WO2023134698A1 - 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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WO2023134698A1
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吴俊军
陆银锁
吴建立
肖瑛
黄奕强
熊晓琳
洪泽新
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深圳信立泰药业股份有限公司
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of chemical medicine, and relates to a pyridazine-1(6H)-6-oxo compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt, and a preparation method thereof with application.
  • small molecule antagonists of ⁇ 4 ⁇ 7 integrins and methods of using the same in the treatment of various specific diseases or conditions.
  • Integrin signaling controls cell survival, cell cycle progression, cell differentiation and cell migration.
  • Integrin receptors are unique in their ability to signal cells bi-directionally, both “inside-out” and “outside-in”. Thus, the integrin receptors mediate cell migration by transmitting forces from the extracellular matrix to the cytoskeleton and regulate cytoskeletal organization to achieve the desired shape changes during cell migration.
  • Integrins are expressed on the surface of most human cells. Its lesions contribute to a diverse group of human diseases, including platelet disorders, atherosclerosis, cancer, osteoporosis, fibrosis, diabetic neuropathy of the kidney, macular degeneration, and various autoimmune and chronic inflammatory diseases.
  • Inhibitors of heterointegrin-ligand interactions have been shown to be effective as anti-inflammatory agents for the treatment of various autoimmune diseases.
  • monoclonal antibodies exhibiting high binding affinity for ⁇ 4 ⁇ 7 have been shown to be effective against gastrointestinal autoinflammatory/autoimmune diseases.
  • WO2021076902 and WO 2019200202 disclose small molecule antagonists as ⁇ 4 ⁇ 7 integrins, and methods of using them to treat various specific diseases or conditions.
  • the present application provides a pyridazine-1(6H)-6-oxo compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt, and its Preparation method and application.
  • small molecule antagonists of ⁇ 4 ⁇ 7 integrins and methods of using the same in the treatment of various specific diseases or conditions.
  • the present application provides a compound represented by general formula (I), or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises a therapeutically effective amount of any one of the compounds described above or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a use of a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation of a drug for treating a disease
  • the disease is an ⁇ 4 ⁇ 7-related disease, specifically, the The condition is selected from diseases such as enteritis.
  • the present invention is realized through the following technical solutions:
  • R 1 is independently selected from hydrogen, halogen, cyano, alkyl, alkoxy, haloalkyl, -(CH 2 ) p -cycloalkyl, -(CH 2 ) p -heterocycloalkyl, -( CH 2 ) p -N(R 5 )(R 6 ), cycloalkyl or heterocycloalkyl can be further substituted by halogen, hydroxyl, alkyl, haloalkyl and alkoxy;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, or R 5 and R 6 are cyclized together to form substituted or unsubstituted heterocycloalkyl (preferably 4-6 membered heterocycloalkyl), so The substitution is selected from alkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen, haloalkyl;
  • R is selected from alkyl, alkylcycloalkyl, cycloalkylalkyl, haloalkyl;
  • R 3 is selected from hydrogen, alkyl
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are independently selected from N, CR 7 ;
  • R is selected from hydrogen, cyano, hydroxyl, halogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy, substituted Or unsubstituted alkoxyalkyl, the substitution is selected from alkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen;
  • Ring A is selected from aromatic rings and aromatic heterocyclic rings
  • R is independently selected from hydrogen, cyano, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted alkoxy , the substitution is selected from alkyl, alkoxy, hydroxyl, halogen;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the alkyl group is selected from C 1-6 alkyl groups, and the C 1-6 alkyl groups are selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl Base, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, tert-amyl, 1,2-dimethylpropyl, Isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, neohexyl, 2-methylpentyl, 1,2-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl;
  • the alkoxy group is selected from C 1-6 alkoxy
  • the C 1-6 alkoxy group is selected from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropyl Oxygen, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, sec-pentoxy, 1-ethylpropoxy, 2-methylbutoxy, tert Pentyloxy, 1,2-dimethylpropoxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, sec-hexyloxy, tert-hexyloxy, neohexyloxy, 2- Methylpentyloxy, 1,2-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy;
  • the alkoxyalkyl group is selected from C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl groups, further selected from methoxymethyl, methoxyethyl, methoxy Propyl, methoxybutyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propoxymethyl, propoxyethyl, propoxypropyl, propoxybutyl, butoxy Methyl, butoxyethyl, butoxypropyl, butoxybutyl.
  • the cycloalkyl group is selected from C 3-8 cycloalkane
  • the C 3-8 cycloalkane is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, spiro [2.2] Pentane, spiro[2.3]hexane, spiro[3.3]heptane.
  • the aromatic ring is selected from four-membered rings, fused rings containing four-membered rings, five-membered rings, fused rings containing five-membered rings, six-membered rings, and fused rings containing six-membered rings.
  • ring biphenyl type aromatic ring; the aromatic heterocyclic ring means that one or more carbon atoms on the aromatic ring are replaced by heteroatoms.
  • the aromatic ring includes a benzene ring and a naphthalene ring;
  • the aromatic heterocycle includes indazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, indole, isoindole, cinnoline, quinazoline, phthalazine, purine, naphthyridine, pteridine, benzofuran, benzene Thiophene, benzoxazole, benzothiazole, benzisoxazole, benzisothiazole, benzoxadiazole, benzothiadiazole, benzotriazole, benzotriazine, benzimidazole, pyr Pyrazinopyrazole, Pyrazinopyrimidine, Pyrazinopyridazine, Pyrazinotriazine, Pyrimidopyrazole, Pyrimidimidazole, Pyrimidotriazole, Pyrimidotriazine, Pyrimidopyridazine, Pyridazinoimidazole , pyridazinopyrazole, pyr
  • the naphthyridine is selected from The pyridimidazole is selected from The pyrazinoimidazole is selected from The pyrazinotriazole is selected from The pyrimidopyrazole is selected from The pyrimidoimidazole is selected from The pyrimidotriazole is selected from The pyridazinoimidazole is selected from The pyridazinotriazole is selected from The triazinoimidazole is selected from The pyridopyridazine is selected from The pyridopyrazole is selected from The pyridopyrimidine is selected from The pyridotriazine is selected from The pyrimidotriazine is selected from
  • the aromatic heterocycle is selected from:
  • the 5-6 aromatic heterocycles are selected from:
  • ring A is selected from benzene rings and 5-6 aromatic heterocycles.
  • the halogen is selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine;
  • haloalkyl means that one or more hydrogen atoms of the alkyl group are replaced by halogen, and the substituted alkoxy group is selected from haloalkoxy,
  • Haloalkoxy means that one or more hydrogen atoms of an alkoxy group are replaced by halogen.
  • the heteroatoms are selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and there are one or more heteroatoms.
  • heterocycloalkyl means that one or more carbon atoms of a cycloalkyl group are replaced by heteroatoms, and the heteroatoms are selected from nitrogen, oxygen, and sulfur, and the heteroatoms are one or more.
  • Alkyl groups may be further substituted with halo, hydroxy, alkyl, haloalkyl and alkoxy.
  • the heterocycloalkyl group is selected from the group consisting of 3-8 membered heterocycloalkyl groups, and the heterocycloalkyl group can be further replaced by halogen, hydroxyl, alkyl, haloalkane radical and alkoxy substitution.
  • the heterocycloalkyl group is selected from Heterocycloalkyl groups can be further substituted with halo, hydroxy, alkyl, haloalkyl and alkoxy.
  • the compound, or its isomer, or its racemate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from compounds having the following formula structure (Ia), or its isomer Construct, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • A, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 and X 4 and m and n are as defined above.
  • R 1 is selected from methyl, trifluoromethyl, -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 ,
  • R 2 is selected from isopropyl
  • R3 is selected from hydrogen.
  • the compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt is selected from:
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to the compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable acid or base preparation.
  • one or more hydrogen atoms of the compound, or its isomer, or its racemate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof are substituted by isotope deuterium.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition, which is characterized by comprising a therapeutically effective amount of the compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention further provides the medical use of said compound, or its isomer, or its racemate, or its pharmaceutically acceptable salt, specifically, its use in the preparation of medicines for the treatment of diseases, said diseases It is an ⁇ 4 ⁇ 7-related disease, specifically selected from diseases such as enteritis.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the present invention, which is prepared from a compound with a specific substituent found in the present invention and a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the compounds provided herein also exist in prodrug forms.
  • Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to convert them to the compounds of the present invention.
  • prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo environment.
  • Certain compounds of the present invention can exist in unsolvated or solvated forms, including hydrated forms.
  • the solvated forms are equivalent to unsolvated forms and are within the scope of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, atropisomers, and their racemic and other mixtures enriched, for example, in enantiomers or diastereomers All of these mixtures are within the scope of the present invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliary agents, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereoisomeric salt is formed with an appropriate optically active acid or base, and then a diastereomeric salt is formed by a conventional method known in the art. Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomers are recovered. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally in combination with chemical derivatization methods (e.g. amines to amino groups formate).
  • the atoms of the compound molecules of the present invention are isotopes, and the isotope derivatization can usually prolong the half-life, reduce the clearance rate, stabilize metabolism and improve the activity in vivo. Also, an embodiment is included wherein at least one atom is replaced by an atom having the same atomic number (proton number) and different mass number (sum of protons and neutrons).
  • isotopes included in the compound of the present invention include hydrogen atom, carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom, phosphorus atom, sulfur atom, fluorine atom, chlorine atom, which respectively include 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 O, 18 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 36 Cl.
  • radioisotopes such as3H or14C , which emit radiation as they decay, are useful in the topographical examination of pharmaceutical preparations or compounds in vivo.
  • Stable isotopes neither decay nor change with their amount, nor are they radioactive, so they are safe to use.
  • the isotopes can be converted according to general methods by substituting reagents used in the synthesis with reagents containing the corresponding isotopes.
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute the compounds.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as deuterium ( 2 H), iodine-125 ( 125 I) or C-14 ( 14 C). All changes in isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • one or more hydrogen atoms of the compound of the present invention are substituted by the isotope deuterium ( 2 H).
  • the compound of the present invention After deuterated, the compound of the present invention has the effects of prolonging half-life, reducing clearance rate, stabilizing metabolism and improving activity in vivo.
  • the preparation method of the isotopic derivative generally includes: a phase transfer catalytic method.
  • a preferred deuteration method employs a phase transfer catalyst (eg, tetraalkylammonium salt, NBu4HSO4 ).
  • a phase transfer catalyst eg, tetraalkylammonium salt, NBu4HSO4 .
  • the use of a phase transfer catalyst to exchange the methylene protons of the diphenylmethane compound results in a higher rate than that with a deuterated silane (e.g. triethyldeuterosilane) or with a Lewis acid such as trichlorosilane in the presence of an acid (e.g. methanesulfonic acid).
  • Aluminum is reduced with sodium deuterated borate to introduce higher deuterium.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to any preparation carrier or medium that can deliver an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects on the host or patient.
  • Representative carriers include water, oil , vegetables and minerals, cream base, lotion base, ointment base, etc. These bases include suspending agents, viscosity builders, skin penetration enhancers and the like. Their formulations are well known to those skilled in the field of cosmetics or topical medicine. Additional information on carriers can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005), the contents of which are incorporated herein by reference.
  • excipient generally refers to a carrier, diluent and/or medium required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a non-toxic but sufficient amount of the drug or agent to achieve the desired effect.
  • the "effective amount” of one active substance in the composition refers to the amount needed to achieve the desired effect when used in combination with another active substance in the composition.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the recipient, and also depends on the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in treating the disorder, disease or condition of interest.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and the methods well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred embodiments include but are not limited to the examples of the present invention.
  • TMSCl trimethylchlorosilane MeOH methanol, NsCl 4-nitrobenzenesulfonyl chloride, DCM dichloromethane, Et 3 N triethylamine, rt room temperature, K 2 CO 3 potassium carbonate, DMF N,N-dimethylformaldehyde Amide, Na 2 CO 3 sodium carbonate, PhMe toluene, TFA trifluoroacetic acid, DCE1,2-dichloroethane, LiOH.H 2 O lithium hydroxide monohydrate, NMI N-methylimidazole, TCFH N,N, N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate, CH 3 CN acetonitrile, HATU2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea Hexafluorophosphate, DIPEAN, N-diisopropylethylamine, POCl3
  • Step A Synthesis of (R)-2-hydroxy-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (R)-4-methyl-2-((4-nitrophenyl)sulfonyl)oxy)pentanoic acid methyl ester
  • Step A Synthesis of (S)-methyl 2-(3-bromo-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step B Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane methyl ester
  • Step C Synthesis of (S)-4-methyl-2-(5-methyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)pentanoic acid methyl ester
  • Step D Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane methyl ester
  • Step E Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane acid
  • Step F Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid ethyl ester
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propanoic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)-2 -(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane Amide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)-2 -(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane Amide) Propionic Acid
  • Step A Synthesis of (S)-methyl 2-(3-chloro-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step B Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane methyl ester
  • Step C Synthesis of (S)-methyl 4-methyl-2-(4-methyl-6-oxo-3-(2-acetaldehyde)pyridazin-1(6H)-yl)pentanoate
  • Step D Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane methyl ester
  • Step E Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentane acid
  • Step F Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid ethyl ester
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propanoic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidine)-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidine)-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-methyl 2-(3-chloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • 6-chloropyridazin-3(2H)-one (900.0 mg, 6.90 mmol), (R)-4-methyl-2-(((4-nitrophenyl)sulfonyl)oxy base) methyl valerate (2.75 g, 8.31 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (8 ml), potassium carbonate (1.91 g, 13.80 mmol) was added, nitrogen protection was raised to 80 degrees Celsius React for 4 hours.
  • Step B Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step C Synthesis of (S)-4-methyl-2-(6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)pentanoic acid methyl ester
  • Step D Synthesis of (S)-methyl 2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step E Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step F Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propanoic acid
  • Step A Synthesis of S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2)-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4 -methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2)-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-methyl 2-(5-bromo-3-chloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-chloro-5-cyclopropyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step C Synthesis of (S,E)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl Methyl valerate
  • Step D Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid ester
  • Step E Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl Methyl valerate
  • Step F Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl Valeric acid
  • Step G Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid ethyl ester
  • Step H Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(dimethylamino)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)propanoic acid
  • Step B Synthesis of (S)-methyl 2-(3-chloro-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step C Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4 - Methyl valerate
  • Step D Synthesis of (S)-4-methyl-2-(6-oxo-3-(2-oxoethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl) Methyl valerate
  • Step E Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine- 1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step F Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine- 1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine-1(2)- base)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step H Synthesis of (S)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-(( S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine-1( 6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine-1( 6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4 -methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4 -methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3,4-dichloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-chloro-4-cyclopropyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step C Synthesis of (S,E)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl Methyl valerate
  • Step D Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid ester
  • Step E Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step F Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step H Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-Methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-Methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(4-cyclopropyl-3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl) -4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl) -4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)-4 -methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)-4 -methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valeramide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-cyclopropylpyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valeramide) propionic acid
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-chloro-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylvalerate methyl ester
  • Step C Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4- methyl pentanoate
  • Step D Synthesis of (S)-4-methyl-2-(4,5-dimethyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)pentane methyl ester
  • Step E Synthesis of (S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step F Synthesis of (S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step H Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) -4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) -4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4- Methylvaleramide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4- Methylvaleramide) Propionic Acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-methoxyazetidin-1-yl)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4 - Methyl valerate
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4 -Methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl pentylamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valeramide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(Dimethylamino)ethyl)-4,5-dimethyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl )-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl )-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)- 2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valeramide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)- 2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valeramide) propionic acid
  • Step B Synthesis of (R)-2-bromo-3-cyclopropylpropionic acid methyl ester
  • Step C Synthesis of (S)-2-(3-chloro-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-3-cyclopropionic acid methyl ester
  • Step D Synthesis of (S,E)-3-cyclopropyl-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) Methyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-cyclopropyl-2-(4-methyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)propanoic acid methyl ester
  • Step E Synthesis of (S)-3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridyl Methyl azin-1(6H)-yl)propionate
  • Step F Synthesis of (S)-3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridyl Azin-1(6H)-yl)propionic acid
  • Step G Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine- 1(6H)-yl) propionamide) ethyl propionate
  • Step H Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine- 1(6H)-yl)propionamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-((S)- 3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl ) propionamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-((S)- 3-cyclopropyl-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl ) propionamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl )-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',6'-trimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl )-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-4-(trifluoromethyl)pyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl))ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H) -yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of ((S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- 3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-fluoropyrrolidin-1-yl))ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-((R))-3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-((R))-3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)- 4-methylpentanamide) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(5-bromo-3-chloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step B Synthesis of (S)-2-(5-bromo-3-chloro-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step C Synthesis of (S)-2-(3-chloro-5-cyclopropyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step D Synthesis of (S,E)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl Methyl valerate
  • Step E Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-6-oxo-3-(2-oxoethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid ester
  • Step F Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step G Synthesis of (S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxopyridazine-1(6H )-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step H Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo Pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1 '-Biphenyl]-3-yl) ethyl propionate
  • Step I Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo Pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1 '-biphenyl]-3-yl) propanoic acid
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-chloro-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-methyl 2-(3-chloro-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoate
  • Step D Synthesis of (S,E)-2-(3-(2-ethoxyvinyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl)-4 - Methyl valerate
  • Step E Synthesis of (S)-4-methyl-2-(6-oxo-3-(2-oxoethyl)-5-(trifluoromethyl)pyridazin-1(6H)-yl) Methyl valerate
  • Step F Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazine- 1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step G Synthesis of (S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazine- 1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid
  • Step H Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- 3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step I Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- 3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)pyridazine-1 (6H)-yl)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- 3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)- 3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine-1(6H)- base)-4-methylpentanamide)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo Pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl [yl]-3-yl)ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-((S)-2-(5-cyclopropyl-3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-6-oxo Pyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl [yl]-3-yl)propionic acid
  • Step A Synthesis of (3S)-3-(tert-butylsulfoxide)amino)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',6'-dimethyl-5-(trifluoro Methyl)-(1,1'-biphenyl)-3-yl)propanoic acid ethyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-3-amino-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1' -Biphenyl]-3-yl)propion hydrochloride
  • Step C Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl] -3-yl)-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamido)ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',6'-dimethyl-5-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl] -3-yl)-3-((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamido)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamido) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-4-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamido)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) -4-methylpentanoic acid methyl ester
  • Step B Synthesis of (S)-2-(3-(2-(azetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl) -4-Methylpentanoic acid
  • Step C Synthesis of (S)-3-((S)-2-(3-(2-(azetidin)-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]- 3-yl) ethyl propionate
  • Step D Synthesis of (S)-3-((S)-2-(3-(2-(azetidin)-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4,4'-difluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]- 3-yl)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-((S)-2-(3-(2-(azetidin)-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-((S)-2-(3-(2-(azetidin)-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazine -1(6H)-yl)-4-methylpentanamide)-3-(4-fluoro-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl) propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(5-chloro-4-fluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S) -2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl pentylamino) ethyl propionate
  • Step B (S)-3-(5-Chloro-4-fluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)- 2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valerylamino)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamido) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-4'-methoxy-2',5,6'-trimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3 -((S)-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl )-4-methylpentanamido)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)- 2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valerylamino) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4,5-difluoro-2',6'-dimethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S)- 2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methyl valerylamino)propionic acid
  • Step A Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-((S)-2-( 3-(2-(3-Fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanylamino ) ethyl propionate
  • Step B Synthesis of (S)-3-(4-fluoro-2',4',5,6'-tetramethyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-((S )-2-(3-(2-(3-fluoroazetidin-1-yl)ethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4- Methylvalerylamino) propionic acid
  • methyl triphenyl orthophosphorylidene acetate (149.2 g, 446 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (1500 ml) and stirred at room temperature, and 3-methylfuran-2,5-dione (50 g, 446 mmol) for 2 hours.
