DE69932032T2

DE69932032T2 - Inhibitoren der alpha4 vermittelten zelladhäsion

Info

Publication number: DE69932032T2
Application number: DE69932032T
Authority: DE
Inventors: Ila San Diego SIRCAR; S. Kristjan Chapel Hill GUDMUNDSSON; Richard San Diego MARTIN
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1998-01-20
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 2006-12-28
Anticipated expiration: 2019-01-20
Also published as: ATE330935T1; JP2005002116A; WO1999036393A1; AU2458499A; AU749568B2; BR9907040B1; CY1105433T1; IL137385A; AR014448A1; JP3634749B2; BR9907040A; IL137385A0; MY153569A; US6521666B1; KR20010033180A; EP1049662B1; CA2318527C; SG118147A1; TW591007B; ES2264252T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel, die Moleküle umfassen, die Inhibitoren der α₄-(einschließlich α₄β₇-) vermittelten Adhäsion sind, und die beim Behandeln von Zuständen, wie Asthma, Diabetes, rheumatoider Arthritis, entzündlicher Darmerkrankung und anderen Erkrankungen, die Leukozyteninfiltration des Gastrointestinaltraktes oder anderer Epithelgewebe, wie Haut, Harntrakt, Atemwege und Gelenkinnenhaut, einschließen, verwendbar sein könnten.
Die Inhibitoren der vorliegenden Erfindung könnten auch beim Behandeln von Zuständen verwendbar sein, die Leukozyteninfiltration anderer Gewebe einschließlich Lunge, Blutgefäße, Herz und Nervensystem sowie transplantierter Organe, wie Niere, Leber, Bauchspeicheldrüse und Herz, einschließen.
Die Leukozytenadhäsion an Endothelzellen oder extrazelluläre Matrixproteine ist ein grundlegender Vorgang für Immunität und Entzündung und umfasst mehrere adhäsive Wechselwirkungen. Die frühesten Ereignisse bei diesem Vorgang schließen Leukozyten-Rollen, gefolgt von Änderungen der Integrin-Avidität ein, was zu anschließender fester Adhäsion führt (Übersichten siehe Butcher, Cell 67: 1033 – 1036 (1991); Harlan, Blood 3: 513 – 525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8: 365 – 400 (1990); Osborn, Cell 62: 3 – 6 (1990); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114: 109 – 143 (1990); Springer, Nature 346: 425 – 434 (1990); Springer, Cell 76: 301 – 314 (1994)). Als Reaktion auf chemotaktische Faktoren müssen die Leukozyten durch zwei benachbarte Endothelzellen und in Gewebe wandern, die zum Teil aus dem extrazellulären Matrixprotein Fibronektin (FN) (siehe Wayner et al., J. Cell Biol. 105: 1873 – 1884 (1987)) und Kollagen (CN) (siehe Bornstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49: 957 – 1003 (1980) und Miller, Chemistry of the collagens and their distribution. In Connective Tissue Biochemistry. K. A. Piez und A. H. Reddi, Herausgeber, Elsevier, Amsterdam, 41 – 78 (1983)) aufgebaut sind. Bedeutende Erkennungsmoleküle, die sich an diesen Reaktionen beteiligen, gehören zur Integrin-Gen-Superfamilie (Übersichten siehe Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8: 365 – 400 (1990); Hynes, Cell 48: 549 – 554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114: 109 – 143 (1990); und Springer, Nature 346: 425 – 434 (1990)).
Integrine sind aus nicht kovalent verbundenen Untereinheiten aufgebaut, die als alpha (α)- und beta (β)-Untereinheiten bezeichnet werden (Übersichten siehe Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8: 365 – 400 (1990); Hynes, Cell 48: 549 – 554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114: 109 – 143 (1990); und Springer, Nature 346: 425 – 434 (1990)). Bis heute sind 8 Integrin-β-Untereinheiten identifiziert worden, die sich mit 16 verschiedenen α-Untereinheiten verbinden können, wobei 22 verschiedene Integrine gebildet werden. Die β₇-Integrin-Untereinheit, die zuerst von Erle et al. (Erle et al., J. Biol. Chem. 266: 11009 – 11016 (1991)) geklont wurde, wird nur auf Leukozyten exprimiert, und es ist bekannt, dass sie sich mit zwei verschiedenen α-Untereinheiten, α₄ (Ruegg et al., J. Cell Biol. 117: 179 – 189 (1992)) und α_E, verbindet (Cerf-Bensussan et al., Eur. J. Immunol. 22: 273 – 277 (1992) und Kilshaw et al., Eur. J. Immunol. 21: 2591 – 2597 (1991)). Das α_Eβ₇-Heterodimer weist E-Cadherin als seinen einzigen Liganden auf.
Der α₄β₇-Komplex weist drei bekannte Liganden (VCAM, CS-1, MAdCAM) auf. Ein Ligand, der einzigartige Spezifität für α₄β₇ zeigt, ist MAdCAM (Mucosal Addressing Cell Adhesion Molecule) (siehe Andrew et al., J. Immunol 153: 3847 – 3861 (1994); Briskin et al., Nature 363: 461 – 464 (1993); und Shyjan et al., J. Immunol 156: 2851 – 2857 (1996)). MAdCAM wird auf Peyer-Plaques hochgelegener Endothelvenolen, in Mesenteriallymphknoten und auf Lamina propria des Darms und Brustdrüsenvenolen stark exprimiert (Berg et al., Immunol. Rev. 105: 5 (1989)). Es ist gezeigt worden, dass Integrin α₄β₇ und MAdCAM beim Regeln des Lymphozyten-Traffickings zum normalen Darm wichtig sind (Holzmann et al., Cell 56: 37 (1989)).
