DE60014369T3 - Propansäurederivate, die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren behindern - Google Patents

Propansäurederivate, die die bindung von integrinen an ihre rezeptoren behindern Download PDF

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Description

  • Diese Erfindung ist im wesentlichen auf die Hemmung der Bindung von α4β1 Integrin an seine Rezeptoren, zum Beispiel VCAM-1 (vascular cell Zelladhäsion molecule-1, Gefäßzellenadhäsionsmolekül-1) und Fibronectin, gerichtet. Die Erfindung betrifft ebenfalls Verbindungen, die diese Bindung hemmen, pharmazeutisch wirksame Zusammensetzungen, die solche Verbindungen umfassen, und die Verwendung solcher Verbindungen, entweder wie oben, oder in Formulierungen für die Steuerung oder die Prävention von Krankheitsstadien, in welche α4β1 involviert ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wenn ein Gewebe von einem Mikroorganismus angegriffen wurde oder beschädigt wurde, spielen weiße Blutkörperchen, auch Leukozyten genannt, eine wesentliche Rolle in der entzündlichen Reaktion. Einer der wichtigsten Aspekte der entzündlichen Reaktion schließt den Vorgang der Zelladhäsion ein. Im allgemeinen werden weiße Blutkörperchen durch den Blutstrom zirkulierend gefunden. Jedoch, wenn ein Gewebe infiziert ist oder beschädigt wird, erkennen die weißen Blutkörperchen das angegriffene oder beschädigte Gewebe, binden an die Wand der Kapillare und wandern durch die Kapillare in das betroffene Gewebe. Diese Vorgänge werden durch eine Familie von Proteinen, welche Zelladhäsionsmoleküle genannt werden, vermittelt.
  • Es gibt drei Haupttypen von weißen Blutkörperchen:
    Granulozyten, Monozyten, und Lymphozyten. Das Integrin α4β1 (auch VLA-4 für very late Antigen-4, sehr spätes Antigen-4, genannt) ist ein heterodimeres Protein, das auf der Oberfläche von Monozyten, Lymphozyten und zwei Unterklassen von Granulozyten: den Eosinophilen und den Basophilen exprimiert wird. Dieses Protein spielt eine Schlüsselrolle in der Zelladhäsion durch seine Fähigkeit, VCAM-1 und Fibronectin, Proteine, welche mit den Endothelialzellen asoziiert sind, welche entlang der inneren Wand von Kapillaren verlaufen, zu erkennen und zu binden.
  • Nach einer Infektion oder einer Beschädigung von Gewebe, welches eine Kapillare umgibt, exprimieren die Endothelialzellen eine Serie von Adhäsionsmolekülen, einschließlich VCAM-1, welche entscheidend sind für die Bindung der weißen Blutkörperchen, die notwendig sind, um eine Infektion zu bekämpfen. Vor der Bindung an VCAM-1 oder Fibronectin binden die weißen Blutkörperchen anfangs an bestimmte Adhäsionsmoleküle, um ihren Fluß zu verlangsamen und erlauben den Zellen, entlang dem aktiviertem Endothel zu ”rollen”. Monozyten, Lymphozyten, Basophile und Eosinophile werden dann fähig, fest an VCAM-1 oder Fibronectin auf der Blutgefäßwand via das α4β1 Integrin zu binden. Es gibt Beweise, daß solche Interaktionen auch in die Transmigration dieser weißen Blutkörperchen in das beschädigte Gewebe involviert sind, ebenso wie das anfängliche Rollereignis selbst.
  • Obwohl die Migration der weißen Blutkörperchen an die Stelle der Verletzung hilfreich ist, um eine Infektion zu bekämpfen und fremdes Material zu zerstören, kann diese Migration in vielen Fällen unkontrolliert werden, wobei weiße Blutkörperchen zu dem Ereignis hinströmen, was einen weitverbreiteten Gewebeschaden zur Folge hat. Verbindungen, die in der Lage sind, diesen Prozess zu blockieren, können deshalb nützlich sein als therapeutische Wirkstoffe. Somit wäre es nützlich, Inhibitoren zu entwickeln, welche die Bindung der weißen Blutkörperchen an VCAM-1 und Fibronectin verhindern.
  • Einige der Erkrankungen, welche durch die Hemmung der α4β1 Bindung behandelt werden könnten, schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Asthma, Allergie, multiple Sklerose, Lupus, entzündliche Darmerkrankung, Implantatabstoßung, Kontaktüberempfindlichkeit und Typ I Diabetes. Zusätzlich dazu, daß α4β1 auf einigen weißen Blutkörperchen gefunden wurde, wird es ebenfalls auf verschiedenen Krebszellen gefunden, einschließlich Leukämie, Melanom, Lymphom und Sarkomzellen. Es wurde vorgeschlagen, daß die Zelladhäsion, die α4β1 einschließt, in die Metastase von bestimmten Krebsarten involviert ist. Inhibitoren der α4β1 Bindung können daher auch nützlich sein in der Behandlung von einigen Krebsarten.
  • Die Isolation und Reinigung eines Peptids, welches die Bindung von α4β1 an ein Protein hemmt, ist in U.S. Patent Nr. 5,510,332 offenbart. Peptide, welche die Bindung hemmen, sind in WO 95/15973 , EP 0 341 915 , EP 0 422 938 A1 , EP 0 842 943 , U.S. Patent Nr. 5,192,746 und WO 96/06108 offenbart. Neue Verbindungen, welche nützlich sind für die Inhibition und die Prävention der Zelladhäsion und der Zelladhäsions-vermittelten Pathologien sind in WO 96/22966 , WO 98/04247 und WO 98/04913 offenbart.
  • Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen bereitzustellen, welche Inhibitoren der α4β1 Bindung sind, und pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche neuen Verbindungen einschließen.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung richtet sich auf Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00030001
    worin der Ring, einschließlich Y, ein monozyklischer Heterozyklus ist, bestehend aus einem wahlweise substituierten Oxo-Pyridinyl der Formel IV:
    Figure 00040001
    q ist eine ganze Zahl von null bis vier; und
    T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (CH2)b, worin b eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist;
    L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, NR13, S und (CH2)n, worin n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; und
    B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatischem Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -C1-C3-Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, -C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH-(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und -C(O)NH(Benzyl);
    R8 ist unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatischem Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -C1-C3 Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, -C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH-(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und -C(O)NH(Benzyl);
    worin, wenn L -NR13 ist, können R4 und R13 zusammengenommen einen Ring bilden;
    und worin R6 und R8 zusammengenommen einen Ring bilden können;
    und worin R9 und R10 zusammengenommen einen Ring bilden können oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Genauer können die Verbindungen dieser Erfindung durch die Formel III unten beschrieben werden
    Figure 00050001
    Formel III worin der Kreis Q ein Ring ist, bestehend aus
    Figure 00050002
    q ist eine ganze Zahl von null bis vier; und
    B, R1, R6, R8, R9, R10 und R11 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatischem Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -C1-C3 Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, -C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH-(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und -C(O)NH(Benzyl);
    worin R6 und R9 zusammengenommen einen Ring bilden können;
    R9 und R10 zusammengenommen können einen Ring bilden;
    oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Derzeit bevorzugte Verbindungen von Formel III können R6, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig als Wasserstoff oder Alkyl haben, und R1, jedesmal wenn es vorkommt, als Wasserstoff, 2-Thienylmethyl, Benzyl oder Methyl.
  • Derzeit bevorzugte Verbindungen schließen (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propionsäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propionsäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl)hexanoyl)amino)propionsäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-(3-chlorphenyl)methyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoyl)amino)propionsäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon ein.