  • Step B Synthesis of methyl 2-(6-hydroxy-5-methylpyridazin-3-yl)acetate
  • Step D Synthesis of (S)-2-(3-(2-hydroxyethyl)-5-methyl-6-oxopyridazin-1(6H)-yl)-4-methylpentanoic acid methyl ester
  • 6-(2-hydroxyethyl)-4-methylpyridazin-3-ol (1.68 g, 10.9 mmol) was dissolved in anhydrous acetonitrile (40 ml), and (R)-4- Methyl-2-(((4-nitrophenyl)sulfonyl)oxy)pentanoic acid methyl ester 1-methylimidazole (4.15 g, 12.5 mmol), anhydrous potassium carbonate (3.0 g, 21.8 mmol ), heated up to 75°C and reacted for 5 hours.
  • Step E Synthesis of (S)-4-methyl-2-(5-methyl-6-oxo-3-(2-(tosyloxy)ethyl)pyridazin-1(6H)-yl ) methyl valerate

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Abstract

本申请属于化学药物技术领域，涉及一种通式(I)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

Description

一种哒嗪-1(6H)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于化学药物技术领域，涉及一种哒嗪-1(6H)-6-氧代类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
背景技术
整合素信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。
整合素受体可独特地双向地向细胞发信号，既可“由内向外(inside-out)”又可“由外向内”。因此，所述整合素受体通过将力从细胞外基质传输至细胞骨架来介导细胞迁移并且调节细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状变化。
整合素表达于大部分人类细胞的表面上。其病变造成一组不同的人类疾病，包括血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性以及各种自体免疫和慢性炎症疾病。
异性整合素配体相互作用的抑制剂作为用于治疗各种自体免疫疾病的抗炎剂已显示有效。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已表现出对胃肠自身炎症性/自体免疫性疾病。
现有技术例如：WO2021076902和WO 2019200202公开了作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种哒嗪-1(6H)-6-氧代类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
第一方面，本申请提供一种通式(I)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2023071738-appb-000001
第二方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
第三方面，本发明还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是α4β7相关疾病，具体地，所述病况选自肠炎等病症。
具体地，本发明通过以下技术方案来实现：
一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：
Figure PCTCN2023071738-appb-000002
其中，R 1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环烷基、-(CH 2) p-N(R 5)(R 6)，环烷基或杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代；
R 5和R 6独立选自氢、取代或未取代的烷基、或者R 5和R 6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基(优选4-6元杂环烷基)，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基；
R 2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
R 3选自氢、烷基；
X 1、X 2、X 3和X 4独立地选自N、CR 7；
R 7选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
A环选自芳环、芳杂环；
R 4独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2或3，n为0、1、2、3、4或5，p为0、1、2、3、4或5。
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷基选自C 1-6的烷基，所述C 1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基选自C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1，2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；
作为本发明的一种优选技术方案，所述烷氧基烷基选自C 1-4的烷氧基C 1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
作为本发明的一种优选技术方案，所述环烷基选自C 3-8的环烷，C 3-8的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷。
作为本发明的一种优选技术方案，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述芳杂环是指芳环上一个或多个的碳原子被杂原子取代。
所述芳环包括苯环和萘环；
所述芳杂环包括吲唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、吲哚、异吲哚、噌啉、喹唑啉、酞嗪、嘌呤、萘啶、蝶啶、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁二唑、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并三嗪、苯并咪唑、吡嗪并吡唑、吡嗪并嘧啶、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、嘧啶并吡唑、嘧啶并咪唑、嘧啶并三唑、嘧啶并三嗪、嘧啶并哒嗪、哒嗪并咪唑、哒嗪并吡唑、哒嗪并三唑、哒嗪并三嗪、三嗪并咪唑、三嗪并吡唑、三嗪并三唑、吡啶并噁唑、吡啶并噻唑、吡啶并异噁唑、吡啶并异噻唑、吡啶并噁二唑、吡啶并噻二唑、吡啶并呋喃、吡啶并吡咯、吡嗪并噁唑、吡嗪并噻唑、吡嗪并异噁唑、吡嗪并异噻唑、吡嗪并噁二唑、吡嗪并噻二唑、吡嗪并呋喃、吡嗪并吡咯、嘧啶并噁唑、嘧啶并噻唑、嘧啶并异噁唑、嘧啶并异噻唑、嘧啶并噁二唑、嘧啶并噻二唑、嘧啶并呋喃、嘧啶并吡咯、哒嗪并噁唑、哒嗪并噻唑、哒嗪并异噁唑、哒嗪并异噻唑、哒嗪并噁二唑、哒嗪并噻二唑、哒嗪并呋喃、哒嗪并吡咯、三嗪并噁唑、三嗪并噻唑、三嗪并异噁唑、三嗪并异噻唑、三嗪并噁二唑、三嗪并噻二唑、三嗪并呋喃、三嗪并吡咯。
具体，例如所述萘啶选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000003
所述吡啶并咪唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000004
所述吡嗪并咪唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000005
Figure PCTCN2023071738-appb-000006
所述吡嗪并三唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000007
所述嘧啶并吡唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000008
Figure PCTCN2023071738-appb-000009
所述嘧啶并咪唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000010
所述嘧啶并三唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000011
Figure PCTCN2023071738-appb-000012
所述哒嗪并咪唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000013
所述哒嗪并三唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000014
所述三嗪并咪唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000015
所述吡啶并哒嗪选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000016
Figure PCTCN2023071738-appb-000017
所述吡啶并吡唑选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000018
所述吡啶并嘧啶选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000019
所述吡啶并三嗪选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000020
Figure PCTCN2023071738-appb-000021
所述嘧啶并三嗪选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000022
所述芳杂环选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000023
Figure PCTCN2023071738-appb-000024
所述5-6芳杂环选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000025
Figure PCTCN2023071738-appb-000026
作为本发明的一种优选技术方案，A环选自苯环、5-6芳杂环。
作为本发明的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；卤代烷基指烷基一个或多个的氢原子被卤素取代，取代的烷氧基选自卤代烷氧基，卤代烷氧基指烷氧基一个或多个的氢原子被卤素取代。
作为本发明的一种优选技术方案，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个。
作为本发明的一种优选技术方案，杂环烷基是指环烷基一个或多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、 硫，杂原子为一个或者多个，杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
作为本发明的一种优选技术方案，所述杂环烷基选自所述杂环烷基选自3-8元杂环烷基，杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
作为本发明的一种优选技术方案，所述杂环烷基选自杂环烷基选自
Figure PCTCN2023071738-appb-000027
Figure PCTCN2023071738-appb-000028
杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自具有下式结构(Ia)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2023071738-appb-000029
其中，A、R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3和X 4及m、n如上定义。
作为本发明的一种优选技术方案，其中，X 1、X 2、X 3和X 4＝CH，氢原子可以进一步被三氟甲基、F、甲基和环丙基取代；
A环选自苯环、吡啶，n＝2或3，R 4选自甲基、乙基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲氧基；
m＝1或2或3，R 1选自甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
Figure PCTCN2023071738-appb-000030
Figure PCTCN2023071738-appb-000031
R 2选自异丙基、
Figure PCTCN2023071738-appb-000032
R 3选自氢。
作为本发明的一种优选技术方案，所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自：
Figure PCTCN2023071738-appb-000033
Figure PCTCN2023071738-appb-000034
Figure PCTCN2023071738-appb-000035
Figure PCTCN2023071738-appb-000036
Figure PCTCN2023071738-appb-000037
Figure PCTCN2023071738-appb-000038
Figure PCTCN2023071738-appb-000039
Figure PCTCN2023071738-appb-000040
Figure PCTCN2023071738-appb-000041
Figure PCTCN2023071738-appb-000042
作为本发明的一种优选技术方案，所述药学上可接受的盐是指所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
作为本发明的一种优选技术方案，所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的一个或多个的氢原子上被同位素氘取代。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
本发明进一步提供了所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为α4β7相关疾病，具体选自肠炎等病症。
为清楚起见，本文定义了在化合物的描述中所使用的通用术语。
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与药学上可接受的酸或碱制备。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，阻转异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，所述混合物例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体，以及D和L异构体，阻转异构体等。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明化合物分子的原子是同位素，通过同位素衍生化通常可以延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。并且，包括一个实施方案，其中至少一个原子被具有相同原子数(质子数)和不同质量数(质子和中子和)的原子取代。本发明化合物中包括的同位素的实例包括氢原子、碳原子、氮原子、氧原子、磷原子、硫原子、氟原子、氯原子，其分别包括 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 36Cl。特别的是，随其衰退而发射辐射的放射性同位素例如 3H或 14C可用于药物制剂或者体内化合物的局部解剖学检验。稳定的同位素既不随其量衰减或变化，也不具有放射性，因此其可以安全使用。当构成本发明化合物分子的原子是同位素时，通过用包含相应同位素的试剂替代合成中所用的试剂，可以根据通用方法转化同位素。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氘( 2H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
进一步地，本发明的化合物一个或多个氢原子上被同位素氘( 2H)取代，本发明化合物氘代后，具有延长半衰期、降低清除率、代谢稳定和提高体内活性等效果。
所述同位素衍生物的制备方法通常包括：相转移催化方法。例如，优选的氘化方法采用相转移催化剂(例如，四烷基铵盐，NBu 4HSO 4)。使用相转移催化剂交换二苯基甲烷化合物的亚甲基质子，导致比在酸(例如，甲磺酸)存在下用氘化硅烷(例如三乙基氘化甲硅烷)或用路易斯酸如三氯化铝采用氘化硼酸钠还原而引入较高的氘。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂载体或介质，代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
Figure PCTCN2023071738-appb-000043
表示连接键。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作进一步详细的描述，但本申请的实施方式不限于此。
TMSCl三甲基氯硅烷、MeOH甲醇、NsCl 4-硝基苯磺酰氯、DCM二氯甲烷、Et 3N三乙胺、r.t.室温、K 2CO 3碳酸钾、DMF N,N-二甲基甲酰胺、Na 2CO 3碳酸钠、PhMe甲苯、TFA三氟乙酸、DCE1,2-二氯乙烷、LiOH.H 2O氢氧化锂一水合物、NMI N-甲基咪唑、TCFH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐、CH 3CN乙腈、HATU2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、DIPEAN,N-二异丙基乙胺、POCl3三氯氧磷、AcOH乙酸、
相关中间体的合成
步骤A：合成(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000044
室温下，将(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(25.0克，189.2毫摩尔)、2,2-二甲氧基丙烷(23.7克，227.0毫摩尔)溶于甲醇(100毫升)中，加入三甲基氯硅烷(20.6毫克，189.17毫摩尔)，氮气保护反应16小时。
TLC监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。得到18.5克无色油状(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(收率：66.9％)。
步骤B：合成(R)-4-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000045
冰浴下，将(R)-2-羟基-4-甲基戊酸甲酯(18.5克，126.6毫摩尔)、4-硝基苯磺酰氯(30.9克，139.2毫摩尔)溶于二氯甲烷(100毫升)中，滴加三乙胺(35.0毫升，253.2毫摩尔)，氮气保护搅拌0.5小时。升至室温反应3小时。
TLC监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到37.6克淡黄色固体(R)-4-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(收率：89.5％)。
以下中间体(或其盐酸盐)参照WO2021076902A1的方法获得：
Figure PCTCN2023071738-appb-000046
实施例1
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000047
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-溴-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000048
室温下，将6-溴-4-甲基哒嗪-3(2H)-酮(250.0毫克，1.32毫摩尔)、(R)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(482.1毫克，1.45毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中，加入碳酸钾(365.5毫克，2.65毫摩尔)，氮气保护，升至80摄氏度反应4小时。
LC-MS监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到300.0毫克淡黄色油状(S)-2-(3-溴-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：71.9％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝317.22。
步骤B：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000049
室温下，将(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(187.34毫克，0.95毫摩尔)、(S)-2-(3-溴-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(300.0毫克，0.95毫摩尔)溶于甲苯/水的混合液(10.0毫升)中，加入碳酸钠(201.4毫克，1.90毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(69.4毫克，0.01毫摩尔)，氮气保护，升至100摄氏度反应8小时。
反应结束，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤， 浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到220.0毫克无色油状物(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：75.2％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝309.12。
步骤C：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000050
室温下，将(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(220.0毫克，0.71毫摩尔)溶于二氯甲烷(2毫升)中，加入三氟乙酸(0.5毫升)反应1小时。
反应结束，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并调pH为碱性，乙酸乙酯萃取。浓缩得到188.0毫克红棕色油状(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯，直接用于下步反应。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H] +＝281.26。
步骤D：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000051
室温下，向含上述粗产物(由320毫克步骤C原料而得，1.04毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(10.4毫升)中，加入二甲胺盐酸盐(170毫克，2.08毫摩尔)、三乙酰氧基硼氢化钠(441毫克，2.08毫摩尔)反应1小时。反应结束，加水淬灭，二氯甲烷(100毫升)萃取，依次用水(100毫升)、饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝95/5)。得到100毫克淡黄色油状物(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：两步31.2％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝310.32。
步骤E：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000052
室温下，将(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(100毫克，0.324毫摩尔)溶于甲醇/水(2.0/1.0毫升)，加入氢氧化锂一水合物(27毫克，0.647毫摩尔)反应0.5小时。反应完全后，加饱和氯化铵至pH 6-7，浓缩，得到粗产物。LC-MS:RT＝1.56min,[M+H] +＝296.28。
步骤F：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000053
室温下，向含上述粗产物(0.324毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(113毫克，0.324毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)中加入N-甲基咪唑(53毫克，0.648毫摩尔)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(182毫克，0.648毫摩尔)，加毕，室温搅拌过夜。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/96)。得到120毫克无色油状物(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：59.4％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝625.43。
步骤G：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪 -1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000054
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(120毫克,0.192毫摩尔)溶于甲醇/水(2.0/1.0毫升)的混合液中，加入氢氧化锂一水合物(32毫克，0.77毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加饱和氯化铵调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5/95)得到101毫克白色泡沫状固体，用制备HPLC进一步纯化得39毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：34.1％)。LC-MS:RT＝1.90min,[M+H] +＝597.41。
实施例2
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000055
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000056
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(188.0毫克，0.67毫摩尔)、3-氟氮杂环丁烷(55.4毫克，0.74毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(5毫升)中并搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(284.3毫克，1.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(12毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到93.0毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H] +＝340.17。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000057
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(93.0毫克，0.27毫摩尔)溶于甲醇/水(1/2)的混合液(5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(33.3毫克，0.82毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加2N盐酸调pH为酸性，浓缩，得到134.0毫克淡黄色固体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：100％)。LC-MS:RT＝1.56min,[M+H] +＝326.18。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000058
室温下，将(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(93.0毫克，0.27毫摩尔)、(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(93.0毫克，0.27毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152.0毫克，0.40毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(87.7毫克，0.68毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(8毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到60.0毫克淡黄色油状(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：35.1％)。LC-MS:RT＝2.00min,[M+H] +＝637.15。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000059
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(60.0毫克，0.1毫摩尔)溶于甲醇/水(1/2)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(12.3毫克，0.3毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用2N盐酸调pH为酸性，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。低温冻干得到21.0毫克淡黄色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：34.5％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝609.35。
实施例3
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000060
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000061
室温下，将6-氯-5-甲基哒嗪-3-醇(840毫克，5.84毫摩尔)，(S)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(2.12克,6.41毫摩尔)溶于无水乙腈(10毫升)中，加入碳酸钾(1.61克，11.7毫摩尔)，升至65摄氏度反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.32克(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：82.7％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝273.11。
步骤B：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000062
室温下，向含有(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(1.32克，4.85毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.06克，5.33毫摩尔)的甲苯(15毫升)/水(3毫升)混合液中，加入碳酸钠(1.03克，9.7毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(177毫克，0.25毫摩尔)，氮气置换3次，升至100摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到1.0克淡黄色固体(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：66.9％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝309.21。
步骤C：合成(S)-4-甲基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-乙醛)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000063
室温下，将(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(400毫克，1.30毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)反应0.5h。反应结束，浓缩，残留物经碳酸氢钠溶液调至pH中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得320毫克淡黄色油状(S)-4-甲基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-乙醛)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯粗品直接用于下一步。LC-MS:RT＝1.76min,[M+H] +＝281.17。
步骤D：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000064
室温下，(S)-4-甲基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-乙醛)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(310毫克，粗品)，二甲胺盐酸盐(111毫克，1.37毫摩尔)溶解于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(699毫克，3.32毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到100毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(两步收率：24.8％)。LC-MS:RT＝1.62min,[M+H] +＝310.23。
步骤E：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000065
室温下，将(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(100毫克，0.33毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(41毫克，0.97毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得60毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：62.9％)。LC-MS:RT＝1.41min,[M+H] +＝296.21。
步骤F：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000066
室温下，将(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.21毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(84毫克，0.25毫摩尔)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(120毫克，0.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(55毫克，0.42毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入30毫升水中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到70毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：53.5％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝625.34。
步骤G：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000067
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(70毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.36毫摩尔)反应2小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。得34毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：48.8％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝597.37。
实施例4
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000068
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000069
室温下，(S)-4-甲基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-乙醛)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(280毫克，粗品)，3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(134毫克，1.21毫摩尔)溶解于1,2-二氯乙烷(6毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(699毫克，3.32毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到100毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：29.4％)。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H] +＝340.21。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000070
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(100毫克，0.29毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(37毫克，0.88毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得68毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：72.1％)。LC-MS:RT＝1.49min,[M+H] +＝326.21。
步骤C：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000071
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(68毫克，0.21毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(84毫克，0.25毫摩尔)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(120毫克，0.32毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(55毫克，0.42毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入30毫升水中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到60毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪 -1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：43.6％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝654.35。
步骤D：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000072
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(60毫克，0.094毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(12毫克，0.28毫摩尔)反应2小时。
反应结束，倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。得28毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：47.5％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝627.30。 1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.79(s,1H),6.94(d,J＝9.7Hz,2H),6.83(d,J＝6.0Hz,1H),6.75(d,J＝6.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.35(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H),5.22–4.99(m,2H),3.57–3.45(m,4H),3.10–3.03(m,1H),3.03–2.96(m,1H),2.65(t,J＝7.3Hz,2H),2.46–2.31(m,2H),2.23(s,3H),2.08(s,3H),2.05–1.98(m,1H),1.92(s,3H),1.86(s,3H),1.72–1.62(m,1H),1.30–1.19(m,1H),0.79(dd,J＝6.5,1.9Hz,6H)。
实施例5
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000073
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000074
室温下，将6-氯哒嗪-3(2H)-酮(900.0毫克，6.90毫摩尔)、(R)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(2.75克，8.31毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中，加入碳酸钾(1.91克，13.80毫摩尔)，氮气保护，升至80摄氏度反应4小时。
LC-MS监测，反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到1.24克淡黄色油状(S)-2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：69.7％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝259.12
步骤B：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000075
室温下，将(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.40克，7.21毫摩尔)、(S)-2-(3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(1.24克，4.81毫摩尔)溶于甲苯/水(10.0毫升)的混合液中，加入碳酸钾(1.32克，9.61毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(366.0毫克，0.50毫摩尔)，氮气保护，升至100摄氏度反应8小时。
反应结束，乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到1.20克无色油状物(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：85.7％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝295.08。
步骤C：合成(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000076
室温下，将(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(400.0毫克，1.40毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.0毫升)中，加入三氟乙酸(1.0毫升)反应0.5小时。
反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，调pH为碱性，乙酸乙酯萃取。浓缩得到100.0毫克红棕色油状(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯，直接用于下步反应。
步骤D：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000077
室温下，将(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(100.0毫克，0.30毫摩尔)、二甲胺盐酸盐(52.0毫克，0.60毫摩尔)溶于1，2-二氯乙烷(5.0毫升)中并搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(150.0毫克，0.75毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(10毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(12毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到60.0毫克淡黄色油状甲基(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：64.7％)。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H] +＝296.13。
步骤E：合成(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000078
室温下，将(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧化哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(260.0毫克，0.88毫摩尔)溶于甲醇/水(1/2)的混合液(5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(84.0毫克，2.00毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加2N盐酸调pH为酸性，浓缩，得到300.0毫克淡黄色固体(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：100％)。LC-MS:RT＝1.56min,[M+H] +＝282.08。
步骤F：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000079
室温下，将(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(100.0毫克，0.29毫摩尔)、(S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100.0毫克，0.34毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升) 中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152.0毫克，0.40毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(87.7毫克，0.68毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(8毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到90.0毫克淡黄色油状(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：44.7％)。LC-MS:RT＝2.00min,[M+H] +＝611.30
步骤G：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000080