Der zweite Ligand für α₄β₇ ist CS-1 (Connecting Segment 1), ein alternativ gespleißter Bereich der FN A-Kette (siehe Guan et al., Cell 60: 53 – 61 (1990) und Wayner et al., J. Cell Biol. 109: 1321 – 1330 (1989)). Die Zellbindungsstelle innerhalb dieses alternativ gespleißten Bereichs ist aus 25 Aminosäuren aufgebaut, wobei die Carboxy-terminalen Aminosäurereste, EILDVPST, das Erkennungsmotiv bilden (siehe Komoriya et al., J. Biol. Chem. 266: 15075 – 15079 (1991) und Wayner et al., J. Cell Biol. 116: 489 – 497 (1992)).
Der dritte Ligand für α₄β₇ ist das Gefäßzelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1), ein Cytokininduzierbares Protein, das auf Endothelzellen exprimiert wird (siehe Elices et al., Cell 60: 577 – 584 (1990) und Ruegg et al., J. Cell Biol. 117: 179 – 189 (1992)). VCAM und CS-1 (siehe Elices et al., Cell 60: 577 – 584 (1990)) sind zwei Liganden, die von α₄β₇ und α₄β₁ geteilt werden. Es bleibt, eindeutig gezeigt zu werden, ob MAdCAM, VCAM und CS-1 an dieselbe Stelle auf α₄β₇ binden. Unter Verwendung einer Platte monoklonaler Antikörper zeigten Andrew et al., dass die α₄β₇-Wechselwirkung mit seinen drei Liganden verschiedene, aber überlappende Epitope umfasst (Andrew et al., J. Immunol 153: 3847 – 3861 (1994)).
WO-A-96/22966 betrifft bestimmte Verbindungen, die zur Hemmung und Vorbeugung von Zelladhäsion und durch Zelladhäsion vermittelten pathologischen Befunden verwendbar sein sollen. Die Verbindungen und Arzneimittel der WO-A-96/22966 sollen als therapeutische oder prophylaktische Mittel insbesondere zur Behandlung vieler entzündlicher Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen verwendbar sein.
Eine Zahl von in vitro- und in vivo-Studien zeigt, dass α₄ eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese einer Vielfalt an Erkrankungen spielt. Monoklonale Antikörper, die gegen α₄ gerichtet sind, sind in einer Vielfalt von Erkrankungsmodellen geprüft worden. Die Wirksamkeit des anti-α₄-Antikörpers wurde bei einem Ratten- und Mausmodell experimenteller Autoimmun-Enzephalomyelitis gezeigt (siehe Baron et al., J. Exp. Med. 177: 57 – 68 (1993) und Yednock et al., Nature 356: 63 – 66 (1992)). Eine erhebliche Zahl von Studien ist durchgeführt worden, um die Rolle von α₄ bei allergischen Atemwegen zu bewerten (siehe Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776 – 787 (1994); Bochner et al., J. Exp. Med. 173: 1553 – 1556 (1991); Walsh et al., J. Immunol 146: 3419 – 3423 (1991); und Weg et al., J. Exp. Med. 177: 561 – 566 (1993)). Zum Beispiel waren monoklonale Antikörper für α₄ bei mehreren Lungen-Antigen-Herausforderungsmodellen wirksam (siehe Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776 – 787 (1994) und Weg et al., J. Exp. Med. 177: 561 – 566 (1993)). Interessanterweise wird keine Blockade zellulärer Rekrutierung bei bestimmten Lungenmodellen gesehen, auch wenn es eine Aufhebung der Reaktion der späten Phase gibt (siehe Abraham et al., J. Clin. Invest. 93: 776 – 787 (1994)). Der Cotton-Top-Tamarin, der eine spontane chronische Colitis durchmacht, zeigte eine erhebliche Abschwächung der Colitis, wenn anti-α₄-Antikörper verabreicht wurde (siehe Bell et al., J. Immunol. 151: 4790 – 4802 (1993) and Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92: 372 – 380 (1993)). Monoklonaler Antikörper für α₄ hemmt Insulitis und verzögert den Ausbruch von Diabetes bei der nicht fettleibigen diabetischen Maus (siehe Baron et al., J. Clin. Invest. 93: 1700 – 1708 (1994); Burkly et al., Diabetes 43: 529 – 534 (1994); und Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 10494 – 10498 (1993)). Andere Erkrankungen, wobei α₄ impliziert worden ist, schließen rheumatoide Arthritis (siehe Laffon et al., J. Clin. Invest. 88: 546 – 552 (1991) und Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424 – 1431 (1992)) und Atherosklerose ein (siehe Cybulsky et al., Science 251: 788 – 791 (1991)). Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ (siehe Issekutz, J. Immunol. 147: 4178 – 4184 (1991)) und Kontakt-Überempfindlichkeitsreaktion (siehe Chisholm et al., Eur. J. Immunol. 23: 682 – 688 (1993) und Ferguson et al., J. Immunol. 150: 1172 – 1182 (1993)) werden auch duch anti-α₄-Antikörper blockiert. (Eine ausgezeichnete Übersicht von in vivo-Studien, die α₄ bei Erkrankung implizieren, siehe Lobb et al., J. Clin. Invest. 94: 1722 – 1728 (1995)).
