SI20876A - Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje - Google Patents

Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje Download PDF

Info

Publication number
SI20876A
SI20876A SI200020020A SI200020020A SI20876A SI 20876 A SI20876 A SI 20876A SI 200020020 A SI200020020 A SI 200020020A SI 200020020 A SI200020020 A SI 200020020A SI 20876 A SI20876 A SI 20876A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
alkyl
group
amino
compound
propanoic acid
Prior art date
Application number
SI200020020A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20876B (sl
Inventor
Ronald J. Biediger
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830910&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI20876(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SI20876A publication Critical patent/SI20876A/sl
Publication of SI20876B publication Critical patent/SI20876B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Postopek za inhibicijo vezave alfa4beta1-integrina na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskularna celična adhezijska molekula-1) in fibronektin; spojine, ki inhibirajo to vezavo; farmacevtsko aktivni sestavki, ki obsegajo take spojine; in uporaba takih spojin, kot so bodisi zgoraj ali v formulacijah, za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katere je vključen alfa4beta1.ŕ

Description

TEXAS BIOTECHNOLOGY CORPORATION
Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
Predloženi izum je na splošno usmerjen na inhibicijo vezave α,ιβι-integrina na njegove receptorje, npr. VCAM-1 (vaskularna celična adhezijska molekula-1) in fibronektin. Izum se nanaša tudi na spojine, ki inhibirajo to vezavo, na farmacevtsko aktivne sestavke, ki obsegajo take spojine, in na uporabo takih spojin, kot so bodisi navedene zgoraj ali v formulacijah, za kontrolo ali preprečevanje bolezenskih stanj, v katere je vključen α4βι.
Kadar tkivo napade mikroorganizem ali je bilo poškodovano, imajo bele krvne celice, imenovane tudi levkociti, glavno vlogo pri vnetnem odzivu. Eden od najbolj pomembnih vidikov vnetnega odziva vključuje dogodek celične adhezije. Na splošno je za bele krvne celice ugotovljeno, da krožijo po krvnem obtoku. Vendar pa, kadar je tkivo inficirano ali postane poškodovano, bele krvne celice prepoznajo napadeno ali poškodovano tkivo, se vežejo na steno kapilare in migrirajo skozi kapilaro v poškodovano tkivo. Te dogodke posreduje družina proteinov, imenovanih celične adhezijske molekule.
Obstajajo trije glavni tipi belih krvnih celic: granulociti, monociti in limfociti. Integrin α4βι (imenovan tudi VLA-4 za zelo pozen antigen-4) je heterodimemi protein, izražen na površini monocitov, limfocitov in dveh podrazredov granulocitov: eozinofilcev in bazofilcev. Ta protein ima ključno vlogo pri celični adheziji, zaradi njegove sposobnosti, da prepozna in veže VCAM-1 in fibronektin, proteina, povezana z endotelijskimi celicami, ki oblagajo notranjo steno kapilar.
Po infekciji ali poškodbi tkiva, ki obdaja kapilaro, endotelij ske celice izrazijo vrsto adhezijskih molekul, vključno VCAM-1, ki so kritične za vezavo belih krvnih celic, ki so potrebne za boj z infekcijo. Pred vezavo na VCAM-1 ali fibronektin se bele krvne celice na začetku vežejo na določene adhezijske molekule, da upočasnijo njihov pretok in da pustijo celicam, da se kotalijo vzdolž aktiviranega endotelija. Monociti, limfociti, bazofilci in eozinofilci so nato sposobni, da se trdno vežejo na VCAM-1 ali fibronektin na steni žile preko α4βι-integrina. Dokazano je, da so take interakcije vključene tako v transmigracijo teh belih krvnih celic v poškodvano tkivo kot tudi v sam začetni dogodek kotaljenja.
Čeprav migracija belih krvnih celic na mesto poškodbe pomaga v boju z infekcijo in uničuje tuji material, pa lahko v mnogih primerih ta migracija postane nekontrolirana z belimi krvnimi celicami, ki navalijo na sceno in povzročijo obsežno poškodbo tkiva. Spojine, sposobne da blokirajo ta proces, so zato lahko koristne kot terapevtska sredstva. Zato bi bilo koristno, da bi razvili inhibitorje, ki bi preprečili vezavo belih krvnih celic na VCAM-1 in fibronektin.
Nekatere bolezni, ki bi jih lahko zdravili z inhibicijo α4βι-vezave, vključujejo, vendar neomejujoče, aterosklerozo, revmatoidni artritis, astmo, alergijo, multiplo sklerozo, lupus, vnetne bolezni črevesja, zavračanje presadkov, kontaktno hipersenzitivnost in diabetes tip 1. Poleg tega, da so α4βι našli v nekaterih belih krvnih celicah, pa so ga našli tudi v različnih rakavih celicah, ki vključujejo levkemij ske, melanomske, limfomske in sarkomske celice. Zato se domneva, da je lahko celična adhezija, ki vključuje α4βι, vključena v metastazo določenih rakov. Inhibitorji a4Pi-vezave so zato lahko koristni tudi pri zdravljenju nekaterih oblik raka.
Izolacija in čiščenje peptida, ki inhibira vezavo α4βι na protein, je opisana v US patentu št. 5,510,332. Peptidi, ki inhibirajo vezavo, so prikazani v WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, US patentu št. 5,192,746 in WO 96/06108. Nove spojine, ki so uporabne za inhibicijo in preprečevanje celične adhezije in patologij, posredovanih s celično adhezijo, so prikazne v WO 96/22966, WO 98/04247 in WO 98/04913.
Zato je predmet predloženega izuma, da zagotovimo nove spojine, ki so inhibitorji α4βι-vezave, in farmacevtske sestavke, ki vključujejo take nove spojine.
Predloženi izum je usmerjen na nove spojine z naslednjo formulo I:
R4 kjer krog Q pomeni enega ali več obročev, q je celo število od 0 do 6
M je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C(R9)(R10)- in -(CH2)U-, kjer je u celo število od 0 do 3
J je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -S- in -NR12T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata -C(0)- in -(CH2)b, kjer je b celo število od O do 3
L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo-0-,-NR -S-in-(CH2)V, kjer je v celo število O ali 1
X je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -CO2B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2,
-SO2NHCOR14, -OPO3H2, -C(0)NHC(0)R15, -C(O)NHSO2R16, tetrazolil, oksazolil in hidroksil in
B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 in R16 so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Ci-C3alkil)-C(O)(Ci-C3alkil), -NHC(O)NH(CrC3alkil), -NHC(O)N(C1-C3alkil)C(O)-NH(C1-C3alkil),
-Ci-C3alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C3alkil)amino, -C(O)O(C,-C3)alkil, -C(O)NH-(C,-C3)alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, C(O)N(Ci-C3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(Ci-C3alkil), -SO3-(CiC3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil), kjer so B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 in R16 nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, pri čemer, kadar je L -NR13-, lahko R4 in R13, vzeta skupaj, tvorita obroč R in R , vzeta skupaj, lahko tvorita obroč
R9 in R10, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč, ali njihovo farmacevtsko sprejemljivo sol.
Za formulo I imajo lahko predložene prednostne spojine krog Q kot arilni, cikloalkilni, biarilni ali heterociklilni obroč.
Bolj podrobno so lahko spojine v smislu izuma opisane s spodnjo formulo II:
R4 kjer je Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O), N, CR7, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S, m je celo število od 2 do 5
T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od Odo 3
Λ
L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR , S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1 in
B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 in R13 so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(C1-C3alkil)-C(O)(C1-C3alkil), -NHC(O)NH(C,-C3alkil), -NHC(O)N(Cj-C3alkil)C(O)-NH(Ci-C3alkil), -Ch-Csalkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(C|-C3alkil)amino, -C(O)O-(Ci-C3alkil), -C(O)NH-(C1-C3)alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(CrC3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(Ci-C3alkil), -SO3-(Ci-C3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil), pri čemer, kadar je L -NR13-, lahko R4 in R13, vzeta skupaj, tvorita obroč
Z Q
R in R , vzeta skupaj, lahko tvorita obroč R9 in R10, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Bolj podrobno lahko spojine v smislu izuma opišemo s spodnjo formulo III:
kjer je krog Q obroč, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo
kjer je q celo število od nič do 4,
B, R1, R5, R6, R8, R9, R10 in R11 so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(C1-C3alkil)-C(O)(C1-C3alkil), -NHC(O)NH(CrC3alkil),
-NHC(O)N(Ci-C3alkil)C(O)-NH(C,-C3alkil), -C,-C3alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C3alkil)amino, -C(O)O-(CrC3alkil), -CCOjNH-iCj-C^alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(Ci-C3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(C1-C3alkil), -SO3-(Cj-C3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil), kjer R6 in R8, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč R9 in R10, vzeta skupaj, lahko tvorita obroč, ali njihova farmacevtsko sprejemljiva sol.
Predložene prednostne spojine s formulo III imajo lahko R6, R8, R9, R10 in R11 vsakega neodvisno kot vodik ali alkil, R1 in R5 pri vsakem pojavljanju vsakega neodvisno kot vodik, 2-tienilmetil, benzil ali metil.
Predložene prednostne spojine vključujejo (3S)-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-l(2H)-pirimidinil)heksanoil)amino) propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoilamino)propanoj sko kislino, (3 S)-3-(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 ((2R,S)-2-(3 -(3-klorobenzil)-5 -metil-2-okso-1 (2H)piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)2- (2-okso-3-(fenilmetil)-l-(2H)-piridinil)heksanoil)amino)propanojsko kislino, (3S)3- (l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-(3-klorofenil)metil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoil)amino)propanojsko kislino in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Derivati s formulami I, II in III, ki so estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila, so tudi predvideni.
Predloženi izum se nanaša tudi na farmacevtske sestavke, ki obsegajo fiziološko sprejemljivo razredčilo in vsaj eno spojino v smislu predloženega izuma.
Predloženi izum se nadalje nanaša na postopek za inhibiranje vezave a43i-integrina na VCAM-1, ki obsega izpostavitev celice, ki izraža cc^-integrin, celici, ki izraža VCAM-1, v navzočnosti učinkovite inhibirne količine spojine v smislu izuma. VCAM-1 je lahko na površini vaskulame endotelijske celice, antigen prezentirajoče celice ali drugega celičnega tipa. α4βι je lahko na beli krvni celici, kot je npr. monocit, limfocit, granulocit, na matični celici ali katerikoli drugi celici, ki naravno izraža α4βι.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za zdravljenje bolezenskih stanj, posredovanih z a4pi-vezavo, ki obsega dajanje učinkovite količine spojine v smislu izuma bodisi same ali v formulaciji prizadetemu pacientu.
Izraz alkil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na C1-C12 ravnoverižne ali razvejene, substituirane ali nesubstituirane nasičene radikale, izvedene iz nasičenih ogljikovodikov z odstranitvijo enega atoma vodika, razen če ni pred izrazom alkil oznaka Cx-Cy. Reprezentativni primeri za alkilne skupine med drugim vključujejo metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek.butil, izo-butil in terc.butil.
Izraz alkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substituiran ali nesubstituiran ravnoverižen ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkenilni radikal, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika. Primeri za take radikale vključujejo, vendar neomejujoče, etenil, E- in Z-pentenil, decenil ipd.
Izraz alkinil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substiuiran ali nesubstituiran ravnoverižen ali substituiran ali nesubstituiran razvejen alkinilni radikal, ki vsebuje od 2 do 10 atomov ogljika. Primeri za take radikale vključujejo, vendar neomejujoče, etinil, propinil, propargil, butinil, heksinil, decinil, ipd.
Izraz nižji, ki modificira alkil, alkenil, alkinil ali alkoksi, se nanaša na CrC6 enoto za posebno funkcionalnost. Nižji alkil npr. pomeni Ci-C6alkil.
Izraz alifatski acil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikale s formulami alkil-C(O)-, alkenil-C(O)- in alkinil-C(O)- , izvedene iz alkan-, alken- ali alkinkarboksilne kisline, pri čemer so izrazi alkil, alkenil in alkinil, kot je definirano zgoraj. Primeri za take alifatske acilne radikale med drugim vključujejo, vendar neomejujoče, acetil, propionil, butiril, valeril, 4-metilvaleril, akriloil, krotil, propiolil in metilpropiolil.
Izraz cikloalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alifatski obročni sistem s 3 do 10 atomi ogljika in 1 do 3 obroči med drugim vključno, vendar neomejujoče, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, norbomil in adamantil. Cikloalkilne skupine so lahko nesubstituirane ali substituirane z enim, dvema ali tremi substituenti, neodvisno izbranimi izmed nižjega alkila, haloalkila, alkoksi, tioalkoksi, amino, alkilamino, dialkilamino, hidroksi, halo, merkapto, nitro, karboksaldehida, karboksi, alkoksikarbonila in karboksamida.
Cikloalkil vključuje cis ali trans oblike. Nadalje so lahko substituenti bodisi v endo ali ekso položajih v premoščenih bicikličnih sistemih.
Izraz cikloalkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na cikličen karbocikel, ki vsebuje od 4 do 8 atomov ogljika in eno ali več dvojnih vezi. Primeri za take cikloalkenilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, ciklopentenil, cikloheksenil, ciklopentadienil, ipd.
Izraz cikloalkilalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na cikloalkilno skupino, vezano na nižji alkilni radikal, vključno, vendar neomejujoče, na cikloheksilmetil.
Izraz halo ali halogen, kot ga uporabljamo tukaj, se na nanaša na J, Br, Cl ali F.
Izraz haloalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na nižji alkilni radikal, na katerega je pripet vsaj en halogenski substituent, med drugim npr. na klorometil, fluoroetil, trifluorometil in pentafluoroetil.
Izraz alkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkiletrski radikal, pri čemer je izraz alkil, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne alkiletrske radikale vključujejo, vendar neomejujoče, metoksi, etoksi, npropoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek.butoksi, terc.butoksi ipd.
Izraz alkenoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkenil-Ο-, pod pogojem, da radikal ni enolni eter, pri čemer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne alkenoksi radikale vključujejo, vendar neomejujoče, aliloksi, E- in Z- 3-metil-2-propenoksi ipd.
-1010
Izraz alkinoksi, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkinil-Ο-, pod pogojem, da radikal ni -inolni eter. Primeri za prikladne alkinoksi radikale vključujejo, vendar neomejujoče, propargiloksi, 2butiniloksi ipd.
Izraz “karboksil”, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na radikal karboksilne kisline, -C(O)OH.
Izraz tioalkoksi se nanaša na tioetrski radikal s formulo alkil-S-, pri čemer je alkil, kot je definirano zgoraj.
