CN1313855A - α4β1介导的细胞粘着抑制剂 - Google Patents

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J·R·比林
R·A·啻汝斯尔
J·F·费世尔
S·P·坦尼斯
E·W·托马斯
T·J·劳波
B·R·逖格瑞德
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Pharmacia and Upjohn Co
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Tanabe Seiyaku Co Ltd
Pharmacia and Upjohn Co
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其是α4β1介导的对VCAM或CS－1粘着的有效抑制剂。可用于治疗炎性病症。具体来讲,本发明的分子可用于治疗或预防哺乳动物(如人)的α4β1粘着介导的病症。这种方法包括向哺乳动物或人患者施用有效量的本发明的化合物或组合物。

Description

α4β1介导的细胞粘着抑制剂
发明背景
发明领域
本发明涉及作为α4β1介导的VCAM或CS-1粘着的有效抑制剂的小分子，它们用于治疗炎性疾病。
背景技术
胞外基质(ECM)是提供结构完整性的结缔组织的主要组分，并促进细胞迁移和分化。作为这些功能的一部分，据显示胞外基质分子，例如纤连蛋白、胶原、层粘连蛋白、冯·维勒布兰德因子、血小板反应蛋白、纤维蛋白原和肌腱蛋白在体外支持细胞粘着。这种粘着作用对于多种生物过程都具有重要意义，包括止血、血栓形成、创伤愈合、肿瘤转移、免疫和炎症。
纤连蛋白(FN)是ECM分子的原型。纤连蛋白分子中的主要细胞连接位点已用氨基酸序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或者采用单个字母命名的RGD合成复制。抑制或促进细胞粘着的包含RGD序列的肽已有记载(美国专利4589881；4661111；4517686；4683291；4578079；4614517和4792525)。肽的变化，小到像用丙氨酸置换甘氨酸或用谷氨酸置换天冬氨酸的变化(结果是在该三肽上插入一个甲基或亚甲基)都会消除这些活性(Pierschbacher等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:5985(1984))。最近，认为又一个FN细胞结合域是在分子A链的另一个接合区域，被称为连接片段1(CS-1)。所述另一个接合区域内最具活性的细胞结合位点由25个氨基酸组成，其中羧基端包含EILDVPST序列。氨基酸序列EILDVPST在FN上形成细胞表面受体的识别基元。(Wayner等人，J.Cell Biol.109:1321(1989)；Guan等人，Cell 60:53(1990))。
识别FN上这些位点的受体属于称作整联蛋白的基因超家族，所述蛋白包括非共价结合的α和β亚基的杂二聚复合物。普通的β亚基与独特的Ⅰ亚基结合形成定位专一的粘着受体。到目前为止，已经鉴别了可与16种不同Ⅰ亚基二聚形成22种不同整联蛋白的8种β亚基。β1亚族(也称为VLA族)(极迟活化的抗原)与ECM分子，例如FN、胶原和层粘连蛋白结合。参见下列综述：Hynes,Cell 48:549(1987)；Hemler,Annu.Rev.Immunol.8:365(1990)。白细胞与FN在两个空间独立的结合域处的相互作用通过两种不同的整联蛋白介导。通过整联蛋白α5β1识别RGD位点，通过α4β1识别EILDV(Pytela等人，Cell 40:191(1985)；Wayner等人，J.Cell Biol.109:1321(1989)；Guan等人，Cell 60:53(1990))。
血管内皮细胞构成血液和组织的界面并控制白细胞以及浆液流入组织。在发炎部位产生的各种信号可激活内皮细胞以及循环的白细胞，以使它们彼此更加粘着。在这种起初的粘着之后，白细胞进入组织表现宿主防御功能。已识别了数种与白细胞-内皮细胞相互作用有关的粘着分子。
在β1亚族中，除与纤连蛋白结合外，α4β1还与内皮细胞上的被称为血管细胞粘着分子(VCAM)的细胞因子诱导蛋白相互作用。参与白细胞-内皮粘着过程的还有β2亚族整联蛋白。β2整联蛋白包括CD11a/CD18、CD11b/CD18和CD11c/CD18。另外，β7亚基与α4结合形成独特的α4β7杂二聚体，该杂二聚体与FN、VCAM和Mucosal Addressin Cell AdhesionMolecule-1(MAdCAM)结合(Ruegg等人，J.Cell Biol.117:179(1992)；Andrew等人，J.Immunol.153:3847(1994)；Briskin等人，Nature 363:461(1993)；Shyjan等人，J.Immunol.156:2851(1996))。α4整联蛋白在不同类型的细胞中被广泛地表达，这些细胞类型包括造血先祖细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞(Helmer,M.E.,Annu.Rev.Immunol.8:365(1990))。与白细胞结合的内皮细胞上的其它分子包括ICAM-1、ICAM-2、E-选择蛋白P-选择蛋白(Carlos and Harlan,Immunol.Rev.114:1(1990)；Osborn,L.,Cell 62:3(1990)；Springer 7.,Nature 346:425(1990)；Geng等，Nature 347:757(1990)；Stoolman,Cell 56:907(1989))。
众多的体内外研究表明α4β1在多种疾病的发病机理中起着重要作用。直接针对α4的单克隆抗体已在不同的疾病模型中进行了试验。抗α4抗体阻断淋巴细胞粘着于滑膜内皮细胞；这种粘着在类风湿关节炎中起着潜在的作用(van Dinther-Janssen等人，J.Immunol.147:4207(1991))。在另外的研究中，也表明α4与类风湿关节炎有关(Laffon等人，J.Clin.Invest.88:546(1991)；Morales-Ducret等人，J.Immunol.149:1424(1992))。有许多研究都评价了α4在变态反应和哮喘中的作用。例如，针对α4的单克隆抗体阻断嗜碱性细胞和嗜酸性细胞粘着于细胞因子激活的内皮细胞上(Walsh等人，J.Immunol.146:3419(1991)；Bochner等人，J.Exp.Med.173:1553(1991))。针对α4的单克隆抗体在数种肺抗原攻击的模型中也有效(Abraham等人，J.Clin.Invest.93:776(1994)；Weg等人，J.Exp Med.177:561(1993))。经历自发慢性结肠炎cotton-top小绢猴当接受抗α4抗体时，其结肠炎得到明显缓解(Podolsky等人，J.Clin.Invest.92:372(1993)；Bell等人，J.Immunol.151:4790(1993))。在大鼠和小鼠模型中，自身免疫性脑脊髓炎可被抗α4抗体阻滞(Yednock等人，Nature 356:63(1992)；Baron等人，J.Exp.Med.177:57(1993))。在非肥胖型糖尿病小鼠中，抗α4单克隆抗体还抑制胰岛炎并延迟糖尿病的发作(Baron等人，J.Clin.Invest.93:1700(1994)；Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:10494(1993)；Burkly等人，Diabetes 43:529(1994))。由于α4在动脉粥样化形成期间的内皮表达作用，它还与动脉粥样硬化有关(Cybulsky等人，Science 251:788(1991))。白细胞向炎症部位的迁移也可被抗α4的抗体阻断。除了阻断这种迁移外，白细胞内皮粘着作用的抑制剂可阻断通过整联蛋白介导的联合刺激信号，因此抑制炎性细胞因子的过度产生。在不使用抗α4抗体的另一系列实验中，试验了肽GRDGSP或EILDV对接触性过敏反应的作用。发现接触性过敏反应被GRDGSP或EILDV阻断，表明α4β1和α5β1都与这种炎性反应有关。
涉及α4β1介导的症状的其它疾患包括炎性紊乱类风湿关节炎、变态反应性疾病、哮喘、自发性慢性结肠炎、胰岛炎、接触性过敏反应、动脉粥样硬化和自身免疫性脑脊髓炎。这些研究表明α4β1介导的对VCAM-1或CS-1的粘着的有效抑制剂的小分子可用作许多炎性疾病的治疗剂。但是，这些炎性状况可扩大到包括成人呼吸窘迫综合症、AIDS、心血管疾病、血栓形成或有害性血小板凝集、血栓溶解后再栓塞、同种移植物排斥反应、再灌注损伤、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和其它皮炎疾病、骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化、肿瘤疾病(包括肿瘤的迁移或癌症生长)、创伤愈合的促进、某些眼病的治疗(例如视网膜脱落)、Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性和免疫性炎性病症(包括眼科炎症和炎性肠病)、溃疡性结肠炎、局限性肠炎和其它自身免疫疾病。因此，需要可抑制这些病症的化合物。
发明概述
本发明尤其提供：
在上式(Ⅰ)中，R1可出现一至四次，每次出现独立地为氢或C1-6烷基。在上式(Ⅰ)中，R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
在上式(Ⅰ)中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
Figure A9980992800401
另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
Figure A9980992800402
在上式(Ⅰ)中，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
Figure A9980992800403
在上式(Ⅰ)中，R5是下式的基团：
在上式中，R6是N或CH，R7是氢或卤素，R8是-NH-Y1-、-OCH2-或-CONH-，R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：
Figure A9980992800411
并且R13是N或CH。
在上式(Ⅰ)中，W是(C1-6烷基)、X是S、O或CH2,Y和Y1独立地是-CO-、-C(=O)O-、-SO2-或-C(=O)N(R10)-并且Z是O、CH2或N-R11。
在上式中，l是1、2或3,m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1并且r是0、1、2或3。
上式(Ⅰ)具备如下条件：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；并且
(4)该化合物不是
在本发明的另一个方案中，R5是下式的基团：
Figure A9980992800413
其中R7是氢或Cl。
在本发明的另一个方案中，R2是氢或C1-6烷基。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800421
此外，在该方案中，n是0,m是2并且p是0。
在本发明的另一个方案中，R1是氢或C1-3烷基并且R2是氢或C1-4烷基。此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800422
另外，在该方案中，R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
Figure A9980992800423
另外，在该方案中，R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者R4是下式的基团：
Figure A9980992800424
R11是氢或CH3，并且X是S或O。
在另一个方案中，R1和R2是氢，并且R3是(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CO2R11，或者下列基团之一：
Figure A9980992800431
另外，在该方案中，R4是O-R11,R6是CH,R11是氢，并且R7是氢。另外，X是S,Y是-CO-，并且l是1。
在本发明的另一个方案中，R1和R2是氢，并且R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CN或下列基团之一：
Figure A9980992800432
另外，R4是OH,R6是CH,R11是氢，R7是氢，X是CH2，并且Y是-CO-或-C(=O)NH-。
在本发明的另一个方案中，W是(C1-3烷基)，X是CH2,Y是-C(=O)O-,R1是氢，R2是氢、(C1-3烷基)-CO2-R11或-CO2-R11,R3是氢、C7-10芳烷基、C1-6烷基或(C1-6烷基)-CO2-R11,R4是OH,R6是CH,R11是氢，R7是氢，l是1或3，并且n是0。
在本发明的另一个方案中，W是C1-3烷基，X是CH2,R1是氢，R2是(C1-4烷基)-CO2-R11或CO2-R11,R3是氢、C1-3烷基或C2-7链烯基，R4是OH,R6是CH,R11是氢，R7是氢，l是1,m是1,n是1,o是0，并且p是1。
在另一个方案中，本发明的化合物由下式表示：
Figure A9980992800441
在本发明的另一个方案中，R1和R2是氢，并且R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2R11、(C2-6链烯基)-CO2R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基或下列基团之一：
Figure A9980992800442
另外，在该方案中，R4是O-R11,R6是CH,R11是氢或C1-6烷基，R7是氢，X是S,Y是-C(=O)O-，并且l是1。
在本发明的另一个方案中，R1是氢或C1-3烷基并且R2是氢或C1-4烷基。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：在该方案中，R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
Figure A9980992800444
Figure A9980992800451
另外，在该方案中，R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者R4是下式的基团：另外，R11是氢或C1-6烷基，并且X是S或O。
在另一个方案中，本发明的化合物由下式(Ⅰ-a)表示：
Figure A9980992800453
在上式(Ⅰ-a)中，R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基，R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800454
另外，在该方案中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一： 另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
Figure A9980992800462
另外，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
Figure A9980992800463
在该方案中，R5是下式的基团：
Figure A9980992800464
另外，在该方案中，R6是N或CH,R7是氢或卤素，R8是-NH-Y1-、-OCH2-或-CONH-,R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：R13是N或CH,W是(C1-6烷基)，X是S、O或CH2,Y和Y1独立地是-CO-、-C(=O)O-、-SO2-或-C(=O)N(R10)-,Z是O、CH2或N-R11。l是1、2或3，m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1,r是0、1、2或3。本发明的该特定方案具备如下条件：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
(4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM；并且
(5)该化合物不是
Figure A9980992800471
在式(Ⅰ)化合物的另一个方案中，R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基。另外，R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800472
在该方案中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
Figure A9980992800473
Figure A9980992800481
另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
Figure A9980992800482
在该方案中，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或R4是下式的基团：
Figure A9980992800483
在该方案中，R5是下式的基团：
Figure A9980992800484
另外，在该方案中，R6是N或CH,R7是氢或卤素，R8是-NHCO-,R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：
Figure A9980992800485
R13是N或CH,W是(C1-6烷基)，X是S、O或CH2,Y是-CO-、-C(=O)O-、-C(=O)N(R10)-,Z是O、CH2或N-R11。l是1、2或3,m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1,r是0、1、2或3。在该方案中，下列条件适用：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；并且
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2。
在上式(Ⅰ-a)化合物的另一个方案中，R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基，R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：另外，在该方案中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一： 另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：另外，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
Figure A9980992800503
在该方案中，R5是下式的基团：另外，在该方案中，R6是N或CH,R7是氢或卤素，R8是-NHCO-,R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：
Figure A9980992800505
R13是N或CH,W是(C1-6烷基)，X是S、O或CH2,Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-,Z是O、CH2或N-R11。l是1、2或3,m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1,r是0、1、2或3。本发明的该特定方案具备如下条件：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；并且
(4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM。
在上式(Ⅰ)化合物的另一个方案中，R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基，R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800511
另外，在该方案中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一： 另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：在该方案中，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或R4是下式的基团：在该方案中，R5是下式的基团：另外，在该具体方案中，R6是N或CH,R7是氢或卤素，R8是-OCH2-,R6可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：R13是N或CH,W是(C1-6烷基)，X是S、O或CH2,Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-,Z是O、CH2或N-R11。l是1、2或3,m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1并且r是0、1、2或3。该具体方案有如下条件：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
(4)当R3是苯基、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH时，o是0；并且
(5)该化合物不是
在上式(Ⅰ-a)化合物的另一个方案中，R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基，并且R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11。另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992800532
另外，在该方案中，R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
Figure A9980992800533
Figure A9980992800541
另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：另外，R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
Figure A9980992800543
在该方案中，R5是下式的基团：另外，在该方案中，R6是N或CH,R7是氢或卤素，R8是-OCH2-,R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基，R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢，R11是氢或C1-6烷基，R12是C1-6烷基或下式的基团：R13是N或CH,W是(C1-6烷基)，X是S、O或CH2,Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-并且Z是O、CH2或N-R11,l是1、2或3,m是1或2,n是0或1,o是0或1,p是0或1,q是0或1并且r是0、1、2或3。本发明的该具体方案具备如下条件：
(1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
(2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
(3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
(4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM；
(5)当R3是苯基、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH时，o是0；并且
(6)该化合物不是
在上式(Ⅰ)中，表示出了连至R5的键的绝对立体化学，但该绝对立体化学并未在随后的所有实施例中表示出来。应该清楚，除非另有说明，所有的其它结构式也遵循这类绝对立体化学。另外，本领域普通专业技术人员还应该清楚本发明具体实施的立体化学构型不仅是所示的那些。具体地说，本发明具体实施了包括各种立体异构体的所有构型。不满足式(Ⅰ)中的绝对立体化学的化合物在下面将要描述的各种测定中应满足活性阈值，这样可确保它们作为有用分子的效力。本发明包括混合物，例如外消旋混合物，它们包含具有所要求立体化学的分子。
在临床上，本发明的目的化合物可以游离形式或者以其可药用盐形式使用。可药用盐包括与无机酸或有机酸形成的酸加成盐(例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)，与无机碱、有机碱或氨基酸形成的盐(如三乙胺盐、与赖氨酸形成的盐、碱金属盐和碱土金属盐等)。
本发明化合物也可配制成含有治疗有效量的上述定义的化合物和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明化合物可用于治疗或预防哺乳动物，例如人中α4β1粘着介导的病症。该方法可包括给哺乳动物或人患者施用有效量的上述化合物或组合物。
该方法可用于治疗炎性病症，例如类风湿性关节炎、哮喘、变态反应性疾病、成人呼吸窘迫综合症、AIDS、心血管疾病、血栓形成或有害性血小板凝集、血栓溶解后再栓塞、同种移植物排斥反应、再灌注损伤、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和其它皮炎疾病、骨质疏松、骨关节炎、动脉粥样硬化、肿瘤疾病(包括肿瘤的转移或癌症生长)、创伤愈合的促进、某些眼病的治疗(例如视网膜脱落)、Ⅰ型糖尿病、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、炎性和免疫性炎性病症(包括眼科炎症和炎性肠病)、溃疡性结肠炎、动脉粥样硬化、局限性肠炎和其它自身免疫疾病。
如上所述，本发明的化合物和含有本发明化合物的组合物尤其可用于治疗或预防哺乳动物，例如人中α4β1粘着介导的病症。本发明者发现本发明化合物和含有本发明化合物的组合物在治疗哮喘中非常有用。
本发明的目的化合物或其可药用盐可经口服或非胃肠途径给药，它们可以适合的药物制剂，例如片剂、颗粒、胶囊、粉剂、注射剂和吸入剂通过常规方法使用。
本发明的目的化合物或其可药用盐的剂量变化取决于给药方法、患者的年龄、体重和状况，但通常每日剂量优选为约0.1-100mg/kg/天，但是，1-100mg/kg/天也可能合适。用于哮喘的优选给药途径
本发明的化合物以气雾剂形式给药是优选的。但是，其它给药途径可包括静脉内、口服、肌内和皮下。
在气雾剂给药的情况下，含有本发明化合物的组合物可制成以极好方式给药的供吸入治疗的气雾剂形式。因此，本发明将提供含有本发明化合物的自动推进型组合物。
使用的推进剂应是无毒的并具有适合给药条件的蒸汽压。这些推进剂可以是氟代的或氟氯代的低级饱和脂肪烃。这类优选的推进剂是含有不超过两个碳原子和至少一个氟原子的卤代烷烃。说明其的实例是三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷、一氯三氟甲烷、二氯一氟甲烷和1,2-二氯-1,1,2,2-四氟乙烷。这些化合物可以从E.I.duPont de Nemours andCompany得到，其商品名为“Freon”。这些推进剂可单独或混合使用。
除推进剂外，还可使用有机溶剂。有机溶剂必须是无毒的并且在所生产气雾剂中的含量下经吸入没有不期望的作用。另外，溶剂应是基本上无水的，与使用的推进剂或推进剂混合物完全混溶并且具有适宜的沸点。这类溶剂的实例包括无毒的脂肪醇类，例如乙醇；醚类，例如乙醚和乙烯基醚；酮类，例如丙酮；和适合的卤代低级烷烃。
除有机溶剂外，该组合物还可任选地含有无毒的吸湿的二醇类。二醇必须基本上与使用的有机溶剂和推进剂混溶。令人满意的二醇包括丙二醇、三甘醇、甘油、丁二醇和己二醇。
上面所示的给药方法和气雾剂组合物的配方不应视为是限制性的。本发明的化合物可以本领域普通专业技术人员认为合适的任何方式配制以获得所需的效果。药物组合物
如前所示，式(Ⅰ)化合物可配制为药物组合物。在决定何时使用式(Ⅰ)化合物治疗给定疾病时，须考虑讨论的具体疾病、其严重性、以及被治疗对象的年龄、性别、体重和健康状况，最终由医师决定。
对于医疗应用，获得疗效所需的式(Ⅰ)化合物的量随具体化合物、给药途径、治疗的患者和所治疗的具体障碍或疾病而变化。对于患有或可能患上文所述任何病症的哺乳动物对象，式(Ⅰ)化合物或其可药用盐的适宜每日剂量是每千克哺乳动物对象体重0.1mg-100mg式Ⅰ化合物。在系统给药的情况下，该剂量范围可为每千克体重0.5-500mg化合物，最优选的剂量为0.5-50mg/kg哺乳动物体重，每日两～三次。在局部给药的情况下，例如皮肤或眼部给药，适合的剂量可以是0.1μg-100μg化合物/kg，典型剂量为约0.1μg/kg。
在口服给药的情况下，式(Ⅰ)化合物或其生理可接受盐的适合剂量可以是上段中说明剂量，但最优选是1mg-10mg化合物/kg，最优选的剂量为1mg-5mg/kg哺乳动物体重，例如1-2mg/kg。最优选本发明的单位剂量的口服给药组合物含有低于约1.0g的式(Ⅰ)化合物。
应该清楚，本发明的制剂，无论是人用还是兽医用，对于哺乳动物均可通过吸入给药。为获得疗效，剂量范围可在0.5-500mg化合物/kg体重。最优选的剂量为0.5-50mg/kg哺乳动物体重，每日给药两～三次。
应该清楚，普通专业医师或兽医将很容易确定和处方为预防或阻止要治疗的病症的发展的有效量的式(Ⅰ)化合物。在这种程序中，医师或兽医在开始时可使用相对较低的剂量，随后增加剂量直至获得最大反应。
本发明的化合物和组合物可以有效地完全或部分缓解本文所列适应症的不希望的症状的量给药于患有所述适应症的患者。所述症状可由α4β1整联蛋白介导的不适当的细胞粘着引起。这类不适当的细胞粘着的出现一般预期是内皮细胞表面上VCAM-1和/或CS-1表达增高的结果。VCAM-1和/或CS-1表达增高可能是由于正常的炎性反应或由于异常的炎症状态。在所述任一种情况下，有效量的本发明化合物都可减少由于通过内皮细胞的VCAM-1表达增高导致的增加的细胞粘着。在疾病状态下观察粘着减少50％被认为是有效减少了粘着。更优选粘着减少90％。最优选通过有效剂量消除由VCAM-1/α4β1和/或CS-1相互作用介导的粘着。临床上，在某些情况下，可观察到化合物使白细胞在组织或创伤部位的浸润减少的作用。而后，为获得疗效，可施用本发明的化合物或组合物以提供有效减少或消除不适当的细胞粘着或缓解不希望的症状的剂量。
虽然活性成分有可能单独给药，但优选提供其作为含式(Ⅰ)化合物和其可药用载体的药物制剂形式。这类制剂构成了本发明的另一特征。
本发明的人用及兽医用制剂含有式(Ⅰ)的活性成分和其可药用载体以及选择性地，其它治疗成分，所述其它治疗成分一般已知是治疗遇到的疾病或症状有效的。载体须是“可接受的”，意为与制剂中的其它成分是相容的并且对接受者无害。
制剂包括适于口服、经肺、眼、直肠、非胃肠(包括皮下、肌内和静脉内)、关节内、局部、鼻吸入(如，用气雾剂)或颊给药的那些形式。应该清楚，这类制剂包括本领域已知的长效制剂。
制剂可方便地以单位剂量形式提供，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。各种方法可包括将活性成分与载体结合的步骤，所述载体包括一种或多种附加成分。通常，如下制备制剂：使活性成分与液体载体或细颗粒状固体载体或者同时与二者均匀并紧密地结合，然后如果需要，将产品制成所需形式。
适于口服给药的本发明制剂可以是独立的单位形式的，例如胶囊、扁囊剂、片剂或锭剂，每单位形式含有预定量的粉末或颗粒形式的活性成分；以水性液体中的溶液或悬浮液形式。用于其它应用的制剂可包含非水性液体；呈水包油乳液或油包水乳液形式；气雾剂形式；或者乳膏或油膏或用于向需服用该制剂的患者以经皮方式给药活性成分的浸渍活性成分的经皮贴剂形式。本发明组合物的活性成分还可以团、药糖剂或糊剂形式对需服用该活性成分的患者给药。
专业人员应参考药物制剂的综合书籍“Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy”第19版，c.Philadelphia Collegeof Pharmacy and Sci ence,1995。缩略语Ac2O：     乙酸酐EtOAc：     乙酸乙酯BCECF-AM:   2’,7’-二(2-羧乙基)-5-(和6-)羧基荧光素乙酰氧甲
        基酯BOP-Cl：    二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯BOP试剂：   苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐DMEM:       Dulbecco极限伊格尔(Minimal Eagle)培养基DMF：      二甲基甲酰胺DIEA：     二异丙基乙基胺EDC:       1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐Et：       乙基EtOH：     乙醇HATU:      N-[(二甲氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶-1-
       基亚甲基]-N-甲基methanaminium六氟磷酸盐N-氧化
       物HBSS:      Hank平衡盐溶液HBTU:      O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲阳离子六氟磷
       酸盐HOBT(HOBt):1-羟基苯并三唑HSA：      人血清白蛋白LDA：      二异丙基氨基锂Me：       甲基meq：      毫克当量MeOH：     甲醇n-Bu：     正丁基NMP:       1-甲基-2-吡咯烷酮PBS：      磷酸盐缓冲盐水Pd-C：     载于活性炭上的钯Ph：       苯基SPDP:      3-(2-吡啶基二硫)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯t-Bu：     叔丁基THF：      四氢呋喃TFA：      三氟乙酸DMSO：     二甲亚砜HOAt:      1-羟基-7-氮杂苯并三唑DMAP:      4-二甲氨基吡啶FMOC:    9-芴基甲氧羰基Bn：     苄基PyBOP    (苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷基(pyrrolidino)鏻六
     氟磷酸盐BOC：    叔丁氧羰基
如下制备本发明的代表性化合物。本发明的化合物采用类似方式制备。
路线A
Figure A9980992800621
RA-1和RA-2独立地如R1所定义。
路线A描述了制备式A-5、A-6、A-7、A-8、A-9和A-10例的通用方法。将市售的或容易制备的式A-1的含硫氨基酸(对于β,β-二取代的半胱氨酸氨基酸的合成，参见：Stanfield,G.F.；Hruby,V.J.Synth.Commun.1988,18,531和其中的参考文献)与甲醛缩合得到通式A-2的噻唑烷-4-羧酸(对于醛与半胱氨酸或类似的含硫氨基酸的缩合，参见例如：(a)Ratner,S.；Clark,H.T.J.Am.Chem.Soc.1937,59,200。(b)Lewis,N.J.；Inloes,R.L.；Hes,J.；Matthews,R.H.；Milo,G.,J.Med.Chem.1978,21,1070。(c)Oya,M.；Baba,T.；Kato,E.；Kawashima,Y.；Watanbe,T.Chem.Pharm.Bull.1982,30,440。)。标准保护得到氨基甲酸酯A-3，在标准肽合成条件下，该产物易于与氨基酸衍生物A-4缩合，得到假二肽A-5(关于肽合成方法的综述，参见：Bodansky,M.；Bodansky,A.Thepratice of Peptide Synthesis；Springer-Verlag:Berlin,1984)。A-5脱去氨基甲酸酯的保护，得到有用的中间体A-6。该氨基可与各种亲电试剂反应，例如(1)市售或容易制备的磺酰氯(关于磺酰氯的合成，参见例如：(a)Roblin,R.O.；Clapp,J.W.,J.Am.Chem.Soc.1950,72,4890。(b)Gilbert,E.E，“磺化和有关反应”，Olah,G.A.,Ed.John Wiley and Sons，纽约；1965。(c)Park,Y.J.；Shin,H.H.；Kin,Y.H.,Chem.Lett.1992,1483。(d)Kim,D.；Ko,Y.K.；Kim,S.H.,Synthesis,1992,1203)，得到通式A-7的磺酰胺，其中Y是SO2-(制备例5)；(2)由碳酸酯或氯甲酸酯得到通式A-7的氨基甲酸酯，其中Y是CO2-(制备例2、7、8)；(3)由异氰酸酯得到通式A-7的脲，其中Y是CONHR3(制备例9)；(4)由光气或适合的等同物和胺得到通式A-7的脲，其中Y是CON(C1-6烷基)R3-(制备例10，还参见例如：Nowick,J.S.；Homes,D.L.；Noronha,G.；Smith,E.M.；Tram,M.N.；Huang,S.,J.Org.Chem.1996,61,3929)；(5)由酰氯和羧酸酐得到式A-7的酰胺，其中Y是CO-(制备例11)。将通式A-7的单酯(制备例6)或通式A-7的二酯(制备例12)进行温和的碱水解，得到通式A-8的酸。将通式A-5的酯进行温和碱水解，得到酸A-9(制备例6或13)，其可进一步脱保护，得到氨基酸A-10(制备例14)。
制备例1(路线A,A-2：其中RA-1和RA-2相同并且都是H，立体化学是(S))将D-半胱氨酸盐酸盐-水合物(A-1，其中RA-1和RA-2相同并且都是H，立体化学是(S))(35.04g,0.19mol)溶于甲醛(40wt％水溶液，38ml)并使该反应混合物在室温搅拌18小时。使该混合物冷却(0-5℃)，加入无水乙醇(93ml)和吡啶(57ml)。一小时后，过滤收集沉淀，用冷的无水乙醇洗涤，然后用乙醚洗涤并真空干燥，得到白色结晶固体的标题化合物(24.6g):mp 181-184℃(Lit.194-196℃；Lewis,N.J.；Inoles,R.L.；Hes,J.J.Med.Chem.1978,21,1070.)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.22(1H),4.04(1H),3.86(1H),3.09(1H),2.24(1H)；MS(ESI+)for C4H7NO2S m/z 134.0(M+H)+.
制备例2(路线A,A-3：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基并且立体化学是(S))
Figure A9980992800642
将A-2(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H，立体化学是(S))(24.6g,0.185mol)和二碳酸二叔丁酯(44.4g,0.2mol)在THF(1L)中的溶液加热回流18小时。真空除去挥发性物质，将残余物分配到乙酸乙酯和0.1NNaOH中。水层用乙酸乙酯洗涤，用1.0N HCl使其呈酸性(pH3-4)，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将白色固体在己烷/二氯甲烷中结晶，得到白色结晶的标题化合物(31.8g):mp132-134℃；[a]25 D=117℃(c0.66,)；IR(mull)3002,1747,1635,1421,1404,1393,1310,1215,1198,1166,1144,1122,894,862,774cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ 4.57(2H),4.28(1H),3.09(1H),1.35(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.8,152.5,79.8,60.9,48.4,47.7,33.8,32.6,27.7；C9H15NO4S的MS(ESI+)m/z 234.2(M+H)+；C9H15NO4S的MS(ESI-)m/z232.1(M-H)-；C9H15NO4S的元素分析计算值：C,46.34；H,6.48；N,6.00.实测值：C,46.27；H,6.48；N,6.03.
制备例3，实施例1[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-5：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800651
往冷却的(0-5℃)A-3(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基并且立体化学是(S))(8.67g,37.2mmol)和HOBT(5.69g,37.2mmol)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液中加入EDC(7.12g,37.2mmol)在二氯甲烷(140ml)中的溶液。在0-5℃30分钟后，加入A-4(其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(10g,24.8mmol)，然后加入4-甲基吗啉(2.72ml,24.8mmol)。使该反应混合物逐渐温热到室温，再搅拌18小时，然后用二氯甲烷和0.1N HCl稀释。分离有机层，用0.1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用己烷/乙酸乙酯(50％)作为洗脱剂将残余物进行快速(flash)色谱，得到白色固体的标题化合物(13.9g)。用丙酮/己烷重结晶得到晶状固体：mp222-224℃；IR(mull)3282,3254,1738,1714,1707,1678,1662,1610,1562,1545,1431,1414,1287,1256,784cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.57(2H),7.34(5H),7.14(2H),4.74(3H),4.30(1H),3.74(3H),3.37(1H),3.15(3H),1.45(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.1,162.3,153.2,137.6,136.9,133.2,131.8,131.7,130.1,128.7,119.8,80.4,62.2,53.7,52.4,36.7,28.3；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 604.3(M+Na)+；C26H29Cl3N3O6S的元素分析计算值：C,53.61；H,5.02；N,7.21.实测值：C,53.82；H,4.81；N,7.22.
制备例4(路线A,A-6：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))用30分钟时间，往冷却的(5-10℃)A-5(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(3.3g,5.67mmol)在二噁烷(34ml)中溶液中滴加HCl的二噁烷溶液(4M,140ml)。在0-5℃再保持30分钟后，移走冰浴，使反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去挥发物，得到浅黄色固体的标题化合物(2.94g):
1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H),9.1(1H),7.52(5H),7.18(2H),4.64(1H),4.37(1H),4.21(2H),3.67(3H),3.10(1H),2.89(1H),2.70(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.1,162.3,153.2,137.6,136.9,133.2,131.8,131.7,130.1,128.7,119.8,80.4,62.2,53.7,52.4,36.7,28.3；C21H21Cl2N3O4S的MS(ESI+)m/z 482.1(M+H)+.
制备例5和实施例24-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(甲基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是甲基,Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800671
往冷却的(0-5℃)A-6(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(2.0g,3.86mmol)在无水THF(50ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(2.99ml,38.6mmol)，然后加入吡啶(6.24ml,77.2mmol)。在0-5℃保持1小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和0.25NHCl稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶1)和异丙醇(0.1％)作为洗脱剂纯化，得到非晶形粉末的标题化合物(1.99g):
IR(mull)1742,1666,1605,1562,1534,1515,1432,1413,1344,1327,1269,1218,1195,1156,780cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55(3H),7.33(3H),7.12(3H),4.84(1H),4.69(1H),4.61(1H),4.29(1H),3.74(3H),3.50(1H),3.29(1H),3.14(2H),2.92(3 H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.2,168.1,162.4,136.5,135.9,132.3,132.2,130.8,130.0,128.1,120.6,64.9,53.2,52.5,51.8,37.2,34.1；MS(ESI+)C22H23Cl2N3O6S2m/z 559.8(M+H)+；C22H23Cl2N3O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：560.0483，实测值：560.0504。C22H23Cl2N3O6S2的元素分析计算值：C,47.15；H,4.14；N,7.50.实测值：C,46.88；H,4.32；N,7.16.
制备例6和实施例34-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(甲基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是甲基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800681
经1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)A-7(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是甲基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(1.75g,3.12mmol)在THF(100ml)和水(10ml)中的溶液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(34.3ml,3.43mmol)。于0-5℃再保持45分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用0.25N HCl酸化到pH约3。分离有机层，用水洗涤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷和甲醇(0-5％)作为洗脱剂纯化，得到固体，该固体用冰醋酸冻干，得到非晶形粉末的标题化合物(1.42g):
[α]25 D=103°(c0.97，乙醇)；IR(mull)3291,1736,1666,1605,1562,1534,1516,1432,1414,1339,1270,1195,1154,799,780cm-1.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.58(2H),7.45(3H),7.25(2H),4.72(2H),4.37(1H),3.17(5H),2.99(3H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ174.1,171.6,165.2,138.3,137.7,134.8,133.4,132.4,131.2,129.4,121.6,66.2,55.0,52.9,37.9,37.5,35.7；C21H21Cl2N3O6S2的MS(ESI+)m/z 545.8(M+H)+；C21H21Cl2N3O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：546.0327，实测值：546.0358。C21H21Cl2N3O6S2的元素分析计算值：C,46.16；H,3.87；N,7.69.实测值：C,46.24；H,4.04；N,7.33.
制备例7和实施例4[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800691
往冷却的(0-5℃)A-6(其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(1.25g,2.40mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(340μl,3.60mmol)，然后加入三乙胺(810μl,5.79mmol)。在0-5℃保持1小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯和0.25N HCl稀释。分离各层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶1)和异丙醇(0.1％)作为洗脱剂纯化，得到非晶形粉末的标题化合物(1.10g):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(2H),7.30(3H),7.10(2H),4.81(1H),4.72(2H),4.38(1H),4.11(2H),3.19(4H),1.25(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.6,163.0,136.9,136.2,132.3,132.1,130.7,129.8,128.0,120.3,63.0,62.8,57.1,53.2,52.5,37.0,14.4；MS(ESI+)for C24H25Cl2N3O6S m/z 554.2(M+H)+；MS(FAB)m/z(相对强度)554(MH+,99),557(29),556(76),555(45),554(99),349(35),245(27),175(35),173(52),160(93),88(38)；C24H25Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：554.0919，实测值：554.0908。C24H25Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,51.99；H,4.55；N,7.58.实测值：C,52.05；H,4.67；N,7.44.
制备例8和实施例5[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(1-哌啶基)乙基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(1-哌啶基)乙基,Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800692
通过下述文献方法的改进方法制备该标题化合物：Ghosh,A.K.；Duong,T.T.；Mckee,S.P.；Thompson,W.J.Tetrahedron Lett.1992,33,2781。在室温下，往1-(2-羟乙基)哌啶(5.11g,39.6mmol)的乙腈(220ml)溶液中加入N,N-二琥珀酰亚胺(Succinimidyl)碳酸盐(10.13g,39.6mmol)和三乙胺(16.6ml,118.8mmol)。该溶液在室温搅拌4小时后，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于极少量二氯甲烷(50ml)中，加入到A-6(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))(2.0g,3.96mmol)、三乙胺(0.60ml)和DMAP(5mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。该溶液搅拌过夜后，加入另外5当量碳酸盐在二氯甲烷(10ml)中的溶液[如上所述，由N,N-二琥珀酰亚胺碳酸盐(5.6g,19.8mmol)、三乙胺(8.3ml,59.4mmol)和1-(2-羟乙基)哌啶(2.56g,19.8mmol)制备]。在室温保持3小时后，缓慢地加入丙胺(30ml,0.71mol)(放热的)并用二氯甲烷稀释溶液。所得溶液剧烈搅拌15分钟并用水稀释。分离有机层，用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷(3∶1)作为洗脱剂纯化，然后在己烷中研制，得到白色粉末状的标题化合物(1.54g,62％):
IR(mull)1745,1704,1660,1553,1512,1435,1426,1397,1303,1245,1227,1212,1173,1019,765cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H),7.54(2H),7.44(1H),7.13(2H),6.94(2H),5.17(2H),4.59(2H),4.48(1H),4.26(1H),4.02(2H),3.63(3H),3.19(2H),3.19(1H),2,82(3H),2.35(4H),1.36(6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.2,170.0,157.7,153.9,136.5,132.2,132.0,130.8,130.1,129.2,114.8,65.3,63.6,57.3,54.6,53.9,52.4,36.4,26.0,24.3；C29H35Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 623.9(M+H)+；C29H35Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,55.77；H,5.65；N,6.73.实测值：C,55.48；H,5.73；N,6.91.
制备例9和实施例64-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[((1,1-二甲基乙基)氨基)羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CONH-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800711
往冷却的(0-5℃)A-6(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(140mg,0.27mmol)在无水THF(6ml)中的溶液中加入异氰酸叔丁酯(0.62ml,5.4mmol)，然后加入4-二甲氨基吡啶(5mg,0.04mmol)。在0-5℃保持0.5小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌16小时，然后加入另外的异氰酸叔丁酯(0.62ml,5.mmol)，该溶液温热到50℃4小时。待该反应混合物冷却到室温后用乙酸乙酯和0.25N HCl稀释。分离层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶1)和异丙醇(0.1％)作为洗脱剂纯化，得到非晶形粉末的标题化合物(150mg):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(1H),7.54(2H),7.26(4H),7.09(2H),4.74(2H),4.66(1H),4.41(1H),4.23(1H),3.70(3H),3.28(1H),3.09(3H),1.31(9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.4,170.6,162.4,155.5,136.3,135.9,132.5,132.3,130.8,129.9,128.1,120.6,62.7,53.2,52.4,51.5,49.0,37.0,32.9,29.2；C26H30Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 581.0(M+H)+,603.0(M+Na)+；MS(FAB)m/z(相对强度)581(MH+,23),482(50),97(36),88(36),83(45),69(99),57(81),55(79),43(50),43(69),41(50)。C26H30Cl2N4O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：581.1392；实测值：581.1376.
制备例10和实施例74-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[(二乙氨基)羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CON(CH2CH3)-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800721
通过下述文献方法的改进方法制备该标题化合物：Majer,P.；Randad,R.S.,J.Org.Chem.,1994,59,1937。将冷却的(0-5℃)A-6(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(200mg,0.39mmol)和三乙胺(56μl,0.40mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的溶液加入到三光气(47mg,0.16mmol)中，然后加入另外的三乙胺(56μl,0.40mmol)。在0-5℃保持0.5小时后，移走冰浴并将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液再冷却(0-5℃)并加入二乙胺(1.20ml,11.70mmol)和4-二甲氨基吡啶(5mg,0.04mmol)。在0-5℃保持0.5小时后，移走冰浴并将该溶液在室温搅拌16小时。将该溶液真空浓缩，残余物分配到乙酸乙酯和0.25N HCl中。分层，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷(1∶1∶1)和异丙醇(0.1％)作为洗脱剂纯化，得到非晶形固体的标题化合物(200mg):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(1H),7.55(2H),7.30(3H),7.03(2H),6.90(1H),5.09(1H),4.83(1H),4.33(2H),3.76(3H),3.34(3H),3.11(5H),1.08(6H)；13C NMR(CDCl3)δ171.1,169.6,162.3,162.2,136.5,135.9,132.3,132.1,130.9,129.9,128.1,120.3,64.7,53.4,52.7,52.5,42.0,37.0,32.4,13.1；C26H30N4O5S的MS(ESI+)m/z 580.9(M+H)+；C26H30Cl2N4O5S的HRMS(EI)计算值：580.1314；实测值：580.1297.C26H30Cl2N4O5S的元素分析计算值：C,53.70；H,5.20；N,9.63.实测值：C,53.63；H,5.33；N,9.36.
制备例11和实施例8[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸3-甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CO2CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800731
往冷却的(0-5℃)的A-6(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(1.03g,1.72mmol)在无水二氯甲烷(25ml)中的溶液中加入三乙胺(460μl,3.27mmol)，然后加入琥珀酸单酰氯甲酯(methyl Succinylchloride)(320μl,2.58mmol)。在0-5℃保持1小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌2小时，然后用1N HCl稀释。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。该黄色固体用乙醇/水结晶，得到浅黄色固体的标题化合物(824mg):
mp221-223℃；IR(mull)3275,1748,1731,1687,1626,1610,1561,1542,1517,1430,1416,1326,1268,1224,1193cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.64(1H),8.59(1H),8.24(1H),7.50(5H),7.16(2H),4.75(2H),4.51(2H),4.23(1H),3.63(3H),3.56(3H),2.87(5H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.9,171.6,169.9,169.5,161.9,137.2,136.5,133.0,132.8,131.3,129.8,128.3,119.4,61.6,53.6,52.1,51.4,48.6,36.4,35.7,35.2,33.1,29.0,28.9,28.5；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 596.0(M+H)+；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 593.9(M-H)-.C26H27Cl2N3O7S的元素分析计算值：C,52.35；H,4.56；N,7.04.实测值：C,52.11；H,4.47；N,6.96.
