-propoxy, butoxy, řw-butoxy, seA-butoxy, terc-butoxy a podobně.
Výraz „alkoxyalkyl“ použitý v tomto textu znamená Ry-O-R2, kde Ry znamená nižší alkylovou skupinu popsanou výše a Rz znamená alkylenovou skupinu (-(CH2)W-) kde w znamená celé číslo 1 až 6.
- 13 CZ 304225 B6
Výraz „alkenoxy“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkenyl-O- s výhradou, že uvedená skupina není enolether, kde výraz „alkenyl“ má výše uvedený význam. Příklady vhodných alkenoxy-skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, allyloxy, E- a Z- 3-methyl-2-propenoxy a podobně.
Výraz „alkynoxy“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkynyl-O- s výhradou, že uvedená skupina není -ynolether. Příklady vhodných alkynoxy-skupin zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, propargyloxy, 2-butynyloxy a podobně.
Výraz „thioalkoxy“ znamená thioetherovou skupinu vzorce alkyl-S-, kde výraz „alkyl“ má význam uvedený výše.
Výraz „sulfonamido“ použitý v tomto textu znamená -SO2NH2.
Výraz „karboxaldehyd“ použitý v tomto textu znamená skupinu -C(O)R, kde R znamená vodík.
Výrazy „karboxamid“ nebo „amid“ použitý v tomto textu znamená skupinu C(O)NRaRb, kde Ra a Rb každý nezávisle znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
Výraz „karboxy“ použitý v tomto textu znamená -C(O)OVýraz „alkoxyalkoxy“ použitý v tomto textu znamená skupinu RcO-RjO-, kde Rc znamená nižší alkylovou skupinu a Rj znamená alkylenovou skupinu kde alkylen znamená skupinu vzorce -(CH2)n'- kde n' znamená číslo 1 až 6. Typické příklady alkoxyalkoxy-skupin zahrnují mezi jinými skupinami skupiny ze skupiny zahrnující methoxymethoxy, ethoxymethoxy, fóre-butoxymethoxy.
Výraz „alkylamino“ použitý v tomto textu znamená skupinu vzorce ReNH-, kde Re znamená nižší alkylovou skupinu, zahrnující například skupiny jako ethylamino, butylamino a další.
Výraz „alkenylamino“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkenyl-NH- nebo (alkenyl)2N-, kde výraz „alkenyl“ má význam uvedený výše s tou výhradou, že uvedená skupina není enamin. Příkladem alkenylaminové skupiny je allylaminová skupina.
Výraz „alkynylamino“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce alkynyl-NH- nebo (alkynyl)2N-, kde výraz „alkynyl“ má význam uvedený výše s tou výhradou, že uvedená skupina není amin. Příkladem alkynylaminové skupiny je propargylaminová skupina.
Výraz „dialkylamino“ použitý v tomto textu znamená skupinu RfRgN-, kde Rf a Rg každý nezávisle znamená nižší alkylovou skupinu, mezi jinými skupinami znamená například diethylaminovou skupinu a methylpropylaminovou skupinu.
Výraz „alkoxykarbonyl“ použitý v tomto textu znamená alkoxylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské molekule přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylových skupin zahrnují mezi dalšími skupinami skupiny jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a isopropoxy karbony 1.
Výraz „aryl“ nebo „aromatický“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená substituovanou nebo nesubstituovanou aromatickou skupinu obsahující asi 6 až 12 atomu uhlíku jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo heterocyklickou aromatickou skupinu kterou je aromatický kruh obsahující jeden endocyklický atom ze skupiny zahrnující N, O a S, jako jsou skupiny ze skupiny zahrnující furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyrridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-trithianyl, indolizinyl, indoyl, isoindolyl, 3H-indolyl,
- 14CZ 304225 B6 indolinyl, benzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]thienyl, ΙΗ-indanyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, isochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[l,5-c]triazinyl a podobně. Výrazy „alkyl“ použité ve výrazech „aralkyl“ a „alkylaryl“ mají význam uvedený výše. Popsané kruhy mohou být vícenásobně substituované.
Výraz „aralkyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená arylem substituovanou alkylovou skupinu ve které výrazy „alkyl“ a „aryl“ mají výše uvedený význam. Příklady vhodných aralkylových skupin znamenají skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, fenylmethyl, fenylethyl, fenylhexyl, difenylmethyl, pyridylmethyl, tetrazolylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, thienylpropyl, a podobně.
Výraz „aralkenyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená arylem substituovanou alkenylovou skupinu, kde výrazy „aryl“ a „alkenyl“ mají výše uvedený význam.
Výraz „arylamino“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce aryl-ΝΗ-, kde výraz „aryl“ má výše uvedený význam. Příklady arylaminových skupin zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, fenylamino (anilido), naftylamino, 2-,
3- a 4-pyridylamino a podobně.
Výraz „benzyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce C6H5CH2-.
Výraz „biaryl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce arylaryl, kde výraz „aryl“ má význam uvedený výše.
Výraz „thioaryl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce arylS-, kde výraz „aryl“ má význam uvedený výše. Příkladem thioarylové skupiny je thiofenylová skupina.
Výraz „aroyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená skupinu vzorce arylCO—, kde výraz „aryl“ má význam uvedený výše. Příklady vhodných aromatických acylových skupin zahrnují skupiny, ale bez omezení jen na ně, ze skupiny zahrnující benzoyl, 4-halogenbenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl a podobně.
Výraz „heterocyklyl“ použitý v tomto textu samotný nebo v kombinaci znamená nearomatický 3 až lOčlenný kruh obsahující nejméně jeden endocyklický atom ze skupiny zahrnující N, O a S. Heterocyklus může být případně kondenzovaný na aryl. Heterocyklus také může být případně substituovaný nejméně jednou skupinou nezávisle zvolenou ze skupiny zahrnující vodík, halogen, hydroxy, amino, nitro, trifluormethyl, tifluormethoxy, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboxyalkyl, oxo, arylsulfonyl a aralkylaminokarbonyl a další skupiny.
Výraz „alkylheterocyklyl“ použitý v tomto textu znamená alkylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské skupině molekuly heterocyklylovou skupinou zvolenou ze skupiny, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, zahrnující 2-methylthiazol-5-yl, 2-methylpyrrol-l-yl a 5ethyl-2-thienyl.
Výraz „heterocyklylalkyl“ použitý v tomto textu znamená heterocyklylovou skupinu popsanou výše připojenou k mateřské části molekuly přes alkylovou skupinu, kde uvedená skupina zahrnuje skupiny, ale bez omezení jen na ně, 2-thienylmethyl, 2-pyridylmethyl a 2—(piperidin— 1— yljethyl.
Výraz „aminal“ použitý v tomto textu znamená hemiacetal vzorce RhC(NRiRj)(NrkR1)- kde Rh, R„ Rj, Rk a Rj každý nezávisle znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
- 15CZ 304225 B6
Výraz „ester“ použitý v tomto textu znamená skupinu -C(O)Rm kde Rm znamená vodík, alkylovou skupinu nebo jiný vhodný substituent.
Výraz „karbamát“ použitý v tomto textu znamená sloučeniny odvozenou od karbamové kyseliny NH2C(O)OH.
Výraz „optické izomery“ použitý v tomto textu se vztahuje na sloučeniny které se liší pouze ve stereochemickém uspořádání na nejméně jednou atomu, a zahrnuje enantiomery, diastereomery a racemáty.
Výše uvedené výrazy jsou určené jak pro substituované tak pro nesubstituované skupiny. Substituce může zahrnovat substituci jednou nebo více skupinami ze skupiny zahrnující alkoholy, ethery, estery, amidy, sulfony, sulfidy, hydroxy, nitro, kyan, karboxy, aminy, heteroatomy, nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší alkoxykarbonyl, alkoxyalkoxy, acyloxy, halogeny, trifluormethoxy, trifluormethyl, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, kyan, karboxy, karboalkoxy, karboxyalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocyklyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylaiky 1, oxo, arylsulfonyl a aralkylaminokarbonyl nebo jakoukoliv skupinu ze skupin popsaných v předcházejících odstavcích nebo tuto skupinu připojenou buď přímo nebo přes vhodné spojovací skupiny. Uvedené spojovací skupiny jsou obvykle skupiny tvořené krátkými řetězci o 1 až 3 atomech obvykle obsahující jakékoliv kombinace -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O), -O-, -C(O)O- nebo -S(O)OKruhy mohou být vícenásobně substituované.
Výrazy „odnímající elektrony“ a „odpuzující elektrony“ se vztahuje na schopnost skupiny přitahovat nebo odpuzovat elektrony vzhledem k vodíku pokud by byl umístěn na stejném místě molekuly. Uvedené výrazy jsou pracovníkům v oboru dobře známé a jejich význam je popsaný v práci Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985 str. 16-18, kteráje včleněná do tohoto popisu odkazem. Skupiny odnímající elektrony zahrnují skupiny ze skupiny zahrnující halogen, nitro, karboxy, nižší alkenyl, nižší alkynyl, karboxaldehyd, karboxamido, aryl, kvartérní amonium, trifluormethyl, sulfonyl a aryl- nižší alkanoyl a další. Sulfonylové skupiny odpuzující elektrony zahrnují skupiny jako hydroxy, nižší alkyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyl)amino, aryloxy, merkapto nižší alkylthio, nižší alkylmerkapto, disulfidovou skupinu a další. Pracovníkům v oboru bude zřejmé, že výše uvedené skupiny mohou za různých chemických podmínek vlastnosti skupin odnímajících elektrony nebo vlastnosti skupin odpuzujících elektrony. Kromě toho vynález zahrnuje i všechny kombinace substituentů zvolené z výše popsaných skupin.
Nejvýhodnější skupiny odnímající elektrony nebo skupiny odpuzující elektrony jsou ze skupiny zahrnující halogen, nitro, alkanoyl, karboxaldehyd, arylalkanoyl, aryloxy, karboxyl, karboxamid, kyan, sulfonyl, sulfoxid, heterocyklyl, guanidin, kvartérní amonium, nižší alkenyl, nižší alkynyl, sulfoniové sole, hydroxy, nižší alkoxy, nižší alkyl, amino, nižší alkylamino, di(nižší alkyljamino, amino-nižší alkylmerkapto, merkaptoalkyl, alkyldithio, karboxy-nižší alkyl, arylalkoxy, alkanoylamino, alkanoyl(nižší alkyljamino, nižší alkylsulfonylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino, alkylsulfonyl(nižší alkyljamino, arylsulfonyl(nižší alkyljamino, nižší alkyl-karboxamid, di(nižší alkyljkarboxamid, sulfonamid, nižší alkyl-sulfonamid, di(nižší alkyljsulfonamid, nižší alkyl-sulfonyl a arylsulfonyl.
Výraz „kompozice“ použitý v tomto textu znamená produkt obsahující specifikované přísady ve specifikovaných množstvích a rovněž každý produkt který vznikl přímo nebo nepřímo z kombinace těchto specifikovaných přísad ve specifikovaných množstvích.
Kruh obsahující Y v obecném vzorci (II) nebo kruh Q v obecných vzorcích (I) a (V) může být monocyklický heterocyklický nebo aromatický kruh, nebo to může být bicyklický kruh. Jestliže více než jeden Y znamená C(R2(R3), substituenty C každého zY se mohou spojit za tvorby kruhu. Kromě toho v kruzích obsahujících Y se mohou dvě nezávislé skupiny R , R, R a R spojit za tvorby kruhu.
- 16CZ 304225 B6
Vhodné substituenty arylové, alkylové, cykloalkylové a heterocyklylové skupiny kruhů obsahujících Y, pokud jsou přítomné, zahrnují alkoholy, aminy, heteroatomy nebo kombinace arylových, alkylových, cykloalkylových nebo heterocyklylových skupin spojených buď přímo nebo přes vhodné spojovací skupiny, uvedené spojovací skupiny jsou obvykle krátké řetězce obsahující 1 až 3 atomy obsahující jakékoliv kombinace C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, jako například ethery, amidy, aminy, močoviny, sulfamidy a sulfonamidy a podobně.
V obecných vzorcích (I) a (III)—(V) skupiny R označené jako R1 a R17 mohou substituovat příslušné kruhy vícenásobně. Je-li pro R1 q rovné 0, je příslušný kruh nesubstituovaný a obsahuje v každé dostupné poloze vodíky. Podobně pro R17, je-li s rovné 0, je příslušný kruh nesubstituovaný a obsahuje v každé dostupné poloze vodíky.
V obecných vzorcích (I)—(V) uvedených výše může R,R,R,R,R,R a R každý nezávisle znamená skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze skupiny zahrnující fenyl, thienylmethyl, isobutyl, butyl, 2-thienylmethyl, 1,3-thiazol-2-yl-methyl, benzyl, thienyl, 3-pyridylmethyl, 3-methyl-l-benzothiofen-2-yl, allyl, 3-methoxybenzyl, propyl, 2-ethoxyethyl, cyklopropylmethyl, benzylsulfonylmethyl, benzylsulfonylmethyl, fenylsulfanylmethyl, fenethylsulfanylmethyl, 3-fenylpropylsulfanylmethyl, 4-((2-toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2—pyridylethyl, 2(lH-indol-3-yl)ethyl, 1 H-benzimidzol-2-yl, 4-piperidylmethyl, 3-hydroxy-4-methoxybenzyl, 4-hydroxyfenethyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmethyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4methoxyfenyl, 4-aminofenyl, 4-chlorfenyl, (4-benzylsulfonyl)amino)fenyl, 4-(methylsulfonyl)aminojfenyl, 2-aminofenyl, 2-methylfenyl, isopropyl, 2-oxopyrrolidin-l-yl, 3-(methylsulfanyljpropyl, (propylsulfanyl)methyl, oktylsulfanylmethyl, 3-aminofenyl, 4-((2-toluidinokarbonyl)amino)fenyl, 2-((methylbenzyl)amino)benzyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl, 2-chlor-4-fluorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2-chlor-6_methoxybenzyl, 2-kyanbenzyl, 2,6-difluorbenzyl, 2chlor-5-(trifluormethyl)benzyl, 2-chlor-6-methyibenzyl, 2,6-dimethoxybenzyl, 2-chlor-5(methylsulfonyl)benzyl, 2-chlor-6-kyanbenzyl, 2-chlor-6-ethoxybenzyl, 2-chlor-5-methoxybenzyl, 2-chlor-5-fluorbenzyl, 5-chlor-2-fluorbenzyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, Zerc-butylamino, propylamino, 4-methyl-piperazin-l-yl, azetidin-l-yl, 4-morfolino, (4-karboxyfenyljamino, pivaloylamino, ((/erc-butylamino)karbonyl)amino, trifluormethyl, benzyloxy, 2(2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy) a 2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy). R6 a R8 se mohou spojit a tvořit kruh který znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, piperidin—4—yl a tetrahydropyran-4-yI a další. R4 a R13 se mohou spojit a tvořit kruh jako je pyrrolidino, 1-piperidino,
4-methyl-l-piperazino, 4-aceton-l-piperazino a 4-morfolino a další. R9 a R10 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a další.