Izraz karboksaldehid, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)R, kjer je R vodik.
Izraz karboksamid ali amid, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na C(O)NRaRb, kjer sta Ra in Rb vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drug prikladen substituent.
Izraz karboksi, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)O-.
Izraz alkoksialkoksi, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na RcO-RjO-, kjer je Rc nižji alkil, kot je definiran zgoraj, in je Rj alkilen, kjer je alkilen -(CH2)n-, kjer je n' celo število od 1 do 6. Reprezentativni primeri za alkoksialkoksi skupine med drugim vključujejo metoksimetoksi, etoksimetoksi, t-butoksimetoksi.
Izraz alkilamino, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na ReNH-, kjer je Rv nižja alkilna skupina, med drugim npr. etilamino, butilamino.
Izraz alkenilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkenil-NH ali (alkenil)2N-, kjer je izraz alkenil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da radikal ni enamin. Primer za tak alkenilamino radikal je alilamino radikal.
-1111
Izraz alkinilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo alkinil-NH- ali (alkinil)2N-, kjer je izraz alkinil, kot je definirano zgoraj, pod pogojem, da radikal ni amin. Primer za take alkinilamino radikale je propargil amino radikal.
Izraz dialkilamino, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na RfRgN-, kjer sta Rf in Rg neodvisno izbrana izmed nižjega alkila, med drugim npr. dietilamino in metil propilamino.
Izraz amino, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na H2N-.
Izraz alkoksikarbonil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alkoksilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko karbonilne skupine. Primeri za alkoksikarbonil med drugim vključujejo metoksikarbonil, etoksikarbonil in izopropoksikarbonil.
Izraz aril ali aromatski, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na substituirano ali nesubstituirano karbociklično aromatsko skupino s pribl. 6 do 12 atomi ogljika, kot npr. fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil in antracenil; ali heterociklično aromatsko skupino, ki je aromatski obroč, ki vsebuje vsaj en endociklični N, O ali S atom, kot npr. furil, tienil, piridil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, izokaszolil, izotiazolil, 1,2,3oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,3,5triazinil, 1,3,5-tritianil, indolizinil, indolil, izoindolil, 3H-indolil, indolinil, benzo[b]furanil, 2,3-dihidrobenzofuranil, benzo[b]tiofenil, lH-indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, purinil, 4H-kinolizinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksiazinil, pirazolo[l,5-c]triazinil ipd. Aralkil in alkilaril imata izraz alkil, kot je definiran zgoraj. Obroči so lahko večkrat substituirani.
-1212
Izraz aralkil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkilni radikal, substituiran z arilom, kjer sta izraza alkil in aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne aralkilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, fenilmetil, fenetil, fenilheksil, difenilmetil, piridilmetil, tetrazolil metil, furilmetil, imidazolil metil, indolilmetil, tienilpropil ipd.
Izraz aralkenil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na alkenilni radikal, substituiran z arilom, pri čemer sta izraza aril in alkenil, kot je definirano zgoraj.
Izraz arilamino, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji se nanaša na radikal s formulo aril-ΝΗ-, kjer je aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za arilamino radikale vključujejo, vendar neomejujoče, fenilamino(anilido), naftilamino, 2-, 3- in 4-piridilamino ipd.
Izraz biaril, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-aril, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj.
Izraz tioaril, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-S-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primer za tioarilni radikal je tiofenilni radikal.
Izraz aroil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na radikal s formulo aril-CO-, kjer je izraz aril, kot je definirano zgoraj. Primeri za prikladne aromatske acilne radikale vključujejo, vendar neomejujoče, benzoil, 4-halobenzoil, 4karboksibenzoil, naftoil, piridilkarbonil ipd.
Izraz heterociklil, kot ga uporabljamo tukaj, sam ali v kombinaciji, se nanaša na nearomatski 3- do 10-členski obroč, ki vsebuje vsaj en endociklični N, O ali S atom. Heterocikel je lahko po izbiri fuzioniran z arilom. Heterocikel je lahko po izbiri tudi substituiran vsaj z enim substituentom, neodvisno izbranim iz skupine, ki jo med
-1313 drugim sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, amino, nitro, trifluorometil, trifluorometoksi, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil.
Izraz alkilheterociklil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na alkilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko heterociklilne skupine, vključno, vendar neomejujoče, na 2-metil-5-tiazolil, 2-metil-l-pirolil in 5etil-2-tiofenil.
Izraz heterociklilalkil, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na heterociklilno skupino, kot je bila predhodno definirana, pripeto na matični molekulski delež preko alkilne skupine, vključno, vendar neomejujoče, na 2-tienilmetil, 2-piridinilmetil in 2(l-piperidinil)etil.
Izraz aminal, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na hemi-acetal s strukturo RhCCNRiRjjtNRkRj)-, kjer so Rh, R„ Rj, Rk in Rt vsak neodvisno vodik, alkil ali katerikoli drug prikladen substituent.
Izraz ester, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na -C(O)Rm, kjer je Rm vodik, alkil ali keterikoli drug prikladen substituent.
Izraz karbamat, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na spojine na osnovi karbamske kisline NH2C(O)OH.
Uporaba zgornjih izrazov je mišljena tako, da zajema substituirane in nesubstituirane deleže. Substitucija je lahko z eno ali več skupin, kot so npr. alkoholi, etri, estri, amidi, sulfoni, sulfidi, hidroksil, nitro, ciano, karboksi, amini, heteroatomi, nižji alkil, nižji alkoksi, nižji alkoksikarbonii, alkoksialkoksi, aciloksi, halogeni, trifluorometoksi, trifluorometil, alkil, aralkil, alkenil, alkinil, aril, ciano, karboksi, karboalkoksi, karboksialkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, okso, arilsulfonil in aralkilaminokarbonil, ali katerimkoli substituentom iz prejšnjih
-1414 odstavkov ali katerimkoli od tistih substituentov, ki so vezani bodisi direktno ali s prikladnimi linkerji. Linkerji so značilno kratke verige z 1 do 3 atomi, ki vsebujejo katerokoli kombinacijo -C-, -C(O)-, NH-, -S-, -S(O)-, -0-, -C(0)0- ali -S(0)0-. Obroči so lahko večkrat subtituirani.
Izraz ki odvzema elektrone ali ki daje elektrone, se nanaša na sposobnost substituenta, da odvzema ali daje elektrone glede na vodikove, če je vodik zavzemal enak položaj v molekuli. Ti izrazi so dobro razumljivi strokovnjakom in so pojasnjeni v: Advanced Organic Chemistrv, J. March, 1985, str. 16-18, vključeno tukaj z referenco. Skupine, ki odvzemajo elektrone, med drugim vključujejo halo, nitro, karboksil, nižji alkenil, nižji alkinil, karboksaldehid, karboksamido, aril, kvaterni amonij, trifluorometil, sulfonil in aril nižji alkanoil. Skupine, ki dajejo elektrone, med drugim vključujejo skupine, kot so npr. hidroksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižji alkiljamino, ariloksi, merkapto, nižji alkiltio, nižji alkilmerkapto in disulfid. Strokovnjaki bodo upoštevali, da imajo navedeni substituenti lahko lastnosti za dajanje elektronov ali odvzemanje elektronov pri različnih kemičnih pogojih. Poleg tega predloženi izum predvideva tudi katerokoli kombinacijo substituentov, izbranih izmed zgoraj identificiranih skupin.
Najbolj prednostni substituenti, ki dajejo elektrone ali odvzemajo elektrone, so: halo, nitro, alkanoil, karboksaldehid, arilalkanoil, ariloksi, karboksil, karboksamid, ciano, sulfonil, sulfoksid, heterociklil, gvanidin, kvaterni amonij, nižji alkenil, nižji alkinil, sulfonijeve soli, hidroksi, nižji alkoksi, nižji alkil, amino, nižji alkilamino, di(nižji alkiljamino, amin nižji alkil merkapto, merkaptoalkil, alkiltio in alkilditio.
Kot uporabljamo tukaj, je izraz sestavek namenjen, da obsega produkt, ki obsega specificirane sestavine v specificiranih količinah kot tudi katerikoli produkt, ki je rezultat direktne ali indirektne kombinacije specificiranih sestavin v specificiranih količinah.
-1515
Obroč, ki vključuje Y v formuli II ali obroč Q v formulah I in III, je lahko monocikličen heterocikel ali aromatski obroč ali je lahko bicikličen obroč. Kadar več kot en Y pomeni C(R2)(R3), so lahko substituenti C iz vsakega Y združeni, da tvorijo obroč.
Prikladni substituenti za arilne, alkilne, cikloalkilne, heterociklilne skupine ali obroč, ki vključuje Y, definiran zgoraj, kadar je navzoč, vključujejo alkohole, amine, heteroatome ali katerokoli kombinacijo arilnih, alkilnih, cikloalkilnih ali heterociklilnih skupin bodisi vezanih direktno ali preko prikladnih linkerjev. Linkerji so značilno kratke verige z 1-3 atomi, ki vsebujejo katerokoli kombinacijo C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, kot npr. etri, amidi, amini, sečnine, sulfamidi, sulfonamidi ipd.
R1, R2, R3, R5, R7, R11 in R13 v formulah I, II in III zgoraj so lahko npr. neodvisno, vendar neomejujoče, fenil, tienilmetil, izobutil, n-butil, 2-tienilmetil, l,3-tiazol-2-ilmetil, benzil, tienil, 3-piridinilmetil, 3-metil-l-benzotiofen-2-il, alil, 3-metoksibenzil, propil, 2-etoksietil, ciklopropilmetil, benzilsulfanilmetil, benzilsulfonilmetil, fenilsulfanilmetil, fenetilsulfanilmetil, 3-fenilpropilsulfanilmetil, 4-((2toluidinokarbonil)amino)benzil, 2-piridiniletil, 2-(lH-indol-3-il)etil, lH-benzimidazol2-il, 4-piperidinilmetil, 3-hidroksi-4-metoksibenzil, 4-hidroksifenetil, 4-aminobenzil, fenilsulfonilmetil, 4-(acetilamino)fenil, 4-metoksifenil, 4-aminofenil, 4-klorofenil, (4(benzilsulfonil)amino)fenil, (4-(metilsulfonil)amino)fenil, 2-aminofenil, 2-metilfenil, izopropil, 2-okso-1-pirolidinil, 3-(metilsulfanil)propil, (propilsulfanil)metil, oktilsulfanilmetil, 3-aminofenil, 4-((2-toluidinokarbonil)amino)fenil, 2((metilbenzil)amino)benzil, metilsulfaniletil ali etilsulfanilmetil.
R in R sta lahko vezana, da tvorita obroč, kot je med drugim npr. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 4-piperidinil in 4-tetrahidropiranil.
R4 in R13 sta lahko vezana, da tvorita obroč, kot je med drugim npr. pirolidino, 1piperidino, 4-metil-l-piperazino, 4-aceto-l-piperazino in 4-morfolino.
R9 in R10 sta lahko vezana, da tvorita obroč, kot je med drugim ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil in cikloheksil.
-1616
R4 substituent v formulah I in II zgoraj je lahko, vendar neomejujoče, 1,3benzodioksol-5-il, 1-naftil, tienil, 4-izobutoksifenil, 2,6-dimetilfenil, aliloksifenil, 3bromo-4-metoksifenil, 4-butoksifenil, l-benzofuran-2-il, 2-tienilmetil, fenil, metilsulfanil, fenilsulfanil, fenetilsulfanil, 4-bromo-2-tienil, 3-metil-2-tienil ali 4,5dihidro-1,3-oksazol-2-il.
8
R in R substituenta v formulah I, II in III zgoraj sta lahko, vendar neomejujoče, vodik, butil, benzil, benziloksimetil, etil, propil, fenilsulfanilmetil, benzilsulfanilmetil, metilsulfaniletil, etilsulfanilmetil, metil ali karboksietil.
Okrajšave
Okrajšave, ki smo jih uporabili v shemah in spodnjih Primerih so: BOC za tbutiloksikarbonil; EtOAc za etil acetat; DMF za dimetilformamid; THF za tetrahidrofuran; Tos za p-toluensulfonil; DCC za dicikloheksilkarbodiimid; HOBT za 1-hidroksibenzotriazol; TFAA za trifluoroacetanhidrid; NMM za N-metil morfolin; DIPEA za diizopropiletilamin; DCM za metilen diklorid; LHMDS za litijev heksametil disilazid; NaHMDS za natrijev heksametil disilazid; CDI za 1,1'karbonildiimidazol HBTU za O-benzotriazol-l-il-N,N,N', N'-tetrametiluronijev heksafluorofosfat, EDCI za l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid, TBS za fiziološko raztopino soli, pufrano s TRIS in RT za sobno temperaturo.
Amino kisline imajo naslednje okrajšave: C za L-cistein; D za L-asparginsko kislino; E za L-glutaminsko kislino; G za glicin; H za L-histidin; I za L-izolevcin; L za Llevcin; N za L-asparagin; P za L-prolin; Q za L-glutamin; S za L-serin; T za L-treonin; V za L-valin in W za L-triptofan.
Primeri za postopke, uporabljene za sintezo spojin, so ponazorjeni z naslednjimi shemami:
-1717
CIH3N^CO2Me
1) NaHC03
2) C2H5CH0 '*
CO2Me
TEA, Et,0 i r
Shema 1
-1818
h2n
NaBH(0Ac)3
Boc2O
Zb
a) DMSO. (COC1)2
b) 26 όϊΝΕς-NaBH„, MeOH
NaBH(0Ac)3
HCI, dioksan
NaOH, THF H2O, MeOH
Shema 2
-1919
Shema 3, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 11.
o o
NaOH, THF H2O, MeOH
PhCl3, refluks
Shema 3
-2020
Shema 4, prikazana spodaj, ponazarja Primer 12.
Shema 4
-2121
Shema 5, prikazana spodaj, ponazarja postopek iz Primera 13.
n-Butanol
K3Fe(CN)6, KOH, voda, toluen
Cl
NOj
N02 aceton, refluks
Shema 5
Shema 6, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 14.
Shema 6
-2222
Shema 7, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 15.
NaBH(0Ac>3
C1CH2CH2C1 /Sx o
OMe
O
N
NaOH, THF MeOH, H2O
Shema 7
-2323
Shema 8, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 16.
BrCH2COOEt NaH, DMF
Shema 9, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 17.
Shema 9
-2424
Shema 10, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 18.
COOH
C1HH2 »uje
NH,
OMe
EDCI, HOBt, NMM, DMF
O nh2 o
OMe
CDI_
C1CH2CH2C1, 85 °C
Shema 11, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 19.
Shema 11
Shema 12, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 20.
Shema 12
Shema 13, prikazana spodaj, ponazarja postopek, opisan v Primeru 21.
-2525
OH
HSCH2CH2OH, HCI, EtOH, H2O
Shema 13
Podroben opis priprave reprezentativnih spojin v smislu izuma je naveden v Primerih.
Spojine v smislu izuma lahko uporabimo v obliki farmacevtsko sprejemljivih soli, izvedenih iz anorganskih ali organskih kislin. Fraza farmacevtsko sprejemljiva sol pomeni tiste soli, ki so v obsegu medicinske presoje prikladne za uporabo v stiku s tkivi ljudi in nižjih živali brez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskega odziva ipd., in so v sorazmerju s sprejemljivim razmerjem korist/tveganje. Farmacevtsko sprejemljive soli so dobro znane v tehniki. S. M. Berge et al. npr. podrobno opisujejo farmacevtsko sprejemljive soli v: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 et seq. Soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma ali ločeno z reakcijo proste bazne funkcije s prikladno organsko kislino. Reprezentativne kislinske adicijske soli vključujejo, vendar neomejujoče, acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzen sulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kafra sulfonat, diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat (izotionat), laktat, maleat, metan sulfonat, nikotinat, 2-naftalen sulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocianat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluen sulfonat in undekanoat. Bazične skupine, ki vsebujejo dušik, tudi lahko kvatemiziramo s sredstvi, kot so nižji alkil halogenidi, kot so npr. metil, etil, propil in butil kloridi, bromidi in jodidi; dialkil sulfati, kot npr. dimetil, dietil, dibutil in diamil sulfati; dolgoverižni halogenidi, kot npr. decil, lavril, miristil in stearil kloridi, bromidi in jodidi; arilalkil halogenidi, kot benzil in fenetil bromidi in drugi. Tako dobimo v vodi ali olju topne ali disperzibilne produkte. Primeri za kisline, ki jih lahko uporabimo, da tvorimo farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli, vključujejo anorganske kisline, kot so klorovodikova, bromovodikova, žveplova in