制备例12和实施例9[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CO2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))用1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)的A-7(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CO2CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(130mg,0.22mmol)在无水THF(5ml)和甲醇(1ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(23mg,0.55mmol)的水溶液(2ml)。在0-5℃再保持1小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌2小时。然后该反应混合物用乙酸乙酯和0.1N HCl稀释并分离有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用冰醋酸冻干，得到白色非晶形粉末标题化合物(101mg):
1H NMR(CD3CN)δ8.87(1H),7.55(2H),7.42(3H),7.22(2H),7.16(1H),4.95(1H),4.52(3H),3.12(5H),2.55(5H)；13C NMR(CD3CN)δ173.8,171.7,171.1,169.8,162.5,136.7,136.0,133.5,131.7,131.3,130.1,129.2,128.2,119.7,62.4,53.6,48.8,36.2,32.4,29.1,28.6；C24H23Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 566.1(M-H)-；C24H23Cl2N3O7S的元素分析计算值：C,50.31；H,4.13；N,7.33.实测值：C,50.13；H,4.37；N,6.93.
制备例13和实施例10[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-9：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))用1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)的A-5(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(150mg,0.26mmol)在无水THF(5ml)和甲醇(1ml)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(14mg,0.325mmol)的水溶液(2ml)。在0-5℃再保持1小时后，移走冰浴并使该溶液在室温搅拌2小时。然后该反应混合物用乙酸乙酯和0.1N HCl稀释并分离有机层，用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用冰醋酸冻干，得到非晶形粉末的标题化合物(142mg):IR(mull)3285,1735,1666,1606,1562,1539,1516,1432,1413,1394,1326,1259,1219,1195,1161cm-1；1H NMR(DMF-d7)δ10.71(1H),8.36(1H),7.91(2H),7.72(3H),7.47(2H),4.88(3H),4.51(1H),3.40(3H),3.22(2H),1.57(9H)；13C NMR(DMF-d7)δ173.3,163.1,162.9,162.7,162.3,154.0,138.3,137.5,134.2,132.3,131.9,130.6,128.9,120.0,80.9,63.1,54.5,49.9,37.4,28.3；MS(FAB)m/z(相对强度)568(MH+,23),570(14),568(23),471(13),470(65),469(23),468(99),466(23),175(19),88(17),57(42)；C25H27Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：568.1075；实测值：568.1071；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 565.8(M-H)-；C25H27Cl2N3O6S·0.26H2O的元素分析计算值：C,52.38；H,4.84；N,7.33.实测值：C,52.07；H,5.12；N,7.46；百分含水量(KF):0.83。
制备例14和实施例114-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸一盐酸盐(路线A,A-10：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))用30分钟时间，往冷却的(5-10℃)A-9(路线A，其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))(193mg,0.34mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中滴加HCl的二噁烷溶液(4M,8ml)。在0-5℃再保持3.5小时后，将反应混合物真空浓缩。将残余物用水冻干得到非晶形粉末的标题化合物(158mg):IR(mull)3248,3191,3048,1731,1664,1605,1577,1562,1541,1516,1431,1414,1327,1195,799cm-1；1H NMR(DMF-d7)δ9.11(1H),7.76(2H),7.60(3H),7.35(2H),4.66(2H),4.46(2H),3.55(3H),3.24(2H),3.10(2H)；13C NMR(DMF-d7)δ172.8,167.6,163.1,162.9,162.7,162.3,138.5,137.5,133.8,132.3,131.9,130.6,128.9,120.0,63.8,54.8,50.0,37.3；MS(FAB)m/z(相对强度)468(MH+,99),544(18),528(15),472(13),471(16),470(70),469(24),468(99),175(14),173(16),88(18)；C20H19Cl2N3O4S+H1的HRMS(FAB)计算值：468.0551；实测值：468.0556.
实施例12[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例4通过制备例6中描述的方法制备实施例12。物理性质如下：
mp118-121℃；[α]25 D=106°(c0.88，乙醇)；IR(mull)3283,3196,1665,1606,1561,1539,1516,1431,1414,1345,1327,1271,1219,1195,799 cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.59(2H),7.44(3H),7.22(2H),4.69(1H),4.64(1H),4.41(1H),3.24(3H),2.95(2H),1.26(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.4,171.5,163.0,154.8,136.7,136.6,132.4,132.1,130.6,129.9,127.9,120.3,63.0,62.7,53.1,36.7,14.3；MS(FAB)m/z(相对强度)540(MH+,59),544(12),543(17),542(53),540(59),160(32),123(15),118(20),107(99),95(11),23(21)；C23H23Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：540.0762；实测值：540.0730；C23H23Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,51.12；H,4.29；N,7.78.实测值：C,50.77；H,4.43；N,7.68。
实施例13[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992800781
按照路线A所述，由L-半胱氨酸用二碳酸二叔丁基酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例13。物理数据如下：IR(mull)1746,1666,1606,1562,1538,1516,1432,1413,1324,1267,1260,1216,1195,1162,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H),7.46(1H),7.33(3H),7.13(2H),6.94(1H),4.75(3H),4.25(1H),3.75(3H),3.39(1H),3.14(3H),1.43(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.6,171.5,170.7,170.1,161.7,152.6,137.0,136.9,136.2,132.6,132.6,131.2,131.0,129.3,128.1,119.1,79.7,78.2,61.5,53.4,53.3,51.8,49.3,49.1,35.8,27.6；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 604(M+Na)+；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 580(M-H)-；C26H29Cl2N3O6S·0.17H2O的元素分析计算值：C,53.34；H,5.05；N,7.18.实测值：C,53.47；H,5.14；N,7.15。％水(KF):0.51。
实施例14[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992800782
由实施例13通过制备例6的方法制备实施例14。物理数据如下：
IR(mull)3285,1665,1607,1562,1538,1516,1432,1413,1394,1327,1259,1217,1195,1162,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(1H),10.67(1H),8.14(1H),7.51(5H),7.20(2H),4.56(1H),4.35(3H),2.98(3H),1.22(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.5,170.1,169.9,161.6,152.6,136.9,136.3,133.0,131.2,131.0,129.4,128.1,119.1,79.8,79.7,61.6,53.4,49.2,48.3,35.9,27.6,20.9；C25H27Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：568.1075；实测值：568.1058；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 567.8(M+H)+；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 565.8(M-H)-；C25H27Cl2N3O6S·0.24H2O的元素分析计算值：C,52.43；H,4.84；N,7.34.实测值：C,52.23；H,4.76；N,7.24。百分水含量(KF):0.75。
实施例15[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992800791
按照路线A所述，由L-半胱氨酸用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例15。物理数据如下：IR(mull)1744,1666,1606,1561,1538,1515,1445,1431,1414,1345,1325,1270,1216,1194,1184cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H),7.36(4H),7.13(2H),6.95(1H),4.74(3H),4.21(3H),3.75(3H),3.40(1H),3.13(3H),1.26(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.2,169.4,162.3,136.2,135.8,132.4,132.2,131.0,130.3,130.1,129.9,128.2,128.0,127.9,120.2,62.9,62.7,53.2,52.5,37.1,14.5,14.3C24H25Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 553.8(M+H)+；C24H25Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 551.8(M-H)-；C24H25Cl2N3O6S·0.24H2O的元素分析计算值：C,51.59；H,4.60；N,7.52.实测值：C,51.89；H,4.62；N,7.51。百分水含量(KF):0.77。
实施例16[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))由实施例15通过制备例6的方法制备实施例16。物理数据如下：
IR(mull)3287,1664,1606,1561,1539,1516,1445,1431,1414,1346,1327,1271,1217,1195,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(1H),10.69(1H),8.26(1H),7.51(5H),7.19(2H),4.62(2H),4.37(2H),3.94(2H),2.96(3H),1.11(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.5,169.6,161.7,153.5,136.9,136.3,133.0,131.2,131.0,129.5,128.1,119.1,61.2,53.4,52.5,35.9,22.3,14.3；C23H23Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 540.0(M+H)+；C23H23Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 538.0(M-H)-；C23H23Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：540.0762；实测值：540.0775；C23H23Cl2N3O6S·0.34H2O的元素分析计算值：C,50.54；H,4.37；N,7.69.实测值：C,50.53；H,4.48；N,7.59。百分水含量(KF):1.13。
实施例17[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))按照路线A所述，由L-青霉胺用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例17。物理数据如下：IR(mull)1747,1666,1606,1562,1537,1516,1432,1413,1324,1268,1259,1213,1195,1161,1142cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H),7.34(4H),7.21(2H),6.44(1H),4.94(1H),4.60(2H),4.08(1H),3.70(3H),3.10(2H),1.53(3H),1.42(9H),1.25(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.4,162.3,136.3,135.8,132.6,132.4,131.0,130.2,130.0,128.2,120.5,120.3,120.2,72.7,63.9,60.4,52.9,52.3,48.3,38.0,30.3,28.1,23.9,21.0,14.2；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 630.7(M+Na)+；C28H33Cl2N3O6S·0.13H2O的元素分析计算值：C,54.87；H,5.47；N,6.86.实测值：C,54.54；H,5.55；N,6.54。百分水含量(KF):0.38。
实施例18[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[(9H-芴-1-基)甲基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是9-芴基甲基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800821
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用9-芴基甲基氯甲酸酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例18。物理数据如下：IR(mull)3280,1750,1692,1671,1604,1560,1538,1515,1441,1430,1422,1346,1320,1222,1118cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(1H),7.87(2H),7.49(12H),4.65(3H),4.26(4H),3.52(3H),2.96(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,161.8,143.5,140.6,137.0,136.3,132.5,131.2,131.1,129.5,128.1,127.6,127.1,125.2,125.1,120.0,119.2,70.6,70.0,63.8,63.2,53.3,53.1,46.4,36.2,25.4；C36H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 703.9(M+H)+；C36H31Cl2N3O6S·0.1H2O的元素分析计算值：C,61.23；H,4.45；N,5.95.实测值：C,61.18；H,4.56；N,5.89。百分水含量(KF):0.22。
实施例19[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[(9H-芴-1-基)甲基]酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是9-芴基甲基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S)).PNU-由实施例18通过制备例6的方法制备实施例19。物理数据如下：
IR(mull)1672,1606,1561,1533,1517,1431,1413,1347,1324,1269,1218,1195,1116,760,742cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(1H),8.32(1H),7.87(2H),7.47(13H),7.16(2H),4.62(2H),4.15(5H),2.90(4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.4,169.2,161.8,143.6,140.6,137.0,136.3,133.0,131.3,131.1,129.7,129.6,128.9,128.2,127.7,127.1,126.8,125.2,121.3,120.1,120.0,119.2,53.4,48.4,46.4,36.4,29.5,20.0；C35H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 690.1(M+H)+；C35H29Cl2N3O6S·0.4H2O的元素分析计算值：C,60.25；H,4.30；N,6.02.实测值：C,59.88；H,4.47；N,5.75。百分水含量(KF):1.02。
实施例20[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-苯基甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是苯基甲基,Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800831
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用氯甲酸苄基酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例20。物理数据如下：IR(mull)1748,1694,1690,1673,1610,1561,1542,1517,1441,1430,1408,1355,1324,1269,1217cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.50(2H),7.33(9H),7.09(2H),6.75(1H),5.19(2H),4.78(3H),4.38(3H),3.73(3H),3.20(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.4,162.3,136.3,135.9,135.7,132.5,132.4,131.0,130.0,128.7,128.4,128.2,128.1,120.4,68.2,63.3,53.2,52.5,37.2；C29H27Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 637.8(M+Na)+；C29H27Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 613.8(M-H)-；C29H27Cl2N3O6S·0.1H2O的元素分析计算值：C,56.39；H,4.43；N,6.80.实测值：C,56.31；H,4.67；N,6.71。百分水含量(KF):0.19。
实施例21[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-苯基甲基酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是苯基甲基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800841
由实施例20通过制备例6的方法制备实施例21。物理数据如下：
IR(mull)3290,3034,1666,1606,1562,1537.1516,1431,1413,1351,1326,1270,1215,1195,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(1H),10.65(1H),7.39(10H),7.18(2H),4.98(2H),4.65(2H),4.55(1H),4.33(1H),3.06(1H),2.83(2H)；13CNMR(CD3OD)δ172.6,163.7,154.4,136.8,136.2,136.1,131.9,130.9,129.6,128.1,127.9,127.8,127.7,127.6,120.0,67.5,66.7,53.4,36.5；C28H25Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 599.7(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)602(MH+,99),678(37),604(74),603(33),602(99),560(32),558(48),468(35),466(51),371(50),91(73)；C28H25Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：602.0919；实测值：602.0913；C28H25Cl2N3O6S·0.23H2O的元素分析计算值：C,55.45；H,4.23；N,6.93.实测值：C,55.53；H,4.46；N,6.88。百分水含量(KF):0.67。
实施例22[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是1-金刚烷基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))按照路线A所述，由D-半胱氨酸用氟甲酸1-金刚烷酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例22。物理数据如下：IR(mull)3284,3271,1747,1690,1684,1666,1557,1532,1436,1412,1355,1298,1194,1053,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.67(1H),8.41(1H),7.53(5H),7.17(2H),4.51(3H),4.23(1H),3.63(3H),3.22(1H),3.04(1H),2.90(1H),2.75(1H),2.01(9H),1.56(6H)；13CNMR(DMSO-d6)δ172.1,162.3,152.7,137.6,136.9,133.2,131.8,131.6,130.0,128.7,119.8,53.8,52.4,36.7,36.1,30.6；C32H35Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 659.7(M+H)+；C32H35Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 657.7(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)660(MH+,8),662(5),660(8),618(6),616(8),480(5),173(7),136(11),135(99),123(14),93(8)；C32H35Cl2N3O6S·0.04H2O的元素分析计算值：C,58.12；H,5.35；N,6.35.实测值；C,58.19；H,5.62；N,6.25。百分水含量(KF):0.10。
实施例23[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(三环[3.3.1.13,7]癸-1-基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是1-金刚烷基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例22通过制备例6的方法制备实施例23。物理数据如下：
IR(mull)3287,1667,1606,1562,1537,1516,1431,1412,1353,1326,1299,1274,1220,1194,1049cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(1H),10.67(1H),8.21(1H),7.58(5H),7.17(2H),4.51(3H),4.22(1H),3.20(1H),3.04(1H),2.88(1H),2.76(1H),2.07(9H),1.12(6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.1,162.3,152.7,137.5,136.9,133.8,131.8,131.6,130.1,128.7,119.7,80.0,53.8,36.8,36.1,30.6；C31H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 645.8(M+H)+；C31H33Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：646.1545；实测值：646.1564；C31H33Cl2N3O6S·0.29H2O的元素分析计算值：C,57.13；H,5.19；N,6.45.实测值：C,56.82；H,5.21；N,6.32。百分水含量(KF):0.80。
实施例24[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(4-吗啉基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800861
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用4-(2-羟乙基)吗啉形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例24。物理数据如下:IR(mull)1745,1705,1679,1605,1536,1515,1431,1414,1344,1323,1269,1216,1194,1183,1117cm-1 1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.82(1H),7.56(2H),7.31(3H),7.12(2H),6.95(1H),4.65(3H),4.39(3H),3.74(3H),3.69(3H),3.34(1H),3.18(3H),2.763(5H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.5,169.8,162.9,154.4,136.8,136.1,132.1,130.6,129.7,127.9,120.2,66.3,62.7,57.0,53.4,53.2,52.4,36.7,29.5；C28H32Cl2N4O7S的MS(ESI-)m/z 636.8(M-H)-；C28H32Cl2N4O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：639.1447；实测值：639.1419；C28H32Cl2N4O7S的元素分析计算值：C,52.58；H,5.04；N,8.76.实测值：C,52.47；H,5.17；N,8.69。
实施例25[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(4-吗啉基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800871
由实施例24通过制备例6的方法制备实施例25。物理数据如下：
IR(mùll)3278,1667,1606,1562,1541,1515,1431,1413,1351,1326,1270,1195,1134,1118,799cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.64(1H),8.25(1H),7.50(5H),7.16(2H),4.60(2H),4.44(1H),4.27(1H),4.06(2H),3.51(4H),3.43(2H),3.29(4H),2.42(4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.0,172.4,169.8,162.3,137.5,136.8,133.5,131.7,130.1,128.6,119.7,66.6,63.3,57.0,53.7,36.7,21.5；MS(FAB)m/z(相对强度)625(MH+,55),629(9),628(14),627(39),626(21),625(55),308(7),141(19),114(99),113(24),100(7),C27H30Cl2N4O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：625.1290；实测值：625.1309。
实施例26[S-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,R))。按照路线A所述，由D-半胱氨酸用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例26。物理数据如下：IR(mull)3293,1746,1666,1606,1562,1538,1516,1432,1413,1324,1260,1216,1195,1162,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H),7.37(4H),7.14(2H),4.89(1H),4.66(2H),4.25(1H),3.75(3H),3.39(1H),3.24(3H),1.44(9H)；13C NMR(CDCl3)δ171.2,169.8,162.3,136.3,135.8,132.4,132.3,131.0,130.2,130.1,129.9,128.2,128.1,127.9,120.5,120.2,120.1,82.2,53.2,52.5,37.3,31.0,28.4,28.2；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 603.9(M+Na)+；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 580.0(M-H)-；C26H29Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：582.1232；实测值：582.1231；C26H29Cl2N3O6S·0.26H2O的元素分析计算值：C,53.18；H,5.07；N,7.16.实测值：C,52.78；H,5.14；N,6.91。％水(KF):0.66。
实施例27[S-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,R))由实施例26通过制备例6的方法制备实施例27。物理数据如下：
IR(mull)3286,1665,1606,1562,1538,1516,1432,1413,1394,1326,1259,1216,1195,1161,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(1H),10.63(1H),8.13(1H),7.51(5H),7.20(2H),4.45(4H),2.96(3H),1.23(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.1,170.5,162.3,153.2,137.5,136 9,131.8,131.6,130.0,128.7,19.7,80.4,62.2,54.0,49.8,36.5,28.3,21.5；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 567.9(M+H)+；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 565.9(M-H)-；C25H27Cl2N3O6S的HRMS(EI)计算值：567.0997；实测值：568.1096；C25H27Cl2N3O6S·0.34H2O的元素分析计算值：C,52.82；H,4.79；N,7.39.实测值：C,52.17；H,4.90；N,7.25。百分水含量(KF)；1.07。
实施例28[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800891
按照路线A所述，由D-青霉胺用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例28。物理数据如下：IR(mull)1744,1707,1688,1678,1657,1606,1562,1541,1516,1431,1414,1326,1253,1161,1140cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H),7.36(3H),7.14(2H),6.55(1H),4.87(1H),4.56(2H),4.10(1H),3.72(3H),3.08(2H),1.53(3H),1.44(9H),1.40(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,162.3,153.6,136.4,135.8,132.6,132.4,131.0,130.1,129.9,129.8,128.2,120.7,120.5,120.3,81.7,73.0,52.8,52.6,52.4,48.4,39.8,39.5,37.6,30.3,28.3,28.0,23.5；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 607.9(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)610(MH+,6),512(26),510(44),117(30),115(16),99(16),87(16),59(99),57(27),57(20),41(23)；C28H33Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：610.1545；实测值：610.1501；C28H33Cl2N3O6S·0.07H2O的元素分析计算值：C,54.97；H,5.46；N,6.87.实测值：C,54.92；H,5.54；N,7.11。百分水含量(KF):0.21。
实施例29[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是叔丁基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例28通过制备例6的方法制备实施例29。物理数据如下：
IR(mull)1739,1666,1606,1562,1535,1516,1432,1413,1394,1325,1270,1260,1194,1160,799 cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.62(1H),10.62(1H),8.18(1H),7.51(5H),7.19(2H),4.50(3H),4.24(1H),2.91(2H),1.33(12H),1.04(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.8,168.7,161.9,153.2,137.2,136.5,133.1,131.4,131.3,129.6,128.3,119.5,80.0,70.9,53.7,48.5,37.0,30.7,28.1,27.9,24.6；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 595.9(M+H)+；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 593.8(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,19),672(17),596(19),499(15),498(60),497(26),496(99),494(35),173(20),116(27),57(48)；C27H31Cl2N3O6S·0.27H2O的元素分析计算值：C,53.93；H,5.29；N,6.99.实测值：C,53.73；H,5.39；N,7.10。百分水含量(KF):0.80。
实施例30[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800902
按照路线A所述，由D-青霉胺用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例30。物理数据如下：IR(mull)3292,1748,1666,1606,1562,1538,1516,1445,1431,1414,1341,1325,1271,1212,1194cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.57(2H),7.37(4H),7.11(2H),6.49(1H),4.86(1H),4.59(2H),4.14(3H),3.75(3H),3.09(2H),1.60(3H),1.54(3H),1.23(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,162.3,154.5,136.3,135.8,132.6,132.4,131.1,130.2,130.1,129.8,128.2,120.5,120.4,72.7,62.5,52.7,52.5,37.3,30.2,23.7,14.6,14.1；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 581.9(M+H)+；C26H29Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 579.8(M-H)-；C26H29Cl2N3O6S的HRMS(EI)计算值：581.1154；实测值：581.1132；C26H29Cl2N3O6S·0.16H2O的元素分析计算值：C,53.35；H,5.05；N,7.18.实测值：C,53.74；H,5.12；N,7.12。％水(KF):0.49。
实施例31[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是乙基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例30通过制备例6的方法制备实施例31。物理数据如下：
IR(mull)3287,3070,1666,1606,1562,1538,1516,1431,1414,1342,1328,1271,1213,1194,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(1H),10.63(1H),8.22(1H),7.51(5H),7.20(2H),4.51(3H),3.95(3H),3.04(1H),2.86(1H),1.35(3H),1.16(6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ223.3,184.1,183.9,172.8,168.4,161.7,136.9,136.3,133.1,131.2,131.0,129.4,128.1,119.2,70.6,61.1,53.6,53.4,48.6,36.2,30.1,25.4,24.3,21.0,14.1C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 568.0(M+H)+；C25H27Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 565.9(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)568(MH+,86),644(18),571(19),570(61),569(30),568(86),335(16),188(99),173(19),141(53),116(23)；C25H27Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：568.1075；实测值：568.1096；C25H27Cl2N3O6S·0.4H2O的元素分析计算值：C,52.16；H,4.87；N,7.30.实测值：C,52.46；H,4.90；N,7.15。百分水含量(KF):1.25。
实施例32[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800921
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例32。物理数据如下：IR(液化)1745,1702,1565,1511,1467,1439,1368,1299,1241,1197,1177,1162,1017,778,768cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H),7.25(1H),7.06(2H),6.94(2H),5.23(2H),4.75(3H),4.12(1H),3.72(3H),3.37(1H),3.14(3H),1.45(9H)；13CNMR(CDCl3)δ171.5,157.9,136.9,132.0,130.3,128.4,128.2,115.0,81.9,65.1,62.8,53.2,52.3,49.2,36.9,28.1,27.9；C26H30Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 568.9(M+H)+；C26H30Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 566.7(M-H)-；C26H30Cl2N2O6S·0.09H2O的元素分析计算值：C,54.68；H,5.33；N,4.91.实测值：C,54.62；H,5.41；N,4.73。百分水含量(KF):0.28。
实施例33[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800931
由实施例32通过制备例6的方法制备实施例33。物理数据如下：
IR(mull)1734,1704,1676,1612,1565,1511,1439,1393,1300,1241,1196,1178,1162,777,769cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.24(1H),7.50(3H),7.13(2H),6.93(2H),5.16(2H),4.52(3H),4.21(1H),2.91(4H),1.31(9H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.7,169.7,157.1,152.6.135.9,131.7,131.5.130.2,129.8,128.7,114.2,79.8,64.8,61.6,53.2,49.2,36.0,34.8,27.8,21.0；C25H28Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 554.9(M+H)+；C25H28Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 552.8(M-H)-；C25H28Cl2N2O6S·0.15H2O的元素分析计算值：C,53.79；H,5.11；N,5.02.实测值：C,54.17；H,5.17；N,5.00。百分水含量(KF):0.50。
实施例34[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))按照路线A所述，由D-半胱氨酸用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯来制备该实施例。物理数据如下：IR(mull)3282,1742,1705,1692,1664,1562,1509,1436,1352,1343,1236,1196,1175,1015,786cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.37(2H),7.25(1H),7.05(2H),6.94(2H),6.74(1H),5.23(2H),4.77(3H),4.34(1H),4.18(2H),3.74(3H),3.37(1H),3.13(3H),1.31(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,171.4,158.0,137.0,132.1,130.5,130.4,128.5,128.2,115.0,65.2,63.6,63.2,62.7,53.6,53.2,52.4,36.9,14.5；C24H26Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 540.9(M+H)+；C24H26Cl2N2O6S的HRMS(EI)计算值：540.0889；实测值：540.0878；C24H26Cl2N2O6S·0.26H2O的元素分析计算值：C,52.79；H,4.89；N,5.13.实测值：C,52.41；H,4.82；N,4.96。百分含水量(KF):0.85。
实施例35[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例34通过制备例6的方法制备实施例35。物理数据如下：
IR(mull)1709,1675,1612,1565,1511,1439,1416,1346,1300,1241,1196,1179,1115,1018,768 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H),7.23(1H),7.12(2H),6.94(2H),6.85(1H),5.22(2H),4.77(4H),4.34(1H),4.16(2H),3.33(4H),1.26(3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.0,170.2,158.1,155.1,137.0,132.0,130.5,128.5,128.1,115.0,65.2,63.9,63.0,62.9,53.3,36.4,21.9,14.5；C23H24Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+；C23H24Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 524.9(M-H)-；C23H24Cl2N2O6S的HRMS(EI)计算值：526.0732；实测值：526.0726；C23H24Cl2N2O6S·0.20H2O的元素分析计算值：C,52.02；H,4.63；N,5.27.实测值：C,52.12；H,4.73；N,5.34。百分水含量(KF):0.69。
实施例36[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(4-吗啉基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800951
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用4-(2-羟乙基)吗啉形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例36。物理数据如下：mp138-140℃；IR(mull)3286,1743,1705,1660,1559,1513,1435,1428,1302,1245,1226,1215,1176,1015,764cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(1H),7.48(3H),7.13(2H),6.94(2H),5.16(2H),4.59(2H),4.48(1H),4.26(1H),4.07(2H),3.63(3H),3.51(4H),3.23(1H),3.01(1H),2.84(1H),2.71(1H),2.41(6H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.2,157.7,153.9,136.5,132.2,132.0,130.8,130.1,129.2,114.8,66.6,65.4,63.4,57.0,53.9,53.8,52.4,36.4；C28H33Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 625.8(M+H)+；C28H33Cl2N3O7S的元素分析计算值：C,53.67；H,5.31；N,6.71.实测值：C,53.69；H,5.27；N,6.69。
实施例37[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(4-吗啉基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例36通过制备例6的方法制备实施例37。物理数据如下：
IR(mull)1710,1610,1585,1565,1511,1439,1408,1351,1301,1240,1196,1179,1116,1017,767cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.27(1H),7.55(2H),7.45(1H),7.13(2H),6.94(2H),5.16(2H),4.59(2H),4.40(1H),4.27(1H),4.04(2H),3.52(4H),3.21(1H),2.86(3H),2.44(6H),13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.2,172.5,157.6,136.5,132.2,132.0,130.8,130.4,129.2,114.7,66.5,65.3,63.2,57.0,53.9,53.7,36.5,21.5,C27H31Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 611.9(M+H)+；C27H31Cl2N3O7S·1.0C2H4O2·0.63H2O·0.28 HCl的元素分析计算值：C,50.13；H,5.31；N,6.03；Cl,11.59.实测值：C,49.80；H,5.30；N,6.05；Cl,11.20。百分水含量(KF):1.58。
实施例38[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[(2-吡啶基)甲基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-吡啶基甲基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800971
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用2-吡啶甲醇形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例38。物理数据如下：mp123-125℃；IR(mull)3334,1728,1709,1668,1531,1511,1441,1405,1345,1294,1286,1236,1228,1015,762cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(2H),7.79(1H),7.54(2H),7.42(1H),7.27(2H),7.12(2H),6.92(2H),5.13(4H),4.69(2H),4.49(1H),4.34(1H),3.59(3H),3.24(1H),2.89(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6δ172.2,169.9,157.7,156.5,153.6,137.3,136.5,132.2,132.0,130.8,130.1,129.2,123.2,121.0,114.8,67.7,65.3,62.0,54.0,52.4,50.3,36.3,35.3；C28H27Cl2N3O6S的HRMS(EI)计算值：603.0997，实测值：603.0992；C28H27Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,55.63；H,4.50；N,6.95.实测值：C,55.56；H,4.59；N,6.93。
实施例39[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(1-吡咯烷基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992800972
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用1-(2-羟乙基)吡咯烷形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例39。物理数据如下：mp130-132℃；IR(mull)1745,1702,1661,1556,1513,1435,1426,1303,1245,1226,1214,1176,1017,825,765cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.42(1H)7.48(3H),7.13(2H),6.94(2H),5.16(2H),4.59(2H),4.48(1H),4.27(1H).3.99(2H),3.63(3H),3.24(1H),2.68(9H),1.62(4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.2,170.0,157.7,136.5,132.2,132.0,130.8,130.1,129.2,114.8,65.3,65.1,54.4,53.9,52.42,36.35,23.6；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 609.8(M+H)+；C28H33Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,55.08；H,5.45；N,6.88.实测值：C,54.72；H,5.58；N,6.60。
实施例40[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(R,S))按照路线A所述，由L-半胱氨酸用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯来制备实施例40。物理数据如下：IR(mull)1746,1702,1611,1565,1511,1439,1299,1241,1197,1177,1162,1118,1016,777,768cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.39(2H),7.25(1H),6.93(2H),6.93(2H),5.24(2H),4.72(3H),4.20(1H),3.74(3H),3.35(1H),3.12(3H),1.44(9H)；13C NMR(CDCl3)δ171.7,170.0,169.5,158.3,137.3,132.4,130.7,130.6,128.8,128.5,115.2,115.1,82.4,65.5,53.5,52.6,50.3,37.3,28.4；C26H30Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 554.9(M+H)+；C26H30Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 552.8(M-H)-；C26H30Cl2N2O6S·0.1 H2O的元素分析计算值：C,54.65；H,5.33；N,4.90.实测值：C,54.59；H,5.30；N,4.88。百分含水量(KF):0.33。
实施例41[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(R,S))由实施例40通过制备例6的方法制备实施例41。物理数据如下：
IR(mull)1737,1705,1679,1612,1565,1512,1439,1300,1241,1196,1178,1163,1117,777,769 cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.07(1H),7.54(2H),7.44(1H),7.16(2H),6.93(2H),5.16(2H),4.56(1H),4.39(3H),3.56(1H),2.84(3H),1.23(9H)；13CNMR(DMSO-d6)δ172.7,169.9,157.0,152.6,135.9,131.6,131.4,130.1,129.9,129.8,128.7,114.1,79.8,66.9,64.7,61.7,53.5,49.3,35.6,34.8,27.9,27.6；C25H28Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 554.9(M+H)+；C25H28Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 552.8(M-H)-；C25H28Cl2N2O6S·0.27 H2O的元素分析计算值：C,53.59；H,5.13；N,5.00.实测值：C,53.97；H,5.14；N,4.96。百分水含量(KF):0.86。
实施例424-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(乙基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801001
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用乙磺酰氯形成必需的磺酰胺来制备实施例42。物理数据如下：IR(mull)1743,1666,1605,1561,1535,1515,1432,1413,1328,1269,1219,1195,1146,799,782cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.58(2H),7.46(1H),7.32(3H),7.17(2H),7.07(1H),4.85(1H),4.73(2H),4.28(1H),3.76(3H),3.54(1H),3.26(1H),3.05(4H),1.40(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.3,168.2,162.4,136.4,135.8.132.4,132.3,131.0,130.1,128.2,120.6,64.9,53.2,52.6,51.5,45.8,37.1,34.2,31.0,29.3,7.7；C23H25Cl2N3O6S2的MS(ESI+)m/z 573.9(M+H)+；C23H25Cl2N3O6S2的MS(ESI-)m/z 571.7(M-H)-；C23H25Cl2N3O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：574.0640，实测值：574.0634；C23H25Cl2N3O6S2·0.1H2O的元素分析计算值：C,47.97；H,4.40；N,7.30.实测值：C,48.36；H,4.59；N,6.80。
实施例434-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(乙基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801002
由实施例42通过制备例6中描述的方法，制备实施例43。物理数据如下：IR(mull)1734,1664,1605,1562,1536,1516,1432,1414,1330,1272,1234,1195,1146,799,781cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.91(1H),10.65(1H),8.15(1H),7.51(5H),7.17(2H),4.77(2H),4.43(1H),4.29(1H),3.94(6H),1.20(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.5,168.9,161.9,137.1,136.5,133.2,131.4,131.3,129.8,128.3,119.3,63.7,53.6,51.4,45.3,36.1,34.7:C22H23Cl2N3O6S2的MS(ESI+)m/z 559.9(M+H)+；C22H23Cl2N3O6S2的MS(ESI-)m/z 557.8(M-H)-；C22H23Cl2N3O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：560.0483，实测值：560.0488；C22H23Cl2N3O6S2·0.72H2O的元素分析计算值：C,46.08；H,4.30；N,7.33.实测值：C,46.42；H,4.37；N,7.01。百分含水量(KF):2.26。
实施例444-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(5-三氟甲基吡啶基)，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))如路线A所述，由D-半胱氨酸，用2-(5-三氟甲基吡啶基)磺酰氯形成必需的磺酰胺来制备实施例44。物理数据如下：
IR(mull)1745,1668,1603,1535,1515,1432,1413,1327,1219,1179,1142,1108,1073,1016,616cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.76(1H),8.17(2H),7.90(1H),7.51(2H),7.32(4H),7.17(2H),5.18(1H),4.96(1H),4.66(1H),4.31(1H),3.78(3H),3.52(1H),3.15(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.3.168.4,162.2,147.2,136.2,136.0,132.4,131.0,130.3,128.2,123.0,120.4,120.3,65.7,53.6,52.5,51.4,37.3,34.0；C27H23Cl2F3N4O6S2的MS(ESI+)m/z 690.8(M+H)+；C27H23Cl2F3N4O6S2的MS(ESI+)m/z 712.9(M+Na)+；C27H23Cl2F3N4O6S2·0.2H2O的元素分析计算值：C,46.68；H,3.39；N,8.06.实测值：C,46.60；H,3.52；N,7.92。百分含水量(KF):0.47。
实施例454-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]磺酰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(5-三氟甲基吡啶基)，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801021
由实施例44通过制备例6中描述的方法，制备实施例45。物理数据如下：
IR(mull)1740,1666,1602,1562,1533,1517,1432,1354,1327,1179,1143,1108,1074,1016,613cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.63(1H),9.24(1H),8.54(1H),8.46(1H),8.18(1H),7.50(5H),7.17(2H),5.00(1H).4.74(1H),4.42(2H),3.04(2H),2.90(1H),2.78(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.8,168.9,162.3,159.0,147.8,137.5,137.4,136.9,133.5,131.8,131.7,130.2,128.7,123.8,119.7,64.7,53.9,52.3,36.7,35.1；C26H21Cl2F3N4O6S2的MS(ESI+)m/z 676.5(M+H)+；C26H21Cl2F3N4O6S2的MS(ESI-)m/z 674.5(M-H)-；C26H21Cl2F3N4O6S2·0.33的元素分析计算值：C,45.69；H,3.20；N,8.20.实测值：C,45.81；H,3.38；N,8.13。百分含水量(KF):0.88。
实施例464-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(苯基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是苯基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801022
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用苯磺酰氯形成必需的磺酰胺来制备实施例46。物理数据如下：IR(mull)1744,1668,1604,1531,1515,1432,1413,1355,1324,1268,1220,1195,1167,1090,730cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.84(2H),7.65(5H),7.45(1H),7.30(6H),4.90(1H),4.63(2H),4.37(1H),3.75(3H),3.32(1H),3.15(2H),2.53(1H)；13C NMR(CDCl3)δ171.2,168.2,162.4,136.4,136.3,134.1,132.4,131.0,130.2,129.6,128.2,128.1,127.9,120.6.65.3,53.3,52.6,51.8,37.4,33.3:C27H25Cl2N3O6S2的MS(ESI+)m/z 621.8(M+H)+；C27H25Cl2N3O6S2的MS(ESI-)m/z 619.8(M-H)-；C27H25Cl2N3O6S2·0.2H2O的元素分析计算值：C,51.84；H,4.18；N,6.72.实测值：C,51.72；H,4.18；N,6.52。百分含水量(KF):0.48。
实施例474-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(苯基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是苯基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801031
由实施例46，通过制备例6中描述的方法制备实施例47。物理数据如下：
IR(mull)1735,1666,1605,1562,1533,1516,1432,1414,1352,1328,1195,1180,1167,1090,731cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.11(1H),7.82(2H),7.66(3H),7.56(2H),7.23(6H),4.91(1H),4.66(1H),4.60(1H),4.35(1H),3.30(1H),3.19(2H),2.59(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.2,168.2,161.7,137.0,136.9,136.3,133.6,133.0,131.2,131.1,129.6,129.3,128.1,127.6,119.2,63.9,53.4,51.5,48.4,36.0,33.8；C26H23Cl2N3O6S2的MS(ESI+)m/z 607.9(M+H)+；MS(FAB)m/z(相对强度)608(MH+,85),610(67),608(85),466(30),371(41),228(38),193(38),149(30),129(31),118(99),63(35)；C26H23Cl2N3O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：608.0483，实测值：608.0491；C26H23Cl2N3O6S2·0.27H2O的元素分析计算值：C,50.91；H,3.87；N,6.85.实测值：C,50.68；H,4.05；N,6.65。百分含水量(KF):0.79。
实施例484-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是5-二甲氨基-1-萘基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))如路线A所述，由D-半胱氨酸，用5-二甲氨基-1-萘磺酰氯形成必需的磺酰胺来制备实施例48。物理数据如下：
IR(mull)1744,1684,1605,1562,1533,1515,1431,1412,1350,1324,1231,1202,1163,1145,798cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.64(1H),8.34(2H),7.53(5H),7.29(4H),6.87(3H),4.93(1H),4.75(1H),4.64(1H),4.31(1H),3.69(3H),3.47(1H),2.84(8H),2.46(1H)；13C NMR(CDCl3)δ171.2,167.7,162.5,136.3,135.9,132.4,132.3,131.9,131.5,131.0,130.1,129.7,129.2,128.2,124.4,120.4,65.1,53.3,52.5,50.1,45.9,37.1,33.3；C33H32Cl2N4O6S2的MS(ESI+)m/z 736.8(M+Na)+；C33H32Cl2N4O6S2·0.17H2O的元素分析计算值：C,55.15；H,4.54；N,7.79.实测值：C,55.20；H,4.73；N,7.49。百分含水量(KF):0.43。
实施例494-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[5-(二甲氨基)-1-萘基]磺酰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是5-二甲氨基-1-萘基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例48通过制备例6中描述的方法，制备实施例49。物理数据如下：
IR(mull)1666,1605,1587,1577,1562,1532,1516,1431,1412,1395,1325,1163,1145,798,631cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(1H),8.54(1H),8.28(2H),7.54(8H),7.25(1H),6.93(2H),4.95(1H),4.84(1H),4.39(1H),4.17(1H),2.95(2H),2.80(7H),2.54(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ167.2,161.7,151.4,136.6,136.3,133.6,133.1,131.1,130.8,130.3,129.5,129.3,129.0,128.8,128.1,123.6,118.9,118.3,115.3,63.6,54.2,50.3,44.9,36.7,33.9,21.0；C32H30Cl2N4O6S2的MS(ESI+)m/z 700.8(M+H)+；C32H30Cl2N4O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：701.1062，实测值：701.1039。
实施例50O-[(2,6-二氯苯基)甲基]-N-[[(4S)-3-(甲基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-酪氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是甲基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801052
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用甲磺酰氯形成必需的磺酰胺来制备实施例50。物理数据如下：IR(mull)1742,1680,1611,1564,1510,1439,1345,1299,1240,1179,1158,1016,976,779,768 cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H),7.24(1H),7.08(3H),6.97(2H),5.25(2H),4.77(3H),4.29(1H),3.74(3H),3.43(1H),3.53(1H),3.10(2H),2.93(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.4,168.0,158.2,137.0,132.1,130.3,128.5,127.9,115.3,65.2,65.0,59.4,53.5,53.3,52.5,51.9,42.2,37.3,36.9,34.2；C22H24Cl2N2O6S2的MS(ESI+)m/z 546.8(M+H)+；C22H24Cl2N2O6S2的MS(ESI+)m/z 568.8(M+H)+；C22H24Cl2N2O6S2的HRMS(EI)计算值：546.0453，实测值：546.0448；C22H24Cl2N2O6S2·0.07H2O的元素分析计算值：C,48.15；H,4.43；N,5.10.实测值：C,48.17；H,4.51；N,5.02。百分含水量(KF):0.24。
实施例51O-[(2,6-二氯苯基)甲基]-N-[[(4S)-3-(甲基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-酪氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是甲基，Y是SO2,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例50，通过制备例6中描述的方法制备实施例51。物理数据如下：
IR(mull)1737,1675,1611,1565,1511,1439,1345,1300,1241,1197,1179,1157,1016,778,769cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.34(2H),7.16(5H),6.99(2H),5.23(2H),4.85(1H),4.68(2H),4.27(1H),3.51(1H),3.32(1H),3.15(2H),2.93(3H)；13C NMR(CDCl3)δ174.8,168.7,158.3,137.0,132.1,130.5,130.4,128.5,127.6,115.4,115.2,65.2,64.9,53.1,52.0,37.1,36.4,34.3；C21H22Cl2N2O6S2的MS(ESI+)m/z 532.8(M+H)+；C21H22Cl2N2O6S2的MS(ESI-)m/z 530.7(M-H)-；C21H22Cl2N2O6S2+H1的HRMS(FAB)计算值：533.0374，实测值：533.0386；C21H22Cl2N2O6S2·0.06H2O的元素分析计算值：C,47.19；H,4.17；N,5.24.实测值：C,47.58；H,4.35；N,5.10。百分含水量(KF):0.20。
实施例524-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[(1,1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是叔丁基，Y是CONH-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例6通过制备例6中描述的方法，制备实施例52。物理数据如下：
IR(mull)3289,1728,1664,1607,1580,1561,1536,1432,1414,1394,1326,1270,1242,1213,1195cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.47(2H),7.24(3H),7.04(2H),4.63(2H),4.37(1H),4.17(1H),3.09(4H),1.22(9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.9,174.8,167.2,159.9,140.5,140.0,136.4,136.1,134.6,133.8,131.8,124.5,66.6,57.1,55.3,53.0,40.1,37.1,32.9；C25H28Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 566.9(M+H)+；588.9 M+Na)+；C25H28Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 566.9(M+H)+；C25H28Cl2N4O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：567.1235，实测值：567.1253。