Obgleich diese Studien α₄ klar bei einer Vielfalt von Erkrankungen implizieren, ist nicht klar, ob die gesehene Hemmung auf Blockieren von α₄β₁, α₄β₇ oder beiden zurückzuführen war. In letzter Zeit haben sich mehrere Studien mit diesem Thema befasst, wobei ein Antikörper, der den α₄β₇-Komplex erkennt (siehe Hesterberg et al., Gastroenterology (1997)), Antikörper gegen β₇ oder Antikörper, die gegen MAdCAM gerichtet sind, (siehe Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099 – 2106 (1997)), für das α₄β₁ nicht bindet, verwendet wurden. Bei dem Primatenmodell der entzündlichen Darmerkrankung wurde gezeigt, dass Antikörper für den α₄β₇-Komplex eine Entzündung verbesserten und Durchfall verminderten (siehe Hesterberg et al., Gastroenterology, 111: 1373 – 1380 (1996)). Bei einem zweiten Modell blockierten monoklonale Antikörper für β₇ oder MAdCAM Rekrutierung von Lymphozyten zum Kolon und verringerten die Schwere der Entzündung im Kolon von SCID-Mäusen, die mit CD₄₅RB^high-CD₄ ⁺-Zellen wiederhergestellt wurde (siehe Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099 – 2106 (1997)). Dies legt zusammen mit der Tatsache, dass Darm-zugehöriges Lymphgewebe bei β₇-Knockout-Mäusen stark beeinträchtigt ist, nahe, dass α₄β₇ ein bedeutender Eingriffspunkt für die entzündliche Darmerkrankung sein kann.
Die Expression von α₄β₇ auf einer Vielfalt von Leukozyten und der Anstieg in α₄β₇-positiven Zellen in erkrankten Geweben impliziert, dass der Rezeptor eine wichtige Rolle bei der zellulären Rekrutierung zu anderen Entzündungsstellen zusätzlich zum Trafficking zum Darm spielen kann. Es wurde gezeigt, dass CD₄ ⁺-, CD₈ ⁺-T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen und Eosinophile aus menschlichem peripheren Blut hohe Spiegel an α₄β₇ exprimieren (siehe Picarella et al., J. Immunol. 158: 2099 – 2106 (1997)). Erhöhte Zahlen von α₄β₇ ⁺-T-Zellen wurden in der Synovialmembran von Patienten mit rheumatoider Arthritis gefunden und es wurde vorhergesagt, dass die vermehrte Expression von α₄β₇ zur Entwicklung und Aufrechterhaltung dieser Erkrankung beitragen kann (siehe Lazarovits et al., J. Immunol. 151: 6482 – 6489 (1993)). Bei der nicht fettleibigen diabetischen Maus wurde MAdCAM auf hochgelegenen Endothelvenolen in entzündeten Inseln innerhalb der Bauchspeicheldrüse exprimiert, was eine Rolle für α₄β₇ bei Diabetes nahelegt (siehe Keiner et al., Science 266: 1395 – 1399 (1994)). Die Verteilung von α₄β₇ auf Lymphozyten und Eosinophilen (siehe Erle et al., J. Immunol. 153: 517 – 528 (1994)) legt zusammen mit in vitro-Studien, die zeigen, dass α₄β₇ die menschliche Eosinophil-Adhäsion an VCAM, CS-1 und MAdCAM vermittelt (siehe Walsh et al., Immunology 89: 112 – 119, 1996), nahe, dass dieses Integrin ein Zielmolekül bei Asthma sein kann. Insgesamt legen diese Daten nahe, dass Integrin α₄β₇ bei einer Vielfalt von entzündlichen Erkrankungen eine wichtige Rolle spielen kann.
Die N-terminale Domäne (Domäne 1) von MAdCAM weist Homologie zu den N-terminalen Integrin-Erkennungsdomänen sowohl in VCAM als auch ICAM auf (siehe Briskin et al., Nature 363: 461 – 464 (1993)). Unter Verwendung ortsgerichteter Mutagenese an MAdCAM wurde das Bindungsmotiv in der ersten Domäne als drei lineare Aminosäurereste innerhalb einer C-D-Schleife identifiziert (siehe Viney et al., J. Immunol. 157: 2488 – 2497 (1996)). Mutationen von L40, D41 und T42 führten zu einem vollständigen Verlust der Bindungsaktivität zu α₄β₇, was nahelegt, dass LDT auf MAdCAM an der Bindungsschleife beteiligt ist (siehe Viney et al., J. Immunol. 157: 2488 – 2497 (1996)). Die Ausrichtung dieses Bereichs auf MAdCAM mit anderen Integrin-Liganden, wie VCAM oder CS-1, macht deutlich, dass es ein konserviertes Bindungsmotiv oder eine Übereinstimmungssequenz gibt, die aus Resten G/Q I/L E/D T/S und P/S besteht (siehe Briskin et al., J. Immunol. 156: 719 – 726 (1996)). Weiterer Rückhalt kommt von der Tatsache, dass gezeigt wurde, dass lineare und cyclische Peptide, die LDT enthalten, die Zelladhäsion an MAdCAM in vitro blockieren (siehe Shroff et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 6: 2495 – 2500 (1996) und Viney et al., J. Immunol. 157: 2488 – 2497 (1996)).
Die Verwendung monoklonaler Antikörper gegen Integrine in vivo hat gezeigt, dass eine Zahl von Integrinen in der Tat zulässige therapeutische Ziele für entzündliche und kardiovaskuläre Erkrankungen und bei Organtransplantation sind. Das Ziel hier war, einen oral biologisch verfügbaren, nicht-peptidischen, kleinen Molekül-Antagonisten von α₄β₇ zu definieren. Kleine Moleküle, die starke Inhibitoren der α₄β₇-vermittelten Adhäsion an entweder MAdCAM, VCAM oder CS-1 sind und die zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung verwendbar sein könnten, werden offenbart.
Abkürzungen:

BOP-Cl:

Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid

BOP-Reagens:

Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat

DCC:

1,3-Dicyclohexylcarbodiimid

EDC:

1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid

THF:

Tetrahydrofuran

DMF:

N,N-Dimethylformamid

DIEA:

Diisopropylethylamin

DMAP:

4-(N,N-Dimethylamino)pyridin

DBU:

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en

CDI:

Carbonyldiimidazol

H

OBT: 1-Hydroxybenzotriazol

Boc:

Tert.-Butoxycarbonyl

Tf₂O:

Trifluormethansulfonsäureanhydrid

Tf:

Trifluormethansulfonyl

TFA:

Trifluoressigsäure

DME:

1,2-Dimethoxyethan

MsCl:

Methansulfonylchlorid

DIAD:

Azodicarbonsäurediisopropylester

Ac:

Acetyl

Me:

Methyl

Et:

Ethyl

Ph:

Phenyl

Bn:

Benzyl

EtOAc:

Essigester (= AcOEt)

mCPBA:

m-Chlorperbenzoesäure

TMS:

Trimethylsilyl

h:

Stunde(n)

min:

Minute(n)

ges.

gesättigt

Zusätzlich werden mehrere Ausdrücke benutzt, für die spezielle Bedeutungen und Interpretationen existieren. Diese sind folgendermaßen:
Die Verwendung von "nieder", das vor einem Rest wie Alkyl, Alkoxy, Alkylen oder Alkan steht, soll 1 bis 6 Kohlenstoffatome entweder in einer geraden Kette oder in einer verzweigten Kette umfassen und die Verwendung von "nieder", das vor Alkanoyl, Alkenyl oder Alkenylen steht, soll 2 bis 7 Kohlenstoffatome entweder in einer geraden Kette oder in einer verzweigten Kette umfassen. Die Verwendung von "nieder", das vor Cycloalkyl oder Cycloalkoxy steht, soll 3 bis 7 Kohlenstoffatome umfassen.
Die Verwendung von Ausdrücken wie "Morpholino-Niederalkyl", "Hydroxy-Niederalkoxy" und dergleichen soll sich auf Reste beziehen, bei denen die funktionelle Gruppe, die vor dem Bindestrich steht, ein Substituent der funktionellen Gruppe ist, die dem Bindestrich folgt. Zum Beispiel würde sich "Hydroxy-Niederalkoxy" auf einen Niederalkoxyrest beziehen, der mindestens einen Hydroxysubstituenten enthält.
Die Verwendung von Ausdrücken wie "ein Niederalkylrest, der mit einem Halogenatom substituiert ist", "Phenylrest, der mit einem Niederalkoxyrest substituiert ist" und dergleichen soll sich auf funktionelle Gruppen beziehen, die mindestens einen Substituenten enthalten. Zum Beispiel würde sich "ein Niederalkylrest, der mit einem Halogenatom substituiert ist" auf einen Niederalkylrest beziehen, der mindestens ein Halogenatom enthält, und "Phenylrest, der mit einem Niederalkoxyrest substituiert ist" würde sich auf mindestens einen Niederalkoxyrest beziehen. Diese Art der Ausdrucksweise soll von einem Fachmann interpretiert werden, weshalb beliebige Abweichungen und Kombinationen dieser Art von Nomenklatur auch innerhalb der Interpretationsfähigkeiten von Fachleuten liegen. Folglich ist diese Art von Nomenklatur nicht auf Kombinationen anzuwenden, die nicht zu einer realistischen Molekül- oder Substituentenart führen würden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel [I]:
wobei
Ring A ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyrazinring, ein Furanring, ein Isoxazolring, ein Benzofuranring, ein Thiophenring, ein Pyrrolring oder ein Indolring ist;
Q eine Bindung, ein Carbonylrest, ein C_1-6-Alkylenrest, der mit einem Hydroxylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, ein C_2-7-Alkenylenrest oder ein -O-(C_1-6-Alkylen)-Rest ist;
n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist;
W ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, ein Rest -CH=CH- oder ein Rest -N=CH- ist;
Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist;
R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus:

a) einem Wasserstoffatom,
b) einem Halogenatom,
c) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Halogenatom oder einem (Halogenbenzoyl)aminorest substituiert sein kann,
d) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann,
e) einem Nitrorest,
f) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, die aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ausgewählt sind,
g) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon,
h) einem Cyanorest,
i) einem C_1-6-Alkylthiorest,
j) einem C_1-6-Alkansulfonylrest,
k) einem Sulfamoylrest,
l) einem Phenylrest,
m) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann,
n) einem Pyrrolylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxyrest substituiert sein kann, ausgewählt ist,
o) einem Thienylrest
p) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann,
q) einem Thiazolylrest,
r) einem Pyrazolylrest,
s) einem Pyrazinylrest,
t) einem Pyridylrest und
u) einem Hydroxylrest

¹

²

³

_1-6

⁴

⁵

a) einem Wasserstoffatom,
b) einem Nitrorest,
c) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann,
d) einem Hydroxylrest,
e) einem C_2-7-Alkanoylrest,
f) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann,
g) einem C_1-6-Alkoxyrest,
h) einem Halogenatom und
i) einem 2-Oxopyrrolidinylrest;

