CN1370143A - 抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物 - Google Patents

抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1370143A
CN1370143A CN00809957A CN00809957A CN1370143A CN 1370143 A CN1370143 A CN 1370143A CN 00809957 A CN00809957 A CN 00809957A CN 00809957 A CN00809957 A CN 00809957A CN 1370143 A CN1370143 A CN 1370143A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
amino
compound
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN00809957A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100360499C (zh
Inventor
R·J·比迪格
G·W·霍兰德
J·M·卡斯尔
W·李
R·V·马克特
I·L·斯科特
C·吴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Encysive Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1370143(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of CN1370143A publication Critical patent/CN1370143A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100360499C publication Critical patent/CN100360499C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63One oxygen atom
    • C07D213/64One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10Antimycotics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/04Antineoplastic agents specific for metastasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/06Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08Antiallergic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及抑制α4β1整联蛋白与其受体如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的方法;抑制这种结合的化合物;包含这种化合物的药物活性组合物;以及这种化合物在以上方面或者在控制或防止α4β1参与的疾病状态的制剂中的应用。

Description

抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物
发明领域
本发明主要涉及对α4β1整联蛋白与其受体如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的抑制作用。本发明还涉及抑制这种结合的化合物、包含这种化合物的药物活性组合物和这种化合物如上所述的用途,或者用于控制或预防α4β1参与的疾病状态的制剂。
                    发明背景
当组织受微生物侵袭或受损时,白细胞在炎症反应中起主要作用。炎症反应最重要方面之一涉及细胞粘附过程。一般来说,白细胞通过血流循环。然而,当组织感染或受损时,白细胞识别受侵袭组织或受损组织,结合到毛细血管壁,通过毛细血管迁移到受累组织中。这些过程由称为细胞粘附分子的蛋白家族介导。
白细胞存在3种主要类型:粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(也称为极迟抗原-4,VLA-4)为单核细胞、淋巴细胞以及2种亚型粒细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达的异源二聚体蛋白。该蛋白通过其识别并结合毛细血管内壁内皮细胞相关蛋白VCAM-1和纤连蛋白的能力在细胞粘附中起重要作用。
毛细血管周围组织感染或受损后,内皮细胞表达一系列粘附分子,包括VCAM-1,粘附分子对结合抵抗感染必需的白细胞很关键。结合VCAM-1或纤连蛋白之前,白细胞最初结合到某些粘附分子上,使其流动减慢并使白细胞沿活化内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞能够通过α4β1整联蛋白牢固地与血管壁上的VCAM-1或纤连蛋白结合。有证据表明,这种相互作用还参与这些白细胞越过细胞壁迁移到受损组织中以及其最初的滚动过程。
尽管白细胞迁移到损伤部位有助于抵抗感染和破坏外源性物质,但是在许多情况下白细胞迁移可变成不可控制,血细胞大量涌入病变部位,引起广泛组织损伤。因此,能够阻断该过程的化合物可用作有益的治疗药物。所以,开发防止白细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂应该是有用的。
可通过抑制α4β1结合治疗的部分疾病包括但不限于动脉硬化、类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、多发性硬化、狼疮、炎症性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应和I型糖尿病。α4β1除了见于部分白细胞之外,还见于各种癌细胞,包括白血病细胞、黑素瘤细胞、淋巴瘤细胞和肉瘤细胞。已经提出涉及α4β1的细胞粘附可能参与某些癌症的转移。因此,α4β1结合抑制剂也可以用于治疗某些类型的癌症。
美国专利第5,510,332号公开了对抑制α4β1与蛋白结合的肽的分离纯化。WO95/15973、EP0 341 915、EP0 422 938 A1、美国专利第5,192,746号和WO96/06108公开了抑制结合的肽。WO96/22966、WO98/04247和WO98/04913公开了可用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型化合物。
所以,本发明目的之一是提供为α4β1结合抑制剂的新型化合物以及包含这种新型化合物的药用组合物。
                    发明概述
本发明涉及下式I的新型化合物或其药学上可接受的盐:
Figure A0080995700081
                      式I其中Q环为一个或多个环;q为0-6的整数;M选自-C(R9)(R10)-和其中u为0-3的整数的-(CH2)u-;J选自-O-、-S-和-NR12-;T选自-C(O)-和其中b为0-3的整数的-(CH2)b-;L选自-O-、-NR13-、-S-和其中v为0或1的整数的-(CH2)v-;X选自-CO2B、-PO3H2、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCOR14
-OPO3H2、-C(O)NHC(O)R15、-C(O)NHSO2R16、四唑基、噁唑
基和羟基;以及B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14
R15和R16在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链
烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟
烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-
C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-
NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、
链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-
C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH=NOH、-PO3H2
-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、
甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、
芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二
芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基(aralkenyl)、芳烷基、
烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-
SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基
甲酸酯基(carbamate)和-C(O)NH(苄基)基团;
    其中B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12
        R13、R14、R15和R16为未取代的基团或被至少一个
        给电子基团或吸电子基团取代的基团;
    其中当L为-NR13-时,R4和R13一起可形成一个环;
    R6和R8一起可形成一个环;
    R9和R10一起可形成一个环。
现在式I的优选化合物的Q环可为芳基、环烷基、联芳基或杂环基。
更具体来说,本发明化合物可用下式II或其药学上可接受的盐描述:
Figure A0080995700101
                      式II其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR7、C(R2)(R3)、
NR5、CH、O和S;m为2-5的整数;T选自C(O)和其中b为0-3的整数的(CH2)b;L选自O、NR13、S和其中n为0或1的整数的-(CH2)n-;以及B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13
独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、
链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3
硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、
-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-
C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3
烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、
-CH=NOH、-PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代
烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、
环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、
    联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链
    烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3
    烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、
    氨基甲酸酯基和-C(O)NH(苄基);
    其中当L为-NR13-时,R4和R13一起可形成一个环;
        R6和R8一起可形成一个环;
        R9和R10一起可形成一个环。
更具体来说,本发明化合物可用下式III或其药学上可接受的盐描述:
Figure A0080995700111
                      式III其中Q环选自:q为0-4的整数;以及B、R1、R5、R6、R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、卤素、
羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧
基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰
基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3
烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3
    基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-
    C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH=NOH、
    -PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基
    烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环
    烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫
    代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷
    基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、
    -SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基
    甲酸酯基和-C(O)NH(苄基);
    其中R6和R8一起可形成一个环;
        R9和R10一起可形成一个环。