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(60.0毫克，0.1毫摩尔)溶于甲醇/水(1/2)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(12.3毫克，0.3毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加2N盐酸调pH为酸性，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化，低温冻干得到8.0毫克淡黄色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：13.8％)。LC-MS:RT＝1.90min,[M+H] +＝583.22。
实施例6
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000081
具体合成路线如下：
步骤A：合成S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000082
室温下，向含(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸粗产物(由90毫克酯前体得到，0.265毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(92毫克，0.265毫摩尔)的乙腈溶液(2.0毫升)中，加入N-甲基咪唑(44毫克，0.53毫摩尔)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(149毫克，0.53毫摩尔)，加毕，室温搅拌过夜。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝4/96)。得到150毫克无色油状物(S)-3-(4,4'- 二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：86.4％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝655.38。
步骤B：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000083
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(150毫克，0.23毫摩尔)溶于甲醇/水(1.5/1.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(38毫克，0.92毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加2N盐酸pH为中性，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化。低温冻干得到48毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2)-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：33.5％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝627.37。
实施例7
合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000084
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000085
室温下，将4-溴-6-氯哒嗪-3(2H)-酮(1.0克，4.81毫摩尔)，(S)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(1.76克,5.28毫摩尔)溶解于无水乙腈(10毫升)中，加入碳酸钾(1.33克，9.62毫摩尔)，升至65摄氏度反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.3克(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：80.6％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝337.11。
步骤B：合成(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000086
室温下，向含(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(1.30克，3.87毫摩尔)，环丙基硼酸(332毫克，3.87毫摩尔)的甲苯(15毫升)/水(3毫升)混合液中，加入碳酸钠(820毫克，7.7毫摩尔)、[1,1'-双(二苯 基膦)二茂铁]二氯化钯(142毫克，0.19毫摩尔)，氮气置换3次，升至95摄氏度反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到810毫克淡黄色固体(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：70.0％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝299.13。
步骤C：合成(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000087
室温下，向含有(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(810毫克，2.71毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(644毫克，3.25毫摩尔)的甲苯(15毫升)/水(3毫升)混合液中，加入碳酸钠(574克，5.42毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(99毫克，0.14毫摩尔)，氮气置换3次，升至100摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到680毫克淡黄色固体(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：75.1％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝335.21。
步骤D：合成(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000088
室温下，将(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(680毫克，2.04毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)反应0.5h。反应结束，浓缩，残留物用碳酸氢钠调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得620毫克淡黄色油状(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H] +＝307.17。
步骤E：合成(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000089
室温下，(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(310毫克，粗品)，二甲胺盐酸盐(102毫克，1.22毫摩尔)溶解于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(640毫克，3.02毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到176毫克淡黄色油状(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(两步收率：52.5％)。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H] +＝336.23。
步骤F：合成(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000090
将(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(176毫克，0.53毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(66毫克，1.58毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得150毫克微红色泡沫状固体(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6- 氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：88.2％)。LC-MS:RT＝1.44min,[M+H] +＝322.23。
步骤G：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000091
室温下，将(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(130毫克，0.41毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(155毫克，0.45毫摩尔)、N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(172毫克，0.62毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(67毫克，0.82毫摩尔)反应3小时。
反应结束，倒入30毫升水中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到60毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：21.9％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝651.37。
步骤H：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000092
室温下，将(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(60毫克，0.092毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15.5毫克，0.37毫摩尔)反应2小时。
反应结束，倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得37毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(二甲氨基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：64.5％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝623.41。
实施例8
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000093
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-醇
Figure PCTCN2023071738-appb-000094
室温下，将4-三氟甲基-3,6-二酮-1,2-二氢哒嗪(2.5克，13.9毫摩尔)溶解于三氯氧磷(15毫升)中，加热至90摄氏度反应1.5小时。
反应结束，浓缩除掉三氯氧磷，加碳酸氢钠溶液调至pH中性，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到590毫克淡黄色晶体6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-醇(收率：21.4％)。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H] +＝199.03。
步骤B：合成(S)-2-(3-氯-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000095
室温下，将6-氯-5-(三氟甲基)哒嗪-3-醇(590毫克，2.96毫摩尔)，(S)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(1.18克,3.55毫摩尔)溶解于无水乙腈(10毫升)中，加入碳酸钾(817毫克，5.92毫摩尔)，升至65摄氏度反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到805毫克(S)-2-(3-氯-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：83.4％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝327.11。
步骤C：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000096
室温下，向含(S)-2-(3-氯-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(805毫克，2.47毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(586毫克，2.96毫摩尔)的甲苯(15毫升)/水(3毫升)混合液中，加入碳酸钠(523克，4.94毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(95毫克，0.13毫摩尔)，氮气置换3次，升至100摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到760毫克淡黄色固体(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：84.7％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝363.17。
步骤D：合成(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000097
室温下，将(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(760毫克，2.09毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(2毫升)反应0.5h。浓缩，残留物用碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得700毫克淡黄色油状(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯粗品直接用于下一步。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝335.13。
步骤E：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000098
室温下，(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(700毫克，粗品)，3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(195毫克，2.30毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(6毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.21克，5.74毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到420毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(两步收率：51.1％)。LC-MS:RT＝1.72min,[M+H] +＝394.19。
步骤F：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000099
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(200毫克，0.51毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(64毫克，1.52毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩，得170毫克微红色泡沫状固体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：87.9％)。LC-MS:RT＝1.53min,[M+H] +＝380.17。
步骤G：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(2)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000100
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(70毫克，0.19毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(77毫克，0.22毫摩尔)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(108毫克，0.29毫摩尔)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(49毫克，0.38毫摩尔)反应3小时。
反应结束，倒入30毫升水中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到57毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：42.3％)。LC-MS:RT＝2.04min,[M+H] +＝709.34。
步骤H：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000101
室温下，将(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(57毫克，0.081毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(13.4毫克，0.32毫摩尔)反应2小时。
反应结束，倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得32毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：58.1％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝681.36。
实施例9
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000102
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000103
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100毫克，0.26毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(107毫克，0.31毫摩尔)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(148毫克，0.39毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(67毫克，0.52毫摩尔)反应3小时。
反应结束，倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到90毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：49.1％)。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H] +＝705.35。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000104
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(90毫克，0.128毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16毫克，0.384毫摩尔)反应2小时。
反应结束，倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得42毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：48.5％)。LC-MS:RT＝1.98min, [M+H] +＝677.35。
实施例10
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000105
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000106
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(116毫克，0.306毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(154毫克，0.366毫摩尔)和N-甲基咪唑(75毫克，0.92毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(172毫克，0.61毫摩尔)于室温反应3小时。
反应结束，反应液倒入水中(30毫升)，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到200毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：87.9％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝745.34。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000107
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(200毫克，0.269毫摩尔)溶于甲醇/水(3/2)的混合液(5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(45毫克，1.08毫摩尔)室温下反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝94/6)，得到120毫克淡黄色油状物，粗产品用制备型高效液相色谱进一步纯化得39.5毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：20.5％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝717.30。
实施例11
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000108
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000109
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100毫克，0.31毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(130毫克，0.31毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(172毫克，0.62毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(67毫克，0.82毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到120毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：56.1％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝691.36。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000110
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(120毫克，0.17毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(22毫克，0.52毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得17.6毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：15.6％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝663.31。
实施例12
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000111
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000112
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100毫克，0.33毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(136毫克，0.33毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(185毫克，0.66毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(70毫克，0.85毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到130毫克淡黄色泡沫状固体(S)--3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：58.5％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H] +＝673.37。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000113
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(130毫克，0.19毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(24毫克，0.58毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得16.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：13.4％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H] +＝645.32。
实施例13
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000114
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000115
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.15毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(63毫克，0.15毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(85毫克，0.30毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到92毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：87.4％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝703.34。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000116
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(92毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16.5毫克，0.39毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得19.6毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：22.3％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝675.31。
实施例14
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000117
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000118
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.15毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(57毫克，0.15毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(85毫克，0.30毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到76毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：76.5％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝663.39。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000119
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(76毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.36毫摩尔)反应2小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得22.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：29.3％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝635.38。
实施例15
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000120
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000121
室温下，将5,6-二氯哒嗪-3(2H)-酮(1.65克，10.0毫摩尔)、(R)-4-甲基-2-((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(3.48克，10.5毫摩尔)溶于乙腈(8毫升)中，加入碳酸钾(2.76克，20.0毫摩尔)，氮气保护，升至75摄氏度下反应4小时。
LC-MS监测反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(100毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到2.45克淡黄色油状物(S)-2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：83.6％)。LC-MS:RT＝2.13min,[M+H] +＝293.11。
步骤B：合成(S)-2-(3-氯-4-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000122
室温下，将(S)-2-(3,4-二氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(2.45克，8.36毫摩尔)、环丙基硼酸(718毫克，8.36毫摩尔)溶于甲苯/水(3/1)的混合液(56.7毫升)中，依次加入碳酸钠(2.21克，20.8毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(247毫克，0.34毫摩尔)，氮气保护，升至95摄氏度反应过夜。
反应结束，乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水溶液(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到650毫克无色油状物(S)-2-(3-氯-4-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：26.1％)。LC-MS:RT＝2.12min,[M+H] +＝299.15。
步骤C：合成(S,E)-2-(4-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000123
室温下，将(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(453毫克，2.29毫摩尔)、(S)-2-(3-氯-4-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(650毫克，2.18毫摩尔)溶于甲苯/水(3/1)的混合液(14.7毫升)中，依次加入碳酸钠(578毫克，5.45毫摩尔)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(64毫克，0.087毫摩尔)，氮气保护，升至100摄氏度反应过夜。
反应结束，乙酸乙酯(40毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水溶液(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到630毫克淡黄色油状物(S,E)-2-(4-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：86.5％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H] +＝335.23。
步骤D：合成(S)-2-(4-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000124
室温下，将(S,E)-2-(4-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(243毫克，0.73毫摩尔)溶于二氯甲烷(4.5毫升)中，加入三氟乙酸(1.5毫升)反应0.5小时。
反应结束，加饱和碳酸氢钠淬灭，并将体系调为碱性，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，所得红棕色油状物直接用于下步反应。
步骤E：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000125
室温下，将上一步粗产物、3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(162毫克，1.45毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中并搅拌10分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(307毫克，1.45毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加水淬灭，二氯乙烷(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(40毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝95/5)，得到107毫克淡黄色油状物(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：40.3％)。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H] +＝366.28。
步骤F：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000126
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(107毫克，0.293毫摩尔)溶于甲醇/水(3/1)的混合液(4毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(37毫克，0.88毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，混合液浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝1.58min,[M+H] +＝352.19。
步骤G：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000127
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(51毫克，0.146毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(61毫克，0.146毫摩尔)和N-甲基咪唑(36毫克，438毫摩尔)溶于乙腈(5毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(82毫克，0.292毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到92毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：88.0％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H] +＝717.37。
步骤H：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6- 氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000128
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(92毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(31毫克，0.73毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到25.9毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：29.4％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝689.32。
实施例16
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000129
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000130
由实施例15步骤E相同操作得到目标产物。LC-MS:RT＝1.65min,[M+H] +＝378.29。
步骤B：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000131
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(83毫克，0.22毫摩尔)溶于甲醇/水(3/1)的混合液(4毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(28毫克，0.66毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，混合液浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝364.23。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000132
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(40毫克，0.11毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(46毫克，0.11毫摩尔)和N-甲基咪唑(27毫克，0.33毫摩尔)溶于乙腈(3毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(92毫克，0.33毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝20/1)，得到75毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：94.3％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H] +＝729.40。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000133
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(75毫克，0.103毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(29毫克，0.70毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到22.4毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：31.1％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝701.35。
实施例17
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000134
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000135
由实施例15步骤E相同操作得到目标产物。LC-MS:RT＝1.64min,[M+H] +＝348.28。
步骤B：合成(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000136
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(126毫克，0.36毫摩尔)溶于甲醇/水(3/1)的混合液(4毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(46毫克，1.1毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，混合液浓缩，所得粗产物直接用于下一步反应。LC-MS:RT＝1.58min,[M+H] +＝334.23。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000137
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(61毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(77毫克，0.18毫摩尔)和N-甲基咪唑(45毫克，0.55毫摩尔)溶于乙腈(4毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(103毫克，0.37毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝95/5)，得到112毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：87.6％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝699.35。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000138
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(112毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(27毫克，0.64毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到27.8毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：25.9％)。LC-MS:RT＝1.90min,[M+H] +＝671.28。
实施例18
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000139
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000140
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(40毫克，0.11毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(41毫克，0.11毫摩尔)和N-甲基咪唑(27毫克，0.33毫摩尔)溶于乙腈(3毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(61毫克，0.22毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，得到66毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：88.1％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝689.39。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000141
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(66毫克，0.096毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16毫克，0.38毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到15.9毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：25.1％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝661.35。
实施例19
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000142
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000143
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(51毫克，0.146毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(55毫克，0.146毫摩尔)和N-甲基咪唑(36毫克，0.44毫摩尔)溶于乙腈(3毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(82毫克，0.29毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，得到89毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：90.1％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝677.41。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000144
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(89毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(22毫克，0.52毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到16.5毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：19.6％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝649.40。
实施例20
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000145
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000146
室温下，将(S)-2-(4-环丙基-3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(61毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(70毫克，0.18毫摩尔)和N-甲基咪唑(45毫克，0.55毫摩尔)溶于乙腈(4毫升)中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(103毫克，0.37毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙醇＝96/4)，得到92毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：77.6％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝659.41。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000147
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(92毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇/水(1/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(24毫克，0.56毫摩尔)反应1小时。