Substituent R4 v obecných vzorcích (1)-(111) a substituent R21 v obecném vzorci (IV), kde uvedené vzorce jsou znázorněné výše, mohou znamenat skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze skupiny zahrnující 1,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, thienyl, 4-isobutoxyfenyl, 2,6dimethylfenyl, allyloxyfenyl, 3-brom-4-methoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2thienylmethyl, fenyl, methylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenethylsulfanyl, 4-brom-2-thienyl, 3methyl-2-thienyl, 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 3-(trifluormethyl)fenyl, 4-(trifluormethoxy)fenyl, 2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl, 3-ethoxy-4methoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,4-diethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4methoxyfenyl, 3,5-dimethoxy-4-methylfenyl, 3-propoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 3-(2-methoxyethoxy)fenyl, 3,4-dipropoxyfenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 2-naftyI, 3-isopropoxyfenyl, 1methyl-lH-indol-5-yl, 2,3-dlhydro-l-benzofuran-5-yl, l,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-lHbenzimidazol-5-yl, 3-(trifluormethoxy)fenyl, 1 -methyl-1 H-indol-6-yl, 3-(cyklopropoxy)fenyl, 3-(cyklopropylmethoxy)fenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 3-( 1,1,2,2-tetrafluorethoxy)fenyl, 1ethyl-lH-indol-5-yl, 3-(diethylamino)fenyl, 6-methoxy-2-naftyl, 3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl, 3-[methyl(methylsulfonyl)amino]fenyl, 3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl, lH-indol5—yl, 3-fluor-4-methoxyfenyl, a 3-(difluormethyl)fenyl.
- 17CZ 304225 B6
Substituenty R6 a R8 v obecných vzorcích (I)—(V) uvedených výše mohou znamenat skupinu, ale bez omezení jen na uvedené skupiny, ze skupiny zahrnující vodík, butyl, benzyl, benzyloxymethyl, ethyl, propyl, fenylsulfanylmethyl, benzylsulfanylmethyl, methylsulfanylethyl, ethylsulfanylmethyl, methyl nebo karboxyethyl.
Substituenty R4 a R13 se mohou spojit a vytvořit kruh který znamená skupinu ze skupiny zahrnující 1-pyrrolidino, 1-piperidino, 4-methyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino a 4-morfolino a další.
R6aR8 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a další.
R9 a R10 se mohou spojit a tvořit kruhové skupiny ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a další.
Seznam použitých zkratek
V následujících schématech a příkladech provedení byly použité následující zkratky:
BOC ferc-butyloxykarbonyl
EtOAc ethyl-acetát
DMF dimethylformamid
THF tetrahydrofuran
Tos p-toluensulfonát
DCC dicyklohexylkarbodiimid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
TFAA anhydrid kyseliny trifluoroctové
NMM N-methylmorfolin
DIPEA diisopropylethylamin
DCM dichlormethan
LHMDS lithium-hexamethyldisilazid
NaHMDS natrium-hexamethyldisilazid
CDI 1,1'-karbonyldiimidazol,
HBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorfosfát
EDCI 1 -[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid
TBS solný roztok pufrovaný TRIS
Pro aminokyseliny jsou použité následující zkratky:
C L-cystein
D L—aspartová kyselina
E L-glutamová kyselina
G glycin
H L-histidin
I L-isoleucin
L L-leucin
N L-asparagin
P L-prolin
Q L-glutamin
S L-serin
T L-threonin
V L-valin
W L-tryptofan
-18CZ 304225 B6
Příklady způsobů vhodných k přípravě sloučenin podle vynálezu znázorňují následující sché mata:
Schéma 1
CiH3N
COjMe
DNaHCO]
2) C2H5CH0 *
CO2Me
- 19Schéma 2 h2n
Boc-L-NIe-OH
O HBTU, DIPEA
CL 304225 B6
BocHN^ÚL
O
LF h2n^oh
NaBH(OAc),
NaBH4, MeOH
H
X
OH
Boc20
a) DMSO, (COCI),
b) 26
ΕΓΝΈζ ~
O ®oc
K Λ^Ν^ΟΗΟ
NaOH,THF H2O, MeOH
-20CZ 304225 B6
Schéma 3 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 11
Schéma 3
Schéma 4 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 12
Schéma 4
-21 CZ 304225 B6
Schéma 5 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 13
Schéma 5
K3Fe(CN)6, KOH, voda , toluen
Schéma 6 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 14
-22CZ 304225 B6
Schéma 7 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 15
Schéma 7
-23 Schéma 8 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 16
CL 304225 B6
Schéma 8
Schéma 9 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 17 ío Schéma 9
-24CZ 304225 B6
Schéma 10 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 18
Schéma 10
C1H H2N a,
COOH
NH,
OMe
EDCI, HOBt, NMM, DMF
OMe
NH2 O
CPI
C1CH2CH,CI, 85 °C
Schéma 11 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 19 io Schéma 11
Schéma 12 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 20 15
Schéma 12
Schéma 13 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 21
Schéma 13
O
NH2
NH, hsch2ch,oh,’ HCI, EtOH; H,0
-25 CZ 304225 B6
Schéma 14 uvedené níže znázorňuje způsob popsaný v příkladu 22
Schéma 14
a) íBuOCOCl, NMM, THF, DMF, 0 °C
BF3»OEt2, Et3SiH, C1CH2CH2C1, teplota místnosti a reflux
a)NaHMDS
DME, -40 °C bj-LiBr
c)59 VDMF, -40° až45°C
-26CZ 304225 B6
Schéma 15
O >
o
NaOHXHF
Η,Ο,ΜεΟΗ
-27CZ 304225 B6
Schéma 16
Schéma 17
•^COCEt
EíOO
PcXOAck P(otolyi)3 NEt3, DMF, 125 °C
H->. PďC, AcOH EtOH, 35 CC
Ph-\
N-H
Ph—/
CHO (Wl °C
a) s-BuLi,THF, -7S°C
b) 170, THF, -78 °C
-28CZ 304225 B6
Podrobný popis přípravy sloučenin podle vynálezu je popsaný v níže uvedených příkladech.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě farmaceuticky přijatelných solí připravených s anorganickými nebo s organickými kyselinami. Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje soli které jsou v rámci lékařského posouzení vhodné k použití při kterém dochází ke styku tkání člověka nebo nižších živočichů aniž by docházelo k nežádoucím toxickým, dráždivým, alergickým a podobným projevům a odpovídají zdůvodnitelnému poměru prospěch/riziko. Farmaceutické sole jsou v oboru obecně známé. Podrobně jsou popsané například v práci autorů Berge S. M. a sp., v J. Pharmaceuticals Sciences 1977, 66:1 a další. Soli je možné připravit in šitu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu nebo samostatně reakcí sloučeniny ve formě volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Příklady adičních solí s kyselinami zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, acetát, adiptát, alginát, citrát, aspartát, benzoát benzensulfonát, hydrogensulfát, butyrát, kafrát, kafrsulfonát, diglukonát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (isothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, hydrogenkarbonát, p-toluensulfonát a undekanoát. Podobně je možné sloučeniny obsahující skupiny zahrnující bazický dusík kvartémizovat vhodnými prostředky jako jsou nižší alkyl-halogenidy jako jsou methyl-, ethyl- a butyl- chloridy, bromidy a jodidy; dialkyl-sulfáty jako jsou dimethyldiethyl—, dibutyl- a diamyl-sulfáty; halogeniny s dlouhým řetězcem jako jsou decyl-, laurylmyristyl- a stearylchloridy, bromidy, a jodidy; arylalkyl-halogenidy jako jsou benzyl- a fenethylbromidy a další. Uvedeným způsobem se připravují produkty rozpustné v oleji nebo produkty ve formě disperse. Příklady kyselin vhodných k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami zahrnují anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná a organické kyseliny jak kyselina šťavelová, kyselina maleinová, kyselina jantarová a kyselina citrónová.
Adiční soli s bázemi lze připravit in šitu během konečné izolace a přečišťování sloučenin podle vynálezu reakcí sloučeniny obsahující volnou karboxylovou skupinu s vhodnou bází jako je hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan farmaceuticky přijatelného kationu kovu nebo s amoniakem nebo s organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné sole zahrnují, ale nejsou omezené jen na ně, kationty odvozené alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jako lithium, sodík, draslík, vápník, hořčík, a hliníku a podobně a netoxické amoniové a aminové kationty zahrnující amonium, tetramethylamonium, tetraethylamonium, methylamonium, dimethylamonium, trimethylamonium, triethylamonium, diethylamonium a ethylamonium a další. Další příklady organických aminů zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin a podobně.
Fékové formy pro topické podání sloučeniny podle vynálezu zahrnují práškové formy, spreje, masti a inhalační prostředky. Účinná sloučenina se smísí za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a potřebnými konzervačními prostředky, pufry nebo v případě potřeby s hnacími plyny. Vynález rovněž zahrnuje oftalmické přípravky, oční masti, prášky a roztoky.
Obsahy účinných složek ve farmaceutických kompozicích podle vynálezu se volí tak, aby obsah účinné sloučeniny (sloučenin) byl účinný k dosažení požadovaného terapeutického účinku u daného pacienta, s danou kompozicí a při uvažovaným způsobem podání. Zvolená dávka léčiva závisí na účinnosti dané sloučeniny, na způsobu podání, na závažnosti stavu určeného k léčbě a na stavu a anamnéze pacienta, který bude léčen. Nicméně pracovníkovi v oboru bude zřejmé, že zahájí podávání dané sloučeniny v dávkách nižších než je nutné k dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně bude dávky zvyšovat až k dosažení požadovaného účinku.
Při aplikaci výše popsaného způsobu nebo při aplikaci jiných způsobů léčby se terapeuticky účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou použít v čisté formě, nebo ve formě farmaceuticky přijatelných solí, esterů, nebo proléčiv v případech kde předcházející formy existují. Alternativně je možné sloučeninu podle vynálezu podávat ve formě farmaceutické kompozice obsa-29CZ 304225 B6 hující uvedenou sloučeninu ve spojení sjednou nebo svíce farmaceuticky přijatelnými přísady. Výraz „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny podle vynálezu znamená množství sloučeniny, kíeré je doslaíečné k léčbě daných chorob při zdůvodněném poměru prospěch/riziko íak, jak se používá při každé léčbě. Nicméně je zřejmé, že celková denní dávka sloučenin a kompozic podle vynálezu závisí na rozhodnutí ošetřujícího lékaře na základě lékařského posudku stavu nemocného. Specifická terapeuticky účinná dávka pro každého jednotlivého pacienta závisí na více faktorech zahrnujících chorobu určenou k léčbě a závažnost onemocnění; účinnost konkrétní sloučeniny která se použije k léčbě; použitou kompozici; věk, tělesnou hmotnost, všeobecný zdravotní stav; věk a životosprávu pacienta; dobu podávání, způsob podávání a rychlost vylučování použité sloučeniny; délku léčby; léčiva podávaná současně se sloučeninou podle vynálezu; a další faktoiy v oboru lékařství obecně známé. Pracovníkovi v oboru bude například zřejmé, že léčba se zahájí podáváním dané sloučeniny v dávkách nižších než je nutné k dosažení požadovaného terapeutického účinku a postupně se dávky budou zvyšovat až k dosažení požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle vynálezu při podávání člověku nebo nižšímu živočichovi může být v rozmezí asi 0,0001 až 1000 mg/kg/den. Pro orální podání je výhodnější rozmezí dávek od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/den. Je-li ío žádoucí je možné denní dávku rozdělit do více dílčích dávek; z toho vyplývá, že jednodávkové kompozice mohou obsahovat dávky potřebné k dosažení denní dávky nebo jejich subnásobky.
Vynález také poskytuje farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny podle vynálezu ve spojení sjedním nebo svíce netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické kompozice je možné specificky formulovat pro orální podání v tuhé nebo v tekuté formě, pro parenterální podání nebo pro rektální podání.
Farmaceutické kompozice podle vynálezu lze podávat člověku nebo jiným savcům orálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, topicky (jako zásypy, masti nebo kapky), bukálně nebo ve formě orálního nebo nasálního spreje. Výraz „parenterálně“ použitý v tomto textu znamená způsoby podání zahrnující intravenózní, intramuskulámí, intraperitoneální, intrastemální, subkutánní a intraartikulámí injekční a infúzní podání.
Podle dalšího aspektu vynález poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující složku, kterou je sloučenina podle vynálezu a fyziologicky přijatelné ředidlo. Vynález rovněž zahrnuje kompozice obsahující jednu nebo více sloučenin podle vynálezu formulovaných s jedním nebo s více netoxickými fyziologickými přijatelnými ředidly, nosiči, advujantními prostředky nebo vehikuly, společně nazývanými v tomto textu jako ředidla, určené pro parenterální injekční podání, pro intranasální podání, pro podání v tuhé nebo v tekuté formě, pro rektální podání nebo pro topické podání a podobně.
Uvedené kompozice je také možné k podání do lokálního cíleného místa podávat katetrem, intrakoronámím stentem (trubicový prostředek opatřený jemným drátěným sítkem) nebo ve formě s biodegradovatelným polymerem. Sloučeniny podle vynálezu je možné také uvést do komplexu s ligandy jako jsou protilátky pro cílené podávání.
Kompozice vhodné pro parenterální podání mohou tvořit fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo nevodné roztoky, disperze, suspenze nebo emulze a sterilní prášky určené k rekonstituci na sterilní injekční roztoky nebo disperze. Příklady vhodných vodných a nevodných nosičů, ředidel, rozpouštědel nebo vehikul zahrnují vodu, ethanol, polyoly (propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a podobně), rostlinné oleje (jako olivový olej, organické estery vhodné pro injekční podání jako ethyl-oleát ajejich vodné směsi.
Uvedené kompozice mohou také obsahovat pomocné prostředky jako jsou konzervační prostředky, smáěecí prostředky, emulgační prostředky a dispenzační prostředky. Prevenci vůči vlivu mikroorganismů je možné zajistit antibakteriálními a antifungálními prostředky jako jsou například parabeny, chlorbutanol, fenol, kyselina sorbová a podobně. Rovněž může být potřebné do kom-30CZ 304225 B6 pozic včlenit isotonizující prostředky, například cukiy, chlorid sodný a podobně. Prodlouženou absorpci je možné docílit použitím prostředku oddalujících absorpci, jako je například aluminium-monostearát a želatina.
Suspenze mohou kromě účinných sloučenin obsahovat suspendační prostředky jako jsou například ethoxylované isostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a esterysorbitanu, mikrokrystalická celulóza, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar a tragant nebo směsi uvedených prostředků a podobně.
Vhodnou fluiditu lze zachovat například použitím potahových prostředků jako je lecitin, v případě disperzí dodržením potřebné velikosti částic a použitím povrchově aktivních prostředků.
V některých případech, kdy je potřebné docílit prodloužený účinek léčiva, je žádoucí zpomalit absorpci léčiva při subkutánním nebo intramuskulámím podání. Tento účinek je možné docílit použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní sloučeniny s nízkou rozpustností ve vodě. Rychlost absorpce závisí na rychlosti rozpouštění, která je zase závislá na velikosti krystalů a krystalické formě. Alternativně je možné dosáhnout u parenterálně podávaného léčiva oddálenou absorpci rozpuštěním nebo suspendací léčiva v olejovém vehikulu.
