JP2002518491A - α４β１媒介細胞接着のインヒビター - Google Patents

α４β１媒介細胞接着のインヒビター

Info

Publication number
JP2002518491A
JP2002518491A JP2000555884A JP2000555884A JP2002518491A JP 2002518491 A JP2002518491 A JP 2002518491A JP 2000555884 A JP2000555884 A JP 2000555884A JP 2000555884 A JP2000555884 A JP 2000555884A JP 2002518491 A JP2002518491 A JP 2002518491A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compound
formula
carbon atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000555884A
Other languages
English (en)
Inventor
ジェイムズ・アール・ブリン
ロバート・エイ・クルシール
ジェド・エフ・フィッシャー
スティーブン・ピー・タニス
エドワード・ウィリアム・トーマス
トーマス・ジェイ・ロブル
ブラッドリー・アール・ティーガーデン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co filed Critical Pharmacia and Upjohn Co
Publication of JP2002518491A publication Critical patent/JP2002518491A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/06—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物に関し、それはＶＣＡＭまたはＣＳ−１のいずれかに対するα4β1媒介接着の効力のあるインヒビターであって、それらは炎症性疾患の治療または予防に有用である。詳しくは、本発明の分子はヒトのごとき哺乳類におけるα4β1接着媒介状態の治療または予防に使用し得る。この方法は、本明細書中で説明された有効量の化合物または組成物を哺乳類またはヒト患者に投与することを含むことができる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＶＣＡＭまたはＣＳ−１のいずれかに対するα4β1媒介接着の効力
のあるインヒビターであり、炎症性疾患の治療に有用な低分子に関する。
【０００２】 関連技術の記載 細胞外基質（ＥＣＭ）は、構造完全性を付与する結合組織の主成分であり、細
胞の移動および分化を進行させる。これらの機能の一部として、フィブロネクチ
ン、コラーゲン、ラミニン、フォン・ウィルブランド因子、トロンボスポンジン
、フィブリノーゲン、およびテナスシンのごとき細胞外基質分子は、イン・ビト
ロで細胞の接着を支持することが示されている。この接着相互作用は、うっ血、
血栓、傷の治癒、腫瘍転移、免疫および炎症を含む数多くの生体プロセスにとっ
て重要である。
【０００３】 フィブロネクチン（ＦＮ）は、プロトタイプＥＣＭ分子である。該フィブロネ
クチン分子中の主要な細胞接着サイトは、アミノ酸配列アルギニン−グリシン−
アスパラギン酸、すなわち、一文字表記を用いてＲＧＤで合成的に再製されてい
る。細胞接着を阻害するか、または進行させるかいずれかの該ＲＧＤ配列を含有
するペプチドは、（米国特許第４，５８９，８８１；４，６６１，１１１；４，
５１７，６８６；４，６８３，２９１；４，５７８，０７９；４，６１４，５１
７；および４，７９２，５２５号に）記載されている。グリシンをアラニンに、
またはアスパラギン酸をグルタミン酸に交換する程度の小さな、ペプチド中の変
化は、該トリペプチドへの単一のメチルまたはメチレン基の付加からなり、これ
らの活性を除外する［Pierschbacher et al., Proc. Natl. Acad, Sci. USA 81:
5985 (1984)］。近年、第２のＦＮ細胞結合ドメインが、結合セグメント１（Ｃ
Ｓ−１）として知られている、該分子のＡ鎖の別にスプライスされた領域内で同
定された。この別にスプライスされた領域内の最も活性な細胞結合サイトは２５
アミノ酸配列からなり、該カルボキシ末端は配列ＥＩＬＤＶＰＳＴを含有する。
該アミノ酸配列ＥＩＬＤＶＰＳＴは、細胞表面レセプターに対してＦＮ上に認識
モチーフを形成する［Wayner et al., J. Cell Biol. 109:1321 (1989); Guan e
t al., Cell 60:53 (1990)］。
【０００４】 ＦＮ上のこれらのサイトを認識するレセプターは、非共有的会合したアルファ
およびベータサブユニットのヘテロ二量体コンプレックスからなるインテグリン
と呼ばれる遺伝子スーパーファミリーに属する。通常βサブユニットは独特のＩ
サブユニットと結合して、規定された特異性の接着レセプターを形成する。今ま
で、８βサブユニットが同定され、１６個の別個のＩサブユニットと二量化して
２２個の別個のインテグリンを形成し得る。該β１サブファミリーは、ＶＬＡフ
ァミリー（Ｖｅｒｙ Ｌａｔｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ａｎｔｉｇｅｎｓ）とし
ても知られており、ＦＮのごときＥＣＭ分子、コラーゲンおよびラミニンに結合
する。レビューとして、Hynes, Cell 48:549 (1987); Hemler, Annu. Rev. Immu
nol. 8:365 (1990)を参照せよ。２つの空間的に離れた結合ドメインにてのＦＮ
との白血球の相互作用は、２つの別個のインテグリンによって媒介される。該Ｒ
ＧＤサイトは該インテグリンα5β1によって認識され、一方、ＥＩＬＤＶはα4
β1によって認識される［Pytera et al., Cell 40:191 (1985); Wayner et al.,
J. Cell Biol. 109:1321 (1989); Guan et al., Cell 60:53 (1990)］。
【０００５】 血管内皮細胞は血液と組織との間のインターフェースを形成し、白血球ならび
に血漿液の組織への通過を制御する。炎症部位にて発生される種々の信号は内皮
細胞ならびに循環する白血球の両方を活性化でき、それらがお互いにより接着可
能になるようにする。この初期接着に引続き、白血球は該組織内部に移動して宿
主防御機能を果す。いくつかの接着分子が同定され、それらは白血球−内皮相互
作用に関連する。
【０００６】 該β1サブファミリーにおいて、フィブロネクチンへの結合に加えて、α4β1
は、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）と呼ばれる内皮細胞上で、サイトカイン発生
可能タンパク質と相互作用する。該白血球−内皮接着プロセスにさらに関連する
ものは、当該β2インテグリンサブファミリーである。β2インテグリンは、ＣＤ
１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８、およびＣＤ１１ｃ／ＣＤ１８を含む
。さらに、当該β7サブユニットはα4と会合して、ＦＮに、ＶＣＡＭに、および
ムコサルアドレシン細胞接着分子−１（Mucosal Addressin Cell Adhesion Mole
cule-1）（ ＭＡｄＣＡＭ）と結合する独特のα4β7ヘテロ二量体を形成する［R
uegg et al., J. Cell Biol. 117:179 (1992); Andrew et al., J. Immunol. 15
3:3847 (1994); Briskin et al., Nature 363:461 (1993); Shyjan et al., J.
Immunol. 156:2851 (1996)］。α4インテグリンは、造血プロジェニター（hemat
opoietic progenitor）、リンパ球、天然キラー細胞、単球、好酸球、好塩基球
、およびマスト細胞を含む異なる細胞型上で広範囲に発現される［Helmer, M. E
., Annu. Rev. Immunol. 8:365 (1990)］。白血球に結合する内皮細胞上の他の
分子はＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチンを含む［
Carlos and Harlan, Immunol. Rev. 114:1 (1990); Osborn, L., Cell 62:3 (19
90); Springer T., Nature 346:425 (1990); Geng et al., Nature 347:757 (19
90; Stoolman, Cell 56:907 (1989)］。
【０００７】 数多くのイン・ビトロおよびイン・ビボ研究は、α4β7が種々の疾患の病理発
生において、重要な役割を演じていることを示した。α4に向けられたモノクロ
ーナル抗体は種々の疾患モデルにて試験されている。抗−α4抗体は、リンパ球
の滑液内皮細胞への接着をブロックし；この接着は慢性関節リウマチにおいて潜
在的な役割を演じる［van Dinther-Janssen et al, J. Immunol. 147:4207 (199
1)］。α4も別の研究において慢性関節リウマチに関係している［Laffon et al,
J. Clin. Invest. 88:546 (1991); Morales-Ducret et al, J. Immunol. 149:1
424 (1992)］。夥しい数の研究が、アレルギーおよび喘息におけるα4の役割を
評価している。例えば、α4に対するモノクローナル抗体は、サイトカイン活性
化内皮細胞への好塩基球および好酸球の接着をブロックする［Walsh et al, J.
Immunol. 146:3419 (1991); Bochner et al, J. Exp. Med. 173:1553 (1991)］
。α4に対するモノクローナル抗体も、いくつかの肺抗原チャレンジモデルにお
いて有効であった［Abraham et al, J. Clin. Invest. 93:776 (1994); Weg et
al, J. Exp. Med. 177:561 (1993)］。特発性慢性大腸炎に罹っているコットン
−トップタマリンは、抗−α4抗体を投与したとき、それらの大腸炎の明らかな
低減を示した［Podolsky et al, J. Clin. Invest. 92:372 (1993); Bell et al
, J. Immunol. 151:4790 (1993)］。ラットおよびマウスモデルにおいて、自己
免疫脳脊髄炎は抗−α4抗体によってブロックされた［Yednock et al, Nature 3
56:63 (1992); Baron et al, J. Exp. Med. 177:57 (1993)］。非肥満糖尿病マ
ウスにおいて、抗−α4モノクローナル抗体もインスリン炎を阻害し、糖尿病の
発症を遅延させた［Baron et al, J. Clin. Invest. 93:1700 (1994); Yang et
al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494 (1993); Burkly et al, Diabetes 4
3:529 (1994)］。α4も、じゅく腫形成の間のその内皮発現のための宛てローム
性動脈硬化症に関係する［Cybulsky et al, Science 251:788 (1991)］。白血球
の炎症部位への移動も抗−α4抗体によってブロックされ得る。移動のブロック
に加えて、白血球内皮接着の阻害もインテグリンによって媒介される共刺激信号
をブロックし、かくして、炎症性サイトカインの過剰産生を阻害するであろう。
抗−α4抗体を用いない別の実験の組において、該ペプチドＧＲＤＧＳＰまたは
ＥＩＬＤＶが接触過敏性反応に対して試験された。該接触過敏性反応はＧＲＤＧ
ＳＰまたはＥＩＬＤＶによってブロックされることが分り、α4β1およびα5β1 の両方がこの炎症性反応に関連していることが示唆された。
【０００８】 α4β1−媒介状態に関係する他の病気は、炎症性障害、慢性関節リウマチ、ア
レルギー性障害、喘息、特発性慢性大腸炎、インスリン炎、接触過敏症反応、ア
テローム性動脈硬化症、および自己免疫脳脊髄炎を含む。これらの研究は、ＶＣ
ＡＭ−１またはＣＳ−１のいずれかへのα4β1媒介接着の効力のあるインヒビタ
ーである低分子を数多くの炎症性疾患の治療の形態で用いることができることを
例示する。しかしながら、これらの炎症状態は、成人型呼吸困難症候群、ＡＩＤ
Ｓ、心臓血管疾患、血栓症または有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再閉塞、同種
移植片拒絶、再灌流損傷、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎および他の皮膚炎症性疾患
、骨粗鬆症、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍の転移または癌増殖を含
む腫瘍性の疾患、傷の治癒促進、網膜剥離のごときある種の眼病の治療、Ｉ型糖
尿病、多発性硬化症、全身性ループス・エリテマトーデス（ＳＬＥ）、眼炎症性
状態および炎症性腸疾患を含む炎症性および免疫炎症性状態、潰瘍性大腸炎、限
局性腸炎および他の自己免疫疾患を含むまで広がるであろう。従って、これらの
状態を阻害できる化合物が所望される。
【０００９】 発明の概要 本発明は、特に以下のものを提供する： 式：
【００１０】
【化８３】
【００１１】 で表される化合物。 上式（Ｉ）において、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立
して水素またはＣ1 〜 6アルキルである。また、上式（Ｉ）において、Ｒ2は、水
素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−
ＣＯ2−Ｒ11である。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することが
できるか、あるいは、それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、式：
【００１２】
【化８４】
【００１３】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。 上式（Ｉ）において、Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アル
ケニル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2
〜 6アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、
（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1
〜 6アルキル）−ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の：
【００１４】
【化８５】
【００１５】 のうちの一つである。 さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて、互いに組合わさっ
て、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になって、以下の式：
【００１６】
【化８６】
【００１７】 で表される環を形成することができる。 上式（Ｉ）において、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 1 0 アリールアルキル）または、式：
【００１８】
【化８７】
【００１９】 である。 上式（Ｉ）において、Ｒ5は、以下の式：
【００２０】
【化８８】
【００２１】 である。 上において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7は、水素またはハロゲンであり
、Ｒ8は、−ＮＨ−Ｙ1−、−ＯＣＨ2−または−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ9は１ない
し３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまた
はトリフルオロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキ
ル）−ＯＨ、または水素であり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ 12 は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式：
【００２２】
【化８９】
【００２３】 であり、Ｒ13は、ＮまたはＣＨである。 上式（Ｉ）において、Ｗは（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、Ｘは、Ｓ、Ｏ、または
ＣＨ2であり、ＹおよびＹ1は、独立して、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ 2 −、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であって、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−
Ｒ11である。 上において、ｌは、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは
、０または１であり、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは
、０または１であって、ｒは、０、１、２または３である。
【００２４】 ただし、上式（Ｉ）において、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく；および （４）該化合物は：
【００２５】
【化９０】
【００２６】 ではない。
【００２７】 本発明の別の具体例において、Ｒ5は以下の式：
【００２８】
【化９１】
【００２９】 ［式中、Ｒ7は、水素またはＣｌ］ である。
【００３０】 本発明の別の具体例において、Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 6アルキルである。さ
らに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、
あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にな
って、式：
【００３１】
【化９２】
【００３２】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。また、この具体例において
、ｎは０であり、ｍは２であって、ｐは０である。
【００３３】 本発明のさらに別の具体例において、Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキルであ
って、Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキルである。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一
の炭素原子に結合することができ、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、同一の炭素原子
に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【００３４】
【化９３】
【００３５】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。また、この具体例において
、Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル
）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、ア
ダマンチル、フェニル、または、以下の：
【００３６】
【化９４】
【００３７】 のうちの一つである。さらに、この具体例において、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2 、ＮＨＯＨであるか、あるいはＲ4は式：
【００３８】
【化９５】
【００３９】 であり、Ｒ11は、水素またはＣＨ3であって、Ｘは、ＳまたはＯである。
【００４０】 別の具体例において、Ｒ1およびＲ2は水素であって、Ｒ3は、（Ｃ2 〜 6アルケ
ニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6ア
ルキル）−ＣＯ2Ｒ11、または、以下の：
【００４１】
【化９６】
【００４２】 のうちの一つである。また、この具体例において、Ｒ4はＯ−Ｒ11であり、Ｒ6は
ＣＨであり、Ｒ11は水素であって、Ｒ7は水素である。さらに、ＸはＳであり、
Ｙは−ＣＯ−であって、ｌは１である。
【００４３】 本発明の別の具体例において、Ｒ1およびＲ2は水素であって、Ｒ3は、Ｃ1 〜 6
アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2−
Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−
Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、または、以下の：
【００４４】
【化９７】
【００４５】 のうちの一つである。さらに、Ｒ4はＯＨであり、Ｒ6はＣＨであり、Ｒ11は水素
であり、Ｒ7は水素であり、ＸはＣＨ2であって、Ｙは、−ＣＯ−または−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ−である。
【００４６】 本発明の別の具体例において、 Ｗは（Ｃ1 〜 3アルキル）であり、 ＸはＣＨ2であり、 Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、 Ｒ1は、水素であり、Ｒ2は、水素、（Ｃ1 〜 3アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11
、または−ＣＯ2−Ｒ11であり、 Ｒ3は、水素、Ｃ7 〜 10アリールアルキル、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ 1 〜 6 アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11であり、Ｒ4はＯＨであり、Ｒ6はＣＨであり、Ｒ1 1 は水素であり、Ｒ7は水素であり、ｌは、１または３であって、ｎは０である。
【００４７】 本発明の別の具体例において、ＷはＣ1 〜 3アルキルであり、ＸはＣＨ2であり
、Ｒ1は水素であり、Ｒ2は、（Ｃ1 〜 4アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2 −Ｒ11であり、Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 3アルキル、またはＣ2 〜 7アルケニルであり
、Ｒ4はＯＨであり、Ｒ6はＣＨであり、Ｒ11は水素であり、Ｒ7は水素であり、
ｌは１であり、ｍは１であり、ｎは１であり、ｏは０であって、ｐは１である。
【００４８】 別の具体例において、本発明の化合物は、以下の式：
【００４９】
【化９８】
【００５０】 で表される。
【００５１】 本発明の別の具体例において、Ｒ1およびＲ2は水素であって、Ｒ3は、Ｃ1 〜 6
アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2Ｒ11 、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキルまたは、以下の：
【００５２】
【化９９】
【００５３】 のうちの一つである。さらに、この具体例において、Ｒ4はＯ−Ｒ11であり、Ｒ6 はＣＨであり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ7は水素であり、
ＸはＳであり、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であって、ｌは１である。
【００５４】 本発明の別の具体例において、Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキルであって、
Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキルである。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素
原子に結合することができ、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あ
るいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
て、式：
【００５５】
【化１００】
【００５６】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。この具体例において、Ｒ3
は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、アダマ
ンチル、フェニル、または、以下の：
【００５７】
【化１０１】
【００５８】 のうちの一つである。さらに、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨであるか、
あるいはＲ4は式：
【００５９】
【化１０２】
【００６０】 である。また、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであって、Ｘは、ＳまたはＯ
である。
【００６１】 さらに別の具体例において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−ａ）：
【００６２】
【化１０３】
【００６３】 で表される。 上式（Ｉ−ａ）において、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は
独立して水素またはＣ1 〜 6アルキルであって、Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6
アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11である。さ
らに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、そ
れらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になって
、式：
【００６４】
【化１０４】
【００６５】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。さらに、この具体例におい
て、Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17アリ
ールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−Ｃ
Ｏ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）
−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ
、アダマンチルまたは、以下の：
【００６６】
【化１０５】
【００６７】 のうちの一つである。さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、以下の式：
【００６８】
【化１０６】
【００６９】 で表される環を形成することができる。さらに、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、Ｎ
ＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアルキル）または、式：
【００７０】
【化１０７】 である。また、この具体例において、Ｒ5は、以下の式：
【００７１】
【化１０８】
【００７２】 でありである。さらに、この具体例において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7 は、水素またはハロゲンであり、Ｒ8は、−ＮＨ−Ｙ1−、−ＯＣＨ2−または−
ＣＯＮＨ−であり、Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6
アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6 アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水素であり、Ｒ11は、水素
またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式：
【００７３】
【化１０９】
【００７４】 であり、 Ｒ13は、ＮまたはＣＨであり、 Ｗは（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、 Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり、 ＹおよびＹ1は、独立して、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2−、
または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11で
あり、ｌは、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは、０また
は１であり、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは、０また
は１であって、ｒは、０、１、２または３である。ただし、本発明のこの特定の
具体例において、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有し；および （５）該化合物は：
【００７５】
【化１１０】
【００７６】 で表されるものではない。
【００７７】 式（Ｉ）の化合物のさらに別の具体例において、Ｒ1は、１ないし４回出現す
ることができ、各出現は独立して水素またはＣ1 〜 6アルキルである。また、Ｒ2
は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、ま
たは−ＣＯ2−Ｒ11である。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、
それらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成する
ことができるか、あるいは、それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合し
ている炭素原子と一緒になって、式：
【００７８】
【化１１１】
【００７９】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。この具体例において、 Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17アリール
アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2−
Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−
Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、アダ
マンチルまたは、以下の：
【００８０】
【化１１２】
【００８１】 のうちの一つである。さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、以下の式：
【００８２】
【化１１３】
【００８３】 で表される環を形成することができる。この具体例において、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ1 1 、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアルキル）であるか、あるいは
、Ｒ4は式：
【００８４】
【化１１４】
【００８５】 である。また、この具体例において、Ｒ5は、以下の式：
【００８６】
【化１１５】
【００８７】 である。さらに、この具体例において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7は、水
素またはハロゲンであり、Ｒ8は、−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ9は１ないし３回出現
することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフル
オロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ
、または水素であり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ12は、Ｃ1
〜 6アルキルまたは、以下の式：
【００８８】
【化１１６】
【００８９】 であり；Ｒ13は、ＮまたはＣＨであり、Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、Ｘは
、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり、Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11であり、ｌ
は、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であ
り、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１であ
って、ｒは、０、１、２または３である。ただし、この具体例において、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく；および （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しい。
【００９０】 式（Ｉ−ａ）の化合物のさらに別の具体例において、Ｒ1は１ないし４回出現
することができ、各出現は独立して水素またはＣ1 〜 6アルキルであって、Ｒ2は
、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、また
は−ＣＯ2−Ｒ11である。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、そ
れらが結合している炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成するこ
とができるか、あるいは、それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合して
いる炭素原子と一緒になって、式：
【００９１】
【化１１７】
【００９２】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。さらに、この具体例におい
て、Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17アリ
ールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−Ｃ
Ｏ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）
−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ
、アダマンチルまたは、以下の：
【００９３】
【化１１８】
【００９４】 のうちの一つである。さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、以下の式：
【００９５】
【化１１９】
【００９６】 で表される環を形成することができる。さらに、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、Ｎ
ＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアルキル）または、式：
【００９７】
【化１２０】
【００９８】 である。また、この具体例において、Ｒ5は、以下の式：
【００９９】
【化１２１】
【０１００】 である。さらに、この具体例において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7は、水
素またはハロゲンであり、Ｒ8は、−ＮＨＣＯ−であり、Ｒ9は１ないし３回出現
することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフル
オロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ
、または水素であり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ12は、Ｃ1
〜 6アルキルまたは、以下の式：
【０１０１】
【化１２２】
【０１０２】 であり、Ｒ13は、ＮまたはＣＨであり、Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、Ｘは
、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり、Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、またはＣ
（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11であり、ｌは
、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であり
、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１であっ
て、ｒは、０、１、２または３である。ただし、本発明のこの特定の具体例にお
いて、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； および （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有する。
【０１０３】 式（Ｉ）の化合物のさらに別の具体例において、Ｒ1は１ないし４回出現する
ことができ、各出現は独立して水素またはＣ1 〜 6アルキルであって、Ｒ2は、水
素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−
ＣＯ2−Ｒ11である。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それら
が結合している炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することが
できるか、あるいは、それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、式：
【０１０４】
【化１２３】
【０１０５】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。また、この具体例において
、Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17アリー
ルアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2 −Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ
−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、ア
ダマンチルまたは、以下の：
【０１０６】
【化１２４】
【０１０７】 のうちの一つである。さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、以下の式：
【０１０８】
【化１２５】
【０１０９】 で表される環を形成することができる。この具体例において、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ1 1 、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアルキル）であるか、あるいは
、Ｒ4は式：
【０１１０】
【化１２６】
【０１１１】 である。この具体例において、Ｒ5は、以下の式：
【０１１２】
【化１２７】
【０１１３】 である。また、この特定の具体例において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7は
、水素またはハロゲンであり、Ｒ8は、−ＯＣＨ2−であり、Ｒ9は１ないし３回
出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはリフ
ルオロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ
Ｈ、または水素であり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ12は、Ｃ 1 〜 6 アルキルまたは、以下の式：
【０１１４】
【化１２８】
【０１１５】 であり；Ｒ13は、ＮまたはＣＨであり、Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、Ｘは
、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり、Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11であり、ｌ
は、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは、０または１であ
り、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１であ
って、ｒは、０、１、２または３である。ただし、この特定の具体例において、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）Ｒ3が、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、
（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル
、または（Ｃ1 〜 6アルキル）ＯＨのとき、ｏは０；および （５）該化合物は：
【０１１６】
【化１２９】
【０１１７】 で表されるものではない。
【０１１８】 式（Ｉ−ａ）のさらに別の具体例において、Ｒ1は１ないし４回出現すること
ができ、各出現は独立して水素またはＣ1 〜 6アルキルであって、Ｒ2は、水素、
ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2 −Ｒ11である。さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができる
か、あるいは、それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、式：
【０１１９】
【化１３０】
【０１２０】 で表される５〜８原子の環を形成することができる。さらに、この具体例におい
て、Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17アリ
ールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−Ｃ
Ｏ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）
−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ
、アダマンチルまたは、以下の：
【０１２１】
【化１３１】
【０１２２】 のうちの一つである。さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
なって、以下の式：
【０１２３】
【化１３２】
【０１２４】 で表される環を形成することができる。さらに、Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、Ｎ
ＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアルキル）または、式：
【０１２５】
【化１３３】
【０１２６】 である。また、この具体例において、Ｒ5は、以下の式：
【０１２７】
【化１３４】
【０１２８】 である。さらに、この具体例において、Ｒ6は、ＮまたはＣＨであり、Ｒ7は、水
素またはハロゲンであり、Ｒ8は、−ＯＣＨ2−であり、Ｒ9は１ないし３回出現
することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフル
オロメチルであり、Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ
、または水素であり、Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキルであり、Ｒ12は、Ｃ1
〜 6アルキルまたは、以下の式：
【０１２９】
【化１３５】
【０１３０】 であり、Ｒ13は、ＮまたはＣＨであり、Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）であり、Ｘは
、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2であり、Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2−
、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−であり、Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11
であり、ｌは、１、２、または３であり、ｍは、１または２であり、ｎは、０ま
たは１であり、ｏは、０または１であり、ｐは、０または１であり、ｑは、０ま
たは１であって、ｒは、０、１、２または３である。ただし、本発明のこの特定
の具体例において、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有し； （５）Ｒ3が、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、
（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル
、または（Ｃ1 〜 6アルキル）ＯＨのとき、ｏは０；および （６）該化合物は：
【０１３１】
【化１３６】
【０１３２】 で表されるものではない。
【０１３３】 上式（Ｉ）において、Ｒ5に結びつく結合の絶対立体化学を示すが、絶対立体
化学は以下の全ての例に対して示されてはいない。断りがない限り、全ての他の
式もこのタイプの絶対立体化学に準じると理解される。さらに、本発明が示され
たもの以外の立体化学配置を具体的に表現することは、当業者によって理解され
るべきである。詳しくは、本発明は、種々の立体異性体を含む全ての配置を具体
的に表現する。式（Ｉ）における絶対立体化学に一致しない化合物は、以下に説
明される種々のアッセイにおける活性閾値に一致し、そのことはそれらの効力が
有用な分子であることを保証する。本発明はラセミ混合物のごとき混合物を含み
、それは特許請求された立体化学を有する分子を含有する。
【０１３４】 本発明の所望する化合物は、遊離形態または医薬上許容されるその塩の形態の
いずれかで臨床的に用いることができる。医薬上許容される塩は、無機酸または
有機酸との酸付加塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、メタン
スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩）、無機塩基、有機塩基また
はアミノ酸との塩（例えば、トリエチルアミン塩、リジンとの塩、アルカリ金属
塩、アルカリ土類金属塩等）を含む。
【０１３５】 該化合物を上記で定義した治療上有効量の化合物および医薬上許容される担体
および希釈剤を含む医薬組成物に調剤することもできる。 該化合物をヒトのごとき哺乳類におけるα4β1接着媒介状態を治療または予防
するためにも使用し得る。この方法は、上で説明した有効量の化合物または組成
物を哺乳類またはヒト患者に投与することを含むことができる。 この方法は、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー状態、成人型呼吸困難症候
群、ＡＩＤＳ、心臓血管疾患、血栓症または有害な血小板凝集、血栓崩壊後の再
閉塞、同種移植片拒絶、再灌流損傷、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎および他の皮膚
炎症性疾患、骨粗鬆症、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、腫瘍の転移または
癌増殖を含む腫瘍性の疾患、傷の治癒促進、網膜剥離のごときある種の眼病の治
療、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、全身性ループス・エリテマトーデス（ＳＬＥ）
、眼炎症性状態および炎症性腸疾患を含む炎症性および免疫炎症性状態、潰瘍性
大腸炎、アテローム性動脈硬化症、限局性腸炎および他の自己免疫疾患のごとき
炎症を治療するのに使用し得る。
【０１３６】 上記したごとく、本発明による化合物を含有する化合物および組成物は、ヒト
のごとき哺乳類におけるα4β1接着媒介状態を治療または予防するのに特に有用
である。本発明者らは、本発明による化合物を含有する化合物および組成物が喘
息の治療に最も有用であることを明らかにした。 本発明の所望する化合物または医薬上許容されるその塩は、経口または非経口
のいずれかで投与することができ、それは、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤
、散剤、注入、および在来法による吸入等の適当な医薬製剤として使用すること
ができる。 本発明の所望する化合物または医薬上許容されるその塩の用量は、投与方法、
患者の年齢、体重および容体に依存して変化するが、一般に、約０．１ないし１
００ｍｇ／ｋｇ／日の日用量が好ましく、しかしながら、１ないし１００ｍｇ／
ｋｇ／日も適当であろう。
【０１３７】 喘息用の好ましい投与経路 本発明の化合物をエアロゾルの形態で投与することが好まれる。しかしながら
、他の投与経路は静脈内、経口、筋肉内、および皮下を含む。 エアロゾル投与の場合、本発明の化合物を含有する組成物を調製して、吸入投
与用のエアロゾル形態で投与するのに優れた手段を供し得る。従って、本発明は
、本発明の化合物を含有する自走（self-propelling）組成物を提供する。 用いられたプロペラント（propellants）は、非毒性であり、投与が行われる
条件に適当な蒸気圧を有するべきである。このようなプロペラントは、フッ素化
またはフッ化塩素化された低級飽和脂肪族炭化水素であり得る。このタイプの好
まれるプロペラントは、２個を超えない炭素原子および少なくとも１個のフッ素
原子を含有するハロゲン化アルカンである。これらの実例は、トリクロロモノフ
ルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、モノクロロトリフルオロメタン、ジ
クロロモノフルオロメタンおよび１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフ
ルオロエタンである。これらの化合物は、商品名「フレオン」として E. I. duP
ont de Nemours and Companyから入手可能である。これらのプロペラントは、単
独でまたは混合して用いることができる。
【０１３８】 該プロペラントに加えて、有機溶媒も用いることができる。該有機溶媒は、生
成されたエアロゾル中に存在する量にて吸入に所望しない影響を与えることなく
、非毒性でなけらばならない。さらに、該溶媒は、実質的に無水であり、用いた
プロペラントまたはプロペラントの混合物と完全に混和性であって、適当な沸点
を有するべきである。そのような溶媒の例には、エタノールのごとき非毒性脂肪
族アルコール類；エチルエーテルおよびビニルエーテルのごときエーテル類；ア
セトンのごときケトン類；および適当にハロゲン化された低級アルカン類が含ま
れる。
【０１３９】 有機溶媒に加えて、該組成物は、所望により、非毒性吸湿性グリコールを含有
することもできる。該グリコールは、用いた有機溶媒およびプロペラントと実質
的に混和性でなければならない。満足するグリコールは、プロピレングリコール
、トリエチレングリコール、グリセロール、ブチレングリコールおよびヘキシレ
ングリコールを含む。
【０１４０】 エアロゾル組成物の投与および調剤の上記の方法は、制限されるものと考えら
れるべきではない。本発明の化合物は、所望の効果を得るために当業者が適当と
考えるいずれの方法で調剤し得る。
【０１４１】 医薬組成物 上記したごとく、式（Ｉ）の化合物を医薬組成物に調剤し得る。式（Ｉ）の化
合物がある疾患の治療につきいつ必要であるかを決定することにおいて、問題と
される特定の疾患、その重篤度ならびに治療すべき対象の年齢、性別、体重およ
び状態を考慮すべきであり、この精査は担当医の技量によって決定されるべきで
ある。 医療の使用について、治療効果を達成するのに要求される式（Ｉ）の化合物量
は、もちろん、特定の化合物、投与経路の両方、治療下にある患者、および治療
すべき特定の障害または疾患により変化する。式（Ｉ）の化合物または医薬上許
容されるその塩の適当な日用量は、本明細書に上記したいずれかの状態に罹患し
ているまたは罹患しそうな哺乳類対象に対して、該哺乳類対象の体重キログラム
体重当たり式Ｉの化合物の０．１ｍｇないし１００ｍｇである。体系的投与の場
合、該用量はキログラム体重当たり化合物の０．５ないし５００ｍｇの範囲にあ
ってよく、最も好ましい用量は、一日に２ないし３回投与される０．５ないし５
０ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重である。例えば、皮膚または目への局所投与の場合、適
当な用量はキログラム当たり化合物の０．１μｇないし１００μｇの範囲であり
、典型には、０．１μｇ／ｋｇであってよい。
【０１４２】 経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容されるその塩の適当な用
量は、直前の段落に特定されたものであってよいが、最も好ましくは、キログラ
ム当たり、１ｍｇないし５ｍｇの化合物であり、最も好まれる用量は１ｍｇない
し５ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重であり、例えば、１ないし２ｍｇ／ｋｇである。最も
好ましくは、本発明に包含される経口投与可能な組成物の単位用量は約１．０ｇ
未満の式（Ｉ）化合物を含有する。
【０１４３】 ヒトおよび動物の両方の使用のための本発明の製剤は吸入によって与えるｋと
ができると理解される。治療効果を達成するため、該用量はｋｇ体重当たり０．
５ないし５００ｍｇの化合物の範囲であってよい。最も好まれる用量は、一日２
ないし３回投与される０．５ないし５０ｍｇ／ｋｇ哺乳類体重である。
【０１４４】 通常の技量の医者または獣医は、治療が投与される状態の進行を予防し、停止
させるための式（Ｉ）の化合物の有効量を容易に決定し、処方するであろうこと
が理解される。そのようなやり方において、該医者または獣医は、当初は比較的
低容量を採用し、その後、最大反応が得られるまで該用量を増加させ得るであろ
う。
【０１４５】 本発明の化合物および組成物は、本明細書に列記した状態に罹患した患者に、
該状態の所望しない症状を完全にまたは部分的に軽減するの有効な量にて投与し
得る。該症状は、α4β1インテグリンによって媒介される不適切な細胞接着によ
って引き起こされるのであろう。典型には、そのような不適切な細胞接着は内皮
細胞の表面上の増加したＶＣＡＭ−１および／またはＣＳ−１発現の結果として
生じると予想される。増加したＶＣＡＭ−１および／またはＣＳ−１発現は、正
常炎症反応または異常炎症性状態が原因であり得る。いずれかの場合、本発明の
化合物の有効用量は、内皮細胞による増大したＶＣＡＭ−１発現が原因の増大し
た細胞接着を減少させることができる。該疾患状態で観察される接着を５０％減
少させることは、接着において有効な減少であるとみなし得る。より好ましくは
、９０％の接着減少を達成する。最も好ましくは、ＶＣＡＭ−１／α4β1および
／またはＣＳ−１相互作用によって媒介される接着を有効用量によって廃絶する
。臨床的に、いくつかの場合、組織または怪我の部位への白血球浸潤に対する該
化合物の効果が観察され得る。治療効果を達成するために、それで、本発明の化
合物または組成物を投与して、不適切な細胞接着を減少または除去するのに、あ
るいは所望しない症状を軽減するのに有効な用量を与える。
【０１４６】 有効成分を単独で投与することは可能であるが、式（Ｉ）の化合物および医薬
上許容されるその担体を含む医薬製剤としてそれを与えることが好まれる。その
ような製剤は本発明のさらなる特徴を構成する。
【０１４７】 本発明のヒトおよび動物両方の医療に使用する製剤は、医薬上許容されるその
担体および、所望により、直面している疾患または状態を治療するのに有効であ
ると一般に知られている他の治療成分と共に、式（Ｉ）の有効成分を含む。該担
体は、該製剤の他の成分と適合すると言う意味において「許容」されなければな
らず、その受容者に対して有害であってはならない。
【０１４８】 該製剤は、経口、肺内、眼内、経腸、（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）
非経口、関節内、局所、（例えば、エアロゾルでの）鼻吸入または頬側投与に適
当な形態のものを含む。そのような製剤は当該分野で知られている長期作用製剤
を含むものと理解される。
【０１４９】 該製剤は、利便のため、単位用量形態で与えることができ、製薬分野で良く知
られている方法のいずれかによって調製することができる。すべての方法は、該
有効成分を１以上のアクセサリー成分を構成する担体と会合させるステップを含
む。一般に、該製剤は、該有効成分を液体担体または微分割された固体担体また
は両方と均一におよび密接に会合させ、次いで、要すれば、該製品を所望する形
態に形作ることによって調製する。
【０１５０】 経口投与に適当な本発明の製剤は、各々が所定量の有効成分を散剤または顆粒
の形態で含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤またはドロップ剤のごとき個別の
単位用量の形態；水性リキッド中の溶液剤または懸濁剤の形態であることができ
る。他の使用のための製剤は、水中油型乳剤または油中水型乳剤の形態；エアロ
ゾルの形態：またはクリームまたは軟膏または有効成分をその必要に応じて患者
に投与するのに使用する経皮パッチに含浸させた形態の非水性リキッドを含む。
本発明の組成物の有効成分は、その必要に応じて、ボーラス剤、舐剤またはペー
ストの形態で患者に投与することもできる。
【０１５１】 開業医は、医薬製剤についての包括書として、フィラデルフィア薬科大学によ
る［Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19th Edition, c. 1
995]を参照する。
【０１５２】 略号 Ａｃ2Ｏ： 無水酢酸 ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル ＢＣＥＣＦ−ＡＭ： ２',７'−ビス(２−カルボキシエチル)−５− （および６−）カルボキシフルオレッセイン= アセトキシメチル=エステル ＢＯＰ−Ｃｌ： 塩化ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)− ホスフィン酸 ＢＯＰ試薬： ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１− イロキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ＤＭＥＭ： ダルベッコス・ミネラル・イーグルス・メディア ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド ＤＩＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン ＥＤＣ： １−(３−ジメチルアミノプロピル)−３− エチルカルボジイミド塩酸 Ｅｔ： エチル ＥｔＯＨ： エタノール ＨＡＴＵ： Ｎ−[(ジメチルアミノ)−１Ｈ−１,２,３− トリアゾロ[４,５−ｂ]−ピリジン−１− イルメチレン]−Ｎ−メチルメタナミニウム= ヘキサフルオロホスフェート=Ｎ−オキサイド ＨＢＳＳ： ハンクス平衡塩類溶液 ＨＢＴＵ： ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール− １−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢＴ（ＨＯＢｔ）： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＳＡ： ヒト血清アルブミン ＬＤＡ： ジイソプロピルアミドリチウム Ｍｅ： メチル ｍｅｑ： ミリ当量 ＭｅＯＨ： メタノール ｎ−Ｂｕ： ｎ−ブチル ＮＭＰ： １−メチル−２−ピロリジノン ＰＢＳ： リン酸バッファードサリン Ｐｄ−Ｃ： 炭素上パラジウム Ｐｈ： フェニル ＳＰＤＰ： ３−(２−ピリジルジチオ)プロピオン酸 Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル ｔ−Ｂｕ： ｔ−ブチル ＴＨＦ： テトラヒドロフラン ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸 ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド ＨＯＡｔ： １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン ＦＭＯＣ： ９−フルオレニルメトキシカルボニル Ｂｎ： ベンジル ＰｙＢＯＰ： ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール− １−イロキシ)トリピロリジノホスホニウム ＢＯＣ： ｔｅｒ−ブトキシカルボニル 本発明による各化合物は下記のごとく調製する。本発明の化合物は同様にして
調製する。
【０１５３】
【化１３７】
【０１５４】 ＲA-1およびＲA-2は、独立して、Ｒ1として定義される。 スキームＡは式Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９およびＡ−１０の実
施例の調製のための一般方法を記載する。市販のまたは容易に調製された構造Ａ
−１で表される含硫アミノ酸（β,β−二置換システインアミノ酸の合成につい
て、[Stanfield, G.F.; Hruby, V.J. Synth. Commun. 1988, 18, 531]およびそ
の引用文献を参照）をホルムアルデヒドと縮合させて、一般式Ａ−２で表される
チアゾリジン−４−カルボン酸を得る（アルデヒドとシステインまたは類似する
含硫アミノ酸との縮合について、例えば、[(a) Ratner, S.; Clark, H.T. J. Am
. Chem. Soc. 1937, 59, 200. (b) Lewis, N.J.; Inloes, R.L.; Hes, J.; Mat
thews, R.H.; Milo, G. J. Med. Chem. 1978, 21, 1070. (c) Oya, M.; Baba.
T.; Kato, E.; Kawashima, Y.; Watanbe, T. Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 44
0]を参照）。標準保護はカルバメートＡ−３を与え、それは標準ペプチド合成条
件下で容易にアミノ酸誘導体Ａ−４と縮合して擬ジペプチドＡ−５を供する（ペ
プチド合成の手順のレビューのため、[Bodansky, M.; Bodansky, A. The Pratic
e of Pepetide Synthesis; Springer-Verlag: Berlin, 1984]を参照）。Ａ−５
からのカルバメートの脱保護は有用な中間体Ａ−６を与える。当該アミン基は、
（１）ＹがＳＯ2−である一般構造Ａ−７で表されるスルホンアミドを与える市
販のまたは容易に調製された塩化スルホニル（塩化スルホニルの合成について、
例えば、[(a) Roblin, R.O.; Clapp, J.W. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4890.
(b) Gilbert, E.E. in Sulfonation and Related Reactions Olah, G.A. Ed.
John Wiley and Sons, New York; 1965. (c) Park, Y.J.; Shin, H.H.; Kin, Y
.H. Chem. Lett. 1992, 1483. (d) Kim, D.; Ko, Y.K.; Kim, S.H. Synthesis,
1992, 1203]を参照）（調製例５）；（２）ＹがＣＯ2−である一般構造Ａ−７
で表されるカルバメートを与えるカーボネートまたはクロロホルメート（調製例
２、７、８）；（３）ＹがＣＯＮＨＲ3である一般構造Ａ−７で表される尿素を
与えるイソシアネート（調製例９）；（４）ＹがＣＯＮ(Ｃ1 〜 6アルキル)Ｒ3−
である一般構造Ａ−７で表される尿素を与えるホスゲンまたは適当な相当物およ
びアミン（調製例１０、例えば、[Nowick, J.S.; Homes, D.L.; Noronha, G.; S
mith, E.M.; Tram, M.N.; Huang, S. J. Org. Chem. 1996, 61, 3929]を参照）
；（５）ＹがＣＯ−である構造Ａ−７で表されるアミドを与える酸クロリドまた
はカルボン酸無水物（調製例１１）のごとき種々の求電子試薬と反応することが
できる。一般構造Ａ−７で表されるモノエステル（調製例６）または一般構造Ａ
−７で表されるジエステル（調製例１２）の穏やかな塩基加水分解は、一般構造
Ａ−８で表される酸を与える。一般構造Ａ−５で表されるエステルの穏やかな塩
基加水分解は、酸Ａ−９を与え（調製例６または１３）、それをさらに脱保護し
て当該アミノ酸Ａ−１０を与える（調製例１４）。
【０１５５】 調製例１ （スキームＡ、Ａ−２：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、立体化学は（Ｓ
））
【０１５６】
【化１３８】
【０１５７】 Ｄ−システイン塩酸一水和物（Ａ−１、ここに、ＲA-1およびＲA-2は同一でＨ
に等しく、立体化学は（Ｓ））（３５．０４ｇ、０．１９ｍｏｌ）をホルムアル
デヒド（水中の４０ｗｔ％溶液、３８ｍＬ）に溶解し、反応混合物を周囲温度に
て１８時間攪拌した。該混合物を冷却し（０〜５℃）、無水エタノール（９３ｍ
Ｌ）およびピリジン（５７ｍＬ）を添加した。１時間後、沈殿を濾過によって収
集し、冷無水エタノールに続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標題
の化合物（２４．６ｇ）を白色結晶固体として得た：融点 １８１−１８４℃（l
it.１９４−１９６℃；Lewis, N. J.; Inoles, R. L. ; Hes, J. J. Med. Chem.
１９７８,２１,１０７０）；1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ４.２２（１Ｈ
）、４.０４（１Ｈ）、３.８６（１Ｈ）、３.０９（１Ｈ）、２.２４（１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ4Ｈ7ＮＯ2Ｓとして ｍ／ｚ １３４.０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】 調製例２ （スキームＡ、Ａ−３：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチ
ルであって、立体化学は（Ｓ））
【０１５９】
【化１３９】
【０１６０】 ＴＨＦ（１Ｌ）中のＡ−２（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2は同一で
Ｈに等しく、立体化学は（Ｓ））（２４．６ｇ、０．１８５ｍｏｌ）およびジ炭
酸ジ−ｔ−ブチル（４４．４ｇ、０．２ｍｏｌ）の溶液を還流にて１８時間加熱
した。揮発物を真空除去し、残渣を酢酸エチルおよび０．１Ｎ ＮａＯＨ間で分
配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、１．０Ｎ ＮＣｌ（ｐＨ３〜４）で酸性化
し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥
し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。ヘキサン／塩化メチレンから
当該白色固体を結晶化させて、標題の化合物（３１．８ｇ）を得た：融点 １３
２−１３４℃；［α］25 D = １１７ー（ｃ ０.６６、エタノール）；ＩＲ（ｍｕ
ｌｌ） ３００２、１７４７、１６３５、１４２１、１４０４、１３９３、１３
１０、１２１５、１１９８、１１６６、１１４４、１１２２ 、８９４、８６２
、７７４ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ４.５７（２Ｈ）、４.２８（
１Ｈ）、３.０９（１Ｈ）、１.３５（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ
１７１.８、１５２.５、７９.８、６０.９、４８.４、４７.７、３３.８、３２
.６、２７.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ9Ｈ15ＮＯ4Ｓとして ｍ／ｚ ２３４.２（Ｍ
＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ9Ｈ15ＮＯ4Ｓとして ｍ／ｚ ２３２.１（Ｍ−Ｈ
）-；元素分析 Ｃ9Ｈ15ＮＯ4Ｓとして 計算値：Ｃ、４６.３４；Ｈ、６.４８；
Ｎ、６.００。実測値：Ｃ、４６.２７；Ｈ、６.４８；Ｎ、６.０３。
【０１６１】 調製例３、実施例１ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−
チアゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （スキームＡ、Ａ−５：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチ
ルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、
立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１６２】
【化１４０】
【０１６３】 ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中のＡ−３（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2 は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチルであって、立体化学は（Ｓ））（８．６
７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（５．６９ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）の
冷却（０〜５℃）懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（１４０ｍＬ）中のＥＤＣ（７．１２ｇ
、３７．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。０ないし５℃にて３０分後、Ａ−４（
ここに、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立
体化学は（Ｓ））（１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）に引続き、４−メチルモルホリ
ン（２．７２ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで
徐々に加温し、さらに１８時間攪拌し、ＣＨ2Ｃｌ2および０．１Ｎ ＮａＣｌで
希釈した。有機層を分離し、０．１Ｎ ＮａＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩
水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。ヘキサン／
酢酸エチル（５０％）を留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
り、標題の化合物（１３．９ｇ）を白色固体として得た。アセトン／ヘキサンか
らの再結晶により、結晶化固体を得た：融点 ２２２−２２４℃；ＩＲ（ｍｕｌ
ｌ） ３２８２、３２５４、１７３８、１７１４、１７０７、１６７８、１６６
２、１６１０、１５６２、１５４５、１４３１、１４１４、１２８７、１２５６
、７８４ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５７（２Ｈ）、７.３４（５Ｈ
）、７.１４（２Ｈ）、４.７４（３Ｈ）、４.３０（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、
３.３７（１Ｈ）、３.１５（３Ｈ）、１.４５（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ
−ｄ6） δ １７２.１、１６２.３、１５３.２、１３７.６、１３６.９、１３３
.２、１３１.８、１３１.７、１３０.１、１２８.７、１１９.８、８０.４、６
２.２、５３.７、５２.４、３６.７、２８.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ 2 Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０４.３（Ｍ＋Ｎａ）+；元素分析Ｃ26Ｈ29Ｃｌ3Ｎ3
Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.６１；Ｈ、５.０２；Ｎ、７.２１。実測値 Ｃ、
５３.８２；Ｈ、４.８１；Ｎ、７.２２。
【０１６４】 調製例４ （スキームＡ、Ａ−６：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１６５】
【化１４１】
【０１６６】 ジオキサン（３４ｍＬ）中のＡ−５（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2 は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（３．３ｇ、５．
６７ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ
、１４０ｍＬ）を滴下により３０分間かけて添加した。０〜５℃にてさらに３０
分後、氷浴を取外し、反応混合物を周囲温度にて１時間攪拌した。揮発物を真空
除去して、標題の化合物（２．９４ｇ）を淡黄色固体として得た：1ＨＮＭＲ（
ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.７０（１Ｈ）、９.１（１Ｈ）、７.５２（５Ｈ）、７
.１８（２Ｈ）、４.６４（１Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、４.２１（２Ｈ）、３.６
７（３Ｈ）、３.１０（１Ｈ）、２.８９（１Ｈ）、２.７０（１Ｈ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.１、１６２.３、１５３.２、１３７.６、１３
６.９、１３３.２、１３１.８、１３１.７、１３０.１、１２８.７、１１９.８
、８０.４、６２.２、５３.７、５２.４、３６.７、２８.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ４８２.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６７】 調製例５および実施例２ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−(メチルスルホ
ニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はメチルで
あり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１６８】
【化１４２】
【０１６９】 無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＡ−６（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2 は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル
であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（２．０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の冷却（０
〜５℃）溶液に、塩化メタンスルホニル（２．９９ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）に
引続き、ピリジン（６．２４ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃に
て１時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲温度にて２時間攪拌し、次いで、酢酸
エチルおよび０．２５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。当該層を分離し、有機層を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで真空
濃縮した。酢酸エチル／塩化メチレン／ヘキサン（１：１：１）およびイソプロ
パノール（０．１％）を留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによ
る残渣の精製により、標題の化合物（１．９９ｇ）を非晶質粉末として得た：Ｉ
Ｒ（ｍｕｌｌ） １７４２、１６６６、１６０５、１５６２、１５３４、１５１
５、１４３２、１４１３、１３４４、１３２７、１２６９、１２１８、１１９５
、１１５６、７８０ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７.５
５（３Ｈ）、７.３３（３Ｈ）、７.１２（３Ｈ）、４.８４（１Ｈ）、４.６９（
１Ｈ）、４.６１（１Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.５０（１Ｈ
）、３.２９（１Ｈ）、３.１４（２Ｈ）、２.９２（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７１.２、１６８.１、１６２.４、１３６.５、１３
５.９、１３２.３、１３２.２、１３０.８、１３０.０、１２８.１、１２０.６
、６４.９、５３.２、５２.５、５１.８、３７.２、３４.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５５９.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ） Ｃ22Ｈ23ＣL2Ｎ3Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５６０.０４８３、実測値
５６０.０５０４；元素分析 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2として 計算値：Ｃ、４７.
１５；Ｈ、４.１４；Ｎ、７.５０。実測値：Ｃ、４６.８８；Ｈ、４.３２；Ｎ、
７.１６。
【０１７０】 調製例６および実施例３ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−(メチルスルホ
ニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン （スキームＡ、Ａ−８：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はメチルで
あり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１７１】
【化１４３】
【０１７２】 ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のＡ−７（スキームＡ、ここに
、ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はメチルであり、ＹはＳＯ2であり
、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学
は（Ｓ,Ｓ））（１．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液に、
ＮａＯＨの０．１Ｎ 水溶液（３４．３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を１時間かけ
てシリンジポンプで添加した。０〜５℃にてさらに４５分間後、反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、０．２５Ｎ ＨＣｌで約３のｐＨに酸性化した。有機層を分
離し、水で洗浄し、真空濃縮した。塩化メチレンおよびメタノール（０〜５％）
を留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、
固体を得、それを氷酢酸から凍結乾燥して標題の化合物（１．４２ｇ）を非晶質
粉末として得た：［α］25 D = １０３°（ｃ ０.９７、エタノール）；ＩＲ（ｍ
ｕｌｌ） ３２９１、１７３６、１６６６、１６０５、１５６２、１５３４、１
５１６、１４３２、１４１４、１３３９、１２７０、１１９５、１１５４、７９
９、７８０ｃｍ-1。1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.５８（２Ｈ
）、７.４５（３Ｈ）、７.２５（２Ｈ）、４.７２（２Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、
３.１７（５Ｈ）、２.９９（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ
１７４.１、１７１.６、１６５.２、１３８.３、１３７.７、１３４.８、１３
３.４、１３２.４、１３１.２、１２９.４、１２１.６、６６.２、５５.０、５
２.９、３７.９、３７.５、３５.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6
Ｓ2として ｍ／ｚ ５４５.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ21Ｈ21ＣL2Ｎ 3 Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５４６.０３２７、実測値 ５４６.０３５８。元素
分析 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2として 計算値：Ｃ、４６.１６；Ｈ、３.８７；Ｎ
、７.６９。実測値：Ｃ、４６.２４；Ｈ、４.０４；Ｎ、７.３３。
【０１７３】 調製例７および実施例４ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−
チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はエチルで
あり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１７４】
【化１４４】
【０１７５】 無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＡ−６（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2 は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル
であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（１．２５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）に、クロ
ロギ酸エチル（３４０μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）に引続き、トリエチルアミン（
８１０μＬ、５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。０〜５℃にて１時間後、氷浴を取
外し、該溶液を周囲温度にて２時間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび０．２５
Ｎ ＨＣｌで希釈した。当該層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。酢酸エチル／
塩化メチレン／ヘキサン（１：１：１）およびイソプロパノール（０．１％）を
留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製により、標
題の化合物（１．１０ｇ）を非晶質粉末として得た：1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3） δ ７.５９（２Ｈ）、７.３０（３Ｈ）、７.１０（２Ｈ）、４.
８１（１Ｈ）、４.７２（２Ｈ）、４.３８（１Ｈ）、４.１１（２Ｈ）、３.１９
（４Ｈ）、１.２５（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７１
.６、１６３.０、１３６.９、１３６.２、１３２.３、１３２.１、１３０.７、
１２９.８、１２８.０、１２０.３、６３.０、６２.８、５７.１、５３.２、５
２.５、３７.０、１４.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ５５４.２（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５５４（
ＭＨ+、９９）、５５７（２９）、５５６（７６）、５５５（４５）、５５４（
９９）、３４９（３５）、２４５（２７）、１７５（３５）、１７３（５２）、
１６０（９３）、８８（３８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ25Ｃl2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋
Ｈ1として 計算値 ５５４.０９１９、実測値 ５５４.０９０８。元素分析 Ｃ24
Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５１.９９；Ｈ、４.５５；Ｎ、７.５８
。 実測値：Ｃ、５２.０５；Ｈ、４.６７；Ｎ、７.４４。
【０１７６】 調製例８および実施例５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)メトキシ]
フェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３
−チアゾリジンカルボン酸３−[２−(１−ピペリジニル)エチル]エステル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3は２−(１−
ピペリジニル)エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロ
フェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１７７】
【化１４５】
【０１７８】 標題の化合物を[Ghosh, A.K.; Duong, T.T.; McKee, S.P.; Thompson, W.J. T
etrahedron Lett. 1992, 33, 2781]の文献手順の修飾によって調製した。ＣＨ3
ＣＮ（２２０ｍＬ）中の１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン（５．１１ｇ、
３９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジル（１０．１３ｇ
、３９．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１８．８ｍｍ
ｏｌ）を周囲温度にて添加した。該溶液を室温にて４時間攪拌し、真空濃縮して
粘稠なオイルを得た。該オイルを最小量の塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＡ−６（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2は
同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルで
あって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（２．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、トリエチル
アミン（０．６０ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）の溶液に添加した。該溶液を
一晩攪拌し、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の［炭酸Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジル
（５．６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．４ｍ
ｍｏｌ）、および１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジン（２．５６ｇ、１９．
８ｍｍｏｌ）から上記のごとく調製した］さらなる５当量のカーボネートを添加
した。室温にて３時間後、プロピルアミン（３０ｍＬ、０．７１ｍｏｌ）をゆっ
くりと添加し（発熱）、該溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。得られた溶液を１５分
間激しく攪拌し、水で希釈した。有機層を分離し、０．１Ｍ ＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。
酢酸エチル／塩化メチレン（３：１）を留出液として用いるフラッシュクロマト
グラフィーによる残渣の精製に引続き、ヘキサン中の滴定により、標題の化合物
（１．５４ｇ、６２％）を白色粉末として得た：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７４５、
１７０４、１６６０、１５５３、１５１２、１４３５、１４２６、１３９７、１
３０３、１２４５、１２２７、１２１２、１１７３、１０１９、７６５ｃｍ -1
；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４２（１Ｈ）、７.５４（
２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１７（２Ｈ
）、４.５９（２Ｈ）、４.４８（１Ｈ）、４.２６（１Ｈ）、４.０２（２Ｈ）、
３.６３（３Ｈ）、３.１９（２Ｈ）、３.１９（１Ｈ）、２.８２（３Ｈ）、２.
３５（４Ｈ）、１.３６（６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １７２.２、１７０.０、１５７.７、１５３.９、１３６.５、１３２.２、１
３２.０、１３０.８、１３０.１、１２９.２、１１４.８、６５.３、６３.６、
５７.３、５４.６、５３.９、５２.４、３６.４、２６.０、２４.３；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋） Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６２３.９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分
析 Ｃ29Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５５.７７；Ｈ、５.６５；Ｎ、
６.７３。実測値：Ｃ、５５.４８；Ｈ、５.７３；Ｎ、６.９１。
【０１７９】 調製例９および実施例６ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[((１,１−ジ
メチルエチル)アミノ)カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチ
ルであり、ＹはＣＯＮＨ−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１８０】
【化１４６】
【０１８１】 無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＡ−６（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2は
同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルで
あって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（１４０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の冷却（０
〜５℃）溶液に、イソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｍＬ、５．４ｍｍｏ
ｌ）に引続き、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添
加した。０〜５℃にて０．５時間後、氷浴を取外し、周囲温度にて１６時間攪拌
した。さらなるイソシアン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ
）を添加し、該溶液を５０℃に４時間加温した。反応混合物を室温まで冷却し、
酢酸エチルおよび０．２５Ｎ ＨＣｌで希釈した。当該層を分離し、有機層を飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで
真空濃縮した。酢酸エチル／塩化メチレン（１：１：１）およびイソプロパノー
ル（０．１％）を留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣
の精製により、標題の化合物（１５０ｍｇ）を非晶質粉末として得た：1ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７.９３（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.２
６（４Ｈ）、７.０９（２Ｈ）、４.７４（２Ｈ）、４.６６（１Ｈ）、４.４１（
１Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.７０（３Ｈ）、３.２８（１Ｈ）、３.０９（３Ｈ
）、１.３１（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７１.４、
１７０.６、１６２.４、１５５.５、１３６.３、１３５.９、１３２.５、１３２
.３、１３０.８、１２９.９、１２８.１、１２０.６、６２.７、５３.２、５２.
４、５１.５、４９.０、３７.０、３２.９、２９.２；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26
Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５８１.０（Ｍ＋Ｈ）+、６０３.０（Ｍ＋Ｎａ
）+；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５８１（ＭＨ＋、２３）、４８２（
５０）、９７（３６）、８８（３６）、８３（４５）、６９（９９）、５７（８
１）、５５（７９）、４３（５０）、４３（６９）、４１（５０）。ＨＲＭＳ（
ＦＡＢ） Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５８１.１３９２、実測値
５８１.１３７６。
【０１８２】 調製例１０および実施例７ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[(ジエチルア
ミノ)カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はエチルで
あり、ＹはＣＯＮ(ＣＨ2ＣＨ3)−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１８３】
【化１４７】
【０１８４】 標題の化合物を[Majer, P.; Randad, R.S. J. Org. Chem. 1994, 59, 1937]の
文献手順の修飾によって調製した。無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＡ−６（
スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（２
００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液に、トリホスゲン（４７ｍｇ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）に引続き、さらなるトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ)を添
加した。０〜５℃にて０．５時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲温度にて２時
間攪拌した。該溶液を再冷却し（０〜５℃）、ジエチルアミン（１．２０ｍＬ、
１１．７０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。０〜５℃にて０．５時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲
温度にて１６時間攪拌した。該溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび０．
２５Ｎ ＨＣｌの間で分配した。当該層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液、食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。酢
酸エチル／塩化メチレン／ヘキサン（１：１：１）およびイソプロパノール（０
．１％）を留出液として用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製
により、標題の化合物（２００ｍｇ）を非晶質固体として得た：1ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７.８６（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.３０（３
Ｈ）、７.０３（２Ｈ）、６.９０（１Ｈ）、５.０９（１Ｈ）、４.８３（１Ｈ）
、４.３３（２Ｈ）、３.７６（３Ｈ）、３.３４（３Ｈ）、３.１１（５Ｈ）、１
.０８（６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.１、１６９.６、１６２.
３、１６２.２、１３６.５、１３５.９、１３２.３、１３２.１、１３０.９、１
２９.９、１２８.１、１２０.３、６４.７、５３.４、５２.７、５２.５、４２.
０、３７.０、３２.４、１３.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ30Ｎ4Ｏ5Ｓとして
ｍ／ｚ ５８０.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ26Ｈ30ＣL2Ｎ4Ｏ5Ｓとして
計算値 ５８０.１３１４、実測値 ５８０.１２９７。元素分析 Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2
Ｎ4Ｏ5Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.７０；Ｈ、５.２０；Ｎ、９.６３。実測値：
Ｃ、５３.６３；Ｈ、５.３３；Ｎ、９.３６。
【０１８５】 調製例１１および実施例８ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−γ−
オキソ−３−チアゾリジンブタン酸３−メチルエステル （スキームＡ、Ａ−７：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ 2 ＣＯ2ＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１８６】
【化１４８】
【０１８７】 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中のＡ−６（スキームＡ、ここに、ＲA-1および
ＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（１．０３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の
冷却（０〜５℃）溶液に、トリエチルアミン（４６０μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）
に引続き、塩化メチルスクシニル（３２０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した
。０〜５℃にて１時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲温度にて２時間攪拌し、
次いで、１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）濾過し、次いで真空濃縮した。エタノール／水か
ら黄色固体を結晶化させて、標題の化合物（８２４ｍｇ）を淡黄色固体として得
た：融点 ２２１−２２３℃；ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２７５、１７４８、１７３１
、１６８７、１６２６、１６１０、１５６１、１５４２、１５１７、１４３０、
１４１６、１３２６ 、１２６８、１２２４、１１９３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １０.６４（１Ｈ）、８.５９（１Ｈ）、８.２４（１Ｈ）、７.
５０（５Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.７５（２Ｈ）、４.５１（２Ｈ）、４.２３
（１Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、３.５６（３Ｈ）、２.８７（５Ｈ）；13ＣＮＭＲ
（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.９、１７１.６、１６９.９、１６９.５、１６１.