  • Derivate der Formeln I, II und III, welche Ester, Carbamate und Aminale sind, werden auch in Erwägung gezogen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel und mindestens eine Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Hemmung der Bindung von α4β1 Integrin an VCAM-1, das das Aussetzen einer Zelle, die α4β1 Integrin exprimiert, gegenüber einer Zelle, die VCAM-1 exprimiert, in der Anwesenheit einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt. Das VCAM-1 kann auf der Oberfläche einer Gefäß-Endothelzelle, einer Antigen-präsentierenden Zelle oder anderer Zelltypen sein. Das α4β1 kann auf einem weißen Blutkörperchen wie zum Beispiel einem Monozyten, Lymphozyten, Granulozyten; einer Stammzelle; oder irgendeiner anderen Zelle, die natürlicherweise α4β1 exprimiert, sein.
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit für die Behandlung von Krankheitsstadien, die durch α4β1 Bindung vermittelt werden, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, entweder alleine oder in Formulierung, an einen betroffenen Patienten umfaßt.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Definition von Ausdrücken
  • Der Ausdruck ”Alkyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet C1-C12 gerade oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte, gesättigte Kette Radikale, abgeleitet von gesättigten Kohlenwasserstoffen durch das Entfernen von einem Wasserstoffatom, außer wenn dem Ausdruck Alkyl eine Cx-Cy Bezeichnung vorangeht. Repräsentative Beispiele von Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl unter anderen ein.
  • Der Ausdruck ”Alkenyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein substituiertes oder unsubstituiertes geradekettiges oder substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtkettiges Alkenylradikal, das von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele solcher Radikale schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethenyl, E- und Z-Pentenyl, Decenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Alkinyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein substituiertes oder unsubstituiertes gerade- oder substituiertes oder unsubstituiertes verzweigtkettiges Alkinylradikal, das von 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Beispiele für solche Radikale schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Ethinyl, Propinyl, Propargyl, Butinyl, Hexinyl, Decinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Nieder-”, welcher ”Alkyl”, ”Alkenyl”, ”Alkinyl” oder ”Alkoxy” modifiziert, bezeichnet eine C1-C6 Einheit für eine spezielle Funktionalität. Zum Beispiel bedeutet Niederalkyl C1-C6 Alkyl.
  • Der Ausdruck ”aliphatisches Acyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet Radikale der Formeln Alkyl-C(O)-, Alkenyl-C(O)- und Alkinyl-C(O)-, abgeleitet aus einer Alkan-, Alken- oder Alkincarbonsäure, worin die Ausdrücke ”Alkyl”, ”Alkenyl” und ”Alkinyl” wie oben definiert sind. Beispiele von solchen aliphatischen Acylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, 4-Methylvaleryl, Acryloyl, Crotyl, Propiolyl und Methylpropiolyl, unter anderen.
  • Der Ausdruck ”Cycloalkyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, das 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Norbornyl und Adamantyl, unter anderen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten, unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Haloalkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, Halo, Mercapto, Nitro, Carboxaldehyd, Carboxy, Alkoxycarbonyl und Carboxamid.
  • ”Cycloalkyl” schließt cis oder trans Formen ein. Außerdem können die Substituenten in den verbrückten bizyklischen Systemen entweder in endo oder exo Position sein.
  • Der Ausdruck ”Cycloalkenyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet einen cyclischen Carbocyclus, der von 4 bis 8 Kohlenstoffatome und eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Beispiele von solchen Cycloalkenylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Cycloalkylalkyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, die an ein Niederalkylradikal angehängt ist, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck ”Halo” oder ”Halogen”, wie hierin verwendet, bezeichnet I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck ”Haloalkyl” wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, an welches mindestens ein Halogensubstituent angehängt ist, zum Beispiel Chlormethyl, Fluorethyl, Trifluorethyl und Pentafluorethyl, unter anderen.
  • Der Ausdruck ”Alkoxy”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Alkyletherradikal, worin der Ausdruck ”Alkyl” wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten Alkyletherradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Alkenoxy”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Alkenyl-O-, vorausgesetzt dass das Radikal kein Enolether ist, worin der Ausdruck ”Alkenyl” wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten Alkenoxyradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Allyloxy, E- und Z-3-Methyl-2-propenoxy, und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Alkinoxy”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Alkinyl-O-, vorausgesetzt daß das Radikal kein -Inolether ist. Beispiele von geeigneten Alkinoxyradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Propargyloxy, 2-Butinyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Carboxyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet ein Carbonsäureradikal, -C(O)OH.
  • Der Ausdruck ”Thioalkoxy” bezeichnet ein Thioetherradikal der Formel Alkyl-S-, worin ”Alkyl” wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck ”Carboxaldehyd”, wie hierin verwendet, bezeichnet -C(O)R, worin R Wasserstoff ist.
  • Die Ausdrücke ”Carboxamid” oder ”Amid”, wie hierin verwendet, beziehen sich auf -C(O)NRaRb, worin Ra und Rb jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder irgendein anderer geeigneter Substituent sind.
  • Der Ausdruck ”Carboxy”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)O-.
  • Der Ausdruck ”Alkoxyalkoxy”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf RcO-RdO- worin Rc Niederalkyl, wie oben definiert, ist, und Rd ist Alkylen, worin Alkylen -(CH2)n'- ist, worin n' eine ganze Zahl aus 1 bis 6 ist. Repräsentative Beispiele von Alkoxyalkoxygruppen schließen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t-Butoxymethoxy, unter anderen ein.
  • Der Ausdruck ”Alkylamino”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf ReNH-, worin Re eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel Ethylamino, Butylamino, unter anderen.
  • Der Ausdruck ”Alkenylamino”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezieht sich auf ein Radikal der Formel Alkenyl-NH- oder (Alkenyl)2N-, worin der Ausdruck ”Alkenyl” wie oben definiert ist, vorausgesetzt dass das Radikal kein Enamin ist. Ein Beispiel für ein solches Alkenylaminoradikal ist das Allylaminoradikal.
  • Der Ausdruck ”Alkinylamino”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal von Formel Alkiynl-NH- oder (Alkinyl)2N-, worin der Ausdruck ”Alkinyl” wie oben definiert ist, vorausgesetzt dass das Radikal kein Amin ist. Ein Beispiel für solche Alkinylaminoradikale ist das Propargylaminoradikal.
  • Der Ausdruck ”Dialkylamino”, wie hierin verwendet, bezeichnet RfRgN-, worin Rf und Rg unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino und Methylpropylamino, unter anderen.
  • Der Ausdruck ”Amino”, wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-.
  • Der Ausdruck ”Alkoxycarbonyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxylgruppe wie zuvor definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele von Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Isopropoxycarbonyl, unter anderen, ein.
  • Die Ausdrücke ”Aryl” oder ”aromatisch”, wie hierin vewrendet, alleine oder in Kombination, bezeichnen eine substituierte oder unsubstituierte carbocyclische aromatische Gruppe, die ungefähr 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat, wie beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Indanyl, Azulenyl, Fluorenyl und Anthracenyl; oder eine heterocyclische aromatische Gruppe, die ein aromatischer Ring ist, der mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom hat, wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolinyl, Benzo[b]furanyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzo[b]thiophenyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, 4H-Chinolizinyl, Isochinolinyl, Zinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxyazinyl, Pyrazolo[1,5-c]triazinyl und dergleichen. ”Aralkyl” und ”Alkylaryl” verwenden den Ausdruck ”Alkyl”, wie oben definiert. Ringe können mehrfach substituiert sein.
  • Der Ausdruck ”Aralkyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Aryl substituiertes Alkylradikal, worin die Ausdrücke ”Alkyl” und ”Aryl” wie oben definiert sind. Beispiele von geeigneten Aralkylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Phenylmethyl, Phenethyl, Phenylhexyl, Diphenylmethyl, Pyridylmethyl, Tetrazolylmethyl, Furylmethyl, Imidazolylmethyl, Indolylmethyl, Thienylpropyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Aralkenyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Aryl substituiertes Alkenylradikal, worin die Ausdrücke ”Aryl” und ”Alkenyl wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck ”Arylamino”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Aryl-NH-, worin ”Aryl” wie oben definiert ist. Beispiele von Arylaminoradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Phenylamino(anilido), Naphthylamino, 2-, 3- und 4-Pyridylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Biaryl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Aryl-Aryl, worin der Ausdruck ”Aryl” wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck ”Thioaryl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Aryl-S-, worin der Ausdruck ”Aryl” wie oben definiert ist. Ein Beispiel von einem Thioarylradikal ist das Thiophenylradikal.