Injekční depotní formy se připravují jako mikrozapouzdřené matrice obsahující léčivo v biodegradovatelných polymerech jako je polylaktid-polyglykolid. Poměr léčiva k polymeru a podstata použitého polymeru umožňuje řídit rychlost uvolňování léčiva. Příklady dalších biodegradovatelných polymerů zahrnují poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotní injekční formy se rovněž připravují zachycením léčiva v liposomech nebo v mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tělesnými tkáněmi. Injekční přípravky je možné sterilizovat například filtrací přes filtr zachycující bakterie nebo včleněním sterilizačních prostředků do tuhých sterilních kompozic, které se právě před použitím rozpouštějí nebo dispergují ve sterilní vodě nebo ve sterilním injekčním médiu.
Pevné lékové formy pro orální podání zahrnují tobolky, tablety, pilulky, prášky a granule. V těchto pevných lékových formách může být účinná sloučenina smísená s nejméně jednou inertní, farmaceuticky přijatelnou přísadou nebo nosičem jako je natrium-citrát nebo hydrogenfosforečnan vápenatý a/nebo a) plniva nebo nastavovací přísada jako jsou škroby, laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol, a kyselina křemičitá; b) pojivá jako je karboxymethylcelulóza, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, sacharóza, a arabská guma; c) humektanty jako je glycerol; d) prostředky ovlivňující rozpadavost jako je agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité křemičitany a uhličitan sodný; e) prostředky omezující rozpustnost jako je parafin; f) urychlovače absorpce jako jsou kvartémí amoniové sloučeniny; g) smáčecí prostředky jako je cetylalkohol a glycerolmonostearát; h) absorbenty jako jsou hlinky zahrnující kaolin a bentonit; i) kluzné prostředky jako je talek, kalcium-stearát, magnezium-stearát, tuhé polyethylenglykoly, natrium-laurylsulfát a jejich směsi. V případě tobolek, tablet a pilulek může daná léková forma také obsahovat tlumivé prostředky.
Pevné kompozice podobného typuje také možné použít jako náplně tvrdých želatinových tobolek s použitím přísad zahrnujících laktózu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti a podobné složky. Pevné lékové formy jako jsou tablety, dražé, tobolky, pilulky a granule je možné připravit s potahy nebo krycími vrstvami jako jsou enterosolventní potahy a další potahy v oboru farmaceutické technologie obecně známé. Případně mohou tyto vrstvy obsahovat prostředky nepropouštějící světlo a mohou mít takové složení, že k uvolnění účinné složky (složek) dochází pouze nebo výhodně v určitých částech gastrointestinálního traktu, případně s prodlouženým účinkem. Příklady kompozic, ve kterých je účinná složka zapouzdřená zahrnují kompozice s použitím polymerních substancí a vosků.
Také jsou možné formy, ve kterých účinné sloučeniny je-li to výhodné, jsou v mikro-zapouzdřené formě s jednou nebo s více z výše uvedených přísad.
-31 CZ 304225 B6
Tekuté lékové formy určené k orálnímu podání zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a tinktury. Kromě účinných sloučenin mohou tekuté lékové formy obsahovat inertní ředidla obvykle v oboru používaná, jako je například voda nebo další rozpouštědla, solubilizační prostředky a emulgátory jako je ethylalkohol, isopropylalkohol, ethyl-karbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, kličkový olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu ajejich směsi.
Kromě inertních ředidel mohou kompozice pro orální podání také obsahovat pomocné prostředky jako jsou smáčecí prostředky, emulgační a suspendační prostředky, sladidla, prostředky ovlivňující chuť a parfemační prostředky.
Kompozice pro rektální nebo pro vaginální podání jsou výhodně ve formě čípků, které je možné připravit smísením sloučenin podle vynálezu s vhodnými nedráždivými přísadami nebo nosiči jako je kakaové máslo, polyethylenglykol nebo čípkový vosk, které jsou při teplotě místnosti v tuhém stavu ale při teplotě lidského těla v tekutém stavu, a proto v rektu nebo v dutině poševní tají a dochází k uvolnění účinné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu je také možné podávat ve formě liposomů. V oboru je známé, že původ liposomů je obecně odvozen od fosfolipidů nebo dalších lipidových složek. Liposomy tvoří mono- nebo polylamelámí hydratované krystaly, které se dispergují ve vodném médiu. Je možné použít každý netoxický, fyziologicky přijatelný lipid umožňující tvorbu liposomů. Liposomové kompozice podle vynálezu mohou obsahovat kromě sloučeniny podle vynálezu stabilizátory, konzervační prostředky, přísady a podobně. Výhodné fosfolipidy jsou přirozené a syntetické fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecitiny), použité samostatně nebo společně.
Způsoby přípravy liposomů jsou v oboru známé. Viz například Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Vol. XIV, Academie Press, New York, N.Y. (1976), str. 33 a další.
Výraz „farmaceuticky přijatelná proléčiva“ použitý v tomto textu znamená ta proléčiva sloučenin podle vynálezu, která v rámci lékařského posouzení jsou vhodná pro styk s tkáněmi člověka a nižších živočichů aniž by vyvolala nežádoucí toxickou, dráždivou nebo alergickou odezvu a podobně, mají přijatelný poměr prospěch/riziko, která jsou účinná pro zamýšlené použití, a zahrnují i zwitteriontové formy sloučenin podle vynálezu tam kde jsou možné. Proléčiva podle vynálezu by se měla rychle transformovat in vivo na mateřskou sloučeninu výše uvedeného vzorce, například hydrolýzou v krvi. Podrobně je uvedená problematika popsaná v práci autorů Higuchi T. a Stella V., „Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 A.C.S. Symposium Series“ a v práci Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design“, American Pharmaceutical Association a Pergamon Press (1987), které jsou včleněné do tohoto textu odkazem.
Předpokládá se tedy, že vynález zahrnuje i jiné sloučeniny než jsou sloučeniny podle vynálezu ale po jejichž podání savci vznikají in vivo sloučeniny podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat jako stereoizomery v případech kdy obsahují asymetrická nebo chirální centra. Uvedené stereoizomery mají konfiguraci „R“ nebo „S“ v závislosti na uspořádání substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předpokládá se, že vynález zahrnuje uvedené různé stereoizomery ajejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereomer}' a směsi enantiomerů nebo diastereomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin podle vynálezu je možné synteticky připravit z obchodně dostupných výchozích složek které obsahují asymetrická nebo chirální centra neboje možné připravit racemické směsi a následně je štěpit způsoby obecně známými v oboru. Jako příklad uvedených způsobů štěpení lze uvést 1) spojení směsi enantiomerů s chirálním pomocným prostředkem, separaci získané směsi diastereomerů rekrystalizací
-32CZ 304225 B6 nebo chromatografií a oddělením opticky čistého produktu od pomocného prostředku, nebo 2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirální chromatografické koloně.
Sloučeniny podle vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných formách stejně tak jako v solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy jako jsou hemihydráty. Obecně jsou v předloženém vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly zahrnujícími mezi jinými rozpouštědly vodu a ethanol ekvivalentní s nesolvatovanými formami.
Další aspekt vynálezu zahrnuje způsob inhibice vazby integrinu α4βι na VCAM-1. Způsob podle vynálezu je možné použít buď in vitro nebo in vivo. Podle vynálezu se buňka exprimující cx4Pi integrin uvede do styku s buňkou exprimující VCAM-1 v přítomnosti inhibičně účinného množství sloučeniny podle vynálezu.
Buňka exprimující α4βι integrin může být přirozeně se vyskytující bílá krvinka, žímá buňka nebo jiný typ buňky přirozeně exprimující na povrchu buňky α4β,, nebo buňka transfektovaná expresním vektorem obsahujícím polynukleotid (například genomovou DNA nebo cDNA) který kóduje α4βι integrin. Ve zvláště výhodném provedení je α4β( integrin obsažený na povrchu bílé krvinky jako je monocyt, lymfocyt nebo granulocyt (např. eosinofil nebo basofil).
Buňka exprimující VCAM-1 může být přirozeně se vyskytující buňka (například endotheliální buňka) nebo buňka transfektovaná expresním vektorem obsahujícím polynukleotid který kóduje VCAM-1. Způsoby přípravy transfektovaných buněk které exprimují VCAM-1 jsou v oboru obecně známé.
Jestliže VCAM-1 je na povrchu buňky, exprese VCAM-1 se výhodně indukuje zánětlivými cytokiny jako je tumor necrosis faktor-α, interleukin^! a interleukin-1 β.
Jestliže buňky exprimující integrin α4βι a VCAM-1 jsou v živém organismu, uvedenému živému organismu se podává účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Uvedená sloučenina je výhodně ve formě farmaceutické kompozice podle vynálezu. Způsob podle vynálezu je zvláště vhodný k léčbě chorob spojených s neřízenou migrací bílých krvinek k postižené tkáni. Uvedené choroby zahrnují, ale bez omezení jen na ně, astma, aterosklerózu, revmatoidní artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci implantátu, kontaktní hypersenzitivitu, diabetes typu I, leukémii a zhoubný nádor mozku. Podávání se výhodně provede intravaskulárně, subkutánně, intranasálně, transdermálně nebo orálně.
Vynález rovněž poskytuje způsob selektivní inhibice vazby α4βι integrinu na protein zahrnující expozici uvedeného integrinu a proteinu přítomností inhibičně účinného množství sloučeniny podle vynálezu. Ve výhodném provedení je α4βι integrin exprimován na povrchu buňky, buď buňky přirozeně se vyskytující nebo buňky transformované k expresi α4βι integrinu.
Protein ke kterému se α4βι integrin váže může být exprimovaný buď na povrchu buňky nebo může být součástí extracelulámí matrice. Zvláště výhodné proteiny jsou fibronektin nebo invasin.
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu je podrobněji popsaná v příkladech provedení vynálezu. Uvedené příklady jsou zařazené s cílem popsat výhodná provedení a využití vynálezu a nijak vynález neomezují pokud není v patentových nárocích uvedeno jinak.
-33CZ 304225 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sloučenina (8), (3S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina vzorce znázorněného níže se připraví následujícím způsobem.
Strukturní vzorce sloučenin označených v tomto příkladu číslem jsou uvedené ve schématu 1 uvedeným výše.
Stupeň 1: Roztok hydrochloridové soli methylesteru kyseliny 2-aminohexanové (1) se promyje přebytkem nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 365 mg methylesteru kyseliny aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Získaný produkt se spojí s 5 ml benzenu, 0,28 ml propionaldehydu a s přebytkem síranu hořečnatého. Reakční směs se míchá 15 minut, pak se zfiltruje a zahuštěním ve vakuu se získá 420 mg sloučeniny (2) ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina (2) se použije přímo bez dalšího čištění.
Stupeň 2: K roztoku 1050 mg sloučeniny (2) v 10 ml diethyletheru chlazenému v ledové lázni se za přívodu dusíku přidá 0,80 ml triethylaminu a roztok 964 mg 3-fenylpropanoylchloridu ve 2 ml diethyletheru. Pak se ledová lázeň odstraní a reakční směs se míchá 30 minut. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu a zbytek se dále separuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi 15% ethyl-acetát/hexan jako elučního prostředku s výtěžkem 468 mg sloučeniny (3) ve formě oleje. Sloučenina 3: 'H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, J = 7,0 Hz,3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 6,13 (dd, J = 13,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Stupeň 3: Do baňky obsahující 4,57 ml oxychloridu fosforu opatřené zátkou a přívodem atmosféry dusíku a chlazené ledem se po kapkách přidá Ν,Ν-dimethylformamid. Za 5 minut se reakční roztok převede kanylou do baňky obsahující 2,22 g sloučeniny (3). Získaní směs se míchá při teplotě místnosti v atmosféře dusíku 2 hodiny a pak se zahřívá 46 hodin při 75 °C. Tmavě zbarvená reakční směs se pak vlije do ledu a míchá se s přebytkem hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetátu. Pak se směs nasytí chloridem sodným a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje (3 x 100 ml) ethyl-acetátem. Spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 1,70 g tmavě zbarveného oleje. Extrakcí vodné vrstvy dichlormethanem (3 x) se po vysušení (MgSO4) a zahuštěním ve vakuu získá dalších 200 mg produktu. Spojené olejové zbytky se pak dále přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 20% až 25% ethyl-acetát/hexan jako elučního prostředku a získá se tak 815 mg sloučeniny (4) ve formě žlutého oleje. Sloučenina 4: 'H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, 1H), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br.s, 2H), 5,57 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 6,82 (br.s, 1H), 6,94 (br.s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
-34CZ 304225 B6
Stupeň 4: K roztoku 86 mg sloučeniny (4) ve 3 ml tetrahydrofuranu se přidá 1 ml roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1 a 2 ml methanolu. Po úplné hydrolýze se reakční směs okyselí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 a nasytí se chloridem sodným. Pak se směs extrahuje ethyl-acetátem a spojené extrakty se vysuší síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získá 80 mg sloučeniny (5) ve formě světle žlutého oleje. Sloučenina 5: ]H NMR (CDC13): δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,96 (br.s, 1H), 6,98 (br.s, 1H), 7,23 (m,3H), 7,31 (m, 2H).
Stupeň 5: K roztoku 80 mg sloučeniny (5) v 1 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 78 mg (S)-sloučeniny (6), 0,057 ml diisopropylethylaminu a 137 mg HBTU. Získaní směs se míchá 16 hodin a pak se smísí s ethyl-acetátem/hexanem v poměru 1:1. Směs se pak promyje kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou (2 x ) a nakonec solným roztokem. Získaný roztok se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 156 mg žlutého oleje. Uvedený olej se dále přečistí chromatografií na silikagelu s použitím 25% ethyl-acetátu jako elučního prostředku a získá se tak 109 mg sloučeniny 7 ve formě bezbarvého oleje. Sloučenina 7: (méně polární stereomer): 'HNMRÍCDCh): δ 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, 1H), 1,30 (m,3H), 1,78 (m, 1H), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, 1H), 3,86 (br.s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, 1H), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (br.s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d,J = 7,7 Hz, 1H).
Stupeň 6: Roztok obsahující 109 mg sloučeniny (7), 3 ml tetrahydrofuranu, 1 ml roztoku hydroxidu sodného 2 mol/1 a 2 ml methanolu se míchá při teplotě místnosti až do úplného proběhnutí hydrolýzy. Pak se směs zředí vodou a extrahuje se diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou 2 mol/1 a extrahuje se ethyl-acetátem (3 x). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získá 103 mg sloučeniny (8) kteráje diastereomemí směsí 1:1 ve formě špinavě bílé pěny.
Získaná diastereomemí směs se separuje HPLC na reverzní fázi s použitím gradientově eluce směsí 30 až 55 % acetonitril/voda a získají se tak sloučeniny (9) (R,S) a 10 (S,S).
Sloučenina (9) (polárnější diastereomer): ’H NMR (CDC13): δ 0,83 (t, J = 7,1 Hz,3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,96 (s překrývající m, 4H), 2,62 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,70 (dd, J - 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Sloučenina 10 (méně polární diastereomer) NMR (CD3SOCD3): δ 0,76 (t, J = 7,3, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br.s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,0, 1H), 3,76 (d, J = 15,0, Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Ηζ,ΙΗ), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 12,08 (br.s, 1H).