实施例534-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[(二乙氨基)羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CON(CH2CH3)-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例7通过制备例6中描述的方法，制备实施例53。物理数据如下：IR(mull)3269,1734,1663,1607,1562,1535,1515,1431,1415,1348,1325,1269,1213,1195,799cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.57(2H),7.35(3H),7.09(2H),5.09(1H),4.76(1H),4.38(2H),3.31(3H),3.13(5H),1.05(6H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ176.6,173.9,167.1,166.3,140.7,140.1,136.1,134.6,133.8,131.8,124.1,68.5,57.4,56.6,45.9,40.4,36.6,16.8；C25H28Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 567.1(M+H)+；C25H28Cl2N4O5S的元素分析计算值：C,52.91；H,4.97；N,9.87.实测值：52.60；H,5.13；N,9.47。
实施例544-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(2-吡啶基)乙基，Y是CON(CH3)-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))如路线A所述，从D-半胱氨酸用2-(2-甲基氨基乙基)吡啶形成必需的脲，制备实施例54。物理数据如下：mp80-90℃(dec)；IR(mull)1743,1665,1606,1561,1538,1514,1489,1432,1413,1395,1323,1268,1216,1195,799cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ8.44(1H),8.34(1H),7.66(1H),7.51(5H),7.19(4H),4.72(1H),4.48(1H),4.40(1H),4.20(1H),3.58(4H),3.42(1H),3.89(10H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.1,170.3,162.3,161.8,159.4,149.4,137.6,137.0,136.8,133.3,131.8,131.7,130.0,128.7,123.8,122.0,119.8,64.58.53.8,52.7,52.5,49.7,36.5,36.2,35.7,33.4；C30H31Cl2N5O5S的MS(ESI+)m/z 643.9(M+H)+；C30H31Cl2N5O5S的元素分析计算值：C,55.90；H,4.85；N,10.86.实测值：55.52；H,5.09；N,10.64。
实施例554-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-[[甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-(2-吡啶基)乙基，Y是CON(CH3)-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801091
由实施例54，通过制备例6中描述的方法，制备实施例55。物理数据如下：
IR(mull)1682,1656,1606,1561,1540,1513,1432,1413,1398,1323,1268,1242,1195,799,780cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.66(1H),8.45(1H),8.09(1H),7.66(1H),7.51(5H),7.20(4H),4.72(1H),4.40(2H),4.23(1H),3.61(1H),3.40(1H),3.04(7H),2.79(3H)；C29H29Cl2N5O5S的MS(ESI+)m/z 629.9(M+H)+；C29H29Cl2N5O5S·0.61H2O的元素分析计算值：C,54.29；H,4.75；N,10.92.实测值：54.29；H,5.00；N,10.32。百分含水量(KF):1.72。
实施例564-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4S)-3-(4-吗啉基羰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3与Y一起形成CO-吗啉代，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801092
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用吗啉形成必需的脲，制备实施例56。物理数据如下：mp223-225℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.66(1H),8.25(1H),7.51(5H),7.16(2H),4.81(1H),4.60(1H),4.50(1H),4.28(1H),3.64(3H),3.53(4H),3.09(8H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)172.1.170.3,162.3,161.4,137.6,136.8,133.3,131.8,131.7,130.0,128.7,119.8,66.2,64.3,53.8,52.8,52.5,46.8,36.1,33.7；C26H28Cl2N4O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：595.1185，实测值：595.1189；C26H28Cl2N4O6S的元素分析计算值：C,52.44；H,4.74；N,9.41.实测值：C,52.42；H,4.96；N,9.23。
实施例57N-[[(4S)-3-[[二(2-羟乙基)氨基]羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-羟乙基并且Y是CON(CH2CH2OH),R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801101
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用二乙醇胺形成必需的脲，制备实施例57。物理数据如下：mp105-107℃；IR(mull)3284,1743,1662,1608,1561,1539,1516,1432,1414,1355,1326,1270,1217,1196,799cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.69(1H),8.28(1H),7.56(4H),7.47(1H),7.16(2H),4.87(3H),4.66(1H),4.47(1H),4.25(1H),3.63(3H),3.47(6H),3.02(6H)；C26H30Cl2N4O7S的MS(ESI+)m/z 612.9(M+H)+；C26H30Cl2N4O7S·0.47H2O的元素分析计算值：C,50.21；H,5.01；N,9.01.实测值：50.02；H,5.00；N,8.93。百分含水量(KF):1.36。
实施例58N-[[(4S)-3-[[二(2-羟乙基)氨基]羰基]-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是2-羟乙基并且Y是CON(CH2CH2OH),R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例57，通过制备例6中描述的方法制备实施例58。物理数据如下：IR(mull)3281,3196,1724,1660,1608,1580,1561,1542,1515,1431,1415,1354,1328,1271,1196cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.65(1H),8.13(1H),7.55(4H),7.47(1H),7.16(2H),4.85(2H),4.66(1H),4.40(1H),4.27(1H),3.48(6H),3.01(6H)；C25H28Cl2N4O7S的MS(ESI+)m/z 598.9(M+H)+；C25H28Cl2N4O7S·1.04H2O的元素分析计算值：C,58.58；H,4.90；N,9.06.实测值：48.88；H,5.05；N,8.79。百分含水量(KF):3.02。
实施例59[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸3-甲基酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CH2CO2CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801121
按照路线A所述，由D-半胱氨酸用戊二酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺来制备实施例59。物理数据如下：IR(mull)3266,1741,1734,1685,1678,1630,1610,1560,1545,1441,1435,1414,1327,1268,1227cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(1H),8.43(1H),7.50(5H),7.15(2H),4.72(2H),4.44(2H),3.63(3H),3.56(3H),3.10(4H),2.15(4H),1.70(2H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,170.6,170.1,169.9,169.6,161.9,137.2,136.5,132.9,131.3,129.7,128.3,119.4,61.4,53.7,53.5,52.0,51.3,48.7,36.4,35.8,35.1,33.1,32.8,32.5,25.4,19.8；C27H29N3O7SCl2的MS(ESI+)m/z 610.0(M+H)+；C27H29N3O7SCl2的MS(ESI-)m/z 608.0(M-H)-；C27H29Cl2N3O7S的元素分析计算值：C,53.12；H,4.79；N,6.88.实测值：C,52.81；H,4.90；N,6.88。
实施例60[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CH2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例59通过制备例12的方法制备实施例60。物理数据如下：IR(mull)3271,3193,3124,1725,1661,1607,1561,1539,1516,1432,1414,1327,1271,1195,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.40(1H),10.63(1H),8.31(1H),7.50(5H),7.16(2H),4.75(2H),4.34(2H),2.95(4H),2.15(4H),1.66(2H)；13C NMR(CD3CN)δ175.0,172.7,172.6,171.0,163.5,137.8,137.0,134.4,132.7,132.3,131.1,130.9,129.1,120.7,63.2,54.5,49.9,37.2,34.1,33.3,20.7；C25H25Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 582.0(M+H)+；C25H25Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 579.9(M-H)-；C25H25Cl2N3O7S·H2O的元素分析计算值：C,50.01；H,4.53；N,7.00.实测值：C,49.61；H,4.38；N,6.61。
实施例61N-[[(4S)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801131
如路线A中描述的方案，由D-半胱氨酸用乙酰氯形成必需的酰胺，制备实施例61。物理数据如下：IR(mull)3260,3067,1748,1686,1623,1608,1561,1542,1515,1445,1429,1419,1324,1267,1221cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H),7.52(5H),7.17(2H),4.78(2H),4.37(2H),3.63(3H),3.06(4H),1.94(3H)；13C NMR(DMF-d7)δ172.4,170.6,138.4,137.5,133.8,132.3,131.9,130.6,128.9,120.0,70.9,63.6,62.4,54.7,52.3,50.2,49.8,49.2,37.2,36.6,22.7；C23H23Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 523.9(M+H)+；C23H23Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 545.8(M+Na)+；C23H23Cl2N3O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值：524.0814,实测值：524.0812；C23H23Cl2N3O5S·0.1H2O的元素分析计算值：C,52.46；H,4.45；N,7.98.实测值：C,52.85；H,4.42；N,8.00。百分含水量(KF):0.24。
实施例62N-[[(4S)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801141
由实施例61通过制备例6中描述的方法，制备实施例62。物理数据如下：
IR(mull)3070,1747,1682,1663,1625,1608,1580,1561,1548,1514,1443,1431,1416,1278,1220cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.48(1H),10.63(1H),8.29(1H),7.50(5H),4.73(2H),4.34(2H),2.97(4H),1.93(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.4,169.6,169.2,168.5,168.0,161.7,136.9,136.3,133.2,133.0,131.2,129.6,128.1,119.2,62.2,61.0,53.5,53.3,49.3,48.4,36.3,35.7,35.0,33.1,22.4,20.9；C22H21Cl2N3O5S的MS(ESI-)m/z 507.9(M-H)-；C22H21Cl2N3O5S·0.1H2O的元素分析计算值：C,51.57；H,4.18；N,8.20.实测值：C,51.49；H,4.36；N,8.07。百分含水量(KF):0.40。
实施例63[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-5,5-二甲基-5-氧代-3-噻唑烷丁酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是CH3,R3是CH2CH2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801151
如路线A中所述，由D-青霉胺用琥珀酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例63。物理数据如下：IR(mull)3264,3198,3071,1721,1660,1608,1562,1541,1516,1432,1415,1327,1270,1195,799cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.62(1H),8.15(1H),7.52(5H),7.18(2H),4.72(2H),4.43(3H),2.91(4H),2.17(2H),1.36(3H),1.07(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.5,172.6,170.2,169.7,168.4,168.1,161.7,136.9,136.3,133.3,131.1,129.6,129.4,128.1,119.2,70.6,53.8,53.5,51.6,48.4,47.7,35.9,30.7,30.5,28.9,28.6,24.1；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 596.0(M+H)+；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 617.9(M+Na)+；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 593.8(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,20),598(15),596(20),331(11),193(13),141(15),139(99),116(16),107(13),105(50),89(25)；C26H27Cl2N3O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：596.1025；实测值：596.1036。
实施例64[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801152
如路线A中所述，由D-半胱氨酸用琥珀酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例64。物理数据如下：IR(mull)3073,3031,1725,1640,1612,1585,1565,1535,1511,1439,1300,1241,1196,1179,768cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(1H),7.53(2H),7.44(1H),7.12(2H),6.93(2H),5.16(2H),4.75(2H),4.40(2H),4.20(1H),2.81(4H),2.32(2H),2.07(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ173.8,172.6,170.0,169.3,157.1,136.0,131.5,130.4,130.0,129.8,128.7,114.2,64.8,61.5,53.6,48.5,36.1,35.5,35.0,33.1,28.9,28.6,21.0；C24H24Cl2N2O7S的MS(ESI+)m/z 554.8(M+H)+；C24H24Cl2N2O7S的MS(ESI-)m/z 552.7(M-H)-；C24H24Cl2N2O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：555.0759；实测值：555.0750。
实施例65N-[[(4S)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-O-[(2,6-二氯苯基)甲基]-L-酪氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801161
如路线A中描述的方案，由D-半胱氨酸用乙酰氯形成必需的酰胺，制备实施例65。物理数据如下：IR(mull)1744,1657,1612,1585,1564,1511,1438,1405,1352,1299,1240,1197,1179,1016.768cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H),7.24(1H),6.97(5H),5.24(2H),5.04(1H),4.78(1H),4.50(2H),3.74(3H),3.45(1H),3.17(3H),2.02(3H)；13C NMR(CDCl3)δ172.7,171.6,171.4,169.8,168.9,168.7,157.8,136.9,131.9,130.3,129.9,128.6,128.4,114.9,65.1,61.6,56.0,53.6,53.3,49.6,36.7,31.7,22.5；C23H24Cl2N2O5S的MS(ESI+)m/z 532.9(M+Na)+；MS(EI)m/z(相对强度)510(M+,1),338(42),337(12),336(63),267(12),265(18),163(10),161(63),159(99),130(9),88(43)；C23H24Cl2N2O5S·0.19H2O的元素分析计算值：C,53.66；H,4.77；N,5.44.实测值：C,53.81；H,4.75；N,5.33。百分含水量(KF):0.66。
实施例66N-[[(4S)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-O-[(2,6-二氯苯基)甲基]-L-酪氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801171
由实施例65通过制备例6中描述的方法，制备实施例66。物理数据如下：
IR(mull)1730,1646.1612,1585,1565,1511,1439,1414,1299,1240,1196,1179,1016,779,768cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.26(1H),7.54(2H),7.44(1H),7.13(2H),6.92(2H),5.16(2H),4.72(2H),4.31(2H),2.91(5H),1.92(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.6,169.2,168.0,157.1,136.0,131.7,131.5,130.3,128.7,114.2,64.8,62.2,61.0,53.7,49.4,48.5,36.1,35.5,35.1,33.2,22.4,21.0；C22H22Cl2N2O5S的MS(ESI+)m/z 496.9(M+H)+；C22H22Cl2N2O5S的MS(ESI-)m/z 494.8(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)497(MH+,99),617(29),573(12),539(25),500(11),499(78),498(38),497(99),496(11),225(62),130(14)；C22H22Cl2N2O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值：497.0705；实测值：497.0713；C22H22Cl2N2O5S·0.41H2O的元素分析计算值：C,52.35；H,4.56；N,5.55.实测值：52.65；H,4.51；N,5.50。百分含水量(KF):1.46。
实施例67[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))如路线A中所述，由L-半胱氨酸用琥珀酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例67。物理数据如下：1H NMR(CD3CN)δ8.86(1H),7.55(2H),7.42(3H),7.24(2H),7.11(1H),4.90(1H),4.65(2H),4.33(1H),3.14(3H),2.47(6H),1.80(1H)；13C NMR(CD3CN)δ174.7,172.6,172.3,170.7,163.4.137.7,137.0,134.4,132.7,132,2,130.9,129.1,63.2,60.9,54.4,49.7,37.1,36.7,32.7,30.6,30.0,29.5,21.1,14.4；MS(FAB)m/z(相对强度)568(MH+,99),646(11),644(16),572(13),571(12),570(73),569(38),568(99),567(15),216(22),88(27)；C24H23Cl2N3O7S·0.5H2O的元素分析计算值：C,49.92；H,4.19；N,7.23.实测值：C,50.01；H,4.54；N,7.05。
实施例68[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH2CH2CH2CO2H,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801182
如路线A中所述，由L-半胱氨酸用戊二酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例67。物理数据如下：1HNMR(CD3CN)δ8.85(1H),7.55(2H),7.44(3H),7.17(3H),4.86(1H),4.64(2H),4.34(1H),3.64(1H),3.13(3H),2.27(4H),1.79(4H)；13C NMR(CD3CN)δ175.0,172.9,172.7,170.6,163.4,137.7,137.0,134.2,132.7,132.2,131,0,129.1,120.7,68.2,63.1,54.2,49.8,37.1,36.9,34.0,33.2,32.6,26.2,20.6；MS(FAB)m/z(相对强度)582(MH+,99),585(12),584(68),583(35),582(99),581(11),88(23),69(8),57(9),55(11),43(11)；C25H25Cl2N3O7S·0.2H2O的元素分析计算值：C,51.24；H,4.37；N,7.17.实测值：C,51.25；H,4.68；N,6.92。
实施例69N-[[(4R)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线A,A-7：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801191
如路线A中描述的方案，由L-半胱氨酸用乙酰氯形成必需的酰胺，制备实施例69。物理数据如下：IR(mull)3268,1743,1662,1607,1561,1538,1515,1431,1413,1354,1324,1270,1217,1195,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.56(3H),7.31(4H),7.14(2H),4.92(2H),4.49(1H),4.29(1H),3.77(3H),3.54(1H),3.26(1H),3.00(2H),2.11(3H)；13CNMR(CDCl3)δ171.5,170.3,168.9,152.5,135.9,135.7,132.9,132.3,131.0,130.1,129.9,128.2,128.0,127.9,120.4,63.9,61.4,53.1,52.5,49.7,37.0,31.2,22.6；C23H23Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 523.8(M+H)+。
实施例70N-[[(4R)-3-乙酰基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是CH3,Y是CO,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801201
由实施例69通过制备例6中描述的方法，制备实施例70。物理数据如下：
IR(mull)3276,3068,1727,1661,1607,1561,1540,1516,1444,1431,1414,1327,1271,1218,1195cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ12.78(1H),10.67(1H),8.27(1H),7.49(4H),7.19(2H),4.75(2H),4.45(3H),3.01(3H),1.96(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.6,172.3,169.4,168.6,168.2,161.7,136.9,136.3,133.3,132.8,131.1,129.6,128.1,119.1,62.2,60.9,53.4,49.3,48.7,35.9,35.1,32.7,22.4；C22H21Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 509.8(M+H)+；C22H21Cl2N3O5S的MS(ESI-)m/z 507.8(M-H)-；C22H21Cl2N3O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值：510.0657；实测值：510.0667。
实施例714-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4R)-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸一盐酸盐(路线A,A-10：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))如路线A中所述，由L-半胱氨酸制备实施例71。物理数据如下：
IR(mull)3249,3190,3036,1729,1662,1605,1578,1562,1541,1516,1432,1414,1328,1271,1195cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.71(1H),8.83(1H),7.56(5H),7.24(2H),4.50(1H),4.25(1H),4.21(2H),3.62(1H),3.01(4H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.0,166.8,161.8,137.7,132.7,131.3,131.0,129.5,128.1,119.4,72.0,70.4,62.3,53.8,49.0,35.7,33.4；C20H19Cl2N3O4S的MS(ESI+)m/z 468.1(M+H)+；
路线B
Figure A9980992801221
其中，RB-1、RB-2、RB-3和RB-4如R1所定义，另外，RB-3和RB-4可与同一个碳原子相连并与和它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
Figure A9980992801231
RB-5被定义为OH或O-(C1-6烷基)。
路线B描述了制备通式结构B-6、B-7和B-8的噻唑烷-4-羧酸衍生物的通用方法，所述衍生物是在2位上被二取代的(即，RB-3和RB-4不为H)。在这类结构中，在形成杂环后，紧接着氮被衍化。因此，将市售的或容易制备的式B-1(与A-1结构相同)的含硫氨基酸与市售的或容易制备的酮缩合得到通式B-3的噻唑烷-4-羧酸(制备例15)(关于醛和酮与半胱氨酸或类似的含硫氨基酸的缩合反应的一般性讨论，参见：Coppola,G.M.；Schuster,H.F.，不对称合成：用氨基酸构建手性分子(Asymmetric Synthesis:Construction of Chiral MoleculesUsing Amino Acids)；John Wiley：纽约，1987；第6章，171)。胺基可与各种亲电试剂，例如磺酰氯、碳酸酯、氯甲酸酯、异氰酸酯、光气(或适当的等同物)以及如路线A中对A-6反应描述的胺、酰氯和羧酸酐反应。制备例16给出了通式B-4化合物合成的具体实例。在标准肽合成条件下，B-4与氨基酸衍生物B-5的缩合反应得到通式结构B-6的化合物(制备例17)。可按照路线A的描述和举例(制备例6或13)，进行通式B-6(其中RB-5是OCH3)的甲酯的温和碱水解，得到通式B-7的化合物。或者，在RB-5是O-叔丁基的情况下，温和酸解还可得到通式B-7的化合物(通过路线A的制备例4中描述的方法)。在通式B-7的叔丁氧羰基衍生的类似物(即其中R3是叔丁基并且Y是CO2)情况下，温和酸解得到通式B-8的化合物(通过路线A的制备例4中描述的方法)。
制备例15(路线B,B-3：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3，立体化学是(R))。
Figure A9980992801232
将L-半胱氨酸盐酸盐一水合物(路线B,B-1：其中RB-1和RB-2相同并且都是H，立体化学是(R))(20g,0.11mol)在丙酮(路线B,B-2：其中RB-3和RB-4是CH3)(800ml)中的悬浮液加热回流8小时。冷却到室温使固体沉淀，经过滤收集沉淀的固体，用丙酮洗涤并真空干燥，得到白色固体的标题化合物(17.46g):mp165-167℃；(Lit.165-168℃:Sheehan,J.C.；Yang,D-D.H.,J.Am.Chem.Soc.1957,80,1158)1H NMR(D2O)δ4.75(1H),3.59(1H),3.44(1H),1.73(3H),1.71(3H)；C6H11NO2S的MS(ESI-)m/z 159.9(M-H)-。
制备例16(路线B,B-4：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基并且立体化学是(R))。在室温下，往B-3(路线B，其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3，立体化学是(R))(17.46g,0.11mol)在乙腈(250ml)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(25.64g,0.117mol)，然后加入N,N-二异丙基乙基胺(16.9ml,0.097mol)。将该反应混合物搅拌2天后，真空除去挥发物。用乙醚使残余物浆状化，然后滤过硅藻土滤垫。滤液用0.1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。该透明的油状物在己烷中结晶，得到白色固体的标题化合物(3.85g):mp125-126℃；(Lit.114℃:Woodward,R.B.；Heusler,K.；Gosteli,J.；Naegeli,P.；Oppolzer,W.；Ramage,R.；Ranganathan,S.；Vorbruggen,H.,J.Am.Chem.Soc.1966,88,852)1H NMR(CDCl3)δ8.70(1H),4.89(1H),3.27(2H),1.81(6H)；C11H19NO4S的MS(ESI-)m/z 260.1(M-H)-。
制备例17和实施例72[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-2,2-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基,RB-5是OCH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801251
往冷却的(0-5℃)的B-4(路线B，其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基并且立体化学是(R))(1.0g,3.83mmol)和HOBt(638mg,4.17mmol)在二氯甲烷(20ml)中的悬浮液中加入EDC(799mg,4.17mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在0-5℃保持30分钟后，加入B-5(路线B，其中RB-5是OCH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(1.93g,4.77mmol)，然后加入4-甲基吗啉(520μl,4.77mmol)。使该反应混合物逐渐温热到室温，搅拌18小时后，用二氯甲烷稀释。分离有机层，用0.1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。残余物用二氯甲烷/丙酮(3％)作为洗脱剂进行快速色谱，得到白色固体的标题化合物(2.05g):IR(mull)1746,1666,1606,1562,1537,1515,1432,1413,1347,1325,1259,1214,1195,1169,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.54(2H),7.32(4H),7.20(2H),6.90(1H),4.78(2H),3.74(3H),3.17(4H),1.74(3H),1.43(9H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,136.7,136.2,135.9,132.7,132.4,132.3,131.0,130.6,130.4,130.0,129.9,128.2,127.9,120.5,120.2,120.1,67.3,53.4,52.4,42.8,37.3,36.9,34.9,30.9,28.3；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 610(M+H)+；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 607.9(M-H)-；C28H33Cl2N3O6S·0.13H2O的元素分析计算值：C,54.88；H,5.47；N,6.86；实测值：C,54.66；H,5.57；N,6.73。百分水含量(KF):O.37。
实施例73[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2,2-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801261
由实施例72通过制备例6的方法制备实施例73。物理数据如下：
IR(mull)1738,1665,1606,1562,1535,1516,1432,1413,1347,1259、1213,1194,1167,799,777cm-1；1H NMR(CD3CN)δ8.89(1H),7.54(2H),7.41(3H),7.25(2H),4.66(2H),3.15(4H),1.72(3H),1.70(3H),1.35(9H)；13C NMR(CD3CN)δ177.3,171.8,163.4,137.9,137.1,133.9,132.7,132.3,131.3,129.1,120.7,81.2,79.3,68.0,54.5,37.4,28.4；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 593.9(M-H)-；C27H31Cl2N3O6S·0.5H2O的元素分析计算值C,53.56；H,5.33；N,6.94.实测值：C,53.77；H,5.39；N,6.70。
实施例744-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(4R)-2,2-二甲基-4-噻唑烷基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线B,B-8：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801271
由实施例73通过制备例4中描述的方法制备例实施例74。物理数据如下：
IR(mull)3244,3192,3049,1726,1664,1605,1578,1562,1541,1516,1432,1414,1327,1195,799cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ13.00(1H),10.69(1H),7.52(6H),7.24(2H),4.52(2H),3.12(2H),2.93(1H),1.62(9H)；13C NMR(CD3OD)δ166.9,136.8,136.0,133.5,131.8,130.9,129.5,129.4,127.9,120.4,120.2,120.1,60.8,54.3,54.0,36.2,36.0,25.1；C22H23Cl2N3O4S的MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+；C22H23Cl2N3O4S的MS(ESI-)m/z 494.2(M-H)-；C22H23Cl2N3O4S·HCl·0.50H2O的元素分析计算值：C,48.76；H,4.65；N,7.75.实测值：C,48.56；H,4.72；N,7.49。
实施例75[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-2,2-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。如路线B所述，由D-半胱氨酸和丙酮，用二碳酸二叔丁酯形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例75。物理数据如下：IR(mull)1745,1686,1666,1605,1537,1515,1432,1413,1349,1325,1259,1213,1206,1195,1169cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.56(2H),7.32(3H),7.16(2H),6.92(1H),4.83(2H),3.73(3H),3.20(4H),1.78(6H),1.45(9H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,170.0,136.2,132.6,132.4,131.0,130.9,130.1,129.9,128.2,120.5,120.4,67.3,53.3,52.5,52.4.37.4,28.4；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 610.0(M+H)+；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 607.9(M-H)-；C28H33Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,55.08；H,5.45；N,6.88；Cl,11.61；S,5.25.实测值：C,54.87；H,5.47；N,6.78。
实施例76[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2,2-二甲基-3-噻唑烷羧酸3-(1,1-二甲基乙基)酯(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801281
由实施例75，通过制备例6描述的方法制备实施例76。物理数据如下：
IR(mull)3280,1739,1665,1606,1562,1535,1516,1432,1413,1348,1272,1259,1195,1167,799cm-1；1H NMR(CD3CN)δ8.83(1H),7.55(2H),7.43(3H),7.22(2H),6.83(1H),4.68(2H),3.07(5H),1.73(6H),1.40(9H)；13C NMR(CD3CN)δ172.6,163.3,137.9,133.4,133.3,132.7,132.1,131.1,130.2,130.1,129.1,128.1,128.0,120.6,119.5,54.1,37.4,29.4,28.5,27.6；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 595.9(M+H)+；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 593.7(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,16),598(12),596(16),500(16),499(19),498(71),497(32),496(99),173(16),116(19),57(51)；C27H31Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：596.1389；实测值：596.1364；C27H31Cl2N3O6S·0.5H2O的元素分析计算值：C,53.56；H,5.33；N,6.94；实测值：C,53.86；H,5.35；N,6.90。
实施例77[S-(R*,R*)]-3-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸4-乙基酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成5个原子的碳环，Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801291
如路线B所述，由D-半胱氨酸和环戊酮，用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例77。物理数据如下：IR(mull)1760,1739,1694,1656,1607,1560,1543,1517,1445,1429,1411,1334,1273,1253,1116cm-1；1HNMR(CDCl3)δ7.56(2H),7.44(1H),7.34(3H),7.11(2H),6.70(1H),4.84(2H),4.14(2H),3.74(3H),3.12(4H),2.67(1H),2.51(1H),1.73(6H),1.25(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.4,170.7,162.3,136.3,135.8,132.5,132.4,131.0,130.1,128.2,120.2,66.4,62.1,53.1,52.5,37.3,32.3,31.9,25.1,24.6,14.5,14.1；C28H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 630.0(M+Na)+；C28H31Cl2N3O6S的HRMS(EI)的计算值：607.1310；实测值：607.1315；C28H31Cl2N3O6S·0.75H2O的元素分析计算值：C,54.06；H,5.27；N,6.90；实测值：C,53.98；H,5.16；N,6.72。
实施例78[S-(R*,R*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸4-乙酯(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成5个原子的碳环，Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801301
由实施例77，通过制备例6描述的方法制备实施例78。物理数据如下：
IR(mull)3276,1664,1606,1562,1537,1515,1445,1432,1413,1335,1273,1239,1195,1116,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.08(1H),7.62(2H),7.24(3H),7.14(2H),6.72(1H),4.85(2H),4.13(2H),3.21(4H),2.53(2H),1.75(6H),1.22(3H);13C NMR(CDCl3)δ175.2,171.2,162.6,136.7,135.7,132.3,132.0,130.7,130.2,127.9,120.2,66.3,62.2,53.2,37.3,36.6,32.3,25.2,24.6,20.5,14.5；C27H29Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 593.8(M+H)+；C27H29Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 591.8(M-H)-；C27H29Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：594.1232；实测值：594.1226；C27H29Cl2N3O6S·0.37H2O的元素分析计算值：C,53.95；H,4.99；N,6.99；实测值：C,54.28；H,5.10；N,7.03。百分含水量(KF):1.10。
实施例79[S-(R*,R*)]-3-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸4-乙基酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成6个原子的碳环，Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801302
如路线B所述，由D-半胱氨酸和环己酮，用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例79。物理数据如下：IR(mull)1745,1704,1683,1668,1607,1561,1538,1514,1431,1413,1327,1269,1213,1196,1117cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.57(2H),7.46(1H),7.33(3H),7.11(2H),6.72(1H),4.88(2H),4.14(2H),3.74(3H),3.13(4H),2.51(1H),1.69(8H),1.22(5H)；13CNMR(CDCl3)δ171.4,170.7,168.1,162.3,136.3,135.7,132.4,131.0,128.2,120.3,66.9,62.8,62.0,55.1,53.1,52.5,42.0,39.9,37.3,36.9,31.1,29.6,27.6,27.1,26.0,25.3,24.7,23.1,14.5；C29H33Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 621.9(M)-；C29H33Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：622.1545；实测值：622.1536。
实施例80[S-(R*,R*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸4-乙酯(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成6个原子的碳环，Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。由实施例79，通过制备例6描述的方法制备实施例80。物理数据如下：
IR(mull)3276,1710,1664,1606,1562,1537,1515,1432,1413,1329,1272,1256,1195,1117,800cm-1；1H NMR(CDCl3)δ8.07(1H),7.62(2H),7.24(3H),7.14(2H),6.75(1H),4.88(2H),4.12(3H),3.14(4H),2.74(1H),2.50(1H),1.69(6H),1.19(5H)；13CNMR(CDCl3)δ175.4,175.1,171.3,162.6,136.7,135.7,132.3,132.0,130.7,130.3,130.1,128.0,120.2,66.8,62.1,53.2,42.0,36.9,30.5,27.0,26.0,25.3,25.0,24.6,20.5,14.4,3.7；C28H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 608.1(M+H)+；C28H31Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 605.9(M-H)-；C28H31Cl2N3O6S的HRMS(EI)计算值：607.1310；实测值：607.1309；C28H31Cl2N3O6S·0.3H2O的元素分析计算值：C,54.78；H,5.19；N,6.85；实测值：C,54.56；H,5.24；N,6.90。百分含水量(KF):0.87。
实施例81[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-2,2,5,5-四甲基-3-噻唑烷羧酸3-乙酯(路线B,B-6：其中RB-1、RB-2、RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801321
如路线B所述，由D-青霉胺和丙酮，用氯甲酸乙酯形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例81。物理数据如下：IR(mull)1748,1666,1606,1562,1538,1516,1432,1413,1327,1275,1233,1215,1195,1080,799cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H),7.33(4H),7.09(3H),6.59(1H),4.91(1H),4.47(1H),4.16(2H),3.75(3H),3.13(2H),1.92(3H),1.75(3H),1.67(3H),1.60(3H),1.21(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.5,170.0,162.2,136.1,135.7,132.5,132.3,131.9,130.9,130.7,129.7,128.1,120.3,120.1,120.0,61.6,61.4,52.9,52.4,52.2,49.3,37.4,3 7.3,34.1,31.4,30.8,29.5,24.9；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 607.9(M-H)-；C28H33Cl2N3O6S的HRMS(EI)的计算值：609.1467；实测值：609.1461。C28H33Cl2N3O6S·0.19H2O的元素分析计算值：C,54.77；H,5.48；N,6.84；实测值：C,55.00；H,5.48；N,6.78。百分含水量(KF):0.56。
实施例82[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2,2,5,5-四甲基-3-噻唑烷羧酸3-乙酯(路线B,B-7：其中RB-1、RB-2、RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO2,R3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801331
由实施例81，通过制备例6描述的方法制备实施例82。物理数据如下：
IR(mull)3275,1750,1735,1678,1666,1609,1562,1543,1516,1432,1413,1333,1276,1195,1077cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.48(1H),10.63(1H),8.36(1H),7.53(5H),7.19(2H),4.49(2H),3.96(2H),3.03(1H),2.79(1H),1.78(6H),1.48(3H),1.15(3H),0.90(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.9,168.7,161.7,152.3,137.0,136.3,132.9,131.2,131.1,129.5,128.1,119.2,74.7,71.3,60.5,53.5,49.0,48.4,38.3,36.7,33.5,31.8,28.1,24.7,21.0,14.0；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 595.8(M+H)+；C27H31Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 593.8(M-H)-；C27H31Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：596.1389；实测值：596.1362；C27H31Cl2N3O6S·0.56H2O的元素分析计算值：C,53.46；H,5.34；N,6.93；实测值：C,53.73；H,5.35；N,6.73。百分含水量(KF):1.67。
实施例83N-[[(4S)-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))如路线B中描述的方案，由D-半胱氨酸和丙酮，用乙酰氯形成必需的酰胺，制备实施例83。物理数据如下：IR(mull)1745,1682,1662,1628,1610,1579,1561,1541,1515,1431,1412,1326,1270,1240,1211cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55(3H),7.32(3H),7.19(1H),7.11(1H),6.66(1H),4.89(1H),4.60(1H),3.78(3H),3.24(4H),2.04(3H),1.87(3H),1.79(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ171.6,171.5,169.9,169.4,167.9,161.8,137.1,136.3,132.8,132.6,131.1,129.5,128.1,119.2,72.6,66.5,53.7,53.3,52.0,51.9,35.8,31.7,29.0,26.9,24.7,24.5；C25H27Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 551.9(M+H)+；C25H27Cl2N3O5S的HRMS(EI)计算值：551.1049；实测值：551.1053；MS(EI)m/z(相对强度)551(M+,7),351(46),349(68),278(16),186(14),175(63),173(98),158(23),116(99),100(20),99(69)。
实施例84N-[[(4S)-3-乙酰基-2,2-二甲基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))由实施例83通过制备例6描述的方法，制备实施例84。物理数据如下：
IR(mull)3279,1723,1661,1608,1562,1542,1516,1432,1413,1349,1329,1270,1238,1207,1195cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(1H),10.62(1H),7.51(5H),7.18(2H),4.80(1H),4.67(1H),4.47(1H),2.98(3H),1.68(9H)；13CNMR(DMSO-d6)δ184.2,172.6,171.9,169.8,169.2,167.8,136.9,136.3,133.1,131.2,131.0,129.5,128.1,119.2,72.6,66.6,53.7,53.3,36.2,31.7,29.0,27.0,24.8,24.6,21.0；C24H25Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 538.0(M+H)+；C24H25Cl2N3O5S的MS(ESI-)m/z 535.9(M-H)-；C24H25Cl2N3O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：538.0970；实测值：538.0961。
实施例85[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2,2-二甲基-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是CH2CH2CO2H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。如路线B中所述，由D-半胱氨酸和丙酮，用琥珀酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例85。物理数据如下：IR(mull)3264,3125,3071,1724,1658,1607,1562,1537,1517,1432,1414,1326,1241,1195,1181cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ12.31(1H),10.65(1H),8.20(1H),7.50(5H),7.19(2H),5.81(1H),4.50(1H),3.02(3H),2.30(3H),1.71(6H)；13C NMR(DMSO-d6)δ174.1,172.8,169.4,161.9,137.1,136.5,133.2,131.4,131.3,129.7,128.3,119.3,73.1,65.7,53.5,36.3,32.0,30.5,29.1,29.0,27.1；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 595.9(M+H)+；C26H27Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 593.8(M-H)-；C26H27Cl2N3O7S·0.51H2O的元素分析计算值：C,51.55；H,4.66；N,6.94；实测值：C,51.71；H,4.85；N,6.93。百分含水量(KF):1.53。
实施例86[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-2,2,5,5-四甲基-γ-氧代-3-噻唑烷丁酸甲酯(路线B,B-6：其中RB-1、RB-2、RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是CH2CH2CO2CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801361
如路线B所述，由D-青霉胺和丙酮，用琥珀酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例86。物理数据如下：IR(mull)3287,1741,1660,1608,1562,1540,1516,1432,1413,1323,1267,1241,1225,1196,1168cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.55(2H),7.29(3H),7.13(2H),6.94(1H),4.95(1H),4.39(1H),3.74(3H),3.67(3H),3.27(1H),3.10(1H),2.80(1H),2.57(3H),2.18(1H),1.95(3H),1.77(3H),1.72(3H),1.68(3H)1.63(3H)；13C NMR(CDCl3)δ173.3,171.6,170.3,169.9,162.4,136.3,132.5,132.4,131.0,130.2,129.8,128.2,120.8,120.7,120.5,73.8,53.1,52.6,51.8,49.9,40.0,37.4,33.9,31.6,31.4,29.4,29.1,24.3；C30H35Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 652.1(M+H)+；C30H35Cl2N3O7S·0.31H2O的元素分析计算值：C,54.75；H,5.45；N,6.38；实测值：C,55.04；H,5.50；N,6.69。百分含水量(KF)：0.84。
实施例87N-[[(4S)-3-乙酰基-2,2,5,5-四甲基-4-噻唑烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯(路线B,B-6：其中RB-1、RB-2、RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))如路线B中描述的方案，由D-青霉胺和丙酮，用乙酰氯形成必需的酰胺，制备实施例87。物理数据如下：IR(mull)1741,1692,1676,1629,1606,1563,1538,1516,1431,1410,1352,1320,1276,1251,1223cm-1；1H NMR(DMSO-d6)δ10.70(1H),8.57(1H),7.56(4H),7.22(2H),4.63(1H),4.49(1H),3.65(3H),3.30(1H),3.12(1H),2.84(1H),1.92(3H),1.82(3H),1.78(3H),1.51(3H),0.80(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ184.2,171.9,168.9,168.1,161.8,137.1,136.3,132.4,131.3,1 31.2,131.0,129.4,128.1,119.3,75.9,72.8,53.5,52.0,49.2,48.4,36.0,33.5,31.9,27.6,24.9,24.5；C27H31Cl2N3O5S的MS(ESI+)m/z 580.1(M+H)+；C27H31Cl2N3O5S的MS(ESI-)m/z 577.9(M-H)-；C27H31Cl2N3O5S·0.12H2O的元素分析计算值：C,55.66；H,5.40；N,7.21；实测值：C,55.68；H,5.39；N,7.16。百分含水量(KF):0.36。
实施例88[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2,2,5,5-四甲基-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸(路线B,B-6：其中RB-1、RB-2、RB-3和RB-4相同并且都是CH3,Y是CO,R3是CH2CH2CH2CO2H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801372
如路线B中所述，由D-青霉胺和丙酮，用戊二酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例88。物理数据如下：1H NMR(DMSO-d6)δ10.65(1H),8.45(1H),7.53(5H),7.22(2H),4.51(1H),3.11(3H),2.77(1H),2.21(4H),1.89(3H),1.82(3H),1.11(2H),1.48(3H),0.77(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ184.2,174.2,173.1,170.1,168.7,161.7,137.0,136.3,133.1,131.3,131.1,129.4,128.1,119.2,74.9,73.0,53.8,49.3,36.1,34.8,33.5,32.7,31.9,27.7,24.5,20.0；C29H33Cl2N3O7S的MS(ESI+)m/z 638.0(M+H)+；C29H33Cl2N3O7S的MS(ESI-)m/z 635.9(M-H)-；C29H33Cl2N3O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：638.1494；实测值：638.1481；C29H33Cl2N3O7S·0.75H2O的元素分析计算值：C,53.42；H,5.33；N,6.44；实测值：C,53.20；H,5.26；N,6.45。
路线C
Figure A9980992801391
其中RC-1、RC-2和RC-3独立地如R1所定义，RC-4如R2所定义。
路线C描述一种式C-10化合物例的制备方法。在标准固相肽合成条件下，市售Rink Amide MBHA树脂脱保护(Atherton,E.；SheppardR.C.,Solid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach；IRL Press,Oxford University Press:Oxford,1989)，得到式C-2的胺。用市售的或容易制备的通式C-3的氨基酸残基酰化，得到式C-4的树脂结合的衍生物。在标准条件下，除去Fmoc基团，得到通式C-5的胺，将其用市售的或容易制备的通式C-6的噻唑烷-4-羧酸酰化，得到树脂结合的中间体C-7。进行标准的Fmoc脱保护，得到通式C-8的树脂结合的胺，其可与路线A中描述的各种亲电试剂反应，得到通式C-9的树脂结合的酰胺、脲、磺酰胺和氨基甲酸酯。制备例18详细描述了混合碳酸酯反应得到通式C-9的氨基甲酸酯(其中Y是CO2)的实例。通过标准酸解，得到通式C-10的酰胺。
制备例18和实施例89[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-氨基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯(路线C,C-10：其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，R3是2-(4-吗啉基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))。
往Rink Amide MBHA树脂(路线C,C-1)(Nova Biochem.,1.2g，约0.59mmol)在二氯甲烷(20ml)的混合物中加入哌啶的DMF溶液(30％,20ml)。往该混合物中缓慢通入氮气流，混合搅拌20分钟。将该树脂过滤并用DMF洗涤。将该树脂悬浮在哌啶的DMF溶液(30％,40ml)中并混合搅拌40分钟。将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤，得到树脂C-2，该树脂用DMF(40ml)稀释。往该混合物中加入Fmoc-Tyr(2,6-Cl2-Bn)(路线C,C-3：其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))(Advanced Chemtech,1.32g,2.35mmol)、HOBt(0.36g,2.35mmol)、PyBOP(1.20g,2.35mmol)和DIEA(1.03ml,5.90mmol)。将反应物混合搅拌4小时后，过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂，得到中间体树脂结合的氨基酸衍生物C-4(路线C，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))，该衍生物无需表征即可使用。
往上述树脂C-4在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入哌啶的DMF溶液(30％,20ml)。往该混合物中缓慢通入氮气流混合搅拌20分钟。将该树脂过滤并用DMF洗涤。该树脂悬浮到哌啶的DMF溶液(30％,40ml)中，混合搅拌40分钟。将该树脂过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤，得到结构C-5的树脂(路线C，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))，将其用DMF(40ml)稀释。往该混合物中加入Fmoc-D-噻唑烷-4-羧酸(路线C,C-6：其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，并且立体化学是(S))(Advanced Chemtech,832mg,2.35mmol)、HOBt(0.36g,2.35mmol)、PyBOP(1.20g,2.35)和DIEA(1.03ml,5.90mmol)。该反应物混合搅拌4小时后，过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤树脂，得到中间体树脂结合的衍生物C-7(路线C，其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。该中间体无需表征即可使用。
往上述树脂C-7在二氯甲烷(20ml)中的混合物中加入哌啶的DMF溶液(30％,20ml)。往该混合物中通入缓慢的氮气流，混合搅拌20分钟。将树脂过滤并用DMF洗涤。将该树脂悬浮于哌啶的DMF溶液(30％,40ml)中并混合搅拌40分钟。然后将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤，得到中间体结构C-8(路线C，其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))，将其用二氯甲烷(10ml)稀释。往该混合物中加入如制备例8所述在二氯甲烷(20ml)中用4-(2-羟乙基)吗啉(2.14ml,17.7mmol)和N,N-二琥珀酰亚胺基(disuccinimidyl)碳酸酯(4.53g,17.7mmol)制备的混合碳酸酯溶液，然后加入三乙胺(0.33ml,2.36mmol)。将该反应物搅拌24小时后，将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和无水乙醚充分洗涤。该树脂真空干燥后，得到树脂结合的氨基甲酸酯C-9(路线C，其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，R3是2-(4-吗啉基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))。
将树脂C-9用极少量二氯甲烷(约2ml)溶胀并悬浮于95％TFA水溶液(20ml)中。将该混合物通过磁力搅拌混合1小时后过滤。树脂用另外的TFA(2×5ml)洗涤，然后用二氯甲烷和甲醇洗涤。将合并的滤液真空蒸发后，分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(1-3％)洗脱剂纯化，得到非晶形粉末状的标题化合物(215mg)：
IR(mull)3288,1676,1657,1611,1564,1511,1439,1424,1346,1302,1237,1179,1116,1021,767cm-1；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.24(5H),6.93(2H),5.20(2H),4.63(3H),4.34(1H),4.22(2H),3.63(4H),3.11(4H),2.50(6H)；13CNMR(CDCl3,75MHz)δ173.4,170.1,157.9,154.5,136.9,132.0,130.4,129.1,128.4,115.1,66.8,65.2,63.4,57.1,54.0,53.7,53.5,49.4,35.2；MS(EI)m/z(相对强度)610(M+,1),323(13),321(20),161(34),159(53),114(31),113(98),100(99),88(13),70(8),56(11)；MS(FAB)m/z(相对强度)611(MH+,71),614(18),613(49),612(27),611(71),123(60),114(99),113(76),112(19),107(22),100(28)；C27H32Cl2N4O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：611.1498，实测值：611.1494；C27H32Cl2N4O6S的元素分析计算值：C,53.03；H,5.27；N,9.16；实测值：C,52.74；H,5.17；N,9.01。
实施例90[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-氨基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙基酯(路线C,C-10：其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都是质子，R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992801431
如路线C所述制备实施例90。物理数据如下：IR(mull)3369,3308,3192,1713,1667,1650,1629,1539,1513,1441,1344,1290,1240,1016,768cm-1；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.33(3H),7.16(2H),6.95(2H),5.25(2H),4.48(4H),4.20(2H),3.03(4H),1.26(3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ173.6,170.5,157.8,154.7,136.8,313.9,130.4,130.2,129.0,128.4,114.9,67.9,65.1,63.1,62.5,53.8,36.5,14.3；MS(EI)m/z(相对强度)525(M+,1),323(44),322(13),321(68),267(9),265(14),163(12),161(65),160(35),159(99),88(30)；MS(FAB)m/z(相对强度)526(MH+,58),528(40),527(19),526(58),321(27),188(29),161(37),160(99),159(48),107(26),88(39)；C23H25Cl2N3O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：526.0970，实测值：526.0942；C23H25Cl2N3O5S的元素分析计算值：C,52.47；H,4.79；N,7.98；实测值：C,52.34；H,4.81；N,7.90。
路线DRD-1、RD-2和RD-3独立地如R1所定义。RD-4如R2所定义。
路线D描述了通式D-9实例的制备方法。如前述在标准偶联条件下，将市售的或易于制备的通式D-1的N-α-Fmoc保护的氨基酸与O-(叔丁基)羟胺(D-2)偶联得到通式D-3的异羟肟酸叔丁酯。通过标准的Fmoc脱保护，得到式D-4的中间体胺。将该胺与市售的或易于制备的通式D-5的N-α-Fmoc-噻唑烷-4-羧酸偶联，得到通式D-6的假二肽中间体。通过标准的Fmoc脱保护，得到通式D-7的中间体胺，D-7可在路线A所述的各种条件下进行反应，得到通式D-8的酰胺、氨基甲酸酯、磺酰胺和脲。制备例22给出了通式D-7的胺与碳酸酯反应得到通式D-8的氨基甲酸酯的具体实例。经温和酸解，得到通式D-9的异羟肟酸酯。
制备例19(路线D,D-3：其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801451
往冷却的(0-5℃)的Fmoc-Tyr(2,6-Cl2-Bn)(路线D,D-1：其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))(AdvancedChemtech,6.0g,10.7mmol)、HOBt(1.63g,10.7mmol)、O-(叔丁基)羟胺盐酸盐(路线D,D-2)(1.61g,12.80mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入PyBOP(6.66g,12.80mmol)，然后加入DIEA(6.51ml,37.35mmol)。该混合物在0-5℃搅拌1小时后，使其逐渐地温热到室温并再搅拌2小时。该混合物用二氯甲烷和0.25N HCl稀释，将有机层分离并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(0-2.5％)洗脱剂纯化，得到非晶形粉末的标题化合物(5.87g):1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.08(1H),7.76(2H),7.54(2H),7.29(9H),6.95(2H),5.43(1H),5.30(2H),4.28(4H),3.06(2H),1.19(9H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ169.7,157.8,156.3,143.6.141.2,136.8,132.0,130.4,128.9,128.4,127.7,127.0,125.0,119.9,115.0,82.3,67.1,65.1,54.0,46.9,37.6,26.0；C35H34Cl2N2O5的MS(ESI+)m/z 632.9(M+H)+.C35H34Cl2N2O5的MS(ESI+)m/z 654.9(M+Na)+.