９、１３７.２、１３６.５、１３３.０、１３２.８、１３１.３、１２９.８、１
２８.３、１１９.４、６１.６、５３.６、５２.１、５１.４、４８.６、３６.４
、３５.７、３５.２、３３.１、２９.０、２８.９、２８.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）
Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９６.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−
） Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ2 6 Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５２.３５；Ｈ、４.５６；Ｎ、７.０４
。実測値：Ｃ、５２.１１；Ｈ、４.４７；Ｎ、６.９６。
【０１８８】 調製例１２および実施例９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル] アミノ]カルボニル]−γ−オキソ−３−チアゾ
リジンブタン酸 （スキームＡ、Ａ−８：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ 2 ＣＯ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１８９】
【化１４９】
【０１９０】 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ−７（スキームＡ、こ
こに、ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3であ
り、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニル
であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の冷却（
０〜５℃）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の
水溶液（２ｍＬ）を１時間かけてシリンジポンプで添加した。０〜５℃にてさら
に１時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲温度にて２時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチルおよび０．１Ｎ ＨＣｌで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。氷酢酸からの残渣の凍結
乾燥により、標題の化合物（１０１ｍｇ）を白色非晶質粉末として得た：1ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ ８.８７（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.４２（３Ｈ）、
７.２２（２Ｈ）、７.１６（１Ｈ）、４.９５（１Ｈ）、４.５２（３Ｈ）、３.
１２（５Ｈ）、２.５５（５Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ １７３.８、１
７１.７、１７１.１、１６９.８、１６２.５、１３６.７、１３６.０、１３３.
５、１３１.７、１３１.３、１３０.１、１２９.２、１２８.２、１１９.７、６
２.４、５３.６、４８.８、３６.２、３２.４、２９.１、２８.６；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ−） Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５６６.１（Ｍ−Ｈ）-；元素分
析 Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５０.３１；Ｈ、４.１３；Ｎ、
７.３３。実測値：Ｃ、５０.１３；Ｈ、４.３７；Ｎ、６.９３。
【０１９１】 調製例１３および実施例１０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル] アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボ
ン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （スキームＡ、Ａ−９：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチ
ルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ
]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１９２】
【化１５０】
【０１９３】 無水ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＡ−５（スキームＡ、こ
こに、ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチルであり、ＹはＣ
Ｏ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであっ
て、立体化学は（Ｓ,Ｓ））（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の冷却（５〜１
０℃）溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の水
溶液（２ｍＬ）を１時間かけてシリンジポンプで添加した。０〜５℃にてさらに
１時間後、氷浴を取外し、該溶液を周囲温度にて２時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルおよび０．１Ｎ ＨＣｌで希釈し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、次いで真空濃縮した。氷酢酸からの残渣の凍結乾
燥により、標題の化合物（１４２ｍｇ）を非晶質粉末として得た：ＩＲ（ｍｕｌ
ｌ） ３２８５、１７３５、１６６６、１６０６、１５６２、１５３９、１５１
６、１４３２、１４１３、１３９４、１３２６、１２５９ 、１２１９、１１９
５、１１６１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7） δ １０.７１（１Ｈ）、８.３
６（１Ｈ）、７.９１（２Ｈ）、７.７２（３Ｈ）、７.４７（２Ｈ）、４.８８（
３Ｈ）、４.５１（１Ｈ）、３.４０（３Ｈ）、３.２２（２Ｈ）、１.５７（９Ｈ
）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7） δ １７３.３、１６３.１、１６２.９、１６２
.７、１６２.３、１５４.０、１３８.３、１３７.５、１３４.２、１３２.３、
１３１.９、１３０.６、１２８.９、１２０.０、８０.９、６３.１、５４.５、
４９.９、３７.４、２８.３；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５６８（Ｍ
Ｈ＋、２３）、５７０（１４）、５６８（２３）、４７１（１３）、４７０（
６５）、４６９（２３）、４６８（９９）、４６６（２３）、１７５（１９）、
８８（１７）、５７（４２）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ 1 として 計算値 ５６８.１０７５、実測値 ５６８.１０７１；ＭＳ（ＥＳＩ−）
Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５６５.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ25
Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.３８；Ｈ、４.８
４；Ｎ、７.３３。実測値：Ｃ、５２.０７；Ｈ、５.１２；Ｎ、７.４６；％水（
ＫＦ）：０.８３。
【０１９４】 調製例１４および実施例１１ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−４−チアゾリジニ
ル] カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン一塩酸塩 （スキームＡ、Ａ−１０：ＲA-1およびＲA-2は同一でＨに等しく、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
【０１９５】
【化１５１】
【０１９６】 ジオキサン（２ｍＬ）中のＡ−９（スキームＡ、ここに、ＲA-1およびＲA-2は
同一でＨに等しく、Ｒ3はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ））
（１９３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の冷却（０〜５℃）溶液に、ジオキサン中の
ＨＣｌ（４Ｍ、８ｍＬ）を滴下により３０分間かけて添加した。０〜５℃にてさ
らに３．５時間後、反応混合物を真空濃縮した。水からの残渣の凍結乾燥により
、標題の化合物（１５８ｍｇ）を非晶質粉末として得た：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３
２４８、３１９１、３０４８、１７３１、１６６４、１６０５、１５７７、１５
６２、１５４１、１５１６、１４３１、１４１４、１３２７、１１９５、７９９
ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7） δ ９.１１（１Ｈ）、７.７６（２Ｈ）、７
.６０（３Ｈ）、７.３５（２Ｈ）、４.６６（２Ｈ）、４.４６（２Ｈ）、３.５
５（３Ｈ）、３.２４（２Ｈ）、３.１０（２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＦ−ｄ7）
δ １７２.８、１６７.６、１６３.１、１６２.９、１６２.７、１６２.３、１
３８.５、１３７.５、１３３.８、１３２.３、１３１.９、１３０.６、１２８.
９、１２０.０、６３.８、５４.８、５０.０、３７.３；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ
（相対強度） ４６８（ＭＨ＋、９９）、５４４（１８）、５２８（１５）、４
７２（１３）、４７１（ １６）、４７０（７０）、４６９（２４）、４６８（
９９）、１７５（１４）、１７３（１６）、８８（１８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ４６８.０５５１、実測値 ４６８.
０５５６。
【０１９７】 実施例１２ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチル、ＹはＣＯ2、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニ
ルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０１９８】
【化１５２】
【０１９９】 実施例１２の化合物は、調製例６に記載した手法により実施例４から調製した。
物理学的データは以下の通り：融点 １１８−１２１℃；［α］25 D = １０６o(c ０.８８、エタノール）；ＩＲ（mull） ３２８３、３１９６、１６６５、１６
０６、１５６１、１５３９、１５１６、１４３１、１４１４、１３４５、１３２
７、１２７１、１２１９、１１９５、７９９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.５９（２Ｈ）、７.４４（３Ｈ）、７.２２（２Ｈ）、４.
６９（１Ｈ）、４.６４ （１Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、３.２４（３Ｈ）、２.９
５（２Ｈ）、１.２６（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７
２.４、１７１.５、１６３.０、１５４.８、１３６.７、１３６.６、１３２.４
、１３２.１、１３０.６、１２９.９、１２７.９、１２０.３、６３.０、６２.
７、５３.１、３６.７、１４.３；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５４０
（ＭＨ+、５９）、５４４（１２）、５４３（１７）、５４２（５３）、５４０
（５９）、１６０（３２）、１２３（１５）、１１８（２０）、１０７（９９）
、９５（１１）、２３（２１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ23ＣL2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋
Ｈ1として 計算値 ５４０.０７６２、実測値 ５４０.０７３０。元素分析 Ｃ23
Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５１.１２；Ｈ、４.２９；Ｎ、７.７８
。実測値：Ｃ、５０.７７；Ｈ、４.４３；Ｎ、７.６８。
【０２００】 実施例１３ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−
チアゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２０１】
【化１５３】
【０２０２】 実施例１３の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＬ−システイン
から反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。
物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４６、１６６６、１６０６、
１５６２、１５３８、１５１６、１４３２、１４１３、１３２４、１２６７、１
２６０、１２１６、１１９５、１１６２、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ７.５６（２Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.３３（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）
、６.９４（１Ｈ）、４.７５（３Ｈ）、 ４.２５（１Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、
３.３９（１Ｈ）、３.１４（３Ｈ）、１.４３（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ
−ｄ6） δ １７１.６、１７１.５、１７０.７、１７０.１、１６１.７、１５２
.６、１３７.０、１３６.９、１３６.２、１３２.６、１３２.６、１３１.２、
１３１.０、１２９.３、１２８.１、１１９.１、７９.７、７８.２、６１.５、
５３.４、５３.３、５１.８、４９.３、４９.１、３５.８、２７.６；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０４（Ｍ＋Ｎａ）+；ＭＳ（
ＥＳＩ−） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５８０（Ｍ−Ｈ）-；元素分
析 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１７ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.３４；Ｈ
、５.０５；Ｎ、７.１８。実測値：Ｃ、５３.４７；Ｈ、５.１４；Ｎ、７.１５
。％水（ＫＦ）：０.５１。
【０２０３】 実施例１４ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２０４】
【化１５４】
【０２０５】 実施例１４の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例１３から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８５、１６６５、１６０
７、１５６２、１５３８、１５１６、１４３２、１４１３、１３９４、１３２７
、１２５９、１２１７、１１９５、１１６２、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.７０（１Ｈ）、１０.６７（１Ｈ）、８.１４（１Ｈ）、７
.５１（５Ｈ）、７.２０（２Ｈ）、４.５６（１Ｈ）、４.３５（３Ｈ）、２.９
８（３Ｈ）、１.２２（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.５、
１７０.１、１６９.９、１６１.６、１５２.６、１３６.９、１３６.３、１３３
.０、１３１.２、１３１.０、１２９.４、１２８.１、１１９.１、７９.８、７
９.７、６１.６、５３.４、４９.２、４８.３、３５.９、２７.６、２０.９；Ｈ
ＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５６８.１０７５
、実測値 ５６８.１０５８；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ５６７.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとし
て ｍ／ｚ ５６５.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２４
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.４３；Ｈ、４.８４；Ｎ、７.３４。実測値：Ｃ
、５２.２３；Ｈ、４.７６；Ｎ、７.２４. ％水（ＫＦ）：０.７５。
【０２０６】 実施例１５ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２０７】
【化１５５】
【０２０８】 実施例１５の化合物は、クロロギ酸エチルを用いてＬ−システインから反応図式
Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。 物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４４、１６６６、１６０６、
１５６１、１５３８、１５１５、１４４５、１４３１、１４１４、１３４５、１
３２５、１２７０、１２１６、１１９４、１１８４ｃｍ-1； 1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） δ ７.５５（２Ｈ）、７.３６（４Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９５（１
Ｈ）、４.７４（３Ｈ）、４.２１（３Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、３.４０（１Ｈ）
、３.１３（３Ｈ）、１.２６（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.２
、１６９.４、１６２.３、１３６.２、１３５.８、１３２.４、１３２.２、１３
１.０、１３０.３、１３０.１、１２９.９、１２８.２、１２８.０、１２７.９
、１２０.２、６２.９、６２.７、５３.２、５２.５、３７.１、１４.５、１４.
３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５３.８（Ｍ＋
Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５１.８（
Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２４ Ｈ2Ｏとして 計算値：
Ｃ、５１.５９；Ｈ、４.６０；Ｎ、７.５２。実測値：Ｃ、５１.８９；Ｈ、４.
６２；Ｎ、７.５１。％水（ＫＦ）：０.７７。
【０２０９】 実施例１６ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２１０】
【化１５６】
【０２１１】 実施例１６の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例１５から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８７、１６６４、１６０
６、１５６１、１５３９、１５１６、１４４５、１４３１、１４１４、１３４６
、１３２７、１２７１、１２１７、１１９５、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.８０（１Ｈ）、１０.６９（１Ｈ）、８.２６（１Ｈ）、７
.５１（５Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ）、４.３７（２Ｈ）、３.９
４（２Ｈ）、２.９６（３Ｈ）、１.１１（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6
） δ １７２.５、１６９.６、１６１.７、１５３.５、１３６.９、１３６.３、
１３３.０、１３１.２、１３１.０、１２９.５、１２８.１、１１９.１、６１.
２、５３.４、５２.５、３５.９、２２.３、１４.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ 23 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５４０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ23 Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５３８.０（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５４０.０７６２、実測値 ５４０.
０７７５；元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３４ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ
、５０.５４；Ｈ、４.３７；Ｎ、７.６９。実測値：Ｃ、５０.５３；Ｈ、４.４
８；Ｎ、７.５９。％水（ＫＦ）：１.１３。
【０２１２】 実施例１７ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−５，
５−ジメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エス
テル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベン
ゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２１３】
【化１５７】
【０２１４】 実施例１７の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＬ−ペニシラミ
ンから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた
。 物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４７、１６６６、１６０６、
１５６２、１５３７、１５１６、１４３２、１４１３、１３２４、１２６８、１
２５９、１２１３、１１９５、１１６１、１１４２ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） δ ７.５６（２Ｈ）、７.３４（４Ｈ）、７.２１（２Ｈ）、６.４４（１
Ｈ）、４.９４（１Ｈ）、４.６０（２Ｈ）、４.０８（１Ｈ）、３.７０（３Ｈ）
、３.１０（２Ｈ）、１.５３（３Ｈ）、１.４２（９Ｈ）、１.２５（３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.４、１６２.３、１３６.３、１３５.８、１
３２.６、１３２.４、１３１.０、１３０.２、１３０.０、１２８.２、１２０.
５、１２０.３、１２０.２、７２.７、６３.９、６０.４、５２.９、５２.３、
４８.３、３８.０、３０.３、２８.１、２３.９、２１.０、１４.２；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６３０.７（Ｍ＋Ｎａ）+；元
素分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１３ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.８７
；Ｈ、５.４７；Ｎ、６.８６。実測値：Ｃ、５４.５４；Ｈ、５.５５；Ｎ、６.
５４。％水（ＫＦ）：０.３８。
【０２１５】 実施例１８ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−[(９Ｈ−フルオレン−１−イル)メチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は９−フルオレニルメチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２１６】
【化１５８】
【０２１７】 実施例１８の化合物は、９−フルオレニルメチルクロロホルメートを用いてＤ−
システインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形
成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８０、１７５０、
１６９２、１６７１、１６０４、１５６０、１５３８、１５１５、１４４１、１
４３０、１４２２、１３４６、１３２０、１２２２、１１１８ｃｍ -1；1ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.５９（１Ｈ）、７.８７（２Ｈ）、７.４９（１２Ｈ
）、４.６５（３Ｈ）、４.２６（４Ｈ）、３.５２（３Ｈ）、２.９６（３Ｈ）； 13 ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７１.４、１６１.８、１４３.５、１４０.
６、１３７.０、１３６.３、１３２.５、１３１.２、１３１.１、１２９.５、１
２８.１、１２７.６、１２７.１、１２５.２、１２５.１、１２０.０、１１９.
２、７０.６、７０.０、６３.８、６３.２、５３.３、５３.１、４６.４、３６.
２、２５.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ36Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ７０３.
９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ36Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１ Ｈ2Ｏとして 計算値
：Ｃ、６１.２３；Ｈ、４.４５；Ｎ、５.９５。実測値：Ｃ、６１.１８；Ｈ、４
.５６；Ｎ、５.８９。％水（ＫＦ）：０.２２。
【０２１８】 実施例１９ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−[(９Ｈ−フルオレン−１−イル)メチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は９−フルオレニルメチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）ＰＮ
Ｕ−
【０２１９】
【化１５９】
【０２２０】 実施例１９の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例１８から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １６７２、１６０６、１５６
１、１５３３、１５１７、１４３１、１４１３、１３４７、１３２４、１２６９
、１２１８、１１９５、１１１６、７６０、７４２ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ １０.７１（１Ｈ）、８.３２ （１Ｈ）、７.８７（２Ｈ）、７.４
７（１３Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ）、４.１５（５Ｈ）、２.９０
（４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.４、１６９.２、１６１.８
、１４３.６、１４０.６、１３７.０、１３６.３、１３３.０、１３１.３、１３
１.１、１２９.７、１２９.６、１２８.９、１２８.２、１２７.７、１２７.１
、１２６.８、１２５.２、１２１.３、１２０.１、１２０.０、１１９.２、５３
.４、４８.４、４６.４、３６.４、２９.５、２０.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ35
Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６９０.１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ35Ｈ29Ｃ
ｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.４ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、６０.２５；Ｈ、４.３０；Ｎ、
６.０２。実測値：Ｃ、５９.８８；Ｈ、４.４７；Ｎ、５.７５。％水（ＫＦ）：
１.０２。
【０２２１】 実施例２０ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−フェニルメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はフェニルメチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベン
ゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２２２】
【化１６０】
【０２２３】 実施例２０の化合物は、ベンジルクロロホルメートを用いてＤ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。物理
学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４８、１６９４、１６９０、１６
７３、１６１０、１５６１、１５４２、１５１７、１４４１、１４３０、１４０
８、１３５５、１３２４、１２６９、１２１７ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
） δ ７.５０（２Ｈ）、７.３３（９Ｈ）、７.０９（２Ｈ）、６.７５（１Ｈ）
、５.１９（２Ｈ）、４.７８（３Ｈ）、４.３８（３Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、３
.２０（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７１.４、１６２.３、１３
６.３、１３５.９、１３５.７、１３２.５、１３２.４、１３１.０、１３０.０
、１２８.７、１２８.４、１２８.２、１２８.１、１２０.４、６８.２、６３.
３、５３.２、５２.５、３７.２；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ６３７.８（Ｍ＋Ｎａ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6 Ｓとして ｍ／ｚ ６１３.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０
.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５６.３９；Ｈ、４.４３；Ｎ、６.８０。実測値
：Ｃ、５６.３１；Ｈ、４.６７；Ｎ、６.７１。％水（ＫＦ）：０.１９。
【０２２４】 実施例２１ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−フェニルメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はフェニルメチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベン
ゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２２５】
【化１６１】
【０２２６】 実施例２１の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例２０から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２９０、３０３４、１６６
６、１６０６、１５６２、１５３７、１５１６、１４３１、１４１３、１３５１
、１３２６、１２７０、１２１５、１１９５、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.８５（１Ｈ）、１０.６５（１Ｈ）、７.３９（１０Ｈ）、
７.１８（２Ｈ）、４.９８（２Ｈ）、４.６５（２Ｈ）、４.５５（１Ｈ）、４.
３３（１Ｈ）、３.０６（１Ｈ）、２.８３（２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）
δ １７２.６、１６３.７、１５４.４、１３６.８、１３６.２、１３６.１、１
３１.９、１３０.９、１２９.６、１２８.１、１２７.９、１２７.８、１２７.
７、１２７.６、１２０.０、６７.５、６６.７、５３.４、３６.５；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ−） Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９９.７（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６０２（ＭＨ＋、９９）、６７８（３７）、６０４
（７４）、６０３（３３）、６０２（ ９９）、５６０（３２）、５５８（４８
）、４６８（３５）、４６６（５１）、３７１（５０）、９１（７３）；ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ） Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ６０２.０９１９、実
測値 ６０２.０９１３；元素分析 Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２３ Ｈ2Ｏとし
て 計算値：Ｃ、５５.４５；Ｈ、４.２３；Ｎ、６.９３。実測値：Ｃ、５５.５
３；Ｈ、４.４６；Ｎ、６.８８。％水（ＫＦ）：０.６７。
【０２２７】 実施例２２ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−１−イル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は１−アダマンチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２２８】
【化１６２】
【０２２９】 実施例２２の化合物は、１−アダマンチルフルオロホルメートを用いてＤ−シス
テインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成さ
せた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８４、３２７１、１７
４７、１６９０、１６８４、１６６６、１５５７、１５３２、１４３６、１４１
２、１３５５、１２９８、１１９４、１０５３、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６７（１Ｈ）、８.４１（１Ｈ）、７.５３（５Ｈ）、７
.１７（２Ｈ）、４.５１（３Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、３.２
２（１Ｈ）、３.０４（１Ｈ）、２.９０（１Ｈ）、２.７５（１Ｈ）、２.０１（
９Ｈ）、１.５６（６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.１、１６
２.３、１５２.７、１３７.６、１３６.９、１３３.２、１３１.８、１３１.６
、１３０.０、１２８.７、１１９.８、５３.８、５２.４、３６.７、３６.１、
３０.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６５９.７（
Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６５７.７
（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６６０（ＭＨ＋、８）、６
６２（５）、６６０（８）、６１８（６）、６１６（８）、 ４８０（５）、１
７３（７）、１３６（１１）、１３５（９９）、１２３（１４）、９３（８）；
元素分析 Ｃ32Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.０４ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５８.１
２；Ｈ、５.３５；Ｎ、６.３５。実測値：Ｃ、５８.１９；Ｈ、５.６２；Ｎ、６
.２５。％水（ＫＦ）：０.１０。
【０２３０】 実施例２３ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−(トリシクロ[3.3.1.13,7]デシ−１−イル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は１−アダマンチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２３１】
【化１６３】
【０２３２】 実施例２３の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例２２から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８７、１６６７、１６０
６、１５６２、１５３７、１５１６、１４３１、１４１２、１３５３、１３２６
、１２９９、１２７４、１２２０、１１９４、１０４９ｃｍ-1;1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.７０ （１Ｈ）、１０.６７（１Ｈ）、８.２１（１Ｈ）、
７.５８（５Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、４.５１（３Ｈ）、４.２２（１Ｈ）、３.
２０（１Ｈ）、３.０４（１Ｈ）、２.８８（１Ｈ）、２.７６（１Ｈ）、２.０７
（９Ｈ）、１.１２（６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.１、１
６２.３、１５２.７、１３７.５、１３６.９、１３３.８、１３１.８、１３１.
６、１３０.１、１２８.７、１１９.７、８０.０、５３.８、３６.８、３６.１
、３０.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６４５.８
（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値
６４６.１５４５、実測値 ６４６.１５６４；元素分析 Ｃ31Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ
・０.２９ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５７.１３；Ｈ、５.１９；Ｎ、６.４５。
実測値：Ｃ、５６.８２；Ｈ、５.２１；Ｎ、６.３２。％水（ＫＦ）：０.８０。
【０２３３】 実施例２４ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−[２−(４−モルホリニル）エチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(４−モルホリニル)エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）であ
る）
【０２３４】
【化１６４】
【０２３５】 実施例２４の化合物は、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを用いてＤ−
システインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形
成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４５、１７０５、
１６７９、１６０５、１５３６、１５１５、１４３１、１４１４、１３４４、１
３２３、１２６９、１２１６、１１９４、１１８３、１１１７ｃｍ-1 １ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ７.８２（１Ｈ）、７.５６（２Ｈ）、７.
３１（３Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、６.９５（１Ｈ）、４.６５（３Ｈ）、４.３９
（３Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.６９（３Ｈ）、３.３４（１Ｈ）、３.１８（３
Ｈ）、２.７６３（５Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ １７１.
５、１６９.８、１６２.９、１５４.４、１３６.８、１３６.１、１３２.１、１
３０.６、１２９.７、１２７.９、１２０.２、６６.３、６２.７、５７.０、５
３.４、５３.２、５２.４、３６.７、２９.５；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ28Ｈ32Ｃｌ 2 Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６３６.８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ28Ｈ32 ＣL2Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ６３９.１４４７、実測値 ６３９.１４１９。
元素分析 Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５２.５８；Ｈ、５.０４
；Ｎ、８.７６。実測値：Ｃ、５２.４７；Ｈ、５.１７；Ｎ、８.６９。
【０２３６】 実施例２５ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−[２−(４−モルホリニル）エチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(４−モルホリニル)エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）であ
る）
【０２３７】
【化１６５】
【０２３８】 実施例２５の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例２４から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７８、１６６７、１６０
６、１５６２、１５４１、１５１５、１４３１、１４１３、１３５１、１３２６
、１２７０、１１９５、１１３４、１１１８、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６４（１Ｈ）、８.２５（１Ｈ）、７.５０
（５Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.６０（２Ｈ）、４.４４（１Ｈ）、４.２７（１
Ｈ）、４.０６（２Ｈ）、３.５１（４Ｈ）、３.４３（２Ｈ）、３.２９（４Ｈ）
、２.４２（４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.０
、１７２.４、１６９.８、１６２.３、１３７.５、１３６.８、１３３.５、１３
１.７、１３０.１、１２８.６、１１９.７、６６.６、６３.３、５７.０、５３.
７、３６.７、２１.５；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ６２５（ＭＨ＋
、５５）、６２９（９）、６２８（１４）、６２７（３９）、６２６（２１）、
６２５（５５）、３０８（７）、１４１（１９）、１１４（９９）、１１３（２
４）、１００（７）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として
計算値 ６２５.１２９０、実測値 ６２５.１３０９。
【０２３９】 実施例２６ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｒ）である）
【０２４０】
【化１６６】
【０２４１】 実施例２６の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＤ−システイン
から反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。
物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２９３、１７４６、１６６６、
１６０６、１５６２、１５３８、１５１６、１４３２、１４１３、１３２４、１
２６０、１２１６、１１９５、１１６２、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ ７.５５（２Ｈ）、７.３７（４Ｈ）、７.１４（２Ｈ）、４.８９（１Ｈ）
、４.６６（２Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、３.３９（１Ｈ）、３
.２４（３Ｈ）、１.４４（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.２、１
６９.８、１６２.３、１３６.３、１３５.８、１３２.４、１３２.３、１３１.
０、１３０.２、１３０.１、１２９.９、１２８.２、１２８.１、１２７.９、１
２０.５、１２０.２、１２０.１、８２.２、５３.２、５２.５、３７.３、３１.
０、２８.４、２８.２；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／
ｚ ６０３.９（Ｍ＋Ｎａ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ５８０.０（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋
Ｈ1として 計算値 ５８２.１２３２、実測値 ５８２.１２３１。元素分析 Ｃ26
Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.１８；Ｈ、５.０
７；Ｎ、７.１６。実測値：Ｃ、５２.７８；Ｈ、５.１４；Ｎ、６.９１。％水（
ＫＦ）：０.６６。
【０２４２】 実施例２７ [Ｓ-(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｒ）である）
【０２４３】
【化１６７】
【０２４４】 実施例２７の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例２６から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８６、１６６５、１６０
６、１５６２、１５３８、１５１６、１４３２、１４１３、１３９４、１３２６
、１２５９、１２１６、１１９５、１１６１、７９９ｃｍ-1； 1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.７０（１Ｈ）、１０.６３（１Ｈ）、８.１３（１Ｈ）、７
.５１（５Ｈ）、７.２０（２Ｈ）、４.４５（４Ｈ）、２.９６（３Ｈ）、１.２
３（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.１、１７０.５、１６２.
３、１５３.２、１３７.５、１３６.９、１３１.８、１３１.６、１３０.０、１
２８.７、１１９.７、８０.４、６２.２、５４.０、４９.８、３６.５、２８.３
、２１.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５６７.９
（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５６５.
９（Ｍ−Ｈ）-； ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ５６
７.０９９７、実測値 ５６８.１０９６。元素分析 Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.
３４ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.８２；Ｈ、４.７９；Ｎ、７.３９。実測値
：Ｃ、５２.１７；Ｈ、４.９０；Ｎ、７.２５。％水（ＫＦ）：１.０７。
【０２４５】 実施例２８ [Ｓ-(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−５,５−
ジメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステ
ル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベン
ゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２４６】
【化１６８】
【０２４７】 実施例２８の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＤ−ペニシラミ
ンから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた
。 物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４４、１７０７、１６８８、
１６７８、１６５７、１６０６、１５６２、１５４１、１５１６、１４３１、１
４１４、１３２６、１２５３、１１６１、１１４０ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） δ ７.５８（２Ｈ）、７.３６（３Ｈ）、７.１４（２Ｈ）、６.５５（１
Ｈ）、４.８７（１Ｈ）、４.５６（２Ｈ）、４.１０（１Ｈ）、３.７２（３Ｈ）
、３.０８（２Ｈ）、１.５３（３Ｈ）、１.４４（９Ｈ）、１.４０（３Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.６、１６２.３、１５３.６、１３６.４、１
３５.８、１３２.６、１３２.４、１３１.０、１３０.１、１２９.９、１２９.
８、１２８.２、１２０.７、１２０.５、１２０.３、８１.７、７３.０、５２.
８、５２.６、５２.４、４８.４、３９.８、３９.５、３７.６、３０.３、 ２８
.３、２８.０、２３.５；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／
ｚ ６０７.９（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６１０（ＭＨ
＋、６）、５１２（２６）、５１０（４４）、１１７（３０）、１１５（１ ６
）、９９（１６）、８７（１６）、５９（９９）、５７（２７）、５７（２０）
、４１（２３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算
値 ６１０.１５４５、実測値 ６１０.１５０１；元素分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6 Ｓ・０.０７ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.９７；Ｈ、５.４６；Ｎ、６.８７
。実測値：Ｃ、５４.９２；Ｈ、５.５４；Ｎ、７.１１。％水（ＫＦ）：０.２１
。
【０２４８】 実施例２９ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−５,５−ジメチル−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベン
ゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２４９】
【化１６９】
【０２５０】 実施例２９の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例２８から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３９、１６６６、１６０
６、１５６２、１５３５、１５１６、１４３２、１４１３、１３９４、１３２５
、１２７０、１２６０、１１９４、１１６０、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.６２（１Ｈ）、１０.６２（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、７
.５１（５Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、４.５０（３Ｈ）、４.２４（１Ｈ）、２.９
１（２Ｈ）、１.３３（１２Ｈ）、１.０４（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ 6 ） δ １７２.８、１６８.７、１６１.９、１５３.２、１３７.２、１３６.５
、１３３.１、１３１.４、１３１.３、１２９.６、１２８.３、１１９.５、８０
.０、７０.９、５３.７、４８.５、３７.０、３０.７、２８.１、２７.９、２４
.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９５.９（Ｍ＋
Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.８（Ｍ
−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５９６（ＭＨ＋、１９）、６７
２（１７）、５９６（１９）、４９９（１５）、４９８（ ６０）、４９７（２
６）、４９６（９９）、４９４（３５）、１７３（２０）、１１６（２７）、５
７（４８）；元素分析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.２７ Ｈ2Ｏとして 計算値：
Ｃ、５３.９３；Ｈ、５.２９；Ｎ、６.９９。実測値：Ｃ、５３.７３；Ｈ、５.
３９；Ｎ、７.１０。％水（ＫＦ）：０.８０。
【０２５１】 実施例３０ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−５,５−
ジメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はエチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２５２】
【化１７０】
【０２５３】 実施例３０の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＤ−ペニシラミンから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。物理
学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２９２、１７４８、１６６６、１６
０６、１５６２、１５３８、１５１６、１４４５、１４３１、１４１４、１３４
１、１３２５、１２７１、１２１２、１１９４ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ７.５７（２Ｈ）、７.３７（４Ｈ）、７.１１（２Ｈ）、６.４９（１Ｈ）、
４.８６（１Ｈ）、４.５９（２Ｈ）、４.１４（３Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、３.
０９（２Ｈ）、１.６０（３Ｈ）、１.５４（３Ｈ）、１.２３（３Ｈ）；13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.６、１６２.３、１５４.５、１３６.３、１３５.
８、１３２.６、１３２.４、１３１.１、１３０.２、１３０.１、１２９.８、１
２８.２、１２０.５、１２０.４、７２.７、６２.５、５２.７、５２.５、３７.
３、３０.２、２３.７、１４.６、１４.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ 3 Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５８１.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2 Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５７９.８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ26Ｈ29Ｃ
ｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ５８１.１１５４、実測値 ５８１.１１３２；元素分
析 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.３５；Ｈ
、５.０５；Ｎ、７.１８。実測値：Ｃ、５３.７４；Ｈ、５.１２；Ｎ、７.１２
。％水（ＫＦ）：０.４９。
【０２５４】 実施例３１ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−５,５−ジメチル−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はエチルであり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイ
ル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２５５】
【化１７１】
【０２５６】 実施例３１の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例３０から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８７、３０７０、１６６
６、１６０６、１５６２、１５３８、１５１６、１４３１、１４１４、１３４２
、１３２８、１２７１、１２１３、１１９４、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １２.５８（１Ｈ）、１０.６３（１Ｈ）、８.２２（１Ｈ）、７
.５１（５Ｈ）、７.２０（２Ｈ）、４.５１（３Ｈ）、３.９５（３Ｈ）、３.０
４（１Ｈ）、２.８６（１Ｈ）、１.３５（３Ｈ）、１.１６（６Ｈ）；13ＣＮＭ
Ｒ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ２２３.３、１８４.１、１８３.９、１７２.８、１６
８.４、１６１.７、１３６.９、１３６.３、１３３.１、１３１.２、１３１.０
、１２９.４、１２８.１、１１９.２、７０.６、６１.１、５３.６、５３.４、
４８.６、３６.２、３０.１、２５.４、２４.３、２１.０、１４.１；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５６８.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（
ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５６５.９（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ
（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５６８（ＭＨ＋、８６）、６４４（１８）、５
７１（１９）、５７０（６１）、５６９（３０）、５６８（８６）、３３５（１
６）、１８８（９９）、１７３（１９）、１４１（５３）、１１６（２３）；Ｈ
ＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５６８.１０７５
、実測値 ５６８.１０９６；元素分析 Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.４ Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ、５２.１６；Ｈ、４.８７；Ｎ、７.３０。実測値：Ｃ、５２.
４６；Ｈ、４.９０；Ｎ、７.１５. ％水（ＫＦ）：１.２５。
【０２５７】 実施例３２ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２５８】
【化１７２】
【０２５９】 実施例３２の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＤ−システイン
から反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。
物理学的データは以下の通り：ＩＲ（liq.） １７４５、１７０２、１５６５、
１５１１、１４６７、１４３９、１３６８、１２９９、１２４１、１１９７、１
１７７、１１６２、１０１７、７７８、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ７.３６（２Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、７.０６（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、
５.２３（２Ｈ）、４.７５（３Ｈ）、４.１２（１Ｈ）、３.７２（３Ｈ）、３.
３７（１Ｈ）、３.１４（３Ｈ）、１.４５（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １７１.５、１５７.９、１３６.９、１３２.０、１３０.３、１２８.４、１
２８.２、１１５.０、８１.９、６５.１、６２.８、５３.２、５２.３、４９.２
、３６.９、２８.１、２７.９；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとし
て ｍ／ｚ ５６８.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ５６６.７（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.０
９ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.６８；Ｈ、５.３３；Ｎ、４.９１。実測値：
Ｃ、５４.６２；Ｈ、５.４１；Ｎ、４.７３。％水（ＫＦ）：０.２８。
【０２６０】 実施例３３ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−（１,１−ジメチルエチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２６１】
【化１７３】
【０２６２】 実施例３３の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例３２から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３４、１７０４、１６７
６、１６１２、１５６５、１５１１、１４３９、１３９３、１３００、１２４１
、１１９６、１１７８、１１６２、７７７、７６９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ ８.２４（１Ｈ）、７.５０（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９３
（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５２（３Ｈ）、４.２１（１Ｈ）、２.９１（４
Ｈ）、１.３１（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.７、１６９.
７、１５７.１、１５２.６、１３５.９、１３１.７、１３１.５、１３０.２、１
２９.８、１２８.７、１１４.２、７９.８、６４.８、６１.６、５３.２、４９.
２、３６.０、３４.８、２７.８、２１.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ 2 Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５４.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2 Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５２.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6 Ｓ・０.１５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.７９；Ｈ、５.１１；Ｎ、５.０２
。実測値：Ｃ、５４.１７；Ｈ、５.１７；Ｎ、５.００。％水（ＫＦ）：０.５０
【０２６３】 実施例３４ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)
メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２６４】
【化１７４】
【０２６５】 実施例の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＤ−システインから反応図
式Ａに記載したごとく調製した。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull）
３２８２、１７４２、１７０５、１６９２、１６６４、１５６２、１５０９、１
４３６、１３５２、１３４３、１２３６、１１９６、１１７５、１０１５、７８
６ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.３７（２Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、７
.０５（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、６.７４（１Ｈ）、５.２３（２Ｈ）、４.７
７（３Ｈ）、４.３４（１Ｈ）、４.１８（２Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.３７（
１Ｈ）、３.１３（３Ｈ）、１.３１（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １
７１.６、１７１.４、１５８.０、１３７.０、１３２.１、１３０.５、１３０.
４、１２８.５、１２８.２、１１５.０、６５.２、６３.６、６３.２、６２.７
、５３.６、５３.２、５２.４、３６.９、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ26 Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５４０.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ24Ｈ 26 Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値 ５４０.０８８９、実測値 ５４０.０８７８；元
素分析 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.２６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.７９
；Ｈ、４.８９；Ｎ、５.１３。実測値：Ｃ、５２.４１；Ｈ、４.８２；Ｎ、４.
９６。％水（ＫＦ）：０.８５。
【０２６６】 実施例３５ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−エチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)
メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２６７】
【化１７５】
【０２６８】 実施例３５の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例３４から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７０９、１６７５、１６１
２、１５６５、１５１１、１４３９、１４１６、１３４６、１３００、１２４１
、１１９６、１１７９、１１１５、１０１８、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ ７.３４（２Ｈ）、７.２３（１Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、６.９４（
２Ｈ）、６.８５（１Ｈ）、５.２２（２Ｈ）、４.７７（４Ｈ）、４.３４（１Ｈ
）、４.１６（２Ｈ）、３.３３（４Ｈ）、１.２６（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ １７４.０、１７０.２、１５８.１、１５５.１、１３７.０、１３２
.０、１３０.５、１２８.５、１２８.１、１１５.０、６５.２、６３.９、６３.
０、６２.９、５３.３、３６.４、２１.９、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ 24 Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５２７.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ23 Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５２４.９（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ 23 Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値 ５２６.０７３２、実測値 ５２６.０７２６
；元素分析 Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.２０ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.
０２；Ｈ、４.６３；Ｎ、５.２７。実測値：Ｃ、５２.１２；Ｈ、４.７３；Ｎ、
５.３４。％水（ＫＦ）：０.６９。
【０２６９】 実施例３６ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−[２−(４−モルホリニル)エチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(４−モルホリニル)エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）であ
る）
【０２７０】
【化１７６】
【０２７１】 実施例３６の化合物は、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリンを用いてＤ−シ
ステインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成
させた。物理学的データは以下の通り：融点 １３８−１４０℃；ＩＲ（mull）
３２８６、１７４３、１７０５、１６６０、１５５９、１５１３、１４３５、１
４２８、１３０２、１２４５、１２２６、１２１５、１１７６、１０１５、７６
４ｃｍ -1；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４３（１Ｈ）
、７.４８（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４
.５９（２Ｈ）、４.４８（１Ｈ）、４.２６（１Ｈ）、４.０７（２Ｈ）、３.６
３（３Ｈ）、３.５１（４Ｈ）、３.２３（１Ｈ）、３.０１（１Ｈ）、２.８４（
１Ｈ）、２.７１（１Ｈ）、２.４１（６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １７２.２、１５７.７、１５３.９、１３６.５、１３２.２、１
３２.０、１３０.８、１３０.１、１２９.２、１１４.８、６６.６、６５.４、
６３.４、５７.０、 ５３.９、５３.８、５２.４、３６.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）
Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６２５.８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ28Ｈ 33 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.６７；Ｈ、５.３１；Ｎ、６.７１。
実測値：Ｃ、５３.６９；Ｈ、５.２７；Ｎ、６.６９。
【０２７２】 実施例３７ [Ｓ-(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−[２−(４−モルホリニル)エチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(４−モルホリニル)エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）であ
る）
【０２７３】
【化１７７】
【０２７４】 実施例３７の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例３６から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７１０、１６１０、１５８
５、１５６５、１５１１、１４３９、１４０８、１３５１、１３０１、１２４０
、１１９６、１１７９、１１１６、１０１７、７６７ｃｍ -1；１ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.２７（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.４５
（１Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５９（２
Ｈ）、４.４０（１Ｈ）、４.２７（１Ｈ）、４.０４（２Ｈ）、３.５２（４Ｈ）
、３.２１（１Ｈ）、２.８６（３Ｈ）、２.４４（６Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.２、１７２.５、１５７.６、１３６.５、１
３２.２、１３２.０、１３０.８、１３０.４、１２９.２、１１４.７、６６.５
、６５.３、６３.２、５７.０、５３.９、５３.７、３６.５、２１.５；ＭＳ（
ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６１１.９（Ｍ＋Ｈ）+；元素
分析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・１.０ Ｃ2Ｈ4Ｏ2 ・０.６３ Ｈ2Ｏ・０.２８ ＨＣ
ｌとして 計算値：Ｃ、５０.１３；Ｈ、５.３１；Ｎ、６.０３；Ｃｌ、１１.５
９。実測値：Ｃ、４９.８０；Ｈ、５.３０；Ｎ、６.０５；Ｃｌ、１１.２０。％
水（ＫＦ）：１.５８。
【０２７５】 実施例３８ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−[(２−ピリジニル)メチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−ピリジニルメチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２７６】
【化１７８】
【０２７７】 実施例３８の化合物は、２−ピリジンメタノールを用いてＤ−システインから反
応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。物理学
的データは以下の通り：融点 １２３−１２５℃；ＩＲ（mull） ３３３４、１７
２８、１７０９、１６６８、１５３１、１５１１、１４４１、１４０５、１３４
５、１２９４、１２８６、１２３６、１２２８、１０１５、７６２ｃｍ -1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.５７（２Ｈ）、７.７９（１Ｈ
）、７.５４（２Ｈ）、７.４２（１Ｈ）、７.２７（２Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、
６.９２（２Ｈ）、５.１３（４Ｈ）、４.６９（２Ｈ）、４.４９（１Ｈ）、４.
３４（１Ｈ）、３.５９（３Ｈ）、３.２４（１Ｈ）、２.８９（３Ｈ）；13Ｃ Ｎ
ＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6 δ １７２.２、１６９.９、１５７.７、１５
６.５、１５３.６、１３７.３、１３６.５、１３２.２、１３２.０、１３０.８
、１３０.１、１２９.２、１２３.２、１２１.０、１１４.８、６７.７、６５.
３、６２.０、５４.０、５２.４、５０.３、３６.３、３５.３；ＨＲＭＳ（ＥＩ
） Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ６０３.０９９７、実測値 ６０３.０
９９２；元素分析 Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５５.６３；Ｈ、
４.５０；Ｎ、６.９５。実測値：Ｃ、５５.５６；Ｈ、４.５９；Ｎ、６.９３。
【０２７８】 実施例３９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−[２−(１−ピロリジニル)エチル]エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−（１−ピロリジニル）エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）で
ある）
【０２７９】
【化１７９】
【０２８０】 実施例３９の化合物は、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジンを用いてＤ−シ
ステインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成
させた。物理学的データは以下の通り：融点 １３０−１３２℃；ＩＲ（mull）
１７４５、１７０２、１６６１、１５５６、１５１３、１４３５、１４２６、１
３０３、１２４５、１２２６、１２１４、１１７６、１０１７、８２５、７６５
ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４２（１Ｈ）、７
.４８（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５
９（２Ｈ）、４.４８（１Ｈ）、４.２７（１Ｈ）、３.９９（２Ｈ）、３.６３（
３Ｈ）、３.２４（１Ｈ）、２.６８（９Ｈ）、１.６２（４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.２、１７０.０、１５７.７、１３６.
５、１３２.２、１３２.０、１３０.８、１３０.１、１２９.２、１１４.８、６
５.３、６５.１、５４.４、５３.９、５２.４２、３６.３５、２３.６；ＭＳ（
ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０９.８（Ｍ＋Ｈ）+；元素
分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５５.０８；Ｈ、５.４５；Ｎ
、６.８８。実測値：Ｃ、５４.７２；Ｈ、５.５８；Ｎ、６.６０。
【０２８１】 実施例４０ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２８２】
【化１８０】
【０２８３】 実施例４０の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを用いてＬ−システイン
から反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形成させた。
物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４６、１７０２、１６１１、
１５６５、１５１１、１４３９、１２９９、１２４１、１１９７、１１７７、１
１６２、１１１８、１０１６、７７７、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ７.３９（２Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、６.９３（２Ｈ）、６.９３（２Ｈ）、
５.２４（２Ｈ）、４.７２（３Ｈ）、４.２０（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.
３５（１Ｈ）、３.１２（３Ｈ）、１.４４（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ １７１.７、１７０.０、１６９.５、１５８.３、１３７.３、１３２.４、１
３０.７、１３０.６、１２８.８、１２８.５、１１５.２、１１５.１、８２.４
、６５.５、５３.５、５２.６、５０.３、３７.３、２８.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋）
Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５４.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−
） Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５２.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ2 6 Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.６５；Ｈ、５.３３
；Ｎ、４.９０。実測値：Ｃ、５４.５９；Ｈ、５.３０；Ｎ、４.８８。％水（Ｋ
Ｆ）：０.３３。
【０２８４】 実施例４１ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン
酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０２８５】
【化１８１】
【０２８６】 実施例４１の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例４０から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３７、１７０５、１６７
９、１６１２、１５６５、１５１２、１４３９、１３００、１２４１、１１９６
、１１７８、１１６３、１１１７、７７７、７６９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ ８.０７（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.１６
（２Ｈ）、６.９３（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５６（１Ｈ）、４.３９（３
Ｈ）、３.５６（１Ｈ）、２.８４（３Ｈ）、１.２３（９Ｈ）；13 ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.７、１６９.９、１５７.０、１５２.
６、１３５.９、１３１.６、１３１.４、１３０.１、１２９.９、１２９.８、１
２８.７、１１４.１、７９.８、６６.９、６４.７、６１.７、５３.５、４９.３
、３５.６、３４.８、２７.９、２７.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2
Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５４.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2
Ｎ2Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５５２.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6 Ｓ・０.２７ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.５９；Ｈ、５.１３；Ｎ、５.００
。実測値：Ｃ、５３.９７；Ｈ、５.１４；Ｎ、４.９６。％水（ＫＦ）：０.８６
。
【０２８７】 実施例４２ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（エチルスル
ホニル）−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエス
テル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２８８】
【化１８２】
【０２８９】 実施例４２の化合物は、エタンスルホニルクロリドを用いてＤ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なスルホンアミドを形成させた。 物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４３、１６６６、１６０５、
１５６１、１５３５、１５１５、１４３２、１４１３、１３２８、１２６９、１
２１９、１１９５、１１４６、７９９、７８２ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3
） δ ７.５８（２Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.３２（３Ｈ）、７.１７（２Ｈ）
、７.０７（１Ｈ）、４.８５（１Ｈ）、４.７３（２Ｈ）、４.２８（１Ｈ）、３
.７６（３Ｈ）、３.５４（１Ｈ）、３.２６（１Ｈ）、３.０５（４Ｈ）、１.４
０（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.３、１６８.２、１６２.４、
１３６.４、１３５.８、１３２.４、１３２.３、１３１.０、１３０.１、１２８
.２、１２０.６、６４.９、５３.２、５２.６、５１.５、４５.８、３７.１、３
４.２、３１.０、２９.３、７.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2
として ｍ／ｚ ５７３.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6 Ｓ2として ｍ／ｚ ５７１.７（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５７４.０６４０、実測値 ５７４.０６３４；元
素分析 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2・０.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４７.９７；
Ｈ、４.４０；Ｎ、７.３０。実測値：Ｃ、４８.３６；Ｈ、４.５９；Ｎ、６.８
０。
【０２９０】 実施例４３ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（エチルスル
ホニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０２９１】
【化１８３】
【０２９２】 実施例４３の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例４２から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３４、１６６４、１６０
５、１５６２、１５３６、１５１６、１４３２、１４１４、１３３０、１２７２
、１２３４、１１９５、１１４６、７９９、７８１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ １２.９１（１Ｈ）、１０.６５（１Ｈ）、８.１５（１Ｈ）、７.
５１（５Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、４.７７（２Ｈ）、４.４３（１Ｈ）、４.２９
（１Ｈ）、３.９４（６Ｈ）、１.２０（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １７２.５、１６８.９、１６１.９、１３７.１、１３６.５、１３３.２、１
３１.４、１３１.３、１２９.８、１２８.３、１１９.３、６３.７、５３.６、
５１.４、４５.３、３６.１、３４.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6 Ｓ2として ｍ／ｚ ５５９.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3 Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５５７.８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ23Ｃ
ｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５６０.０４８３、実測値 ５６０.０４８８；
元素分析 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2・０.７２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４６.０
８；Ｈ、４.３０；Ｎ、７.３３。実測値：Ｃ、４６.４２；Ｈ、４.３７；Ｎ、７
.０１。％水（ＫＦ）：２.２６。
【０２９３】 実施例４４ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[５−（トリ
フルオロメチル)−２−ピリジニル]スルホニル]−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(５−トリフルオロメチルピリジル)であり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４
−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０２９４】
【化１８４】
【０２９５】 実施例４４の化合物は、２−(５−トリフルオロメチルピリジル)スルホニルクロ
リドを用いてＤ−システインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要な
スルホンアミドを形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １
７４５、１６６８、１６０３、１５３５、１５１５、１４３２、１４１３、１３
２７、１２１９、１１７９、１１４２、１１０８、１０７３、１０１６、６１６
ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ８.７６（１Ｈ）、８.１７（２Ｈ）、７.
９０（１Ｈ）、７.５１（２Ｈ）、７.３２（４Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、５.１８
（１Ｈ）、４.９６（１Ｈ）、４.６６（１Ｈ）、４.３１（１Ｈ）、３.７８（３
Ｈ）、３.５２（１Ｈ）、３.１５（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７
１.３、１６８.４、１６２.２、１４７.２、１３６.２、１３６.０、１３２.４
、１３１.０、１３０.３、１２８.２、１２３.０、１２０.４、１２０.３、６５
.７、５３.６、５２.５、５１.４、３７.３、３４.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27
Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６９０.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ＋
） Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ７１２.９（Ｍ＋Ｎａ）+；元素分
析 Ｃ27Ｈ23Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０.２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４６.６８；
Ｈ、３.３９；Ｎ、８.０６。実測値：Ｃ、４６.６０；Ｈ、３.５２；Ｎ、７.９
２。％水（ＫＦ）：０.４７。
【０２９６】 実施例４５ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[５−（トリ
フルオロメチル)−２−ピリジニル]スルホニル]−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(５−トリフルオロメチルピリジル)であり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４
−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０２９７】
【化１８５】
【０２９８】 実施例４５の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例４４から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４０、１６６６、１６０
２、１５６２、１５３３、１５１７、１４３２、１３５４、１３２７、１１７９
、１１４３、１１０８、１０７４、１０１６、６１３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １０.６３（１Ｈ）、９.２４（１Ｈ）、８.５４（１Ｈ）、８.
４６（１Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、７.５０（５Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、５.００
（１Ｈ）、４.７４（１Ｈ）、４.４２（２Ｈ）、３.０４（２Ｈ）、２.９０（１
Ｈ）、２.７８（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.８、１６８.
９、１６２.３、１５９.０、１４７.８、１３７.５、１３７.４、１３６.９、１
３３.５、１３１.８、１３１.７、１３０.２、１２８.７、１２３.８、１１９.
７、６４.７、５３.９、５２.３、３６.７、３５.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ 21 Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６７６.５（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−）
Ｃ26Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６７４.５（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ 26 Ｈ21Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０.３３として 計算値：Ｃ、４５.６９；Ｈ、３.２
０；Ｎ、８.２０。実測値：Ｃ、４５.８１；Ｈ、３.３８；Ｎ、８.１３。％水（
ＫＦ）：０.８８。
【０２９９】 実施例４６ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（フェニルス
ルホニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ
ステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はフェニルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル
)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３００】
【化１８６】
【０３０１】 実施例４６の化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドを用いてＤ−システインか
ら反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なスルホンアミドを形成させた。
物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４４、１６６８、１６０４、
１５３１、１５１５、１４３２、１４１３、１３５５、１３２４、１２６８、１
２２０、１１９５、１１６７、１０９０、７３０ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ） δ ７.８４（２Ｈ）、７.６５（５Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、７.３０（６Ｈ
）、４.９０（１Ｈ）、４.６３（２Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、
３.３２（１Ｈ）、３.１５（２Ｈ）、２.５３（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ １７１.２、１６８.２、１６２.４、１３６.４、１３６.３、１３４.１、
１３２.４、１３１.０、１３０.２、１２９.６、１２８.２、１２８.１、１２７
.９、１２０.６、６５.３、５３.３、５２.６、５１.８、３７.４、３３.３；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６２１.８（Ｍ＋Ｈ）+
；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６１９.８（Ｍ−Ｈ
）-；元素分析 Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2・０.２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５１
.８４；Ｈ、４.１８；Ｎ、６.７２。実測値：Ｃ、５１.７２；Ｈ、４.１８；Ｎ
、６.５２。％水（ＫＦ）：０.４８。
【０３０２】 実施例４７ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（フェニルス
ルホニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はフェニルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル
)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３０３】
【化１８７】
【０３０４】 実施例４７の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例４６から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３５、１６６６、１６０
５、１５６２、１５３３、１５１６、１４３２、１４１４、１３５２、１３２８
、１１９５、１１８０、１１６７、１０９０、７３１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ ８.１１（１Ｈ）、７.８２（２Ｈ）、７.６６（３Ｈ）、７.５６（
２Ｈ）、７.２３（６Ｈ）、４.９１（１Ｈ）、４.６６（１Ｈ）、 ４.６０（１
Ｈ）、４.３５（１Ｈ）、３.３０（１Ｈ）、３.１９（２Ｈ）、２.５９（１Ｈ）
；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.２、１６８.２、１６１.７、１３７
.０、１３６.９、１３６.３、１３３.６、１３３.０、１３１.２、１３１.１、
１２９.６、１２９.３、１２８.１、１２７.６、１１９.２、６３.９、５３.４
、５１.５、４８.４、３６.０、３３.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ６０７.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強
度） ６０８（ＭＨ＋、８５）、６１０（６７）、６０８（８５）、４６６（３
０）、３７１（ ４１）、２２８（３８）、１９３（３８）、１４９（３０）、
１２９（３１）、１１８（９９）、６３（３５）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ26Ｈ2 3 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ６０８.０４８３、実測値 ６０８.０４９
１；元素分析 Ｃ26Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ2 . ０.２７ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５
０.９１；Ｈ、３.８７；Ｎ、６.８５。実測値：Ｃ、５０.６８；Ｈ、４.０５；
Ｎ、６.６５。％水（ＫＦ）：０.７９。
【０３０５】 実施例４８ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[５−（ジメ
チルアミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル
]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）で
ある）
【０３０６】
【化１８８】
【０３０７】 実施例４８の化合物は、５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホニルクロリ
ドを用いてＤ−システインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なス
ルホンアミドを形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７
４４、１６８４、１６０５、１５６２、１５３３、１５１５、１４３１、１４１
２、１３５０、１３２４、１２３１、１２０２、１１６３、１１４５、７９８ｃ
ｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ８.６４（１Ｈ）、８.３４（２Ｈ）、７.５
３（５Ｈ）、７.２９（４Ｈ）、６.８７（３Ｈ）、４.９３（１Ｈ）、４.７５（
１Ｈ）、４.６４（１Ｈ）、４.３１（１Ｈ）、３.６９（３Ｈ）、３.４７（１Ｈ
）、２.８４（８Ｈ）、２.４６（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.
２、１６７.７、１６２.５、１３６.３、１３５.９、１３２.４、１３２.３、１
３１.９、１３１.５、１３１.０、１３０.１、１２９.７、１２９.２、１２８.
２、１２４.４、１２０.４、６５.１、５３.３、５２.５、５０.１、４５.９、
３７.１、３３.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ33Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ
７３６.８（Ｍ＋Ｎａ）+；元素分析 Ｃ33Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ2・０.１７ Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ、５５.１５；Ｈ、４.５４；Ｎ、７.７９。実測値：Ｃ、５５.
２０；Ｈ、４.７３；Ｎ、７.４９。％水（ＫＦ）：０.４３。
【０３０８】 実施例４９ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[５−（ジメ
チルアミノ)−１−ナフタレニル]スルホニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル
]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は５−ジメチルアミノ−１−ナフチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）で
ある）
【０３０９】
【化１８９】
【０３１０】 実施例４９の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例４８から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １６６６、１６０５、１５８
７、１５７７、１５６２、１５３２、１５１６、１４３１、１４１２、１３９５
、１３２５、１１６３、１１４５、７９８、６３１ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ １０.６０（１Ｈ）、８.５４（１Ｈ）、８.２８（２Ｈ）、７.５
４（８Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、 ６.９３（２Ｈ）、４.９５（１Ｈ）、４.８４
（１Ｈ）、４.３９（１Ｈ）、４.１７（１Ｈ）、２.９５（２Ｈ）、２.８０（７
Ｈ）、２.５４（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １６７.２、１６１.
７、１５１.４、１３６.６、１３６.３、１３３.６、１３３.１、１３１.１、１
３０.８、１３０.３、１２９.５、１２９.３、１２９.０、１２８.８、１２８.
１、１２３.６、１１８.９、１１８.３、１１５.３、６３.６、５４.２、５０.
３、４４.９、３６.７、３３.９、２１.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ32Ｈ30Ｃｌ2Ｎ 4 Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ７００.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ32Ｈ30Ｃ
ｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ７０１.１０６２、実測値 ７０１.１０３９
【０３１１】 実施例５０ Ｏ−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（メチルスルホ
ニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−チロシンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はメチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メ
トキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３１２】
【化１９０】
【０３１３】 実施例５０の化合物は、メタンスルホニルクロリドを用いてＤ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なスルホンアミドを形成させた。物
理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４２、１６８０、１６１１、１
５６４、１５１０、１４３９、１３４５、１２９９、１２４０、１１７９、１１
５８、１０１６、９７６、７７９、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ
７.３６（２Ｈ）、７.２４（１Ｈ）、７.０８（３Ｈ）、６.９７（２Ｈ）、５.
２５（２Ｈ）、４.７７（３Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.４３
（１Ｈ）、３.５３（１Ｈ）、３.１０（２Ｈ）、２.９３（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3） δ １７１.４、１６８.０、１５８.２、１３７.０、１３２.１、
１３０.３、１２８.５、１２７.９、１１５.３、６５.２、６５.０、５９.４、
５３.５、５３.３、５２.５、５１.９、４２.２、３７.３、３６.９、３４.２；
ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５４６.８（Ｍ＋Ｈ） + ；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５６８.８（Ｍ＋
Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2として 計算値 ５４６.０４
５３、実測値 ５４６.０４４８；元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2・０.０７
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４８.１５；Ｈ、４.４３；Ｎ、５.１０。実測値：Ｃ
、４８.１７；Ｈ、４.５１；Ｎ、５.０２。％水（ＫＦ）：０.２４。
【０３１４】 実施例５１ Ｏ−[(２,６−ジクロロフェニル)メチル]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（メチルスルホ
ニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−チロシン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はメチルであり、ＹはＳＯ2であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メ
トキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３１５】
【化１９１】
【０３１６】 実施例５１の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例５０から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３７、１６７５、１６１
１、１５６５、１５１１、１４３９、１３４５、１３００、１２４１、１１９７
、１１７９、１１５７、１０１６、７７８、７６９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） δ ７.３４（２Ｈ）、７.１６（５Ｈ）、６.９９（２Ｈ）、５.２３（２
Ｈ）、４.８５（１Ｈ）、４.６８（２Ｈ）、４.２７（１Ｈ）、３.５１（１Ｈ）
、３.３２（１Ｈ）、３.１５（２Ｈ）、２.９３（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3） δ １７４.８、１６８.７、１５８.３、１３７.０、１３２.１、１３０.
５、１３０.４、１２８.５、１２７.６、１１５.４、１１５.２、６５.２、６４
.９、５３.１、５２.０、３７.１、３６.４、３４.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ21
Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５３２.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−）
Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2として ｍ／ｚ ５３０.７（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡ
Ｂ） Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５３３.０３７４、実測値 ５
３３.０３８６；元素分析 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ2・０.０６ Ｈ2Ｏとして 計算
値：Ｃ、４７.１９；Ｈ、４.１７；Ｎ、５.２４。実測値：Ｃ、４７.５８；Ｈ、
４.３５；Ｎ、５.１０。％水（ＫＦ）：０.２０。
【０３１７】 実施例５２ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[(１,１−ジ
メチルエチル)アミノ]カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フ
ェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はｔ−ブチルであり、ＹはＣＯＮＨ−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３１８】
【化１９２】
【０３１９】 実施例５２の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例６から調製した
。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８９、１７２８、１６６４
、１６０７、１５８０、１５６１、１５３６、１４３２、１４１４、１３９４、
１３２６、１２７０、１２４２、１２１３、１１９５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ） δ ７.４７（２Ｈ）、７.２４（３Ｈ）、７.０４（２
Ｈ）、４.６３（２Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、４.１７（１Ｈ）、３.０９（４Ｈ）
、１.２２（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７６.９、１
７４.８、１６７.２、１５９.９、１４０.５、１４０.０、１３６.４、１３６.
１、１３４.６、１３３.８、１３１.８、１２４.５、６６.６、５７.１、５５.
３、５３.０、４０.１、３７.１、３２.９；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ 4 Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５６６.９（Ｍ＋Ｈ）+、５８８.９ Ｍ＋Ｎａ）+；ＭＳ（
ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５６６.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ25Ｈ28ＣL2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５６７.１２３５、
実測値 ５６７.１２５３。
【０３２０】 実施例５３ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[(ジエチルア
ミノ)カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はエチルであり、ＹはＣＯＮ（ＣＨ2ＣＨ3）−であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジ
クロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３２１】
【化１９３】
【０３２２】 実施例５３の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例７から調製した
。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２６９、１７３４、１６６３
、１６０７、１５６２、１５３５、１５１５、１４３１、１４１５、１３４８、
１３２５、１２６９、１２１３、１１９５、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.５７（２Ｈ）、７.３５（３Ｈ）、７.０９（２Ｈ）
、５.０９（１Ｈ）、４.７６（１Ｈ）、４.３８（２Ｈ）、３.３１（３Ｈ）、３
.１３（５Ｈ）、１.０５（６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ
１７６.６、１７３.９、１６７.１、１６６.３、１４０.７、１４０.１、１３６
.１、１３４.６、１３３.８、１３１.８、１２４.１、６８.５、５７.４、５６.
６、４５.９、４０.４、３６.６、１６.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ 4 Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５６７.１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ
として 計算値：Ｃ、５２.９１；Ｈ、４.９７；Ｎ、９.８７。 実測値：Ｃ、５２.６０；Ｈ、５.１３；Ｎ、９.４７。
【０３２３】 実施例５４ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[メチル[２
−(２−ピリジニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(２−ピリジル)エチルであり、ＹはＣＯＮ（ＣＨ3）−であり、Ｒ5は４
−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０３２４】
【化１９４】
【０３２５】 実施例５４の化合物は、２−(２−メチルアミノエチル)ピリジンを用いてＤ−シ
ステインから反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要な尿素を形成させた。
物理学的データは以下の通り：融点 ８０−９０℃（分解）；ＩＲ（mull） １７
４３、１６６５、１６０６、１５６１、１５３８、１５１４、１４８９、１４３
２、１４１３、１３９５、１３２３、１２６８、１２１６、１１９５、７９９ｃ
ｍ -1；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４４（１Ｈ）、８.