-2626 fosforjeva kislina in organske kisline, kot so oksalna, maleinska, jantarna in citronska kislina.
Bazične adicijske soli lahko pripravimo in situ med končno izolacijo in čiščenjem spojin v smislu izuma z reakcijo deleža, ki vsebuje karboksilno kislino, s prikladno bazo, kot je hidroksid, karbonat ali bikarbonat farmacevtsko sprejemljivega kovinskega kationa ali z amoniakom ali organskim primarnim, sekundarnim ali terciarnim aminom. Farmacevtsko sprejemljive soli vključujejo, vendar neomejujoče, katione na osnovi alkalijskih kovin ali alkalnih zemeljskih kovin, kot npr. litijeve, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve in aluminijeve soli ipd., in netoksične kvaterne amonijeve in aminske katione, ki med drugim vključujejo amonij, tetrametilamonij, tetraetilamonij, metilamonij, dimetilamonij, trimetilamonij, trietilamonij, dietilamonij in etilamonij. Drugi značilni organski amini, uporabni za tvorbo bazičnih adicijskih soli, vključujejo etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin ipd.
Dozirne oblike za lokalno dajanje spojine v smislu izuma vključujejo praške, pršila, mazila in inhalante. Aktivno spojino zmešamo pri sterilnih pogojih s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in katerimikoli potrebnimi varovalnimi sredstvi, pufri ali poganjalnimi sredstvi, ki so lahko potrebni. Oftalmične formulacije, očesna mazila, praški in raztopine so prav tako predvideni, kot da so v obsegu predloženega izuma.
Aktualne dozirne nivoje aktivnih sestavin v farmacevtskih sestavkih v smislu izuma lahko spreminjamo, tako da dobimo količino aktivne spojine (spojin), kije učinkovita, da dosežemo želen terapevtski odziv za posebnega pacienta, sestavke in način dajanja. Izbran dozirni nivo bo odvisen od učinkovitosti posebne spojine, načina dajanja, resnosti stanja, ki ga zdravimo in stanja ter predhodne zdravniške zgodovine pacienta, ki ga zdravimo. Tako v stroki začnemo dozirati spojino pri nižjih nivojih, kot so potrebni, da dosežemo želen terapevtski učinek in postopno povečujemo dozo, dokler ne dosežemo želenega učinka.
-2727
Za uporabo v zgornjih ali drugih zdravljenjih lahko terapevtsko učinkovito količino ene od spojin v smislu izuma uporabimo v čisti obliki, ali kjer take oblike obstajajo, v obliki farmacevtsko sprejemljive soli, estra ali predzdravila. Alternativno lahko spojino damo kot farmacevtski sestavek, ki vsebuje zadevno spojino, v kombinaciji z enim ali več farmacevtsko sprejemljivimi ekscipienti. Fraza terapevtsko učinkovita količina spojine v smislu izuma pomeni zadostno količino spojine za zdravljenje motenj pri sprejemljivem razmerju korist/tveganje, uporabno za katerokoli medicinsko zdravljenje. Razumljivo je, da bo celotno dnevno uporabo spojin in sestavkov v smislu izuma odločil lečeči zdravnik v obsegu medicinske presoje. Specifičen terapevtsko učinkovit dozirni nivo za kateregakoli posebnega pacienta je odvisen od številnih faktorjev, ki vključujejo: motnjo, ki jo zdravimo, in resnost motnje; aktivnosti specifične uporabljene spojine; specifičen uporabljen sestavek; starost, telesno maso, splošno zdravje, spol in dieto pacienta; čas dajanja, način dajanja in hitrost izločanja specifične uporabljene spojine; trajanje zdravljenja; zdravila, uporabljena v kombinaciji ali koincidenci s specifično uporabljeno spojino; in podobne faktorje, dobro znane v tehniki. Tako v stroki začnemo dozirati spojino pri nižjih nivojih, kot so potrebni, da dosežemo želen terapevtski učinek in postopno povečujemo dozo, dokler ne dosežemo želenega učinka.
Celotna dnevna doza spojin v smislu izuma, ki jo damo človeku ali nižji živali, je lahko v območju od pribl. 0,0001 do pribl. 1000 mg/kg/dan. Za namene oralnega dajanja so lahko bolj prednostne doze v območju od pribl. 0,001 do pribl. 5 mg/kg/dan. Če je želeno, lahko učinkovito dnevno dozo razdelimo v več doz za namene dajanja; tako lahko sestavki posameznih doz vsebujejo take količine ali njihove submultiple, daje izpopolnjena dnevna doza.
Predloženi izum zagotavlja tudi farmacevtske sestavke, ki obsegajo spojine v smislu izuma, formulirane skupaj z enim ali več netoksičnimi farmacevtsko sprejemljivimi nosilci. Farmacevtski sestavki so lahko specifično formulirani za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za parenteralno injekcijo ali za rektalno dajanje.
-2828
Farmacevtske sestavke v smislu izuma lahko damo ljudem in drugim sesalcem oralno, rektalno, parenteralno, intracistemalno, intravaginalno, intraperitonealno, lokalno (kot s praški, mazivi, kapljicami), bukalno ali kot oralno ali nazalno pršilo. Izraz parenteralno, kot ga uporabljamo tukaj, se nanaša na načine dajanja, ki vključujejo intravenozno, intramuskulamo, intraperitonealno, intrasternalno, subkutano in intraartikularno injekcijo in infuzijo.
Z drugega vidika predloženi izum zagotavlja farmacevtski sestavek, ki obsega komponento v smislu izuma in fiziološko sprejemljivo razredčilo. Predloženi izum vključuje eno ali več spojin, kot so opisane zgoraj, formuliranih v sestavke skupaj z enim ali več netoksičnimi fiziološko prenesljivimi ali sprejemljivimi razredčili, nosilci, adjuvansi ali vehikli, ki jih skupno imenujemo tukaj kot razredčila, za parenteralno injekcijo, za intranazalno dajanje, za oralno dajanje v trdni ali tekoči obliki, za rektalno ali lokalno dajanje ali podobno.
Sestavke lahko damo tudi skozi kateter za lokalno dajanje na ciljno mesto preko intrakoronamega stenta (cevasta naprava, sestavljena iz fine žične mreže) ali preko biorazgradljivega polimera. Spojine so lahko tudi kompleksirane na ligande, kot so npr. protitelesa, za ciljano dajanje.
Sestavki, prikladni za parenteralno injekcijo, lahko obsegajo fiziološko sprejemljive sterilne vodne ali nevodne raztopine, disperzije, suspenzije ali emulzije in sterilne praške za rekonstitucijo v sterilne in injekcijske raztopine ali disperzije. Primeri za prikladne vodne in nevodne nosilce, razredčila, topila ali vehikle vključujejo vodo, etanol, poliole (propilenglikol, polietilenglikol, glicerol ipd.), rastlinska olja (npr. olivno olje), injekcijske organske estre, kot npr. etiloleat, in njihove prikladne zmesi.
Ti sestavki lahko vsebujejo tudi adjuvanse, kot npr. varovalna, omočilna, emulgima in dispergirna sredstva. Preprečevanje delovanja mikroorganizmov lahko zagotovimo z različnimi antibakterijskimi in fungicidnimi sredstvi, npr. parabeni, klorobutanolom, fenolom, sorbinsko kislino ipd. Lahko je tudi želeno, da vključimo izotonična
-2929 sredstva, npr. sladkorje, natrijev klorid ipd. Podaljšano absorpcijo injekcijske farmacevtske oblike lahko dosežemo z uporabo sredstev za zadrževanje absorpcije, npr. z aluminijevim monostearatom in želatino.
Suspenzije lahko vsebujejo poleg aktivnih spojin tudi suspendima sredstva, kot npr. etoksilirane izostearilne alkohole, polioksietilen sorbitol in sorbitan estre, mikrokristalinično celulozo, aluminijev metahidroksid, bentonit, agar-agar in tragakant ali zmesi teh substanc ipd.
Prikladno fluidnost lahko vzdržujemo npr. z uporabo prevlečnih materialov, kot je npr. lecitin, z vzdrževanjem potrebne velikosti delcev v primeru disperzij in z uporabo površinsko aktivnih sredstev. Zato da podaljšamo učinek zdravila, je v nekaterih primerih želeno, da upočasnimo absorpcijo zdravila iz subkutane ali intramuskulame injekcije. To lahko dosežemo z uporabo tekoče suspenzije kristaliničnega ali amorfnega materiala s slabo topnostjo v vodi. Hitrost absorpcije zdravila je nato odvisna od njegove hitrosti raztapljanja, ki je lahko nadalje odvisna od velikosti kristalov in kristalinične oblike. Alternativno lahko zakasnjeno absorpcijo zdravilne oblike, ki jo damo parenteralno, izvedemo z raztapljanjem ali suspendiranjem zdravila v oljnem nosilcu.
Injekcijske depojske oblike izdelamo s tvorbo mikroinkapsuliranih matric zdravila v biorazgradljivih polimerih, kot je npr. polilaktid-poliglikolid. Hitrost sproščanja zdravila lahko kontroliramo v odvisnosti od razmerja zdravila proti polimeru in narave posebnega uporabljenega polimera. Primeri za druge biorazgradljive polimere vključujejo poli(orto estre) in poli(anhidride). Depojske injekcijske formulacije so pripravljene tudi z vključevanjem zdravila v liposome ali mikroemulzije, ki so kompatibilne s telesnimi tkivi. Injekcijske formulacije so lahko sterilizirane, npr. s filtracijo skozi filter, ki zadrži bakterije, ali z vgradnjo sterilizirnih sredstev v obliki sterilnih trdnih sestavkov, ki se lahko raztopijo ali dispergirajo v sterilni vodi ali drugih sterilnih injekcijskih medijih tik pred uporabo.
-3030
Trde dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo kapsule, tablete, pilule, praške in granule. V takih trdnih dozirnih oblikah je lahko aktivna spojina zmešana vsaj z enim inertnim farmacevtsko sprejemljivim ekscipientom ali nosilcem, kot je npr. natrijev citrat ali dikalcijev fosfat, in/ali z: a) polnili ali ekstenderji, kot so npr. škrobi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol in silicijeva kislina; b) vezivi, kot so npr. karboksimetilceluloza, alginati, želatina, polivinilpirolidon, saharoza in akacija; c) vlažilnimi sredstvi, kot je npr. glicerol; d) denzintegracijskimi sredstvi, kot je npr. agar-agar, kalcijev karbonat, krompirjev ali tapiokin škrob, alginska kislina, določeni silikati in natrijev karbonat; e) sredstvi za zadrževanje raztopine, kot je npr. parafin; f) pospeševalci absorpcije, kot so npr. kvaterne amonijeve spojine; g) omočilnimi sredstvi, kot sta npr. cetil alkohol in glicerol monostearat; h) absorbenti, kot sta npr. kaolin in bentonitna glina; in i) mazivi, kot so npr. smukec, kalcijev stearat, magnezijev stearat, trdni polietilen glikoli, natrijev lavril sulfat in njihove zmesi. V primeru kapsul, tablet in pilul, lahko dozirna oblika obsega tudi pufma sredstva.
Trdne sestavke podobnega tipa lahko tudi uporabimo kot polnila v mehkih in trdih polnjenih želatinskih kapsulah z uporabo ekscipientov, kot so laktoza ali mlečni sladkor kot tudi polietilenglikoli z visoko molekulsko maso ipd. Trdne dozirne oblike tablet, dražejev, kapsul, pilul in granul lahko pripravimo s prevlekami in lupinami, kot so enterične in druge prevleke, dobro znane v tehniki farmacevtskega formuliranja. Le-ti lahko po izbiri vsebujejo motnila in so lahko take sestave, da sproščajo aktivno sestavino (sestavine) samo ali prednostno v določenem delu intestinalnega trakta, po izbiri na upočasnjen način. Primeri za vstavljive sestavke, ki jih lahko uporabimo, vključujejo polimerne snovi in voske.
Aktivne spojine so lahko tudi v mikroinkapsulirani obliki, če je primemo, z enim ali več zgoraj navedenih ekscipientov.
Tekoče dozirne oblike za oralno dajanje vključujejo farmacevtsko sprejemljive emulzije, raztopine, suspenzije, sirupe in eliksirje. Poleg aktivnih spojin lahko tekoče dozirne oblike vsebujejo tudi inertna razredčila, ki se navadno uporabljajo v tehniki, kot so npr. voda ali druga topila, solubilizima sredstva in emulzij ska sredstva, kot npr.
-3131 etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilenglikol, 1,3-butilen glikol, dimetil formamid, olja (zlasti olje bombažnih semen, arašidno olje, koruzno olje, olje pšeničnih kalčkov, olivno olje, ricinusovo olje in sezamovo olje), glicerol, tetrahidrofurturil alkohol, polietilen glikoli in estri maščobnih kislin in sorbitana in njihove zmesi.
Poleg inertnih razredčil lahko oralni sestavki vključujejo tudi adjuvanse, kot so omočilna, emulgima in suspendima sredstva, sladila, arome in parfumi.
Sestavki za rektalno ali vaginalno dajanje so prednostno supozitoriji, ki jih lahko pripravimo z mešanjem spojin v smislu izuma s prikladnimi neiritativnimi ekscipienti ali nosilci, kot so npr. kokosovo maslo, polietilen glikol ali supozitomi vosek, ki so trdni pri sobni temperaturi, vendar pa so tekoči pri telesni temperaturi in se zato stalijo v rektumu ali vaginalni odprtini in sproščajo aktivno spojino.
Spojine v smislu predloženega izuma lahko damo v obliki liposomov. Kot je znano v tehniki, liposome na splošno izvedemo iz fosfolipidov ali drugih lipidnih snovi. Liposome tvorimo z mono- ali multilamelamo hidratiranimi tekočimi kristali, ki so dispergirani v vodnem mediju. Uporabimo lahko katerikoli netoksičen fiziološko sprejemljiv lipid, ki se da metabolizirati in je sposoben, da tvori liposome. Predloženi sestavki v liposomski obliki lahko vsebujejo poleg spojine v smislu predloženega izuma tudi stabilizatorje, varovalna sredstva, ekscipiente ipd. Prednostni lipidi so naravni in sintetični fosfolipidi in fosfatidil holini (lecitini), uporabljeni ločeno ali skupaj.
Postopki za tvorbo liposomov so znani v tehniki, npr.: Prescott, Ed., Methods in Celi Biology, Vol. XIV, Academic Press, New York, Ν.Υ. (1976), str. 33 in dalje.
Izraz farmacevtsko sprejemljiva predzdravila, kot ga uporabljamo tukaj, pomeni tista predzdravila spojin v smislu izuma, ki so v obsegu medicinske presoje prikladna za uporabo v stiku s tkivi ljudi in nižjih živali brez neprimerne toksičnosti, iritacije, alergijskega odziva ipd., v sorazmerju s sprejemljivim razmerjem korist/tveganje in
-3232 učinkovita pri njihovi nameravani uporabi, tudi amfoteme oblike spojin v smislu izuma, kjer je možno. Predzdravila v smislu predloženega izuma se lahko hitro transformirajo in vivo v matično spojino z zgornjo formulo, npr. s hidrolizo v krvi. Podrobna razlaga je navedena v: T. Higuchi in V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Svstems, V. 14 A.C.S. Symposium Series in v: Edward B. Roche, izd., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association in Pergamon Press (1987), vključeno tukaj z referenco.
Spojine v smislu izuma, ki se tvorijo z in vivo pretvorbo drugačne spojine, kot smo jo dali sesalcu, so predvidene, da so vključene v obsegu predloženega izuma.
Spojine v smislu izuma lahko obstajajo kot stereoizomeri, kjer so navzoči asimetrični ali kiralni centri. Ti stereoizomeri so R ali S, odvisno od konfiguracije substituentov okrog kiralnega atoma ogljika. Predloženi izum predvideva različne stereoizomere in njihove zmesi. Stereoizomeri vključujejo enantiomere in diastereomere in zmesi enantiomerov ali diastereomerov. Individualne stereoizomere spojin v smislu izuma lahko pripravimo sintetično iz komercialno dosegljivih izhodnih materialov, ki vsebujejo asimetrične ali kiralne centre, ali s pripravo racemnih zmesi in nato z ločitvijo, dobro znano strokovnjakom. Ti postopki za ločitev so ponazorjeni s Primeri z (1) dodajanjem zmesi enantiomerov kiralni pomožni snovi, ločevanjem dobljene zmesi diastereomerov s prekristalizacijo ali kromatografijo in sproščanjem optično čistega produkta od pomožne snovi, ali z (2) direktno ločitvijo zmesi optičnih enantiomerov na kiralnih kromatografskih kolonah.