现在式III的优选化合物具有的R6、R8、R9、R10和R11各自独立为氢或烷基,而R1和R5在每次出现时各自独立为氢、2-噻吩基甲基、苄基或甲基。现在优选的化合物包括(3S)-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1(2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(3-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基)己酰基)氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2-(3-氯苯基)甲基)-5-甲基-2氧代-1(2H)-吡啶基)己酰基)氨基)丙酸及其药学上可接受的盐。
还设计了为酯、氨基甲酸酯、缩醛胺(aminal)、酰胺、旋光异构体和前体药物的式I、II和III的衍生物。
本发明还涉及包含生理学上可接受的稀释剂和至少一种本发明化合物的药用组合物。
本发明还涉及抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法,包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使表达α4β1整联蛋白的细胞与表达VCAM-1的细胞接触。VCAM-1可见于血管内皮细胞、抗原提呈细胞或其他细胞类型的表面。α4β1可见于白细胞如单核细胞、淋巴细胞、粒细胞;干细胞;或天然表达α4β1的任何其他细胞。
本发明还提供治疗α4β1结合介导的疾病状态的方法,该方法包括单一给予或以制剂给予受影响患者有效量的本发明化合物。
                      发明详述
                     术语的定义
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指C1-C12直链或支链、饱和烃去除一个氢原子产生的取代或未取代的饱和链基,除非术语烷基前面有Cx-Cy标示。烷基的典型实例特别包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
本文单独或组合使用的术语“链烯基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链链烯基、或者取代或未取代支链链烯基。这种基团的实例包括但不限于乙烯基、E-和Z-戊烯基、癸烯基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔基”是指含2-10个碳原子的取代或未取代直链炔基、或取代或未取代支链炔基。这种基团的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基、癸炔基等。
术语“低级”修饰的“烷基”、“链烯基”、“链炔基”或“烷氧基”是指特定官能团的C1-C6单元。例如低级烷基是指C1-C6烷基。
本文单独或组合使用的术语“脂族酰基”是指链烷羧酸、链烯羧酸或链炔羧酸产生的式:烷基-C(O)-、链烯基-C(O)-和链炔基-C(O)-的基团,其中术语“烷基”、“链烯基”和“链炔基”同以上定义。这种脂族酰基基团的实例特别包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基、丙烯酰基、巴豆基、丙炔酰基和甲基丙炔酰基。
本文使用的术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子和1-3个环的脂族环系,特别包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、降冰片烷基(norbornyl)和金刚烷基(adamantyl)。环烷基可为未取代的环烷基或被独立选自以下的1、2或3个取代基取代的环烷基:低级烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、卤基、巯基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和甲酰胺基。
“环烷基”包括顺式或反式环烷基。此外,所述取代基可位于桥连双环体系的内位或外位。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”是指含4-8个碳原子和一个或多个双键的环形碳环。这样的环烯基实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环戊二烯基等。
本文使用的术语“环烷基烷基”是指与低级烷基连接的环烷基,包括但不限于环己基甲基。
本文使用的术语“卤”或“卤素”是指碘、溴、氯或氟。
本文使用的术语“卤代烷基”是指附带至少一个卤素取代基的低级烷基,例如氯甲基、氟乙基、三氟甲基和五氟乙基等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基团,其中的术语“烷基”同前定义。合适烷基醚基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯氧基”是指式:链烯基-O-的基团,前提是该基团不是烯醇醚,其中所述术语“链烯基”同前定义。合适链烯氧基的实例包括但不限于烯丙氧基、E-和Z-3-甲基-2-丙烯氧基等。
本文单独或组合使用的术语“链炔氧基”是指式:链炔基-O-的基团,前提是该基团不能是-炔醇醚(-ynol ether)。合适链炔氧基的实例包括但不限于炔丙氧基、2-丁炔氧基等。
本文使用的术语“羧酸基”是指羧酸基-C(O)OH。
术语“烷硫基”是指式:烷基-S-的硫醚基,其中“烷基”定义同前。
本文使用的术语“甲醛基”是指其中R为氢的-C(O)R。
本文使用的术语“甲酰胺基”或“酰胺基”是指其中Ra和Rb各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基的-C(O)NRaRb
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指RcO-RdO-,其中Rc为定义同上的低级烷基而Rd为亚烷基,其中亚烷基为-(CH2)n’-,其中n’为1-6的整数。烷氧基烷氧基的典型实例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基等。
本文使用的术语“烷基氨基”是指ReNH-,其中Re为低级烷基,例如乙基氨基、丁基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“链烯基氨基”是指式:链烯基-NH-或(链烯基)2N-的基团,其中术语“链烯基”定义同上,前提是该基团不是烯胺基。这种链烯基氨基基团的一个实例是烯丙基氨基基团。
本文单独或组合使用的术语“链炔基氨基”是指式:链炔基-NH-或(链炔基)2N-的基团,其中术语“链炔基”定义同上,前提是该基团不是胺基。这种链炔基氨基基团的一个实例是炔丙基氨基基团。
本文使用的术语“二烷基氨基”是指RfRgN-,其中Rf和Rg独立选自低级烷基,例如二乙基氨基和甲基丙基氨基等。
本文使用的术语“氨基”是指H2N-。
本文使用的术语“烷氧基羰基”是指通过羰基与母体分子部分连接的前面定义的烷氧基。烷氧基羰基实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“芳基”或“芳香基”是指具有约6-12个碳原子的取代或未取代碳环芳香基,例如苯基、萘基、茚基、2,3-二氢茚基、薁基(azulenyl)、芴基和蒽基;或者是指含有至少一个桥环氮、氧或硫原子的杂环芳香基,例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,5-三噻烷基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并[b]噻吩(benzo[b]thiophenyl)、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,8-二氮萘基(naphthridinyl)、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯氧基吖嗪基、吡唑并[1,5-c]三嗪基等。“芳烷基”和“烷基芳基”应用上述定义的术语“烷基”。环可以是多取代的环。
本文单独或组合使用的术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基,其中术语“烷基”和“芳基”同前定义。合适芳烷基的实例包括但不限于苯基甲基、苯乙基、苯基己基、二苯基甲基、吡啶基甲基、四唑基甲基、呋喃基甲基、咪唑基甲基、吲哚基甲基、噻吩基丙基等。
本文单独或组合使用的术语“芳链烯基”是指芳基取代的链烯基,其中术语“芳基”和“链烯基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“芳基氨基”是指式:芳基-NH-的基团,其中“芳基”同前定义。芳基氨基基团的实例包括但不限于苯基氨基、萘基氨基、2-、3-和4-吡啶基氨基等。
本文单独或组合使用的术语“联芳基”是指式:芳基-芳基的基团,其中术语“芳基”同前定义。
本文单独或组合使用的术语“硫代芳基”是指式:芳基-S-的基团,其中术语“芳基”同前定义。硫代芳基的一个实例是硫代苯基。
本文单独或组合使用的术语“芳酰基”是指式:芳基-CO-的基团,其中术语“芳基”同前定义。合适芳酰基的实例包括但不限于苯甲酰基、4-卤代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、萘甲酰基、吡啶基羰基等。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”是指含至少一个桥环N、O或S原子的3-至10-元非芳族环。所述杂环可任选为芳基稠杂环。所述杂环也可任选被至少一个取代基取代,所述取代基独立选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、氧代基、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基等。
本文使用的术语“烷基杂环基”是指通过杂环基连接到母体分子部分的前面定义的烷基,包括但不限于2-甲基-5-噻唑基、2-甲基-1-吡咯基和5-乙基-2-噻吩基。
本文使用的术语“杂环基烷基”是指通过烷基连接到母体分子部分的前面定义的杂环基,包括但不限于2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基和2-(1-哌啶基)乙基。
本文使用的术语“缩醛胺”是指结构:RhC(NRiRj)(NRkRl)-的半缩醛,其中Rh、Ri、Rj、Rk和Rl各自独立为氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“酯”是指-C(O)Rm,其中Rm是氢、烷基或任何其他合适取代基。
本文使用的术语“氨基甲酸酯”是指基于氨基甲酸NH2C(O)OH的化合物。
应用上述术语意味着包括取代部分和非取代部分。取代可以是一个或多个基团的取代,例如醇类、醚类、酯类、酰胺类、砜类、硫化物类、羟基、硝基、氰基、羧基、胺类、杂原子、低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、烷氧基烷氧基、酰氧基、卤素、三氟甲氧基、三氟甲基、烷基、芳烷基、链烯基、链炔基、芳基、氰基、羧基、烷氧羰基、羧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基、氧代、芳基磺酰基和芳烷基氨基羰基或以上各段的任何取代基或直接连接或通过合适接头连接的取代基中的任何取代基。接头通常为1-3原子的短链,包括任何组合的-C-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)O-。环可以被取代多次。
术语“吸电子”或“给电子”是指如果氢占据该分子的相同位置时,取代基能够相对于氢吸电子或给电子。这些术语是本领域技术人员熟知的,而且J.March在Advanced Organic Chemistry,1985,第16-18页中进行论述,该文献通过引用结合到本文中。吸电子基包括卤基、硝基、羧酸基、低级链烯基、低级链炔基、甲醛基、甲酰胺基、芳基、季铵基、三氟甲基和芳基低级烷酰基等。给电子基包括诸如以下的基团:羟基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基和二硫化物等。本领域技术人员知道,以上所述取代基在不同化学条件下可以具有给电子或吸电子特性。此外,本发明设计了选自上述基团的取代基的任何组合。
最优选的给电子或吸电子取代基有卤基、硝基、烷酰基、甲醛基、芳基烷酰基、芳氧基、羧酸基、甲酰胺基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍、季铵基、低级链烯基、低级链炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、胺低级烷基巯基、巯基烷基、烷基硫基和烷基二硫基。
本文使用的术语“组合物”包括含规定量的规定成分的产品以及由规定量的规定成分组合而直接或间接获得的任何产品。
包括式II中的Y或式I和III中的Q环的环可是单环杂环或芳香环,或者可是双环。当1个以上的Y是C(R2)(R3)时,各个Y的C取代基可以一起形成一个环。
芳基、烷基、环烷基、杂环基或包括以上定义的Y的环的合适取代基,如果存在的话,包括醇类、胺类、杂原子或直接连接或通过合适接头连接的任何组合的芳基、烷基、环烷基或杂环基。接头通常为1-3原子的短链,包括任何组合的C、C=O、CO2、O、N、S、S=O、SO2,例如醚类、酰胺类、胺类、脲类、磺酰胺、磺胺类等。
例如,以上式I、II和III中的R1、R2、R3、R5、R7、R11和R13可以独立是但不限于:苯基、噻吩基甲基、异丁基、正丁基、2-噻吩基甲基、1,3-噻唑-2-基-甲基、苄基、噻吩基、3-吡啶基甲基、3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、烯丙基、3-甲氧基苄基、丙基、2-乙氧基乙基、环丙基甲基、苄基硫烷基甲基、苄基磺酰基甲基、苯基硫烷基甲基、苯乙基硫烷基甲基、3-苯基丙基硫烷基甲基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苄基、2-吡啶基乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、1H-苯并咪唑-2-基、4-哌啶基甲基、3-羟基-4-甲氧基苄基、4-羟基苯乙基、4-氨基苄基、苯基磺酰基甲基、4-(乙酰氨基)苯基、4-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-氯代苯基、(4-(苄基磺酰基)氨基)苯基、(4-(甲基磺酰基)氨基)苯基、2-氨基苯基、2-甲基苯基、异丙基、2-氧代-1-吡咯烷基、3-(甲基硫烷基)丙基、(丙基硫烷基)甲基、辛基硫烷基甲基、3-氨基苯基、4-((2-甲苯氨基羰基)氨基)苯基、2-((甲基苄基)氨基)苄基、甲基硫烷基乙基或乙基硫烷基甲基。R6和R8可连接形成一个环,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-哌啶基和4-四氢吡喃基等。R4和R13可连接形成一个环,例如吡咯烷基(pyrrolidino)、1-哌啶子基(piperidino)、4-甲基-1-哌嗪基(piperazino)、4-乙酰-1-哌嗪基和4-吗啉代(morpholino)等。R9和R10可连接形成一个环,例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