３４（１Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、７.１９（４Ｈ）、４.７２
（１Ｈ）、４.４８（１Ｈ）、４.４０（１Ｈ）、４.２０（１Ｈ）、３.５８（４
Ｈ）、３.４２（１Ｈ）、３.８９（１０Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ、ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １７２.１、１７０.３、１６２.３、１６１.８、１５９.４、１
４９.４、１３７.６、１３７.０、１３６.８、１３３.３、１３１.８、１３１.
７、１３０.０、１２８.７、１２３.８、１２２.０、１１９.８、６４.５８、５
３.８、５２.７、５２.５、４９.７、３６.５、３６.２、３５.７、３３.４；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ＋） Ｃ30Ｈ31Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ６４３.９(Ｍ＋Ｈ）+；
元素分析 Ｃ30Ｈ31Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓとして 計算値：Ｃ、５５.９０；Ｈ、４.８５
；Ｎ、１０.８６。実測値：Ｃ、５５.５２；Ｈ、５.０９；Ｎ、１０.６４。
【０３２６】 実施例５５ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[メチル[２
−(２−ピリジニル)エチル]アミノ]カルボニル]−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−(２−ピリジル)エチルであり、ＹはＣＯＮ（ＣＨ3）−であり、Ｒ5は４
−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０３２７】
【化１９５】
【０３２８】 実施例５５の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例５４から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １６８２、１６５６、１６０
６、１５６１、１５４０、１５１３、１４３２、１４１３、１３９８、１３２３
、１２６８、１２４２、１１９５、７９９、７８０ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６６（１Ｈ）、８.４５（１Ｈ）、８.０９（
１Ｈ）、７.６６（１Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、７.２０（４Ｈ）、４.７２（１Ｈ
）、４.４０（２Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.６１（１Ｈ）、３.４０（１Ｈ）、
３.０４（７Ｈ）、２.７９（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓ
として ｍ／ｚ ６２９.９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ29Ｈ29Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓ・０.
６１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.２９；Ｈ、４.７５；Ｎ、１０.９２。実測
値：Ｃ、５４.２９；Ｈ、５.００；Ｎ、１０.３２。％水（ＫＦ）：１.７２。
【０３２９】 実施例５６ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(４Ｓ)−３−（４−モルホ
リニルカルボニル)−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 およびＹは一緒になってＣＯ−モルホリノを形成し、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３３０】
【化１９６】
【０３３１】 実施例５６の化合物は、モルホリンを用いてＤ−システインから反応図式Ａに記
載したごとく調製して、必要な尿素を形成させた。物理学的データは以下の通り
：融点 ２２３−２２５℃；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １
０.６６（１Ｈ）、８.２５（１Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.
８１（１Ｈ）、４.６０（１Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、４.２８（１Ｈ）、３.６４
（３Ｈ）、３.５３（４Ｈ）、３.０９（８Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） １７２.１、１７０.３、１６２.３、１６１.４、１３７.６、１
３６.８、１３３.３、１３１.８、１３１.７、１３０.０、１２８.７、１１９.
８、６６.２、６４.３、５３.８、５２.８、５２.５、４６.８、３６.１、３３.
７；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ26Ｈ28ＣL2Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９５.１
１８５、実測値 ５９５.１１８９；元素分析 Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして 計
算値：Ｃ、５２.４４；Ｈ、４.７４；Ｎ、９.４１。実測値：Ｃ、５２.４２；Ｈ
、４.９６；Ｎ、９.２３。
【０３３２】 実施例５７ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[ビス（２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]−４−
チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ
−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−ヒドロキシエチルであって、ＹはＣＯＮ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)であり、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,
Ｓ）である）
【０３３３】
【化１９７】
【０３３４】 実施例５７の化合物は、ジエタノールアミンを用いてＤ−システインから反応図
式Ａに記載したごとく調製して、必要な尿素を形成させた。物理学的データは以
下の通り：融点 １０５−１０７℃；ＩＲ（mull） ３２８４、１７４３、１６６
２、１６０８、１５６１、１５３９、１５１６、１４３２、１４１４、１３５５
、１３２６、１２７０、１２１７、１１９６、７９９ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６９（１Ｈ）、８.２８（１Ｈ）、７.５６
（４Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.８７（３Ｈ）、４.６６（１
Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、３.４７（６Ｈ）
、３.０２（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６
１２.９（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓ・０.４７ Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ、５０.２１；Ｈ、５.０１；Ｎ、９.０１。実測値：Ｃ、５０.０２；
Ｈ、５.００；Ｎ、８.９３。％水（ＫＦ）：１.３６。
【０３３５】 実施例５８ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−[[ビス（２−ヒドロキシエチル)アミノ]カルボニル]−４−
チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ
−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 は２−ヒドロキシエチルであって、ＹはＣＯＮ(ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ)であり、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,
Ｓ）である）
【０３３６】
【化１９８】
【０３３７】 実施例５８の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例５７から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８１、３１９６、１７２
４、１６６０、１６０８、１５８０、１５６１、１５４２、１５１５、１４３１
、１４１５、１３５４、１３２８、１２７１、１１９６ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６５（１Ｈ）、８.１３（１Ｈ）、７.５
５（４Ｈ）、７.４７（１Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.８５（２Ｈ）、４.６６（
１Ｈ）、４.４０（１Ｈ）、４.２７（１Ｈ）、３.４８（６Ｈ）、３.０１（６Ｈ
）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９８.９（Ｍ＋
Ｈ）+；元素分析 Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓ・１.０４ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、
５８.５８；Ｈ、４.９０；Ｎ、９.０６。実測値：Ｃ、４８.８８；Ｈ、５.０５
；Ｎ、８.７９。％水（ＫＦ）：３.０２。
【０３３８】 実施例５９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−δ−
オキソ−３−ジアゾリジンペンタン酸３−メチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジ
クロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３３９】
【化１９９】
【０３４０】 実施例５９の化合物は、メチルグルタリルクロリドを用いてＤ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的デ
ータは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２６６、１７４１、１７３４、１６８５、
１６７８、１６３０、１６１０、１５６０、１５４５、１４４１、１４３５、１
４１４、１３２７、１２６８、１２２７ｃｍ-1 ；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １０.６５（１Ｈ）、８.４３（１Ｈ）、７.５０（５Ｈ）、７.１５（２Ｈ）
、４.７２（２Ｈ）、４.４４（２Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、 ３.５６（３Ｈ）、
３.１０（４Ｈ）、２.１５（４Ｈ）、１.７０（２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ １７１.６、１７０.６、１７０.１、１６９.９、１６９.６、１６１.９、
１３７.２、１３６.５、１３２.９、１３１.３、１２９.７、１２８.３、１１９
.４、６１.４、５３.７、５３.５、５２.０、５１.３、４８.７、３６.４、３５
.８、３５.１、３３.１、３２.８、３２.５、２５.４、１９.８；ＭＳ（ＥＳＩ
＋） Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ7ＳＣｌ2として ｍ／ｚ ６１０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ−） Ｃ27Ｈ29Ｎ3Ｏ7ＳＣｌ2として ｍ／ｚ ６０８.０（Ｍ−Ｈ）-；元素分析
Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.１２；Ｈ、４.７９；Ｎ、６.
８８。実測値：Ｃ、５２.８１；Ｈ、４.９０；Ｎ、６.８８
【０３４１】 実施例６０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−δ−オキソ−３−チアゾ
リジンペンタン酸 （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３４２】
【化２００】
【０３４３】 実施例６０の化合物は、調製例１２に記載した手法によって実施例５９から調製
した。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７１、３１９３、３１
２４、１７２５、１６６１、１６０７、１５６１、１５３９、１５１６、１４３
２、１４１４、１３２７、１２７１、１１９５、７９９ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.４０（１Ｈ）、１０.６３（１Ｈ）、８.３１（１Ｈ）、
７.５０（５Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、４.７５（２Ｈ）、４.３４（２Ｈ）、２.
９５（４Ｈ）、２.１５（４Ｈ）、１.６６（２Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ）
δ １７５.０、１７２.７、１７２.６、１７１.０、１６３.５、１３７.８、１
３７.０、１３４.４、１３２.７、１３２.３、１３１.１、１３０.９、１２９.
１、１２０.７、６３.２、５４.５、４９.９、３７.２、３４.１、３３.３、２
０.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５８２.０（Ｍ
＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５７９.９（
Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５０.
０１；Ｈ、４.５３；Ｎ、７.００。実測値：Ｃ、４９.６１；Ｈ、４.３８；Ｎ、
６.６１。
【０３４４】 実施例６１ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３４５】
【化２０１】
【０３４６】 実施例６１の化合物は、アセチルクロリドを用いてＤ−システインから反応図式
Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的データは以
下の通り：ＩＲ（mull） ３２６０、３０６７、１７４８、１６８６、１６２３
、１６０８、１５６１、１５４２、１５１５、１４４５、１４２９、１４１９、
１３２４、１２６７、１２２１ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４
４（１Ｈ）、７.５２（５Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、４.７８（２Ｈ）、４.３７（
２Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、３.０６（４Ｈ）、１.９４（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（
ＤＭＦ−ｄ7） δ １７２.４、１７０.６、１３８.４、１３７.５、１３３.８、
１３２.３、１３１.９、１３０.６、１２８.９、１２０.０、７０.９、６３.６
、６２.４、５４.７、５２.３、５０.２、４９.８、４９.２、３７.２、３６.６
、２２.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５２３.９
（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５４５.
８（Ｍ＋Ｎａ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計
算値 ５２４.０８１４、実測値 ５２４.０８１２；元素分析 Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ5Ｓ・０.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.４６；Ｈ、４.４５；Ｎ、７.９８
。実測値：Ｃ、５２.８５；Ｈ、４.４２；Ｎ、８.００。％水（ＫＦ）：０.２４
。
【０３４７】 実施例６２ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３４８】
【化２０２】
【０３４９】 実施例６２の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例６１から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３０７０、１７４７、１６８
２、１６６３、１６２５、１６０８、１５８０、１５６１、１５４８、１５１４
、１４４３、１４３１、１４１６、１２７８、１２２０ｃｍ -1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.４８（１Ｈ）、１０.６３（１Ｈ）、８.２９（１Ｈ）、
７.５０（５Ｈ）、４.７３（２Ｈ）、４.３４（２Ｈ）、２.９７（４Ｈ）、１.
９３（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.４、１６９.６、１６
９.２、１６８.５、１６８.０、１６１.７、１３６.９、１３６.３、１３３.２
、１３３.０、１３１.２、１２９.６、１２８.１、１１９.２、６２.２、６１.
０、５３.５、５３.３、４９.３、４８.４、３６.３、３５.７、３５.０、３３.
１、２２.４、２０.９；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／
ｚ ５０７.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.１ Ｈ2Ｏとし
て 計算値：Ｃ、５１.５７；Ｈ、４.１８；Ｎ、８.２０。実測値：Ｃ、５１.４
９；Ｈ、４.３６；Ｎ、８.０７。％水（ＫＦ）：０.４０。
【０３５０】 実施例６３ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−５,５−ジメチル−δ−オ
キソ−３−チアゾリジン酪酸 （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＣＨ3に等しく
、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロ
ロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３５１】
【化２０３】
【０３５２】 実施例６３の化合物は、メチルスクシニルクロリドを用いてＤ−ペニシラミンか
ら反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的
データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２６４、３１９８、３０７１、１７２１
、１６６０、１６０８、１５６２、１５４１、１５１６、１４３２、１４１５、
１３２７、１２７０、１１９５、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １０.６２（１Ｈ）、８.１５（１Ｈ）、７.５２（５Ｈ）、７.１８（２Ｈ）
、４.７２（２Ｈ）、４.４３（３Ｈ）、２.９１（４Ｈ）、２.１７（２Ｈ）、１
.３６（３Ｈ）、１.０７（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.５
、１７２.６、１７０.２、１６９.７、１６８.４、１６８.１、１６１.７、１３
６.９、１３６.３、１３３.３、１３１.１、１２９.６、１２９.４、１２８.１
、１１９.２、７０.６、５３.８、５３.５、５１.６、４８.４、４７.７、３５.
９、３０.７、３０.５、２８.９、２８.６、２４.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ 27 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９６.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26 Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６１７.９（Ｍ＋Ｎａ）+。ＭＳ（ＥＳＩ−）
Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.８（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ（相対強度） ５９６（ＭＨ＋、２０）、５９８（１５）、５９６（２０
）、３３１（１１）、１９３（ １３）、１４１（１５）、１３９（９９）、１
１６（１６）、１０７（１３）、１０５（５０）、８９（２５）；ＨＲＭＳ（Ｆ
ＡＢ） Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９６.１０２５、実測値
５９６.１０３６。
【０３５３】 実施例６４ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル）メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−γ−オキソ−３−チアゾ
リジン酪酸 （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフ
ェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３５４】
【化２０４】
【０３５５】 実施例６４の化合物は、メチルスクシニルクロリドを用いてＤ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的デ
ータは以下の通り：ＩＲ（mull） ３０７３、３０３１、１７２５、１６４０、
１６１２、１５８５、１５６５、１５３５、１５１１、１４３９、１３００、１
２４１、１１９６、１１７９、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ
８.２６（１Ｈ）、７.５３（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、６.
９３（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.７５（２Ｈ）、４.４０（２Ｈ）、４.２０
（１Ｈ）、２.８１（４Ｈ）、２.３２（２Ｈ）、２.０７（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ
（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.８、１７２.６、１７０.０、１６９.３、１５７.
１、１３６.０、１３１.５、１３０.４、１３０.０、１２９.８、１２８.７、１
１４.２、６４.８、６１.５、５３.６、４８.５、３６.１、３５.５、３５.０、
３３.１、２８.９、２８.６、２１.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7 Ｓとして ｍ／ｚ ５５４.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2
Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５５２.７（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ24Ｃｌ 2 Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５５５.０７５９、実測値 ５５５.０７５０。
【０３５６】 実施例６５ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｏ−[(２,６
−ジクロロフェニル)メチル]−Ｌ−チロシンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メト
キシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０３５７】
【化２０５】
【０３５８】 実施例６５の化合物は、アセチルクロリドを用いてＤ−システインから反応図式
Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的データは以
下の通り：ＩＲ（mull） １７４４、１６５７、１６１２、１５８５、１５６４
、１５１１、１４３８、１４０５、１３５２、１２９９、１２４０、１１９７、
１１７９、１０１６、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.３６（２
Ｈ）、７.２４（１Ｈ）、６.９７（５Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、５.０４（１Ｈ）
、４.７８（１Ｈ）、４.５０（２Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.４５（１Ｈ）、３
.１７（３Ｈ）、２.０２（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７２.７、１
７１.６、１７１.４、１６９.８、１６８.９、１６８.７、１５７.８、１３６.
９、１３１.９、１３０.３、 １２９.９、１２８.６、１２８.４、１１４.９、
６５.１、６１.６、５６.０、５３.６、５３.３、４９.６、３６.７、３１.７、
２２.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５３２.９（
Ｍ＋Ｎａ）+；ＭＳ（ＥＩ ） ｍ／ｚ（相対強度） ５１０（Ｍ＋、１）、３３８
（４２）、３３７（１２）、３３６（６３）、２６７（１２ ）、２６５（１８
）、１６３（１０）、１６１（６３）、１５９（９９）、１３０（９）、８８（
４３）；元素分析 Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ０.１９ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５
３.６６；Ｈ、４.７７；Ｎ、５.４４。実測値：Ｃ、５３.８１；Ｈ、４.７５；
Ｎ、５.３３。％水（ＫＦ）：０.６６。
【０３５９】 実施例６６ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｏ−[(２,６
−ジクロロフェニル)メチル]−Ｌ−チロシン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メト
キシ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０３６０】
【化２０６】
【０３６１】 実施例６６の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例６５から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３０、１６４６、１６１
２、１５８５、１５６５、１５１１、１４３９、１４１４、１２９９、１２４０
、１１９６、１１７９、１０１６、７７９、７６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ ８.２６（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.１３
（２Ｈ）、６.９２（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.７２（２Ｈ）、４.３１（２
Ｈ）、２.９１（５Ｈ）、１.９２（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ
１７２.６、１６９.２、１６８.０、１５７.１、１３６.０、１３１.７、１３１
.５、１３０.３、１２８.７、１１４.２、６４.８、６２.２、６１.０、５３.７
、４９.４、４８.５、３６.１、３５.５、３５.１、３３.２、２２.４、２１.０
；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ４９６.９（Ｍ＋Ｈ
）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ４９４.８（Ｍ−
Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ４９７（ＭＨ＋、９９）、６１７
（２９）、５７３（１２）、５３９（２５）、５００（ １１）、４９９（７８
）、４９８（３８）、４９７（９９）、４９６（１１）、２２５（６２）、１３
０（１４）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値
４９７.０７０５、実測値 ４９７.０７１３；元素分析 Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5Ｓ
・０.４１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.３５；Ｈ、４.５６；Ｎ、５.５５。
実測値：Ｃ、５２.６５；Ｈ、４.５１；Ｎ、５.５０。％水（ＫＦ）：１.４６。
【０３６２】 実施例６７ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−γ−オキソ−３−チアゾリ
ジン酪酸 （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル）アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０３６３】
【化２０７】
【０３６４】 実施例６７の化合物は、メチルスクシニルクロリドを用いてＬ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的デ
ータは以下の通り：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ ８.８６（１Ｈ）、７.５５（２
Ｈ）、７.４２（３Ｈ）、７.２４（２Ｈ）、７.１１（１Ｈ）、４.９０（１Ｈ）
、４.６５（２Ｈ）、４.３３（１Ｈ）、３.１４（３Ｈ）、２.４７（６Ｈ）、１
.８０（１Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ １７４.７、１７２.６、１７２.
３、１７０.７、１６３.４、１３７.７、１３７.０、１３４.４、１３２.７、１
３２.２、１３０.９、１２９.１、６３.２、６０.９、５４.４、４９.７、３７.
１、３６.７、３２.７、３０.６、３０.０、２９.５、２１.１、１４.４；ＭＳ
（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５６８（ＭＨ＋、９９）、６４６（１１）、６
４４（１６）、５７２（１３）、５７１（ １２）、５７０（７３）、５６９（
３８）、５６８（９９）、５６７（１５）、２１６（２２）、８８（２７）；元
素分析 Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４９.９２；
Ｈ、４.１９；Ｎ、７.２３。実測値：Ｃ、５０.０１；Ｈ、４.５４；Ｎ、７.０
５。
【０３６５】 実施例６８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−δ−オキソ−３−チアゾリ
ジンペンタン酸 （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０３６６】
【化２０８】
【０３６７】 実施例６７の化合物は、メチルグルタリルクロリドを用いてＬ−システインから
反応図式Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的デ
ータは以下の通り：1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ ８.８５（１Ｈ）、７.５５（２
Ｈ）、７.４４（３Ｈ）、７.１７（３Ｈ）、４.８６（１Ｈ）、４.６４（２Ｈ）
、４.３４（１Ｈ）、３.６４（１Ｈ）、３.１３（３Ｈ）、２.２７（４Ｈ）、１
.７９（４Ｈ）.；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ １７５.０、１７２.９、１７２.
７、１７０.６、１６３.４、１３７.７、１３７.０、１３４.２、１３２.７、１
３２.２、１３１.０、１２９.１、１２０.７、６８.２、６３.１、５４.２、４
９.８、３７.１、３６.９、３４.０、３３.２、３２.６、２６.２、２０.６；Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５８２（ＭＨ＋、９９）、５８５（１２）、
５８４（６８）、５８３（３５）、５８２（ ９９）、５８１（１１）、８８（
２３）、６９（８）、５７（９）、５５（１１）、４３（１１）；元素分析 Ｃ2 5 Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.２４；Ｈ、４.３７
；Ｎ、７.１７。実測値：Ｃ、５１.２５；Ｈ、４.６８；Ｎ、６.９２。
【０３６８】 実施例６９ Ｎ−[[(４Ｒ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０３６９】
【化２０９】
【０３７０】 実施例６９の化合物は、アセチルクロリドを用いてＬ−システインから反応図式
Ａに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的データは以
下の通り：ＩＲ（mull） ３２６８、１７４３、１６６２、１６０７、１５６１
、１５３８、１５１５、１４３１、１４１３、１３５４、１３２４、１２７０、
１２１７、１１９５、７９９ ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５６（３
Ｈ）、７.３１（４Ｈ）、７.１４（２Ｈ）、４.９２（２Ｈ）、４.４９（１Ｈ）
、４.２９（１Ｈ）、３.７７（３Ｈ）、３.５４（１Ｈ）、３.２６（１Ｈ）、３
.００（２Ｈ）、２.１１（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.５、１
７０.３、１６８.９、１５２.５、１３５.９、１３５.７、１３２.９、１３２.
３、１３１.０、１３０.１、１２９.９、１２８.２、１２８.０、１２７.９、１
２０.４、６３.９、６１.４、５３.１、５２.５、４９.７、３７.０、３１.２、
２２.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５２３.８（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０３７１】 実施例７０ Ｎ−[[(４Ｒ)−３−アセチル−４−チアゾリジニル]カルボニル]−４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、Ｒ 3 はＣＨ3であり、ＹはＣＯであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０３７２】
【化２１０】
【０３７３】 実施例７０の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例６９から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７６、３０６８、１７２
７、１６６１、１６０７、１５６１、１５４０、１５１６、１４４４、１４３１
、１４１４、１３２７、１２７１、１２１８、１１９５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.７８（１Ｈ）、１０.６７（１Ｈ）、 ８.２７（１Ｈ）
、７.４９（４Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、４.７５（２Ｈ）、４.４５（３Ｈ）、３
.０１（３Ｈ）、１.９６（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.６
、１７２.３、１６９.４、１６８.６、１６８.２、１６１.７、１３６.９、１３
６.３、１３３.３、１３２.８、１３１.１、１２９.６、１２８.１、１１９.１
、６２.２、６０.９、５３.４、４９.３、４８.７、３５.９、３５.１、３２.７
、２２.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５０９.８
（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５０７.
８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算
値 ５１０.０６５７、実測値 ５１０.０６６７；
【０３７４】 実施例７１ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[（４Ｒ）−４−チアゾリジ
ニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン一塩酸塩 （反応図式Ａ、Ａ−１０：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であってＨに等しく、
Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は
（Ｒ,Ｓ）である）
【０３７５】
【化２１１】
【０３７６】 実施例７１の化合物は、Ｌ一システインから反応図式Ａに記載したごとく調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２４９、３１９０、３０３
６、１７２９、１６６２、１６０５、１５７８、１５６２、１５４１、１５１６
、１４３２、１４１４、１３２８、１２７１、１１９５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １０.７１（１Ｈ）、８.８３（１Ｈ）、７.５６（５Ｈ）、７
.２４（２Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、４.２１（２Ｈ）、３.６
２（１Ｈ）、３.０１（４Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.０、
１６６.８、１６１.８、１３７.７、１３２.７、１３１.３、１３１.０、１２９
.５、１２８.１、１１９.４、７２.０、７０.４、６２.３、５３.８、４９.０、
３５.７、３３.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ４
６８.１（Ｍ＋Ｈ）+；
【０３７７】
【化２１２】
【０３７８】 式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4はＲ1の定義に同じであって、加えて、
ＲB-3およびＲB-4は同じ炭素原子に結合し、それらが結合した炭素原子と一緒に
なって、式：
【化２１３】 で示される５−８の原子の環式環を形成し得；ＲB-5はＯＨまたはＯ−(Ｃ1-6ア
ルキル)と定義される。
【０３７９】 反応図式Ｂは、一般構造Ｂ−６、Ｂ−７およびＢ−８のチアゾリジン−４−カ
ルボン酸誘導体を調製するための常法を説明し、それらは２位で分布する（すな
わち、ＲB-3およびＲB-4はＨに等しくない）。このクラスの構造の中では、窒素
は複素環を形成した直後に誘導化（derivatize）する。したがって、構造Ｂ−１
（Ａ−１と同じ構造である）の市販のまたは容易に調製した硫黄−含有アミノ酸
を市販のまたは容易に調製したケトンと縮合させて、一般式Ｂ−３のチアゾリジ
ン−４−カルボン酸を得る（調製例１５）（アルデヒドおよびケトンとシステイ
ンまたは同様な硫黄含有アミノ酸との縮合の一般的議論に関しては：Coppola，G
.M.；Schuster，H. F. Asymmetric Synthesis：Construction of Chiral Molec
ules Using Amino Acids； John Wiley: New York, 1987；Chapter 6, 171を参
照されたし）。アミン基は、Ａ−６の反応につき反応図式Ａに記載したごとく、
スルホニルクロリド、カーボネート、クロロホルメート、イソシアネート、ホス
ゲン（または好適な等価物）およびアミン、酸塩化物ならびに無水カルボン酸の
ごとき種々の求電子試薬と反応し得る。調製例１６は一般構造Ｂ−４の化合物の
合成の具体例として供する。標準的なペプチド合成条件下でＢ−４をアミノ酸誘
導体Ｂ−５と縮合させると、一般構造Ｂ−６の化合物が得られる（調製例１７）
。一般構造Ｂ−６（式中、ＲB-5はＯＣＨ3）のメチルエステルを温和に塩基で加
水分解すると、反応図式Ａ（調製例６または１３）に記載し例示したごとく作用
して、一般構造Ｂ−７の化合物を得ることができる。別法として、ＲB-5がＯ−
ｔ−Ｂｕである場合においては、温和な酸分解も一般構造Ｂ−７の化合物を提供
し得る（反応図式Ａの調製例４に記載した手法によって）。一般構造Ｂ−７のｔ
−ブトキシカルボニル誘導化アナログ（すなわち、Ｒ3がｔ−ブチルであって、
ＹがＣＯ2である）の場合においては、温和な酸分解によって一般構造Ｂ−８の
化合物が得られる（反応図式Ａの調製例４に記載した手法によって）。
【０３８０】 調製例１５ （反応図式Ｂ、Ｂ−３：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、立体化学は（Ｒ）である）
【０３８１】
【化２１４】
【０３８２】 アセトン（反応図式Ｂ、Ｂ−２：式中、ＲB-3およびＲB-4はＣＨ3に等しい）（
８００ｍＬ）中のＬ−システイン塩酸一水和物（反応図式Ｂ、Ｂ−１：式中、Ｒ B-1 およびＲB-2は同一であってＨに等しく、立体化学は（Ｒ）である）（２０ｇ
、０.１１モル）の懸濁液を８時間加熱還流させた。室温まで冷却すると固形物
の沈澱を生じ、これを濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、真空下で乾燥さ
せて標題化合物（１７.４６ｇ）を白色固形物として得た：融点 １６５−１６７
ーＣ；（Lit. １６５−１６８ーＣ：Sheehan、J.C.；Yang、D−D.H. J. Am. Chem.
Soc. １９５７、８０、１１５８） 1ＨＮＭＲ（Ｄ2Ｏ） δ ４.７５（１Ｈ）、
３.５９（１Ｈ）、３.４４（１Ｈ）、１.７３（３Ｈ）、１.７１（３Ｈ）；ＭＳ
（ＥＳＩ−） Ｃ6Ｈ11ＮＯ2Ｓとして ｍ／ｚ １５９.９（Ｍ−Ｈ）-。
【０３８３】 調製例１６ （反応図式Ｂ、Ｂ-４：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、ＲB -3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ-ブチ
ルであって、立体化学は（Ｒ）である）
【０３８４】
【化２１５】
【０３８５】 常温のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＢ-３（反応図式Ｂ、式中、ＲB-1およ
びＲB-2は同一であってＨに等しく、ＲB-3およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等
しく、立体化学は(Ｒ)である）（１７.４６ｇ、０.１１モル）の溶液に、ジ-ｔ-
ブチルジカーボネート（２５.６４ｇ、０.１１７モル）、つづいてＮ,Ｎ-ジイソ
プピルエチルアミン（１６.９ｍＬ、０.０９７モル）を添加した。その反応混合
物を２日間攪拌し、真空下で揮発物を除去した。残渣をジエチルエーテル中にス
ラリー化し、セライトのパッドを用いて濾過した。濾液を０.１ＮのＨＣｌ、水
、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘ
キサンから透明な油性物を結晶化させて、標題化合物（３.８５ｇ）を白色油性
物として得た：融点 １２５−１２６ーＣ；（Lit. １１４ーＣ：Woodward、R.B.；
Heusler、K.；Gosteli、J.；Naegeli、P.；Oppolzer、W.；Ramage、R.；Rangana
than、S.；Vorbruggen、H. J. Am. Chem. Soc. １９６６、８８、８５２） 1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ８.７０（１Ｈ）、４.８９（１Ｈ）、３.２７（２Ｈ）
、１.８１（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ11Ｈ19ＮＯ4Ｓとして ｍ／ｚ ２６０.
１（Ｍ−Ｈ）-。
【０３８６】 調製例１７および実施例７２ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソ−エチル]アミノ]カルボニル]−２,
２−ジメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エス
テル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブ
チルであり、ＲB-5はＯＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)
アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０３８７】
【化２１６】
【０３８８】 ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＢ−４（反応図式Ｂ、式中、ＲB-1およびＲB-2は同
一であってＨに等しく、ＲB-3およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、Ｙは
ＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブチルであって、立体化学は(Ｒ)である）（１.０ｇ、
３.８３ミリモル）およびＨＯＢｔ（６３８ｍｇ、４.１７ミリモル）の冷却した
（０−５℃）懸濁液に、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中のＥＤＣ（７９９ｍｇ、４.
１７ミリモル）の溶液を添加した。０−５℃にて３０分後に、Ｂ−５(反応図式
Ｂ、式中、ＲB-5はＯＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)ア
ミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ)である）（１.９３ｇ、４.７７ミリモ
ル）、つづいて４−メチルモルホリン（５２０μＬ、４.７７ミリモル）を添加
した。その反応混合物を徐々に室温まで温めて、さらに１８時間攪拌し、ＣＨ2
Ｃｌ2で希釈した。有機層を分離し、０.１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空下で濃縮した。溶
出液としてＣＨ2Ｃｌ2／アセトン（３％）を用いる残渣のフラッシュ・クロマト
グラフィーにより、標題化合物（２.０５ｇ）を白色固形物として得た：ＩＲ（m
ull） １７４６、１６６６、１６０６、１５６２、１５３７、１５１５、１４３
２、１４１３、１３４７、１３２５、１２５９、１２１４、１１９５、１１６９
、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５４（２Ｈ）、７.３２（４Ｈ
）、７.２０（２Ｈ）、６.９０（１Ｈ）、４.７８（２Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、
３.１７（４Ｈ）、１.７４（３Ｈ）、１.４３（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ １７１.６、１３６.７、１３６.２、１３５.９、１３２.７、１３２.４、
１３２.３、１３１.０、１３０.６、１３０.４、１３０.０、１２９.９、１２８
.２、１２７.９、１２０.５、１２０.２、１２０.１、６７.３、５３.４、５２.
４、４２.８、３７.３、３６.９、３４.９、３０.９、２８.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋
） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６１０（Ｍ＋Ｈ）+； ＭＳ（ＥＳＩ−
） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０７.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ2 8 Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１３ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.８８；Ｈ、５.４
７；Ｎ、６.８６。実測値：Ｃ、５４.６６；Ｈ、５.５７；Ｎ、６.７３。％水（
ＫＦ）：０.３７。
【０３８９】 実施例７３ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−２,２−ジメチル−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブ
チルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって
、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０３９０】
【化２１７】
【０３９１】 実施例７３の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例７２から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７３８、１６６５、１６０
６、１５６２、１５３５、１５１６、１４３２、１４１３、１３４７、１２５９
、１２１３、１１９４、１１６７、７９９、７７７ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3Ｃ
Ｎ） δ ８.８９（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４１（３Ｈ）、７.２５（２Ｈ
）、４.６６（２Ｈ）、３.１５（４Ｈ）、１.７２（３Ｈ）、１.７０（３Ｈ）、
１.３５（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ １７７.３、１７１.８、１６３
.４、１３７.９、１３７.１、１３３.９、１３２.７、１３２.３、１３１.３、
１２９.１、１２０.７、８１.２、７９.３、６８.０、５４.５、３７.４、２８.
４；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.９（Ｍ−
Ｈ）-；元素分析Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３
.５６；Ｈ、５.３３；Ｎ、６.９４。実測値：Ｃ、５３.７７；Ｈ、５.３９；Ｎ
、６.７０。
【０３９２】 実施例７４ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−Ｎ−[[(４Ｒ)−２,２−ジメチル
−４−チアゾリジニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ｂ、Ｂ−８：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベ
ンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０３９３】
【化２１８】
【０３９４】 実施例７４の化合物は、調製例４に記載した手法によって実施例７３から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２４４、３１９２、３０４
９、１７２６、１６６４、１６０５、１５７８、１５６２、１５４１、１５１６
、１４３２、１４１４、１３２７、１１９５、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭ
ＤＯ−ｄ6） δ １３.００（１Ｈ）、１０.６９（１Ｈ）、７.５２（６Ｈ）、７
.２４（２Ｈ）、４.５２（２Ｈ）、３.１２（２Ｈ）、２.９３（１Ｈ）、１.６
２（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ） δ １６６.９、１３６.８、１３６.０、
１３３.５、１３１.８、１３０.９、１２９.５、１２９.４、１２７.９、１２０
.４、１２０.２、１２０.１、６０.８、５４.３、５４.０、３６.２、３６.０、
２５.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ４９６.２（
Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ４９４.２
（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌ・０.５０ Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ、４８.７６；Ｈ、４.６５；Ｎ、７.７５。実測値：Ｃ、４８.５６
；Ｈ、４.７２；Ｎ、７.４９。
【０３９５】 実施例７５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソ−エチル]アミノ]カルボニル]−２,
２−ジメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エス
テル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ5はｔ−ブ
チルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって
、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０３９６】
【化２１９】
【０３９７】 実施例７５の化合物は、ジ−ｔ−ブチルジカルボネートを用いてＤ−システイン
およびアセトンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なカルバメート
を形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４５、１６８
６、１６６６、１６０５、１５３７、１５１５、１４３２、１４１３、１３４９
、１３２５、１２５９、１２１３、１２０６、１１９５、１１６９ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５６（２Ｈ）、７.３２（３Ｈ）、７.１６（２Ｈ）
、６.９２（１Ｈ）、４.８３（２Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、３.２０（４Ｈ）、１
.７８（６Ｈ）、１.４５（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.６、１
７０.０、１３６.２、１３２.６、１３２.４、１３１.０、１３０.９、１３０.
１、１２９.９、１２８.２、１２０.５、１２０.４、６７.３、５３.３、５２.
５、５２.４、３７.４、２８.４；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ６１０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ
として ｍ／ｚ ６０７.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
計算値：Ｃ、５５.０８；Ｈ、５.４５；Ｎ、６.８８；Ｃｌ、１１.６１；Ｓ、
５.２５。実測値：Ｃ、５４.８７；Ｈ、５.４７；Ｎ、６.７８
【０３９８】 実施例７６ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−２,２−ジメチル−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブ
チルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって
、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０３９９】
【化２２０】
【０４００】 実施例７６の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例７５から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８０、１７３９、１６６
５、１６０６、１５６２、１５３５、１５１６、１４３２、１４１３、１３４８
、１２７２、１２５９、１１９５、１１６７、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ3 ＣＮ） δ ８.８３（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.４３（３Ｈ）、７.２２（２
Ｈ）、６.８３（１Ｈ）、４.６８（２Ｈ）、３.０７（５Ｈ）、１.７３（６Ｈ）
、１.４０（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ3ＣＮ） δ １７２.６、１６３.３、１３
７.９、１３３.４、１３３.３、１３２.７、１３２.１、１３１.１、１３０.２
、１３０.１、１２９.１、１２８.１、１２８.０、１２０.６、１１９.５、５４
.１、３７.４、２９.４、２８.５、２７.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９５.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ31Ｃ
ｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.７（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相
対強度） ５９６（ＭＨ＋、１６）、５９８（１２）、５９６（１６）、５００
（１６）、４９９（ １９）、４９８（７１）、４９７（３２）、４９６（９９
）、１７３（１６）、１１６（１９）、５７（５１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ2 7 Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９６.１３８９、実測値 ５９６.１３
６４；元素分析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３
.５６；Ｈ、５.３３；Ｎ、６.９４。実測値：Ｃ、５３.８６；Ｈ、５.３５；Ｎ
、６.９０。
【０４０１】 実施例７７ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−１−
チア−４−アザスピロ[４.４]ノナン−４−カルボン酸４−エチルエステル（反
応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、ＲB-3
およびＲB-4は一緒になって５原子の炭素環式環を形成し、ＹはＣＯ2であり、Ｒ 3 はエチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルで
あって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４０２】
【化２２１】
【０４０３】 実施例７７の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＤ−システインおよび
シクロペンタノンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なカルバメー
トを形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７６０、１７
３９、１６９４、１６５６、１６０７、１５６０、１５４３、１５１７、１４４
５、１４２９、１４１１、１３３４、１２７３、１２５３、１１１６ｃｍ-1；1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５６（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.３４（３Ｈ
）、７.１１（２Ｈ）、６.７０（１Ｈ）、４.８４（２Ｈ）、４.１４（２Ｈ）、
３.７４（３Ｈ）、３.１２（４Ｈ）、２.６７（１Ｈ）、２.５１（１Ｈ）、１.
７３（６Ｈ）、１.２５（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.４、１
７０.７、１６２.３、１３６.３、１３５.８、１３２.５、１３２.４、１３１.
０、１３０.１、１２８.２、１２０.２、６６.４、６２.１、５３.１、５２.５
、３７.３、３２.３、３１.９、２５.１、２４.６、１４.５、１４.１；ＭＳ（
ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６３０.０（Ｍ＋Ｎａ）+；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ６０７.１３１０、実測
値 ６０７.１３１５；元素分析 Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.７５ Ｈ2Ｏとして
計算値：Ｃ、５４.０６；Ｈ、５.２７；Ｎ、６.９０。実測値：Ｃ、５３.９８；
Ｈ、５.１６；Ｎ、６.７２。
【０４０４】 実施例７８ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−１−チア−４−アザスピロ
[４.４]ノナン−４−カルボン酸４−エチルエステル（反応図式Ｂ、Ｂ−７：式
中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、ＲB-3およびＲB-4は一緒にな
って５原子の炭素環式環を形成し、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5
は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ
,Ｓ)である）
【０４０５】
【化２２２】
【０４０６】 実施例７８の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例７７から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７６、１６６４、１６０
６、１５６２、１５３７、１５１５、１４４５、１４３２、１４１３、１３３５
、１２７３、１２３９、１１９５、１１１６、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ ８.０８（１Ｈ）、７.６２（２Ｈ）、７.２４（３Ｈ）、７.１４（
２Ｈ）、６.７２（１Ｈ）、４.８５（２Ｈ）、４.１３（２Ｈ）、３.２１（４Ｈ
）、２.５３（２Ｈ）、１.７５（６Ｈ）、１.２２（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ １７５.２、１７１.２、１６２.６、１３６.７、１３５.７、１３２
.３、１３２.０、１３０.７、１３０.２、１２７.９、１２０.２、６６.３、６
２.２、５３.２、３７.３、３６.６、３２.３、２５.２、２４.６、２０.５、１
４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.８（Ｍ
＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５９１.８（
Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５
９４.１２３２、実測値 ５９４.１２２６；元素分析 Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・
０.３７ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.９５；Ｈ、４.９９；Ｎ、６.９９。実
測値：Ｃ、５４.２８；Ｈ、５.１０；Ｎ、７.０３。％水（ＫＦ）：１.１０。
【０４０７】 実施例７９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−１−
チア−４−アザスピロ[４.５]デカン−４−カルボン酸４−エチルエステル（反
応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、ＲB-3
およびＲB-4は一緒になって６原子の炭素環式環を形成し、ＹはＣＯ2であり、Ｒ 3 はエチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルで
あって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４０８】
【化２２３】
【０４０９】 実施例７９の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＤ−システインおよび
シクロヘキサノンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なカルバメー
トを形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４５、１７
０４、１６８３、１６６８、１６０７、１５６１、１５３８、１５１４、１４３
１、１４１３、１３２７、１２６９、１２１３、１１９６、１１１７ｃｍ-1；1
ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ７.５７（２Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.３３（３Ｈ
）、７.１１（２Ｈ）、６.７２（１Ｈ）、４.８８（２Ｈ）、４.１４（２Ｈ）、
３.７４（３Ｈ）、３.１３（４Ｈ）、２.５１（１Ｈ）、１.６９（８Ｈ）、１.
２２（５Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.４、１７０.７、１６８.１
、１６２.３、１３６.３、１３５.７、１３２.４、１３１.０、１２８.２、１２
０.３、６６.９、６２.８、６２.０、５５.１、５３.１、５２.５、４２.０、３
９.９、３７.３、３６.９、３１.１、２９.６、２７.６、２７.１、２６.０、２
５.３、２４.７、２３.１、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ
として ｍ／ｚ ６２１.９（Ｍ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ
＋Ｈ1として 計算値 ６２２.１５４５、実測値 ６２２.１５３６。
【０４１０】 実施例８０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−３−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−１−チア−４−アザスピロ
[４.５]デカン−４−カルボン酸４−エチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は一緒になって６原子の炭素環式環を形成し、ＹはＣＯ2であり
、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニ
ルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４１１】
【化２２４】
【０４１２】 実施例８０の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例７９から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７６、１７１０、１６６
４、１６０６、１５６２、１５３７、１５１５、１４３２、１４１３、１３２９
、１２７２、１２５６、１１９５、１１１７、８００ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3） δ ８.０７（１Ｈ）、７.６２（２Ｈ）、７.２４（３Ｈ）、７.１４（
２Ｈ）、６.７５（１Ｈ）、４.８８（２Ｈ）、４.１２（３Ｈ）、３.１４（４Ｈ
）、２.７４（１Ｈ）、２.５０（１Ｈ）、１.６９（６Ｈ）、１.１９（５Ｈ）； 13 ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７５.４、１７５.１、１７１.３、１６２.６、
１３６.７、１３５.７、１３２.３、１３２.０、１３０.７、１３０.３、１３０
.１、１２８.０、１２０.２、６６.８、６２.１、５３.２、４２.０、３６.９、
３０.５、２７.０、２６.０、２５.３、２５.０、２４.６、２０.５、１４.４、
３.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０８.１（Ｍ
＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０５.９（
Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ６０７.１
３１０、実測値 ６０７.１３０９；元素分析 Ｃ28Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３ Ｈ 2 Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.７８；Ｈ、５.１９；Ｎ、６８５。実測値：Ｃ、５
４.５６；Ｈ、５.２４；Ｎ、６.９０。％水（ＫＦ）：０.８７。
【０４１３】 実施例８１ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−２,２
,５,５−テトラメチル−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4は同一であって
ＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４１４】
【化２２５】
【０４１５】 実施例８１の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＤ−ペニシラミンおよ
びアセトンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なカルバメートを形
成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４８、１６６６、
１６０６、１５６２、１５３８、１５１６、１４３２、１４１３、１３２７、１
２７５、１２３３、１２１５、１１９５、１０８０、７９９ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3） δ ７.５５（２Ｈ）、７.３３（４Ｈ）、７.０９（３Ｈ）、６.
５９（１Ｈ）、４.９１（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４.１６（２Ｈ）、３.７５
（３Ｈ）、３.１３（２Ｈ）、１.９２（３Ｈ）、１.７５（３Ｈ）、１.６７（３
Ｈ）、１.６０（３Ｈ）、１.２１（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７
１.５、１７０.０、１６２.２、１３６.１、１３５.７、１３２.５、１３２.３
、１３１.９、１３０.９、１３０.７、１２９.７、１２８.１、１２０.３、１２
０.１、１２０.０、６１.６、６１.４、５２.９、５２.４、５２.２、４９.３、
３７.４、３７.３、３４.１、３１.４、３０.８、２９.５、２４.９；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ−） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０７.９（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭ
Ｓ（ＥＩ） Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値 ６０９.１４６７、実測値 ６
０９.１４６１；元素分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.１９ Ｈ2Ｏとして 計算
値：Ｃ、５４.７７；Ｈ、５.４８；Ｎ、６.８４。実測値：Ｃ、５５.００；Ｈ、
５.４８；Ｎ、６.７８。％水（ＫＦ）：０.５６。
【０４１６】 実施例８２ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−２,２,５,５−テトラメチ
ル−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4は同一であって
ＣＨ3に等しく、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４１７】
【化２２６】
【０４１８】 実施例８２の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例８１から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７５、１７５０、１７３
５、１６７８、１６６６、１６０９、１５６２、１５４３、１５１６、１４３２
、１４１３、１３３３、１２７６、１１９５、１０７７ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.４８（１Ｈ）、１０.６３（１Ｈ）、８.３６（１Ｈ）、
７.５３（５Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、４.４９（２Ｈ）、３.９６（２Ｈ）、３.
０３（１Ｈ）、２.７９（１Ｈ）、１.７８（６Ｈ）、１.４８（３Ｈ）、１.１５
（３Ｈ）、０.９０（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.９、１
６８.７、１６１.７、１５２.３、１３７.０、１３６.３、１３２.９、１３１.
２、１３１.１、１２９.５、１２８.１、１１９.２、７４.７、７１.３、６０.
５、５３.５、４９.０、４８.４、３８.３、３６.７、３３.５、３１.８、２８.
１、２４.７、２１.０、１４.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ５９５.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ
として ｍ／ｚ ５９３.８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９６.１３８９、実測値 ５９６.１３６２；元素分
析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.５６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.４６；Ｈ
、５.３４；Ｎ、６.９３。実測値：Ｃ、５３.７３；Ｈ、５.３５；Ｎ、６.７３
。％水（ＫＦ）：１.６７。
【０４１９】 実施例８３ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−２,２−ジメチル−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はメチルで
あり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体
化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４２０】
【化２２７】
【０４２１】 実施例８３の化合物は、アセチルクロリドを用いてＤ−システインおよびアセト
ンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理
学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４５、１６８２、１６６２、１６
２８、１６１０、１５７９、１５６１、１５４１、１５１５、１４３１、１４１
２、１３２６、１２７０、１２４０、１２１１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
δ ７.５５（３Ｈ）、７.３２（３Ｈ）、７.１９（１Ｈ）、７.１１（１Ｈ）、
６.６６（１Ｈ）、４.８９（１Ｈ）、４.６０（１Ｈ）、３.７８（３Ｈ）、３.
２４（４Ｈ）、２.０４（３Ｈ）、１.８７（３Ｈ）、１.７９（３Ｈ）；13ＣＮ
ＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７１.６、１７１.５、１６９.９、１６９.４、１
６７.９、１６１.８、１３７.１、１３６.３、１３２.８、１３２.６、１３１.
１、１２９.５、１２８.１、１１９.２、７２.６、６６.５、５３.７、５３.３
、５２.０、５１.９、３５.８、３１.７、２９.０、２６.９、２４.７、２４.５
；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５５１.９（Ｍ＋Ｈ
）+；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして 計算値 ５５１.１０４９
、実測値 ５５１.１０５３；ＭＳ（ＥＩ ） ｍ／ｚ（相対強度） ５５１（Ｍ＋
、７）、３５１（４６）、３４９（６８）、２７８（１６）、１８６（１４ ）
、１７５（６３）、１７３（９８）、１５８（２３）、１１６（９９）、１００
（２０）、９９（６９）。
【０４２２】 実施例８４ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−２,２−ジメチル−４−チアゾリジニル]カルボニ
ル]−４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はメチルで
あり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体
化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４２３】
【化２２８】
【０４２４】 実施例８４の化合物は、調製例６に記載した手法によって実施例８３から調製し
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７９、１７２３、１６６
１、１６０８、１５６２、１５４２、１５１６、１４３２、１４１３、１３４９
、１３２９、１２７０、１２３８、１２０７、１１９５ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.４７（１Ｈ）、１０.６２（１Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、
７.１８（２Ｈ）、４.８０（１Ｈ）、４.６７（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、２.
９８（３Ｈ）、１.６８（９Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １８４.２
、１７２.６、１７１.９、１６９.８、１６９.２、１６７.８、１３６.９、１３
６.３、１３３.１、１３１.２、１３１.０、１２９.５、１２８.１、１１９.２
、７２.６、６６.６、５３.７、５３.３、３６.２、３１.７、２９.０、２７.０
、２４.８、２４.６、２１.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとし
て ｍ／ｚ ５３８.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓと
して ｍ／ｚ ５３５.９（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５３８.０９７０、実測値 ５３８.０９６１。
【０４２５】 実施例８５ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−２,２−ジメチル−γ−オ
キソ−３−チアゾリジン酪酸 （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であってＨに等しく、Ｒ B-3 およびＲB-4は同一であってＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルで
あって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４２６】
【化２２９】
【０４２７】 実施例８５の化合物は、メチルスクシニルクロリドを用いてＤ−システインおよ
びアセトンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させ
た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２６４、３１２５、３０７
１、１７２４、１６５８、１６０７、１５６２、１５３７、１５１７、１４３２
、１４１４、１３２６、１２４１、１１９５、１１８１ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＤＯ−ｄ6） δ １２.３１（１Ｈ）、１０.６５（１Ｈ）、８.２０（１Ｈ）、
７.５０（５Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、５.８１（１Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、３.
０２（３Ｈ）、２.３０（３Ｈ）、１.７１（６Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ 6 ） δ １７４.１、１７２.８、１６９.４、１６１.９、１３７.１、１３６.５
、１３３.２、１３１.４、１３１.３、１２９.７、１２８.３、１１９.３、７３
.１、６５.７、５３.５、３６.３、３２.０、３０.５、２９.１、２９.０、２７
.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９５.９（Ｍ＋
Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５９３.８（Ｍ
−Ｈ）-；元素分析 Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.５１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ
、５１.５５；Ｈ、４.６６；Ｎ、６.９４。実測値：Ｃ、５１.７１；Ｈ、４.８
５；Ｎ、６.９３。％水（ＫＦ）：１.５３。
【０４２８】 実施例８６ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フ
ェニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−２,２
,５,５−テトラメチル−γ−オキソ−３−チアゾリジン酪酸メチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4は同一であって
ＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ5は４
−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)
である）
【０４２９】
【化２３０】
【０４３０】 実施例８６の化合物は、メチルスクシニルクロリドを用いてＤ−ペニシラミンお
よびアセトンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成さ
せた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２８７、１７４１、１６
６０、１６０８、１５６２、１５４０、１５１６、１４３２、１４１３、１３２
３、１２６７、１２４１、１２２５、１１９６、１１６８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ3） δ ７.５５（２Ｈ）、７.２９（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９
４（１Ｈ）、４.９５（１Ｈ）、４.３９（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、 ３.６７
（３Ｈ）、３.２７（１Ｈ）、３.１０（１Ｈ）、２.８０（１Ｈ）、２.５７（３
Ｈ）、２.１８（１Ｈ）、１.９５（３Ｈ）、１.７７（３Ｈ）、１.７２（３Ｈ）
、１.６８（３Ｈ） １.６３（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７３.３
、１７１.６、１７０.３、１６９.９、１６２.４、１３６.３、１３２.５、１３
２.４、１３１.０、１３０.２、１２９.８、１２８.２、１２０.８、１２０.７
、１２０.５、７３.８、５３.１、５２.６、５１.８、４９.９、４０.０、３７.
４、３３.９、３１.６、３１.４、２９.４、２９.１、２４.３；ＭＳ（ＥＳＩ＋
） Ｃ30Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６５２.１（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ3 0 Ｈ35Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.３１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５４.７５；Ｈ、５.４
５；Ｎ、６.３８。実測値：Ｃ、５５.０４；Ｈ、５.５０；Ｎ、６.６９。％水（
ＫＦ）：０.８４。
【０４３１】 実施例８７ Ｎ−[[(４Ｓ)−３−アセチル−２,２,５,５−テトラメチル−４−チアゾリジニ
ル]カルボニル]−４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4は同一であって
ＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はメチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４３２】
【化２３１】
【０４３３】 実施例８７の化合物は、アセチルクロリドを用いてＤ−ペニシラミンおよびアセ
トンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物
理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） １７４１、１６９２、１６７６、１
６２９、１６０６、１５６３、１５３８、１５１６、１４３１、１４１０、１３
５２、１３２０、１２７６、１２５１、１２２３ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ
−ｄ6） δ １０.７０（１Ｈ）、８.５７（１Ｈ）、７.５６（４Ｈ）、７.２２
（２Ｈ）、４.６３（１Ｈ）、４.４９（１Ｈ）、３.６５（３Ｈ）、３.３０（１
Ｈ）、３.１２（１Ｈ）、２.８４（１Ｈ）、１.９２（３Ｈ）、１.８２（３Ｈ）
、１.７８（３Ｈ）、１.５１（３Ｈ）、０.８０（３Ｈ）；13ＣＮＭＲ（ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ １８４.２、１７１.９、１６８.９、１６８.１、１６１.８、１３
７.１、１３６.３、１３２.４、１３１.３、１３１.２、１３１.０、１２９.４
、１２８.１、１１９.３、７５.９、７２.８、５３.５、５２.０、４９.２、４
８.４、３６.０、３３.５、３１.９、２７.６、２４.９、２４.５；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５８０.１（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ−） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５７７.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分
析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ・０.１２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５５.６６；Ｈ
、５.４０；Ｎ、７.２１。実測値：Ｃ、５５.６８；Ｈ、５.３９；Ｎ、７.１６
。％水（ＫＦ）：０.３６。
【０４３４】 実施例８８ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)−４−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−２,２,５,５−テトラメチ
ル−δ−オキソ−３−チアゾリジンペンタン酸 （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1、ＲB-2、ＲB-3およびＲB-4は同一であって
ＣＨ3に等しく、ＹはＣＯであり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は(Ｒ,
Ｓ)である）
【０４３５】
【化２３２】
【０４３６】 実施例８８の化合物は、メチルグルタリルクロリドを用いてＤ−ペニシラミンお
よびアセトンから反応図式Ｂに記載したごとく調製して、必要なアミドを形成さ
せた。物理学的データは以下の通り：1ＨＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.６
５（１Ｈ）、８.４５（１Ｈ）、７.５３（５Ｈ）、７.２２（２Ｈ）、４.５１（
１Ｈ）、３.１１（３Ｈ）、２.７７（１Ｈ）、２.２１（４Ｈ）、１.８９（３Ｈ
）、１.８２（３Ｈ）、１.１１（２Ｈ）、１.４８（３Ｈ）、０.７７（３Ｈ）； 13 ＣＮＭＲ（ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １８４.２、１７４.２、１７３.１、１７０.
１、１６８.７、１６１.７、１３７.０、１３６.３、１３３.１、１３１.３、１
３１.１、１２９.４、１２８.１、１１９.２、７４.９、７３.０、５３.８、４
９.３、３６.１、３４.８、３３.５、３２.７、３１.９、２７.７、２４.５、２
０.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６３８.０（Ｍ
＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６３５.９（
Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ６
３８.１４９４、実測値 ６３８.１４８１；元素分析 Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・
０.７５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.４２；Ｈ、５.３３；Ｎ、６.４４。実
測値：Ｃ、５３.２０；Ｈ、５.２６；Ｎ、６.４５。
【０４３７】
【化２３３】
【０４３８】
【化２３４】
【０４３９】 式中：ＲC-1、ＲC-2およびＲC-3はＲ1と独立に定義される。ＲC-4はＲ2と定義
される。 反応図式Ｃは、式Ｃ−１０の例を調製するための方法を説明している。市販の
Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂を標準的な固相ペプチド合成条件下で脱保
護させて（Atherton，E.；Sheppard R.C.，Solid Phase Peptide Synthesis：A
Practical Approach;IRL Press at Oxford University Press: Oxford, 1989）
、式Ｃ−２のアミンを得る。市販のまたは容易に調製した一般式Ｃ−３のアミノ
酸残基でアシル化して、式Ｃ−４の樹脂結合誘導体を得る。標準条件下でＦｍｏ
ｃ基を除去して一般式Ｃ−５のアミンを得、これを市販のまたは容易に調製した
一般式Ｃ−６のチアゾリジン−４−カルボン酸でアシル化して、樹脂結合中間体
Ｃ−７を得る。標準的なＦｍｏｃ脱保護により、一般式Ｃ−８の樹脂結合アミン
を得、これは反応図式Ａに記載した種々の求電子試薬と反応して一般構造Ｃ−９
の樹脂結合アミド、尿素、スルホンアミドおよびカルバメートを得ることができ
る。調製例１８は、混合したカーボネートを反応させて一般構造Ｃ−９（式中、
ＹはＣＯ2に等しい）のカルバメートを得る例を詳述している。標準的な酸分解
により、一般構造Ｃ−１０のアミドを得る。
【０４４０】 調製例１８および実施例８９ [Ｓ−(Ｒ*,Ｓ*)−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェ
ニル]メチル]−２−アミノ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チア
ゾリジンカルボン酸３−[２−(４−モルホリニル)エチル]エステル （反応図式Ｃ、Ｃ−１０：式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3およびＲC-4は同一であっ
てプロトンに等しく、Ｒ3は２−(４−モルホリニル)エチルであり、Ｒ5は４−[(
２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって立体化
学は(Ｓ,Ｓ)である）
【０４４１】
【化２３５】
【０４４２】 塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂（反応図
式Ｃ、Ｃ−１）(Nova Biochem.，１.２ｇ、ほぼ０.５９ミリモル)の混合物に、
ＤＭＦ中のピペリジンの溶液(３０％、２０ｍＬ)を添加した。窒素蒸気を混合物
にゆっくりと通気して２０分間の混合に作用させた。その樹脂を濾過し、ＤＭＦ
で洗浄した。その樹脂をＤＭＦ中のピペリジンの溶液（３０％、４０ｍｌ）中に
懸濁させて４０分間混合した。その樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタ
ノールおよび塩化メチレンで洗浄して樹脂Ｃ−２を得、これをＤＭＦ（４０ｍＬ
）で希釈した。その混合物に、Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ(２,６−Ｃｌ2−Ｂｎ)（反応図
式Ｃ、Ｃ−３：式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル
であって、立体化学は(Ｓ)である）（Advanced Chemtech，１.３２ｇ、２.３５
ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３６ｇ、２.３５ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（１.２０
ｇ、２.３５）およびＤＩＥＡ（１.０３ｍＬ、５.９０ミリモル）を添加した。
反応物を４時間混合し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＭｅＯＨおよび
塩化メチレンで洗浄して中間体樹脂−結合アミノ酸誘導体Ｃ−４（反応図式Ｃ、
式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体
化学は(Ｓ)である）を得、これをさらに特徴付けすることなく用いた。
【０４４３】 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の前記した樹脂Ｃ−４の混合物に、ＤＭＦ中のピ
ペリジンの溶液(３０％、２０ｍＬ)を添加した。窒素蒸気を混合物にゆっくりと
通気して２０分間の混合に作用させた。その樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。
樹脂をＤＭＦ中のピペリジンの溶液(３０％、４０ｍｌ)に懸濁し、４０分間混合
した。その樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよび塩化メチレ
ンで洗浄して、構造Ｃ−５（反応図式Ｃ、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフ
ェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ)である）の樹脂を得、これ
をＤＭＦ（４０ｍＬ）で希釈した。この混合物に、Ｆｍｏｃ−Ｄ−チアゾリジン
−４−カルボン酸（反応図式Ｃ、Ｃ−６：式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3およびＲC -4 は同一であってプロトンに等しく、立体化学は（Ｓ）である）（Advanced Che
mtech，８３２ｍｇ、２.３５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０.３６ｇ、２.３５ミリモ
ル）、ＰｙＢＯＰ（１.２０ｇ、２.３５）およびＤＩＥＡ（１.０３ｍＬ、５.９
０ミリモル）を添加した。その反応物を４時間攪拌し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、
塩化メチレン、ＭｅＯＨおよび塩化メチレンで洗浄して中間体樹脂−結合誘導体
Ｃ−７（反応図式Ｃ、式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3およびＲC-4は同一であってプ
ロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであ
って、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）を得、これをさらに特徴付けすることなく
用いた。
【０４４４】 塩化メチレン（２０ｍＬ）中の前記した樹脂Ｃ−７の混合物に、ＤＭＦ中のピ
ペリジンの溶液（３０％、２０ｍＬ）を添加した。混合物に窒素蒸気をゆっくり
と通気して２０分間の混合に作用させた。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。樹
脂をＤＭＦ中のピペリジンの溶液（３０％、４０ｍｌ）に懸濁し、４０分間混合
した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよび塩化メチレンで
洗浄して構造Ｃ−８の中間体（反応図式Ｃ、式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3および
ＲC-4は同一であってプロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)
メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）を得、これを塩化メ
チレン（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中で
調製例８に記載したごとく４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン（２.１４ｍ
Ｌ、１７.７ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート（４.５
３ｇ、１７.７ミリモル）から調製した混合カーボネートの溶液、つづいてトリ
エチルアミン（０.３３ｍＬ、２.３６ミリモル）を添加した。反応物を２４時間
混合し、樹脂を濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＭｅＯＨおよび無水エチルエー
テルでよく洗浄した。樹脂を真空下で乾燥させて樹脂−結合カルバメートＣ−９
（反応図式Ｃ、式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3およびＲC-4は同一であってプロトン
に等しく、Ｒ3は２−(４−モルホリニル)エチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジ
クロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって、立体化学は（
Ｓ,Ｓ）である）を得た。
【０４４５】 樹脂Ｃ−９を最小限量の塩化メチレン（ほぼ２ｍＬ）で膨潤させ、９５％のＴ
ＦＡ水溶液（２０ｍＬ）で懸濁させた。混合物を磁気攪拌によって１時間混合し
、濾過した。樹脂をさらなるＴＦＡ（２×５ｍＬ）、つづいて塩化メチレンおよ
びメタノールで洗浄した。合した濾液を真空下で蒸発させ、酢酸エチルと飽和重
炭酸ナトリウム水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を、溶出液とし
て塩化メチレン／メタノール（１から３％）を用いるフラッシュ・クロマトグラ
フィーによって精製して、標題化合物（２１５ｍｇ）を無定形粉体として得た：
ＩＲ（mull） ３２８８、１６７６、１６５７、１６１１、１５６４、１５１１
、１４３９、１４２４、１３４６、１３０２、１２３７、１１７９、１１１６、
１０２１、７６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ３００ＭＨｚ） δ ７.２
４（５Ｈ）、６.９３（２Ｈ）、５.２０（２Ｈ）、４.６３（３Ｈ）、４.３４（
１Ｈ）、４.２２（２Ｈ）、３.６３（４Ｈ）、３.１１（４Ｈ）、２.５０（６Ｈ
）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ７５ＭＨｚ） δ １７３.４、１７０.１、１５
７.９、１５４.５、１３６.９、１３２.０、１３０.４、１２９.１、１２８.４
、１１５.１、６６.８、６５.２、６３.４、５７.１、５４.０、５３.７、５３.