制备例20(路线D,D-6：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801461
在室温下，往D-3(路线D，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))(5.87g,9.28mmol)的无水DMF(94ml)溶液中加入三乙胺(9.40ml,90.84mmol)。将该溶液搅拌90分钟后，真空除去挥发物，得到油状的中间体胺D-4(路线D，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))，该中间体无需进一步纯化即可使用。
往冷却的(0-5℃)Fmoc-D-噻唑烷-4-羧酸(路线D,D-5：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，立体化学是(S))(AdvancedChemtech,3.93g,11.10mmol)和HOAt(1.51g,11.10mmol)在二氯甲烷/DMF(4∶1,30ml)中的溶液中加入EDC(2.12g,11.10mmol)。使该反应混合物搅拌15分钟后，加入胺(上述D-4)在二氯甲烷/DMF(4∶1,30ml)中的溶液，然后加入DIEA(1.61ml,9.28mmol)。在0-5℃保持1小时后，加入另外等量的DIEA(1.61ml,9.28mmol)并使该混合物温热到室温。搅拌过夜后，真空除去挥发物，将残余物分配到乙酸乙酯和0.25N HCl水溶液中。分离有机层并用水、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用含异丙醇(0.1％)的二氯甲烷/丙酮(3％)洗脱剂纯化，得到非晶形固体的标题化合物(2.4g):
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(2H),7.55(2H),7.32(7H),7.12(2H),6.92(2H),6.70(1H),5.19(3H),4.55(5H),4.26(2H),3.30(1H),3.11(3H),1.14(9H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ170.0,168.8,158.0,143.4,141.3,137.0,132.1,130.4,128.5,127.9,127.2,124.9,120.1,115.3,82.5.68.4,65.3,52.8,47.1,36.5,26.2.C39H39Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 747.9(M+H)+.C39H39Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 769.8(M+Na)+.C39H39Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 745.7(M-H)-。
制备例21(路线D,D-7：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801471
在室温下，往D-6(路线D,其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))(500mg,0.67mmol)的无水DMF(7ml)溶液中加入二乙胺(0.70ml,6.55mmol)。将该溶液搅拌90分钟后，真空除去挥发物。该残余物用乙醚/己烷(3∶2)洗涤，得到无需纯化即使用的非晶形固体的标题化合物(352mg):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.61(1H),8.27(1H),7.54(2H),7.44(1H),7.15(2H),6.94(2H),5.15(2H),4.50(1H),4.03(2H),3.75(1H),3.19(1H),2.82(3H),2.57(1H),1.06(9H)；C24H29Cl2N3O4S的MS(ESI+)m/z 526.1(M+H)+.C24H29Cl2N3O4S的MS(ESI-)m/z 524.1(M-H)-。
制备例22(路线D,D-8：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R3是2-(4-吗啉基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801481
在室温下，往4-(2-羟乙基)吗啉(1.22ml,10.05mmol)的乙腈(55ml)溶液中加入N,N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(2.49g,10.05mmol)和三乙胺(4.20ml,30.15mmol)。将该溶液在室温搅拌4小时后，真空浓缩，得到粘稠的油状物。将该油状物溶于极少量二氯甲烷(15ml)中并加入到D-7(路线D，其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))(350mg,0.67mmol)、三乙胺(0.10m,0.74mmol)和DMAP(1mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。将该反应混合物搅拌过夜并用二氯甲烷(15ml)稀释。缓慢地加入丙胺(8.6ml,100.5mmol)(放热)，将该溶液剧烈地搅拌15分钟后，用水稀释。将有机层分离并用0.1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用乙酸乙酯/丙酮(3∶1)洗脱剂纯化，得到白色粉末的标题化合物(251mg):IR(mull)3264,1709,1661,1564,1531,1512,1439,1419,1345,1301,1241,1181,1118,1016,767cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.48(1H),7.36(2H),7.24(1H),7.17(2H),6.96(2H),5.23(2H),4.60(3H),4.31(3H),3.71(4H),3.33(4H),2.59(6H),1.15(9H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ168.9,158.0,137.0,132.1,130.5,128.7,128.5,115.3,82.5,66.8,65.3,63.4,57.2,53.7,52.9,36.4,30.6,29.3,26.2,19.1,13.7；C31H40Cl2N4O7S的MS(ESI+)m/z 682.9(M+H)+.C31H40Cl2N4O7S的MS(ESI+)m/z 705.0(M+Na)+.C31H40Cl2N4O7S·0.35H2O的元素分析计算值：C,53.97；H,5.95；N,7.95；实测值：C,54.22；H,6.11；N,7.95。百分含水量(KF):0.91。
制备例23和实施例91(路线D,D-9：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R3是2-(4-吗啉基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801491
在室温下，将异羟肟酸酯D-8(路线D，其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R3是2-(4-吗啉基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))(150mg,0.22mmol)溶于无水TFA(12ml)中并使其逐渐温热到40℃。在40℃保持5小时后，真空除去挥发物并将残余物分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。分离有机层并用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(5％)洗脱剂纯化，得到非晶形固体的标题化合物(51mg):
IR(mull)3273,3229,1708,1652,1564,1546,1511,1439,1422,1346,1236,1180,1114,1022,768cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.70(1H),8.93(1H),8.32(1H),7.54(2H),7.45(1H),7.12(2H),6.93(2H),5.16(2H),4.56(2H),4.36(1H),4.25(1H),4.06(2H),3.51(4H),3.15(1H),2.76(3H),2.36(4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.8,167.9,157.6,136.5,132.2,132.0,130.8,130.5,129.2,114.7,66.7,65.3,63.3,59.1,57.1,53.8,52.1,37.8,31.3,30.1；C27H32Cl2N4O7S的MS(ESI+)m/z 627.0(M+H)+.C27H32Cl2N4O7S的MS(ESI-)m/z 624.9(M-H)-.C27H32Cl2N4O7S·0.46H2O的元素分析计算值：C,51.00；H,5.22；N,8.81；实测值：C,51.34；H,5.23；N,8.67。百分含水量(KF):1.31。实施例92(路线D,D-9：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))如路线D所述，由Fmoc-Tyr(2,6-Cl2-Bn)用氯甲酸乙酯得到必需的氨基甲酸酯，制备实施例92。物理数据如下：IR(mull)3278,1654,1612,1585,1564,1547,1511,1439,1347,1237,1195,1179,1022,782,769cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(3H),7.17(2H),6.94(2H),5.24(2H),4.53(4H),4.18(2H),3.15(2H),2.87(2H),1.28(3H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.7,170.1,159.4,156.2,138.1,133.7,132.1,131.6,130.8,129.8,115.9,66.3,64.4,63.6,38.6,36.8,35.1,15.0；C23H25Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：542.0919，实测值：542.0921；C23H25Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,50.93；H,4.64；N,7.75；实测值：C,50.79；H,4.79；N,7.52。
实施例93(路线D,D-9：其中RD-1、RD-2、RD-3和RD-4相同并且都是质子，R3是2-(1-哌啶基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO2并且立体化学是(S,S))
Figure A9980992801502
如路线D所述，由Fmoc-Tyr(2,6-Cl2-Bn)用1-(2-羟乙基)哌啶得到必需的氨基甲酸酯，制备实施例93。物理数据如下：
IR(mull)3276,1707,1653,1611,1584,1564,1511,1439,1237,1195,1179,1144,1113,1093,1021cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ7.54(2 H),7.44(1H),7.12(2H),6.93(2H),5.16(2H),4.58(2H),4.36(1H),4.25(1H),4.00(3H),2.76(3H),2.31(3H),1.62(1H),1.42(3H),1.26(8H)；13C NMR(75 MHz,DMSO-d6)δ172.2,168.9,167.3,157.0,135.9,131.7,131.4,130.2,129.9,128.7,114.1,64.7,63.0,54.0,51.6,36.2,30.9,25.5,24.7,23.8,22.0,21.5,13.9；C28H34Cl2N4O6S的MS(ESI+)m/z 624.9(M+H)+.路线E
路线E(续)
制备例24(路线E,E-2，其中立体化学是(S))。5-(2-甲氧基-2-氧代亚乙基)-1-(苯基甲基)-L-脯氨酸1,1-二甲基乙基酯往搅拌下的E-1(路线E，其中立体化学是(S))(3.62g,12.4mmol，按Rapoport的方法制备(J.Am.Chem.Soc.1984,106,4539))的乙腈(10ml)溶液中加入溴乙酸甲酯(1.4ml,14.9mmol)。搅拌70小时后，加入二氯甲烷(70ml)。将该溶液搅拌10分钟后，加入Ph3P(4.89g,18.6mmol)，2分钟后，加入三乙胺(5.2ml,37.3mmol)。搅拌20小时后，该溶液用1M NaH2PO4(100ml)洗涤，水相用二氯甲烷(50ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将所得的黄色油状物/白色固体溶于氯仿，经快速硅胶色谱(300g,230-400目，70mm OD柱，用氯仿填装，用3L氯仿洗脱，然后用10∶90 EtOAc-氯仿，250ml馏分)。由馏分19-23得到了浅黄色油状的标题化合物(3.23g)。
1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ=7.17-7.36(5H),4.75(1H),4.54(1H),4.20(1H),3.96(1H),3.61(3H),3.36-3.47(1H),3.08(1H),2.04-2.28(2H),1.41(9H)；EI/MS(70eV)m/z(相对强度):331(M+,17.3),275(11.9),230(95.0),170(26.0),91(base)；IR(neat):2979,2948,1735,1692,1600,1454,1435,1414,1369,1299,1277,1184,1137,1059,964,843,和789cm-1；C19H25N1O4的HRMS计算值：331.1783，实测值：331.1771；[α]D 25:+107°(c=0.939,CH2Cl2)。
制备例25(路线E,E-3，其中立体化学是(2R,5S))。(2R-顺式)-5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷乙酸甲酯((2R,5S))
将阮内镍(20g 50％含水浆液)用无水乙醇洗涤(3×25ml)后，悬浮于无水乙醇(50ml)中，加入E-2(路线E，其中立体化学是(S))(9.34g,28.2mmol)的无水乙醇(50ml)溶液。搅拌3小时后，过滤除去阮内镍，将滤液真空蒸发。将残余物溶于EtOAc(100ml)，加入5％Pt/C(3.0g)并使该混合物在50 psi H2下氢化12小时。过滤除去催化剂，将滤液真空蒸发。残余物经快速硅胶色谱(300g,230-400目，70mm OD柱，用15∶85EtOAc-己烷装填和洗脱，270ml馏分)。由馏分5-8得到澄明无色油状的标题化合物(6.55g)。
1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ=7.22-7.34(5H),3.86(1H),3.79(1H),3.62(3H),3.21-3.29(2H),2.57(1H),2.33(1H),1.64-2.05(4H),1.37(9H)；EI/MS(70eV)m/z(相对强度):232(base),91(39.8)；IR(nujol):2977,1739,1454,1437,1367,1295,1251,1197,1153,1074,844,753，和699cm-1；C19H27N1O4的元素分析计算值：C,68.44；H,8.16；N,4.20；实测值：C,68.39；H,8.15；N,4.11；[α]D 25:-22°(c=1.051,CH2Cl2)。
制备例26(路线E,E-4，其中立体化学是(2R,5S))。(2R-顺式)-5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-1-(苯基甲基)-2-吡咯烷乙酸((2R,5S))
往搅拌下的E-3(路线E，其中立体化学是(2R,5S))(2.00g,6.00mmol)的甲醇(60ml)溶液中加入1M碳酸钾溶液(20ml)。搅拌12小时后，将该反应混合物真空蒸发，残余物溶于水(0.1L)中，用1M HCl将pH调至约6，该混合物用氯仿萃取(2×0.1L)。合并的萃取液用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到白色固体的标题化合物(1.89g)。
1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ=7.30-7.37(5H),4.00(1H),3.68(1H),3.45(1H),3.20(1H),2.59(1H),2.46(1H),1.76-2.21(4H),1.31(9H)；EI/MS(70eV)m/z(相对强度):218(base),91(86.7)；IR(nujol):1719,1497,1451,1367,1296,1285,1260,1160,1153,1079,965，和757cm-1；C18H25N1O4的元素分析计算值：C,67.69；H,7.89；N,4.39；实测值：C,67.55；H,7.97；N,4.15；[α]D 25:+27°(c=0.795,CH2Cl2)。
制备例27(路线E,E-6，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2R,5S)，氨基酸是(S))。(5R)-5-[2-[[(1S)-1-甲氧羰基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1-(苯基甲基)-L-脯氨酸1,1-二甲基乙基酯((1S,5R,L))
Figure A9980992801551
往搅拌下的E-4(路线E，其中立体化学是(2R,5S))(0.48g,1.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.29g,1.50mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.20g,1.50mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.05g,0.45mmol)和2,6-二氯苄基-L-酪氨酸甲酯盐酸盐(路线E,E-5：其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S))(0.59g,1.50mmol)，得到多相混合物。加入三乙胺(0.3ml)后，该反应混合物变为均相，并搅拌12小时。将该反应混合物分配到二氯甲烷(50ml)和1N HCl(50ml)中。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。所得的黄色油状物经硅胶色谱(150g，230-400目，70mm OD柱，用5∶95丙酮/二氯甲烷装填和洗脱，40ml馏分)。由馏分36-48得到玻璃状的标题化合物(0.90g)。
1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ=9.09(1H),7.38(2H),7.10-7.30(8H),6.97(2H),5.22(2H),4.75(1H),3.81(1H),3.68(3H),3.60(1H),3.15-3.35(3H),3.04(1H),2.42(1H),2.21(1H),1.86-2.07(4H),1.37(9H)；FAB/MS m/z(相对强度):655(M+H,46.4),599(11.3),553(23.6),260(18.8),204(91.4),91(base)；IR(nujol):3262,3001,1733,1665,1612,1585,1565,1512,1439,1392,1240,1226,1197,1177,1153,1018，和768cm-1；C35H40N2O6Cl2的元素分析计算值：C,64.12；H,6.15；N,4.27；Cl,10.82；实测值：C,63.75；H,6.29；N,4.11；Cl,10.88；[α]D 25:+6°(c=0.863,CHCl3)。
制备例28(路线E,E-7，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2R,5S)，氨基酸是(S))。(5R)-5-[2-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1-(苯基甲基)-L-脯氨酸1,1-二甲基乙基酯((1S,5R,L))
Figure A9980992801561
往搅拌下的E-6(路线E，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2R,5S)，氨基酸是(S))(1.00g,1.53mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入1M碳酸钾溶液(10ml)。搅拌12小时后，将该反应混合物真空蒸发，残余物溶于水(0.1L)中，用1M HCl将pH调至约6，该混合物用氯仿萃取(2×0.1L)。合并的萃取液用水、盐水洗涤，硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到白色固体的标题化合物(0.85g)。MP:80-83℃；1H-NMR:(300MHz,CDCl3):δ=9.87(1H),7.35(2H),7.21-7.26(7H),7.13(2H),6.94(2H),5.22(2H),4.64(1H),3.80(1H),3.55(1H),3.29-3.37(3H),3.04(1H),2.48(1H),2.26(1H),1.94(1H),1.76(1H),1.59(1H),1.41(1H),1.34(9H)；FAB/MSm/z(相对强度):641(M+H,45.8),585(13.0),260(6.1),204(base),91(96.8):IR(nujol):1732,1642,1612,1585,1565,1534,1511,1439,1240,1230,1196,1178,1153,1018,779，和767cm-1；C34H38Cl2N2O6的HRMS计算值：641.2185；实测值：641.2164；[α]D 25:+5°(c=0.795,CHCl3)。
制备例29和实施例94(路线E,E-8，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2R,5S)，氨基酸的立体化学是(S))。(5R)-5-[2-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1-(苯基甲基)-L-脯氨酸((1S,5R,L))
Figure A9980992801571
往E-7(路线E，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2R,5S)，氨基酸的立体化学是(S))(0.85g,1.32mmol)的水/正丙醇(1∶1,0.1L)溶液中加入HOAc(6ml)，将该溶液回流5小时，然后在RT搅拌12小时。真空蒸发得到白色固体的标题化合物(0.78g)。
MP:198-202℃；1H-NMR:(300MHz,DMSO):δ=8.56(1H),7.56-7.59(2H),7.45-7.50(1H),7.25-7.29(5H),7.21(2 H),6.96(2H),5.18(2H),4.41(1H),3.89(1H),3.74(1H),3.31(1H),3.03-3.09(2H),2.85(1H),2.18-2.34(2H),1.88-2.00(1H),1.63-1.84(2H),1.44-1.58(1H)；FAB/MS m/z(相对强度):585(M+H,21.6),539(2.1),246(14.5),204(60.9),159(12.6),91(base)；IR(nujol):3309,3083,3037,3014,1662,1644,1562,1514,1440,1377,1348,1241,1197,1178,1018,998,815，和771cm1；C30H30N2O6Cl2中0.38H2O的元素分析计算值：C,60.83；H,5.24；N,4.73；实测值：C,60.83；H,5.33；N,4.69；Karl Fischer水含量：0.42％。
实施例95(路线E,E-8，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且吡咯烷环的立体化学是(2S,5R)，氨基酸的立体化学是(S))。(5S)-5-[2-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-2-氧代乙基]-1-(苯基甲基)-D-脯氨酸((1S,5S,D))
Figure A9980992801581
如路线E所述，由E-1(路线E，其中立体化学是(R))(按Rapoport的方法制备(J.Am.Chem.Soc.1984,106,4539))制备实施例95。物理数据如下：
198-204℃；1H-NMR:(300MHz,DMSO):δ=8.60(1H),7.54-7.68(3H),7.26-7.41(8H),7.05(2H),5.27(2H),4.57(1H),3.96(1H),3.82(1H),3.40(1H),3.14(2H),2.86-2.94(1H),2.27-2.47(2H),1.96-2.10(1H),1.72-1.88(1H),1.55-1.72(1H),1.30-1.42(1H)；FAB/MSm/z(相对强度)：585(M+H,50.5),539(4.5),332(32.1),331(18.1),246(6.2),244(6.0),204(77.2),91(base)；IR(nujol):3211,3033,3006,1724,1647,1610,1565,1512,1438,1354,1301,1273,1240,1196,1018,871，和767cm-1；C30H30N2O6Cl2·0.43H2O的元素分析计算值：C,60.77；H,5.24；N,4.72；实测值：C,60.76；H,5.37；N,4.59；Karl Fischer水含量分析：1.71％。
路线F其中RF-3定义为质子或C1-6烷基。
路线F描述了制备式F-4、F-5、F-6、F-7和F-8实施例化合物的通用方法。如路线A所述，在标准肽合成条件下，将市售的或容易制备的式F-1的含硫氨基酸与氨基酸衍生物F-2缩合。从F-3脱去氨基甲酸酯保护得到有用的中间体F-4。胺基可与如路线A中所述的各种亲电试剂反应，得到通式F-5的酯。温和碱水解得到式F-6的酸。将通式F-3的酯进行温和水解得到式F-7的酸。在其中RF-3是叔丁基的情况下，通式F-3化合物温和酸解得到通式F-8的氨基酸。
制备例30和实施例96(路线F，F-3：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
Figure A9980992801601
往冷却的(0℃)的Boc-L-硫吗啉-3-羧酸((a)Van Der Auwera,C.；Anteunis,M.J.O.,Int.J.Peptide Protein Res.1987,29,574；(b)Kogami,Y.；Okawa,K.,Bull.Chem.Soc.Jpn.1987,60,2963；(c)Larsson U.；Carlson R.,ACTA Chemica.Scand.1994,48,517；(d)Carson J.F.；Wong F.F.,J.Org.Chem.1964,29,2203)(路线F,F-1：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子并且立体化学是(R))(6.7g,27mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入HOBt(4.0g,29.7mmol)、DMAP(700mg)、EDC(5.7g,29.7mmol)和三乙胺(13.5ml,97mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟后，加入氨基酸衍生物F-2(路线F，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，RF-3是CH3并且立体化学是(S))(10.0g,24.7mmol)。20小时后，真空除去挥发物，将残余物分配到2.5％HCl水溶液(100ml)和水(100ml)中。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经SiO2(500g)色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(10％)洗脱纯化，得到固体的标题化合物(12.31g):
1H NMR(CDCl3)δ1.44(9H),2.35(1H),2.70(3H),3.13(2H),3.33(1H),3.77(3H),4.22(1H),5.00(1H),6.48(1H),7.18(2H),7.31(3H),7.44(1H),7.56(2H)；13C NMR(CDCl3)δ171.6,168.9,162.5,136.5,135.9,132.4,131.0,130.2,128.2,120.5,81.7,77.3,53.3,52.6,37.0,28.2,26.5；IR(mull)3296,2924,1744,1685,1668,1605,1536,1515,1432,1412,1321,1294,1260,1244,1213,1195,1161,798cm-1；MS(FAB)m/z(相对强度)598(M+H,3),596(M+H,5).C27H31Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,54.36；H,5.24；N,7.04；实测值：C,54.23；H,5.24；N,6.86；Karl Fischer分析测得含水量为0.60％(校正)。
制备例31和实施例97(路线F,F-4：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))
在0-5℃下，将乙酰氯(1.75ml,24mmol)缓慢地加到甲醇(26ml)中。15分钟后，加入氨基甲酸酯F-3(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))(2.4g,4.0mmol)的甲醇(8ml)溶液。在0℃保持50.5小时后，真空除去溶剂，得到标题化合物(2.11g):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.68(1H),3.00(6H),3.47(1H),3.64(3H),4.02(1H),4,52(1H),7.28(2H),7.54(5H),9.15(1H),9.3(1H),9.70(1H),10.7(1H)；IR(mull)3191,3031,1742,1664,1604,1577,1561,1540,1516,1432,1414,1326,1271,1210,799cm-1；MS(EI)m/z(相对强度)495(M+,1).
制备例32和实施例98(路线F,F-5：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R3是CH2CH2CO2CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-并且立体化学是(R,S))在室温下，往胺F-4(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))(650mg,1.2mmol)的溶液中加入琥珀酸单甲酯(320mg,2.4mmol)、EDC(460mg,2.4mmol)、吡啶(10ml)和DMAP。27小时后，该混合物用25ml饱和碳酸氢钠稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱纯化，然后冻干得到非晶形固体的标题化合物(600mg):
IR(mull)1742,1659,1657,1608,1537,1516,1432,1414,1324,1269,1259,1228,1214,1195,1176cm-1；1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ2.63(7H),3.21(3H),3.68(3H),3.78(3H),3.90(1H),4.80(2H),5.50(1H),6.56(1H),7.29(5H),7.57(2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ173.9,172.0,171.7,168.5,162.7,136.1,135.9,133.3,132.3,131.0,130.1,128.2,121.0,120.7,53.1,52.5,52.3,52.0,44.4,36.7,29.4,27.7,26.9,26.4；MS(EI)m/z(相对强度)609(M+,5)；C27H29Cl2N3O7S的元素分析计算值：C,53.12；H,4.79；N,6.88；实测值：C,53.04；H,4.81；N,6.83；Karl Fischer分析测得含水量为0.74％(校正)。
制备例33和实施例99[R-(R*,S*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-4-硫吗啉丁酸(路线F,F-6：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R3是CH2CH2CO2H,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-，并且立体化学是(R,S))。
往二酯F-5(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R3是CH2CH2CO2CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-，并且立体化学是(R,S))(490mg,0.80mmol)在THF(20ml)和甲醇(6ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(178mg,4.25mmol)的水(6ml)溶液。22小时后，将该混合物真空浓缩。残余物部分溶于10％HCl(20ml)中并过滤收集所得固体。该固体用水洗涤并将其用乙腈水溶液冻干，得到非晶形固体的标题化合物(400mg):
IR(mull)3267,3193,3058,3034,2924,1725,1658,1607,1562,1537,1516,1432,1414,1326,1195,1178,800cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(7H),3.17(3H),3.95(1H),4.57(2H),5.26(1H),7.18(2H),7.55(5H),8.02(1H),10.64(1H),12.34(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)582(M+H,18).
制备例34和实施例100[R-(R*,S*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-4-硫吗啉羧酸4-(1,1-二甲基乙基)酯(路线F,F-7：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，并且立体化学是(R,S))。
往酯F-3(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(R,S))(656mg,1.02mmol)在甲醇(25ml)中的溶液中加入碳酸钾(550mg,4mmol)和水(13ml)。3小时后，部分除去挥发物后，该溶液用10％HCl(20ml)稀释，出现固体沉淀。过滤收集产物，用水洗涤并在真空烘箱中干燥，得到产物(610mg):IR(mull)1736,1665,1606,1562,1537,1516,1432,1413,1323,1294,1260,1244,1211,1195,1160cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(9H),2.45(2H),2.74(5H),4.00(1H),4.47(1H),4.70(1H),7.19(2H),7.52(5H),7.92(1H),10.60(1H),12.75(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)582(M+H,12).C26H29Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,53.61；H,5.02；N,7.21；实测值：C,53.20；H,5.12；N,7.10；Karl Fischer分析测得含水量为2.30％(校正)。
制备例35(路线F,F-3：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801641
往冷却的(0-5℃)的Boc-L-硫吗啉-3-羧酸(路线F,F-1：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子并且立体化学是(R))(1.34g,5.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入HOBt(800mg,5.94mmol)、DMAP(140mg、EDC(1.14g,5.94mmol)和三乙胺(2.7ml,19.4mmol)。10分钟后，加入F-2(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，并且立体化学是(S))(2.02g,4.94mmol)，使该反应物温热到室温并搅拌24小时。真空除去挥发物，将残余物分配到二氯甲烷和2.5％HCl水溶液中。分离有机层并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(5％)洗脱纯化，得到标题化合物(1.64g):
IR(mull)1730,1687,1667,1606,1538,1515,1431,1412,1395,1320,1294,1258,1250,1194,1158cm-1；1H NMR(300MHz.CDCl3)δ1.44(9H),1.46(9H),2.35(1H),2.67(3H),3.22(3H),4.25(1H),4.73(1H),4.97(1H),6.52(1H),7.29(5H),7.53(3H)；MS(FAB)m/z(相对强度)638(M+H,2).C30H37Cl2N3O6S的元素分析计算值：C,56.42；H,5.84；N,6.58；实测值：C,56.13；H,5.98；N,6.58。
制备例36和实施例1014-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(3R)-3-硫吗啉基]羰基]-L-苯基丙氨酸-盐酸盐(路线F,F-8：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801651
在室温下，在剧烈搅拌下，往盐酸的饱和乙醚溶液(5ml)中加入氨基甲酸酯F-3(路线F，其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，并且立体化学是(R,S))(100mg,0.15mmol)。43.5小时后，过滤收集沉淀并用乙醚洗涤，得到标题化合物(90mg):IR(mull)3241,3189,3033,2731,1725,1661,1605,1578,1562,1542,1515,1432,1414,1328,1195cm-1；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.66(1H),2.99(6H),3.50(1H),3.98(1H),4.45(1H),7.26(1H),7.52(5H),9.00(2H),9.30(1H),10.69(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)482(M+H,83),540(32),539(9),538(42),486(13),485(16),484(60),483(24),482(83),173(11),102(99).C21H21Cl2N3O4S·HCl的元素分析计算值：C,48.61；H,4.27；N,8.10；Cl,20.50；S,6.18；实测值：C,48.92；H,4.27；N,7.79；Cl,19.68；Karl Fischer分析测得含水量为6.53％(校正)。
实施例1024-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(3R)-4-[1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-硫吗啉基]羰基]-1-苯基丙氨酸甲酯(路线F,F-5：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是CH3,R3是2-(5-1H-四唑基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-，并且立体化学是(R,S))。如路线F所述，用1H-四唑-5-丙酸(Hutchinson,D.W.；Naylor,M.,Nucleic Acids Res.,1985,13,8519)形成必需的酰胺来制备实施例102。物理数据如下：
IR(mull)3264,3047,1742,1659,1607,1561,1537,1516,1432,1415,1324,1268,1219,1195,799cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.26(1H),2.66(2H),3.02(8H),3.61(3H),3.87(1H),4.56(1H),5.25(1H),7.21(2H),7.50(5H),8.18(1H),8.45(1H),8.64(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)620(M+H,61).
实施例1034-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(3R)-4-[1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基]-3-硫吗啉基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线F,F-6：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R3是2-(5-1H-四唑基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-，并且立体化学是(R,S))。由实施例102通过制备例34所述的方法制备实施例103。物理数据如下：
IR(mull)3376,3296,3267,3127,1746,1683,1669,1641,1623,1610,1542,1522,1444,1436,1411cm-1；MS(ESI+)for C25H25Cl2N7O5S m/z 605.8(M+H)+；MS(FAB)m/z(相对强度)606(MH+,51),682(17),608(40),607(28),606(51),605(16),254(99),226(23),175(17),137(20),102(33)；C25H25Cl2N7O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：606.1093；实测值：606.1105。
实施例104N-[[(3R)-4-[3-氰基-1-氧代丙基]-3-硫吗啉基]羰基]-4-[[2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸(路线F,F-6：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R3是CH2CH2CN,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO-，并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801671
如路线F所述，用3-氰基丙酸(由市售的3-氰基丙酸方便地制得)形成必需的酰胺，制备实施例104。物理数据如下：
IR(mull)2251,1735,1655,1612,1585,1565,1512,1439,1298,1240,1196,1179,1016,1000,779,768cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(12H),4.88(1H),5.22(2H),6.72(1H),6.96(2H),7.23(5H).
实施例105[R-(R*,S*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-4-硫吗啉丁酸(路线F,F-6：其中RF-1和RF-2相同并且都是质子，RF-3是质子，R3是CH2CH2CO2H,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，Y是CO-并且立体化学是(R,S))。
Figure A9980992801681
如路线F所述，用琥珀酸单甲酯形成必需的酰胺来制备实施例105。物理数据如下：IR(mull)3031,1726,1646,1612,1585,1565,1511,1439,1421,1297,1240,1196,1179,1016,768cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.62(8H),3.64(3H),4.39(2H),5.20(2H),6.92(2H),7.15(2H),7.50(3H),7.98(2H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.5,173.2,171.9,168.9,136.5,132.3,132.0,130.8,130.7,129.2,114.8,65.3,54.3,52.5,36.0,29.7,28.0,27.0；MS(FAB)m/z(相对强度)569(M+H,24).C25H26Cl2N2O7S的元素分析计算值：C,52.73；H,4.60；N,4.92；Cl,12.45；实测值：C,52.51；H,4.60；N,4.94；Cl,12.78；KarlFischer分析测得含水量为3.37％(校正)。
路线G
Figure A9980992801691
其中RG-1和RG-2独立地定义为H或CH3；RG-3是H、C1-6烷基或C3-6链烯基；并且g是0或2。
路线G描述了制备通式结构G-5和G-6的内酰胺实例的通用方法。如制备例37所述，在适宜碱的存在下，容易制备的通式G-1的内酰胺可通过适宜烷基化反应烷基化，得到通式G-2的中间体。温和水解得到通式G-3的一元酸，如路线A所述，该酸可与式G-4的氨基酰基中间体缩合。通式G-5的二酯进行完全水解，得到式G-6的二酸。
制备例37
(路线G,G-2：其中RG-1和RG-2是CH3；RG-3是CH3并且g是2)
Figure A9980992801701
往冷却的(0-5℃)的二甲酯G-1(路线G，其中RG-1和RG-2是CH3；RG-3是H并且g是2)(Thomas,E.T.；Rynbrandt,R.H.；Zimmermann,D.C.；Bell,L.T.；Muchmore,C.R.；Yankee,E.W.,J.Org.Chem.1989,54,4535)(25.7g,0.1mol)和碘甲烷(30ml,0.48mol)在THF(200ml)中的溶液中加入NaH(4.8g,0.12mmol,60％油分散体)。22小时后，加入水(100ml)使该反应停止并用二氯甲烷(50ml)稀释。分离有机层，干燥并真空干燥。将粗产物棕色油状物用己烷(200ml)研制并将残余物真空浓缩，得到无需纯化即使用的粗产物(18.44g):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.03(12H),2.64(3H),3.64(6H)。
制备例38
(路线G,G-3：其中RG-2是CH3,RG-3是CH3并且g是2)往冷却的(0-5℃)的二酯G-2(路线G，其中RG-1和RG-2是CH3；RG-3是CH3并且g是2)(10.0g,36.9mmol)在甲醇水溶液(66％,75ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(1.55g,36.9mmol)。22小时后，将该混合物部分真空浓缩后，用水稀释。水层用二氯甲烷洗涤并用10％HCl酸化(pH约2)。水层用二氯甲烷萃取，将合并的有机萃取液干燥并真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(3.63g):
IR(mull)1735,1630,1442,1429,1418,1405,1330,1308,1287,1255,1217,1185,1122,1016,642cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.90(6H),2.24(4H),2.43(2H),2.68(3H),3.67(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ176.3,175.5,173.2),64.6,52.0,33.1,32.9,29.9,28.41,28.38,26.0,24.9；MS(EI)m/z(相对强度) 257(M+,1).