上述式I和II中的R4取代基可以是但不限于:1,3-苯并二氧杂环戊-5-基、1-萘基、噻吩基、4-异丁氧基苯基、2,6-二甲基苯基、烯丙氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-丁氧基苯基、1-苯并呋喃-2-基、2-噻吩基甲基、苯基、甲基硫烷基、苯基硫烷基、苯乙基硫烷基、4-溴-2-噻吩基、3-甲基-2-噻吩基或4,5-二氢-1,3-噁唑-2-基。
上述式I、II和III中的R6和R8取代基可以是但不限于氢、丁基、苄基、苄氧基甲基、乙基、丙基、苯基硫烷基甲基、苄基硫烷基甲基、甲基硫烷基乙基、乙基硫烷基甲基、甲基或羧基乙基。
                       缩写
在随后的反应流程和实施例中使用的缩写有:BOC:叔丁氧基羰基;EtOAc:醋酸乙酯;DMF:二甲基甲酰胺;THF:四氢呋喃;Tos:对甲苯磺酰;DDC:二环己基碳二亚胺;HOBT:1-羟基苯并三唑;TFAA:三氟乙酸酐;NMM:N-甲基吗啉;DIPEA:二异丙基乙胺;DCM:二氯甲烷;LHMDS:六甲基二硅氮化锂(lithiumhexamethyl disilazide);NaHMDS:六甲基二硅氮化钠;CDI:1,1’-羰基二咪唑;HBTU:O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(uronium hexafluorophosphate);EDCI:1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐以及TBS:TRIS-缓冲盐水。氨基酸缩写如下:C:L-半胱氨酸;D:L-天冬氨酸;E:L-谷氨酸;G:甘氨酸;H:L-组氨酸;I:L-异亮氨酸;L:L-亮氨酸;N:L-天冬酰胺;P:L-脯氨酸;Q:L-谷氨酰胺;S:L-丝氨酸;T:L-苏氨酸;V:L-缬氨酸以及W:L-色氨酸。
以下流程说明用来合成所述化合物的方法实例。
                             流程1
Figure A0080995700221
                             流程2
下面所示的流程3说明实施例11介绍的方法。
                        流程3
下面所示的流程4说明实施例12。
Figure A0080995700232
                        流程4
下面所示的流程5说明实施例13的方法。
Figure A0080995700241
                        流程5
下面所示的流程6说明实施例14介绍的方法。
Figure A0080995700242
                        流程6
下面所示的流程7说明实施例15介绍的方法。
Figure A0080995700251
                        流程7
下面所示的流程8说明实施例16介绍的方法。
Figure A0080995700261
                        流程8
下面所示的流程9说明实施例17介绍的方法。
Figure A0080995700262
                         流程9
下面所示的流程10说明实施例18介绍的方法。
                        流程10
下面所示的流程11说明实施例19介绍的方法。
Figure A0080995700272
                        流程11
下面所示的流程12说明实施例20介绍的方法。
Figure A0080995700273
                        流程12
下面所示的流程13说明实施例21介绍的方法。
Figure A0080995700274
                         流程13
下面利用实施例详细介绍本发明典型化合物的制备。
可使用用无机酸或有机酸产生的药学上可接受的盐形式的本发明化合物。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐:在合理的医药判断内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度的毒性、刺激性、变态反应等,而且具有相同利益/风险比。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1等中详细介绍了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化中原位制得或独立使游离碱官能团与合适有机酸反应制得。典型的酸加成盐包括但不限于醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐(isothionate))、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。此外,含碱性氮的基团可用以下物质季铵化,例如低级烷基卤如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘;二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐;长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷酰氯、溴和碘;芳烷基卤如苄基溴和苯乙基溴等。因此获得水溶性或油溶性或分散性产物。能够用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸和有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
通过使含羧酸的部分与适宜的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐反应或与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应,在最后分离和纯化本发明化合物期间,能够原位制备碱加成盐。药学上可接受的盐包括但不局限于碱金属或碱土金属的阳离子,例如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等,以及无毒季铵和胺阳离子,包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。用于形成碱加成盐的其它典型有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。在无菌条件下使所述活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。眼科制剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也考虑在本发明范围内。
可改变本发明药用组合物中的活性成分实际剂量水平以获得有效剂量的活性化合物,实现具体患者、组合物和给药模式的需要治疗作用。所选择的剂量水平取决于具体化合物的活性、给药途径、所治疗病症的严重程度和所治疗患者的病情和过去病史。然而,本领域常规操作是所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量,然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
当用于以上或其它治疗时,可使用治疗有效量的一种以下形式的本发明化合物:纯净形式或(存在这样的形式的情况下)药学上可接受的盐、酯或前体药物形式。或者所述化合物可以包含目的化合物和一或多种药学上可接受的赋形剂的药用组合物给药。术语本发明化合物的“治疗有效量”意指以适用于任何医学治疗的合适利益/风险比治疗病症的所述化合物的足够量。然而,人们知道,本发明化合物和组合物的总日用剂量由主治医师经合理的医疗判断决定。任何具体患者的具体治疗有效剂量水平取决于各种因素,包括所治疗的病症和病症的严重程度、使用的具体化合物活性、使用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、给药时间、给药途径和所使用的具体化合物的排泄率、治疗持续时间、联合应用的药物或与所用具体化合物同时使用的的药物以及医学领域熟知的类似因素。例如本领域熟知的所述化合物的起始剂量低于实现目的治疗作用的需要剂量,然后逐渐增加剂量直到实现需要的治疗作用。
给予人或低等动物的本发明化合物总日剂量可为约0.0001至大约1000mg/kg/天。对于口服给药,更优选剂量可为约0.001至约5mg/kg/天。如果需要,有效日剂量可分成多个剂量给药;因此单剂量组合物可包含有效日剂量或其构成日剂量的分剂量。
本发明还提供包含与一种或多种无毒药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物的药用组合物。所述药用组合物可特别配制用于口服给药的固体形式或用于胃肠外注射或直肠给药的液体形式。
本发明药用组合物可通过口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如以粉剂、膏剂或滴剂)、颊膜或口腔喷雾或鼻喷雾给予人和其他哺乳动物。本文使用的术语“胃肠外”指的是包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节腔注射以及输注在内的给药模式。
另一方面,本发明提供包含本发明成分和生理学上可耐受的稀释剂的药用组合物。本发明包括一种或多种上述化合物与一种或多种无毒的生理学上可耐受或可接受的稀释剂、载体、佐剂或溶媒(本文总称为稀释剂)一起配制成的组合物,该组合物为用于胃肠外注射、鼻内给药、用于口服给药的固体形式或用于直肠给药或局部给药的液体形式等。
所述组合物也可以借助冠状内管形结构固定模(intracoronary stent)(由细线网组成的管状装置)或借助生物降解聚合物,经导管局部给予到靶部位。所述化合物也可与配基例如抗体结合用于靶向给药。
适用于胃肠外注射的组合物可包括生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂和用于复制为无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。适宜的水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(例如橄榄油)、注射有机酯例如油酸乙酯和它们的适宜混合物。
这些组合物也可包含佐剂,例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。例如以下各种抗菌剂和抗真菌剂能够确保防止微生物的作用:例如对羟基苯甲酸酯类、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包含等渗剂例如糖、氯化钠等。使用延迟吸收剂例如单硬脂酸铝和明胶可延迟注射药用剂型的吸收。
除所述活性化合物以外,混悬剂可包含悬浮剂,例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
例如利用包衣材料如卵磷脂、如果为分散剂则维持需要的颗粒大小以及利用表面活性剂可维持合适的流动性。在某些情况下,为了延长药物的作用,需要减缓皮下注射或肌内注射的药物吸收。这可通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率取决于其溶出速率,而溶出速率又可能取决于晶体大小和结晶型。或者,把所述药物溶解或悬浮在油溶媒中,延迟胃肠外给予药物剂型的吸收。
通过使所述药物在生物降解聚合物例如聚交酯-聚乙醇酸交酯中形成微型包囊骨架,制备注射贮库型剂型。根据药物与聚合物的比例和所使用的具体聚合物的性质,可控制药物释放速率。其它生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可将药物包埋在与机体组织匹配的脂质体或微乳中,制备贮库型注射制剂。例如通过阻留细菌的滤膜过滤或在临用前可用无菌水或其它无菌注射介质溶解或分散的无菌固体组合物中掺入杀菌剂,可使注射制剂无菌。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中,活性化合物可与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质混合:a)填充剂或增充剂,例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸;b)粘合剂,例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶;c)湿润剂,例如甘油;d)崩解剂,例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠;e)液体阻滞剂,例如石蜡;f)吸收促进剂,例如季铵化合物;g)润湿剂,例如单硬脂酸十六烷醇酯和单硬脂酸甘油酯;h)吸收剂,例如高岭土和膨润土粘土,以及i)润滑剂,例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。如果为胶囊剂、片剂和丸剂,所述剂型还可包含缓冲剂。
利用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂,相似类型的固体组合物也可用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊的填充剂。可用包衣和壳体例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣剂制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂固体剂型。它们可任选包含遮光剂,而且也可以为这样的组合物:它们任选以延迟方式仅在或优选在某部分肠道释放所述活性成分。可使用的包埋成分的实例包括聚合物物质和蜡。
所述活性化合物也可以为微囊化形式,如果合适的话,可含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除所述活性化合物以外,液体剂型还可含有本领域常规使用的惰性稀释剂,例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂,例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇酐的脂肪酸酯以及它们的混合物。
