MXPA01011341A - Derivados de acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores. - Google Patents

Derivados de acido propanoico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.

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Abstract

Se describe un metodo para la inhibicion de la union de ?4?1integrina a sus receptores, por ejemplo a la VCAM-1 (molecula para la adhesion a las celulas vasculares-1) y fibronectina; los compuestos que inhiben esta union; las composiciones farmaceuticamente activas que contienen estos compuestos; y el uso de tales compuestos como ya se menciono, o en formulaciones para el control o prevencion de estados de enfermedad en los que participa la ?4?1.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO PROPANOICO QUE INHIBEN LA UNIÓN DE LAS INTEGRINAS A SUS RECEPTORES CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se enfoca generalmente a la inhibición de la unión de a4ß? integrina a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molécula de adición de células vasculares-1) y fibronectina . La invención se refiere también a compuestos que inhiben esta unión, a composiciones farmacéuticamente activas que comprenden tales compuestos y al uso de estos compuestos ya sea como arriba o bien en formulaciones para el control o la prevención de enfermedades en donde participa a4ß?. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, células sanguíneas blancas que se conocen también como leucocitos, desempeñan una función principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria incluye el evento de adhesión celular. En general, células sanguíneas blancas se encuentran circulando en el torrente sanguíneo. Sin embargo, cuando un tejido está infectado o se vuelve dañado, las células sanguíneas blancas reconocen el tejido invadido o dañado, se unen a la pared de los vasos capilares y migran a través de los vasos capilares en el tejido afectado. Estos eventos son mediados por una familia de proteínas que se conocen como moléculas de adhesión celular.
Existen tres tipos principales de células sanguíneas blancas: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina a4ß? (que se conoce también como VLA-4 lo que significa antigeno muy tardío-4) es una proteina heterodimérica expresada en la superficie de monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteina desempeña una función importante en la adhesión celular a través de su capacidad de reconocer y unirse a VCAM-1 y fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que recubren la pared interior de los vasos capilares. Después de infección o daño de tejido que rodea un vaso capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son criticas para la unión de las células sanguíneas blancas que son necesarias para luchar contra una infección. Antes del enlace con VCAM-1 o fibronectina, las células sanguíneas blancas se unen inicialmente con ciertas moléculas de adhesión para hacer más lento su flujo y para permitir que las células "rueden" a lo largo del endotelio activado. Monocitos, linfocitos, basofilos y eosinófilos pueden después unirse firmemente con VCAM-1 o fibronectina en la pared del vaso sanguíneo a través de la a4ß? integrina. Existe evidencia que dichas interacciones están también involucradas en la transmigración de estas células sanguíneas blancas en el I f-t ^a& sí_ ^r. tejido dañado, asi como en el evento de rodamiento de células inicial mismo. Aun cuando la migración de las células sanguíneas blancas hacia el sitio de una lesión ayuda a luchar contra infección y destruye material foráneo, en muchos casos, esta migración puede estar descontrolada, con células sanguíneas blancas inundando la escena, provocando un daño tisular generalizado. Compuestos capaces de bloquear este proceso, por consiguiente, pueden ser benéficos como agentes terapéuticos. Asi, seria útil desarrollar inhibidores que pudieran impedir la unión de células sanguíneas blancas con VCAM-1 y fibronectina . Algunas de las enfermedades que pueden ser tratadas por la inhibición de la unión de oußi incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, y diabetes de tipo I. Además de encontrarse en ciertas células sanguíneas blancas, a4ß? se encuentra también en varias células cancerosas, incluyendo células de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que involucra a a4ß? puede estar involucrada en la metástasis de ciertos cánceres. Inhibidores de la unión de a4ß? pueden por consiguiente ser también útiles en el tratamiento de algunas formas de cáncer. •a. *-*& < $ *£ & » S El aislamiento y la purificación de un péptido que inhibe la unión de a4ßi con una proteina se divulga en la Patente fl) Norteamericana No. 5,510,332. Péptidos que inhiben la unión se divulgan en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, 5 Patente Norteamericana No. 5,192,746 y WO 96/06108. Compuestos novedosos que son útiles para inhibir y prevenir la adhesión celular y patologías mediadas por adhesión celular se divulgan en los documentos WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. 10 Por consiguiente es un objeto de la presente invención ofrecer compuestos novedosos que son inhibidores de la unión de a4ß?, y composiciones farmacéuticas que incluyen tales compuestos novedosos. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN 15 La invención se enfoca a compuestos novedosos de la fórmula de la fórmula I como sigue: • 25 Fórmula I en donde el círculo Q representa uno o varios anillos; q es un número entero de 0 a 6; M se selecciona dentro del grupo que consiste de • C(R9) (R10)- y -(CH2)U-, en donde u es un número entero de 5 0 a 3; J se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, -S- y -NR12-; T se selecciona dentro del grupo que consiste -C(0)- y - (CH2)b- en donde b es un número entero de 0 a 3; 10 L se selecciona dentro del grupo que consiste -0-, -NR13-, -S-, y -(CH2)v- en donde v es un número entero de 0 o bien 1; X se selecciona dentro del grupo que consiste de -C02B, - P03H2, -S03H, -S02NH2, -S02NHC0R14, -OP03H2, -C (0) NHC (0) R15, 15 -C (0)NHS02R16, tetrazolilo, oxazolilo e hidroxilo; y, B RSR R6^8^9^10^11^12^13^14^15 y R16 en cada caso se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, 20 tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C?-C3)-C(0) (alquilo C?~ C3) , -NHC (0)NH (alquilo C?-C3) , -NHC (0) -N (alquilo Ci- C3)C(0)NH(alquilo C?-C3) , alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, diamino (alquilo (C?~C3) , - 25 C (O) O-alquilo (C1-C3), -C (0) NH-alquilo (C1-C3) , -CH=N0H, - »tL .& _. ¿1 P03H2, -OP03H2, -C (O) N (alquilo C?-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalqumilo, • cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -S02- (alquilo C?-C3) , -S03- (alquilo C:-C3) , ariloxialquilo, carboxilo, carbamato, y 10 C (O) NH (bencilo) ; • en donde R13, R14, R15 y R 16 están insustituidos o bien substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o bien removedor de electrones; 15 en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 untos pueden formar un anillo; R6 y R8 untos pueden formar un anillo; R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los 20 mismos. Para la Fórmula I, los compuestos actualmente preferidos pueden tener el círculo Q como un anillo de arilo, cicloalquilo, biarilo o heterociclilo. Más específicamente, los compuestos de esta invención pueden 25 ser descritos por la fórmula II abajo Fórmula II en donde Y, en cada caso, se selecciona independientemente C(R2)(R3), NR5, CH, O y S; a es un número entero de 2 a 5; T se selecciona dentro del grupo que consiste de C (0) y (CH2)b en donde b es un entero de 0 a 3; 15 L se selecciona dentro del grupo que consiste de 0, NR1J, S; y (CH2)n en donde n es un número entero de 0 o 1; y B, R2, R3, R*, Rs, R6f R' , R9, R9, K10, K11 y R13 se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de 20 hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alqumoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , - NHC (0)NH (alquilo C1-C3) , -NHC (0)N (alquilo C?~ 25 C3)C(0)NH (alquilo C1-C3) , -alquilamino (C1-C3)-, t- fc ij alquenilamino, alquinilamino, diamino (alquilo C?-C3) , - C(0) O-alquilo (C1-C3). -C (0) NH-alquilo (d-C3) , -CH=N0H, - PO3H2, -OPO3H2, -C(0)N (alquilo C?-C3)2# haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , -SO3- (alquilo C-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y - C(0)NH (bencilo) ; en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 juntos pueden formar un anillo; R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Más específicamente, los compuestos de la presente invención pueden ser descritos por la fórmula III abajo Fórmula III en donde q es un número entero de cero a cuatro; T se selecciona dentro del grupo que consiste de C(O) y (CH2)b en donde b es un número entero de 0 a 3; L se selecciona dentro del grupo que consiste de 0, NR13, S 5 y (CH2)n en donde n es un número entero de 0 o bien 1; R11 y R13 se seleccionan, independientemente entre ellos dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifático, ^fc, 10 alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=N0H, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, 15 alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (0)NH (bencilo) ; y B, R1 R,R6, R8, R9 y R10 en cada caso, se seleccionan independientemente entre ellos dentro del grupo que 20 consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialcoxi, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, - N02, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquilo (C?-C3) -C (0) (alquilo 25 (C1-C3) ) , -NHC (0)N (alquilo (C1-C3) C (O) NH (alquilo (C1-C3) ) , >J t n> djj»t> tbim> Ak - ft.jt .» -NHC (O) NH (alquilo (C1-C3) ) , -NHS02 (alquilo (C:-C3) ) , - NHS02 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino, alquenilammo, diamino (C?~C3) , -C (O) O-alquilo (C:-C3) , C (0) NH-alquilo (C?-C3) , -C (0) N (alquilo C:-C3)2, -CH=N0H, - P03H2, -0P03H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C?-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y grupos C(0)NH (bencilo) ; en donde B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11 y R13 están msustituidos o bien substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o absorbedor de electrones; y en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 conjuntamente pueden formar un anillo; y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuestos actualmente preferidos de la fórmula III tienen q que es igual a uno o dos; R1, en cada caso, independientemente, es aralquilo o alquilo; R6 es alquilo; B, R8, R9, R10 y R11 son cada uno, independientemente entre ellos, hidrógeno, T es - (CH2) b- en donde b es cero ; L es - (CH2 ) - en donde n es cero y R4 es arilo . Más específicamente, los compuestos de esta invención pueden ser descritos por la fórmula IV abajo Fórmula IV en donde s es un número entero de cero a cinco ; .21 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo, 15 alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicloilo, aralquilo, alquilarilo, alquilo, aroilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, biarilo, arilamino, tioarilo y diarilamino; B,R6,R8,R9,R10,R17,R13,R19 y R20 en cada caso, independientemente 0 entre ellos, se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, N02, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, 5 heterocicloilo, carboxi, - (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (0)N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) / - NHC (O) NH (alquilo C?-C6) , -NHS02 (alquilo C?-C3) , NHS02 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, • diamino (C1-C3) . -C (O) O-alquilo (Cx-C3) , -C(0)NH- 5 alquilo (C1-C3), -C (0) N (alquilo C?-C3)2, -CH=N0H, -P03H2, - 0P03H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, ^ 10 heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfona ido, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O) H (bencilo) ; y Ru se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, 15 alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifático, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, 20 arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (0) NH (bencilo) ; en donde B,R6,R8,R9, R10,RU, R17, R18, R19, R20 y R21 están 25 insustituidos o bien sustituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o bien removedor de electrones; fl y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; 5 y en donde R18 y R19 juntos pueden formar un anillo; y en donde R19 y R20 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Compuestos actualmente preferidos de la fórmula IV tienen B, R8, R9, R10, R11, R18 y R20 cada uno independientemente como ^ 10 hidrógeno, R6 y R19 cada uno, independientemente entre ellos, son alquilo; s es un número entero de cero a tres; R17 en cada caso, independientemente entre ellos, es halógeno, alquilo, haloalquilo, -CF3 alcoxi o bien -OH; y R" es arilo. Un compuesto actualmente más preferido de la fórmula IV tiene s 15 que es igual a cero; R6 que es butilo; B, R5, R9, R10, R11, R1" y R20, cada uno independientemente, hidrógeno; y R21 es 1,3- benzodioxol-5-?lo . Compuestos de la presente invención pueden también ser descritos por la fórmula V, mostrada abajo. 20 --Htfc4«k¡i.-Am 1 __...& ,, „<a&i Fórmula V 4É en donde el círculo Q es un anillo seleccionado dentro del grupo que consiste de 5 q que es un número entero de cero a cuatro; B,RI,R6,R8,R9 y R10 se seleccionan cada uno, independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquimlo, alcoxi, 15 alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, N02, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo Cx-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) / -NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (0) NH (alquilo C1-C3) , - 20 NHS02 (alquilo C1-C3) , -NHS02 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino -C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, diamino (alquilo C1-C3), -C(0) O-alquilo (C?-C3), -C (0) NH- alquilo (C?-C3) , -CH=N0H, -P03H2, -0P03H2, -C (O) N (alquilo C?-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, 25 carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, • alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, 5 S02- (alquilo C?-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfona ido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y grupos C(0)NH (bencilo) ; R5 y R11 son seleccionados, cada uno independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de hidrógeno, ^fc 10 alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifático, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=N0H, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, 15 arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, ^P carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O) NH (bencilo) ; y R21 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo, 20 alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, aralquilo, alquilarilo, alquilo, aroilo, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquinilo, biarilo, arilamino, tioarilo y diarilamino; en donde B, R1, R5, R6, R8, R9, R10, R11 y R21 están insustituidos o 25 bien sustituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o removedor de electrones; y en donde R6 y R3 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; • o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5 Compuestos actualmente preferidos de la Fórmula V tienen B, R6,R8,R9,R10 y R11 cada uno independientemente, como hidrógeno y alquilo, R1 y R5, en cada caso, independientemente entre ellos, como hidrógeno, 2-tienilmetilo, bencilo o metilo y R21 como arilo. Jfe 10 Compuestos actualmente preferidos incluyen ácido (3S)-(1,3- benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (2- tienilmetil) tetrahidro-1 (2H) - pirimidinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) - 15 piridinil) hexanoilamino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3- (3-clorobencil) -5-metil-2- oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoilamino) propanoico, ácido (3S)-3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (fenilmetil) - 1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- 20 benzodioxol-5-il) -3- ( (2- (3-clorofenil)metil) -5-metil-2-oxo- 1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il) exanoil] amino}-3- (3, 5-dimetoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 25 il) hexanoil] amino}-3- (3-fluoro-4-metoxifenil) propanoico, t¿__ l ' ^j ^ ^ 1J_?,? S, _ÍÓ_ __?_. „. i. v =. ,, . ». ,. . - .^ . « ácido (3S)-3-{ [2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)- il) hexanoil] amino} -3- (3-isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (3-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S)- 3- (3-isopropoxifenil) -3- ( { 2- [3- (2-metoxibencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S)-3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}- 3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- { [2- (3- bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (4- metoxi-3-metilfenil) ropanoico, ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il)hexanoil] amino}-3- fenilpropanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil } amino) -3- (4- metilfenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil } amino) -3- (3- isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { 2- [3- (2- clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil}amino) -3- fenilpropanoico, ácido (3S) -3- (l-metil-lH-indol-6-il) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) - piridinil] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3-{3- [ (1- metiletil)oxi]fenil}-3-({2-[5-metil-3-(2-naftalenilmetil)-2- oxo-1 (2H) -piridinil] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S)-3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) - piridinil] hexanoil} amino) -3- [3- (2- metilpropil) fenil]propanoico, ácido (3S)-3-[3- {difluorometil) fenil] -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - 1(2H) -piridinil]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-{3- [(l-metiletil)ox?] fenil} -3- ( {2- [5-metil-3- [ (2- • metilfenil) etil] -2-oxo-l (2H) -pirid?nil]hexano?l}amino) 5 propanoico, ácido (3S) -3- (3-fluorofenil) -3- ( {2- [5-metil-2- oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- [ (2-cloro-4-fluorofeniDmetil] -5-metil-2- oxo-1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) -3- {3- [ (1- metiletil) oxi] fenil }propanoico y ácido (3S) -3- { 3- [ (1- 10 metiletil)oxi]fenil}-3- ( {2- [5-metil-2-oxo-l- (fenilmetil) -1, 2- • dihidro-3-piridinil] -2-fenilacetil} amino) propanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos actualmente preferidos incluyen: (3S)-3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 15 il) hexanoil] amino} -3- (3' ,4' -dimetoxi-1, 1' -bifeniÍ-4- il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil} amino) -3- (3' , 4' - dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' - bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil- 20 2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil } amino) propanoico, ácido (3S)- 3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopirid?n-l (2H) - il)hexanoil] amino}-3- (1,1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5- netil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido 25 (3S)-3-{ [ (2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)- Itt w*aj t.-«éa,?t.s I li tt^ ^ . ..^__, ... ? _¿ «. il)hexanoil]amino}-3- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil }am?no) -3- (4' -met?l-1, l'-bifenil- • 4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6- 5 metilbencil) -5-metil-2-oxop?r?din-l (2H) -il] hexanoil }amino) -3- (4'-metil-l,l'-bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) - 2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 10 il] hexanoil}amino) -3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4- • il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6- metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (2' , 6'-dimetoxi-l, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S)-3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridm-l (2H) - 15 il)hexanoil] amino}-3- (1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-3-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-3-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6- etilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 20 il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3- bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] ammo}-3- (2' - metoxi-1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (2' -metoxi-1, 1 ' -bifenil-3-il) propanoico, 25 ácido (3S)-3-({ (2S)-2-[3-(2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2- . * j-.-.^ .^; t-i^i -i oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (2' -metoxi-1, 1' - bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-fluoro- 6-metoxibencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, (3S)-3-({(2S)- 5 2- [3- (2, 6-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil }amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 10 il] hexanoil }amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- w ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-difluorobencil) -5-met?l-2-oxopiridin- 1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido 15 (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-f 5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3- 20 (l,3-benzodioxol-5-il)-3- ({ (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2,6- dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 25 5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin- ^-^-^^£ ^¡_^__^¿ á¡?__^t_M&^ . i .t. l(2H)-il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-fluoro-6-metoxibencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 5 1{2H) -il] hexanoil}amino) -3- (3, 4-dietoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- (3, 4-dietoxifenil) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil } 10 amino) -3- (3-etoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- • (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (3-etoxifenil)propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -3- etilbutanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)- 15 3-({ (2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il]~ 4-metilpentanoil}amino) -3- (4-metilfenil)propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) - 5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -4-metilpentanoil } amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- 20 ({ (2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il]-3- metilbutanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] -3-fenilpropanoil }amino) propanoico, ácido <3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 25 1 (2H) -il] -3-fenilpropanoil }amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3-(l, 3-benzodioxol-5-il)-3-( ( (2R) -2- (l-bencil-5- metil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) hexanoil) amino) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un compuesto actualmente más preferido es ácido (3S)-3-(l,3- 5 benzodioxol-5-il) -3- ( (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil) hexanoilamino) propanoico o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Derivados de las fórmulas I-V que son esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y profármacos se 10 contemplan también. • La presente invención se refiere también a composición farmacéuticas que comprenden un diluyente fisiológicamente aceptable y por lo menos un compuesto de la presente invención. 15 La presente invención se refiere también a un proceso para inhibir la unión de aß? integrina con VCAM-1, que comprende la exposición de una célula que expresa a4ß? integrina a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto de la presente invención. 