反应结束，用氯化铵将体系调为中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用制备型高效液相色谱纯化，得到3.0毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-环丙基哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：25.1％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝631.34。
实施例21
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000148
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮
Figure PCTCN2023071738-appb-000149
室温下，将3,6-二氯-4,5-二甲基哒嗪(2.2克，12.5毫摩尔)溶解于乙酸(6毫升)中，升至130摄氏度下微波反应2小时。
反应结束，浓缩得1.9克粗品6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮直接用于下一步(收率：96.2％)。LC-MS:RT＝1.61min,[M+H] +＝159.08。
步骤B：合成(S)-2-(3-氯-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸酯甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000150
室温下，将6-氯-4,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(1.90克，12.1毫摩尔)，(S)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯(4.37克,13.2毫摩尔)溶于无水乙腈(30毫升)中，加入碳酸钾(3.34克，24.2毫摩尔)，升至80摄氏度反应3小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到2.7克(S)-2-(3-氯-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸酯甲酯(收率：78.1％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H] +＝287.18。
步骤C：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000151
室温下，向含有(S)-2-(3-氯-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸酯甲酯(2.7克，9.47毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(1.88克，9.47毫摩尔)的甲苯和水混合液(36毫升，5/1)中，加入碳酸钠(2.01克，18.9毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(346毫克，0.47毫摩尔)，氮气置换3次，升至100摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到1.23克淡黄色固体(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率41.1％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H] +＝323.23。
步骤D：合成(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000152
室温下，将(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(300毫克，0.93毫摩尔)溶解于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)反应0.5小时。
反应结束，浓缩得残留物，碳酸氢钠溶液中和调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得300毫克淡黄色油状(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯粗品直接用于下一步。LC-MS:RT＝1.72min,[M+H] +＝295.21。
步骤E：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000153
室温下，将(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，粗品)，氮杂环丁烷盐酸盐(102毫克，1.12毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到164毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(两步收率：52.7％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝336.25。
步骤F：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000154
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(164毫克，0.49毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(62毫克，1.46毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得150毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：94.9％)。LC-MS:RT＝1.57min,[M+H] +＝322.26。
步骤G：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000155
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(67毫克，0.16毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(33毫克，0.41毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到80毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：77.6％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝687.35。
步骤H：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000156
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(80毫克，0.12毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.36毫摩尔)反应1.5小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得8.5毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：10.9％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝659.46。
实施例22
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000157
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000158
室温下，将(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，粗品)，3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(124毫克，1.12毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到210毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：55.8％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝354.25。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000159
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(210毫克，0.59毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(74毫克，1.77毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得180毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：90.1％)。LC-MS:RT＝1.57min,[M+H] +＝340.25。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙 基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000160
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(76毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到52毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：41.3％)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H] +＝705.31。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000161
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(52毫克，0.07毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(9毫克，0.21毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得3.9毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：10.9％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝677.30。
实施例23
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000162
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000163
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(68毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到53毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：44.5％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝665.36。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000164
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(53毫克，0.08毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(10毫克，0.24毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相用，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得1.6毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰)丙酸(收率：10.9％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝637.37。
实施例24
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000165
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000166
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(68毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(33毫克，0.41毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水30毫升()中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到72毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：69.9％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝647.44。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000167
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(72毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(13毫克，0.33毫摩尔)反应1.5小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得12.7毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：10.9％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝619.47。
实施例25
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000168
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000169
室温下，将(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，粗品)，3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐(137毫克，1.12毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到190毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：46.6％)。LC-MS:RT＝1.61min,[M+H] +＝366.28。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000170
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(190毫克，0.52毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(66毫克，1.56毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得160毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：87.9％)。LC-MS:RT＝1.57min,[M+H] +＝352.27。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000171
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(76毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到67毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：52.3％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝717.35。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000172
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(67毫克，0.09毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(11毫克，0.27毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得34.1毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：54.2％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝689.40。
实施例26
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000173
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000174
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.18毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(68毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到70毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：57.8％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝677.42。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000175
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(70毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(14毫克，0.33毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得2.7毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：3.8％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝649.40。
实施例27
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000176
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000177
室温下，将(S)-4-甲基-2-(4,5-二甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，粗品)，二甲胺盐酸 盐(91毫克，1.12毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到150毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：41.5％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝324.24。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000178
室温下，将((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(150毫克，0.46毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(59毫克，1.39毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得136毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：93.7％)。LC-MS:RT＝1.56min,[M+H] +＝310.24。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000179
室温下，将((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4甲基戊酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(76毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到70毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：64.8％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝675.43。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000180
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(70毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(14毫克，0.33毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得18毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：27.8％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝647.47。
实施例28
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000181
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000182
室温下，将((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4甲基戊酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(68毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到65毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：64.3％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝635.45。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000183
室温下，将(S)--3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(65毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(14毫克，0.33毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得17.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(二甲基氨基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：28.5％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝607.47。
实施例29
合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000184
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4- 甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000185
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.19毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(86毫克，0.20毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(107毫克，0.38毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(39毫克，0.48毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到65毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：48.8％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝705.36。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000186
室温下。将(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(65毫克，0.09毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(11毫克，0.18毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得8.1毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：13.5％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝677.37。
实施例30
合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000187
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000188
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(60毫克，0.19毫摩尔)、((S)-3-氨基-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(74毫克，0.20毫摩尔和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(107毫克，0.38毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(39毫克，0.48毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到43毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：35.5％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝641.42。
步骤B：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000189
室温下，将(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(43毫克，0.07毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(13毫克，0.21毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得1.9毫克白色固体(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：4.6％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H] +＝613.30。
实施例31
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000190
具体合成路线如下：
步骤A：合成(R)-2-溴-3-环丙基丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000191
室温下，将48％的溴化氢(8毫升)溶液加入到(R)-2-氨基-3-环丙基丙酸(1.1克，8.5毫摩尔)的水(20毫升)溶液中，降至零摄氏度下反应10分钟，滴入亚硝酸钠(695毫克，10.2毫摩尔)的水(5毫升)溶液反应30分钟，升至室温反应12小时。
反应结束，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩有机相得1.2克粗品(R)-2-溴-3-环丙基丙酸直接用于下一步(收率：75.0％)。步骤B：合成(R)-2-溴-3-环丙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000192
室温下，将(R)-2-溴-3-环丙基丙酸(1.2克，6.28毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，降至零摄氏度下加入氯化亚砜(1.1克，9.42毫摩尔)反应2小时。
反应结束，浓缩，加水洗涤，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得850毫克淡黄色液体(R)-2-溴-3-环丙酸甲酯(收率：65.3％)。LC-MS:RT＝2.04min,[M+H] +＝207.04。
步骤C：合成(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-环丙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000193
室温下，将6-氯-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(590毫克，4.1毫摩尔)，(R)-2-溴-3-环丙酸甲酯(850毫克,4.1毫摩尔)溶于无水乙腈(30毫升)中，加入碳酸钾(1.13克，8.2毫摩尔)，升至75摄氏度反应3小时。
反应结束，加水洗涤，乙酸乙酯(50毫升×2次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到1.0克(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-环丙酸甲酯(收率：78.1％)。LC-MS:RT＝2.11min,[M+H] +＝271.18。
步骤D：合成(S,E)-3-环丙基-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000194
室温下，向含有(S)-2-(3-氯-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-3-环丙酸甲酯(1.0克，3.7毫摩尔)，(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(732毫克，3.7毫摩尔)的甲苯和水(5/1)的混合液(12毫升)中，加入碳酸钠(784毫克，7.4毫摩尔)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(136毫克，0.19毫摩尔)，氮气置换3次，升至100摄氏度反应4小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/正己烷＝1/2)。得到1.1克淡黄色固体(S,E)-3-环丙基-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(收率97.1％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝307.17。
步骤D：合成(S)-3-环丙基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000195
室温下，将(S,E)-3-环丙基-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(300毫克，0.93毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入三氟乙酸(1毫升)反应30分钟。
反应结束，浓缩得残留物，碳酸氢钠溶液调pH至中性，乙酸乙酯(30毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得300毫克淡黄色油状(S)-3-环丙基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯粗品直接用于下一步。LC-MS:RT＝1.78min,[M+H] +＝279.17。
步骤E：合成(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000196
室温下，将(S)-3-环丙基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(300毫克，粗品)，3-氟氮杂环 丁烷盐酸盐(119毫克，1.07毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到110毫克淡黄色油状(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(两步收率：35.1％)。LC-MS:RT＝1.51min,[M+H] +＝338.26。
步骤F：合成(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000197
室温下，将(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(110毫克，0.33毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(62毫克，1.46毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得100毫克浅红色固体(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸(收率：93.4％)。LC-MS:RT＝1.46min,[M+H] +＝324.22。
步骤G：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000198
室温下，将(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(67毫克，0.16毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(33毫克，0.41毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到86毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯(收率：80.3％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝689.35。
步骤H：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000199
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯(86毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.36毫摩尔)反应90分钟。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得14.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸(收率：16.7％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H] +＝661.27。
实施例32
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000200
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000201
室温下，将(S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酸(50毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(61毫克，0.16毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(90毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(33毫克，0.41毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到72毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯(收率：69.9％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝649.40。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000202
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)丙酸乙酯(72毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(13毫克，0.33毫摩尔)反应90分钟。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得12.6毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-((S)-3-环丙基-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)丙酰胺)-丙酸(收率：18.5％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝621.33。
实施例33
合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000203
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000204
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.13毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(56毫克，0.13毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(73毫克，0.26毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(27毫克，0.33毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到68毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：73.9％)。LC-MS:RT＝1.99min,[M+H] +＝705.33。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000205
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(68毫克，0.10毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(13毫克，0.30毫摩尔)反应90分钟。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得33.9毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-4-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：45.8％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝731.36。
实施例34
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000206
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000207
室温下，将(S)-4-甲基-2-(4-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，粗品)，(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(140毫克，1.12毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(648毫克，3.06毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到120毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：30.4％)。LC-MS:RT＝1.53min,[M+H] +＝354.20。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000208
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4,5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(120毫克，0.34毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(43毫克，1.02毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调pH至弱酸性，浓缩得100毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：86.9％)。LC-MS:RT＝1.52min,[M+H] +＝340.24。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000209
室温下，将(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.15毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(76毫克，0.18毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(101毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到60毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：57.1％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝705.34。
步骤D：合成((S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000210
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(60毫克，0.08毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢 氧化锂一水合物(9毫克，0.21毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得12.4毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基))乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：22.5％)。LC-MS:RT＝1.90min,[M+H] +＝677.26。
实施例35
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000211
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000212
室温下，将(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50毫克，0.15毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(57毫克，0.15毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(85毫克，0.30毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入N-甲基咪唑(37毫克，0.45毫摩尔)反应3小时。
反应结束，反应液倒入水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到72毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：71.8％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝665.36。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000213
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(72毫克，0.11毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(14毫克，0.33毫摩尔)反应1小时。
反应结束，反应液倒入饱和氯化铵中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得13.5毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-((R))-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：19.2％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝637.47。
实施例36
合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000214
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000215
室温下，将4-溴-6-氯-3-哒嗪酮(5.0克，24.35毫摩尔)溶于四氢呋喃(55毫升)中，加入叔丁醇钾(2.9克，25.68毫摩尔)和叔丁醇镁(8.3克，48.67毫摩尔)，氩气保护，室温搅拌0.5小时；滴加(S)-2-溴-4-甲基戊酸(7.1克，36.40毫摩尔)的四氢呋喃溶液(15毫升)，于室温反应过夜。
反应结束，加入3摩尔/升盐酸水溶液(200毫升)，乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用反向柱纯化(0.01％FA的水/乙腈＝58/100)后冻干，得到6.0克黄色油状液体(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：76.2％)。LC-MS:RT＝0.920min,[M-H] -＝323.1。
步骤B：合成(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000216
零摄氏度下，将氯化亚砜(3.31克，18.54毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，搅拌反应0.5小时，加入(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(6克，27.82毫摩尔)的四氢呋喃(50.0毫升)溶液，升至室温反应过夜。
反应结束，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)得到6.0克黄色油状液体(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：95.8％)。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.62(s,1H),5.57(dd,J＝10.8Hz,4.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.24–2.16(m,1H),2.05–1.93(m,1H),1.49–1.44(m,1H),0.94(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,6H)。
步骤C：合成(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000217
室温下，向(S)-2-(5-溴-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(4克,11.85毫摩尔)的1,4-二氧六环(40毫升)和水(8毫升)溶液中加入磷酸钾(5克,23.55毫摩尔)和环丙基硼酸(1.07克,12.46毫摩尔)，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(433毫克,0.59毫摩尔)，加热至90℃反应5小时。
反应结束，降却至室温，加水(200毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释，乙酸乙酯(100毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到2.25克黄色油状液体(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：63.5％)。LC-MS:RT＝1.539min,[M+H] +＝299.1。
步骤D：合成(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000218
室温下，向(S)-2-(3-氯-5-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(2.25克,7.52毫摩尔)的甲苯(20毫升)和水(4毫升)溶液中，加入碳酸钾(2.1克,15.04毫摩尔)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯(1.64克,8.28毫摩尔)，氩气置换三次，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(600毫克,0.75毫摩尔)，加热至90℃反应16小时。