５、４９.４、３５.２；ＭＳ（ＥＩ ） ｍ／ｚ （相対強度） ６１０（Ｍ+、１
）、３２３（１３）、３２１（２０）、１６１（３４）、１５９（５３）、１１
４（３１）、１１３（９８）、１００（９９）、８８（１３）、７０（８）、５
６（１１）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ６１１（ＭＨ+、７１）、６
１４（１８）、６１３（４９）、６１２（２７）、６１１（７１）、１２３（６
０）、１１４（９９）、１１３（７６）、１１２（１９）、１０７（２２）、１
００（２８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値
６１１.１４９８、実測値 ６１１.１４９４。元素分析 Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ
として 計算値：Ｃ、５３.０３；Ｈ、５.２７；Ｎ、９.１６。実測値：Ｃ、５２
.７４；Ｈ、５.１７；Ｎ、９.０１。
【０４４６】 実施例９０ [Ｓ−(Ｒ*,Ｒ*)]−４−[[[１−[[４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フ
ェニル]メチル]−２−アミノ−２−オキソエチル]アミノ]カルボニル]−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−エチルエステル（反応図式Ｃ、Ｃ−１０：式中、ＲC- 1 、ＲC-2、ＲC-3およびＲC-4は同一であってプロトンに等しく、Ｒ3はエチルで
あり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣ
Ｏ2であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４４７】
【化２３６】
【０４４８】 実施例９０の化合物は、反応図式Ｃに記載したごとく調製した。物理学的データ
は以下の通り：ＩＲ（mull） ３３６９、３３０８、３１９２、１７１３、１６
６７、１６５０、１６２９、１５３９、１５１３、１４４１、１３４４、１２９
０、１２４０、１０１６、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ３００ＭＨ
ｚ） δ ７.３３（３Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、６.９５（２Ｈ）、５.２５（２Ｈ
）、４.４８（４Ｈ）、４.２０（２Ｈ）、３.０３（４Ｈ）、１.２６（３Ｈ）；
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、 ７５ＭＨｚ） δ １７３.６、１７０.５、１５７.
８、１５４.７、１３６.８、３１３.９、１３０.４、１３０.２、１２９.０、１
２８.４、１１４.９、６７.９、６５.１、６３.１、６２.５、５３.８、３６.５
、１４.３；ＭＳ（ＥＩ ） ｍ／ｚ （相対強度） ５２５（Ｍ+、１）、３２３（
４４）、３２２（１３）、３２１（６８）、２６７（９）、２６５（１４）、１
６３（１２）、１６１（６５）、１６０（３５）、１５９（９９）、８８（３０
）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５２６（ＭＨ+、５８）、５２８（４
０）、５２７（１９）、５２６（５８）、３２１（２７）、１８８（２９）、１
６１（３７）、１６０（９９）、１５９（４８）、１０７（２６）、８８（３９
）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５２６.０
９７０、実測値 ５２６.０９４２。元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5Ｓとして 計
算値：Ｃ、５２.４７；Ｈ、４.７９；Ｎ、７.９８。実測値：Ｃ、５２.３４；Ｈ
、４.８１；Ｎ、７.９０。
【０４４９】
【化２３７】
【０４５０】 ＲD-1、ＲD-2およびＲD-3は独立してＲ1と定義される。ＲD-4はＲ2と定義される
。 反応図式Ｄは、一般式Ｄ−９の例の調製法を説明している。一般構造Ｄ−１の
市販のまたは容易に調製したＮ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を、以前に参照した
標準的なカップリング条件下でＯ−(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン（Ｄ−２
）とカップリングさせて、一般構造Ｄ−３のｔ−ブチルヒドロキサメートを得た
。標準的なＦｍｏｃ脱保護によって、式Ｄ−４の中間体アミンを得る。このアミ
ンを、市販のまたは容易に調製した一般構造Ｄ−５のＮ−α−Ｆｍｏｃ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸とカップリングさせて、一般構造Ｄ−６の擬似(pseudo)
ジペプチド中間体を得る。標準的なＦｍｏｃ脱保護により、一般構造Ｄ−７の中
間体アミンを得、これは反応図式Ａに記載した種々の条件下で反応させて、一般
構造Ｄ−８のアミド、カルバメート、スルホンアミドおよび尿素を得ることがで
きる。調製例２２は、一般構造Ｄ−７のアミンとカーボネートを反応させて一般
構造Ｄ−８のカルバメートを得る具体例を供する。温和な酸分解により、一般構
造Ｄ−９のヒドロキサメートを得る。
【０４５１】 調製例１９ （反応図式Ｄ、Ｄ−３：式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]
フェニルであって、立体化学は（Ｓ）である）
【０４５２】
【化２３８】
【０４５３】 塩化メチレン（３０ｍＬ）中のＦｍｏｃ−Ｔｙｒ(２,６−Ｃｌ2−Ｂｎ)（反応図
式Ｄ、Ｄ−１：式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル
であって、立体化学は(Ｓ)である）（Advanced Chemtech、６.０ｇ、１０.７ミ
リモル）、ＨＯＢｔ(１.６３ｇ、１０.７ミリモル)、Ｏ−(tert−ブチル)ヒドロ
キシルアミン塩酸塩（反応図式Ｄ、Ｄ−２）(１.６１ｇ、１２.８０ミリモル)の
冷却した(０−５℃)溶液に、ＰｙＢＯＰ（６.６６ｇ、１２.８０ミリモル）、つ
づいてＤＩＥＡ(６.５１ｍＬ、３７.３５ミリモル)を添加した。混合物を０−５
℃にて１時間攪拌し、徐々に放置して室温まで温め、さらに２時間攪拌した。混
合物を塩化メチレンおよび０.２５ＮのＨＣｌで希釈し、有機層を分離し、飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し真
空下で蒸発させた。残渣を、溶出液として塩化メチレン／メタノール（０−２.
５％）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
（５.８７ｇ）を無定形粉体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ
） δ ８.０８（１Ｈ）、７.７６（２Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.２９（９Ｈ
）、６.９５（２Ｈ）、５.４３（１Ｈ）、５.３０（２Ｈ）、４.２８（４Ｈ）、
３.０６（２Ｈ）、１.１９（９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、７５ＭＨｚ）
δ １６９.７、１５７.８、１５６.３、１４３.６、１４１.２、１３６.８、１
３２.０、１３０.４、１２８.９、１２８.４、１２７.７、１２７.０、１２５.
０、１１９.９、１１５.０、８２.３、６７.１、６５.１、５４.０、４６.９、
３７.６、２６.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ35Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として ｍ／ｚ ６３
２.９（Ｍ＋Ｈ）+。 ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ35Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として ｍ／ｚ ６
５４.９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０４５４】 調製例２０ （反応図式Ｄ、Ｄ−６：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルで
あって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４５５】
【化２３９】
【０４５６】 常温にて、無水ＤＭＦ(９４ｍＬ)中のＤ−３（反応図式Ｄ、式中、Ｒ5は４−[
(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ)である
(５.８７ｇ、９.２８ミリモル)）の溶液に、ジエチルアミン(９.４０ｍＬ、９０
.８４ミリモル)を添加した。溶液を９０分間攪拌し、真空下で揮発物を除去して
中間体アミンＤ−４(反応図式Ｄ、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)
メトキシ]フェニルであって、立体化学は(Ｓ)である)を油性物として得、これを
さらに精製することなく用いた。
【０４５７】 塩化メチレン／ＤＭＦ(４：１、３０ｍＬ)中のＦｍｏｃ−Ｄ−チアゾリジン−
４−カルボン酸（反応図式Ｄ、Ｄ−５：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4 は同一であってプロトンに等しく、立体化学は(Ｓ)である）(Advanced Chemtech
、３.９３ｇ、１１.１０ミリモル)およびＨＯＡｔ(１.５１ｇ、１１.１０ミリモ
ル)の冷却した(０−５℃)溶液に、ＥＤＣ(２.１２ｇ、１１.１０ミリモル)を添
加した。反応混合物を１５分間攪拌させ、塩化メチレン／ＤＭＦ（４：１、３０
ｍＬ）中のアミン（前記したＤ−４）の溶液、つづいてＤＩＥＡ(１.６１ｍＬ、
９.２８ミリモル)を添加した。０−５℃にて１時間後に、さらなる等量のＤＩＥ
Ａ(１.６１ｍＬ、９.２８ミリモル)を添加し、混合物を放置して室温に温めた。
一晩攪拌した後に、真空下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルと０.２５Ｎの
希ＨＣｌとの間に分配させた。有機層を分離し、水、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、
ブラインで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を
、溶出液としてイソプロパノール（０.１％）を含有するＣＨ2Ｃｌ2／アセトン
（３％）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、標題化合
物（２.４ｇ）を無定形固形物として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3） δ ７.７７（２Ｈ）、７.５５（２Ｈ）、７.３２（７Ｈ）、７.１２（２
Ｈ）、６.９２（２Ｈ）、６.７０（１Ｈ）、５.１９（３Ｈ）、４.５５（５Ｈ）
、４.２６（２Ｈ）、３.３０（１Ｈ）、３.１１（３Ｈ）、１.１４（９Ｈ）；13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７０.０、１６８.８、１５８.０、
１４３.４、１４１.３、１３７.０、１３２.１、１３０.４、１２８.５、１２７
.９、１２７.２、１２４.９、１２０.１、１１５.３、８２.５、６８.４、６５.
３、５２.８、４７.１、３６.５、２６.２。 ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ39Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ７４７.９（Ｍ＋Ｈ）+ ；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ39Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ７６９.８（Ｍ＋Ｎ
ａ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ39Ｈ39Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ７４５.７（Ｍ
−Ｈ）-。
【０４５８】 調製例２１ （反応図式Ｄ、Ｄ−７：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルで
あって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４５９】
【化２４０】
【０４６０】 常温にて、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＤ−６(反応図式Ｄ、式中、ＲD-1、ＲD- 2 、ＲD-3およびＲD-4は同一であってプロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジ
クロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である)の溶
液に、ジエチルアミン（０.７０ｍＬ、６.５５ミリモル）を添加した。溶液を９
０分間攪拌し、真空下で揮発物を除去した。残渣をエチルエーテル／ヘキサン（
３：２）で洗浄して標題化合物（３５２ｍｇ）を無定形固形物として得、それを
さらに精製することなく用いた：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １０.６１（１Ｈ）、８.２７（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４４（１Ｈ）
、７.１５（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１５（２Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、４
.０３（２Ｈ）、３.７５（１Ｈ）、３.１９（１Ｈ）、２.８２（３Ｈ）、２.５
７（１Ｈ）、１.０６（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓとし
て ｍ／ｚ ５２６.１（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓと
して ｍ／ｚ ５２４.１（Ｍ−Ｈ）-。
【０４６１】 調製例２２ （反応図式Ｄ、Ｄ−８：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ3は２−(４−モルホリニル)エチルであり、Ｒ5は４−[(２
,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって、立体化
学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４６２】
【化２４１】
【０４６３】 常温のＣＨ3ＣＮ（５５ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン
（１.２２ｍＬ、１０.０５ミリモル）の溶液に、Ｎ,Ｎ−ジスクシンイミジルカ
ーボネート（２.４９ｇ、１０.０５ミリモル）およびトリエチルアミン（４.２
０ｍＬ、３０.１５ミリモル）を添加した。溶液を室温にて４時間攪拌し、真空
下で濃縮して粘稠な油性物を得た。油性物を最小限量の塩化メチレン（１５ｍＬ
）に溶解し、ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中のＤ−７（反応図式Ｄ、式中、ＲD-1、ＲD -2 、ＲD-3およびＲD-4は同一であってプロトンに等しく、Ｒ5は４−[(２,６−ジ
クロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）（
３５０ｍｇ、０.６７ミリモル）、トリエチルアミン（０.１０ｍ、０.７４ミリ
モル）およびＤＭＡＰ（１ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を一晩攪拌し、
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）で希釈した。プロピルアミン（８.６ｍＬ、１００.５ミ
リモル）を徐々に添加し（発熱反応）、溶液を１５分間激しく攪拌し、ついで水
で希釈した。有機層を分離し、０.１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および
ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。残渣
を、溶出液として酢酸エチル／アセトン（３：１）を用いるフラッシュ・クロマ
トグラフィーによって精製して、標題化合物（２５１ｍｇ）を白色粉体として得
た：ＩＲ（mull） ３２６４、１７０９、１６６１、１５６４、１５３１、１５
１２、１４３９、１４１９、１３４５、１３０１、１２４１、１１８１、１１１
８、１０１６、７６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ８.
４８（１Ｈ）、７.３６（２Ｈ）、７.２４（１Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、６.９６
（２Ｈ）、５.２３（２Ｈ）、４.６０（３Ｈ）、４.３１（３Ｈ）、３.７１（４
Ｈ）、３.３３（４ Ｈ ）、２.５９（６Ｈ）、１.１５（９Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（
７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １６８.９、１５８.０、１３７.０、１３２.１、
１３０.５、１２８.７、１２８.５、１１５.３、８２.５、６６.８、６５.３、
６３.４、５７.２、５３.７、５２.９、３６.４、３０.６、２９.３、２６.２、
１９.１、１３.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ31Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６
８２.９（Ｍ＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ31Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ
７０５.０（Ｍ＋Ｎａ）+；元素分析 Ｃ31Ｈ40Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓ・０.３５ Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ、５３.９７；Ｈ、５.９５；Ｎ、７.９５。実測値：Ｃ、５４.
２２；Ｈ、６.１１；Ｎ、７.９５。％水（ＫＦ）：０.９１。
【０４６４】 調製例２３および実施例９１ （反応図式Ｄ、Ｄ−９：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ3は２−(４−モルホリニル)エチルであり、Ｒ5は４−[(２
,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって、立体化
学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４６５】
【化２４２】
【０４６６】 ヒドロキサメートＤ−８（反応図式Ｄ、式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4 は同一であってプロトンに等しく、Ｒ3は２−(４−モルホリニル)エチルであり
、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2
であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）（１５０ｍｇ、０.２２ミリモル）を常
温の無水ＴＦＡ（１２ｍｌ）に溶解し、４０℃に徐々に温めた。４０℃にて５時
間後に、真空下で揮発物を除去し、残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液
との間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ 4 ）、濾過し、真空下で濃縮した。溶出液として塩化メチレン／メタノール（５
％）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって残渣を精製して、標題化
合物（５１ｍｇ）を無定形固形物として得た：ＩＲ（mull） ３２７３、３２２
９、１７０８、１６５２、１５６４、１５４６、１５１１、１４３９、１４２２
、１３４６、１２３６、１１８０、１１１４、１０２２、７６８ｃｍ -1；1Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.７０（１Ｈ）、８.９３（１
Ｈ）、８.３２（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、７.１２（２Ｈ）
、６.９３（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５６（２Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、４
.２５（１Ｈ）、４.０６（２Ｈ）、３.５１（４Ｈ）、３.１５（１Ｈ）、２.７
６（３Ｈ）、２.３６（４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ
１６９.８、１６７.９、１５７.６、１３６.５、１３２.２、１３２.０、１３
０.８、１３０.５、１２９.２、１１４.７、６６.７、６５.３、６３.３、５９.
１、５７.１、５３.８、５２.１、３７.８、３１.３、３０.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋
） Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６２７.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ
−） Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ６２４.９（Ｍ−Ｈ）-；元素分析
Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ7Ｓ・０.４６ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.００；Ｈ、５
.２２；Ｎ、８.８１。実測値：Ｃ、５１.３４；Ｈ、５.２３；Ｎ、８.６７。％
水（ＫＦ）：１.３１。
【０４６７】 実施例９２ （反応図式Ｄ、Ｄ−９：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)
メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４６８】
【化２４３】
【０４６９】 実施例９２の化合物は、エチルクロロホルメートを用いてＦｍｏｃ−Ｔｙｒ(２
，６−Ｃｌ2−Ｂｎ)から反応図式Ｄに記載したごとく調製して、必要なカルバメ
ートを得た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７８、１６５４
、１６１２、１５８５、１５６４、１５４７、１５１１、１４３９、１３４７、
１２３７、１１９５、１１７９、１０２２、７８２、７６９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ 、ＣＤＣｌ3） δ ７.３９（３Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、６.９
４（２Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、４.５３（４Ｈ）、４.１８（２Ｈ）、３.１５（
２Ｈ）、２.８７（２Ｈ）、１.２８（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ 、ＣＤ 3 ＯＤ） δ １７２.７、１７０.１、１５９.４、１５６.２、１３８.１、１３３
.７、１３２.１、１３１.６、１３０.８、１２９.８、１１５.９、６６.３、６
４.４、６３.６、３８.６、３６.８、３５.１、１５.０；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ23Ｈ25ＣL2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５４２.０９１９、実測値 ５４２.０
９２１；元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５０.９３；Ｈ、
４.６４；Ｎ、７.７５。実測値：Ｃ、５０.７９；Ｈ、４.７９；Ｎ、７.５２。
【０４７０】 実施例９３ （反応図式Ｄ、Ｄ−９：式中、ＲD-1、ＲD-2、ＲD-3およびＲD-4は同一であって
プロトンに等しく、Ｒ3は２−(１−ピペリジニル)エチルであり、Ｒ5は４−[(２
,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ2であって、立体化
学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０４７１】
【化２４４】
【０４７２】 実施例９３の化合物は、１−(２−ヒドロキシエチル)ピペリジンを用いてＦｍｏ
ｃ−Ｔｙｒ(２,６−Ｃｌ2−Ｂｎ)から反応図式Ｄに記載したごとく調製して、必
要なカルバメートを得た。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３２７
６、１７０７、１６５３、１６１１、１５８４、１５６４、１５１１、１４３９
、１２３７、１１９５、１１７９、１１４４、１１１３、１０９３、１０２１ｃ
ｍ -1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ７.５４（２Ｈ）、７.
４４（１Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、６.９３（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４.５８
（２Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、４.００（３Ｈ）、２.７６（３
Ｈ）、２.３１（３Ｈ）、１.６２（１Ｈ）、１.４２（３Ｈ）、１.２６（８Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.２、１６８.９、１６
７.３、１５７.０、１３５.９、１３１.７、１３１.４、１３０.２、１２９.９
、１２８.７、１１４.１、６４.７、６３.０、５４.０、５１.６、３６.２、３
０.９、２５.５、２４.７、２３.８、２２.０、２１.５、１３.９；ＭＳ（ＥＳ
Ｉ＋） Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６２４.９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４７３】
【化２４５】
【０４７４】
【化２４６】
【０４７５】 調製例２４ （反応図式Ｅ、Ｅ−２、式中、立体化学は（Ｓ）である） ５−(２−メトキシ−２−オキソエチリデン)−１−（フェニルメチル）−Ｌ−プ
ロリン１,１−ジメチルエチルエステル
【０４７６】
【化２４７】
【０４７７】 ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の、Rapoport(J. Am. Chem. Soc.，1984，106，4539)
の方法によって調製したＥ−１（反応図式Ｅ、式中、立体化学は(Ｓ)である）（
３.６２ｇ、１２.４ミリモル）の攪拌溶液に、ブロモメチルアセテート（１.４
ｍＬ、１４.９ミリモル）を添加した。７０時間攪拌した後に、ＣＨ2Ｃｌ2（７
０ｍＬ）を添加した。Ｐｈ3Ｐ（４.８９ｇ、１８.６ミリモル）を添加する前に
溶液を１０分間攪拌し、２分後にＥｔ3Ｎ（５.２ｍＬ、３７.３ミリモル）を添
加した。２０時間攪拌した後に、溶液を１ＭのＮａＨ2ＰＯ4（１００ｍＬ）で洗
浄し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。合した有機相をブラインで洗
浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸発させた。得られた黄色油
性物／白色固形物をＣＨＣｌ3に溶解し、フラッシュ技術を用いてシリカゲル上
のクロマトグラフィー（３００ｇ、２３０−４００メッシュ、７０ｍｍ ＯＤカ
ラム、充填ＣＨＣｌ3、ＣＨＣｌ3、３Ｌ、ついで１０：９０のＥｔＯＡｃ−ＣＨ
Ｃｌ3、２５０ｍＬ画分で溶出）に付した。画分１９−２３から標題化合物（３.
２３ｇ）を淡黄色油性物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨz、ＣＤＣｌ
３）：δ = ７.１７−７.３６ （５Ｈ）、４.７５ （１Ｈ）、４.５４ （１Ｈ）
、４.２０ （１Ｈ）、３.９６ （１Ｈ）、３.６１ （３Ｈ）、３.３６−３.４７
（１Ｈ）、３.０８ （１Ｈ）、２.０４−２.２８ （２Ｈ）、１.４１（９ ＨＨ
）；ＥＩ／ＭＳ （７０eV） ｍ／ｚ （相対強度）：３３１（Ｍ＋、１７.３）、
２７５（１１.９）、２３０（９５.０）、１７０（２６.０）、９１（ベース）
；ＩＲ（neat）：２９７９、２９４８、１７３５、１６９２、１６００、１４５
４、１４３５、１４１４、１３６９、１２９９、１２７７、１１８４、１１３７
、１０５９、９６４、８４３および７８９cm−１；ＨＲＭＳ：Ｃ19Ｈ25Ｎ1Ｏ4と
して 計算値：３３１.１７８３。実測値：３３１.１７７１；［α］Ｄ２５：＋
１０７ー （ｃ = ０.９３９、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０４７８】 調製例２５ （反応図式Ｅ、Ｅ−３、立体化学は（２Ｒ,５Ｓ）である） （２Ｒ−シス）−５−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−１−(フェニル
メチル)−２−ピロリジン酢酸メチルエステル（（２Ｒ,５Ｓ））
【０４７９】
【化２４８】
【０４８０】 ラネーニッケル（Ｈ2Ｏ中の５０％スラリー、２０ｇ）を無水ＥｔＯＨで洗浄し
（３×２５ｍｌ）、無水ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に懸濁し、無水ＥｔＯＨ（５０ｍ
Ｌ）中のＥ−２（反応図式Ｅ、立体化学は(Ｓ)である）（９.３４ｇ、２８.２ミ
リモル）の溶液を添加した。３時間攪拌した後に、濾過によってＲａ−Ｎｉを除
去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、
５％Ｐｔ／Ｃ（３.０ｇ）を添加し、混合物を５０ｐｓｉのＨ2下にて１２時間水
素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、フ
ラッシュ技術を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー（３００ｇ、２３０−
４００メッシュ、７０ｍｍ ＯＤカラム、１５：８５のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを
充填し、それで溶出、２７０ｍＬ画分）に付した。画分５−８から標題化合物（
６.５５ｇ）を無色透明の油性物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨz、Ｃ
ＤＣｌ３）：δ =７.２２−７.３４（５Ｈ）、３.８６（１Ｈ）、３.７９（１Ｈ
）、３.６２（３Ｈ）、３.２１−３.２９（２Ｈ）、２.５７（１Ｈ）、２.３３
（１Ｈ）、１.６４−２.０５（４Ｈ）、１.３７（９Ｈ）；ＥＩ／ＭＳ （７０eV
） ｍ／ｚ （相対強度）：２３２（ベース）、９１（３９.８）；ＩＲ（nujol）
：２９７７、１７３９、１４５４、１４３７、１３６７、１２９５、１２５１、 １１９７、１１５３、１０７４、８４４、７５３および６９９cm−１；元素分析 ：Ｃ19Ｈ27Ｎ1Ｏ4として 計算値：Ｃ、６８.４４；Ｈ、８.１６；Ｎ、４.２０。 実測値：Ｃ、６８.３９；Ｈ、８.１５；Ｎ、４.１１；［α］Ｄ２５：−２２ー （ｃ = １.０５１、ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０４８１】 調製例２６ （反応図式Ｅ、Ｅ−４、立体化学は（２Ｒ,５Ｓ）である） （２Ｒ−シス）−５−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−１−（フェニ
ルメチル)−２−ピロリジン酢酸（（２Ｒ,５Ｓ））
【０４８２】
【化２４９】
【０４８３】 ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のＥ−３(反応図式Ｅ、立体化学は（２Ｒ,５Ｓ)である)
（２.００ｇ、６.００ミリモル）の攪拌溶液に、１ＭのＫ2ＣＯ3（２０ｍＬ）を
添加した。１２時間攪拌した後に、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＨ2
Ｏ（０.１Ｌ）に溶解し、１ＭのＨＣｌでｐＨをほぼ６に調整し、混合物をＣＨ
Ｃｌ3で抽出した（２×０.１Ｌ）。合した抽出物をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で蒸発させて標題化合物（１.８９ｇ）を白色
固形物として得た。ＭＰ：９５−９６ーＣ （lit. ９８−１０１ーＣ）；１Ｈ−Ｎ
ＭＲ：（３００ＭＨz、ＣＤＣｌ３）：δ = ７.３０−７.３７（５Ｈ）、４.０
０（１Ｈ）、３.６８（１Ｈ）、３.４５（１Ｈ）、３.２０（１Ｈ）、２.５９（
１Ｈ）、２.４６（１Ｈ）、１.７６−２.２１（４Ｈ）、１.３１（９Ｈ）；ＥＩ
／ＭＳ （７０eV） ｍ／ｚ （相対強度）：２１８（ベース）、９１（８６.７）
；ＩＲ（nujol）：１７１９、１４９７、１４５１、１３６７、１２９６、１２
８５、１２６０、１１６０、１１５３、１０７９、９６５および７５７cm−１；
元素分析：Ｃ18Ｈ25Ｎ1Ｏ4として 計算値：Ｃ、６７.６９；Ｈ、７.８９；Ｎ、
４.３９。実測値：Ｃ、６７.５５；Ｈ、７.９７；Ｎ、４.１５；［α］Ｄ２５：
＋２７ー （ｃ = ０.７９５、 ＣＨ2Ｃｌ2）。
【０４８４】 調製例２７ （反応図式Ｅ、Ｅ−６、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]
フェニルであって、ピロリジン環の立体化学は（２Ｒ,５Ｓ）であり、アミノ酸
は（Ｓ）である） （５Ｒ）−５−[２−[[(１Ｓ)−１−メトキシカルボニル−２−[４−[(２,６−
ジクロロフェニル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１
−(フェニルメチル)−Ｌ−プロリン１,１−ジメチルエチルエステル（（１Ｓ,５
Ｒ，Ｌ））
【０４８５】
【化２５０】
【０４８６】 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中のＥ−４（反応図式Ｅ、式中、立体化学は（２Ｒ,５
Ｓ）である）（０.４８ｇ、１.５０ミリモル）の攪拌溶液に、１−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.２９ｇ、１.５０ミ
リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０.２０ｇ、１.５０ミリ
モル）、４−ジメチルアミノピリジン（０.０５ｇ、０.４５ミリモル）および２
,６−ジクロロベンジル−Ｌ−チロシンメチルエステル塩酸塩（反応図式Ｅ、Ｅ
−５：式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって
、立体化学は（Ｓ）である）（０.５９ｇ、１.５０ミリモル）を添加して、不均
一な混合物を得た。トリエチルアミン（０.３ｍＬ）を添加すると反応混合物は
均一となり、これを１２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）と
１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）との間に分配させた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で蒸
発させた。得られた黄色油性物を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（１５０
ｇ、２３０−４００メッシュ、７０ｍｍ ＯＤカラム、アセトン／ＣＨ2Ｃｌ2
５：９５を充填し、それで溶出、４０ｍＬ画分）に付した。画分３６−４８から
標題化合物（０.９０ｇ）をガラス状物質として得た。１Ｈ−ＮＭＲ：（３００
ＭＨz、ＣＤＣｌ３）：δ = ９.０９（１Ｈ）、７.３８（２Ｈ）、７.１０−７.
３０（８Ｈ）、６.９７（２Ｈ）、５.２２（２Ｈ）、４.７５（１Ｈ）、３.８１
（１Ｈ）、３.６８（３Ｈ）、３.６０（１Ｈ）、３.１５−３.３５（３Ｈ）、３
.０４（１Ｈ）、２.４２（１Ｈ）、２.２１（１Ｈ）、１.８６−２.０７（４Ｈ
）、１.３７（９Ｈ）；ＦＡＢ／ＭＳ ｍ／ｚ （相対強度）：６５５（Ｍ＋Ｈ、
４６.４）、５９９（１１.３）、５５３（２３.６）、２６０（１８.８）、２０
４（９１.４）、９１（ベース）；ＩＲ（nujol）： ３２６２、３００１、１７
３３、１６６５、１６１２、１５８５、１５６５、１５１２、１４３９、１３９
２、１２４０、１２２６、１１９７、１１７７、１１５３、１０１８および７６
８ｃｍ−１；元素分析：Ｃ３５Ｈ４０Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２として 計算値：Ｃ、６４.
１２；Ｈ、６.１５；Ｎ、４.２７；Ｃｌ、１０.８２。実測値：Ｃ、６３.７５
Ｈ、６.２９；Ｎ、４.１１；Ｃｌ、１０.８８；［α］Ｄ２５：＋６ー （ c = ０
.８６３、 ＣＨＣｌ3）。
【０４８７】 調製例２８ （反応図式Ｅ、Ｅ−７、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]
フェニルであって、ピリジン環の立体化学は（２Ｒ,５Ｓ）であって、アミノ酸
の立体化学は（Ｓ）である） （５Ｒ）−５−[２−[[(１Ｓ)−１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロ
フェニル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１−(フェ
ニルメチル)−Ｌ−プロリン１,１−ジメチルエチルエステル（(１Ｓ,５Ｒ,Ｌ)）
【０４８８】
【化２５１】
【０４８９】 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＥ−６(反応図式Ｅ、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジク
ロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、ピロリジン環の立体化学は（２Ｒ,
５Ｓ）であってアミノ酸の立体化学は(Ｓ)である)（１.００ｇ、１.５３ミリモ
ル）の攪拌溶液に、１ＭのＫ2ＣＯ3（１０ｍＬ）を添加した。１２時間攪拌した
後に、反応混合物を真空下で蒸発させ、残渣をＨ2Ｏ（０.１Ｌ）に溶解し、１Ｍ
のＨＣｌでｐＨをほぼ６に調整し、ついで混合物をＣＨＣｌ3で抽出した（２×
０.１Ｌ）。合した抽出物をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）
、真空下で蒸発させて標題化合物（０.８５ｇ）を白色固形物として得た。ＭＰ
：８０−８３ーＣ；１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨz、ＣＤＣｌ３）：δ = ９.８７
（１Ｈ）、７.３５（２Ｈ）、７.２１−７.２６（７Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６
.９４（２Ｈ）、５.２２（２Ｈ）、４.６４（１Ｈ）、３.８０（１Ｈ）、３.５
５（１Ｈ）、３.２９−３.３７（３Ｈ）、３.０４（１Ｈ）、２.４８（１Ｈ）、
２.２６（１Ｈ）、１.９４（１Ｈ）、１.７６（１Ｈ）、１.５９（１Ｈ）、１.
４１（１Ｈ）、１.３４（９Ｈ）；ＦＡＢ／ＭＳ ｍ／ｚ （相対強度）：６４１
（Ｍ＋Ｈ、４５.８）、５８５（１３.０）、２６０（６.１）、２０４（ベース
）、９１（９６.８）；ＩＲ（nujol）：１７３２、１６４２、１６１２、１５８
５、１５６５、１５３４、１５１１、１４３９、１２４０、１２３０、１１９６
、１１７８、１１５３、１０１８、７７９および７６７cm−１；ＨＲＭＳ：Ｃ34 Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6として 計算値：６４１.２１８５. 実測値. ６４１.２１６４；
［α］Ｄ２５：＋５ー （ｃ = ０.７９５、ＣＨＣｌ3）。
【０４９０】 調製例２９および実施例９４ （反応図式Ｅ、Ｅ−８、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]
フェニルであって、ピロリジン環の立体化学は（２Ｒ,５Ｓ）であってアミノ酸
の立体化学は(Ｓ)である） （５Ｒ）−５−[２−[[(１Ｓ)−１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロ
フェニル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１−(フェ
ニルメチル)−Ｌ−プロリン((１Ｓ,５Ｒ,Ｌ))
【０４９１】
【化２５２】
【０４９２】 Ｈ2Ｏ／ｎ−ＰｒＯＨ（１：１、０.１Ｌ）中のＥ−７（反応図式Ｅ、式中、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであって、ピロリジン環の
立体化学は(２Ｒ,５Ｓ)であってアミノ酸の立体化学は(Ｓ)である）（０.８５ｇ
、１.３２ミリモル）の溶液に、ＨＯＡｃ(６ｍＬ)を添加し、その溶液を５時間
還流させ、ついでＲＴにて１２時間攪拌した。真空下で蒸発させて、標題化合物
（０.７８ｇ）を白色固形物として得た。ＭＰ：１９８−２０２ーＣ；１Ｈ−ＮＭ
Ｒ：（３００ＭＨz、ＤＭＤＯ）：δ =８.５６（１Ｈ）、７.５６−７.５９（２
Ｈ）、７.４５−７.５０（１Ｈ）、７.２５−７.２９（５Ｈ）、７.２１（２Ｈ
）、６.９６（２Ｈ）、５.１８（２Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、３.８９（１Ｈ）、
３.７４（１Ｈ）、３.３１（１Ｈ）、３.０３−３.０９（２Ｈ）、２.８５（１
Ｈ）、２.１８−２.３４（２Ｈ）、１.８８−２.００（１Ｈ）、１.６３−１.８
４（２Ｈ）、１.４４−１.５８（１Ｈ）；ＦＡＢ／ＭＳ ｍ／ｚ （相対強度）：
５８５（Ｍ＋Ｈ、２１.６）、５３９（２.１）、２４６（１４.５）、２０４（
６０.９）、１５９（１２.６）、９１（ベース）；ＩＲ（nujol）：３３０９、
３０８３、３０３７、３０１４、１６６２、１６４４、１５６２、１５１４、１
４４０、１３７７、１３４８、１２４１、１１９７、１１７８、１０１８、９９
８、８１５および７７１cm１；元素分析：Ｃ30Ｈ30Ｎ2Ｏ6Ｃｌ2Ｏ.３８Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ、６０.８３；Ｈ、５.２４；Ｎ、４.７３。実測値：Ｃ、６０.
８３；Ｈ、５.３３；Ｎ、４.６９；カールフィッシャー 水：０.４２％。
【０４９３】 実施例９５ （反応図式Ｅ、Ｅ−８、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]
フェニルであって、ピロリジン環の立体化学は（２Ｓ,５Ｒ）であってアミノ酸
の立体化学は(Ｓ)である） (５Ｓ)−５−[２−[[(１Ｓ)−１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフ
ェニル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]−２−オキソエチル]−１−(フェニ
ルメチル)−Ｄ−プロリン((１Ｓ,５Ｓ,Ｄ))
【０４９４】
【化２５３】
【０４９５】 実施例９５の化合物は、Ｅ−１（反応図式Ｅ、立体化学は(Ｒ)であり、Rapoport
（J. Am. Chem. Soc.，1984，106，4539）の方法によって調製した）から反応図
式Ｅに記載したごとく調製した。物理学的データは以下の通り：１９８−２０４
ーＣ；１Ｈ−ＮＭＲ：（３００ＭＨz、ＤＭＤＯ）：δ = ８.６０（１Ｈ）、７.
５４−７.６８（３Ｈ）、７.２６−７.４１（８Ｈ）、７.０５（２Ｈ）、５.２
７（２Ｈ）、４.５７（１Ｈ）、３.９６（１Ｈ）、３.８２（１Ｈ）、３.４０（
１Ｈ）、３.１４（２Ｈ）、２.８６−２.９４（１Ｈ）、２.２７−２.４７（２
Ｈ）、１.９６−２.１０（１Ｈ）、１.７２−１.８８（１Ｈ）、１.５５−１.７
２（１Ｈ）、１.３０−１.４２（１Ｈ）；ＦＡＢ／ＭＳ ｍ／ｚ （相対強度）：
５８５（Ｍ＋Ｈ、５０.５）、５３９（４.５）、３３２（３２.１）、３３１（
１８.１）、２４６（６.２）、２４４（６.０）、２０４（７７.２）、９１（ベ
ース）；ＩＲ（nujol）：３２１１、３０３３、３００６、１７２４、１６４７
、１６１０、１５６５、１５１２、１４３８、１３５４、１３０１、１２７３、
１２４０、１１９６、１０１８、８７１および７６７ｃｍ-1；元素分析：Ｃ３０
Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｃｌ２.０.４３Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、６０.７７；Ｈ、５.２
４；Ｎ、４.７２。実測値：Ｃ、６０.７６；Ｈ、５.３７；Ｎ、４.５９；カール
フィッシャー水分析：１.７１％。
【０４９６】
【化２５４】
【０４９７】 式中、ＲF-3はプロトンまたはＣ1-6アルキルと定義される。 反応図式Ｆは、式Ｆ−４、Ｆ−５、Ｆ−６、Ｆ−７およびＦ−８の例を調製す
るための常法を説明している。構造Ｆ−１の市販のまたは容易に調製した含硫黄
アミノ酸を、反応図式Ａに記載したごとき標準的なペプチド合成条件下にてアミ
ノ酸誘導体Ｆ−２と縮合させた。Ｆ−３からのカルバメートの脱保護により、有
用な中間体Ｆ−４を得た。アミン基は反応図式Ａに記載したごとき種々の求電子
試薬と反応して、一般構造Ｆ−５のエステルを得ることができる。塩基を温和に
加水分解することにより、構造Ｆ−６の酸を得た。一般構造Ｆ−３のエステルを
温和に加水分解することにより、式Ｆ−７の酸を得た。これらの場合において、
ＲF-3はｔ−ブチルに等しく、一般構造Ｆ−３の化合物の温和な酸分解により、
一般構造Ｆ−８のアミノ酸を得た。
【０４９８】 調製例３０および実施例９６ （反応図式Ｆ、Ｆ−３：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０４９９】
【化２５５】
【０５００】 ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−チオモルホリン−３−カルボン酸（
(ａ)Van Der Auwera，C.；Anteunis，M. J. O. Int. J. Peptide Protein Res.
，1987, 29, 574:（ｂ）Kogami, Y.; Okawa, K., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987
, 60, 2963: （ｃ）Larsson, U.；Carlson，R. ACTA Chemica. Scand., 1994, 4
8, 517: （ｄ）Carson, J. F.；Wong, F. F., J. Org. Chem., 1964, 29, 2203)
（反応図式Ｆ、Ｆ−１：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、立体化学は（Ｒ）である）（６.７ｇ、２７ミリモル）の冷却した（０℃）
溶液に、ＨＯＢｔ（４.０ｇ、２９.７ミリモル）、ＤＭＡＰ(７００ｍｇ)、ＥＤ
Ｃ(５.７ｇ、２９.７ミリモル)およびトリエチルアミン（１３.５ｍＬ、９７ミ
リモル）を添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、ついでアミノ酸誘導体Ｆ−
２（反応図式Ｆ、式中、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニ
ルであり、ＲF-3はＣＨ3であって、立体化学は(Ｓ)である）（１０.０ｇ、２４.
７ミリモル）を添加した。２０時間後に、真空下で揮発物を除去し、残渣を２.
５％の希ＨＣｌ（１００ｍＬ）とＨ2Ｏ(１００ｍＬ)との間に分配させた。有機
層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空下
で濃縮した。残渣を、溶出液としてＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（１０％）を用いる
ＳｉＯ2（５００ｇ）上のクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（
１２.３１ｇ）を固形物として得た：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １.４４（９Ｈ
）、２.３５（１Ｈ）、２.７０（３Ｈ）、３.１３（２Ｈ）、３.３３（１Ｈ）、
３.７７（３Ｈ）、４.２２（１Ｈ）、５.００（１Ｈ）、６.４８（ １Ｈ）、７.
１８（２Ｈ）、７.３１（３Ｈ）、７.４４（１Ｈ）、７.５６（２Ｈ）；13ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７１.６、１６８.９、１６２.５、１３６.５、１３５.
９、１３２.４、１３１.０、１３０.２、１２８.２、１２０.５、８１.７、７７
.３、５３.３、５２.６、３７.０、２８.２、２６.５；ＩＲ（mull） ３２９６
、２９２４、１７４４、１６８５、１６６８、１６０５、１５３６、１５１５、
１４３２、１４１２、１３２１、１２９４、１２６０、１２４４、１２１３、１
１９５、１１６１、７９８ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５９８
（Ｍ＋Ｈ、３）、５９６（Ｍ＋Ｈ、５）。元素分析 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとし
て 計算値：Ｃ、５４.３６；Ｈ、５.２４；Ｎ、７.０４. 実測値：Ｃ、５４.２
３；Ｈ、５.２４；Ｎ、６.８６。カールフィッシャー分析により判明した０.６
０％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５０１】 調製例３１および実施例９７ （反応図式Ｆ、Ｆ−４：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェ
ニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５０２】
【化２５６】
【０５０３】 塩化アセチル（１.７５ｍＬ、２４ミリモル）を０−５℃のＭｅＯＨ（２６ｍＬ
）に徐々に添加した。１５分後に、メタノール（８ｍＬ）中のカルバメートＦ−
３（反応図式Ｆ、式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等しく、Ｒ F-3 はＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルで
あって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）（２.４ｇ、４.０ミリモル）の溶液を添
加した。０℃にて５０.５時間後に、溶媒を真空下で除去して標題化合物（２.１
１ｇ）を得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ２.６８（１Ｈ
）、３.００（６Ｈ）、３.４７（１Ｈ）、３.６４（３Ｈ）、４.０２（１Ｈ）、
４,５２（１Ｈ）、７.２８（２Ｈ）、７.５４（５Ｈ）、９.１５（１Ｈ）、９.
３（１Ｈ）、９.７０（１Ｈ）、１０.７（１Ｈ）；ＩＲ（mull） ３１９１、３
０３１、１７４２、１６６４、１６０４、１５７７、１５６１、１５４０、１５
１６、１４３２、１４１４、１３２６、１２７１、１２１０、 ７９９ｃｍ-1；
ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ（相対強度） ４９５（Ｍ＋、１）。
【０５０４】 調製例３２および実施例９８ （反応図式Ｆ、Ｆ−５：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,
６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−であって、立体化
学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５０５】
【化２５７】
【０５０６】 アミンＦ−４（反応図式Ｆ、式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに
等しく、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]
フェニルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）（６５０ｍｇ、１.２ミリモル）
の溶液に、常温のコハク酸モノ−メチル（３２０ｍｇ、２.４ミリモル）、ＥＤ
Ｃ（４６０ｍｇ、２.４ミリモル）、ピリジン（１０ｍＬ）およびＤＭＡＰを添
加した。２７時間後に、混合物を２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、塩化メ
チレンで抽出した。合した有機抽出物を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、
溶出液として塩化メチレン／酢酸エチル（３：２）を用いるフラッシュ・クロマ
トグラフィーによって精製し、つづいて凍結乾燥させて標題化合物（６００ｍｇ
）を無定形固形物として得た：ＩＲ（mull） １７４２、１６５９、１６５７、
１６０８、１５３７、１５１６、１４３２、１４１４、１３２４、１２６９、１
２５９、１２２８、１２１４、１１９５、１１７６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ２.６３（７Ｈ）、３.２１（３Ｈ）、３.６８（３Ｈ）
、３.７８（３Ｈ）、３.９０（１Ｈ）、４.８０（２Ｈ）、５.５０（１Ｈ）、６
.５６（１Ｈ）、７.２９（５Ｈ）、７.５７（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ3） δ １７３.９、１７２.０、１７１.７、１６８.５、１６２.７、
１３６.１、１３５.９、１３３.３、１３２.３、１３１.０、１３０.１、１２８
.２、１２１.０、１２０.７、５３.１、５２.５、５２.３、５２.０、４４.４、
３６.７、２９.４、２７.７、２６.９、２６.４；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ（相対強
度） ６０９（Ｍ＋、５）。元素分析 Ｃ27Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ
、５３.１２；Ｈ、４.７９；Ｎ、６.８８。実測値：Ｃ、５３.０４；Ｈ、４.８
１；Ｎ、６.８３。カールフィッシャー分析により判明した０.７４ Ｈ2Ｏで補正
した。
【０５０７】 調製例３３および実施例９９ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−３−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−γ−オキソ−４−チオモル
ホリン酪酸（反応図式Ｆ、Ｆ−６：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロ
トンに等しく、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−であっ
て、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５０８】
【化２５８】
【０５０９】 ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のジエステルＦ−５（反応図式
Ｆ、式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等しく、ＲF-3はＣＨ3で
あり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−であって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である
）（４９０ｍｇ、０.８０ミリモル）の溶液に、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）中のＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（１７８ｍｇ、４.２５ミリモル）の溶液を添加した。２２時間後に、混合
物を真空下で濃縮した。残渣を１０％のＨＣｌ（２０ｍＬ）に部分的に溶解し、
得られた固形物を濾過によって収集した。固形物を水洗し、水性アセトニトリル
から凍結乾燥させて標題化合物（４００ｍｇ）を無定形固形物として得た：ＩＲ
（mull） ３２６７、３１９３、３０５８、３０３４、２９２４、１７２５、１
６５８、１６０７、１５６２、１５３７、１５１６、１４３２、１４１４、１３
２６、１１９５、１１７８、８００ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤ
Ｏ−ｄ6） δ ２.６２（７Ｈ）、３.１７（３Ｈ）、３.９５（１Ｈ）、４.５７
（２Ｈ）、５.２６（１Ｈ）、７.１８（２Ｈ）、７.５５（５Ｈ）、８.０２（１
Ｈ）、１０.６４（１Ｈ）、１２.３４（ １Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対
強度） ５８２（Ｍ＋Ｈ、１８）。
【０５１０】 調製例３４および実施例１００ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−３−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロベンゾ
イル)アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−４−チオモルホリンカルボ
ン酸４−(１,１−ジメチルエチル)エステル （反応図式Ｆ、Ｆ−７：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]
フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５１１】
【化２５９】
【０５１２】 ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のエステルＦ−３(反応図式Ｆ、式中、ＲF-1およびＲ F-2 は同一であってプロトンに等しく、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ5は４−[(２,６
−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である)
の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５５０ｍｇ、４ミリモル）およびＨ2Ｏ（１３ｍＬ）を添
加した。３時間後に、揮発物を部分的に除去し、溶液を１０％のＨＣｌ（２０ｍ
Ｌ）で希釈すると固形物の沈澱を生じた。生成物を濾過によって収集し、水洗し
、真空オーブン中で乾燥させて生成物（６１０ｍｇ）を得た：ＩＲ（mull） １
７３６、１６６５、１６０６、１５６２、１５３７、１５１６、１４３２、１４
１３、１３２３、１２９４、１２６０、１２４４、１２１１、１１９５、１１６
０ｃｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １.３５（９Ｈ）
、２.４５（２Ｈ）、２.７４（５Ｈ）、４.００（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４
.７０（１Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、７.５２（５Ｈ）、７.９２（１Ｈ）、１０.
６０（１Ｈ）、１２.７５（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５８
２（Ｍ＋Ｈ、１２）。元素分析 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５
３.６１；Ｈ、５.０２；Ｎ、７.２１;。実測値：Ｃ、５３.２０；Ｈ、５.１２；
Ｎ、７.１０。カールフィッシャー分析により判明した２.３０％ Ｈ2Ｏで補正し
た。
【０５１３】 調製例３５ （反応図式Ｆ、Ｆ−３：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ
]フェニルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０５１４】
【化２６０】
【０５１５】 塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｌ−チオモルホリン−３−カルボン酸（
反応図式Ｆ、Ｆ−１：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等しく
、立体化学は(Ｒ)である）（１.３４ｇ、５.４ミリモル）の冷却した（０−５℃
）溶液に、ＨＯＢｔ（８００ｍｇ、５.９４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ
）、ＥＤＣ（１.１４ｇ、５.９４ミリモル）およびトリエチルアミン（２.７ｍ
Ｌ、１９.４ミリモル）を添加した。１０分後に、Ｆ−２(反応図式Ｆ、式中、Ｒ F-1 およびＲF-2は同一であってプロトンに等しく、ＲF-3はｔ−ブチルであり、
Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであって、立体化学は
(Ｓ)である)（２.０２ｇ、４.９４ミリモル）を添加し、反応物を放置して常温
まで温め、２４時間攪拌した。真空下で揮発物を除去し、残渣を塩化メチレンと
２.５％の希ＨＣｌとの間に分配させた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶
液で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、溶出液として塩化メチレン
／酢酸エチル（５％）を用いるフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製し
て、標題化合物（１.６４ｇ）を得た：ＩＲ（mull） １７３０、１６８７、１６
６７、１６０６、１５３８、１５１５、１４３１、１４１２、１３９５、１３２
０、１２９４、１２５８、１２５０、１１９４、１１５８ｃｍ-1；1ＨＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １.４４（９Ｈ）、１.４６（９Ｈ）、２.３５（
１Ｈ）、２.６７（３Ｈ）、３.２２（３Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、４.７３（１Ｈ
）、４.９７（１Ｈ）、６.５２（１Ｈ）、７.２９（５Ｈ）、７.５３（３Ｈ）；
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６３８（Ｍ＋Ｈ、２）. 元素分析 Ｃ30Ｈ3 7 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５６.４２；Ｈ、５.８４；Ｎ、６.５８. 実
測値：Ｃ、５６.１３；Ｈ、５.９８；Ｎ、６.５８。
【０５１６】 調製例３６および実施例１０１ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(３Ｒ)−３−チオモルホリ
ニル]カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニン一塩酸塩 （反応図式Ｆ、Ｆ−８：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]
フェニルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０５１７】
【化２６１】
【０５１８】 常温のエチルエーテル（５ｍＬ）中の飽和ＨＣｌ溶液に、カルバメートＦ−３
（反応図式Ｆ、式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等しく、ＲF- 3 はｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニ
ルであって、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）（１００ｍｇ、０.１５ミリモル）を激
しく攪拌させつつ添加した。４３.５時間後に、沈澱物を濾過によって収集し、
エチルエーテルで洗浄して標題化合物（９０ｍｇ）を得た：ＩＲ（mull） ３２
４１、３１８９、３０３３、２７３１、１７２５、１６６１、１６０５、１５７
８、１５６２、１５４２、１５１５、１４３２、１４１４、１３２８、１１９５
ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ２.６６（１Ｈ）、２
.９９（６Ｈ）、３.５０（１Ｈ）、３.９８（１Ｈ）、４.４５（１Ｈ）、７.２
６（１Ｈ）、７.５２（５Ｈ）、９.００（２Ｈ）、９.３０（１Ｈ）、１０.６９
（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ４８２（Ｍ＋Ｈ、８３）、５４
０（３２）、５３９（９）、５３８（４２）、４８６（１３）、４８５（１６）
、４８４（６０）、４８３（２４）、４８２（８３）、１７３（１１）、１０２
（９９）。元素分析 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4Ｓ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ、４８.
６１；Ｈ、４.２７；Ｎ、８.１０；Ｃｌ、２０.５０；Ｓ、６.１８. 実測値：Ｃ
、４８.９２；Ｈ、４.２７；Ｎ、７.７９；Ｃｌ、１９.６８。カールフィッシャ
ー分析により判明した６.５３％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５１９】 実施例１０２ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(３Ｒ)−４−[１−オキソ−
３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル]−３−チオモルホリニル]カル
ボニル]−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル （反応図式Ｆ、Ｆ−５：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はＣＨ3であり、Ｒ3は２−（５−１Ｈ−テトラゾリル）エチルであり
、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−
であって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５２０】
【化２６２】
【０５２１】 実施例１０２の化合物は、１Ｈ−テトラゾール−５−プロパン酸（Hutchinson，
D. W.；Naylor, M. Nucleic Acids Res., 1985, 13, 8519）を用いて反応図式Ｆ
に記載したごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的データは以下
の通り：ＩＲ（mull） ３２６４、３０４７、１７４２、１６５９、１６０７、
１５６１、１５３７、１５１６、１４３２、１４１５、１３２４、１２６８、１
２１９、１１９５、 ７９９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6 ） δ ２.２６（１Ｈ）、２.６６（２Ｈ）、３.０２（８Ｈ）、３.６１（３Ｈ）
、３.８７（１Ｈ）、４.５６（１Ｈ）、５.２５（１Ｈ）、７.２１（２Ｈ）、７
.５０（５Ｈ）、８.１８（１Ｈ）、８.４５（１Ｈ）、８.６４（１Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６２０（Ｍ＋Ｈ、６１）。
【０５２２】 実施例１０３ ４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]−Ｎ−[[(３Ｒ)−４−[１−オキソ−
３−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)プロピル]−３−チオモルホリニル]カルボ
ニル]−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ｆ、Ｆ−６：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ3は２−(５−１Ｈ−テトラゾリル)エチルであり
、Ｒ5は４−[(２,６−ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−
であって、立体化学は（Ｒ,Ｓ）である）
【０５２３】
【化２６３】
【０５２４】 実施例１０３の化合物は、調製例３４に記載した手法によって実施例１０２から
調製した。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ３３７６、３２９６、
３２６７、３１２７、１７４６、１６８３、１６６９、１６４１、１６２３、１
６１０、１５４２、１５２２、１４４４、１４３６、１４１１ｃｍ-1；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ＋） Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ7Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ６０５.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（
ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ６０６（ＭＨ+、５１）、６８２（１７）、６０
８（４０）、６０７（２８）、６０６（５１）、６０５（１６）、２５４（９９
）、２２６（２３）、１７５（１７）、１３７（２０）、１０２（３３）；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ25Ｈ25Ｃｌ2Ｎ7Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ６０６.１０９３、
実測値 ６０６.１１０５。
【０５２５】 実施例１０４ Ｎ−[[(３Ｒ)−４−(３−シアノ−１−オキソプロピル)−３−チオモルホリニル
]カルボニル]−４−[[２,６−ジクロロベンゾイル]アミノ]−Ｌ−フェニルアラ
ニン （反応図式Ｆ、Ｆ−６：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロトンに等し
く、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＮであり、Ｒ5は４−[(２,６−
ジクロロベンゾイル)アミノ]フェニルであり、ＹはＣＯ−であって、立体化学は
（Ｒ,Ｓ）である）
【０５２６】
【化２６４】
【０５２７】 実施例１０４の化合物は、（市販の３−シアノプロパン酸から容易に調製した）
３−シアノプロパン酸を用いて反応図式Ｆに記載したごとく調製して、必要なア
ミドを形成させた。物理学的データは以下の通り：ＩＲ（mull） ２２５１、１
７３５、１６５５、１６１２、１５８５、１５６５、１５１２、１４３９、１２
９８、１２４０、１１９６、１１７９、１０１６、１０００、７７９、７６８ｃ
ｍ-1； 1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ２.４０（１２Ｈ）、４.８
８（１Ｈ）、５.２２（２Ｈ）、６.７２（１Ｈ）、６.９６（２Ｈ）、７.２３（
５Ｈ）。
【０５２８】 実施例１０５ [Ｒ−(Ｒ*,Ｓ*)]−３−[[[１−カルボキシ−２−[４−[(２,６−ジクロロフェニ
ル)メトキシ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−γ−オキソ−４−チオモル
ホリン酪酸（反応図式Ｆ、Ｆ−６：式中、ＲF-1およびＲF-2は同一であってプロ
トンに等しく、ＲF-3はプロトンであり、Ｒ3はＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈであり、Ｒ5は
４−[(２,６−ジクロロフェニル)メトキシ]フェニルであり、ＹはＣＯ−であっ
て、立体化学は(Ｒ,Ｓ)である）
【０５２９】
【化２６５】
【０５３０】 実施例１０５の化合物は、コハク酸モノ−メチルを用いて反応図式Ｆに記載した
ごとく調製して、必要なアミドを形成させた。物理学的データは以下の通り：Ｉ
Ｒ（mull） ３０３１、１７２６、１６４６、１６１２、１５８５、１５６５、
１５１１、１４３９、１４２１、１２９７、１２４０、１１９６、１１７９、１
０１６、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ２.６
２（８Ｈ）、３.６４（３Ｈ）、 ４.３９（２Ｈ）、５.２０（２Ｈ）、６.９２
（２Ｈ）、７.１５（２Ｈ）、７.５０（３Ｈ）、７.９８（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ
（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７４.５、１７３.２、１７１.９、１６８
.９、１３６.５、１３２.３、１３２.０、１３０.８、１３０.７、１２９.２、
１１４.８、６５.３、５４.３、５２.５、３６.０、２９.７、２８.０、２７.０
；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５６９（Ｍ＋Ｈ、２４）。元素分析 Ｃ2 5 Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５２.７３；Ｈ、４.６０；Ｎ、４.９２
；Ｃｌ、１２.４５。実測値：Ｃ、５２.５１；Ｈ、４.６０；Ｎ、４.９４；Ｃｌ
、１２.７８。カールフィッシャー分析により判明した３.３７％ Ｈ2Ｏで補正し
た。
【０５３１】
【化２６６】
【０５３２】 式中、ＲG-1およびＲG-2は独立して、ＨまたはＣＨ3と定義され；ＲG-3はＨ、
Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6アルケニルであり；ｇは０または２と定義される。
【０５３３】 反応図式Ｇは、一般構造式Ｇ−５およびＧ−６のラクタムの例を調製するため
の一般的方法を記載する。一般構造式Ｇ−１の容易に調製されたラクタムは、調
製例３７に記載されるごとく適当な塩基の存在下にて適当なアルキル化の反応に
よってアルキル化して、一般構造式Ｇ−２の中間体を得る。穏和な加水分解は、
反応図式Ａに記載のごとく構造Ｇ−４のアミノアシル中間体と縮合できる一般構
造式Ｇ−３の一酸を供する。一般構造式Ｇ−５のジエステルの十分な加水分解は
、構造Ｇ−６の二酸を与える。
【０５３４】 調製例３７ （反応図式Ｇ、Ｇ−２：式中、ＲG-1およびＲG-2はＣＨ3、ＲG-3はＣＨ3であり
、ｇは２に等しい）
【０５３５】
【化２６７】
【０５３６】 ＴＨＦ（２００ｍｌ）中のジメチルエステルＧ−１（反応図式Ｇ、式中、ＲG- 1 およびＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3はＨであり、ｇは２に等しい）（Thomas, E.
T.; Rynbrandt, R. H.; Zimmermann, D. C.; Bell, L. T.; Muchmore, C. R.;
Yankee, E. W. J. Org. Chem. １９８９, ５４, ４５３５）（２５.７ｇ、０.１
モル）およびヨードメタン（３０ｍｌ、０.４８モル）の冷却（０−５℃）溶液
に、ＮａＨ（４.８ｇ、０.１２ミリモル、油分散中６０％）を添加した。２２時
間後、反応物をＨ2Ｏ（１００ｍｌ）の添加によってクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2（
５０ｍｌ）で希釈した。粗茶色油をヘキサン（２００ｍｌ）でトリチュレートし
、残渣を真空中にて濃縮して、粗生成物（１８.４４ｇ）を得、それをさらに精
製することなく用いた：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２.０３（１
２Ｈ）、２.６４（３Ｈ）、３.６４（６Ｈ）。
【０５３７】 調製例３８ （反応図式Ｇ、Ｇ−３：式中、ＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3はＣＨ3であって、ｇ
は２に等しい。）
【０５３８】
【化２６８】
【０５３９】 水性メタノール（６６％、７５ｍｌ）中のジエステルＧ−２（反応図式Ｇ、式
中、ＲG-1およびＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3はＨであり、ｇは２に等しい）（１
０.０ｇ、３６.９ミリモル）の冷却（０−５℃）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１.
５５ｇ、３６.９ミリモル）を添加した。２２時間後、混合物を真空中にて部分
的に濃縮させ、水で希釈した。水層を塩化メチレンで洗浄し、１０％ ＨＣｌで
酸性化（ｐＨ約２）した。水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を
乾燥させ、真空中にて濃縮して、黄色固体として表題化合物（３.６３ｇ）を得
た：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７３５、１６３０、１４４２、１４２９、１４１８、
１４０５、１３３０、１３０８、１２８７、１２５５、１２１７、１１８５、１
１２２、１０１６、６４２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
１.９０（６Ｈ）、２.２４（４Ｈ）、２.４３（２Ｈ）、２.６８（３Ｈ）、３.
６７（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７６.３、１７５.５
、１７３.２）、６４.６、５２.０、３３.１、３２.９、２９.９、２８.４１、
２８.３８、２６.０、２４.９；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ（相対強度） ２５７（Ｍ
＋、１）。
【０５４０】 調製例３９および実施例１０６ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ
］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−オキ
ソプロピル］−１−メチル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸メチルエス
テル （反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2およびＲG-3は共にＣＨ3であり、Ｒ5は４−
［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは２に等しく、
立体化学は（Ｓ）である）。
【０５４１】
【化２６９】
【０５４２】 ピリジン（１５ｍｌ）中の酸Ｇ−３（反応図式Ｇ、式中、ＲG-2およびＲG-3は
ＣＨ3に等しく、ｇは２に等しい）（１.０ｇ、３.９ミリモル）、アミンＧ−４
（反応図式Ｇ、式中、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェ
ニルであり、立体化学は（Ｓ）である）（１.８２ｇ、４.６７ミリモル）および
ＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０.８ミリモル）に、ＥＤＣ（８９５ｍｇ、４.６７ミリ
モル）を添加した。２１時間後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩化メ
チレンで希釈した。その有機層を分離し、１０％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥
させ真空中で濃縮した。溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（２０％）を用
いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、アモルファス状固体と
して表題化合物（１.７１ｇ）を与えた：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２８４、２９２４
、１７３８、１６６６、１６６５、１５６４、１５３９、１５１１、１４３９、
１３９８、１２９９、１２４０、１１９８、１１７８、１１１７、１０１６、７
６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２.１０（１２Ｈ）、２
.６６（３Ｈ）、３.０７（２Ｈ）、３.６６（３Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、４.８
３（１Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、５.９８（１Ｈ）、６.９５（２Ｈ）、７.０２（
２Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、７.３６（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ１７４.７、１７４.６６、１７３.２、１７２.０、１７１.２）、１５
８.１、１３７.０）、１３２.１、１３０.５、１３０.３、１２８.５、１２８.
３、１１５.２、６５.２、６４.３、５３.３、５２.４、５１.９、３７.０、３
３.２、３０.２、３０.１７、２８.４、２６.０、２４.７；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／
ｚ（相対強度） ５９２（Ｍ＋、４）。元素分析 Ｃ29Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7として 計
算値：Ｃ、５８.６９；Ｈ、５.７７；Ｎ、４.７２；Ｃｌ、１１.９５。実測値：
Ｃ、５８.３３；Ｈ、５.６５；Ｎ、４.７６；Ｃｌ、１１.８９
【０５４３】 調製例４０および実施例１０７ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロフ
ェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］−１
−メチル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3はＣＨ3に等しく、Ｒ5は４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（Ｓ
）である）。
【０５４４】
【化２７０】
【０５４５】 ＴＨＦ（３０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（９ｍｌ）中のジエステルＧ−５（反応図
式Ｇ、式中、ＲG-2およびＲG-3は共にＣＨ3に等しく、Ｒ5は４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（Ｓ
）である）（１.０ｇ、１.６８ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３７０
ｍｇ、８.８ミリモル）を添加した。２２.５時間後、反応混合物を１０％ ＨＣ
ｌ水溶液（３０ｍｌ）で酸性化し、固体の沈殿を生じさせた。その固体を濾過に
よって集め、水性アセトニトリルから凍結乾燥させて、アモルファス状固体とし
て表題化合物（０.９１ｇ）を得た：ＩＲ（ｍｕｌｌ）３０３１、２９２５、１
７２７、１６３７、１５８５、１５６４、１５４３、１５１１、１４３９、１４
２４、１４０４、１２９９、１２４０、１１９６、１１７９、７６８ｃｍ-1； 1 Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１.７７（１２Ｈ）、２.７６（
１Ｈ）、３.９７（１Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ
）、７.１５（２Ｈ）、７.４９（３Ｈ）、８.１６（１Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４.６、１７４.１、１７３.６、１７２.２、１５７.