除惰性稀释剂以外,口服组合物还可包含佐剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和香味剂。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂,可使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备所述栓剂,所述赋形剂或载体在室温下为固体,但在体温下为液体,因此在直肠或阴道腔内熔融而释放出所述活性化合物。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。本领域已知,一般用磷脂或其它脂质物质制备脂质体。通过分散在水介质中的单-或多-层水合液晶形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何无毒、生理学上可接受而且可代谢的脂质。除本发明化合物以外,脂质体形式的本发明组合物可包含稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂质为单独使用或一起使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
制备脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott编辑,Methods in Cell Biology,第XIV卷,Academic Press,纽约,N.Y.(1976),第33页以及下列文献等。
本文使用的术语“药学上可接受的前体药物”为本发明化合物的前体药物,它在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和低等动物组织而没有过度毒性、刺激性、变应反应等,具有相应的合理利益/风险比,以及有效用于其预定用途,以及为(在可能的情况下)本发明化合物的两性离子形式。例如,通过在血液中水解,本发明前体药物可在体内迅速转化为上式的母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella,用作新型给药体系的前体药物,美国化学协会系列专题研讨会(A.C.S.Symposium Series)的第14卷中和在Edward B.Roche编辑,药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design),AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中有其全面的论述,所述文献通过引用结合到本文中。
给予哺乳动物时通过体内转化不同化合物而形成的本发明化合物包括在本发明范围内。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。根据手性碳原子周围的取代基构型,这些立体异构体为“R”或“S”构型。本发明设计了各种立体异构体和它们的混合物。立体异构体包括对映体和非对映体以及对映体或非对映体的混合物。可用从市场上可得到的含有不对称或手性中心的原料合成或通过制备外消旋混合物,然后通过本领域技术人员熟知的拆分外消旋混合物,制备本发明化合物的各种立体异构体。这些拆分方法举例来说有:(1)使对映体混合物结合到手性辅剂上,通过重结晶或层析法分离生成的非对映体混合物,然后从辅剂释放出旋光纯的产物或(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体混合物。
本发明化合物可以非溶剂化形式以及包括水合物形式如半水合物在内的溶剂化形式存在。一般来说,具有药学上可接受的溶剂例如水和乙醇等的溶剂化形式对于本发明目的而言是与非溶剂化形式等同的。另一方面,本发明设计了抑制α4β1整联蛋白与VCAM-1结合的方法。本发明方法可在体外或体内使用。按照本发明方法,在有效抑制量的本发明化合物存在下,使表达α4β1整联蛋白的细胞暴露于表达VCAM-1的细胞。
表达α4β1整联蛋白的细胞可以是天然白细胞、肥大细胞或在细胞表面天然表达α4β1的其它细胞类型、或用包含编码α4β1整联蛋白的多核苷酸(例如基因组DNA或cDNA)的表达载体转染的细胞。在一个特别优选的实施方案中,α4β1整联蛋白存在于白细胞例如单核细胞、淋巴细胞或粒细胞(例如嗜酸性粒细胞或嗜碱性粒细胞)的表面。
表达VCAM-1的细胞可为天然细胞(例如内皮细胞)或用包含编码VCAM-1的多核苷酸的表达载体转染的细胞。用于产生表达VCAM-1的转染细胞的方法为本领域熟知的方法。
当VCAM-1存在于细胞表面时,优选通过炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4和白细胞介素-1β诱导表达VCAM-1。
当表达α4β1整联蛋白和VCAM-1的细胞在生命有机体中时,将有效量的本发明化合物给予所述生命有机体。所述化合物优选为本发明的药用组合物。本发明方法特别适用于治疗与白细胞不受控制地迁移至损伤组织有关的疾病。这样的疾病包括但不局限于哮喘、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、过敏、多发性硬化症、红斑狼疮、炎性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应、I型糖尿病、白血病和脑癌。优选通过血管内、皮下、鼻内、经皮或口服传递实现给药。
本发明还提供选择性抑制α4β1整联蛋白与蛋白质结合的方法,该方法包括在有效抑制量的本发明化合物存在下使整联蛋白暴露于所述蛋白质。在一个优选的实施方案中,α4β1整联蛋白在表达α4β1整联蛋白的天然细胞或转化细胞表面表达。
α4β1整联蛋白结合的蛋白质可存在于细胞表面或为细胞外基质组成部分。特别优选的蛋白质为纤连蛋白或透明质酸酶。
在下文实施例中详细描述本发明化合物抑制结合的能力。这些实施例用以描述本发明的优选实施方案和实用性,而不是用其限制本发明,除非在后附的权利要求中另有说明。
实施例1
如下合成以下结构所示的化合物8(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸。
Figure A0080995700351
本实施例中以数字标示的化合物结构见以上流程1。
步骤1:用过量饱和碳酸氢钠溶液洗涤540mg 2-氨基己酸甲基酯盐酸盐1的20ml二氯甲烷溶液。分离有机层,经硫酸镁干燥,真空浓缩获得365mg为无色油的2-氨基己酸甲基酯。使该物质与5ml苯、0.28ml丙醛和过量硫酸镁混合。搅拌15分钟后,过滤反应混合物,真空浓缩获得为无色油的420mg化合物2。化合物2不需要进一步纯化就可直接使用。
步骤2:在正氮气氛下,向1050mg化合物2在10ml乙醚中的冰浴冷却溶液中加入0.80ml三乙胺和964mg 3-苯基丙酰氯的2ml乙醚溶液。去除冰浴,搅拌反应混合物30分钟。然后真空浓缩反应混合物,进而用15%醋酸乙酯/己烷作洗脱剂通过硅胶层析分离残留物质,获得468mg为无色油的化合物3。化合物3:1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,J=7.0Hz,3H),1.26(m,4H),1.68(dd,J=7.0,1.1Hz,3H),1.74(m,1H),1.97(m,1H),2.70(t,J=7.9Hz,2H),2.96(t,J=7.9Hz,2H),3.68(s,3H),4.96(dd,J.=10.1,5.3Hz,1H),5.32(dq,J=13.9,7.0Hz,1H),6.13(dd,J=13.9,1.1Hz,1H),7.20(m,2H),7.25(m,3H)。
步骤3:将N,N-二甲基甲酰胺(1.63ml)滴加入在正氮气氛下密封的装有4.57ml三氯氧化磷的冰冷烧瓶中。5分钟后,在装有2.22g化合物3的烧瓶中经插入的套管加入反应溶液。在正氮气氛下于室温搅拌该混合物2小时,然后于75℃加热46小时。在冰上浇铸黑色反应混合物并与过量碳酸氢钠和醋酸乙酯混合。用氯化钠饱和混合物,分离出有机层。用醋酸乙酯(3×100ml)萃取水层。合并的有机物质经硫酸镁干燥,真空浓缩获得1.70g黑色油。干燥(硫酸镁)以及真空浓缩后水层的二氯甲烷提取物(3×)获得额外的200mg物质。利用20%-25%醋酸乙酯/己烷作洗脱剂通过硅胶层析进一步纯化合并的残留油,获得815mg为黄色油的化合物4。化合物4:1H NMR(CDCl3):δ0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.18(m,1H),1.31(m,3H),1.87(m,1H),2.00(d,J=0.7Hz,3H),2.16(m,1H),3.72(s,3H),3.85(br.s,2H),5.57(dd,J=10.1,5.7Hz,1H),6.82(br.s,1H),6.94(br.s,1H),7.23(m,3H),7.30(m,2H)。
步骤4:向86mg化合物4的3ml四氢呋喃溶液中加入1ml 2N氢氧化钠和2ml甲醇。完全水解后用2N盐酸酸化反应混合物,并用氯化钠进行饱和。用醋酸乙酯萃取(3×)混合物,合并的萃取物用硫酸镁干燥,真空浓缩获得80mg为浅黄色油的化合物5。化合物5:1HNMR(CDCl3):δ0.88(t,J=7.1Hz,3H),1.18(m,1H),1.33(m,3H),2.04(d,J=0.7Hz,3H),2.07(m,1H),2.27(m,1H),3.86(d,J=16.1Hz,1H),3.90(d,J=16.1Hz,1H),5.04(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),6.96(br.s,1H),6.98(br.s,1H),7.23(m,3H),7.31(m,2H)。
步骤5:在正氮气氛下于室温向80mg化合物5的1ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入78mg(S)-化合物6、0.057ml二异丙基乙胺和137mg HBTU。搅拌混合物16小时,然后将其与1∶1醋酸乙酯/己烷混合。用2N盐酸、饱和碳酸氢钠、水(2×)、最后用盐水洗涤该混合物。获得的溶液经硫酸镁干燥后,真空浓缩获得156mg黄色油。利用25%醋酸乙酯作洗脱剂通过硅胶层析进一步纯化该物质,获得109mg为无色油的化合物7。化合物7:(极性最小的非对映体):1H NMR(CDCl3):δ0.85(t,J=7.1Hz,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H),1.18(m,1H),1.30(m,3H),1.78(m,1H),2.02(d,J=0.8Hz,3H),2.14(m,1H),2.57(dd,J=15.4,7.1Hz,1H),2.66(dd,J=15.4,6.6Hz,1H),3.86(br.s,2H),3.95(q,J=7.1Hz,2H),5.17(m,1H),5.42(t,J=7.7Hz,1H),5.93(s,2H),6.72(m,2H),6.74(m,1H),6.90(m,1H),7.11(br.s,1H),7.23(m,3H),7.30(m,2H),7.37(d,J=7.7Hz,1H)。
步骤6:在室温下搅拌由109mg化合物7、3ml四氢呋喃、1ml2N氢氧化钠和2ml甲醇组成的溶液直到完全水解为止。然后用水稀释混合物,用乙醚萃取。用2N盐酸酸化水层,用醋酸乙酯萃取(3×)。合并的萃取物用硫酸镁干燥,真空浓缩获得103mg为灰白色泡沫状物、1∶1非对映异构体混合物的化合物8。
利用30-55%乙腈/水梯度洗脱剂经反相HPLC分离非对映异构体混合物,获得化合物9(R,S)和化合物10(S,S)。
化合物9(极性最高的非对映体):1H NMR(CD3SOCD3):δ0.83(t,J=7.1Hz,3H),1.13(m,2H),1.26(m,2H),1.76(m,1H),1.96(s重叠m,4H),2.62(dd,J=15.8,6.6Hz,1H),2.70(dd,J=15.8,8.4Hz,1H),3.69(d,J=14.8Hz,1H),3.73(d,J=14.8Hz,1H),5.09(m,1H),5.47(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),6.71(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),7.00(d,J=1.8Hz,1H),7.14-7.30(m,6H),8.70(d,J=8.1Hz,1H)。
化合物10:(极性最低的非对映体)NMR(CD3SOCD3):δ0.76(t,J=7.3Hz,3H),1.01(m,2H),1.20(m,2H),1.98(br.s,3H),2.60(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),2.68(dd,J=15.8,7.7Hz,1H),3.71(d,J=15.0Hz,1H),3.76(d,J=15.0Hz,1H),5.05(ddd,J=8.0,7.7,7.0Hz,1H),5.51(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),5.98(s,2H),6.77(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.83,(d,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=1.4Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),7.18(m,1H),7.25(m,4H),7.38(m,1H),8.79(d,J=8.0Hz,1H),12.08(br.s,1H)。
实施例2
按照实施例1的方法合成以下所示的化合物12(3S)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)-3-(2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)丙酸,在所述方法中例外的是用以下所示的化合物A代替步骤5中的化合物6。
Figure A0080995700382
实施例3
利用实施例1的方法获得以下所示的化合物13(3S)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)-3-(4-甲基苯基)丙酸,在所述方法中例外的是用以下所示的化合物B代替步骤5中的化合物6。
实施例4
利用实施例1的方法获得以下所示的化合物14(3S)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸,在所述方法中例外的是用以下所示的化合物11代替步骤5中的化合物6。
Figure A0080995700393
实施例5
利用实施例1的方法可获得以下所示的化合物15(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸,
Figure A0080995700394
在所述方法中例外的是应用3-(4-甲氧基苯基)-丙酰氯代替步骤2中的3-苯基丙酰氯。实施例6
利用实施例1的方法可获得以下所示的化合物16(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(4-甲基苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸,在所述方法中例外的是应用3-(4-甲基苯基)-丙酰氯代替步骤2中的3-苯基丙酰氯。
实施例7