LC-MS监测至反应完全，冷却至室温，加水(100毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释，乙酸乙酯(50毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/15)得到1.18克白色固体(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：46.9％)。LC-MS:RT＝1.586min,[M+H] +＝335.2。
步骤E：合成(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000219
零摄氏度下，向(S,E)-2-(5-环丙基-3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(200毫克,0.60毫摩尔)的四氢呋喃(6.8毫升)中，加入浓盐酸(4.7毫升,68.77毫摩尔)，升至室温反应0.5小时。
TLC监测至反应完全，加入二氯甲烷(20毫升)，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷(10毫升×3次)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到170毫克粗品黄色油状液体(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：92.8％)。
步骤F：合成(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000220
室温下，将(S)-2-(5-环丙基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(170毫克,55.49毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，加入3-氟氮杂环丁烷(83毫克，74.41毫摩尔)反应0.5小时，加入三乙酰基硼氢化钠(588毫克,279.5毫摩尔)反应2小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用prep-TLC纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0/100-70/30)得到180毫克黄色油状液体(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：89.1％)。LC-MS:RT＝1.182min,[M+H] +＝366.3。
步骤G：合成(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000221
室温下，将(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(180毫克，49.25毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)中，加入氢氧化锂(23毫克,54.17毫摩尔)反应3小时。
反应结束，浓缩，得到200毫克粗品黄色固体(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸。LC-MS:RT＝0.700min,[M+H] +＝352.2。
步骤H：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000222
室温下，将(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(155毫克,0.44毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(203毫克,0.88毫摩尔)溶于干燥N,N二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入二异丙基乙基胺(86毫克,0.66毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(203毫克,0.88毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，压浓缩。所得的残余物用prep-TLC纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到200毫克黄色油状液体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(收率：63.2％)。LC-MS:RT＝6.854min,[M+H] +＝717.9。
步骤I：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000223
室温下，向(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(100毫克,0.24毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)溶液中，加入氢氧化锂(6.4毫克,0.15毫摩尔)反应2小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得33毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸(收率：34.5％)。LC-MS:RT＝6.434min,[M+H] +＝689.80； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.68–8.65(m,1H),7.43(t,J＝6.8Hz,2H),7.23–7.19(m,1H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(s,1H),5.46–5.35(m,2H),5.16–5.00(m,1H),3.58–3.46(m,3H),3.11–3.03(m,2H),2.74–2.63(m,4H),2.46–2.39(m,2H),2.09–2.04(m,1H),1.94(s,3H),1.92(s,3H),1.66–1.59(m,1H),1.30–1.24(m,1H),1.00–0.97(m,2H),0.78–0.72(m,8H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-59.63,-124.65,-177.57。
实施例37
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000224
具体合成路线如下：
步骤A：合成6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酚
Figure PCTCN2023071738-appb-000225
室温下，向6-氯哒嗪-3(2H)-酮(10.0克,76.61毫摩尔)和三氟甲基亚磺酸钠(30克,191.525毫摩尔)的冰乙酸(150毫升)溶液中，加入二水合醋酸锰(62克,229.83毫摩尔)，加热至30℃反应30小时。
反应结束，降至室温，加水(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)稀释，乙酸乙酯(60毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得的残余物用用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到9.047克黄色固体6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酚(收率：60％)。LC-MS:RT＝1.118min,[M+H] +＝199.0； 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ12.54(brs,1H),7.62(s,1H)； 19F NMR(376.5MHz,CDCl 3):δ-67.63。
步骤B：合成(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000226
室温下，向6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-酚(4.197克，21.14毫摩尔)的干燥四氢呋喃(60毫升)溶液中，加入叔丁醇钾(2.5克,22.197毫摩尔)和叔丁醇镁(7.21克,42.28毫摩尔)，氩气保护，加入(S)-2-溴-4-甲基戊酸(6.2克,31.71毫摩尔)的四氢呋喃溶液(10毫升)反应两天。
LC-MS监测至反应完全，加盐酸(2摩尔/升)水溶液调节pH至3，浓缩除去四氢呋喃，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到4.9克白色固体(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：74.2％)。LC-MS:RT＝1.574min,[M+H] +＝313.0； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.11(s,1H),5.33(br,1H),2.02-1.98(m,2H),1.40-1.36(m,1H),0.85(dd,J＝6.4Hz,4.8Hz,6H)。
步骤C：合成(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000227
零摄氏度下，将氯化亚砜(1.1毫升，13.95毫摩尔)溶于甲醇(10毫升)中，搅拌反应0.5小时，加入(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(2.9克,9.3毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液反应过夜。
反应结束，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到2.6克黄色油状液体(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：85.5％)。LC-MS:RT＝1.756min,[M+H] +＝337.1； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.21(s,1H),5.51(dd,J＝10.4Hz,4.8Hz,1H),3.69(s,3H),2.05–2.01(m,1H),1.94–1.90(m,1H),1.51–1.46(m,1H),0.89(dd,J＝6.8Hz,1.2Hz,6H)。
步骤D：合成(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000228
室温下，向(S)-2-(3-氯-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(0.8克,2.45毫摩尔)的甲苯(18毫升)和水(6毫升)溶液中，加入碳酸钠(780毫克,7.35毫摩尔)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼酸酯(1.46克,7.35毫摩尔)，氩气置换三次，加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(200毫克,0.245毫摩尔)，加热至95℃反应8小时。
LC-MS监测至反应完全，加水(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油 醚＝1/10)得到850毫克黄色油状液体(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：95.7％)。LC-MS:RT＝1.837min,[M+H] +＝363.1； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.20(s,1H),7.63(d,J＝13.2Hz,1H),5.78(d,J＝13.2Hz,1H),5.52(dd,J＝10.4Hz,4.4Hz,1H),3.97(q,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),2.11–2.07(m,1H),1.93–1.87(m,1H),1.42–1.38(m,1H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.87(dd,J＝6.8Hz,4.0Hz,6H)。
步骤E：合成(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000229
零摄氏度下，向(S,E)-2-(3-(2-乙氧基乙烯基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(200毫克,0.55毫摩尔)的四氢呋喃(5.3毫升)中，加入浓盐酸(5.3毫升,63.48毫摩尔)，升至室温反应0.5小时。
反应结束，加入二氯甲烷(20毫升)，浓缩除去四氢呋喃，二氯甲烷(10毫升×3次)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到175毫克粗品黄色油状液体(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(收率：95.5％)。
步骤F：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000230
室温下将(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(175毫克,0.53毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，加入3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(46毫克，0.80毫摩尔)反应0.5小时，加入三乙酰基硼氢化钠(450毫克,2.12毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到100毫克黄色油状液体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：50.4％)。LC-MS:RT＝0.907min,[M+H] +＝394.2； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.06(s,1H),5.51(dd,J＝10.4Hz,4.8Hz,1H),5.33(br,1H),4.51(br,2H),4.31(br,2H),3.66(s,3H),3.58(br,2H),2.99(t,J＝7.2Hz,2H),2.11–2.06(m,1H),1.92–1.88(m,1H),1.45–1.38(m,1H),0.89(dd,J＝6.8Hz,3.2Hz,6H)； 19F NMR(377MHz,DMSO):δ-65.99,-74.43。
步骤G：合成(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000231
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(100毫克,0.27毫摩尔)溶于四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)中，加入氢氧化锂(13毫克,0.30毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，得到110毫克粗品黄色固体(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：111.2％)。LC-MS:RT＝0.897min,[M+H] +＝380.1。
步骤H：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000232
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(124毫克,0.327毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(151毫克,0.392毫摩尔)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)中，加入二异丙基乙基胺(63毫克,0.49毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(150毫克,0.392毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到140毫克黄色油状液体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：57.4％)。LC-MS:RT＝1.327min,[M+H] +＝745.4； 1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.10(s,1H),8.01(s,1H),7.56(d,J＝4.4Hz,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),7.18–7.16(m,2H),5.54(d,J＝7.6Hz,1H),5.44(dd,J＝9.6Hz,5.2Hz,1H),4.48(br,2H),4.31(br,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(br,1H),2.96–2.89(m,4H),1.96(s,6H),1.95–1.87(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.31–1.28(m,1H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.78(dd,J＝6.4Hz,1.6Hz,6H)。
步骤I：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000233
室温下，向(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(140毫克,0.188毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(7毫克,0.28毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到50.72毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：37.6％)。LC-MS:RT＝1.259min,[M+H] +＝717.4； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.85(s,1H),7.46(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),7.21-7.13(m,3H),5.75–5.66(m,2H),5.49–5.32(m,1H),4.65–4.55(m,2H),4.50–4.36(m,2H),3.80–3.75(m,1H),3.68–3.62(m,1H),3.13–3.10(m,2H),2.96–2.92(m,2H),2.01(s,6H),1.97–1.90(m,1H),1.83–1.76(m,1H),1.39–1.34(m,1H),0.89–0.87(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-58.64,-64.78,-73.03,-120.77。
实施例38
合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000234
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000235
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(93.9毫克,0.28毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(159毫克,0.42毫摩尔)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入二异丙基乙基胺(71.5毫克,0.42毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(126毫克,0.34毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用TLC纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/25)得到120毫克黄色油状液体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：62.8％)。LC-MS:RT＝1.109min,[M+H] +＝691.3。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000236
室温下，向(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(110毫克,0.16毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)溶液中，加入氢氧化锂(7.4毫克,0.18毫摩尔)反应16小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到41.27毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：39.1％)。LC-MS:RT＝4.154min,[M+H] +＝663.75； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.43(d,J＝6.4Hz,2H),7.24–7.19(m,2H),7.16(s,1H),7.14(s,1H),5.46–5.43(m,1H),5.39–5.34(m,1H),5.16–5.01(m,1H),3.60–3.48(m,2H),3.13–3.04(m,2H),2.75–2.65(m,5H),2.50–2.45(m,2H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.92(s,3H),1.66–1.62(m,1H),1.29–1.27(m,1H),0.79–0.76(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-59.60,-124.58,-177.51。
实施例39
合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000237
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000238
室温下，将(S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(90毫克,0.26毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(132毫克,0.39毫摩尔)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入二异丙基乙基胺(50毫克,0.39毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117毫克,0.31毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用TLC纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到107毫克白色油状液体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(收率：61.8％)。LC-MS:RT＝1.108min,[M+H] +＝677.4。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000239
室温下，向(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(107毫克,0.16毫摩尔)的四氢呋喃(1毫升)和水(1毫升)溶液中，加入氢氧化锂(7.3毫克,0.18毫摩尔)反应16小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到43.69毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(5-环丙基-3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸(收率：42.8％)。LC-MS:RT＝4.339min,[M+H] +＝649.35； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.91–6.85(m,4H),6.81(s,1H),5.45–5.37(m,2H),5.16–5.00(m,1H),3.58–3.48(m,2H),3.12–3.02(m,2H),2.72–2.62(m,3H),2.46–2.41(m,2H),2.27–2.24(m,6H),2.10–2.05(m,1H),1.97–1.90(m,1H),1.90(s,3H),1.87(s,3H),1.66–1.62(m,1H),1.30–1.24(m,2H),1.01–0.98(m,1H),0.77–0.73(m,8H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-127.01,-177.50。
实施例40
合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000240
具体合成路线如下：
步骤A：合成(3S)-3-(叔丁基亚砜基)氨基)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-(1,1'-联苯基)-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000241
室温下，将(S)-3-(5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(800毫克，1.73毫摩尔)溶于甲苯(8毫升)中，加入(4-甲氧基-2,6-二甲基苯基)硼酸(374毫克，2.08毫摩尔)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(63毫克，0.087毫摩尔)，碳酸钠(367毫克，3.46毫摩尔)和水(1.6毫升)，置换氮气，氮气氛围下转移至100℃油浴锅内反应4小时。
TLC监测至结束反应，降到室温，加入水(20毫升)淬灭，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到507毫克淡黄色油状物(3S)-3-(叔丁基亚砜基)氨基)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-(1,1'-联苯基)-3-基)丙酸乙酯(收率：57％)。
步骤B：合成(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸盐酸盐
Figure PCTCN2023071738-appb-000242
室温下，将(S)-3-(叔丁基亚砜基)氨基)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-(1,1'-联苯基)-3-基)丙酸乙酯(507毫克，0.98毫摩尔)溶于二氯甲烷(5毫升)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2毫升，4.0摩尔每升)反应1小时。
TLC检测至结束反应，浓缩，得到441毫克淡黄色油状物(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸盐酸盐(收率：100％)。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000243
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(63毫克，0.19毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸盐酸盐(104.3毫克，0.23毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(65.1毫克，0.23毫摩尔)溶于无水乙腈(1毫升)中，加入1-甲基咪唑(56毫克，0.68毫摩尔)反应3小时。
LC-MS检测至反应完全，反应结束，反应液加入水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到55毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：40.2％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝721.29。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000244
室温下，将(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(51毫克，0.071毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(12毫克，0.28毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得14毫克白色固体(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：28.6％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H] +＝693.25。
实施例41
合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000245
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000246
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(95毫克，0.29毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',6'-二甲基-5-甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(参考WO2021076890A1方法获得)(149毫克，0.38毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(98毫克，0.34毫摩尔)溶于无水乙腈(3毫升)中，加入1-甲基咪唑(85毫克，1.0毫摩尔)反应3小时。
LC-MS检测至反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到56毫克无色油状物(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：30％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝667.30。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000247
室温下，将(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(56毫克，0.084毫摩尔)溶于甲醇/水(2/1)的混合液(3毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(18毫克，0.43毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得12毫克白色固体(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-4-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：22.4％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H] +＝639.28。
实施例42
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000248
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000249
室温下，将(S)-4-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-氧代乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(400毫克，粗品)，氮杂环丁烷盐酸盐(132毫克，1.42毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(10毫升)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(752毫克，3.55毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水淬灭，乙酸乙酯(30毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到140毫克淡黄色油状(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：30.5％)。LC-MS:RT＝1.57min,[M+H] +＝322.21。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000250
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(140毫克，0.43毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(55毫克，1.31毫摩尔)反应2小时。
反应结束，用2N盐酸调节pH至弱酸性，浓缩，得130毫克浅红色固体(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：98.4％)。LC-MS:RT＝1.53min,[M+H] +＝308.25。
步骤C：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000251
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(65毫克，0.22毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(81毫克，0.22毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(123毫克，0.44毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(45毫克，0.55毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到110毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：78.5％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝637.41。
步骤D：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000252
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(110毫克，0.17毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(22毫克，0.52毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得目标产物粗品，经制备型高效液相色谱纯化得22毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：21.3％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H] +＝609.31。
实施例43
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000253
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000254
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(65毫克，0.22毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(80毫克，0.22毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(123毫克，0.44毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(45毫克，0.55毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到95毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：69.8％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝619.37。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000255
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(95毫克，0.15毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(19毫克，0.45毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物粗品，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得16毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：18.2％)。LC-MS:RT＝1.85min,[M+H] +＝591.34。
实施例44
合成(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000256
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000257
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100毫克，0.31毫摩尔)、(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(参考WO2021076890A1方法获得)(118毫克，0.31毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(130毫克，0.46毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(89毫克，1.1毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到110毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：54.2％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝657.37。
步骤B：(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000258
室温下，将(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(110毫克，0.17毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物粗品，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得21.5毫克白色固体(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：20.2％)。LC-MS:RT＝1.87min,[M+H] +＝629.20。
实施例45
合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000259
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000260
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(95毫克，0.29毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(149毫克，0.38毫摩尔)(参考WO2021076890A1方法获得)溶于无水乙腈(4毫升)中，加入1-甲基咪唑(56毫克，0.68毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(98毫克，0.34毫摩尔)反应3小时。
TLC检测至反应结束，加入至水(20毫升)中，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到90毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：46％)。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000261
室温下，将(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(90毫克，0.14毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(3.5毫升/1.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(20毫克，0.48毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩去除甲醇，加1N的稀盐酸溶液调节pH至5-6，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物粗品，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得6.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-4'-甲氧基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：7.6％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝639.27。
实施例46
合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000262
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000263
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(75毫克，0.23毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(参考WO2021076890A1方法获得)(111毫克，0.30毫摩尔)溶于无水乙腈(3毫升)中，加入1-甲基咪唑(39.6毫克，0.48毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(84毫克，0.30毫摩尔)反应3小时。
LC-MS监测至反应结束，加入至水(20毫升)中，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到65毫克淡黄色油状物(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：42％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝641.30。
步骤B：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000264
室温下，将(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(65毫克，0.10毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(2.5毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16毫克，0.38毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩去除甲醇，1N的稀盐酸溶液调节pH至5-6，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物粗品，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得9.6毫克白色固体(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：1.6％)。LC-MS:RT＝1.83min,[M+H] +＝613.37。
实施例47
合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]--3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000265
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪 -1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000266
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(44毫克，0.12毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(64毫克，0.17毫摩尔)溶于无水乙腈(2.5毫升)中，加入1-甲基咪唑(41毫克，0.50毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(49毫克，0.18毫摩尔)于反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(10毫升)中，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到49毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：63％)。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000267
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(49毫克，0.08毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(1.5毫升/0.5毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16毫克，0.38毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束浓缩去除甲醇，4N的稀盐酸溶液调节pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标产物粗品，粗产品用制备型高效液相色谱纯化得15毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：32％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H] +＝623.29； 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.18(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(s,2H),6.83(dd,J＝7.5,2.2Hz,1H),6.66(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),5.60(dd,J＝10.0,5.3Hz,1H),5.48(dd,J＝7.7,4.5Hz,1H),5.37–5.17(m,1H),4.36–4.21(m,2H),4.03–3.84(m,2H),3.44–3.35(m,2H),2.91–2.75(m,2H),2.63(dd,J＝14.9,4.6Hz,1H),2.51(dd,J＝14.9,7.8Hz,1H),2.27(d,J＝2.9Hz,6H),2.12(ddd,J＝13.9,10.0,5.3Hz,1H),2.04(d,J＝1.2Hz,3H),1.98–1.92(m,1H),1.90(d,J＝6.7Hz,6H),1.88–1.83(m,1H),1.38(d,J＝7.0Hz,1H),0.87(dd,J＝6.7,1.9Hz,6H)。
实施例48
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000268
具体合成路线如下：
步骤A：合成(Z)-2-(4-甲基-5-氧呋喃-2(5H)-亚乙基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000269
室温下，将三苯基亚正磷基乙酸甲酯(149.2克，446毫摩尔)溶于四氢呋喃(1500毫升)中室温搅拌，加入3-甲基呋喃-2,5-二酮(50克，446毫摩尔)反应2小时。
TLC监测至反应结束浓缩除去四氢呋喃，用正己烷/乙酸乙酯＝10/1(2.5升)打浆2小时(2次)，抽滤，滤液浓缩，得到白色针状固体(Z)-2-(4-甲基-5-氧呋喃-2(5H)-亚乙基)乙酸甲酯56克，收率为75％。LC-MS:RT＝1.77min,[M+H] +＝169.20。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.05–7.97(m,1H),5.81(t,J＝0.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.09(dd,J＝1.7,0.6Hz,3H). 13C NMR(101MHz,CDCl 3)δ169.13,165.86,159.99,135.97,135.76,100.35,52.04,11.24.