Příklad 2
Sloučenina (12), (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl)propanová kyselina vzorce znázorněného níže se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem, že místo sloučeniny (6) se ve stupni (5) použije sloučenina (A) vzorce znázorněného níže.
-35CZ 304225 B6
Příklad 3
Sloučenina (13), (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 5 se místo sloučeniny (6) použije sloučenina níže znázorněného vzorce (B).
B
Příklad 4
Sloučenina (14), (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)-3-(4-fluorfenyl)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
-36CZ 304225 B6
s tím rozdílem, že ve stupni 5 se místo sloučeniny (6) použije sloučenina níže znázorněného vzorce (11).
CO2Et
II
Příklad 5
Sloučenina (15), (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3-4-methoxybenzyl)-5-methyl2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo sloučeniny 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4methoxyfenyl)propanoylchlorid.
Příklad 6
Sloučenina (16), (3S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3<l-methyIbenzyl)-5-methyl2-oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4_methoxyfenyl)propanoylchlorid.
-37CZ 304225 B6
Příklad 7
Sloučenina (17), (3S)-3-(l,3-benzodioxol“5-yl)-3-(2R,S)-2-(3^1-fluorbenzyl)-5-methyI-2oxo-1 (2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo sloučeniny 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4-fluorfenyljpropanoylchlorid.
Příklad 8
Sloučenina (18), (3S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3^4-chlorbenzyl)-5-methyl-2oxo-1 (2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo sloučeniny 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(4-ehlorfenyljpropanoylchlorid.
Příklad 9
Sloučenina (19), (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)—2-(3-3-chlorbenzyl)-5-methyl-2oxo-l(2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanová kyselina, vzorce znázorněného níže, se připraví způsobem popsaným v příkladu 1,
s tím rozdílem, že ve stupni 2 se místo sloučeniny 3-fenylpropanoylchloridu použije 3-(3-chlorfenyljpropanoylchlorid.
-38CZ 304225 B6
Příklad 10
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(2-thienylmethyl)-l-imidazolidinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny (20).
Stupeň 1: K roztoku sloučeniny (6) (680 mg, 2,87 mmol) a N-Zcrc-butoxykarbonyl-L-norleucinu (696mg, 3,01 mmol) v DMF (14,4ml) s při teplotě místnosti přidá v atmosféře suchého dusíku postupně N,N-diisopropylethylamin (0,52 ml, 3,0 mmol) a HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí směsí hexany:ethyl-acetát v poměru 1:1, promyje se HCI 2 mol/l, H2O, nasyceným NaHCO3, H2O (3 x) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4 zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě světle žluté tuhé hmoty sloučenina (22) (1,27 g, 98 %).
Stupeň 2: Do baňky obsahující sloučeninu (22) (1,27 g, 2,82 mmol) uzavřené pryžovým šeptem se v atmosféře dusíku při teplotě místnosti přidá injekční stříkačkou HCI (7,2 ml, 4,0 mol/l v dioxanu, 28,8 mmol). Jehla pro zavádění dusíku se vyjme a směs se uzavřené baňce míchá 1 hodinu. Pak se směs zředí CH2C12 a promyje se nasyceným NaHCO3. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě světle žlutého oleje sloučenina (23) (892 mg, 90 %).
Stupeň 3: K roztoku ethanolaminu (1,70 g, 27,8 mmol) a 2-thiofenkarboxaldehydu (0,52 ml, 5,6 mmol) v 1,2-dichlorethanu (22 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku triacetoxyhydrogenboritan sodný (1,66 g, 7,8 mmol). Získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí CH2C12 a promyje se směsí nasyceného NaHCO3 a solného roztoku v poměru 1:1. Vodná fáze se extrahuje CH2C12, organické fáze se spojí, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého oleje získá sloučenina (24) (840 mg, 97 %).
Stupeň 4: Roztok aminalu (24) (840 mg, 5,41 mmol) v methanolu (10 ml) se míchá 30 minut při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C se přidá tetrahydroboritan sodný (106 mg, 2,8 mmol). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se míchá 1 hodinu. Pak se reakce ukončí přídavkem vody po kapkách, zředí se CH2C12 a směsí nasyceného NaHCO3 a solného roztoku v poměru 1:1. Vodná fáze se extrahuje CH2C12, organické fáze se spojí, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého viskózního oleje získá sloučenina (25) (420 mg, 49 %).
Stupeň 5: Roztok sloučeniny (25) (420 mg, 2,67 mmol) a di-terc-butyldikarbonátu (650 mg, 2,98 mmol) v CH2C12 (10 ml) se míchá 20 minut při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku a pak se zahustí. Zbytek se zfiltruje přes silikagel s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:3 se zvýšením poměru až na 3:2 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (26) (610 mg, 88 %) ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Stupeň 6: K roztoku methylsulfoxidu (0,49 ml, 6,9 mmol) v CH2C12 (11 ml) ochlazenému na 78 °C se v atmosféře suchého dusíku přidá injekční stříkačkou oxalylchlorid (1,7 ml, 2,0 mol/l v CH2C12, 3,4 mmol). Získaná směs se míchá při -78 °C 15 minut a pak se kanylou přidá roztok sloučeniny (26) (590 mg, 2,3 mmol) v CH2C12 (10 ml) s použitím CH2C12 (5 ml) jako prostředku pro promytí. Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, potom se přidá triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) a směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti. Pak se směs zředí CH2C12 a promyje se nasyceným NaHCO3. Organická fáze vysuší MgSO4 a zfiltruje se, filtrát se zahustí za sníženého tlaku a získá se tak ve formě světle žlutého oleje sloučenina (27) (630 mg). Získaný produkt se dále použije bez čištění.
Stupeň 7: K roztoku sloučeniny (27) (102 mg, 0,40 mmol) a sloučeniny (23) (140 mg, 0,40 mmol) v 1,2-dichlorethanu (4 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá triacetoxyhydrogenboritan sodný (119 mg, 0,56 mmol). Získaná směs se míchá 2 hodiny, pak se
-39CZ 304225 B6 zředí ethyl-acetátem a promyje se nasyceným NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSOj a zfiltruje se, a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě světle žlutého oleje získá sloučenina (28) (232 mg). Získaný produkt se použije bez přečištění.
Stupeň 8: Do baňky obsahující sloučeninu (28) (232 mg surového produktu připraveného v předcházejícím stupni, 0,40 mmol teoretického množství) uzavřené pryžovým šeptem se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá injekční stříkačkou HCI (1,95 ml, 4,0 mol/l v dioxanu, 7,8 mmol). Pak se jehla pro zavádění dusíku vyjme a směs se v uzavřené baňce míchá 15 minut. Pak se směs zředí CH2C12 a promyje se se směsí nasycený NaHCO3:solný roztok. Organická fáze se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě světle žlutého oleje získá sloučenina (29) (180 mg). Získaný produkt se dále použije bez přečištění.
Stupeň 9: K roztoku sloučeniny (29) (180 mg surového produktu připraveného v předcházejícím stupni, 0,40 mmol teoretického množství) v 1,2-dichlorethanu (3,7 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá karbonyldiimidazol (66 mg, 0,41 mmol). Získaná směs se zahřívá 1 hodinu při 50 °C (teplota olejové lázně) a pak se zahustí. Zbytek se vyjme o ethyl-acetátu a promyje se HCI 2 mol/l, nasyceným NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje přes silikagel s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 3:2 se zvýšením poměru až na 1:1 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (30) (114 mg, 55 % pro tři stupně) ve formě bezbarvého oleje.
Stupeň 10: K roztoku sloučeniny (30) (114 mg, 0,22 mmol) v THF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá NaOH (1 ml, 2 mol/l v H2O, 2 mmol)) a methanol (v množství dostatečném pro vytvoření čirého roztoku, asi 2 ml). Získaná směs se míchá 15 minut, pak se zředí vodou a extrahuje se etherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2 mol/l) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethyl-acetátová vrstva se pak promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bílé pěny sloučenina (20) (111 mg, 100 %). 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,70 (dd, 15,8, 8,0 Hz, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,08 (ddd, J = 8,1, 8,0, 7,0 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Obdobné způsoby přípravy jako jsou způsoby popsané výše lze použít k přípravě následujících sloučenin:
(3 S)—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(2-thienylmethyl)tetrahydro-l (2H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3 S)—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-(2-oxo-4-(2-thienyl)-3-(2-thienylmethyl)tetrahydro-1 (2H)-pyrimidinyl)hexanoyl)amino)propanová kyselina, (3S)-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-{2-oxo-3-(2-thienylmethyl)-1,3-diazepan-l-yl)hexanoyl)amíno)propanová kyselina.
Příklad 11
Příprava (3S)-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbonyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny (31).
-40CZ 304225 B6
Stupeň 1: Roztok sloučeniny (23) (541 mg, 1,54 mmol) a ethylbenzoyl-acetátu (0,53 ml, 3,09 mmol) v toluenu (15 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny. Získaná směs se ochladí na teplotu místnosti a zahustí se za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z hexanů/CH2CI2 se získá sloučenina (32) (310 mg, 40 %) ve formě bledě žluté tuhé hmoty.
Stupeň 2: K suspenzi sloučeniny (32) (851 mg, 1,71 mmol) v ethanolu (absolutním, 6,8 ml) a kyselině octové (ledové, 0,34 ml) se při teplotě místnosti přidá v atmosféře dusíku injekční stříkačkou 3-(dimethylamino)akrolein (0,02 ml, 10,2 mmol). Získaná směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem. Tato směs se promyje HCI (2 mol/1, dvakrát) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát a získá se tak ve formě světle žlutého oleje sloučenina (33) (476 mg, 52 %).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (33) (115 mg, 0,22 mmol) v THF (6 ml) se přidá při teplotě místnosti vodný NaOH (2 mol/1, 2 ml), a methanol (4 ml). Získaný roztok se míchá 15 minut, zředí se vodou a extrahuje se Et2O. Vodná fáze se okyselí HCI (2 mol/1) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bledě žluté pěny (3S)-3-(l,2-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbonyl)-l(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina ((31), 100 mg, 92 %). 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br.s, 1H).
Příklad 12
Příprava (3S)-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny (34).
-41 CZ 304225 B6
Stupeň 1: K roztoku sloučeniny (33) (88 mg, 0,17 mmol) v ethanolu (absolutním, 4 ml) se při teplotě místnosti přidá NaBH4 (12,5 mg, 0,33 mmol). Získaná směs se míchá 20 minut a pak se reakce ukončí přídavkem HC1 (2 mol/l, 2 ml). Získaná směs se zředí vodou a ethyl-acetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným NallCO3 a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě bledě žlutého oleje získá sloučenina (35) (85 mg, 96 %). Produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (35) (85 mg, 0,16 mmol) v ethyl-acetátu (4 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá Pd/C (10% vzhledem k suché fázi, Degussa typ El 01 NE/W, obsah vody ~50 %, 36 mmol). Pak se atmosféra změní na atmosféru dusíku (pětinásobná výměna atmosféry mezi vakuem a přívodem z balónu) a směs se intenzivně míchá 1,5 hodiny. Pak se směs zfiltruje přes celit a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany :ethyl-acetát 7:3 jako elučního prostředku se ve formě bezbarvého oleje získá sloučenina (36) (32 mg, 39 %).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (36) (32 mg, 0,062 mmol) v THF (3 ml) se při teplotě místnosti přidá vodný NaOH (2 mol/l, 1 ml) a methanol (2 ml). Získaný roztok se míchá 15 minut, zředí se vodou a extrahuje se Et2O. Vodná fáze se okyselí HC1 (2 mol/l) a extrahuje se ethyl-acetátem. Ethyl-acetátová vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do acetonitrilu (3 ml) a vody (7 ml) a lyofilizací se ve formě bílého prášku získá (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3(fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina ((34), 31 mg, 100 %). ’HNMR (400 Mhz, CD3SO2CD3): δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,54 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,1 Hz), 1H), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,11 (br.s, 1H).
Příklad 13
Příprava (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ l-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridyl]cyklohexyl}karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Stupeň 1: K. roztoku 3-benzylpyridinu (1,65 g, 9,77 mmol) v acetonu (3,5 ml) se přidá 1-chlor2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmol) a směs se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí na teplotu místnosti, zředí se acetonem a rozpouštědlo se od sraženiny oddělí dekantací. Surový tuhý produkt se promyje acetonem (dvakrát) a diethyletherem (jedenkrát) za dekantace a získá se tak ve formě šedé tuhé hmoty sloučenina (37) (3,57 g, 100 %).
-42CZ 304225 B6
Stupeň 2: K roztoku 1-amino-l-hydroxymethylcyklohexanu (0,45 g, 3,5 mmol) v butanolu (8,75 ml) se přidá tuhý N-(2,4-dinitrofenol)-3-benzylpyridium-chlorid ((37), 1,23 g, 3,3 mmol). Vzniklý roztok se zahřívá v atmosféře dusíku 2,5 dne při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí, zředí se vodou a zfíltruje se. Filtrát se zalkalizuje koncentrovaným NH4OH (2 ml) a extrahuje se ethyl-acetátem. Zahuštěním vodné vrstvy do sucha se získá sloučenina (38) (0,56 g) ve formě žlutého oleje a použije se bez dalšího přečištění.
Stupeň 3: K roztoku surové sloučeniny (38) (0,56 g, teoreticky 3,5 mmol) ve vodě (10 ml) se přidá po kapkách z přidávací nálevky během 30 minut při teplotě 0 °C roztok ferikyanidu draselného (3,3 g, 10 mmol) ve vodě (15 ml). Pak se během 30 minut přidá roztok KOH (0,76 g, 13,5 mmol) ve vodě. Potom se přidá toluen (10 ml) a roztok se míchá jednu hodinu při 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje toluenem. Spojené extrakty se vysuší Na2SO4 a zfiltrují se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:13 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (39) (20 mg, 1,9 % dva stupně).
Stupeň 4: K suspenzi sloučeniny (39) (20 mg, 0,068 mmol) ve vodném KOH (1 mol/1, 0,70 ml) se přidá persíran draselný (0,073 g, 0,270 mmol) a chlorid ruthenitý (1 mg, katalytické množství) a THF (0,25 ml). Směs se míchá hodinu a pak se extrahuje dichlormethanem. Vodná vrstva se okyselí a extrahuje se ethyl-acetátem (třikrát). Ethylacetátové extrakty se spojí, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a ve formě tříslově hnědého tuhého produktu se získá sloučenina (40) (0,0148 g, 70 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {1 -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridyl]cyklohexyl} karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (40) způsobem popsaným v příkladu 1. 'H-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, IH), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,12 (m, IH), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, IH), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,10 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 4 Hz, IH), 7,66 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, IH).