６、１３６.５、１３２.２、１３２.０、１３０.７、１３０.６、１２９.２、１
１４.７、６５.３、６４.１、５４.０、３６.５、３３.７、３３.１、３０.１、
３０.０５、２９.８、２８.７、２５.７、２４.６；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相
対強度） ５６５（Ｍ＋Ｈ、９９）、元素分析 Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7として 計
算値：Ｃ、５７.３５；Ｈ、５.３５；Ｎ、４.９５；Ｃｌ、１２.５４。実測値：
Ｃ、５６.９３；Ｈ、５.１５；Ｎ、５.０２；Ｃｌ、１２.４２。カールフィッシ
ャー分析により判明した１.０３％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５４６】 実施例１０８ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロフェニル）メト
キシ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−
オキソプロピル］−１−（３−メチル−２−ブテニル）−５−オキソ−２−ピロ
リジンプロパン酸メチルエステル （反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3は１−（３−メチル
−２−ブテニル）であり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］
フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（Ｓ）である）
【０５４７】
【化２７１】
【０５４８】 実施例１０８は、１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンを用いて反応図式Ｇに
記載のごとく調製して必要なＮ−アルキルラクタムを形成した。物理データは以
下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２.９５、２９.５２、１７４０、１６７８、１
６６２、１５６４、１５３８、１５１２、１４３９、１４１４、１３００、１２
７９、１２４０、１１９９、１１７８、１０１７、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.６４（３Ｈ）、１.７０（３Ｈ）、２.０６（１
２Ｈ）、３.０９（２Ｈ）、３.６６（３Ｈ）、３.７４（２Ｈ）、３.７４（３Ｈ
）、４.８５（１Ｈ）、５.２０（１Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、６.９５（２Ｈ）、
７.０２（２Ｈ）、７.２５（１Ｈ）、７.３６（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3）δ１７４.７、１７３.３、１７２.１、１７２.０、１７１.３、
１５８.１、１３７.０、１３５.１、１３２.１、１３０.５、１３０.３、１２８
.５、１２８.３、１１９.７、１１５.２、６５.２、６５.１、５３.２、５２.４
、５１.９、３７.５、３７.０、３４.４、３４.２、３０.６、２９.９、２８.６
、２６.６、２５.６、２５.５、１７.９；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度）
６４７（Ｍ＋Ｈ、２４）。
【０５４９】 実施例１０９ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロ
フェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソプロピル］−１
−（３−メチル−２−ブテニル）−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3は１−（３−メチル−２−ブテニル）であ
り、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは
２に等しく、立体化学は（Ｓ）である）。
【０５５０】
【化２７２】
【０５５１】 実施例１０９は、調製例４０に記載された手順によって、実施例１０８から調
製した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２９０、２９２１、１
７２６、１６３５、１５８５、１５６５、１５４５、１５１１、１４３９、１４
１９、１３４１、１２９９、１２４０、１１９７、１１７９、７８０、７６８ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.５７（３Ｈ）、１.６
２（３Ｈ）、１.７２（６Ｈ）、２.０２（６Ｈ）、２.７７（１Ｈ）、２.９８（
１Ｈ）、３.５５（２Ｈ）、５.０５（１Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ
）、７.１５（２Ｈ）、７.４９（２Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、８.１５（１Ｈ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１７４.６、１７４.３、１７３.
６、１７３.５６、１７２.２、１５７.６、１３６.５、１３４.０、１３２.２、
１３２.０、１３０.６、１２９.２、１２１.１、１２１.０、１１４.７、６５.
２、６５.０、５４.１、５４.０、３７.１、３６.５、３４.５、３４.１、３０.
０、２９.９、２８.８、２６.３、２５.８４）、２５.８１、１８.１；ＭＳ（Ｆ
ＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ６１９（Ｍ＋Ｈ、９９）。
【０５５２】 実施例１１０ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロベンソイル）ア
ミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−
オキソプロピル］−１−メチル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸メチル
（反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2およびＲG-3はＣＨ3に等しく、Ｒ5は４−［
（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立
体化学は（Ｓ）である）。
【０５５３】
【化２７３】
【０５５４】 実施例１１０は、ヨードメタンを用いて、反応図式Ｇに記載のごとく調製して
、必要なＮ−アルキルラクタムを形成した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍ
ｕｌｌ） ３２５８、２９２２、１７３８、１６６２、１６０６、１５６１、１
５３９、１５１５、１４３２、１４１４、１４０１、１３２３、１２６８、１１
９６、１１７７、７９９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２.
０１（１２Ｈ）、２.６１（３Ｈ）、３.０９（２Ｈ）、３.６４（３Ｈ）、３.７
５（３Ｈ）、４.８４（１Ｈ）、６.１５（１Ｈ）、７.０９（２Ｈ）、２.３１（
３Ｈ）、７.５８（２Ｈ）、７.９９（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ（相対強度
）６０７（Ｍ＋、４）、６０５（Ｍ＋、６）；元素分析 Ｃ29Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7
として 計算値：Ｃ、５７.４３；Ｈ、５.４８；Ｎ、６.９３；Ｃｌ、１１.６９
、実測値：Ｃ、５７.１８；Ｈ、５.５６；Ｎ、６.８５；Ｃｌ、１１.６８。カー
ルフィッシャー分析により判明した０.９３％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５５５】 実施例１１１ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロ
ベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソプロピル］−１
−メチル−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3はＣＨ3であり、Ｒ5は４−［（２,６−ジク
ロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（Ｓ）
である）。
【０５５６】
【化２７４】
【０５５７】 実施例１１１は、調製例４０に記載された手順によって、実施例１１０から調
製した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２６５、３０５６、２
９２５、１７２４、１６５８、１６０９、１５７９、１５６１、１５４２、１５
１６、１４３２、１４１４、１３２７、１２７１、１２１７、１１９５、８００
ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１.８９（１２Ｈ）、２
.４９（３Ｈ）、２.７８（１Ｈ）、２.９９（１Ｈ）、４.３８（１Ｈ）、７.１
８（２Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、８.１７（１Ｈ）、１０.６４（１Ｈ）；ＭＳ（
ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５８０.５（Ｍ＋Ｈ、６８）。
【０５５８】 実施例１１２ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロフェニル）メト
キシ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−
オキソプロピル］−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸メチルエステル （反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3はプロトンであり、
Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは２に
等しく、立体化学は（Ｓ）である）。
【０５５９】
【化２７５】
【０５６０】 実施例１１２は、反応図式Ｇに記載のごとくに調製した。物理データは以下の
通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２７６、３０２９、１７３８、１６８６、１５６４
、１５３８、１５１１、１４３９、１２９９、１２７９、１２３９、１１９７、
１１７８、１０１６、７６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）
δ１.８５（６Ｈ）、２.２４（２Ｈ）、２.３５（４Ｈ）、３.０３（２Ｈ）、３
.６６（３Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、４.８２（１Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、６.５
０（２Ｈ）、６.９５（２Ｈ）、７.０５（２Ｈ）、７.２７（１Ｈ）、７.３７（
２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ（相対強度） ５７８（Ｍ＋、０.２）；元素分析
Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7として 計算値：Ｃ、５８.０４；Ｈ、５.５７；Ｎ、４.
８３、実測値：Ｃ、５７.９３；Ｈ、５.４３；Ｎ、４.９７。カールフィッシャ
ー分析により判明した１.１４％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５６１】 実施例１１３ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロ
フェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソプロピル］−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3はプロトンであり、Ｒ5は４−［（２,６−
ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（
Ｓ）である）。
【０５６２】
【化２７６】
【０５６３】 実施例１１３は、調製例４０に記載された手順によって、実施例１１２から調
製した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ）３２９４、３０３３、１７
１６、１６４７、１５８５、１５６５、１５４４、１５１１、１４３９、１４２
０、１２９９、１２４０、１１９７、１１７９、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １.６０（６Ｈ）、２.１２（６Ｈ）、２.７８
（１Ｈ）、２.９９（１Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、５.１９（２Ｈ）、６.９７（２
Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、７.５８（２Ｈ）、７.７０（１Ｈ）
、８.２２（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５５１（Ｍ＋Ｈ、９
９）；元素分析 Ｃ26Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7として 計算値：Ｃ、５６.６３；Ｈ、５.
１２；Ｃｌ、１２.８６；Ｎ、５.０８。実測値：Ｃ、５６.２８；Ｈ、５.０１；
Ｃｌ、１３.０８；Ｎ、５.２４。カールフィッシャー分析により判明した１.４
７％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５６４】 実施例１１４ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロベンソイル）ア
ミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−
オキソプロピル］−５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸メチルエステル （反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2はＣＨ3であり、ＲG-3はプロトンであり、
Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ｇは２に
等しく、立体化学は（Ｓ）である）。
【０５６５】
【化２７７】
【０５６６】 実施例１１４は、反応図式Ｇに記載のごとく調製した。物理データは以下の通
り：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ１.８１（６Ｈ）、２.２７（６
Ｈ）、３.１０（２Ｈ）、３.６３（３Ｈ）、３.７５（３Ｈ）、４.８９（１Ｈ）
、６.４６（１Ｈ）、６.５８（１Ｈ）、７.１０（２Ｈ）、７.２６（３Ｈ）、７
.５８（２Ｈ）、８.１４（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５９２（Ｍ＋Ｈ）+
、５６８、３６７、３４９、３０７、２７８、２２６、１９４、１７３。
【０５６７】 実施例１１５ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−１−［４−［（２,６−ジクロロ
ベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソプロピル］−５
−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸 （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3はプロトンであり、Ｒ5は４−［（２,６−
ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ｇは２に等しく、立体化学は（
Ｓ）である）。
【０５６８】
【化２７８】
【０５６９】 実施例１１５は、調製例４０に記載された手順によって、実施例１１４から調
製した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２７２、３１９５、３
１２１、３０６３、２９５３、２９２３、２８６８、２８５５、１７１５、１６
５９、１６０８、１５７９、１５６１、１５４１、１５１６、１４５６、１４３
２、１４１４、１３７７、１３６７、１３２６、１２７１、１２２１、１ １９
５、８００ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6 δ １.６３（６
Ｈ）、２.１３（６Ｈ）、２.７９（１Ｈ）、３.００（１Ｈ）、４.３８（１Ｈ）
、７.１９（２Ｈ）、７.５１（５Ｈ）、７.６４（１Ｈ）、８.１６（１Ｈ）、１
０.５８（１Ｈ）、１２.３７（２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５６４（Ｍ＋Ｈ
）+、５４６、５１９、３３５、２８０、１９４、１７３。元素分析 Ｃ26Ｈ27
Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7として 計算値：Ｃ、５５.３３；Ｈ、４.８２；Ｃｌ、１２.５６；
Ｎ、７.４４。実測値：Ｃ、５５.１０；Ｈ、４.７６；Ｃｌ、１２.５６；Ｎ、７
.３６。カールフィッシャー分析により判明した２.４９％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５７０】 実施例１１６ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロフェニル）メト
キシ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］−３−
オキソプロピル］−５−オキソプロリン （反応図式Ｇ、Ｇ−５：式中、ＲG-2およびＲG-3はプロトンに等しく、Ｒ5は４
−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは０に等しく
、立体化学は（Ｓ）である）。
【０５７１】
【化２７９】
【０５７２】 実施例１１５は、２−カルボキシー５−オキソ−２−ピロリジンプロパン酸（
Majer, Z.; Kajtar, M.; Tichy, M.; Blaha, K. Coll. Czech. Chem. Commun.
１９８２, ４７, ９５０）から反応図式Ｇに記載のごとく調製した。物理データ
は以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３３０２、１７３６、１６７１、１６１２、
１５８５、１５６４、１５３５、１５１１、１４３９、１２９８、１２４０、１
１９７、１１７９、１０１６、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3）δ２.１２（８Ｈ）、３.０２（２Ｈ）、３.６５（３Ｈ）、４.８１（１
Ｈ）、５.２１（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、７.０７（２Ｈ）、７.２２（１Ｈ）
、７.３５（２Ｈ）、７.８６（１Ｈ）、８.３４（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／
ｚ（相対強度） ５３７（Ｍ＋Ｈ、９９）。
【０５７３】 実施例１１７ ２−［３−［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロ
フェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］−３−オキソプロピル］−５
−オキソプロリン （反応図式Ｇ、Ｇ−６：式中、ＲG-3はプロトンであり、Ｒ5は４−［（２,６−
ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであり、ｇは０に等しく、立体化学は（
Ｓ）である）
【０５７４】
【化２８０】
【０５７５】 実施例１１６は、調製例４０に記載された手順によって、実施例１１５から調
製した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２９２、３０５９、３
０２９、１７１８、１６５０、１６１２、１５８５、１５６５、１５３７、１５
１１、１４３９、１２４０、１１９６、１１７９、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（
３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ２.１１（８Ｈ）、２.８３（１Ｈ）、３.２０（１
Ｈ）、４.７４（１Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、６.９５（２Ｈ）、７.１５（２Ｈ）
、７.２５（１Ｈ）、７.３６（２Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５
２３（Ｍ＋Ｈ、９９）；元素分析 Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7として 計算値：Ｃ、５
５.０８；Ｈ、４.６２；Ｎ、５.３５、Ｃｌ、１３.５５。実測値：Ｃ、５４.６
８；Ｈ、４.６６；Ｎ、５.１３；Ｃｌ、１３.７０。カールフィッシャー分析に
より判明した１.５９％ Ｈ2Ｏで補正した。
【０５７６】
【化２８１】
【０５７７】 反応図式Ｈは、Kawata, S.; Ashizawa, S.; Hirama, M. J. Am. Chem. Soc.
１９９７, １１９, １２０１２−１２０１３およびその引用文献によって記載さ
れた保護されたアザチロシン例の調製についての方法を適用して構造式Ｈ−４お
よびＨ−５の６−クロロアザチロシンの調製についての一般的方法を教示する。
かくして、２−クロロ−３−ピリジノールの位置選択的なヨウ素化は、クロロ−
ヨードピリジノールＨ−２を与え、それをＨ−３の合成によって例示されるごと
くＯ−アルキル化する。Ｈ−３と適当に保護されたβ−ヨードアラニンから誘導
された有機亜鉛とのパラジウム触媒反応は、保護された５−クロロアザチロシン
Ｈ−４を供する。Ｈ−４のＮ−脱保護は、アミノエステルＨ−５を与え、それを
（反応図式Ａの試薬Ａ−４および反応図式Ｂの試薬Ｂ−５によって例示されるご
とく）本発明の実施例の合成のために用いる。
【０５７８】 調製例４１ （反応図式Ｈ：Ｈ−２） ２−クロロ−６−ヨード−３−ピリジノール（Ｃ5Ｈ3ＣｌＩＮＯ）。 Ｈ2Ｏ（１２０ｍｌ）中の２−クロロ−３−ピリジノールＨ−１（１０.２ｇ、
７８.７ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（３８.９ｇ、０.２７４モル）の溶液にＩ2（
２４.３ｇ、９５.８モル）を添加し、反応混合物を室温にて４時間撹拌する。反
応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3・５Ｈ2Ｏ水溶液の添加によってクエンチし、そのｐ
Ｈを１２ＭのＨＣｌ水溶液の添加でｐＨ２まで低下させる。混合物をＥｔＯＡｃ
で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ、濾過し、黄色固体まで濃縮
し、それを１２０：２５のヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１４５ｍｌ）から結晶化して
、黄色固体として、１１.２ｇの表題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ 3 、３００ＭＨｚ） δ ９.８７（１Ｈ）、７.５９（１Ｈ）、７.０６（１Ｈ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3、７５ＭＨｚ） δ １５０.６８、１３８.０７、
１３４.９８、１２７.０２、１０１.１８。
【０５７９】 調製例４２ （反応図式Ｈ：Ｈ−３） ２−クロロ−３−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−６−ヨードピ
リジン（Ｃ12Ｈ7Ｃｌ3ＩＮＯ）。 Ａｒ下にて、０℃の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＨ−２（５.１１ｇ、２０.
０ミリモル）、ＰＰｈ3（５.３０ｇ、２０.０ミリモル）および２,６−ジクロロ
ベンジルアルコール（３.５４ｇ、２０.０ミリモル）の溶液に、ＤＥＡＤ（３.
１５ｇ、２０.０ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃にて１.５時間、次い
で室温にて１.５時間保つ。それを残渣まで濃縮し、シリカフラッシュクロマト
グラフィー（１７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７.６１ｇ
の表題化合物を得る：ＴＬＣ（１７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.５７
；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3、３００ＭＨｚ） δ ７.８５（１Ｈ）、７.６２
（１Ｈ）、７.５８−７.４５（３Ｈ）、５.３４（２Ｈ）。
【０５８０】 調製例４３. （反応図式Ｈ：Ｈ−４） （Ｓ）−２−クロロ−３−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−α−
［［（１,１−ジメチルエトキシ］カルボニル］アミノ］−６−ピリジンプロパ
ン酸メチルエステル（Ｃ21Ｈ23Ｃｌ3Ｎ2Ｏ5）。 Ａｒ下の活性化した亜鉛末（０.７７７ｇ、１１.８９ミリモル）を含む琥珀色
のフラスコに、Ｎ−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヨード
−Ｌ−アラニン メチルエステル［９３２６７−０４−０］（３.９１ｇ、１.８
９ミリモル）、ＴＨＦ（１１.９ｍｌ）およびジメチルアセトアミド（１１.９ｍ
ｌ）を順次添加する。反応混合物を混合物にＡｒを５分間通気することによって
Ｏ2をパージした。それを６５±５℃にて２時間撹拌し、室温まで冷却する。こ
の混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０.４１２ｇ）、続いてその後直ちに１：１
のＴＨＦ／ジメチルアセトアミド（１１.８ｍｌ）中のＨ−３（２.４６ｇ、５.
９４ミリモル）の脱気した溶液を添加する。反応混合物を６５±５℃にて５時間
撹拌する。それを０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）でクエ
ンチする。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物をブラインで洗
浄し、乾燥させ、濾過し、黄緑色油まで濃縮する：それをシリカフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製して、１.９０ｇの表題化合物を得る：ＴＬＣ（７
：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf０.３２；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００Ｍ
Ｈｚ） δ ７.７６（１Ｈ）、７.５７（２Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、７.２９（１
Ｈ）、７.２７（１Ｈ）、５.３０（２Ｈ）、４.３２（１Ｈ）、３.６０（３Ｈ）
、３.０１（１Ｈ）、２.９８（１Ｈ）、１.３１（９Ｈ）。
【０５８１】 調製例４４. （反応図式Ｈ：Ｈ−４） （Ｓ）−２−クロロ−３−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−α−
アミノ−ピリジンプロパン酸メチルエステル 二塩酸塩（Ｃ16Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3・
２ＨＣｌ）。 ジオキサン（３５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のＨ−４（１.９０ｇ、３.８８ミ
リモル）の溶液をＡｒ下室温にて２０時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮
する。残渣をＨ2Ｏ（４０ｍｌ）中に取り、Ｅｔ2Ｏで抽出する。水溶液を凍結さ
せ、凍結乾燥させて、１.３９ｇの表題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣ
Ｄ3、３００ＭＨｚ）δ ８.６２（３Ｈ）、７.８１（１Ｈ）、７.５８（２Ｈ）
、７.４８（１Ｈ）、７.３８（１Ｈ）、５.３２（２Ｈ）、４.３７（１Ｈ）、３
.７２（３Ｈ）、３.２７（２Ｈ）。
【０５８２】 実施例１１８. （反応図式Ａ、Ａ−５） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［２−クロロ−３−（２,６−ジクロ
ロフェニル）メトキシ］−６−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソ
エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチ
ルエチル）エステル（Ｃ30Ｈ37Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓ）。 実施例１１８は、アミノ酸中間体Ａ−４として調製例４４の生成物を用いて、
Ｄ−システインから反応図式Ａに記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り
：ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２７；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.４３（１Ｈ）、７.７４（１Ｈ）、７.５８（２Ｈ）
、７.４８（１Ｈ）、７.２９（１Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.６７（１Ｈ）、４
.５３（１Ｈ）、４.４４（１Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.６２（３Ｈ）、３.０
６（３Ｈ）、２.８２（１Ｈ）、１.２７（９Ｈ）。
【０５８３】 実施例１１９. （反応図式Ａ、Ａ−９） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［１−カルボニル−２−［［２−クロロ−３−
［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−６−ピリジル］エチル］アミノ］
カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチルエチル）エステ
ル（Ｃ24Ｈ26Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓ）。 実施例１１９は、調製例１２に記載された手順を用いて実施例１１８から調製
した。物理データは以下の通り：融点 ９３−９５℃；ＴＬＣ（６００：４００
：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf ０.３８；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3Ｓ
ＯＣＤ3、３００ＭＨｚ）δ ８.３０（１Ｈ）、７.７４（１Ｈ）、７.５７（２
Ｈ）、７.４８（１Ｈ）、７.２７（１Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.６７−４.３
６（２Ｈ）、４.５３（１Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.３７−３.１１（３Ｈ）、
２.９７（１Ｈ）、１.２７（９Ｈ）。
【０５８４】
【化２８２】
【０５８５】 反応図式Ｉは、Kawata、S.；Ashizawa、S.；Hirama、M. J. Am. Chem. Soc.
１９９７、１１９、１２０１２−１２０１３およびその引用文献によって記載さ
れた保護されたアザチロシン試薬の調製についての方法を適用して、アザチロシ
ン試薬Ｉ−３、Ｉ−４、Ｉ−５、Ｉ−６およびＩ−７の調製についての一般的方
法を教示する。かくして、クロロヨードピリジノールＩ−１（Ｈ−２に同一）を
Ｏ−保護し、続いて適当に保護されたβ−ヨードアラニンから誘導された有機亜
鉛と反応させて、保護された６−クロロアザチロシンＩ−３を得る。Ｉ−３の還
元的脱ハロゲン化は、Ｉ−４を与え、それをＯ−脱保護して、Ｉ−５を得る。試
薬Ｉ−５は、Ｉ−６の調製によって例示されるごとくＯ−アルキル化する。Ｉ−
６のＮ−脱保護はアミノエステルＩ−７を与え、それを本発明の実施例の合成の
ために（反応図式Ａの試薬Ａ−４、および反応図式Ｂの試薬Ｂ−５によって例示
されるごとく）用いる。
【０５８６】 調製例４５. （反応図式Ｉ、Ｉ−２） （±）−２−クロロ−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］−６−ヨ
ードピリジン（Ｃ10Ｈ11ＣｌＩＮＯ2）。. 室温のＡｒ下のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のクロロヨードピリジノール Ｉ−
１（Ｈ−２と同一、調製例４１の生成物）（１.００ｇ、３.９１ミリモル）およ
びジヒドロピラン（１.０ｍｌ、１０.６ミリモル）の溶液に塩化ピリジニウム（
０.０５０ｇ）を添加する。反応混合物を７２時間撹拌する。それをＣＨ2Ｃｌ2
で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄する。ＣＨ2Ｃｌ2溶液
を乾燥させ、濾過し、油まで濃縮し、これをシリカフラッシュクロマトグラフィ
ー（１９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１.０６ｇの表題生
成物を得る：ＴＬＣ（１９：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２４；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ７.５５（１Ｈ）、７.１７（１Ｈ）、５.
５０（１Ｈ）、３.７７（１Ｈ）、３.６１（１Ｈ）、２.０７−１.５７（６Ｈ）
。
【０５８７】 調製例４６. （反応図式Ｉ、Ｉ−３） （Ｓ）−２−クロロ−α−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ア
ミノ］−３−［（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］−６−ピリジンプロパン
酸メチルエステル（Ｃl9Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ6）. Ａｒ下の活性化した亜鉛末（０.３４９ｇ、５.５１ミリモル）を含む琥珀色の
フラスコに、ＴＨＦ（２ｍｌ）および１,２−ジブロモエタン（０.０１８ｍｌ、
０.２１ミリモル）を添加する。懸濁液を数分間還流させ、次いで約３０°に冷
却し、ＴＭＳＣＩ（ＴＨＦ中の０.１７ｍｌの１Ｍ溶液）を添加する。反応混合
物を４０±５℃にて３０分間撹拌し、次いで室温未満に冷却する。１１：７のジ
メチルアセトアミド／ＴＨＦ（９.０ｍｌ）中のＮ−［（１、１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル ［９３２６７
−０４−０］（１.８１ｇ、５.５０ミリモル）の溶液を添加し、得られた反応混
合物を４５℃にて５時間撹拌する。反応混合物を室温未満まで冷却させ、固体Ｐ
ｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０.１９２ｇ）を添加し、続いて直ちに１：１のＴＨＦ／
ジメチルアセトアミド（５.６ｍｌ）中のヨードピリジン（０.９３６ｇ、２.７
６ミリモル）の脱気した溶液を添加する。反応混合物を４５℃にて４時間撹拌す
る。それを０℃まで冷却させ、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
で抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ部分を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液およびブラインで
洗浄する。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ、濾過し、黄緑色フォームまで濃縮し、シ
リカフラッシュクロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精
製して、０.８７９ｇ（１.８５ミリモル、６０％）の表題生成物を得る：ＴＬＣ
（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf０.２１；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３０
０ＭＨｚ） ｄ ７.３９（１Ｈ）、７.００（１Ｈ）、５.４６（１Ｈ）、４.６１
（１Ｈ）、４.１３（１Ｈ）、３.８０（３Ｈ）、３.６２（１Ｈ）、３.２０（１
Ｈ）、２.１３−１.５３（６Ｈ）、１.４２（９Ｈ）。
【０５８８】 調製例４７. （反応図式Ｉ、Ｉ−４） （Ｓ）−α−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−３−
［（（２−テトラヒドロピラニル）オキシ］−６−ピリジンプロパン酸メチルエ
ステル（Ｃl9Ｈ28Ｎ2Ｏ6）。 ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の予め還元したＰｄ／ＣａＣＯ3（３.５ｇ）およびＩ
−３（１.１５ｇ、２.７７ミリモル）の懸濁液を室温にて１９時間水素添加する
（３０ｐｓｉ Ｈ2）。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、黄色フォームが得ら
れ、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー（６００：４００：１のヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ）によって精製して、０.３６７ｇの表題化合物を
得る：ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２７；1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.３０（１Ｈ）、７.２９（１Ｈ）、７.０３（１
Ｈ）、５.８１（１Ｈ）、５.３９（１Ｈ）、４.６５（１Ｈ）、３.８６（１Ｈ）
、３.７３（３Ｈ）、３.６２（１Ｈ）、３.２１（２Ｈ）、１.９６−１.５３（
６Ｈ）、１.４２（９Ｈ）。
【０５８９】 調製例４８. （反応図式Ｉ、Ｉ−５） （Ｓ）−α−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−
ヒドロキシ−２−ピリジンプロパン酸メチルエステル（Ｃ14Ｈ20Ｎ2Ｏ5）。 ＥｔＯＨ（８ｍｌ）中のＩ−４（０.３４６ｇ、０.９１ミリモル）およびｐ−
トルエンスルホン酸ピリジニウムの溶液を５５±５℃にて２０時間撹拌する。反
応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。この残渣をＥｔＯＡｃ中に取る
。溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、淡黄色油まで濃縮し、それをシ
リカフラッシュクロマトグラフィー（５００：５００：１のヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ｉＰｒＯＨ）によって精製する。カラム画分の蒸発は、０.１３２ｇの表題
化合物を与える：ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.１８；1Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.１３（１Ｈ）、７.１３（１Ｈ）、７
.０３（１Ｈ）、５.７１（１Ｈ）、４.６５（１Ｈ）、３.７０（３Ｈ）、３.２
０（２Ｈ）、１.３９（９Ｈ）。
【０５９０】 調製例４９. （反応図式Ｉ、Ｉ−６） （Ｓ）−５−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−α−［［（１,１−
ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ピリジンプロパン酸メチルエス
テル（Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5）. Ａｒ下０℃の乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中のＩ−５（０.１２６ｇ、０.４３ミリモ
ル）、２,６−ジクロロベンジルアルコール（０.０７５ｇ、０.４３ミリモル）
およびＰＰｈ3（０.１１３ｇ、０.４３ミリモル）の溶液にＤＥＡＤ（０.０６８
ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温まで加温し、１８時間撹拌する。それを濃
縮し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（７００：３００：１のヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ）によって精製して、０.１４９ｇの表題化合物
を得る：ＴＬＣ（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。Ｒf ０.３４；1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ８.３１（１Ｈ）、７.３７（２Ｈ）、７.２５（
２Ｈ）、７.０８（１Ｈ）、５.８１（１Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.６５（１Ｈ
）、３.７０（３Ｈ）、３.２４（２Ｈ）、１.６３（１Ｈ）、１.４３（９Ｈ）。
【０５９１】 調製例５０. （反応図式Ｉ、Ｉ−７） （Ｓ）−α−アミノ−５−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］−２−
ピリジンプロパン酸メチルエステル 二塩酸塩（Ｃ16Ｈl6Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・２ＨＣｌ
）。 ジオキサン（１２ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のカルバメートＩ−６（０.５４６
ｇ、１.２０ミリモル）の溶液をＡｒ下室温にて１６時間撹拌する。反応混合物
を真空中で濃縮する。残渣をＨ2Ｏ（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液をＥｔ2Ｏで
抽出する。水溶液を凍結させ、凍結乾燥させて、薄黄色固体として０.４８５ｇ
の表題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3、３００ＭＨｚ）δ ８.７５
（３Ｈ）、８.４７（１Ｈ）、７.８１（１Ｈ）、７.５７（３Ｈ）、７.４８（１
Ｈ）、５.３５（２Ｈ）、４.４９（１Ｈ）、３.６７（３Ｈ）、３.４２（２Ｈ）
。
【０５９２】 実施例１２０. （反応図式Ａ、Ａ−５） ［（Ｓ）−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［３−［（２,６−ジクロロフェ
ニル）メトキシ］−６−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル
］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチルエチ
ル）エステル（Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ）。 実施例１２０は、アミノ酸中間体Ａ−４として調製例４９の生成物を用いて、
反応図式Ａに記載のごとくＤ−システインから調製した。物理特性は以下の通り
：ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２２；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.２８（２Ｈ）、７.３８（２Ｈ）、７.２８（２Ｈ）
、７.０９（１Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.９０−４.７４（３Ｈ）、４.４０（
１Ｈ）、３.６７（３Ｈ）、３.３８−３.２２（３Ｈ）、１.６１（２Ｈ）、１.
４０（９Ｈ）。
【０５９３】 実施例１２１. （反応図式Ａ、Ａ−９） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［３−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］−６−ピリジル］エチル］アミノ］カルボニル］−
３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチルエチル）エステル（Ｃ24Ｈ28Ｃ
ｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ）。 実施例１２１は、調製例１２に記載された手順によって実施例１２０から調製
した。物理データは以下の通リ：融点 ９２−９４℃；ＴＬＣ（５００：５００
：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf ０.１０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.３１（１Ｈ）、８.２６（１Ｈ）、７.５５（２Ｈ）
、７.２８（２Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.２１（１Ｈ）、５.２５（２Ｈ）、４
.７２−４.３８（２Ｈ）、４.６０（１Ｈ）、４.２３（１Ｈ）、３.２１−３.１
２（２Ｈ）、３.０９−２.９４（１Ｈ）、２.７４（１Ｈ）、１.２９（９Ｈ）。
【０５９４】
【化２８３】
【０５９５】 反応図式Ｊは、アザ−フェニルアラニンのパラ−アシルアミノ誘導体の調製に
ついての一般的方法を教示する。かくして、２−アミノ−５−ヨードピリジンＪ
−１のビス−アシル化は、イミドＪ−２を与え、それを適当に保護されたβ―ヨ
ードアラニンから誘導された有機亜鉛と反応させ、保護されたアシルアミノアザ
フェニルアラニンＪ−３を得る。Ｊ−３のＮ−脱保護はアミノエステルＪ−４を
与え、それを本発明の実施例の合成のために（反応図式Ａの試薬Ａ−４および反
応図式Ｂの試薬Ｂ−５によって例示されるごとく）用いる。
【０５９６】 調製例５１. （反応図式Ｊ：Ｊ−２） ２−［［ビス（２,６−ジクロロベンゾイル）］アミノ］−５−ヨードピリジ
ン（Ｃ19Ｈ9Ｃｌ4ＩＮ2Ｏ2）。 Ａｒ下室温の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−アミノ−５−ヨードピリジン
Ｊ−１（２.２０ｇ、１０.０ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（２.１２ｍｌ、１５.０
ミリモル）の溶液に、塩化２,６−ジクロロベンゾイル（１.６０ｍｌ、１１.０
ミリモル）を４５分間にわたって滴下する。反応混合物を１５時間撹拌する。そ
れをＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ 冷ＮａＯＨ水溶液およびブライ
ンで洗浄する。溶液を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色ろう状固体が得られ、
それをシリカフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）
によって精製して、２.６０ｇの表題化合物を得る：ＴＬＣ（７：３のヘキサン
／ＥｔＯＡｃ） Ｒf０.６０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.５
９（１Ｈ）、８.０３（１Ｈ）、７.９９（１Ｈ）、７.４４−７.２６（６Ｈ）。
【０５９７】 調製例５２. （反応図式Ｊ：Ｊ−３） （Ｓ）−２−［［ビス−（２,６−ジクロロベンゾイル）］アミノ］−α−［
［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−５−ピリジンプロパン
酸メチルエステル（Ｃ28Ｈ25Ｃｌ4Ｎ3Ｏ6）。 Ａｒ下の活性化した亜鉛末（０.８６５ｇ、１３.２３ミリモル）を含む琥珀色
のフラスコに、Ｎ−［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３−ヨード
−Ｌ−アラニンメチルエステル（４.３６ｇ、１３.２３ミリモル）、ＴＨＦ（１
３ｍｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１３ｍｌ）を順次添加する。反
応混合物を混合物を通してＡｒを５分間通気することによってＯ2をパージし、
次いでそれを４５±５℃まで７時間で加温する。それを室温まで冷却する。この
混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０.４６１ｇ）、続いて直ちに１：１のＴＨＦ
／ジメチルアセトアミド（１８ｍｌ）中のＪ−２（２.６０ｇ、４.５９ミリモル
）の脱気した溶液を添加する。反応混合物をＡｒ下で４５±５℃にて１３時間撹
拌する。それを０℃まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）でクエン
チする。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせたＥｔＯＡｃをブラインで洗浄
し、乾燥させ、濾過し、黄緑色ペーストまで濃縮し、それをシリカフラッシュク
ロマトグラフィー（７００：３００：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ）
によって精製して、１.４３ｇの表題化合物を得る：ＴＬＣ（７：３のヘキサン
／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２９；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.
１３（１Ｈ）、７.５７（１Ｈ）、７.４６（１Ｈ）、７.７６（６Ｈ）、４.８０
（１Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、３.６７（３Ｈ）、３.０５（２Ｈ）、１.４６（９
Ｈ）。
【０５９８】 調製例５３. （反応図式Ｊ：Ｊ−４） （Ｓ）−α−アミノ−２−［［ビス−（２,６−ジクロロベンゾイル）］アミ
ノ］−５−ピリジンプロパン酸メチルエステル 二塩酸塩（Ｃ23Ｈ17Ｃｌ4Ｎ3Ｏ4 ・ＨＣｌ）。 ジオキサン（１５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌ中のＪ−３（０.６９ｇ、１.０８ミ
リモル）の溶液をＡｒ下にて２０時間撹拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、
Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出する。その水溶液を凍結させ、凍結乾燥して、淡
黄色固体として、０.６２７ｇの表題化合物を得る：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ 3 、３００ＭＨｚ）δ ８.８０（２Ｈ）、８.２７（１Ｈ）、７.８２（１Ｈ）、
７.６７−７.２６（７Ｈ）、４.２５（１Ｈ）、３.５２（３Ｈ）、３.１６（２
Ｈ）、３.０４（１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１.７。
【０５９９】 実施例１２２. （反応図式Ａ、Ａ−５） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［２−［［ビス−（２,６−ジクロロ
ベンゾイル）］アミノ］−５−ピリジル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソ
エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチ
ルエチル）エステル（Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ）。 実施例１２２は、アミノ酸中間体Ａ−４として調製例５２の生成物を用いて、
Ｄ−システインから反応図式Ａに記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り
：ＴＬＣ（ １：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf ０.２２；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3、３００ＭＨｚ）δ ８.２８（２Ｈ）、７.３８（２Ｈ）、７.２８（２Ｈ
）、７.０９（１Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.９０−４.７４（３Ｈ）、４.４０
（１Ｈ）、３.６７（３Ｈ）、３.３８−３.２２（３Ｈ）、１.６１（２Ｈ）、１
.４０（９Ｈ）。
【０６００】 実施例１２３. （反応図式Ａ、Ａ−９） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［［１−カルボキシ−２−［２−［［ビス−
（２,６−ジクロロベンゾイル）］アミノ］−５−ピリジル］］エチル］アミノ
］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸（１,１−ジメチルエチル）エス
テル（Ｃ31Ｈ28Ｃｌ4Ｎ4Ｏ7Ｓ）。 実施例１２３は、調製例１２に記載された手順によって、実施例１２２から調
製した。物理データは以下の通り：融点 １５８−１６０°；ＴＬＣ（５０：５
０：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf ０.１８：1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＳＯＣＤ3、３００ＭＨｚ）δ ８.４２（１Ｈ）、８.２２（１Ｈ）、７.７５（
１Ｈ）、７.６９−７.１７（５Ｈ）、７.５３（１Ｈ）、４.５９（１Ｈ）、４.
４０（２Ｈ）、４.１９（１Ｈ）、３.１９−３.０２（２Ｈ）、２.８４（１Ｈ）
、２.５６（１Ｈ）、１.３４（９Ｈ）。
【０６０１】
【化２８４】
【０６０２】 反応図式Ｋは、オキサゾリジンカルボン酸の実施例Ｋ−３およびＫ−４の調製
の一般的方法を教示し、ここに、Ｒ3、Ｒ5およびＹは反応図式Ｂの定義に同一で
ある。かくして、（反応図式Ａの試薬Ａ−３およびＡ−４ならびに反応図式Ｂの
Ｂ−４およびＢ−５の反応によって例示されるごとく）オキサゾリジンカルボン
酸Ｋ−１とアミノエステルＫ−２とのカップリングは、実施例Ｋ−３を供し、そ
れを本発明の実施例Ｋ−４に加水分解する。
【０６０３】 実施例１２４. （反応図式Ｋ：Ｋ−３. 式中、Ｒ3は（フェニル）メチル、Ｒ5は４−［（２,
６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2であり、その立
体化学は、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］である） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−３−オキサゾリジンカルボン酸 ３−フェニルメチルエステル （Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7）。 実施例１２４は、調製例３によって記載された条件下にて、商業的に入手可能
な（Ｓ）−３,４−オキサゾリジンジカルボン酸３−（フェニルメチル）エステ
ルをアミノ酸Ｋ−２（反応図式Ｋ、式中、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニルであり、立体化学は（Ｓ）である）にカップリングさせ
ることによって調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（３ ：２のヘプタン
／ＥｔＯＡｃ） Ｒf = ０.１７；ＵＶ（ＭｅＯＨ） Ｉmax ２２５（e １２６０
０、ｓｈ）、２５１（１７９００）；13Ｃ ＮＭＲ（ｄ6−ジメチルスルホキシド
）δ １８８.７５、１７１.９６、１６９.８６、１６２.４０、１６２.３０、１
５２.９９、１３７.５９、１３７.４７、１３６.８７、１３６.８１、１３３.２
３、１３１.７９、１３１.６５、１３０.０８、１２８.８０、１２８.６７、１
２８.２８、１２７.７６、１１９.８４、１１９.７５、７９.８２、６６.７７、
５７.８５、５３.８５、５２.４７、３６.６２（予測２３ライン；観察２６ライ
ン）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ ６０２、６００、５５８、５５６、５３１、４６
６、３７１、３５１、３４９、２８０、２７８、１７５、１７３；ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／ｚ ６００.１３１２（計算値［Ｍ＋Ｈ］+ ６００.１３０４；元素分析 Ｃ
、５７.７５；Ｈ、４.７５；Ｎ、６.８０；Ｃｌ、１１.８６（０.４２％ Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ ５７.７７、Ｈ ４.５６、Ｎ ６.９７、Ｃｌ １１.７６）。
【０６０４】 実施例１２５. （反応図式Ｋ：Ｋ−４. 式中、Ｒ3は（フェニル）メチル、Ｒ5は４−［（２,
６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2であり、その立
体化学は、［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］である） ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−オ
キサゾリジンカルボン酸 ３−フェニルメチルエステル（Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7）
。 実施例１２５は、調製例１２に記載された手順によって、実施例１２４から調
製された。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（９５０：５０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／
ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf= ０.３４；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ジメチルスルホキシド）δ １０
.６５（１Ｈ）、δ ８.３１（１Ｈ）、７.６１−７.４２（５Ｈ）、７.４０−７
.２０（５Ｈ）、７.１５（２Ｈ）、５.１９−４.８５（２Ｈ）、４.９０（１Ｈ
）、４.７６（１Ｈ）、４.４３（１Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、４.１１（１Ｈ）、
３.６５（１Ｈ）、３.０４（１Ｈ）、２.８７（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ
５８８、５８６、５４４、５４２、５３２、３９１、３３７、３３５、３２７
、２６９、２６７、１６１、１４７、１３３、１２９、１１７、１１５、１０３
、１０１、９１：ＭＳ（ＦＡＢ） ５８６.１ １３２（計算値 ５８６.１１４７
）。
【０６０５】 実施例１２６. （反応図式Ｋ：Ｋ−３、式中、R3はベンジルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2であり、その立体化学
は、［Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*）］である） ［Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−３−オキサゾリジンカルボン酸 ３−フェニルメチルエステル（
Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7）。 実施例１２６は、商業的に入手可能な（Ｒ）−３,４−オキサゾリジンジカル
ボン酸３−（フェニルメチル）エステルから反応図式Ｋに記載されたごとく調製
した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（３：２のヘプタン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf=
０.１９；ＵＶ（ＭｅＯＨ）λmax２２５（e １２４００、ｓｈ），２５２（１７
７００）、２８４（２９６０、ｓｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７１.２
３、１６９.１４、１６２.４３、１５４.２６、１３６.４７、１３５.９３、１
３５.６５、１３２.３７、１３２.２８、１３０.９１、１３０.００、１２８.６
２、１２８.３９、１２８.１１、１２０.３０、７９.６６、６７.９４、５８.３
８、５３.１４、５２.４９、３７.１９（予測２３ライン；観察２１ライン）；
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ６０２、６００、５５８、５５６、４６６、３５１、３
４９、２８０、２７８、１７５、１７３、ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ６００.１２
９９（［Ｍ＋Ｈ］+として 計算値 ６００.１３０４）；元素分析 Ｃ ５７.６９
、Ｈ ４.９０、Ｎ ６.７１、Ｃｌ １１.４９（０.３５％ Ｈ2Ｏとして 計算値：
Ｃ ５７.８１、Ｈ ４.５６、Ｎ ６.９７、Ｃｌ １１.７７）。
【０６０６】 実施例１２７. （反応図式Ｋ：Ｋ−４. 式中、Ｒ3はベンジルであり、Ｒ5は４−［（２,６−
ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2であり、その立体化
学は［Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*）］である） ［Ｒ−（Ｒ*,Ｓ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−オ
キサゾリジンカルボン酸 ３−（フェニルメチル）エステル（Ｃ28Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3
Ｏ7）。 実施例１２７は、調製例１２に記載された手順によって、実施例１２６から調
製された。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（９５０：５０：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／
ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf = ０.３１；1Ｈ ＮＭＲ（ｄ4−メタノール）δ ７.６０（２Ｈ
）、７.４９−７.２３（８Ｈ）、７.２１（２Ｈ）、５.２３−４.９７（２Ｈ）
、４.９５（１Ｈ）、４.８８（１Ｈ）、４.７０（１Ｈ）、４.３６（１Ｈ）、４
.１４（１Ｈ）、３.８５−３.７３（１Ｈ）、３.２３（１Ｈ）、３.００（１Ｈ
）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５８８、５８６、５４４、５４２、５３２、３９１
、３７１、３３７、３３５、２４５、１７７、１７３、１４９、１２３、１０５
、１０３、９１；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５８６.１１６３（計算値５８６.１１
４７）。
【０６０７】
【化２８５】
【０６０８】 反応図式Ｌは、Ｎ−アルキルアリールアゼチジンジカルボン酸実施例Ｌ−４お
よびＬ−５の調製についての一般的方法を教示し、ここにＲL-1はＣ1-6アルキル
であり、ＲL-2はＣ6-10アリールであり、Ｒ5は反応図式Ｂにおけるごとく定義さ
れる。一般構造式Ｌ１のＮ−フェニルエチル−２,４−アゼチジンジカルボン酸
ジメチルエステル立体異性体は、（Hoshino. J.；Hiraoka、J.；Hata. Y.：Sawa
da、S.；Yamamoto. Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. １ １９９５、６９３−６
９７）に記載のごとく調製し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって分
離した。かくして、ジエステルＬ−１の部分鹸化は、半−酸Ｌ−２を与え、これ
を（反応図式Ａの試薬Ａ−３およびＡ−４、ならびに反応図式ＢのＢ−４および
Ｂ−５を用いることによって例示されるごとく）試薬Ｌ−３とカップリングさせ
て、実施例Ｌ−４が得られ、次いでそれを本発明の実施例Ｌ−５に加水分解する
。
【０６０９】 調製例５４. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］である）。 ［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−
アゼチジンジカルボン酸ジメチルエステル［１６８６４７−９２−５］（Ｃ15Ｈ 19 ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf= ０.
４２；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ １７３.６１、１４２.４１、１２８.３１
、１２７.３９、１２７.３５、６０.９５、６０.６７、５１.６４、２４.９６、
２１.７２。
【０６１０】 調製例５５. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β］］である）。 ［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β］］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−
アゼチジンジカルボン酸ジメチルエステル（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf= ０.３
１；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７２.９７、１４１.２１、１２８.４４、１
２８.０７、１２７.６８、６１.５４、６０.６９、５１.６１、２４.９１、１９
.５５。
【０６１１】 調製例５６. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［１（Ｓ）−シス］である）。 ［１（Ｓ）−シス］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−アゼチジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル［１６８７５３−３２−０］（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf = ０.
２１；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７２.５８、１７２.０８、１４０.８４、
１２８.２２、１２８.１５、１２７.６５、６６.３２、６０.１０、５９.６５、
５２.０６、５１.５９、２４.２６、１９.９１。
【０６１２】 調製例５７. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］である）。 ［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−
アゼチジンジカルボン酸ジメチルエステル（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf= ０.４
２；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.６１、１４２.４１、１２８.３１、１
２７ ３９、１２７.３５、６０.９５、６０.６７、５１.６４、２４.９６、２１
.７２；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８.３。
【０６１３】 調製例５８. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β］］である）。 ［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β］］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−
アゼチジンジカルボン酸ジメチルエステル（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf = ０.３
１；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７２.９７、１４１.２１、１２８.４４、１
２８.０７、１２７.６８、６１.５４、６０.６９、５１.６１、２４.９１、１９
.５５；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７８.３。
【０６１４】 調製例５９. （反応図式Ｌ：Ｌ−１、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［１（Ｒ）−シス］である）。 ［１（Ｒ）−シス］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−アゼチジンジカ
ルボン酸ジメチルエステル（Ｃ15Ｈ19ＮＯ4）。 物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（８：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf= ０.
２１；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７２.５８、１７２.０８、１４０.８４、
１２８.２２、１２８.１５、１２７.６５、６６.３２、６０.１０、５９.６５、
５２.０６、５１.５９、２４.２６、１９.９１；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７
８.３。
【０６１５】 調製例６０. （反応図式Ｌ：Ｌ−２、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであっ
て、立体化学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］である）。 ［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］−１−（１−フェニルエチル）−２,４−
アゼチジンジカルボン酸モノメチルエステル（Ｃ14Ｈ17ＮＯ4）。 １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（２４０ｍｌ）中のＬ−１（反応図式Ｌ、ここに、
ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであって、立体化学は［２Ｓ−［１（Ｒ * ）,２α,４β］］であり、調製例５４の生成物）（７.９５ｇ；２８.７ミリモ
ル）およびＬｉＯＨ（３０ミリモル）の混合物を室温にて４２時間撹拌する。反
応混合物をＨＯＡｃでｐＨ５に調整し、濃縮する。得られた濃縮物をブラインで
希釈し、ＣＨＣｌ3で繰り返して抽出する。合わせたＣＨＣｌ3抽出物を乾燥させ
、濾過し、濃縮して、黄色フォーム（６.６１ｇ）が得られ、それを分取用Ｃ１
８逆相クロマトグラフィーによって精製して、結晶固体として表題化合物を得る
：融点 １１２−１１３℃；ＴＬＣ（６５０：３５０：１のヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃ／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf= ０.１７；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５２７、２６４、２４
８、２１８、２０４、１９２、１８６、１７７、１６０、１１４、１０５；元素
分析 Ｃ ６４.０４、Ｈ ６.５７、Ｎ ５.３７（計算値 Ｃ ６３.８７、Ｈ ６.５
１、Ｎ ５.３２）。
【０６１６】 調製例６１および実施例１２８. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｒ*）］］である）。 ［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｒ*）］］−４−［［［１−［［４−［（２
,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−
オキソエチル］アミノ］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼ
チジンカルボン酸メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のＬ−２（反応図式Ｌ、式中、ＲL-1はメチルであ
り、ＲL-2はフェニルであって、立体化学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］
であり、調製例６０の生成物）（０.６２ｇ、２.４ミリモル）、Ｌ−３（反応図
式Ｌ、式中、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ）フェニルであ
って、立体化学は（Ｓ）である）（０.９５ｇ、２.４ミリモル）およびＢＯＰ−
Ｃｌ（０.６８ｇ；２.７ミリモル）の混合物を（ｉ−Ｐｒ）2ＮＥｔ（１.７ｍｌ
、９.８ミリモル）で処理する。反応混合物をＮ2下、室温にて１９時間撹拌する
。それを半−飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。ＣＨ2Ｃｌ2抽
出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色フォーム（１.４０ｇ）が得ら
れ、それをシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
を得る：ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf = ０.２３；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.２５、１７２.７３、１７１.６３、１６２.５７、１
４１.８６、１３６.７６、１３６.０１、１３２.４４、１３２.３９、１３０.９
０、１３０.００、１２８.５７、１２８.１２、１２７.５５、１２７.０８、１
２０.３７、６３.２５、６０.０６、５９.１７、５２.４１、５２.１２、５１.
４７、３７.６５、２６.０６、２１.２５；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ６１２.１６
５８：元素分析 Ｃ ５９.６６、Ｈ ５.１４、Ｎ ６.６４（計算値Ｃ ６０.７９
、Ｈ ５.１０、Ｎ、６.８６）。
【０６１７】 調製例６２および実施例１２９. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は、４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立
体化学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｒ*）］］である）。 ［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｒ*）］］−４−［［［１−カルボキシ−２
−［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］アミノ
］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸二リ
チウム塩（Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｌｉ2Ｎ3Ｏ6）。 Ｌ−４（反応図式Ｌ、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり、
Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ）フェニルであって、立体化
学は［２Ｓ−［１（Ｒ*）,２α,４β］］であり、調製例６１の生成物）（０.６
８４ｇ、１.１２ミリモル）およびＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０.２５ｇ、６.０ミリモル
）の混合物を加温しつつＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させる。この溶液を１：１
のＨ2Ｏ／ＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈し、反応混合物を室温にて２２時間撹拌す
る。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に調整する。溶液を濃縮して、白色固体が得
られ、それを分取用Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ勾配）に
よって精製する。カラム画分の蒸発は、白色固体を与え、それを暖かいＨ2Ｏに
溶解させる。その溶液を凍結し、凍結乾燥させて、白色固体として表題化合物を
得る：融点 ２７０℃；ＴＬＣ（８５０：１５０：１のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／Ｈ
ＣＯ2Ｈ） Ｒf=０.２１−０.３６；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ１７８.０５、
１７４.５９、１７４.０１、１６２.２０ １４２.３３、１３５.０９、１３４.
９１、１３３.０４、１３０.５４、１２９.２４、１２８.６１、１２６.４６、
１２６.４１、１２６.１７、１２４.９４、１１８.３３、８２.７０、６１.７０
、６０.５０、５３.３０、３６.２３、２５.８５、１８.６５；ＭＳ（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ ５８４.１３５０：元素分析 Ｃ ５５.１７、Ｈ ５.０１、Ｎ ６.６３、
Ｃｌ １１.１６（７.５２％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５４.０２、Ｈ ４.７５、
Ｎ ６.５２、Ｃｌ １１.２１）。
【０６１８】 実施例１３０. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｓ*）］］である）。 ［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｓ*）］］−４−［［［１−［［４−［（２
,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−
オキソエチル］アミノ］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼ
チジンカルボン酸メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３０は、中間体Ｌ−１として調製例５５の生成物を用いて反応図式Ｌ
に記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（３：２のＥｔＯＡｃ
／ヘキサン） Ｒf=０.４３；［α］25 D ＋５８（ｃ ０.９１、ＭｅＯＨ）；13Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.２４、１７２.１５、１７２.０５、１６２.５
８、１４０.７５、１３６.４５、１３６.０１、１３２.８９、１３２.３８、１
３０.９１、１２９.６０、１２８.６７、１２８.３９、１２８.１１、１２７.９
７、１２０.３９、６３.５４、６０.１９、５９.５４ ５３.１５、５２.１６、
５１.９１、３７.８６、２６.１２、１８.３７、ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ６１３、
６１１、５９８、５９６、５５４、５５２、５２７、５２５、５０８、５０６、
４５０、４４８、３５１、３４９、２１８、１９１、１７５、１７３、１６０、
１３１、１１４、１０５；元素分析 Ｃ ６０.６８、Ｈ ５.１８、Ｎ ６.６７、
Ｃｌ １１.２４（計算値 Ｃ ６０.７９、Ｈ ５.１０、Ｎ ６.８６、Ｃｌ １１.
５８）。
【０６１９】 実施例１３１. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｓ*）］］である）。 ［２Ｒ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｓ*）］］−４−［［［１−カルボキシ−２
−［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］アミノ
］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸、二
リチウム塩（Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｌｉ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３１は、調製例６２に記載された手順によって実施例１３０から調製
した。物理特性は以下の通り：［α］25 D ＋８４（ｃ ０.９５、ＭｅＯＨ）；13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７９.１８、１７６.５５、１７４.１３、１６３.
５８、１４１.８８、１３６.３２、１３６.２９、１３４.９６、１３１.９０、
１３０.８６、１２９.４７、１２８.４９、１２８.０７、１２７.８７、１２７.
１６、１１９.７４、６３.７０、６３.４９、５９.７７、５６.２７、３８.２４
、２６.２５、１８.７０；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５９８、５９６、５９２、５
９０、５５２、５５０、５４６、５４４、１６１；元素分析 Ｃ ５５.２０、Ｈ
５.５２、Ｎ、６.５９（１０.９８％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５２.００、Ｈ
４.９９、Ｎ ６.２７）。
【０６２０】 実施例１３２. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［１（Ｓ）,２α,４β（Ｓ）］であり、アゼチジンのＣ−２およびＣ−４
にてシス相対配位を有するが、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー
） ［１（Ｓ）,２α,４α（Ｓ）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロ
ベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］
アミノ］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン
酸２−メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３２は、中間体Ｌ−１として調製例５６の生成物を用いて反応図式Ｌ
に記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（９：１のＣＨＣｌ3
／アセトン） Ｒf = ０.２９；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７２.７０、１７
２.２９、１７１.６５、１６２.４９、１４０.９７、１３６.７１、１３６.１２
、１３２.４７、１３２.３９、１３０.８１、１３０.２２、１２８.３５、１２
８.０７、１２７.８２、１２０.１７、６６.６１、６１.５２、５９.９９、５２
.３８、５２.２４、５１.７９、３７.７３、２５.１６、２０.０９。
【０６２１】 実施例１３３. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［１（Ｓ）,２α,４α］であり、アゼチジンのＣ−２およびＣ−４にてシ
ス相対配位を有するが、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー） ［１（Ｓ）,２α,４α（Ｓ）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（
２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル
］−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸（Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３３は、調製例６２に記載のごとき手順によって、実施例１３２から
調製した。物理特性は以下の通り：［α］25 D ＋２０（ｃ ０.８８、ＭｅＯＨ）
；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７３.７０、１７３.０５、１７２.６１、１６
３.６９、１４０.０９、１３６.９３、１３６.２０、１３３.１８、１３１.８９
、１３０.８９、１２９.９５、１２８.０９、１２７.８９、１２７.８８、１２
７.６５、１２０.０３、６６.０７、６１.２９、５９.８６、５２.７０、３６.
９８、２５.０３、１８.８１；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ６６２、６６０、５８６
、５８４、５３９、４８２、４８０、４３６、４３４、２０４、１７５、１７３
、１６０、１３３、１０９、１０５；元素分析 Ｃ ５７.９０、Ｈ ５.０１、Ｎ
６.９３（４.９８％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５６.６３、Ｈ ４.９８、Ｎ ６.
８３）。
【０６２２】 実施例１３４. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｓ*）］］である） ［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｓ*）］］−４−［［［１−［［４−［（２
,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−
オキソエチル］アミノ］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼ
チジンカルボン酸メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３４は、中間体Ｌ−１として調製例５７の生成物を用いて反応図式Ｌ
に記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（ １：１のＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン） Ｒf = ０.３０；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.７８、１
７２.７６、１７２.１０、１６２.４７、１４１.８１、１３６.７０、１３５.９
６、１３２.４３、１３２.３８、１３０.８８、１２９.７９、１２８.５５、１
２８.１０、１２７.５８、１２７.００、１２０.５８、６３.３２、６０.０６、
５９.２７、５２.７０、５２.５０、５１.４４、３７.０８、２５.７６、２１.
５２；ＭＳ（＋ＥＳＩ、２００：１のＭｅＯＨ／ＨＣＯ2Ｈ溶液） ｍ／ｚ ６１
３.８、６１１.８。
【０６２３】 実施例１３５. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｓ*）］］である） ［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４β（Ｓ*）］］−４−［［［１−カルボキシ−２
−［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ
］カルボニル］−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸二リ
チウム塩（Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｌｉ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３５は、調製例６２に記載のごとき手順によって、実施例１３４から
調製した。物理特性は以下の通り：［α］25 D ＋７６（ｃ ０.８９、ＭｅＯＨ）
；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７９.４４、１７６.７１ 、１７５.９０、１
６３.５５、１４３.８１、１３６.５４、１３６.２６、１３４.４７、１３１.９
０、１２０.８１、１２９.７０、１２７.８３、１２７.３４、１２６.３３、１
１９.８８、６３.０６、６２.１１、５８.７１、５５.４６、３７.１７、２６.
７６、２０.５６；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５９８、５９６、５９２、５９０、
５５２、５５０、５４６、５４４、２３７、１０５；元素分析 Ｃ ５５.１２、
Ｈ ５.２４、Ｎ ６.５９、Ｃｌ １０.５６（６.２１％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ
５４.７８、Ｈ ４.６６、Ｎ ６.６１、Ｃｌ １１.１５）。
【０６２４】 実施例１３６. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｒ*）］］である） ［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｒ*）］］−４−［［［１−［［４−［（２
,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−
オキソエチル］アミノ］カルボニル］−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼ
チジンカルボン酸メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３６は、中間体Ｌ−１として調製例５８の生成物を用いて反応図式Ｌ
に記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（８５：１５のＣＨＣ
ｌ3／アセトン） Ｒf = ０.５４；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.４４、
１７２.６２、１７１.７２、１６２.７９、１４０.４６、１３６.６９、１３６.
３４、１３３.１２、１３２.７９、１３１.２９、１３０.４０、１２９.０８、
１２８.５２、１２８.４５、１２８.２３、１２０.５７、６４.１５、６０.５１
、６０.０９、５３.１１、５２.５９、５２.１９、３７.７３、２６.７０、１８
.７５；元素分析 Ｃ ６０.７０、Ｈ ５.３９、Ｎ ６.６２（計算値 Ｃ ６０.７
９、Ｈ ５.１０、Ｎ ６.８６）。
【０６２５】 実施例１３７. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｒ*）］］である） ［２Ｓ−［１（Ｓ*）,２α,４β（Ｒ*）］］−４−［［［１−カルボキシ−２
−［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ
］カルボニル］−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸（Ｃ 29 Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３７は、調製例６２に記載のごとき手順によって、実施例１３６から
調製した。物理特性は以下の通り：［α］25 D ＋２（ｃ １.００、ＭｅＯＨ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７２.３１、１６９.４３、１６７.３７、１６３
.７２、１６１.３９、１６０.９３、１３６.９８、１３６.１１、１３４.４０、
１３３.２０、１３１.８４、１３０.９３、１２９.４２、１２９.３９、１２８.
６０、１２７.８９、１２０.１１、６２.６８、６１.４１、５３.５１、３６.３
５、２５.００、１６.１７；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５８６、５８４、４８２、
４８０、２０４、１７５、１７３、１０６、１０５；元素分析 Ｃ ５３.０７、
Ｈ ４.５２、Ｎ ６.１５、Ｃｌ １０.４６（０.８０当量ＴＦＡおよび２.１３％
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５３.２０、Ｈ ４.３０、Ｎ ６.０８、Ｃｌ １０.２
６）。
【０６２６】 実施例１３８. （反応図式Ｌ：Ｌ−４、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、立体化
学は［１（Ｒ）,２α,４β（Ｓ）］であり、アゼチジンのＣ−２およびＣ−４に
てシス相対配位を有するが、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー） ［１（Ｒ）,２α,４α（Ｓ）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロ
ロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル
］アミノ］カルボニル］−１―（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボ
ン酸２−メチルエステル（Ｃ31Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３８は、中間体Ｌ−１として調製例５９の生成物を用いて反応図式Ｌ
に記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ Ｒf= ０.４７（８５
：１５のＣＨＣｌ3／アセトン）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７３.４２、
１７２.４０、１７１.７４、１６２.４６、１４０.８０、１３６.７６、１３６.