步骤B：合成2-(6-羟基-5-甲基哒嗪-3-基)乙酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000270
室温下，将(Z)-2-(4-甲基-5-氧呋喃-2(5H)-亚乙基)乙酸甲酯(51克，304毫摩尔)溶于甲醇(250毫升)中，冰浴下加入一水合肼(25毫升，515毫摩尔)反应0.5小时，转移到80℃下继续反应4小时。
TLC监测至反应结束，降到室温，浓缩除去甲醇，用正己烷/乙酸乙酯＝1/2进行快速柱层析，得到白色固体2-(6-羟基-5-甲基哒嗪-3-基)乙酸甲酯18.1克，收率为33％。LC-MS:RT＝0.60min,[M+H] +＝183.14。
步骤C：合成6-(2-羟乙基)-4-甲基哒嗪-3-醇
Figure PCTCN2023071738-appb-000271
室温下，将2-(6-羟基-5-甲基哒嗪-3-基)乙酸甲酯(2.0克，10.9毫摩尔)溶于无水乙醇(32毫升)和无水四氢呋喃(8毫升)中，置换氮气转入冰浴下反应，加入硼氢化钠(824毫克，21.8毫摩尔)，氯化锂(933毫克，21.8毫摩尔)反应0.5小时，转至室温下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，浓缩至干，得到白色固体6-(2-羟乙基)-4-甲基哒嗪-3-醇1.68克，收率为100％。
步骤D：合成(S)-2-(3-(2-羟乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000272
室温下，将6-(2-羟乙基)-4-甲基哒嗪-3-醇(1.68克，10.9毫摩尔)溶于无水乙腈(40毫升)中，加入(R)-4-甲基-2-(((4-硝基苯基)磺酰基)氧基)戊酸甲酯1-甲基咪唑(4.15克，12.5毫摩尔)、无水碳酸钾(3.0克，21.8毫摩尔)，升温至75℃下反应5小时。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩得到粗品，用正己烷/乙酸乙酯＝1/2进行柱层析，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-羟乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯1.856克，收率为60.4％。LC-MS:RT＝1.75min,[M+H] +＝283.23。
步骤E：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000273
室温下，将(S)-2-(3-(2-羟乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(1.86克，6.57毫摩尔)溶于二氯甲烷(40毫升)中，加入对甲基磺酰氯(1.51克，7.88毫摩尔)、三乙胺(1.0克，9.86毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(40.2毫克，0.33毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入水(25毫升)淬灭，二氯甲烷(25毫升×3次)萃取，水(25毫升)洗涤，浓缩至干，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯2.867克，收率为100％。LC-MS:RT＝2.05min,[M+H] +＝437.23。
步骤F：合成(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000274
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(360毫克，0.83毫摩尔),3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(159毫克，1.23毫摩尔)和碳酸钾(230毫克，1.67毫摩尔)溶于无水乙腈(10毫升)中，升温至80℃反应3小时。
反应结束，加入水(30毫升)，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝1/4)，得到260毫克淡黄色泡沫状固体(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：48.4％)。LC-MS:RT＝1.64min,[M+H] +＝358.27。
步骤G：合成(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000275
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯((260毫克，0.73毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(46毫克，1.1毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加稀盐酸调至pH＝6，浓缩得260毫克(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸粗品。LC-MS:RT＝1.61min,[M+H] +＝344.37。
步骤H：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000276
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(130毫克，0.38毫摩尔)、(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(138毫克，0.38毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(160毫克，0.57毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(109毫克，1.3毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到120毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：48.4％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝655.42。
步骤I：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000277
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(120毫克，0.18毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，再加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得9.4毫克白色固体(S)-3-(5-氯-4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：8.4％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝627.34。
实施例49
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000278
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000279
室温下，将(S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(100毫克，0.30毫摩尔)(由实施例48步骤F、G相同操作获得)、(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(109毫克，0.30毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(127毫克，0.45毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(86毫克，1.05毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到120毫克淡黄色泡 沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：61.2％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝651.42。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000280
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(120毫克，0.18毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得36.6毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：32.6％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝623.41； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(s,1H),7.22(d,J＝1.5Hz,1H),7.18–7.12(m,1H),7.12–7.07(m,2H),6.92(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),6.86(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),5.48–5.34(m,2H),5.25–5.01(m,1H),2.83–2.69(m,3H),2.70–2.55(m,6H),2.35–2.27(m,1H),2.25(d,J＝1.9Hz,3H),2.15–2.04(m,1H),2.01(d,J＝1.2Hz,3H),2.01–1.95(m,1H),1.93(s,3H),1.91(s,3H),1.88–1.75(m,2H),1.62(ddd,J＝13.6,9.2,4.5Hz,1H),1.33–1.21(m,1H),0.76(dd,J＝6.6,3.7Hz,6H)。
实施例50
合成(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000281
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000282
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(93.5毫克，0.28毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(103.6毫克，0.28毫摩尔)(参照WO2021076890A1专利获得)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(117.6毫克，0.42毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升) 中，加入1-甲基咪唑(58.1毫克，0.70毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到170.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：94.7％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝641.43。
步骤B：合成(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000283
室温下，将(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(170.0毫克，0.27毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(33.4毫克，0.80毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得32.0毫克白色固体(S)-3-(2',4-二氟-5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：19.3％)。LC-MS:RT＝1.84min,[M+H] +＝613.36。
实施例51
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000284
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000285
室温下，将(S)-4-甲基-2-(6-氧代-3-(2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(242毫克,0.55毫摩尔)溶于干燥的二氯甲烷(5毫升)中，加入氮杂环丁烷盐酸盐(82毫克，1.1毫摩尔)反应0.5小时，加入三乙酰基硼氢化钠(472毫克,2.2毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到190毫克黄色油状液体(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(收率：92.23％)。LC-MS:RT＝0.885min,[M+H] +＝376.1。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000286
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸甲酯(340毫克,0.91毫摩尔)溶于四氢呋喃(4毫升)和水(4毫升)中，加入氢氧化锂(42毫克,0.99毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)到289毫克黄色固体(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(收率：88.38％)。LC-MS:RT＝0.865min,[M+H] +＝362.1。
步骤C：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000287
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(140毫克,0.39毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(200毫克,0.58毫摩尔)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入二异丙基乙基胺(76毫克,0.58毫摩尔)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(177毫克,0.47毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到258毫克黄色油状液体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(收率：97.36％)。LC-MS:RT＝1.157min,[M+H] +＝687.5。
步骤D：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000288
室温下，向(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(258毫克,0.38毫摩尔)的甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(18毫克,0.27毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到81.27毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸(收率：32.81％)。LC-MS:RT＝0.932min,[M+H] +＝660.4； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.91(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),6.91–6.84(m,4H),5.44–5.36(m,2H),3.67–3.62(m,4H),3.19–3.09(m,2H),2.82–2.77(m,2H),2.62–2.55(m,2H),2.26–2.24(m,6H),2.18–2.09(m,2H),1.93–1.89(m,6H),1.75–1.69(m,1H),1.35–1.30(m,1H),0.82–0.78(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-65.84,-73.44,-127.27。
实施例52
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000289
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000290
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(96毫克,0.27毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(153毫克,0.40毫摩尔)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入二异丙基乙基胺(52毫克,0.40毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(121毫克,0.32毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到162毫克黄色油状液体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(收率：83.81％)。LC-MS:RT＝1.119min,[M+H] +＝727.3。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000291
室温下，向(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(162毫克,0.22毫摩尔)的甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(11毫克,0.25毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到15.23毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸(收率：10.34％)。LC-MS:RT＝0.916min,[M+H] +＝699.4； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.16(d,J＝6.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.41(dd,J＝6.4Hz,2.4Hz,1H),7.36(dd,J＝6.8Hz,2.0Hz,1H),7.22–7.11(m,3H),5.38–5.32(m,2H),3.39–3.34(m,4H),2.97–2.93(m,2H),2.72–2.57(m,4H),2.04–1.91(m,8H),1.79–1.75(m,1H),1.34–1.23(m,2H),0.81–0.77(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-59.60,-65.82,-125.27。
实施例53
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000292
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000293
室温下，将(S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(140毫克,0.39毫摩尔)和(S)-3-胺基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(194毫克,0.58毫摩尔)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入二异丙基乙基胺(75毫克,0.46毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(177毫克,0.46毫摩尔)反应12小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到250毫克黄色油状液体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(收率：95.46％)。LC-MS:RT＝1.215min,[M+H] +＝677.4。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000294
室温下，向(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(250毫克,0.37毫摩尔)的甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(17毫克,0.41毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得35.12毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸(收率：13.60％)。LC-MS:RT＝0.891min,[M+H] +＝649.4； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.02(d,J＝7.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.22–7.11(m,4H),6.96–6.93(m,1H),5.47–5.41(m,2H),3.91–3.86(m,4H),3.39–3.29(m,2H),2.89–2.85(m,2H),2.75–2.72(m,2H),2.28–2.21(m,2H),1.97(s,6H),1.97–1.90(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.33–1.23(m,1H),0.80–0.77(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-65.87,-73.44,-138.84,-146.79。
实施例54
合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000295
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000296
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50.0毫克，0.14毫摩尔)(参照实施例48步骤F、G相同操作获得)、(S)-3-氨基-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(53.8毫克，0.14毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(58.8毫克，0.21毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升)中，加入1-甲基咪唑(29.1毫克，0.35毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到90.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：93.6％)。LC-MS:RT＝2.02min,[M+H] +＝687.44。
步骤B：合成(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000297
室温下，将(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(90.0毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(16.5毫克，0.39毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得21.0毫克白色固体(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：24.5％)。LC-MS:RT＝1.93min,[M+H] +＝659.34。
实施例55
合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000298
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯盐酸盐
Figure PCTCN2023071738-appb-000299
室温下，将(S)-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-3-(((R)-叔丁基亚磺酰基)氨基)丙酸乙酯(1.0克，2.5毫摩尔)(参考WO2021076890A1方法获得)溶于无水二氯甲烷(15.0毫升)中，加入盐酸二氧六环溶液(2.5毫升，4.0摩尔每升)反应1小时。
反应结束，浓缩得到833.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯盐酸盐。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H] +＝304.11。
步骤B：合成(S)-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000300
室温下，将(S)-3-氨基-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯盐酸盐(833.0毫克，2.5毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(12.0毫升)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.2毫升)和二碳酸二叔丁酯(1.1毫升)反应过夜。
反应结束，加入至水(20.0毫升)中，二氯甲烷(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到450.0毫克淡黄色固体(S)-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(收率：45.5％)。LC-MS:RT＝2.20min,[M+H-100] +＝304.12。
步骤C：合成(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)基)苯基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000301
室温下，将(S)-3-(5-溴-2-氟-3-甲基苯基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸乙酯(450.0毫克，1.1毫摩尔)、联硼酸频那醇酯(340.0毫克，1.3毫摩尔)和醋酸钾(324.2毫克，3.3毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(10.0毫升)中，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(41.0毫克，0.06毫摩尔)，升温至110℃反应4小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到400.0毫克淡黄色固体(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)基)苯基)丙酸乙酯(收率：80.5％)。LC-MS:RT＝2.25min,[M+H-Boc] +＝352.30。
步骤D：合成(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000302
室温下，将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2-氟-3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-)基)苯基)丙酸乙酯(50.0毫克，0.11毫摩尔)、2-溴-1,3-双(三氟甲基)苯(38.1毫克，0.13毫摩尔)和碳酸钠(23.7毫克，0.22毫摩尔)溶于1,4-二氧六环(2.5毫升)和水(0.5毫升)中，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(8.0毫克，0.01毫摩尔)，升温至110℃反应4小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到18.0毫克淡黄色固体(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：30.4％)。LC-MS:RT＝2.25min,[M+H-Boc] +＝438.20。
步骤E：合成(S)-3-氨基-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐
Figure PCTCN2023071738-appb-000303
室温下，将(S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(18.0毫克，0.03毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(1.0毫升)中，加入盐酸二氧六环溶液(41.0微升，4.0摩尔每升)反应1小时。
反应结束，浓缩，得到14.2毫克淡黄色固体(S)-3-氨基-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐。LC-MS:RT＝1.79min,[M+H] +＝438.19。
步骤F：合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000304
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(11.3毫克，0.03毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(14.2毫克，0.03毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(14.0毫克，0.05毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升)中，加入1-甲基咪唑(6.6毫克，0.08毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，有饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到19.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：85.0％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝745.37。
步骤G：合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000305
室温下，将(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(19.0毫克，0.026毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(3.2毫克，0.077毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得7.0毫克白色固体(S)-3-(4-氟-5-甲基-2,6'-双(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：37.5％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝717.31。
实施例56
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000306
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000307
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，0.69毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(101毫克，0.90毫摩尔)和无水碳酸钾(191毫克，1.38毫摩尔)转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，抽滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯140毫克，收率为58.2％。LC-MS:RT＝1.68min,[M+H] +＝336.30。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000308
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(134毫克，0.40毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)中，加入一水合氢氧化锂(50.4毫克，1.2毫摩尔)，反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥后的黄色油状物(S)-4- 甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸128.4毫克，收率为100％。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000309
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(128.4毫克，0.40毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(186.2毫克，0.52毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中，加入1-甲基咪唑(72毫克，0.88毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(146毫克，0.52毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(15毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到120毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：48％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝633.49。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000310
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(120毫克，0.19毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(35毫克，0.83毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得37.8毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：33％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H] +＝605.45； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.16–7.10(m,1H),7.07(dd,J＝7.1,5.3Hz,2H),6.89(d,J＝1.4Hz,1H),6.81(ddd,J＝13.5,6.9,2.2Hz,2H),5.66(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),5.54(ddd,J＝11.5,8.7,3.3Hz,1H),4.01(d,J＝27.8Hz,2H),3.19–3.15(m,1H),3.07(td,J＝9.3,4.7Hz,1H),2.95(dt,J＝15.1,7.5Hz,1H),2.78(ddd,J＝12.9,9.3,3.4Hz,1H),2.70(ddd,J＝15.4,6.5,3.3Hz,1H),2.56(dd,J＝14.1,3.4Hz,1H),2.40(dd,J＝14.1,10.7Hz,1H),2.28(d,J＝2.2Hz,3H),2.19(d,J＝1.2Hz,3H),2.14(td,J＝9.7,5.1Hz,1H),2.00(s,6H),1.94(td,J＝9.0,4.4Hz,1H),1.36(dt,J＝14.1,6.5Hz,1H),1.17(d,J＝6.7Hz,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例57
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000311
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000312
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，0.69毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入3,3-二甲基氮杂环丁烷盐酸盐(109毫克，0.90毫摩尔)和无水碳酸钾(191毫克，1.38毫摩尔)转移至70℃下搅拌反应过夜。
TLC监测至反应结束，抽滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯177毫克(收率：71％)。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000313
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(177毫克，0.51毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)中，加入一水合氢氧化锂(106毫克，2.5毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥后得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸170毫克(收率：100％)。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000314
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(170毫克，0.51毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(222毫克，0.61毫摩尔)溶于无水乙腈(7毫升)中，加入1-甲基咪唑(133毫克，1.62毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(214毫克，0.76毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(15毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到249毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：76％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝647.45。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000315
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(249毫克，0.39毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(64.7毫克，1.54毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得53毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：23％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝619.41； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.83(d,J＝7.5Hz,1H),7.20–7.05(m,4H),6.88(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),6.69(dd,J＝6.8,2.3Hz,1H),5.31(dq,J＝16.6,6.6,5.6Hz,2H),3.27–3.15(m,4H),3.00(dt,J＝13.0,6.6Hz,1H),2.89–2.80(m,1H),2.64–2.52(m,2H),2.40(dd,J＝14.9,7.0Hz,1H),2.24(d,J＝1.8Hz,3H),2.08–1.96(m,1H),1.93(s,3H),1.90(d,J＝2.7Hz,6H),1.71(ddd,J＝13.7,9.1,4.7Hz,1H),1.33(dq,J＝13.9,6.8Hz,1H),1.15(s,6H),0.79(dd,J＝6.6,3.1Hz,6H).