Příklad 14
Příprava (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-5-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: Ke směsi sloučeniny (41) (připravené způsobem popsaným v příkladu 13; 1,75 g surového oranžového oleje, 5,0 mmol teoretického množství) ve vodě (25 ml) se při 0 °C přidá po kapkách přidávací nálevkou během 30 minut roztok ferikyanidu draselného (4,7 g, 14 mmol) ve vodě (22 ml). Pak se během 30 minut přidá roztok KOH (1,1 g, 19 mmol) ve vodě (7 ml). Potom se přidá toluen (15 ml) a roztok se míchá jednu hodinu při 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se znovu extrahuje toluenem. Spojené extrakty se vysuší Na2SO4 a zfiltrují se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografii na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 7:13 jako elučního prostředku s výtěžkem sloučeniny (42) (hlavní produkt, 0,36 g, 29 %) a sloučeniny (43) (vedlejší produkt 0,10 g, 7,0 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-5-(feny lmethy 1)— 1 (2H)-pyridyl]hexanoyl} amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (42) způsoby popsanými v příkladech 1 a 13. 'H-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, IH), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,10(br.s, IH).
-43 CZ 304225 B6
Příklad 15
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{{(2S)-2-[(3S)-2,5-dioxo-3-(fenylmethyl)-4-(2thiofenylmethyl)tetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny.
Stupeň 1: K roztoku methylesteru fenylalaninu (2,32 g, 12,9 mmol) v DCE (50 ml) se při teplotě místnosti přidá 2-thiofenkarboxaldehyd (1,2 ml, 12,9 mmol) a NaBH(OAc)3 (4,11 g, 19,4 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, zředí se CEI2CI2 (300 ml) a promyje se vodou (300 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexanyrethylacetát v poměru 9:1 se získá sloučenina (44) (2,78 g, 78 %).
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (44) (1,50 g, 5,45 mmol) v methanolu (10 ml), tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (10 ml) se přidá hydroxid sodný (880 mg, 21,8 mmol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zahustí za sníženého tlaku a lyofilizací vodného roztoku se získá sloučenina (45) (1,42 g).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (45) (500 mg, 1,91 mmol) a methylesteru hydrochloridu norleucinu (382 mg, 2,10 mmol) v DMF (10 ml) se při teplotě místnosti přidá l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (401 mg, 2,10 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) a 4-methylmorfolin (0,23 ml, 2,10 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se vyjme do ethyl-acetátu (200 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 9:1 se získá sloučenina (46) (422 mg, 57 %).
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (46) (415 mg, 1,07 mmol), DCE (10 ml) a triethylaminu (0,15 ml, 1,07 mmol) se při 0 °C přidá bromacetylbromid (0,090 ml, 1,07 mmol), reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 24 hodin. Směs se pak vyjme do CH2C12 (150 m) a promyje se vodou (150 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát v poměru 4:1 se získá sloučenina (47) (381 mg, 70 %)
Stupeň 5: K roztoku sloučeniny (47) (375 mg, 0,74 mmol) v THF (8 ml) se přidá Cs2CO3 (360 mg, 1,10 mmol). Pak se reakční směs míchá 4 hodiny. Potom se směs vyjme do ethyl-acetátu (150 ml) a promyje se vodou (150 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 4:1 se získá sloučenina (48) (145,0 mg, 46 %) (3S)—3—(1,3—benzodioxol—5—yl)—3—({(2S)—2—[(3S)—2,5—dioxo—3—(fenylmethyl)-4—(2—thiofenylmethyl)tetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (48) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno: (M-H) = 604,2 m/z; nalezeno: (M-H)+ = 604,4 m/z.
Příklad 16 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2_[2-oxo-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-1 -y 1] acetyl} amino)propanové kysel iny
Stupeň 1: Směs l-fluor-2-nitrobenzenu (0,50 g, 3,54 mmol), benzylaminu (0,38 g, 3,54 mmol) a K2CO3 (0,98 g, 7,08 mmol) v DMF (10 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak rozdělí mezi EtOAc a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí do sucha a získá se tak ve formě oranžové tuhé hmoty sloučenina (49) (0,79 g, 98 %).
-44CZ 304225 B6
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (49) (0,79 g, 3,5 mmol) v ethanolu (7,0 ml) a kyselině octové (7,0 ml) se při teplotě místnosti přidá Fe v prášku (2,44 g, 34,6 mmol) a suspenze se intenzivně míchá při 40 °C dokud se chromatografií na tenké vrstvě nezjistí úplná spotřeba sloučeniny (49). Směs se pak zfiltruje přes Celit a promyje se chloroformem. Filtrát se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, chloroformová vrstva se vysuší Na2SO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany: ethy 1-acetát 4:1 se zvyšováním na 1:1) se získá sloučenina (50) (0,35 g, 50 %).
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (50) (0,25 mg, 1,26 mmol) aCDl (0,22 g, 1,4 mmol) v CH2C12 (12 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se pak zředí EtOAc a promyje se HCI (1 mol/l (3 x) a solným roztokem. Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá sloučenina (51) (0,23 g, 82 %) jako hnědý tuhý produkt.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (51) (0,19 g, 0,85 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se při 0 °C přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,044 g, 1,1 mmol). Směs se míchá 10 minut při 0 °C a pak se přidá ethyl-bromacetát (0,21 g, 0,13 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi led-voda a extrahuje se EtOAc (dvakrát). Organická vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá ve formě hnědého tuhého produktu sloučenina (52) (0,25 g, 95 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro-l H-benzimidazol-l-yl]acetyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (52) způsoby popsanými v příkladu 1. ’H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (m, IH), 5,90 (s, 2H), 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 10,79 (br.s, IH).
Příklad 17
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(fenylmethyl)tetrahydro-1 H-imidazol-l-yl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku 5,5-dimethylhydantoinu (2,00 g, 15,6 mmol) v DMF (30 ml) se při teplotě místnosti přidá K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) a benzylchlorid (2,20 ml, 18,7 mmol). Získaná směs se míchá přes noc, zředí se vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 6:1 a zvýšením poměru až na 3:1 jako elučního prostředku se získá sloučenina (53) (3,21 g, 94 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3-(fenylmethyl)tetrahydrolH-imidazol-l-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (53) způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. T.t: 53 až 55 °C.
Příklad 18
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-[2,4-dioxo-l-{fenylmethyl)-l,4-dihydro3(2H)chinazolinyl]hexanoyl} amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku kyseliny anthranilové (450 mg, 3,30 mmol) a hydrochloridu methylesteru norleucinu (500 mg, 2,75 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se přidá při teplotě místnosti 1[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid (640 mg, 3,30 mmol), 1-hydroxybenzotriazol (450 mg, 3,30 mmol) a 4-methylmorfolin (610 mg, 5,50 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se směs vyjme do ethyl-acetátu (200 ml) a promyje se vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníže-45 CZ 304225 B6 ného tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 4:1 se zvýšením tohoto poměru až na 1:1 jako elučního prostředku se získá sloučenina (54) (860 mg, 99 %).
Stupeň 2: Roztok sloučeniny (54) (0,86 g, 3,26 mmol) a CDI (0,79 g, 4,89 mmol) v bezvodém CICH2CH2CI (30 ml) se zahřívá přes noc při 85 °C. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí se zbytek se vyjme do EtOAc. Organická vrstva se promyje HCI 1 mol/1 (3 x) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku na zbytek a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (hexany:EtOAc 5:1 se zvýšením poměru až na 1:1) se získá ve formě bílého tuhého produktu sloučenina (55) (0,67 g, 71 %). (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2,4-dioxo-l-(fenylmethyl)-l,4-dihydro-3(2H)chinazolinyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (55) způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. 'H-NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,1 - 1,6 (m, 4H), 2,03 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,35 (m, IH), 5,47 (m, IH), 5,91 (d, J = 11,0 Hz, IH), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,64-6,87 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, IH), 8,14 (m, 2H), 12,09 (br.s, IH).
Příklad 19
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[3-methyl-6-oxo-5-(fenylmethyl)-l(6H)pyridazinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: Ke směsi dihydropyridazinonu (2,50 g, 19,21 mmol) v EtOH (6 ml) se při teplotě místnosti přidá benzaldehyd (2,04 g, 19,21 mmol) a tuhý KOH (1,3 g, 23,05 mmol). Směs se pak zahřívá přes noc při 85 °C, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do ledové vody. Získaná směs se pak zahřívá přes noc při 85 °C, ochladí se na teplotu místnosti a vlije se do ledové vody. Získaná směs se okyselí koncentrovanou HCI na pH=4 a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodou. Získaný tuhý produkt se pak vysuší ve vakuu a získá se tak sloučenina (56) (3,6 g, 85 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[3-methyl-6-oxo-5-(fenylmethyl)-l(6H)-pyridazinylJhexanoyl}amino)propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (56) způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, IH), 5,26 (m, IH), 5,97 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, IH), 7,27 (m, 5H), 8,27 (m, IH), 12,14 (br.s, IH).
Příklad 20
Příprava (3S)—3—(1,3—benzodioxol—5—yl)—3—({2—[2—oxo—3—(fenylmethyl)—3,4—dihydro—1(2H)— chinazolinyl]hexanoyl}amino)-propanové kyseliny
Stupeň 1: Roztok 2-nitrobenzylbromidu (0,50 g, 2,31 mmol) a benzylaminu (0,49 g, 4,62 mmol) v THF (5 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se zředí EtOAc. Organická vrstva se promyje NaOH 1 mol/1 (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu (hexany:EtOAc 3:1 se zvýšením poměru až na 1:1) se získá ve formě oleje sloučenina (57) (0,5 g, 89 %).
(3S)-3-(l,3-benzodixoI-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-3,4-dihydro-l(2H)-chinazolinyl]-hexanoyl}amino)propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (57) způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. ‘H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,88 (m, IH), 2,14 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 4,80 (m, IH), 5,03 (m, IH), 5,18 (m, 1H), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, IH), 5,97 (s, IH), 6,70 (m, 2H), 6,80 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,20 (m, IH), 12,09 (br.s, IH).
-46CZ 304225 B6
Příklad 21
Příprava (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-chinoxalinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku 1,2-fenylendiaminu (2,64 g, 14,4 mmol) a kyseliny fenylpyrohroznové (2,00 g, 12,2 mmol) v ethanolu (absolutním, 20 ml), se přidá roztok 2-merkaptoethanolu (1,6 ml) v HCI 2 mol/1 (18,3 ml). Získaná směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku, pak se nechá vychladnout na teplotu místnosti, zfiltruje se a sraženina se promyje ethanolem (dvakrát). Pak se sraženina vysuší ve vakuu a získá se tak ve formě bílého tuhého produktu sloučenina (58) (1,88 g, 65%).
(3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-3-(fenylmethy 1)-1 (2H)-chinoxal inyljhexanoyl}amino)propanová kyselina se pak připraví ze sloučeniny (58 způsoby popsanými v příkladech 1 a 16. MS: vypočteno (M-H)- = 540,21; nalezeno (M-H)“ = 540,21.
Příklad 22
Příprava (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridyl)hexanoylamino)propanové kyseliny (10).
Stupeň 1: K roztoku (R)-(+)-2-bromhexanové kyseliny (410 mg, 2,1 mmol) a NMM (0,265 ml, 2,1 mmol) v THF (8 ml) se při 0 °C a v atmosféře suchého dusíku přidá isobutyl-chlorformiát (0,27 ml, 2,1 mmol). Získaná suspenze se míchá 10 minut při 0 °C a pak se přidá roztok sloučeniny (6) (500 mg, 2,1 mmol) v DMF (2 ml). Za 1 hodinu se suspenze zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do CH2C12 a promyje se HCI (1 mol/1, dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem. Organická vrstva se pak vysuší MgSO4, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě žlutého oleje sloučenina (59) (840mg, 96% výtěžek). Získaný produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 2: K roztoku 2-fluor-5-methylpyridinu (3,23 g, 30 mmol), v THF (60 ml) ochlazenému na -78 °C a v atmosféře suchého dusíku se přidá po kapkách lithium-diisopropylamid (22 ml, roztok 2 mol/1 v THF, 44 mmol). Vzniklý oranžově-červený roztok se míchá 6 hodin při -78 °C a pak se přidá benzaldehyd (3,1 ml, 35 mmol). Reakční směs se pak míchá dalších 30 minut, pak se zalije H2O (75 ml) a extrahuje se EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním za sníženého tlaku se získá ve formě žlutého oleje sloučenina (60) (6,5 g, v kvantitativním výtěžku). Získaný produkt se dále použije bez čištění.
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (60) (6,5 g, 30 mmol), diethyletherátu fluoridu boritého (13 ml, 100 ml) a triethylaminu (9 ml, 60 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu v atmosféře suchého dusíku. Získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se zalije H2O (50 ml). Získaná směs se extrahuje EtOAc (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltrují se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (61) (5,9 g, 98% výtěžek).
Stupeň 4: Roztok sloučeniny (61) (5,9 g, 30 mmol) v dioxanu (2 ml) se přidá k HCI (6 mol/1, 50 ml) a získaná směs se zahřívá 12 hodin při teplotě zpětného toku. Získaný roztok se nechá vychladnout na teplotu místnosti a zalkalizuje se přídavkem NaOH (2 mol/1). Získaná směs se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se. Získaný filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z methanolu/hexanů se získá ve formě špinavě bílého tuhého produktu sloučenina 62 (3,1 g, 51 %).
-47CZ 304225 B6
Stupeň 5: K roztoku sloučeniny (62) (48 mg, 0,24 mmol) v DME (1,5 ml se v atmosféře suchého dusíku přidá při -40 °C NaHMDS (0,25 ml, 1 mol/1 v THF, 0,25 mmol). Vzniklá suspenze se míchá dalších 30 minut při -40 °C a pak se přidá LiBr (21 mg, 0,25 mmol. Za dalších 30 minut se přidá po kapkách roztok sloučeniny (59) (100 mg, 0,24 mmol) v DMF (0,5 ml). Získaná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se zahřívá 3,5 hodiny při 45 °C. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti a zalije se HCI (1 mol/1, 15 ml). Výsledná směs se extrahuje CH2CI2 (dvakrát). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným uhličitanem sodným (5%) a solným roztokem. Organická fáze se vysuší MgSO4, zfiltruje se a zahustí se za sníženého tlaku. Rekrystalizací zbytku z methanolu/hexanů se ve formě bílých krystalů získá sloučenina (63) (39 mg, 31 %).
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridyl]hexanoylamino)propanová kyselina (10) se připraví ze sloučeniny (63) způsoby popsanými v příkladu 1.