  • Der Ausdruck ”Aroyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet ein Radikal der Formel Aryl-CO-, worin der Ausdruck ”Aryl” wie oben definiert ist. Beispiele von geeigneten aromatischen Acylradikalen schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Benzoyl, 4-Halobenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, Naphthoyl, Pyridylcarbonyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck ”Heterocyclyl”, wie hierin verwendet, alleine oder in Kombination, bezeichnet einen nicht aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Ring, der mindestens ein endocyclisches N-, O- oder S-Atom enthält. Der Heterocyclus kann wahlweise Aryl-ankondensiert sein. Der Heterocyclus kann wahlweise substituiert sein mit mindestens einem Substituenten, der unabhängig gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Amino, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Aralkylaminocarbonyl, unter anderen.
  • Der Ausdruck ”Alkylheterocyclyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Heterocyclylgruppe, einschließlich, aber nicht begrenzt auf 2-Methyl-5-thiazolyl, 2-Methyl-l-pyrrolyl und 5-Ethyl-2-thiophenyl.
  • Der Ausdruck ”Heterocyclylalkyl”, wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocyclylgruppe, wie vorher definiert, angehängt an den molekularen Stammanteil durch eine Alkylgruppe, einschließlich, aber nicht begrenzt auf 2-Thienylmethyl, 2-Pyridinylmethyl und 2-(l-Piperidinyl)ethyl.
  • Der Ausdruck ”Aminal”, wie hierin verwendet, bezeichnet ein hemi-Acetal der Struktur RhC(NRiRj)(NRkRl)-, worin Rh, Ri, Rj, Rk und Rl jeweils unabhängig Wasserstoff, Alkyl oder irgendein anderer geeigneter Substituent sind.
  • Der Ausdruck ”Ester”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf -C(O)Rm, worin Rm Wasserstoff, Alkyl oder irgendein anderer geeigneter Substituent ist.
  • Der Ausdruck ”Carbamat”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verbindungen basierend auf der Carbamidsäure NH2C(O)OH.
  • Eine Substitution kann erfolgen durch eine oder mehrere Gruppen wie beispielsweise Alkohole, Ether, Ester, Amide, sulfone, Sulfide, Hydroxyl, Nitro, Cyano, Carboxy, Amine, Heteroatome, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Alkoxyalkoxy, Acyloxy, Halogene, Trifluormethoxy, Trifluormethyl, Alkyl, Aralkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Heterocyclyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Oxo, Arylsulfonyl und Aralkylaminocarbonyl, oder irgendeinen der Substituenten der vorhergehenden Abschnitte, oder irgendeinen dieser Substituenten, entweder direkt oder durch geeignete Linker angeheftet. Die Linker sind typischerweise kurze Ketten von 1-3 Atomen, die irgendeine Kombination von -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- oder -S(O)O- enthalten. Ringe können mehrmals substituiert sein.
  • Die Ausdrücke ”elektronenziehend” oder ”elektronenabgebend” bezeichnen die Fähigkeit eines Substituenten Elektronen zu entziehen oder abzugeben, bezogen auf den von Wasserstoff, wenn Wasserstoff die selbe Position in dem Molekül besetzen würde. Diese Ausdrücke werden gut verstanden von denen, die im Fachgebiet bewandert sind, und sie sind erörtert in Advanced Organic Chemistry by J. March, 1985, Seiten 16–18, hierin durch die Bezugnahme eingeschlossen. Elektronenziehende Gruppen schließen Halo, Nitro, Carboxyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Carboxaldehyd, Carboxyamido, Aryl, quaternäres Ammonium, Trifluormethyl und Arylniederalkanoyl, unter anderen ein. Elektronenabgebende Gruppen schließen solche Gruppe ein wie Hydroxy, Niederalkyl, Amino, Niederalkylamino, di(Niederalkyl)amino, Aryloxy, Mercapto, Niederalkylthio, Niederalkylmercapto und Disulfid, unter anderen. Einer der im Fachgebiet bewandert ist, wird anerkennen, daß die oben erwähnten Substituenten elektronengebende oder elektronenziehende Eigenschaften haben können unter unterschiedlichen chemischen Bedingungen. Außerdem zieht die vorliegende Erfindung jede Kombination von Substituenten in Erwägung, gewählt aus den oben angegebenen Gruppen.
  • Die am meisten bevorzugten elektronenabgebenden oder elektronenziehenden Substituenten sind Halo, Nitro, Alkanoyl, Carboxaldehyd, Arylalkanoyl, Aryloxy, Carboxyl, Carboxamid, Cyano, Sulfonyl, Sulfoxid, Heterocyclyl, Guanidin, quaternäres Ammonium, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Sulfoniumsalze, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkyl, Amino, Niederalkylamino, di(Niederalkyl)amino, Aminniederalkylmercapto, Mercaptoalkyl, Alkylthio und Alkyldithio.
  • Wie hierin verwendet, soll der Ausdruck ”Zusammensetzung” ein Produkt umfassen, das die angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen umfasst, ebenso wie irgendein Produkt, das direkt oder indirekt aus einer Kombination der angegebenen Inhaltsstoffe in den angegebenen Mengen resultiert.
  • Der Ring, der Y in Formel II einschließt, oder der Ring Q in den Formeln I und III kann ein mono-cyclischer Heterocyclus oder ein aromatischer Ring sein oder kann ein bicyclischer Ring sein. Wenn mehr als ein Y C(R2)(R3) ist, können die C Substituenten von jedem Y zusammengeschlossen sein, um einen Ring zu bilden.
  • Geeignete Substituenten für die Aryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocyclylgruppen oder den Ring, der Y einschließt, wie oben definiert, wenn er anwesend ist, schließen Alkohole, Amine, Heteroatome oder irgendeine Kombination von Aryl-, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Heterocyclylgruppen ein, jeweils direkt oder durch geeignete Linker angeheftet. Die Linker sind typischerweise Kurze Ketten von 1-3 Atomen, enthaltend irgendeine Kombination von C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2 wie zum Beispiel Ether, Amide, Amine, Harnstoffe, Sulfamide, Sulfonamide und dergleichen.
  • Zum Beispiel können R1, R2, R3, R5, R7, R11 und R13 in den Formeln I, II und III oben, unabhängig folgendes sein, aber nicht beschränkt darauf: Phenyl, Thienylmethyl, Isobutyl, n-Butyl, 2-Thienylmethyl, 1,3-Thiazol-2-yl-methyl, Benzyl, Thienyl, 3-Pyridinylmethyl, 3-Methyl-1-benzothiophen-2-yl, Allyl, 3-Methoxybenzyl, Propyl, 2-Ethoxyethyl, Cyclopropylmethyl, Benzylsulfanylmethyl, Benzylsulfonylmethyl, Phenylsulfanylmethyl, Phenethylsulfanylmethyl, 3-Phenylpropylsulfanylmethyl, 4-((2-Toluidincarbonyl)amino)benzyl, 2-Pyridinylethyl, 2-(1H-Indol-3-yl)ethyl, 1H-Benzimidazol-2-yl, 4-Piperidinylmethyl, 3-Hydroxy-4-methoxybenzyl, 4-Hydroxyphenethyl, 4-Aminobenzyl, Phenylsulfonylmethyl, 4-(Acetylamino)phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Chlorphenyl, (4-(Benzylsulfonyl)amino)phenyl, (4-(Methylsulfonyl)amino)phenyl, 2-Aminophenyl, 2-Methylphenyl, Isopropyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, 3-(Methylsulfanyl)propyl, (Propylsulfanyl)methyl, Octylsulfanylmethyl, 3-Aminophenyl, 4-((2-Toluidincarbonyl)amino)phenyl, 2-((Methylbenzyl)amino)benzyl, Methylsulfanylethyl oder Ethylsulfanylmethyl. R6 und R8 können verbunden sein, um einen Ring zu bilden, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Piperidinyl und 4-tetrahydropyranyl, unter anderen. R4 und R13 können verbunden sein, um einen Ring zu bilden, wie beispielsweise Pyrrolidino, 1-Piperidino, 4-Methyl-1-piperazino, 4-aceto-1-piperazino und 4-Morpholino, unter anderen. R9 und R10 können verbunden sein, um einen Ring zu bilden, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, unter anderen.