实施例58
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000316
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000317
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(356毫克,0.94毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(484毫克,1.41毫摩尔)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入二异丙基乙基胺(182毫克,1.41毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(428毫克,1.13毫摩尔)反应2小时。
反应结束，加水(50毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到308毫克黄色油状液体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：46.53％)。LC-MS:RT＝2.292 min,[M+H] +＝705.4。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000318
室温下，向(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(234毫克,0.33毫摩尔)的四氢呋喃(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入一水合氢氧化锂(16毫克,0.37毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到43毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：19.14％)。LC-MS:RT＝4.671min,[M+H] +＝677.85； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(s,1H),6.95–6.91(m,4H),5.51–5.46(m,2H),5.40–5.25(m,1H),4.37–4.15(m,4H),2.92(br,2H),2.72–2.68(m,2H),2.27–2.24(m,6H),1.92(s,6H),1.68–1.61(m,1H),1.33–1.27(m,1H),0.88–0.83(m,1H),0.80–0.76(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-65.86,-73.48,-126.87。
实施例59
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000319
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000320
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，0.69毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入(3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐(128毫克，0.89毫摩尔)和无水碳酸钾(191毫克，1.38毫摩尔)，转移至70℃反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯185毫克(收率：72％)。LC-MS:RT＝1.63min,[M+H] +＝372.28。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000321
室温下，将(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯(185毫克，0.50 毫摩尔)溶于甲醇(7.0毫升)和水(1.4毫升)中，加入一水合氢氧化锂(83毫克，2.0毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸170毫克(收率：96％)。
步骤C：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000322
室温下，将(S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸(170毫克，0.48毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(165毫克，0.45毫摩尔)溶于无水乙腈(7毫升)中，加入1-甲基咪唑(131毫克，1.60毫摩尔)，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(210毫克，0.74毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(15毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到330毫克淡黄色油状物(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率按100％计算)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝669.42。
步骤D：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000323
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(330毫克，0.49毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(83毫克，1.98毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得34.41毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4R)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：11.0％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝641.44； 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.39(d,J＝10.0Hz,1H),7.17–7.13(m,1H),7.08(d,J＝7.4Hz,2H),6.98(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(ddd,J＝18.3,7.0,2.2Hz,2H),5.66–5.55(m,2H),5.27–5.04(m,2H),3.67(ddd,J＝17.7,11.5,5.6Hz,1H),3.49(ddd,J＝22.6,11.8,5.2Hz,2H),3.17–3.12(m,1H),3.06(td,J＝11.1,2.9Hz,2H),2.89(dd,J＝11.1,4.3Hz,1H),2.79–2.74(m,1H),2.39(d,J＝2.6Hz,1H),2.31(d,J＝2.1Hz,2H),2.27(d,J＝1.2Hz,3H),2.21–2.14(m,1H),2.01(d,J＝2.8Hz,6H),1.97–1.91(m,1H),1.46–1.35(m,1H),0.88(t,J＝6.8Hz,6H)。
实施例60
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000324
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000325
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(130毫克，0.38毫摩尔)(参考实施例48步骤F、G相同操作获得)、(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(159毫克，0.38毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(160毫克，0.57毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(109毫克，1.3毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到90毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：33.4％)。LC-MS:RT＝1.98min,[M+H] +＝709.37。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000326
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(90毫克，0.13毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得4.6毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3,3-二氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：5.4％)。LC-MS:RT＝1.94min,[M+H] +＝681.34。
实施例61
合成(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000327
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000328
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(90毫克，0.28毫摩尔)、(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(117毫克，0.28毫摩尔)(参考WO2021076890A1方法获得)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(118毫克，0.42毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(80毫克，0.98毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到110毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：56.7％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝695.42。
步骤B：合成(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000329
室温下，将(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(110毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(15毫克，0.34毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得19.1毫克白色固体(S)-3-(5-环丙基-2,4-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：18.1％)。LC-MS:RT＝1.91min,[M+H] +＝667.37。
实施例62
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000330
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000331
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(123.0毫克，0.36毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(145.1毫克，0.36毫摩尔)(参照WO2021076890A1专利获得)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(151.2毫克，0.54毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升)中，加入1-甲基咪唑(74.7毫克，0.90毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到145.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：60.0％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝671.35。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000332
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(145.0毫克，0.22毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(27.2毫克，0.65毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得34.0毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氯-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：24.0％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝643.37。
实施例63
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000333
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000334
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，0.69毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入3-氟-3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐(113毫克，0.90毫摩尔)和无水碳酸钾(191毫克，1.38毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩得粗品，二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯147毫克，收率为60.5％。LC-MS:RT＝1.57min,[M+H] +＝354.24。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000335
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(147毫克，0.42毫摩尔)溶于甲醇(6.0毫升)和水(1.2毫升)中，加入一水合氢氧化锂(71毫克，1.69毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸139毫克，收率为100％。LC-MS:RT＝1.54min,[M+H] +＝340.29。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000336
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(139毫克，0.41毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(150毫克，0.41毫摩尔)溶于无水乙腈(6毫升)中，加入1-甲基咪唑(108毫克，1.32毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(173毫克，0.62毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(15毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到195毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧 代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率：73％)。LC-MS:RT＝1.92min,[M+H] +＝651.40。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000337
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(195毫克，0.30毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(51毫克，1.21毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得到38.3毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：21％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝623.43； 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.17(d,J＝1.3Hz,1H),7.16–7.11(m,1H),7.08(d,J＝7.5Hz,2H),6.89–6.83(m,1H),6.75(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),5.65(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),5.51(dd,J＝6.9,5.0Hz,1H),3.91–3.70(m,4H),3.21(q,J＝6.1Hz,2H),2.85–2.76(m,1H),2.75–2.65(m,2H),2.58(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),2.31(d,J＝2.0Hz,3H),2.18(ddd,J＝13.8,10.2,5.2Hz,1H),2.09(d,J＝1.2Hz,3H),1.99(s,3H),1.94(s,3H),1.93–1.86(m,1H),1.61(d,J＝22.0Hz,3H),1.41(dp,J＝13.4,6.7Hz,1H),0.91(dd,J＝6.7,1.2Hz,6H)。
实施例64
合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000338
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000339
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(56.9毫克，0.17毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(68.9毫克，0.17毫摩尔)(参照WO2021076890A1专利获得)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(71.4毫克，0.26毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升)中，加入1-甲基咪唑(35.3毫克，0.43毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到100.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：86.9％)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝677.32。
步骤B：合成(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000340
室温下，将(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(100.0毫克，0.15毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(18.9毫克，0.45毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得20.0毫克白色固体(S)-3-(4-氟-5-甲基-2',6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：20.5％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝649.29。
实施例65
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000341
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000342
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(37.4毫克，0.11毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(42.9毫克，0.11毫摩尔)(参照WO2021076890A1专利获得)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(46.2毫克，0.17毫摩尔)溶于无水乙腈(3.0毫升)中，加入1-甲基咪唑(22.8毫克，0.28毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30.0毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到60.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基 -2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：82.3％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝662.45。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000343
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(60.0毫克，0.09毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(11.3毫克，0.27毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得23.0毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷)-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-4'-氰基-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：40.3％)。LC-MS:RT＝1.81min,[M+H] +＝634.37。
实施例66
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000344
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000345
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(252毫克，0.58毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(94毫克，0.75毫摩尔)和无水碳酸钾(160毫克，1.16毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯124毫克，收率为61％。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000346
室温下，将(S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯(124毫克，0.35毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)中，加入一水合氢氧化锂(59毫克，1.4毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((S)-3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸119毫克，收率为100％。LC-MS:RT＝ 1.39min,[M+H] +＝340.20。
步骤C：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000347
室温下，将(S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸(119毫克，0.35毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(135毫克，0.39毫摩尔)溶于无水乙腈(7毫升)中，加入1-甲基咪唑(93毫克，1.13毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(148毫克，0.53毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(15毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到290毫克淡黄色油状物(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率按100％计算为227.5毫克)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝651.45。
步骤D：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000348
室温下将(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(227.5毫克，0.35毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(6.0毫升/1.2毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(76毫克，1.81毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得150.7毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：69％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H] +＝623.40； 1HNMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.29(d,J＝15.3Hz,1H),7.16–7.06(m,3H),6.95–6.87(m,1H),6.83(d,J＝6.8Hz,1H),5.69(dd,J＝9.0,6.2Hz,1H),5.52(dt,J＝16.4,6.5Hz,1H),3.88(dd,J＝33.8,10.1Hz,1H),3.76–3.48(m,6H),3.08(dt,J＝16.3,6.1Hz,2H),2.75(d,J＝6.8Hz,1H),2.70(s,3H),2.30(dd,J＝9.0,2.1Hz,3H),2.12(d,J＝17.1Hz,3H),1.97(d,J＝9.1Hz,6H),1.89(s,1H),1.82(dt,J＝13.9,7.1Hz,2H),1.37(ddt,J＝25.8,12.7,7.4Hz,2H),0.94–0.83(m,6H)。
实施例67
合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000349
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000350
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(356毫克,0.76毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(382毫克,1.15毫摩尔)(参考WO2021076890A1方法获得)溶于干燥N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中，加入二异丙基乙基胺(148毫克,1.15毫摩尔)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(349毫克,0.92毫摩尔)反应12小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到420毫克黄色油状液体(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：79.25％)。LC-MS:RT＝0.910min,[M+H] +＝695.4。
步骤B：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000351
室温下，向(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(420毫克,0.61毫摩尔)的甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(28毫克,0.67毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到52.32毫克白色固体(S)-3-(4,5-二氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：12.98％)。LC-MS:RT＝4.090min,[M+H] +＝667.15； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.47(br,1H),10.41(br,1H),9.01(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.23–7.11(m,5H),5.50–5.45(m,2H),4.48–4.29(m,5H),3.55(br,2H),2.96–2.93(m,2H),2.80–2.77(m,2H),1.97(s,6H),1.97–1.89(m,1H),1.65–1.57(m,1H),1.35–1.27(m,1H),0.80–0.76(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-65.89,-73.72,-138.73,-146.55。
实施例68
合成(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000352
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000353
室温下，将(S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(354毫克,0.76毫摩尔)和(S)-3-氨基-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)丙酸乙酯(398毫克,1.15毫摩尔)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)中，加入二异丙基乙基胺(148毫克,1.15毫摩尔)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(349毫克,0.92毫摩尔)反应12小时。
反应结束，加水(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)稀释，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得的残余物用C18反向柱层析纯化(洗脱剂：乙腈/水(含0.1％三氟乙酸)＝0/100-70/30)得到143毫克黄色油状液体(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(收率：26.44％)。LC-MS:RT＝5.057min,[M+H] +＝709.65。
步骤B：合成(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000354
室温下，向(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸乙酯(100毫克,0.14毫摩尔)的甲醇(2毫升)和水(2毫升)溶液中，加入氢氧化锂(6.5毫克,0.16毫摩尔)反应12小时。
反应结束，浓缩，所得的残余物用反相高效液相制备色谱法纯化得到32.86毫克白色固体(S)-3-(4,5-二氟-2',4',6'-三甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代-5-(三氟甲基)哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸(收率：34.24％)。LC-MS:RT＝4.349min,[M+H] +＝681.25； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.48(br,1H),10.43(br,1H),9.02(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.18–7.11(m,1H),6.95(s,3H),5.50–5.45(m,2H),5.47–5.43(m,1H),4.48–4.29(m,4H),2.96(br,2H),2.79–2.76(m,2H),2.27(s,3H),1.93(s,6H),1.94–1.90(m,1H),1.65–1.57(m,1H),1.35–1.27(m,1H),0.80–0.77(m,6H)； 19F NMR(376.5MHz,DMSO-d 6):δ-65.89,-73.78,-138.86,-146.72。
实施例69
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000355
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000356
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(300毫克，0.69毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入(3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷盐酸盐(128毫克，0.89毫摩尔)和无水碳酸钾(191毫克，1.38毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯163毫克，收率为63％。LC-MS:RT＝1.54min,[M+H] +＝372.25。
步骤B：合成(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000357
室温下，将(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸甲酯(163毫克，0.44毫摩尔)溶于甲醇(6.0毫升)和水(1.2毫升)中，加入一水合氢氧化锂(74毫克，1.76毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸157毫克，收率为100％。LC-MS:RT＝1.50min,[M+H] +＝358.24。
步骤C：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000358