Spojine v smislu izuma so lahko v nesolvatiranih kot tudi solvatiranih oblikah, vključno hidratnih oblikah, kot so hemihidrati. Na splošno so solvatirane oblike s farmacevtsko sprejemljivimi topili, kot sta med drugim npr. voda in etanol, ekvivalentne nesolvatiranim oblikam za namene izuma. Z drugega vidika predloženi izum predvideva postopek za inhibiranje vezave a4pi-integrina na VCAM-1. Postopek v smislu predloženega izuma lahko uporabimo bodisi in vitro ali in vivo. N skladu s
-3333 postopkom v smislu izuma izpostavimo celico, ki izraža a4Pi-integrin, celici, ki izraža VCAM-1 v navzočnosti učinkovite inhibime količine spojine v smislu izuma.
Celica, ki izraža a^i-integrin, je lahko naravna bela krvna celica, mastocit ali drugi celični tip, ki naravno izraža α4βι na celični površini, ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje polinukleotid (npr. genomska DNA ali cDNA), ki kodira α4β]-integrin. V posebno prednostni izvedbi je a^i-integrin navzoč na površini bele krvne celice, kot je npr. monocit, limfocit ali granulocit (npr. eozinofilec ali bazofilec).
Celica, ki izraža VCAM-1, je lahko naravna celica (npr. endotelij ska celica) ali celica, transfektirana z ekspresijskim vektorjem, ki vsebuje polinukleotid, ki kodira VCAM1. Postopki za proizvodnjo transfektiranih celic, ki izražajo VCAM-1, so dobro znani v tehniki.
Kjer VCAM-1 obstaja na površini celice, je ekspresija tega VCAM-1 prednostno inducirana z inflamatomimi citokini, kot so npr. tumor nekrotizirajoči faktor-a, interlevkin-4 in interlevkin-ΐβ.
Kjer so celice, ki izražajo a43rintegrin in VCAM-1, v živem organizmu, damo spojino v smislu izuma v učinkoviti količini živemu organizmu. Prednostno je spojina farmacevtski sestavek v smislu izuma. Postopek v smislu izuma je posebno koristen pri zdravljenju bolezni, povezanih z nekontrolirano migracijo belih krvnih celic v poškodovano tkivo. Take bolezni vključujejo, vendar neomejujoče, astmo, aterosklerozo, revmatoidni artritis, alergijo, multiplo sklerozo, lupus, vnetne črevesne bolezni, zavračanje presadkov, kontaktno hipersenzitivnost, tip I diabetes, levkemijo in možganski rak. Dajanje prednostno izvedemo z intravaskulamim, subkutanim, intranazalnim, transdermalnim ali oralnim dajanjem.
Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za selektivno inhibiranje vezave α4β]integrina na protein, ki obsega eksponiranje integrina proteinu v navzočnosti
-3434 učinkovite inhibime količine spojine v smislu izuma. V prednostni izvedbi je α4βιintegrin izražen na površini celice bodisi naravne ali transformirane, da izraža θί4βιintegrin.
Protein, na katerega se cc^i-integrin veže, je lahko izražen bodisi na celični površini ali je del ekstracelulame matrice. Posebno prednostna proteina sta fibronektin ali invazin.
Sposobnost spojin v smislu izuma, da inhibirajo vezavo, je podrobno opisana spodaj v Primerih. Ti Primeri so namenjeni za opis prednostnih izvedb in uporabe izuma in niso namenjeni za omejevanje izuma, če ni drugače navedeno v priloženih zahtevkih.
-3535
Primer 1
Spojino 8, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-oksol(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino s strukturo, prikazano spodaj, sintetiziramo kot sledi.
Ph
Strukture spojin, identificiranih s številko v tem Primeru, so navedene v shemi 1 zgoraj.
Stopnja 1: Raztopino 540 mg hidrokloridne soli metil estra 2-aminoheksanojske kisline 1 v 20 ml metilen klorida speremo s prebitkom nasičenega natrijevega bikarbonata. Organsko plast ločimo, posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 365 mg metil estra 2-aminoheksanojske kisline kot brezbarvno olje. Ta material združimo s 5 ml benzena, 0,28 ml propionaldehida in prebitkom magnezijevega sulfata. Po mešanju 15 minut reakcijsko zmes filtriramo in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 420 mg spojine 2 kot brezbarvno olje. Spojino 2 uporabimo direktno brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja 2: V raztopino 1050 mg spojine 2 v 10 ml dietil etra, hlajeno na ledeni kopeli, pod nadtlakom dušikove atmosfere, dodamo 0,80 ml trietilamina in raztopino 964 mg 3-fenilpropanoil klorida v 2 ml dietil etra. Ledeno kopel odstranimo in reakcijsko zmes mešamo 30 minut. Reakcijsko zmes nato koncentriramo v vakuumu in preostali material nadalje ločimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 15 % etil acetata/heksana kot eluenta, da dobimo 468 mg spojine 3 kot brezbarvno olje.
-3636
Spojina 3: *H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,68 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H), 1,74 (m, IH), 1,97 (m, IH), 2,70 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,96 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, IH), 5,32 (dq, J = 13,9, 7,0 Hz, IH), 6,13 (dd, J = 13,9, 1,1 Hz, IH), 7,20 (m, 2H), 7,25 (m, 3H).
Stopnja 3: N,N-dimetilformamid (1,63 ml) dodamo po kapljicah v bučko, hlajeno na ledu, ki vsebuje 4,57 ml fosforjevega oksiklorida, hermetično zaprtega pod nadtlakom dušikove atmosfere. Po 5 minutah damo reakcijsko raztopino s kanilo v bučko, ki vsebuje 2,22 g spojine 3. To zmes mešamo pri sobni temperaturi pod nadtlakom dušikove atmosfere 2 uri in jo nato segrevamo pri 75 °C 46 ur. Temno obarvano reakcijsko zmes zlijemo na led in mešamo s prebitkom natrijevega bikarbonata in etil acetata. Zmes nasitimo z natrijevim kloridom in organsko plast ločimo. Vodno plast ekstrahiramo (3-krat 100 ml) z etil acetatom. Združene organske materiale posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 1,70 g temno obarvanega olja. Z metilen kloridno ekstrakcijo (3-krat) vodne plasti, dobimo dodatnih 200 mg materiala po sušenju (MgSO4) in kondenzaciji v vakuumu. Združena preostala olja nadalje očistimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 20 % - 25 % etil acetata/heksana kot eluenta, da dobimo 815 mg spojine 4 kot rumeno olje. Spojina 4: 'H NMR (CDC13): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,31 (m, 3H), 1,87 (m, IH), 2,00 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,16 (m, IH), 3,72 (s, 3H), 3,85 (br, s, 2H), 5,57 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, IH), 6,82 (br, s, IH), 6,94 (br, s, IH), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H).
Stopnja 4: V raztopino 86 mg spojine 4 v 3 ml tetrahidrofurana dodamo 1 ml 2N natrijevega hidroksida in 2 ml metanola. Po popolni hidrolizi reakcijsko zmes nakisamo z 2N klorovodikovo kislino in nasitimo z natrijevim kloridom. Zmes ekstrahiramo (3-krat) z etil acetatom in združene ekstrakte posušimo z magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 80 mg spojine 5 kot svetlo rumeno olje. Spojina 5: lH NMR (CDC13); δ 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,33 (m, 3H), 2,04 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,07 (m, IH), 2,27 (m, IH), 3,86 (d, J = 16,1 Hz, IH), 3,90 (d, J = 16,1 Hz, IH), 5,04 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, IH), 6,96 (br, s, IH), 6,98 (br, s, IH), 7,23 (m, 3H), 7,31 (m, 2H).
-3737
Stopnja 5: V raztopino 80 mg spojine 5 v 1 ml Ν,Ν-dimetilformamida pri sobni temperaturi in pod nadtlakom dušikove atmosfere dodamo 80 mg (S)-spojine 6, 0,057 ml diizopropiletilamina in 137 mg HBTU. Zmes mešamo 16 ur in jo nato zmešamo z etil acetatom/heksanom v razmerju 1:1. To zmes speremo z 2N klorovodikovo kislino, nasičenim natrijevim bikarbonatom, vodo (2-krat) in končno s slanico. Dobljeno raztopino posušimo nad magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 156 mg rumenega olja. Ta material nadalje očistimo s silikagelno kromatografijo z uporabo 25 % etil acetata kot eluenta, da dobimo 109 mg spojine 7 kot brezbarvno olje. Spojina 7: (najmanj polami diastereomer): 'H-NMR (CDC13): δ 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18 (m, IH), 1,30 (m, 3H), 1,78 (m, IH), 2,02 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,14 (m, IH), 2,57 (dd, J = 15,4, 7,1 Hz, IH), 2,66 (dd, J = 15,4, 6,6 Hz, IH), 3,86 (br, s, 2H), 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,17 (m, IH), 5,42 (t, J = 7,7 Hz, IH), 5,93 (s, 2H), 6,72 (m, 2H), 6,74 (m, IH), 6,90 (m, IH), 7,11 (br, s, IH), 7,23 (m, 3H), 7,30 (m, 2H), 7,37 (d, J = 7,7 Hz, IH).
Stopnja 6: Raztopino, sestavljeno iz 109 mg spojine 7, 3 ml tetrahidrofurana, 1 ml 2N natrijevega hidroksida in 2 ml metanola, mešamo pri sobni temperaturi do popolne hidrolize. Zmes nato razredčimo z vodo in ekstrahiramo z dietil etrom. Vodno plast nakisamo z 2N klorovodikovo kislino in ekstrahiramo (3-krat) z etil acetatom. Združene ekstrakte posušimo z magnezijevim sulfatom in koncentriramo v vakuumu, da dobimo 103 mg spojine 8, 1:1 diastereoizomemo zmes kot sivo belo peno.
Diastereomemo zmes ločimo s HPLC z reverzno fazo z uporabo gradienta 30-55 % acetonitrila/vode, da dobimo spojino 9 (R,S) in spojino 10 (S,S).
Spojina 9 (najbolj polaren diastereomer): 'H NMR (CD3SOCD3): δ 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 1,76 (m, IH), 1,96 (s prekrivajoč m, 4H), 2,62 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, IH), 3,69 (d, J = 14,8 Hz, IH), 3,73 (d, J = 14,8 Hz, IH), 5,09 (m, IH), 5,47 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, IH), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,84 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,00 (d, J = 1,8 Hz, IH), 7,14-7,30 (m, 6H), 8,70 (d, J = 8,1 Hz, IH).
-3838
Spojina 10: (najmanj polaren diastereomer) NMR (CD3SOCD3): δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,98 (br, s, 3H), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,7 Hz, IH), 3,71 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,76 (d, J = 15,0 Hz, IH), 5,05 (ddd, J = 8,0, 7,7, 7,0 Hz, IH), 5,51 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,77 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,02 (d, J = 2,2 Hz, IH), 7,18 (m, IH), 7,25 (m, 4H), 7,38 (m, IH), 8,79 (d, J = 8,0 Hz, IH), 12,08 (br, s, IH).
Primer 2
Spojino 12, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il)propanojsko kislino, prikazano spodaj, sintetiziramo po postopku iz Primera 1,
razen da s spojino A, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.
Primer 3
Spojino 13,(3 S)-3 -((2R, S )-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-1 (2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(4-metilfenil)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,
-3939
razen da s spojino B, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.
Primer 4
Spojino 14, (3S)-3-((2R,S)-2-(3-benzil-5-metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)-3-(4-fluorofenil)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,
razen da s spojino 11, prikazano spodaj, zamenjamo spojino 6 iz stopnje 5.
Primer 5
Spojino 15, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metoksibenzil)-5metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, lahko dobimo po postopku iz Primera 1,
-4040
razen da moramo s 3-(4-metoksifenil)-propanoilkloridom zamenjati 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.
Primer 6
Spojino 16, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-metilbenzil)-5metil-2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, lahko dobimo po postopku iz Primera 1,
razen da moramo s 3-(4-metilfenil)-propanoil kloridom zamenjati 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.
Primer 7
Spojino 17, (3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-fluorobenzil)-5-metil2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,
-4141 razen da s 3-(4-fluorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.
Primer 8
Spojino 18, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(4-klorobenzil)-5-metil2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,
razen da s 3-(4-klorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.
Primer 9
Spojino 19, (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-il)-3-((2R,S)-2-(3-(3-klorobenzil)-5-metil2-okso-l(2H)-piridinil)heksanoilamino)propanojsko kislino, prikazano spodaj, dobimo po postopku iz Primera 1,
razen da s 3-(3-klorofenil)-propanoil kloridom zamenjamo 3-fenilpropanoil klorid iz stopnje 2.
Primer 10
-4242
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(2-tienilmetil)-limidazolidinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (20).
Stopnja ena: V raztopino spojine 6 (680 mg, 2,87 mmol) in N-terc.butoksikarbonil-Lnorlevcina (696 mg, 3,01 mmol) v DMF (14,4 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika zaporedoma dodamo N,N-diizopropiletilamin (0,52 ml, 3,0 mmol) in HBTU (1,25 g, 3,3 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato jo razredčimo z zmesjo heksani:etil acetat v razmerju 1:1 in speremo z 2N HCL, H2O, nasičeno NaHCO3, H2O (3-krat) in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 22 (1,27 g, 98 %) kot svetlo rumeno trdno snov.
Stopnja dve: V bučko, ki vsebuje 22 (1,27 g, 2,82 mmol), zatesnjeno z gumastim septumom pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo HCI (7,2 ml, 4,0 M v dioksanu, 28,8 mmol). Iglo za dušik odstranimo in zmes v zatesnjeni bučki mešamo 1 uro. Zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z nasičenim NaHCO3. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter fdtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 23 (892 mg, 90 %) kot svetlo rumeno olje.
Stopnja tri: V raztopino etanolamina (1,70 g, 27,8 mmol) in 2-tiofenkarboksaldehida (0,52 ml, 5,6 mmol) v 1,2-dikloroetanu (22 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo natrijev triacetoksi borhidrid (1,66 g, 7,8 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri sobni temperaturi preko noči, nato jo razredčimo s CH2C12 in speremo z zmesjo iz nasičenega NaHCO3 in slanice v razmerju 1:1. Vodno fazo ekstrahiramo z CH2C12 in organske faze združimo, posušimo nad MgSO4 in fdtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 24 (840 mg, 97 %) kot bledo rumeno olje.
Stopnja štiri: Raztopino aminalne spojine 24 (840 mg, 5,41 mmol) v metanolu (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi 30 minut, ohladimo na 0 °C in nato dodamo natrijev borhidrid (106 mg, 2,8 mmol). Zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo in jo nato mešamo 1 uro. Zmes pogasimo z dodajanjem vode po kapljicah, nato razredčimo
-4343 s CH2CI2 in zmesjo iz nasičenega NaHCO3 in slanice v razmerju 1:1. Vodno fazo ekstrahiramo s CH2C12 (2-krat) in organske faze združimo, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 25 (420 mg, 49 %) kot bledo rumeno viskozno olje.
Stopnja pet: Raztopino spojine 25 (420 mg, 2,67 mmol) in di-terc.butil dikarbonata (650 mg, 2,98 mmol) v CH2C12 (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika 20 minut in nato koncentriramo. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:3 s povečevanjem do razmerja 3:2, da dobimo 26 (610 mg, 88 %) kot brezbarvno viskozno olje.
Stopnja šest: V raztopino metilsulfoksida (0,49 ml, 6,9 mmol) v CH2C12 (11 ml), ohlajeno na -78 °C pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo oksalil klorid (1,7 ml, 2,0 M v CH2C12, 3,4 mmol). Dobljeno zmes mešamo pri -78 °C 15 minut in nato dodamo s kanilo raztopino spojine 26 (590 mg, 2,3 mmol) v CH2C12 (10 ml) istočasno z izpiranjem s CH2C12 (5 ml). Zmes mešamo pri -78 °C 30 minut, dodamo trietilamin (0,96 ml, 6,9 mmol) in zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z nasičenim NaHCO. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 27 (630 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja sedem: V raztopino spojine 27 (102 mg, 0,40 mmol) in 23 (140 mg, 0,40 mmol) v 1,2-dikloroetanu (4 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo natrijev triacetoksiborhidrid (119 mg, 0,56 mmol). Dobljeno zmes mešamo 2 uri, nato jo razredčimo z etil acetatom in speremo z nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 28 (232 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja osem: V bučko, ki vsebuje 28 (232 mg surovega materiala, 0,40 mmol teoretično iz prejšnje stopnje) zatesnjeno z gumastim septumom pri sobni temperaturi