０３、１３２.６４、１３２.３５、１３０.８０、１２９.８２、１２８.３８、
１２８.０４、１２７.８５、１２７.６９、１２０.３９、６６.１１、６１.５０
、５９.７８、５２.８３、５２.４２、５１.７２、３７.１２、２５.０３、２０
.２０；ＭＳ（＋ＥＳＩ、２００：１のＭｅＯＨ／ＨＣＯ2Ｈ溶液） ｍ／ｚ ６１
４.２、６１２.２；元素分析 Ｃ ６０.６６、Ｈ ５.１８、Ｎ ６.８０、Ｃｌ １
１.４２（計算値 Ｃ ６０.７９、Ｈ ５.１０、Ｎ ６.８６、Ｃｌ １１.５８）。
【０６２７】 実施例１３９. （反応図式Ｌ：Ｌ−５、式中、ＲL-1はメチルであり、ＲL-2はフェニルであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体
化学は［１（Ｒ）,２α,４α（Ｓ）］であり、アゼチジンのＣ−２およびＣ−４
にてシス相対配位を有するが、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー
） ［１（Ｒ）,２α,４α（Ｓ）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（
２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル
］−１−（１−フェニルエチル）−２−アゼチジンカルボン酸（Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ6）。 実施例１３９は、調製例６２に記載のごとき手順によって、実施例１３８から
調製した。物理特性は以下の通り：［α］25 D −３０（ｃ ０.９０、ＭｅＯＨ）
；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７２.７１、１７２.４４、１７１.８１、１６
３.７１、１３８.０３、１３６.９９、１３６.１５、１３３.３１、１３１.８９
、１３０.８９、１２９.４５、１２８.３３、１２８.２９、１２８.０２、１２
７.８６、１２０.２３、６５.６２、６１.５１、５９.６０、５３.４７、３６.
０４、２４.９１、１７.６８；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５８６、５８４、３７１
、２９８、２０４、１７７、１７５、１７３、１３３、１０５、１００；元素分
析 Ｃ ５５.６９、Ｈ ４.４９、Ｎ ６.５５、Ｃｌ １１.８１（０.３８当量の
ＴＦＡおよび２.０６％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５５.８０、Ｈ ４.５４、Ｎ
６.５６、Ｃｌ １１.０７）。
【０６２８】
【化２８６】
【０６２９】 反応図式Ｍは、Ｎ−アシルアゼチジンジカルボン酸の実施例Ｍ−６およびＭ−
７の調製についての一般的方法を教示し、ここに、ＲM-1はＣ1-6アルキルであり
、ＲM-2はＣ6-10アリールであり、Ｒ3、Ｒ5およびＹは反応図式Ｂにおけるごと
く定義される。かくして、Ｍ−１のＮ−アルキルアリール置換基ＲM-1およびＲM -2 の除去は、アミノジエステルＭ−２を与え、それをアシル化してＭ−３を得る
。ジエステルＭ−３の部分鹸化は、半−酸Ｍ−４を与え、これを（反応図式Ａの
試薬Ａ−３およびＡ−４、ならびに反応図式ＢのＢ−４およびＢ−５を用いるこ
とによって例示されるごとく）試薬Ｍ−５とカップリングさせて、実施例Ｍ−６
が得られ、次いでそれを本発明の実施例Ｍ−７に加水分解する。
【０６３０】 調製例６３. （反応図式Ｍ：Ｍ−２、式中、立体化学は（２Ｒ−トランス）である） （２Ｒ−トランス）−２,４−アゼチジンジカルボン酸ジメチルジエステル（
Ｃ7Ｈ11ＮＯ4）。 ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の新たにクロマトグラフィーに付した調製物Ｍ−１（
反応図式Ｍ、式中、実施例５７によって記載のごとく調製され、ＲM-1はメチル
であり、ＲM-2はフェニルであって、立体化学は、［２Ｒ−［１（Ｒ*）,２α,４
β］］である）（６５６ｍｇ、２.３７ミリモル）のＮ2でパージした溶液に、２
０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加し、この混合物をＨ2雰囲気（約４
２ｐｓｉ 圧力）下にて１９時間水素添加する。混合物を濾過し、濃縮して、無
色の油として表題化合物を得る：ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf = ０.０４；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ ４.３３（２Ｈ）、３.７７（６Ｈ）
、３.３８（１Ｈ）、２.７１（２Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ １７４.２。
【０６３１】 調製例６４. （反応図式Ｍ：Ｍ−３、式中、Ｒ3はエチルであり、ＹはＣＯ2−であって、立体
化学は（２Ｒ−トランス）である） （２Ｒ−トランス）−１,２,４−アゼチジントリカルボン酸１−エチル−２,４
−ジメチルトリエステル（Ｃ10Ｈ15ＮＯ6）。 ０℃のＮ2下のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中の新たに調製されたアミンＭ−２（
立体化学が（２Ｒ−トランス）である反応図式Ｍ）の混合物に、Ｅｔ3Ｎ（３.０
ｍｌ、２２ミリモル）を添加し、続いて、ＣｌＣＯ2Ｅｔ（１.５ｍｌ、１８ミリ
モル）を滴下する。２２時間後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、Ｈ2 Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、
濃縮して、２.７９ｇのカルバメートが得られ、それをフラッシュクロマトグラ
フィーによって精製する：ＴＬＣ（４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf=０.１
７；［α］25 D＋１８３（ｃ ０.８３、ＭｅＯＨ）；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ
４.７７（２Ｈ）、４.１５（１Ｈ）、４.１０（１Ｈ）、３.８０（６Ｈ）、２.
５８（２Ｈ）、１.２３（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７３.１１、
１７３.０５、１５７.４７、６３.３０、６１.００、６０.１８、５３.４１、２
６.４３、１５.２７；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ２４５、１８６、１７２、１４２、
１１４；元素分析 Ｃ ４８.９０、Ｈ ６.２１、Ｎ ５.７３（計算値 Ｃ ４８.９
８、Ｈ ６.１６、Ｎ ５.７１）。
【０６３２】 調製例６５. （反応図式Ｍ：Ｍ−４、式中、Ｒ3はエチルであり、ＹはＣＯ2−であって、立
体化学は（２Ｒ−トランス）である） （２Ｒ−トランス）−１,２,４−アゼチジントリカルボン酸１−エチル−２−
メチルジエステル（Ｃ9Ｈ13ＮＯ6）。 １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４０ｍｌ）中のＭ−３（反応図式Ｍ、式中、Ｒ3は
エチルであり、ＹはＣＯ2−であって、立体化学は（２Ｒ−トランス）である）
（１.６８ｇ、６.８５ミリモル）およびＬｉＯＨ（７.００ミリモル）の混合物
を室温にて４５時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣を半−飽和のＮａＨＣＯ3に
溶解させ、溶液をＥｔ2Ｏで抽出する。このＥｔ2Ｏ溶液を捨てる。水溶液を濃塩
酸でｐＨ４に調整し、黄色固体まで濃縮する。この固体をＣＨＣｌ3でトリチュ
レートする。このＣＨＣｌ3溶液を濾過し、濃縮して、薄茶色油として、表題化
合物を得る：ＴＬＣ（６００：４００：１のヘキサン／アセトン／ＨＣＯ2Ｈ）
Ｒf = ０.２１−０.４５；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ４.８７（１Ｈ）、４.７
７−４.６８（１Ｈ）、４.６４−４.５０（１Ｈ）、４.１８−３.９７（２Ｈ）
、３.７６（３Ｈ）、２.５２−２.３３（２Ｈ）、１.２６−１.１３（３Ｈ）；
ＭＳ（−ＥＳＩ、ＭｅＯＨ溶液） ｍ／ｚ ２３０.１。この物質を精製すること
なく用いる。
【０６３３】 調製例６６および実施例１４０. （反応図式Ｍ：Ｍ−６、式中、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2−であって、その立体
化学は［２Ｒ−（２α,４β（Ｓ*）］である） ［２Ｒ−（２α,４β（Ｓ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロ
ロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル
］アミノ］カルボニル］−１,２−アゼチジンジカルボン酸１−エチル−２−メ
チルジエステル（Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ8）。 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の調製物Ｍ−４（１.０８ｇ、４.６７ミリモ
ル）およびＨＯＢｔ＋Ｈ2Ｏ（０.６３ｇ、４.７ミリモル）の混合物に、ＣＨ2Ｃ
ｌ2（１５ｍｌ）中のＥＤＣ（１.０４ｇ、５.４２ミリモル）の溶液を添加する
。この混合物を０℃にて３０分間撹拌する。次いで、それをＭ−５（反応図式Ｍ
、式中、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって
、立体化学は（Ｓ）である）（１.８８ｇ、４.６６ミリモル）およびＮ−メチル
モルホリン（０.５２ｍｌ、４.７ミリモル）で処理する。得られた溶液を０℃に
て２時間、次いで室温にて２時間撹拌する。反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ4で希
釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3お
よびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し濃縮して、黄色フォーム（２.５８ｇ
）が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体
として表題化合物を得る：融点 ９７−９９℃；ＴＬＣ（９：１のＣＨＣｌ3／ア
セトン） Ｒf = ０.３０；［α］25 D ＋７９（ｃ １.０２、ＭｅＯＨ）；ＵＶ（
ＭｅＯＨ） λmax２２５（ε １２２００：ｓｈ）、２５１（１７５００）；13
Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７１.５０、１７１.３０、１７１.０８、１６３.
６７、１５６.２３、１５５.９６、１３６.９２，１３６.１９、１３３.２１、
１３３.０３、１３１.８７、１３０.９３、１２９.６４、１２９.４４、１２７.
９２、１１９.９７、６１.６１、６０.５６、５９.８２、５９.１１、５８.４１
、５３.４５、５１.５８、５１.５２、３６.５７、３６.２９、２４.９１、１３
.４３（予測２２ライン、観察２８ライン）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５８０.１
２６０（［Ｍ＋Ｈ］+として 計算値、５８０.１２５３）；元素分析 Ｃ ５１.
９５、Ｈ ４.５６、Ｎ ６.８９、Ｃｌ １５.１８（０.６１％ Ｈ2Ｏとして 計算
値：Ｃ ５３.４８、Ｈ ４.７３、Ｎ ７.２０、Ｃｌ １２.１４）。
【０６３４】 調製例６７および実施例１４１. （反応図式Ｍ：Ｍ−７、式中、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2−であって、その立体
化学は［２Ｒ−（２α,４β（Ｓ*）］である） ［２Ｒ−（２α,４β（Ｓ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（
２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル
］−１,２−アゼチジンジカルボン酸１−エチルエステル（Ｃ24Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ8 ）。 ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＭ−６（実施例１４０、反応図式Ｍ、式中、Ｒ3はエ
チルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであ
り、ＹはＣＯ2−であって、その立体化学は［２Ｒ−（２α,４β（Ｓ*）］であ
る）（０.２０１ｇ、０.３４７ミリモル）の懸濁液に、Ｈ2Ｏ（４.３ｍｌ）およ
び１.００Ｍ ＬｉＯＨ（０.７０ｍｌ）を添加する。反応混合物を室温にて２３
時間撹拌する。それを真空中で濃縮する。水性濃縮物をＨ2Ｏで希釈し、次いで
溶液を１Ｎ ＮａＯＨで約ｐＨ１２に調整する。それをＥｔ2Ｏで抽出し、Ｅｔ2
Ｏ抽出物を捨てる。その水溶液を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ３に調整する。それを繰
り返してＥｔ2Ｏで抽出する。合わせたＥｔ2Ｏ抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮
して、白色固体として表題化合物を得る：ＴＬＣ（５００：５００：１のＭｅＯ
Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf = ０.２０；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.
５９（２Ｈ）、７.５０−７.３７（３Ｈ）、７.２３（２Ｈ）、４.７８−４.６
４（２Ｈ）、４.６１−４.５１（１Ｈ）、４.２２−３.８９（２Ｈ）、３.３０
−３.１８５（１Ｈ）、３.０７−２.９３（１Ｈ）、２.４２−２.２３（２Ｈ）
、１.２１および１.１１（３Ｈ トータル）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５５２.０
９４６（［Ｍ＋Ｈ］+として 計算値 ５５２.０９４０）；元素分析 Ｃ ５０.４
８、Ｈ ４.６１、Ｎ ６.６４、Ｃｌ １２.９５（１.６０％ Ｈ2Ｏとして 計算値
：Ｃ ５１.３５、Ｈ ４.３１、Ｎ ７.４９、Ｃｌ １２.６３）。
【０６３５】
【化２８７】
【０６３６】 反応図式Ｎは、Ｎ−アシルアゼチジンカルボン酸の実施例Ｎ−５（式中、ｎは
０、１または２に等しく、ｍは０、１または２に等しく、（ｍ＋ｎ）は２に等し
く、Ｘは窒素であり、Ｒ3、Ｒ5およびＹは反応図式Ｂの定義に同じ）、およびア
ゼチジンカルボン酸の実施例Ｎ−６（式中、ｎは０、１または２に等しく、ｍは
０、１または２に等しく、（ｍ＋ｎ）は２に等しく、Ｘは窒素であり、Ｒ5は反
応図式Ｂの定義に同じ）の調製の一般的方法を教示する。かくして、アミノ酸Ｎ
−１のアシル化は、Ｎ−アシル酸Ｎ−２を与え、それを（反応図式Ａの試薬Ａ−
３およびＡ−４ならびに反応図式Ｂの試薬Ｂ−４およびＢ−５によって例示され
るごとく）試薬Ｎ−３とカップリングさせて、実施例Ｎ−４を得る。Ｎ−４のエ
ステル加水分解は、実施例Ｎ−５を供する。実施例Ｎ−５のＮ−脱アシル化は、
実施例Ｎ−６を供する。
【０６３７】 調製例６８. （反応図式Ｎ：Ｎ−２、式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、
Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであって、その立体化
学は、（Ｓ）である） （Ｓ）−１,２−アゼチジンジカルボン酸 １−（１,１−ジメチルエチル）エ
ステル（Ｃ9Ｈ15ＮＯ4）。 ４：１のＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）−（−）−２−アゼチジンカ
ルボン酸（１１０ｍｇ、１.１ミリモル）、Ｂｏｃ2Ｏ（２９０ｍｇ、１.３０ミ
リモル）およびＤＭＡＰ（０.０１７ｇ、０.１４ミリモル）の混合物に、Ｅｔ3
Ｎ（０.３０ｍｌ、２.２ミリモル）を添加する。反応混合物を室温にて６８時間
撹拌し、次いで濃縮する。濃縮物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を１０
％ 冷ＫＨＳＯ4で洗浄する。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮して
、無色の油として表題化合物を得る：ＴＬＣ（７５０：２５０：１のヘキサン／
アセトン／ＨＣＯ2Ｈ）Ｒf ０.２６；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ４.９７（１
Ｈ）、４.５７（１Ｈ）、３.９８（１Ｈ）、３.８７（１Ｈ）、２.５７（Ｈ）、
２.１３（１Ｈ）、１.４２（９Ｈ）；ＭＳ（−ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２００.３。
【０６３８】 調製例６９および実施例１４２. （反応図式Ｎ：Ｎ−４、式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、
Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（
２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ）で
ある） ［２Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ
］カルボニル］−１−アゼチジンカルボン酸１−（１,１−ジメチル）エチルエ
ステル（Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 ０℃のＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中のＮ−２（反応図式Ｎ、式中、ｎは２であり
、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１−ジメチ
ル）エチルであって、その立体化学は（Ｓ）である）（１.０４ｇ、５.１７ミリ
モル）およびＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（０.７１ｇ、５.３ミリモル）の混合物にＣＨ2Ｃ
ｌ2（２０ｍｌ）中のＥＤＣ・ＨＣｌ（１.００ｇ、５.２２ミリモル）の混合物
を添加する。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌させ、次いでＮ−３（反応図式
Ｎ、式中、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであっ
て、立体化学は（Ｓ）である）（２.１０ｇ、５.２０ミリモル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（０.６０ｍｌ、５.４６ミリモル）を添加する。反応混合物を０℃
にて３０分間、次いで室温にて３時間撹拌する。反応混合物を１０％ ＫＨＳＯ4 とＣＨ2Ｃｌ2との間に分配させる。水性相は、ＣＨ2Ｃｌ2で２回以上抽出する。
合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、次いで乾燥さ
せ、濾過し、黄色油（２.５４ｇ）まで濃縮し、それをシリカフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、白色フォームとして表題化合物を得る：融点１
０６− １０８℃；ＴＬＣ（１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；Ｒf= ０.２１；
［α］25 D −３８（ｃ １.０１、ＭｅＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １
７２.３７、１７１.５８、１６３.６４、１５６.６８、１３６.９８、１３６.２
２、１３３.１１、１３１.８７、１３０.９０、１２９.４９、１２７.９１、１
２０.００、８０.４２、６１.８７、５３.３１、５１.４５、３６.４０、２７.
１６、２０.０８；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ５５１、５４９、４７８、４７６、４
５１、４４９、３９６、３９４、３５１、３４９、２８０、２７８、１７５、１
７３；元素分析 Ｃ ５６.３３、Ｈ ５.４８、Ｎ ７.２３、Ｃｌ １２.４３（０
.５２％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５６.４４、Ｈ ５.３４、Ｎ ７.５９、Ｃｌ
１２.８２）。
【０６３９】 調製例７０および実施例１４３. （反応図式Ｎ：Ｎ−５、式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、
Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（
２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は［２Ｓ−
（Ｒ*,Ｒ*）］である） ［２Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−
ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−
アゼチジンカルボン酸１−（１,１−ジメチルエチル）エステル（Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3Ｏ6）。 １：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）中のＮ−４（反応図式Ｎ、式中、ｎは
２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１
−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ
］フェニルであって、立体化学は（Ｓ）である）（５０７ｍｇ、０.９２ミリモ
ル）およびＬｉＯＨ（１.２５ミリモル）の溶液を室温にて１８時間撹拌する。
反応混合物を１０％冷ＫＨＳＯ4で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。有機抽出物
を乾燥させ、濾過し、白色フォーム（４９８ｍｇ）まで濃縮し、それをシリカフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得る：ＴＬＣ（７５
０：２５０：１のヘキサン／アセトン／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf = ０.１２；［α］25 D −２７（ｃ ０.９４、ＣＨＣｌ3）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ２１０.０５
、１７２.７０、１７２.２７、１６３.６３、１５６.７５、１３６.８９、１３
６.２２、１３３.３６、１３１.８８、１３０.９０、１２９.５６、１２７.９１
、１１９.９５、８０.４７、６１.９３、５３.１８、３６.４７、２７.１５、２
０.０９；ＭＳ（−ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５３３.８；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４３５、
４１９、４１７、４０１、３９９、３７３、３７１、２８０、２７８、１７５、
１７３、１４７、１４５；元素分析 Ｃ ５５.２３、Ｈ ５.２５、Ｎ ７.４２、
Ｃｌ １２.８７（１.１０％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５５.３６、Ｈ ５.１４、
Ｎ ７.７５、Ｃｌ １３.０７）。
【０６４０】 調製例７１および実施例１４４. （反応図式Ｎ：Ｎ−６、式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、
Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化
学は（２Ｓ）,Ｌである） Ｎ−［［（２Ｓ）−２−アゼチジニル］カルボニル］−４−［（２,６−ジク
ロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニントリフルオロ酢酸塩（Ｃ20Ｈ 19 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）。 １：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）中のＮ−５（反応図式Ｎ、式中、ｎは
２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙは−ＣＯ2−であり、Ｒ3は（１,１
−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ
］フェニルであって、立体化学は［２Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］である）（９００ｍｇ
、１.７ミリモル）の溶液を室温にて１.５時間撹拌し、濃縮する。残渣を３回Ｃ
ＨＣｌ3で希釈し、再濃縮する。この残渣をＭｅＯＨに溶解させ、白色フォーム
まで濃縮し、それを１：１のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏに溶解し、次いで濃縮して、大部
分のＭｅＯＨを除去する。溶液を凍結させ、凍結乾燥して、白色粉末として生成
物を得る；［α］25 D −６（ｃ ０.７２、ＭｅＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ
）δ１７２.６２、１６７.５４、１６３.７８、１３６.８２、１３６.１３、１
３３.４３、１３１.８４、１３０.９７、１２９.３８、１２７.９３、１２０.１
５、５８.３８、５４.０３、４３.７３、３６.２７、２３.３３；ＭＳ（＋ＥＳ
Ｉ） ｍ／ｚ ４３６.０；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ４３８、４３６；元素分析 Ｃ
４６.７７、Ｈ ３.７５、Ｎ ７.２４、Ｃｌ １２.４４（１.６８％のＨ2Ｏを含
む１：１のＴＦＡ塩として 計算値：Ｃ ４７.２１、Ｈ ３.７９、Ｎ ７.５１、
Ｃｌ １２.６７）。
【０６４１】 実施例１４５. （反応図式Ｎ：Ｎ−４、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、ＸはＮであり、
Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2−であって、その立体化学は（Ｓ）
である） ［Ｓ］−３−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］
フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］
−１−アゼチジンカルボン酸１−（１,１−ジメチル）エチルエステル（Ｃ26Ｈ2 9 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１４５は、３−アゼチジンカルボン酸から反応図式Ｎに記載のごとく調
製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（ １：１のＥｔＯＡｃ／アセトン） Ｒ f = ０.２２；［α］25 D ＋１８（ｃ ０.９２、ＭｅＯＨ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ）δ １７２.９２、１７１.９１、１６３.６８、１５６.５５、１３６.８７
、１３６.２０、１３３.２７、１３１.８９、１３０.９１、１２９.３６、１２
７.９０、１２０.０４、７９.８０、５３.８５、５１.４５、３６.４３、３２.
２６、２７.２４；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／ｚ ４６９、４６７、４５１、３５９、３
５１、３４９、２８０、２７８、１７５、１７３、５７；元素分析 Ｃ ５６.８
２、Ｈ ５.３９、Ｎ ７.５２、Ｃｌ １２.８１（０.０６％ Ｈ2Ｏとして 計算値
：Ｃ ５６.７０、Ｈ ５.３１、Ｎ ７.６３、Ｃｌ １２.８７）。
【０６４２】 実施例１４６. （反応図式Ｎ：Ｎ−５、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、ＸはＮであり、
Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニルであり、ＹはＣＯ2−であって、その立体化学は（Ｓ）
である） ［Ｓ］−３−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−アゼチジンカル
ボン酸１−（１,１−ジメチル）エチルエステル（Ｃ25Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6）。 実施例１４６は、調製例７０に記載のごとき手順によって実施例１４５から調
製した。物理特性は以下の通り：ＴＬＣ（６００：４００：１のヘキサン／アセ
トン／ＨＣＯ2Ｈ） Ｒf = ０.１７；［α］25 D ＋３３（ｃ ０.９２、ＭｅＯＨ
）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７３.０５、１７２.８９、１６３.６９、１
５６.５６、１３６.７８、１３６.１９、１３３.５９、１３１.８９、１３０.９
１、１２９.４０、１２７.９０、１２０.００、７９.７８、５３.６７、５１.７
２、３６.４７、３２.３１、２７.２４：ＭＳ（−ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３３.９；
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ ５３８、５３６、４３８、４３６、３３７、３３５、２
８０、２７８、１７５、１７３、５７：元素分析 Ｃ ５５.０３、Ｈ ５.２１、
Ｎ ７.５２、Ｃｌ １２.８１（１.２２％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５５.３０、
Ｈ ５.１５、Ｎ ７.７４、Ｃｌ １３.０６）。
【０６４３】 実施例１４７. （反応図式Ｎ：Ｎ−６、式中、ｎは１であり、ｍは１であり、ＸはＮＨであり
、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、その
立体化学は（Ｌ）である） Ｎ−［［３−アゼチジニル］カルボニル］−４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン、トリフルオロ酢酸塩（Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2
Ｎ3Ｏ6・Ｃ2ＨＦ3Ｏ2）。 実施例１４７は、調製例７１に記載のごとき手順によって実施例１４６から調
製した。物理特性は以下の通り：［α］25 D＋３２（ｃ ０.８７、ＭｅＯＨ）；1 3 Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ １７３.３２、１７０.５７、１６３.８０、１３６.
７０、１３６.１３、１３３.７６、１３１.８４、１３０.９７、１２９.４５、
１２７.９３、１２０.１７、５４.０３、３６.５９、３５.３２）；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）ｍ／ｚ ４３８、４３６、３９１、３３１、１７５、１７３、１０１、５５
；元素分析 Ｃ ４６.８５、Ｈ ４.０７、Ｎ ７.３３、Ｃｌ １２.３９（３.３４
％ Ｈ2Ｏを含む１：１のＴＦＡ塩として 計算値：Ｃ ４６.４１、Ｈ ３.９２、
Ｎ ７.３８、Ｃｌ １２.４５）。
【０６４４】 実施例１４８. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−（２−ピリジニルメチル）エス
テル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は２−ピリジニルメチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−［
（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０６４５】
【化２８８】
【０６４６】 実施例１４８は、２−ピリジンメタノールを用いて、Ｄ−システインから反応
図式Ａに記載のごとく調製して、必要なカルバメートを形成した。物理データは
以下の通り：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８.３７（１Ｈ）、７.
７０（１Ｈ）、７.５１（２Ｈ）、７.２７（６Ｈ）、７.０８（２Ｈ）、６.９２
（１Ｈ）、５.２４（２Ｈ）、４.７７（３Ｈ） ４.４０（１Ｈ）、３.７４（３
Ｈ）、３.３７（１Ｈ）、３.１５（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3）δ１７１.４、１６２.５、１５５.２、１４９.０、１３７.１、１３６.５
、１３６.０、１３２.４、１３０.７、１２９.９、１２８.０、１２３.１、１２
０.６、６３.０、５３.４、５９.５、３６.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2 Ｎ4Ｏ6Ｓとして 計算値 ｍ／ｚ ６１６.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＥＩ）Ｃ28
Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして 計算値 ６１６.０９５０、実測値 ６１６.０９４６。
元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、５４.４６；Ｈ、４.２４
；Ｎ、９.０７。実測値：Ｃ、５４.６１；Ｈ、４.３２；Ｎ、８.９７。
【０６４７】 実施例１４９. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−（２−ピリジニルメチル）エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は２−ピリジニルメチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４−［
（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０６４８】
【化２８９】
【０６４９】 実施例１４９は、調製例６に記載された手順を用いて、実施例１４８から調製
した。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７１３、１６６６、１６
０５.１５７６、１５６１、１５３９、１５１５、１４４２、１４３１、１４１
３、１３５１、１３２５、１２７１、１１９４、７６６ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ８.８０（１Ｈ）、８.５６（１Ｈ）、７.９９（２
Ｈ）、７.５８（２Ｈ）、７.４５（３Ｈ）、７.２５（２Ｈ）、５.４３（２Ｈ）
、４.６０（３Ｈ）、３.３０（３Ｈ）、２.９３（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ １７２.７、１７１.５、１６３.７、１５２.８、１５１.
３、１４６.６、１４１.９、１３６.８、１３６.１、１３３.６、１３１.８、１
３０.９、１２９.６、１２７.９、１２６.１、１２５.４、１２０.１、６３.２
、６２.８、５９.４、５３.５、３６.４、３５.１；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ24 Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ６０２.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（
相対強度） ６０３（ＭＨ＋、５９）、６０５（４３）、６０３（５９）、１５
４（５１）、１３９（９９）、１３７（４６）、１３６（４７）、１２３（６７
）、１０５（５８）、１０３（６１）、９３（３８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ27 Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値、６０３.０８７２、実測値 ６０３.０８
７６；元素分析 Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ・０.３Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５３.
２６；Ｈ、４.０７；Ｎ、９.２０。実測値：Ｃ、５２.９７：Ｈ、４.２３；Ｎ、
９.０４。
【０６５０】 実施例１５０. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−δ−オキソ−３−チアゾリジンペンタン酸 （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯ−であり、Ｒ5は４−［（２,
６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）で
ある）。
【０６５１】
【化２９０】
【０６５２】 実施例１５０は、グルタル酸無水物を用いて、Ｄ−システインから反応図式Ａ
に記載のごとく調製して、必要なアミドを形成した。物理データは以下の通り：
ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３０７７、３０５３、３０４０、１７３８、１７２８、１６
９６、１６８２、１６４１、１５５７、１４３７、１４３０、１４１４、１３０
７、１２３２、１２０９ ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ
７.５６（２Ｈ）、７.３０（３Ｈ）、７.０８（２Ｈ）、４.９６（１Ｈ）、４.
６２（３Ｈ）、３.７２（３Ｈ）、３.２８（４Ｈ）、２.３７（４Ｈ）、１.９０
（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １７９.５、１７６.０、
１７５.６、１７３.６、１６７.２、１４０.６、１４０.０、１３６.１、１３４
.５、１３３.７、１３３.４、１３１.８、１２４.４、６６.７、６５.９、５７.
２、５６.３、４０.３、３９.３、３７.３、３６.７、３６.２、３３.５、２３.
６；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５９６（ＭＨ+、９０）、５９８（６
３）、５９７（４０）、５９６（９０）、３４１（２５）、２６３（２５）、２
３０（３２）、２２５（３１）、１９３（３１）、１４１（９９）、８８（３６
）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値、５９６.１
０２５、実測値 ５９６.１０３６。元素分析Ｃ26Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.３Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.８８；Ｈ、４.６２；Ｎ、６.９８。実測値：Ｃ、５
１.６９；Ｈ、４.６９；Ｎ、６.５９。
【０６５３】 実施例１５１. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−δ−オ
キソ−３−チアゾリジンペンタン酸メチルエステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は（ＣＨ2）3ＣＯ2Ｈであり、ＹはＣＯ−であり、Ｒ5は４−［（２,
６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）で
ある）。
【０６５４】
【化２９１】
【０６５５】 実施例１５１は、塩化メチルグルタリルを用いて、Ｄ−システインから反応図
式Ａに記載のごとく調製して、必要なアミドを形成した。物理データは以下の通
り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３２８７、３１９６、１７２４、１６６２、１６０７、
１５６２、１５４０、１５１６、１４３１、１４１４、１３２６、１２６８、１
２１７、１１９５、７９９ｃｍ-1；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５９６
（ＭＨ+、７２）、５９８（５２）、５９６（７２）、２２９（３７）、１９３
（３７）、１６７（３４）、１３３（４４）、１２９（６９）、１２１（４８）
、１０３（８３）、８９（９９）；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ
７.５６（２Ｈ）、７.４３（３Ｈ）、７.２３（２Ｈ）、４.５３（３Ｈ）、３.
６３（３Ｈ）、２.９６（４Ｈ）、２.４５（３Ｈ）、２.２４（２Ｈ）、１.９３
（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １７４.０、１７２.１、
１６９.９、１６２.９、１６２.８、１３６.１、１３２.２、１３０.６、１３０
.０、１２７.９、１２０.３、６２.９、５４.５、５１.６、４９.８、３６.８、
３３.５、３３.０、３２.７、２９.６、１９.６；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ26Ｈ27
Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９６.１０２５、実測値 ５９６.１０４７
。ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（相対強度） ５９６（ＭＨ+、７２）、５９８（５２
）、５９６（７２）、２２９（３７）、１９３（３７）、１６７（３４）、１３
３（４４）、１２９（６９）、１２１（４８）、１０３（８３）、８９（９９）
。
【０６５６】 実施例１５２. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チ
アゾリジンカルボン酸３−［２−（１−ピペリジニル）エチル］エステル （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は２−（１−ピペリジニル）エチルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ 5 は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであって、立体化学
は（Ｓ,Ｓ）である）
【０６５７】
【化２９２】
【０６５８】 実施例１５２は、調製例６に記載された手順を用いて、実施例５から調製した
。物理データは以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ）３２５４、２６５４、１７１１、
１５６５、１５４７、１５１２、１４３８、１３４４、１３００、１２４０、１
１９６、１１７９、１１１９、１０１４、７６７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ７.４５（２Ｈ）、７.３６（１Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、
６.９７（２Ｈ）、５.２６（２Ｈ）、４.５０（５Ｈ）、３.６０（１１Ｈ）、１
.８３（６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ38Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとしてｍ／ｚ ６１０.
０（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・１.５ Ｈ2Ｏ・ＨＣｌとして
計算値：Ｃ、４９.９０；Ｈ、５.５３；Ｎ、６.２４；Ｃｌ、１５.７８。実測
値：Ｃ、４９.８６：Ｈ、５.４３；Ｎ、６.２９；Ｃｌ、１５.６５。％水（ＫＦ
）：３.９９。
【０６５９】 実施例１５３. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−Ｎ−メ
チル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−３−チアゾリジンカルボキシア
ミド （反応図式Ａ、Ａ−８：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は２−（２−ピリジル）エチルであり、ＹはＣＯＮ（ＣＨ3）−であ
り、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであって、立
体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０６６０】
【化２９３】
【０６６１】 実施例１５３は、２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンを用いて、反応図
式Ａに記載のごとく調製して、必要な尿素を形成させ、調製例６に記載された手
順により加水分解した。物理データは以下の通り：融点 ８０℃（軟化）、１２
５℃；ＩＲ（ｍｕｌｌ） １６６１、１６１１、１５８５、１５６５、１５１１
、１４８９、１４３９、１３９４、１３００、１２４０、１１９６、１１７９、
１０１７、７７９、７６８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ
８.４４（１Ｈ）、７.７５（１Ｈ）、７.３５（５Ｈ）、７.１２（２Ｈ）、６.
９３（２Ｈ）、５.２２（２Ｈ）、４.８３（１Ｈ）、４.６５（１Ｈ）、４.３２
（２Ｈ）、３.７７（１Ｈ）、３.４５（１Ｈ）、３.２０（１Ｈ）、３.００（５
Ｈ）、２.８４（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ １７３.０
、１７０.８、１６２.４、１５８.４、１５７.９、１４７.９、１３８.０、１３
６.６、１３２.２、１３０.６、１３０.１、１２９.３、１２８.３、１２４.２
、１２２.０、１１４.５、６４.８、６４.７、５３.３、５２.５、４９.７、３
５.７、３４.８、３２.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして 計
算値 ｍ／ｚ ６１７.０（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ29Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして
計算値：Ｃ、５６.４０；Ｈ、４.９０；Ｎ、９.０７。実測値：Ｃ、５６.３１；
Ｈ、５.０７；Ｎ、８.９８。
【０６６２】 調製例７２および実施例１５４. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］フェニル］メチル］−２−［（４−ピリジニル）メトキシ−２−オ
キソエチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエ
ステル
【０６６３】
【化２９４】
【０６６４】 ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の実施例１２（反応図式Ａ、Ａ−８：式中
、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、Ｈに等しく、Ｒ3はエチルであり、ＹはＣ
Ｏ2であり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであ
って、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）（４００ｍｇ、０.７４ミリモル）の溶液に
、テトラメチルグアニジン（２０４μｌ、１.６３ミリモル）、続いて塩化４−
ピコリル（１３８ｍｇ、０.８１ミリモル）を添加した。溶液を６５℃まで３時
間加熱し、揮発性物質を真空中で除去した。溶離剤として塩化メチレン／メタノ
ール（２％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製は、アモ
ルファス状固体として表題化合物（３２０ｍｇ）を与える：ＩＲ（ｍｕｌｌ）
３２７５、１７４８、１６７７、１６０８、１５６１、１５３９、１５１５、１
４３１、１４１５、１３４４、１３２５、１２７１、１２２２、１１９４、７９
９ｃｍ-1：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ８.８７（１Ｈ）、８.４
８（２Ｈ）、７.５０（２Ｈ）、７.２５（３Ｈ）、７.１０（２Ｈ）、６.９３（
２Ｈ）、５.０８（２Ｈ）、４.７９（２Ｈ）、４.６１（１Ｈ）、４.２８（１Ｈ
）、４.１３（２Ｈ）、３.１６（４Ｈ）、１.２１（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ １７４.６、１７０.７、１７０.６、１６２.６、１４９
.２、１４４.５、１３６.９、１３６.０、１３２.３、１３１.７、１３０.７、
１２９.８、１２８.０、１２２.５、１２０.３、６５.０、６３.０、６２.７、
５３.３、３７.３、２０.９、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6
Ｓとして ｍ／ｚ ６３０.８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとし
て 計算値：Ｃ、５５.１５；Ｈ、４ ４７；Ｎ、８.８７。実測値：Ｃ、５４.８
５、Ｈ、４.５８、Ｎ、８.７４。元素分析Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓとして 計算値
：Ｃ、５５.１５；Ｈ、４.４７；Ｎ、８.８７；Ｃｌ、１１.２３；Ｓ、５.０８
。実測値：Ｃ、５４.８５；Ｈ、４.５８；Ｎ、８.７４。
【０６６５】 調製例７３および実施例１５５. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−３−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−８−メ
チル−１−チア−４,８−ジアザスピロ［４.５］デカン−４−カルボン酸４−エ
チルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であって、Ｈに等しく
、ＲB-3およびＲB-4は一緒になって式−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−の
６個の原子の環を形成し、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−［
（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ
）である）
【０６６６】
【化２９５】
【０６６７】 ｔ−ブチルエステルＢ−６（１−メチルー４−ピペリドンおよびＤ−システイ
ンから反応図式Ｂにより調製された、反応図式Ｂ、式中、ＲB-1およびＲB-2は同
一であって、Ｈに等しく、ＲB-3およびＲB-4は一緒になって式−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（
ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−の６個の原子の環を形成し、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はエチ
ルであり、ＲB-5はＯ−ｔ−ブチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェ
ニル）メトキシ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）（６８１ｍ
ｇ、１.０２ミリモル）を雰囲気温度にてジオキサン（４Ｍ、２８ｍｌ）のＨＣ
ｌ溶液に溶解した。１８時間後に、揮発性物質を真空中で除去し、残渣（６５０
ｍｇ）が得られ、これを水から凍結乾燥した。この生成物の一部（２００ｍｇ）
のさらなる精製は、溶離剤として水性アセトニトリル（４０％）を用いる４０ｇ
のＫＰ−Ｃ１８−ＨＳ（３５−７０μｍ）シリカゲルカートリッジを用いるBiot
age Flash ４０TMシステムのクロマトグラフィーによってなし、アモルファス状
粉末として表題化合物（９４ｍｇ）を得た：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １６９６、１６
１１、１５８５、１５６５、１５１１、１４３９、１４０４、１３３５、１３０
３、１２７１、１２３９、１１９６、１１７８、１０１７、７６９ｃｍ-1；1Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ８.２５（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）
、７.４３（１Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１６（２Ｈ）、４
.８４（１Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、４.００（２Ｈ）、３.０７（４Ｈ）、２.７
３（４Ｈ）、２.５３（３Ｈ）、１.９６（１Ｈ）、１.６９（１Ｈ）、１.１１（
３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、７５ＭＨｚ）δ １７３.９、１６９.２、１
５７.７、１５３.２、１３６.９、１３２.１、１３０.７、１３０.５、１２９.
３、１２８.５、１１４.７、７３.２、６６.７、６５.２、６２.８、５４.０、
４３.５、３６.５、１４.６；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ６１０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ６０７.９（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ＋
Ｈ1として 計算値：６１０.１５４５、実測値 ６１０.１５６１。元素分析 Ｃ28 Ｈ33Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.６ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.７０；Ｈ、
５.５２；Ｎ、６.４６；Ｃｌ、１４.１７。実測値：Ｃ、５１.２８；Ｈ、５.４
９；Ｎ、６.５０；Ｃｌ、１４.５７。％水（ＫＦ）：２.７２。
【０６６８】 実施例１５６. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−４−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロフェニル
）メトキシ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−（３−テトラヒドロフラニル）
エステル （反応図式Ａ、Ａ−７：式中、ＲA-1およびＲA-2は同一であって、プロトンに
等しく、Ｒ3は３−テトラヒドロフラニルであり、ＹはＣＯ2−であり、Ｒ5は４
−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（
Ｓ,Ｓ）である）。
【０６６９】
【化２９６】
【０６７０】 実施例１５６は、３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いて、Ｄ−システイ
ンから反応図式Ａに記載のごとく調製して、必要なカルバメートを形成した。物
理特性は以下の通り：融点 １２５−１２６.５℃、ＩＲ（ｍｕｌｌ）３３１１、
１７５０、１７４４、１７０８、１６６１、１５４９、１５１５、１４３９、１
４０８、１３０７、１２４３、１２２７、１２１２、１１７３、１０１９ｃｍ-1 ；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ７.３８（３Ｈ）、７.１４（２Ｈ
）、７.９６（２Ｈ）、５.２０（１Ｈ）、５.２５（２Ｈ）、４.６１（４Ｈ）、
３.７９（４Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.１９（２Ｈ）、２.８４（２Ｈ）、２.
２９（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、複数ジアステレオマーの
存在を介して複雑化したスペクトル）δ １７１.７、１７１.６、１５８.１、１
３７.０、１３２.１、１３０.５、１３０.４、１３０.３、１２８.５、１２８.
２、１１５.１、７７.２、７７.２、７３.２、６７.０、６５.２、６３.１、６
３.０、５３.３、５２.５、５２.４、３６.９、３２.９；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ26 Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５８２.８（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ26Ｈ28Ｃ
ｌ2Ｎ2Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５３.５２；Ｈ、４.８４；Ｎ、４.８０。実測
値：Ｃ、５３.３４；Ｈ、４.８７；Ｎ、４.８６。
【０６７１】 実施例１５７. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−ヘキサ
ヒドロ−γ−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−ブタン酸
【０６７２】
【化２９７】
【０６７３】 実施例１５７は、実施例１６７の調製例について記載のごとく調製した。物理
特性は以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７８１、１７０９、１６５１、１６２
５、１６１２、１５５０、１５３７、１５１５、１４４４、１４３１、１４１８
、１３９８、１３３１、１１９３、７９８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １.４５（８Ｈ）、２.３０（４Ｈ）、２.９０（３Ｈ）、３
.８０（１Ｈ）、４.５０（２Ｈ）、７.１６（２Ｈ）、７.５０（５Ｈ）、７.９
４（１Ｈ）、１０.６２（１Ｈ）、７.７１（１Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ（
相対強度） ５７８（Ｍ＋Ｈ、４３）、５８１（９）、５８０（２９）、５７９
（１９）、５７８（４３）、５７７（１０）、２２７（１１）、２２６（９９）
、１９８（１８）、１ ７３（９）、９８（４６）。
【０６７４】 調製例７４および実施例１５８. （反応図式Ｎ、Ｎ−６：式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、
Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化
学は２Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）である） ［２Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−２−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾ
イル）アミノ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ
］カルボニル］アゼチジン（Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4）。 １：１のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍｌ）中の実施例１４２の生成物（反応図
式Ｎ、Ｎ−４：式中、ｎは２であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、ＹはＣＯ2
−であり、Ｒ3は（１,１−ジメチル）エチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジク
ロロベンゾイル）アミノ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ）である）（５１
２ｍｇ、０.９３ミリモル）の溶液を室温にて１時間撹拌する。反応混合物を減
圧下にて濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液の混合物中
に取る。水性相ＩをＣＨ2Ｃｌ2でさらに２回抽出する。合わせたＣＨ2Ｃｌ2部分
を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油（４４０ｍｇ）が得られ、それをシリカ
フラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）によって精
製して白色フォームとして表題化合物（３２４ｍｇ）を得る：融点 １１３−１
１５０Ｃ；ＴＬＣ（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ） Ｒf= ０.１０；［α］2 5 D −３４（ｃ ０.９６、ＭｅＯＨ）；ＵＶ（ＭｅＯＨ） λmax２２４（ｓｈ、
ε １２１００）、２５１（１７７００）、２８４（ｓｈ、２８８０）；ＩＲ（
鉱油ｍｕｌｌ） ３２６０、１７４４、１６６４、１６０６、１５６１、１５３
７、１５１５、１４３１、１４１４、１３２３、１２７０、１２２３、１１９５
、７９９、７８２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ）δ ７.６１（２Ｈ）、７.５
０−７.３８（３Ｈ）、７.２５（２Ｈ）、４.８６（１Ｈ）、４.７５（１Ｈ）、
４.２１（１Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、３.６１（２Ｈ）、３.３９−３.２８（lＨ
）、３.２３（１Ｈ）、３.０５（１Ｈ）、２.６３−２.５０（１Ｈ）、２.２１
−２.０８（１Ｈ）；ＭＳ（＋ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４５０.０；ＭＳ（ＥＩ） ｍ／
ｚ ４５１、４４９、３９６、３９４、３５１、３４９、２７８、２１１、１７
５、１７３、９６、７０、５６；元素分析 Ｃ ５５.６８、Ｈ ４.７９、Ｎ ８.
９６、Ｃｌ １５.４３（＋１.０８％ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ ５５.４１、Ｈ
４.７７、Ｎ ９.２３、Ｃｌ １５.５８）。
【０６７５】 実施例１５９. Ｏ−［（２,６−ジクロロフェニル）メチル］−Ｎ−［［（４Ｓ）−３−メチ
ルスルホニル）−４−チアゾリジニル］カルボニル］−Ｌ−チロシンアミド （反応図式Ｃ、Ｃ−１０：式中、ＲC-1、ＲC-2、ＲC-3およびＲC-4は、同一で
あり、プロトンに等しく、Ｒ3はメチルであり、ＹはＳＯ2−であり、Ｒ5は４−
［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,
Ｓ）である）。
【０６７６】
【化２９８】
【０６７７】 実施例１５９は、塩化メタンスルホニルを用いて、反応図式Ｃに記載のごとく
調製して、必要なスルホンアミドを形成した。物理特性は以下の通り：融点 ２
２８−２３０℃；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０３（１
Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４４（２Ｈ）、７.１４（３Ｈ）、６.９２（２Ｈ）
、５.１６（２Ｈ）、４.６９（２Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、４.３１（１Ｈ）、３
.２１（１Ｈ）、３.０１（３Ｈ）、２.８７（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ−ｄ６）６１７２.９、１６９.１、１５７.５、１３６.５、１３２.
３、１３２.０、１３０.８、１３０.６、１２９.２、１１４.６、６５.３、６４
.４、５４.３、５２.０、３７.３、３５.０；ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ 3 Ｏ5Ｓ2として ｍ／ｚ ５３０.２（Ｍ−Ｈ）-；元素分析 Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5
Ｓ2として 計算値：Ｃ、４７.３７；Ｈ、４.３５；Ｎ、７.８９。実測値：Ｃ、
４７.４３；Ｈ、４.４６；Ｎ、７.８１。
【０６７８】 実施例１６０. ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−３−［［［１−［［４−［（２,６−ジクロロフェニル
）メトキシ］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］
カルボニル］−１−チア−４−アザスピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸４
−エチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−６：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であって、Ｈに等しく
、ＲB-3およびＲB-4は一緒になって５個の原子の炭素環を形成し、ＲB-5はＯＣ
Ｈ3であり、ＹはＣＯ2であり、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジク
ロロフェニル）メトキシ］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０６７９】
【化２９９】
【０６８０】 実施例１６０は、反応図式Ｂに記載のごとく調製した。物理特性は以下の通り
：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７４６、１７０５、１６８１、１５１０、１４３９、１
３９９、１３３６、１３０１、１２７６、１２４１、１２０３、１１７８、１１
１０、１０１７、７６９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ ７.３６（２Ｈ）
、７.２５（１Ｈ）、７.０３（２Ｈ）９ ６.９３（２Ｈ）、６.６４（１Ｈ）、
５.２２（２Ｈ）、４.８５（２Ｈ）、４.１５（２Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、３.
１５（４Ｈ）、２.６９（１Ｈ）、２.４８（１Ｈ）、１.７６（６Ｈ）、１.２３
（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ １７１.５、１７０.７、１５８.０、１
５２.５、１３７.０、１３２.０、１３０.５、１３０.３、１２８.５、１２８.
２、１１５.０、６６.４、６５.２、６１.９、５３.１、５２.４、３７.１、３
２.３、２５.１、２４.６、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ
としてｍ／ｚ ５９４.９（Ｍ＋Ｈ）+、ＭＳ（ＥＳＩ−）Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ
としてｍ／ｚ ５９２.８（Ｍ−Ｈ）-；元素分析Ｃ28Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.１
０ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５６.３０；Ｈ、５.４３；Ｎ、４.６９。実測値：
Ｃ、５６.２０：Ｈ、５.２４；Ｎ、４.６９。％水（ＫＦ）：０.３１。
【０６８１】 実施例１６１ ［Ｓ−（Ｒ*,Ｒ*）］−３−［［［１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジ
クロロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−１−チ
ア−４−アザスピロ［４.４］ノナン−４−カルボン酸４−エチルエステル （反応図式Ｂ、Ｂ−７：式中、ＲB-1およびＲB-2は同一であって、Ｈに等しく
、ＲB-3およびＲB-4は一緒になって５個の原子の炭素環を形成し、ＹはＣＯ2で
あり、Ｒ3はエチルであり、Ｒ5は４−［（２,６−ジクロロフェニル）メトキシ
］フェニルであって、立体化学は（Ｓ,Ｓ）である）
【０６８２】
【化３００】
【０６８３】 実施例１６１は、調製例６に記載のごとき手順によって、実施例１６０から調
製した。物理特性は以下の通り：ＩＲ（ｍｕｌｌ） １７３７、１７０８、１６
７５、１６１２、１５１１、１４３９、１４０２、１３３８、１３０１、１２４
１、１１９７、１１７９、１１１５、１０１８、７６９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ ８.０７（１Ｈ）、７.５４（２Ｈ）、７.４５（１Ｈ）、７.
１２（２Ｈ）、６.９４（２Ｈ）、５.１５（２Ｈ）、４.６３（１Ｈ）、４.３３
（１Ｈ）、３.９１（２Ｈ）、３.０５（２Ｈ）、２.７９（１Ｈ）、２.６０（１
Ｈ）、１.６０（６Ｈ）、１.０７（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） １
７２.７、１６９.４、１５７.１、１５５.７、１３５.９、１３１.６、１３１.
４、１３０.３、１２９.６、１２８.７、１１４.１、８３.９、６４.７、６０.
５、５３.１、３８.０、３６.２、３１.８、２４.２、２４.１、１４.１；ＭＳ
（ＥＳＩ＋）Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとしてｍ／ｚ ５８０.８（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ
（ＥＳＩ−）Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとしてｍ／ｚ ５７８.８（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲ
ＭＳ（ＥＩ）Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値５８０.１２０２、実測値 ５
８０.１１７２；元素分析 Ｃ27Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０.１９ Ｈ2Ｏとして 計算
値：Ｃ、５５.４４；Ｈ、５.２４；Ｎ、４.７９。実測値：Ｃ、５５.２４；Ｈ、
５.３２；Ｎ、４.７９。％水（ＫＦ）：０.５９。
【０６８４】 調製例７５.
【０６８５】
【化３０１】
【０６８６】 調製例７５のアミノエステル生成物は、合成中間体（例えば、反応図式Ａの試
薬Ａ−４）として有用である。 無水メタノール性ＨＣｌの冷（０−５℃）溶液に、１００ｇのＬ−４−ニトロ
フェニルアラニン（Advanced ChemTech）を１５分間にわたり滴下した。機械的
に撹拌した混合物を穏やかに４８時間加熱還流した。混合物を冷却させ、次いで
焼結ガラス濾過漏斗を通して濾過し、集めた固体を不溶性残渣だけが残るまで熱
ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、ろう状の灰色がかった白色固体
としてメチルエステル（１２０ｇ）が得られ、さらなる精製することなく用いた
。 ＣＨ2Ｃｌ2（１５００ｍｌ）中の前記のメチルエステル（８７ｇ、０.３３モ
ル）の懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１０９ｇ、０.５０モル）を
添加し、続いてＥｔ3Ｎ（５１ｍｌ、０.３７モル）を滴下した。１５分間後に、
さらにＥｔ3Ｎ（４０ｍｌ、０.２９モル）を添加し、混合物をわずかに塩基性（
約ｐＨ８）に維持した。反応混合物を１８時間撹拌し、さらにＣＨ2Ｃｌ2（１４
００ｍｌ）およびＥｔ3Ｎ（１５ｍｌ、０.１１モル）を添加した。さらに２時間
後に、反応混合物をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）をゆっくり添加することによって、
クエンチし、１時間撹拌し、次いで、ＣＨ2Ｃｌ2および１０％冷ＫＨＳＯ4水溶
液間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ2ＳＯ4）させ、真空中で濃縮した。ヘキサンおよびＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（
２５−３３％）の１：１の混合物の勾配を用いた残渣のフラッシュクロマトグラ
フィーは、白色固体としてＢｏｃ−メチルエステル（６９ｇ）を与えた。物理特
性は以下の通り：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）δ ８.１６（２Ｈ）
、７.３１（２Ｈ）、５.０４（１Ｈ）、４.６３（１Ｈ）、３.７３（３Ｈ）、３
.１８（２Ｈ）、１.４１（９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ20Ｎ2Ｏ6としてｍ／ｚ
３２５.２（Ｍ＋Ｈ）+。 炭素上パラジウム（１０％ w／w、１.２５ｇ）をＮ2雰囲気下のパール水素添
加フラスコに添加し、１００ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）で注意深く湿ら
せた。４００ｍｌのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）中の前記のＢｏｃ−メチルエス
テル（２５ｇ、７７ミリモル）の溶液を添加し、その混合物を水素雰囲気（２０
ｐｓｉ）下の水素添加装置で雰囲気温度にて１時間振盪させた。反応混合物をセ
ライトのパッドを通して濾過し、固体をＭｅＯＨで数回洗浄した。合わせた濾液
を真空中で濃縮して、４−アミノフェニルアラニル誘導体（２２.７ｇ）が得ら
れ、それをさらに精製することなく用いた。物理特性は以下の通り：1Ｈ ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ ６.８９（２Ｈ）、６.６１（２Ｈ）、４.９６
（１Ｈ）、４.５０（１Ｈ）、３.６９（３Ｈ）、２.９５（２Ｈ）、１.４１（９
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ15Ｈ22Ｎ2Ｏ4としてｍ／ｚ ２９５.２（Ｍ＋Ｈ）-。 １２５ｍｌのＴＨＦ中の塩化２,６−ジクロロベンゾイル（１１.１ｍｌ、７７.
５ミリモル）の冷（０−５℃）溶液を、１２５ｍｌのＴＨＦ中の前記の４−アミ
ノフェニルアラニル誘導体（２２.７ｇ、７７.１ミリモル）およびＥｔ3Ｎ（１
６ｍｌ、１１５ミリモル）の溶液で滴下処理した。反応混合物を温度まで温め、
さらに１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、次いで１Ｎ
ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、１Ｎ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（
Ｎａ2ＳＯ4）させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色固体として粗生成物を得
た。この物質をアセトン／ヘキサン（約１：１）から再結晶させて、結晶性固体
としてアミド（３０.８ｇ）を得た。物理特性は以下の通り：融点 １９２.２−
１９３.１℃；ＩＲ（ｍｕｌｌ） ３３０５、１７４７、１７３６、１６９０、１
６６５、１６０９、１５４８、１５１２、１４３３、１４１４、１３２５、１２
７７、１２１９、１１７１、７８１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤＣ
ｌ3）δ ７.５７（２Ｈ）、７.３４（４Ｈ）、７.１４（２Ｈ）、４.９８（１Ｈ
）、４.６０（１Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.１１（２Ｈ）、１.４２（９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ22Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として ｍ／ｚ ４６７.０（Ｍ＋Ｈ）+。 雰囲気温度のジオキサン中の無水の４Ｍ ＨＣｌの６５０ｍｌに、前記のアミ
ド（３０.６ｇ、６５.５ミリモル）を何回かに分けて添加し、得られた混合物を
全ての固体が溶解する（約１時間）まで撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し
て、薄黄色固体が得られ、それを水（５００ｍｌ）とエーテル（１Ｌ）との間に
分配させた。水層を分離し、約２００ｍｌまで真空中で濃縮した。次いで、水溶
液を凍結させ、凍結乾燥させて、薄黄色固体としてアミノエステル生成物（２５
.６ｇ）を得た。物理特性は以下の通り：［α］25 D = ＋５（ｃ １、ＭｅＯＨ）
；ＩＲ（ｍｕｌｌ）３２４４、３１８６、３１１２、１７４７、１６６０、１６
０４、１５６２、１５３９、１ ５１６、１４３１、１４１６、１３２７、１２
７３、１２４３、７９９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ ７
.６９（２Ｈ）、７.４５（３Ｈ）、７.２９（２Ｈ）、４.３４（１Ｈ）、３.８
３（３Ｈ）、３.２１（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ １
６９.０、１６３.９、１３７.８、１３６.０８、１３１.８、１３１.０、１３０
.３、１２９.７、１２７.９、１２０.６、５３.８、５２.３、３５.４；ＭＳ（
ＥＳ＋）Ｃ17Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3として ｍ／ｚ ３６７.１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０６８７】 調製例７６.
【０６８８】
【化３０２】
【０６８９】 調製例７５のアミノエステル生成物は、合成中間体（例えば、反応図式Ａの試
薬Ａ−４）として有用である。 無水メタノール性ＨＣｌ（２００ｍｌ）の冷（０−５℃）溶液に、２５ｇのＮ
−α−ｔ−Ｂｏｃ−Ｏ−２,６−ジクロロベンジル−Ｌ−チロシン（Sigma）を１
５分間にわたり何回かに分けて添加した。０−５℃にて３０分間後に、混合物を
５０℃まで２時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、揮発性物質を真空中で除去
した。固体をエチルエーテル中に懸濁させ、濾過によって集めて、表題化合物（
２１.４ｇ）が得られ、それをさらに精製することなく用いた。物理特性は以下
の通り：［α］25 D = ＋１６（ｃ １.００、エタノール）；1Ｈ ＮＭＲ（３００
ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ７.４４（２Ｈ）、７.３５（１Ｈ）、７.２１（２Ｈ）、
７.０２（２Ｈ）、５.２８（２Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、３.８１（３Ｈ）、３.
１８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ3としてｍ／ｚ ３５４.１（
Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析 Ｃ17Ｈ17Ｃｌ2ＮＯ3・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ、５２.
２６：Ｈ、４.６４；Ｎ、３.５９。実測値：Ｃ、５２.１７；Ｈ、４.７４；Ｎ、
３.６１。
【０６９０】 実施例１６２ ２−［［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ
］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル
］−１−ピペリジンカルボン酸 １−［（１、１−ジメチル）エチル］エステル
【０６９１】
【化３０３】
【０６９２】 実施例１６２：ＨＣｌ気体をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−４−（２,６−ジクロロベンゾイルアミノ）−Ｌ−フェニルア
ラニン（２.５１ｇ、５.５３ミリモル）の溶液に１０分間通気した。その溶液を
室温にてさらに２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、過剰なＨＣｌをＥｔ2
Ｏ（３×１５ｍｌ）の添加および減圧下にての蒸発によって除去した。得られた
ガムをＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピ
ペコリン酸（１.２８ｍｇ、５.５９ミリモル）、ＢＯＰ試薬（２.６９ｍｇ、６.
０９ミリモル）およびＤＩＥＡ（２.９ｍｌ、１６.６ミリモル）を添加し、反応
混合物を一晩撹拌させた。ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）を添加し、次いで１Ｎ ＨＣ
ｌ（２０ｍｌ）で混合物を抽出した。有機相を飽和ＬｉＣｌ（２０ｍｌ）、次い
で飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、
濾過し、蒸発させた。残渣のクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−＞５
０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出）は、固体（１.４５ｍｇ、４５％）とし
て実施例１６２を供した：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ５７８、５８０（ＭＨ+）。
【０６９３】 実施例１６３ ２−［［［（１Ｓ）−１−［［４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ
］フェニル］メチル］−２−メトキシ−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル
］−γ−オキソ−ピペリジンブタン酸
【０６９４】
【化３０４】
【０６９５】 ＨＣｌ気体を実施例１６２（１.２７グラム、２.２０ミリモル）のＭｅＯＨ（
２０ｍｌ）溶液に１０分間通気した。撹拌は、室温にて一晩続けた。溶媒を真空
中で除去し、過剰なＨＣｌを真空フィルター上でＥｔ2Ｏ（３×１０ｍｌ）で洗
浄することによって取り除いた。塩酸塩を完全に高真空中で乾燥させて、固体と
して化合物１（１.０９グラム、９７％）を得た： ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ４７８
、４８０（ＭＨ+）。
【０６９６】 実施例１６３：化合物１（１４７ｍｇ、０.２８５ミリモル）をＤＩＥＡ（１
５０μｌ、０.８８ミリモル）を含有するＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させた。この
溶液に、無水コハク酸（５９ｍｇ、０.５９ミリモル）を添加し、混合物を乾燥
窒素下５０℃にて５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン−＞ＥｔＯＡｃ勾配溶出）によって精製して、固
体（１６４ｍｇ）として実施例１６３を得た：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ５７８、５
８０（ＭＨ+）。
【０６９７】 実施例１６４−１６６ 以下のモノメチルエステルを、実施例１６３と同様の方法にて調製した。
【０６９８】
【化３０５】
【０６９９】 実施例１６７ ２−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロベン
ゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−γ−オキソ−１−
ピペリジンブタン酸
【０７００】
【化３０６】
【０７０１】 実施例１６３（１５４ｍｇ、０.２６６ミリモル）をＨ2Ｏ（５ｍｌ）中のＬｉ
ＯＨ（２６ｍｇ、１.０７ミリモル）で３時間処理した。次いで、生成物を３Ｎ
ＨＣｌの添加によって沈殿させた。生成物を真空濾過によって集め、冷Ｈ2Ｏ（
２×３ｍｌ）で洗浄した。高真空下にての乾燥は、固体として実施例１６７（１
０９ｍｇ）を与えた：ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ５６２（［Ｍ−Ｈ］-）.
【０７０２】 実施例１６８−１７０ 以下の化合物を１６７と同様の方法で調製した。
【０７０３】
【化３０７】
【０７０４】
【表１】
【０７０５】 調製例７７
【０７０６】
【化３０８】
【０７０７】 中間体−１：メリフィールド（Merrifield）樹脂へのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−［４−（２,６−ジクロロベンゾイルアミノ）］−Ｌ−フェニルア
ラニンの結合は、Horikiの方法（Horikiら、Chem. Lett.１９７８（２） １６５
−１６８）によってなされた。乾燥用試験管付の２５０ｍｌの丸底フラスコにお
いて、メリフィールド樹脂（Biorad、１０.０ｇ、１３.５ミリモル／ｇ）および
無水フッ化カリウム（Aldrich、１.５７ｇ、２７.０ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（
１００ｍｌ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２,６−ジクロ
ロベンゾイルアミノ）］−Ｌ−フェニルアラニン（Bachem California、６.１３
ｇ、１３.５ミリモル）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃にて油浴中にて
２４時間撹拌した。次いで、冷却した樹脂を濾過し、ＤＭＦ（２×２５０ｍｌ）
、５０％ 水性ＤＭＦ（３×２５０ｍｌ）、メタノール（３×２５０ｍｌ）、ジ
クロロメタン（３×２５０ｍｌ）および最後にメタノール（３×２５０ｍｌ）で
徹底的に洗浄した。次いで樹脂を減圧下にて一定重量まで乾燥させて、中間体−
１を得た。樹脂へのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２,６−ジク
ロロベンゾイルアミノ）］−Ｌ−フェニルアラニンの取り込みは、樹脂量の増加
から０.０４５ミリモル／ｇと推定された。
【０７０８】 実施例１７１ Ｎ−［［２−（１,３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−メチル−５−
オキソ−３−ピロリジニル］カルボニル］−４−［（２,６−ジクロロベンゾイ
ル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン
【０７０９】
【化３０９】
【０７１０】 実施例１７１：中間体−１（０.１５ｇ、０.１０６５ミリモル／ｇ）をＣＨ2
Ｃｌ2（２×３ｍｌ）で前処理した。次いで、膨潤した樹脂を５０％ ＴＦＡ／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（３ｍｌ、３０分間）で脱保護した。樹脂を以下の順序ですすいだ：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ
）。樹脂をＤＭＦ（２×３ｍｌ）で膨潤させた。ＤＭＦ（１.０ｍｌ）中の２−
（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリ
ジンカルボン酸（８４ｍｇ、０.３２ミリモル）をＤＭＦ（０.７ｍｌ）およびＤ
ＩＥＡ（０.１３９ｍｌ、０.７９９ミリモル）中の０.５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴ
で活性化し、次いで膨潤した樹脂に添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した
。その樹脂を濾過し、以下の順序で洗浄した：各々、ＤＭＦ（２×３ｍｌ）、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ
）。少量の樹脂についてのカイザー（Kaiser）テストが陽性（青色）であるなら
ば、陰性の結果が得られるまで、カップリング手順を繰り返す。次いで、得られ
た樹脂を一定重量まで真空中で乾燥させた。樹脂をポリプロピレンカラムに入れ
、３ｍｌのＴＨＦで前処理した。次いで、１.６ｍｌのＴＨＦ、０.４８ｍｌのＣ
Ｈ3ＯＨおよび０.１６０ｍｌの２Ｎ ＬｉＯＨを予め膨潤した樹脂に添加した。
その混合物を１５分間撹拌し、きれいな予め重量測定した試験管に濾過した。次
に樹脂を２ｍｌのＴＨＦ／５％ＣＨ3ＯＨ（２×）で洗浄し、合わせた濾液を蒸
発させた。得られたガムを１ｍｌの水に溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.