利用实施例1的方法获得以下所示的化合物17(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸,
Figure A0080995700402
在所述方法中例外的是用3-(4-氟苯基)-丙酰氯代替步骤2中的3-苯基丙酰氯。实施例8
利用实施例1的方法获得以下所示的化合物18(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸,
Figure A0080995700411
在所述方法中例外的是用3-(4-氯苯基)-丙酰氯代替步骤2中的3-苯基丙酰氯。
实施例9
利用实施例1的方法获得以下所示的化合物19(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(3-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸,在所述方法中例外的是用3-(3-氯苯基)-丙酰氯代替步骤2中的3-苯基丙酰氯。
实施例10
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)-1-咪唑烷基]己酰基}氨基)丙酸(20)。
步骤1:向干燥氮气氛、室温下的6(680mg,2.87mmol)和N-叔丁氧基羰基-L-正亮氨酸(696mg,3.01mmol)的DMF(14.4ml)溶液中连续加入N,N-二异丙基乙胺(0.52ml,3.0mmol)和HBTU(1.25g,3.3mmol)。室温下搅拌获得的混合物过夜,然后用1∶1己烷∶醋酸乙酯混合物稀释,以2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水(3×)和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色固体的22(1.27g,98%)。
步骤2:用注射器向干燥氮气氛、室温下的用橡胶隔膜密封的装有22(1.27g,2.82mmol)的烧瓶中加入盐酸(7.2ml,4.0M的二噁烷,28.8mmol)。去除氮气针头,搅拌密封烧瓶中的混合物1小时。用二氯甲烷稀释混合物,用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色油的23(892mg,90%)。
步骤3:向干燥氮气氛、室温下的乙醇胺(1.70g,27.8mmol)和2-噻吩甲醛(0.52ml,5.6mmol)的1,2-二氯乙烷(22ml)溶液中加入三乙氧基硼氢化钠(1.66g,7.8mmol)。获得的混合物在室温下搅拌过夜,然后用二氯甲烷稀释,以1∶1饱和碳酸氢钠和盐水混合物洗涤。水相用二氯甲烷萃取,合并有机相,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为浅黄色油的24(840mg,97%)。
步骤4:在室温下搅拌缩醛胺24(840mg,5.41mmol)的甲醇(10ml)溶液30分钟,使其冷却至0℃后加入硼氢化钠(106mg,2.8mmol)。使混合物温热至室温,然后搅拌1小时。滴加水猝灭混合物,然后用二氯甲烷和1∶1饱和碳酸氢钠和盐水混合物稀释。用二氯甲烷(2×)萃取水相,合并有机相,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为浅黄色粘性油的25(420mg,49%)。
步骤5:在干燥氮气氛、室温下搅拌25(420mg,2.67mmol)和二碳酸二叔丁基酯(650mg,2.98mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液20分钟后浓缩。将残留物通过硅胶过滤,以7∶3己烷∶醋酸乙酯增加至3∶2己烷∶醋酸乙酯进行洗脱,获得为无色粘性油的26(610mg,88%)。
步骤6:用注射器向干燥氮气氛下冷却至-78℃的二甲亚砜(0.49ml,6.9mmol)的二氯甲烷溶液中加入草酰氯(1.7ml,2.0M的二氯甲烷溶液,3.4mmol)。于-78℃搅拌产生的混合物15分钟,然后经插管加入26(590mg,2.3mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液,同时用二氯甲烷冲洗。以-78℃搅拌混合物30分钟,加入三乙胺(0.96ml,6.9mmol),使混合物温热至室温。用二氯甲烷稀释混合物,并以饱和碳酸氢钠进行洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色油的27(630mg)。这种物质不需要纯化就可使用。
步骤7:向干燥氮气氛、室温下的27(102mg,0.40mmol)和23(140mg,0.40mmol)的1,2-二氯乙烷(4ml)溶液中加入三乙氧基硼氢化钠(119mg,0.56mmol)。搅拌获得的混合物2小时,然后用醋酸乙酯稀释,并以饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色油的28(232mg)。这种物质不需要纯化就可使用。
步骤8:用注射器向干燥氮气氛、室温下的用橡胶隔膜密封的装有28(232mg前一步骤获得的理论值为0.40mmol的粗制物质)的烧瓶中加入盐酸(1.95ml,4.0M的二噁烷溶液,7.8mmol)。去除氮针头,搅拌密封烧瓶中的混合物15分钟。用二氯甲烷稀释混合物,以饱和碳酸氢钠∶盐水的1∶1混合物进行洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色油的29(180mg)。这种物质不需要纯化就可使用。
步骤9:向干燥氮气氛、室温下的29(180mg前一步骤获得的理论值为0.40mmol的粗制物质)的1,2-二氯乙烷(3.7ml)的溶液中加入羰基二咪唑(66mg,0.41mmol)。将该混合物加热至50℃(油浴温度)1小时,浓缩混合物。用醋酸乙酯溶解残留物,然后用2N盐酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。将残留物通过硅胶过滤,以3∶2己烷∶醋酸乙酯增加至1∶1己烷∶醋酸乙酯进行洗脱,获得为无色油的30(114mg,55%,3个步骤)。
步骤10:向室温下的30(114mg,0.22mmol)的THF(3ml)溶液中加入氢氧化钠(1ml,2N的水溶液,2mmol)和甲醇(足以获得澄清溶液,约2ml)。使获得的混合物搅拌15分钟,然后用水进行稀释,以乙醚进行萃取。用盐酸(2N)酸化水相,以醋酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤醋酸乙酯层,经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为白色泡沫状物的20(111mg,100%)。1H NMR(400MHz,CD3SOCD3)δ0.82(t,J=7.3Hz,3H),1.09(m,2H),1.25(m,2H),1.48(m,1H),1.64(m,1H),2.61(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),2.70(dd,J=15.8,8.0Hz,1H),3.20(m,3H),3.50(m,1H),4.27(dd,J=9.5,5.9Hz,1H),4.38(d,J=15.6Hz,1H),4.54(d,J=15.6Hz,1H),5.08(ddd,J=8.1,8.0,7.0Hz,1H),5.91(s,2H),6.76(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.83(d,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),6.99(m,2H),7.43(dd,J=4.4,1.8Hz,1H),8.43(d,J=8.1Hz,1H)。
可使用类似于上述方法的合成方法获得以下化合物:(3S)-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1(2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-(2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1((2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸和(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)-1,3-二氮唑(diazepan)-1-基)己酰基)氨基)丙酸。
实施例11
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基羰基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸(31)。
Figure A0080995700441
步骤1:使23(541mg,1.54mmol)和苯甲酰乙酸乙酯(0.53mL,3.09mmol)的甲苯(15mL)溶液加热至回流2小时。将获得的混合物冷却至室温,将其减压浓缩。用己烷/二氯甲烷重结晶残留物获得为浅黄色固体的化合物32(310mg,40%)。
步骤2:用注射器向氮气、室温下的32(851mg,1.71mmol)的乙醇(无水,6.8mL)和醋酸(冰的,0.34mL)悬浮液中加入3-(二甲基氨基)丙烯醛(1.02mL,10.2mmol)。使获得的混合物加热至回流过夜,冷却至室温,用醋酸乙酯稀释。以盐酸(2N,2次)和盐水洗涤该混合物。有机相经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。通过硅胶层析纯化残留物,用3∶2己烷∶醋酸乙酯洗脱获得为浅黄色油的33(476mg,52%)。
步骤3:向室温下的33(115mg,0.22mmol)的THF(6mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N,2mL)和甲醇(4mL)。搅拌获得的溶液15分钟后,用水稀释溶液,以乙醚(Et2O)进行萃取。用盐酸(2N)酸化水相,以醋酸乙酯进行萃取。用水和盐水洗涤醋酸乙酯层,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得浅黄色泡状物的(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基羰基)-1(2H)吡啶基]己酰基}氨基)丙酸(31,100mg,92%)。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.81(t,J=7.3Hz,3H),1.08(m,2H),1.25(m,2H),1.80(m,1H),1.93(m,1H),2.61(dd,J=15.8,6.8Hz,1H),2.68(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),5.09(m,1H),5.49(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),5.98(s,2H),6.24(t,J=7.0Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.84(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=1.4Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,2H),7.62(m,1H),7.70(m,3H),7.97(dd,J=7.0,2.2Hz,1H),8.87(d,J=8.1Hz,1H),12.11(br.s,1H)。实施例12
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸(34)。
Figure A0080995700461
步骤1:向室温下的33(88mg,0.17mmol)的乙醇(无水,4mL)溶液中加入硼氢化钠(12.5mg,0.33mmol)。将获得的混合物搅拌20分钟,然后用盐酸(2N,2mL)猝灭。以水和醋酸乙酯稀释获得的混合物,以饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为浅黄色油的35(85mg,96%)。这种物质不需要纯化就可使用。
步骤2:向氮气、室温下的35(85mg,0.16mmol)的醋酸乙酯(4mL)溶液中加入披钯炭(10%干重计,Degussa E101 NE/W型,含水量约50%,36mmol)。以氢气代替氮气(在真空和氢气球氢气之间切换5次),剧烈搅拌混合物1.5小时。通过硅藻土过滤混合物,减压浓缩滤液。残留物通过硅胶层析纯化,用7∶3己烷∶醋酸乙酯洗脱获得为无色油的36(32mg,39%)。
步骤3:向室温下的36(32mg,0.062mmol)的THF(3mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)和甲醇(2mL)。将获得的溶液搅拌15分钟后,用水稀释,以乙醚萃取。用盐酸(2N)酸化水相,以醋酸乙酯进行萃取。用水和盐水洗涤醋酸乙酯层,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液。使残留物溶解在乙腈(3mL)和水(7mL)中,冻干混合物获得为白色粉末的(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸(34,31mg,100%)。1HNMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.76(t,J=7.3Hz,3H),1.01(m,2H),1.22(m,2H),1.70(m,1H),1.87(m,1H),2.60(dd,J=15.8,7.0Hz,1H),2.68(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),3.72(d,J=15.0Hz,1H),3.77(d,J=15.0Hz,1H),5.06(m,1H),5.54(dd,J=9.2,6.6Hz,1H),5.98(s,2H),6.16(t,J=7.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.83(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=1.4Hz,1H),7.13(m,1H),7.18(m,1H),7.26(m,4H),7.59(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),8.83(d,J=8.1Hz,1H),12.11(br.s,1H)。
实施例13
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({1-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]环己基}羰基)氨基]丙酸。