Sloučeniny podle vynálezu, které lze připravit způsobem podle příkladu 22 s použitím různých vstupních složek zahrnují:
(3 S)—3—{[2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(3',4'-dimethoxy-1,1 '-bifenyl-4-y l)propanová kyselina, (3 S)—3—{[2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3(3',4'-dimethoxy-l, 1 '-bifenyl^t-yljpropanová kyselina, (3 S)—3—(1,1 '-bifeny 1-4-y lf-3( {(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methy lbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)—3—{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-( 1', 1 '-bifenyM-yl)propanová kyselina, (3S)-3-(l,l'-bifenyl-4-ylE-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2Il)yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyI-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino)-3-(4'-methyl1', 1 '-bi fenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S>—3—({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl} amino)-3-(4'-methyl-l, 1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl}amino)-3-(4'-methyl-l, 1 '-bifenyM-yljpropanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(2',6'-dimethoxy-1,1 '-bifeny W-yl)propanová kyselina, (3 S)—3—({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3(2',6'-dimethoxy-l,l '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(2',6'-dimethoxy-l,T-bifenyl-4-yl)propanová kyselina, (3 S>—3—{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2_oxopyridin-l (2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-( 11 '—bifenyl—3—yl)propanová kyselina, (3 S)—3—(1', 1 '-bifenyl-3-y I)-3-({(2S)-2-[3-(2-chIorbenzyI)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)yljhexanoyl} amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l',l'-bifenyl-3-yl)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-3-(2'methoxy-1,1 '-bifeny l-3-yl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3(2-methoxy-1,1 '-bifenyl-3-yl)propanová kyselina,
-48CZ 304225 B6 (3 S)-3-( {(2 S>—2—[3—(2—ch lor-6-methylbenzy l)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3-(2'-methoxy-l, 1 '-bifenyl-3-yl)propanová kyselina, (3 S )-3-( {(2S)-2-[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4—methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-dichlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridinl(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-1 (2H)-yl]hexanoyl} amino)propanová kyselina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2,6_dichlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S )-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3( {(2S)-2-[3-(2,6-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridinl(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[3-(3,5-dimethylbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]hexanoyl} amino)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{{(2S}-2[3-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]hexanoyl} amino)-3(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3,4-diethoxyfenyl)-3-{{(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2,6-difluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]hexanoyl}amino)-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-methylbutanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-({(2S)-2-[3-{2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-4-methylpentanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin1 (2H)-yl]-4-methylpentanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-(3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-methylbutanoyl}amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l (2H)-yl]-3-fenylpropanoyl} amino)propanová kyselina, (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(((2R)-2-( 1 -benzyl-5-methyl-2-oxo-l ,2-dihydropyridin3-yl)hexanoyl)amino)propanová kyselina; a (3S)-3-({(2S)-2-[3-(2-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]-3-fenylpropanoyl}amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina.
-49CZ 304225 B6
Příklad 23
Příprava (3S)—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [(2R)-2-(3-benzyM-hydroxy-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}propanové kyseliny (67) a (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)3-{[(2S)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-propanové kyseliny (68)
Stupeň 1: K roztoku methylpropionyl-acetátu (2,00 g, 15,4 mmol) v bezvodém THF (62 ml) ochlazeném na 0 °C a v atmosféře suchého dusíku se přidá ve dvou dávkách hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 0,644 g, 16,1 mmol). Získaná směs se míchá 15 minut při 0 °C, pak se ke směsi přidá injekční stříkačkou benzylbromid (2,75 g, 16,1 mmol) a směs se nechá za ohřátí na teplotu místnosti přes noc. Získaná směs vlije do HC1 (2 mol/l) a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát se získá sloučenina (64) (2,86 g, 84% výtěžek).
Stupeň 2: K suspenzi hydridu sodného (60% disperze v minerálním oleji, 0,623 g, 15,6 mmol) v THF (52 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiamin (2,10 ml, 13,6 mmol). Získaná suspenze se ochladí na -20 °C a pomalu se přidá roztok sloučeniny (64) (2,86 g, 13,0 mmol) v THF (5 ml). Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá se 10 minut a pak se ochladí na -20 °C. K získanému roztoku se po kapkách z injekční stříkačky přidá butyllithium (1,6 mol/l v hexanech, 15,4 ml, 24,9 mmol). Směs se pak míchá dalších 15 minut při -20 °C, pak se reakční směs zalije rychlým přídavkem methyl-formiátu (1,00 ml, 16,2 mmol) přidaným injekční stříkačkou a směs se míchá dalších 15 minut. Potom se reakční směs opatrně zalije přebytkem HC1 (2 mol/l) a zředí se hexany. Hexanová vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (65) (1,10 g, 34 %). Získaný produkt se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 3: Roztok sloučeniny (65) (0,75 g, 3,0 mmol) a sloučeniny (23) (0,75 g, 2,1 mmol) v methanolu (30 ml, 0,1 mol/l) se zahřívá 1 hodinu v atmosféře dusíku při 45 °C a pak se zahřívá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se směs ochladí a zahustí se do sucha. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany/ethylacetát v poměru 2:1 se zvýšením podílu ethyl-acetátu až na čistý ethyl-acetát se získá ve formě bílé pěny sloučenina (66) (0,40 g, 35% výtěžek).
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (66) (0,40 g, 0,73 mmol) v THF (3 ml) se přidá při teplotě místnosti vodný NaOH (1 ml) a methanol (2 ml). Získaný roztok se míchá 15 minut, pak se zředí vodou a extrahuje se ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí HC1 (2 mol/l) a extrahuje se ethylacetátem. Ethyl—acetátová vrstva se promyje vodou a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se přečistí HPLC s použitím reverzní fáze (A: 19:1 H2O:CH3CN + 0,1 % TFA; B: 19:1 CH3CN:H2O + 0,1 % TFA; gradientová eluce s použitím 30% B až 100 % B během 31 minut; 254 nm). Frakce obsahující jednotlivé diastereomery se odděleně zředí vodou a extrahují se ethyl-acetátem. Ethyl-acetátové vrstvy se odděleně promyjí vodou (třikrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltrují se a zahuštěním jednotlivých filtrátů za sníženého tlaku se získá (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(2R)-2-(3-benzyl^4-hydroxy-5-methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}propanové kyseliny (67) (18 mg, 5% výtěžek) a (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[(2S)-2-(3-benzyl-4-hydroxy-5methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]amino}-propanové kyseliny (68) (105 mg, 28% výtěžek). MS pro sloučeninu (67): vypočtené (M+H)+ = 521,23; nalezené (M+H)+ = 520,97. MS pro sloučeninu (68): vypočtené (M+H)+ = 521,23; nalezené (M+H)+ = 520,95.
-50CZ 304225 B6
Příklad 24
Příprava (3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3-({2-[2-oxo-4-(2-fenylethyl)pyridin-l(2H)- yljhexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku diisopropylaminu (2,94 g, 29,1 mmol) v THF (20 ml) ochlazenému na 78 °C se v atmosféře suchého dusíku přidá injekční stříkačkou butyllithium (12,8 ml roztoku 2,5 mol/1 v hexanech, 32,0 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při -78 °C. Pak se roztok kanylou přidá k roztoku 2-fluor-4-methylpyridinu (2,15 g, 9,40 mmol) v THF (20 ml) v atmosféře suchého dusíku o teplotě -78 °C. Získaná směs se míchá 4 hodiny při -78 °C a pak se zalije benzaldehydem (2,17 ml, 21,3 mmol). Získaný žlutý roztok se pak ohřeje na teplotu místnosti, zředí se vodou a extrahuje se ethyl-acetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethylacetát 7:3 jako elučního prostředku se ve formě žlutého oleje získá sloučenina (69) (1,92 g, 94 %).
Stupeň 2: K roztoku sloučeniny (69) (1,92 g, 8,84 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá palladium na aktivním uhlí (1,00 g, 10 % Pd na suchý produkt, typ Degussa El01 NE/W, vlhký o vlhkosti 50 % hmotnostních) a čtyři kapky ledové kyseliny octové. Pak se atmosféra dusíku změní za atmosféru vodíku (změní se pětkrát stav vakua a přívodu vodíku z balónu) a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes Celite® 521 a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 8:2 jako elučního prostředku se ve formě bílého tuhého produktu získá sloučenina (70) (0,98 g, 55 %).
Stupeň 3: K roztoku sloučeniny (70) (0,90 g, 4,47 mmol) v chlorovodíku (2 ml, 4,0 mol/1 v dioxanu, 8,0 mmol) se při teplotě místnosti přidá vodný roztok chlorovodíku (6,0 mol/1, 40 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Pak se roztok ochladí na teplotu místnosti, zalkalizuje se vodným hydroxidem sodným (2 mol/1) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se ve formě bledě žlutého tuhého produktu získá sloučenina (71). Získaný produkt se použije bez dalšího čištění.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (71) (0,20 g, 1,0 mmol) v methylsulfoxidu (4,0 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný (60 % hmotn./hmotn. disperze v minerálním oleji, 0,12 g, 3,0 mmol). Směs se míchá 1 hodinu v atmosféře suchého dusíku při teplotě místnosti. K získané směsi se přidá ethyl-2-bromhexanoát (0,18 ml, 1,0 mmol) a směs se míchá 30 minut. Pak se směs zalije HCI (2 mol/1, 50 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi hexany:ethyl-acetát v poměru 9:1 a se zvýšením na poměr hexany:ethyl-acetát na 8:2 se ve formě tuhého produktu získá sloučenina (72) (19 g, 0,55 mmol).
(3S)—3—(3-isopropoxyfenyl)—3—({2-[2—oxo-4—(2-fenylethyl)pyridin-l(2H)—yljhexanoyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (72) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno (M-H) = 517,27; nalezeno (M-H)“ = 517,21.
Příklad 25
Příprava (3S)-3-[3-(difluormethyl)fenyl)-3-({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)pyridyljhexanoyl}amino)propanové kyseliny
Stupeň 1: K roztoku 3-brombenzaldehydu (73) (3,00 g, 16,2 mmol) v DMF (69 ml) se v atmosféře suchého dusíku přidá palladium-acetát (73 mg, 0,32 mmol), tri-o-tolylfosfm
-51 CZ 304225 B6 (197 mg, 0,65 mmol, ethyl-akrylát (2,20 ml, 20,3 mmol) a triethylamin 4,50 ml, 32,4 mmol). Systém se zabaví kyslíku (střídavě se pětkrát zavádí vakuum a dusík), směs se zahřívá 19 hodin při 125 °C a pak se ochladí na teplotu místnosti. Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje HC1 (4 mol/l) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Zahuštěním filtrátu za sníženého tlaku se získá sloučenina (74) (2,74 g, 83 %), která se použije bez dalšího přečištění.
Stupeň 2: Do baňky obsahující sloučeninu (74) (1,00 g,4,9 mmol) se v atmosféře suchého dusíku injekční stříkačkou vnese [(CH3)2N]SF3 (0,96 ml, 9,8 mmol). Směs se zahřívá 25 minut při 90 °C za přikrytí a pak se ochladí na teplotu místnosti. Získaná směs se zředí CH2C12 a promyje se nasyceným NaHCO3 a H2O. Organická vrstva se vysuší MgSO4, zfiltruje se a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetát:hexany s výtěžkem sloučeniny (75) (0,62 g, 56 %).
Stupeň 3: K roztoku (R)-(+)-N_benzyl-a-methylbenzylaminu (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml) ochlazenému na -78 °C se v atmosféře suchého dusíku přidá po kapkách se£-BuLi (4,22 ml, 1,3 mol/l v cyklohexanu, 5,5 mmol). Získaná směs se míchá 30 minut při -78 °C a pak se injekční stříkačkou přidá po kapkách roztok sloučeniny (75) (0,62 g, 2,74 mmol) v THF (3,4 ml). Směs se míchá při -78 °C 5 hodin a pak se zalije ledovou AcOH (2 ml) v THF (5 ml). Pak se reakční směs ohřeje na teplotu místnosti a vlije se do směsi nasyceného vodného NaHCO3:EtOAc v poměru 1:1. Organická vrstva se promyje H2O (dvakrát) a solným roztokem, vysuší se MgSO4 a zfiltruje se. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku a přečištěním zbytku chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethyl-acetát/hexany v poměru 1:5 se získá sloučenina (76) (1,2 g, 100 %). Získaný produkt stále ještě obsahuje menší množství nečistot ale použije se bez dalšího čištění.
Stupeň 4: K roztoku sloučeniny (76) (0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml) se při teplotě místnosti v atmosféře suchého dusíku přidá Pd/C (10% Pd vztažených na suchý prostředek, 50 % hmotn. vody, Degussa typ El01 NE/W, 0,25 g) a ledová AcOH (0,5 ml). Pak se atmosféra změní na atmosféru vodíku (pětinásobnou změnou atmosféry z vakua na vodík přiváděný z balónu) a směs se zahřívá 6 hodin při 35 °C. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se přes vrstvu Celite® 521 a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se zředí CHC13 a promyje se nasyceným vodným NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje CHC13 (dvakrát) a spojené organické vrstvy se vysuší MgSO4 a zfiltrují se. Filtrát se zahustí a přečištěním zbytku za sníženého tlaku chromatografií na silikagelu s použitím směsi MeOH:CHCl3 se získá sloučenina (77) (180 mg, 67 %).
(3 S)-3-[3-(difluormethyl)feny 1)-3-( {2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)—pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny (77) způsobem popsaným v příkladu 1. MS: vypočteno (M-H) = 509,23; nalezeno (M-H)“ = 509,19.
Příklad 26
Schopnost sloučenin podle vynálezu inhibovat vazbu se stanoví následujícím způsobem: peptid obsahující 26 aminokyselin zahrnující CS1 sekvenci fibronektinu s N-terminálním Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) se kopuluje s maleinimidem aktivovaným ovalbuminem. V 96jamkových polystyrénových destičkách se v průběhu 16 hodin při 4 °C připraví potahy hovězího sérového albuminu (BSA) a ovalbuminu s konjugovaným CS1 při použití koncentrace 0,5 mg/ml v TBS (50 mM tris, pH 7,5; 150 mM NaCl). Destičky se pak třikrát promyjí TBS a blokují se pomocí TBS obsahujícího 3 % BAS 4 hodiny při teplotě místnosti. Fixované destičky se před stanovením třikrát promyjí pufrem pro stanovení (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2). V pufru pro stanovení vazby se resuspendují Ramos buňky fluorescenčně značené kalceinem AM (107 buněk/ml) a zředí se stejným pufrem obsahujícím nebo neobsahujícím hodnocenou sloučeninu. Pak se buňky ihned vnesou do jamek (2,5 x 105 buněk/jamka) a inkubují se
-52 CZ 304225 B6 minut při 37 °C. Pak se jamky třikrát promyjí pufrem pro stanovení vazby, zachycené buňky se rozloží a jejich počet se kvantitativně stanoví fluorimetricky. Výsledky jsou uvedené v tabulkách 1, 2, 3 a 4. Hodnota IC50 znamená dávku potřebnou k vyvolání 50% inhibice. „MS“ v tabulce 3 znamená hmotnostní spektrometrií, „nd“ v tabulkách znamená „nestanoveno“. A v tabulce 2 znamená inhibici a procenta inhibice udávají inhibici buněčné adheze při koncentraci sloučeniny ve stanovení 100 μΜ. Čím nižší je hodnota IC50 a čím větší je procentuální hodnota inhibice, tím je sloučenina účinnější pro prevenci buněčné adheze.