20 VCAM-1 puede encontrarse en la superficie de una célula endotelial vascular, una célula de presentación de antígeno, o bien otro tipo de célula. La aß? puede estar en una célula sanguínea blanca como por ejemplo monocito, linfocito, granulocito, una célula madre; o bien cualquier otra célula 25 que expresa naturalmente a4ß?. l At_»¿_i.__ ?_-?..ÉH_____.<x:í ... , La invención ofrece también un método para tratar enfermedades mediadas por la unión de a4ß? que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención, ya sea solo o en formulación, a un paciente. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INV?NCIÓN Definiciones de Términos El término "alquilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a radicales de cadena saturada substituidos o insubstituidos ramificados o no ramificados C3.-C12 derivados de hidrocarburos saturados por la remoción de un átomo de hidrógeno, a menos que el término alquilo esté precedido por una designación Cx-Cy. Ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo y tert-butilo entre otros. El término "alquenilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo de cadena recta substituido o insubstituido o de cadena ramificada substituido o insubstituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitarse a ellos, etenilo, E- y Z- pentenilo, decenilo y similares. El término "alquinilo" como se emplea aquí, solo o en combinación se refiere a un radical alquinilo de cadena recta substituido o insubstituido o de cadena ramificada aéit> M- ¿?fei j ? ü t± .l A *-.. substituido o insubstituido que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de tales radicales incluyen, sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, propargilo, butinilo, hexinilo, • decinilo y similares. 5 El término "inferior" cuando modifica "alquilo", "alquenilo" o "alcoxi" se refiere a una unidad Ci-Cß para una funcionalidad particular. Por ejemplo alquilo inferior significa alquilo Ci-Cß. El término "acilo alifático" como se emplea aquí, solo o en 10 combinación, se refiere a radicales de la fórmula alquilo- C(0)- alquenilo-C (O) - y alquinilo-C (0) - derivados de un ácido alcancarboxílico, alquencarboxílico o alquincarboxílico, en donde los términos entre "alquilo", "alquenílo" y "alquinilo" son de conformidad con lo definido arriba. Ejemplos de tales 15 radicales acilo alifático incluyen, sin limitarse a ellos, acetilo, propionilo, butirilo, valerilo, 4-metilvalerilo, acriloilo, crotilo, propiolilo y etilpropiolilo, entre otros. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, se 20 refiere a un sistema de anillo alifático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y 1 a 3 anillos, que incluye, sin limitarse a ellos, ciclopropilo, ciclopentilo, - ciclohexilo, norbornilo y adamantilo, entre otros. Grupos cicloalquilo pueden estar insubstituidos o substituidos con uno, dos o tres 25 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo Í? .Í.Á.? _L Jttk____&_2.2t.__?&iítí _ ,_,._._,, ^^ , , inferior, haloalquilo, alcoxi, tioalquilo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, halo, mercapto, nitro, carboxaldehído, carboxi, alcoxicarbonilo y carboxamida. "Cicloalquilo" incluye formas cis o trans. Además, los 5 sustituyentes pueden encontrarse ya sea en la posición endo o en la posición exo en los sistemas bicíclicos puenteados. El término "cicloalquenilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un carbociclo cíclico que contiene de 4 a 8 átomos de carbono y uno o varios dobles enlaces. 10 Ejemplos de tales radicales cicloalquenilo incluyen, sin • limitarse a ellos, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentadienilo y similares. El término "cicloalquilalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo cicloalquilo adjunto a un radical alquilo 15 inferior, incluyendo, sin limitarse a él, ciciohexilmetilo. El término "halo" o "halógeno" como se emplea aquí, se refiere a I, Br, Cl o F. fl El término "haloalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical alquilo inferior al cual se adjunta por lo menos un 20 sustituyente halógeno, por ejemplo, clorometilo, fluoroetilo, trifluorometilo y pentafluoroetilo entre otros. El término "alcoxi" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical éter alquílico, en donde el término "alquilo" es de conformidad con lo definido 25 arriba. Ejemplos de radicales éter alquílico adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi y similares . El término "alcoxialquilo" como se emplea aquí, se refiere a 5 Ry-O-Rz, en donde Ry es alquilo inferior de conformidad con lo definido arriba, y Rz es alquileno (-(CH2)W-) en donde w es un número entero de uno a seis. El término "alquenoxi" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquenilo- 10 0, a condición de que el radical no sea un éter enólico, en ^ donde el término "alquenilo" es de conformidad con lo definido arriba. Ejemplos de radicales alquenoxi adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, aliloxi, E- y Z- 3-metil-2- propenoxi y similares. 15 El término "alquinoxi" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquinilo- 0, a condición de que el radical no sea éter -inólico. ^ Ejemplos de radicales alquinoxi adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, propargiloxi, 2-butiniloxi y 20 similares. El término "carboxilo" como se emplea aquí, se refiere a un radical de ácido carboxílico, -C(0)-0H. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical tioéter de la fórmula alquilo-S-, en donde "alquilo" es de conformidad con 25 lo definido arriba. 1 , J, ? El término "carboxaldehído" como se emplea aquí se refiere a -C(0)R en donde R es hidrógeno. 9 Los términos "carboxamida" o "amida" como se emplean aquí, se refieren a -C(0)NRaRb en donde Ra y b son cada uno, 5 independientemente, hidrógeno, alquilo o bien otro substituyente adecuado. El término "carboxi" como se emplea aquí, se refiere a - C(0))-. El término "alcoxialcoxi" como se emplea aquí se refiere a 10 RcO-RO- en donde Rc es alquilo inferior de conformidad con lo definido arriba y Rd es alquileno en donde alquileno es - (CH2)n'_ en donde n' es un número entero de 1 a 6. Ejemplos representativos de grupos alcoxialcoxi incluyen metoximetoxi, etoximetoxi, t-butoximetoxi entre otros. 15 El término "alquilamino" como se emplea aquí se refiere a RCNH- en donde Rc es un grupo alquilo inferior, por ejemplo, etilamino, butilamino, entre otros El término "alquenilamino" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquenilo- 20 NH o (alquenilo) 2N-, en donde el término "alquenilo" es de conformidad con lo definido arriba, a condición de que el radical no sea una enamina. Un ejemplo de dicho radical alquenilamino es la radical alilamino. El término "alquenilamino" como se emplea aquí, solo o en 25 combinación, se refiere a un radical de la fórmula alquinilo- NH o (alquinilo) 2N- en donde el término "alquinilo" es de conformidad con lo descrito arriba, a condición de que la radical no sea una a mina. Un ejemplo de dichos radicales • alquenilamino es el radical propargilamino. 5 El término "dialquilamino" como se emplea aquí se refiere a fRgN- en donde Rf y Rg se seleccionan independientemente entre ellos entre alquilo inferior, por ejemplo dietilamino, y metil propilamino, entre otros. El término "amino" como se emplea aquí se refiere a H2,N-. 10 El término "alcoxicarbonilo" como se emplea aquí se refiere a • un grupo alcoxi de conformidad con lo definido anteriormente unido a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Ejemplos de alcoxicarbonilo incluye metoxicarbonilo incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e 15 isopropoxicarbonilo, entre otros. El término "arilo" o "aromático", como se emplea aqui, solo o en combinación, se refiere a un grupo aromático o cíclico fl substituido o insubstituido que tiene de aproximadamente 6 a 12 átomos de carbono como por ejemplo fenilo, naftilo, 20 indenilo, indanilo, azulen lo, fluorenilo y antracenilo: o bien un grupo aromático heterociclico que contiene por lo menos un átomo de N, O ó S endocíclico como por ejemplo furilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, 25 isoxazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,2,3- tiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, piridazmilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5-triazinilo, 1, 3, 5-trit?an?lo, indolizmilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indol?lo, indolinilo, benzo [b] furanilo, 2, 3-d?hidrobenzofuran?lo, 5 benzo [b] tiofenilo, lH-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, pirinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8- naftridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxiazinilo, pirazolo [1, 5- 10 cjtriazinilo y similares. Los términos "aralquilo" y • "alquilarilo" emplean en término "alquilo" de conformidad con lo definido arriba. Anillos pueden ser substituidos varias veces . El término "aralquilo" como se emplea aquí, solo o en 15 combinación, se refiere a un radical alquilo substituido con arilo, en donde los términos "alquilo" y "arilo" son de conformidad con lo definido arriba. Ejemplos de radicales p aralquilo adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, fenilmetilo, fenetilo, fenilhexilo, difenilmetilo, 20 piridilmetilo, tetrazolil metilo, furilmetilo, imidazolil metilo, indolilmetilo, tienilpropilo y similares. El término "aralquenilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical alquenilo substituido con arilo, en donde los términos "arilo" y "alquenilo" son de 25 conformidad con lo definido arriba. Í ?_íá_ í.i._Íi± Á___,__&L.,_ I * t t El término "arilamino" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula arilo-NH-, en donde "arilo" es de conformidad con lo definido arriba.
• Ejemplos de radicales arilamino incluyen, sin limitarse a 5 ellos, fenilamino (anuido) , naftalamino, 2-, 3-, y 4- piridilamino y similares. El término "bencilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a CeH5-CH2-. El término "biarilo" como se emplea aquí, solo o en 10 combinación, se refiere a un radical de la fórmula arilo- arilo, en donde el término "arilo" es de conformidad con lo definido arriba. El término "tioarilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula ariio-S-, 15 en donde el término "arilo" es de conformidad con lo definido arriba. Un ejemplo de un radical tioarilo es el radical tiofenilo. El término "aroilo" como se emplea aquí, solo o en combinación, se refiere a un radical de la fórmula arilo-CO-, 20 en donde el término "arilo" es de conformidad con lo definido arriba. Ejemplos de radicales acilo aromático adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, benzoilo, 4-halobenzoilo, 4- carboxibenzoilo, naftoilo, piridilcarbonilo y similares. El término "heterociclilo" como se emplea aquí, solo o en 25 combinación, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, no aromático que contiene por lo menos un átomo de N, O ó S endocíclico, El heterociclo puede estar opcionalmente fusionado con arilo. El heterociclo puede también opcionalmente estar substituido con por lo menos un 5 sustituyentes seleccionado independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, carboxialquilo, oxo, ariisulfonilo y aralquilaminocarbonilo 10 entre otros. El término "alquilheterociclilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo alquilo de conformidad con lo previamente definido adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclilo, incluyendo, sin limitarse a ellos, 2- 15 metilo-5-tiazolilo, 2-metil-l-pirrolilo y 5-etil-2-tiofenilo. El término "heterociclilalquilo" como se emplea aquí, se refiere a un grupo heterociclilo de conformidad con lo definido previamente, unido a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, incluyendo, sin limitarse a 28 ellos, 2-tienilmetilo, 2-piridinilmetil y 2-(l- piperidinil) etilo. El término "aminal" como se emplea aquí, se refiere a un hemi-acetal de la estructura RhC (NRiR-,) (NRicRi) -, en donde Rh, Rx R, R y Ri son cada uno independientemente, hidrógeno, 25 alquilo o cualquier otro sustituyente adecuado.
El término "éster" como se emplea aquí, se refiere a -C(0)Rm, en donde Rm es hidrógeno, alquilo o bien cualquier otro sustituyente adecuado. El término "carbamato" como se emplea aquí, se refiere a 5 compuestos basados en ácido carbámico NH2C(0)0H. El uso de los términos anteriores tiene el propósito de abarcar porciones substituida e insubstituidas . La substitución puede ser efectuarse a través de uno o varios grupos como por ejemplo alcoholes, éteres, esteres, amidas, 10 sulfonas, sulfuros, hidroxilo, nitro, ciano, carboxi, aminas, • heteroátomos, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxicarbonilo inferior, alcoxialcoxi, aciloxi, halógenos, trifluorometoxi, trifluorometilo, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciano, carboxi, carboalcoxi, 15 carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, oxo, ariisulfonilo y aralquila inocarbonilo o cualesquiera de los sustituyentes de los párrafos anteriores o de cualesquiera de estos sustituyentes unido ya sea directamente o bien a través 20 de enlazadores adecuados. Los enlazadores son típicamente cadenas cortas de 1-3 átomos que contienen cualquier combinación de -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -C(0)0- ó - S(0)0-, Anillos pueden estar substituidos varias veces. Los términos "removedores de electrones" o "donadores de 25 electrones" se refieren a la capacidad de un sustituyente de retirar o donar electrones con relación a la capacidad del hidrógeno si el hidrógeno ocupaba la misma posición en la molécula. Estos términos son bien conocidos por parte de un experto en la materia y se comentan en Advanced Organic 5 Chemistry (Química Orgánica Avanzada) por J. March, 1985, páginas 16-18 que se incorpora aquí por referencia. Grupos removedores de electrones incluyen halo, nitro, carboxilo, alquenilo inferior, alquinilo inferior, carboxaldehído, carboxiamido, arilo, amonio cuaternario, trifluorometilo y 10 aril alcanoilo inferior entre otros. Grupos donadores de electrones incluyen grupos tales como hidroxi, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior. di (alquilo inferior) amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior) amino, ariloxi, mercapto, alquiltio inferior, alquilmercapto 15 inferior y disulfuro, entre otros. Un experto en la materia puede observar que los sustituyentes antes mencionados pueden tener propiedades de donación de electrones o recepción de electrones en condiciones químicas diferentes. Además, la presente invención contempla cualquier combinación de 0 sustituyentes seleccionados dentro de los grupos identificados arriba. Los sustituyentes donadores de electrones o que retiran electrones más preferidos son halo, nitro, alcanoilo, carboxaldehído, arilalcanoilo, ariloxi, carboxilo, 5 carboxiamida, ciano, sulfonilo, sulfóxido, heterociclilo, ?f* üsi á JhJ &AA._- t ÍH_Ú? guanidina, amonio cuaternario, alquenilo inferior, alquinilo inferior, sales de sulfonio, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior, amino, alquilamino inferior, di (alquilo inferior) amino, amina alquilo inferior mercapto, 5 mercaptoalquilo, alquiltio, alquilditio, carboxi alquilo inferior, arilalcoxi, alcanoilamino, alcanoil (alquilo inferior) amino, alquilsulfonilamino inferior, arilsulfonilamino, alquilsulfonil (alquilo inferior) amina, arilsulfonil (alquilo inferior) amino, alquilcarboxamida 10 inferior, di (alquilo inferior) carboxamida, sulfonamida, alquilsulfonamida inferior, di (alquilo inferior) sulfonamida, alquilsulfonilo inferior, y ariisulfonilo. Como se emplea aquí, el término "composición" tiene el propósito de abarcar un producto que comprende los 15 ingredientes especificados en las cantidades especificadas así como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de una combinación de los ingredientes fl especificados en las cantidades especificadas. El anillo que incluye Y en la fórmula II o el anillo Q en las 20 fórmulas I y III puede ser un anillo aromático o un heterociclo monocíclico o bien puede ser un anillo bicíclico. Cuando más que un Y es C(R2) (R3) , los sustituyentes C de cada Y pueden estar unidos para formar un anillo. Sustituyentes adecuados para los grupos arilo, alquilo, 25 cicloalquilo, heterociclilo o anillo que incluye Y definidos arriba, cuando están presentes, incluyen alcoholes, aminas, heteroátomos, o cualquier combinación de grupos arilo, alquilo, cicloalquilo, o heterociclilo ya sea unidos • directamente o bien a través de enlazadores adecuados. Los 5 enlazadores son típicamente cadenas cortas de 1-3 átomos que contiene cuando combinación de C, C=0, C02, 0, N, S, S=0, S02, como por ejemplo éteres, amidas, aminas, ureas, sulfamidas, sulfonamidas, y similares. En las fórmulas I y III-V, grupos R definidos R1 y R17 10 sustituyen potencialmente sus anillos asociados varias veces. "^-r Para R1, cuando Q es cero, el anillo asociado está insustituido, teniendo hidrógenos en cada posición disponible. De manera similar, para R17, cuando S es cero, el anillo asociado está insustituido, teniendo hidrógenos en 15 cada posición disponible. Por ejemplo, por ejemplo, R1, R2, R3, R5, R7, R11 y R13 en las Fórmulas I-V arriba pueden ser independientemente, sin ^_m limitarse a ellos: fenilo, tienilmetilo, isobutilo, n-butilo, 2-tienilmetilo, 1, 3-tiazol-2-il-metilo, bencilo, tienilo, 3- 20 piridinilmetilo, 3-metil-l-benzotiofen-2-il, alilo, 3- ßetoxibencilo, propilo, 2-etoxietilo, ciclopropilmetilo, bencilsulfanil etilo, bencilsulfonilmetilo, fenilsulfanilmetilo, fenetilsulfanilmetilo, 3- fenilpropilsulfanilmetilo, 4- ( (2- 25 toluidinocarbonil) amino) bencilo, 2-piridiniletilo, 2-(lH- indol-3-il) etilo, lH-bencimidazol-2-?lo, 4-piper?din?lmetilo, 3-hidroxi-4-metoxibencilo, 4-hidroxifenetilo, 4-aminobencilo, fenilsulfonilmetilo, 4- (acetilamino) fenilo, 4-metoxifenil, 4- aminofenilo, 4-clorofenilo, (4- (bencilsulfonil) amino) fenilo, 5 (4- ( etilsulfonil) amino) fenilo, 2-aminofenilo, 2-metilfenilo, isopropilo, 2-oxo-l-pirrolidinilo, 3- (metilsulfanil) propilo, (propilsulfanil)metilo, octilsulfanilmetilo, 3-aminofenil, 4- { (2-toluidinocarbonil) amino) fenilo, 2- ( (metilbencil) amino)bencilo, metilsulfaniletilo, 10 etilsulfanilmetilo, 2-clorobencilo, 2-bromobencilo, 2- • fluorobencilo, 2-cloro-6-fluorobencil, 2-cloro-4- fluorobencil, 2, 4-diclorobencil, 2-cloro-6-metoxibencil, 2- cianobencilo, 2, 6-d?fluorobencilo, 2-cloro-5- (trifluorometil) bencilo, 2-cloro-6-metilbencilo, 2,6' 15 dimetoxibencilo, 2-cloro-5- (metilsulfonil) bencilo, 2-cloro-6- cianobencilo, 2-cloro-6-etoxibencilo, 2-cloro-5- metoxibencilo, 2-cloro-5-fluorobencilo, 5-cloro-2-fl? fluorobencilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, ciclopropilo, terc-butilamino, propilamino, 4-metil-l-piperazinilo, 1- 20 azetidinilo, 4-morfolino, (4-carboxifenil) amino, pivaloilamino, ( (terc-butilamino) carbonil) amino, trifluorometilo, benciloxi, 2- (2-metoxietoxi) etoxi, 2- (2- (2- metoxietoxi) etoxi) etoxi y 2- (2- (2- (2- metoxietoxi) etoxi) etoxi) etoxi. R6 y R8 pueden estar unidos 25 para formar un anillo como por ejemplo, ciclopropilo, ?0. ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-piperidinilo y 4- tetrahidropiranilo, entre otros. R4 y R13 pueden estar unidos para formar un anillo como por ejemplo pirrolidino, 1- • piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-aceto-l-piperazino y 4- morfolino, entre otros. R9 y R10 pueden estar unidos para formar un anillo como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, entre otros. El sustituyente R4 de las fórmulas I-III y el sustituyente R21 de la formula IV arriba, pueden ser, sin limitarse a ellos, 10 1, 3-benzodioxol-5-ilo, 1-naftilo, tienilo, 4-isobutoxifenilo, • 2, 6-dimetilfenilo, aliloxifenilo, 3-bromo-4-metoxifenilo, 4- butoxifenilo, l-benzofuran-2-ilo, 2-tienilmetilo, fenilo, metilsulfanilo, fenilsulfanilo, fenetilsulfanilo, 4-bromo-2- tienilo, 3-metil-2-tienilo, 4, 5-dihidro-l, 3-oxazol-2-ilo, 3- 15 (trifluorometil) fenilo, 4- (trifluorometoxi) fenilo, 2,3- dihidro-1, 4-benzodioxin-6-ilo, 7-metoxi-l, 3-benzodioxol-5- ilo, 3-etoxi-4-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 3,4-ffl dietoxifenilo, 3-etoxifenilo, 3-metoxi-4-metilfenilo, 3,5- dimetoxi-4-metilfenilo, 3-propoxifenilo, 3-butoxifenilo, 3- 20 (2-metixoetoxi) fenilo, 3, 4-dipropoxifenilo, 3- (difluorometoxi) fenilo, 2-naftilo, 3-isopropoxifenilo, 1- metil-lH-indol-5-ilo, 2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-ilo, 1,3- dietil-2-oxo-2, 3-dihidro-lH-bencimidazol-5-ilo, 3- ( trifluorometoxi) fenilo, l-metil-lH-indol-6-ilo, 3- 25 (ciclopropoxi) fenilo, 3- (ciclopropilmetoxi) fenilo, 3- % » -A-J-- * i k? (difluro etoxi) fenilo, 3- (1, 1, 2, 2-tetrafluoroetoxi) fenilo, 1- etil-lH-indol-5-ilo, 3- (dietilamino) fenilo, 6-metoxi-2- naftilo, 3- [ (metilsulfonil) amino] fenilo, 3- [metil (metilsulfonil) amino] fenilo, 3- 5 [etil (metilsulfonil) a mo] fenilo, lH-indol-5-ilo, 3-fluoro-4- metoxifenilo y 3- (difluorometil) fenilo. Los sustituyentes R6 y R8 para las fórmulas I-V arriba pueden ser, sin limitarse a ellos, hidrógeno, butilo, bencilo, benciloximetilo, etilo, propilo, fenilsulfanilmetilo, 10 bencilsulfanilmetilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, • metilo, o bien carboxietilo. R4 y R13 pueden estar unidos para formar un anillo como por ejemplo 1-pirrolidino, 1-piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4- acetil-1-piperazino y 4-morfolino, entre otros. 15 R6 y R8 pueden estar unidos para formar un anillo como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, entre otros. fl R9 y R10 pueden estar unidos para formar un anillo como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y 20 ciclohexilo, entre otros. Abreviaturas Abreviaturas que han sido empleadas en los esquemas y en los ejemplos siguientes son: BOC para t-butoxicarbonilo; EtOAc para acetato de etilo; DMF para dimetilformamida; THF para 25 tetrahidrofurano; Tos para p-toluensulfonilo; DCC para dicíclohexilcarbodiimida; HOBT para 1-h?droxibenzotriazol; TFAA para anhídrido trifluoroacético; NMM para N-metil morfolina; DIPEA para diisopropiletilamina; DCM para dicloruro de metileno; LHMDS para hexametildisilazida de 5 litio; NaHMDS para hexametildisilazida de sodio; CDl para l,l'-carbonildiimidazol; HBTU para hexafluorofosfato de 0- be-?zotriazol-il-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio; EDCI para hidrocloruro de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3- etilcarbodiimida; y TBS para solución salina amortiguada con 10 TRIS. Los aminoácidos son abreviados de la siguiente manera: C que significa L-cisteina; D que significa ácido L- aspártico; E significa ácido L-glutámico; G significa glicina; H significa L-histidina; I significa L-isoleucina; L significa L-leucina; N significa L-asparagina; P significa L- 15 prolina; Q significa L-glutamina; S significa L-serina; T significa L-treonina; V significa L-valina y significa L- triptófano. fl Ejemplos de los procedimientos que pueden ser empleados para sintetizar los compuestos se ilustran a través de los 20 siguientes esquemas. 25 Esquema 1 -n Boe i) DMSO. (COCÍ), -j? Bo Esquema 2 El Esquema 3, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 11. ..jr-»*s'f&.í__í,___._......^__,_. _._ __,,_._*,. . , ,-t, ,»* , .---.-----... - .» .».".. -..-t»r-a--«-?l^^ .j i.i.t i Reflujo 15 Esquema 3 » El Esquema 4, que se muestra abajo, ilustra el E^mplo 12 25 Esquema 4 10 El Esquema 5, que se muéstra abajo, ilustra el procedimiento • del Ejemplo 13. 20 K3Fe(CN)6, KOH, H.- NH, agua, tolueno n-Butanol 38 25 39 40 Esquema 5 El Esquema 6, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el E:emplo 14. 43 Esquema 6 El Esquema 7, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 15.