制备例39和实施例1062-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-甲基-5-氧代-2-吡咯烷丙酸甲酯(路线G:G-5，其中RG-2和RG-3都是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。往酸G-3(路线G，其中RG-2和RG-3都是甲基并且g是2)(1.0g,3.9mmol)、胺G-4(路线G，其中R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，立体化学是(S))(1.82g,4.67mmol)和DMAP(100mg,0.8mmol)在吡啶(15ml)中的溶液中加入EDC(895mg,4.67mmol)。21小时后，该反应用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷稀释。分离有机层，用10％HCl水溶液洗涤、干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(20％)洗脱纯化，然后将其用乙腈水溶液冷冻干燥，得到非晶形固体的标题化合物(1.71g):
IR(mull)3284,2924,1738,1666,1665,1564,1539,1511,1439,1398,1299,1240,1198,1178,1117,1016,768cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.10(12H),2.66(3H),3.07(2H),3.66(3H),3.73(3H),4.83(1H),5.24(2H),5.98(1H),6.95(2H),7.02(2H),7.25(1H),7.36(2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,174.66,173.2,172.0,171.2),158.1,137.0),132.1,130.5,130.3,128.5,128.3,115.2,65.2,64.3,53.3,52.4,51.9,37.0,33.2,30.2,30.17,28.4,26.0,24.7；MS(EI)m/z(相对强度)592(M+,4).C29H34Cl2N2O7的元素分析计算值：C,58.69；H,5.77；N,4.72；Cl,11.95；实测值：C,58.33；H,5.65；N,4.76；Cl,11.89。
制备例40和实施例1072-[3-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-甲基-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(路线G:G-6，其中RG-3是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801721
往二酯G-5(路线G，其中RG-2和RG-3都是甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))(1.0g,1.68mmol)在THF(30ml)和MeOH(9ml)中的溶液中加入LiOH·H2O(370mg,8.8mmol)。22.5小时后，该反应混合物用10％HCl水溶液(30ml)酸化，产生固体沉淀。过滤收集该固体并将其用乙腈水溶液冻干，得到非晶形固体的标题化合物(0.91g):IR(mull)3031,2925,1727,1637,1585,1564,1543,1511,1439,1424,1404,1299,1240,1196,1179,768cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.77(12H),2.76(1H),3.97(1H),4.36(1H),5.16(2H),6.94(2H),7.15(2H),7.49(3H),8.16(1H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.6,174.1,173.6,172.2,157.6,136.5,132.2,132.0,130.7,130.6,129.2,114.7,65.3,64.1,54.0,36.5,33.7,33.1,30.1,30.05,29.8,28.7,25.7,24.6；MS(FAB)m/z(相对强度)565(M+H,99).C27H30Cl2N2O7的元素分析计算值：C,57.35；H,5.35；N,4.95；Cl,12.54；实测值：C,56.93；H,5.15；N,5.02；Cl,12.42。经Karl Fischer分析测得水含量为1.03％(校正)。实施例1082-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-(3-甲基-2-丁烯基)-5-氧代-2-吡咯烷丙酸甲酯(路线G:G-5，其中RG-2是甲基，RG-3是1-(3-甲基-2-丁烯基)，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801731
如路线G所述，用1-溴-3-甲基-2-丁烯形成必需的N-烷基内酰胺，制备实施例108。物理数据如下：IR(mull)32.95,29.52,1740,1678,1662,1564,1538,1512,1439,1414,1300,1279,1240,1199,1178,1017,768cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64(3H),1.70(3H),2.06(12H),3.09(2H),3.66(3H),3.74(2H),3.74(3H),4.85(1H),5.20(1H),5.24(2H),6.95(2H),7.02(2H),7.25(1H),7.36(2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.7,173.3,172.1,172.0,171.3,158.1,137.0,135.1,132.1,130.5,130.3,128.5,128.3,119.7,115.2,65.2,65.1,53.2,52.4,51.9,37.5,37.0,34.4,34.2,30.6,29.9,28.6,26.6,25.6,25.5,17.9；MS(FAB)m/z(相对强度)647(M+H,24)。
实施例1092-[3-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-(3-甲基-2-丁烯基)-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(路线G:G-6，其中RG-3是1-(3-甲基-2-丁烯基)，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801741
由实施例108通过制备例40描述的方法制备实施例109。物理数据如下：
IR(mull)3290,2921,1726,1635,1585,1565,1545,1511,1439,1419,1341,1299,1240,1197,1179,780,768cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.57(3H),1.62(3H),1.72(6H),2.02(6H),2.77(1H),2.98(1H),3.55(2H),5.05(1H),5.16(2H),6.94(2H),7.15(2H),7.49(2H),7.54(2H),8.15(1H)；13CNMR(75MHz,DMSO-d6)δ174.6,174.3,173.6,173.56,172.2,157.6,136.5,134.0,132.2,132.0,130.6,129.2,121.1,121.0,114.7,65.2,65.0,54.1,54.0,37.1,36.5,34.5,34.1,30.0,29.9,28.8,26.3,25.84),25.81,18.1；MS(FAB)m/z(相对强度)619(M+H,99)。
实施例1102-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-甲基-5-氧代-2-吡咯烷丙酸甲酯(路线G:G-5，其中RG-2和RG-3都是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。如路线G所述，用碘甲烷形成必需的N-烷基内酰胺，制备实施例110。物理数据如下：IR(mull)3258,2922,1738,1662,1606,1561,1539,1515,1432,1414,1401,1323,1268,1196,1177,799cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.01(12H),2.61(3H),3.09(2H),3.64(3H),3.75(3H),4.84(1H),6.15(1H),7.09(2H),2.31(3H),7.58(2H),7.99(1H)；MS(EI)m/z(相对强度)607(M+,4),605(M+,6)；C29H33Cl2N3O7的元素分析计算值：C,57.43；H,5.48；N,6.93；Cl,11.69.实测值：C,57.18；H,5.56；N,6.85；Cl,11.68。经Karl Fischer分析测得水含量为0.93％(校正)。
实施例1112-[3-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-1-甲基-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(路线G:G-6，其中RG-3是CH3,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。由实施例110通过制备例40描述的方法制备实施例111。物理数据如下：
IR(mull)3265,3056,2925,1724,1658,1609,1579,1561,1542,1516,1432,1414,1327,1271,1217,1195,800cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89(12H),2.49(3H),2.78(1H),2.99(1H),4.38(1H),7.18(2H),7.51(5H),8.17(1H),10.64(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)580.5(M+H,68)。
实施例1122-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-氧代-2-吡咯烷丙酸甲酯(路线G:G-5，其中RG-2是CH3,RG-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801762
如路线G所述制备实施例112。物理数据如下：IR(mull)3276,3029,1738,1686,1564,1538,1511,1439,1299,1279,1239,1197,1178,1016,767,cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.85(6H),2.24(2H),2.35(4H),3.03(2H),3.66(3H),3.74(3H),4.82(1H),5.24(2H),6.50(2H),6.95(2H),7.05(2H),7.27(1H),7.37(2H)；MS(EI)m/z(相对强度)578(M+,0.2)；C28H32Cl2N2O7的元素分析计算值：C,58.04；H,5.57；N,4.83；实测值：C,57.93；H,5.43；N,4.97。经Karl Fischer分析仪测得水含量为1.14％(校正)。
实施例1132-[3-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(路线G:G-6，其中RG-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801771
由实施例112通过制备例40描述的方法制备实施例113。物理数据如下：
IR(mull)3294,3033,1716,1647,1585,1565,1544,1511,1439,1420,1299,1240,1197,1179,768cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(6H),2.12(6H),2.78(1H),2.99(1H),4.36(1H),5.19(2H),6.97(2H),7.17(2H),7.45(1H),7.58(2H),7.70(1H),8.22(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)551(M+H,99)。C26H28Cl2N2O7的元素分析计算值：C,56.63；H,5.12；Cl,12.86；N,5.08.实测值：C,56.28；H,5.01；Cl,13.08；N,5.24.经Karl Fischer分析仪测得水含量为1.47％(校正)。
实施例1142-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-氧代-2-吡咯烷丙酸甲酯(路线G:G-5，其中RG-2是CH3,RG-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801781
如路线G所述制备实施例114。物理数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.81(6H),2.27(6H),3.10(2H),3.63(3H),3.75(3H),4.89(1H),6.46(1H),6.58(1H),7.10(2H),7.26(3H),7.58(2H),8.14(1H)；MS(FAB)m/z 592(M+H)+,568,367,349,307,278,226,194,173.
实施例1152-[3-[[(1S)-1-羧基-1-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(路线G:G-6，其中RG-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，g是2并且立体化学是(S))。由实施例114通过制备例40描述的方法制备实施例115。物理数据如下：
IR(mull)3272,3195,3121,3063,2953,2923,2868,2835,1715,1659,1608,1579,1561,1541,1516,1456,1432,1414,1377,1367,1326,1271,1221,1195,800cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6δ1.63(6H),2.13(6H),2.79(1H),3.00(1H),4.38(1H),7.19(2H),7.51(5H),7.64(1H),8.16(1H),10.58(1H),12.37(2H)；MS(FAB)m/z 564(M+H)+,546,519,335,280,194,173.C26H27Cl2N3O7的元素分析计算值：C,55.33；H,4.82；Cl,12.56；N,7.44.实测值：C,55.10；H,4.76；Cl,12.56；N,7.36.经KarlFischer分析仪测得水含量为2.49％(校正)。
实施例1162-[3-[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-羟脯氨酸(路线G:G-5，其中RG-2和RG-3都是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是O并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801791
如路线G所述，由2-羧基-5-氧代-2-吡咯烷丙酸(Majer,Z.；Kajtar,M.；Tichy,M.；Blaha,K.,Coll.Czech.Chem.Commun.1982,47,950)制备实施例115。物理数据如下：IR(mull)3302,1736,1671,1612,1585,1564,1535,1511,1439,1298,1240,1197,1179,1016,768cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.12(8H),3.02(2H),3.65(3H),4.81(1H),5.21(2H),6.94(2H),7.07(2H),7.22(1H),7.35(2H),7.86(1H),8.34(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)537(M+H,99)。
实施例1172-[3-[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]-3-氧代丙基]-5-羟脯氨酸(路线G:G-6，其中RG-3是质子，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基，g是O并且立体化学是(S))。
Figure A9980992801801
由实施例115通过制备例40描述的方法制备实施例116。物理数据如下：
IR(mull)3292,3059,3029,1718,1650,1612,1585,1565,1537,1511,1439,1240,1196,1179,768cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.11(8H),2.83(1H),3.20(1H),4.74(1H),5.24(2H),6.95(2H),7.15(2H),7.25(1H),7.36(2H)；MS(FAB)m/z(相对强度)523(M+H,99)；C24H24Cl2N2O7的元素分析计算值：C,55.08；H,4.62；N,5.35；Cl,13.55.实测值：C,54.68；H,4.66；N,5.13；Cl,13.70.经Karl Fischer分析仪测得水含量为1.59％(校正)。
路线H路线H教导了通过如文献所述的制备被保护的氮杂酪氨酸试剂的方法的改进方法(Kawata,S.；Ashizawa,S.；Hirama,M.,J.Am.Chem.Soc.1997,119,12012-12013，及其引用文献)制备式H-4和H-5的6-氯氮杂酪氨酸的通用方法。2-氯-3-吡啶酚(pyridinol)进行区域选择性碘化，得到氯代-碘代吡啶酚H-2，如H-3合成所例举的那样，进行O-烷基化。将H-3与适当保护的β-碘代丙氨酸衍生的有机锌进行钯催化反应，得到保护的5-氯氮杂酪氨酸H-4。H-4进行N-脱保护，得到氨基酯H-5，它可用于(如路线A的试剂A-4和路线B的试剂B-5所例举的)合成本发明的实施例化合物。
制备例41(路线H:H-2)2-氯-6-碘-3-吡啶酚(pyridinol)(C5H3ClINO)
往2-氯-3-吡啶酚H-1(10.2g,78.7mmol)和碳酸钾(38.9g,0.274mol)的水(120ml)溶液中加入碘(24.3g,95.8mmol)，然后将该混合物在rt搅拌4小时。通过加入饱和Na2S2O3·5H2O水溶液使反应停止，加入12 M HCl水溶液使pH降低到pH2。该混合物用EtOAc萃取。将合并的EtOAc萃取液干燥、过滤并浓缩，得到黄色固体，该固体在120∶25庚烷/EtOAc(145ml)中结晶，得到11.2g黄色固体的标题化合物：1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ9.87(1H),7.59(1H),7.06(1H)；13C NMR(CD3SOCD3,75MHz)δ150.68,138.07,134.98,127.02,101.18.
制备例42(路线H:H-3)2-氯-3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-碘吡啶(C12H7Cl3INO)
在0℃和氩气氛下，往H-2(5.11g,20.0mmol)、PPh3(5.30g,20.0mmol)和2,6-二氯苄醇(3.54g,20.0mmol)的无水THF(100ml)溶液中加入DEAD(3.15ml,20.0mmol)。将该反应混合物在0℃保持1.5小时后，在rt保持1.5小时。将其浓缩得到残余物，经二氧化硅快速色谱纯化(17∶3己烷/EtOAc)，得到7.61g标题化合物：TLC(17∶3己烷/EtOAc)Rf0.57；1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ7.85(1H),7.62(1H),7.58-7.45(3H),5.34(2H)。
制备例43(路线H:H-4)(S)-2-氯-3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)-羰基]氨基]-6-吡啶丙酸甲酯(C21H23Cl3N2O5)
在氩气氛下，往装有活性锌粉(0.777g,11.89mmol)的amberized烧瓶中顺序加入N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-碘-L-丙氨酸甲酯[93267-04-0](3.91g,1.89mmol)、THF(11.9ml)和二甲基乙酰胺(11.9ml)。通过往该混合物中通入氩气5分钟以除去氧气。将其在65±5℃搅拌2小时后，使其冷却到rt。往该混合物中加入PdCl2(PPh3)2(0.412g)，紧接着立即加入脱气的H-3(2.46g,5.94mmol)的1∶1 THF/二甲基乙酰胺(11.8ml)溶液。将该反应混合物在65±5℃搅拌5小时。将其冷却到0℃并用饱和氯化铵水溶液(100ml)使其停止反应。该反应混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到黄绿色油状物；其经二氧化硅快速色谱纯化，得到1.90g标题化合物：TLC(7∶3己烷/EtOAc)Rf 0.32；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.76(1H),7.57(2H),7.48(1H),7.29(1H),7.27(1H),5.30(2H),4.32(1H),3.60(3H),3.01(1H),2.98(1H),1.31(9H)。
制备例44(路线H:H-4)(S)-2-氯-3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-α-氨基-6-吡啶丙酸甲酯二盐酸盐(C16H15Cl3N2O3·2HCl)
在rt和氩气氛下，将H-4(1.90g,3.88mmol)在4M HCl中的二噁烷(35ml)溶液搅拌20小时。将该反应混合物真空浓缩。残余物溶于水(40ml)中并用乙醚萃取。将该水溶液冷冻并冻干得到1.39g标题化合物：1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ8.62(3H),7.81(1H),7.58(2H),7.48(1H),7.38(1H),5.32(2H),4.37(1H),3.72(3H),3.27(2H).
实施例118(路线A:A-5)[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[2-氯-3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-吡啶基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C30H37Cl3N3O6S)
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用制备例44的产物作为氨基酸中间体A-4制备实施例118。物理数据如下：TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf 0.27；
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.43(1H),7.74(1H),7.58(2H),7.48(1H),7.29(1H),5.29(2H),4.67(1H),4.53(1H),4.44(1H),4.23(1H),3.62(3H),3.06(3H),2.82(1H),1.27(9H).
实施例119(路线A:A-9)[S-(R*,R*)]-4-[[1-羧基-2-[[2-氯-3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-吡啶基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C24H26Cl3N3O6S)
由实施例118通过制备例12的方法制备实施例119。物理数据如下：mp 93-95℃；TLC(600∶400∶2 EtOAc/己烷/甲酸)Rf=0.38；
1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ8.30(1H),7.74(1H),7.57(2H),7.48(1H),7.27(1H),5.29(2H),4.67-4.36(2H),4.53(1H),4.23(1H),3.37-3.11(3H),2.97(1H),1.27(9H).
路线I路线I教导了通过文献描述的制备被保护的氮杂酪氨酸试剂的方法的改进方法(Kawata,S.；Ashizawa,S.；Hirama,M.,J.Am.Chem.Soc.,1997,119,12012-12013及其引用文献)制备氮杂酪氨酸试剂I-3、I-4、I-5、I-6和I-7的通用方法。将O-保护的氯碘吡啶酚I-1(与H-2相同)与由适当保护的β-碘丙氨酸衍生的有机锌反应，得到保护的6-氯氮杂酪氨酸I-3。将I-3还原脱卤，得到I-4，再进行O-脱保护得到I-5。将试剂I-5进行O-烷基化(如制备I-6所示)。I-6进行N-脱保护，得到氨基酯I-7，该酯可用于(例如路线A的试剂A-4和路线B的试剂B-5所例示的)所例示的合成本发明的实施例化合物。
制备例45(路线I:I-2)(±)-2-氯-3-[(2-四氢吡喃基)氧]-6-碘吡啶(C10H11ClINO2)
在氩气氛和室温下，向氯碘吡啶酚I-1(与H-2相同，制备例41的产物)(1.00g,3.91mmol)和二氢吡喃(dihydropyran)(1.0ml,10.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入氯化吡啶翁(0.050g)。将该反应混合物搅拌72小时。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将二氯甲烷溶液干燥、过滤并浓缩为油状物，经二氧化硅快速色谱纯化(19∶1己烷/EtOAc)得到1.06g标题产物：TLC(19∶1己烷/EtOAc)Rf=0.24；1H NMR(CDCl3,300MHz)6 7.55(1H),7.17(1H),5.50(1H),3.77(1H),3.61(1H),2.07-1.57(6H)。
制备例46(路线I:I-3)(S)-2-氯-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(2-四氢吡喃基)氧]-6-吡啶丙酸甲酯(C19H27ClN2O6)
在氩气氛下，往装有活性锌粉(0.349g,5.51mmol)的amberized烧瓶中加入THF(2ml)和1,2-二溴乙烷(0.018ml,0.21mmol)。使该悬浮液回流数分钟，冷却至约30℃，加入TMSCl(0.17ml,1M THE溶液)。将该反应混合物在40±5℃搅拌30分钟后，冷却至低于室温。加入N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-碘-L-丙氨酸甲酯[93267-04-0](1.81g,5.50mmol)在11∶7二甲基乙酰胺/THF(9.0ml)中的溶液，并将所得反应混合物在45℃搅拌5小时。该反应混合物冷却到低于室温后，加入固体PdCl2(PPh3)2(0.192g)，紧接着立即加入脱气的碘吡啶(0.936g,2.76mmol)的1∶1 THF/二甲基乙酰胺(5.6ml)溶液。将该反应混合物在45℃搅拌4小时。将其冷却到0℃，用饱和氯化铵水溶液使其停止反应并用EtOAc萃取。合并的EtOAc部分用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，将EtOAc溶液干燥，过滤并浓缩，得到黄绿色泡沫物；其经二氧化硅快速色谱纯化(7∶3己烷/EtOAc)，得到0.879g(1.85mmol,60％)标题产物：TLC(7∶3己烷/EtOAc)Rf=0.21；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ7.39(1H),7.00(1H),5.46(1H),4.61(1H),4.13(1H),3.80(3H),3.62(1H),3.20(1H),2.1 3-1.53(6H),1.42(9H)。
制备例47(路线I:I-4)(S)-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-[(2-四氢吡喃基)氧]-6-吡啶丙酸甲酯(C19H28N2O6)
在室温下，将预还原的Pd/CaCO3(3.5g)和I-3(1.15g,2.77mmol)在乙醇(40ml)中的悬浮体氢化(30psi H2)19小时。将该混合物过滤，滤液蒸发得到黄色泡沫物，经二氧化硅快速色谱纯化(600∶400∶1己烷/EtOAc/异丙醇)，得到0.367g标题化合物：TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf=0.27；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.30(1H),7.29(1H),7.03(1H),5.81(1H),5.39(1H),4.65(1H),3.86(1H),3.73(3H),3.62(1H),3.21(2H),1.96-1.53(6H),1.42(9H)。
制备例48(路线I:I-5)(S)-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-羟基-2-吡啶丙酸甲酯(C14H20N2O5)
在55±5℃下，将I-4(0.346g,0.91mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(0.031g,0.12mmol)的乙醇(8ml)溶液搅拌20小时。将该反应混合物冷却到室温并真空浓缩。残余物溶于EtOAc中。该溶液用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色油状物，经二氧化硅快速色谱纯化(500∶500∶1己烷/EtOAc/异丙醇)，蒸发柱馏分，得到0.132g标题化合物：TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf=0.18；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(1H),7.13(1H),7.03(1H),5.71(1H),4.65(1H),3.70(3H),3.20(2H),1.39(9H)。
制备例49(路线I:I-6)(S)-5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-吡啶丙酸甲酯(C21H24Cl2N2O5)
在0℃和氩气氛下，往I-5(0.126g,0.43mmol)、2,6-二氯苄醇(0.075g,0.43mmol)和PPh3(0.113g,0.43mmol)在无水THF(4ml)中的溶液中加入DEAD(0.068ml)。使该反应混合物温热到室温，并搅拌18小时。浓缩，残余物经二氧化硅快速色谱纯化(700∶300∶1己烷/EtOAc/异丙醇)，得到0.149g标题化合物：TLC(7∶3己烷/EtOAc)Rf=0.34；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.31(1H),7.37(2H),7.25(2H),7.08(1H),5.81(1H),5.29(2H),4.65(1H),3.70(3H),3.24(2H),1.63(1H),1.43(9H)。
制备例50(路线I:I-7)(S)-α-氨基-5-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-2-吡啶丙酸甲酯二盐酸盐(C16H16Cl2N2O3·2HCl)
在室温和氩气氛下，将氨基甲酸酯I-6(0.546g.1.20mmol)在4MHCl中的二噁烷(12ml)溶液搅拌16小时。将该反应混合物真空浓缩。残余物溶于水(40ml)中，该溶液用乙醚萃取。将水溶液冷冻并冻干，得到0.485g浅黄色固体的标题化合物：
1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ8.75(3H),8.47(1H),7.81(1H),7.57(3H),7.48(1H),5.35(2H),4.49(1H),3.67(3H),3.42(2H).
实施例120(路线A:A-5)[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-吡啶基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C25H30Cl2N3O6S)
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用制备例49的产物作为氨基酸中间体A-4制备实施例120。物理数据如下：TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf=0.22；
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.28(2H),7.38(2H),7.28(2H),7.09(1H),5.29(2H),4.90-4.74(3H),4.40(1H),3.67(3H),3.38-3.22(3H),1.61(2H),1.40(9H).
实施例121(路线A:A-9)[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[3-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]-6-吡啶基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C24H28Cl2N3O6S)
由实施例120通过制备例12的方法制备实施例121。物理数据如下：mp92-94℃；TLC(500∶500∶3己烷/EtOAc/甲酸)Rf=0.10；
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.31(1H),8.26(1H),7.55(2H),7.28(2H),7.46(1H),7.21(1H),5.25(2H),4.72-4.38(2H),4.60(1H),4.23(1H),3.21-3.12(2H),3.092.94(1H),2.74(1H),1.29(9H).
路线J路线J教导了制备氮杂苯基丙氨酸的对酰氨基衍生物的通用方法。将2-氨基-5-碘吡啶J-1双酰化得到二酰亚胺J-2，将其与由适当保护的β-碘丙氨酸衍生的有机锌反应，得到保护的酰氨基氮杂苯基丙氨酸J-3。J-3N-脱保护，得到氨基酯J-4，该酯可用于(例如路线A的试剂A-4和路线B的试剂B-5所例示的)合成本发明的实施例化合物。
制备例51(路线J:J-2)2-[[双(2,6-二氯苯甲酰)]氨基]-5-碘吡啶(C19H9Cl4IN2O2)
在室温和氩气氛下，用45分钟时间，往2-氨基-5-碘吡啶J-1(2.20g,10.0mmol)和三乙胺(2.12ml,15.0mmol)的无水THF(100ml)溶液中滴加2,6-二氯苯甲酰氯(1.60ml,11.0mmol)。将该反应混合物搅拌15小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释，用冷的1M NaOH水溶液和盐水洗涤。将该溶液干燥，过滤并浓缩，得到黄色蜡质固体，经二氧化硅快速色谱纯化(3∶1己烷/乙酸乙酯)，得到2.60g标题化合物：TLC(7∶3己烷/乙酸乙酯)Rf=0.60；H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.59(1H),8.03(1H),7.99(1H),7.44-7.26(6H)。
制备例52(路线J:J-3)(S)-2-[[双(2,6-二氯苯甲酰)]氨基]-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-5-吡啶丙酸甲酯(C28H25Cl4N3O6)
在氩气氛下，往装有活性锌粉(0.865g,13.23mmol)的amberized烧瓶中顺序加入N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-碘-L-丙氨酸甲酯(4.36g,13.23mmol)、THF(13ml)和N,N-二甲基乙酰胺(13ml)。通过往该混合物中通入氩气5分钟以除去氧气。将其温热至45±5℃保持7小时后，冷却到室温。往该混合物中加入PdCl2(PPh3)2(0.461g)，紧接着立即加入脱气的碘化物J-2(2.60g,4.59mmol)的1∶1 THF/N,N-二甲基乙酰胺(18ml)溶液。在氩气氛下，将该反应混合物在45±5℃搅拌13小时。将其冷却到0℃并用饱和氯化铵水溶液(150ml)使其停止反应。该反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的EtOAc萃取液用盐水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到黄绿色糊状物；其经二氧化硅快速色谱提纯(700∶300∶1己烷/乙酸乙酯/异丙醇)，得到1.43g标题化合物：TLC(7∶3己烷/乙酸乙酯)Rf=0.29；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.13(1H),7.57(1H),7.46(1H),7.26(6H),4.80(1H),4.50(1H),3.67(3H),3.05(2H),1.46(9H)。
制备例53(路线J:J-4)(S)-α-氨基-2-[[双(2,6-二氯苯甲酰)]氨基]-5-吡啶丙酸甲酯二盐酸盐(C23H17Cl4N3O4·HCl)
在氨气氛下，将J-3(0.69g,1.08mmol)在4M HCl中的二噁烷(15ml)溶液搅拌20小时。将该反应混合物真空浓缩，用水稀释并用乙醚萃取。将该水溶液冷冻并冻干得到0.627g浅黄色固体的标题化合物：
1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ8.80(2H),8.27(1H),7.82(1H),7.67-7.26(7H),4.25(1H),3.52(3H),3.16(2H),3.04(1H)；MS(ESI+)m/z 541.7.
实施例122(路线A:A-5)[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[2-[[双(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-5-吡啶基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C25H30Cl2N3O6S)
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用制备例52的产物作为氨基酸中间体A-4制备实施例122。物理数据如下：TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.22；
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.28(2H),7.38(2H),7.28(2H),7.09(1H),5.29(2H),4.90-4.74(3H),4.40(1H),3.67(3H),3.38-3.22(3H),1.61(2H),1.40(9H).
实施例123(路线A:A-9)[S-(R*,R*)]-4-[[[[1-羧基-2-[2-[[双(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-5-吡啶基]]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸(1,1-二甲基乙基)酯(C31H28Cl4N4O7S)
由实施例122通过制备例12的方法制备实施例123。物理数据如下：mp158-160℃；TLC(50∶50∶2己烷/乙酸乙酯/甲酸)Rf=0.18；
1H NMR(CD3SOCD3,300MHz)δ8.42(1H),8.22(1H),7.75(1H),7.69-7.17(5H),7.53(1H),4.59(1H),4.40(2H),4.19(1H),3.19-3.02(2H),2.84(1H),2.56(1H),1.34(9H).
路线K路线K教导了制备噁唑烷羧酸例K-3和K-4的通用方法，其中R3、R5和Y与路线B中的定义相同。将噁唑烷羧酸K-1与氨基酯K-2偶联(如路线A中的试剂A-3和A-4的反应，以及路线B的试剂B-4和B-5的反应所例示)，得到实例K-3，将其水解为本发明的实例K-4。
实施例124(路线K:K-3，其中R3是(苯基)甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2并且立体化学是[S-(R*,R*)])[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噁唑烷羧酸3-苯基甲基酯(C29H27Cl2N3O7)
在制备例3描述的条件下，将市售的(S)-3,4-噁唑烷二羧酸3-(苯基甲基)酯与氨基酸K-2(路线K，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))偶联制备实施例124。物理数据如下：TLC(3∶2庚烷/乙酸乙酯)Rf=0.17；UV(MeOH)lmax225(e 12600,sh),251(17900)；13C NMR(d6-二甲亚砜)δ188.75,171.96,169.86,162.40,162.30,152.99,137.59,137.47,136.87,136.81,133.23,131.79,131.65,130.08,128.80,128.67,128.28,127.76,119.84,119.75,79.82,66.77,57.85,53.85,52.47,36.62(预期23条线，观察到26条线)；MS(FAB)m/z 602,600,558,556,531,466,371,351,349,280,278,175,173；MS(FAB)m/z 600.1312([M+H]+的计算值：600.1304)；元素分析：C,57.75；H,4.75；N,6.80；Cl,11.86(含水量0.42％的计算值：C57.77,H 4.56,N 6.97,Cl 11.76)。
实施例125(路线K:K-4，其中R3是(苯基)甲基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2并且立体化学是[S-(R*,R*)])[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噁唑烷羧酸3-苯基甲基酯(C28H25Cl2N3O7)
由实施例124通过制备例12的方法制备实施例125。物理数据如下：
TLC(950∶50∶1 CH2Cl2/MeOH/HCO2H)Rf=0.34；1HNMR(d6-二甲亚砜)δ10.65(1H),8.31(1H),7.61-7.42(5H),7.40-7.20(5H),7.15(2H),5.19-4.85(2H),4.90(1H),4.76(1H),4.43(1H),4.36(1H),4.11(1H),3.65(1H),3.04(1H),2.87(1H)；MS(FAB)m/z 588,586 544,542,532,391,337,335,327,269,267,161,147,1 33,129,117,115,103,101,91MS(FAB)586.1132(计算值：586.1147)。
实施例126(路线K:K-3，其中R3是苄基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2并且立体化学是[R-(R*,S*)])[R-(R*,S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噁唑烷羧酸3-苯基甲基酯(C29H27Cl2N3O7)
如路线K所述，由市售的(R)-3,4-噁唑烷二羧酸3-(苯基甲基)酯制备实施例126。物理数据如下：TLC(3∶2庚烷/乙酸乙酯)Rf=0.19；
UV(MeOH)λmax225(e 12400,sh),252(17700),284(2960,sh)；13C NMR(CDCl3)δ171.23,169.14,162.43,154.26,136.47,135.93,135.65,132.37,132.28,130.91,130.00,128.62,128.39,128.11,120.30,79.66,67.94,58.38,53.14,52.49,37.19(预期23条线，观察到21条线)；MS(FAB)m/z 602,600,558,556,466,351,349,280,278,175,173；MS(FAB)m/z 600.1299((M+H)+的计算值：600.1304)；元素分析：C,57.69；H,4.90；N,6.71；Cl,11.49(含水量0.35％的计算值：C57.81,H 4.56,N 6.97,Cl 11.77)。
实施例127(路线K:K-4，其中R3是苄基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2并且立体化学是[R-(R*,S*)])[R-(R*,S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噁唑烷羧酸3-(苯基甲基)酯(C28H25Cl2N3O7)
由实施例126通过制备例12的方法制备实施例127。物理数据如下：
TLC(950∶50∶1 CH2Cl2/MeOH/HCO2H)Rf=0.31；1HNMR(d4-甲醇)δ7.60(2H),7.49-7.23(8H),7.21(2H),5.23-4.97(2H),4.95(1H),4.88(1H),4.70(1H),4.36(1H),4.14(1H),3.85-3.73(1H),3 23(1H),3.00(1H)；MS(FAB)m/z 588,586,544,542,532,391,371,337,335,245,177,173,149,123,105,103,91；MS(FAB)m/z 586.1163(计算值：586.1147)。
路线L
Figure A9980992801961
路线L教导了制备N-烷基芳基氮杂环丁烷二羧酸实例L-4和L-5的通用方法，其中RL-1是C1-6烷基，RL-2是C6-10芳基并且R5如路线B中所定义。通式结构L1的N-苯基乙基-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯的立体异构体按照文献的描述(Hoshino,J.；Hiraoka,J.；Hata,Y.；Sawada,S.；Yamamoto,Y.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.l 1995,693-697)制备并通过二氧化硅快速色谱分离。二酯L-1部分皂化，得到半酸L-2，将其与试剂L-3偶联(例如，使用路线A的A-3和A-4，以及路线B的B-4和B-5所例示)，得到实例L-4，然后将L-4水解，得到本发明的实例L-5。
制备例54(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β]])。[2S-[1(R*),2α,4β]]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯[168647-92-5](C15H19NO4)物理性质如下：TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.42；13C NMR(CDCl3)δ173.61,142.41,128.31,127.39,127.35,60.95,60.67,51.64,24.96,21.72。
制备例55(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2R-[1(S*),2α,4β]])。[2R-[1(S*),2α,4β]]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯(C15H19NO4)物理性质如下：TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.31；13C NMR(CDCl3)δ172.97,141.21,128.44,128.07,127.68,61.54,60.69,51.61,24.91,19.55。
制备例56(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[1(S)-顺式])。[1(S)-顺式]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯[168753-32-0](C15H19NO4)物理性质如下：TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.21；13C NMR(CDCl3)δ172.58,172.08,140.84,128.22,128.15,127.65,66.32,60.10,59.65,52.06,51.59,24.26,19.91.
制备例57(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2R-[1(R*),2α,4β]])。[2R-[1(R*),2α,4β]]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯(C15H19NO4)物理性质如下：TLC(8∶2己烷/乙酸乙酯)Rf=0.42；13C NMR(CDCl3)δ173.61,142.41,128.31,127.39,127.35,60.95,60.67,51.64,24.96,21.72；MS(+ESI)m/z 278.3。
制备例58(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2S-[1(S*),2α,4β]])。[2S-[1(S*),2α,4β]]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯(C15H19NO4)物理性质如下：TLC(8∶2己烷/乙酸乙酯)Rf=0.31；13C NMR(CDCl3)δ172.97,141.21,128.44,128.07,127.68,61.54,60.69,51.61,24.91,19.55；MS(+ESI)m/z 278.3。
制备例59(路线L:L-1，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[1(R)-顺式])。[1(R)-顺式]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲酯(C15H19NO4)物理性质如下：TLC(8∶2己烷/乙酸乙酯)Rf=0.21；13C NMR(CDCl3)δ172.58,172.08,140.84,128.22,128.15,127.65,66.32,60.10,59.65,52.06,51.59,24.26,19.91；MS(+ESI)m/z 278.3。
制备例60(路线L:L-2，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β]]).[2S-[1(R*),2α,4β]]-1-(1-苯基乙基)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸一甲酯(C14H17NO4)
将L-1(路线L，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β]]，制备例54的产物)(7.95g,28.7mmol)和LiOH(30mmol)在1∶1 MeOH/H2O(240ml)中的混合物在室温搅拌42小时。用醋酸将该反应混合物的pH调至5并浓缩。所得浓缩物用盐水稀释后，再用氯仿重复萃取。将合并的氯仿萃取液干燥、过滤并浓缩，得到黄色泡沫物(6.61g)，将其通过制备性C18反相色谱纯化，得到结晶固体的标题化合物：mp 112-113℃；TLC(650∶350∶1己烷/EtOAc/HCO2H)Rf=0.17；MS(FAB)m/z 527,264,248,218,204,192,186,177,160,114,105；元素分析：C 64.04,H 6.57,N 5.37(计算值：C 63.87,H 6.51,N 5.32)。制备例61和实施例128(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β(R*)]])。[2S-[1(R*),2α,4β(R*)]]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯(C31H31Cl2N3O6)
将L-2(路线L，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β]]，制备例60的产物)(0.62g,2.4mmol)、L-3(路线L，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基)并且立体化学是(S))(0.95g,2.4mmol)和BOP-Cl(0.68g,2.7mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物用二异丙基乙基胺(1.7ml,9.8mmol)处理。将该反应混合物在室温和氮气氛下搅拌19小时。用半饱和的碳酸氢钠稀释后，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷萃取液干燥、过滤并浓缩，得到棕米色泡沫状物质(1.40g)经二氧化硅快速色谱纯化，得到标题化合物：
TLC(1∶1己烷/EtOAc)Rf=0.23；13CNMR(CDCl3)δ173.25,172.73,171.63,162.57,141.86,136.76,136.01,132.44,132.39,130.90,130.00,128.57,128.12,127.55,127.08,120.37,63.25,60.06,59.17,52.41,52.12,51.47,37.65,26.06,21.25；MS(FAB)m/z 612.1658；元素分析：C 59.66,H 5.14,N 6.64(计算值：C 60.79,H 5.10,N 6.86)。
制备例62和实施例129(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β(R*)]])。[2S-[1(R*),2α,4β(R*)]]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸二锂盐(C29H25Cl2Li2N3O6)
将L-4(路线L，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-[1(R*),2α,4β(R*)]]，制备例61的产物)(0.684g,1.12mmo1)和LiOH·H2O(0.25g,6.0mmol)的混合物通过温热溶于甲醇(10ml)中。该溶液用1∶1水/THF(20ml)稀释，在室温下将该反应混合物搅拌22小时。该混合物用1N HCl调至pH6。将该溶液浓缩，得到白色固体，经制备性C18反相色谱纯化(乙腈/水梯度洗脱)。蒸发色谱柱馏分，得到白色固体，将其溶于温热的水中。将该溶液冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物：
mp270℃；TLC(850∶150∶1 CHCl3/MeOH/HCO2H)Rf=0.21-0.36；13C NMR(CD3OD)δ178.05,174.59,174.01,162.20,142.33,135.09,134.91,133.04,130.54,129.24,128.61,126.46,126.41,126.17,124.94,118.33,82.70,61.70,60.50,53.30,36.23,25.85,18.65；MS(FAB)m/z 584.1350；元素分析：C 55.17,H 5.01,N 6.63,Cl 11.16(计算值(7.52％水)：C 54.02,H 4.75,N 6.52,Cl 11.21)。
实施例130(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2R-[1(S*),2α,4β(S*)]])。[2R-[1(S*),2α,4β(S*)]]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯(C31H31Cl2N3O6)
如路线L所述，用制备例55的产物作为中间体L-1制备实施例130。物理性质如下：
TLC(3∶2 EtOAc/己烷)Rf=0.43；[α]25 D+58(c0.91,MeOH)；13C NMR(CDCl3)δ173.24,172.15,172.05,162.58,140.75,136.45,136.01,132.89,132.38,130.91,129.60,128.67,128.39,128.11,127.97,120.39,63.54,60.19,59.54,53.15,52.16,51.91,37.86,26.12,18.37,MS(EI)m/z 613,611,598,596,554,552,527,525,508,506,450,448,351,349,218,191,175,173,160,131,114,105；元素分析：C 60.68,H 5.18,N 6.67,Cl 11.24(计算值：C 60.79,H 5.10,N 6.86,Cl 11.58)。
实施例131(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2R-[1(S*),2α,4β(S*)]])。[2R-[1(S*),2α,4β(S*)]]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸二锂盐(C29H25Cl2Li2N3O6)
由实施例130，通过制备例62描述的方法制备实施例131。物理性质如下：
[α]25 D+84(c0.95,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ179.18,176.55,174.13,163.58,141.88,136.32,136.29,134.96,131.90,130.86,129.47,128.49,128.07,127.87,127.16,119.74,63.70,63.49,59.77,56.27,38.24,26.25,18.70；MS(FAB)m/z 598,596,592,590,552,550,546,544,161；元素分析：C 55.20,H 5.52,N 6.59(计算值(10.98％水)：C 52.00,H 4.99,N 6.27)。
实施例132(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[1(S),2α,4α(S)]，单一非对映体具有顺式相对构型，但氮杂环丁烷的C-2和C-4位的绝对构型未知)。[1(S),2α,4α(S)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸2-甲酯(C31H31Cl2N3O6)
如路线L所述，用制备例56的产物作为中间体L-1制备实施例132。物理性质如下：TLC(9∶1 CHCl3/丙酮)Rf=0.29；13C NMR(CDCl3)δ 172.70,172.29,171.65,162.49,140.97,136.71,136.12,132.47,132.39,130.81,130.22,128.35,128.07,127.82,120.17,66.61,61.52,59.99,52.38,52.24,51.79,37.73,25.16,20.09.
实施例133(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[1(S),2α,4α]，单一非对映体具有顺式相对构型，但氮杂环丁烷的C-2和C-4位的绝对构型未知)。[1(S),2α,4α(S)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸(C29H27Cl2N3O6)
由实施例132，通过制备例62描述的方法制备实施例133。物理性质如下：
[α]25 D+20(c 0.88,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ173.70,173.05,172.61,163.69,140.09,136.93,136.20,133.18,131.89,130.89,129.95,128.09,127.89,127.88,127.65,120.03,66.07,61.29,59.86,52.70,36.98,25.03,18.81；MS(FAB)m/z 662,660,586,584,539,482,480,436,434,204,175,173,160,133,109,105；元素分析：C 57.90,H 5.01,N 6.93(计算值(4.98％水)：C 56.63,H 4.98,N 6.83)。
实施例134(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2R-[1(R*),2α,4β(S*)]])。[2R-[1(R*),2α,4β(S*)]]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯(C31H31Cl2N3O6)
如路线L所述，用制备例57的产物作为中间体L-1制备实施例134。物理性质如下：
TLC(1∶1 EtOAc/己烷)Rf=0.30；13C NMR(CDCl3)δ 173.78,172.76,172.10,162.47,141.81,136.70,135.96,132.43,132.38,130.88,129.79,128.55,128.10,127.58,127.00,120.58,63.32,60.06,59.27,52.70,52.50,51.44,37.08,25.76,21.52；MS(+ESI,200∶1 MeOH/HCO2H溶液)m/z613.8,611.8.