  • Der R4 Substituent für die Formeln I und II oben kann sein, ist aber nicht begrenzt auf 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1-Naphthyl, Thienyl, 4-Isobutoxyphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, Allyloxyphenyl, 3-Brom-4-methoxyphenyl, 4-Butoxyphenyl, 1-Benzofuran-2-yl, 2-thienylmethyl, Phenyl, Methylsulfanyl, Phenylsulfanyl, Phenethylsulfanyl, 4-Brom-2-thienyl, 3-Methyl-2-thienyl oder 4,5-Dihydro-1,3-oxazol-2-yl.
  • Die R6 und R8 Substituenten für Formeln I, II und III oben können sein, sind aber nicht begrenzt auf Wasserstoff, Butyl, Benzyl, Benzyloxymethyl, Ethyl, Propyl, Phenylsulfanylmethyl, Benzylsulfanlymethyl, Methylsulfanylethyl, Ethylsulfanylmethyl, Methyl oder Carboxyethyl.
  • Abkürzungen
  • Abkürzungen, die in den folgenden Schemata und den Beispielen verwendet werden, sind folgende: BOC für t-Butyloxycarbonyl; EtOAc für Ethylacetat; DMF für Dimethylformamid; THF für Tetrahydrofuran; Tos für p-Toluensulfonyl; DCC für Dicyclohexylcarbodiimid; HOBT für 1-Hydroxybenzotraizol; TFAA für Trifluoressigsäureanhydrid; NMM für N-Methylmorpholin; DIPEA für Diisopropylethylamin; DCM für Methylendichlorid; LHMDS für Lithiumhexamethyldisilazid; NaHMDS für Natriumhexamethyldisilazid; CDI für 1,1'-Carbonyldiimidazol HBTU für O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat, EDCl für 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und TBS für TRIS-gepufferte Salzlösung. Aminosäuren sind wie folgt abgekürzt: C für L-Cystein; D für L-Asparaginsäure; E für L-Gutaminsäure, G für Glycin; H für L-Histidin; I für L-Isoleucin; L für L-Leucin; N für L-Asparagin; P für L-Prolin; Q für L-Gutamin; S für L-Serin; T für L-Threonin; V für L-Valin und W für L-Tryptophan.
  • Beispiele der Verfahren, die verwendet wurden, um die Verbindungen zu synthetisieren, sind durch die folgenden Schemata veranschaulicht.
    Figure 00160001
    Schema 1
  • Schema 3, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren, das in Beispiel 11 beschrieben ist.
    Figure 00170001
    Schema 3
  • Schema 4, unten gezeigt, veranschaulicht Beispiel 12.
    Figure 00170002
    Schema 4
  • Schema 5, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren von Beispiel 13.
    Figure 00180001
    Schema 5
  • Schema 6, unten gezeigt, veranschaulicht das Verfahren, das in Beispiel 14 beschrieben ist.
    Figure 00180002
    Schema 6
  • Eine ausführliche Beschreibung der Herstellung von repräsentativen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wird in den Beispielen vorgestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen verwendet werden, die von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitet sind. Der Ausdruck ”pharmazeutisch verträgliches Salz” bedeutet diejenigen Salze, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die in Übereinstimmung sind mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 und folgende. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure hergestellt werden. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isothionat) Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nikotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Palmitoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch können die basischen Stickstoffenthaltenden Gruppen quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen, wie zum Beispiel niederen Alkylhaliden, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchloriden, -Bromiden und -Jodiden; Dialkylsulfaten wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfaten; langkettigen Halogeniden, wie zum Beispiel Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -Bromiden und -Jodiden; Arylalkylhogeniden, wie Benzyl- und Phenethylbromiden und anderen. Wasser oder Öl-lösliche oder dispergierbare Produkte werden dabei erhalten. Beispiele für Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließen solche anorganischen Säuren ein, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und solche organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Citronensäure.
  • Basische Additionssalze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen dieser Erfindung hergestellt werden, durch Reagieren eines Carbonsäure enthaltenden Anteils mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Kationen basierend auf Alkalimetallen oder Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Lithium, Natrium, Kalium, Kalzium, Magnesium und Aluminiumsalze und dergleichen und nicht toxischem quaternären Ammonium und Aminkationen einschließlich Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylammonium, Dimethylammonium, Trimethylammonium, Triethylammonium und Ethylammonium unter anderen. Andere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von basischen Additionssalzen nützlich sind, schließen Ethylendiamin, Ethanolamin, diethanolamin, Piperidin, Piperazin und dergleichen ein.
  • Dosierformen für die topische Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsstoffen, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
  • Die tatsächlichen Dosierspiegel an aktiven Inhaltsstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzung können variiert werden, um eine Menge der aktiven Verbindung(en) zu erhalten, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, die Zusammensetzungen und den Verabreichungsweg zu erzielen. Der gewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und dem Zustand und der vorigen medizinischen Geschichte des Patienten, der behandelt wird, abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, die Dosen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Wenn in den oben genannten oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge von einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in reiner Form oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz-, Ester- oder Prodrugform verwendet werden. Alternativ kann die Verbindung als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die die Verbindung von Interesse in Kombination in einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck ”therapeutisch wirksame Menge” der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge der Verbindung, um Krankheiten zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Riskikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anzuwenden ist. Es versteht sich jedoch, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von dem behandelnden Arzt entschieden werden wird, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosierspiegel für irgendeinen speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Erkrankung, die behandelt wird, und der Schwere der Erkrankung; der Aktivität der spezifisch verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Geschwindigkeit der Ausscheidung der spezifisch verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; den Arzneimitteln, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifisch verwendeten Verbindung verwendet werden und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind. Beispielsweise liegt es wohl innerhalb des Könnens im Fachgebiet, die Dosierungen der Verbindung bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und die Dosierung nach und nach zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
  • Die gesamte tägliche Dosierung dieser Erfindung, welche an einen Menschen oder ein niederes Tier verabreicht werden, kann im Bereich von ungefähr 0,0001 bis ungefähr 1000 mg/kg/Tag liegen. Für die Zwecke der oralen Verabreichung können bevorzugtere Dosierungen im Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 5 mg/kg/Tag liegen. Wenn gewünscht, kann die wirksame tägliche Dosierung unterteilt werden in mehrere Dosierungen für die Zwecke der Verabreichung; demzufolge können einzelne Dosierungszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können insbesondere für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form formuliert sein, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabeichung.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Säugetieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck ”parenteral”, wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verabreichungsarten, welche intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, intrasternal, subkutan und intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die einen Bestandteil der vorliegenden Erfindung und ein physiologisch verträgliches Verdünnungsmittel umfaßt. die vorliegende Erfindung schließt eine oder mehrere Verbindungen, wie oben beschrieben ein, formuliert in Zusammensetzungen zusammen mit einem oder mehreren nicht toxischen physiologisch verträglichen oder akzeptablen Verdünnungsmitteln, Trägern, Hilfsstoffen oder Vehikeln, die hierin kollektiv als Verdünnungsmittel bezeichnet werden, für die parenterale Injektion für die intranasale Zuführung, für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die rektale oder topische Verabreichung, oder ähnlichem.
  • Die Zusammensetzungen können auch durch einen Katheter für die lokale Zuführung an der Zielstelle verabreicht werden, über einen intracoronaren Stent (eine Rohr-förmige Vorrichtung, die aus einem feinen Maschendraht zusammengesetzt ist), oder über ein bioabbaubares Polymer. Die Verbindungen können auch an Liganden komplexiert sein, wie zum Beispiel Antikörper, für eine zielgerichtete Zuführung.