-4444 pod atmosfero suhega dušika, dodamo z injekcijsko iglo HCI (1,95 ml, 4,0M v dioksanu, 7,8 mmol). Iglo za dušik odstranimo in zmes v zatesnjeni bučki mešamo 15 minut. Zmes razredčimo s CH2C12 in speremo z zmesjo iz nasičenega NaHCO3 in slanice v razmerju 1:1. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 29 (180 mg) kot svetlo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja devet: V raztopino spojine 29 (180 mg surovega materiala, 0,40 mmol teoretično iz prejšnje stopnje) v 1,2-dikloroetanu (3,7 ml) pri sobni temperaturi pod atmosfero suhega dušika dodamo karbonildiimidazol (66 mg, 0,41 mmol). Zmes segrejemo na 50 °C (temperatura oljne kopeli) za 1 uro in jo nato koncentriramo. Ostanek prevzamemo v etilacetatu in speremo z 2N HCI, H2O, nasičenim NaHCO3 in slanico. Organsko fazo posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek filtriramo skozi silikagel z eluiranjem s heksani:etil acetat v razmerju 3:2 s povečevanjem do razmerja 1:1, da dobimo 30 (114 mg, 55 % za 3 stopnje) kot brezbarvno olje.
Stopnja deset: V raztopino spojine 30 (114 mg, 0,22 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) in metanol (dovolj, da dobimo bistro raztopino, približno 2 ml). Dobljeno zmes mešamo 15 minut, nato jo razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etrom. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 20 (111 mg, 100 %) kot belo peno. 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,48 (m, IH), 1,64 (m, IH), 2,61 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,70 (dd, J = 15,8, 8,0 Hz, IH), 3,20 (m, 3H), 3,50 (m, IH), 4,27 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, IH), 4,38 (d, J = 15,6 Hz, IH), 4,54 (d, J = 15,6 Hz, IH), 5,08 (ddd, J = 8,1, 8,0, 7,0 Hz, IH), 5,91 (s, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, IH), 6,88 (d, J = 1,5 Hz, IH), 6,99 (m, 2H), 7,43 (dd, J - 4,4, 1,8 Hz, IH), 8,43 (d, J - 8,1 Hz, IH).
-4545
Sintetične postopke, podobne tistim, opisanim zgoraj, lahko uporabimo, da dobimo spojine, kot so: (3S)-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil) tetrahidro-1 (2H)-pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina, (3 S)-3-( 1,3benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-4-(2-tienil)-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-l((2H)pirimidinil)heksanoil)amino)propanojska kislina in (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil)-l,3-diazepan-l-il)heksanoil)amino)propanojska kislina.
Primer 11
Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol- 5-il)-3 -({(2 S)-2- [2-okso-3 -(fenilkarbonil)-1 (2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (31).
Stopnja ena: Raztopino spojine 23 (541 mg, 1,54 mmol) in etil benzoilacetata (0,53 ml, 3,09 mmol) v toluenu (15 ml) segrevamo ob refluksu 2 uri. Dobljeno zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek prekristaliziramo iz heksani/CH2Cl2, da dobimo spojino 32 (310 mg, 40 %) kot bledo rumeno trdno snov.
Stopnja dve: V suspenzijo spojine 32 (851 mg, 1,71 mmol) v etanolu (absolutni, 6,8 ml) in ledoctu (0,34 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom dodamo 3(dimetilamino)akrolein (1,02 ml, 10,2 mmol) z injekcijsko iglo. Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu preko noči, ohladimo na sobno temperaturo in razredčimo z etil acetatom. To zmes speremo s HCI (2N, dvakrat) in slanico. Organsko fazo posušimo
-4646 nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksanketil acetat v razmerju 3:2, da dobimo 33 (476 mg, 52 %) kot svetlo rumeno olje.
Stopnja tri: V raztopino spojine 33 (115 mg, 0,22 mmol) v THF (6 ml) pri sobni temperaturi dodamo vodni NaOH (2N, 2 ml) in metanol (4 ml). Dobljeno raztopino mešamo 15 minut, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z Et2O. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenilkarbonil)-l(2H)piridinil] heksanoil}amino)propanojsko kisino (31, 100 mg, 92 %) kot bledo rumeno peno. ’H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (m, 2H), 1,25 (m, 2H), 1,80 (m, IH), 1,93 (m, IH), 2,61 (dd, J = 15,8, 6,8 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 5,09 (m, IH), 5,49 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,24 (t, J - 7,0 Hz, IH), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, IH), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,62 (m, IH), 7,70 (m, 3H), 7,97 (dd, J = 7,0, 2,2 Hz, IH), 8,87 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,11 (br, s, IH).
Primer 12
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]heksanoil}amino)propanojske kisline (34).
-4747
Stopnja ena: V raztopino spojine 33 (88 mg, 0,17 mmol) v etanolu (absolutni, 4 ml) pri sobni temperaturi dodamo NaBH4 (12,5 mg, 0,33 mmol). Dobljeno zmes mešamo 20 minut in jo nato pogasimo s HCI (2N, 2 ml). Dobljeno zmes razredčimo z vodo in etil acetatom in organsko plast speremo z nasičenim vodnim NaHCO3 in slanico. Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 35 (85 mg, 96 %) kot bledo rumeno olje. Ta material uporabimo brez čiščenja.
Stopnja dve: V raztopino spojine 35 (85 mg, 0,16 mmol) v etil acetatu (4 ml) pri sobni temperaturi pod dušikom dodamo Pd/C (10 % osnove suhe mase, Degussa tip El01 NE/W, ~50 % vsebnost vode, 36 mmol). Atmosfero nadomestimo z vodikom (5-krat izmenjava med vakuumom in vodikom iz balona) in zmes temeljito mešamo 1,5 ure. Zmes filtiriramo skozi celite in filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksanketil acetatom v razmerju 7:3, da dobimo 36 (32 mg, 39 %) kot brezbarvno olje.
Stopnja tri: V raztopino spojine 36 (32 mg, 0,062 mmol) v THF (3 ml) pri sobni temperaturi dodamo vodni NaOH (2N, 1 ml) in metanol (2 ml). Dobljeno raztopino mešamo 15 minut, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z Et2O. Vodno fazo nakisamo s HCI (2N) in ekstrahiramo z etil acetatom. Etil acetatno plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek prevzamemo v acetonitrilu (3 ml) in vodi (7 ml) in zmes liofiliziramo, da dobimo (3 S)-3 -(1 ,3-benzodioksol- 5 -il)-3 -({(2 S)-2 - [2-okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil] heksanoil}amino)propanojsko kislino (34, 31 mg, 100 %) kot bel prašek. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,76 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (m, 2H), 1,22 (m, 2H), 1,70 (m, IH), 1,87 (m, IH), 2,60 (dd, J = 15,8, 7,0 Hz, IH), 2,68 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, IH), 3,72 (d, J = 15,0 Hz, IH), 3,77 (d, J = 15,0 Hz, IH), 5,06 (m, IH), 5,54 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,16 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, IH), 6,83
-4848 (d, J = 8,1 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,13 (m, IH), 7,18 (m, IH), 7,26 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, IH), 8,83 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,11 (br, s, IH).
Primer 13
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]cikloheksil}karbonil)amino]propanojske kisline.
Stopnja ena: V raztopino 3-benzilpiridina (1,65 g, 9,77 mmol) v acetonu (3,5 ml) dodamo l-kloro-2,4-dinitrobenzen (2,00 g, 9,56 mmol) in zmes mešamo ob refluksu preko noči. Zmes ohladimo na sobno temperaturo, razredčimo z acetonom in topilo dekantiramo od oborine. Surovo trdno snov speremo z acetonom (2-krat) in dietiletrom (1-krat) in vsakokrat dekantiramo, da dobimo 37 (3,57 g, 100 %) kot sivo trdno snov.
Stopnja dve: V raztopino 1 -amino- 1-hidroksimetilcikloheksana (0,45 g, 3,5 mmol) v n-butanolu (8,75 ml) dodamo trdni N-(2,4-dinitrofenil)-3-benzilpiridinijev klorid (37, 1,23 g, 3,3 mmol). Dobljeno raztopino segrevamo ob refluksu 2,5 dni pod atmosfero dušika. Zmes ohladimo, razredčimo z vodo in filtriramo. Filtrat naalkalimo s koncentriranim NH4OH (2 ml) in ekstrahiramo z etil acetatom. Vodno plast koncentriramo do suhega, da dobimo 38 (0,56 g) kot rumeno olje, ki ga uporabimo brez nadaljnjega čiščenja.
Stopnja tri: V raztopino surovega 38 (0,56 g, 3,5 mmol teoretično) v vodi (10 ml) dodamo po kapljicah preko dodatnega lija raztopino kalijevega železovega(III)cianida (3,3 g, 10 mmol) v vodi (15 ml) v 30 minutah pri 0 °C. Nato dodamo raztopino KOH (0,76 g, 13,5 mmol) v vodi (5 ml) v 30 minutah. Dodamo toluen (10 ml) in raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C. Plasti ločimo in vodno ponovno ekstrahiramo s toluenom. Združene ekstrakte posušimo nad Na2SO4 in filtiramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:13, da dobimo 39 (20 mg, 1,9 %, dve stopnji).
-4949
Stopnja štiri: V suspenzijo spojine 39 (20 mg, 0,068 mmol) v vodnem KOH (1 M, 0,70 ml) dodamo kalijev persulfat (0,073 g, 0,270 mmol) in rutenijev (III) klorid (1 mg, katalitičen) in THF (0,25 ml). Zmes mešamo 1 uro in ekstrahiramo z diklorometanom. Vodno plast nakisamo in ekstrahiramo z etil acetatom (3-krat). Etil acetatne ekstrakte združimo, posušimo nad MgSO4 in filtiramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 40 (0,0148 g, 70 %) kot rumeno rjavo trdno snov.
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)piridinil]cikloheksil}karbonil)amino]propanojsko kislino pripravimo iz 40 po postopkih, opisanih v Primeru 1. ’H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 1,40 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,67 (d, J = 15,2 Hz, IH), 3,72 (d, J = 15,2 Hz, IH), 5,12 (m, IH), 5,95 (m, 2H), 6,19 (t, J = 7,0 Hz, IH), 6,74 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, IH), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,90 (d, J = 1,4 Hz, IH), 7,10 (d, J = 5,8 Hz, IH), 7,20 (m, 5H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, IH), 7,66 (dd, J - 7,7, 1,8 Hz, IH).
Primer 14
Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -( { 2- [2-okso-5-(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil] heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja ena: V zmes spojine 41 (pripravljeno po postopkih, opisanih v Primeru 13, 1,75 g surovega oranžnega olja, 5,0 mmol teoretično) v vodi (25 ml) pri 0 °C dodamo po kapljicah preko dodatnega lija raztopino kalijevega železovega (Ill)cianida (4,7 g, 14 mmol) v vodi (22 ml) v 30 minutah. Nato dodamo raztopino KOH (1,1 g, 19 mmol) v vodi (7 ml) v 30 minutah. Dodamo toluen (15 ml) in raztopino mešamo 1 uro pri 0 °C. Plasti ločimo in vodno ekstrahiramo ponovno s toluenom. Združene ekstrakte posušimo nad Na2SO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pod znižanim tlakom. Ostanek kromatografiramo na silikagelu z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 7:13, da dobimo 42 (glavni produkt, 0,36 g, 29 %) in 43 (manjši produkt, 0,10 g, 7,0%).
-5050 (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5 - il) - 3 -({2- [2-okso-5 -(fenilmetil)-1 (2H)-pir i dinil] heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 42 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 13. *H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ: 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,00 (m, 2H), 1,20 (m, 2H), 1,75 (m, IH), 1,88 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 5,08 (m, IH), 5,49 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, IH), 5,98 (s, 2H), 6,32 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,77 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, IH), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, IH), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, IH), 7,20 (m, 4H), 7,28 (m, 4H), 7,61 (d, J = 2,6 Hz, IH), 8,81 (d, J = 8,1 Hz, IH), 12,10 (br, s, IH).
Primer 15
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3-(fenilmetil)4-(2-tiofenilmetil)tetrahidro-l(2H)-pirazinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja 1: V raztopino metil estra fenilalanina (2,32 g, 12,9 mmol) v DCE (50 ml) pri sobni temperaturi dodamo 2-tiofenkarboksaldehid (1,2 ml, 12,9 mmol) in NaBH (OAc)3 (4,11 g, 19,4 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, razredčimo s CH2C12 (300 ml) in speremo z vodo (300 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksanketil acetatom v razmerju 9:1, da dobimo 44 (2,78 g, 78 %).
Stopnja 2: V raztopino spojine 44 (1,50 g, 5,45 mmol) v metanolu (10 ml), tetrahidrofuranu (10 ml) in vodi (10 ml) dodamo natrijev hidroksid (880 mg, 21,8 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 48 ur. Zmes koncentriramo pri znižanem tlaku do vodne raztopine in nato liofiliziramo, da dobimo 45 (1,42 g).
Stopnja 3: V raztopino spojine 45 (500 mg, 1,91 mmol) in hidroklorida norlevcin metil estra (382 mg, 2,10 mmol) v DMF (10 ml) pri sobni temperaturi dodamo l-[3(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (401 mg, 2,10 mmol), 1hidroksibenzotriazol (238 mg, 2,10 mmol) in 4-metilmorfolin (0,23 ml, 2,10 mmol).
-5151
Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur in nato zmes prevzamemo v etil acetatu (200 ml) in speremo z vodo (2-krat, 200 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 9:1, da dobimo 46 (422 mg, 57 %).
Stopnja 4: V raztopino spojine 46 (415 mg, 1,07 mmol), DCE (10 ml) in trietilamina (0,15 ml, 1,07 mmol) pri 0 °C dodamo bromoacetil bromid (0,090 ml, 1,07 mmol), in reakcijsko zmes segrejemo na sobno temperaturo ter mešamo 24 ur. Zmes prevzamemo v CH2CI2 (150 ml) in speremo z vodo (150 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1, da dobimo 47 (381 mg, 70 %).
Stopnja 5: V raztopino spojine 47 (375 mg, 0,74 mmol) v THF (8 ml) dodamo Cs2CO3 (360 mg, 1,10 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 4 ure. Zmes prevzamemo v etil acetatu (150 ml) in speremo z vodo (150 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1, da dobimo 48 (145,0 mg, 46 %).
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[(3S)-2,5-diokso-3-(fenilmetil)-4-(2tiofenilmetil)tetrahidro-l(2H)-pirazinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 48, po postopkih, opisanih v Primeru 1. MS: izrač.: (M - H)' = 604,2 m/z; ugot.: (M - H)' = 604,4 m/z.
Primer 16
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lHbenzimidazol-1 - i 1] acetil} amino)propanoj ske kisline.
-5252
Stopnja ena: Zmes l-fluoro-2-nitrobenzena (0,50 g, 3,54 mmol), benzilamina (0,38 g, 3,54 mmol) in K2CO3 (0,98 g, 7,08 mmol) v DMF (10 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Zmes nato razdelimo med EtOAc in vodo. Organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo do suhega, da dobimo 49 (0,79 g, 98 %) kot oranžno trdno snov.
Stopnja dve: V raztopino spojine 49 (0,79 g, 3,5 mmol) v etanolu (7,0 ml) in ocetni kisini (7,0 ml) pri sobni temperaturi dodamo Fe-prašek (2,44 g, 34,6 mmol) in suspenzijo temeljito mešamo pri 40 °C, dokler s tankoplastno kromatografijo ne zaznamo popolne porabe 49. Zmes filtriramo skozi Celite z izpiranjem s kloroformom. Filtrat razredčimo z nasičenim natrijevim bikarbonatom in kloroformsko plast posušimo nad Na2SO4 ter filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s kromatografijo na silikagelu (heksani:etil acetat v razmerju 4:1 s povečevanjem do razmerja 1:1), da dobimo spojino 50 (0,35 g, 50 %).