实施例135(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2R-[1(R*),2α,4β(S*)]])。[2R-[1(R*),2α,4β(S*)]]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸二锂盐(C29H25Cl2Li2N3O6)
由实施例134，通过制备例62描述的方法制备实施例135。物理性质如下：
[α]25 D+76(c0.89,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ179.44,176.71,175.90,163.55,143.81,136.54,136.26,134.47,131.90,120.81,129.70,127.83,127.34,126.33,119.88,63.06,62.11,58.71,55.46,37.17, 26.76,20.56；MS(FAB)m/z 598,596,592,590,552,550,546,544,237,105；元素分析：C 55.12,H 5.24,N 6.59,Cl 10.56(计算值(6.21％水)：C 54.78,H 4.66,N 6.61,Cl 11.15)。
实施例136(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-[1(S*),2α,4β(R*)]])。[2S-[1(S*),2α,4β(R*)]]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸甲酯(C31H31Cl2N3O6)
如路线L所述，用制备例58的产物作为中间体L-1制备实施例136。物理性质如下：TLC(85∶15 CHCl3/丙酮)Rf=0.54；13C NMR(CDCl3)δ 173.44,172.62,171.72,162.79,140.46,136.69,136.34、133.12,132.79,131.29,130.40,129.08,128.52,128.45,128.23,120.57,64.15,60.51,60.09,53.11,52.59,52.19,37.73,26.70,18.75；元素分析：C 60.70,H 5.39,N 6.62(计算值：C 60.79,H 5.10,N 6.86)
实施例137(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-[1(S*),2α,4β(R*)]])。[2S-[1(S*),2α,4β(R*)]]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸(C29H27Cl2N3O6)
由实施例136，通过制备例62描述的方法制备实施例137。物理性质如下：
[α]25 D+2(c 1.00,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ172.31,169.43,167.37,163.72,161.39,160.93,136.98,136.11,134.40,133.20,131.84,130.93,129.42,129.39,128.60,127.89,120.11,62.68,61.41,53.51,36.35,25.00,16.17；MS(FAB)m/z 586,584,482,480,204,175,173,106,105；元素分析：C 53.07,H 4.52,N 6.15,Cl 10.46(计算值(0.80当量TFA和2.13％水)：C 53.20,H 4.30,N 6.08,Cl 10.26)。
实施例138(路线L:L-4，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[1(R),2α,4α(S)]，单一非对映体具有顺式相对构型，但氮杂环丁烷C-2和C-4位上的绝对构型未知)。[1(R),2α,4α(S)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸2-甲酯(C31H31Cl2N3O6)
如路线L所述，用制备例59的产物作为中间体L-1制备实施例138。物理性质如下：TLC Rf=0.47(85∶15CHCl3/丙酮)；13C NMR(CDCl3)δ173.42,172.40,171.74,162.46,140.80,136.76,136.03,132.64,132.35,130.80,129.82,128.38,128.04,127.85,127.69,120.39,66.11,61.50,59.78,52.83,52.42,51.72,37.12,25.03,20.20；MS(+ESI,200∶1 MeOH/HCO2H
溶液)m/z 614.2,612.2；元素分析：C 60.66,H 5.18,N 6.80,Cl 11.42(计算值：C 60.79,H 5.10,N 6.86,Cl 11.58)
实施例139(路线L:L-5，其中RL-1是甲基，RL-2是苯基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[1(R),2α,4α(S)]，单一非对映体具有顺式相对构型，但氮杂环丁烷C-2和C-4位上的绝对构型未知)。[1(R),2α,4α(S)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-(1-苯基乙基)-2-氮杂环丁烷羧酸(C29H25Cl2N3O6)
由实施例138，通过制备例62描述的方法制备实施例139。物理性质如下：[α]25 D-30(c0.90.MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ172.71,172.44,171.81,163.71,138.03,136.99,136.15,133.31,131.89,130.89,129.45,128.33,128.29,128.02,127.86,120.23,65.62,61.51,59.60,53.47,36.04,24.91,17.68；MS(FAB)m/z 586,584,371,298,204,177,175,173,133,105,100；元素分析：C 55.69,H 4.49,N 6.55,Cl 11.81(计算值(0.38当量TFA和2.06％水)：C 55.80,H 4.54,N 6.56,Cl 11.07)。
路线M
Figure A9980992802071
路线M教导了制备N-酰基氮杂环丁烷二羧酸实例M-6和M-7(其中RM-1是C1-6烷基，RM-2是C6-10芳基，并且R3、R5和Y如路线B中所定义)的通用方法。除去M-1的N-烷基芳基取代基RM-1和RM-2得到氨基二酯M-2，然后将其酰化得到M-3。将二酯M-3部分皂化，得到半酸M-4，将M-4与试剂M-5偶联(例如通过使用路线A的试剂A-3和A-4以及路线B的试剂B-4和B-5所例示)，得到实例M-6，将其水解为本发明的实例M-7。
制备例63(路线M:M-2，立体化学是(2R-反式))(2R-反式)-2,4-氮杂环丁烷二羧酸二甲基二酯(C7H11NO4)往色谱新制备的氮气清洗的M-1(路线M，其中RM-1是甲基，RM-2是苯基并且立体化学是[2R-[1(R*),2α,4β]]，如制备例57所述制备)(656mg,2.37mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入20％Pd(OH)2/C(120mg)，将该混合物在氢气氛下(压力约42psi)氢化19小时。将该混合物过滤并浓缩，得到无色油状的标题化合物：TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.04；1H NMR(CDCl3)δ 4.33(2H),3.77(6H),3.38(1H),2.71(2H)；MS(+ESI)m/z 174.2。
制备例64(路线M:M-3，其中R3是乙基，Y是CO2-并且立体化学是(2R-反式))(2R-反式)-1,2,4-氮杂环丁烷三羧酸1-乙基-2,4-二甲基三酯(C10H15NO6)在0℃和氮气氛下，往新制备的胺M-2(路线M，其中立体化学是(2R-反式))(14mmol)在二氯甲烷(20ml)的混合物中加入三乙胺(3.0ml,22mmol)，然后滴加氯甲酸乙酯(1.5ml,18mmol)。22小时后，用饱和碳酸氢钠使该反应停止，用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥、过滤并浓缩，得到2.79g氨基甲酸酯，将其通过二氧化硅快速色谱纯化：TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf=0.17；[α]25 D+183(c 0.83,MeOH)；1H NMR(CDCl3)δ 4.77(2H),4.15(1H),4.10(1H),3.80(6H),2.58(2H),1.23(3H)；13C NMR(CD3OD)δ 173.11,173.05,157.47,63.30,61.00,60.18.53.41,26.43,15.27；MS(EI)m/z 245,186,172,142,114；元素分析：C 48.90,H 6.21,N 5.73(计算值：C 48.98,H 6.16,N 5.71)。
制备例65(路线M:M-4，其中R3是乙基，Y是CO2-并且立体化学是(2R-反式))(2R-反式)-1,2,4-氮杂环丁烷三羧酸1-乙基-2-甲基二酯(C9H13NO6)在室温下，将M-3(路线M，其中R3是乙基，Y是CO2-并且立体化学是(2R-反式))(1.68g,6.85mmol)和LiOH(7.00mmol)在1∶1 MeOH/H2O)(40ml)中的混合物搅拌45小时，然后浓缩。将残余物溶于半饱和的碳酸氢钠中，该溶液用乙醚萃取。弃去乙醚溶液。用浓HCl将水溶液调至pH4后，浓缩得到黄色固体。该固体用氯仿研制。将该氯仿溶液过滤并浓缩，得到浅棕色油状的标题化合物：TLC(600∶400∶1己烷/丙酮/甲酸)Rf=0.21-0.45；1H NMR(CDCl3)δ4.87(1H),4.77-4.68(1H),4.64-4.50(1H),4.18-3.97(2H),3.76(3H),2.52-2.33(2H),1.26-1.13(3H)；MS(-ESI,MeOH溶液)m/z 230.1。该产物无需纯化即使用。
制备例66和实施例140(路线M:M-6，其中R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2-，并且立体化学是[2R-(2α,4β(S*)])。[2R-(2α,4β(S*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1,2-氮杂环丁烷二羧酸1-乙基-2-甲基二酯(C26H27Cl2N3O8)
在0 0C下，往制备例M-4(1.08g,4.67mmol)和HOBt+H2O(0.63g,4.7mmol)在二氯甲烷(10ml)混合物中加入EDC(1.04g,5.42mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟。然后用M-5(路线M，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(1.88g,4.66mmol)和N-甲基吗啉(0.52ml,4.7mmol)处理。将所得溶液在0℃搅拌2小时后，在室温搅拌2小时。该反应混合物用10％KHSO4稀释后，用二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤后合并，经干燥、过滤并浓缩，得到黄色泡沫物(2.58g)，经快速色谱纯化，得到白色固体的标题化合物：mp 97-99℃；TLC(9∶1氯仿/丙酮)Rf=0.30；[α]25 D+79(c 1.02,MeOH)；UV(MeOH)λmax225(∈12200:sh),251(17500)；13C NMR(CD3OD)δ 171.50,171.30,171.08,163.67,156.23,155.96,136.92,136.19,133.21,133.03,131.87,130.93,129.64,129.44,127.92,119.97,61.61,60.56,59.82,59.11,58.41,53.45,51.58,51.52,36.57,36.29,24.91,13.43(预期22条线，观察到28条线)；MS(FAB)m/z 580.1260([M+H]+的计算值：580.1253)；元素分析：C 51.95,H 4.56,N 6.89,Cl 15.18(计算值(0.61％水)：C 53.48,H 4.73,N 7.20,Cl 12.14)。
制备例67和实施例141(路线M:M-7，其中R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2-，并且立体化学是[2R-(2α,4β(S**)])。[2R-(2α,4β(S*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1,2-氮杂环丁烷二羧酸1-乙基酯(C24H23Cl2N3O8)往M-6(实施例140，路线M，其中R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2-，并且立体化学是[2R-(2α,4β(S*))](0.201g,0.347mmol)在甲醇(5ml)中的悬浮液中加入水(4.3ml)和1.00MLiOH(0.70ml)。将该反应混合物在室温搅拌23小时。真空浓缩。含水浓缩物用水稀释，用1N NaOH将该溶液调至约pH12。用乙醚萃取，弃去乙醚萃取液。用1N HCl将该水溶液调至约pH3。用乙醚重复萃取。将合并的乙醚萃取液干燥，过滤并浓缩，得到白色固体的标题化合物：
TLC(500∶500∶1 MeOH/CH2Cl2/HCO2H)Rf=0.20；1H NMR
(CD3OD)δ7.59(2H),7.50-7.37(3H),7.23(2H),4.78-4.64(2H),4.61-4.51(1H),4.22-
3.89(2H),3.30-3.185(1H),3.07-2.93(1H),2.42-2.23(2H),1.21和1.11(共3H)；MS(FAB)m/z 552.0946(对[M+H]+的计算值：552.0940)；元素分析：C 50.48,H 4.61,N 6.64,Cl 12.95(计算值(1.60％水)：C 51.35,H 4.31,N 7.49,Cl 12.63)。
路线N
Figure A9980992802111
路线N教导了制备N-酰基氮杂环丁烷羧酸实例N-5(其中n等于0、1或2,m等于0、1或2,(m+n)等于2,X是氮并且R3、R5和Y如路线B所定义)和氮杂环丁烷羧酸实例N-6(其中n等于0、1或2,m等于0、1或2,(m+n)等于2,X是氮并且R5如路线B所定义)的通用方法。酰化氨基酸N-1得到N-酰基酸N-2，将其与试剂N-3偶联(例如使用路线A的试剂A-3和A-4，以及路线B的B-4和B-5所例示)得到实例N-4。N-4进行酯水解得到实施例N-5。将实施例N-5进行N-脱酰基化，得到实施例N-6。
制备例68(路线N:N-2，其中n是2,m是0,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基并且立体化学是(S))。(S)-1,2-氮杂环丁烷二羧酸1-(1,1-二甲基乙基)酯(C9H15NO4)
往(S)-(-)-2-氮杂环丁烷羧酸(110mg,1.1mmol)、Boc2O(290mg,1.30mmol)和DMAP(0.017g,0.14mmol)在4∶1 DMF/H2O(10ml)中的混合物中加入三乙胺(0.30ml,2.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌68小时，然后浓缩。浓缩液用乙酸乙酯稀释，该乙酸乙酯溶液用冷的10％KHSO4洗涤。合并的有机萃取液干燥，过滤并浓缩，得到无色油状的标题化合物：TLC(750∶250∶1己烷/丙酮/甲酸)Rf=0.26；1HNMR(CD3OD)δ4.97(1H),4.57(1H),3.98(1H),3.87(1H),2.57(H),2.13(1H),1.42(9H)；MS(-ESI)m/z 200.3。
制备例69和实施例142(路线N:N-4，其中n是2,m是0,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))。[2S-(R*,R*)]-2-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸1-(1,1-二甲基)乙基酯(C26H29Cl2N3O6)
在0℃下，往酸N-2(路线N，其中n是2,m是0,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，立体化学是(S))(1.04g,5.17mmol)和HOBt·H2O(0.71g,5.3mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中加入EDC·HCl(1.00g,5.22mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物。将该混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入N-3(路线N，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(2.10g,5.20mmol)和N-甲基吗啉(0.60ml,5.46mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟后，在室温搅拌3小时。将该反应混合物分配到10％KHSO4和二氯甲烷中。水相用二氯甲烷萃取二次。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(2.54g)，经二氧化硅快速色谱纯化，得到白色泡沫的标题化合物：mp106-108℃；TLC(1∶1己烷/乙酸乙酯)，Rf=0.21；
[α]25 D-38(c 1.01,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ172.37,171.58,163.64,156.68,136.98,136.22,133.11,131.87,130.90,129.49,127.91,120.00,80.42,61.87,53.31,51.45,36.40,27.16,20.08；MS(EI)m/z 551,549,478,476,451,449,396,394,351,349,280,278,175,173；元素分析：C 56.33,H 5.48,N 7.23,Cl 12.43(计算值(含0.52％水)：C 56.44,H 5.34,N 7.59,Cl 12.82)。
制备例70和实施例143(路线N:N-5，其中n是2,m是O,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-(R*,R*)])。[2S-(R*,R*)]-2-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸1-(1,1-二甲基乙基)酯(C25H27Cl2N3O6)
在室温下，将N-4(路线N，其中n是2,m是0,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(507mg,0.92mmol)和LiOH(1.25mmol)在1∶1甲醇/水(10ml)中的溶液搅拌18小时。将该反应混合物用冷的10％KHSO4稀释并用二氯甲烷萃取。将有机萃取液干燥，过滤并浓缩，得到白色泡沫物(498mg)，经二氧化硅快速色谱纯化，得到标题化合物：TLC(750∶250∶1己烷/丙酮/甲酸)，Rf=0.12；[α]25 D-27(c0.94,CHCl3)；13C NMR(CD3OD)δ210.05,172.70,172.27,163.63,156.75,136.89,136.22,133.36,131.88,130.90,129.56,127.91,119.95,80.47,61.93,53.18,36.47,27.15,20.09；MS(-ESI)m/z 533.8；MS(EI)m/z 435,419,417,401,399,373,371,280,278,175,173,147,145；元素分析：C 55.23,H 5.25,N 7.42,Cl 12.87(计算值(1.10％水)：C 55.36,H 5.14,N 7.75,Cl 13.07)。
制备例71和实施例144(路线N:N-6，其中n是2,m是0,X是N,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(2S),L).N-[[(2S)-2-氮杂环丁烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸盐(C20H19Cl2N3O6·C2HF3O2)
在室温下，将N-5(路线N，其中n是2,m是0,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是[2S-(R*,R*)])(900mg,1.7mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷(5ml)中的溶液搅拌1.5小时后，浓缩。该残余物用氯仿稀释三倍并再次浓缩。将该残余物溶于甲醇后，浓缩，得到白色泡沫物，将其溶于1∶1甲醇/水中，然后浓缩除去大部分甲醇。将该溶液冷冻干燥，得到白色粉末状的产物：[α]25 D-6(c 0.72,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ172.62,167.54,163.78,136.82,136.13,133.43,131.84,130.97,129.38,127.93,120.15,58.38,54.03,43.73,36.27,23.33；MS(+ESI)m/z 436.0；MS(FAB)m/z438,436；元素分析：C 46.77,H 3.75,N 7.24,Cl 12.44(计算值(含1.68％水的1∶1TFA盐)：C 47.21,H 3.79,N 7.51,Cl 12.67)。
实施例145(路线N:N-4，其中n是1,m是1,X是N,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2-并且立体化学是(S))。[S]-3-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁烷羧酸1-(1,1-二甲基)乙基酯(C26H29Cl2N3O6)
如路线N所述，由3-氮杂环丁烷羧酸制备实施例145。物理数据如下：TLC(1∶1乙酸乙酯/己烷),Rf=0.22；[α]25 D+18(c 0.92,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ172.92,171.91,163.68,156.55,136.87,136.20,133.27,131.89,130.91,129.36,127.90.120.04,79.80,53.85,51.45,36.43,32.26,27.24；MS(EI)m/z 469,467,451,359,351,349,280,278,175,173,57；元素分析：C 56.82,H 5.39,N 7.52,Cl 12.81(计算值(0.06％水)：C 56.70,H 5.31,N 7.63,Cl 12.87)。
实施例146(路线N:N-5，其中n是1,m是1,X是N,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基，Y是CO2-并且立体化学是(S))。(S)-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]]-1-氮杂环丁烷羧酸1-(1,1-二甲基乙基)酯(C25H27Cl2N3O6)
由实施例145，通过制备例70中描述的方法，制备实施例146。物理数据如下：TLC(600∶400∶1己烷/丙酮/甲酸)，Rf=0.17；[α]25 D+33(c 0.92,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ173.05,172.89,163.69,156.56,136.78,136.19,133.59,131.89,130.91,129.40,127.90,120.00,79.78,53.67,51.72,36.47,32.31,27.24；MS(-ESI)m/z 533.9；MS(FAB)m/z 538,536,438,436,337,335,280,278,175,173,57；元素分析：C 55.03,H 5.21,N 7.52,Cl 12.81(计算值(1.22％水)：C 55.30,H 5.15,N 7.74,Cl 13.06)。
实施例147(路线N:N-6，其中n是1,m是1,X是NH,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(L))。N-[[3-氮杂环丁烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸，三氟乙酸盐(C20H19Cl2N3O6·C2HF3O2)
由实施例146，通过制备例71的方法制备实施例147。物理性质如下：
[α]25 D+32(c 0.87,MeOH)；13C NMR(CD3OD)δ173.32,170.57,163.80,136.70,136.13,133.76,131.84,130.97,129.45,127.93,120.17,54.03,36.59,35.32)；MS(FAB)m/z 438,436,391,331,175,173,101,55；元素分析：C 46.85,H 4.07,N 7.33,Cl 12.39(计算值(1∶1 TFA盐，含3.34％水)：C 46.41,H 3.92,N 7.38,Cl 12.45)。
实施例148[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(2-吡啶基甲基)酯(路线A:A-7，其中RA-1和RA-2相同并且等于质子，R3是2-吡啶基甲基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802161
如路线A中所述，由D-半胱氨酸用2-吡啶甲醇形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例148。物理数据如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(1H),7.70(1H),7.51(2H),7.27(6H),7.08(2H),6.92(1H),5.24(2H),4.77(3H),4.40(1H),3.74(3H),3.37(1H),3.15(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.4,162.5,155.2,149.0,137.1,136.5,136.0,132.4,130.7,129.9,128.0,123.1,120.6,63.0,53.4,52.5,36.8；C28H26Cl2N4O6S的MS(ESI+)m/z 616.8(M+H)+；C28H26Cl2N4O6S的HRMS(EI)的计算值：616.0950，实测值：616.0946；C28H26Cl2N4O6S的元素分析：C 54.46,H 4.24,N 9.07；实测值：C,54.61；H,4.32；N,8.97.
实施例149[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(2-吡啶基甲基)酯(路线A:A-8，其中RA-1和RA-2相同并且等于质子，R3是2-吡啶基甲基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
由实施例148，通过制备例6描述的方法，制备实施例149。物理数据如下：
IR(mull)1713,1666,1605,1576,1561,1539,1515,1442,1431,1413,1351,1325,1271,1194,766 cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.80(1H),8.56(1H),7.99(2H),7.58(2H),7.45(3H),7.25(2H),5.43(2H).4.60(3H),3.30(3H),2.93(2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.7,171.5,163.7,152.8,151.3,146.6,141.9,136.8,136.1,133.6,131.8,130.9,129.6,127.9,126.1,125.4,120.1,63.2,62.8,59.4,53.5,36.4,35.1；C27H24Cl2N4O6S的MS(ESI+)m/z 602.9(M+H)+；MS(FAB)m/z(相对强度)603(MH+,59),605(43),603(59),154(51),139(99),137(46),136(47),123(67),105(58),103(61),93(38)；C27H24Cl2N4O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：603.0872，实测值：603.0876；C27H24Cl2N4O6S·0.3H2O的元素分析：C 53.26,H 4.07,N9.20；实测值：C,52.97；H,4.23；N,9.04。
实施例150[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸(路线A:A-7，其中RA-1和RA-2相同并且等于质子，R3是(CH2)3CO2H,Y是CO-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
如路线A中所述，由D-半胱氨酸用戊二酸酐形成必需的酰胺，制备实施例150。物理数据如下：IR(mull)3077,3053, 3040,1738,1728,1696,1682,1641,1557,1437,1430,1414,1307,1232,1209 cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(2H),7.30(3H),7.08(2H),4.96(1H),4.62(3H),3.72(3H),3.28(4H),2.37(4H),1.90(2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ179.5,176.0,175.6,173.6,167.2,140.6,140.0,136.1,134.5,133.7,133.4,131.8,124.4,66.7,65.9,57.2,56.3,40.3,39.3,37.3,36.7.36.2,33.5,23.6；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,90),598(63),597(40),596(90),341(25),263(25),230(32),225(31),193(31),141(99),88(36)；C26H27Cl2N3O7S+H1的HRMS(FAB)的计算值：596.1025，实测值：596.1036；C26H27Cl2N3O7S·0.3H2O的元素分析：C 51.88,H 4.62,N6.98；实测值：C,51.69；H,4.69；N,6.59.
实施例151[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-δ-氧代-3-噻唑烷戊酸甲酯(路线A:A-8，其中RA-1和RA-2相同并且等于质子，R3是(CH2)3CO2CH3,Y是CO-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802181
如路线A所述，由D-半胱氨酸，用戊二酸单酰氯甲酯形成必需的酰胺，制备实施例151。物理数据如下：IR(mull)3287,3196,1724,1662,1607,1562,1540,1516,1431,1414,1326,1268,1217,1195,799 cm-1；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,72),598(52),596(72),229(37),193(37),167(34),133(44),129(69),121(48),103(83),89(99)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.56(2H),7.43(3H),7.23(2H),4.53(3H),3.63(3H),2.96(4H),2.45(3H),2.24(2H),1.93(2H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.0,172.1,169.9,162.9,162.8,136.1,132.2,130.6,130.0,127.9,120.3,62.9,54.5,51.6,49.8,36.8,33.5,33.0,32.7,29.6,19.6；C26H27Cl2N3O7S+H1的HRMS(FAB)的计算值：596.1025，实测值：596.1047；MS(FAB)m/z(相对强度)596(MH+,72),598(52),596(72),229(37),193(37),167(34),133(44),129(69),121(48),103(83),89(99)。
实施例152[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(1-哌啶基)乙基]酯(路线A:A-8，其中RA-1和RA-2相同并且都等于质子，R3是2-(1-哌啶基)乙基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802191
由实施例5，通过制备例6描述的方法，制备实施例152。物理数据如下：IR(mull)3254,2654,1711,1565,1547,1512,1438,1344,1300,1240,1196,1179,1119,1014,767 cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.45(2H),7.36(1H),7.19(2H),6.97(2H),5.26(2H),4.50(5H),3.60(11H),1.83(6H)；MS(ESI+)for C38H33Cl2N3O6Sm/z 610.0(M+H)+；C28H33Cl2N3O6S·1.5H2O·HCl的元素分析：C 49.90,H 5.53,N 6.24；Cl,15.78；实测值：C,49.86；H,5.43；N,6.29；Cl,15.65.百分水含量(KF):3.99。
实施例153[S-(R*,R*)]-4-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-3-噻唑烷甲酰胺(carboxamide)(路线A:A-8，其中RA-1和RA-2相同并且都等于质子，R3是2-(2-吡啶基)乙基，Y是CON(CH3)-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802201
如路线A所述，使用2-(2-甲氨基乙基)吡啶形成必需的脲并按照制备例6描述的方法水解，制备实施例153。物理数据如下：mp80℃(软化)，125℃；IR(mull)1661,1611,1585,1565,1511,1489,1439,1394,1300,1240,1196,1179,1017,779,768cm-1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.44(1H),7.75(1H),7.35(5H),7.12(2H),6.93(2H),5.22(2H),4.83(1H),4.65(1H),4.32(2H),3.77(1H),3.45(1H),3.20(1H),3.00(5H),2.84(3H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ173.0,170.8,162.4,158.4,157.9,147.9,138.0,136.6,132.2,130.6,130.1,129.3,128.3,124.2,122.0,114.5,64.8,64.7,53.3,52.5,49.7,35.7,34.8,32.8；C29H30Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 617.0(M+H)+；C29H30Cl2N4O5S的元素分析：C 56.40,H 4.90,N 9.07；实测值：C,56.31；H,5.07；N,8.98。
制备例72和实施例154[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基-2-[(4-吡啶基)甲氧基]-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802202
往实施例12(路线A,A-8：其中RA-1和RA-2相同并且都是H,R3是乙基，Y是CO2,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基)并且立体化学是(S,S))(400mg,0.74mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入四甲基胍(204μl,1.63mmol)，然后加入4-吡啶甲基氯(138mg,0.81mmol)。该溶液在65℃加热3小时后，真空除去挥发物。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(2％)洗脱纯化，得到非晶形固体的标题化合物(320mg)：IR(mull)3275,1748,1677,1608,1561,1539,1515,1431,1415,1344,1325,1271,1222,1194,799 cm-1:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.87(1H),8.48(2H),7.50(2H),7.25(3H),7.10(2H),6.93(2H),5.08(2H),4.79(2H),4.61(1H),4.28(1H),4.13(2H),3.16(4H),1.21(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ174.6,170.7,170.6,162.6,149.2,144.5,136.9,136.0,132.3,131.7,130.7,129.8,128.0,122.5,120.3,65.0,63.0,62.7,53.3,37.3,20.9,14.5；C29H28Cl2N4O6S的MS(ESI+)m/z 630.8(M+H)+；C29H28Cl2N4O6S的元素分析：C 55.15,H 4.47,N 8.87；实测值：C,54.85；H,4.58；N,8.74.C29H28Cl2N4O6S的元素分析：C,55.15；H,4.47；N,8.87；Cl,11.23；S,5.08；实测值：C,54.85；H,4.58；N,8.74。
制备例73和实施例155[S-(R*,R*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-8-甲基-1-硫杂-4,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-羧酸4-乙酯(路线B:B-7，其中RB-1和RB-2相同并且都等于H,RB-3和RB-4一起形成式-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-的6个原子的环,Y是CO2-,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
在室温下，将叔丁酯B-6(路线B，其中RB-1和RB-2相同并且都等于H,RB-3和RB-4一起形成式-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-的6个原子的环，Y是CO2,R3是乙基，RB-5是O-叔丁基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S)，按路线B由1-甲基-4-哌啶酮和D-半胱氨酸制备)(681mg,1.02mmol)溶于HCl的二噁烷溶液(4M,28ml)中。18小时后，真空除去挥发物，得到残余物(650mg)，将其用水冻干。将该部分产物(200mg)进一步通过Biotage Flash 40TM系统色谱，用40g KP-C18-HS(35-70μm)硅胶柱并用乙腈水溶液(40％)洗脱纯化，得到非晶形粉末的标题化合物(94mg):IR(mull)1696,1611,1585,1565,1511,1439,1404,1335,1303,1271,1239,1196,1178,1017,769 cm-1；1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.25(1H),7.54(2H),7.43(1H),7.13(2H),6.94(2H),5.16(2H),4.84(1H),4.41(1H),4.00(2H),3.07(4H),2.73(4H),2.53(3H),1.96(1H),1.69(1H),1.11(3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ173.9,169.2,157.7,153.2,136.9,132.1,130.7,130.5,129.3,128.5,114.7,73.2,66.7,65.2,62.8,54.0,43.5,36.5,14.6；C28H33Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 610.0(M+H)+；C28H33C12N3O6S的MS(ESI-)m/z 607.9(M-H)-；C28H33Cl2N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：610.1545,实测值：610.1561；C28H33Cl2N3O8S·0.6HCl·H2O的元素分析：C 51.70,H 5.52,N 6.46；Cl,14.17；实测值：C,51.28；H,5.49；N,6.50；CL,14.57。百分水含量(KF):2.72。
实施例156[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(3-四氢呋喃基)酯(路线A:A-7，其中RA-1和RA-2相同并且等于质子，R3是3-四氢呋喃基，Y是CO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802221
如路线A中所述，由D-半胱氨酸用3-羟基四氢呋喃形成必需的氨基甲酸酯，制备实施例156。物理性质如下：mp 125-126.5℃,IR(mull)3311,1750,1744,1708,1661,1549,1515,1439,1408,1307,1243,1227,1212,1173,1019 cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.38(3 H),7.14(2H),7.96(2H),5.20(1H),5.25(2H),4.61(4H),3.79(4H),3.74(3H),3.19(2H),2.84(2H),2.29(2H)；13C NMR(75 MHz,CDCl3,由于非对映体的存在使光谱复杂化)δ171.7,171.6,158.1,137.0,132.1,130.5,130.4,130.3,128.5,128.2,115.1.77.2,77.2,73.2,67.0,65.2,63.1,63.0,53.3,52.5,52.4,36.9,32.9；C26H28Cl2N2O7S的MS(ESI+)m/z 582.8(M+H)+；C26H28Cl2N2O7S的元素分析：C 53.52,H 4.84,N 4.80；实测值：C,53.34；H,4.87；N,4.86.
实施例157[S-(R*,R*)]-2-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-六氢-γ-氧代-1H-氮杂-1-丁酸
Figure A9980992802231
如实施例167的制备方法所述，制备实施例157。物理数据如下：
IR(mull)1781,1709,1651,1625,1612,1550,1537,1515,1444,1431,1418,1398,1331,1193,798 cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ1.45(8H),2.30(4H),2.90(3H),3.80(1H),4.50(2H),7.16(2H),7.50(5H),7.94(1H),10.62(1H),7.71(1H)；MS(FAB)m/z(相对强度)578(M+H,43),581(9),580(29),579(19),578(43),577(10),227(11),226(99),198(18),173(9),98(46).
制备例74和实施例158(路线N:N-6,其中n是2,m是0,X是N,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是2S-(R*,R*))。[2S-(R*,R*)]-2-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]氮杂环丁烷(C21H21Cl2N3O4)
将实施例142的产物(路线N,N-4：其中n是2,m是O,X是N,Y是-CO2-,R3是(1,1-二甲基)乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(512mg,0.93mmol)在1∶1 TFA/二氯甲烷(10ml)中的溶液在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物。残余物溶于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。水相Ⅰ另外用二氯甲烷萃取两次。将合并的二氯甲烷部分干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物(440mg)，该油状物经二氧化硅快速色谱(95∶5二氯甲烷/甲醇)纯化，得到白色泡沫状的标题化合物(324mg):mp113-1150C；TLC(95∶5 CH2Cl2/MeOH)Rf=0.10；[α]25 D-34(c 0.96,MeOH)；UV(MeOH)λmax224(sh,ε12100),251(17700),284(sh,2880)；IR(矿物油研磨)3260,1744,1664,1606,1561,1537,1515,1431,1414,1323,1270,1223,1195,799,782 cm-1；1HNMR(CD3OD)δ7.61(2H),7.50-7.38(3H),7.25(2H),4.86(1H),4.75(1H),4.21(1H),3.73(3H),3.61(2H),3.39-3.28(1H),3.23(1H),3.05(1H),2.63-2.50(1H),2.21-2.08(1H)；MS(+ESI)m/z 450.0；MS(EI)m/z 451,449,396,394,351,349,278,211,175,173,96,70,56；元素分析：C 55.68,H 4.79,N 8.96；CL 15.43；(+1.08％水的计算值：C 55.41,H 4.77,N 9.23,Cl 15.58)。
实施例159O-[(2,6-二氯苯基)甲基]-N-[[(4S)-3-(甲基磺酰基)-4-噻唑烷基]羰基]-L-酪氨酰胺(路线C:C-10，其中RC-1、RC-2、RC-3和RC-4相同并且都等于质子，R3是甲基，Y是SO2-,R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
如路线C所述，用甲磺酰氯形成必需的磺酰胺，制备实施例159。物理性质如下：mp 228-230℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03(1H),7.54(2H),7.44(2H),7.14(3H),6.92(2H),5.16(2H),4.69(2H),4.41(1H),4.31(1H),3.21(1H),3.01(3H),2.87(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.9,169.1,157.5,136.5,132.3,132.0,130.8,130.6,129.2,114.6,65.3,64.4,54.3,52.0,37.3,35.0；C21H23Cl2N3O5S2的MS(ESI-)m/z 530.2(M-H)-；C21H23Cl2N3O5S2的元素分析：C 47.37,H 4.35,N 7.89；实测值：C,47.43；H,4.46；N,7.81。
实施例160[S-(R*,R*)]-3-[[[1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸4-乙基酯(路线B,B-6：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成5个原子的碳环，RB-5是OCH3,Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802251
如路线B所述制备实施例160。物理数据如下：IR(mull)1746,1705,1681,1510,1439,1399,1336,1301,1276,1241,1203,1178,1110,1017,769cm-1；1H NMR(CDCl3)δ7.36(2H),7.25(1H),7.03(2H),6.93(2H),6.64(1H),5.22(2H),4.85(2H),4.15(2H),3.73(3H),3.15(4H),2.69(1H),2.48(1H),1.76(6H),1.23(3H)；13C NMR(CDCl3)δ171.5,170.7,158.0,152.5,137.0,132.0,130.5,130.3,128.5,128.2,115.0,66.4,65.2,61.9,53.1,52.4,37.1,32.3,25.1,24.6,14.5；C28H32Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 594.9(M+H)+；C28H32Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 592.8(M-H)-；C28H32Cl2N2O6S·0.10 H2O的元素分析计算值：C,56.30；H,5.43；N,4.69；实测值：C,56.20；H,5.24；N,4.69。百分水含量(KF):0.31。
实施例161[S-(R*,R*)]-3-[[[1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-硫杂-4-氮杂螺[4.4]壬烷-4-羧酸4-乙酯(路线B,B-7：其中RB-1和RB-2相同并且都是H,RB-3和RB-4一起形成5个原子的碳环，Y是CO2,R3是乙基，R5是4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基并且立体化学是(S,S))。
Figure A9980992802261
由实施例160，通过制备例6描述的方法制备实施例161。物理数据如下：
IR(mull)1737,1708,1675,1612,1511,1439,1402,1338,1301,1241,1197,1179,1115,1018,769cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ 8.07(1H),7.54(2H),7.45(1H),7.12(2H),6.94(2H),5.15(2H),4.63(1H),4.33(1H),3.91(2H),3.05(2H),2.79(1H),2.60(1H),1.60(6H),1.07(3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ172.7,169.4,157.1,155.7,135.9,131.6,131.4,130.3,129.6,128.7,114.1,83.9,64.7,60.5,53.1,38.0,36.2,31.8,24.2,24.1,14.1；C27H30Cl2N2O6S的MS(ESI+)m/z 580.8(M+H)+；C27H30Cl2N2O6S的MS(ESI-)m/z 578.8(M-H)-；C27H30Cl2N2O6S的HRMS(EI)计算值；580.1202；实测值：580.1172；C27H30Cl2N2O6S·0.19 H2O的元素分析计算值：C,55.44；H,5.24；N,4.79；实测值：C,55.24；H,5.32；N,4.79。百分含水量(KF):0.59。
制备例75
Figure A9980992802262
制备例75的产物氨基酯用作合成中间体(例如，路线A的试剂A-4)。
用15分钟时间，往冷却的(0-5℃)HCl的无水甲醇溶液中分批加入100g L-4-硝基苯基丙氨酸(Advanced Chem Tech)。在机械搅拌下，将该混合物加热至轻微回流48小时。使该混合物冷却后，滤过烧结玻璃过滤漏斗，用热MeOH洗涤收集的固体直至仅剩下不溶性残余物。将滤液真空浓缩，得到蜡状灰白色固体的甲酯(120g)，该固体无需进一步纯化即使用。
在室温下，往上述甲酯(87g,0.33mol)在二氯甲烷(1500ml)中的悬浮液中加入二碳酸二叔丁酯(109g,0.50mol)，然后滴加三乙胺(51ml,0.37mol)。15分钟后，加入另外的三乙胺(40ml,0.29mol)，以使该混合物保持弱碱性(约pH 8)。将该反应混合物搅拌18小时，加入另外的二氯甲烷(1400ml)和三乙胺(15ml,0.11mol)。再经过2小时后，通过缓慢地加入甲醇(100ml)使该反应混合物停止反应，搅拌1小时后，分配到CH2Cl2和冷的10％硫酸氢钾水溶液中。有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用己烷和1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷(25-33％)的混合液梯度洗脱，得到白色固体的Boc-甲酯(69g)。物理性质如下：
1H NMR (300 MHz;CDCI3)/δ 8.16(2H), 7.31 (2H), 5.04 (1H). 4.63 (1H), 3.73 (3H), 3.18 (2H). 1.41 (9H):MS (ES+) forC15H20N2O6 m/z 325.2 (M+H)+.
在氮气氛下，将载于炭上的钯(10％w/w,1.259)加到帕尔加氢烧瓶中并小心地用100 ml甲醇/THF(1∶1)润湿。加入上述Boc-甲酯(25g,77mmol)在400ml甲醇/THF(1∶1)中的溶液并将该混合物在室温和氢气氛下(20 psi)在氢化装置上振荡1小时。将该反应混合物滤过硅藻土滤垫，所得固体用甲醇洗涤数次。将合并的滤液真空浓缩，得到4-氨基苯基丙氨酰衍生物(22.7g)，该衍生物无需进一步纯化即可使用。物理性质如下：1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ 6.89 (2H), 6.61 (2H). 4.96 (1H), 4.50 (1H), 3.69 (3H). 2.95 (2H). 1.41 (9H); MS(ES+) for C15H22N2O4 m/z 295.2 (M+H)+.
将冷却的(0-5℃)2,6-二氯苯甲酰氯(11.1ml,77.5mmol)的THF(125ml)溶液逐滴用上述的4-氨基苯基丙氨酰衍生物(22.7g,77.1mmol)和三乙胺(16ml,115mmol)的THF(125ml)溶液处理。使该反应混合物温热到温度后，再搅拌18小时。该混合物用乙酸乙酯(2L)稀释后，用1N HCl、水、1N氢氧化钠和盐水洗涤。有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体的粗产物。该产物用丙酮/己烷(约1∶1)重结晶，得到结晶固体的酰胺(30.8g)。物理性质如下：
mp192.2-193.1℃；IR(mull)3305,1747,1736,1690,1665,1609,1548,1512,1433,1414,1325,1277,1219,1171,781cm-1；1H NMR(300MHz；CDCl3)δ7.57(2H),7.34(4H),7.14(2H),4.98(1H),4.60(1H),3.74(3H),3.11(2H),1.42(9H)；MS(ES+)for C22H24Cl2N2O5 m/z 467.0(M+H)+.