⁶

a) einem Phenylrest, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus:
1) einem Halogenatom,
2) einem Nitrorest,
3) einem Formylrest
4) einem Hydroxylrest,
5) einem Carboxylrest,
6) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest ausgewählt ist;
7) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, die aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest ausgewählt sind, vi) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, der oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann und xi) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten, die aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest ausgewählt sind, substituiert sein kann, ausgewählt ist;
8) einem C_2-7-Alkenylrest, der mit einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon substituiert sein kann;
9) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ausgewählt ist,
10) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann;
11) einem Sulfamoylrest, der mit einem Rest bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest substituiert sein kann;
12) einem C_2-7-Alkenyloxyrest;
13) einem C_1-6-Alkylendioxyrest;
14) einem Piperazinylcarbonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann;
15) einem C_2-7-Alkanoylrest;
16) einem Cyanorest;
17) einem C_1-6-Alkylthiorest;
18) einem C_1-6-Alkansulfonylrest;
19) einem C_1-6-Alkylsulfinylrest und
20) einem Rest der Formel: -(CH₂)_q-O-, wobei q eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist,
b) einem Pyridylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann;
c) einem Thienylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der ausgewählt ist aus:
1) einem Halogenatom,
2) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxylrest substituiert sein kann,
3) einem Cyanorest,
4) einem Formylrest,
5) einem C_1-6-Alkoxyrest und
6) einem C_2-7-Alkanoylrest;
d) einem Benzofuranylrest;
e) einem Pyrimidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann;
f) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann und
g) einem Pyrrolylrest, der mit einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest substituiert sein kann,

Die vorliegende Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren zur Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen, die durch α₄- (einschließlich α₄β₇- und α₄β₁-) vermittelte Zelladhäsion verursacht werden, das das Verabreichen einer Verbindung der Formel [I] umfasst.
Die neue Verbindung der vorliegenden Erfindung kann in Form von optischen Isomeren vorliegen, die auf asymmetrischen Kohlenstoffatomen davon basieren, und die vorliegende Erfindung schließt auch diese optischen Isomeren und Gemische davon ein.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung braucht die sterische Konfiguration der Verbindung nicht festgelegt zu sein. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine Verbindung mit einer einzigen Konfiguration oder ein Gemisch davon mit mehreren verschiedenen Konfigurationen sein.
Ein "aromatischer Kohlenwasserstoffring" kann ein mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffring, wie ein Benzolring, ein Naphthalinring, ein Anthracenring und ein Fluorenring, sein.
Ein "heterocyclischer Ring" kann ein heteroatomhaltiger mono-, bi- oder tricyclischer Ring sein. Beispiele des "heterocyclischen Rings" können ein Pyridinring, Pyrimidinring, Pyridazinring, Pyrazinring, Chinolinring, Isochinolinring, Chinazolinring, Phthalazinring, Imidazolring, Isoxazolring, Pyrazolring, Oxazolring, Thiazolring, Indolring, Benzazolring, Benzothiazolring, Benzimidazolring, Benzofuranring, Furanring, Thiophenring, Pyrrolring, Oxadiazolring, Thiadiazolring, Triazolring, Tetrazolring, Pyrrolring, Indolinring, Indazolring, Isoindolring, Purinring, Morpholinring, Chinoxalinring, Benzothiophenring, Pyrrolidinring, Benzofurazanring, Benzothiadiazolring, Thiazolidinring, Imidazothiazolring, Dibenzofuranring und Isothiazolring sein.
Ein "Arylrest" kann ein mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Rest sein. Beispiele des "Arylrestes" können ein Phenylrest, ein Naphthylrest, ein Anthrylrest und ein Fluorenylring sein.
Ein "heterocyclischer Rest" kann ein mono-, bi- oder tricyclischer Ring sein, der ein Heteroatom, wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom enthält. Beispiele des "heterocyclischen Restes" können ein Pyridylrest, Pyrimidinylrest, Pyridazinylrest, Pyrazinylrest, Chinolylrest, Isochinolylrest, Chinazolinylrest, Phthalazinylrest, Imidazolylrest, Isoxazolylrest, Pyrazolylrest, Oxazolylrest, Thiazolylrest, Indolylrest, Benzazolylrest, Benzothiazolylrest, Benzimidazolylrest, Benzofuranylrest, Furylrest, Thienylrest, Pyrrolylrest, Oxadiazolylrest, Thiadiazolylrest, Triazolylrest, Tetrazolylrest, Pyrrolylrest, Indolinylrest, Indazolylrest, Isoindolylrest, Purinylrest, Morpholinylrest, Chinoxalinylrest, Benzothienylrest, Pyrrolidinylrest, Benzofurazanylrest, Benzothiadiazolylrest, Thiazolidinylrest, Imidazothiazolylrest, Dibenzofuranylrest, Isothiazolylrest, Pyrrolinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest und Tetrahydropyranylrest sein.
Ein "Heteroarylrest" kann ein mono-, bi- oder tricyclischer aromatischer Rest sein, der ein Heteroatom, wie ein Stickstoffatom, Sauerstoffatom und Schwefelatom, enthält. Beispiele des "Heteroarylrestes" können andere "heterocyclische Ringe" als ein Pyrrolidinylrest, Pyrrolinylrest, Piperidinylrest, Piperazinylrest, Morpholinylrest und Tetrahydropyranylrest sein. Vorzuziehende Beispiele des "Heteroarylrestes" können ein Pyridylrest, Thienylrest, Benzofuranylrest, Pyrimidylrest und Isoxazolylrest sein.
Die neue Verbindung unter der Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung ist wie vorstehend definiert.
Eine bevorzugte Konfiguration des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel [I-A] wiedergegeben:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung [I] mit der zusätzlichen Maßgabe, dass wenn Ring A ein Benzolring ist, der Ring an mindestens einer der Positionen 2 und 6 substituiert ist.
Eine stärker bevorzugte Konfiguration des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung wird durch die Formel [I-B] wiedergegeben:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung
ist Ring A ein Benzolring,
ist Q eine Bindung,
ist W ein Rest -CH=CH-,
ist R¹ ausgewählt aus:

a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom,
c) einem C_1-6-Alkylrest,
d) einem C_1-6-Alkoxyrest,
e) einem Nitrorest,
f) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 4) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 5) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 6) einem Thiophensulfonylrest, 7) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 8) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann und 9) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ausgewählt ist,
g) einem Carboxylrest,
h) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann,
i) einem C_1-6-Alkansulfonylrest,
j) einem Sulfamoylrest,
k) einem Phenylrest,
l) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann,
l) einem Pyrrolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann,
m) einem Thienylrest,
n) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann,
o) einem Thiazolylrest
p) einem Pyrazolylrest,
q) einem Pyrazinylrest,
r) einem Pyridylrest und
s) einem Hydroxylrest;

²

³

⁴

a) ein Carboxylrest,
b) ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylaminorest substituiert sein kann oder
c) ein Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann;

⁵

a) einem Wasserstoffatom,
b) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann,
c) einem C_2-7-Alkanoylrest,
d) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann,
e) einem C_1-6-Alkoxyrest und f) einem Halogenatom;

⁶

a) einem Halogenatom,
b) einem Formylrest,
c) einem Hydroxylrest,
d) einem Alkoxyrest, der mit 1) einem Carboxylrest, 2) einem Hydroxylrest, 3) einem Cyanorest, 4) einem Halogenatom, 5) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyridylrest, 7) einem Phenylrest, 8) einem Thienylrest oder 9) einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann,
e) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, 2) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest substituiert sein kann, 3) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6 Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Thiomorpholinorest, bei dem das Schwefelatom oxidiert sein kann, 5) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, oder 7) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, die aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest ausgewählt sind, substituiert sein kann,
f) einem Aminorest, der mit 1) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 2) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 3) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 4) einem C_2-7-Alkanoylrest, 5) einem C_1-6-Alkylrest, 6) einem C_2-7-Alkenylrest oder 7) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, substituiert sein kann,
g) einem Carbamoylrest, der mit 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, 3) einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, 4) einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann,
h) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann,
i) einem C_2-7-Alkenyloxyrest,
j) einem C_1-6-Alkylendioxyrest,
k) einem Cyanorest,
l) einem C_1-6-Alkylthiorest und
m) einem C_1-6-Alkansulfonylrest.