Stopnja tri: Raztopino spojine 50 (0,25 g, 1,26 mmol) in CDI (0,22 g, 1,4 mmol) v CH2C12 (12 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči. Zmes razredčimo z EtOAc in speremo z IN HCI (3-krat) in slanico. Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 51 (0,23 g, 82 %) kot rjavo trdno snov.
Stopnja štiri: V raztopino spojine 51 (0,19 g, 0,85 mmol) v brezvodnem DMF (5 ml) pri 0 °C dodamo NaH (60 % disperzija v mineralnem olju, 0,044 g, 1,1 mmol). Zmes mešamo pri 0 °C 10 minut pred dodatkom etil bromoacetata (0,21 g, 0,13 mmol). Zmes po mešanju pri sobni temperaturi preko noči zlijemo v zmes iz ledu in vode in ekstrahiramo z EtOAc (2-krat). Organsko plast speremo z vodo in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo 52 (0,25 g, 95 %) kot rjavo trdno snov.
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lHbenzimidazol-l-il]acetil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 52 po postopkih,
-5353 opisanih v Primeru 1. *H NMR (400 MHz, CD3COCD3): δ 2,79 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,31 (m, IH), 5,90 (s, 2H), 6,92 (m, 7H), 7,25 (m, 5H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, IH), 10,79 (br, S, IH).
Primer 17
Sinteza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol-5-il)-3 -( {2- [5,5-dimetil-2,4-diokso-3 -(fenilmetil)tetrahidro- lH-imidazol- l-il]heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja ena: V raztopino 5,5-dimetilhidantoina (2,00 g, 15,6 mmol) v DMF (30 ml) pri sobni temperaturi dodamo K2CO3 (6,5 g, 47 mmol) in benzil klorid (2,20 ml, 18,7 mmol). Dobljeno zmes mešamo preko noči, razredčimo z vodo in ekstrahiramo z etil acetatom. Organsko plast speremo s slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 6:1 s povečevanjem do razmerja 3:1, da dobimo 53 (3,21 g, 94 %).
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[5,5-dimetil-2,4-diokso-3-(fenilmetil)tetrahidro-lH-imidazol-l-il]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 53 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. Tal.: 53-55 °C.
Primer 18
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-l-(fenilmetil)-l,4dihidro-3(2H)-kinazolinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja ena: V raztopino antranilne kisline (450 mg, 3,30 mmol) in hidroklorida norlevcin metil estra (500 mg, 2,75 mmol) v dimetilformamidu (10 ml) pri sobni temperaturi dodamo l-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilkarbodiimid hidroklorid (640 mg, 3,30 mmol), 1-hidroksibenzo triazol (450 mg, 3,30 mmol) in 4-metilmorfolin (610 mg, 5,50 mmol). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 24 ur, nato pa zmes
-5454 prevzamemo v etil acetatu (200 ml) in speremo z vodo (2-krat 200 ml). Organsko plast posušimo nad MgSO4 in filtriramo ter filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo z eluiranjem s heksani:etil acetatom v razmerju 4:1 s povečevanjem do razmerja 1:1, da dobimo 54 (860 mg, 99 %).
Stopnja dve: V raztopino spojine 54 (0,86 g, 3,26 mmol) in CDI (0,79 g, 4,89 mmol) v brezvodnem C1CH2CH2C1 (30 ml) segrevamo pri 85 °C preko noči. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in koncentriramo ter ostanek prevzamemo v EtOAc. Organsko plast speremo z IN HCI (3-krat) in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat nato koncentriramo pod znižanim tlakom in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo (heksani:EtOAc 5:1 s povečevanjem do 1:1), da dobimo 55 kot belo trdno snov (0,67 g, 71 %).
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2,4-diokso-l-(fenilmetil)-l,4-dihidro3(2H)-kinazolinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 55 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,1-1,6 (m, 4H), 2,03 (m, IH), 2,20 (m, IH), 2,63 (m, 2H), 5,20 (m, 2H), 5,35 (m, IH), 5,47 (m, IH), 5,91 (d, J = 11,0 Hz, IH), 5,96 (d, J = 3,3 Hz, IH), 6,64-6,87 (m, 3H), 7,30 (m, 6H), 7,68 (m, IH), 8,14 (m, 2H), 12,09 (br, s, IH).
Primer 19
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3-metil-6-okso-5-(fenilmetil)-l(6H)piridaziniljheksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja ena: V zmes dihidropiridazinona (2,50 g, 19,21 mmol) v EtOH (6 ml) pri sobni temperaturi, dodamo benzaldehid (2,04 g, 19,21 mmol) in trdni KOH (1,3 g, 23,05 mmol). To zmes segrevamo pri 85 °C preko noči, ohladimo na sobno temperaturo in zlijemo v zmes ledu in vode. Dobljeno zmes nakisamo na pH = 4 s koncentrirano HCI in oborino zberemo s filtracijo z izpiranjem z vodo. Dobljeno trdno snov nato posušimo v vakuumu, da dobimo 56 (3,6 g, 85 %).
-5555 (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3-metil-6-okso-5-(fenilmetil)-l(6H)piridazinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo iz 56 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. ’H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,80 (m, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 5,06 (m, IH), 5,26 (m, IH), 5,97 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,81 (m, 3H), 6,98 (s, IH), 7,27 (m, 5H), 8,27 (m, IH), 12,14 (br. S, IH).
Primer 20
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro1 (2H)-kinazolinil]heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja 1: Raztopino 2-nitrobenzilbromida (0,50 g, 2,31 mmol) in benzilamina (0,49 g, 4,62 mmol) v THF (5 ml) mešamo pri sobni temperaturi preko noči in jo nato razredčimo z EtOAc. Organsko plast speremo z IN NaOH (dvakrat) in slanico, posušimo nad MgSO4 in filtriramo. Filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku in ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo (heksani:EtOAc 3:1 s povečevanjem do 1:1), da dobimo 57 (0,5 g, 89 %) kot olje.
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro-l(2H)kinazolinil]heksanoil}amino)propanojsko kislino pripravimo s 57 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. lH NMR (400 MHz, CD3SO2CD3): δ 0,78 (m, 3H), 1,21 (m, 4H), 1,88 (m, IH), 2,14 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,43 (m, IH), 4,80 (m, IH), 5,03 (m, IH), 5,18 (m, IH), 5,92 (d, J = 4,0 Hz, IH), 5,97 (s, IH), 6,70 (m, 2H), 6,80 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 8,20 (m, IH), 12,09 (br, s, IH).
-5656
Primer 21
Sinteza (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)kinoksalinil] heksanoil}amino)propanojske kisline.
Stopnja ena: V raztopino 1,2-fenilendiamina (2,64 g, 14,4 mmol) in fenilpiruvične kisline (2,00 g, 12,2 mmol) v etanolu (absolutni, 20 ml) dodamo raztopino 2merkaptoetanola (1,6 ml) v 2N HCI (18,3 ml). Dobljeno zmes segrevamo ob refluksu 2 uri, nato jo pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo in filtriramo z izpiranjem oborine z etanolom (dvakrat). Oborino posušimo v vakuumu, da dobimo 58 (1,88 g, 65 %) kot belo trdno snov.
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2-okso-3-(fenilmetil)-l(2H)kinoksalinil]heksanoilamino)propanojsko kislino pripravimo iz 58 po postopkih, opisanih v Primerih 1 in 16. MS: izrač.: (M - H)' = 540,21; ugot.: (M - H)' = 540,21.
Primer 22
Sposobnost spojin v smislu izuma, da inhibirajo vezavo, je določena po postopku, pri katerem 26-aminokislinski peptid, ki vsebuje CS1 sekvenco fibronektina z Nterminalnim Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) pripojimo na ovalbumin, aktiviran z maleimidom. Bovini serumski albumin (BSA) in ovalbumin, konjugiran s CS1, zasadimo na polistirenske ploščice s 96 vdolbinami pri 0,5 pg/ml v TBS (50 mM Tris, pH 7,5; 150 mM NaCI) pri 4 °C za 16 ur. Ploščice speremo trikrat s TBS in blokiramo s TBS, ki vsebuje 3 % BSA, pri sobni temperaturi 4 ure. Blokirane ploščice speremo 3-krat v vezavnem pufru (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) pred preizkusom. Celice Ramos, fluorescenčno označene s kalceinom AM, resuspendiramo v vezavnem pufru (10 celic/ml) in razredčimo 1:2 z enakim pufrom s spojino ali brez nje. Celice damo takoj v vdolbine (2,5 χ 105 celic/vdolbino) in inkubiramo 30 minut pri 37 °C. Po treh izpiranjih z vezavnim pufrom adherentne celice liziramo in jih kvantitativno določimo s fluorometrom. Rezultati so prikazani v tabelah 1, 2 in 3. IC50 je definiran kot doza, kije potrebna, da dobimo 50 % inhibicijo.
-5757
MS v tabeli 3 pomeni masno spektrometrijo, nd v tabelah pomeni ni določen. A v tabeli 2 pomeni inhibicijo, odstotek inhibicije pa označuje inhibicijo celične adhezije, kadar je spojina zajeta v preizkus pri koncentraciji 100 pm. Čim nižja je IC5o-vrednost in čim večji je odstotek inhibicije, tem bolj učinkovita je spojina pri preprečevanju celične adhezije.
-5858
Tabela 1
Spojina št. IC50 (nM) Mas. spektr. podatki (m/z)
8 7 izrač.: (M-H)' = 503,22 ugot.: (M-H)' = 503,24
9 2000 izrač.: (M-H) = 503,22 ugot.: (M-H)' = 503,24
10 3 izrač.: (M-H)' = 503,22 ugot.: (M-H)' = 503,22
12 40 izrač.: (M-H) = 501,24 ugot.: (M-H)'= 501,27
13 70 izrač.: (M-H)' = 473,24 ugot.: (M-H)' = 473,26
14 150 izrač.: (M-H)'= 477,22 ugot.: (M-H)' = 477,25
15 30 izrač.: (M+H)+= 535,25 ugot.: (M+H)+= 535,00
16 35 izrač.: (M+H)+ = 519,25 ugot.: (M+H)+ = 519,18
17 60 izrač.: (M-H)'= 521,21 ugot.: (M-H)'= 521,22
19 6 izrač.: (M-H)' = 537,18 ugot.: (M-H)'= 537,22
-5959
Tabela 2
Spojina ic50 (μΜ) % A Mas. spektr. podatki (m/z)
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2- okso-3-(2-tienilmetil)-1 -imidazolidinil] heksanoil }-amino)propanoj ska kislina, 20 0,15 100 izrač.: (M-H)' = 486,37 ugot.: (M-H)' = 486,20
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2- okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-1 (2H)pirimidinil)heksanoil)amino)propanoj ska kislina 0,005 100 izrač.: (M-H)' = 500,18 ugot.: (M-H)' = 500,22
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2- okso-4-(2-tienil)-3-(2-tienilmetil)tetrahidro1 (2H)pirimidinil)heksanoil)amino)propanoj ska kislina 0,05 100 izrač.: (M-H)' = 582,17 ugot.: (M-H)' = 582,21
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2- okso-3-(2-tienilmetil)-1,3-diazepan-1- il)heksanoil} amino)propanoj ska kislina nd nd nd
-6060
Tabela 3
Spojina Mas. spektr. podatki (m/z) IC50 (μΜ)
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2- [2,5-diokso-1 -(2-tiofenilmetil)-1,2,3,5- tetrahidro-4H-1,4-benzodiazepin-4- iljheksanoil} amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 576,18 ugot.: (M-H)' = 576,18 1,5
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol- 5 -il)-3 -({(2S)-2- [(3S)-2,5-diokso-3-(fenilmetil)-4-(2- tiofenilmetil)tetrahidro-1 (2H)piraziniljheksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 604,21 ugot.: (M-H) = 604,24 6
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3- (feniloksi)fenil]acetil}amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 418.11 ugot.: (M-H)' = 418.12 >100
(3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 - [(2-tiofenilmetil)amino] -1 (2H)piridiniljheksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 510,17 ugot.: (M-H)' = 510,21 1,3
(3 S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-2,3-dihidro-1H- benzimidazol-1 -il]acetil}amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 472,15 ugot.: (M-H)' = 472,18 0,2
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lH- benzimidazol-1 -iljheksanoil} amino) propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 528.21 ugot.: (M-H)' = 528.22 0,07
-6161
(3S)-3-(l ,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-1 (2H)piridinil]butanoil} amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 461.17 ugot.: (M-H) = 461.18 0,03
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2- okso-3-(fenilkarbonil)-1 (2H)piridinil] heksanoil}amino)propanojska kislina, 31 izrač.: (M-H)' = 503,18 ugot.: (M-H)' = 503,18 0,55
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)p ir idinil] acetil} amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 433,14 ugot.: (M-H)' = 433,16 0,45
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-[({l-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)piridinil] cikloheksil} karbonil)aminoj propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 501,20 ugot.: (M-H)‘ = 501,24 50
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2-[2okso-3-(fenilmetil)-1 (2H)piridinil]heksanoil} amino)propanojska kislina, 34 izrač.: (M-H)' = 489,20 ugot.: (M-H)' = 489,20 0,004
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-2,3-dihidro-lH-imidazol- 1 -iljheksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 478,20 ugot.: (M-H)' = 478,23 0,06
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({(2S)-2- [2,4-diokso-1 -(fenilmetil)-1,4-dihidro-3(2H)- kinazoliniljheksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 556.21 ugot.: (M-H)' = 556.22 0,1
-6262
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3-[(2- klorofenil)metil] -5 -metil-2-okso- 1 (2H)piridinil]heksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač: (M-H)' = 537,18 ugot.: (M-H)' = 537,22 0,01
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[5,5- dimetil-2,4-diokso-3-(fenilmetil)tetrahidro- 1 H-imidazol-1 -iljheksanoil} amino) propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 522,22 ugot.: (M-H)' = 522,22 20
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2okso-5-(fenilmetil)-1 (2H)-piridinil] heksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 489.20 ugot.: (M-H)' = 489.21 0,04
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-1 (2H)-kinoksalinil] heksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)’ = 540,21 ugot.: (M-H)' = 540,21 100
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3 -(fenilmetil)-1 (2H)-p iridini 1] pentanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 475.18 ugot.: (M-H)' = 475.19 0,06
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[3- metil-6-okso-5-(fenilmetil)-1 (6H)- piridazinil]heksanoil}amino)propanojska kislina izrač.: (M-H)' = 504,21 ugot.: (M-H)' = 504,24 0,06
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- okso-3-(fenilmetil)-3,4-dihidro-1 (2H)- kinazolinil]heksanoil} amino)propanoj ska kislina izrač.: (M-H)' = 542,23 ugot.: (M-H)' = 542,26 0,4
-6363
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-({2-[2- izrač.: (M-H)‘ = 2
okso-3-(fenilmetil)-1 (2H)- 539,22
kinolinil]heksanoil}amino)propanojska ugot.: (M-H)' =
kislina 539,22
-646lj
Vse citirane reference so vključene tukaj kot referenca.
Predloženi izum je ponazorjen s predhodnim opisom in Primeri. Predhodni opis je namenjen kot neomejujoča ponazoritev, ker bodo strokovnjakom postale očitne mnoge variante v zvezi z njim. Mišljeno je, da so vse take variante v obsegu in smislu priloženih zahtevkov zajete s tem.
Možno je narediti spremembe pri sestavi, izvajanju in pripravi postopka v smislu predloženega izuma, opisanega tukaj, ne da bi se oddaljili od koncepta in obsega izuma, kot je definiran v naslednjih zahtevkih.
-6565-
SEZNAM SEKVENC (1) SPLOŠNA INFORMACIJA (OMISSIS) (2) INFORMACIJA ZA SEQ ID NO: 1:
(i) ZNAČILNOSTI SEKVENCE:
(A) DOLŽINA: 26 aminokislin (B) TIP: aminokislina (C) VERIŽNOST: enojna (D) TOPOLOGIJA: linearna (ii) TIP MOLEKULE: protein (xi) OPIS SEKVENCE: SEQ ID NO:1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 15 10 15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr 20 25