OMe <r& 0Na NMM, DMF ?rr ? Esquema 7 tra abajo, ilustra el procedimiento El Esquema 8, que se mués descrito en el Ejemplo 16.
Esquema 8 tra abajo, ilustra el procedimiento El Esquema 9, que se mués descrito en el Ejemplo 17.
Esquema 9 tra abajo, ilustra el procedimiento El Esquema 10, que se mués descrito en el Ejemplo 18. 55 Esquema 10 El Esquema 11, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 19. 10 • 15 Esquema 11 El Esquema 12 , que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ej emplo 20 . • Esquema 12 El Esquema 13, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento 25 descrito en el Ejemplo 21 . 58 Esquema 13 El Esquema 14, que se muestra abajo, ilustra el procedimiento descrito en el Ejemplo 22. jo -_,___tí_ ?- ^.^-^¿.--..f.^-»-,.^, . ^4^,^^^^^...-^*^-*.-^^^^^^^^ a) NaHMDS 40° C a 45° C Esquema 14 15 25 iMd ij..t H m f | , , .^.,e*k__?t_r * -*' ^•** Esquema 15 H2, Pd/C, MeOH, AcOH 25 a) NaH, DMSO, temperatura ambiente b) 2-bromohexanoato de etilo Esquema 16 15 25 ^ . "«« -2* Íd?__ ¿__ íam^i_urii_¿_ ~.... - ^-fe^.- .^.fr.^.^..».--^--.!-^^ Esquema 17 Una descripción detallada de la preparación de compuestos representativos de la presente invención se presenta en los ejemplos. 5 Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del juicio médico sano, son adecuadas 10 para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y • animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas y que son conmensuradas con una relación beneficio/riesgo razonable. Sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la 15 técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables con detalles en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 y siguientes. Las sales pueden ser preparadas m situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la presente invención o 20 bien separadamente mediante la reacción de una función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Sales de adición de ácido representativas incluyen, sin limitarse a ellos, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, camforato, 25 camforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isotionato) , lactato, raaleato, metansulfonato, nicotinato, 2-naftelensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluensulfonato y undecanoato. Así mismo, los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilos inferiores tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de din-etilo, dietilo, dibutilo, y dia ilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales co o bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Productos que pueden ser dispersados o solubles en agua o aceite se obtienen de esta forma. Ejemplos de ácidos que pueden eaplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen tales ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y tales ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Sales de adición de bases pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de compuestos de esta invención mediante la reacción de una composición que contiene ácido carboxílico con una base adecuada como por ?L ejemplo el hidróxido, carbonato bicarbonato de un catión metal farmacéuticamente aceptables o bien con amoniaco o bien 5 con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitarse a ellos, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinos térreos tales como sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares así como amoniaco 10 cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, trietila onio, dietilamonio, y etilamonio, entre otros. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de 15 adición de base incluyen etilendia ma, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina, y similares. Formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, rocíos, ungüentos e inhalantes. El compuesto activo es mezclado en 20 condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador requerido, amortiguador o impelente que pueda ser necesario. Formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones se contemplan también dentro del marco de la presente invención. 25 Niveles de dosificación reales de ingredientes activos en las *i _...t¡a_t_ußtjili?í.t -rfaj_ . . L-.-ri- .t. 'Jwn.jte hfa A^iAi .^k .t ».j. S_ ._. „ Jbfc.iifcfc.-ll composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden variar con el objeto de obtener una cantidad del compuesto activo o de los compuestos activos que es efectiva para • lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente 5 particular, composiciones particulares y modo de administración particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la severidad de la condición a tratar y la condición así como la historia médica 10 del paciente en tratamiento. Sin embargo, está dentro del alcance de la presente invención determinar la dosis iniciales del compuesto a niveles más bajos que lo requerido para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado. 15 Cuando se emplea en el tratamiento antes mencionado o bien en otros tratamientos, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención puede emplearse en forma pura o bien, cuando existen estas formas, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente 20 aceptable. Alternativamente, el compuesto puede ser administrado como una composición farmacéutica que contiene el compuesto de interés en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la 25 invención se refiere a una cantidad suficiente del compuesto *á _u.j. & __^ *&, fc^ ? a % -^a ^-pj*,-,. para tratar enfermedades, con una relación beneficio-riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Se entenderá sin embargo que la utilización diaria total de los • compuestos y composiciones de la presente invención será 5 determinada por el médico tratante dentro el alcance del juicio médico sano. El nivel de dosis específica terapéuticamente efectivo para un paciente particular dependerá de varios factores que incluyen el trastorno tratado y la severidad del trastorno; la actividad del 10 compuesto específico empleado; la composición específica # empleada; la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo y dieta del paciente; la hora de la administración, la vía de administración, y la cantidad excretada del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos 15 empleados en combinación o bien de manera coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en la medicina. Por ejemplo, dentro del alcance del especialista en la materia se encuentra el hecho de empezar con dosis de compuesto a niveles menores que los niveles 20 requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta lograr el efecto deseado. La dosis diaria total de los compuestos de esta invención que se administra a un ser humano o a un animal inferior puede 25 estar dentro de un rango de aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 1000 mg/kg/día. Para los propósitos de administración oral, las dosis más preferidas pueden encontrarse dentro del rango de aproximadamente 0.001 a • aproximadamente 5 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria 5 efectiva puede ser dividida en varias dosis para propósitos de administración; por consiguiente, composiciones de dosis unitaria pueden contener cantidades que constituyen la dosis diaria o bien submúltiplos de dichas cantidades. La presente invención ofrece también composiciones 10 farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente • invención formulados juntos con uno o varios vehículos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para administración oral en forma sólida o líquida, para inyección parenteral o para 15 administración rectal. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden ser administradas a seres humanos o bien a otros mamíferos de manera oral, rectal, parenteral, -P intracisternal, intravaginal, intreperitoneal, tópica (en forma de polvos, ungüentos o gotas) , bucal, o bien en forma 20 de un rocío oral o nasal. El término "de manera parenteral" como se emplea aquí, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular . En otro aspecto, la presente invención ofrece una composición 25 farmacéutica que comprende un componente de la presente l _?. _..ü¿.A, ._íd_.... titsá*,-.;. _ .. J. t invenció y un diluyente fisiológicamente tolerable. La presente invención incluye uno o varios compuestos de conformidad con lo descrito arriba formulados en composiciones junto con uno o varios diluyentes, portadores, 5 adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente tolerables o aceptables que se conocen colectivamente aquí como diluyentes, para inyección parenteral, para administración intranasal, para administración oral en forma sólida o líquida, para administración rectal o tópica, entre otras 10 formas de administración. La composición puede también administrarse a través de un catéter para administración local en un sitio blanco, a través de un stent intracoronario (un dispositivo tubular que consiste de una malla de alambre fino) , o bien a través de 15 polímero biodegradable. Los compuestos pueden también formar complejos con ligandos como por ejemplo anticuerpos, para administración dirigida. Composiciones adecuadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o 20 emulsiones fisiológicamente aceptables, estériles, acuosas o no acuosas, y polvos estériles para la reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos adecuados, acuosos y no acuosos, incluyen agua, etanol, polioles 25 (poliolglicol, polietilenglicol, glicerol, y similares) , aceites vegetales (como pfr ejemplo aceite de oliva) , esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo, así como mezclas adecuadas de los mismos. • Estas composiciones pueden contener también adyuvantes tales 5 como conservadores, agentes humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse a través de varios agentes antibacterianos y fúngales, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, y similares. Puede ser también deseable incluir dfc 10 agentes isotónicos como por ejemplo azúcares, cloruro de sodio y similares. Una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede efectuarse a través del uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. 15 Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol, y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, o mezclas de 20 estas sustancias, y similares. Una fluidez adecuada puede ser mantenida, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de dispersiones, y mediante el uso de 25 surfactantes. ""*- — --i-.---.--^- . - *_*_. _*.,_ .._ís__&... » „ , - í.rs_ j. i. _. . .í.
En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse a través del uso de una suspensión líquida de un 5 material cristalino o amorfo con una baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende después de su velocidad de disolución lo que a su vez puede depender del tamaño de cristales y de la forma cristalina. Alternativamente, una absorción retardada de un fármaco 10 administrado de manera parenteral se logra mediante la • disolución o la suspensión del fármaco en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se elaboran mediante la formación de matrices de microcápsulas del fármaco en 15 polímeros biodegradables tales como poliláctido- poliglicólido. Según la proporción entre fármaco y polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede ? controlar la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y 20 poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de tipo depósito se preparan también mediante el atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por 25 ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene las hJMBáa*^.-..^Ajj.^.,..,....^¡ai>tt„A .B¿)A¿?Ai-B .Ji=ai-AMJii bacterias o bien mediante la incorporación de agentes de esterilización en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril o bien otro medio inyectable estéril justo antes del uso. Formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En estas formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo citrato de sodio o bien fosfato dicálcico y/o a) rellenadores o extendedores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglomerantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar- agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humedecimiento tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, sulfato de laurilo sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación t.i ií_ »». A*?Íitb_Íu¡n_ii£-?_ • " <-**-»* puede comprender también agentes de amortiguamiento. Composiciones sólidas de un tipo similar pueden también emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina blanda y rellenadas duras utilizando excipientes tales como lactosa a azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas sólidas de dosificación de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos pueden prepararse con revestimientos y cascarones tales como revestimientos entéricos o bien otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación de sustancias farmacéuticas. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificación y pueden también tener una composición tal que liberan el ingrediente activo o los ingredientes activos solamente, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente de manera retardada. Ejemplos de composiciones integradas que pueden emplearse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada, en caso apropiado, con uno o varios de los excipientes mencionados arriba. Formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas líquidas de dosificación pueden contener diluyent^ inertes comúnmente empleados en la técnica tales como, por ejemplo, agua o bien otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de 5 etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (particularmente aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de germen, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de ajonjolí), glicerol, alcohol 10 tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y esteres de ácidos • grasos de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes de buraedecimie to, emulsificantes y agentes de suspensión, 15 endulzantes, saborizantes y perfumes. Composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden ser preparados mediante ? la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes tales como manteca de cocoa, 20 polietilenglicol, o bien una cera para supositorios que están en estado sólido a temperatura ambiente pero en estado líquido a temperatura corporal y por consiguiente se derriten en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. 25 Los compuestos de la presente invención pueden también Ülá-i-ii -nmujK , „.., __.. . . ^......-t ..»^,, ?___________ ...-,At«.^ administrarse en forma ¡de liposomas. Como se sabe en la técnica, los liposomas son generalmente derivados de fosfolípidos o bien otras sustancias lípidas. Los liposomas • son formados por cristales líquidos hidratados monolaminares 5 o multilaminares dispersados en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas puede empleare. Las presentes composiciones en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, 10 conservadores, excipientes y similares. Los líquidos preferidos son fosfolípidos naturales y sintéticos así como fosfatidilcolinas (lecitinas) empleadas separadamente o conjuntamente . Métodos para formar liposomas son bien conocidos en la 15 técnica. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology (Métodos en Biología Celular) , Volumen XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), página 33 y siguientes. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" como se emplea aquí representa los profármacos de los compuestos de 20 la presente invención que, dentro del marco del juicio médico sano, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores son toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesiva y similares, en comparación con una relación beneficio/riesgo razonable, y 25 efectivas para su uso contemplado, así como las formas »(!£; ¡ --* Í ? .. A 1 j__¿__£ .._.5,-i. .i. ,_ , , zwiteriónicas, en caso posible, de los compuestos de la invención. Profármacos de la presente invención puede ser ? transformados rápidamente in vivo en el compuesto de origen de la fórmula antes mencionada, por ejemplo por hidrólisis en 5 la sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Híguchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Pro-fármacos como Sistemas de Administración Novedosos), Volumen 14 de la serie de Simposio A.C.S, y en Edward B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (Vehículos fc 10 Bioreversibles en Diseño de Fármacos) , American Pharmaceutical Association y Pergamon Press (1987), que se incorporan aquí por referencia. Los compuestos de la presente invención que son formados por conversión in vivo de un compuesto diferente del administrado 15 a un mamífero están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de .al presente invención pueden existir como estereoisómeros en donde centros asimétricos o quirales están presentes. Estos estereoisómeros son "R" o "S" según la 20 configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Estereoisómeros individuales 25 de compuestos de la presente invención pueden ser preparados enm de manera sintética a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirales o bien mediante la preparación de mezclas racémicas seguido por resolución bien conocidas por parte de 5 una persona con conocimientos normales en la materia. Estos métodos de resolución se ejemplifican mediante (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación del producto -á^ 10 ópticamente puro a partir del auxiliar o bien (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos o bien columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas 15 hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención. En otro aspecto, la presente invención contempla un proceso 20 para inhibir la unión de a4ß? integrina en VCAM-1. Un proceso de la presente puede emplearse ya sea in vitro o in vivo. De conformidad con un proceso de la presente invención, una célula que expresa a4ß? integrina es expuesta a una célula que expresa VCAM-1 en presencia de una cantidad inhibidora 25 efectiva de un compuesto de la presente invención.