In einer stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ 1) ein Wasserstoffatom, 2) ein Halogenatom, 3) ein C_2-7-Alkanoylaminorest, 4) ein C_1-6-Alkoxycarbonylaminorest, 5) ein C_1-6 Alkansulfonylaminorest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) ein Benzolsulfonylaminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) ein Thiophensulfonylaminorest, 8) ein Ureidorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) ein C_1-6-Alkylthioureidorest oder 10) ein C_1-6-Alkylsulfamoylaminorest, ist R² ein Halogenatom, ist R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom und ist R⁶ ein Phenylrest, der 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus 1) einem C_1-6-Alkoxyrest, 2) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, der aus einem C_1-6-Alkylaminorest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylaminorest, einem C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylaminorest, einem Piperidinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperidinylrest, einem Morpholinorest, einem C_1-6-Alkylmorpholinorest, einem Thiomorpholinorest, einem Piperazinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperazinylrest, einem C_2-7-Alkanoylpiperazinylrest und einem Pyrrolidinylrest ausgewählt ist, 3) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ausgewählt sind.
In einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ein Wasserstoffatom, ist R³ ein Halogenatom und ist R⁶ ein 2-(C_1-6 Alkoxy)phenylrest, 2,6-Di-(C_1-6- alkoxy)phenylrest, 2,6-Di-(C_1-6-alkoxy)-4-[[N,N-di-(C_1-6-alkyl)amino]-C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di-(C_1-6-alkoxy)-4-[(4-C_1-6-alkyl-1-piperazinyl)-C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di-(C_1-6-alkoxy)-4-[1-piperidinyl-C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di-(C_1-6-alkoxy)-4-[N,N-di-(C_1-6-alkyl)carbamoyl]phenylrest oder 2,6-Di-(C_1-6-alkoxy)-4-[(morpholino)-C_1-6-alkyl]phenylrest.
In einer anderen stärker bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein C_1-6-Alkoxyrest ein Methoxyrest.
Bevorzugte Verbindungen als Wirkstoff der vorliegenden Erfindung können ausgewählt werden aus:
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-methylpiperazinyl)amino]phenyl]-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ethoxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin;
N-[2,6-Dichlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin oder
N-[2,6-Dichlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin oder einem C_1-6-Alkylester, wie Ethylester, davon;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann in Form eines Esters oder Amids davon verwendet werden. Als Ester davon können a) ein C_1-6-Alkylester, der mit 1) einem Pyridylrest, 2) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 3) einem C_2-7- Alkanoyloxyrest, 4) einem Arylrest substituiert sein kann, b) ein C_2-7-Alkenylester; c) ein C_2-7-Alkinylester; d) ein C_3-7-Cycloalkylester und e) ein Arylester erwähnt werden. Als Amid davon kann ein Amid (-CONH₂) erwähnt werden, das mit 1) einem C_1-6-Alkylrest, einem C_3-7-Cycloalkylrest, einem Arylrest, einem Aryl-C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxyrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann.
Ein Ester der Formel [I] schließt zum Beispiel einen Ester ein, der in einem Körper zur entsprechenden Carbonsäure umgewandelt werden kann, zum Beispiel einen C_1-6-Alkylester (z.B. Methylester), einen C_2-7-Alkanoyloxy-C_1-6-alkylester (z.B. Acetoxymethylester) und dergleichen. Ein Amid der Formel [I] schließt zum Beispiel ein N-unsubstituiertes Amid, ein N-monosubstituiertes Amid (z.B. ein N-C_1-6-Alkylamid), ein N,N-disubstituiertes Amid (z.B. ein N,N-(C_1-6-Alkyl)-(C_1-6-alkyl)amid) und dergleichen ein.
Ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Formel [I] schließt zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. Hydrochlorid, Sulfat), ein Salz mit einer organischen Säure (z.B. p-Toluolsulfonat, Maleat), ein Salz mit einer anorganischen Base (z.B. ein Salz mit einem Alkalimetall, wie ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz) oder ein Salz mit einem Amin (z.B. ein Ammoniumsalz) ein.
Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann entweder in freier Form oder in Form pharmazeutisch verträglicher Salze davon verwendet werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze mit anorganischer Säure oder organischer Säure (z.B. Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat), ein Salz mit einer anorganischen Base, organischen Base oder Aminosäure (z.B. Triethylaminsalz, ein Salz mit Lysin, ein Alkalimetallsalz, ein Erdalkalimetallsalz und dergleichen) ein.
Der Wirkstoff kann in ein Arzneimittel formuliert werden, das eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung, wie vorstehend definiert, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel umfasst.
Die Zusammensetzung kann zur Behandlung oder Vorbeugung von α₄- (einschließlich α₄β₁- und α₄β₇-) Adhäsions-vermittelten Zuständen bei einem Säuger, wie einem Menschen, verwendet werden, insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von α₄β₇-Adhäsions-vermittelten Zuständen verwendet werden. Dies Verfahren kann das Verabreichen einer wirksamen Menge der Verbindung oder Zusammensetzung, wie vorstehend erläutert, an einen Säuger oder einen menschlichen Patienten umfassen.
Dies Verfahren kann verwendet werden, um solche entzündlichen Zustände wie rheumatoide Arthritis, Asthma, Psoriasis, Ekzeme, Kontaktdermatitis und andere entzündliche Hauterkrankungen, Diabetes, Multiple Sklerose, systemischen Lupus erythematodes (SLE), entzündliche Darmerkrankung einschließlich Colitis Ulcerosa und Crohn-Krankheit und andere Erkrankungen, die Leukozyteninfiltration des Gastrointestinaltraktes oder anderer Epithelgewebe, wie der Haut, dem Harntrakt, der Atemwege und der Gelenkinnenhaut, einschließen, zu behandeln oder zu verhindern. Das Verfahren kann vorzugsweise zur Behandlung oder Vorbeugung von entzündlicher Darmerkrankung einschließlich Colitis Ulcerosa und Crohn-Krankheit verwendet werden.