０まで酸性化した。沈殿を遠心し、水（５ｍｌ、２×）で洗浄し、真空中で乾燥
して、固体として１５.４ｍｇの実施例１７１を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５
９６、（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０７１１】 調製例７８
【０７１２】
【化３１０】
【０７１３】 中間体−２Ｆ：樹脂結合したＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（２
,６−ジクロロベンゾイルアミノ）］−Ｌ−フェニルアラニン（中間体−１）（
２５０ｍｇ、０.１１２５ミリモル／ｇ）を２方向ポリプロピレン活栓付の８ｍ
ｌのポリプロピレン濾過カラムに入れた。樹脂をＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）で前
処理した。次いで、膨潤した樹脂を振盪しつつ５０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（３
−４ｍｌ、３０分間）で脱保護した。樹脂を以下の順序ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2 （２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。その
樹脂をＤＭＦ（２×３ｍｌ）で膨潤させた。ＤＭＦ（１.０ｍｌ）中のＮ−Tert
−ブトキシカルボニル−ニペコチン酸（１０３ｍｇ、０.４５ミリモル）をＤＭ
Ｆ（０.９１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（０.１９５ｍｌ）中の０.５Ｍ ＨＢＴＵ／
ＨＯＢＴで活性化し、次いで膨潤した樹脂に添加した。混合物を室温にて２時間
撹拌した。樹脂を以下の順序にて洗浄し：ＤＭＦ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（
２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）、乾燥し
た（中間体−２Ｆ）。少量の樹脂のカイザーテストが陽性（青色）であるならば
、陰性の結果が得られるまで、カップリング手順を繰り返した。中間体樹脂の中
間体−２Ｄ、２Ｅ、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉ、２Ｊおよび２Ｋをこの手順により各々生
成した。
【０７１４】 実施例１７２ ５−［［（２Ｓ）−２−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２
,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］
−１−ピペリジニル］カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸
【０７１５】
【化３１１】
【０７１６】 実施例１７２：樹脂結合した中間体−２Ｄ（２.０ｇ、１.３ミリモル／ｇ）を
ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）で前処理した。次いで、膨潤した樹脂を５０％ Ｔ
ＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ、３０分間）で脱保護した。その樹脂を以下の順序
ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×２０ｍｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）。樹脂をＤＭＦ（９×２０ｍｌ）で膨潤させた。２０ｍ
ｌのＤＭＦ中の３,５−ピリジンジカルボン酸（６５２ｍｇ、３.９ミリモル）を
ＤＭＦ（８.０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１.７ｍｌ、９.７５ミリモル）中の０.５
Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴで活性化し、次いで膨潤した樹脂に添加した。混合物を
室温にて２時間撹拌した。樹脂を濾過し、以下の順序にて洗浄した：各々、ＤＭ
Ｆ（２×２０ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×２０ｍｌ
）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍｌ）。少量の樹脂のカイザーテスト（Kaiser ら、A
nal. Biochem. １９７０、３４、５９４−５９８）が陽性（青色）であるならば
、陰性の結果が得られるまで、カップリング手順を繰り返した。次いで得られた
樹脂を一定重量（２.２ｇ）まで真空中で乾燥させた。樹脂をＨＦ反応装置（Pen
insula Laboratories Inc.、Belmont、CＡ）で０℃にて６０分間撹拌させること
によって２５ｍｌの液体ＨＦで処理した。そのＨＦを真空吸引によって０℃にて
急速に蒸発除去した。次いで、１００ｍｌの乾燥エチルエーテルを添加した。樹
脂および得られた沈殿物を濾過し、５０ｍｌのエチルエーテルで３回洗浄し、真
空中で乾燥させた。次いで、混合物を２５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（４×）で処理
し、合わせた溶液を凍結乾燥した。粗生成物をＣ−１８カラムおよび直線のアセ
トニトリル／０.１％ ＨＣｌ勾配を用いるＨＰＬＣによって精製した。勾配は２
０分間で６０％溶媒Ａ（０.１％ ＨＣｌ）から８０％溶媒Ｂ（０.１％ ＨＣｌ中
の８０％アセトニトリル）とした。凍結乾燥は、２０ｍｇ（２.５％）の実施例
１７２を与えた。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６１２（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０７１７】 実施例１７３−２６７
【０７１８】
【化３１２】
【０７１９】 方法Ａ（実施例１７３） ４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［［１−（３−メトキ
シ−１−オキソプロピル）−３−ピペリジニル］カルボニル］−Ｌ−フェニルア
ラニン
【０７２０】
【化３１３】
【０７２１】 実施例１７３ 中間体−２Ｆ（０.２５ｇ、０.１１２５ミリモル／ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２×３
ｍｌ）で前処理した。次いで、膨潤した樹脂は、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（
３ｍｌ、３０分間）で脱保護した。樹脂を以下の順序ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2（
２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。その樹
脂をＤＭＦ（２×３ｍｌ）で膨潤させた。ＤＭＦ（１.０ｍｌ）中の３−メトキ
シプロピオン酸（５３ｍｇ、０.４５ミリモル）をＤＭＦ（０.９１０ｍｌ）およ
びＤＩＥＡ（０.１９５ｍｌ）中の０.５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴで活性化し、次
いで膨潤した樹脂に添加した。混合物を室温にて２時間撹拌した。樹脂を濾過し
、以下の順序で洗浄した：各々、ＤＭＦ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍ
ｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。少量の樹脂のカ
イザーテストが陽性（青色）であるならば、陰性の結果が得られるまで、カップ
リング手順を繰り返した。次いで得られた樹脂を一定重量まで真空中で乾燥させ
た。樹脂をポリプロピレンカラムに入れ、ＴＨＦ（３ｍｌ）で前処理した。次い
で、ＴＨＦ（３.５ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（１.０ｍｌ）および２Ｎ ＬｉＯＨ（０.
１７５ｍｌ）を添加した。その混合物を１５分間撹拌し、きれいな予め重量測定
した試験管に濾過した。次に樹脂をＴＨＦ／５％ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し
、合わせた濾液を蒸発させた。得られたガムをＨ2Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。次
いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.０まで酸性化した。沈殿を遠心し、水（２×
５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、固体として３８.３ｍｇの実施例１７３
を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０７２２】 方法Ｂ（実施例１７４）： ３−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２,６−ジクロロベン
ゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−γ−オキソ−１−
ピペリジンブタン酸
【０７２３】
【化３１４】
【０７２４】 実施例１７４ 中間体−２Ｆ（０.２５ｇ、０.１１２５ミリモル／ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２×３
ｍｌ）で前処理した。次いで、膨潤した樹脂は、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（
３ｍｌ、３０分間）で脱保護した。樹脂を以下の順序ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2（
２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。その樹
脂をＤＭＦ（３ｍｌ）で膨潤させた。ＤＭＦ（１.０ｍｌ）に溶解させた無水コ
ハク酸（４５ｍｇ、０.４５ミリモル）を膨潤した樹脂に添加し、５０℃にて２
時間撹拌した。樹脂を濾過し、以下の順序で洗浄した：各々、ＤＭＦ（２×３ｍ
ｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２
×３ｍｌ）。少量の樹脂のカイザーテストが陽性（青色）であるならば、陰性の
結果が得られるまで、カップリング手順を繰り返した。次いで得られた樹脂を一
定重量まで真空中で乾燥させた。樹脂をポリプロピレンカラムに入れ、ＴＨＦ（
３ｍｌ）で前処理した。次いで、ＴＨＦ（３.５ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（１.０ｍｌ
）および２Ｎ ＬｉＯＨ（０.１７５ｍｌ）を添加した。その混合物を１５分間撹
拌し、きれいな予め重量測定した試験管に濾過した。次に樹脂をＴＨＦ／５％Ｃ
Ｈ3ＯＨ（２×２ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。得られたガムを
Ｈ2Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.０まで酸性
化した。沈殿を遠心し、Ｈ2Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥して、固
体として３０.５ｍｇの実施例１７４を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２（［
Ｍ−Ｈ］-）。
【０７２５】 方法Ｃ（実施例１７５）： Ｎ−［［１−［［４−カルボキシフェニル）アミノ］カルボニル］−４−ピペ
リジニル］カルボニル］−４−［（２,６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ
−フェニルアラニン
【０７２６】
【化３１５】
【０７２７】 実施例１７５ 中間体−２Ｇ（０.２５ｇ、０.１１２５ミリモル／ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２×３
ｍｌ）で前処理した。次いで、膨潤した樹脂は、５０％ ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（
３ｍｌ、３０分間）で脱保護した。樹脂を以下の順序ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2（
２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。次いで
樹脂をＤＭＦ（３ｍｌ）で膨潤させた。ＤＭＦ（３ｍｌ）およびＤＩＥＡ（４７
μｌ、０.２７ミリモル）に溶解させた４−イソシアナト安息香酸エチル（２２
ｍｇ、０.１０８ミリモル）を膨潤した樹脂に添加した。この反応混合物を室温
にて６−８時間撹拌した。樹脂を濾過し、以下の順序で洗浄した：各々、ＤＭＦ
（２×３ｍｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍｌ）、ＣＨ2 Ｃｌ2（２×３ｍｌ）。少量の樹脂のカイザーテストが陽性（青色）であるなら
ば、陰性の結果が得られるまで、カップリング手順を繰り返した。次いで得られ
た樹脂を一定まで真空中で乾燥させた。樹脂をポリプロピレンカラムに入れ、Ｔ
ＨＦ（３ｍｌ）で前処理した。次いで、ＴＨＦ（３.５ｍｌ）、ＣＨ3ＯＨ（１.
０ｍｌ）および２Ｎ ＬｉＯＨ（０.１７５ｍｌ）を各々添加した。その混合物を
１５分間撹拌し、きれいな予め重量測定した試験管に濾過した。次に樹脂をＴＨ
Ｆ／５％ＣＨ3ＯＨ（２ｍｌ）で洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。得られた
ガムをＨ2Ｏ（１ｍｌ）に溶解した。次いで、溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２.０ま
で酸性化した。沈殿を遠心し、Ｈ2Ｏ（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し
て、固体として１８ｍｇの実施例１７５を得た。ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５（
［Ｍ−Ｈ］-）。
【０７２８】 実施例１７６−２６６ 以下の化合物を前記と同様の方法で調製した。
【０７２９】
【化３１６】
【０７３０】
【表２】
【０７３１】
【表３】
【０７３２】
【表４】
【０７３３】
【表５】
【０７３４】
【表６】
【０７３５】
【表７】
【０７３６】 実施例２６７ ５−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２，６−ジクロロベン
ゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−テトラヒドロ−γ
−オキソ−１，４−チアゼピン−４（５Ｈ）−ブタン酸
【０７３７】
【化３１７】
【０７３８】 中間体−１（０．３ｇ， ０．１９５ミリモル／ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍ
Ｌ）で予備処理した。次いで、膨潤した樹脂を５０％ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍ
Ｌ，３０分）で脱保護した。該樹脂を以下の順序ですすいだ：ＣＨ2Ｃｌ2（２×
３ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）。該樹脂をＤ
ＭＦ（２×３ｍＬ）で膨潤させた。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−１．４−チアゾリン−５−カルボン酸（２４０ｍｇ， ０．
７８ミリモル）をＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の０．５Ｍ ＨＢＴＵ／ＨＯＢＴおよ
びＤＩＥＡ（０．３４０ｍＬ， １．９５ミリモル）で活性化し，次いで、膨潤
した樹脂に添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。樹脂を濾過し、各々、以
下の順序で洗浄した：ＤＭＦ（２×３ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）、ＣＨ 3 ＯＨ（２×３ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）。少量の樹脂についてのカイ
ザーテストが陽性（青色）であれば、陰性結果が得られるまでカップリング手法
を反復する。該樹脂（中間体−３， ０．２ｇ，０．３ミリモル／ｇ）をＣＨ2
Ｃｌ2（２×３ｍＬ）で予備処理した。次いで、膨潤した樹脂を５０％ＴＦＡ／
ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ，３０分）で脱保護した。該樹脂を以下の順序ですすいだ：
ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍ
Ｌ）。次いで、該樹脂をＤＭＦ（３ｍＬ）で膨潤させた。ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶
解させた無水コハク酸（７８ｍｇ，０．７８ミリモル）を膨潤した樹脂に添加し
、５０℃で２時間攪拌した。次いで、該樹脂を濾過し、各々、以下の順序で洗浄
した：ＤＭＦ（２×３ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）、ＣＨ3ＯＨ（２×３
ｍＬ）、ＣＨ2Ｃｌ2（２×３ｍＬ）。少量の樹脂についてのカイザーテストが陽
性（青色）であれば、陰性結果が得られるまでカップリング手法を反復する。次
いで、得られた樹脂を真空中で一定重量まで乾燥した。樹脂をポリプロピレンカ
ラムに入れ、ＴＨＦ（３ｍＬ）で予備処理した。次いで、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）
、ＣＨ3ＯＨ（２ｍＬ）および２Ｎ ＬｉＯＨ（０．１９５ｍＬ）を膨潤した樹
脂に添加した。混合物を１５分間攪拌し、洗浄され予め秤量された試験管に濾過
した。次に、樹脂をＴＨＦ／５％ＣＨ3ＯＨ（２×２ｍＬ）で洗浄し、合わせた
濾液を蒸発させた。得られたガムをＨ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。次いで、溶
液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２．０まで酸性化した。沈殿を遠心し、Ｈ2Ｏ（２×５
ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥して８０ｍｇの実施例２６７を固体として得た：
ＥＳＭＳ（ｍ／ｚ） ５９４（［Ｍ−Ｈ］-）。
【０７３９】
【化３１８】
【０７４０】
【化３１９】
【０７４１】 式中、ＲO-1はＲ12と定義され；ＲO-2はＣ1-6アルキルまたはＣ7-17アリール
アリキルと定義され；ＲO-3、ＲO-4およびＲO-5は独立してＲ1と定義される。Ｒ O-6 はＲ2と定義される。Ｙ1およびＹ2は独立してＹと定義される。
【０７４２】 反応図式Ｏは式Ｏ−９およびＯ−１２の例の調製方法を記載する。標準的な条
件下で、商業的に入手可能なウァング（Ｗａｎｇ）樹脂（Ｏ−１）を商業的に入
手可能なＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（ＮＯ2）−ＯＨ（Ｏ−２）でアシル化して
式Ｏ−３の樹脂を得る。芳香族ニトロ基の還元（Meyerら，Mol. Diversity 1995
, 1、 13‐20）は樹脂に結合したアミリン（Ｏ−４）を与え、これは種々の電子
親和性試薬と反応させて樹脂に結合したアミド（Ｏ−５、ここにＹ1はＣ（＝Ｏ
）、尿素（Ｏ−５、ここにＹ1はＣ（＝Ｏ）ＮＨ）、スルホンアミド（Ｏ−５、
ここにＹ1はＳＯ２）、およびカルバメート（Ｏ−５、ここにＹ1はＣ（＝Ｏ）Ｏ
）を与える。標準的な条件下でのＭｍｏｃ基の除去により、一般構造式Ｏ−６の
アミンが得られ、これは標準的な固相ペプチド合成条件を用いて（Atherton、 E.
; Shepparp R.C. Solid Phase Peptide Synthesis : A Practical Approach; I
RL Press at Oxford University Press: Oxford、 1989）一般式Ｏ−７の商業的
に入手可能なまたは容易に調製されたチアゾリン−４−カルボン酸でアシル化さ
れて樹脂に結合した中間体Ｏ−８を得る。標準的な条件下での温和な切断（Athe
rton、 E.; Shepparp R.C. Solid Phase Peptide Synthesis : A Practical Appr
oach; IRL Press at Oxford University Press: Oxford、 1989）により、一般構
造式Ｏ−９の酸を得る。ＲO-2が９−フルオレニルメチル基である場合、標準的
なＦｍｏｃ基除去により一般構造式Ｏ−１０のアミンが得られ、これは反応図式
Ａに記載した種々の電子親和性試薬と反応させて一般構造式Ｏ−１１の樹脂結合
アミド、尿素、スルホンアミドおよびカルバメートが得られる。標準的な条件下
での温和な切断により一般構造式Ｏ−１２の酸を得る。
【０７４３】 調製例７９および実施例２６８ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（ベンソイル
）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボ
ン酸３−エチルエステル
【０７４４】
【化３２０】
【０７４５】 ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のＷａｎｇ樹脂（１％ＤＶＢ、 Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃ
ｈｅｍｔｅｃｈ， ０．８ミリモル／ｇ樹脂の製造業者のローディングに基づき
２．７５ｇ，２．２０ミリモル）の混合物に室温でＮ−α−Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ（
ＮＯ2）−ＯＨ、Ｏ−２（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ， １．９０ｇ
， ４．４０ミリモル）を添加した。（混合物に窒素の遅い気流を通すことによ
って）１０分間混合した後、ピリジン（５８７μＬ， ７．２６ミリモル）およ
び塩化２，６−ジクロロベンゾイル（６３０μＬ， ４．４０ミリモル）を添加
した。窒素バブリングを介して混合物を一晩攪拌し、濾過し、ＤＭＦ、塩化メチ
レンおよびメタノールで洗浄し、真空中で乾燥した。いずれの未反応のヒドロキ
シメチル基にもキャップを与えるために、樹脂をジクロロエタン（５ｍＬ）に懸
濁させ、この混合物に塩化ベンゾイル（０．７５ｍＬ）およびピリジン（０．７
５ｍＬ）を添加した。混合物を２時間攪拌し、濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、
メタノールおよび塩化メチレンおよびメタノールで洗浄し、真空中で乾燥して樹
脂Ｏ−３（３．３０ｇ）を得た。ＩＲ（ダイアモンドアンビル）１７３３, １
６０６（樹脂）， １５２０（樹脂）， １４９４（樹脂）， １４５２（樹脂
）， １３４７， １２４７， １１７４， １０２９ｃｍ-1。 予め洗浄した（２×２０ｍＬ ＤＭＦ樹脂 Ｏ−３（０．６ミリモル／ｇの調
製したローディングに基づいて１．０ｇ、約０．６ミリモル）にＳｎＣｌ2・２
Ｈ2Ｏ（ＤＭＦ中の２Ｍ溶液の６ｍＬ、１２ミリモル）を添加した。窒素バブリ
ングによって粘性懸濁液を４日間攪拌し、濾過し、ＤＭＦ（２×２０ｍＬ）で洗
浄した。樹脂をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（ＤＭＦ中の２Ｍ溶液の６ｍＬ、１２ミリモ
ル）で再び懸濁させ、窒素バブリングを介して一晩攪拌し、濾過し、ＤＭＦ、水
、２−プロパノール、塩化メチレンおよびメタノールで十分に洗浄し、真空中で
乾燥して樹脂Ｏ−４を得た。樹脂Ｏ−４の小さな試料のＦＴＩＲスペクトルを調
べると１３４７ｃｍ-1における吸収を呈しなかった。
【０７４６】 １，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の予め洗浄した（２×２０ｍＬ ＣＨ2
Ｃｌ2）樹脂Ｏ−４（０．６ミリモル／ｇの調製されたローディングに基づき０
．３０ｇ， 約０．１８ミリモル）の混合物に塩化ベンゾイル（１７４μＬ，
１．５０ミリモル）およびＤＩＥＡ（３１３μＬ， １．８０ミリモル）を添加
した。窒素バブリングを介して混合物を一晩混合し、濾過し、塩化メチレン、Ｄ
ＭＦ、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、真空中で乾燥して樹脂Ｏ−５を
得た。塩化メチレン（５ｍＬ）中の樹脂Ｏ−５の混合物にＤＭＦ中のピペリジン
の溶液（３０％，５ｍＬ）を添加した。窒素の遅い気流を混合物に通気して２０
分間混合を行った。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄し、ＤＭＦ中のピペリジンの溶
液（３０％，１０ｍＬ）に再び懸濁させた。４０分間温和に混合した後、樹脂を
濾過し、ＤＭＦ、塩化メチレン、メタノールおよび塩化メチレンで洗浄し、ＤＭ
Ｆ（４０ｍＬ）で希釈した。この混合物にＮ−エトキシカルボニル−Ｄ−チアゾ
リジン−４−カルボン酸（Ｏ−７，０．１５ｇ，０．７２ミリモル）、ＨＯＢｔ
（０．１１ｇ，０．７２ミリモル）、ＰｙＢＯＰ（０．３７ｇ，０．７２ミリモ
ル）およびＤＩＥＡ（３１３μＬ，１．８０ミリモル）を添加した。反応を４時
間混合し、その時点で定量的なカイザーテストは陰性であった。樹脂を濾過し、
ＤＭＦ、塩化メチレンおよびＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥して樹脂Ｏ−８を
得た。最少量の塩化メチレン約（０．５ｍＬ）で膨潤させた後、樹脂Ｏ−８を９
５％ＴＦＡ水溶液（５ｍＬ）で懸濁させた。磁気攪拌によって混合物を１時間混
合し、濾過し、ＴＦＡ（２×３ｍＬ）および塩化メチレンで洗浄した。合わせた
濾液を真空中で蒸発させて、残渣が得られ、溶離剤として氷酢酸（０．１％）を
含有する塩化メチレン／メタノール（２％）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーによってこれを精製して標記化合物（８０ｍｇ）を得た。氷酢酸からの凍結
乾燥によりアモルファス状粉末を得た：ＩＲ（ドリフト） ３３１１、３２９８
、１６７０、１６０１、１５７９、１５３１、１４８７、１４１２、１３８０、
１３４５、１３２４、１２６５、１２０５、１１９０、７０９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.３９（１Ｈ）、８.３９（１Ｈ）
、８.１４（２Ｈ）、７.８６（２Ｈ）、７.７４（３Ｈ）、７.３６（２Ｈ）、４
.８３（２Ｈ）、４.５９（１Ｈ）、４.４８（１Ｈ）、４.２２（２Ｈ）、３.４
８（２Ｈ）、３.２６（１Ｈ）、３.０６（２Ｈ）、１.３５（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.４、１６９.８、１６５.８、１５
４.０、１３８.０、１３５.４、１３３.３、１３１.９、１２９.８、１２８.８
、１２８.０、１２０.４、６１.８、５４.２、４８.８、３６.７、１４.８； Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ＋） Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４７２.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ
（ＥＳＩ−） Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４７０.１（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（
ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ４７２（ＭＨ+、９９）、４７２（９９）、３７
１（３１）、１６０（３１）、８１（３１）、７１（４５）、６９（４６）、５
７（７１）、５５（５８）、４３（４７）、４１（４２）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）
Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ４７２.１５４２、実測値 ４７２.１５
６３；元素分析 Ｃ23Ｈ25Ｎ3Ｏ6Ｓ・１.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５５.４１
；Ｈ、５.６６；Ｎ、８.４３。実測値：Ｃ、５５.４７；Ｈ、５.２１；Ｎ、８.
００。
【０７４７】 実施例２６９ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（アセチル）
アミノ]フェニル]エチル]アミノ]カルボニル]−３−チアゾリジンカルボン酸３
−エチルエステル
【０７４８】
【化３２１】
【０７４９】 塩化アセチルを用いて反応図式Ｏに記載されているごとくに標記化合物を調製
して必要なアミドを形成させた。物理データは以下の通りである：ＩＲ（ドリフ
ト） ３３１１、１７０９、１６６７、１６０２、１５３６、１５１７、１４１
２、１３７８、１３４４、１３２１、１２６６、１２１８、１１８５、１１１６
、７６９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ９.７９（１
Ｈ）、８.１５（１Ｈ）、７.３７（２Ｈ）、７.０２（２Ｈ）、４.５４（２Ｈ）
、４.３１（１Ｈ）、４.１９（１Ｈ）、３.９５（２Ｈ）、３.１２（１Ｈ）、２
.９３（１Ｈ）、２.７５（２Ｈ）、１.８２（３Ｈ）、１.０９（３Ｈ）；13Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.２、１６９.８、１６８.５、
１５４.０、１３８.２、１３２.４、１２９.８、１１９.１、６２.１、６１.７
、５３.９、３６.７、２４.４、２１.５、１４.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ18Ｈ23 Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４１０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ18Ｈ23Ｎ3 Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４０８.０（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強
度） ４１０（ＭＨ+、９９）、４８６（２０）、４１１（２２）、４１０（９９
）、４０９（９）、２０５（２２）、１８８（９）、１７７（９）、１６０（３
５）、１４８（９）、８８（１４）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ＋
Ｈ1として 計算値 ４１０.１３８５、実測値 ４１０.１３７９。元素分析 Ｃ18
Ｈ23Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５２.１１；Ｈ、５.７３；Ｎ、
１０.１３。実測値：Ｃ、５１.７３；Ｈ、５.７３；Ｎ、９.８２。
【０７５０】 実施例２７０ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシー２−［４−［（３−フェニ
ルプロパノイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チア
ゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７５１】
【化３２２】
【０７５２】 塩化ヒドロシンナモイルを用いて反応図式Ｏに記載されているごとくに標記化
合物を調製して必要なアミドを形成させた。物理データは以下の通りである：Ｉ
Ｒ（ドリフト） ３３１１、２９７８、２９３０、１６６５、１６０１、１５３
４、１５１７、１４１３、１３７９、１３４４、１２５２、１２１６、１１８７
、１１１５、７００ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ
（１０％）） δ ７.３４（２Ｈ）、７.２１（５Ｈ）、７.０２（２Ｈ）、４.６
７（３Ｈ）、４.３０（１Ｈ）、４.０９（２Ｈ）、３.１１（４Ｈ）、２.９７（
２Ｈ）、２.５８（２Ｈ）、１.１９（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ3） δ １７２.７、１７１.３、１７０.０、１５４.８、１４０.７、１３７
.０、１３１.６、１２９.７、１２８.４、１２８.２、１２６.２、１１９.９、
６３.０、６２.６、５３.１、３８.９、３６.７、３１.５、２９.６、１４.２；
ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５００.２（Ｍ＋Ｈ）+；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ−） Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４９８.３（Ｍ−Ｈ）-； 元素
分析 Ｃ25Ｈ29Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、６０.１０；Ｈ、５.８５；Ｎ、８.
４１。実測値：Ｃ、５９.８５；Ｈ、６.０７；Ｎ、８.０９。
【０７５３】 実施例２７１ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシー２−［４−［（３−ピリジ
ニルカルボニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チア
ゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７５４】
【化３２３】
【０７５５】 塩化ニコチノイルを用いて反応図式Ｏに記載されているごとく標記化合物を調
製して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通りである：ＩＲ（ドリフ
ト） ３３０１、３０６１、２９８３、２９３５、１７０９、１６７５、１６０
３、１５３５、１５１７、１４１５、１３８０、１３４５、１３２６、１２０４
、１１４０ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １２.７４
（１Ｈ）、１０.４２（１Ｈ）、９.１１（１Ｈ）、８.７６（１Ｈ）、８.２９（
２Ｈ）、７.６７（２Ｈ）、７.５５（１Ｈ）、７.１９（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ
）、４.４４（１Ｈ）、４.２９（１Ｈ）、４.０５（２Ｈ）、３.２４（１Ｈ）、
３.０４（１Ｈ）、２.８８（２Ｈ）、１.１５（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.１、１７０.０、１６４.３、１５４.０、１５
２.４、１４９.０、１３７.７、１３５.９、１３３.５、１３１.１、１２９.８
、１２３.９、１２０.５、６２.４、６１.８、５３.８、３６.７、１４.８；Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４７３.３（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ
（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４７１.３（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭ
Ｓ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ４７３.１４９４、実測値
４７３.１５０９。
【０７５６】 実施例２７２ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（４−メトキ
シベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾ
リジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７５７】
【化３２４】
【０７５８】 塩化ｐ−アニソイルを用いて反応図式Ｏに記載されているごとくに標記化合物
を調製して必要なアミドを形成させた。物理データは以下の通りである：ＩＲ（
ドリフト） １７０９、１６６７、１６０４、１５３２、１５１４、１４３９、
１４１２、１３７９、１３４３、１３２３、１２５５、１２２１、１１７８、１
０２７、７６３ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／ＣＤ3ＯＤ（１
０％）） δ ７.７９（２Ｈ）、７.４７（２Ｈ）、７.０５（２Ｈ）、６.８７（
２Ｈ）、４.６８（２Ｈ）、４.５８（１Ｈ）、４.２８（１Ｈ）、４.０７（２Ｈ
）、３.７９（３Ｈ）、３.６６（２Ｈ）、３.０４（４Ｈ）、１.１７（３Ｈ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７７.９、１７４.０、１７０.１
、１６６.３、１５８.８、１４１.１、１３５.８、１３３.７、１３３.０、１３
０.８、１２４.６、１１７.７、６６.９、６６.６、５９.３、４０.７、３３.５
、２４.５、１８.２；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５０
２.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓとして ｍ／ｚ ５００.
１（Ｍ−Ｈ）-；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５０２（ＭＨ+、５２）
、５０３（１７）、５０２（５２）、２９７（１２）、２４０（１２）、１６０
（２１）、１３５（９９）、８８（１２）、７３（２０）、６９（１３）、５７
（１２）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５０２.
１６４８、実測値 ５０２.１６５７。元素分析 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ7Ｓ・０.３ Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ、５６.８６；Ｈ、５.４９；Ｎ、８.２９。実測値：Ｃ、５６
.６５；Ｈ、５.３４；Ｎ、７.９２。
【０７５９】 実施例２７３ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（４−メチル
ベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾリ
ジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７６０】
【化３２５】
【０７６１】 塩化ｐ−トルオイルを用いて反応図式Ｏに記載したごとくに標記化合物を調製
して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通りである：ＩＲ（ドリフト
） ３３１０、２９８１、２９２９、１６７１、１６０８、１５９９、１５３１
、１５１７、１４１３、１３７９、１３４４、１３２４、１２６５、１２１０、
１１８８ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.１０（
１Ｈ）、８.２４（１Ｈ）、７.８５（２Ｈ）、７.６７（２Ｈ）、７.３３（２Ｈ
）、７.１７（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、３.２８（２Ｈ）、
４.０２（２Ｈ）、３.２３（１Ｈ）、３.０４（１Ｈ）、２.８７（２Ｈ）、２.
３８（３Ｈ）、１.１５（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6）
δ １７３.２、１６９.８、１６５.６、１５４.０、１４１.９、１３８.１、１
３３.１、１３２.５、１２９.７、１２９.７、１２８.１、１２０.４、６２.４
、６１.８、５４.０、３６.７、２１.４、１４.８；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ27 Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ４８６.２（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ27
Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ４８６.１６９９、実測値 ４８６.１７１３；元素
分析 Ｃ24Ｈ27Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５８.７１；Ｈ、５.
６７；Ｎ、８.５６。実測値：Ｃ、５８.３７；Ｈ、５.６７；Ｎ、８.３５。
【０７６２】 実施例２７４ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［［２−（トリ
フロオロメチル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル
］−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７６３】
【化３２６】
【０７６４】 塩化（２−トリフルオロメチル）ベンゾイルを用いて反応図式Ｏに記載したご
とくに標記化合物を調製して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通り
である：ＩＲ（ドリフト） ３２９５、１７０９、１６６３、１６０３、１５３
３、１５１８、１４１４、１３８０、１３４４、１３１６、１２６９、１１７６
、１１３２、１１０８、７６９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−
ｄ6） δ １０.４８（１Ｈ）、８.２３（１Ｈ）、７.７７（２Ｈ）、７.５８（
２Ｈ）、７.１７（２Ｈ）、４.６４（２Ｈ）、４.４４（１Ｈ）、４.２９（１Ｈ
）、３.９９（２Ｈ）、３.２４（１Ｈ）、３.０５（２Ｈ）、１.０９（３Ｈ）； 13 Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.２、１６９.２、１６５
.８、１５４.１、１３７.８、１３６.７、１３３.０、１３０.４、１２９.９、
１２８.９、１２６.７、１２６.４、１２６.０、１１９.８、６２.２、６１.８
、５４.０、３７.１、１４.７；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ５４０.０（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ25Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして
ｍ／ｚ ５３８.１（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ24Ｈ24Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1 として 計算値 ５４０.１４１６、実測値 ５４０.１４２３；元素分析 Ｃ24Ｈ24 Ｆ3Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５１.４９；Ｈ、４.７０；Ｎ、
７.８３。実測値：Ｃ、５１.４２；Ｈ、４.４２；Ｎ、７.４５。
【０７６５】 実施例２７５ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２，４，６
−トリクロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−
３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７６６】
【化３２７】
【０７６７】 塩化２，４，６−トリクロロベンゾイルを用いて反応図式Ｏに記載したごとく
に標記化合物を調製して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通りであ
る：ＩＲ（ドリフト） ３２８６、２９２６、１７０９、１６６４、１６０４、
１５７８、１５４２、１５１７、１４１３、１３７９、１３４５、１３２５、１
２６９、１２１８、１１８７ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／
ＣＤ3ＯＤ（１０％）） δ ７.５８（２Ｈ）、７.４１（２Ｈ）、７.２０（２Ｈ
）、４.８４（２Ｈ）、４.６９（１Ｈ）、４.４１（１Ｈ）、４.１９（２Ｈ）、
３.２７（４Ｈ）、１.２６（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6 ） δ １７３.０、１６９.８、１６１.５、１５４.０、１３７.２、１３５.９、
１３５.１、１３３.９、１３２.６、１３０.１、１２８.５、１１９.６、６２.
２、６１.７、５４.０、３６.７、１４.８；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度
） ５７４（ＭＨ+、９５）、５７６（９６）、５７４（９５）、１６０（９９）
、９１（７９）、８８（４０）、６９（６４）、５７（５９）、５５（５９）、
４３（５６）、４１（３９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ22Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ 1 として 計算値 ５７４.０３７３、実測値 ５７４.０３６４。元素分析 Ｃ23Ｈ2 2 Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ、４８.０６；Ｈ、３.８６；Ｎ、７.３１；Ｃ
ｌ、１８.５０。実測値：Ｃ、４８.５２；Ｈ、４.１３；Ｎ、７.０８。
【０７６８】 実施例２７６ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［［（２，５−
ジクロロフェニル）スルホニル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニ
ル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７６９】
【化３２８】
【０７７０】 塩化２，５−ジクロロベンゼンスルホニルを用いて反応図式Ｏに記載したごと
くに標記化合物を調製して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通りで
ある：ＩＲ（ドリフト） １７０９、１６７６、１５３１、１５１２、１４５０
、１４２８、１４０９、１３７８、１３４４、１２２１、１１６７、１１４３、
１１１３、１１０１、１０４１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−
ｄ6） δ ８.３６（１Ｈ）、７.９０（３Ｈ）、７.２０（２Ｈ）、７.１２（２
Ｈ）、４.７０（２Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４.３４（１Ｈ）、４.１０（２Ｈ）
、３.１９（４Ｈ）、１.２７（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−
ｄ6） δ １７３.０、１６９.８、１５３.９、１３８.７、１３５.５、１３４.
８、１３４.１、１３２.６、１３１.０、１３０.５、１３０.０、１２０.０、６
２.４、６１.７、５３.５、３６.３、１４.８；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対
強度） ５７６（ＭＨ+、９９）、６５２（２７）、５７８（８３）、５７７（３
１）、５７６（９９）、１６０（９８）、１０６（４７）、８８（４０）、８１
（３２）、６９（３１）、５７（２８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ 3 Ｏ7Ｓ2＋Ｈ1として 計算値 ５７６.０４３３、実測値 ５７６.０４００。元素
分析 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ7Ｓ2・０.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４５.７０；Ｈ
、４.０４；Ｎ、７.２７。実測値：Ｃ、４５.９４；Ｈ、４.０４；Ｎ、６.８７
。
【０７７１】 実施例２７７ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［［［（２，６
−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ
］カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７７２】
【化３２９】
【０７７３】 塩化イソシアン酸２，６−ジクロロフェニルを用いて反応図式Ｏに記載したご
とくに標記化合物を調製して必要なアミドを形成した。物理データは以下の通り
である：ＩＲ（ドリフト） ３２８４、３２７７、１７０９、１６５５、１６０
０、１５６９、１５４４、１４５２、１４３１、１４１５、１３４７、１２３８
、１２１７、１１９５、７７１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−
ｄ6） δ ９.０９（１Ｈ）、８.４１（１Ｈ）、８.０９（１Ｈ）、７.５２（２
Ｈ）、７.３１（３Ｈ）、７.０８（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ）、４.３５（１Ｈ）
、４.２８（１Ｈ）、３.２７（１Ｈ）、３.０２（１Ｈ）、２.８５（２Ｈ）、１
.１０（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７３.６、１
６９.８、１５４.０、１５２.８、１３８.７、１３４.４、１３３.９、１３１.
３、１３０.０、１２８.８、１２８.７、１１８.１、６２.４、６１.８、５４.
３、３６.７、１４.８；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1とし
て 計算値 ５５５.０８７２、実測値 ５５５.０８７７。元素分析 Ｃ23Ｈ24Ｃｌ 2 Ｎ4Ｏ6Ｓ・２ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４６.７１；Ｈ、４.７７；Ｎ、９.４
７。実測値：Ｃ、４７.０８；Ｈ、４.５３；Ｎ、９.０６。
【０７７４】
【化３３０】
【０７７５】
【化３３１】
【０７７６】 式中、ＲP-1はＲ12と定義され；ＲP-2はＣ1-6アルキルまたはＣ7-17アリール
アルキルと定義され；ＲP-3、ＲP-4およびＲP-5は独立してＲ1と定義される。Ｒ P-6 はＲ2と定義される。 反応図式Ｐは式Ｐ−９およびＰ−１２の例の調製方法を記載する。標準的条件
下で商業的に入手可能なＷａｎｇ樹脂（Ｐ−１）を商業的に入手可能なＮ−α−
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（Ｉ）−ＯＨ（Ｐ−２）でアシル化して式Ｐ−３の樹脂を得る。
パラジウム（０）の源の存在下で樹脂結合ヨウ化アリールを一酸化炭素でカルボ
ニル化して一般式Ｐ−５の樹脂結合アミドを得る（カルボニル化化学の一般的レ
ビューについては、Colquhoun, H.M.; Thompson, D.J.; Twigg, M.V. Carbonyla
tion Plenum Press: New York, 1991参照）。標準的な条件下での温和な切断に
より一般構造式Ｐ−５のアミノ酸が得られ、これを温和な酸触媒下エステル化し
て一般構造式Ｐ−６のアミノエステルを得る。反応図式Ａに記載された条件下で
一般式Ｐ−７の商業的に入手可能なまたは容易に調製されたチアゾリジン−４−
カルボン酸との縮合により一般構造式Ｐ−８の偽ジペプチドを得る。一般構造式
Ｐ−８のエステルの温和な塩基加水分解により一般構造式Ｐ−９の酸を得る。Ｒ P-2 が９−フルオレニルメチル基である場合、標準的なＦｍｏｃ基除去（Atherto
n, E.; Sheppard R.C. Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approac
h; IRL Press at Oxford University Press: Oxford, 1989）により一般構造式
Ｐ−１０のアミンが得られ、これは反応図式Ａに記載された種々の電子親和性試
薬と反応させて一般構造式Ｐ−１１のアミド、尿素、スルホンアミドおよびカル
バメートを得ることができる。一般構造式Ｐ−１１におけるエステルの温和な塩
基加水分解により一般構造式Ｐ−１２の酸を得る。
【０７７７】 調製例８０および実施例２７８ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［［（２，４，
６−トリクロロフェニル）アミノ］カルボニル］フェニル］エチル］アミノ］カ
ルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０７７８】
【化３３２】
【０７７９】 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＷａｎｇポリスチレン樹脂Ｐ−１（Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｃｈｅｍｔｅｃｈ， ２．０ｇ， 約１．５ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨ
ード−Ｌ−フェニルアラニンＰ−２（Ｂａｃｈｅｍ， ４．００ｇ， １０ミリ
モル）およびＰＰｈ3（１．３０ｇ， ５．０ミリモル）の冷却した（０−５℃
）混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．８０ｍＬ， ５．０ミリモル）を
５分間隔でほぼ等しい４回に分けて添加した。 オレンジ色が消えれば、混合物を雰囲気温度まで加温し、５時間攪拌した。混
合物をＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。該樹脂をＤＭＦ、ＴＨＦおよび
ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥してエステル化された樹脂Ｐ−３（２．６８ｇ
）を無色粉末として得た：13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ2Ｃｌ2、４ｍｍ
ＭＡＳプローブ） δ １７１.８６、１５５.３３、１３７.８５、１３６.４０、
１３１.８７、１２８.００、９２.７４、８０.０９、５４.０５、３８.０５、２
８.５１。
【０７８０】 ＮＭＰ（２０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヨード−Ｌ−フェニルアラニン機能
化Ｗａｎｇ樹脂Ｐ−３（５００ｍｇ， 約０．３ミリモル）、ＰＰｈ3（０．２
１ｇ， ０．８２ミリモル）、２，４，６−トリクロロアニリン（０．９８ｇ，
５．０ミリモル）およびＤＩＥＡ（３．４８ｍＬ，２０ミリモル）の混合物に
Ｎ2を１０分間通気した。Ｐｄ2ｄｂａ3（０．１８，ｇ ０．２ミリモル）を添
加し、反応混合物をＣＯ雰囲気下に置き、１８時間加熱した（浴温度７０℃）。
雰囲気温度への冷却温度に際し、混合物を９５：５ ＮＭＰ：ＤＩＥＡ（１０ｍ
Ｌ）中の３％（ｗ／ｖ）ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウムで希釈した。さ
らに１０分後、混合物を濾過し、樹脂をＮＭＰ、ＴＨＦおよびＭｅＯＨで洗浄し
、真空中で乾燥して機能化樹脂Ｐ−４を無色粉末として得た。 樹脂Ｐ−４を塩化メチレン（０．５ｍＬ）で膨潤させ、９５：５ ＴＦＡ：Ｈ 2 Ｏを（１０ｍＬ）で希釈した。９０分後、混合物を濾過し、樹脂をＴＦＡ（３
×５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣
を氷酢酸から凍結乾燥してアミノ酸Ｐ−５（１５０ｍｇ）が粉末として得られ、
これをさらに精製することなく用いた。物理データは以下の通りである：ＭＳ（
ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ３８７（Ｍ＋Ｈ、４２）、４２７（２６）、４
２６（８０）、３８９（４６）、３８７（４２）、３６６（３３）、２７９（９
９）、１７７（５４）、１４６（１８）、１１９（２６）、２３（２６）；ＨＲ
ＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ16Ｈ13Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3＋Ｈ1として 計算値 ３８７.００７０、実
測値 ３８７.００８４。
【０７８１】 アミノ酸Ｐ−５をメタノール性ＨＣｌ（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１８時
間攪拌した。真空中で濃縮してメチルエステルＰ−６が得られ、これをさらに精
製することなく用いた。物理データは以下の通りである：ＭＳ （ＥＳ＋） Ｃ17 Ｈ15Ｃｌ3Ｎ2Ｏ3として ｍ／ｚ ４００.９ （Ｍ＋Ｈ）+。 ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（１：１， ４ｍＬ）中のＮ−エトキシカルボニルーｄ−
トアゾリジン−４−カルボン酸Ｐ−７（８２ｍｇ，０．４ミリモル）およびＨＯ
Ａｔ（５４ｍｇ， ０．４ミリモル）の冷却した（０−５℃）溶液にＥＤＣ（７
６ｍｇ， ０．４ミリモル）を添加した。１０分間攪拌した後、溶液を０−５℃
で前記したアミノエステルＰ−６に添加し、続いてＤＩＥＡ（２８０μＬ，１．
２ミリモル）を添加した。０−５℃においてさらに３０分後、溶液を室温まで加
温し、さらに一時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルおよ
び０．１Ｎ塩酸の間に分配した。有機層を分離し、０．１Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し
た。溶離剤として２−プロパノール（０．１％）を含有するＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１：２）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残
渣の精製によって、エステルＰ−８を粉末として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ3） δ ７.９９（１Ｈ）、７.８７（２Ｈ）、７.４０（２Ｈ）、７
.２４（２Ｈ）、４.９２（１Ｈ）、４.７０（２Ｈ）、４.３４（１Ｈ）、４.１
０（２Ｈ）、３.７４（３Ｈ）、３.２０（４Ｈ）、１.２５（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭ
Ｒ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ １７１.２、１６９.７、１６５.４、１５４.
９、１４０.６、１３４.３、１３３.４、１３２.２、１３１.３、１２９.７、１
２８.４、１２７.９、６３.１、６２.７、６０.４、５３.０、５２.６、３７.６
、２１.０、１４.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ24Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ
５８９.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ24Ｈ24Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／
ｚ ５８８.０（Ｍ−Ｈ）-。
【０７８２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のエステルＰ−８（７２ｍｇ，
０．１２ミリモル）の冷却した（０−５℃）溶液に、シリンジを介して一時間に
わたりＮａＯＨの０．１Ｎ水溶液（１．３ｍＬ， ０．１３ミリモル）を添加し
た。０−５℃においてさらに４５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．
２５Ｎ ＨＣｌで約３のｐＨに酸性化した。有機層を分離し、水で洗浄し、真空
中で濃縮した。溶離剤として塩化メチレンおよびメタノール（０−５％）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって固体が得られ、これ
を酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンから結晶化させて標記化合物（４５ｍｇ）
を無色固体として得た：ＩＲ（ドリフト） １７４３、１７２６、１７０９、１
６９１、１６７５、１６６３、１５５３、１５２１、１４９０、１４２８、１４
１５、１３７９、１３４５、１２９０、１１８９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １０.２７（１Ｈ）、８.３５（１Ｈ）、７.９２（、
２Ｈ）、７.８１（２Ｈ）、７.３７（２Ｈ）、４.６２（２Ｈ）、４.５３（１Ｈ
）、４.２９（２Ｈ）、４.００（２Ｈ）、３.１１（３Ｈ）、２.７７（１Ｈ）、
１.１２（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.９、
１７０.０、１６５.４、１５４.０、１４２.５、１３５.５、１３３.９、１３３
.０、１３１.６、１２９.８、１２８.７、１２８.０、６２.０、６１.７、５３.
４、３７.０、１４.８；ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ５７４（ＭＨ+、
８０）、５７６（８０）、５７４（８０）、３７９（９９）、１６０（８２）、
９１（９５）、８１（７２）、６９（９３）、５７（８６）、５５（８６）、４
３（９０）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ23Ｈ22Ｃｌ3Ｎ3Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値
５７４.０３７３、実測値 ５７４.０３５８。
【０７８３】
【化３３３】
【０７８４】 ＲQ-1およびＲQ-2は独立してＲ1と定義される。ＲQ-3はＣ1-6アルキルまたは
Ｃ7-17アリールアルキルと定義される。ＲQ-4は酸素またはＮ−Ｒ11と定義され
る。ＲQ-5は（ＢｏｃまたはＦｍｏｃのごとき）窒素のまたは（ｔ−ブチルジメ
チルシリルのごとき）酸素の適当な保護基と定義される（Greene, T.W.; Wuts,
P.G.M.. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Ne
w York, 1991）。 反応図式Ｑは式Ｑ−７の例の調製のための一般的方法を記載する。構造式Ｑ−
１の商業的に入手可能なまたは容易に調製された硫黄含有アミノ酸を適当に保護
されたアルデヒドと縮合させて一般式Ｑ−２のチアゾリジン−４−カルボン酸を
得る。標準的な脱保護（Greene， T.W.；Wuts P.G.M.， Protective Groups in
Organic Synthesis, John W. Iley and Sons, New York, 1991）により中間体
Ｑ−３が得られ、これは１，１’−カルボニルジイミダゾールもしくはホスゲン
または適当な同等物を用いて二環Ｑ−４に容易に環化される。ＺがＣＨ2である
一般構造式Ｑ−４の二環の調製については、以下のものを参照：(a) Aszodi, J.
; Bonnet, A,; Teutsch, G. Tetrahedron, 1990, 46, 1579. (b)Baldwin, J.E.;
Lee, V.; Schofield, C. J.; Heterocycles 1992, 34, 903. (c)Genin, M.J.;
Johnson, R.L.J.Am. Chem. Soc. 1992. 114, 8778. (d)Siddiqui, M. A.; Previ
lle, P.; Tarazi, M.; Warder, S.E.; Eby, P.; Gorseth, E.; Puumala, K.; Di
Maio, J. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 8807. (e)Subasinghe, M. L.; Bontems
, R. J.; McIntee, E.; Mishra, R. K.; Johnson, R. L. J. Med. Chem. 1993,
36, 2536。エステル保護基の除去により一般構造式Ｑ−５の酸が得られ、これを
標準的なぺプチド合成条件下で、アミノアシル誘導体Ｑ−６と縮合させてＱ−７
を得る（ペプチド合成の手法のレビューについてはBodansky, M.; Bodansky, A.
The Practice of Peptide Synthesis; Springer-Verlag: Berlin, 1984参照）
。一般構造式Ｑ−７のスエテルの温和な塩基加水分解により、酸Ｑ−８が得られ
る。
【０７８５】 調製例８１ （反応図式Ｑ、Ｑ−２：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＲQ-3は
エチルであり、ＲQ-4はＮＨであり、ＲQ-5はＢｏｃであり、立体化学は（Ｓ）で
ある））。
【０７８６】
【化３３４】
【０７８７】 無水エチルアルコール（５０ｍＬ）中のＤ−システイン１．５水和物塩酸塩（
Ｑ−１、反応図式Ｑ、ここにＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＲQ-3は水素で
あって、立体化学は（Ｓ）である）（５ｇ，２７．１ミリモル）の懸濁液に雰囲
気温度にてオルトギ酸トリエチル（１３．５ｍＬ，８１．２ミリモル）を添加し
た。無水塩化水素ガスの流れを溶液に３０分間通じた。無水塩化水素ガスの流れ
を、７０℃で２時間加熱した混合物として維持した。反応混合物を真空中で濃縮
し，得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートしてＤ−システインエチ
ルエステル（４．４３ｇ）が白色固体として得られ、これをさらに精製すること
により用いた。物理データは以下の通りである：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ 2 Ｏ） δ ４.３６（１Ｈ）、４.２７（２Ｈ）、３.１２（２Ｈ）、１.２５（３
Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ5Ｈ11ＮＯ2Ｓとして ｍ／ｚ １５０.０（Ｍ＋Ｈ）+
。 Ｈ2Ｏ（４６ｍＬ）中のＤ−システインエチルエステル（１．８９ｇ， １０
．２ミリモル）の溶液に、雰囲気温度においてエチルアルコール（４６ｍＬ）中
の酢酸カリウム（１．２２ｇ， １２．４ミリモル）およびＮ−（２−オキソエ
チル）カルバミン酸ｔ−ブチル（Aldrich，1Ｈ ＮＭＲによって測定した８０％
の純度に基づいて２．３８ｇ， １２．０ミリモル）を添加した。８時間後、反
応混合物を真空中で濃縮し、溶離剤として塩化メチレン／メタノール（１％）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して標記化合物（１．
９ｇ）を油として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ５.０１（
１Ｈ）、４.７５（１Ｈ）、４.２６（２Ｈ）、３.９３（１Ｈ）、３.３７（２Ｈ
）、３.１２（１Ｈ）、２.９１（１Ｈ）、１.４７（９Ｈ）、１.３２（３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ２９１.１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ−） Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ4Ｓとして ｍ／ｚ ２８８.９（Ｍ−Ｈ）-。
【０７８８】 調製例８２ （反応図式Ｑ、Ｑ−３：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＲQ-3は
エチルであり、ＲQ-4はＮＨであり、立体化学は（Ｓ）である）。
【０７８９】
【化３３５】
【０７９０】 ジオキサン（３８ｍＬ）中のＱ−２（反応図式Ｑ，ここにＲQ-1およびＲQ-1は
水素に等しく、ＲQ-3はエチルであり、ＲQ-4はＮＨであり、ＲQ-5はＢｏｃであ
って、立体化学は（Ｓ）である）の冷却された（１０−１５℃）溶液に、ジオキ
サン中の無水４Ｍ ＨＣｌ（１５６ｍＬ）を滴下した。溶液を雰囲気温度まで加
温し、２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールで３回共沸し
、これにより標記化合物（１．７２ｇ）を粘着性黄色固体として得た：1Ｈ ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ ８.５７（２Ｈ）、５.８０（１Ｈ）、５.２
５（１Ｈ）、４.３９（２Ｈ）、４.１７（１Ｈ）、３.７９（４Ｈ）、１.３７（
３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ7Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓとして ｍ／ｚ １９１.１（Ｍ＋Ｈ
）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ7Ｈ14Ｎ2Ｏ2Ｓ・２ＨＣｌとして ｍ／ｚ ２６１.０（
Ｍ−Ｈ）-。
【０７９１】 調製例８３ （反応図式Ｑ、Ｑ−４：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＲQ-3は
エチルであり、ＺはＮＨであり、立体化学は（Ｓ）である。）
【０７９２】
【化３３６】
【０７９３】 ＴＨＦ（６５０ｍＬ）中のＱ−３（反応図式Ｑ，ここにＲQ-1およびＲQ-1は水
素に等しく、ＲQ-3はエチルであり、ＲQ-4はＮＨであって、立体化学は（Ｓ）で
ある）（１．７２ｇ ６．５４ミリモル）の冷却した（０−５℃）溶液にトリエ
チルアミン（２．８３ｍＬ， ２０．３ミリモル）および１，１’−カルボニル
ジイミダゾール（１．１１ｇ，６．８７ミリモル）を添加した。雰囲気温度にお
ける３日後、混合物を再度冷却し（０−５℃）、さらに１，１’−カルボニルジ
イミダゾール（５３０ｍｇ， ３．２７ミリモル）で処理し、雰囲気温度まで加
温した。１８時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル
および０．２５Ｎ ＨＣｌの間に分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。キラルクロマトグラフィ
ー［５×２５ｃｍ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−ＯＩ， ５０ｍＬ／分 ４０％イソプ
ロパノール／ヘプタン，２１０ｎｍ］によってジアステレオマー混合物を分離し
た。溶離剤として、塩化メチレン／酢酸エチル（２５％）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーによって各々単離したジアステレオマーのさらなる精製により
、ジアステレオノマー（２５５ｍｇ， ４６４ｍｇ）を油として得た。より速く
溶出するジステレオマーについての物理データ（分析カラム条件０．４６×２５
ｃｍ（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ−ＯＩ，０．５ｍＬ／分 ４０％ＩＰＡ／ヘプタン，
２１０ｎｍ）は以下の通りである：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3） δ
５.５１（１Ｈ）、５.１５（１Ｈ）、４.３２（２Ｈ）、３.９６（１Ｈ）、３.
８６（１Ｈ）、３.５３（１Ｈ）、３.２６（１Ｈ）、３.１３（１Ｈ）、１.３４
（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとして ｍ／ｚ ２１７.１（Ｍ＋
Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとして ｍ／ｚ ２３９.０（Ｍ＋Ｎａ
）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏ3Ｓとして ｍ／ｚ ２１５.１（Ｍ−Ｈ）-.
）。
【０７９４】 調製例８４ （反応図式Ｑ，Ｑ−５：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＮＨ
である）
【０７９５】
【化３３７】
【０７９６】 ＴＨＦ（１３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．５ｍＬ）中の一般構造式Ｑ−４（反応
図式Ｑ、ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＲQ-3はエチルであり、Ｚ
はＮＨであり、立体化学は（Ｓ）である）（１００ｍｇ， ０．４６ミリモル）
のより速く溶出するジアステレオマーの冷却された（０−５℃）溶液に、１時間
に渡ってシリンジポンプを介して０．１Ｎ ＮａＯＨ（９．７ｍＬ， ０．９７
ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、１．０Ｎ ＨＣｌ（
０．９７ｍＬ）で酸性化し、真空中で濃縮した。得られた残渣を真空デシケータ
ー中、Ｐ2Ｏ5上で乾燥して標記化合物（８７ｍｇ）がガラス状固体として得られ
、これをさらに精製することなく用いた：ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓと
して ｍ／ｚ １８９.０（Ｍ＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓとして
ｍ／ｚ ２１１.０（Ｍ＋Ｎａ）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ6Ｈ8Ｎ2Ｏ3Ｓとして ｍ
／ｚ １８７.０（Ｍ−Ｈ）-。
【０７９７】 調製例８５ （反応図式Ｑ，Ｑ−７：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＮＨ
であり、Ｒ5は４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであっ
て、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学は（Ｓ）である）
【０７９８】
【化３３８】
【０７９９】 塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＱ−５（反応図式Ｑ、ここにＲQ-1およびＲQ-1 は水素に等しく、ＺはＮＨである）（８７ｍｇ， ０．４６ミリモル）の冷却さ
れた（０−５℃）懸濁液にヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾ
ール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）（１７５ｍ
ｇ ０．４６ミリモル）、Ｑ−６（反応図式Ｑ、ここに、Ｒ5は４−［（２，６
−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、立体化学は（Ｓ）である）（
２０４ｍｇ， ０．５１ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（０．２４ｍＬ， １．３８ミリモル）を添加した。７時間後、反応混合物を塩
化メチレンで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル
（２５％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、
標記化合物（８９ｍｇ）を白色固体として得た：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3） δ ７.５７（２Ｈ）、７.３１（３Ｈ）、７.１３（２Ｈ）、４.９７
（１Ｈ）、４.８２（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、３.８０（４Ｈ）、３.５５（１
Ｈ）、３.４６（１Ｈ）、３.３４（１Ｈ）、３.０８（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋
） Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５３７.０（Ｍ＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ
＋） Ｃ23Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５５８.９（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０８００】 調製例８６および実施例２７９ ４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［［（７ａＳ）−ヘキ
サヒドロ−５−オキソイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル］−カルボ
ニル］−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ｑ， Ｑ−８：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＮ
Ｈであり、Ｒ5は４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであ
り、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学は（Ｓ）である）
【０８０１】
【化３３９】
【０８０２】 ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＱ−７（反応図式Ｑ、ここ
に、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＮＨであり、Ｒ5は４−［（２，６
−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学
は（Ｓ）である）（８８ｍｇ， ０．１６ミリモル）の冷却した（０−５℃）溶
液に、１時間に渡りシリンジポンプを介して０．１Ｎ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ，
０．３４ミリモル）を添加した。２時間後、反応混合物を酢酸エチルおよび０
．１Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）の間で分配し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。有機
層を分離し、Ｈ2Ｏ洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。
得られた白色固体を氷酢酸から凍結乾燥して標記化合物（２２ｍｇ）を白色固体
として得た：ＩＲ（ドリフト） ２９２４、１７２６、１７２０、１６６３、１
６５７、１６０８、１５１５、１４５６、１４３１、１４０２、１３９８、１２
４３、１１９４、７９７、７８０ｃｍ-1：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3Ｏ
Ｄ） δ ８.０５（１Ｈ）、７.６１（２Ｈ）、７.４６（３Ｈ）、７.２５（２Ｈ
）、４.９３（２Ｈ）、４.７４（２Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、３.７７（１Ｈ）、
３.３９（２Ｈ）、３.２５（１Ｈ）、３.０４（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ １７１.８、１６５.２、１６４.７、１３８.２、１３７.７
、１３５.１、１３３.４、１３２.４、１３０.９、１２９.４、１２１.７、６６
.３、６４.４、５４.５、４４.９、３７.４、３３.９；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ2 2 Ｈ20ＣL2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５２３.０６１０、実測値 ５２３.０６
２９. ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５２３.０（Ｍ
＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５２１.１（
Ｍ−Ｈ）-。
【０８０３】 実施例２８０ ４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［［（７ａＲ）−ヘキ
サヒドロ−５−オキソイミダゾ［５,１−ｂ］チアゾ−ル−３−イル］カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン （反応図式Ｑ、Ｑ−８：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＮＨ
であり、Ｒ5は４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり
、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学は（Ｓ）である）
【０８０４】
【化３４０】
【０８０５】 一般構造式Ｑ−４（反応図式Ｑ、ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、
ＲQ-3はエチルであり、ＺはＮＨである）のより遅く溶出するジアステレオマー
から反応図式Ｑに記載されたごとく実施例２８０調製した。物理データは以下の
通りである：ＩＲ（ドリフト） ３２５１、３０７９、１７３０、１６６２、１
６１１、１５４９、１５１６、１４８２、１４３１、１３３３、１３０６、１２
６９、１２２９、１１９６、７９２ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3
ＯＤ） δ ７.５９（２Ｈ）、７.４４（３Ｈ）、７.２４（２Ｈ）、４.６５（１
Ｈ）、３.８１（１Ｈ）、３.４４（１Ｈ）、３.２３（２Ｈ）、３.０８（２Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） ??１７５.３、１７２.２２、１６４.
６、１５５.３、１３９.７、１３９.１、１３６.１、１３４.１、１３３.９、１
３２.３、１３１.８,１３０.９、１２２.０、６８.４、６４.６、４５,６、４４
.０、３６.３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値
５２３.０６１０、実測値 ５２３.０６２９。ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2 Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５２３.０（Ｍ＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ20Ｃ
ｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ としてｍ／ｚ ５２１.０（Ｍ−Ｈ）-。元素分析 Ｃ22Ｈ20Ｃｌ2Ｎ4 Ｏ5Ｓ・０.１３ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５０.２６；Ｈ、３.８８；Ｎ、１０.