Una célula que expresa ®u _% integrina puede ser un leucocito que ocurre en la naturaleza, un astocito o bien otro tipo de células que expresan naturalmente a4ß? integrina en la ^ superficie de la célula, o bien una célula transfectada con 5 un vector de expresión que contiene un polinucleótido (por ejemplo, ADN genómico o bien ADNc) que codifica a4ß? integrina. En una modalidad especialmente preferida, una a4ß? integrina está presente en la superficie de un leucocito sanguíneo como por ejemplo monocito, linfocito o granulocito 10 (por ejemplo, un eosinófilo o bien un basófilo) . Una célula que expresa VCAM-1 puede ser una célula que ocurre naturalmente (por ejemplo, una célula endotelial) o bien una célula transfectada con un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica VCAM-1. Métodos para la 15 producción de células de transfectadas que expresan VCAM-1 son bien conocidas en la técnica. Cuando existe VCAM-1 en la superficie de la célula, la expresión de VCAM-1 es inducida de preferencia por citocinas inflamatorias tales como factor a de necrosis tumoral, 20 interleucina-4 e interleucina-lß. Cuando las células que expresan a4ß? integrina y VCAM-1 se encuentran en un organismo vivo, un compuesto de la presente invención se administra en una cantidad efectiva al organismo vivo. De preferencia, el compuesto se encuentra en una 25 composición farmacéutica de esta invención. Un proceso de la presente invención es e^jecialmente útil para el tratamiento de enfermedades asociadas con migración con controlada de células sanguíneas blancas hacia tejido dañado. Tales m enfermedades incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, asma, 5 aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis Múltiples, lupus, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto, diabetes de tipo I, leucemia, así como cáncer del cerebro. La administración se logra de preferencia por forma intravascular, subcutánea, F 10 intranasal, transdérmica u oral. La presente invención ofrece también un proceso para inhibir selectivamente el enlace de a4ß? integrina con una proteína que comprende la exposición de la integrina a la proteína en presencia de una cantidad inhibidora efectiva de un compuesto 15 de la presente invención. En una modalidad preferida, la a4ß? integrina es expresada en la superficie de una célula, ya sea una célula que ocurre naturalmente c bien una célula transformada para expresar a4ß? integrina. La proteína a la cual se une aß. integrma puede ser 20 expresada ya sea en la superficie de una célula o bien puede ser parte de la matriz extracelular. Proteínas especialmente preferidas son fibronectina o invasina. La capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir el enlace se describe con detalles a continuación en 25 los ejemplos. Estos ejemplos se presentan para describir modalidades preferidas y utilidades de la invención y no pretenden limitar la invención a menos que es establezca lo contrario en las reivindicaciones anexas. Ejemplo 1 El compuesto 8, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R,S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil) hexanoilamino) propanoico, de la estructura mostrada a continuación, fue sintetizado de la siguiente manera. 8 Las estructuras de los compuestos identificados por número en este E emplo se encuentran en el Esquema 1 arriba. Paso 1 : A una solución de 540 mg de una sal de hidrocloruro de éster metílico de ácido 2-aminohexanoico 1 en 20 ml de cloruro de metileno fue lavada con bicarbonato de sodio saturado en exceso. La capa orgánica fue separada, secada en su fase de magnesio, y concentrada en vacío para proporcionar 365 mg de éster metílico de ácido 2-aminohexanoico en forma de un aceite incoloro. Este material fue combinado con 5 ml de benceno, 0.28 ml de propionaldehído, y sulfato de magnesio en exceso. Después de agitación durante 15 minutos, la mezcla 5i* de la reacción fue filtrada y concentrada in vacuo para proporcionar 420 mg de compuesto 2 en forma de un aceite • incoloro. El compuesto 2 fue empleado directamente sin 5 purificación adicional. Paso 2: A una solución enfriada con baño de hielo de 1050 mg del compuesto 2 en 10 ml de dietiléter, bajo una atmósfera de nitrógeno positiva, se agregó 0.80 ml de trietilamina y una solución de 964 mg de cloruro de 3-fenilpropanoilo en 2 ml de 10 dietiléter. El baño de hielo fue removido y la mezcla de la reacción fue agitada durante 30 minutos. La mezcla de la reacción fue después concentrada en vacío y los materiales residuales fueron separados adicional ente por cromatografía en gel de sílice empleando 15% acetato de etilo/hexano como 15 el eluyente para proporcionar 468 mg del compuesto 3 en forma de un aceite incoloro. Compuesto 3: XH NMR (CDC13) : d 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H) , 1.26 (m, 4H) , 1.68 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 3H) , 1.74 (m, 1H) , 1.97 (m, 1H) , 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 2.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 4.96 (dd, J = 10.1, 20 5.3 Hz, 1H) , 5.32 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H) , 6.13 (dd, J = 13.9, 1.1 Hz, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 7.25 ( , 3H) . Paso 3: Se agregó N, N-dimetilformamida (1.63 ml) gota a gota a un frasco enfriado con hielo que contenía 4.57 ml de oxicloruro de fósforo sellado bajo una atmósfera de nitrógeno 25 positiva. Después de 5 minutos, la solución de la reacción fue canulada en un fraSßp . que contenía 2.22 gm del compuesto 3. Esta mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno positiva durante 2 horas y después ^^ calentada a una temperatura de 75°C durante 46 horas. La 5 mezcla de la reacción de color oscuro fue vaciada en hielo y mezclada con un exceso de carbonato de sodio y acetato de etilo. La mezcla fue saturada con cloruro de sodio y la capa orgánica fue separada. La capa acuosa fue extraída (3 x 100 ml) con acetato de etilo. Los materiales orgánicos combinados ^ 10 fueron secados en sulfato de magnesio y concentrados en vacío para proporcionar 1.70 gm de un aceite de color oscuro. La extracción con cloruro de metileno (3 veces) de la capa acuosa proporcionó 200 mg adicionales de material después de secado (MgS04) y condensación en vacío. Los aceites 15 residuales combinados fueron purificados adicionalmente por cromatografía en gel de sílice empleando 20% - 25% acetato de etilo/hexano como diluyente para proporcionar 815 mg del compuesto 4 en forma de un aceite de color amarillo. Compuesto 4: XH NMR (CDC13) : d 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.18 20 (m, 1H), 1.31 (m, 3H) , 1.87 (m, 1H) , 2.00 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.16 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.85 (br.s. 2H) , 5.57 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H) , 6.82 (br.s, 1H) , 6.94 (br.s, 1H) , 7.23 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) . Paso 4 : A una solución de 86 mg de compuesto 4 en 3 ml de 25 tetrahidrofurano se agregó 1 ml de hidróxido de sodio 2N y 2 ml de metanol. Después de terminar la hidrólisis, la mezcla de la reacción fue acidificada con ácido clorhídrico 2N y saturada con cloruro de sodio. La mezcla fue extraída 3 veces con acetato de etilo y los extractos combinados fueron 5 secados con sulfato de magnesio y concentrados en vacío para proporcionar 80 mg del compuesto 5 en forma de un aceite de color amarillo claro. Compuesto 5: H NMR(CDC13) : d 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.18 ( , 1H) , 1.33 (m, 3H) , 2.04 (d, J = 0.7 Hz, 3H) , 2.07 (m, 1H) , 2.27 (m, 1H) , 3.86 (d, J = 16.1 Hz, 10 1H), 3.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H) , 5.04 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (br.s, 1H) , 6.98 (br.s, 1H) , 7.23 (m, 3H) , 7.31 (m, 2H) . Paso 5 : A una solución de 80 mg de compuesto 5 en 1 ml de N-,M-dimetilformamida a temperatura ambiente y bajo una 15 atmósfera positiva de nitrógeno, se agregaron 78 mg de (S)- compuesto 6, 0.057 ml de diisopropiletilamina, y 137 mg de HKJT. La mezcla fue agitada durante 16 horas y después mezclada con 1:1 acetato de etil/hexano. La mezcla fue lavada con ácido clorhídrico 2N, bicarbonato de sodio saturado, agua 20 (2 veces) y finalmente salmuera. La solución resultante fue secada en sulfato de magnesio y concentrado en vacío para proporcionar 156 mg de un aceite de color amarillo. Este material fue purificado adicionalmente por cromatografía en gel de sílice empleando 25% de acetato de etilo como eluyente 25 para proporcionar 109 mg del compuesto 7 en forma de un fe*"**íSf? 'Sí • aceite incoloro. Compuesto 7: (diastereómero menos polar): H NMR (CDCI3) : d 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.18 (m, 1H), 1.30 (m, 3H) , 1.78 ( , 1H) , 2.02 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.14 (m, 1H) , 2,57 (dd, J = 15.4, 7.1 Hz,lH), 2.66 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H) , 3.86 (br.s, 2H) , 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H) , 5.17 (m, 1H) , 5.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 5.93 (s, 2H) , 6.72 (m, 2H) , 6.74 (m, 1H) , 6.90 (m, 1H) , 7.11 (br.s, 1H), 7.23 (m, 3H) , 7.30 (m, 2H) , 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H) . Paso 6: Una solución compuesta de 109 mg de compuesto 7, 3 ml tetrahidrofurano, 1 ml de hidróxido de sodio 2N, y 2 ml de metanol fue agitada a temperatura ambiente hasta completar la hidrólisis. La mezcla fue luego diluida con agua y extraída con éter dietílico. La capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico 2N y extraída (3 veces) con acetato de etilo. Los extractos combinados fueron secados con sulfato de magnesio y concentrados en vacío para proporcionar 103 mg de compuesto 8, una mezcla diastereoisomérica 1:1, en forma de una espuma blancuzca. La mezcla diastereoisomérica fue separada por HPLC de fase reversa empleando un gradiente 30-55% acetonitrilo/agua para proporcionar el compuesto 9 (R,S) y el compuesto 10 (S,S). El compuesto 9 {diastereómero más polar) : H NMR (CD3SOCD3) : d 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H) , 1.13 (m, 2H) , 1.26 (m, 2H) , 1.76 ( , 1H) , 1.96 (s superponiendo m, 4H) , 2.62 (dd, J = 15.8, ?A.k _i.á? iái_*_.t« 1 «tti-.,..,. ?_.. . , _ . ^.^^.M^, ^ , .^.y^ » '" 6.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, ^ = 15.8, 8.4 Hz, 1H) , 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H) , 5.09 (m, 1H) , 5.47 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H) , 6.71 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.30 (m, 6H) , 8,70 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . Compuesto 10: (diastereómero menos polar) NMR (CD3SOCD3) : d 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.01 (m, 2H) , 1.20 (m, 2H) , 1.98 (br.s., 3H) , 2.60 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H) , 2.68 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 8.0, 7.7, 7.0 Hz, 1H) , 5.51 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H) , 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.0 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 7.18 (m, 1H) , 7.25 ( , 4H) , 7.38 (m, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 12.08 (br.s, 1H) .
Ejemplo 2 El compuesto 12, ha sido (3S) -3- ( (2R,2) -2- (3-bencil-5-metil- 2-oxo-l (2H) -piridinil) exanoilamino) -3- (2, 3-dihidro-l- benzofuran-5-il) propanoico, ilustrada abajo, fue sintetizada de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 1, 12 excepto aquel compuesto A, mostrado abajo, fue substituido por el compuesto 6 en el paso 5.
Ejemplo 3 El compuesto 13, ácido (3S) -3- ( (2R, S) -2- (3-bencil-5-metil-2- oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoilamino) -3- (4- metilfenil) propanoico, mostrado abajo, fue obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, u excepto que el compuesto B, mostrado abajo, fue substituido por el compuesto 6 en el paso 5.
E j emplo 4 El compuesto 14, ácido (3S) -3- ( (2R, S) -2- (3-benc?l-S-metil-2- oxo-l(2H) -pirid?ml)hexanoilam?no)-3- (4- f luorof enil) propanoico, mostrado abajo, fue obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 1, excepto que el compuesto 11, mostrado aba:o, fue substituido por el compuesto 6 en el paso 5. 11 Ejemplo 5 El compuesto 15, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R,S) -2- (3- (4-metoxibencil) -5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil) hexanoilamino) propanoico, mostrado abajo, puede ser obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 1, 15 excepto que cloruro de 3- (4-metoxifenil) -propanoilo debe estar substituido por cloruro de 3-fenilpropanoilo en el paso 2. Ejemplo 6 El compuesto 16, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R,S) -2- (3- (4-metilbencil) -5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil) exanoilamino) propanoico, mostrado abajo puede ser obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, 16 excepto que cloruro de 3- (4-metilfenil) -propanoilo debe estar substituido por cloruro de 3-fenilpropanoilo en el paso 2.
Ejemplo 7 El compuesto 17, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3- (4-fluorobencil) -5-metil-2-oxo-l (2H) - i_i-.lfa.ii --,*- .... -M.^. ___.__- ..... i...: • ___.^&%t± .. z . ?. .---* ... ... __._-__-___. ^ i t . piridinil) hexanoilamino) propanoico mostrado abajo, fue obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, 17 10 excepto que cloruro de 3- (4-fluorofenil) -propanoilo fue substituido por cloruro de 3-fenilpropanoilo en el paso 2. Ejemplo 8 El compuesto 18, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R,S) -2- (3- (4-clorobencil) -5-metil-2-oxo-l (2H) - 15 piridinil) hexanoilamino) propanoico, mostrado abajo, fue obtenido por el procedimiento del Ejemplo 1, ^-P 18 excepto que cloruro de 3- ( 4-clorofenil) -propanoilo fue 2S substituido por cloruro de 3-fenilpropanoilo en el paso 2.
Ejemplo 9 El compuesto 19, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- í |2R,S) -2- (3- (3-clorobencil) -5-metil-2-oxo-l (2H) - • piridinil) hexanoilamino) propanoico, mostrado abajo fue 5 obtenido por el procedimiento iel Ejemplo 1, 10 19 • excepto que cloruro de 3- (3-clorofenil) -propanoilo fue substituido por cloruro de 3-fenilpropanoilo en el paso 2. Ejemplo 10 15 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [2-oxo-3- (2-tienilmetil) -1- imidazolidinil] hexanoil } amino) propanoico (20) Paso Uno: A una solución de 6 (680 mg, 2.87 mmoles) y N-terc- butoxicarbonil-L-norleucina (696 mg, 3.01 inmoles) en DMF 20 (14.4 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregaron secuencialmente N,N- diisopropiletila ina (0.52 ml, 3.0 mol) y BUT (1.25 g, 3.3 emoles) . La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y después diluida con una mezcla 25 1:1 de hexanos: acetato de etilo y lavada con HCl 2N, H20, NaHCo3, H20 (3 veces) y salmuera. La fase orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 22 (1.27 g, 98%) en forma • de un sólido de color amarillo claro. 5 Paso Dos : A un frasco que contiene 22 (1.27 g, 2.82 mmoles) sellado con un septo de hule a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó a través de una jeringa HCl (7.2 mg, 4.0 M en dioxano, 28.8 mmoles) . El aguja de nitrógeno fue removida y la mezcla en el frasco sellado 10 fue agitado durante 1 hora. La mezcla fue diluida con CH2C12 y • lavada con NaHC03 saturado. La fase orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 23 (892 mg, 90%) en forma de un aceite de color amarillo. 15 Paso Tres: A una solución de etanolamina (1.70 g, 27.8 mmoles) y 2-tiofencarboxaldehído (0.52 ml, 5.6 mmoles) en 1, 2-dicloroetano (22 ml) a temperatura ambiente bajo una « atmósfera seca de nitrógeno, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (1.66 g, 7.8 mmoles). La mezcla resultante fue 20 agitada a temperatura ambiente durante la noche y después diluida con CH2C12 y lavada con una mezcla 1:1 de NaHC03 saturado y salmuera. La fase acuosa fue extraída con CH2C12 y las fases orgánicas fueron combinadas, secadas en MgS04 y filtradas. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida 25 para proporcionar 24 (840 mg, 97%) en forma de un aceite de ¿ SLAM****.^ ¿ >.„ ? . . .... , ,_^^A^, ,. .,,..„ .^, color amarillo. Paso Cuatro: Una solucistt de aminal 24 (840 mg, 5.41 mmoles) en metanol (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante • 30 minutos, enfriada a 0°C y después se agregó borohidruro de 5 sodio (106 mg, 2.8 mmoles). Se permitió que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y la mezcla fue después agitada durante 1 hora. La mezcla fue enfriada por adición gota a gota de agua y después diluida con CH2CL2 y una mezcla 1:1 de NaHC03 saturado y salmuera. La fase acuosa fue J^ 10 extraída con CH2C12 (2 veces) y las fases orgánicas fueron combinadas, secadas en MgS04 y filtradas. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 25 (420 mg, 49%) en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido. 15 Paso Cinco: Una solución de 25 (420 mg, 2.67 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (650 mg, 2.98 mmoles) en CH2C12 (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente ba:o una atmósfera seca de nitrógeno durante 20 minutos y después concentrada. El residuo fue filtrado a través de gel de sílice, eluyendo 20 con 7:3 hexanos: acetato de etilo incrementando a 3:2 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 26 (610 mg, 88%) en forma de un aceite viscoso incoloro. Paso Seis: A una solución de metilsulfóxido de metilo (0.49 ml, 6.9 mmoles) en CH2C12 (11 ml) enfriada a -78°C bajo una 25 atmósfera seca de nitrógeno, se agregó a través de una •J¿'"-' -•- Tft?ir J"-je >j,-*-gtt*¿: jeringa cloruro de oxalilo (1.7 ml, 2.0 M en CH2C12, 3.4 paaoles) . La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de -78°C durante 15 minutos y después se agregó una solución de 26 (590 mg, 2.3 mmoles) en CH2C12 (10 ml) por cánula junto 5 con un enjuague de CH2C12 (5 ml) . La mezcla fue agitada a una temperatura de -78 °C durante 30 minutos, trietilamina (0.96 ml, 6.9 mmoles) se agregó y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla fue diluida con CH2C12 y lavada con NaHC03 saturado. La fase orgánica fue secada en 10 MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 27 (630 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material fue utilizado sin purificación. Paso Siete: A una solución de 27 (102 mg, 0.40 mmol) y 23 15 (140 mg, 0.40 mmol) en 1, 2-dicloroetano (4 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (119 mg, 0.56 mmol). La mezcla flp resultante fue agitada durante 2 horas, y después fue diluida con acetato de etilo y lavada con NaHC03 saturado y salmuera. 20 La fase orgánica fue secada en MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 28 (232 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este material fue utilizado sin purificación. Paso Ocho : A un frasco que contenía 28 (232 mg de material 25 crudo, 0.40 mmol de nivel teórico del paso previo) sellado *H*. "--si#,-. 83 con un septo de hule a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seca, HCl (1.95 ml, 4.0 M en dioxano, 7.8 minóles) fue agregado a través de una jeringa. La aguja de nitrógeno fue removida y la mezcla en el frasco sellado fue 5 agitado durante 15 minutos. La mezcla fue diluida con CH2C12 y lavado con una mezcla 1:1 de NaHC03 saturado: salmuera. La fase orgánica fue secada en MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 29 (180 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro. Este 10 material fue empleado sin purificación. Paso Nueve: A una solución de 29 (180 mg de material crudo, 0.40 mmol de nivel teórico previo) en 1,2 dicloroetano (3.7 ral) a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó carbonildiimidazol (66 mg, 0.41 mmol). 15 La mezcla fue calentada a temperatura de 50°C (temperatura de baño de aceite) durante 1 hora, y después concentrada. El residuo fue absorbido en acetato de etilo y lavado con HCl 2N, H20, NHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica fue secada en MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado 20 bajo presión reducida. El residuo fue filtrado a través de gel de sílice eluyendo con 3:2 hexanos: acetato de etilo incrementando a 1:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 30 (114 ml, 55% para 3 pasos) en forma de un aceite incoloro. 25 Paso Diez: A una solución de 30 (114 mg, 0.22 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se agregaron NaOH (1 ml, 2N en H20, 2 mmoles) y metanol (suficiente para proporcionar una solución clara, aproximadamente 2 ml) . La mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos, después fue diluida con agua y extraído con éter. La fase acuosa fue acidificada con HCl (2N) y extraído con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con salmuera, secada en MgS0 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 20 (111 mg, 100%) en forma de una espuma blanca. ^ NMR (400 MHz, CD3SOCD3) d 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.09 (m, 2H), 1.25 (m, 2H) , 1.48 (m, 1H) , 1.64 (m, 1H) , 2.61 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H) , 2.70 (dd, J = 15.8, 8.0 Hz, 1H) , 3.20 (m, 2H) , 3.50 (m, 1H) , 4,27 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1H) , 4.38 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 4.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H) , 5.08 (ddd, J = 8.1, 8,0, 7.0 Hz, 1H) , 5.91 (s, 2H) , 6.76 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 1.5 Hz, " 1H) , 6.99 (m, 2H) , 7.43 (dd, J = 4.4, 1.8 Hz, 1H) , 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H) . Procedimientos sintéticos similares a los descritos arriba pueden utilizarse para obtener los siguientes compuestos: ácido <3S) - (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (2- tienilmetil) tetrahidro-1 (2H) - pirimidinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-4- (2-tienil) -3- (2- tienilmetil) tetrahidro-1 ( (2H) - ÍJ?i?L__? i_. .»<.*« ¡fa.. , un-Wta» j--. tu i j <É, i pirimidinil) hexanoil) amino) propanoico y ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (2-t?enilmetil) -1,3-diazepan-1-il) hexanoil) amino)propanoico. Ejemplo 11 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- {2-OXO-3- (fenilcarbonil) -1 (2H) -piridinil]hexanoil lamino) propanoico (31) . 31 Paso Uno: Una solución de 25 (541 mg, 1.54 mmoles) y benzoilacetato de etilo (0.53 mg, 3.09 mmoles) en tolueno (15 ml) fue calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla resultante fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado a partir de hexanos/CH2Cl2 para proporcionar un compuesto 32 en forma de un sólido amarillo pálido (310 mg, 40%) . Paso Dos: A una solución de 32 (851 mg, 1.17 mmoles) en etanol (absoluto, 6.8 ml) y ácido acético (glacial, 0.34 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó a través de una jeringa 3- (dimetilamino) acroleína (1.02 ml, 10.2 mmoles). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante la noche, enfriada a temperatura ambiente y diluida con acetato de etilo. Esta mezcla fue lavada con HCl (2N, dos veces) y salmuera. La fase orgánica fue secada en 5 MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificada por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 3:2 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 33 (476 mg, 52%) en forma de un aceite de color amarillo claro. 10 Paso Tres: A una solución de 33 (115 mg, 0.22 mmol) en THF (6 • mi) a temperatura ambiente, se agregaron NaOH acuoso (2N, 2 mi) y metanol (4 ml) . La solución resultante fue agitada durante 15 minutos, diluida con agua y extraída con Et20. La fase acuosa fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con 15 acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera, secada en MgS0 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar ácido ? (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [2-oxo-3- (fenilcarbonil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) propanoico 20 (31, 100 mg, 92%) en forma de una espuma de color amarillo. rH NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.08 (m, 2H), 1.25 (m, 2H) , 1.80 (m, 1H) , 1.93 ( , 1H) , 2.61 (dd, J= 15.8, 6.8 Hz, 1H) , 2.68 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H) , 5.49 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 6.24 25 (t, J = 7 . 0 Hz , 1H) , 6 . 78 (dd, J = 8 . 1 , 1 . 4 Hz, 1H) , 6 . 84 (d, <f áafisháae . % - *__* .