  • Zusammensetzungen, die für die parenterale Injektion geeignet sind, können physiologisch verträgliche, sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen umfassen, und sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige oder nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel, schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol und dergleichen), pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl), injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat, und geeignete Mischungen davon ein.
  • Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungs-, Befeuchtungs-, Emulsions-, und Dispensionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch zahlreiche antibakterielle und antifungale Mittel, zum Beispiel Parabene, Chlorubtanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Stoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erzielt werden durch die Verwendung von Wirkstoffen, welche die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
  • Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspensionsmittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant, oder Mischungen dieser Substanzen und dergleichen.
  • Eine geeignete Fluidität kann aufrecht erhalten werden, zum Beispiel durch die Verwendung von Beschichtungsmaterialien, wie zum Beispiel Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße im Fall von Dispersionen und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Substanzen.
  • In einigen Fällen ist es wünschenswert, um den Effekt des Arzneistoffs zu verlängern, die Absorption des Arzneistoffs aus subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Absorptionsgeschwindigkeit des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption eines parenteral verabreichten Arzneistoffs durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem öligen Vehikel erreicht.
  • Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziell verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen poly(Orthoester) und poly(Anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen können auch hergestellt werden durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit den Körpergeweben verträglich sind. Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Mitteln in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt werden, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Akaziengummi; c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol; d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat; e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylakohol und Glycerolmonostearat; h) Absorbentien, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglykole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung solcher Bindemittel, wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglykole und dergleichen. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Schalen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistente Beschichtungen und andere Beschichtungen, die im Gebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten, und können auch so zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff(e) nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, die verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form sein, wenn geeignet, mit einem oder mehreren der oben genannten Bindemittel.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein in dem Fachgebiet verwendet werden, zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Kastor- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan und Mischungen davon.
  • Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe einschließen.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabeichung sind bevorzugt Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber bei Körpertemperatur flüssig und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposomen verabreicht werden. Wie es im Fachgebiet bekannt ist, werden Liposome im allgemeinen von Phospholipiden oder anderen Lipidsubstanzen abgeleitet. Liposome werden durch mono- oder multilamellar hydrierte Flüssigkristalle gebildet, welche in einem wässerigen Medium dispergiert werden. Jedes nicht toxische, physiologisch verträgliche und metabolisierbare Lipid, das in der Lage ist, Liposome zu bilden, kann verwendet werden. Die vorliegenden Zusammensetzungen in Liposomform können zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Bindemittel und dergleichen enthalten. Die bevorzugten Lipide sind natürliche und synthetische Phospholipide und Phosphatidylcholine (Lecithine), die separat oder zusammen verwendet werden.
  • Verfahren, um Liposomen zu bilden, sind im Fachgebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Band XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), Seite 33 und folgende.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Stereoisomere existieren, worin asymmetrische oder chirale Zentren vorhanden sind. Diese Stereoisomere sind ”R” oder ”S”, abhängig von der Konfiguration der Substituenten, um das chirale Kohlenstoffatom herum. Die vorliegenden Erfindung zieht verschiedene Stereoisomere und Mischungen davon in Erwägung. Stereoisomere schließen Enantiomere und Diastereomere, und Mischungen aus Enantiomeren oder Diastereomeren ein. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung können synthetisch aus kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden, welche asymmetrische oder chirale Zentren enthalten, oder durch Herstellung von racemischen Mischungen gefolgt von Auftrennung, was denjenigen von durchschnittlichem Können im Fachgebiet bekannt ist. Diese Verfahren der Auftrennung werden beispielhaft dargestellt durch (1) Anheftung einer Mischung aus Enantiomeren an einen chiralen Hilfsstoff, Trennung der resultierenden Mischung von Diastereomeren durch Rekristallisation oder Chromatographie und Freisetzung des optisch reinen Produkts aus dem Hilfsstoff oder (2) direkte Trennung der Mischung von optischen Enantiomeren auf chiralen Chromatographiesäulen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in unsolvatisierten ebenso wie in solvatisierten Formen existieren, einschließlich hydrierten Formen, wie zum Beispiel Hemi-Hydrate. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen, mit pharmazeutisch verträglichen Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Wasser und Ethanol unter anderem, gleichwertig mit den unsolvatisierten Formen für die Zwecke der Erfindung. In einem anderen Aspekt zieht die vorliegenden Erfindung ein Verfahren in Erwägung zur Hemmung der Bindung von α4β1 Integrin an VCAM-1. Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung kann entweder in vitro oder in vivo verwendet werden. In Übereinstimmung mit einem Verfahren der vorliegenden Erfindung, wird eine Zelle, die α4β1 Integrin exprimiert einer Zelle ausgesetzt, die VCAM-1 exprimiert, in der Anwesenheit einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung.
  • Eine Zelle, die α4β1 Integrin exprimiert, kann ein natürlich vorkommendes weißes Blutkörperchen sein, eine Mastzelle oder ein anderer Zelltyp, der natürlicherweise α4β1 auf der Zelloberfläche exprimiert, oder eine Zelle, die mit einem Expressionsvektor transfiziert wurde, der ein Polynukleotid enthält (z. B., genomische DNA oder cDNA), das α4β1 Integrin kodiert. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist α4β1 Integrin auf der Oberfläche eines weißen Blutkörperchens, wie zum Beispiel einem Monocyten, einem Lymphocyten oder einem Granulocyten anwesend (z. B., einem Eosinophil oder einem Basophil).
  • Eine Zelle, die VCAM-1 exprimiert, kann eine natürlich vorkommende Zelle sein (z. B., eine Endothelialzelle) oder eine Zelle, die mit einem Expressionsvektor transfiziert wurde, der ein Polynukleotid enthält, das VCAM-1 kodiert. Verfahren zur Herstellung von transfizierten Zellen, welche VCAM-1 exprimieren, sind im Fachgebiet wohl bekannt.
  • Wo VCAM-1 auf der Oberfläche der Zelle existiert, wird die Expression dieses VCAM-1 vorzugsweise durch entzündliche Cytokine, wie zum Beispiel Tumornekrosefaktor-α, Interleukin-4 und Interleukin-1β induziert.
  • Wo die Zellen, welche α4β1 Integrin und VCAM-1 exprimieren, in einem lebenden Organismus sind, wird eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer wirksamen Menge an den lebenden Organismus verabreicht. Vorzugsweise ist die Verbindung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung. Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung ist insbesondere nützlich in der Behandlung von Erkrankungen, die mit der unkontrollierten Migration von weißen Blutkörperchen an beschädigtes Gewebe zusammenhängen. Solche Erkrankungen schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Asthma, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Allergie, multiple Sklerose, Lupus, entzündliche Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Kontaktüberempfindlichkeit, Typ I Diabetes, Leukämie und Gehirntumor. Die Verabreichung wird vorzugsweise erzielt über intravaskuläre, subkutane, intranasale, transdermale oder orale Zuführung.
  • Die vorliegenden Erfindung stellt auch ein Verfahren bereit zur selektiven Hemmung der Bindung von α4β1 Integrin an ein Protein, das das Aussetzen des Integrins gegenüber dem Protein in der Anwesenheit einer wirksamen hemmenden Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung umfaßt. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das α4β1 Integrin auf der Oberfläche einer Zelle, entweder natürlich vorkommend oder einer Zelle, die transformiert wurde, um α4β1 Integrin zu exprimieren, exprimiert.
  • Das Protein, an welches das α4β1 Integrin bindet, kann entweder auf einer Zelloberfläche exprimiert werden oder Teil der extrazellulären Matrix sein. Besonders bevorzugte Proteine sind Fibronectin oder Invasin.
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die Bindung zu hemmen, wird im Detail hiernach in den Beispielen beschrieben. Diese Beispiele werden gezeigt, um bevorzugte Ausführungsformen und Verwendungen der Erfindung zu beschreiben und sollen die Erfindung nicht einschränken, es sei denn es ist in den hieran angehängten Ansprüchen anders angegeben.