在室温下，往650ml无水4M HCl的二噁烷溶液中分批加入上述酰胺(30.6g,65.5mmol)并搅拌所得混合物直至所有的固体都溶解(约1小时)。真空除去挥发物，得到浅黄色固体，将其分配到水(500ml)和醚(1L)中。分离水层并真空浓缩为约200ml。然后将该水溶液冷冻干燥，得到浅黄色固体的氨基酯产物(25.6g)。物理性质如下：
[α]25 D=+5(c1,MeOH)；IR(mull)3244,3186,3112,1747,1660,1604,1562,1539,1516,1431,1416,1327,1273,1243,799cm-1；1H NMR(300MHz；CD3OD)δ7.69(2H),7.45(3H),7.29(2H),4.34(1H),3.83(3H),3.21(2H)；13C NMR(300MHz；CD3OD)δ169.0,163.9,137.8,136.08,131.8,131.0,130.3,129.7,127.9,120.6,53.8,52.3,35.4；MS(ES+)for C17H16Cl2N2O3 m/z 367.1(M+H)+.制备例76制备例75的氨基酯产物用作合成中间体(例如，路线A的试剂A-4)。
经15分钟，往冷(0-5℃)的HCl的无水甲醇溶液(200ml)中分批加入25g N-α-t-Boc-O-2,6-二氯苄基-L-酪氨酸(Sigma)。在0-5℃保持30分钟后，将该混合物加热到50℃并保持2小时。使该溶液冷却到室温后，真空除去挥发物。将所得固体悬浮在乙醚中并过滤收集，得到标题化合物(21.4g)，该化合物无需进一步纯化即使用。物理性质如下：[α]25 D=+16(c 1.00,乙醇)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.44(2H),7.35(1H),7.21(2H),7.02(2H),5.28(2H),4.29(1H),3.81(3H),3.18(2H)；MS(ESI+)for C17H17Cl2NO3 m/z 354.1(M+H)+；C17H17Cl2NO3·HCl的元素分析计算值：C,52.26；H,4.64；N,3.59；实测值：C,52.17；H,4.74；N,3.61。
实施例1622-[[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-1-哌啶羧酸1-[(1,1-二甲基)乙基]酯
Figure A9980992802291
实施例162：往N-(叔丁氧羰基)-4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)-L-苯基丙氨酸(2.51g,5.53mmol)的甲醇(20ml)溶液中通入10分钟HCl气体。将该溶液在室温下再搅拌2小时。真空除去溶剂并通过加入乙醚(3×15ml)减压蒸发除去过量的HCl。将所得胶状物溶于THF(10ml)中，加入N-叔丁氧羰基-2-哌啶酸(1.28gm,5.59mmol)、BOP-试剂(2.69gm,6.09mmol)和DIEA(2.9ml,16.6mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(25ml)洗涤后，该混合物用1N HCl(20ml)萃取。有机相用饱和LiCl(20ml)洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液(30ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物经色谱(硅胶，己烷-＞50％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到固体的实施例162(1.45gm,45％):ESMS(m/z)578,580(MH+)。
实施例1632-[[[(1S)-1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-γ-氧代-1-哌啶丁酸
Figure A9980992802301
往实施例162(1.27gm,2.20mmol)的甲醇(20ml)溶液中通入10分钟HCl气体。继续在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并在真空过滤器上用乙醚洗涤(3×10ml)除去过量的HCl。在高真空下，将HCl盐充分干燥，得到固体的化合物1(1.09gm,97％):ESMS(m/z)478,480(MH+)。
实施例163：将化合物1(147mg,0.285mmol)溶于含有DIEA(150μl,0.88mmol)的DMF(5ml)中。往该溶液中加入琥珀酸酐(59mg,0.59mmol)并将该混合物在50℃和干燥的氮气氛下搅拌5小时。蒸发溶剂，残余物经柱色谱纯化(硅胶，己烷-＞乙酸乙酯梯度洗脱)，得到固体实施例163(164mg):ESMS(m/z)578,580(MH+)。
实施例164-166
以类似于实施例163的方式制备下列单甲酯：
Figure A9980992802303
实施例1672-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]
Figure A9980992802311
实施例167
将实施例163(154mg,0.266mmol)用LiOH(26mg,1.07mmol)的水(5ml)溶液处理3小时。然后加入3N HCl沉淀产物。通过真空过滤收集产物，并用冷水洗涤(2×3ml)。经高真空下干燥，得到实施例167的固体(109mg):ESMS(m/z)562([M-H]-)。
实施例168-170
以类似于实施例167的方式制备下列化合物：
制备例77
Figure A9980992802321
中间体-1：采用Horiki的方法(Horiki等人，Chem.Lett.,1978(2)165-168)将N-叔丁氧羰基-[4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)]-L-苯基丙氨酸与Merrifield树脂连接。在安装有干燥管的250ml圆底烧瓶中，将Merrifield树脂(Biorad,10.0g,13.5mmol/g)和无水氟化钾(Aldrich,1.57g,27.0mmol)加到N-叔丁基羰基-[4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)]-L-苯基丙氨酸(Bachem California,6.13g,13.5mmol)的无水DMF(100ml)溶液中。在油浴中，使该反应混合物在80℃搅拌24小时。然后将冷却的树脂过滤并用DMF(2×250ml)、50％DMF水溶液(3×250ml)、甲醇(3×250ml)、二氯甲烷(3×250ml)并最后用甲醇(3×250ml)充分洗涤。然后将树脂在减压下干燥至恒重，得到中间体-1。由树脂质量的增加，估算N-叔丁氧羰基-[4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)]-L-苯基丙氨酸引入到所述树脂上的量为0.045mmol/g。
实施例171N-[[2-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸
Figure A9980992802331
实施例171：将中间体-1(0.15g,0.1065mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×3ml)。将溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷脱保护(3ml,30分钟)。该树脂以下列顺序漂洗：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF溶胀(2×3ml)。2-(3,4-亚甲二氧基苯基)-1-甲基-5-氧代-3-吡咯烷羧酸(84mg,0.32mmol)在DMF(1.0ml)中用0.5 M HBTU/HOBT的DMF(0.7ml)和DIEA(0.139ml,0.799mmol)溶液活化，然后加到溶胀的树脂中。使该混合物在室温下涡旋2小时。将树脂过滤并以下列顺序分别洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程，直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重。将树脂放入聚丙烯柱中，用3ml THF进行预处理。然后往预先溶胀的树脂中加入1.6ml THF、0.48ml甲醇和0.160ml 2N LiOH。将该混合物涡旋15分钟后，过滤到清洁的预先称重的试管中。接下来树脂用2ml THF/5％甲醇洗涤(2x)并将合并的滤液蒸发。将所得胶状物溶于1ml水中。之后，该溶液用1N HCl酸化至pH2.0。离心沉淀，用水洗涤(5ml,2x)并真空干燥，得到15.4mg实施例171的固体。ESMS(m/z):596([M-H]-)。
制备例78
Figure A9980992802341
Figure A9980992802342
中间体-2F：将结合了N-叔丁氧羰基-[4-(2,6-二氯苯甲酰氨基)]-L-苯基丙氨酸(中间体-1)的树脂，(250mg,0.1125mmol/g)放入8.0ml装有双向聚丙烯旋塞阀的聚丙烯过滤柱中。该树脂用二氯甲烷预处理(2×3ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷(3-4ml,30分钟)在振荡下脱保护。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF溶胀(2×3ml)。N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲酸(103mg,0.45mmol)在DMF(1.0ml)中用0.5M HBTU/HOBT的DMF(0.910ml)和DIEA(0.195ml)溶液活化，然后加到所述溶胀的树脂中。该混合物在室温下涡旋2小时。所述树脂以下列顺序洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)并干燥(中间体-2F)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。
按照该方法，可分别制备中间体树脂中间体-2D、-2E、-2G、-2H、-2I、-2J&-2K。
实施例1725-[[(2S)-2-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-1-哌啶基]羰基]-3-吡啶羧酸
Figure A9980992802351
实施例172：将结合了中间体-2D的树脂(2.0g,1.3mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×20ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷(20ml,30分钟)脱保护。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×20ml)、甲醇(2×20ml)、二氯甲烷(2×20ml)。该树脂用DMF溶胀(2×20ml)。3,5-吡啶二羧酸(652mg,3.9mmol)在20ml DMF中用0.5M HBTU/HOBT的DMF(8.0ml)和DIEA(1.7ml,9.75mmol)溶液活化，然后加到所述溶胀的树脂中。该混合物在室温下涡旋2小时。将树脂过滤并以下列顺序分别洗涤：DMF(2×20ml)、二氯甲烷(2×20ml)、甲醇(2×20ml)、二氯甲烷(2×20ml)。如果少量树脂的Kaiser试验(Kaiser等人，Anal.Biochem.1970,34,594-598)是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重(2.2g)。在0℃下，在HF-反应器(Peninsula Laboratories Inc.,Belmont,CA)中，该树脂用25ml液体HF处理(搅拌60分钟)。在0℃下，真空抽吸快速蒸发HF。然后加入100ml无水乙醚。过滤出树脂和所得沉淀，并用50ml乙醚洗涤三次并真空干燥。该混合物用25ml 1N NaOH(4x)处理，将合并的溶液冻干。粗产物经HPLC，用C-18柱，用线性乙腈/0.1％HCl梯度洗脱纯化。梯度在20分钟内从60％溶剂A(0.1％HCl)至80％溶剂B(80％乙腈的0.1％HCl溶液)。冻干得到20mg(2.5％)实施例172的化合物。ESMS(m/z):612([M-H]-)。
实施例173-267
Figure A9980992802361
方法A(实施例173)4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[1-(3-甲氧基-1-氧代丙基)-3-哌啶基]羰基]-L-苯基丙氨酸
Figure A9980992802362
实施例173中间体-2F(0.25g,0.1125mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×3ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷脱保护(3ml,30分钟)。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF溶胀(2×3ml)。3-甲氧基丙酸(53mg,0.45mmol)在DMF(1.0ml)中用0.5M HBTU/HOBT的DMF(0.910ml)和DIEA(0.195ml)溶液活化，然后加到所述溶胀的树脂中。该混合物在室温下涡旋2小时。所述树脂过滤并分别以下列顺序洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重。将树脂放入聚丙烯柱中，用3ml THF进行预处理。然后加入THF(3.5ml)、甲醇(1.0ml)和2NLiOH(0.175ml)。将该混合物涡旋15分钟后，过滤到清洁的预先称重的试管中。接下来树脂用THF/5％甲醇(2ml)洗涤并将合并的滤液蒸发。将所得胶状物溶于1ml水中。之后，该溶液用1N HCl酸化至pH2.0。离心沉淀，用水洗涤(2×5ml，)并真空干燥，得到38.3mg实施例173的固体。ESMS(m/z):548([M-H]-)。
方法B(实施例174)3-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-γ-氢代-1-哌啶丁酸
Figure A9980992802371
实施例174
中间体-2F(0.25g,0.1125mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×3ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷脱保护(3ml,30分钟)。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。然后该树脂用DMF溶胀(3ml)。将溶于DMF(4ml)的琥珀酸酐(45mg,0.45mmol)加到溶胀的树脂中并在50℃搅拌2小时。将该树脂过滤并以下列顺序分别洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重。将树脂放入聚丙烯柱中，用3ml THF进行预处理。然后向溶胀的树脂中加入THF(3.5ml)、甲醇(1.0ml)和2N LiOH(0.175ml)。将该混合物涡旋15分钟后，过滤到清洁的预先称重的试管中。接下来树脂用THF/5％甲醇(2×2ml)洗涤并将合并的滤液蒸发。将所得胶状物溶于1ml水中。之后，该溶液用1N HCl酸化至pH2.0。离心沉淀，用水洗涤(2×5ml)并真空干燥，得到30.5mg实施例174的固体。ESMS(m/z):562([M-H]-)。
方法C(实施例175)N-[[1-[[(4-羧基苯基)氨基]羰基]-4-哌啶基]羰基]-4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-L-苯基丙氨酸
Figure A9980992802372
实施例175中间体-2G(0.25g,0.1125mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×3ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷(3ml,30分钟)脱保护。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF溶胀(3ml)。将溶于DMF(3ml)的4-异氰酸根合苯甲酸乙酯(22mg,0.108mmol)和DIEA(47μl,0.27mmol)加到溶胀的树脂中。将该反应混合物在室温涡旋6-8小时。将该树脂过滤并以下列顺序分别洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重。将树脂放入聚丙烯柱中，用3ml THF进行预处理。然后向溶胀的树脂中分别加入THF(3.5ml)、甲醇(1.0ml)和2N LiOH(0.175ml)。将该混合物涡旋15分钟后，过滤到清洁的预先称重的试管中。接下来树脂用THF/5％甲醇(2ml)洗涤并将合并的滤液蒸发。将所得胶状物溶于1ml水中。之后，该溶液用1N HCl酸化至pH2.0。离心沉淀，用水洗涤(2×5ml)并真空干燥，得到18mg实施例175的固体。ESMS(m/z):625([M-H]-)。
实施例176-266采用类似上述的方式制备下列化合物。
Figure A9980992802381
Figure A9980992802382
Figure A9980992802401
Figure A9980992802411
Figure A9980992802421
Figure A9980992802431
实施例2675-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-四氢-γ-氧代-1,4-硫杂氮杂(thiazepine)-4(5H)-丁酸中间体-1(0.3g,0.195mmol/g)用二氯甲烷预处理(2×3ml)。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷(3ml,30分钟)脱保护。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF溶胀(2×3ml)。将DMF(2.0ml)中的N-叔丁氧羰基-1,4-噻唑啉-5-羧酸(204mg,0.78mmol)用0.5M HBTU/HOBT的DMF(1.6ml)和DIEA(0.340ml,1.95mmol)溶液活化，然后加到所述溶胀的树脂中。该混合物在室温下涡旋2小时。所述树脂过滤并以下列顺序洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将树脂(中间体-3,0.2g,0.13mmol/g)用二氯甲烷(2×3ml)预处理。该溶胀的树脂用50％TFA/二氯甲烷脱保护(3ml,30分钟)。将该树脂以下列顺序进行洗涤：二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。该树脂用DMF(3ml)溶胀。将溶于DMF(4ml)的琥珀酸酐(78mg,0.78mmol)加到该溶胀的树脂中并在50℃搅拌2小时。然后将树脂过滤并以下列顺序洗涤：DMF(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)、甲醇(2×3ml)、二氯甲烷(2×3ml)。如果少量树脂的Kaiser试验是阳性(蓝色)，则重复该偶联过程直至获得阴性结果。将所得树脂真空干燥至恒重。将树脂放入聚丙烯柱中，用3ml THF进行预处理。然后向溶胀的树脂中加入THF(3.9ml)、甲醇(1.2ml)和2N LiOH(0.195ml)。将该混合物涡旋15分钟后，过滤到清洁的预先称重的试管中。接下来树脂用THF/5％甲醇(2×2ml)洗涤并将合并的滤液蒸发。将所得胶状物溶于1ml水中。之后，该溶液用1N HCl酸化至pH2.0。离心沉淀，用水洗涤(2×5ml)并真空干燥，得到80mg实施例267的固体。ESMS(m/z):594([M-H]-)。
路线O
Figure A9980992802461
路线O(续)
Figure A9980992802471
其中：RO-1如R12所定义；RO-2是C1-6烷基或C7-17芳烷基；RO-3、RO-4和RO-5独立地如R1所定义。RO-6如R2所定义。Y1和Y2独立地定义为Y。
路线O描述了制备式O-9和O-12化合物例的方法。在标准状况下，用市售的N-α-Fmoc-Phe(NO2)-OH(O-2)酰化市售的Wang树脂(O-1)，得到式O-3的树脂。将芳族硝基还原(Meyer等人，Mol.Diversity 1995,1,13-20)，得到树脂结合的苯胺(O-4)，其可与各种亲电试剂反应，得到树脂结合的酰胺(O-5，其中Y1是C(=O))、脲(O-5，其中Y1是C(=O)NH)、磺酰胺(O-5，其中Y1是SO2)和氨基甲酸酯(O-5，其中Y1是C(=O)O)。在标准状况下，除去Fmoc基团，得到通式O-6的胺，然后采用标准的固相肽合成条件(Atherton,E.；Sheppard R.C.SolidPhase Peptide Synthesis:A Practical Approach；IRL Press,Oxford University Press:Oxford,1989)，用市售的或容易制备的通式O-7的噻唑烷-4-羧酸酰化O-6，得到树脂结合的中间体O-8。在标准条件下进行温和的开裂(Atherton,E.；Sheppard R.C.SolidPhase Peptide Synthesis:A Practical Approach；IRL Press,Oxford University Press:Oxford,1989)，得到通式O-9的酸。在其中RO-2是9-芴基甲基的情况下，标准的除去Fmoc基团，得到通式O-10的胺，其可与路线A中所述的各种亲电试剂反应，得到通式O-11的树脂结合的酰胺、脲、磺酰胺和氨基甲酸酯。在标准条件下进行温和开裂，得到通式O-12的酸。
制备例79和实施例268(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802481
在室温下，往Wang树脂(1％DVB,Advanced Chemtech,2.75g,2.20mmol，以制造负载量0.8mmol/g树脂计)在DMF(12ml)中的混合物中加入N-α-Fmoc-Phe(NO2)-OH,0-2(Advanced Chemtech,1.90g,4.40mmol)。混合搅拌l0分钟(将缓慢的氮气流通入该混合物)后，加入吡啶(587μl,7.26mmol)和2,6-二氯苯甲酰氯(630μl,4.40mmol)。借助于通入氮气，将混合物搅拌过夜，然后过滤，用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤并真空干燥。为封端任何未反应的羟甲基，将树脂悬浮在二氯乙烷(5ml)中并向该混合物中加入苯甲酰氯(0.75ml)和吡啶(0.75ml)。将该混合物搅拌2小时后，过滤，用DMF、二氯甲烷、甲醇、二氯甲烷和甲醇洗涤，真空干燥，得到树脂O-3(3.30g)。IR(金钢砧)1733,1606(树脂),1520(树脂),1494(树脂),1452(树脂),1347,1247,1174,1029cm-1。
往预先洗涤过的(2×20ml DMF)树脂O-3(1.0g，约0.6mmol，以调整的负载量0.6mmol/g计)中加入SnCl2·2H2O(6ml 2M DMF溶液，12mmol)。通入氮气将该粘稠的悬浮液搅拌4小时后，过滤并用DMF洗涤(2×20ml)。将该树脂再悬浮于SnCl2·2H2O(6ml 2M DMF溶液，12mmol)中，通入氮气搅拌过夜，然后过滤并用DMF、水、2-丙醇、二氯甲烷和甲醇充分洗涤，真空干燥，得到树脂O-4。通过对少量样品进行FTIR检测，树脂O-4在1347cm-1未表现出吸收。
往预先洗涤过(2×20ml二氯甲烷)的树脂O-4(0.30g，约0.18mmol，以调整负载量0.6mmol/g计)在1,2-二氯乙烷(3ml)中的混合物中加入苯甲酰氯(174μl,1.50mmol)和DIEA(313μl,1.80mmol)。通入氮气将该混合物搅拌过夜，过滤，用二氯甲烷、DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到树脂O-5。往树脂O-5在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入哌啶的DMF溶液(30％,5ml)。往该混合物中缓慢地通入氮气流混合搅拌20分钟。将该树脂过滤，用DMF洗涤后，再悬浮于哌啶的DMF溶液(30％,10ml)中。轻微搅拌40分钟后，将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷、甲醇和二氯甲烷洗涤，然后用DMF(40ml)稀释。往该混合物中加入N-乙氧羰基-D-噻唑烷-4-羧酸(O-7,0.15g,0.72mmol)、HOBt(0.11g,0.72mmol)、PyBOP(0.37g,0.72mmol)和DIEA(313μl,1.80mmol)。将该反应混合搅拌4小时，此时定性Kaiser试验呈阴性。将树脂过滤并用DMF、二氯甲烷和甲醇洗涤后，真空干燥，得到树脂O-8。用极少量二氯甲烷(约0.5ml)溶胀后，将树脂O-8悬浮于95％ TFA水溶液(5ml)中。该混合物经磁力搅拌混合1小时后，过滤并用TFA(2×3ml)和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空蒸发，得到残余物，经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(2％)(含冰乙酸(0.1％))洗脱纯化，得到标题化合物(80mg)。从冰醋酸冻干，得到非晶形粉末：
IR(飘移)3311,3298,1670,1601,1579,1531,1487,1412,1380,1345,1324,1265,1205,1190,709cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.39(1H),8.39(1H),8.14(2H),7.86(2H),7.74(3H),7.36(2H),4.83(2H),4.59(1H),4.48(1H),4.22(2H),3.48(2H),3.26(1H),3.06(2H),1.35(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.4,169.8,165.8,154.0,138.0,135.4,133.3,131.9,129.8,128.8,128.0,120.4,61.8,54.2,48.8,36.7,14.8；C23H25N3O6S的MS(ESI+)m/z 472.0(M+H)+；C23H25N3O6S的MS(ESI-)m/z470.1(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)472(MH+,99),472(99),371(31),160(31),81(31),71(45),69(46),57(71),55(58),43(47),41(42)；C23H25N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：472.1542,实测值：472.1563；C23H25N3O6S·1.5H2O的元素分析：C 55.41,H 5.66,N 8.43；实测值：C,55.47；H,5.21；N,8.00。
实施例269(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(乙酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802501
如路线O所述，用乙酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3311,1709,1667,1602,1536,1517,1412,1378,1344,1321,1266,1218,1185,1116,769cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(1H),8.15(1H),7.37(2H),7.02(2H),4.54(2H),4.31(1H),4.19(1H),3.95(2H),3.12(1H),2.93(1H),2.75(2H),1.82(3H),1.09(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.2,169.8,168.5,154.0,138.2,132.4,129.8,119.1,62.1,61.7,53.9,36.7,24.4,21.5,14.8；C18H23N3O6S的MS(ESI+)m/z 410.0(M+H)+；C18H23N3O6S的MS(ESI-)m/z408.O(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)410(MH+,99),486(20),411(22),410(99),409(9),205(22),188(9),177(9),160(35),148(9),88(14)；C18H23N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：410.1385,实测值：410.1379；C18H23N3O6S·0.3H2O的元素分析：C 52.11,H 5.73,N 10.13；实测值：C,51.73；H,5.73；N,9.82。
实施例270(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(3-苯基丙酰基)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802511
如路线O所述，用苯丙酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3311,2978,2930,1665,1601,1534,1517,1413,1379,1344,1252,1216,1187,1115,700 cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD(10％))δ7.34(2H),7.21(5H),7.02(2H),4.67(3H),4.30(1H),4.09(2H),3.11(4H),2.97(2H),2.58(2H),1.19(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.7,171.3,170.0,154.8,140.7,137.0,131.6,129.7,128.4,128.2,126.2,119.9,63.0,62.6,53.1,38.9,36.7,31.5,29.6,14.2；C25H29N3O6S的MS(ESI+)m/z 500.2(M+H)+；C25H29N3O6S的MS(ESI-)m/z498.3(M-H)-；C25H29N3O6S的元素分析：C 60.10,H 5.85,N 8.41；实测值：C,59.85；H,6.07；N,8.09。
实施例271(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(3-吡啶基羰基)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
如路线O所述，用烟酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3301,3061,2983,2935,1709,1675,1603,1535,1517, 1415,1380,1345,1326,1204,1140cm-1；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ12.74(1H),10.42(1H),9.11(1H),8.76(1H),8.29(2H),7.67(2H),7.55(1H),7.19(2H),4.62(2H),4.44(1H),4.29(1H),4.05(2H),3.24(1H),3.04(1H),2.88(2H),1.15(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.1,170.0,164.3,154.0,152.4,149.0,137.7,135.9,133.5,131.1,129.8,123.9,120.5,62.4,61.8,53.8,36.7,14.8；C22H24N4O6S的MS(ESI+)m/z 473.3(M+H)+；C22H24N4O6S的MS(ESI-)m/z471.3(M-H)-；C22H24N4O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：473.1494，实测值：473.1509。
实施例272(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(4-甲氧基苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802522
如路线O所述，用对茴香酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)1709,1667,1604,1532,1514,1439,1412,1379,1343,1323,1255,1221,1178,1027,763 cm-1；1HNMR(300MHz,CDCl3/CD3OD(10％))δ7.79(2H),7.47(2H),7.05(2H),6.87(2H),4.68(2H),4.58(1H),4.28(1H),4.07(2H),3.79(3H),3.66(2H),3.04(4H),1.17(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ177.9,174.0,170.1,166.3,158.8,141.1,135.8,133.7,133.0,130.8,124.6,117.7,66.9,66.6,59.3,40.7,33.5,24.5,18.2；C24H27N3O7S的MS(ESI+)m/z 502.0(M+H)+；C24H27N3O7S的MS(ESI-)m/z500.1(M-H)-；MS(FAB)m/z(相对强度)502(MH+,52),503(17),502(52),297(12),240(12),160(21),135(99),88(12),73(20),69(13),57(12)；C24H27N3O7S+H1的HRMS(FAB)的计算值：502.1648,实测值：502.1657；C24H27N3O7S·0.3H2O的元素分析：C 56.86,H 5.49,N 8.29；实测值：C,56.65；H,5.34；N,7.92。
实施例273(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(4-甲基苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802531
如路线O所述，用对甲基苯甲酰氯(p-tolouyl)形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3310,2981,2929,1671,1608,1599,1531,1517,1413,1379,1344,1324,1265,1210,1188 cm-1；1HNMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.10(1H),8.24(1H),7.85(2H),7.67(2H),7.33(2H),7.17(2H),4.62(2H),4.41(1H),3.28(2H),4.02(2H),3.23(1H),3.04(1H),2.87(2H),2.38(3H),1.15(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.2,169.8,165.6,154.0,141.9,138.1,133.1,132.5,129.7,129.7,128.1,120.4,62.4,61.8,54.0,36.7,21.4,14.8；C24H27N3O6S的MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+；C24H27N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：486.1699，实测值：486.1713；C24H27N3O6S·0.3H2O的元素分析：C 58.71,H 5.67,N 8.56；实测值：C,58.37；H,5.67；N,8.35。
实施例274(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[[2-(三氟甲基)苯甲酰]氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802541
如路线O所述，用(2-三氟甲基)苯甲酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3295,1709,1663,1603,1533,1518,1414,1380,1344,1316,1269,1176,1132,1108,769 cm-1；1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ10.48(1H),8.23(1H),7.77(2H),7.58(2H),7.17(2H),4.64(2H),4.44(1H),4.29(1H),3.99(2H),3.24(1H),3.05(2H),1.09(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.2,169.2,165.8,154.1,137.8,136.7,133.0,130.4,129.9,128.9,126.7,126.4,126.0,119.8,62.2,61.8,54.0,37.1,14.7；C24H25F3N3O6S的MS(ESI+)m/z 540.0(M+H)+；C24H25F3N3O6S的MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-；C24H24F3N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：540.1416,实测值：540.1423；C24H24F3N3O6S·0.5H2O的元素分析：C 51.49,H 4.70,N 7.83；实测值：C,51.42；H,4.42；N,7.45。
实施例275(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,4,6-三氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯如路线O所述，用2,4,6-三氯苯甲酰氯形成必需的酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3286,2926,1709,1664,1604,1578,1542,1517,1413,1379,1345,1325,1269,1218,1187cm-1；1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD(10％))δ7.58(2H),7.41(2H),7.20(2H),4.84(2H),4.69(1H),4.41(1H),4.19(2H),3.27(4H),1.26(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.0,169.8,161.5,154.0,137.2,135.9,135.1,133.9,132.6,130.1,128.5,119.6,62.2,61.7,54.0,36.7,14.8；MS(FAB)m/z(相对强度)574(MH+,95),576(96),574(95),160(99),91(79),88(40),69(64),57(59),55(59),43(56),41(39)；C23H22Cl3N3O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：574.0373，实测值：574.0364；C23H22Cl3N3O6S的元素分析：C,48.06；H,3.86；N,7.31；Cl,18.50；实测值：C,48.52；H,4.13；N,7.08。
实施例276(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[[(2,5-二氯苯基)磺酰基]氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802551
如路线O所述，用2,5-二氯苯磺酰氯形成必需的磺酰胺，制备该标题化合物。物理数据如下：follows:IR(飘移)1709,1676,1531,1512,1450,1428,1409,1378,1344,1221,1167,1143,1113,1101,1041 cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(1H),7.90(3H),7.20(2H),7.12(2H),4.70(2H),4.47(1H),4.34(1H),4.10(2H),3.19(4H),1.27(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.0,169.8,153.9,138.7,135.5,134.8,134.1,132.6,131.0,130.5,130.0,120.0,62.4,61.7,53.5,36.3,14.8；MS(FAB)m/z(相对强度)576(MH+,99),652(27),578(83),577(31),576(99),160(98),106(47),88(40),81(32),69(31),57(28)；C22H23Cl2N3O7S2+H1的HRMS(FAB)的计算值：576.0433，实测值：576.0400；C22H23Cl2N3O7S2·0.1H2O的元素分析：C,45.70；H,4.04；N,7.27；实测值：C,45.94；H,4.04；N,6.87。
实施例277(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[[[(2,6-二氯苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802561
如路线O所述，用2,6-二氯苯基异氰酸酯形成必需的脲，制备该标题化合物。物理数据如下：IR(飘移)3284,3277,1709,1655,1600,1569,1544,1452,1431,1415,1347,1238,1217,1195,771cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(1H),8.41(1H),8.09(1H),7.52(2H),7.31(3H),7.08(2H),4.62(2H),4.35(1H),4.28(1H),3.27(1H),3.02(1H),2.85(2H),1.10(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ173.6,169.8,154.0,152.8,138.7,134.4,133.9,131.3,130.0,128.8,128.7,118.1,62.4,61.8,54.3,36.7,14.8；C23H24Cl2N4O6S+H1的HRMS(FAB)的计算值：555.0872，实测值：555.0877；C23H24Cl2N4O6S·2H2O的元素分析：C,46.71；H,4.77；N,9.47；实测值：C,47.08；H,4.53；N,9.06。
路线P
Figure A9980992802571
路线P(续)
Figure A9980992802581
其中：RP-1如R12所定义；RP-2是C1-6烷基或C7-17芳烷基；RP-3、RP-4和RP-5独立地如R1所定义。RP-6如R2所定义。
路线P描述了制备式P-9和P-12化合物例的方法。在标准条件下，用市售的N-α-Boc-Phe(I)-OH(P-2)酰化市售的Wang树脂(P-1)，得到式P-3的树脂。在钯(O)源的存在下，用一氧化碳和胺使树脂结合的芳基碘羰基化，得到通式P-5的树脂结合的酰胺(关于羰基化化学的一般性综述，参见Colquhoun,H.M.；Thompson,D.J.；Twigg,M.V.Carbonylation Plennm Press：纽约，1991)。在标准条件下进行温和的开裂，得到通式P-5的氨基酸，将其在温和的酸催化条件下酯化，得到通式P-6的氨基酯。在路线A所述条件下，与市售的或易于制备的通式P-7的噻唑烷-4-羧酸发生缩合反应，得到通式P-8的假二肽。将通式P-8的酯进行温和的碱水解，得到通式P-9的酸。在其中RP-2是9-芴基甲基的情况下，标准的Fmoc基团除去(Atherton,E.；SheppardR.C.Solid Phase Peptide Synthesis:A Practical Approach；IRL Press,Oxford University Press:Oxford,1989)，得到通式P-10的胺，其可与路线A中所述的各种亲电试剂反应，得到通式P-11的酰胺、脲、磺酰胺和氨基甲酸酯。使通式P-11的酯进行温和碱水解，得到通式P-12的酸。
制备例80和实施例278(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[[(2,4,6-三氯苯基)氨基]羰基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
Figure A9980992802591
往冷却的(0-5℃)Wang聚苯乙烯树脂P-1(Advanced Chemtech,2.0g，约1.5mmol)、N-Boc-4-碘-L-苯基丙氨酸P-2(Bachem,4.00g,10mmol)和PPh3(1.30g,5.0mmol)在THF(20ml)中的混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(0.80ml,5.0mmol)(分为大致四等份加入，每次加入间隔5分钟)。当橙色出现(discharge)时，使该混合物温热到室温并搅拌5小时。该混合物用THF(30ml)稀释并过滤。树脂用DMF、THF和甲醇洗涤，真空干燥，得到无色粉末状的酯化树脂P-3(2.68g):13C NMR(100MHz,CD2Cl2,4mm MAS探针)δ171.86，155.33,137.85,136.40,131.87,128.00,92.74,80.09,54.05,38.05,28.51。
将氮气通入N-Boc-4-碘-L-苯基丙氨酸官能化的Wang树脂P-3(500mg，约0.3mmol)、PPh3(0.21g,0.8mmol)、2,4,6-三氯苯胺(0.98g,5.0mmol)和DIEA(3.48ml,20mmol)在NMP(20ml)中的混合物中，持续10分钟。加入Pd2dba3(0.18g,0.2mmol)并将该混合物放置在一氧化碳气氛下并加热(浴温70℃)18小时。待冷却到室温，该混合物用3％(w/v)二乙基二硫代氨基甲酸钠在95∶5 NMP:DIEA中的溶液(10ml)稀释。保持10分钟后，将该混合物过滤，树脂用NMP、THF和甲醇洗涤并真空干燥，得到无色粉末官能化树脂P-4。
树脂P-4用二氯甲烷(0.5ml)溶胀后，用95∶5 TFA∶H2O(10ml)稀释。90分钟后，将该混合物过滤，树脂用TFA(3×5ml)和二氯甲烷洗涤。将合并的滤液真空浓缩，残余物从冰醋酸冻干，得到无需纯化即可使用的粉末氨基酸P-5(152mg)。物理数据如下：MS(FAB)m/z(相对强度)387(M+H,42),427(26),426(80),389(46),387(42),366(33),279(99),177(54),146(18),119(26),23(26)；C16H13Cl3N2O3+H1的HRMS(FAB)计算值：387.0070；实测值：387.0084。
将氨基酸P-5溶于HCl的甲醇溶液(20ml)中并在室温搅拌18小时。真空浓缩，得到无需纯化即可使用的甲酯P-6。物理数据如下：C17H15Cl3N2O3的MS(ES+)m/z 400.9(M+H)+。
往冷却的(0-5℃)N-乙氧羰基-D-噻唑烷-4-羧酸P-7(82mg,0.4mmol)和HOAt(54mg,0.4mmol)在二氯甲烷/DMF(1∶1,4ml)中的溶液中加入EDC(76mg,0.4mmol)。搅拌10分钟后，在0-5℃下，将该溶液加到上述的氨基酯P-6中，然后加入DIEA(208μl,1.2mmol)。在0-5℃再保持30分钟后，使该溶液温热到室温并再搅拌1小时。真空除去挥发物，将残余物分配到乙酸乙酯和0.1N HCl水溶液中。分离有机层，用0.1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶1∶2)(含2-丙醇(0.1％))洗脱纯化，得到粉末状的酯P-8：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.99(1H),7.87(2H),7.40(2H),7.24(2H),4.92(1H),4.70(2H),4.34(1H),4.10(2H),3.74(3H),3.20(4H),1.25(3H)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ171.2,169.7,165.4,154.9,140.6,134.3,133.4,132.2,131.3,129.7,128.4,127.9,63.1,62.7,60.4,53.0,52.6,37.6,21.0,14.5；C24H24Cl3N3O6S的MS(ESI+)m/z 589.9(M+H)+；C24H24Cl3N3O6S的MS(ESI-)m/z 588.0(M-H)-。
经1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)酯P-8(72mg,0.12mmol)在THF(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入0.1N氢氧化钠水溶液(1.3ml,0.13mmol)。在0-5℃保持45分钟后，该反应混合物用乙酸乙酯稀释并用0.25N HCl酸化至pH约3。分离有机层，用水洗涤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷和甲醇(0-5％)洗脱纯化，得到固体，在乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷中结晶，得到无色固体的标题化合物(45mg):IR(飘移)1743,1726,1709,1691,1675,1663,1553,1521,1490,1428,1415,1379,1345,1290,1189 cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.27(1H),8.35(1H),7.92(,2H),7.81(2H),7.37(2H),4.62(2H),4.53(1H),4.29(2H),4.00(2H),3.11(3H),2.77(1H),1.12(3H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.9,170.0,165.4,154.0,142.5,135.5,133.9,133.0,131.6,129.8,128.7,128.0,62.0,61.7,53.4,37.0,14.8；MS(FAB)m/z(相对强度)574(MH+,80),576(80),574(80),379(99),160(82),91(95),81(72),69(93),57(86),55(86),43(90)；C23H22Cl3N3O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：m/z 574.0373；实测值：574.0358。
路线Q
Figure A9980992802621
其中：RQ-1和RQ-2独立地如R1所定义；RQ-3是C1-6烷基或C7-17芳烷基；RQ-4是氧或N-R11。RQ-5是氮的适宜保护基(例如Boc或Fmoc)或氧的适宜保护基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,《有机合成中的保护基》,John Wiley and Sons，纽约，1991)。
路线Q描述了制备式Q-7化合物例的通用方法。将市售的或容易制备的式Q-1的含硫氨基酸与适宜保护的醛缩合，得到通式Q-2的噻唑烷-4-羧酸。进行标准的脱保护(Greene,T.W.；Wuts,P.G.M.,《有机合成中的保护基》,John Wiley and Sons，纽约，1991)，得到中间体Q-3，用1,1’-羰基二咪唑或光气或适宜的等同物，Q-3易于环化为双环Q-4。为制备其中Z是CH2的通式Q-4的双环，参见，例如：(a)Aszodi,J.；Bonnet,A.；Teutsch,G.,Tetrahedron 1990,46,1579.(b)Baldwin,J.E.；Lee,V.；Schofield,C.,J.《杂环》,1992,34,903.(c)Genin,M.J.；Johnson,R.L.,J.Am.Chem.Soc.,1992,114,8778.(d)Siddiqui,M.A.；Preville,P.；Tarazi,M.；Warder,S.E.；Eby,P.；Gorseth,E.；Puumala,K.；Dimaio,J.Tetrahedron Let.1997,38,8807.(e)Subasinghe,M.L.；Bontems,R.J.；Mclntee,E.；Mishra,R.K.；Johnson,R.L.,J.Med.Chem.1993,36,2356。除去酯保护基，得到通式Q-5的酸，在标准肽合成条件下，将其与氨基酰基衍生物Q-6缩合，得到Q-7(关于肽合成方法的综述，参见：Bodansky,M.；Bodansky,A.肽合成实践The Practice of Peptide Synthesis；Springer-Verlag:Berlin,1984)。通式Q-7的酯进行温和碱水解得到酸Q-8。
制备例81(路线Q,Q-2：其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，RQ-4是NH,RQ-5是Boc并且立体化学是(S))
在室温下，往D-半胱氨酸1.5水合物盐酸盐(Q-1，路线Q，其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是氢，立体化学是(S))(5g,27.1mmol)在无水乙醇(50ml)中的悬浮液中加入原甲酸三乙酯(13.5ml,81.2mmol)。往该溶液中通入30分钟无水氯化氢气流。将该混合物在70℃加热2小时，同时仍通入无水氯化氢气流。该反应混合物真空浓缩，所得残余物用乙醚研制，得到白色固体的D-半胱氨酸乙酯(4.43g)，该固体无需纯化即可使用。物理数据如下：1H NMR(300MHz,D2O)δ4.36(1H),4.27(2H),3.12(2H),1.25(3H)；C5H11NO2S的MS(ESI+)m/z 150.0(M+H)+。
在室温下，往D-半胱氨酸乙酯(1.89g,10.2mmol)的水(46ml)溶液加入乙酸钾(1.22g,12.4mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(Aldrich,2.38g,12.0mmol，以通过1H NMR测得的80％纯度计)在乙醇(46ml)中的混合物。8小时后，将该反应混合物真空浓缩，残余物经快速色谱，用二氯甲烷/甲醇(1％)洗脱，得到油状的标题化合物(1.9g)。1H NMR
(300MHZ,CDCl3)δ5.01(1H),4.75(1H),4.26(2H),3.93(1H),3.37(2 H),3.12(1H),
2.91(1H),1.47(9H),1.32(3H)；C12H22N2O4S的MS(ESI+)m/z 291.1(M+H)+；C12H22N2O4S的MS(ESI-)m/z288.9(M-H)-。
制备例82(路线Q,Q-3：其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，RQ-4是NH并且立体化学是(S))
Figure A9980992802641
往冷却的(10-15℃)Q-2(路线Q，其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，RQ-4是NH,RQ-5是Boc并且立体化学是(S))(1.9g)的二噁烷(38ml)溶液中滴加无水4M HCl的二噁烷溶液(156ml)。使该溶液温热到室温后搅拌2小时。将该反应混合物真空浓缩，与甲醇共沸三次，得到发粘的黄色固体样标题化合物(1.72g):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(2H),5.80(1H),5.25(1H),4.39(2H),4.17(1H),3.79(4H),1.37(3H)；C7H14N2O2S的MS(ESI+)m/z 191.1(M+H)+.C7H14N2O2S·2 HCl的MS(ESI-)m/z 261.0(M-H)-.
制备例83(路线Q,Q-4：其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，Z是NH并且立体化学是(S))
往冷却的(0-5℃)Q-3(路线Q，其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，RQ-4是NH并且立体化学是(S))(1.72g,6.54mmol)的THF(650ml)溶液中加入三乙胺(2.83ml,20.3mmol)和1,1’-羰基二咪唑(1.11g,6.87mmol)。在室温下保持3d后，使该混合物再冷却(0-5℃)，用另外的1,1’-羰基二咪唑(530mg,3.27mmol)处理后，使其温热到室温。18小时后，该反应混合物真空浓缩，所得残余物分配到乙酸乙酯和0.25NHCl中。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过手性色谱分离非对映体混合物[5×25cm(R,R)Whelk-O I,50ml/分40％异丙醇/庚烷，210nm]。分离的各非对映体经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(25％)洗脱进一步纯化，得到油状的非对映体(255mg,464mg)。较快洗脱的非对映体的物理数据(分析柱条件：0.46×25cm(R,R)Whelk-O I,0.5ml/分40％IPA/庚烷，210nm)如下：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.51(1H),5.15(1H),4.32(2H),3.96(1H),3.86(1H),3.53(1H),3.26(1H),3.13(1H),1.34(3H)；C8H12N2O3S的MS(ESI+)m/z 217.1(M+H)+.C8H12N2O3S的MS(ESI+)m/z239.0(M+Na)+.C8H12N2O3S的MS(ESI-)m/z 215.1(M-H)-.
制备例84(路线Q,Q-5：其中RQ-1和RQ-1等于氢并且Z是NH)
Figure A9980992802661
经1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)较快洗脱的非对映体通式Q-4(路线Q，其中RQ-1和RQ-2等于氢，RQ-3是乙基，Z是NH并且立体化学是(S))(100mg,0.46mmol)在THF(13ml)和水(1.5ml)中的溶液中加入0.1N氢氧化钠(9.7ml,0.97mmol)。该反应混合物在0℃搅拌2小时后，用1.0N HCl(0.97ml)酸化并真空浓缩。在真空干燥器中，所得残余物经五氧化二磷干燥，得到玻璃状固体的标题化合物(87mg)，其无需进-步纯化即使用：C6H8N2O3S的MS(ESI+)m/z 189.0(M+H)+.C6H8N2O3S的MS(ESI+)m/z 211.0(M+Na)+.C6H8N2O3S的MS(ESI-)m/z187.0(M-H)-。
制备例85(路线Q,Q-7：其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是NH,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C-端氨基酸的立体化学是(S))
往冷却的(0-5℃)Q-5(路线Q，其中RQ-1和RQ-1等于氢并且Z是NH)(87mg,0.46mmol)在二氯甲烷(10ml)中的悬浮液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐(HATU)(175mg,0.46mmoL)、Q-6(路线Q，其中R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且立体化学是(S))(204mg,0.51mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.24ml,1.38mmol)。7小时后，该反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.1N HCl和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。残余物经快速色谱，用二氯甲烷/乙酸乙酯(25％)洗脱纯化，得到白色固体的标题化合物(89mg)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57(2H),7.31(3H),7.13(2H),4.97(1H),4.82(1H),4.47(1H),3.80(4H),3.55(1H),3.46(1H),3.34(1H),3.08(2H)；C23H22Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 537.0(M+H)+.C23H22Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 558.9(M+Na)+.
制备例89和实施例2794-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(7aS)-六氢-5-氧代咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线Q,Q-8：其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是NH,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C端氨基酸的立体化学是(S))
Figure A9980992802671
经过1小时，通过注射泵往冷却的(0-5℃)Q-7(路线Q，其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是NH,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C端氨基酸的立体化学是(S))(88mg,0.16mmol)在THF(5ml)和水(0.5ml)中的溶液中加入0.1N氢氧化钠(3.4ml,0.34mmol)。2小时后，将该反应混合物分配到乙酸乙酯和0.1N HCl(7ml)中并用水(20ml)稀释。分离有机层，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将所得白色固体从冰醋酸冻干，得到白色固体的标题化合物(22mg):
IR(飘移)2924,1726,1720,1663,1657,1608,1515,1456,1431,1402,1398,1243,1194,797,780cm-1:1HNMR(300MHz,CD3OD)δ8.05(1H),7.61(2H),7.46(3H),7.25(2H),4.93(2H),4.74(2H),4.47(1H),3.77(1H),3.39(2H),3.25(1H),3.04(2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ171.8,165.2,164.7,138.2,137.7,135.1,133.4,132.4,130.9,129.4,121.7,66.3,64.4,54.5,44.9,37.4,33.9；C22H20Cl2N4O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值：523.0610,实测值：523.0629；C22H20Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z523.0(M+H)+.C22H20Cl2N4O5S的MS(ESI-)m/z 521.1(M-H)-.