J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H) , 7.70 (m, 3H) , 7.97 (dd, J = 7.0, 2.2 f Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 12.11 (br.s, 1H) . Ejemplo 12 5 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- ( { (2S) -2- [2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) - piridinil] hexanoil lamino) propanoico (34) . 34 15 Paso Uno: A una solución de 33 (88 mg, 0.17 mmol) en etanol (absoluto, 4 ml) a temperatura ambiente, se agregó NaBH4 (12.5 mg, 0.33 mmol). La mezcla resultante fue agitada r durante 20 minutos y después enfriada con HCl (2N, 2 ml) . La mezcla resultante fue diluida con agua y acetato de etilo y 20 la capa orgánica fue lavada con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 35 (85 mg, 96%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. Este material fue utilizado sin 25 purificación. isa ¿ -t¡.« ?|Lulj- jÉaü-..
Paso Dos: A una solución de 35 (35 mg, 0.16 mmol) en acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó Pd/C (10% con base en peso seco, Degussa tipo E101 NE/W, aproximadamente 50% de contenido de agua, 36 mmoles) la atmósfera fue remplazada con hidrógeno (cambio entre vacío e hidrógeno a partir de un balón cinco veces) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 1.5 horas. La mezcla fue filtrada *a través de Celite y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 7:3 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 36 (36 mg, 39%) en forma de un aceite incoloro. Paso Tres: A una solución de 36 (32 mg, 0.062 mmol) en THF (3 ml) a temperatura ambiente, se agregaron NaOH acuoso (2N, 1 ml) y metanol (2 ml) . La solución resultante fue agitada durante 15 minutos, diluida con agua y extraída con Et?0. La fase acuosa fue acidificada con HCl (2N) y fue extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue recogido en acetonitrilo (3 ml) y agua (5 ml) y la mezcla fue liofilizada para proporcionar ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{{ (2S) -2- [2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino) propanoico (34, 31 mg, 100%) en forma de un polvo blanco. H NMR (400 MHz, CD3S02CD3: d 0.76 3y* , At-feli '"•'•»tfe* , & .,- -.. >„ ,....^....:. I-JU....*..* (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H) , 1.22 ( , 2H) , 1.70 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H) , 2.60 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H) , 2.68 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H) , 5.54(dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 6.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H) , 7.18 ( , 1H) , 7.26 (m, 4H) , 7.59 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H) , 8.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 12.11 (br.s, 1H) . Ejemplo 13 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- [ ( (1- [2- oxo-3-( fenilmetil) -1 (2H) - piridinil] ciclohexil}carbonil) amino] propanoico. Paso Uno : A una solución de 3-benc?lp?rid?na (1.65 g, 7.77 -minóles) en acetona (3.5 ml) , se agregó l-cloro-2,4- dinitrobenceno (2.00 g, 9.56 mmoles) y la mezcla fue sometida a reflujo durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con acetona y el solvente fue decantado del precipitado. El sólido crudo fue lavado con acetona (2 veces) y dietiléter (1 veces), decantando cada vez para proporcionar 37 (3.57 g, 100%) en forma de un sólido gris. Paso Dos : A una solución de 1-amino-l-hidroximetilciclohexano (0.45 g, 3.5 mmoles) en n-butanol (8.75 ml), se agregó cloruro de N- (2, -dinitrofenil) -3-bencilpiridinio sólido (37, 1.3 g, 3.3 mmoles). La solución resultante fue calentada a reflujo durante 2.5 días bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla fue enfriada, diluida con agua y filtrada. El filtrado fue tornado básico con NH4OH (2 ml) y extraído con acetato de etilo. La capa acuosa fue concentrada hasta sequedad para 5 proporcionar 38 (0.56 g) en forma de un aceite de color amarillo que fue utilizado sin purificación adicional. Paso Tres: A una solución de 38 crudo (0.56 g, 3.5 mmoles teóricos) en agua (10 ml), se agregó gota a gota otra vez de un embudo de adición durante un periodo de 30 minutos a una -^fe 10 temperatura de 0°C, una solución de ferricianuro de potasio (3.3 g, 10 mmoles) en agua (15 ml) . Una solución de KOH (0.76 g, 13.5 mmoles) en agua (5 ml) fue agregada después en 30 minutos. Se agregó tolueno (10 ml) y la solución que agitada durante 1 hora a una temperatura de 0°C. Las capas fueron 15 separadas, y la capa acuosa fue extraída otra vez con tolueno. Los extractos combinados fueron secados en Na2S04 y filtrados y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice, eluyendo con 7:13 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 20 39 (20 mg, 1.9%, dos pasos). Paso Cuatro: A una suspensión de 39 (20 mg, 0.068 mmol) en KOH acuosa (1M, 0.70 ml) , se agregaron persulfato de potasio (0.073 g, 0.270 mmol), y cloruro de rutenio (III) ( 1 mg, catalítico) y THF (0.25 ml) . La mezcla fue agitada durante 1 25 hora y extraída con diclorometano. La capa acuosa fue acidificada y extraída con acetato de etilo (3 veces) los extractos de acetato de etilo fueron combinados y secados en MgS04 y filtrados. El filtrado fue concentrado bajo presión • reducida para proporcionar 40 (0.0148 g, 70%) en forma de un 5 sólido de color canela. Se preparó ácido (3s) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3- [ ( { 1- [2-oxo- (fenilmetil)-l-(2H)- piridinil] ciclohexil }carbonil) amino]propanoico a partir de 40 de conformidad con los procedimientos descrito en el E emplo 10 1. H NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 1.40 (m, 4H) , 1.68 ( , 2H) , • 2.04 (m, 2H) , 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H) , 3.67 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J - 15.2 Hz, 1H) , 5.12 (m, 1H) , 5.95 ( , 2H) , 6.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H) , 7.10 (d, 15 J = 5.8 Hz, 1H) , 7.20 (m, 5H) , 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H) . Ejemplo 14 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 5- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil }amino) propanoico. 20 Paso Uno : A una mezcla de 41 (preparada de conformidad con procedimientos descritos en el Ejemplo 13, 1.75 g de aceite crudo de color anaranjado, 5.00 mmoles, teóricos) en agua (25 mi) a una temperatura de 0°C se agregó gota a gota a través de un embudo de adición durante un periodo de 30 minutos una 25 solución de ferricianuro de potasio (4.7 g, 14 mmoles) en *?..__d._á.í-,__.: -.&r r.A>-A . . .¿.., .,_ ,£ . . agua (22 ml) . Una solución de KOH (1.1 g, 19 mmoles) en agua (7 ml) fue después agregada durante un periodo de 30 minutos. Se agregó tolueno (15 ml) y la solución fue agitada durante una hora a una temperatura de 0°C. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída otra vez con tolueno. Los extractos combinados fueron secados en NaS04 y filtrados y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue cromatografiado en gel de sílice, eluyendo con 7:13 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 42 (producto mayor, 0.36 g, 29%) y 43 (producto menor, 0.10 g, 7.0%). Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 5- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) propanoico a partir de 42 de conformidad con procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 13. XH NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 1.00 ( , 2H) , 1.20 (m, 2H) , 1.75 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 5.08 (m, 1H) , 5.49 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 6.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H) , 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H) , 7.2 (m, 4H) , 7.28 (m, 4H) , 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 12.10 (br.s, 1H) . Ejemplo 15 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- t (3S)-2, 5-dioxo-3- (fenilmetil) -4- (2-tiofenilmetil) tetrahidro- 1 (2H) -pirazinil] hexanoil}amino) propanoico. Paso Uno: A una solución de éster metílico de fenilalanina i*í li n_i_ _l?t'l__it_k (2.32 g, 12.9 mmoles) en DCE (50 ml) a temperatura ambiente, se agregaron 2-tiofencarboxaldehído (1.2 ml, 12.9 mmoles) y NaBH(OAc), (4.11 g, 19.4 mmoles) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, diluida con CH2C12 (300 5 ml) y lavado con agua (300 ml) . La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 44 (2.78 g, 78%). 10 Paso Dos: A una solución de 44 (1.50 g, 5.45 mmoles) en • metanol (10 ml), tetrahidrofurano (10 ml) y agua (10 ml), se agregó hidróxido de sodio (880 mg, 21.8 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla fue concentrada bajo presión reducida a una solución acuosa y 15 luego liofilizada para proporcionar 45 (1.42 g) . Paso Tres: A una solución de 45 (500 mg, 1.91 mmoles) e hidrocloruro de éster metílico de norleucina (382 mg, 2.10 ? -mmoles) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente, se agregaron hidrocloruro de 1- [3- (dimetilamino) propil] -3-et?lcarbodiimida 20 (401 mg, 2.10 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (238 mg, 2.10 mmoles y 4-metilmorfolina (0.23 ml, 2.10 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y después la mezcla fue recogida en acetato de etilo (200 ml) y lavado con agua (2 veces, 200 ml) . La capa orgánica fue secada en 25 MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 46 (422 mg, 57%) . • Paso Cuatro: A una solución de 46 (415 mg, 1.07 -mmoles), DCE 5 (10 ml) y trietilamina (0.15 ml, 1.07 mmoles) a 0°C, se agregó bromuro de bromoacetilo (0.090 ml, 1.07 mmoles) y la reacción fue calentada a temperatura ambiente y agitada durante 24 horas. La mezcla fue recogida en CH2C1 (150 ml) y lavada con agua (150 ml) . La capa orgánica fue secada en --^fc 10 MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 4:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 47 (381 mg, 70%) . Paso Cinco: A una solución de 47 (375 mg, 0.74 mmol) en THF 15 (8 ml) , se agregó Cs2C03 (360 mg, 1.10 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla fue absorbida en acetato de etilo (150 ml) y lavada con agua (150 ml) . La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. 20 El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con 4:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 48 (1.45 mg, 46%) . Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [ (3S) -2, 5-dioxo-3- (fenilmetil) -4- (2-tiofenilmetil) tetrahidro- 25 1 (2H) -pirazinil] hexanoil}amino) propanoico a partir de 48 de conformidad con procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado: (M-H)" = 604.2 m/z; Encontrado (M-H)" 604.4 m/z. Ejemplo 16 ^ Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 5 3-(fenilmetil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-l- iljacetil} amino) propanoico. Paso Uno: Una mezcla de 1-fluoro-2-nitrobenceno (0.50 g, 3.54 maoles) , bencilamina (0.38 g, 3.54 mmoles) y K2C03 (0.98 g, 7.08 mmoles) en DMF (10 ml) fue agitada a temperatura 10 ambiente durante la noche. La mezcla fue después dividida • entre EtOAc y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado hasta sequedad para proporcionar 49 (0.79 g, 98%) en forma de un sólido de color anaranjado. 15 Paso Dos: A una solución de 49 (0.79 g, 3.5 mmoles) en etanol (7.0 ml) y ácido acético (7.0 ml) a temperatura ambiente, se agregó polvo de Fe (2.44 g, 34.6 mmoles) y la suspensión fue fl agitada vigorosamente a una temperatura de 40°C hasta que cromatografía de capa delgada indicara un consumo completo de 20 49. La mezcla fue filtrada a través de Celite, lavando con cloroformo. El filtrado fue diluido con bicarbonato sodio saturado y la capa de cloroformo fue secada en Na2S04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice 25 (4:1 incrementando a 1:1 hexanos: acetato de etilo) para ÍáÁ.é.á.é_á¡MM*_i _ _._t___U_i_._. proporcionar el compuesto 50 (0.35 g, 50%). Paso Tres: Una solución de 50 (0.25 g, 1.26 mmoles) y CDl (0.22 g, 1.4 mmoles en CH2C12 (12 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con HCL ÍN (3 veces) y salmuera. La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 51 (0.23 g, 82%) en forma de un sólido de color café. Paso Cuatro: A una solución de 51 (0.19 g, 0.85 mmol) en DMF anhidra (5 ml) a una temperatura de 0°C, se agregó NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.044 g, 1.1 mmoles).
La mezcla fue agitada a una temperatura de 0°C durante 10 minutos antes de la adición de bromoacetato de etilo (0.21 g, 0.13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla fue vaciada en agua con hielo y extraída con EtOAc (2 veces) . La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 52 (0.25 g, 95%) en forma de un sólido de color café. Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2-oxo-3-(fenilmetil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-l-il] acetil} amino) propanoico a partir de 52 de conformidad con procedimientos descritos en el Ejemplo 1. 1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) : d 2.79 (m, 2H) , 4.56 (m, 2H) , 5.02 (s, 2H) , 5.31 (m, 1H) , 5.90 (s, 2H) , 6.92 (m, 7H) , 7.25 (m, 5H) , 7.91 (d, J LÁ __ _____C .KJ ¿. , , = 8.4 Hz, 1H) , 10.79 (br.s, 1H) . Ejemplo 17 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2- [5, 5-dimetil-2, 4-dioxo-3- (fenilmetil) tetrahidro-lH_imidazol-l-il] hexanoil lamino) propanoico. Paso Uno: A una solución de 5, 5-dimetilidantoína (2.00 g, 15.6 mmoles) en DMF (30 ml) a temperatura ambiente, se agregaron K2C03 (6.5 g, 47 mmoles) y cloruro de bencilo (2.20 ml, 18.7 mmoles) . La mezcla resultante fue agitada durante la noche, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 6:1 incrementando a 3:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 53 (3.21 g, 94%) . Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { {2- [5, 5-dimetil-2, 4-dioxo-3- (fenilmetil) tetrahidro-lH-imidazol-1-il]hexanoil}amino)propanoico a partir de 53 de conformidad con procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. Punto de Fusión: 53-55°C. Ejemplo 18 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [2, 4-dioxo-l- (fenilmetil) -1, 4-dihidro-3 (2H) -quinazolinil] hexanoil }amino) propanoico . t¿**-faiiL«rta ,fcütt.. . . - ._..Í.^ _. - .,^A_ ,-^, ., ,u.« , i «""^ Paso Uno: A una solución de ácido antranílico (450 mg, 3.30 minóles) e hidrocloruro de éster metílico de norleucina (500 • mg, 2.75 mmoles) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura 5 ambiente, se agregaron hidrocloruro de l-[3- (dimetilamino) propil] -3-etilcarbodiimida (640 mg, 3.30 -noles) , 1-hidroxibenzotriazol (450 mg, 3.30 mmoles) y 4- metilmorfolina (610 mg, 5.50 mmoles). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas y después la mezcla 10 fue recogida en acetato de etilo (200 ml) y lavada con agua • {2 x 200 ml) . La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 4:1 incrementando a 1:1 hexanos: 15 acetato de etilo par proporcionar 54 (860 mg, 99%) . Paso Dos: Una solución de 54 (0.86 g, 3.26 mmoles) y CDl (0.79 g, 4.89 mmoles) en C1CH2CH2C1 anhidro (30 ml) fue • calentada a una temperatura de 85°C durante la noche. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada y el 20 residuo fue tratado en EtOAc. La capa orgánica fue lavada con HCl 1N (3 veces) y salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue después concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice {hexanos: EtOAc, 5:1 incrementando a 1:1) para proporcionar 25 55 como un sólido de color blanco (0.67 g, 71%) . Es preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3- ( { (2S) -2- [2, -d?oxo-l- (fenilmet?l)-l,4-dih?dro-3 (2H)- quinazolinil] hexanoil} amino) propanoico a partir de 55 de • conformidad con procedimientos presentados en los Ejemplos 1 5 y 16. XH NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 0.80 (m, 3H) , 1.1-1.6 (m, 4H), 2.03 (m, 1H) , 2.20 (m, 1H) , 2.63 ( , 2H) , 5.20 (m, 2H) , 5.35 (m, 1H), 5.47 (m, 1H) , 5.91 (d, J = 11.0 Hz, 1H) , 5.96 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 6.64-6.87 (m, 3H) , 7.30 ( , 6H) , 7.68 ( , 1H) , 5.14 (m, 2H) , 12.09 (br.s, 1H) . 10 Ejemplo 19 • Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3- ( {2-3- metil-6-oxo-5- (fenilmetil) -1 (6H) - piridazinil] hexanoil }amino) propanoico . Paso Uno : A una mezcla de diihidropiridazinona (2.50 g, 15 19.21 mmoles) en EtOH (6 ml) a temperatura ambiente, se agregaron benzaldehído (2.04 g, 19.21 mmoles) y KOH sólido (1.3 g, 23.05 mmoles). Esta mezcla fue calentada a una ?m temperatura de 85°C durante la noche, enfriada a temperatura ambiente y vaciada en agua con hielo. La mezcla resultante 20 fue acidificada a pH = 4 con HCl concentrado y el precipitado fue recogido por filtración, lavando con agua. El sólido resultante fue después secado en vacío para proporcionar 56 (3.6 g, 85%) . Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [3- 25 metil-6-oxo-5- (fenilmetil) -K6H)-piridazinil] hexanoil}amino) propanoico a partir de 56 de conformidad con procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. ?H NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 0.80 (m, 3H) , 1.18 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.65 (m, 2H) , 3.79 (m, 2H) , 5.06 (m, 1H), 5.26 (m, 1H) , 5.97 (d, J = 2.2 Hz, 2H) , 6.81 (m, 3H) , 6.98 (s, 1H) , 7.27 (m, 5H) , 8.27 (m, 1H) , 12.14 (br.s, 1H) . Ejemplo 20 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo-3- (fenilmetil) -3, 4-dihidro-l (2H) -quinazolinil] hexanoil } amino) propanoico . Paso Uno: Una solución de bromuro de 2-nitrobencilo (0.50 g, 2.31 mmoles) y bencilamina (0.49 g, 4.62 mmoles) en THF (5 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y fue después diluida con EtOAc. La capa orgánica fue lavada con NaOH ÍN (dos veces) y salmuera, secada en MgS04 y filtrada.