步骤1:向3-苄基吡啶(1.65g,9.77mmol)的丙酮(3.5mL)溶液中加入1-氯-2,4-二硝基苯(2.00g,9.56mmol),使该混合物回流过夜。将混合物冷却至室温,用丙酮稀释,从沉淀物倾析溶剂。用丙酮(2次)和乙醚(1次)洗涤粗制固体,每次倾析溶剂,获得为灰色固体的37(3.57g,100%)。
步骤2:向1-氨基-1-羟基甲基环己烷(0.45g,3.5mmol)的正丁醇(8.75mL)溶液中加入固体N-(2,4-二硝基苯基)-3-苄基氯化吡啶鎓(37,1.23g,3.3mmol)。在氮气氛下使获得的溶液加热至回流2.5天。冷却混合物,用水稀释后过滤。用浓氢氧化铵(2mL)碱化滤液,以醋酸乙酯进行萃取。浓缩水层至干获得为黄色油的38(0.56g),这种物质不需要进一步纯化就可使用。
步骤3:于0℃在30分钟内通过加液漏斗向粗制品38(0.56g,理论值3.5mmol)水溶液(10mL)中滴加铁氰化钾(3.3g,10mmol)的水溶液(15mL)。然后在30分钟内加入氢氧化钾(0.76g,13.5mmol)的水溶液(5mL)。加入甲苯(10mL),于0℃搅拌溶液14时。分离各层,再用甲苯萃取水层。合并萃取物经硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物在硅胶上进行层析,以7∶13己烷∶醋酸乙酯洗脱获得39(20mg,1.9%,2个步骤)。
步骤4:向39(20mg,0.068mmol)的氢氧化钾(1M,0.70mL)水悬浮液中加入过硫酸钾(0.073g,0.270mmol)和氯化钌(III)(1mg,催化作用)和THF(0.25mL)。搅拌混合物1小时后,用二氯甲烷进行萃取。酸化水层,并以醋酸乙酯萃取水层(3次)。合并醋酸乙酯萃取物,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为褐色固体的40(0.0148g,70%)。
按照实施例1介绍的方法由40制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({1-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]环己烷}羰基)氨基]丙酸。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ1.40(m,4H),1.68(m,2H),2.04(m,2H),2.60(d,J=7.0Hz,2H),3.67(d,J=15.2Hz,1H),3.72(d,J=15.2Hz,1H),5.12(m,1H),5.95(m,2H),6.19(t,J=7.0Hz,1H),6.74(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.90(d,J=1.4Hz,1H),7.10(d,J=5.8Hz,1H),7.20(m,5H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.66(dd,J=7.7,1.8Hz,1H)。
实施例14
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-5-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:在30分钟内通过加液漏斗向0℃的41(按照实施例13介绍的方法制得,1.75g粗制橙色油,5.0mmol理论值)的水(25mL)混合物中滴加铁氰化钾(4.7g,14mmol)的水溶液(22mL)。然后在30分钟内加入氢氧化钾(1.1g,19mmol)的水溶液(7mL)。加入甲苯(15mL)后于0℃搅拌溶液1小时。分离各层,再用甲苯萃取水层。合并萃取物经硫酸钠干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物在硅胶上进行层析,以7∶13己烷∶醋酸乙酯洗脱获得42(主要产物,0.36g,29%)和43(次要产物,0.10g,7.0%)。
按照实施例1和13介绍的方法由42制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-5-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.77(t,J=7.3Hz,3H),1.00(m,2H),1.20(m,2H),1.75(m,1H),1.88(m,1H),2.65(m,2H),3.70(s,2H),5.08(m,1H),5.49(dd,J=9.9,6.2Hz,1H),5.98(s,2H),6.32(d,J=9.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.83(d,J=9.2Hz,1H),6.89(d,J=1.5Hz,1H),7.20(m,4H),7.28(m,4H),7.61(d,J=2.6Hz,1H),8.81(d,J=8.1Hz,1H)1,12.10(br.s,1H)。
实施例15
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-二氧代-3-(苯基甲基)-4-(2-硫代苯基甲基)四氢-1(2H)-吡嗪基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:向室温下的苯丙氨酸甲酯(2.32g,12.9mmol)的DCE溶液(50ml)中加入2-噻吩甲醛(1.2ml,12.9mmol)和NaBH(OAc)3(4.11g,19.4mmol)。在室温下搅拌反应物24小时,以二氯甲烷(300ml)稀释后用水(300ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化,以9∶1己烷∶醋酸乙酯洗脱获得44(2.78g,78%)。
步骤2:向44(1.50g,5.45mmol)的甲醇(10ml)、四氢呋喃(10ml)和水(10m)的溶液中加入氢氧化钠(880mg,21.8mmol)。在室温下搅拌反应物48小时。减压浓缩混合物,然后冻干水溶液获得45(1.42g)。
步骤3:向室温下的45(500mg,1.91mmol)和正亮氨酸甲酯盐酸盐(382mg,2.10mmol)的DMF(10ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(401mg,2.10mmol)、1-羟基苯并三唑(238mg,2.10mmol)和4-甲基吗啉(0.23ml,2.10mmol)。在室温下搅拌反应物24小时,然后使混合物溶解在醋酸乙酯(200ml)中,用水进行洗涤(2次,200ml)。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化,以9∶1己烷∶醋酸乙酯洗脱获得46(422mg,57%)。
步骤4:向0℃的46(415mg,1.07mmol)的DCE(10ml)和三乙胺(0.15ml,1.07mmol)溶液中加入溴乙酰溴(0.090ml,1.07mmol),使反应物温热至室温后搅拌24小时。使混合物溶解在二氯甲烷(150ml)中,用水(150ml)进行洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化,以4∶1己烷∶醋酸乙酯洗脱获得47(381mg,70%)。
步骤5:向47(375mg,0.74mmol)的THF(8ml)溶液中加入碳酸铯(360mg,1.10mmol)。在室温下搅拌反应物4小时。使混合物溶解在醋酸乙酯(150ml)中,用水(150ml)进行洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化,以4∶1己烷∶醋酸乙酯洗脱获得48(145.0mg,46%)。
按照实施例1介绍的方法由48制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-二氧代-3-(苯基甲基)-4-(2-硫代苯基甲基)四氢-1(2H)-吡嗪基]己酰基}氨基)丙酸。MS:计算值:(M-H)-=604.2m/z;实测值:(M-H)-=604.4m/z。
实施例16
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰基}氨基)丙酸。
步骤1:在室温下将1-氟-2-硝基苯(0.50g,3.54mmol)、苄胺(0.38g,3.54mmol)和碳酸钾(0.98g,7.08mmol)的DMF(10mL)混合物搅拌过夜。然后混合物分配在醋酸乙酯和水之间。用水和盐水洗涤有机层,经硫酸镁干燥后过滤。浓缩滤液至干获得为橙色固体的49(0.79g,98%)。
步骤2:向室温下的49(0.79g,3.5mmol)的乙醇(7.0mL)和醋酸(7.0mL)溶液中加入铁粉(2.44g,34.6mmol),于40℃剧烈搅拌悬浮液直至薄层层析显示49完全反应。通过硅藻土过滤混合物,以氯仿进行洗涤。用饱和碳酸氢钠洗涤滤液,氯仿层经硫酸钠干燥后过滤。减压浓缩滤液,残留物经硅胶层析纯化(4∶1增加至1∶1己烷∶醋酸乙酯),获得化合物50(0.35g,50%)。
步骤3:在室温下将50(0.25g,1.26mmol)和CDI(0.22g,1.4mmol)的二氯甲烷(12mL)的溶液搅拌过夜。用醋酸乙酯稀释混合物,以1N盐酸(3×)和盐水进行洗涤。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液获得为棕色固体的51(0.23g,82%)。
步骤4:向0℃的51(0.19g,0.85mmol)的无水DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60%的矿物油分散液,0.044g,1.1mmol)。于0℃将混合物搅拌10分钟后加入溴醋酸乙酯(0.21g,0.13mmol)。在室温下搅拌过夜后,将混合物倾入冰水中,用醋酸乙酯进行萃取(2次)。用水和盐水洗涤有机层,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液获得为棕色固体的52(0.25g,95%)。
按照实施例1介绍的方法由52制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰基}氨基)丙酸。1H NMR(400MHz,CD3COCD3):δ2.79(m,2H),4.56(m,2H),5.02(s,2H),5.31(m,1H),5.90(s,2H),6.92(m,7H),7.25(m,5H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),10.79(br.S,1H)。
实施例17
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-(苯基甲基)四氢-1H-咪唑-1-基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:向室温下的5,5-二甲基乙内酰脲(2.00g,15.6mmol)的DMF(30mL)溶液中加入碳酸钾(6.5g,47mmol)和苄基氯(2.20mL,18.7mmol)。将获得的混合物搅拌过夜后,用水稀释,并以醋酸乙酯进行萃取。用盐水洗涤有机层,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液,残留物经硅胶层析纯化,以6∶1增加至3∶1己烷∶醋酸乙酯洗脱获得53(3.21g,94%)。
按照实施例1和16介绍的方法由53制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-(苯基甲基)四氢-1H-咪唑-1-基]己酰基}氨基)丙酸。MP:53-55℃。
实施例18
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2,4-二氧代-1-(苯基甲基)-1,4-二氢-3(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:向室温下的邻氨基苯甲酸(450mg,3.30mmol)和正亮氨酸甲酯盐酸盐(500mg,2.75mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(640mg,3.30mmol)、1-羟基苯并三唑(450mg,3.30mmol)和4-甲基吗啉(610mg,5.50mmol)。在室温下搅拌反应物24小时后,使混合物溶解在醋酸乙酯(200ml)中,用水进行洗涤(2×200ml)。有机层经硫酸镁干燥后过滤,减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析纯化,以4∶1增加至1∶1的己烷∶醋酸乙酯洗脱获得54(860mg,99%)。
步骤2:将54(0.86g,3.26mmol)和CDI(0.79g,4.89mmol)的无水二氯乙烷(30mL)溶液于85℃加热过夜。使混合物冷却至室温,浓缩后将残留物溶解在醋酸乙酯中。用1N盐酸(3×)和盐水洗涤有机层,经硫酸镁干燥后过滤。然后减压浓缩滤液,残留物经硅胶层析(己烷∶醋酸乙酯,5∶1增加至1∶1)纯化获得为白色固体的55(0.67g,71%)。按照实施例1和16概述的方法由55制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2,4-二氧代-1-(苯基甲基)-1,4-二氢-3(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.80(m,3H),1.1-1.6(m,4H),2.03(m,1H),2.20(m,1H),2.63(m,2H),5.20(m,2H),5.35(m,1H),5.47(m,1H),5.91(d,J=11.0Hz,1H),5.96(d,J=3.3Hz,1H),6.64-6.87(m,3H),7.30(m,6H),7.68(m,1H),8.14(m,2H),12.09(br.S,1H)。实施例19
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[3-甲基-6-氧代-5-(苯基甲基)-1(6H)-哒嗪基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:向室温下的二氢哒嗪酮(2.50g,19.21mmol)的乙醇(6mL)混合物中加入苯甲醛(2.04g,19.21mmol)和固体氢氧化钾(1.3g,23.05mmol)。将该混合物加热至85℃过夜,冷却至室温后倾入冰水中。用浓盐酸使获得的混合物酸化至pH=4,过滤收集沉淀物,用水洗涤。然后真空干燥生成的固体获得56(3.6g,85%)。
按照实施例1和16介绍的方法由56制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[3-甲基-6-氧代-5-(苯基甲基)-1(6H)-哒嗪基]己酰基}氨基)丙酸。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.80(m,3H),1.18(m,4H),1.95(m,2H),2.18(s,3H),2.65(m,2H),3.79(m,2H),5.06(m,1H),5.26(m,1H),5.97(d,J=2.2Hz,2H),6.81(m,3H),6.98(s,1H),7.27(m,5H),8.27(m,1H),12.14(br.S,1H)。