  • Beispiel 1
  • Verbindung 8, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, mit der unten gezeigten Struktur, wurde wie folgt synthetisiert.
    Figure 00300001
  • Die Strukturen der Verbindungen, die durch eine Zahl in diesem Beispiel gekennzeichnet sind, können in Schema 1 oben gefunden werden.
  • Schritt 1: Eine Lösung von 540 mg 2-Aminohexansäuremethylesterhydrochloridsalz 1 in 20 ml Methylenchlorid wurde mit einem Überschuß an gestättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde getrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 365 mg 2-Aminohexansäuremethylester als ein farbloses Öl zu ergeben. Dieses Material wurde mit 5 ml Benzen, 0,28 ml Propionaldehyd und einem Überschuß an Magnesiumsulfat kombiniert. Nach Rühren für 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung filtriert und in vakuo konzentriert, um 420 mg von Verbindung 2 als ein farbloses Öl zu ergeben. Verbindung 2 wurde direkt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2: Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1050 mg der Verbindung 2 in 10 ml Diethylether, unter einer positiven Stickstoffatmosphäre, wurden 0,80 ml Triethylamin und eine Lösung von 964 mg 3-Phenylpropanoylchlorid in 2 ml Diethylether hinzugefügt. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung wurde für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in vakuo konzentriert und die zurückbleibenden Materialien wurden weiter getrennt durch Silikagelchromatographie unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan als Eluent, um 468 mg der Verbindung 3 als ein farbloses Öl zu ergeben. Verbindung 3:
    1H NMR (CDCl3): δ 0.87 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (m, 4H), 1.68 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.96 (dd, J. = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 13.9, 7.0 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 13.9, 1.1 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 3H).
  • Schritt 3: N,N-Dimethylformamid (1,63 ml) wurde tropfenweise zu einem eisgekühlten Kolben hinzugefügt, enthaltend 4,57 ml Phosphoroxychlorid, verschlossen unter einer positiven Stickstoffatmosphäre. Nach 5 Minuten wurde die Reaktionslösung in einen Kolben kanüliert, der 2,22 gm von Verbindung 3 enthielt. Diese Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer positiven Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden gerührt und dann auf 75°C für 46 Stunden erhitzt. Die dunkel gefärbte Reaktionsmischung wurde über Eis gegossen und mit einem Überschuß an Natriumbicarbonat und Ethylacetat gemischt. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und die organische Schicht wurde getrennt. Die wässerige Schicht wurde (3 × 100 ml) mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Materialien wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 1,70 gm eines dunkel gefärbten Öls zu ergeben. Die Methylenchloridextraktion (3×) der wässerigen Schicht ergab zusätzlich 200 mg des Materials nach Trocknen (MgSO4) und Kondensation in vakuo. Die kombinierten restlichen Öle wurden weiter durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Verwendung von 20%-25% Ethylacetat/Hexan als dem Eluent, um 815 mg von Verbindung 4 als ein gelbes Öl zu ergeben. Verbindung 4:
    1H NMR (CDCl3): δ 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.31 (m, 3H), 1.87 (m, 1H), 2.00 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.16 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.85 (br. s, 2H), 5.57 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 6.82 (br. s, 1H), 6.94 (br. s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (m, 2H).
  • Schritt 4: Zu einer Lösung von 86 mg der Verbindung 4 in 3 ml Tetrahydrofuran wurde 1 ml 2N Natriumhydroxid und 2 ml Methanol hinzugefügt. Nach vollständiger Hydrolyse wurde die Reaktionsmischung mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Die Mischung wurde (3×) mit Ethylacetat extrahiert und die kombinierten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 80 mg von Verbindung 5 als ein leicht gelbes Öl zu ergeben. Verbindung 5:
    1H NMR (CDCl3): δ 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.33 (m, 3H), 2.04 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.07 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 6.96 (br. s, 1H), 6.98 (br. s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.31 (m, 2H).
  • Schritt 5: Zu einer Lösung von 80 mg der Verbindung 5 in 1 ml N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur und unter einer positiven Stickstoffatmosphäre, wurden 78 mg der (S)-Verbindung 6, 0,057 ml Diisopropylethylamin und 137 mg HBTU hinzugefügt. Die Mischung wurde für 16 Stunden gerührt und dann mit 1:1 Ethylacetat/Hexan gemischt. Diese Mischung wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser (2×) und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die resultierende Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 156 mg eines gelben Feststoffs zu ergeben. Dieses Material wurde weiter durch Silikagelchromatographie, und unter Verwendung von 25% Ethylacetat als Eluent gereinigt, um 109 mg von Verbindung 7 als ein farbloses Öl. Verbindung 7: (geringst polares Diastereomer):
    1H NMR (CDCl3): δ 0.85 (t‚ J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 (m, 1H), 1.30 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.02 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 15.4, 7.1 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 15.4, 6.6 Hz, 1H), 3.86 (br. s, 2H), 3.95 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
  • Schritt 6: Eine Lösung zusammengesetzt aus 109 mg der Verbindung 7, 3 ml von Tetrahydrofuran, 1 ml von 2N Natriumhydroxid und 2 ml Methanol wurde bei Raumtemperatur gerührt bis die Hydrolyse komplett war. Die Mischung wurde dann mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die kombinierten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und in vakuo konzentriert, um 103 mg der Verbindung 8, eine 1:1 diastereoisomere Mischung als einen gebrochen weißen Schaum zu ergeben.
  • Die diastereomere Mischung wurde getrennt durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie mit umgekehrten Phasen, unter Verwendung eines 30–55% Acetonitril/Wassergradienten, um Verbindung 9 (R, S) und Verbindung 10 (S, S) zu ergeben.
  • Verbindung 9 (meist polares Diastereomer):
    • 1H NMR (CD3SOCD3): δ 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.96 (s over-lapping m, 4H), 2.62 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.8, 8.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14-7.30 (m, 6H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
  • Verbindung 10: (geringst polares Diastereomer)
    • NMR (CD3SOCD3): δ 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.98 (br. s, 3H), 2.60 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 15.8, 7.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 8.0, 7.7, 7.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.77 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.83, (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.38 (m, 1H), 8.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.08 (br. s, 1H).
  • Beispiel 2
  • Verbindung 12, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-Benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl)propansäure, unten gezeigt, wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 synthetisiert,
    Figure 00330001
    ausgenommen, daß Verbindung A, unten gezeigt, substituiert wurde für Verbindung 6 in Schritt 5.
    Figure 00340001
  • Beispiel 3
  • Verbindung 13, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-Benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino-3-(4-methylphenyl)propansäure, unten gezeigt, wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten,
    Figure 00340002
    ausgenommen, daß Verbindung B, unten gezeigt, substituiert wurde für Verbindung 6 in Schritt 5.
  • Figure 00340003
  • Beispiel 4
  • Verbindung 14, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-Benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)-3-(4-fluorphenyl)propansäure, unten gezeigt, wurde durch das Verfahren von Beispiel 1 erhalten,
    Figure 00340004
    ausgenommen, daß Verbindung 11, unten gezeigt, substituiert wurde für Verbindung 6 in Schritt 5.
    Figure 00350001
  • Beispiel 5
  • Verbindung 15, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, unten gezeigt, kann erhalten werden durch das Verfahren von Beispiel 1,
    Figure 00350002
    ausgenommen, daß 3-(4-Methoxyphenyl)-propanoylchlorid substituiert werden sollte für 3-Phenylpropanoylchlorid in Schritt 2.
  • Beispiel 6
  • Verbindung 16, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(4-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, unten gezeigt, kann erhalten werden durch das Verfahren von Beispiel 1,
    Figure 00360001
    ausgenommen, daß 3-(4-Methoxyphenyl)-propanoylchlorid substituiert werden sollte für 3-Phenylpropanoylchlorid in Schritt 2.