El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (hexanos: EtOAc, 3:1 incrementando a 1:1) para proporcionar 57 (0.5 g, 89%) en forma de un aceite. Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -3, 4-dihidro-l (2H) -quinazolinil]hexanoil}amino)propanoico con 57 de conformidad con procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. ~H NMR (400 MHz, CD3S02CD3) : d 0.78 (m, 3H) , 1.21 (m, 4H) , 1.88 (m, 1H) , 2.14 (m, 1H) , 2.65 (m, 2H) , 4.26 (m, 2H) , 4.43 (m, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 5.03 (m, 1H) , 5.18 (m, 1H) , 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 6.70 (m, 2H) , 6.80 (m, 1H) , 6.95 (m, # 2H), 7.12 (m, 2H) , 7.30 ( , 5H) , 8.20 (m, 1H) , 12.09 (br.s, 5 1H) . Ejemplo 21 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -qumoxalinil]hexanoil}amino) propanoico. Paso Uno: A una solución de 1, 2-fenilendiamina (2.64 g, 14.4 10 mmoles) y ácido fenilpirúvico (2.00 g, 12.2 inmoles) en etanol • (absoluto, 20 ml) , se agregó una solución de 2-mercaptoetanol (1.6 ml) en HCl 2N (18.3 ml) . La mezcla resultante fue calentada reflujo durante 2 horas, y después se de:ó enfriar a temperatura ambiente y se filtró, lavando el precipitado 15 con etanol (dos veces) . El filtrado fue secado ba:o vacío para proporcionar 58 (1.88 g, 65%) en forma de un sólido de color blanco. Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -quinoxalinil] hexanoil} amino) propanoico a 20 partir de 58 de conformidad con procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 16. MS: Calculado (M-H)" = 540.21; Encontrado (M-H)" = 540.21 Ejemplo 22 La capacidad de los compuestos de la presente invención para 25 inhibir el enlace es determinar a través de un procedimiento en el cual un péptido de 26 aminoácidos que contiene la secuencia CSl de fibronectina con una terminar N CysíCDELPQLVTL HPNLHGPEILDVPST) fue acoplado con ovalbúmina • activada con maleimida. Se revistieron albúmina sérica bovina 5 (BSA) y ovalbúmina conjugada con CSl en placas de poliestireno de 96 pozos a 0.5 µg/ml en TBS (50 mM Tris, PH 7.5; 150 mM NaCl) a una temperatura de 4°C durante 16 horas. Las placas fueron lavadas tres veces con TBS y bloqueadas con TBS que contenía 3% de BSA a temperatura ambiente durante 4 10 horas. Las placas bloqueadas fueron lavadas tres veces en • amortiguador de unión (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) antes del ensayo. Células Ramos marcadas fluorescentemente con AM calceína fueron resuspendidas en amortiguador de unión (107 células/ml) y diluidas 1:2 con el 15 mismo amortiguador con o sin compuesto. Las células fueron agregadas inmediatamente a los pozos (2.5 x 105 células/pozo) y e incubadas durante 30 minutos a una temperatura de 37 °C. fl Después de tres lavados, con amortiguador de unión, las células adherentes fueron lisadas y cuantificas empleando un 20 fluorómetro. Los resultados aparecen en las tablas 1, 2 y 3. IC50 se define como la dosis requerida para proporcionar una inhibición del 50%. MS en la Tabla 3 representa Espectrometría de Masa, nd representa no determinado en las Tablas. A, representa inhibición en la Tabla 2, y el 25 porcentaje de inhibición indica la inhibición de adhesión de células cuando el compuesto está incluido en el ensayo en una concentración de 100 µM. Entre menor el valor de IC50 y mayor el porcentaje de inhibición, mayor es la eficiencia del compuesto para prevenir la adhesión celular. Ejemplo 23 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il-3- ( (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil) hexanoilamino) propanoico, (10) . Paso Uno: A una solución de ácido (R) - (+) -2-bromohexanoico (410 mg, 2.1 mmoles) y NMM (0.265 ml, 2.1 inmoles) en THF (8 ml) a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seca, se agregó cloroformato de isobutilo (0.27 ml, 2.1 mmoles) . La suspensión resultante fue agitada a temperatura de 0°C durante 10 minutos antes de la adición de una solución de 6(500 mg, 2.1 mmoles) en DMF (2 ml) . Después de 1 hora, la suspensión fue filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue recogido en CH2C12 y lavada con HCl (ÍN, 2 veces) las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera. La capa orgánica fue secada en MgS04, filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 59 (840 mg, rendimiento del 96%) en forma de un aceite de color amarillo. Este material fue utilizado sin purificación. Paso Dos: A una solución de 2-fluoro-5-metilpiridina (3.23 g, 30 mmoles) en THF (60 ml), enfriada a una temperatura de - itíá?.jA *+t étfo -. * j-,- *-,- .... -- -.-i---------^-.,-,..... , ,<t. a..t 78°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seca, se agregó gota a gota diisopropilamida de litio (22 ml, solución 2M en THF, 44 mmoles) . La solución resultante de color anaranjado-rojo fue agitada a una temperatura de -78°C durante 6 horas después de lo cual se agregó benzaldehído (3.1 ml, 35 mmoles) . La mezcla de la reacción fue agitada durante 30 minutos adicionales, apagada con H20 (75 ml) y extraída con EtOAc (2 veces) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas en MgS04, filtradas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar 60 (6.5 g, cuant.) en forma de un aceite amarillo. Este material fue utilizado sin purificación adicional . Paso Tres: Una solución de 60 (6.5 g, 30 inmoles) , dietileterato de trifluoruro de boro (13 ml, 100 inmoles) y trietilsilano (9 ml, 60 inmoles) en dicloroetano (50 ml) fue calentada a reflujo en una atmósfera de nitrógeno, seca, durante un periodo de 1 hora. La solución resultante se de:ó enfriar a temperatura ambiente y fue apagada con H20 (50 ml) . La mezcla resultante fue extraída con EtOAc (2 veces) . Las ' capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas en MgS04, filtradas y concentradas bajo presión reducida para proporcionar 61 (5.9 g, rendimiento del 98%) en forma de un aceite de color amarillo. Paso Cuatro: Una solución de 61 (5.9 g, 30 inmoles) en dioxano (2 ml) fue agregada a HCl (6N, 50 ml) y la mezcla resultante ---------^^ iMirÉíf f' iíft ??éáU_________ Mi_ M fue calentada a reflujo durante 12 horas. La solución resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se volvió básica mediante la adición de NaOH (2N) . La mezcla resultante fue extraída con EtOAc (100 ml x 2) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas en MgS04 y filtradas. El filtrado resultante fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado a partir de metano/hexano para proporcionar 62 (3.1 g, rendimiento de 51%) en forma de un sólido blancuzco. Paso Cinco: A una solución de 62 (48 mg, 0.24 mmol) en DME (1.5 ml) bajo un atmósfera de nitrógeno, seca, enfriada a una temperatura de -40°C, se agregó NaHMDS (0.25 ml, 1 M en THF, 0.25 mmol) . La suspensión resultante fue agitada a una temperatura de -40°C durante 30 minutos adicionales antes de adición de LiBR (21 mg, 0.25 mmol). Después de 10 minutos adicionales, se agregó gota a gota una solución de 59 (100 mg, 0.24 mmol) en DMF (0.5 ml) . La mezcla resultante fue después calentada a temperatura ambiente y fue calentada después a una temperatura de 45°C durante 3.5 horas. Se dejó enfriar a temperatura ambiente y fue enfriada con HCl (ÍN, 15 ml) . La mezcla resultante fue extraída con CH2C1 (dos veces) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con carbonato de sodio acuoso (5%) y salmuera. La fase orgánica fue secada en MgS04, filtrada y concentrada bajo presión reducida. El residuo fue recristalizado a partir de metanol hexanos para proporcionar 63 (39 mg, 31%) en forma de cristales blancos. Se preparó ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il-3- ( (2S) -2- (3- bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil) hexanoilamino) • propanoico (10), a partir de 63 de conformidad con 5 procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Entre los compuestos representativos de la presente invención que puede ser sintetizados de conformidad con el procedimiento del Ejemplo 22, variando los materiales iniciales, se encuentran ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5- 10 metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (3' , 4' - f dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (3' , 4' -dimetoxi-1, 1' -blfenil-4- il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- 15 [3-(2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S) -3-{ [ (2S)-2- (3- bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (1,1'- flp bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 20 il] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3- bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (4' - metil-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino) -3- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, 25 ácido (3S) -3- ( { (2S)-2-[3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil} amino) -3- (4' -metil-1, 1' -bifenil- 4-il) propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' - bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2- clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4- il) propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (1,1' -bifenil-3- il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-3-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-3- il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metoxibencil)-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S)-3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il) hexanoil] amino}-3- (2' -metoxi-1, 1' -bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-({ (2S)-2-[3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil } amino) -3- (2' -metoxi-1, 1' - bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6- metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (2' -metoxi-1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) - 2- [3- (2-fluoro-6-metoxibencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, (3S) -3- ( { (2S) - 2- [3- (2, 6-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - 5 il]hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il] hexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ({ (2S)-2- [3- (2, 6-difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il] hexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido 10 (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- f difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3- 15 (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- {flp dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 20 5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopir?din- 1 (2H) -il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-fluoro-6-metoxibencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 25 1 (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (3, 4-dietoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3-(3,4-dietoxifenil)-3-({ (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-met?l-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino)pro?anoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil } 5 amino) -3- (3-etoxifenil)propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxop?ridin-l (2H) - il] hexanoil} amino) -3- (3-etoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3- ({ (2S)-2-[3- (2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il]-3- aetilbutanoil }amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)- 10 3-({ (2S)-2-[3- (2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il]- 4-metilpentanoil}amino) -3- (4-metilfen?l) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) - 5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -4-met?lpentanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- 15 ({ (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -3- metilbutanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] -3-fenilpropanoil } amino) propanoico, ácido |3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2R) -2- (l-bencil-5-metil-2- 0 oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il) hexanoil) amino) propanoico y ácido C3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1(2H) -il] -3-fenilpropanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico. Ejemplo 24 Síntesis de ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [ (2R) -2- 5 (3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - __t_t?________^_____^ t_¿_¿ ._—^^^^^^^^^ il)hexanoil] amino}propanoico, 67, y ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il)-3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H9-Í1) hexanoil}propanoico. 68. Paso Uno: A una solución de propionilacetato de metilo (2.00 g, 15.4 mmoles) en THF anhidro (62 ml) enfriada a una temperatura de 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno, seca, se agregó hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.644 g, 16.1 mmoles) en dos porciones. La mezcla resultante fue agitada durante 15 minutos a una temperatura de 0°C, se agregó bromuro de bencilo (2.75 g, 16.1 mmoles) mediante el uso de una jeringa, y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante fue vaciada en HCl (2N) y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y filtrada y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9:1 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 64 (2.86 g, 84% de rendimiento). Paso Dos: A una suspensión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.623 g, 15.6 mmoles) en THF (52 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó (N,N,N' ,N' -tetrametiletilendiamina (2.10 ml, 13.6 inmoles) . La suspensión resultante fue enfriada a una temperatura de -20°C y una solución de 64 (2.86 g, 13.0 inmoles) en THF (5 ml) fue agregada lentamente. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos y después se enfrió a una temperatura de -20°C. A la solución resultante, se agregó gota a gota a través de una jeringa n-butillitio (1.6 M en hexanos, 15.4 ml, 24.9 5 mmoles) . La mezcla fue agitada a una temperatura de -20°C durante 15 minutos adicionales, después apagada con adición rápida de formato de metilo (1.00 ml, 16.2 mmoles) a través de una :eringa y se dejó agitar la mezcla durante 15 minutos adicionales. La reacción fue apagada cuidadosamente con HCl 10 acuoso en exceso (2N) y diluida con hexanos: la capa de # hexano es lavada con salmuera, secada en MgS0, filtrada y concentrada bajo presión reducida para proporcionar 65 (1.10 g, 34%) en forma de un aceite de color amarillo. Este material fue utilizado sin purificación adicional. 15 Paso Tres: Una solución de 65 (0.75 g, 3.0 inmoles) y 23 (0.75 g, 2.1 mmoles) en metanol (30 ml, 0.1M) fue calentada a una temperatura de 45°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante w& 1 hora antes de someter a reflujo durante la noche. La mezcla fue enfriada y concentrada a sequedad. El residuo fue 20 purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 2:1 hexanos/acetato de etilo e incrementando hasta acetato de etilo para proporcionar 66 (0.40 g, rendimiento del 35%) en forma de una espuma color blanco. Paso Cuatro: A una solución de 66 (0.40 g, 0.73 mmol) en THF 25 (3 ml) a temperatura ambiente, se agregaron NaOH acuoso (1 ml) y metanol (2 ml) . La solución resultante fue agitada durante 15 minutos, diluida con agua y extraída con éter etílico. La capa acuosa fue acidificada con HCl (2N) y extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por HPLC de fase reversa (A: 19:1 H20: CH3CN + 0.1% TFA; B:19:l CH3CN:H20 + 0.1% TFA; elusión de gradiente 30% B hasta 100% B en 31 minutos; 254 nM) . Las fracciones que contenían cada uno de los diastereómeros fueron diluidas separadamente con agua y extraídas con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo fueron lavadas separadamente con agua (3 veces) y salmuera, secadas en MgS04 y filtradas, y los filtrados fueron concentrados separadamente ba:o presión reducida para proporcionar ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5- il) -3- { [ (2R) -2- (3-bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}propanoico, 67, (18 mg, rendimiento del 5%) y ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- { [ (2S) -2- (3- bencil-4-hidroxi-5-metil-2-oxopiridin-l (2H9- il) hexanoil] amino}propanoico, 68, (105 mg, rendimiento del 28%). MS para 67: Calculado (M+H)+ = 521.23; Encontrado (M+H)+ = 520.95. Ejemplo 25 Síntesis de ácido (3S9-3- (3-isopropoxifenil) -3- ( {2- [2-oxo-4- (2-feniletil)piridin-l (2H) -il]hexanoil }amino) propanoico.
Paso Uno: A una solución de diisopropilamina (2.94 g, 29.1 mmoles) en THF (20 ml) enfriada a una temperatura de -78 °C bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó butillitio (12.8 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 32.0 m-moles) 5 mediante una jeringa y se agitó a una temperatura de -78 °C durante 15 minutos. La solución fue agregada a través de una cánula a una solución de 2-fluoro-4-metil-piridina (2.15 g, 9.40 mmoles) en THF (20 ml), enfriada a una temperatura de - 78°C bajo una atmósfera seca de nitrógeno. La mezcla 10 resultante fue agitada a una temperatura de -78°C durante 4 horas, y después apagada con benzaldehído (2.17 ml, 21.3 mmoles) . La solución resultante de color amarillo fue calentada a temperatura ambiente, diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con 15 salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 7:3 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 69 (1.92 g, 94%) en forma de un aceite de color amarillo. 0 Paso Dos : A una solución de 69 (1.92 g, 8.84 inmoles) en metanol anhidro (20 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno seca, se agregaron paladio en carbón (1.00 g, Pd al 10% con base en peso seco, Degussa tipo E101 NE/S, húmedo, 50% de agua en peso) y cuatro gotas de ácido 5 acético glacial. La atmósfera de nitrógeno fue reemplazada por hidrógeno (alternando cinco veces entre vacío e hidrógeno suministrado por balón9 y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue filtrada a través de • Celite® 521 y el filtrado fue concentrado bajo presión 5 reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 8:2 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 70 (0.98 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco. Paso Tres: A una solución de 70 (0.90 g, 4.47 -mmoles) en 10 cloruro de hidrógeno (2 ml, 4.0 M en dioxano, 8.0 mmoles) a temperatura ambiente, se agregó cloruro de hidrógeno acuoso (6.0 M, 40 ml) y la mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas. La solución fue enfriada a temperatura ambiente, fue tornada básica con hidróxido de sodio acuoso (2N) y fue 15 extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para proporcionar 71 (0.81 g, 91%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Este material fue utilizado sin purificación. 20 Paso Cuatro: A una solución de 71 (0.20 g, 1.0 mmol) en sulfóxido de metilo (4.0 ml) a temperatura ambiente, se agregó hidruro de sodio (dispersión peso/peso al 60% en aceite mineral, 0.12 g, 3.0 inmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca de nitrógeno 25 durante 1 horas. A la mezcla resultante se agregó 2- bromohexanoato de etilo (0.18 ml, 1.0 mmol) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La mezcla fue apagada con HCl (2N, 50 ml) y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica ^ fue lavada con salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El 5 filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 9:1 hexanos: acetato de etilo, incrementando a 8:2 hexanos: acetato de etilo para proporcionar 72 (0.19 g, 0.55 mmol) en forma de un sólido. f 10 Se preparó ácido (3S) -3- (3-isopropoxifenil) -3- ( {2- [2-oxo-4- (2-feniletil)pir?din-l (2H) -il]hexanoil}ammo)propano?co a partir de 72 de conformidad con procedimientos descritos en el Ejemplo 1. MS: Calculado (M-H)" = 517.27; Encontrado (M-H)" = 5171.21 15 Ejemplo 26 Síntesis de ácido (3S) -3- [3- (difluorometil) fenil] -3- { {2- [5- metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil } amino) TBF" propanoico . Paso Uno: A una solución de 3-bromobenzaldehído, 73, (3.00 g, 20 16.2 mmoles) en DMF (69 ml) bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregaron acetato de paladio (37 mg, 0.32 mmol), tri-o-tolilfosfina (197 mg, 0.65 mmol), acrilato de etilo (2.20 ml, 20.3 inmoles) y trietilamina (4.50 ml, 32.4 mmoles) . El sistema fue desoxigenado (alternando entre vacío "25 y nitrógeno cinco veces) , la mezcla fue calentada a una *áAHLkA?+** éií _._. ^¿.,, - , , _^_. .„,... ^ , ^,_ temperatura de 125°C durante 19 horas y después enfriada a temperatura ambiente. La reacción fue vaciada en agua y extraída con éter. La capa orgánica fue lavada con HCl (4N) y • salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue 5 concentrado bajo presión reducida para proporcionar 74 (2.74 g, 83%), que fue empleado sin purificación adicional. Paso Dos: A un frasco que contenía 74 (1.009 g, 4.9 mmoles) bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó a través de una jeringa trifluoruro de (dimetilamino) azufre (0.96 ml, 9.8 10 maoles) a través de una jeringa. La mezcla fue calentada a una temperatura de 90°C detrás de un protector durante 25 minutos y después dicha mezcla fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue diluida con CH2C12 y lavada con NaHC03 acuoso saturado 15 y H20. La capa orgánica fue secada en MgS04 y filtrada, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice, flp eluyendo con 1:5 acetato de etilo: hexanos para proporcionar 75 (0.62 g, 56%) . 20 Paso Tres : A una solución de (R) - (+ ) -N-bencil- - aetilbencilamina (0.70 g, 3. 3 mmoles ) en THF ( 6. 7 ml ) enfriada a -78 °C bajo una atmósfera seca de nitrógeno, se agregó gota a gota sec-BuLi ( 4 .22 ml , 1 . 3 M en ciciohexano, 5.5 mmoles) . La mezcla resultante fue agitada a una 25 temperatura de -78 °C durante 30 minutos y después se agregó gota a gota a través de una jeringa una solución de 75 (0.62 g, 2.74 mmol) en THF (3.4 ml) la mezcla fue agitada a una temperatura de -78°C durante 5 horas y después apagada con AcOH glacial (2 ml) en THF (5 ml) . La mezcla de la reacción 5 fue calentada a temperatura ambiente, vaciada en una mezcla 1:1 de NaHC03 acuoso saturado: EtOAc. La capa orgánica fue lavada con H20 (dos veces) y salmuera, secada en MgS04 y filtrada. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice 10 con 1:5 acetato de etilo: hexanos para proporcionar 76 (1.2 g, 100%) . Este material seguía conteniendo impurezas menores pero fue empleado sin purificación adicional. Paso Cuatro: A una solución de 76 (0.50 g, 1.14 mmoles) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera seca 15 de nitrógeno, se agregaron Pd/C (10% Pd con b ase en peso seco, 50% de agua en peso, Degussa tipo E101 NE/ , 0.25 g) y AcOH glacial (0.5 mi). La atmósfera fue reemplazada por fl hidrógeno (alternando entre vacío e hidrógeno a partir de un balón cinco veces) y la mezcla fue calentada a una 20 temperatura de 35°C durante 6 horas. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de un tapón de Celite® 521 y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue diluido con CHCl3 y lavado con NaHC03 saturado. La capa acuosa fue extraída con CHCI3 (2 veces) y 25 las capas orgánicas combinadas son secadas en MgS04 y filtradas. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 1:10 MeOH:CHCl3 para proporcionar 77 (180 m g, 67%) . Se sintetizó ácido (03S) -3- [3- (difluorometil) fenil] -3- ( {2- [5- metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H)- piridinil]hexanoil}amino) propanoico a partir de 77 de conformidad con procedimientos descritos en el ejemplo 1. MS : calculado (M-H)" = 509.23; encontrado (M-H)" = 509.19. Tabla 1 Número de Compuesto: 8 IC50 (nM) : 7 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 503.22 Encontrado (M-H)"= 503.24 Número de Compuesto: 9 IC50 (nM) : 2000 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 503.22 Encontrado (M-H)~= 503.24 Número de Compuesto: 10 IC50 (nM) : 3 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 503.22 Encontrado (M-H)"= 503.22 Número de Compuesto: 12 IC50 (nM) : 40 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 501.24 Encontrado (M-H)"= 501.27 Número de Compuesto: 13 IC50 (nM) : 70 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 473.24 Encontrado (M-H)"= 573.26 Húmero de Compuesto: 14 IC50 (nM) : 150 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 477.22 Encontrado (M-H) "= 477.25 Número de Compuesto: 15 IC50 (nM) : 30 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 535.25 Encontrado (M+H)+= 535.00 Número de Compuesto: 16 IC50 (nM) : 35 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 519.25 Encontrado (M+H)+= 519.18 Número de Compuesto: 17 IC50 (nM) : 60 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 521.21 Encontrado (M-H)"= 521.22 Número de Compuesto: 19 IC50 (nM) : 6 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 537.18 Encontrado (M-H) "= 537.22 Tabla 2 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-il) -3 ( { (2S) -2- [2- oxo-3- (2-t?enilmet?l) -1- i idazolidmil] hexanoil }amino) propanoico, 20 IC50 (µM) : 0.15 %A: 100 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 486.37 Encontrado (M-H)"= 486.20 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2- oxo-3- (2-2-t?en?lmetil) tetrahidro-1- (2H) - pirimidinil) hexanoil) amino) propanoico IC50 (µM) : 0 . 005 %A: 100 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 500.18 Encontrado (M-H) "= 500.22 # Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2- 5 oxo-4- (2-tienil) -3- (2-tienilmetil) tetrahidro-1 (2H) - pirimidinil) hexanoil) propanoico ICso (µM) : 0.05 %A: 100 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 582.17 Encontrado (M-H) "= 582.21 10 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [2- f oxo-3- (2-tienilmetil) -1, 3-diazepan-l- il) hexanoil }amino) propanoico IC50 (µM) : nd %A: nd Datos de Espectro de Masa (m/z) : nd 15 Tabla 3 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [2, 5-dioxo-l- (2-tiofenilmet?l) -1, 2, 3, 5-tetrahidro-4H-l, 4- benzodiazepin-4-il] hexanoil Jamino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 576.18 20 Encontrado (M-H) "= 576.18 IC50 (µM) : 1.5 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [ (3S) -2, 5-dioxo-3- (fenilmetil) -4- (2-tiofenilmetil) tetrahidro- 1 (2H) -pirazinil] hexanoil }ammo) propanoico 25 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 604.21 Encontrado (M-H)"= 604.24 IC5o (µM) : 6 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [3- (feniloxi) fenil] acetil}amino) propanoico 5 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 418.11 Encontrado (M-H) "= 418.12 IC50 (µM) : >100 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-ilj -3- ( {2- [2-oxo- 3- [ (2-tiofenilmetil) amino] -1 (2H) - 10 piridinil] hexanoil}amino) propanoico f Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 510.17 Encontrado (M-H)"= 510.21 IC50 (µM) : 1.3 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 15 3- (fenilmetil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-l- il] acetil}amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 472.15 f Encontrado (M-H)"= 472.18 IC5o (µM) : 0.2 20 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { 2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -2, 3-dihidro-lH-benzimidazol-l- il] hexanoil}amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 528.21 Encontrado (M-H)"= 528.22 25 IC5o (µM) : 0.07 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -pipdinil]butanoil}am?no) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 461.17 Encontrado (M-H) "= 461.18 5 IC50 (µM) : 0.03 Compuesto: ácido (3S) -3- ( 1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- ( { 3 ( { (2S) - 2-[2-oxo-3-(fenilcarbonil)-l(2H)- piridinil] hexanoil }amino) propanoico 31 A 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 503.18 Encontrado (M-H)"= 503.18 ICso (µM) : 0.55 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3 ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] acet?l}amino) propanoico 15 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 433.14 Encontrado (M-H)"= 433.16 ICso (µM) : 0.45 m?- Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- [ ( { 1- [2- oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] ciclohexil Jcarbonil) amino] 20 propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 501.20 Encontrado (M-H)"= 501.24 IC50 (µM) : 50 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- 25 [oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil }amino) propanoico, 34 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 489.20 Encontrado (M-H)"= 489.20 IC5o (µM) : 0.004 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3 ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -2, 3-d?h?dro-lH-?m?dazol-l-?l] hexanoil lamino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 478.20 Encontrado (M-H)"= 478.23 IC5o (µM) : 0.06 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3- ( { (2S) -2- [2,4-d?oxo-l- (fen?lmet?l)-l, -d?h?dro-3 (2H) - quinazolinil] hexanoil} amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 556.21 Encontrado (M-H)~= 556.22 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-?l) -3- ( {2- [3- [ (2- clorofenil) metil] -5-met?l-2-oxo-l (2H) -piridinil ] hexanoil } amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 537.18 Encontrado (M-H)'= 537.22 IC50 (µM) : 0.01 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-?l) -3- ( {2- [5, 5-dimetil-2, 3-dioxo-3- (fenilmetil) tetrah?dro-lH-?midazol-1-il]hexanoil}ammo) propanoico tú & á,??*L __ Í Ajtttí*. t _,kt._., ^.__^..^...v. . ^^^^ Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 522.22 Encontrado (M-H)"= 522.22 IC5o (µM) : 20 • Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 5 5- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil lamino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 489.20 Encontrado (M-H) "= 489.21 IC50 (µM) : 0.04 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzod?oxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 10 3- (fenilmetil) -1 (2H) -quinoxalinil] hexanoil lamino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 540.21 Encontrado (M-H) "= 540.21 ICso (µM) : 100 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 15 3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridini1] pentanoi1 } amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 475.18 Encontrado (M-H)"= 475.19 f ICso (µM) : 0.06 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [3- 20 metil-6-oxo-5- (fenilmetil) -1 (6H) -pipdazinil ] hexanoil } amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 504.21 Encontrado (M-H)"= 504.24 ICso (µM) : 0.06 25 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (feniletil) -3, 4-dihidro-l (2H) -quinazolinil] hexanoil }amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 542.23 Encontrado (M-H) "= 542.26 5 IC50 (µM) : 0.4 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( {2- [2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -quinolinil] hexanoil }amino) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 539.22 Encontrado (M-H) "= 539.22 10 IC50 (µM) : 2 Tabla 4 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il) exanoil] amino} -3- (3, 5-dimetoxifenil) propanoico 15 IC50 (nM) : 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M-H) '= 519.25; Calculado (M-H)"= 519.25 Jfe Compuesto: ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (3-fluoro-4- 20 metoxifenil) propanoico IC50 (nM) : 17 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M-H) "= 507.13; Calculado (M-H)"= 507.23 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3-{ [2- (3- 25 bencil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M-H) "= 489.17; Calculado (M-H)"= 489.20 ^ Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 5 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (3-propox?fen?l) propanoico IC50 (nM) : 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 517.19; Calculado (M+H)+= 517.27 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-2-oxopiridin-l (2H) - 10 il) hexanoillamino} -3- (4-metoxi-2, 3-dimetilfenil) propanoico • IC50 (nM) : 300 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 504.94; Calculado (M+H) t= 505.27 Compuesto: ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2- 15 oxopiridin-1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' - bifenil-4-il) propanoico IC50 (nM) : 200 (f Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M-H)"= 595.18; Calculado (M-H)"= 595.28 20 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-met?l-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (3, 4-dimet?lfenil) propanoico IC50 (nM) : 130 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M-H)"= 487.24; Calculado (M-H)"= 487.26 25 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- . Íá.<tiAai„ . "Mjii"""" —-*«- J^Í».~*-«.^ .,..-> *...,. ........ A...... ... . ?.Á._ 1 ( 2H-il) hexanoil ] amino } -3- ( 3-etoxifenil ) propanoico IC5o (nM) : 35 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H) += 504.99; Encontrado (M+H)+= 505.27 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (3,4, 5-trimetoxifenil) propanoico IC50 (nM) : 33 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H) += 550.93; Calculado (M+H)+= 551.28 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il)hexanoil] amino}-3- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) propanoico ICS0 (nM) : 140 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 518.98; Calculado (M+H)+= 519.29 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (6-metoxi-2-naftil) propanoico ?C50 (nM) : 40 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 540.98; Calculado (M+H)*= 541.27 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (3-butoxifenil) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)t= 533.03; Calculado (M+H) += 533.30 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodixol-5-il) -3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-4-hidroxi-5-met?l-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}propanoico ICso (nM) : 200 Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 520.97; Calculado (M+H)+= 521.23 Compuesto: ácido (3S) -3- (1, 3-benzodixol-5-il) -3-{ [ (2R) -2- (3-bencil-4-hidroxi-5-met?l-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}propanoico ICso (nM) : 2000 Datos de Espectro de Masa (m/z) : Medido (M+H)+= 520.95; Calculado (M+H)+= 521.23 Compuesto: ácido (3S) -3- { [ (2- (3-bencil-5-metil-2-oxopindin-1 (2H) -il) hexanoil] am?no}-3- (3-isoprop?lfenil) propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Medido (M+H)+= 518.99; Calculado (M+H)+= 519.29 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5-metil- 2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil}amino-3- (3-isopropoxifenil) propanoico ICso (nM) : 275 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 587.21; Encontrado (M+H) += 586.95 Compuesto: ácido (3S) -3- (3-isopropoxifenil) -3- ( (2- [2-oxo-4-(2-feniletil)piridin-l- (2H) -il] hexanoil}amino) propanoico -l- -1^^A^i,^^J^^^^^it^k,-,J.,|,„.^ _< __.. ..,- „„_ , . ¿ ..,.^>A.i.
IC5o (nM) : 95 Datos de Espectro de Masa (m/ z) : Calculado (M-H) "= 517 .27 ; Encontrado (M-H) "= 517.21 Compuesto : ácido ( 3S ) -3- { [2- ( 3-bencil-5-metil-2-oxopir?dm- 1 (2H) -il) hexanoil ] amino } -3- (3 , 5-dimetil fenil ) propanoico ICso (nM) : 52 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 487.26; Encontrado (M-H)"= 487.20 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopir?din- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (4-metoxi-2, 5-dimetilfenil) propanoico IC50 (nM) : 283 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 517.27; Encontrado (M-H)"= 517.20 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- (3-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (3-propoxifenil) propanoico IC50 (nM) : 23 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 551.23; Encontrado (M-H)"= 551.22 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-benc?l-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- [3- (trifluorometil) fenil] propanoico IC50 (nM) : 250 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 529.23; Encontrado (M+H)+= 529.01 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H9-Í1) hexanoil] amino1-3- [4- (trifluorometoxi) fenil] ^F propanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 545.23; Encontrado (M+H)+= 544.97 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- (3-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (3-isopropoxifenil) 10 propanoico • IC5o (nM) : 20 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 553.25; Encontrado (M+H)+= 552.95 Compuesto: ácido (3S) -3- ( { 2- [3- (2-etoxibencil) -5-metil-2- 15 oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (3-isopropoxifenil) propanoico IC50 (nM) : 19 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)"= 563.31; Encontrado (M+H)+= 563.17 20 Compuesto: ácido (3S) -3- (3-isopropoxifenil) -3- ( {2- [3- (2- metoxibencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) il] hexanoil }amino) propanoico ICso (nM) : 4 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)"= 549.30; 25 Encontrado (M+H)"= 549.13 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- [3- (trifluorometoxi) fenil] propanoico IC5o (nM) : 40 5 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 543.21; Encontrado (M-H) "= 543.16 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-met?l-2-oxopiridin- 1 (2H9-Í1) hexanoil] amino}-3- (3-etoxi-4-metox?fenil) propanoico IC50 (nM) : 4 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 533.27; Encontrado (M-H) "= 533.22 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (4' -metil-1-1' -bifen?l-4-il) propanoico 15 IC5o (nM) : 250 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 549.28; Encontrado (M-H)"= 549.16 j fc Compuesto: ácido (3S) - { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3- (4-cloro-3-isopropoxifenil) 20 propanoico ICso (nM) : 25 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 551.23; Encontrado (M-H)"= 551.20 Compuesto: ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2- 25 oxopiridin-1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (4' -metoxi-1, 1' - L^,-¿i«^^5&^^¿ L^? A^^-.^-iaMt.^^ ari^fea».M _. _»*&?l_._.. _.l__^. __&t__«_?. _, -__,._, , ._.?. . .. . . ,..--^- r¡1 l,^^-j^j bifenil-4-il) propanoico IC50 (nM) : 300 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 565.27; f Encontrado (M-H)"= 565.21 5 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (4-metoxi-3-metilfenil) propanoico ICso (nM) : 9 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 503.25; Encontrado (M-H)"= 503.20 10 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- f 1 (2H) -il) hexanoil] amino} -3-fenilpropanoico IC50 (nM) : 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 459.23; Encontrado (M-H)"= 459.18 15 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2, 5-dimetilfenil) propanoico IC50 (nM) : 300 f Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 487.26; Encontrado (M-H)"= 487.21 20 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico IC50 (nM) : 15 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 507.21; 25 Encontrado (M-H)"= 507.15 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [ 3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (3-isopropoxifenil) propanoico • IC5o (nM) : 5 5 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 551.23; Encontrado (M-H) "= 551.20 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil lamino) -3-fenilpropanoico IC50 (nM) : 12 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 493.19; Encontrado (M-H)"= 493.12 Compuesto: ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -i1} hexanoil] amino} -3- (3, 5-diflurofenil) propanoico IC60 (nM) : 25 15 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 495.21; Encontrado (M-H)"= 495.14 Compuesto: ácido (3S) -3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3- ( { 2- [5- J metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridil]hexanoil}amino) propanoico 20 IC5o (nM) : 63 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 499.26; Encontrado (M-H)"= 499.23 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- [ (2, 3-diclofenil).metil] -5- metil-2-oxo-l (2H) -piridinil] hexanoil } amino) -3- { 3- [ ( 1- 25 metiletil) oxi] fenil}propanoico IC50 (nM) : 68 Datos de Espectro de Masa (m/z) : Calculado (M+H)+= 586.20; Encontrado (M+H) "= 586.88 • Compuesto: ácido (3S) -3- [1, 1' -bifenil] -3-Ü-3- ( {2- [5-metil-2- 5 oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil} amino} propanoico ICso {nM) : 250 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) ~= 535.26; Encontrado (M-H)"= 535.22 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3-{ [2, 4-dicloro-6- 10 (metiloxi) fenil]metil}-5-metil-2-oxo-l (2H) - • piridinil] hexanoillamino) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil} propanoico IC50 (nM) : 275 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 616.21; 15 Encontrado (M+H)+= 616.88 Compuesto: ácido (3S) -3- (4-etilfenil) -3- ( (2- [5-metil-2-oxo-3- ( fenilmetil) -1- (2H) -piridinil] hexanoil} amino) propanoico Icso (nM) : 40 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 487.26; 20 Encontrado (M-H)"= 487.24 Compuesto: ácido (3S) -3- [4- (1-metiletil) fenil] -3- ( {2- [5- metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil } amino) propanoico IC5o (nM) : 160 25 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 501.28; Encontrado (M-H) "= 501.27 Compuesto: ácido (3S) -3- (l-metil-lH-indol-6-il) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino) propanoico IC5o (nM) : 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 512.25; Encontrado (M-H)'= 512.24 Compuesto: ácido (3S) -3- ( { 2- [5-metil-3- (2-naftalenil etii) -2-oxo-1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico IC5o (nM) : 400 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 523.26; Encontrado (M-H)"= 523.23 Compuesto: ácido (3S) -3- {3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5-p-etil-3- (naftalenilmetil) -2-oxo-l (2H) -piridinil]hexanoil • amino) propanoico IC50 (nM) : 20 Datos de Espectro de Masa (m/z) : Calculado (M-H)"= 567.29; Encontrado (M-H) '= 567.26 Compuesto: ácido (3S) -3- (2, 3-dihidro-lH-inden-5-il) -3- ( {2- [5-metil-3- (2-naftalenilmetil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] hexanoil } amino) propanoico IC50 (nM) : 283 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 549.28; Encontrado (M-H) "= 549,21 *-• *.•* ^---^-1 Compuesto : ácido ( 3S ) -3- ( { 2- [ 5-metil-3- ( 2-naf talenilmeti l ) -2- oxo-1 (2H) -piridinil ] hexanoil l amino) -3-f enilpropano ico ICso (nM) : 30 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 509.24; 5 Encontrado (M-H)"= 509.19 Compuesto: ácido (2S) -2- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - 1 (2H) -piridinil] hexanoil} amino) -3-fenilpropanoico Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 459.23; 10 Encontrado (M-H)"= 459.22 • Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - 1(2H) -piridinil] hexanoil}amino) -3- [3- (2-metilpropil) fenil] propanoico ?C50 (nM) : 10 15 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 515.29; Encontrado (M-H) ~= 515.28 Compuesto: ácido (3S) -3- [3- (dietilamino) fenil] -3- ( {2- [5-ß metil-2-OXO-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil }amino) propanoico 20 IC50 (nM) : 20 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 530.30; Encontrado (M-H)"= 530.25 Compuesto: ácido (3S) -3- [3- (difluorometil) fenil] -3 ( {2- [5- metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil } amino) 25 propanoico ___á._ _?