６６。実測値：Ｃ、５０.７２；Ｈ、３.９６；Ｎ、１０.１３。％水（ＫＦ）：
０.４５。
【０８０６】 実施例２８１ ４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］オキサゾール−３−イル）−カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（より極性の低いジアステレオマー） （反応図式Ｑ， Ｑ−８：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＯ
であり、Ｒ5は４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり
、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学は（Ｓ）である）
【０８０７】
【化３４１】
【０８０８】 必要なチアゾリジン４−カルボニル酸を形成するための商業的に入手可能な（
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用いて反応図式Ｑに記載
されたごとく実施例２８１を調製した。物理データは以下の通りである：ＩＲ（
ドリフト） ３２９３、３１９４、１７５４、１６６７、１６０３、１５３３、
１５１７、１４３１、１４１１、１３９２、１３２４、１２６６、１２０６、７
９８、７８１ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.４４
（１Ｈ）、７.５３（５Ｈ）、７.２１（２Ｈ）、５.００（１Ｈ）、４.８４（１
Ｈ）、４.６５（１Ｈ）、４.４２（２Ｈ）、３.０８（２Ｈ）、２.９１（１Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ １６９.４、１６３.８、１６０.
６、１３６.７、１３６.２、１３３.９、１３１.９、１３０.９、１２９.５、１
２７.９、１２０.４、６８.１、６４.４、６３.２、５３.４、３６.１、３３.７
；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５２４.０（Ｍ＋Ｈ
）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとして ｍ／ｚ ５２２.０（Ｍ−
Ｈ）-。元素分析 Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、
４９.８６；Ｈ、３.７３；Ｎ、７.９３。実測値：Ｃ、４９.６１；Ｈ、３.８２
；Ｎ、７.５４。％水（ＫＦ）：１.０６。
【０８０９】 実施例２８２ ４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｎ−［（テトラヒドロ−５
−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ｃ］オキサゾール−３−イル）−カルボニ
ル］−Ｌ−フェニルアラニン（より極性の高いジアステレオマー） （反応図式Ｑ， Ｑ−８：ここに、ＲQ-1およびＲQ-1は水素に等しく、ＺはＯ
であり、Ｒ5は４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］フェニルであり
、Ｃ−末端アミノ酸の立体化学は（Ｓ）である）
【０８１０】
【化３４２】
【０８１１】 反応図式Ｑに記載されているごとく、実施例２８２（実施例２８１のジアステ
レオマー）を調製した。物理データは以下の通りである：ＩＲ（ドリフト） ３
２９６、１７５３、１６６６、１６０３、１５７９、１５３５、１５１７、１４
３１、１４１１、１３９０、１３２４、１２６７、１２０７、７９８、７８１ｃ
ｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ ８.５７（１Ｈ）、７.
５４（５Ｈ）、７.２０（２Ｈ）、５.２３（１Ｈ）、４.８６（１Ｈ）、４.６６
（１Ｈ）、４.４５（２Ｈ）、３.２２（１Ｈ）、３.０９（１Ｈ）、２.９３（m
、２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ １７２.８、１６９.７、
１６３.８、１６０.６、１３６.８、１３６.２、１３３.７、１３１.９、１３０
.９、１２９.５、１２７.９、１２０.２、６８.１、６４.９、６３.１、５３.６
、３７.５、３６.２、３４.２；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓとし
て ｍ／ｚ ５２３.９（Ｍ＋Ｈ）+。ＭＳ（ＥＳＩ−） Ｃ22Ｈ19Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ５２１.９（Ｍ−Ｈ）-；ＨＲＭＳ（ＥＩ） Ｃ22Ｈ19Ｃl2Ｎ3Ｏ6Ｓ
として 計算値 ５２３.０３７２、実測値 ５２３.０３６６。元素分析 Ｃ22Ｈ19 Ｃｌ2Ｎ3Ｏ6Ｓ・０.３５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４９.７９；Ｈ、３.７４；
Ｎ、７.９２。実測値：Ｃ、５０.１４；Ｈ、４.０８；Ｎ、８.１３。％水（ＫＦ
）：１.１９。
【０８１２】 実施例２８３ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２，６−ジ
クロロベンゾイル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−２−（
４−ピリジニル）−３−チアゾリジンカルボン酸３−エチルエステル
【０８１３】
【化３４３】
【０８１４】 必要なチアゾリジンカルボン酸を形成するためにＤ−システインおよび４−ピ
リジンカルボキシアルデヒドを用いて反応図式Ｂに記載したごとく、実施例２８
３を調製した。物理データは以下の通りである：ＩＲ（ドリフト） ３０５５、
２９８１、２９２８、１６７９、１６０４、１５３５、１５１５、１４５０、１
４３１、１４０６、１３７８、１３３１、１１９４、７９７、７７８ｃｍ-1；1
Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ８.６８（２Ｈ）、８.２８（２Ｈ）
、７.５５（２Ｈ）、７.４２（４Ｈ）、７.２５（２Ｈ）、６.２８（１Ｈ）、４
.７０（１Ｈ）、４.０９（２Ｈ）、３.４６（１Ｈ）、３.１６（１Ｈ）、２.９
４（１Ｈ）、２.７３（１Ｈ）、１.１７（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、
ＣＤ3ＯＤ） δ １９０.２、１７１.１、１６２.１、１５３.８、１４１.４、１
３５.３、１３４.６、１３１.９、１３０.３、１２９.４、１２８.２、１２６.
４、１２２.４、１１８.５、６１.０、５１.７、３５.５、２６.６、１１.７；
ＭＳ（ＦＡＢ） ｍ／ｚ （相対強度） ６１７（ＭＨ+、９９）、６２１（３５）
、６２０（７２）、６１９（９９）、６１８（９１）、６１７（９９）、３７１
（２２）、１７９（２３）、１７３（２８）、１２４（２７）、５７（２４）；
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ６１７.１０２
８、実測値 ６１７.１０１９。元素分析 Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ・０.９ ＨＣｌ
・１.１ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、５０.１９；Ｈ、４.３８；Ｎ、８.３６；Ｃ
ｌ、１５.３４。実測値：Ｃ、４９.７９；Ｈ、４.４９；Ｎ、８.１１；Ｃｌ、１
５.０５。％水（ＫＦ）：２.９６。
【０８１５】 実施例２８４ ４−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［４−［（２，６−ジクロロフェニル
）メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カルボニル］−
３−チアゾリジンカルボン酸３−［２−（１−ピロリジニル）エチル］エステル
【０８１６】
【化３４４】
【０８１７】 反応図式Ｃに記載されているごとく実施例８４を調製した。物理データは以下
の通りである：ＩＲ（ドリフト） １７０９、１６７５、１５１１、１４５８、
１４３５、１４２１、１３９０、１３８０、１３５４、１２９９、１２４０、１
１９５、１１７９、１１１４、７６５ｃｍ １；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ3ＯＤ） δ ８.４０（１Ｈ）、７.４１（３Ｈ）、７.２２（２Ｈ）、６.９９
（２Ｈ）、５.２９（２Ｈ）、４.４６（６Ｈ）、３.７７（２Ｈ）、３.５０（２
Ｈ）、３.１９（４Ｈ）、２.８９（１Ｈ）、２.０４（１Ｈ）、２.１２（４Ｈ）
；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ １７４.５、１７１.６、１７１.
１、１５７.９、１５３.３、１３６.６、１３２.２、１３０.６、１３０.０、１
２９.７、１２８.３、１１４.５、６４.９、６３.２、６２.１、６０.９、５４.
４、５３.６、５０.０、４９.０、３７.０、３６.５、３５.２、２２.６；ＭＳ
（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ５９５.１（Ｍ＋Ｈ）+。Ｈ
ＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ5Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５９５.１５４８
、実測値 ５９５.１５３１。
【０８１８】 実施例２８５ （４Ｓ）−［［［（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−［（２，６−ジクロ
ロフェニル）メトキシ］フェニル］エチル］アミノ］カルボニル］−３−チアゾ
リジンカルボン酸３−（３−テトラヒドロフラニル）エステル
【０８１９】
【化３４５】
【０８２０】 反応図式Ａに記載されているごとく、実施例２８５を調製した。物理データは
以下の通りである：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.４１（３Ｈ
）、７.１８（２Ｈ）、６.９８（２Ｈ）、５.２８（２Ｈ）、５.１５（１Ｈ）
４.６９（２Ｈ）、４.４４（１Ｈ）、３.８２（４Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨ
ｚ、ＤＭＤＯ−ｄ6） δ １７２.８、１５７.９、１３６.７、１３２.２、１３
０.６、１３０.１、１２９.５、１２８.３、１１４.５、７６.８、７２.７、６
６.５、６４.９、６２.４、５３.５、３６.３、３４.９、３２.４；ＭＳ（ＦＡ
Ｂ） ｍ／ｚ （相対強度） ５６９（ＭＨ+、７５）、５７１（５１）、５７０（
２９）、５６９（７５）、３２２（２２）、１６１（２０）、１５９（３０）、
８９（２５）、７３（３１）、７１（９９）、４３（４１）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ
） Ｃ25Ｈ26Ｃl2Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈ1として 計算値 ５６９.０９１６、実測値 ５６９
.０９３９。元素分析 Ｃ25Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ7Ｓとして 計算値：Ｃ、５２.７３；
Ｈ、４.６０；Ｎ、４.９２;。実測値：Ｃ、５２.４１；Ｈ、４.８０；Ｎ、４.６
２。
【０８２１】 実施例２８６ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［［４−［（２，６−ジク
ロロフェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソエチル］−アミノ］
カルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−［２−（１−ピペリジニル）エ
チル］エステル
【０８２２】
【化３４６】
【０８２３】 反応図式Ｃに記載されたごとく、実施例２８６を調製した。物理データは以下
の通りである：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.４３（３Ｈ）、
７.２２（２Ｈ）、６.９８（２Ｈ）、５.２８（２Ｈ）、４.６６（２Ｈ）、４.
５９（１Ｈ）、４.４７（１Ｈ）、４.４７（２Ｈ）、３.０５（１０Ｈ）、１.７
８（４Ｈ）、１.６２（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ １
７５.９、１７２.９、１５９.３、１３８.１、１３３.６、１３２.０、１３１.
４、１３１.１、１２９.７、１２０.１、１１５.９、６６.３、６４.６、６３.
７、６２.３、６１.９、５７.８、５５.８、５５.１、５１.３、５０.３、３８.
５、３７.８、３６.６、２５.０、２３.５；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ 4 ：Ｏ5Ｓとして ｍ／ｚ ６０９.０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０８２４】 実施例２８７ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−２−アミノ１−［［４−［（２，６−ジクロ
ロフェニル］メトキシ］フェニル］メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カル
ボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−（２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）エチル］エステル
【０８２５】
【化３４７】
【０８２６】 反応図式Ｃに記載されているごとくに実施例２８７を調製した。物理データは
以下の通りである：1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ） δ ７.４１（３Ｈ
）、７.２１（２Ｈ）、６.９８（２Ｈ）、５.２８（２Ｈ）、４.６７（１Ｈ）、
４.５８（１Ｈ）、４.４６（１Ｈ）、４.２３（２Ｈ）、３.２０（２Ｈ）、２.
７１（１３Ｈ）、２.５０（３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ28Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓ
として ｍ／ｚ ６２４.０（Ｍ＋Ｈ）+；元素分析 Ｃ28Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ5Ｓ ０.５
Ｃ2Ｈ4Ｏ2 ０.５ Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ、４９.８２；Ｈ、５.５４；Ｎ、１
０.０２。実測値：Ｃ、４９.８２；Ｈ、５.７７；Ｎ、９.６５。
【０８２７】 実施例２８８ （４Ｓ）−４−［［［（１Ｓ）−２−アミノ−１−［［４−［（２，６−ジク
ロロベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−２−オキソエチル］アミノ］カ
ルボニル］−３−チアゾリジンカルボン酸３−［２−（４−モルホリニル）エス
テル
【０８２８】
【化３４８】
【０８２９】 反応図式Ｃに記載したごとくに実施例２８８を調製した。物理データは以下の
通りである：ＩＲ（ドリフト） １６７１、１６０３、１５３６、１５１８、１
４３０、１４１５、１３６１、１３４９、１３２４、１２６９、１１９４、１１
３４、１１１８、１１０４、７９９ｃｍ-1；1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3
ＯＤ） δ ７.６２（１Ｈ）、７.４６（３Ｈ）、７.３１（２Ｈ）、４.６８（３
Ｈ）、４.４１（３Ｈ）、３.９５（４Ｈ）、３.４８（５Ｈ）、３.２２（３Ｈ）
、２.９０（２Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）?１７５.８、１７
３.１、１６５.３、１５４.７、１３８.２、１３７.６、１３５.２、１３３.３
、１３２.４、１３０.９、１２９.４、１２１.７、１２１.５、６５.０、６４.
８、６３.７、６０.６、５７.４、５５.８、５３.６、５１.４、５０.４、３８.
６、３８.１、３６.６、３５.０；ＭＳ（ＥＳＩ＋） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ5Ｏ6Ｓと
して ｍ／ｚ ６２３.９（Ｍ＋Ｈ）+；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ） Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2Ｎ5Ｏ6 Ｓ＋Ｈとして 計算値 ６２４.１４５０、実測値 ６２４.１４５２。
【０８３０】
【化３４９】
【０８３１】 反応図式Ｒ 反応図式ＲはＲ6が窒素である構造式Ｒ−４およびＲ−５に対応する実施例の
調製のための一般的方法を教示する。かくして、適当に保護されたβ−ヨードア
ラニンに由来する有機亜鉛とのアミドＲ−１（イミドＪ−２から得られる）の反
応によりアシルアミノアザフェニルアラニンＲ−２が得られる。Ｒ−２のＮ−脱
保護によりアミノエステルＲ−３が得られ、（反応図式Ａの試薬Ａ−４により、
および反応図式Ｂの試薬Ｂ−５により例示されるごとく）これは本発明の実施例
Ｒ−４およびＲ−５の合成で使用される。
【０８３２】 調製例８７ （反応図式Ｒ：Ｒ6がＮであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）−であ
って、Ｒ9が２，６−ジクロロであるＲ−１） ２，６−ジクロロ−Ｎ−（５−ヨード−２−ピリジニル）ベンズアミド（Ｃ12 Ｈ7Ｃｌ2ＩＮ2Ｏ）。ＭｅＯＨ中のＪ−２およびＮＨ2ＮＨ2・Ｈ2Ｏの混合物をア
ルゴン下で６時間還流する。反応混合物を冷却し、該ＭｅＯＨを真空中で除去す
る。残渣をＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃの間に分配する。該ＥｔＯＨｃ抽出物を乾燥
し、濾過し、濃縮して茶色の固体が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグ
ラフィー（９９：１トルエン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して調製例８７が得ら
れる：ＴＬＣ（９８：２のトルエン／ＥｔＯＡｃ） Ｒf= ０.４３；1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ） δ １０.２３（１Ｈ）、８.２６（１Ｈ）、７.９
９（１Ｈ）、７.５７（１Ｈ）、７.４１７.３１（３Ｈ）；13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ3、７５ＭＨｚ） δ １６３.４０、１５３.２２、１５０.９５、１４７.１６
、１３５.８３、１３２.７２、１３１.９０、１３０.３４、１２８.６５、１２
８.５０、１１７.０９、８６.５５；ＭＳ（ＥＳＩ） ３９３、３９１。
【０８３３】 調製例８８ （反応図式Ｒ：Ｒ6がＮであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）−であ
り、Ｒ9が２，６−ジクロロであって、立体化学がＳであるＲ−２） （Ｓ）−６−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−α−[[（１，１−
ジメチルエトキシ）カルボニル]アミノ]−３−ピリジンプロパン酸メチルエステ
ル（Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5）。アルゴン下の活性化Ｚｎダスト（０．０８０２ｇ
、 １２．２７ミリモル）を含有するコハク色化フラスコに乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ
および１，２−ジブロモエタン（０．０４５ｍＬ）を添加する。この懸濁液を短
時間温和な還流に付し、次いで、室温まで冷却する。ＴＭＳＣｌ（ＴＨＦ中の１
Ｍ、０．３９ｍＬ）の溶液を添加する。反応混合物を４５±５℃で３０分間攪拌
し、次いで、室温まで冷却する。この混合物に２：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミド／ＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮ−[（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル]−３−ヨード−Ｌ−アラニンメチルエステル（４．０４ｇ、 １２．２７ミ
リモル）の脱気溶液を添加する。反応混合物を４５±５℃で５時間攪拌し、次い
で、０℃に冷却する。この混合物にＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．４２８ｇ）を
添加し、続いて直ちに１：１ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／ＴＨＦ（１９ｍ
Ｌ）中の調製例８７の脱気した溶液を添加する。この反応混合物を４５±５℃で
４４時間攪拌する。それを０℃まで冷却し、冷飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチ
する。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和Ｎ
Ｈ4Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄する。該ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、濾過
し、濃縮して緑色−茶色の油が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフ
ィー（７５０：２５０：１， ７００：３００：１および６５０：３５０：１
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨの工程）によって精製して調製例８８を得る
：ＴＬＣ Ｒf = ０.２８（７：３ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。
【０８３４】 調製例８９ （反応図式Ｒ：Ｒ6がＮであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）−であ
り、Ｒ9は２，６−ジクロロであって、立体化学はＳであるＲ−３） （Ｓ）−α−アミノ−６−[（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ]−３−ピ
リジンプロパン酸メチルエステル二塩酸塩（Ｃ16Ｈ15Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌ，
Ｒ−３）。ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ中の調製例８８（０．８
１２ｇ， １．７３ミリモル）の溶液をアルゴン下で室温にて２０時間攪拌する
。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（６０ｍＬ）中に取る。この水性
混合物をＥｔ2Ｏ（３ ６０ｍＬ）で抽出し、Ｅｔ2Ｏ抽出物を捨てる。水性溶液
を凍結し、乾燥して調製例８９を得る：ＩＲ（拡散反射） ３０２１、２９９５
、２９５３、２８９３、２８８４、２８６６、２８５３、２８４４、２３４１、
２０１５、１９１６、１７４９、１６４６、１５６９、１２５２ｃｍ 1；ＭＳ（
ＥＩ） ３６７（Ｍ+）、２８２、２８０、２６２、１７５、１７３、１４７、１
４５、１０９、１０７、８８。
【０８３５】 調製例９０および実施例２８９ [Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）]−[[[１−[[２−[（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ
]−５−ピリジニル]メチル]−２−メトキシ−２−オキソエチル]アミノ]カルボ
ニル]−３−チアゾリジンカルボン酸エチルエステル（Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ） （反応図式Ｒ：Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3が−Ｅｔであり、ＸがＳ
であり、（Ｙ）が−Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ｍが２であり、ｎが０であり、ｏが１で
あり、Ｒ6がＮであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ8が−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ9が２
，６−ジクロロであって、立体化学が[Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）]であるＲ−４）
【０８３６】
【化３５０】
【０８３７】 ０℃の４：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ（５．２５ｍＬ）中のＮ−アシルチアゾリ
ジンカルボン酸（０．２９２ｇ， １．４２ミリモル）、ＨＯＡｔ（０．１９３
ｇ， １．４２ミリモル）の混合物にＥＤＣ（０．２７２ｇ， １．４２ミリモ
ル）を添加する。この反応混合物を０℃で２０分間攪拌する。固体の調製例８９
（０．５６８ｇ， １．２９ミリモル）およびＮＭＭ（０．３１６ｍＬ， ３．
２７ミリモル）を添加する。得られた反応混合物を０℃で４時間攪拌し、次いで
４℃で４０時間保持する。混合物を真空中で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2に取る。
ＣＨ2Ｃｌ2混合物をＨ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびＨ2Ｏで抽出する。合
わせた水性洗浄液をＣＨ2Ｃｌ2で逆抽出する。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥
し、濾過し、淡黄色フォームまで濃縮し、これをシリカフラッシュクロマトグラ
フィー（６００：４００：１ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ｉＰｒＯＨ）によって精
製して調製例９０（実施例２８９）を得る：ＩＲ（拡散反射） ３２７５、１７
４２、１６９７、１６６５、１５８６、１５５９、１５３２、１４７６、１４２
７、１３９８、１３８２、１３５１、１３４４、１３１１、１２８４、１２７９
、１２４２、１２２３、１１９６、１１００、１０２３、８０２、７８７、７７
０、６９７ｃｍ 1；ＭＳ（ＥＩ） ５５４（Ｍ+）、４９５、４２２、３９５、３
５２、３１５、２９３、２８０、１７２、１６０、１４４、１１６、１０７、８
８、６０。
【０８３８】 実施例２９０ ［Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）］−４−［［［１−カルボキシ−２−［２−［（２，６−
ジクロロベンゾイル）アミノ］−５−ピリジニル］エチル］アミノ］カルボニル
］−３−チアゾリジンカルボン酸エチルエステル（Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6Ｓ，
実施例２９０） (反応図式Ｒ：Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ3がＥｔであり、ＸがＳであ
り、（Ｙ）がＣ（Ｏ）Ｏであり、ｍが２であり、ｎが０であり、ｏが１であり、
Ｒ6がＮであり、Ｒ7がＨであり、Ｒ8がＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ9が２，６−ジ
クロロであって、立体化学が[Ｓ−（Ｒ*，Ｒ*）]であるＲ−４）
【０８３９】
【化３５１】
【０８４０】 アルゴン下の０℃の６：１ ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（２５．６ｍＬ）中の調製例２８
９（０．４００ｇ， ０．７２ミリモル)の溶液に４時間に渡ってゆっくりと（
シリンジポンプを介して）ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ， ７．９２ｍＬ）を添加す
る。反応混合物をさらに１．５時間攪拌する。反応混合物を塩酸およびＥｔＯＡ
ｃの間に分配する。水性溶液を分離し、さらにＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた
ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し、濾過し、ベージュ色のフォームまで濃縮する。この
フォームを１：１ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ中に取る。この溶液を凍結し、乾燥して実
施例２９０をベージュ色の固体として得る：融点 １４２１４４ ーＣ；ＩＲ（拡
散反射） ３１６９、３０９４、３０３１、２９８０、２９６４、２９３５、１
７３５、１６９１、１５９１、１５５６、１５３１、１４８０、１４３１、１４
００、１３７９、１３４４、１３０８、１２８８、１２６６、１２１６、１１９
４、１１４８、７９９、７８２、７７２ｃｍ 1；元素分析 Ｃ ４８.７２、Ｈ ４.
２９、Ｃｌ １２.２６、Ｎ ９.９５、Ｓ ５.６２（計算値 Ｃ ４８.８１、Ｈ ４
.１０、Ｃｌ １３.１０、Ｎ １０.３５、Ｓ ５.９２）。
【０８４１】 生物学的アッセイ ジャーカット（Ｊｕｒｋａｔ）−内皮細胞接着アッセイ： 以下のアッセイは、代表的なイン・ビトロ系においてβ1−媒介細胞接着を阻
害する本発明の化合物の活性を確立した。このアッセイは、テスト化合物の存在
下で内皮細胞単層に対する、α4β1インテグリンを発現することが知られている
Ｔ−細胞系ジャーカットの接着相互作用を測定する。テスト化合物をＴ−細胞に
増大させる濃度で添加し、次いで、Ｔ−細胞化合物混合物をＩＬ−１刺激内皮細
胞単層に添加した。プレートをインキュベートし、洗浄し、付着した細胞のパー
センテージを定量した。このアッセイは該化合物の細胞接着阻害活性および接着
変調活性を直接証明する。 ヒト臍帯静脈内皮細胞は継代数２においてＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（Ｓａｎ Ｄｉ
ｅｇｏ， ＣＡ）から購入した。１０％胎児ウシ血清を補足したＥＧＭ−ＵＶ培
地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）中の０．５％ブタ皮
膚ゼラチン予備コートしたフラスコ（Ｓｉｇｍａ， Ｓｔ． Ｌｏｕｉｓ ＭＯ
）で細胞を増殖させた。４ないし６日まで密集に到達する各３日毎に細胞に再び
栄養を与えた。細胞を第VIII因子抗原につきモニターし、結果は、第１２継代に
おいて、細胞がこの抗原に対して陽性であることを示す。内皮細胞は第６継代以
後は使用しない。
【０８４２】 Ｔ−細胞系ジャーカットはAmerican Type Tissue Culture Collection(Rockvi
lle ＭＤ）から入手し、１０％胎児ウシ血清を含有するＲＰＭＩ中で培養した
。細胞をハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）中で２回洗浄し、２．５ｍｇ／ｍｌ
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含有するダルベッコの最小イーグル培地（ＤＭ
ＥＭ）中に再懸濁させた。ジャーカット細胞（１×１０6細胞／ｍｌ）をフェノ
ールレッドを含まないＨＢＳＳ中の１０ｎｇ／ｍｌ ＢＣＥＣＦ／ＡＭ（Molecu
ler Probes, Eugene, OR）で染色した。細胞に３７℃において暗所で６０分間Ｂ
ＣＥＣＦを負荷し、２回洗浄し、ＤＭＥＭ−ＨＳＡ溶液に再懸濁した。 ９６−ウエル組織培養プレートで増殖させた密集内皮細胞単層を３７℃におい
て０．１ｎｇ／ｍｌ（〜５０Ｕ／ｍｌ）組換えＩＬ−１（Ａｍｇｅｎ， Ｔｈｏ
ｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ， ＣＡ）で４時間刺激した。このインキュベーションに
続き、単層をＨＢＳＳで２回洗浄し、０．１ｍｌのＤＭＥＭ−ＨＳＡ溶液を添加
した。ジャーカット細胞（５×１０5細胞）を適当な濃度のテスト化合物と合わ
せ、０．１ｍｌのジャーカット細胞−化合物混合物を内皮細胞単層に添加した。
一般に、１００、２０、５および１．２５μＭ化合物濃度をテストした。これら
の濃度はより優れていると見出されたまたはそう考えられるアナログにつき下方
に調整される。プレートを氷上に５分間置いて、ジャーカット細胞を沈降させ、
プレートを３７℃で２０分間インキュベートした。このインキュベーションに続
き、単層を１ｍＭ塩化カルシウムおよび１ｍＭ塩化マグネシウムを含有するＰＢ
Ｓで２回洗浄し、Millipore Cytofluor 2300（Marlboro，ＭＡ）を用いてプレー
トを読み取った。各ウエルにおける蛍光は任意蛍光単位として測定し、化合物の
不存在下におけるパーセント接着を１００パーセントに調製し、化合物の存在下
におけるパーセント接着を計算した。また、単層を３％からホルムアルデヒド中
で固定し、顕微鏡で観察して接着を確認した。この手法は以前に公開されている
方法（Cardarelliら，J. Biol. Chem. 269:18668‐18673（1994））の修飾であ
る。
【０８４３】 ジャーカット−ＣＳ−１アッセイ ＣＳ−１由来ペプチド、ＣＬＨＰＧＥＩＬＤＶＰＳＴ、および共倒れ対照ペプ
チドＣＬＨＧＰＩＥＬＶＳＤＰＴを、ｔ−Ｂｏｃの方法を用いてＢｅｃｋｍａｎ
１９９０合成器で合成した。Pierschbacherら，Proc. Natl. Acad. USA,80：1
224‐1227(1983)によって報告されているごとくヘテロ二機能性架橋剤３−（２
−ピリジルジチオ）プロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＰ
ＤＰ）を用いて該ペプチドをマイクロタイタープレートに固定化した。マイクロ
タイタープレートを室温にて２０μｇ／ｍｌ ＨＳＡで２時間被覆した。洗浄後
、最近溶解させたペプチド溶液を含有する１００μｇ／ｍｌシステインの１００
μｌをウエルに添加し、４℃において一晩プレートに架橋させた。ＰＢＳで洗浄
することによって未結合ペプチドをプレートから除去した。未反応部位をブロッ
クするために、３７℃において、ＰＢＳ中の２．５ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ溶液１０
０μｌでプレートを１時間被覆する。ＤＭＥＭ中のジャーカット細胞（２．５×
１０6細胞／ｍｌ）＋ＢＳＡ（２．５ｍｇ／ｍｌ）の１００μｌをテストすべき
適当な濃度の化合物と混合し、混合物をペプチド被覆皿に添加し、３７℃で１時
間インキュベートした。一般に、１００、２０、５および１．２５μＭ濃度の化
合物をテストした。化合物の濃度は、より優れていると考えられるかまたはそう
であると見出された化合物につき下方に調整した。
【０８４４】 このインキュベーションに続き、プレートをＰＢＳで１回洗浄し、付着した細
胞をＰＢＳ中の３％パラホルムアルデヒドで固定し、３．７％ホルムアルデヒド
中の０．５％でトルイジンブルーで染色した。細胞を室温で一晩染色し、トルイ
ジンブルー染色細胞の５９０ｎｍにおける光学密度を、垂直な経路の分光計を用
いて測定して付着を定量した（VMAX Kinetic Microplate Reader, Moleculer D
evices, Menlo Park, CA）。この手法は以前に公開されている方法の修飾である
（Carbarelliら、 J. Biol. Chem., 269：18668‐18673（1994）およびCardare
lliら，Proc. Natl. Acab. Sci. USA, 83:2647‐2651(1986)）。 好ましい化合物は、前記したジャーカットＥＣアッセイまたはジャーカット−
ＣＳ−１アッセイで低いＩＣ50値を有するか、または両アッセイで少なくとも中
程度の活性を有するものである。本発明の全ての化合物はジャーカットＣＳ−１
アッセイで５０μＭ未満の活性またはジャーカットＥＣアッセイで５００μＭ未
満の活性を有する。ジャーカットＣＳ−１アッセイにおける活性を持つ化合物は
、好ましくは、１μＭ未満、より好ましくは０．５μＭ未満、最も好ましくは０
．０８μＭ未満、またはそれと等しいＩＣ50値を有する。ジャーカットＥＣアッ
セイにおける活性を持つ化合物は、好ましくは１０μＭ未満、より好ましくは５
μＭ未満、最も好ましくは０．８μＭ未満またはそれと等しいＩＣ50値を有する
。 ジャーカットＥＣアッセイにおいて、ＩＣ50値範囲（μＭ）はＡ、Ｂ、Ｃで表
され、ジャーカットＣＳ−１アッセイにおいて、ＩＣ50値範囲はＤ、Ｅ、Ｆによ
って表される。これらの範囲は以下の通りである： イン・ビトロデータ： ＥＣ：Ａ＞１μＭ；１μＭ＞Ｂ＞０．２５μＭ；Ｃ＜０．２５μＭ ＣＳ−１ Ｄ＞０．７５μＭ；０．７５μＭ＞Ｅ＞０．０５μＭ；Ｆ＜０．０５
μＭ
【０８４５】
【表８】
【０８４６】
【表９】
【０８４７】
【表１０】
【０８４８】
【表１１】
【０８４９】
【表１２】
【０８５０】
【表１３】
【０８５１】
【表１４】
【０８５２】デキストラン脳膜炎モデルにおける生物学的活性 本発明のある化合物をデキストラン（登録商標）脳膜炎モデルでテストした。
【０８５３】炎症疾患を治療するためのα4β1インデグリンアンタゴニストを開発する原理 接着分子のβ１インテグリンファミリーのメンバーであるＶＬＡ−４は、細胞
外組織マトリックスにおける血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）およびフィブロ
ネクチンのＣＳ−１ドメインへの白血球接着を促進することによっていくつかの
タイプの炎症疾患プロセスで非常に重要な役割を演じると考えられる（Elices M
J, Obsorn L, Takada Y, Crouse C, Luhowskyj S. Hemler M. Lobb RR. 「VCAM-
1 on activated endothelium interacts with the leukocyte integrin VLA-4 a
t a site distinct from the VLA-4-fibronectin binding site.」 Cell; 60: 5
77-584, 1990. Humphries MJ. Akiyama SK Komoriya A. Olden K. Yamada KM.
「Identification of an alternatively-spliced site in human plasma fibron
ectin that mediates cell type-specific adjhesion」. J. Cell Biol;103:263
7-2647, 1986, Wayner EA, Garcia-Pardo A. Humphires MJ. McDonald JA. Cart
er WG. 「Identification and characterization of the T lymphocyte adhesio
n receptor for an alternative cell attachement domain (CS-1) in plasma f
ibronectin.」 J Cell Biol; 109; 1321-1330, 1989, Guan J-L, Hynes RO. 「L
ymphoid cells recognize an alternatively-spliced segment of fibronectin
via the integrin α4β1」Cell; 60: 53-61, 1990)。ＶＬＡ−４を発現する細
胞タイプのうち、好酸球、リンパ球、単球にが主として強調されている。ＶＬＡ
−４の役割の有効化は、主として、遅延型過敏応答（Issekutz TB. 「Dual inhi
bition of VLA-4 and LFA-1 maximally inhibits cutaneous delayed-type hype
rsensitivity-induced inflammation.」 Am J Pathol; 143；1286-1293, 1993,
Scheynius A. Camp RL. Pure E. 「Reduced contact sensitivity reactions in
mice treated with monoclonal antibodies to leukocyte function-associate
d molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1.」 J Immunol; 150: 65
5-663, 1993, Ferguson TA, Kupper TS. 「Antigen-independent processes in
antigen-specific immunity.」 J Immunol; 150: 1172-1182, 1993, Chisholm P
L, Williams CA, Lobb RR. 「Monoclonal antibodies to the integrin α-4 su
bmit inhibit the murine contact hypersensitivity response」, Eur Immunol
; 23: 682-688, 1993, Elices MJ, Tamraz S, Tollefson V, Vollger LW. 「The
integrin VLA-4 mediates leukocyte recruitment to skin inflammatory site
in vivo.」 Clin Exp Rheumatol： 11 (Suppl 8)S77-80), 1993）、実験的アレ
ルギー性脳脊髄炎（Yednock TA, Cannon C, Fritz LC, Sanchez-Madrid Steinma
n LM, Karin N. 「Prevention of experimental autoimmune encephalomyelitis
by antibodies against α4β1 integrin.」 Nature; 356:63-66, 1992, Canel
la B, Raine CS. 「The VCAM-1/VLA-4 pathway is involved in chronic lesion
expression in multiple selerosis (MS)」 J. Neutropathol Exp Neurol; 52:
311, 1993）、ＨＩＶ−誘導脳炎（Sasseville VG, Newman W, Brodie SJ. Heste
rberg P, Pauley D, Ringler DJ. 「Monocyte adhesion to endothelium in sim
ian immunodeficiency virus-induced AIDS encephalitis is mediated by vasc
ular cell adhesion molecule-1／α4β1 integrin reactions.」 AMJ Pathol;
144: 27-40, 1994）、肺炎症および喘息における気道過敏症（Abraham WM, Siel
czak MW. Ahmed A, Cortes A. Lauredo IT. Kim J. Pepinsky, B. ら. 「α4-in
tegrin mediate antigen-induced late bronchial responses and prolonged ai
rway hyperresponsiveness in sheep.」 J. Clin Invest; 93:776-787, 1994, P
retolani M. Ruffie C, Roberto LapaeSilva J, Joseph D. Lobb RR. Vargaftig
BB. 「Antibody to very late activation antigen 4 prevents antigen-induc
ed bronchial hyperreactivity and cellular infiltration in the guinea-pig
airways.」 J. Exp Med; 180: 795-805, 1994.）、自己免疫−媒介糖尿病の実
験モデル（Yang X-D, Karin N, Tisch R, Steinman L, McDevitt HO. 「Inhibit
ion of insulitis and prevention of diabetes in non-obese diabetic mice b
y blocking L-selectin and very late antigen 4 adhesion receptors.」 Pro
c Natl Acad Sci USA; 90: 10494-10498, 1993, Burkly LC, Jakubowski A, Hat
tori M. 「Protection against adoptive transfer of autoimmune diabetes me
dicated through very late antigen-4 integrin.」 Diabetes; 43: 529-534, 1
994）、および実験的結腸炎（Podolsky DK, Lobb R, King N. Benjamin CD. Pep
insky B. Sehgal P, ら「Attentuation of colitis in the cotton-top Tamarin
by anti-4 integrin monoclonal antibody.」 J Clin Invest; 92: 372-380, 1
993）を抑制することが示されている抗−ＶＬＡ４抗体の使用に頼ってきた。好
酸球は喘息肺組織において炎症細胞の流入の主要な成分を代表するので、本発明
者らは、ＶＬＡ−４アンタゴニストを同定するのに使用できるＶＬＡ−４インテ
グリン−依存性好酸球浸潤の単純な急性炎症モデルを開発した：かかる化合物は
喘息ならびにＶＬＡ−４が役割を演じる他の病気の治療で潜在的な価値があろう
。
【０８５４】 材料および方法 動物、ハウジングおよびウイルステスト： ６−８週齢で体重が２０−２５ｇのＣ５７ＢＬ／６マウス（Jackson, Bar Har
bor, ME;)を全体を通じて用いた。到着後少なくとも７−１４日間全てのマウス
を順化させ、制御された温度（２０−２２℃）および１２時間の毎日の照射サイ
クル（午前６時−午後６時）下に維持した。マウスを層流ラックに収容し、確立
されたエリザ法を用いるOreganon Teknika（Durham NC）から得たキットでウイ
ルス感染につき２週間毎にチェックした（マウス肝炎ウイルス、マウスのマイニ
ュートウイルス、げっ歯類オーファンパルボウイルス、センダイ）。前記のいず
れかで陽性のテストマウスは実験から省いた。全てのマウスに標準的な実験室餌
（Upjohn Lab Rodent Irradiated Mouse Chow. #5011-3, PMI Feeds, St. Louis
. MO）を与え、酸性化された飲料水（ｐＨ５．０）を自由に与えた。
【０８５５】 デキストランの胸内注射による炎症の誘導 ３−４ｍｍに切断し、ヤスリがけにより平滑とした２７Ｇ針を用いて胸内注射
を行った。胸腔の右側の中央肋間あばら骨の間に該針を挿入することによって注
射を行った。 デキストラン（ＭＷ５−４０×１０6、St Louis. ＭＯ）は１００μｍ／マウ
スの容量にて生理食塩水中の１０％溶液として注射した。肋間筋肉を切断して針
のスムーズな挿入を促進する注射部位において出血を避けるように注意した。
【０８５６】 胸腔内炎症白血球応答の定量 胸腔内白血球は以下のように収集した：４℃で４５ｍｇＥＤＴＡ／１００ｍＬ
ＨＢＳＳを含有する２×１．０ｍｌのＣａ++／Ｍｇ++フリーＨＢＳＳ（Gibco,
Grand Island，NY）で洗浄することによって胸腔内炎症滲出物を除去した。Ｐ
ＢＳ緩衝液中の２％酢酸での赤血球溶解に続いて血球計によって全白血球計数を
行った：サイトスピン調製のために滲出白血球ペレットを血清に再懸濁し、異な
る白血球計数（好中球、好酸球および単核白血球）のために染色した（Diff Qui
k， Baxter Healthcare McGraw Park, IL）。 胸腔内注射または生理食塩水いずれも摂取しなかったマウスの胸腔を洗浄し、
同様にして細胞を計数して、各々、ベースラインまたは生理食塩水−誘導胸腔白
血球計数を見積もった。
【０８５７】 化合物の投与： 全ての薬物はＰＢＳに溶解させ、ＮａＯＨでｐＨを７．５に調整した。各化合
物は、示された時刻“０”で出発し、時間間隔で（０−３時間）眼窩後洞を通じ
て静脈内投与した。マウスを副作用につき注意深くモニターし：本明細書中で報
告する一連の化合物については、何も観察されなかった。 デキストラン−誘導白血球浸潤に対するその阻害効果につき、以下の化合物を
テストした：実施例３、８、９、１０、１２、１６、３７、６２、６６、６７．
９９、１００、１１１、１１３、１１５、１２７、１３１、１４１、１８４、１
８５、１９２、ＰＢＳ（生理食塩水）を対照として静脈内投与した。抗−アルフ
ァ−４Ｍｂ（ＰＳ／２，５０％）によって抑制された好酸球の浸潤の阻害を、テ
ストした化合物のＶＬＡ−４アンタゴニスト活性の読み出しとして用いた。また
、好中球についてのデータも報告する。 結果：
【０８５８】 デキストラン胸腔白血球応答 全胸腔白血球カウントは正常胸腔において２５５×１０4（＋／−１６ ＳＥＭ
）細胞であった；正常な胸腔白血球集団のうち、全ての細胞は単核であった（同
様の応答が胸腔内生理食塩水注射に続いて観察された）。デキストランの胸腔内
注射から４時間後に全胸腔白血球カウントは７１９×１０4（＋／−６７ ＳＥ
Ｍ）まで増加し、３６．８×１０4（＋／−４．１ ＳＥＭ）好酸球、２９２×
１０4（＋／−２５ ＳＥＭ）好中球および３９１×１０4（＋／−４８ ＳＥＭ
）単核白血球を含んだ。 好酸球浸潤の％阻害 Ａ＞４０；Ｂ：２０−３９；Ｃ＜１９
【０８５９】
【表１５】
【０８６０】
【表１６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ０６９ 31/428 31/428 ４Ｃ０７２ 31/429 31/429 ４Ｃ０８４ 31/437 31/437 ４Ｃ０８６ 31/438 31/438 ４Ｈ０４５ 31/4439 31/4439 31/445 31/445 31/4525 31/4525 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/54 31/54 31/55 31/55 31/554 31/554 38/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/02 17/02 17/04 17/04 17/06 17/06 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 207/26 207/26 207/28 207/28 211/60 211/60 211/62 211/62 223/06 223/06 263/04 263/04 277/04 277/04 277/06 277/06 277/14 277/14 277/60 277/60 279/12 279/12 281/06 281/06 401/04 401/04 405/04 405/04 513/04 ３０１ 513/04 ３０１ ３２５ ３２５ 513/10 513/10 Ｃ０７Ｋ 5/078 Ｃ０７Ｋ 5/078 (Ｃ０７Ｄ 513/04 //(Ｃ０７Ｄ 513/04 277:00 277:00 235:00） 235:00） (Ｃ０７Ｄ 513/04 (Ｃ０７Ｄ 513/04 277:00 277:00 263:00） 263:00） (Ｃ０７Ｄ 513/10 (Ｃ０７Ｄ 513/10 277:00 277:00 221:00） 221:00） Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ロバート・エイ・クルシール アメリカ合衆国49024ミシガン州ポーテイ ジ、チェリービュー・ドライブ519番 (72)発明者 ジェド・エフ・フィッシャー アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、オールド・コロニー・ロード3517番 (72)発明者 スティーブン・ピー・タニス アメリカ合衆国49002ミシガン州カラマズ ー、ファーミントン・アベニュー7601番 (72)発明者 エドワード・ウィリアム・トーマス アメリカ合衆国49008ミシガン州カラマズ ー、ウィルシャー・ブールバード901番 (72)発明者 トーマス・ジェイ・ロブル アメリカ合衆国94080カリフォルニア州サ ウス・サンフランシスコ、ゲイトウェイ・ ブールバード600番、クールター・ファー マシューティカル (72)発明者 ブラッドリー・アール・ティーガーデン アメリカ合衆国92131カリフォルニア州サ ンディエゴ、ウィンダム・ピーク・ウェイ 11933番 Ｆターム(参考） 4C033 AB04 AB09 AB17 AB20 4C036 AA01 AA13 AA17 AA20 AB03 AB11 AB13 AB17 AB18 AB20 4C054 AA02 BB01 CC01 CC07 CC09 DD05 DD32 EE01 FF01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE02 AF05 BA13 BB01 BC01 4C063 AA01 BB08 CC52 CC62 CC64 CC73 CC78 CC81 DD02 DD03 DD12 DD47 DD62 EE01 4C069 AA16 AB14 4C072 AA01 AA04 BB02 CC02 CC16 EE13 FF05 FF07 GG09 HH02 JJ02 4C084 AA01 AA07 BA14 NA14 ZA332 ZA452 ZA682 ZA892 ZA962 ZB082 ZB112 ZB132 ZB152 ZB262 4C086 BA03 BC02 BC07 BC17 BC31 BC69 BC73 BC82 BC84 CB05 MA01 MA04 MA09 NA14 ZA33 ZA45 ZA68 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 DA50 EA22 FA20

Claims (40)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素または
    Ｃ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化２】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化３】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化４】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化５】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化６】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＮＨ−Ｙ1−、−ＯＣＨ2−または−ＣＯＮＨ−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化７】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； ＹおよびＹ1は、独立して、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2−、
    または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく；および （４）該化合物は： 【化８】 ではない。］ で表される化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の化合物であって、 Ｒ5は、以下の式： 【化９】 ［式中、Ｒ7は水素またはＣｌ］ である該化合物。
  3. 【請求項３】 請求項２記載の化合物であって、 Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか
    、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なって、式： 【化１０】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； ｎは０； ｍは２；および ｐは０ である該化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか
    、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なって、式： 【化１１】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニル、または、以下の： 【化１２】 のうちの一つ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、または式： 【化１３】 であり； Ｒ11は、水素またはＣＨ3；および Ｘは、ＳまたはＯ である該化合物。
  5. 【請求項５】 請求項３記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ
    −Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、または、以下の： 【化１４】 のうちの一つ： Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−ＣＯ−；および ｌは１ である該化合物。
  6. 【請求項６】 請求項３記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6 アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（
    Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮ、または、
    以下の： 【化１５】 のうちの一つ； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； Ｘは、ＣＨ2；および Ｙは、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− である該化合物。
  7. 【請求項７】 請求項２記載の化合物であって、 Ｗは、（Ｃ1 〜 3アルキル）； Ｘは、ＣＨ2； Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素、（Ｃ1 〜 3アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ1 1 ； Ｒ3は、水素、Ｃ7 〜 10アリールアルキル、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ 1 〜 6 アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１または３；および ｎは、０ である該化合物。
  8. 【請求項８】 請求項２記載の化合物であって、 Ｗは、Ｃ1 〜 3アルキル； Ｘは、ＣＨ2； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、（Ｃ1 〜 4アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 3アルキル、またはＣ2 〜 7アルケニル； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１； ｍは、１； ｎは、１； ｏは、０；および ｐは、１ である該化合物。
  9. 【請求項９】 該化合物が： 【化１６】 である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項４記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ2 〜 6ア
    ルケニル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキルまたは、以
    下の： 【化１７】 のうちの一つ； Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ7は、水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；および ｌは、１ である該化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、５〜８原子の炭
    素環を形成することができるか、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが
    結合している炭素原子と一緒になって、式： 【化１８】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニル、または、以下の： 【化１９】 のうちの一つ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、または式： 【化２０】 であり； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル；および Ｘは、ＳまたはＯ である該化合物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化２１】 ［式中、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素または
    Ｃ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化２２】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化２３】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化２４】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化２５】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化２６】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＮＨ−Ｙ1−、−ＯＣＨ2−または−ＣＯＮＨ−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化２７】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； ＹおよびＹ1は、独立して、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2−、
    または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
    ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有し；および （５）該化合物は： 【化２８】 で表されるものではない。］ で表される化合物。
  13. 【請求項１３】 医薬組成物であって、 前記請求項いずれか１記載の治療上有効量の化合物；および 医薬上許容される担体または希釈剤を含む該医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒトにおけるα4β1接着媒介状態を治療または予防する方
    法であって、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または
    １２のうちいずれか１に記載の有効量の化合物を患者に投与することを含む該方
    法。
  15. 【請求項１５】 該状態が、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー状態、同
    種移植片拒絶、乾癬、湿疹、接触性皮膚炎および他の皮膚炎症疾患、眼炎症性状
    態を含む炎症性および免疫炎症性状態、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症
    、および潰瘍性大腸炎よりなる群から選択される請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 該状態が喘息である請求項１４記載の方法。
  17. 【請求項１７】 式： 【化２９】 ［式中、Ｒ1は、１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素また
    はＣ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化３０】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化３１】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化３２】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化３３】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化３４】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＮＨＣＯ−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化３５】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−
    ； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく；および （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しい］ で表される化合物。
  18. 【請求項１８】 請求項１７記載の化合物であって、 Ｒ5は、以下の式： 【化３６】 ［式中、Ｒ7は、水素またはＣｌ］ で表される該化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１８記載の化合物であって、 Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって５〜８原子の炭素環を形成することができるか、
    あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒にな
    って、式： 【化３７】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； ｎは、０； ｍは、２；および ｐは、０ である該化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１９記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合し
    ている炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか
    、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒に
    なって、式： 【化３８】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニルまたは、以下の： 【化３９】 のうちの一つであり： Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、または式： 【化４０】 であり； Ｒ11は、水素またはＣＨ3；および Ｘは、ＳまたはＯ である該化合物。
  21. 【請求項２１】 請求項１９記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ
    −Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、または、以下の： 【化４１】 のうちの一つ； Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−ＣＯ−；および ｌは、１ である該化合物。
  22. 【請求項２２】 請求項１９記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6 アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（
    Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮまたは、以
    下の： 【化４２】 のうちの一つ； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； Ｘは、ＣＨ2；および Ｙは、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−； である該化合物。
  23. 【請求項２３】 請求項１８記載の化合物であって、 Ｗは、（Ｃ1 〜 3アルキル）； Ｘは、ＣＨ2； Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素、（Ｃ1 〜 3アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ1 1 ； Ｒ3は、水素、Ｃ7 〜 10アリールアルキル、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ 1 〜 6 アルキル−ＣＯ2−Ｒ11； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１または３；および ｎは、０ である該化合物。
  24. 【請求項２４】 請求項１８記載の化合物であって、 Ｗは、Ｃ1 〜 3アルキル； Ｘは、ＣＨ2； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、（Ｃ1 〜 4アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、またはＣＯ2−Ｒ11； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 3アルキル、またはＣ2 〜 7アルケニル； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１； ｍは、１； ｎは、１； ｏは、０；および ｐは、１ である該化合物。
  25. 【請求項２５】 該化合物が： 【化４３】 である請求項１７記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 請求項２０記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ2 〜 6ア
    ルケニル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以
    下の： 【化４４】 のうちの一つ； Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ7は、水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；および ｌは、１ である該化合物。
  27. 【請求項２７】 請求項１７記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、５〜８原子の炭
    素環を形成することができるか、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それらが
    結合している炭素原子と一緒になって、式： 【化４５】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニルまたは、以下の： 【化４６】 のうちの一つ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨまたは、式： 【化４７】 であり； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル；および Ｘは、ＳまたはＯ である該化合物。
  28. 【請求項２８】 式： 【化４８】 ［式中、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素または
    Ｃ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化４９】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化５０】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化５１】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化５２】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化５３】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＮＨＣＯ−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化５４】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−
    ； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； および （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
    ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有する］ で表される化合物。
  29. 【請求項２９】 式： 【化５５】 ［式中、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素または
    Ｃ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化５６】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化５７】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化５８】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化５９】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化６０】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＯＣＨ2−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化６１】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ10）−
    ； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）Ｒ3が、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、
    （Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル
    、または（Ｃ1 〜 6アルキル）ＯＨのとき、ｏは０；および （５）該化合物は： 【化６２】 で表されるものではない。］ で表される化合物。
  30. 【請求項３０】 請求項２９記載の化合物であって、 Ｒ5は、以下の式： 【化６３】 ［式中、Ｒ7は、水素またはＣｌ］ である該化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項３０記載の化合物であって、 Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合す
    る炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あ
    るいは、同一の炭素原子と結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化６４】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； ｎは、０； ｍは、２；および ｐは、０ である該化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項３１記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合することができ、それらが結合す
    る炭素原子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あ
    るいは、同一の炭素原子と結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化６５】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニルまたは、以下の： 【化６６】 のうちの一つ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨまたは、式： 【化６７】 であり； Ｒ11は、水素またはＣＨ3；および Ｘは、ＳまたはＯ である該化合物。
  33. 【請求項３３】 請求項３１記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、（Ｃ2 〜 6アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ
    −Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11または、以下の： 【化６８】 のうちの一つ； Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−ＣＯ−；および ｌは、１ である該化合物。
  34. 【請求項３４】 請求項３１記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6 アルケニル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（
    Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＮまたは、以
    下の： 【化６９】 のうちの一つ； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； Ｘは、ＣＨ2； Ｙは、−ＣＯ−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ− である該化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３０記載の化合物であって、 Ｗは、（Ｃ1 〜 3アルキル）； Ｘは、ＣＨ2； Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素、（Ｃ1 〜 3アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、またはＣＯ2−Ｒ11
    ； Ｒ3は、水素、Ｃ7 〜 10アリールアルキル、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ 1 〜 6 アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11；； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１または３；および ｎは、０ である該化合物。
  36. 【請求項３６】 請求項３０記載の化合物であって、 Ｗは、Ｃ1 〜 3アルキル； Ｘは、ＣＨ2； Ｒ1は、水素； Ｒ2は、（Ｃ1 〜 4アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、またはＣＯ2−Ｒ11； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 3アルキル、またはＣ2 〜 7アルケニル； Ｒ4は、ＯＨ； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素； Ｒ7は、水素； ｌは、１； ｍは、１； ｎは、１； ｏは、０；および ｐは、１ である該化合物。
  37. 【請求項３７】 該化合物が： 【化７０】 である請求項２９記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項３２記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素； Ｒ2は、水素； Ｒ3は、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ2 〜 6ア
    ルケニル）−ＣＯ2Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 3アルキルまたは、以
    下の： 【化７１】 のうちの一つ； Ｒ4は、Ｏ−Ｒ11； Ｒ6は、ＣＨ； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ7は、水素； Ｘは、Ｓ； Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−；および ｌは、１ である該化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項２９記載の化合物であって、 Ｒ1は、水素またはＣ1 〜 3アルキル； Ｒ2は、水素またはＣ1 〜 4アルキル； さらに、Ｒ１およびＲ２は同一の炭素原子に結合することができ、５〜８原子の
    炭素環を形成することができるか、あるいは、同一の炭素原子に結合し、それら
    が結合している炭素原子と一緒になって、式： 【化７２】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6ア
    ルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｃ
    Ｎ、アダマンチル、フェニルまたは、以下の： 【化７３】 のうちの一つ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨまたは、式： 【化７４】 であり； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル；および Ｘは、ＳまたはＯ； である該化合物。
  40. 【請求項４０】 式： 【化７５】 ［式中、Ｒ1は１ないし４回出現することができ、各出現は独立して水素または
    Ｃ1 〜 6アルキル； Ｒ2は、水素、ピリジル、Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2 −Ｒ11、または−ＣＯ2−Ｒ11； さらに、Ｒ1およびＲ2は同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原
    子と一緒になって、５〜８原子の炭素環を形成することができるか、あるいは、
    それらは同一の炭素原子に結合し、それらが結合している炭素原子と一緒になっ
    て、式： 【化７６】 で表される５〜８原子の環を形成することができ； Ｒ3は、水素、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ3 〜 6アルケニル、Ｃ7 〜 17 アリールアルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ2 〜 6アルケニル）
    −ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキ
    ル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル、（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、（Ｃ1 〜 6アルキル）−
    ＣＮ、アダマンチルまたは、以下の： 【化７７】 のうちの一つであり、さらに、Ｒ2およびＲ3−（Ｙ）o−は、それらの末端にて
    、互いに組合わさって、それらが結合している炭素原子および窒素原子と一緒に
    なって、以下の式： 【化７８】 で表される環を形成することができ； Ｒ4は、−Ｏ−Ｒ11、ＮＨ2、ＮＨＯＨ、−Ｏ−（Ｃ7 〜 10アリールアル
    キル）または、式： 【化７９】 であり； Ｒ5は、以下の式： 【化８０】 であり； Ｒ6は、ＮまたはＣＨ； Ｒ7は、水素またはハロゲン； Ｒ8は、−ＯＣＨ2−； Ｒ9は１ないし３回出現することができ、ハロゲン、Ｃ1 〜 6アルコキシ
    、Ｃ1 〜 6アルキルまたはトリフルオロメチル； Ｒ10は、Ｃ1 〜 6アルキル、または（Ｃ1 〜 6アルキル）−ＯＨ、または水
    素； Ｒ11は、水素またはＣ1 〜 6アルキル； Ｒ12は、Ｃ1 〜 6アルキルまたは、以下の式： 【化８１】 であり； Ｒ13は、ＮまたはＣＨ； Ｗは、（Ｃ1 〜 6アルキル）； Ｘは、Ｓ、Ｏ、またはＣＨ2； Ｙは、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ2−、または−Ｃ（＝Ｏ）
    Ｎ（Ｒ10）−； Ｚは、Ｏ、ＣＨ2、またはＮ−Ｒ11； ｌは、１、２、または３； ｍは、１または２； ｎは、０または１； ｏは、０または１； ｐは、０または１； ｑは、０または１；および ｒは、０、１、２または３； ただし、 （１）Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−のとき、Ｒ3は水素ではあり得ず； （２）Ｒ4がＯ−（Ｃ4アルキル）に等しいとき、Ｃ4アルキルはｔｅｒ
    ｔ−ブチルに等しくなく； （３）それらのピロリジン構造（ｌは１；ｍは２；ｎは０；ｏは０；ｐ
    は１；ＸはＣＨ2）において、ＷはＣＨ2に等しく； （４）該化合物はＪｕｒｋａｔＣＳ−１アッセイにおいて５μＭ未満の
    ＩＣ50値および／またはＪｕｒｋａｔＥＣアッセイにおいて５０μＭ未満のＩＣ 50 値を有し； （５）Ｒ3が、フェニル、Ｃ1 〜 6アルキル、Ｃ7 〜 17アリールアルキル、
    （Ｃ1 〜 6アルキル）−ＣＯ2−Ｒ11、（Ｃ1 〜 6アルキル）−Ｏ−Ｃ1 〜 6アルキル
    、または（Ｃ1 〜 6アルキル）ＯＨのとき、ｏは０；および （６）該化合物は： 【化８２】 で表されるものではない。］ で表される化合物。
JP2000555884A 1998-06-23 1999-06-23 α４β１媒介細胞接着のインヒビター Pending JP2002518491A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9042198P 1998-06-23 1998-06-23
US60/090,421 1998-06-23
PCT/US1999/014233 WO1999067230A1 (en) 1998-06-23 1999-06-23 INHIBITORS OF α4β1 MEDIATED CELL ADHESION

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002518491A true JP2002518491A (ja) 2002-06-25

Family

ID=22222703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000555884A Pending JP2002518491A (ja) 1998-06-23 1999-06-23 α４β１媒介細胞接着のインヒビター

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1089989A1 (ja)
JP (1) JP2002518491A (ja)
KR (1) KR20010083065A (ja)
CN (1) CN1313855A (ja)
AU (1) AU764553B2 (ja)
CA (1) CA2342778A1 (ja)
ID (1) ID28226A (ja)
MX (1) MXPA00012765A (ja)
NZ (1) NZ509010A (ja)
TW (1) TW591026B (ja)
WO (1) WO1999067230A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506491A (ja) * 1999-08-13 2003-02-18 バイオジェン インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
ATE323102T1 (de) * 1999-01-26 2006-04-15 Elan Pharm Inc Pyroglutaminsäurederivate und damit verwandte verbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion verringern
ATE299861T1 (de) * 1999-04-19 2005-08-15 Coelacanth Corp Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
CZ20011872A3 (cs) * 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
EP1533310A1 (en) * 1999-09-29 2005-05-25 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Isonipecotamides for the treatment of integrin-mediated disorders
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
PL357109A1 (en) 1999-12-28 2004-07-12 Pfizer Products Inc. Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
WO2001068586A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP2002179660A (ja) * 2000-12-11 2002-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc １，３−チアゾリジン−４−カルボン酸アミドの製造法
US6562321B2 (en) 2000-12-20 2003-05-13 Avon Products, Inc. Compositions and methods for treating hyperpigmentation
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
JP4617449B2 (ja) 2002-07-11 2011-01-26 ヴィキュロン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗菌活性を有するｎ−ヒドロキシアミド誘導体
RU2393154C2 (ru) 2004-03-24 2010-06-27 Йерини Аг Новые соединения для ингибирования ангиогенеза и их применение
US7838522B2 (en) 2004-11-17 2010-11-23 Ares Trading S.A. Benzothiazole formulations and use thereof
AU2005318163B2 (en) 2004-12-21 2011-12-01 Merck Serono Sa Sulfonyl amino cyclic derivatives and use thereof
PT1844032E (pt) 2005-01-31 2011-07-27 Merck Serono Sa Derivados n-hidroxiamida e sua utilização
BRPI0613042A2 (pt) 2005-07-15 2010-12-14 Serono Lab inibidores de jnk para o tratamento de endometriose
KR20080044836A (ko) 2005-07-15 2008-05-21 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 자궁내막증 치료용 ｊｎｋ 억제제
KR20080050591A (ko) 2005-09-01 2008-06-09 아레스 트레이딩 에스.에이. 시신경염 치료
UY30117A1 (es) * 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
MX2022015207A (es) 2020-06-10 2023-02-13 Aligos Therapeutics Inc Compuestos antivirales para tratar infecciones por coronavirus, picornavirus, y norovirus.
EP4366831A1 (en) 2021-07-09 2024-05-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003506491A (ja) * 1999-08-13 2003-02-18 バイオジェン インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター

Also Published As

Publication number Publication date
ID28226A (id) 2001-05-10
AU764553B2 (en) 2003-08-21
NZ509010A (en) 2002-10-25
MXPA00012765A (es) 2002-04-24
AU4711699A (en) 2000-01-10
CA2342778A1 (en) 1999-12-29
CN1313855A (zh) 2001-09-19
KR20010083065A (ko) 2001-08-31
EP1089989A1 (en) 2001-04-11
TW591026B (en) 2004-06-11
WO1999067230A1 (en) 1999-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002518491A (ja) α４β１媒介細胞接着のインヒビター
EP1005446B1 (en) N-aroylphenylalanine derivatives
KR100637110B1 (ko) 세포 유착 억제제
ES2257808T3 (es) Acidos biarilalcanoicos como inhibidores de adhesion celular.
AU751950B2 (en) Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU2002248142B8 (en) LFA-1 antagonist compounds
US6455550B1 (en) N-alkanoylphenylalanine derivatives
AU4680199A (en) Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
KR19990028926A (ko) 세포 부착 억제제
SK160996A3 (en) Inhibitors of interleukin-1'beta' converting enzyme, a method for their selection and pharmaceutical compositions containing them
AU3039100A (en) Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases
JP2003503350A (ja) Ｖｌａ−４インヒビター化合物
BG65755B1 (bg) Инхибитори на клетъчна адхезия
EP1144365B1 (en) Inhibitors of alpha-4 beta-1 mediated cell adhesion
US6291511B1 (en) Biarylalkanoic acids as cell adhesion inhibitors
JP2001522831A (ja) 化合物
JP2002517480A (ja) インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体
WO1994002445A1 (en) Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and their use in the treatment of inflammation, autoimmune diseases and tumour progression
US6685617B1 (en) Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
JPWO2002022563A1 (ja) ウレア誘導体及びそれを有効成分とする接着分子阻害剤
GB2367816A (en) Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
JP2004526733A6 (ja) 強力な細胞接着阻害剤としての置換ｎ−アリールスルホニル−プロリン誘導体
US6734311B2 (en) Substituted amidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
US6482840B2 (en) Substituted cyclic amidine derivatives as inhibitors of cell adhesion
GB2369357A (en) Aliphatic, cyclic amino carboxylic acids as integrin antagonists