Claims (11)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojina s strukturo kjer krog Q pomeni enega ali več obročev, q je celo število od 0 do 6
    M je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C(R9)(R10)- in -(CH2)U-, kjer je u celo število od 0 do 3
    J je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo-0-,-S-in-NR T je izbran iz skupine, ki jo sestavljata -C(0)- in -(CH2)b, kjer je b celo število od O do 3
    L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -0-, -NR -, -S- in -(CH2)V, kjer je v celo število O ali 1
    X je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo -C02B, -PO3H2, -SO3H, -SO2NH2,
    -SO2NHCOR14, -OPO3H2, -C(O)NHC(O)R15, -C(O)NHSO2R16, tetrazolil, oksazolil in hidroksil in
    B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 in R16 so pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Ci-C3alkil)-C(O)(Ci-C3alkil), -NHC(O)NH(C1-C3alkil),-NHC(O)N(C1-C3alkil)C(O)-NH(CrC3alkil), -Ci-C3alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C3alkil)amino, -C(0)0(Ci-C3)alkil, -C(O)NH-(C,-C3)alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, C(O)N(Ci-C3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid,
    -676Ί cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(Ci-C3alkil), -SO3-(CiC3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil), kjer so B, R1, R4, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 in R16 nesubstituirani ali substituirani vsaj z eno skupino, ki daje elektrone ali odvzema elektrone, pri čemer, kadar je L -NR13-, lahko R4 in R13, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R6 in R8, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri Čemer lahko R9 in R10, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje krog Q arilni, cikloalkilni, biarilni ali heterociklilni obroč.
  3. 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
    kjer je Y pri vsakem pojavljanju neodvisno izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O), N, CR7, C(R2)(R3), NR5, CH, O in S, m je celo število od 2 do 5
    T je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo C(O) in (CH2)b, kjer je b celo število od
    -6868
    O do 3
    L je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo O, NR13, S in (CH2)n, kjer je n celo število 0 ali 1 in
    B, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 in R13 so neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi,-N(Ci-C3alkil)-C(O)(Ci-C3alkil),-NHC(O)NH(Ci-C3alkil), -NHC(O)N(CrC3alkil)C(O)-NH(Ci-C3alkil), -Ci-C3alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C3alkil)amino, -C(O)O-(C,-C3alkil), -C(O)NH-(CrC3)alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(CrC3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(Ci-C3alkil), -SO3-(CrC3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil), pri čemer, kadar je L -NR13-, lahko R4 in R13, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R6 in R8, vzeta skupaj, tvorita obroč in pri čemer lahko R9 in R10, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  4. 5. Spojina po zahtevku 4, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
  5. 6. Spojina s strukturo
    -6969 kjer je krog Q obroč, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo q je celo število od nič do 4,
    B, R1, R5, R6, R8, R9, R10 in R11 so vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, halogen, hidroksil, alkil, alkenil, alkinil, alkoksi, alkenoksi, alkinoksi, tioalkoksi, hidroksialkil, alifatski acil, -CF3, nitro, amino, ciano, karboksi, -N(Ci-C3alkil)-C(O)(Ci-C3alkil),-NHC(O)NH(Ci-C3alkil),
    -NHC(O)N(Ci-C3alkil)C(O)-NH(Ci-C3alkil), -Ci-C3alkilamino, alkenilamino, alkinilamino, di(Ci-C3alkil)amino, -C(O)O-(Ci-C3alkil), -C(O)NH-(Ci-C3)alkil, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(CrC3alkil)2, haloalkil, alkoksialkoksi, karboksaldehid, karboksamid, cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, cikloalkilalkil, aril, aroil, ariloksi, arilamino, biaril, tioaril, diarilamino, heterociklil, alkilaril, aralkenil, aralkil, alkilheterociklil, heterociklilalkil, sulfonil, -SO2-(Ci-C3alkil), -SO3-(Ci-C3alkil), sulfonamido, ariloksialkil, karboksil, karbamat in -C(O)NH(benzil),
    A β pri čemer lahko R in R , vzeta skupaj, tvorita obroč
    -7070 in pri čemer lahko R9 in R10, vzeta skupaj, tvorita obroč, ali njena farmacevtsko sprejemljiva sol.
  6. 7. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
  7. 8. Spojina po zahtevku 6, označena s tem, da so R6, R8, R9, R10 in R11 vsak neodvisno izbrani iz skupine, ki jo sestavljata vodik in alkil, in sta R1 in R5 pri vsakem pojavljanju neodvisno izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo vodik, 2-tienilmetil, benzil in metil.
  8. 9. Spojina, označena s tem, da je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo (3S)-(1,3benzodioksol-5-il)-3-(((2S)-2-(2-okso-3-(2-tienilmetil)tetrahidro-l(2H)pirimidinil)heksanoil)amino) propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3((2R, S)-2-(3 -benzil-5 -metil-2-okso-1 (2H)piridinil)heksanoilamino)propanoj ska kislina, (3 S)-3 -(1,3 -benzodioksol- 5 - i 1)-3 ((2R,S)-2-(3-(3-klorobenzil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoilamino)propanojska kislina, (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-il)-3-(((2S)2-(2-okso-3-(fenilmetil)-l-(2H)-piridinil)heksanoil)amino)propanojska kislina, (3S)-3(l,3-benzodioksol-5-il)-3-((2-(3-klorofenil)metil)-5-metil-2-okso-l(2H)piridinil)heksanoil)amino)propanojska kislina in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
  9. 10. Spojina po zahtevku 9, označena s tem, daje derivat le-te, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo estri, karbamati, aminali, amidi, optični izomeri in predzdravila.
  10. 11. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega spojino po zahtevku 1 v farmacevtsko sprejemljivem nosilcu.
  11. 12. Uporaba spojine po zahtevku 1 za pripravo zdravila za selektivno inhibiranje vezave a4pi-integrina pri sesalcu.
SI200020020A 1999-05-07 2000-05-05 Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje SI20876B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13296799P 1999-05-07 1999-05-07
US17044199P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/US2000/012464 WO2000068188A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20876A true SI20876A (sl) 2002-10-31
SI20876B SI20876B (sl) 2009-08-31