___?,- - , ~4& -_ti to¡* IC50 (nM) : 20 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 509.23; Encontrado (M-H) "= 509.19 Compuesto: ácido (3S) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5- 5 metil-3- [ (2-metilfenil) etil] -2-oxo-l (2H) -piridinil] hexanoil } amino) propanoico IC50 (nM) : 5 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 533.30; Encontrado (M+H)+= 532.94 10 Compuesto: ácido (2R) -2- ( (2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - # 1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino) -3-fenilpropanoico IC50 (nM) : 5000 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 459.23; Encontrado (M-H)"= 459.22 15 Compuesto: ácido (3S) -3- (3-flurofenil) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo- 3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil lamino) propanoico IC50 (nM) : 13 • Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 477.21; Encontrado (M-H) "= 477.20 20 Compuesto: ácido (2R) -2- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - 1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino) -2-feniletanoico IC5o (nM) : >10000 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 445.21; Encontrado (M-H)'= 444.94 25 Compuesto: ácido (3S) -3- ( {2- [3- [ (2-cloro-4- fluorofeniDmetil] -5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil] hexanoil} amino) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil} propanoico IC50 (nM) : 17 5 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 569.22; Encontrado (M-H)"= 569.18 Compuesto: ácido (3S) -3- ( (2- [5-metil-3- [ (2-metilfenil)metil] - 2-oxo-l (2H) -piridinil]hexanoil}amino) 3-fenilpropanoico IC50 (nM) : 25 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 475.26; F Encontrado (M+H) += 474.94 Compuesto: ácido (3S) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5- metil-2-oxo-l- (fenilmetil) -1, 2-dihidro-3-piridmil] -2- fenilacetil } amino) propanoico 15 IC50 (nM) : 10 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M+H)+= 539.25; Encontrado (M+H)+= 538.91 fc Compuesto: ácido (3S) -3- ( (2- [5-metil-3- (1-naftalenilmetil) -2- oxo-1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) -3-fenilpropanoico 20 IC50 (nM) : 350 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H) "= 509.24; Encontrado (M-H)"= 509.22 Compuesto: ácido (3S) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5- metil-3- (1-naftalenilmetil) -2-oxo-l (2H) -piridinil] hexanoil} 25 amino) propanoico IC5o (nM) : 67 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 567.29; Encontrado (M-H)"= 567.28 • Compuesto: ácido (3S) -3- { 4-metil-3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}- 5 3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil } amino) propanoico IC50 (nM) : 15 Datos de Espectro de Masa (m/z): Calculado (M-H)"= 531.29; Encontrado (M-H)"= 531.26 10 Todas las referencias citadas se incorporan aquí por • referencia. La presente invención se ilustra a través de la descripción anterior y de los ejemplos. La descripción anterior tiene el propósito de ilustrar la invención pero de no de limitarla 15 puesto que numerosas variaciones serán aparentes a los expertos en la materia. Todas estas variaciones que se encuentran dentro del alcance y espíritu de las reivindicaciones anexas están abracadas dentro del concepto de dicha invención. 20 Se pueden efectuar cambios en cuanto composición, operación y arreglo del método de la presente descrito aquí sin salirse del concepto y alcance de la invención definida en las reivindicaciones siguientes. 25 >** L*-^-A.« ...- -. ' ^^^^'-'^^^a^.^^^^?^ ?____i?_^ , -_, -._ ^ _ „^^jjt¡ t._ ,-Aífe&!-»" LISTA DE SECUENCIAS (1) INFORMACIÓN GENERAL: (i) SOLICITANTE: Biediger, Ronald J.; Holland, George W.; # Kassir, Jamal M.; Market, Robert V.; Li, Wen; Scott, Ian L. y 5 Wu, Chengde (iij TÍTULO DE LA INVENCIÓN : Derivados de Ácido Propanoico que Inhiben la Unión de las Integrinas a sus Receptores (iii) NÚMERO DE SECUENCIAS: 1 (iv) DIRECCIÓN PARA CORRESPONDENCIA: 10 (A) DESTINATARIO: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd. • (B) CALLE: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 4700 (C) CIUDAD: Chicago (D) ESTADO: IL 15 (E) PAÍS: ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA (F) CÓDIGO POSTAL: 60601 (v} FORMA LEGIBLE EN COMPUTADORA: (A) TIPO DE MEDIO: Disco blando (B) COMPUTADORA: Compatible con PC de IBM 20 (C) SISTEMA OPERATIVO: PC-DOS/MS-DOS (D) PROGRAMA: Patentln Reléase # 1.0, Versión # 1.30 (vi) DATOS DE LA SOLICITUD ACTUAL: (A) NÚMERO DE SOLICITUD: (B) FECHA DE PRESENTACIÓN: 25 (C) CLASIFICACIÓN: (viii) INFORMACIÓN DE ABOGADO/AGENTE: (A) NOMBRE: Katz, Martín L. (B) NÚMERO DE REGISTRO: 25,011 (C) NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: TEX4542P0410US (ix) INFORMACIÓN DE TELECOMUNICACIONES: (A) TELÉFONO: 312-616-5400 (B) TELEFAX: 312-616-5460 (2) INFORMACIÓN PARA SEQ ID NO: 1: (i) CARACTERÍSTICA DE SECUENCIA: (A) LONGITUD: 26 aminoácidos (B) TIPO: aminoácido (C) TIPO DE CADENA: única (D) TOPOLOGÍA: lineal (ii) TIPO DE MOLÉCULA: proteína (ix) DESCRIPCIÓN DE SECUENCIA: SEQ ID NO:l: Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu 1 5 10 15 His Gly Pro Glu lie Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (1)

REIVINDICACIONES 1. On compuesto de la estructura en donde el círculo Q representa uno o varios anillos; q es un número entero de 0 a 6; M se selecciona dentro del grupo que consiste de C(R9) (R1G) - y -(CH;)U-, en donde u es un número entero de 0 a 3; J se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, -S- y -NR12-; T se selecciona dentro del grupo que consiste -C(O)- y - (CH2)b- en donde b es un número entero de 0 a 3; L se selecciona dentro del grupo que consiste -0-, -NR13-, -S-, y -(CH2)V- en donde v es un número entero de 0 o bien 1; X se selecciona dentro del grupo que consiste de -C02B, - P03H2, -S03H, -S02NH2, -S02NHCOR14, -OP03H2, -C (0) NHC (O) R15, -C (0) NHS02R16, tefrazolilo, oxazolilo e hidroxilo; y, M--rAéAjL»¿ ---j B,R1,R4,R6 R8,R9,R10,RU,R12,R13,R14,R15 y Rld en cada caso se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, 5 tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C?-C3)-C(0) (alquilo C?~ C3) , -NHC (O)NH (alquilo C?-C3) , -NHC (0) -N (alquilo Ci- C3)C(0)NH (alquilo C1-C3) , alquilamino C?-C3, alquenilamino, alquinilamino, diamino (alquilo (C?-C3) , - 10 C (0) O-alquilo (CL-C3) , -C (0) NH-alquilo (d-C3) , -CH=N0H, - f P03H2, -OP03H2, -C(0)N (alquilo C?-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, 15 diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C:-C3) , f ariloxialquilo, carboxilo, carbamato, y C(0)NH (bencilo) ; 20 en donde B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 y R16 están insustituidos o bien substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o bien absorbedor de electrones; en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 juntos pueden 25 formar un anillo; l*t«¡¿t«»dái«i,-fcai.a ? r .----hi;.-. _ .ím .. -, «.. tr^t...«. íA—*. , . ,„, . t '.&,$ t j- ---*?'-:!**t--~ y en donde Rd y R8 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 :untos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. • 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en 5 donde el círculo Q es un anillo de arilo, cicloalquilo, biarilo o heterociclilo. 3. Un compuesto de conformidad- con la reivindicación 1, que es un derivado del mismo seleccionado dentro del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros 10 ópticos y profármacos. • 4. Un compuesto de la estructura • 20 en donde Y, en cada caso, se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de C(O), N, CR7, C(R:) (R3) , NR5, CH, O y S; m es un número entero de 2 a 5; T se selecciona dentro del grupo que consiste de C(0) y 25 (CH2)b en donde b es un entero de 0 a 3; L se selecciona dentro del grupo que consiste de 0, NR13, S; y (CH2)n en donde n es un número entero de 0 o 1; y B,R2,R3,R4,R5,R6,R7/R8/R9,R10/Rn y R13 se seleccionan 5 independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3) -C (0) (alquilo C1-C3) , - 10 NHC (0)NH (alquilo C1-C3) , -NHC (0) N (alquilo Ci- • C3)C(0)NH (alquilo C1-C3) , -alquilamino (C1-C3)-, alquenilamino, alquinilamino, diamino (alquilo C1-C3) , C(0) O-alquilo (C1-C3)/ -C (0) NH-alquilo (C1-C3) , -CH=N0H, - P03H2, -OPO3H2, -C(0)N (alquilo C?~C3)2, haloalquilo, 15 alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, • aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, 20 sulfonilo, -S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y - C(0)NH (bencilo) ; en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 juntos pueden formar un anillo; 25 y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; a-Ui . - a&á* y en donde R? y R10 .untos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, que es un derivado del mismo seleccionado dentro del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y profármacos. 6. Un compuesto de la estructura 15 en donde q es un número entero de cero a cuatro; T se selecciona dentro del grupo que consiste de C(O) y 20 (CH2)b en donde b es un número entero de 0 a 3; L se selecciona dentro del grupo que consiste de 0, NR*J, s y (CH2)n en donde n es un número entero de 0 o bien 1; Ru y R13 se seleccionan, independientemente entre ellos dentro 25 del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, í.- áúíA_ :. _?¿á- í .. t. má,£& «r i jtj. tHitbi A t- alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifático, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=NOH, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O)NH (bencilo) ; y B,R1,R4,R6 R8,R9 y R10 en cada caso, se seleccionan independientemente entre ellos dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialcoxi, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, - N02, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N (alquilo (C1-C3) -C (O) (alquilo (C1-C3) ) -NHC (O)N (alquilo (C1-C3) C (O) NH (alquilo (C?-C3) ) , -NHC (0)NH (alquilo (C1-C3) ) , -NHS02 (alquilo (C1-C3) ) , - NHSO2 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3) , -C (O) O-alquilo (C1-C3) , C (O) NH-alquilo (C:-C3) , -C (O) N (alquilo C?-C3)2, -CH=NOH, - P?3H2, -OP?3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y grupos C (O)NH (bencilo) ; en donde B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11 y R13 están insustituidos o bien substituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o absorbedor de electrones; y en donde cuando L es -NR13-, R4 y R13 conjuntamente pueden formar un anillo; y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6 en donde q es uno o dos; R1, en cada caso, se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de aralquilo y alquilo; R6 es alquilo; B, R8, R9, R10 y R?: son, independientemente entre ellos hidrógeno, T es -(CH2)b_ en donde b es cero; L es -(CH2)n- en donde n es cero y R4 es arilo. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, que es un derivado del mismo seleccionado dentro del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y profármacos. 9. Un compuesto de la estructura .?ftsk, -en donde s es un número entero de cero a cinco; R21 se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo, MI alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, • heterocicloilo, aralquilo, alquilarilo, alquilo, aroilo, ariloxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, biarilo, arilamino, tioarilo y diarilamino; B,R6,R8,R9,R10,RL7,R18,R19 y R20 en cada caso, independientemente 15 entre ellos, se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, • N02, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, 20 heterocicloilo, carboxi, -N(alquilo d-C3) -C (O) (alquilo C1-C3), -NHC(0)N(alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) _ - NHC (O) NH (alquilo C?-C6) , -NHSO: (alquilo C1-C3) , NHS02 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3) , -C (O) O-alquilo {C1-C3) , -C(0)NH- 2$ alquilo (C1-C3), -C (O) N (alquilo C?-C3)2, -CH=NOH, -P03H2, - ?ék*¿_ ik_i& ii^i . J¡¡L»*,* *. . to-. j-j a a Í.? OP03H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, • ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, 5 heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O) H (bencilo) ; y Ru se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, 10 alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo • alifático, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=N0H, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, 15 arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, B carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O) H (bencilo) ; en donde B, R6,R8,R9, R10,RU,R17,R18, R19,R20 y R21 están 20 insustituidos o bien sustituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o bien removedor de electrones; y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; 25 y en donde R18 y R19 juntos pueden formar un anillo; y en donde R19 y R20 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9 en donde B, R8, R9, R10, Ru, R18 y R20 son cada uno, independientemente, hidrógeno, R6 y R19 son cada uno independientemente alquilo; s es un número entero de cero a tres; R17, en cada caso, se selecciona independientemente dentro del grupo que consiste de halógeno, alquilo, haloalquilo, -CF3, alcoxi y -OH; y R21 es arilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, que es un derivado del mismo seleccionado dentro del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y profármacos. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde s es cero; R6 es butilo; B, R8, R9, R?e, Ru, R18 y R20 son cada uno, independientemente, hidrógeno; y R21 es 1,3-benzodioxol-5-ilo . 13. Un compuesto de la estructura _ _i___ái&_ . i t . en donde el círculo Q es un anillo seleccionado dentro del grupo que consiste de q es un número entero de cero a cuatro; • 10 B,R1#R6 R8/R9 y R10 se seleccionan cada uno, independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, -C02H, -SH, -CN, N02, -NH2, -OH, 15 alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N(alquilo C?-C3)-C (O) (alquilo C?~C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3), -NHC (0)N (alquilo C1-C3) C (0)NH (alquilo C1-C3) , - NHS02 (alquilo C1-C3) , -NHS02 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino -C1-C3, alquenilammo, alquinilamino, diamino 20 (alquilo C1-C3) , -C (O) O-alquilo (C1-C3) , -C (O) NH- alquilo (C1-C3) , -CH=N0H, -P03H2, -OP03H2, -C (0) N (alquilo C?-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, 25 ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, S02- (alquilo C1-C3) , -S03- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y grupos C (O)NH (bencilo) ; R5 y R11 son seleccionados, cada uno independientemente entre ellos, dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxialquilo, acilo alifático, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, -CH=N0H, haloalquilo, alcoxialquilo, carboxaldehído, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, carbamato, ariloxialquilo y grupos -C (O) H (bencilo) ; y R2i se selecciona dentro del grupo que consiste de arilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, aralquilo, alquilarilo, alquilo, aroilo, ariloxi, cicloalquenilo, cicloalquinilo, biarilo, arilamino, tioarilo y diarilamino; en donde B^^R^R^R^R^R10^11 y R21 están insustituidos o bien sustituidos con por lo menos un grupo donador de electrones o removedor de electrones; y en donde R6 y R8 juntos pueden formar un anillo; '- ffTjgr"-" •M>ta-< ---*- a . -i- * i y en donde R9 y R10 juntos pueden formar un anillo; o bien una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, que es un derivado del mismo seleccionado dentro del grupo que consiste de esteres, carbamatos, aminales, amidas, isómeros ópticos y profármacos. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, en donde B, R6, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, R1 y R5, en cada caso, se seleccionan independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, 2-tienilmetilo, bencilo y metilo y R21 es arilo. 16. Un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de ácido (3S) - (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (2-tienilmetil) tetrahidro-1 (2H) - pirimidinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxo-l (2H) - piridinil) hexanoilamino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3- (3-clorobencil) -5-metil-2- oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoilamino) propanoico, ácido (3S)-3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (fenilmetil) - 1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( (2- (3-clorofenil)metil) -5-metil-2-oxo- 1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) propanoico, ácido (3S)-3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il) hexanoil] amino}-3- (3, 5-dimetoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3-{ [ (2S)-2-(3-bencil-5-metil-2-oxopir?din-l (2H)- il) hexanoil] amino}-3- (3-fluoro-4-metoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopir?din-l (2H) - il) hexanoil] amino}-3- (3-isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (3-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil} amino) -3- (isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S)- 3- (3-isopropoxifenil) -3- ( {2- [3- (2-metoxibencil) -5-met?l-2-oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S)-3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (3-etoxi-4-metoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- { [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (4-metoxi-3-metilfenil) propanoico, ácido (3S) -3-{ [2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3-fenilpropanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil }amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (3-isopropoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( {2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil}amino) -3-fenilpropanoico, ácido (3S) -3- (l-metil-lH-indol-6-il) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H)-piridinil] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5-metil-3- (2-naftalenilmetil) -2- "* <*-* _ñA S_iu_,»¿t.. fi t fctt-41 oxo-1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) -3- [3- (2-metilpropil) fenil] propanoico, ácido (3S)-3-[3- (difluorometil) fenil] -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) - 1 (2H) -piridinil] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil}-3- ({2- [5-metil-3-[ (2-»etilfenil)metil]-2-oxo-l (2H) -piridinil] hexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- (3-fluorofenil) -3- ( {2- [5-metil-2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil]hexanoil}amino)propanoico, ácido (3S)-3-({2-[3-[ (2-cloro-4-fluorofenil) metil] -5-metil-2-oxo-1 (2H) -piridinil] hexanoil lamino) -3-{3- [ (1-metiletil) oxi] fenil }propanoico y ácido (3S) -3- {3- [ (1-?etiletil) oxi] fenil}-3- ( {2- [5-metil-2-oxo-l- (fenilmetil) -1, 2-dihidro-3-piridinil] -2-fenilacetil}amino) ropanoico, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 17. Un compuesto seleccionado dentro del grupo que consiste de (3S)-3-{ [ (2S)-2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il) hexanoil] amino} -3- (3' , 4' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il]hexanoil}amino) -3- (3' , 4' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 1' -bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil }amino) propanoico, ácido (3S)- --fa » 3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S)-3- (1, 1' -bifenil-4-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil} amino) propanoico, ácido (3S)-3-{ t (2S)-2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il)hexanoillamino} -3- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil }amino) -3- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxop?ridin-l (2H) -il] hexanoil}amino) -3- (4' -metil-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S) -3- { [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil} amino) -3- ( 2 ' , 6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il)propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoillamino) -3- (2' ,6' -dimetoxi-1, 1' -bifenil-4-il) propanoico, ácido (3S)-3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il)hexanoil] amino}-3- (1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S)-3- (1, 1' -bifenil-3-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,l'-bifenil-3-il)-3-({ (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -iljhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3-{ [ (2S) -2- (3-bencil-5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il) hexanoil] amino}-3- (2' -metoxi-1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil}amino) -3- (2' -metoxi-1, 1' -bifenil-3-il)propanoico, ácido (3S)-3-({ (2S) -2- [3- (2-cloro-6-metilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -il] hexanoil lamino) -3- (2' -metoxi-1, 1' -bifenil-3-il) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-fluoro-6-metoxibencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil lamino) -3- (4-metilfenil) propanoico, (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil lamino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -illhexanoil lamino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6-difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -illhexanoil lamino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-({ (2S)-2-[3- (2,6-difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S)-2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-1 (2H) -illhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3- ({ (2S) -2- [3- (2, 6-diclorobencil) -5- t.3 metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - illhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol- 5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (3, 5-dimetilbencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -illhexanoil} mino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-fluoro-6-metoxibencil) -5- metil-2-oxopiridin-l (2H) -illhexanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1 (2H) -illhexanoil lamino) -3- (3, 4-dietoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3-(3,4-dietoxifenil)-3-({ (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il]hexanoil}amino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2, 6- difluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] hexanoil } amino) -3- (3-etoxifenil) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-cloro-6-fluorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) - il] hexanoil lamino) -3- (3-etoxifenil) propanoico, ácido (3S)-3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -3- metilbutanoil} amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)- 3-({ (2S)-2-[3-(2-clorobencil)-5-metil-2-oxopiridin-l (2H)-il]- 4-metilpentanoil}amino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-({ (2S)-2-[3- (2-clorobencil) - 5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -4-metilpentanoil} amino) propanoico, ácido (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin-l (2H) -il] -3- aetilbutanoil} amino) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3- benzodioxol-5-il) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2- oxopiridin-1 (2H) -il] -3-fenilpropanoil lamino) propanoico, ácido (3S) -3- ( { (2S) -2- [3- (2-clorobencil) -5-metil-2-oxopiridin- 1(2H) -il]-3-fenilpropanoil lamino) -3- (4-metilfenil) propanoico, ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-( ( (2R) -2- (l-bencil-5- netil-2-oxo-l, 2-dihidropiridin-3-il) hexanoil) amino) propanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 18. Ácido (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-il)-3-( (2S)-2- (3-bencil- 5-metil-2-oxo-l (2H) -piridinil) hexanoilamino) propanoico o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Una composición farmacéutica que comprende: un compuesto de conformidad con la reivindicación 1; en un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20. Un método para inhibir selectivamente la unión de a4ß? integrina en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación
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