实施例20
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-3,4-二氢-1(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:在室温下将2-硝基苄基溴(0.50g,2.31mmol)和苄胺(0.49g,4.62mmol)的THF(5mL)溶液搅拌过夜,然后用醋酸乙酯稀释。用1N氢氧化钠(2次)和盐水洗涤有机层,经硫酸镁干燥后过滤。减压浓缩滤液,残留物经硅胶层析(己烷∶醋酸乙酯,3∶1增加至1∶1)纯化获得为油状物的57(0.5g,89%)。
按照实施例1和16介绍的方法以57制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-3,4-二氢-1(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸。1H NMR(400MHz,CD3SO2CD3):δ0.78(m,3H),1.21(m,4H),1.88(m,1H),2.14(m,1H),2.65(m,2H),4.26(m,2H),4.43(m,1H),4.80(m,1H),5.03(m,1H),5.18(m,1H),5.92(d,J=4.0Hz,1H),5.97(s,1H),6.70(m,2H),6.80(m,1H),6.95(m,2H),7.12(m,2H),7.30(m,5H),8.20(m,1H),12.09(br.s,1H)。
实施例21
合成(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-喹喔啉基]己酰基}氨基)丙酸。
步骤1:向1,2-苯二胺(2.64g,14.4mmol)和苯丙酮酸(2.00g,12.2mmol)的乙醇(无水,20mL)溶液中加入2-巯基乙醇(1.6mL)的2N盐酸(18.3mL)溶液。将获得的混合物加热至回流2小时,然后使其冷却至室温,过滤,用乙醇洗涤沉淀物(2次)。真空干燥沉淀物获得为白色固体的58(1.88g,65%)。
按照实施例1和16介绍的方法由58制备(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-喹喔啉基]己酰基}氨基)丙酸。MS:计算值(M-H)-=540.21;实测值(M-H)-=540.21。
实施例22
用一种方法测定本发明化合物抑制结合的能力,在所述方法中使包含具有N-末端Cys的纤连蛋白CS1序列的26-氨基酸肽(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)与马来酰亚胺活化的卵清蛋白偶联。以0.5μg/ml TBS(50mM Tris,pH7.5;150mM NaCl)使牛血清白蛋白(BSA)和缀合CS1的卵清蛋白于4℃持续16小时包被在96-孔聚苯乙烯板上。以TBS洗涤板3次,用含3%BSA的TBS于室温下封闭4小时。测定前用结合缓冲液(TBS;1mM氯化镁;1mM氯化钙;1mM氯化锰)洗涤封闭板3次。用结合缓冲液重悬浮钙黄绿素AM荧光标记的Ramos细胞(107细胞/ml),用含有或没有化合物的相同缓冲液按1∶2进行稀释。立即在每孔中加入细胞(2.5×105细胞/孔),于37℃温育30分钟。用结合缓冲液洗涤3次后,溶解粘附细胞,利用荧光计定量。结果见表1、2和3。IC50的定义为产生50%抑制作用需要的剂量。表3中MS表示质谱。表中的nd表示未测定。表2中的A表示抑制作用,而百分抑制率表示当测定中包含100μM浓度的化合物时对细胞粘附的抑制作用。IC50值越低,百分抑制率越高,化合物防止细胞粘附更有效。
                      表1
化合物编号  IC50(nM)        质谱数据(m/z)
    8     7   计算值(M-H)-=503.22实测值(M-H)-=503.24
    9     2000   计算值(M-H)-=503.22实测值(M-H)-=503.24
    10     3   计算值(M-H)-=503.22实测值(M-H)-=503.22
    12     40   计算值(M-H)-=501.24实测值(M-H)-=501.27
    13     70   计算值(M-H)-=473.24实测值(M-H)-=473.26
    14     150   计算值(M-H)-=477.22实测值(M-H)-=477.25
    15     30   计算值(M+H)+=535.25实测值(M+H)+=535.00
    16     35   计算值(M+H)+=519.25实测值(M+H)+=519.18
    17     60   计算值(M-H)-=521.21实测值(M-H)-=521.22
    19     6   计算值(M-H)-=537.18实测值(M-H)-=537.22
                                           表2
                  化合物     IC50(μM)     A%     质谱数据(m/z)
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)-1-咪唑烷基]己酰基}氨基)丙酸,20     0.15     100 计算值(M-H)-=486.37实测值(M-H)-=486.20
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1(2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸     0.005     100 计算值(M-H)-=500.18实测值(M-H)-=500.22
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-4-(2-噻吩基)-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1(2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸     0.05     100 计算值(M-H)-=582.17实测值(M-H)-=582.21
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)-1,3-二氮唑-1-基)己酰基}氨基)丙酸     nd     nd     nd
                                              表3
                          化合物       质谱数据(m/z)  IC50(μM)
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2,5-二氧代-1-(2-硫代苯基甲基)-1,2,3,5-四氢-4H-1,4-苯并二氮杂(benzodiazepin)-4-基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=576.18实测值(M-H)-=576.18     1.5
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-二氧代-3-(苯基甲基)-4-(2-硫代苯基甲基)四氢-1(2H)-吡嗪基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=604.21实测值(M-H)-=604.24     6
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=418.11实测值(M-H)-=418.12     >100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-[(2-硫代苯基甲基)氨基]-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=510.17实测值(M-H)-=510.21     1.3
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=472.15实测值(M-H)-=472.18     0.2
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]己酰基}-氨基)丙酸 计算值(M-H)-=528.21实测值(M-H)-=528.22     0.07
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]丁酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=461.17实测值(M-H)-=461.18     0.03
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基羰基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸,31 计算值(M-H)-=503.18实测值(M-H)-=503.18     0.55
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]乙酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=433.14实测值(M-H)-=433.16     0.45
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-[({1-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]环己基}羰基)氨基]丙酸 计算值(M-H)-=501.20实测值(M-H)-=501.24     50
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸,34 计算值(M-H)-=489.20实测值(M-H)-=489.20     0.004
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑-1-基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=478.20实测值(M-H)-=478.23     0.06
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({(2S)-2-[2,4-二氧代-1-(苯基甲基)-1,4-二氢-3(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=556.21实测值(M-H)-=556.22     0.1
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[3-[(2-氯苯基)甲基]-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=537.18实测值(M-H)-=537.22     0.01
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[5,5-二甲基-2,4-二氧代-3-(苯基甲基)四氢-1H-咪唑-1-基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=522.22实测值(M-H)-=522.22     20
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代- 计算值(M-H)-=489.20     0.04
5-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]己酰基}氨基)丙酸 实测值(M-H)-=489.21
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-喹喔啉基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=540.21实测值(M-H)-=540.21     100
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基]戊酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=475.18实测值(M-H)-=475.19     0.06
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[3-甲基-6-氧代-5-(苯基甲基)-1(6H)-哒嗪基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=504.21实测值(M-H)-=504.24     0.06
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-3,4-二氢-1(2H)-喹唑啉基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=542.23实测值(M-H)-=542.26     0.4
(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-({2-[2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-喹啉基]己酰基}氨基)丙酸 计算值(M-H)-=539.22实测值(M-H)-=539.22     2
所有引用的参考文献通过引用结合到本文中。
借助于前面的介绍和实施例阐述了本发明。前面的介绍为非限制性说明,因为其多种改变是本领域技术人员显而易见的。因此本发明包括后附权利要求范围和宗旨内所有这样的改变。
可在不偏离以下权利要求书定义的本发明构思和范围的情况下对本文介绍的本发明组合物、本发明方法操作和安排进行改变。
               说明书的核苷酸和氨基酸序列表
                          序列表(1)一般资料:
(i)申请人:Biediger,Ronald J.;Holland,George W.;Kassir,Jamal M.;Market,
    Robert V.;Li,Wen;Scott,Ian L.和Wu,Chengde
(ii)发明名称:抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物
(iii)序列数:1
(iv)通信地址:
    (A)地址:Rockey,Milnamow & Katz,Ltd.