室温下，将(S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-戊酸(157毫克，0.44毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(153毫克，0.42毫摩尔)溶于无水乙腈(7毫升)中，加入1-甲基咪唑(116毫克，1.41毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(185毫克，0.66毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(10毫升)中，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到212毫克 淡黄色油状物(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率为72％)。LC-MS:RT＝1.97min,[M+H] +＝669.41。
步骤D：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000359
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(212毫克，0.32毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(54毫克，1.29毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得42毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-((3S,4S)-3,4-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H))-基)-4-甲基戊酰胺基)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：21％)。LC-MS:RT＝1.86min,[M+H] +＝641.30； 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ7.15–7.10(m,2H),7.08–7.04(m,2H),6.89–6.85(m,1H),6.68(ddd,J＝6.9,4.7,2.1Hz,1H),5.61(ddd,J＝10.2,5.3,1.8Hz,1H),5.55(td,J＝6.1,3.3Hz,1H),5.20(d,J＝16.1Hz,1H),5.07(d,J＝16.3Hz,1H),3.26–3.09(m,2H),3.00–2.88(m,4H),2.85–2.73(m,4H),2.66(dq,J＝13.2,6.1,5.4Hz,1H),2.29(d,J＝2.1Hz,3H),2.19–2.10(m,1H),2.07(dd,J＝3.0,1.1Hz,3H),1.95(s,3H),1.88(s,3H),1.86–1.80(m,1H),1.39(tt,J＝13.9,6.2Hz,1H),0.88(dt,J＝6.6,1.6Hz,6H)。
实施例70
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000360
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000361
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(250毫克，0.57毫摩尔)溶于无水乙腈(9毫升)中，加入3-(氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(94毫克，0.75毫摩尔)和无水碳酸钾(160毫克，1.16毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯117毫克，收率为58％。LC-MS:RT＝1.49min,[M+H] +＝354.20。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000362
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(117毫克，0.33毫摩尔)溶于甲醇(5.0毫升)和水(1.0毫升)中，加入一水合氢氧化锂(56毫克，1.33毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸112毫克，收率为100％。LC-MS:RT＝1.41min,[M+H] +＝340.20。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000363
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(112毫克，0.33毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(133毫克，0.36毫摩尔)溶于无水乙腈(7毫升)中，加入1-甲基咪唑(87毫克，1.06毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(139毫克，0.50毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(10毫升)中，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到260毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率按100％计算)。LC-MS:RT＝1.96min,[M+H] +＝651.40。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000364
将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(260毫克，0.40毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(67毫克，1.60毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的稀盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得54毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：22％)。LC-MS:RT＝1.82min,[M+H] +＝623.36； 1H NMR(400MHz,Methanol- d4)δ7.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.17–7.02(m,3H),6.82(ddd,J＝45.9,7.2,2.2Hz,2H),5.64(dd,J＝9.6,5.7Hz,1H),5.55(dd,J＝7.7,5.0Hz,1H),4.62(d,J＝4.4Hz,1H),4.51(d,J＝4.4Hz,1H),4.32–4.23(m,2H),4.04(ddd,J＝21.4,10.5,7.5Hz,2H),3.64–3.56(m,1H),3.50(ddd,J＝12.8,7.3,5.5Hz,1H),3.35(s,1H),3.23(dddd,J＝20.4,12.6,8.3,4.4Hz,1H),2.97–2.89(m,2H),2.29(d,J＝2.0Hz,3H),2.07(d,J＝1.3Hz,3H),2.05–2.01(m,1H),1.96(d,J＝7.1Hz,6H),1.85(ddd,J＝13.9,8.4,5.8Hz,1H),1.45–1.23(m,2H),0.87(dd,J＝6.7,1.6Hz,6H)。
实施例71
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000365
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000366
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(136毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(6.5毫升)中，加入3-(三氟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(67.2毫克，0.42毫摩尔)和无水碳酸钾(89毫克，0.64毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯74毫克，收率为60％。LC-MS:RT＝1.47min,[M+H] +＝390.20。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000367
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(74毫克，0.19毫摩尔)溶于甲醇(4.0毫升)和水(0.8毫升)中，加入一水合氢氧化锂(33毫克，0.79毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N的盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸71毫克，收率为100％。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000368
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(71毫克，0.19毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(75毫克，0.21毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(50毫克，0.61毫摩尔)，然后加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(75毫克，0.28毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(10毫升)中，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3 次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到193毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率按100％计算130.0毫克)。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000369
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(130毫克，0.19毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(49毫克，1.60毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N的盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得16毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：13％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝659.40。
实施例72
合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000370
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000371
室温下，将(S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-二甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酸(50.0毫克，0.14毫摩尔)(参考实施例48步骤F、G相同操作获得)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(52.5毫克，0.14毫摩尔)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(58.8毫克，0.21毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(29.1毫克，0.35毫摩尔)反应3小时。
反应结束，加入至水(30毫升)中，乙酸乙酯(20毫升×2次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20毫升×2次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得到55.0毫克淡黄色泡沫状固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(收率：59.5％)。LC-MS:RT＝2.03min,[M+H] +＝659.36。
步骤B：合成(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟 -2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000372
室温下，将(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸乙酯(55.0毫克，0.08毫摩尔)溶于甲醇/水(5/1)的混合液(6毫升)中，再加入氢氧化锂一水合物(10.1毫克，0.24毫摩尔)反应1小时。
反应结束，加入至饱和氯化铵溶液中，二氯甲烷(20毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得18.0毫克白色固体(S)-3-((S)-2-(3-(2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(收率：35.7％)。LC-MS:RT＝1.95min,[M+H] +＝631.39。
实施例73
合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000373
具体合成路线如下：
步骤A：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000374
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(136毫克，0.32毫摩尔)溶于无水乙腈(6.5毫升)中，加入5-氮杂螺环[2.3]己烷盐酸盐(50毫克，0.42毫摩尔)和无水碳酸钾(89毫克，0.64毫摩尔)，转移至70℃下反应过夜。
TLC监测至反应结束，过滤，浓缩，得到粗品，用二氯甲烷/甲醇＝20/1进行柱层析，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯58毫克(收率:52％)。LC-MS:RT＝1.59min,[M+H] +＝348.33。
步骤B：合成(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000375
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-6-氧代-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)哒嗪-1(6H)-基)戊酸甲酯(56毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇(4.0毫升)和水(0.8毫升)中，加入一水合氢氧化锂(30毫克，0.71毫摩尔)反应1.0小时。
TLC监测至反应结束，4N盐酸溶液调pH至5-6，浓缩除去甲醇，甲苯除去水，真空干燥，得到黄色油状物(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸52毫克(收率:97％)。
步骤C：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯
Figure PCTCN2023071738-appb-000376
室温下，将(S)-4-甲基-2-(5-甲基-3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)戊酸(52毫克，0.16毫摩尔)、(S)-3-氨基-3-(4-氟-2',6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)丙酸乙酯盐酸盐(64毫克，0.18毫摩尔)溶于无水乙腈(5毫升)中，加入1-甲基咪唑(42毫克，0.51毫摩尔)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(68毫克，0.24毫摩尔)反应3小时。
TLC监测至反应结束，加入至水(10毫升)中，乙酸乙酯(15毫升×3次)萃取，合并有机相，饱和食盐水(15毫升×3次)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到130毫克淡黄色油状物(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(收率按100％计算103.0毫克)。LC-MS:RT＝1.89min,[M+H] +＝645.51。
步骤D：合成(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000377
室温下，将(S)-3-(4-氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸乙酯(103毫克，0.16毫摩尔)溶于甲醇/水的混合液(5.0毫升/1.0毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(47毫克，1.12毫摩尔)反应0.5小时。
LC-MS监测至反应结束，浓缩除去甲醇，4N盐酸溶液调pH至5-6，乙酸乙酯(10毫升×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得粗品，经制备型高效液相色谱纯化得5.5毫克白色固体(S)-3-(4-氟-2',5,6'-二甲基-[1,1'-联苯]-5-甲基-3-基)-3-((S)-2-(3-(2-(5-氮杂螺环[2.3]己烷-5-基)乙基)-5-甲基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)-4-甲基戊酰胺基)丙酸(收率：3.3％)。LC-MS:RT＝1.88min,[M+H] +＝617.48。
实施例74-99
化合物编号为74-99的化合物的合成路线具体参见编号为1-73的化合物的合成路线，所不同的是中间体的取代基略有不同，根据目标化合物确定。
Figure PCTCN2023071738-appb-000378
Figure PCTCN2023071738-appb-000379
Figure PCTCN2023071738-appb-000380
Figure PCTCN2023071738-appb-000381
Figure PCTCN2023071738-appb-000382
Figure PCTCN2023071738-appb-000383
对比例1
化合物(S)-3-(4,4'-二氟-2',5,6'-三甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-4-三氟甲基-吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000384
对比例2
化合物(S)-3-(4-氟-2',4',5,6'-四甲基-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(二甲氨基)乙基)-2-氧代-4-三氟甲基-吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000385
对比例3
化合物(S)-3-(4-氟-2',6'-二甲基-5-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-3-((S)-2-(5-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)-2-氧-4-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-4-甲基戊酰胺)丙酸
Figure PCTCN2023071738-appb-000386
对比例1、对比例2和对比例3的化合物合成路线参见专利WO2021076902。
实施例100：体外人MAdCAM/α4β7整合蛋白结合抑制活性评价实验
使用含有1％BSA、1mM Cacl 2、1mM MgCl 2、1mM MnCl 2的TBS缓冲液作为Wash buffer以及药物、抗体稀释缓冲液。96孔酶标板中添加100μL重组人MAdCAM 1Fc嵌合物(购自R&D，6056-MC-050)的包被液，在4℃孵育过夜。随后用清洗缓冲液洗板3次，控干后，封闭液(购自R&D，DY008)封闭，37℃孵育1h。清洗缓冲液洗板3次，控干后，加入50μL的α4β7整合素蛋白(购自R&D，5397-A3-050)，并加入50μL不同浓度的2X的化合物，室温孵育2h。孵育结束，用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，采用100μL含有生物素化的anti-β7抗体(购自R&D，BAF4669)结合α4β7蛋白并室温孵育1h。用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，用100μL Streptavidin-HRP标记anti-β7抗体，室温避光孵育20min。用清洗缓冲液洗涤3次，洗板控干后，加入100uL TMB显色，室温避光孵育20min后加入50uL终止液，使用酶标仪在450nm波长下读取吸光值(OD450)。
计算不同浓度的化合物抑制剂：抑制率(％)＝[1-(OD450 Control-OD450 cpd)/OD450 Control-OD450 blank)]*100，其中OD450 blank为无化合物和整合蛋白孔的OD450值，OD450 cpd为待测化合物孔OD450值，OD450 control为无化合物孔的OD450值。以化合物浓度的对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，进行非线性回归曲线拟合，计算IC 50值(Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，测试结果见表1。
表1本发明化合物对MAdCAM/α4β7整合蛋白结合抑制活性
实施例化合物编号 IC 50(nM)
1 1.15
2 1.59
3 1.04
4 1.02
5 1.42
6 1.91
7 0.17
8 0.19
9 0.53
10 6.52
11 5.55
12 2.97
13 1.9
14 1.91
15 4.15
16 3.09
17 2.57
18 2.32
19 4.36
20 2.95
21 1.79
22 3.44
23 2.93
24 2.25
25 1.76
26 3.04
27 1.51
28 0.92
29 5.69
31 2.79
32 2.79
34 3.26
35 3.77
36 8.51
38 6.39
41 6.91
42 4.24
43 3.09
45 6.32
47 6.74
49 4.01
50 8.61
51 7.67
52 6.47
56 2.21
57 6.30
59 9.74
61 8.23
63 8.89
69 5.18
70 5.00
72 1.90
73 3.54
77 3.26
78 1.55
79 4.75
80 3.34
89 5.43
90 5.37
91 5.65
94 4.94
对比例1 1.61
对比例2 2.10
对比例3 5.99
由表1的实验结果可知，本发明化合物对MAdCAM/α4β7整合蛋白结合具有较好的抑制活性。
实施例101：本发明对于体外人VCAM-1/α4β1整合蛋白结合抑制活性评价实验
往96孔板添加含0.5μg/ml重组人VCAM-1Fc嵌合物的包被液(50mM碳酸钠，pH 9.6)，100μl/孔，4℃孵育过夜。用300μl/孔清洗缓冲液(0.05％Tween 20 in PBS)冲洗板两次，使用封闭缓冲液(1％脱脂干牛奶in PBS)封闭，300μl/孔，然后在室温下孵育2小时。已知表达α4β1整联蛋白的人T细胞系细胞株Jurkat E6.1细胞培养于RPMI 1640培养基中(添加10％胎牛血清+1％青霉素链霉素)，选取处于对数生长期的细胞，测试前前用台盼蓝确定细胞活力在90％以上，即可开始测试。随后将细胞以200万细胞/ml重悬于含有1μM钙黄绿素-AM的PBS中，置于50ml试管中，37℃孵育30分钟。加入PBS以填充试管，离心清洗两次细胞，用结合缓冲液(DMEM(Gibco)、20mM HEPES、0.1％BSA、4mM MnCl2)培养基重悬至100万/ml。用结合缓冲液稀释化合物，梯度稀释至2x溶液，50μl/孔。设定洗板机程序：300μl/孔，浸泡30s无震荡，洗板2次。用300μl的清洗缓冲液(0.05％Tween 20 in PBS)冲洗上述封闭的平板2次。将50μl的化合物溶液和50μl的细胞悬浮液(5万个细胞)转移到每个孔中，然后把平板放在37℃、5％CO2的暗箱中培养45分钟，使细胞粘附。设定洗板机程序：300μl/孔，浸泡30s无震荡，洗板2次。用清洗缓冲液(0.05％Tween 20 in PBS)清洗两次后，再每孔加入100μl PBS。使用读板器在Ex495/Em515处读取荧光(FI)。
计算不同浓度的化合物抑制剂：抑制率(％)＝[1-(FI Control-FI cpd)/FI Control-FI blank)]*100，其中FI blank为无化合物和Jurkat E6.1细胞的FI值，FI cpd为待测化合物孔FI值，FI control为无化合物孔的FI值。以化合物浓度的对数值为横坐标，抑制率为纵坐标，进行非线性回归曲线拟合，计算IC 50值(Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，测试结果见表2。
表2本发明化合物对VCAM1/α4β1整合蛋白结合抑制活性
Figure PCTCN2023071738-appb-000387
Figure PCTCN2023071738-appb-000388
由表2的实验结果可知，与对比例1、对比例2和对比例3的化合物相比，本发明化合物对VCAM-1/α4β1整合蛋白结合具有更好的选择性。
实施例102：本发明化合物大鼠药代动力学研究
1实验材料
SD大鼠：雄性，180-250g，购于北京维通利华实验动物技术有限公司。
试剂：DMSO(二甲亚砜)，PEG-400(聚乙二醇400)，生理盐水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛尔(内标)均为市售可得。
仪器：赛默飞LC-MS(U300UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四级杆质谱)。
2实验方法
称取化合物溶于DMSO-PEG-400-生理盐水(5：60：35，v/v/v)体系中，大鼠静脉或灌胃给药后，于15min、30min、1h、2h、5h、7h、24h(iv组加采5min)采集静脉血200μL于EDTA-K2抗凝管中，12000rpm离心2min，取血浆-80℃冻存待测。精密称取一定量供试品用DMSO溶解至2mg/mL，作为储备液。准确吸取适量的化合物储备液，加入乙腈稀释制成标准系列溶液。准确吸取上述标准系列溶液各20μL，加入空白血浆180μL，涡旋混匀，配制成相当于血浆 浓度为10、30、100、300、1000、3000、10000、30000ng/mL的血浆样品，每一浓度进行双样本分析，建立标准曲线。取30μL血浆(静脉给药5min、15min、30min、1h血浆稀释10倍)，加入双氯芬酸乙腈溶液(内标，50ng/mL)沉淀蛋白，再加100μL水涡旋混匀后，4000rpm离心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS检测条件如下：
色谱柱：赛默飞HYPERSIL GOLD C-18 UPLC柱，100*2.1mm，1.7μm。
流动相A：水(0.1％甲酸)，流动相B：乙腈，流速：0.5mL/min，梯度洗脱：
时间(min) A(％) B(％)
0 90％ 10％
0.60 90％ 10％
1.00 10％ 90％
2.50 10％ 90％
2.51 90％ 10％
3.30 90％ 10％
3数据处理
LC-MS检测血药浓度后，采用WinNonlin 6.1软件，非房室模型法计算药动学参数,结果见表2。
表3：本发明化合物对大鼠药代动力学结果
Figure PCTCN2023071738-appb-000389
由表3的实验结果可知，本发明化合物的大鼠PK与对比例1、对比例2和对比例3的化合物相比，体内代谢更慢，具有更高的口服暴露量和相当的生物利用度。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

  1. 一种通式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：
    Figure PCTCN2023071738-appb-100001
    R 1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、-(CH 2) p-环烷基、-(CH 2) p-杂环烷基、-(CH 2) p-N(R 5)(R 6)，环烷基或杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代；
    R 5和R 6独立选自氢、取代或未取代的烷基、或者R 5和R 6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素、卤代烷基；
    R 2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
    R 3选自氢、烷基；
    X 1、X 2、X 3和X 4独立地选自N、CR 7；
    R 7选自氢、氰基、羟基、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
    A环选自芳环、芳杂环；
    R 4独立地选自氢、氰基、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
    m为0、1、2或3，n为0、1、2、3、4或5，p为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
    所述烷基选自C 1-6的烷基，所述C 1-6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基；
    所述烷氧基选自C 1-6烷氧基，所述C 1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1-乙基丙氧基、2-甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2-二甲基丙氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、仲己氧基、叔己氧基、新己氧基、2-甲基戊氧基、1,2-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基；
    所述烷氧基烷基选自C 1-4的烷氧基C 1-4的烷基，进一步选自甲氧甲基、甲氧乙基、甲氧丙基、甲氧丁基、乙氧甲基、乙氧乙基、乙氧丙基、乙氧丁基、丙氧甲基、丙氧乙基、丙氧丙基、丙氧丁基、丁氧甲基、丁氧乙基、丁氧丙基、丁氧丁基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述环烷基选自C 3-8的环烷，C 3-8的环烷选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[3.3]庚烷。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述芳环选自四元环、含四元环的稠环、五元环、含五元环的稠环、六元环、含六元环的稠环、联苯型芳环；所述芳杂环是指芳环上一个或多个的碳原子被杂原子取代。
  5. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述A环选自苯环、5-6芳杂环。
  6. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述卤素选自氟、氯、溴、碘；所述卤代烷基指烷基一个或多个的氢原子被卤素取代，取代的烷氧基为卤代烷氧基，所述卤代烷氧基指烷氧基一个或多个的氢原子被卤素取代。
  7. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述杂环烷基是指环烷基一个或多个的碳原子被杂原子取代，杂原子选自氮、氧、硫，杂原子为一个或者多个，所述杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
  8. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述杂环烷基选自所述杂环烷基选自3-8元杂环烷基，所述杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
  9. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述杂环烷基选自杂环烷基选自
    Figure PCTCN2023071738-appb-100002
    所述杂环烷基可以进一步被卤素、羟基、烷基、卤代烷基和烷氧基取代。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自具有下式结构(Ia)的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2023071738-appb-100003
    其中，A、R 1、R 2、R 3、R 4、X 1、X 2、X 3和X 4及m、n如上定义。
  11. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，
    其中，X 1、X 2、X 3和X 4＝CH，氢原子可以进一步被三氟甲基、氟、氯、甲基和环丙基取代；
    所述A环选自苯环、吡啶，n＝2或3，R 4选自甲基、乙基、氟、氯、氰基、三氟甲基、甲氧基；
    m＝1或2或3，R 1选自甲基、三氟甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2、
    Figure PCTCN2023071738-appb-100004
    Figure PCTCN2023071738-appb-100005
    Figure PCTCN2023071738-appb-100006
    R 2选自异丙基、
    Figure PCTCN2023071738-appb-100007
    R 3选自氢。
  12. 根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自：
    Figure PCTCN2023071738-appb-100008
    Figure PCTCN2023071738-appb-100009
    Figure PCTCN2023071738-appb-100010
    Figure PCTCN2023071738-appb-100011
    Figure PCTCN2023071738-appb-100012
    Figure PCTCN2023071738-appb-100013
    Figure PCTCN2023071738-appb-100014
    Figure PCTCN2023071738-appb-100015
    Figure PCTCN2023071738-appb-100016
  13. 根据权利要求1所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐是指化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐与药学上可接受的酸或碱制备。
  14. 一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1-13任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐和药物可接受的载体。
  15. 权利要求1-13任一项所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐的医药用途，具体地，在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为α4β7相关疾病，具体选自肠炎等病症。
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