Family

ID=26830910

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200020020A SI20876B (sl) 1999-05-07 2000-05-05 Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP1189881B2 (sl)
JP (2) JP4841729B2 (sl)
KR (1) KR100767199B1 (sl)
CN (1) CN100360499C (sl)
AT (1) ATE277923T1 (sl)
AU (1) AU4826900A (sl)
BR (1) BR0010349B1 (sl)
CA (1) CA2373180C (sl)
CZ (1) CZ304225B6 (sl)
DE (1) DE60014369T3 (sl)
ES (1) ES2228527T5 (sl)
HK (1) HK1044533A1 (sl)
HU (1) HU229155B1 (sl)
IL (2) IL146312A0 (sl)
MX (1) MXPA01011341A (sl)
NO (1) NO329899B1 (sl)
NZ (1) NZ515249A (sl)
RO (1) RO121640B1 (sl)
RU (1) RU2255933C9 (sl)
SI (1) SI20876B (sl)
SK (1) SK288186B6 (sl)
TR (1) TR200103427T2 (sl)
WO (1) WO2000068188A1 (sl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) * 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
AR030817A1 (es) 2000-10-02 2003-09-03 Novartis Ag Derivados de diazacicloalcanodiona
AR040350A1 (es) 2002-06-28 2005-03-30 Vertex Pharma Inhibidores de caspasa y usos de los mismos
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
CA2511235A1 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 4-oxo-3-(1-oxo-1h-isoquinolin-2-ylacetylamino)-pentanoic acid ester and amide derivatives and their use as caspase inhibitors
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
WO2005014533A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
MX2007014114A (es) 2005-05-10 2008-03-14 Intermune Inc Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres.
EP1902014A2 (en) 2005-07-11 2008-03-26 Wyeth Glutamate aggrecanase inhibitors
PE20070526A1 (es) 2005-10-13 2007-06-11 Wyeth Corp Metodos para preparar derivados de acido glutamico
CA3034994A1 (en) 2008-06-03 2009-12-10 Intermune, Inc. Substituted aryl-2 pyridone compounds and use thereof for treating inflammatory and fibrotic disorders
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
WO2019200202A1 (en) 2018-04-12 2019-10-17 Morphic Therapeutic, Inc. Antagonists of human integrin (alpha4)(beta7)
JP7437490B2 (ja) * 2019-10-16 2024-02-22 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリン（アルファ－４）（ベータ－７）の阻害
WO2023134698A1 (zh) * 2022-01-11 2023-07-20 深圳信立泰药业股份有限公司 一种哒嗪-1(6h)-6-氧代类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
HUT68769A (en) * 1991-05-07 1995-07-28 Merck & Co Inc FIBRINOGéN RECEPTOR ANTAGONIST COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AS EFFECTIVE SUBSTANCE
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
EP0761680A3 (en) * 1995-09-12 1999-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrazole compounds having Interleukin-1beta converting enzyme inhibitory activity
AU3738597A (en) * 1996-07-25 1998-02-20 Biogen, Inc. Molecular model for vla-4 inhibitors
CA2263999A1 (en) * 1996-08-29 1998-03-05 Merck & Co., Inc. Integrin antagonists
AU738341B2 (en) * 1996-10-11 2001-09-13 Abbott Gmbh & Co. Kg Asparate ester inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
DE19647380A1 (de) * 1996-11-15 1998-05-20 Hoechst Ag 5-Ring-Heterocyclen als Inhibitoren der Leukozytenadhäsion und VLA-4-Antagonisten
AR016751A1 (es) * 1996-11-22 2001-08-01 Athena Neurosciences Inc Metodo para inhibir la liberacion del peptido beta-amiloide en una celula, composicion farmaceutica y compuestos utiles en dicho metodo
BR9809342A (pt) * 1997-05-02 2000-07-04 Akzo Nobel Nv Composto, composição farmacêutica, e, uso do composto
DE19741235A1 (de) * 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6331640B1 (en) * 1998-10-13 2001-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminopropionic acid derivatives
WO2000061631A1 (en) * 1999-04-12 2000-10-19 Astrazeneca Ab Modified pentapeptide antagonists of the atrial natriuretic peptide clearance receptor

Also Published As

Publication number Publication date
JP5468578B2 (ja) 2014-04-09
NZ515249A (en) 2004-07-30
CZ304225B6 (cs) 2014-01-15
ES2228527T3 (es) 2005-04-16
NO20015419L (no) 2001-12-20
IL146312A0 (en) 2002-07-25
CA2373180A1 (en) 2000-11-16
KR100767199B1 (ko) 2007-10-17
WO2000068188A9 (en) 2002-08-29
BR0010349B1 (pt) 2011-10-04
SK288186B6 (sk) 2014-05-06
MXPA01011341A (es) 2002-06-21
CN100360499C (zh) 2008-01-09
BR0010349A (pt) 2003-07-08
ATE277923T1 (de) 2004-10-15
WO2000068188A1 (en) 2000-11-16
TR200103427T2 (tr) 2002-10-21
DE60014369D1 (de) 2004-11-04
SI20876B (sl) 2009-08-31
HUP0202184A2 (hu) 2002-12-28
RU2255933C2 (ru) 2005-07-10
SK16092001A3 (sk) 2002-04-04
CZ20013983A3 (cs) 2002-04-17
EP1189881B1 (en) 2004-09-29
BR0010349C1 (pt) 2003-11-04
CN1370143A (zh) 2002-09-18
RO121640B1 (ro) 2008-01-30
HUP0202184A3 (en) 2003-03-28
HK1044533A1 (zh) 2002-10-25
DE60014369T3 (de) 2013-06-27
AU4826900A (en) 2000-11-21
JP4841729B2 (ja) 2011-12-21
RU2255933C9 (ru) 2005-11-20
NO20015419D0 (no) 2001-11-06
EP1189881A4 (en) 2002-11-27
EP1189881B2 (en) 2013-01-23
DE60014369T2 (de) 2005-11-24
EP1189881A1 (en) 2002-03-27
IL146312A (en) 2010-12-30
PL354957A1 (en) 2004-03-22
ES2228527T5 (es) 2013-05-23
HU229155B1 (en) 2013-09-30
JP2002544187A (ja) 2002-12-24
NO329899B1 (no) 2011-01-24
JP2012006932A (ja) 2012-01-12
CA2373180C (en) 2009-12-15
KR20020009608A (ko) 2002-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
US6194448B1 (en) N, N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
EP1176956B1 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21096A1 (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
CA2361285C (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
BR0010293B1 (pt) derivados de ácido carboxìlico que inibem a ligação de integrinas para seus receptores.
AU6660200A (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
PL203450B1 (pl) Zwi azki hamuj ace przy laczanie integryn do ich receptorów, kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca te zwi azki oraz ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20090604

SP73 Change of data on owner

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS, INC.; US

Effective date: 20090604

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20170216