    (B)街道:180 N.Stetson Aveneue,2 Prudential Plaza,Suite 4700
    (C)城市:芝加哥
    (D)州:IL
    (E)国家:美国
    (F)邮政编码:60601
(v)计算机可读形式:
    (A)媒介类型:软盘
    (B)计算机:IBC PC兼容机
    (C)操作系统:PC-DOS/MS-DOS
    (D)软件:PatentIn Release#1.0,Version#1.30
(vi)当前申请数据
    (A)申请号:
    (B)申请日:
    (C)类别:
(viii)委托/代理资料:
    (A)姓名:Katz,Martin L.
    (B)注册号:25,011
    (C)参考号/档案号:TEX4542P0410US
(ix)通讯资料:
    (A)电话:312-616-5400
    (B)传真:312-616-5460(2)SEQ ID NO:1的信息
(i)序列特征:
    (A)长度:26个氨基酸
    (B)类型:氨基酸
    (C)链型:单链
    (D)拓扑结构:线性
(ii)分子类型:蛋白质
(xi)序列描述:SEQ ID NO:1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His
1               5                   10                  15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
            20                  25

Claims (12)

1.一种下式结构的化合物或其药学上可接受的盐,
Figure A0080995700021
其中Q环为一个或多个环;q为0-6的整数;M选自-C(R9)(R10)-和其中u为0-3的整数的-(CH2)u-;J选自-O-、-S-和-NR12-;T选自-C(O)-和其中b为0-3的整数的-(CH2)b-;L选自-O-、-NR13-、-S-和其中v为0或1的-(CH2)v-;X选自-CO2B、-PO3H2、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCOR14
-OPO3H2、-C(O)NHC(O)R15、-C(O)NHSO2R16、四唑基、噁唑
基和羟基;以及B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14
R15和R16在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链
烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟
基烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3
烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-
NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、
链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-
C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH=NOH、-PO3H2
-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、
甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、
芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二
芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂
环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3
烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基甲酸酯基和
-C(O)NH(苄基);
    其中B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12
        R13、R14、R15和R16为未取代的基团或被至少一个
        给电子基团或吸电子基团取代的基团;
    其中当L为-NR13-时,R4和R13一起可形成一个环;
    而且R6和R8一起可形成一个环;
    以及R9和R10一起可形成一个环。
2.权利要求1的化合物,其中Q环为芳基、环烷基、联芳基或杂环基环。
3.权利要求1的化合物,它为其选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和前体药物的衍生物。
4.一种下式结构的化合物或其药学上可接受的盐,
Figure A0080995700031
其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR7、C(R2)(R3)、
NR5、CH、O和S;m为2-5的整数;T选自C(O)和其中b为0-3的整数的(CH2)b;L选自O、NR13、S和其中n为0或1的(CH2)n;以及B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13
独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、
    链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3
    硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、
    -NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-
    C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3
    烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、
    -CH=NOH、-PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代
    烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、
    环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、
    联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链
    烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3
    烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、
    氨基甲酸酯基和-C(O)NH(苄基);
    其中当L为-NR13-时,R4和R13一起可形成一个环;
        而且其中R6和R8一起可形成一个环;
        以及R9和R10一起可形成一个环。
5.权利要求4的化合物,它为其选酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和前体药物的衍生物。
6.一种下式结构的化合物或其药学上可接受的盐,
其中Q环选自:
Figure A0080995700051
q为0-4的整数;以及
B、R1、R5、R6、R8、R9、R10和R11独立选自氢、卤素、羟
    基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、
    烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、
    羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3
    烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3
    基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-
    C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH=NOH、
    -PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基
    烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环
    烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫
    代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷
    基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、
    -SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基
    甲酸酯基和-C(O)NH(苄基);
    其中R6和R8一起可形成一个环;
    以及其中R9和R10一起可形成一个环。
7.权利要求6的化合物,它为其选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和前体药物的衍生物。
8.权利要求6的化合物,其中R6、R8、R9、R10和R11各自独立选自氢和烷基,而R1和R5在每次出现时独立选自氢、2-噻吩基甲基、苄基和甲基。
9.一种化合物,它选自(3S)-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(2-噻吩基甲基)四氢-1(2H)-嘧啶基)己酰基)氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-苄基-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2R,S)-2-(3-(3-氯苄基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-(((2S)-2-(2-氧代-3-(苯基甲基)-1(2H)-吡啶基)己酰基)氨基)丙酸、(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基)-3-((2-(3-氯苯基)甲基)-5-甲基-2-氧代-1(2H)-吡啶基)己酰基)氨基)丙酸和它们的药学上可接受的盐。
10.权利要求9的化合物,它为其选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺、旋光异构体和前体药物的衍生物。
11.一种药用组合物,它包含:
权利要求1的化合物;
以及药学上可接受的载体。
12.一种选择性抑制哺乳动物体内的α4β1整联蛋白结合的方法,该方法包括给予所述哺乳动物治疗量的权利要求1化合物。
CNB00809957XA 1999-05-07 2000-05-05 抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物 Expired - Fee Related CN100360499C (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US60/132967 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
US60/170441 1999-12-10
PCT/US2000/012464 WO2000068188A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1370143A true CN1370143A (zh) 2002-09-18
CN100360499C CN100360499C (zh) 2008-01-09

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB00809957XA Expired - Fee Related CN100360499C (zh) 1999-05-07 2000-05-05 抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (zh)
JP (2) JP4841729B2 (zh)
KR (1) KR100767199B1 (zh)
CN (1) CN100360499C (zh)
AT (1) ATE277923T1 (zh)
AU (1) AU4826900A (zh)
BR (1) BR0010349B1 (zh)
CA (1) CA2373180C (zh)
CZ (1) CZ304225B6 (zh)
DE (1) DE60014369T3 (zh)
ES (1) ES2228527T5 (zh)
HK (1) HK1044533A1 (zh)
HU (1) HU229155B1 (zh)
IL (2) IL146312A0 (zh)
MX (1) MXPA01011341A (zh)
NO (1) NO329899B1 (zh)
NZ (1) NZ515249A (zh)
RO (1) RO121640B1 (zh)
RU (1) RU2255933C9 (zh)
SI (1) SI20876B (zh)
SK (1) SK288186B6 (zh)
TR (1) TR200103427T2 (zh)
WO (1) WO2000068188A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) * 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
AU2003248758A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2006053342A2 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
SI1928454T1 (sl) 2005-05-10 2015-01-30 Intermune, Inc. Piridonski derivati za moduliranje s stresom aktiviranega protein kinaznega sistema
PE20070505A1 (es) 2005-07-11 2007-05-15 Wyeth Corp Inhibidores de glutamato de metaloproteinasas de matriz y agrecanasas
GT200600305A (es) 2005-10-13 2007-02-26 Métodos para preparar derivados de acido glutamico
JP5627574B2 (ja) 2008-06-03 2014-11-19 インターミューン, インコーポレイテッド 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
KR102373700B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
AR114489A1 (es) * 2018-04-12 2020-09-09 Morphic Therapeutic Inc ANTAGONISTAS DE LA INTEGRINA a4b7 HUMANA
JP7437495B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック,インコーポレイテッド ヒトインテグリンα4β7の阻害

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
EP0917462B1 (en) * 1996-07-25 2006-09-13 Biogen Idec MA Inc. Cell adhesion inhibitors
AU724191B2 (en) * 1996-08-29 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
EP0932598A1 (en) * 1996-10-11 1999-08-04 Warner-Lambert Company ASPARTATE ESTER INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
RU2183642C2 (ru) * 1997-05-02 2002-06-20 Акцо Нобель Н.В. Ингибиторы сериновых протеаз
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
SI20876B (sl) 2009-08-31
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
EP1189881A4 (en) 2002-11-27
KR20020009608A (ko) 2002-02-01
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
CA2373180C (en) 2009-12-15
NO329899B1 (no) 2011-01-24
SI20876A (sl) 2002-10-31
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
CN100360499C (zh) 2008-01-09
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
PL354957A1 (en) 2004-03-22
IL146312A0 (en) 2002-07-25
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
BR0010349A (pt) 2003-07-08
IL146312A (en) 2010-12-30
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
NZ515249A (en) 2004-07-30
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
HU229155B1 (en) 2013-09-30
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
NO20015419L (no) 2001-12-20
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
AU4826900A (en) 2000-11-21
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1370143A (zh) 抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物
CN1138546C (zh) 用作细胞因子的某些1,4,5-三取代咪唑化合物
CN1188401C (zh) 杂环类酰胺化合物及其医药用途
CN1253449C (zh) 作为蛋白激酶c抑制剂的吲哚基马来酰亚胺衍生物
CN1319950C (zh) 3-取代的-4-嘧啶酮衍生物
CN101076516A (zh) 作为丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的硫化合物
CN1320037A (zh) 抗病毒的吲哚氧代乙酰基哌嗪衍生物
CN1159196A (zh) 白介素-1β转化酶抑制剂
CN1272841A (zh) 新的内酰胺金属蛋白酶抑制剂
CN1432022A (zh) 含有烷基和芳基丙氨酸p2部分的丙型肝炎病毒的大环ns3-丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1950393A (zh) 丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
CN1246856A (zh) 芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药
CN101068828A (zh) 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
CN1094055A (zh) 天冬氨酰蛋白酶的新的抑制剂
CN1946718A (zh) 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的具有环p4′s的新型酮酰胺
CN1213306A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1294577A (zh) 钾通道抑制剂
CN1232462A (zh) 毒蕈碱拮抗剂
CN1339025A (zh) 吲哚衍生物及其作为mcp-1拮抗剂的用途
CN1227540A (zh) 具有mmp和tnf抑制活性的异羟肟酸与羧酸的衍生物
CN1228772A (zh) 杂环金属蛋白酶抑制剂
CN1059141A (zh) 苯并二氮杂衍生物
CN1871242A (zh) 作为mch r1拮抗剂用于治疗肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑的3-(4-(氨基苯基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物
CN1564820A (zh) 用于治疗泌尿道疾病的杂环化合物
CN1255161A (zh) 蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: ENXI XIFU MEDICINE CORP.

Free format text: FORMER NAME: TAXAS BIOTECHNOLOGY CORP.

CP03 Change of name, title or address

Address after: American Texas

Patentee after: Ensey to bless the drug company

Address before: texas

Patentee before: Texas Biotechnology Corp.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080109

Termination date: 20160505