Tabulka 1
Sloučenina č. IC50 (nM) Hmotnostní spektrum (m/z)
8 7 vypočteno nalezeno (M-H)’ =503,22 (M-H)* =503,24
9 2000 vypočteno nalezeno (M-H) =503,22 (M-H)’ =503,24
10 3 vypočteno nalezeno (M-H)’ =503,22 (M-H)~ =503,22
12 40 vypočteno nalezeno (M-H)’ =501,24 (M-H)’ =501,27
13 70 vypočteno nalezeno (M-H)’ =473,24 (M-H)’ =473,26
14 150 vypočteno nalezeno (M-H)’ =477,22 (M-H)’ =477,25
15 30 vypočteno nalezeno (M-H)’ =535,25 (M-H)’ =535,00
16 35 vypočteno nalezeno (M-H)’ =519,25 (M-H)’ =519,18
17 60 vypočteno nalezeno (M-H)’ =521,21 (M-H)’=521,22
19 6 vypočteno nalezeno (M-H)’ =537,18 (M-H)’ =537,22
-53CZ 304225 B6
Tabulka 2
sloučenina ic50 (pM) % A hmotnostní spektrum
(3S) -3- (1,3-be.nzodioxol-5- —yl)—3— {{(2S)-2-[2-oxo-3- -(2-thienylmethyl)-1- -imi dazolidinyl]hexanoyl}- amino)propanová kyselina 0,15 100 vypočteno (M-H)' =486,37 nalezeno (M-H) =486,20
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl)-3-(((2S) -2-[2-oxo-3- -(2-thienylmethyl)- tetrahydro-1 (2H)- -pyrimidinyl)hexanoyl)- amino)propanová kyselina 0,005 100 vypočteno (M-H) =500,18 nalezeno (M-H)“ =500,22
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- -yl)-3-(((2S)-2-[2-oxo-4- -(2-thienyl)-2-(2- -thienylmethyl)- tetrahydro-1(2H)- -pyrimidinyl)hexanoyl)- amino)propanová kyselina 0,05 100 vypočteno (M-H)’ =582,17 nalezeno (M-H)=582,21
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5- —yl)—3—({(2S)-2-[2-oxo-3- -2-(thienylmetnyl) - -1, 3-diazepan-l-yl)- hexanoyljaminc;propanová kyselina nd nd nd
-54CZ 304225 B6
Tabulka 3
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) IC50 (μΜ)
í 3S)-3-(1,3-be.ozodioxol-5-yl)-3- - ({(2S)-2-[2, 5-dioxo-l-(2-thiofenyl- methyl)-1,2,3,5-tetrahydro-4H-l,4- -benzo-diazepin-4-yl]hexanoyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)* = 576,18 nalezeno (M-H)' = 576,18 1,5
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - {{(2S)-2-[(3S -2,5-dioxo-3-(3- -fenylmethyl)-4-(2-thiofenylmethyl)- tetrahydro-(2E)-pyrazinyl]hexanoyl}~ amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)~ = 604,21 nalezeno (M-H)“ = 604,24 6
(3S)-3-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3- - ({ (2—[3— ( fenyloxy) fenyl]acetyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)~ = 418.11 nalezeno (M-H)” = 418.12 >100
(3S) -3- (1,3-be.nzodioxol-5-yl) -3- ({2- -[2-oxo-3-[(2-thiofenylmethyl) - amino]-l (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)' = 510,17 nalezeno (M-H)“ = 510,21 1,3
(3S)—3 — (1,3-be.nzodioxol-5-yl) - 3- ({2- -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro- -lH-benzimidazol-l-yl]acetyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 472,15 nalezeno (M-H)' = 472,18 0,2
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)—3—({2— -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro- -lH-benzimidaz3l-l-yl]hexanoyl}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 528.21 nalezeno (M-H) 528.22 0,07
-55CZ 304225 B6
Tabulka 3 - pokračování
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) IC50 (μΜ)
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[2-oxo-3 - (fenylmethyl)—l(2H) — pyridyl]butanoyl}amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 461.17 nalezeno (M-H)’ = 461.18 0,03
(3S) - 3- (1, 3-benzodioxol-5-yl.) -3- - ({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbony1)- -1 (2H) -pyrídyljhexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 503,18 nalezeno (M-H)’ = 503,18 0,55
(3S) -3- (1,3-be-nzodioxol-5-yl) -3- - ({2-[2-oxo-3- (fenylmethyl) -1 (2H) - -pyridyl]acetyl}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)“ = 433,14 nalezeno (M-H)’ = 433,16 0,45
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- [ ({1-[2-oxo-3-(fenylmethyl)—l(2H) — -pyridyl]cyklohexyl}karbonyl)amino]- propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 501,20 nalezeno (M-H)’ = 501,24 50
(3S)-3-(1,3-benzodioxoi-5-yl)-3- - ({(2S)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)- -1(2H)pyridyljhexanoyl}amino)- propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 489,20 nalezeno (M-H)' = 489,20 0,004
(3S) -3-(1, 3-benzodioxol-5-yl)-3- ({2- -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-2,3-dihydro- -lH-imidazol-1 -yljhexanoyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)’ - 478,20 nalezeno (M-H)” = 478,23 0,06
-56CZ 304225 B6
Tabulka 3 - pokračování
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) ic50 (μΜ)
{3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({(2S) -2-[2,4-dioxo-l-(fenylmethyl)- -1, 4-dihydro-3 (2H)-chinazolinyl)- hexanoyljaminc,propanová kyselina vypočteno (M-H)' = 556.21 nalezeno (M-H)' = 556.22 0,1
(3S)-3 - (1,3-benzodioxol-5-yl) -3- -({2—[3—[ (2-chlorfenyl) methyl]-5- methyl-2-oxo-l (2H) -pyridyljhexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 537,18 nalezeno (M-H) = 537,22 0,01
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl) -3- -({2—[5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- (fenylmethyl)tetrahydro-ΙΗ-imidazol- -yl]hexanoyl}anino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 522,22 nalezeno (M-H) = 522,22 20
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- ({2-[2-oxo-5-(fenylmethyl)-1(2H)- -pyridyljhexanoyl}amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 489.20 nalezeno (M-H) = 489.21 0,04
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- -({2-[2-oxo-3-'fenylmethyl)- -1 (2H) chinoxalinyl]hexanoyl}amino) - propanová kyselina vypočteno (M-H)’ — 540,21 nalezeno (M-H)’ = 540,21 100
(3S)-3-(1,3-benzodioxol~5-yl)— 3—({2 — -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H)- pyr idyljpen táno yl} amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 475.18 nalezeno (M-H)' = 475.19 0,06
-57CZ 304225 B6
Tabulka 3 - pokračování
sloučenina hmotnostní spektrum (m/z) ic50 (pM)
(3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[3-methyl-6-oxo-5-(fenylmethy1)- -1(6H)-pyridazinyl]- hexanoyljamino)propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 504,21 nalezeno (M-H)’ = 504,24 0,06
(3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3- -({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-3, 4- -dihydro-1 (2H) -chinazolinyl]hexanoyl}- amino)propanová kyselina vypočteno (M-H) = 542,23 nalezeno (M-H)’ = 542,26 0,4
(3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3- - ({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H)- -chinolinyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina vypočteno (M-H)’ = 539,22 nalezeno (M-H)’ = 539,22 2
Tabulka 4
sloučenina ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3-{[2S) -2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}~ -3-(3,5-dimethoxyfenyl)propanová kyselina 10 nalezeno (M-H) '= 519,25 vypočteno (M-H)’= 519,25
(3S) -3-][2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(3-fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina 17 nalezeno (M-H)’= 507, 13 vypočteno (M-H) ’= 507,23
-58CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)—3—(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3- -{[2-(3-benzyl-2-oxopyridin-l(2H) - yl) hexanoyl]amino}- propanová kyselina 30 nalezeno (M-H)= 489,17 vypočteno (M-H)~= 489,20
(3S)—3-{[2- ( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(3-propoxyfenyl)propanová kyselina 10 nalezeno (M-H)'= 517,19 vypočteno (M-H)‘= 517,27
(3S) -3-{[2- (3-benzyl-2- -oxopyridín-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}~ -3- (4-methoxy-2,3-dimethylfenyl) - propanová kyselina 300 nalezeno (M-H)’= 504,94 vypočteno (M-H)= 505,27
(3S) — 3 —{[ (2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 {2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3- (2', 6'-dimethoxy-l, T-bifenyl-4-yl) - propanová kyselina 200 nalezeno (M-H)’= 595,18 vypočteno (M-H)= 595,28
(3S) —3—{[2 — (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 {2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(3, 4-dimethylfenyl)propanová kyselina 130 nalezeno (M-H)“= 487,24 vypočteno (M-H)~= 487,26
(3S)-3-{[2-( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 !2H) -yl) hexanoyllamino}- -3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina 35 nalezeno (M-H)“= 504,99 vypočteno (M-H)= 505,27
-59CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S) -3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(3,4,5-trirr.ethoxyfenyl) propanová kyselina 33 nalezeno (M-H) = 550,93 vypočteno (M-H)'= 551,28
(3S)-3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(4-methoxy-3,5-dimethylfenyl)- propanová kyselina 140 nalezeno (Μ-H)< 518,98 vypočteno (Μ-H) 519,29
(3S)-3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(6-methoxy-2-naftyl)- propanová kyselina 40 nalezeno (M-H) = 540,98 vypočteno (M-H)= 541,27
{3S)—3-{[ (2 S) —2-(3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyl]amino}~ -3- (3-butoxyfenyl)-propanová kyselina 45 nalezeno (M-H)~= 533,03 vypočteno (M-H)= 533,30
(3S)-3- (1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[ {2S) -2- (3-benzyl-4-hydroxy-5-methyl- -2-oxopyridin-l{2H)-yl)hexanoyl]- aminojpropanová kyselina 200 nalezeno (M-H)= 520,97 vypočteno (M-H)'= 521,23
(3S)-3-(1,3-benzodíoxol-5-yl)-3- {[ (2R) -2- (3-ber.zyl-4-hydroxy-5-methyl- -2-oxopyridin-l(2H)-yl)hexanoyl]- amino}propanová kyselina 2000 nalezeno (M-H)~= 520,95 vypočteno (M-H)'= 521,23
-60CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina ic50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S) —3—{[2— (3-eenzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ;2H)-yl) hexanoyl]amino}- -3-(3-isopropcxyfenyl)propanová kyselina 4 nalezeno (M-H)'= 518,99 vypočteno (M-H)= 519,29
(3S)-3-{[2-[3-Í2,6-dichlorbenzyl) -5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- hexanoyl]amino}-3- (3-isopropoxyfenyl) - propanová kyselina 275 nalezeno (M-H)“= 587,21 vypočteno (M-H)‘= 586,95
(3S)-3- (3-isopropoxyfenyl)-3-({2 —[2 — -oxo-4-(2-fenylethyl)pyridin-1(2H)- yl) hexanoyl]amino}propanová kyselina 95 nalezeno (M-H)'= 517,27 vypočteno (M-H)’= 517,21
(3S) —3 —{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(3,5-dimethylfenyl)-propanová kyselina 52 nalezeno (M-H)’= 487,26 vypočteno (M-H)“= 487,20
(3S) - 3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl) - propanová kyselina 283 nalezeno (M-H)= 517,27 vypočteno (M-H) = 517,20
(3S)-3- ({2—[3 — 3-chlorbenzyl)-5- methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- hexanoyl]amino!-3- (3-propoxyfenyl) - propanová kyselina 23 nalezeno (M-H)= 551,23 vypočteno (M-H) 551,22
-61 CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3-{[2- (3-tenzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ;2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-[3-(3-trifluormethyl)fenyl]- propanová kyselina 250 nalezeno (M-H)= 529,23 vypočteno (M-H)'= 529,01
(3S) —3—{[2— (3-tenzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 í 2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-[4- (trif luormethoxy) fenyljpropanová kyselina 27 nalezeno (M-H)= 545,23 vypočteno (M-H)= 544,97
(3S)—3—({2—[3— 3-chlorbenzyl)-5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl]— hexanoyl}amine -3-{3-isopropoxyfenyl)- propanová kyselina 20 nalezeno (M-H)~= 553,25 vypočteno (M-H)= 552,95
(3S)-3-({2—[3— 2-ethoxybenzyl)-5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)—yl]— hexanoyljaminc·; -3- (3-isopropoxyf enyl) - propanová kyselina 19 nalezeno (M-H)= 563,31 vypočteno (M-H)'= 563,17
(3S)-3-(3-isopropoxyfenyl)-3-({2—[3 — -(2-methoxybenzyl)-5-methyl-2- -oxopyridin-1 (2H) -yljhexanoyljamino)- propanová kyselina 4 nalezeno (M-H)~= 549,30 vypočteno (M-H)'= 549,13
(3S) -3-{[2 - ( 3-fcenzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ( 2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-[3-(trifluormethoxy)fenyljpropanová kyselina 40 nalezeno (M-H)’=· 543,21 vypočteno (M-H)”= 543,16
-62CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S) —3—{[2— (3-renzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyljamino}- -3- {3-ethoxy-i-methoxyfenyl)- propanová kyselina 4 nalezeno (M-H)*= 533,27 vypočteno (M-H)’= 533,22
(3S) —3 —{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 2H)-yl)hexanoyl]amino}- -3-[4'-methyl-l, l'-bífenyl-4-yl) - propanová kyselina 250 nalezeno (M-H)~= 549,28 vypočteno (M-H)‘= 549,16
(3S)-3-{[2- (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ;2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(4-chlor-3-isopropoxyfenyl)- propanová kyselina 25 nalezeno (M-H) = 551,23 vypočteno (M-H)'= 551,20
(3S)-3-{[2-( 3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 :2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-[4'-methoxy-l, l'-bifenyl-4-yl) - propanová kyselina 300 nalezeno (M-H)~= 565,27 vypočteno (M-H)~= 565,21
(3S) — 3—{[2 — (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ί 2H) -yl) hexanoyl]amino}- — 3 —(4-methoxy-3-methylfenyl)- propanová kyselina 9 nalezeno (M-H)”= 503,25 vypočteno (M-H)“= 503,20
(3S) -3-{[2- (3-renzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1 ί2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-fenylpropar.avá kyselina 10 nalezeno (M-H)'= 459,23 vypočteno (M-H)”= 459,18
-63 CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC'5O (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)—3 — {[2 — (3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1 ί 2H) -yl) hexanoyl]amino}- -3-(2,5-dimethylfenyl)propanová kyselina 300 nalezeno (M-H)'= 487,26 vypočteno (M-H)”= 487,21
(3S) —3—{[2— (3-benzyl-5-methyl-2- -oxopyridin-1(2H)-yl)hexanoyljamino]- -3-[4-methylfenyl)propanová kyselina 15 nalezeno (M-H)'= 507,21 vypočteno (M-H)“= 507,15
(3S)-3- ({2—[3—(2-chlorbenzyl)-5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- hexanoyl}amino]-3- (3-isopropoxyfenyl)- propanová kyselina 5 nalezeno (M-H)'= 551,23 vypočteno (M-H)“= 551,20
(3S)— 3 — ({2—[3—'2-chlorbenzyl) -5- -methyl-2-oxopyridin-l(2H)-yl)- hexanoyl} amino]-3-fenylpropanová kyselina 12 nalezeno (M-H)*= 493,19 vypočteno (M-H)~= 493,12
(3S)-3-{[2- (3-benzyl-5-methy1-2- -oxopyridin-1 (2H) -yl) hexanoyljamino}- -3-(3,5-difluorfenyl)propanová kyselina 25 nalezeno (M-H)'= 495,21 vypočteno (M-H)“= 495,14
(3S)-3-(2,3-dihydro-lH-inden-5-yl)-3- ({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)- -1(2H)-pyridyli hexanoyl}amino]- -3-f enylpropar.ová kyselina 63 nalezeno (M-H)“= 499,26 vypočteno (M-H)”= 499,23