实施例2804-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[[(7aR)-六氢-5-氧代咪唑并[5,1-b]噻唑-3-基]羰基]-L-苯基丙氨酸(路线Q,Q-8：其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是NH,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C端氨基酸的立体化学是(S))
Figure A9980992802681
如路线Q所述，由较慢洗脱的通式Q-4的非对映体(路线Q，其中RQ-1和RQ-1等于H,RQ-3是乙基并且Z是NH)制备实施例280。物理数据如下：IR(飘移)3251,3079,1730,1662,1611,1549,1516,1482,1431,1333,1306,1269,1229,1196,792cm-1；1HNMR(300MHz,CD3OD)δ7.59(2H),7.44(3H),7.24(2H),4.65(1H),3.81(1H),3.44(1H),3.23(2H),3.08(2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ175.3,172.22,164.6,155.3,139.7,139.1,136.1,134.1,133.9,132.3,131.8,130.9,122.0,68.4,64.6,45,6,44.0,36.3；C22H20Cl2N4O5S+H1的HRMS(FAB)的计算值：523.0610，实测值：523.0629；C22H20Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 523.0(M+H)+.C22H20Cl2N4O5S的MS(ESI-)m/z 521.0(M-H)-；C22H20Cl2N4O5S·0.13H2O的元素分析计算值：C,50.26；H,3.88；N,10.66.实测值：C,50.72；H,3.96；N,10.13.百分水含量(KF):0.45。
实施例2814-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[(四氢-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-c]噁唑-3-基)羰基]-L-苯基丙氨酸(较小极性的非对映体)(路线Q,Q-8：其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是O,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C端氨基酸的立体化学是(S))
如路线Q所述，用市售的(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛形成必需的噻唑烷-4-羧酸来制备实施例281。物理数据如下：
IR(飘移)3293,3194,1754,1667,1603,1533,1517,1431,1411,1392,1324,1266,1206,798,781cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44(1H),7.53(5H),7.21(2H),5.00(1H),4.84(1H),4.65(1H),4.42(2H),3.08(2H),2.91(1H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ169.4,163.8,160.6,136.7,136.2,133.9,131.9,130.9,129.5,127.9,120.4,68.1,64.4,63.2,53.4,36.1,33.7；C22H19Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 524.0(M+H)+.C22H19Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 522.0(M-H)-；C22H19Cl2N3O6S·0.31H2O的元素分析计算值：C,49.86；H,3.73；N,7.93.实测值：C,49.61；H,3.82；N,7.54.百分水含量(KF):1.06。
实施例2824-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-N-[(四氢-5-氧代-5H-噻唑并[3,2-c]噁唑-3-基)羰基]-L-苯基丙氨酸(较大极性的非对映体)(路线Q,Q-8：其中RQ-1和RQ-1等于氢，Z是O,R5是4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基并且C端氨基酸的立体化学是(S))
Figure A9980992802701
如路线Q所述，制备实施例282(实施例281的非对映体)。物理数据如下：IR(飘移)3296,1753,1666,1603,1579,1535,1517,1431,1411,1390,1324,1267,1207,798,781cm-1；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(1H),7.54(5H),7.20(2H),5.23(1H),4.86(1H),4.66(1H),4.45(2H),3.22(1H),3.09(1H),2.93(m,2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ172.8,169.7,163.8,160.6,136.8,136.2,133.7,131.9,130.9,129.5,127.9,120.2,68.1,64.9,63.1,53.6,37.5,36.2,34.2；C22H19Cl2N3O6S的MS(ESI+)m/z 523.9(M+H)+.C22H19Cl2N3O6S的MS(ESI-)m/z 521.9(M-H)-；C22H19Cl2N3O6S的HRMS(EI)计算值：523.0372，实测值：523.0366；C22H19Cl2N3O6S·0.35H2O的元素分析计算值：C,49.79；H,3.74；N,7.92.实测值：C,50.14；H,4.08；N,8.13.百分水含量(KF):1.19。
实施例283(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]乙基]氨基]羰基]-2-(4-吡啶基)-3-噻唑烷羧酸3-乙酯
如路线B所述，用D-半胱氨酸和4-吡啶甲醛(carboxaldehyde)形成必需的噻唑烷羧酸来制备实施例283。物理数据如下：
IR(飘移)3055,2981,2928,1679,1604,1535,1515,1450,1431,1406,1378,1331.1194,797,778cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(2H),8.28(2H),7.55(2H),7.42(4H),7.25(2H),6.28(1H),4.70(1H),4.09(2H),3.46(1H),3.16(1H),2.94(1H),2.73(1H),1.17(3H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ190.2,171.1,162.1,153.8,141.4,135.3,134.6,131.9,130.3,129.4,128.2,126.4,122.4,118.5,61.0,51.7,35.5,26.6,11.7；MS(FAB)m/z(相对强度)617(MH+,99),621(35),620(72),619(99),618(91),617(99),371(22),179(23),173(28),124(27),57(24)；C28H26Cl2N4O6S+H1的HRMS(FAB)计算值：617.1028.实测值：617.1019.C28H26Cl2N4O6S·0.9HCl·1.1H2O的元素分析计算值：C,50.19；H,4.38；N,8.36；Cl,15.34.实测值：C,49.79；H,4.49；N,8.11；Cl,15.05.百分水含量(KF):2.96。
实施例2844-[[[(1S)-2-氨基-1-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(1-吡咯烷基)乙基]酯
如路线C所述制备实施例284。物理数据如下：IR(飘移)1709,1675,1511,1458,1435,1421,1390,1380,1354,1299,1240,1195,1179,1114,765 cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.40(1H),7.41(3H),7.22(2H),6.99(2H),5.29(2H),4.46(6H),3.77(2H),3.50(2H),3.19(4H),2.89(1H),2.04(1H),2.12(4H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ174.5,171.6,171.1,157.9,153.3,136.6,132.2,130.6,130.0,129.7,128.3,114.5,64.9,63.2,62.1,60.9,54.4,53.6,50.0,49.0,37.0,36.5,35.2,22.6；C27H32Cl2N4O5S的MS(ESI+)m/z 595.1(M+H)+.C27H32Cl2N4O5S+H1的HRMS(FAB)计算值：595.1548.实测值：595.1531。
实施例285(4S)-4-[[[(1S)-1-羧基-2-[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-(3-四氢呋喃基)酯
如路线A所述制备实施例285。物理数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41(3H),7.18(2H),6.98(2H),5.28(2H),5.15(1H)4.69(2H),4.44(1H),3.82(4H)；13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ172.8,157.9,136.7,132.2,130.6,130.1,129.5,128.3,114.5,76.8,72.7,66.5,64.9,62.4,53.5,36.3,34.9,32.4；MS(FAB)m/z(相对强度)569(MH+,75),571(51),570(29),569(75),322(22),161(20),159(30),89(25),73(31),71(99),43(41)；C25H26Cl2N2O7S+H1的HRMS(FAB)计算值：569.0916.实测值：569.0939.C25H26Cl2N2O7S的元素分析计算值：C,52.73；H,4.60；N,4.92；实测值：C,52.41；H,4.80；N,4.62。
实施例286(4S)-4-[[[(1S)-2-氨基-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(1-哌啶基)乙基]酯
Figure A9980992802722
如路线C所述制备实施例286。物理数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.43(3H),7.22(2H),6.98(2H),5.28(2H),4.66(2H),4.59(1H),4.47(1H),4.47(2H),3.05(10H),1.78(4H),1.62(2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ175.9,172.9,159.3,138.1,133.6,132.0,131.4,131.1,129.7,120.1,115.9,66.3,64.6,63.7,62.3,61.9,57.8,55.8,55.1,51.3,50.3,38.5,37.8,36.6,25.0,23.5.C28H34Cl2N4:O5S的MS(ESI+)m/z 609.0(M+H)+.
实施例287(4S)-4-[[[(1S)-2-氨基-1-[[4-[(2,6-二氯苯基)甲氧基]苯基]甲基]-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]酯
如路线C所述制备实施例287。物理数据如下：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.41(3H),7.21(2H),6.98(2H),5.28(2H),4.67(1H),4.58(1H),4.46(1H),4.23(2H),3.20(2H),2.71(13H),2.50(3H)；C28H35Cl2N5O5S的MS(ESI+)m/z 624.0(M+H)+.C28H35Cl2N5O5S·0.5C2H4O2·0.5H2O的元素分析计算值：C,49.82；H,5.54；N,10.02.实测值：C,49.82；H,5.77；N,9.65.
实施例288(4S)-4-[[[(1S)-2-氨基-1-[[4-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]苯基]甲基]-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸3-[2-(4-吗啉基)乙基]酯
Figure A9980992802741
如路线C所述制备实施例288。物理数据如下：IR(飘移)1671,1603,1536,1518,1430,1415,1361,1349,1324,1269,1194,1134,1118,1104,799cm-1；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(1H),7.46(3H),7.31(2H),4.68(3H),4.41(3H),3.95(4H),3.48(5H),3.22(3H),2.90(2H)；13C NMR(75MHz,CD3OD)δ175.8,173.1,165.3,154.7,138.2,137.6,135.2,133.3,132.4,130.9,129.4,121.7,121.5,65.0,64.8,63.7,60.6,57.4,55.8,53.6,51.4,50.4,38.6,38.1,36.6,35.0；C27H31Cl2N5O6S的MS(ESI+)m/z 623.9(M+H)+.C27H31Cl2N5O6S+H的HRMS(FAB)计算值：624.1450，实测值：624.1452。
路线R路线R
路线R教导了制备相应于式R-4和R-5化合物例的通用方法，其中R6是氮。酰胺R-1(由二酰亚胺J-2获得)与由适宜保护的β-碘丙氨酸衍生的有机锌反应，得到酰氨基氮杂苯基丙氨酸R-2。R-2进行N-脱保护，得到氨基酯R-3，该产物用于合成本发明的实施例R-4和R-5(例如，路线A的试剂A-4和路线B的试剂B-5所例示)。
制备例87(路线R:R-1，其中R6是N,R7是H,R8是-NHC(O)-,R9是2,6-二氯)2,6-二氯-N-(5-碘-2-吡啶基)苯甲酰胺(C12H7Cl2IN2O)。
在氩气氛下，将J-2和NH2NH2·H2O在甲醇中的混合物回流6小时。将该反应混合物冷却，真空除去甲醇。将残余物分配到水和乙酸乙酯中。将乙酸乙酯萃取液干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体，经二氧化硅快速色谱纯化(99∶1甲苯/乙酸乙酯)，得到制备例87:TLC(98∶2甲苯/乙酸乙酯)Rf=0.43；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ10.23(1H),8.26(1H),7.99(1H),7.57(1H),7.41-7.31(3H)；13C NMR(CDCl3,75MHz)δ163.40,153.22,150.95,147.16,135.83,132.72,131.90,130.34,128.65,128.50,117.09,86.55；MS(ESI)393,391.制备例88(路线R:R-2，其中R6是N,R7是H,R8是-NHC(O)-,R9是2,6-二氯并且立体化学是S)
(S)-6-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-α-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-吡啶丙酸甲酯(C21H23Cl2N3O5)。在氩气氛下，往装有活化锌粉(0.0802g,12.27mmol)的amberized烧瓶中加入无水THF(6ml)和1,2-二溴乙烷(0.045ml)。使该悬浮液简短地轻度回流，然后冷却到室温。加入TMSCl溶液(1M THF溶液，0.39ml)。将该反应混合物在45±5℃搅拌30分钟，然后冷却到室温。往该混合物中加入脱气的N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-碘-L-丙氨酸甲酯(4.04g,12.27mmol)在2∶1N,N-二甲基乙酰胺/THF(18ml)中的溶液。将该反应混合物在45±5℃搅拌5小时后，将其冷却到0℃。往该混合物中加入PdCl2(PPh3)2(0.428g)，紧接着立即加入脱气的制备例87在1∶1 N,N-二甲基乙酰胺/THF(19ml)中的溶液。使该反应混合物在45±5℃搅拌44小时。将其冷却到0℃，然后用冷的饱和氯化铵水溶液使其停止反应。该混合物用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤。将乙酸乙酯萃取液干燥，过滤并浓缩，得到棕绿色油状物，经二氧化硅快速色谱纯化(750∶250∶1,700∶300∶1和650∶350∶1庚烷/乙酸乙酯/异丙醇分步洗脱)，得到制备例88:TLC Rf=0.28(7∶3己烷/乙酸乙酯)。
制备例89(路线R:R-3，其中R6是N,R7是H,R8是-NHC(O)-,R9是2,6-二氯并且立体化学是S)(S)-α-氨基-6-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-3-吡啶丙酸甲酯二盐酸盐(C16H15Cl2N3O3·2HCl,R-3)。
在室温和氩气氛下，将制备例88(0.812g,1.73mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(20ml)中的溶液搅拌20小时。将该反应混合物真空浓缩，残余物溶于水(60ml)中。该含水混合物用乙醚萃取(3×60ml)，弃去乙醚萃取液。将水溶液冷冻干燥，得到制备例89的产物：IR(漫反射)3021,2995,2953,2893,2884,2866,2853,2844,2341,2015,1916,1749,1646,1569,1252cm-1；MS(EI)367(M+),282,280,262,175,173,147,145,109,107,88.制备例90和实施例289[S-(R*,R*)]-4-[[[1-[[2-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-5-吡啶基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸乙酯(C23H24Cl2N4O6S)(路线R:R-6，其中R1是H,R2是H,R3是乙基，X是S,(Y)是-C(O)O,m是2,n是0,o是1,R6是N,R7是H,R8是-NHC(O)-,R9是2,6-二氯并且立体化学是[S-(R*,R*)]。
在0℃下，往N-酰基噻唑烷羧酸(0.292g,1.42mmol)、HOAt(0.193g,1.42mmol)在4∶1二氯甲烷/DMF(5.25ml)中的混合物中加入EDC(0.272g,1.42mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20分钟。加入制备例89的固体产物(0.568g,1.29mmol)和NMM(0.316ml,3.27mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌4小时，然后在4℃保持40小时。将该混合物真空浓缩，残余物溶于二氯甲烷中。该二氯甲烷混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水萃取。合并的含水萃取物用二氯甲烷反萃取。将合并的二氯甲烷萃取液干燥，过滤并浓缩得到浅黄色泡沫状物质，经二氧化硅快速色谱纯化(600∶400∶1乙酸乙酯/庚烷/异丙醇)，得到制备例90(实施例289):IR(漫反射)3275,1742,1697,1665,1586,1559,1532,1476,1427,1398,1382,1351,1344,1311,1284,1279,1242,1223,1196,1100,1023,802,787,770,697cm-1；MS(EI)554(M+),495,422,395,352,315,293,280,172,160,144,116,107,88,60.
实施例290[S-(R*,R*l)]-4-[[[1-羧基-2-[2-[(2,6-二氯苯甲酰)氨基]-5-吡啶基]乙基]氨基]羰基]-3-噻唑烷羧酸乙酯(C22H22Cl2N4O6S，实施例290)(路线R:R-4，其中R1是H,R2是H,R3是乙基，X是S,(Y)是-C(O)O,m是2,n是0,o是1,R6是N,R7是H,R8是-NHC(O)-,R9是2,6-二氯并且立体化学是[S-(R*,R*)]。
Figure A9980992802791
在0℃和氩气氛下，用4小时时间，往制备例289的产物(0.400g,0.72mmol)在6∶1 THF/水(25.6ml)中的溶液中缓慢地(通过注射泵)加入氢氧化钠水溶液(1M,7.92ml)。将该反应混合物再搅拌1.5小时。将该反应混合物分配到HCl水溶液和乙酸乙酯中。分离水溶液，进一步用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥，过滤并浓缩，得到棕米色泡沫物。将该泡沫物溶于1∶1乙腈/水中。将该溶液冷冻干燥，得到棕米色固体的实施例290的产物：
mp142-144℃；IR(漫反射)3169,3094,3031,2980,2964,2935,1735,1691,1591,1556,1531,1480,1431,1400,1379,1344,1308,1288,1266,1216,1194,1148,799,782,772cm-1；元素分析：C 48.72,H 4.29,Cl 12.26,N 9.95,S 5.62(计算值：C 48.81,H 4.10,Cl 13.10,N 10.35,S 5.92)。生物检定Jurkat内皮细胞粘着分析：
下列分析确认了本发明化合物抑制代表性体外系统中β1-介导的细胞粘着的活性。该分析测定在试验化合物的存在下，T细胞系、Jurkat(已知表达α4β1整联蛋白)与单层内皮细胞的粘着作用。将试验化合物以浓度增加的方式加到T细胞中，然后将T细胞化合物的混合物加到IL-1刺激的单层内皮细胞中。将培养板保温，洗涤并定量粘附的细胞百分比。该分析直接证明了化合物的细胞粘着抑制活性和粘着调节活性。
第二代人脐静脉内皮细胞购自Clonetics(San Diego,CA)。使该细胞在补加有10％胎牛血清的EGM-UV培养基(Clonetics,San Diego,CA)中生长于预先用0.5％猪皮明胶涂覆的烧瓶中(Sigma,St.LouisMO)。每2-3天更换培养基(cells are refed)，经过4-6天，细胞达到融合。检测细胞的第八因子抗原，结果显示第12代细胞的该抗原呈阳性。在第6代后，就不再使用内皮细胞。
T细胞系Jurkat购自American Type Tissue CultureCollection(Rockville,MD)，将该细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI中。该细胞用Hank平衡盐溶液(HBSS)洗涤两次后，再悬浮于含2.5mg/ml人血清白蛋白(HSA)的Dulbecco’s Minimal Eagle’sMedia(DMEM)中。在不含酚红的HBSS中，用10ng/mlBCECF-AM(Molecular Probes,Eugene,OR)对Jurkat细胞(1×106个细胞/ml)进行染色，细胞用BCECF在37℃的暗处负载60分钟后，洗涤两次，再悬浮于DMEM-HSA溶液中。
在37℃下，将在96孔组织培养板中生长的融合的单层内皮细胞用0.1ng/ml(～50U/ml)重组IL-1(Amgen,Thousand Oaks,CA)刺激4小时。之后，将单层细胞用HBSS洗涤两次，然后加入0.1ml DMEM-HSA溶液。将Jurkat细胞(5×105个细胞)与适当浓度的试验化合物混合，将0.1ml该Jurkat细胞-化合物混合物加到单层内皮细胞中。通常，对100、20、5和1.25μM浓度的化合物进行试验。发现或被认为是更有效的类似物时，可将这些浓度下调。将所述培养板在冰上放置5分钟，以使Jurkat细胞沉降，然后将培养板在37℃下保温20分钟。保温后，将单层细胞用含1mM氯化钙和1mM氯化镁的PBS洗涤两次，用MilliporeCytofluor 2300(Marlboro,MA)阅读该培养板。以Arbitrary荧光单位测定各孔的荧光，将化合物不存在时的粘着百分数调至100％并计算有化合物存在下的粘着百分数。以3％多聚甲醛固定单层细胞并经显微镜评价以证实粘着。该方法是先前公开的方法(Cardarelli等人，J.Biol.Chem.269:18668-18673(1994))的改进方法。Jurkat-CS-1分析
在Beckman 990合成仪上，用叔丁氧羰基方法合成CS-1衍生的肽，CLHPGEILDVPST和拼凑的控制肽CLHGPIELVSDPT。按照Pierschbacher等人报告的方法(Proc,Natl,Acad,USA,80:1224-1227(1983))，用异双官能交联剂3-(2-吡啶基二硫)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)将所述肽固定在微滴板上。在室温下，将微滴板用20μg/ml HSA包被2小时，然后用PBS洗涤一次，再用10μg/ml SPDP衍生1小时。洗涤后，将新鲜溶解的100μl含100μg/ml半胱氨酸的肽溶液加到各个孔中并在4℃下，使其交联至板上过夜。通过用PBS洗涤除去微滴板上未结合的肽。为阻断未反应的位点，将微滴板在37℃下用100μl 2.5mg/ml BSA的PBS溶液包被1小时。将100μl Jurkat细胞(2.5×106个细胞/ml)在DMEM中的悬浮液和BSA(2.5mg/ml)与适宜浓度的试验化合物混合，并将该混合物加到肽包被的盘中并在37℃培养1小时。试验化合物的浓度通常为100、20、5和1.25μM。对于被认为或发现为是更有效的化合物，可将这些浓度下调。
培养结束后，微滴板用PBS洗涤一次，结合的细胞用3％多聚甲醛的PBS溶液固定并用0.5％甲苯胺蓝在3.7％甲醛中的溶液染色。使该细胞在室温染色过夜并用垂直路径分光光度计(VMAX Kinetic MicroplateReader,Molecular Devices,Menlo Park,CA)测定甲苯胺蓝染色的细胞在590nm处的光学密度以定量结合。该方法是先前公开的方法(Cardarelli等人，J.Biol.Chem.,269:18668-18673(1994)和Cardarelli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,83:2647-2651(1986))的改进方法。
优选的化合物是在上述Jurkat EC分析或Jurkat-CS-1分析具有低IC50值的那些化合物，或者是在这两种分析中都具有至少中等活性的那些化合物。本发明所有化合物在Jurkat CS-1分析中的活性均低于50μM，或在Jurkat-EC分析中的活性均低于500μM。在Jurkat-CS-1分析中具有活性的化合物的IC50值优选低于1μM，更优选低于0.5μM，最优选低于或等于0.08μM。在Jurkat EC分析中具有活性的化合物的IC50值优选低于10μM，更优选低于5μM，最优选低于或等于0.8μM。
在Jurkat EC分析中，通过A、B和B描绘了IC50值的范围(μM)，在Jurkat CS-1分析中，通过D、E和F描绘了IC50值的范围。这些范围如下：体外数据：EC:A≥1μM；1μM＞B＞0.25μM；C≤0.25μMCS-1:D≥0.75μM；0.75μM＞E＞0.05μM；F≤0.05μM
实施例     JK/EC     JK/CS-1
    1     A     E
    2     C     E
    3     C     F
    4     C     F
    5     B     E
    6     A     D
    7     A     E
    8     B     E
    9     C     F
    10     C     F
    11     A     E
    12     C     F
    13     A     D
    14     B     E
    15     A     D
    16     C     E
    17     A     D
    18     A     D
    19     C     E
    20     A     D
    21     C     E
    22     A     D
    23     C     F
    24     B     E
    25     C     F
    26     A     D
    27     A     D
    28     A     D
    29     B     E
    30     A     E
    31     C     F
    32     A     D
    33     C     E
    34     A     E
    35     B     E
    36     C     F
    37     C     F
    38     A     D
    39     C     E
    41     A     D
    42     B     E
    实施例     JK/EC     JK/CS-1
    43     C     F
    44     A     D
    45     B     E
    46     A     D
    47     C     F
    48     A     D
    49     A     D
    50     A     E
    51     B     E
    52     C     E
    53     C     F
    54     A     E
    55     C     F
    56     A     E
    57     A     D
    58     C     F
    59     A     E
    60     C     F
    61     B     E
    62     C     F
    63     C     F
    64     C     F
    65     A     E
    66     C     E
    67     A     E
    68     A     E
    69     A     D
    70     B     F
    71     A     D
    72     A     D
    73     A     E
    74     B     E
    75     A     D
    76     C     E
    77     A     D
    78     A     E
    79     A     D
    80     A     D
    82     B     E
    83     A     E
    84     C     F
实施例     JK/EC     JK/CS-1
    85     C     F
    86     A     D
    87     A     D
    88     A     E
    89     A     E
    90     A
    91     A     D
    92     A     D
    93     A     D
    94     A
    95     A
    96     A     D
    97     A     D
    99     C     F
    100     B     E
    101     B     E
    102     A     D
    103     B     F
    104     A     E
    105     A     E
    107     A     E
    109     A     D
    110     A
    111     B     E
    112     A
    113     A     E
    114     A     D
    115     A     E
    116     A     D
    117     A     E
    119     A     D
    121     A     E
    123     A     D
    124     A     D
    125     B     E
    126     A     D
    127     C     E
    129     B     E
    131     B     E
    133     A     D
    135     B     E
    实施例     JK/EC     JK/CS-1
    137     B     E
    139     A     E
    140     A     D
    141     A     E
    142     A     D
    143     A     E
    144     A     E
    145     A     D
    146     A     D
    147     A     D
    148     C     F
    149     C     F
    150     B     E
    151     C     F
    152     C     F
    153     A     D
    154     B     F
    155     A     D
    156     A     E
    157     C     E
    158     A     D
    159     A     D
    161     A     D
    163     A
    164     A
    165     C
    166     A
    167     B     E
    168     A
    169     A
    170     A
    171     A     E
    172     C     F
    173     C     E
    174     B
    175     A
    176     A     E
    177     A     F
    178     A     F
    179     B
    180     A
实施例     JK/EC     JK/CS-1
    181     A     E
    182     B     E
    183     A
    184     C     F
    185     C     F
    186     C     F
    187     A     E
    188     A     E
    189     A     E
    190     B     E
    191     A     E
    192     C     F
    193     C     E
    195     A     E
    196     A     E
    197     A     D
    298     B
    200     A     E
    201     A     E
    202     A
    203     A     E
    204     B     E
    205     B
    206     B     E
    207     A     E
    208     A
    209     A
    210     A
    211     A
    212     A
    213     A
    214     A
    215     A
    216     A     E
    217     A
    218     A
    219     A
    220     A     E
    221     A
    222     A     E
    224     A     E
    实施例     JK/EC     JK/CS-1
    225     A     E
    226     A     E
    227     A     E
    228     A     E
    229     A     E
    230     A     E
    231     A     E
    232     A     D
    233     A     E
    234     A     E
    235     A     E
    236     A     D
    237     A     E
    238     A     E
    239     A     E
    240     A     E
    241     A     E
    242     A     E
    243     B     E
    244     B     E
    245     C     E
    246     B     E
    247     B     E
    248     B     E
    249     B     E
    250     C     E
    251     C     F
    252     C     F
    253     C     E
    254     B     E
    255     A     E
    256     C     F
    257     B     E
    258     C     F
    259     C     E
    260     B     E
    261     B     E
    262     C     F
    263     B     E
    264     C     F
    265     C     F
实施例     JK/EC     JK/CS-1
    266     C     F
    267     A     E
    268     D
    269     D
    270     E
    271     E
    272     E
    273     D
    274     E
    275     F
    276     D
    277     D
    278     E
    279     E
    280     E
    281     E
    282     F
    283     E
    284     E
    285     E
    286     E
    287     E
    288     D
    290     F
在葡聚糖胸膜炎模型中的生物活性
在Dextran胸膜炎模型中试验本发明的某些化合物。开发用于治疗炎性疾病的α4β1整联蛋白拮抗物的原理
VLA-4是β1整联蛋白族的粘着分子，据认为它通过促进白细胞对血管细胞粘着分子(VCAM-1)和对胞外组织基质中纤连蛋白的CS-1区的粘着作用，从而在数种类型的炎性疾病过程中起着关键作用(Elices MJ,Osborn L,Takada Y,Crouse C,Luhowskyj S,Hemler M,LobbRR，非VLA-4纤连蛋白结合位点处活化内皮上的VCAM-1与白细胞整联蛋白VLA-4的相互作用，Cell；60:577-584,1990,Humphries MJ,Akiyama SK,Komoriya A,Olden K,Yamada KM,)。人血浆纤连蛋白中介导细胞型特异性粘着的其它接合位点的识别,J Cell Biol:103:2637-2647,1986,Wayner EA.,Garcia-Pardo A,HumphriesMJ,McDonald JA,Carter WG.，对血浆纤连蛋白中其它细胞连接区域(CS-1)的T淋巴细胞粘着受体的识别和表征，J cell Biol:109:1321-1330,1989,Guan J-L,Hynes RO，淋巴细胞通过整联蛋白α4β1识别纤连蛋白的其它接合片断，Cell；60:53-61,1990。在表达VLA-4的细胞类型中，主要应提及嗜酸性细胞、淋巴细胞和单核细胞。VLA-4作用的验证主要依赖于抗VLA-4抗体的使用，该抗体显示出抑制延迟型过敏反应(Issekutz TB,VLA-4和LFA-1的双重抑制作用最大程度地抑制延迟型过敏引发的皮肤炎症，Am J Pathol；143:1286-1293,1993,Scheynius A,Camp RL,Pure E，用与白细胞功能有关的分子-1和胞间粘着分子-1的单克隆抗体处理的小鼠的接触敏感性降低，JImmunol；150:655-663,1993,Ferguson TA,Kupper TS，抗原特异性免疫中的抗原非依赖性过程，J Immunol；150:1172-1182,1993,Chisholm PL,Williams CA,Lobb RR.整联蛋白α-4亚基的单克隆抗体抑制鼠的接触性过敏反应，Eur J Immunol；23:682-688,1993,Elices MJ,Tamraz S,Tollefson V,Vollger LW.整联蛋白VLA-4在体内介导白细胞向皮肤炎症部位附集，Clin ExpRheumatol；11(Suppl 8)S77-80),1993，实验性过敏脑脊髓炎(Yednock TA,Cannon C,Fritz LC,Sanchez-Madrid F,SteinmanLM,Karin N.，用抗α4β1整联蛋白抗体预防实验性自身免疫性脑脊髓炎，Nature；356:63-66,1992,Canella B,Raine CS,VCAM-1/VLA-4途径涉及多发性硬化(MS)中的慢性损伤的表达)，JNeuropathol Exp Neurol；52:311,1993),HIV诱发的脑炎(Sasseville VG,Newman W,Brodie SJ,Hesterberg P,PauleyD,Ringler DJ，血管细胞粘着分子-1/α4β1整联蛋白反应介导猴免疫缺陷病毒引发的AIDS脑炎中单核细胞对内皮的粘着，Am J Pathol；144:27-40,1994)，哮喘的肺部炎症和呼吸道的过度反应性(Abraham WM,Sielczak MW,Ahmed A,Cortes A,Lauredo IT,Kim J,Pepinsky,B.等人，α4-整联蛋白在羊中介导抗原引发的后期支气管反应和延长的呼吸道过度反应，J Clin Invest；93:776-787,1994,PretolaniM,Ruffie C,Roberto Lapaesilva J,Joseph D,Lobb RR,Vargaftig BB，极迟激活抗原4的抗体在豚鼠呼吸道中防止抗原引发的支气管过度反应和细胞浸润J Exp Med；180:795-805,1994)，自身免疫介导的糖尿病实验模型(Yang X-D,Karin N,Tisch R,Steinman L,McDevitt HO，非肥胖型糖尿病小鼠中通过阻断L-选择蛋白和极迟抗原4粘着受体抑制胰岛炎和预防糖尿病，Proc Natl AcadSci USA；90:10494-10498,1993,Burkly LC,Jakubowski A,Hattori M.极迟抗原-4整联蛋白介导的自身免疫性糖尿病的过继转移防护，Diabetes；43:529-534,1994)，以及实验性结肠炎(Podolsky DK,Lobb R,King N,Benjamin CD,Pepinsky B,SehgalP等人，抗4整联蛋白单克隆抗体减缓棉顶猴的结肠炎，J Clin Invest；92:372-380,1993)。由于嗜酸性细胞代表了哮喘性肺组织中炎症细胞流入量的主要成分，我们开发了一种VLA-4整联蛋白依赖性嗜酸性细胞浸润的急性炎症模型，该模型可用于鉴别VLA-4拮抗剂；这类化合物在哮喘以及其中VLA-4起作用的其它疾病的治疗中具有潜在的价值。材料和方法动物、饲养和病毒试验
全部使用重20-25g、6-8周龄的C57BL/6小鼠(Jackson,BarHarbor,ME)。运到后，使所有小鼠适应至少7-14天，在控温(20-22℃)条件下保持，每日用光进行12小时循环(6.00A.M.-6.00P.M.)。将小鼠圈养在层状格栅中，用Oreganon Teknika(Durham,NC)试剂盒和已有的酶连免疫分析方法，每两周检查-次病毒感染情况(小鼠肝炎病毒、小鼠细小病毒、啮齿类弧体(orphan)细小病毒、Sendai)。对上述任一种病毒，小鼠试验呈阳性的，不用于该研究。对所有小鼠都给予标准的实验室食物(chow)(Upjohn Lab Rodent IrradiatedMouse Chow,#5011-3,PMI Feeds,St.Louis,MO)并使它们自由饮用酸化的饮用水(pH5.0)。通过胸膜内注射葡聚糖引发炎症：
使用用锉钝截至3-4mm长的27G针进行胸膜内注射。将针插入胸腔右侧的中肋间肋骨之间进行注射。
注射10％盐水溶液形式的葡聚糖(MW 5-40×106,St Louis,MO),注射体积为每只小鼠100μl。小心注射以避免在注射部位出血，切开肋间肌有助于针平滑插入。胸膜炎症白细胞反应的定量：
如下收集胸膜的白细胞：引发后4小时，在4℃下，用含45mgEDTA/100ml HBSS的2×1.0 ml不合Ca++/Mg++的HBSS(Gibco,GrandIsland,NY)洗涤取出胸膜炎症的渗出液。在2％乙酸的PBS缓冲液中溶解红细胞后，用血细胞计数器计数白细胞总数；将渗出的白细胞沉淀再悬浮于cytospin制剂的血清中并染色(Diff Quik,BaxterHealthcar,McGraw Park,IL)以分类计数白细胞(中性白细胞、嗜酸性细胞和单核白细胞)。
将没有接受胸膜内注射或接受了盐水注射的小鼠胸腔进行洗涤，并以相同方式进行细胞计数，以分别评估基线或盐水引发的胸膜白细胞的总数。化合物的给予：
将所有的药物溶于PBS并用NaOH将pH调至7.5。从所示的“0”时间开始，以小时间隔(0-3小时)经眼眶后静脉窦静脉给予每种化合物。仔细观察小鼠的副反应；对于本文的一系列化合物均未观察到副反应。
试验下列化合物对葡聚糖引发的白细胞浸润的抑制作用：实施例3、8、9、10、12、16、37、62、66、67、99、100、111、113、115、127、131、141、184、185、192，静脉给予PBS(盐水)作为对照。用嗜酸性细胞浸润的抑制作用(被抗-α-4 Mab(PS/2,50％)抑制)作为试验化合物的VLA-4拮抗剂活性的示值读数也记录了中性白细胞的数据。结果：葡聚糖胸膜白细胞反应：
在正常胸腔中，胸膜白细胞总数为255×104(+/-16 SEM)个；在正常胸膜白细胞群中，所有细胞都是单核细胞(在胸膜内注射盐水后也观察到类似的反应)。胸膜内注射葡聚糖4小时后，胸膜白细胞总数增加到719×104(+/-67 SEM)，其中包括36.8×104(+/-4.1 SEM)嗜酸性细胞、292×104(+/-25 SEM)中性白细胞和391×104(+/-48 SEM)单核白细胞。嗜酸性白细胞浸润的百分抑制率A＞40；B:20-39；C＜19实施例    剂量  嗜酸性细胞3      50×2iv    A8      100×1po   C9      50×2iv    A10     100×1po   B12     50×2iv    A16     50×2iv    A37     50×2iv    A62     50×2iv    B66     50×2iv    A67     50×2iv    A99     50×2iv    A100    50×2iv    B111    50×2iv    C113    50×2iv    C115    50×2iv    B127    50×2iv    B131    50×2iv    C141    50×2iv    A185    50×2iv    B184    50×2iv    B192    50×2iv    B

Claims (40)

  1. Figure A9980992800021
    R1可出现一至四次，每次出现独立地为氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-8烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800022
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800033
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-NH-Y1-、-OCH2-或-CONH-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y和Y1独立地是-CO-、-C(=O)O-、-SO2-或-C(=O)N(R10)-；
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；并且
    (4)该化合物不是
  2. 2、权利要求1的化合物，其中
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800042
    其中R7是氢或Cl。
  3. 3、权利要求2的化合物，其中
    R2是氢或C1-6烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者可以与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800043
    n是0；
    m是2；并且
    p是0。
  4. 4、权利要求3的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者可以与同一个原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    Figure A9980992800053
    R11是氢或CH3；
    并且X是S或O。
  5. 5、权利要求3的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CO2R11，或者下列基团之一：
    Figure A9980992800061
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-CO-；并且
    l是1。
  6. 6、权利要求3的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CN或下列基团之一：
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是CH2；并且
    Y是-CO-或-C(=O)NH-。
  7. 7、权利要求2的化合物，其中
    W是(C1-3烷基)；
    X是CH2；
    Y是-C(=O)O-；
    R1是氢；
    R2是氢、(C1-3烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    R3是氢、C7-10芳烷基、C1-6烷基或(C1-6烷基)-CO2-R11；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1或3；并且
    n是0。
  8. 8、权利要求2的化合物，其中
    W是C1-3烷基；
    X是CH2；
    R1是氢；
    R2是(C1-4烷基)-CO2-R11或CO2-R11；
    R3是氢、C1-3烷基或C2-7链烯基；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1；
    m是1；
    n是1；
    o是0；并且
    p是1。
  9. 9、权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
    Figure A9980992800081
  10. 10、权利要求4的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2R11、(C2-6链烯基)-CO2R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800082
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-C(=O)O-；并且
    l是1。
  11. 11、权利要求1的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    Figure A9980992800092
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    Figure A9980992800093
    R11是氢或C1-6烷基；并且
    X是S或O。
  12. 12、下式的化合物：
    Figure A9980992800101
    其中
    R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800102
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800103
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    Figure A9980992800112
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    Figure A9980992800113
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800114
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-NH-Y1-、-OCH2-或-CONH-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    Figure A9980992800121
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y和Y1独立地是-CO-、-C(=O)O-、-SO2-或-C(=O)N(R10)-
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
    (4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM；并且
    (5)该化合物不是
  13. 13、一种药物组合物，含有：
    治疗有效量的前述任一项权利要求的化合物；和
    可药用的载体或稀释剂。
  14. 14、一种治疗或预防人的α4β1粘着介导病症的方法，该方法包括给患者施用有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12任一项的化合物。
  15. 15、权利要求14的方法，其中所述病症选自类风湿性关节炎、哮喘、变态反应性疾病、同种移植排斥反应、牛皮癣、湿疹、接触性皮炎和其它皮炎疾病、炎性和免疫性炎性病症(包括眼科炎症)、炎性肠病、动脉粥样硬化和溃疡性结肠炎。
  16. 16、权利要求15的方法，其中所述病症是哮喘。
  17. 17、下式的化合物：
    Figure A9980992800131
    其中：
    R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800132
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800141
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    Figure A9980992800142
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    Figure A9980992800143
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800144
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-NHCO-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-；
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；并且
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2。
  18. 18、权利要求17的化合物，其中
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800161
    其中R7是氢或Cl。
  19. 19、权利要求18的化合物，其中
    R2是氢或C1-6烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800162
    n是0；
    m是2；并且
    p是0。
  20. 20、权利要求19的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C16烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    Figure A9980992800171
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    R11是氢或CH3；并且
    X是S或O。
  21. 21、权利要求19的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CO2R11，或者下列基团之一：
    Figure A9980992800173
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-CO-；并且
    l是1。
  22. 22、权利要求19的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CN或下列基团之一：
    Figure A9980992800181
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是CH2；并且
    Y是-CO-或-C(=O)NH-。
  23. 23、权利要求18的化合物，其中
    W是(C1-3烷基)；
    X是CH2；
    Y是C(=O)O-；
    R1是氢；
    R2是氢、(C1-3烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    R3是氢、C7-10芳烷基、C1-6烷基或(C1-6烷基)-CO2-R11；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1或3；并且
    n是0。
  24. 24、权利要求18的化合物，其中
    W是C1-3烷基；
    X是CH2；
    R1是氢；
    R2是(C1-4烷基)-CO2-R11或CO2-R11；
    R3是氢、C1-3烷基或C2-7链烯基；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1；
    m是1；
    n是1；
    o是0；并且
    p是1。
  25. 25、权利要求17的化合物，其中所述化合物是：
    Figure A9980992800201
  26. 26、权利要求20的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2R11、(C2-6链烯基)-CO2R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800202
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-C(=O)O-；并且
    l是1。
  27. 27、权利要求17的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800211
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    Figure A9980992800212
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    R11是氢或C1-6烷基；并且
    X是S或O。
  28. 28、下式的化合物：
    其中
    R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800221
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800222
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800233
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-NHCO-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-；
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；并且
    (4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM。
  29. 29、下式的化合物，
    其中：
    R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    Figure A9980992800252
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    Figure A9980992800253
    R5是下式的基团：
    Figure A9980992800254
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-OCH2-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-；
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
    (4)当R3是苯基、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基或(C1-6烷基)OH时，o是0；并且
    (5)该化合物不是
    Figure A9980992800262
  30. 30、权利要求29的化合物，其中
    R5是下式的基团：
    其中R7是氢或Cl。
  31. 31、权利要求30的化合物，其中
    R2是氢或C1-6烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    n是0；
    m是2；并且
    p是0。
  32. 32、权利要求31的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    此外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800273
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    R11是氢或CH3；并且
    X是S或O。
  33. 33、权利要求31的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CO2R11，或者下列基团之一：
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-CO-；并且
    l是1。
  34. 34、权利要求31的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基、(C1-6烷基)-CN或下列基团之一：
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    X是CH2；并且
    Y是-CO-或-C(=O)NH-。
  35. 35、权利要求30的化合物，其中
    W是(C1-3烷基)；
    X是CH2；
    Y是-C(=O)O-；
    R1是氢；
    R2是氢、(C1-3烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    R3是氢、C7-10芳烷基、C1-6烷基或(C1-6烷基)-CO2-R11；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1或3；并且
    n是0。
  36. 36、权利要求30的化合物，其中
    W是C1-3烷基；
    X是CH2；
    R1是氢；
    R2(C1-4烷基)-CO2-R11或CO2-R11；
    R3是氢、C1-3烷基或C2-7链烯基；
    R4是OH；
    R6是CH；
    R11是氢；
    R7是氢；
    l是1；
    m是1；
    n是1；
    o是0；并且
    p是1。
  37. 37、权利要求29的化合物，其中所述化合物是：
  38. 38、权利要求32的化合物，其中
    R1是氢；
    R2是氢；
    R3是C1-6烷基、(C1-6烷基)-CO2R11、(C2-6链烯基)-CO2R11、(C1-6烷基)-O-C1-3烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800312
    R4是O-R11；
    R6是CH；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R7是氢；
    X是S；
    Y是-C(=O)O-；并且
    l是1。
  39. 39、权利要求29的化合物，其中
    R1是氢或C1-3烷基；
    R2是氢或C1-4烷基；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并可以和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者与同一原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    R3是氢、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基、苯基或下列基团之一：
    Figure A9980992800322
    R4是-O-R11、NH2、NHOH，或者是下式的基团：
    Figure A9980992800323
    R11是氢或C1-6烷基；并且
    X是S或O。
  40. 40、下式的化合物，
    其中
    R1可出现一至四次并且每次出现独立地是氢或C1-6烷基；
    R2是氢、吡啶基、C1-6烷基(C1-6烷基)-CO2-R11或-CO2-R11；
    另外，R1和R2可与同一个碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成5-8个原子的碳环，或者它们可以与同一碳原子相连并和与它们相连的碳原子一起形成下式的5-8个原子的环：
    Figure A9980992800331
    R3是氢、苯基、C1-6烷基、C3-6链烯基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C2-6链烯基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-CO-C1-6烷基、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基、(C1-6烷基)-OH、(C1-6烷基)-CN、金刚烷基或下列基团之一：
    Figure A9980992800332
    另外，R2和R3-(Y)o-可在其末端彼此连接，和与它们相连的碳原子和氮原子一起形成下式的环：
    Figure A9980992800333
    R4是-O-R11、NH2、NHOH、-O-(C7-10芳烷基)或是下式的基团：
    R5是下式的基团：
    R6是N或CH；
    R7是氢或卤素；
    R8是-OCH2-；
    R9可出现一至三次并且是卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或三氟甲基；
    R10是C1-6烷基或(C1-6烷基)-OH或氢；
    R11是氢或C1-6烷基；
    R12是C1-6烷基或下式的基团：
    Figure A9980992800343
    R13是N或CH；
    W是(C1-6烷基)；
    X是S、O或CH2；
    Y是-CO-、-C(=O)O-或-C(=O)N(R10)-；
    Z是O、CH2或N-R11；
    l是1、2或3；
    m是1或2；
    n是0或1；
    o是0或1；
    p是0或1；
    q是0或1；并且
    r是0、1、2或3；
    条件是：
    (1)当Y是-C(=O)O-时，R3不能是氢；
    (2)当R4等于O-(C4烷基)时，C4烷基不是叔丁基；
    (3)在那些吡咯烷结构(l是1；m是2；n是0；o是0；p是1；X是CH2)中，W等于CH2；
    (4)在Jurkat CS-1测定中，该化合物的IC50值小于5μM；和/或在Jurkat EC测定中，该化合物的IC50值小于50μM；
    (5)当R3是苯基、C1-6烷基、C7-17芳烷基、(C1-6烷基)-CO2-R11、(C1-6烷基)-O-C1-6烷基或(C1-6烷基)OH时，o是0；并且
    (6)该化合物不是
    Figure A9980992800351
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