  • Beispiel 7
  • Verbindung 17, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, unten gezeigt, wurde erhalten durch das Verfahren von Beispiel 1,
    Figure 00360002
    ausgenommen, daß 3-(4-Fluorphenyl)-propanoylchlorid substituiert werden sollte für 3-Phenylpropanoylchlorid in Schritt 2.
  • Beispiel 8
  • Verbindung 18, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(4-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, unten gezeigt, wurde erhalten durch das Verfahren von Beispiel 1,
    Figure 00370001
    ausgenommen, daß 3-(4-Chlorphenyl)-propanoylchlorid substituiert wurde für 3-Phenylpropanoylchlorid in Schritt 2.
  • Beispiel 9
  • Verbindung 19, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(4-methylbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, unten gezeigt, wurde erhalten durch das Verfahren von Beispiel 1,
    Figure 00370002
    ausgenommen, daß 3-(3-Chlorphenyl)-propanoylchlorid substituiert wurde für 3-Phenylpropanoylchlorid in Schritt 2.
  • Beispiel 11
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylcarbonyl)-1(2H)-pyridinyl}hexanoyl}amino)propansäure (31).
    Figure 00380001
  • Schritt eins: Eine Lösung 23 (541 mg, 1,54 mmol) und Ethylbenzoylacet (0,53 ml, 3,09 mmol) in Toluen (15 ml) wurden für 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde rekristallisiert aus Hexanen/CH2Cl2, um Verbindung 32 (310 mg, 40%) als einen leicht gelben Feststoff zu ergeben.
  • Schritt zwei: Zu einer Suspension von 32 (851 mg, 1,71 mmol) in Ethanol (absolut, 6,8 ml) und Essigsäure (Eisessig, 0,34 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff wurde 3-(Dimethylamino)acrolein (1,02 ml, 10,2 mmol) durch eine Spritze hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylacetat verdünnt. Diese Mischung wurde mit HCl (2N, zweimal) und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 3:2 Hexanen:Ethylacetat, um 33 (476 mg, 52%) als ein leicht gelbes Öl zu ergeben.
  • Schritt drei: Zu einer Lösung von 33 (115 mg, 0,22 mmol) in THF (6 ml) bei Raumtemperatur, wurde wässeriges NaOH (2N, 2 ml) und Methanol (4 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit HCl (2N) angesäuert und wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylcarbonyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propansäure (31, 100 mg, 92%) als einen leicht gelben Schaum zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.08 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 2.61 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.97 (dd, J = 7.0, 2.2 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
  • Beispiel 12
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propansäure (34).
    Figure 00390001
  • Schritt eins: Zu einer Lösung von 33 (88 mg, 0,17 mmol) in Ethanol (absolut, 4 ml) bei Raumtemperatur, wurde NaBH4 (12,5 mg, 0,33 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 20 Minuten gerührt, dann mit HCl (2N, 2 ml) abgelöscht. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser und Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigen NaHCO3 und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 35 (85 mg, 96%) als ein leicht gelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 35 (85 mg, 0,16 mmol) in Ethylacetat (4 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff, wurde Pd/C (10% Trockengewichtbasis, Degussatyp E101 NE/W, ~50% Wassergehalt, 36 mmol) hinzugefügt. Die Atmosphäre wurde mit Wasserstoff ersetzt (Knebel („toggle”) zwischen Vakuum und Wasserstoff aus einem Ballon fünfmal), und die Mischung wurde heftig für 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite gefiltert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelchromatographie gereinigt, unter Elution mit 7:3 Hexanen:Ethylacetat, um 36 (32 mg, 39%) als ein farbloses Öl zu ergeben.
  • Schritt drei: Zu einer Lösung von 36 (32 mg, 0,062 mmol) in THF (3 ml) bei Raumtemperatur, wurden wässerige NaOH (2N, 1 ml) und Methanol (2 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit HCl (2N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Acetonitril (3 ml) und Wasser (7 ml) aufgenommen und die Mischung wurde lyophilisiert, um (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propansäure (34, 31 mg, 100%) als ein weißes Pulver zu ergeben.
    1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0.76 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 15.8, 7.0 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 5.54 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.16 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
  • Beispiel 13
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({1-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]cyclohexyl}carbonyl)amino]propansäure
  • Schritt eins: Zu einer Lösung von 3-Benzylpyridin (1,65 g, 9,77 mmol) in Aceton (3,5 ml), 1-Chlor-2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmol) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Aceton verdünnt und das Lösungsmittel wurde aus dem Präzipitat dekantiert. Der rohe Feststoff wurde mit Aceton (2 mal) und Diethylether (1 mal) gewaschen und jeweils dekantiert, um 37 (3,57 g, 100%) als einen grauen Feststoff zu ergeben.
  • Schritt zwei: Zu einer Lösung von 1-Amino-1-hydroxymethylcyclohexan (0,45 g, 3,5 mmol) in n-Butanol (8,75 ml), wurde festes N-(2,4-Dintrophenyl)-3-benzylpyridinumchlorid (37, 1,23 g, 3,3 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde unter Rückfluß für 2,5 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde mit konzentriertem NH4OH (2 ml) basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die wässerige Schicht wurde bis zur Trockenheit konzentriert, um 38 (0,56 g) als ein gelbes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt drei: Zu einer Lösung von rohem 38 (0,56 g, 3,5 mmol theoretisch) in Wasser (10 ml), wurde eine Lösung von Kaliumferricyanid (3,3 g, 10 mmol) in Wasser (15 ml) tropfenweise durch einen Zusatztrichter über 30 Minuten bei 0°C hinzugefügt. Eine Lösung von KOH (0,76 g, 13,5 mmol) in Wasser (5 ml) wurde dann über 30 Minuten hinzugefügt. Toluen (10 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde wieder mit Toluen extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurde über Na2SO4 getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 7:13 Hexanen:Ethylacetat, um 39 zu ergeben (20 mg, 1,9%, zwei Schritte).
  • Schritt vier: Zu einer Suspension von 39 (20 mg, 0,068 mmol) in wässeriger KOH (1M, 0,70 ml) wurde Kaliumpersulfat (0,073 g, 0,270 mmol) und Ruthenium (III) Chlorid (1 mg, katalytisch) und THF (0,25 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 1 stunde gerührt und mit Dichlormethan extrahiert. Die wässerige Schicht wurde angesäuert und mit Ethylacetat (3 mal) extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden kombiniert, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 40 (0,0148 g, 70%) als einen getönten Feststoff zu ergeben.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({1-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]cyclohexyl}carbonyl)amino]propansäure wurde aus 40 gemäß den Verfahren, die in Beispiel 1 beschrieben sind, hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 1.40 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.95 (m, 2H), 6.19 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.20 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H).
  • Beispiel 14
  • Synthese von (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-5-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propansäure.
  • Schritt eins: Zu einer Mischung von 41 (hergestellt gemäß den Verfahren beschrieben in Beispiel 13, 1,75 g rohes oranges 01, 5,0 mmol theoretisch) in Wasser (25 ml) bei 0°C, wurde eine Lösung von Kaliumferricyanid (4,7 g, 14 mmol) in Wasser (22 ml) tropfenweise über einen Zusatztrichter über 30 Minuten hinzugefügt. Eine Lösung von KOH (1,1 g, 19 mmol) in Wasser (7 ml) wurde dann über 30 Minuten hinzugefügt. Toluen (15 ml) wurde hinzugefügt und die Lösung wurde für eine Stunde bei 0°C gerührt. Die Schichten wurden getrennt und die wässerige Schicht wurde wieder mit Toluen extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, unter Elution mit 7:13 Hexanen:Ethylacetat, um 42 (Hauptprodukt, 0,36 g, 29%) und 43 (Nebenprodukt, 0,10 g, 7,0%) zu ergeben.
  • (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-5-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)propansäure wurde aus 42 gemäß den Verfahren, die in den Beispielen 1 und 13 beschrieben sind, hergestellt.