-64CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3-({2-[3-[í2,3-dichlorfenyl)- methyl]-5-methyl-2—oxo-1 (2H) -pyridyl]- hexanoyl}amine;—3 — {3—[(1-methylethyl)- oxyjfenyl(propanová kyselina 68 nalezeno (M-H)’= 586,20 vypočteno (M-H)= 586,88
(3S) -3-[l, l'-bifenyl]-3-yl-3- ({2-[5- -methyl-2--oxc-3-(fenylmethyl)-1(2H)- -pyr idyl]hexanoyl} amino) propanová kyselina 250 nalezeno (M-H)'= 535,26 vypočteno (M-H)'= 535,22
(3S)—3— {{2—[3—{[2,4-dichlor-6- (methyl- oxy) fenyljmethvl} -5-methyl -2-oxo- -1(2H)-pyridyl]hexanoyl(amino)-3-{3- [ (1-methylethyl) oxy]fenyl}propanová kyselina 275 nalezeno (M-H)’= 616,21 vypočteno (M-H)'= 518,88
(3S)-3-(4-ethylfenyl)-3-({2-[5-methyl- -2-OXO-3-(fenylmethyl)-1(2H) - pyridyl)hexancyl(amino)propanová kyselina 40 nalezeno (M-H)'= 487,26 vypočteno (M-H)'= 487,24
(3S) -3—[4- (1-methylethyl) fenyl]-3- ({2- -[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl) - 1(2H)-pyridyl)hexanoyl(amino)propanová kyselina 160 nalezeno (M-H)’= 501,28 vypočteno (M-H)“= 501,27
(3S)-3-(l-methyl-lH-indol-6-yl)-3- ({2-[ 5-methy1-2-oxo-3-(fenylmethyl)- -1(2H)-pyridyl,hexanoyl}amino]- -3-fenylpropar.ová kyselina 10 nalezeno (Μ-Η)’= 512,25 vypočteno (M-H) = 512,24
-65CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
sloučenina IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3- ({2-[5-methyl-3-(2- naftylmethyl)-2-oxo-l(2H) - pyridyl]hexancyl}amino)- -3-(4-methylfenyl)propanová kyselina 400 nalezeno (M-H)'= 523,26 vypočteno (M-H)~= 523,23
(3S)-3-{3-[ (1-methylethyl) oxyjfenyl}- -3- ({2-[5-methyl-3-(2-naftylmethyl)-2- oxo-1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) - -3-(4-methylfenyl)propanová kyselina 20 nalezeno (M-H)’= 567,29 vypočteno (M-H)~= 567,26
(3S)-3-(2,3-dihydro-lH-inden~5-yl)- -3- ({2-[5-methyl-3-(2-naftylmethyl)-2- -oxo-1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) - propanová kyselina 283 nalezeno (M-H)'= 549,28 vypočteno (M-H)~= 549,21
(3S)-3- ({2-[5-methyl-3-(2- naftylmethyl)-2-oxo-l(2H)- pyridyljhexanoyl}amino]- -3-f enylpropar.ová kyselina 30 nalezeno (M-H)~= 509,24 vypočteno (M-H)~= 509,19
(2 S)—2 — ({2-[5-methy1-2-oxo-3- -(fenylmethyl)-1 (2H) - pyridyl]hexanoyl}amino]~ -3-fenylpropar.ová kyselina > 10000 nalezeno (M-H)= 459,23 vypočteno 459,22
(3S)-3- ({2-[5-methyl-2-oxo-3- -(fenylmethyl)-1(2H) - pyrídyl]hexanoyl}amino]-3-[3- (2-methy 1- propyl)fenyljpropanová kyselina 10 nalezeno (M-H)= 515,29 vypočteno (M-H)'= 515,28
-66CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování hmotnostní spektrum (m/z) sloučenina (nM) (3S) -3-[3- (diet hyl amino) fenyl]-3- ({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl) -1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino) propanová kyselina (3S) -3-[3- (dif luormethyl) fenyl]-3- ({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl) -1{2H)-pyridyl]hexanoyl}amino)propanová kyselina (3S) -3-{ 3-[ {í-methylethyl) oxy]f enyi }-3- ({2-[5-methyl-3- (2-methylethyl) methyl]-2-oxo-i (2H) -pyridyl]hexanoyl}amino)propanové kyselina (2R)-2- ({2-[5-methyi-2-oxo-3(fenylmethyl) -1 (2H) -pyridyl]hexanoyl}amí no]-3-f enylpropanová kyselina (3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-2-({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1(2H) pyridyl]hexanoyl]arcino]propanová kyselina (2R)-2- ({2-[5-methyl-2-oxo-3-(fenylmethyl)-1 (2H) pyridyl]hexanoyl} ami no]-2-fenyl· propanová kyselina
5000 >
10000 nalezeno (M-H) 530,30 vypočteno (M-H) 530,25 nalezeno (M-H) 509,23 vypočteno (M-H) 509,19 nalezeno (M-H) 533,30 vypočteno (M-H) 532,94 nalezeno (M-H) = 459,23 vypočteno (M-H)' 459, 22 nalezeno (M-H) 477,21 vypočteno (M-H) 477,20 nalezeno (M-H) 445,21 vypočteno (M-H) 444,94
-67CZ 304225 B6
Tabulka 4 - pokračování
s1oučenína IC50 (nM) hmotnostní spektrum (m/z)
(3S)-3-({2—[3-[ (2-chlor-4-fluorfenyl)- methyl]-5-methyl-2-oxo-l (2H) - pyridyl]hexanoyl}amino) -3-{3-[ (1- -methyl ethyl) oxy] fenyl [propanová kyselina 17 nalezeno (M-H)’= 569,22 vypočteno (M-H)~= 569,18
(3S) -3- ({2-[5-ir.ethyl-3-[ (2-methyl- fenyl) methyl]-2-oxo-1 (2H) pyridyl]- hexanoyl]amino)-3-fenylpropanová kyselina 25 nalezeno (M-H)’= 475,26 vypočteno (M-H)'= 474,94
(3S) -3-{3-[ (1-methylethyl) oxy]fenyl[- -3- ({2-[5-methyl-2-oxo-l- (fenylmethyl) -1,2-dihydro-3-pyridyl]-2- -fenylacetyl}amino)propanová kyselina 10 nalezeno (M-H)~= 539,25 vypočteno (M-H)'= 538,91
(3S) -3- ({2-[5-methyl-3- (1- naftylmethyl)-2-oxo-l(2H)- pyridyl]hexanoyl [amino]-3-fenylpropanová kyselina 350 nalezeno (M-H) '== 509,24 vypočteno (M-H)”= 509,22
{3S) —3-{3-[ (1-methylethyl) oxy]fenyl[-3- - ({2-[5-methyl-3-(1-naftylmethyl)-2- -oxo-1 (2H) -pyrídyl]hexanoyl}amino]- propanová kyselina 67 nalezeno (M-H)'= 567,29 vypočteno (M-H)'= 567,28
(3S)-3-{4-methyl-3-[(1-methylethyl)- oxy]fenyl}-3 - ({2-[5-methyl--2-oxo-3- (fenylmethyl)-1(2H)-pyridyl]hexanoy1[- amino]-3-fenylpropanová kyselina 15 nalezeno (M-H)’= 531,29 vypočteno (Μ-H)'= 531,26
-68CZ 304225 B6
Seznam sekvencí
1. Obecné informace:
i) Přihlašovatel: Biedeger, Ronlad J.; Dupre, Brian; Hamaker, Linda K; Holland, George W.; Kassir, Jamal M.; Li, Wen; Markét, Robert V; Nguyen, Noel; Scott, lan L; Wu, Chengde; a Decker, E. Radford.
ii) Název vynálezu: Deriváty kyseliny propionové inhibující vazbu integrinů na jejich receptory.
iii) Počet sekvencí: 1 iv) Adresa pro korespondenci:
A) Adresát: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
B) Ulice: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suitě 4700
C) Město: Chicago
D) Stát: IL
E) Země: USA
F) PSČ: 60601
v) Počítačová forma:
A) Nosič: disketa
B) Počítač: kompatibilní s PC IBM
C) Operační systém: PC-DOS/MS-DOS
D) Software: Patent In Release #1,0, verze #1,30 vi) Údaje při podání:
A) Číslo přihlášky:
B) Datum podání:
C) Klasifikace:
viii) Informace o patentovém zástupci:
A) Jméno: Katz, Martin L.
B) Registrační číslo: 25,011
C) Číslo v rejstříku zástupce: TEX4542P0412US ix) Telefonní spojení:
A) Telefon: 312-616-5400
B) Fax:312-616-5460
2. Informace o SEQ ID č. 1:
i) Charakteristika sekvence:
A) Délka: 26 aminokyselin
B) Typ: aminokyselina
C) Řetězec: jednoduchý
D) Topologie: lineární ii) Typ sloučeniny: protein xi) Popis sekvence: SEQ ID č: 1:
-69CZ 304225 B6
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His
1 5 10 15
Gly Pro Glu Ile Asp Val Pro Ser Thr
20 25
Všechny citace jsou včleněné do textu odkazem.
Vynález je popsaný pomocí předcházejícím popisem a příklady provedení. Předcházející popis je určený ke znázornění vynálezu ale vynález neomezuje, protože jak pracovníkům v oboru bude zřejmé, bude možných více variant provedení. Předpokládá se, že takovéto varianty v rámci připojených patentových nároků a odpovídající myšlence vynálezu vynález zahrnuje.
Změny se mohou týkat složení, postupu a uspořádání způsobu podle vynálezu popsaných v předcházejícím popisu aniž by došlo k odchýlení od koncepce a rozsahu vynálezu jak jsou popsané v připojených patentových nárocích.

Claims (6)

1. Derivát 3-(N-acylamino)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)propanové kyseliny následujícího vzorce nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli, nebo její optické izomery kde q je celé číslo 0 až 4;
B, R6, R9, R10 a R11 každý nezávisle znamená vodík;
R1 je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající z (C| /)alkylu, (C6)aryl(Ci_3)alkylu, a thio(C6)arylu;
a
R8 znamená vodík nebo (C4)alky 1; nebo
R8 a R6 společně mohou tvořit kruh, kde kruh znamená (C3 6)cykloalkyl; nebo sloučeniny vybrané ze skupiny sestávající z:
(3 S>—3—(1,3-benzodioxol-5-y 1)-3-((2 S)-2-(3-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxo-1 (2H)pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-(4-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-(4-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
-70CZ 304225 B6 (3 S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S}-2-(3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)—pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[3-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-l(2H)pyridinyl]hexanoyl}amino)propanové kyseliny.
2. Sloučenina podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se tím, že R1 je (C6)aryl(C,_3)alkyL
3. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:
(3 S>—3—( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1 (2H)—pyrid iny 1)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-(3-(4-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxo-l (2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-[2-oxo-3-(fenylkarbonyl)-l (2H)-pyridinyl]hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2S)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridinyl]hexanoylamino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {1 -[2-oxo-3-(fenylmethy 1)— 1 (2H)-pyridinyl]cyklohexy 1} karbonyl)amino]propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( {2-[2-oxo-5-(fenylmethyl)-1 (2H)-pyridiny ljhexanoyl} amino)propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-[(2-thiofenylmethyl)amino-l(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino])propanové kyseliny;
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l(2H)-pyridinyl]butanoyl}amino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-( (2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1 (2H)-pyridinyl]acetyl} amino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-(( {1 -[2-oxo-3-(fenylmethyl)-1 (2H)-pyridinyl]cyklohexy 1} karbonyl)amino)propanové kyseliny;
(3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{(2-(2-oxo-5-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridinyl)hexanoyl)aminojpropanové kyseliny; a (3 S)—3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-((2-(2-oxo-3-(fenylmethyl)-l (2H)-pyridinyl)pentanoyl)amino)propanové kyseliny.
4. Farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky akceptovatelném nosiči.
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro selektivní inhibici vazby α4βι integrinu u savců.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení chorob vybraných ze skupiny zahrnující astma, arteriosklerózu, revmatoidní artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé onemocnění střev, rejekci štěpu, kontaktní hypersenzitivitu, diabetes I typu, leukémii a zhoubný nádor mozku.
CZ2001-3983A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory CZ304225B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013983A3 CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
CZ304225B6 true CZ304225B6 (cs) 2014-01-15

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2001-3983A CZ304225B6 (cs) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty kyseliny propionové, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (cs)
JP (2) JP4841729B2 (cs)
KR (1) KR100767199B1 (cs)
CN (1) CN100360499C (cs)
AT (1) ATE277923T1 (cs)
AU (1) AU4826900A (cs)
BR (1) BR0010349B1 (cs)
CA (1) CA2373180C (cs)
CZ (1) CZ304225B6 (cs)
DE (1) DE60014369T3 (cs)
ES (1) ES2228527T5 (cs)
HK (1) HK1044533A1 (cs)
HU (1) HU229155B1 (cs)
IL (2) IL146312A0 (cs)
MX (1) MXPA01011341A (cs)
NO (1) NO329899B1 (cs)
NZ (1) NZ515249A (cs)
RO (1) RO121640B1 (cs)
RU (1) RU2255933C9 (cs)
SI (1) SI20876B (cs)
SK (1) SK288186B6 (cs)
TR (1) TR200103427T2 (cs)
WO (1) WO2000068188A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
CN100503572C (zh) 2002-06-28 2009-06-24 沃泰克斯药物股份有限公司 天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
PL374971A1 (en) 2002-08-09 2005-11-14 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
JP4675628B2 (ja) 2002-12-20 2011-04-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−オキソ−３−（１−オキソ−１ｈ−イソキノリン−２−イルアセチルアミノ）−ペンタン酸のエステル誘導体およびアミド誘導体、ならびにカスパーゼインヒビターとしてのそれらの使用
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CA2531796A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2006053342A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
RS53599B1 (en) 2005-05-10 2015-02-27 Intermune, Inc. PIRIDON DERIVATIVES FOR STRESS MODULATION OF ACTIVATED PROTEIN KINASE SYSTEMS
EP1902014A2 (en) 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
WO2007044100A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Wyeth Methods for preparing glutamic acid derivatives
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
AR114489A1 (es) 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
JP7437490B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0512831A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1998008840A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
EP0842943A2 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
DE69736669T2 (de) * 1996-07-25 2007-09-13 Biogen Idec Ma Inc., Cambridge Zelladhäsionsinhibitoren
JP2001506974A (ja) * 1996-10-11 2001-05-29 ワーナー―ランバート・コンパニー インターロイキン―１β変換酵素のアスパルテートエステル阻害剤
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
TR199902692T2 (xx) * 1997-05-02 2000-07-21 Akzo Nobel N.V. Serin proteaz inhibit�rleri.
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0512831A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
WO1998008840A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
EP0842943A2 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
CN100360499C (zh) 2008-01-09
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
AU4826900A (en) 2000-11-21
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
CN1370143A (zh) 2002-09-18
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
SI20876B (sl) 2009-08-31
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
SI20876A (sl) 2002-10-31
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
PL354957A1 (en) 2004-03-22
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
HU229155B1 (en) 2013-09-30
BR0010349A (pt) 2003-07-08
NO329899B1 (no) 2011-01-24
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
IL146312A0 (en) 2002-07-25
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
NZ515249A (en) 2004-07-30
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
CA2373180C (en) 2009-12-15
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
NO20015419L (no) 2001-12-20
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
EP1189881A4 (en) 2002-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
CA2373360C (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1203766B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21096A1 (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU9708401A (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160505