    1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ: 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 5.08 (m, 1H), 5.49 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 6.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 4H), 7.28 (m, 4H), 7.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
  • Beispiel 22
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, eine Bindung zu hemmen, wird durch ein Verfahren bestimmt, in welchem ein 26-Aminosäurepeptid, das die CS1 Sequenz von Fibronectin mit einem N-terminalen Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) enthält, an Maleimid aktiviertes Ovalbumin gekoppelt wird. Rinderserumalbumin (bovine serum albumin, BSA) und CS1 konjugiertes Ovalbumin wurden auf 96 Auskerbungen Polystyrolplatten bei 0,5 μg/ml in TBS (50 mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCl) bei 4°C für 16 Stunden beschichtet. Die Platten wurden dreimal mit TBS gewaschen und mit TBS, das 3% BSA enthielt, bei Raumtemperatur für 4 Stunden blockiert. Die blockierten Platten wurden dreimal in Bindungspuffer gewaschen (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) vor dem Assay. Ramoszellen, die fluoreszierend mit Calcein AM markiert waren, wurden in Bindungspuffer resuspendiert (107 Zellen/ml) und 1:2 mit demselben Puffer mit oder ohne Verbindung verdünnt. Die Zellen wurden sofort zu den Auskerbungen hinzugefügt (2,5 × 105 Zellen/Auskerbung) und für 30 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach drei Waschungen mit Bindungspuffer wurden die angrenzenden Zellen lysiert und quantitativ bestimmt unter Verwendung eines Fluorometers. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1, 2 und 3 gezeigt. Die IC50 wird definiert als die Dosis, die erforderlich ist, um 50% Hemmung zu ergeben. MS in Tabelle 3 steht für Massenspektrum. nd steht für nicht bestimmt in den Tabellen. A steht für Hemmung in Tabelle 2, und die prozentuale Hemmung gibt die Hemmung der Zelladhäsion an, wenn eine Verbindung in den Assay bei einer Konzentration von 100 μM eingeschlossen wird. Je niedriger der IC50 Wert ist und je größer der Prozentgehalt der Inhibition ist, desto wirksamer ist die Verbindung zur Hemmung der Zelladhäsion. Tabelle 1
    Verbindung Nummer IC50 (nM) Massenspektroskopische Daten (m/z)
    8 7 berechnet (M-H)– = 503,22 gefunden (M-H)– = 503,24
    9 2000 berechnet (M-H)– = 503,22 gefunden (M-H)– = 503,24
    12 40 berechnet (M-H)– = 501,24 gefunden (M-H)– = 501,27
    13 70 berechnet (M-H)– = 473,24 gefunden (M-H)– = 473,26
    14 150 berechnet (M-H)– = 477,22 gefunden (M-H)– = 477,25
    Tabelle 3
    Verbindung Massenspektroskopische Daten (m/z) IC50 (μM)
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-[(2-thiophenylmethyl)amino]-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 510,17 gefunden (M-H)– 510,21 1,3
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]butanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 461,17 gefunden (M-H)– 461,18 0,03
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylcarbonyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino )Propansäure, 31 berechnet (M-H)– 503,18 gefunden (M-H)– 503,18 0,55
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]acetyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 433,14 gefunden (M-H)– 433,16 0,45
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({1-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]cyclohexyl)amino]Propansäure berechnet (M-H)– 501,20 gefunden (M-H)– 501,24 50
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({(2S)-2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 489,20 gefunden (M-H)– 489,20 0,004
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxolchlorphenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 537,18 gefunden (M-H)– 537,22 0,01
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-5-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]hexanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 489,20 gefunden (M-H)– 489,21 0,04
    (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({2-[2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl]pentanoyl}amino)Propansäure berechnet (M-H)– 475,18 gefunden (M-H)– 475,19 0,06
  • Die vorliegenden Erfindung wird durch die vorhergehende Beschreibung und die Beispiele veranschaulicht. Die vorhergehende Beschreibung soll eine nicht einschränkende Veranschaulichung sein, da viele Abweichungen jemanden, der im Fachgebiet bewandert ist, im Hinblick darauf ersichtlich werden.
  • Abänderungen können in der Zusammensetzung, der Arbeitsweise und der Anordnung des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, das hierin beschrieben ist, gemacht werden, ohne von dem Konzept und dem Schutzumfang der Erfindung, wie in den folgenden Ansprüchen definiert, abzuweichen. Sequenzliste
    Figure 00470001
    Figure 00480001

Claims (9)

  1. Eine Verbindung mit der Struktur
    Figure 00490001
    worin der Ring einschließlich Y ein monozyklischer Heterozyklus ist, bestehend aus einem wahlweise substituierten oxo-Pyridinyl der Formel IV:
    Figure 00490002
    q ist eine ganze Zahl von null bis vier; und T ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus (CH2)b, worin b eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist; L ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, NR13, S und (CH2)n, worin n eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist; und B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatisches Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, -C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und C(O)NH(Benzyl); R8 ist unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatisches Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -C1-C3 Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, -C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH-(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und -C(O)NH(Benzyl); worin, wenn L -NR13- ist, R4 und R13 zusammengenommen einen Ring bilden können; und worin R6 und R8 zusammengenommen einen Ring bilden können; und worin R9 und R10 zusammengenommen einen Ring bilden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Die Verbindung von Anspruch 1, die ein Derivat davon ist, gewählt aus Estern, Carbamaten und Aminalen.
  3. Eine Verbindung mit der Struktur
    Figure 00510001
    worin der Kreis Q ein Ring ist, bestehend aus
    Figure 00510002
    q ist eine ganze Zahl von null bis vier; und B, R1, R6, R8, R9, R10 und R11 sind jeweils unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkenoxy, Alkinoxy, Thioalkoxy, Hydroxyalkyl, aliphatisches Acyl, -CF3, Nitro, Amino, Cyano, Carboxy, -N(C1-C3 Alkyl)-C(O)(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)NH(C1-C3 Alkyl), -NHC(O)N(C1-C3 Alkyl)C(O)NH(C1-C3 Alkyl), -C1-C3 Alkylamino, Alkenylamino, Alkinylamino, di(C1-C3 Alkyl)amino, C(O)O-(C1-C3 Alkyl), -C(O)NH-(C1-C3 Alkyl), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(C1-C3 Alkyl)2, Haloalkyl, Alkoxyalkoxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkinyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Aroyl, Aryloxy, Arylamino, Biaryl, Thioaryl, Diarylamino, Heterocyclyl, Alkylaryl, Aralkenyl, Aralkyl, Alkylheterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Sulfonyl, -SO2-(C1-C3 Alkyl), -SO3-(C1-C3 Alkyl), Sulfonamido, Aryloxyalkyl, Carboxyl, Carbamat und -C(O)NH(Benzyl); worin R6 und R8 zusammengenommen einen Ring bilden können; und worin R9 und R10 zusammengenommen einen Ring bilden können; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Die Verbindung von Anspruch 3, die ein Derivat davon ist, gewählt aus Estern, Carbamaten und Aminalen.
  5. Die Verbindung von Anspruch 3, worin R6, R8, R9, R10 und R11 jeweils unabhängig gewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Alkyl, und R1 ist bei jedem Auftreten unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, 2-Thienylmethyl, Benzyl und Methyl.
  6. Eine Verbindung gewählt aus der Gruppe bestehend aus (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-benzyl-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2R,S)-2-(3-(3-chlorbenzyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoylamino)propansäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-(((2S)-2-(2-oxo-3-(phenylmethyl)-1(2H)-pyridinyl)hexanoyl)amino)propansäure, (3S)-3-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-3-((2-(3-chlorphenyl)methyl)-5-methyl-2-oxo-1(2H)-pyridinyl)hexanoyl)amino)propansäure und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  7. Die Verbindung von Anspruch 6, die ein Derivat davon ist, gewählt aus Estern, Carbamaten und Aminalen.
  8. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die folgendes umfasst: eine Verbindung von Anspruch 1; in einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  9. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der α4β1 Integrinbindung in einem Säugetier.
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