Die vorliegende Beschreibung beschreibt auch ein Verfahren zum Hemmen der Wechselwirkung einer Zelle, die einen Liganden von MAdCAM-1, einschließlich α₄β₇-Integrinen, trägt, mit MAdCAM-1 oder einem Teil davon (z.B. der extrazellulären Domäne), das das Zusammenbringen der Zelle mit einem Wirkstoff der vorliegenden Erfindung umfasst. In einer Ausführungsform beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zum Hemmen der MAdCAM-vermittelten Wechselwirkung einer ersten Zelle, die ein α₄β₇-Integrin trägt, mit MAdCAM, zum Beispiel mit einer zweiten Zelle, die MAdCAM trägt, das das Zusammenbringen der ersten Zelle mit einem Wirkstoff der vorliegenden Erfindung umfasst. In einer anderen Ausführungsform beschreibt die Beschreibung ein Verfahren zum Behandeln eines Individuums, das an einer Erkrankung leidet, die mit Leukozytenrekrutierung zu Geweben (z.B. Endothel), die das molekulare MAdCAM-1 exprimieren, verbunden ist.
Außerdem beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zum Behandeln eines Individuums, das an einer Erkrankung leidet, die mit Leukozyteninfiltration von Geweben, die das Molekül MAdCAM-1 exprimieren, verbunden ist.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren wird die Zelle, die den Liganden für MAdCAM-1 trägt, mit einer wirksamen Menge eines Inhibitors (d.h. eines oder mehrerer Inhibitoren), wie er durch Strukturformel [I] wiedergegeben wird, zusammengebracht. Wie hier verwendet, ist ein Inhibitor eine Verbindung, die die Bindung von MAdCAM-1 an einen Liganden einschließlich α₄β₇-Integrin hemmt (vermindert oder verhindert) und/oder die die Auslösung einer durch den Liganden vermittelten Zellreaktion hemmt. Eine wirksame Menge kann eine hemmende Menge sein (solch eine Menge, die ausreicht, um eine Hemmung der Adhäsion einer Zelle, die einen MAdCAM-1-Liganden trägt, an MAdCAM-1 zu erreichen). Liganden für MAdCAM-1 schließen α₄β₇-Integrine wie menschliches α₄β₇-Integrin und seine Homologen von anderen Arten wie Mäusen ein (auch als α₄β_P oder LPAM-1 bei Mäusen bezeichnet).
Zum Beispiel kann die Adhäsion einer Zelle, die naturgemäß einen Liganden für MAdCAM-1 exprimiert, wie eines Leukozyten (z.B. B-Lymphozyten, T-Lymphozyten) oder anderer Zellen, die einen Liganden für MAdCAM-1 exprimieren, (z.B. einer rekombinanten Zelle) an MAdCAM-1 in vitro und/oder in vivo gemäß dem vorliegenden Verfahren gehemmt werden.
Unter einem anderen Aspekt beschreibt die vorliegende Beschreibung ein Verfahren zum Behandeln eines Individuums (z.B. eines Säugers, wie eines Menschen oder anderen Primaten), das an einer Erkrankung leidet, die mit Leukozyten- (z.B. Lymphozyten-, Monozyten-) Infiltration von Geweben (einschließlich Rekrutierung und/oder Akkumulation von Leukozyten in Geweben), die das Molekül MAdCAM-1 exprimieren, verbunden ist. Das Verfahren umfasst das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Inhibitors (d.h. eines oder mehrerer Inhibitoren) der Strukturformel [I] an das Individuum. Zum Beispiel können entzündliche Erkrankungen, einschließlich Erkrankungen, die mit Leukozyteninfiltration des Gastrointestinaltrakts (einschließlich des Darm-zugehörigen Endothels), anderer Schleimhautgewebe oder Gewebe, die das molekulare MAdCAM-1 exprimieren, (z.B. Darmzugehörige Gewebe, wie Venolen der Lamina propria des Dünn- und Dickdarms, und Brustdrüse (z.B. Milch absondernde Brustdrüse)) verbunden sind, gemäß dem vorliegenden Verfahren behandelt werden. In ähnlicher Weise kann ein Individuum, das an einer Erkrankung leidet, die mit Leukozyteninfiltration von Geweben als Ergebnis einer Bindung von Leukozyten an Zellen (z.B. Endothelzellen), die das Molekül MAdCAM-1 exprimieren, verbunden ist, gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden.
Erkrankungen, die demgemäß behandelt werden können, schließen entzündliche Darmerkrankung (IBD), wie Colitis ulcerosa, Crohn-Krankheit und nach einer Proktokolektomie entstehende Pouchitis und ileoanale Anastomose nach IBD, und andere gastrointestinale Erkrankungen, die mit Leukozyteninfiltration verbunden sind, wie Zöliakie, nichttropische Sprue, Enteropathie, die mit seronegativen Arthropathien, lymphozytären Erkrankungen und Transplantat-Wirt-Reaktionen verbunden ist, ein.
Pankreatitis und Insulin-abhängiger Diabetes mellitus sind andere Erkrankungen, die unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens behandelt werden können. Es ist berichtet worden, dass MAdCAM-1 durch einige Gefäße in der exokrinen Bauchspeicheldrüse von NOD-(nichtfettleibigen diabetischen) Mäusen sowie von BALB/c- und SJL-Mäusen exprimiert wird. Die Expression von MAdCAM-1 wurde Berichten zufolge auf Endothel in entzündeten Inseln der Bauchspeicheldrüse der NOD-Maus induziert, und MAdCAM-1 war die vorherrschende Adresse in von NOD-Inseln exprimiertem Endothel in frühen Stadien der Insulitis (A. Hanninen et al., J. Clin. Invest., 92: 2509 – 2515 (1993)). Ferner wurde Akkumulation von Lymphozyten, die α₄β₇ innerhalb der Inseln exprimieren, beobachtet, und MAdCAM-1 wurde bei der Bindung von Lymphomzellen über α₄β₇ an Gefäße aus entzündeten Inseln impliziert (A. Hanninen et al., J. Clin. Invest., 92: 2509 – 2515 (1993)).
Beispiele der mit Schleimhautgeweben verbundenen entzündlichen Erkrankungen, die gemäß dem vorliegenden Verfahren behandelt werden können, schließen Mastitis (Brustdrüse), Cholezystitis, Cholangitis oder Pericholangitis (Gallengang und umgebendes Gewebe der Leber), chronische Bronchitis, chronische Sinusitis, Asthma und graft-versus-host-Reaktion (z.B. im Gastrointestinaltrakt) ein. Chronische entzündliche Erkrankungen der Lunge, die zu Interstitialfibrose führen, wie Überempfindlichkeits-Pneumonitis, Kollagenkrankheit (bei SLE und RA), Sarkoidose und andere idiopathische Zustände, können für eine Behandlung zugänglich sein.
Es ist berichtet worden, dass das Gefäßzelladhäsionsmolekül-1 (VCAM-1), das das α₄β₁-Integrin (VLA-4) erkennt, bei der in vivo-Leukozyten-Rekrutierung eine Rolle spielt (Silber et al., J. Clin. Invest. 93: 1554 – 1563 (1994)). Jedoch sind diese therapeutischen Ziele wahrscheinlich an Entzündungsprozessen in mehreren Organen beteiligt, und eine Funktionsblockade könnte eine systemische Immunfehlfunktion verursachen. Im Gegensatz zu VCAM-1 wird MAdCAM-1 vorzugsweise im Gastrointestinaltrakt und in Schleimhautgeweben exprimiert, bindet das auf Lymphozyten gefundene α₄β₇-Integrin und ist an der Zielsuche dieser Zellen nach Schleimhautstellen, wie Peyer-Plaques in der Darmwand, beteiligt (Hamann et al., J. Immunol., 152: 3282 – 3293 (1994)). Als Inhibitoren der Bindung von MAdCAM-1 an α₄β₇-Integrin besitzen die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung das Potential für weniger Nebenwirkungen auf Grund von zum Beispiel Wirkungen an anderen Gewebetypen, wo die Adhäsion durch andere Rezeptoren, wie α₄β₁-Integrin, vermittelt wird.
Unerwünschte Symptome des hier aufgelisteten Zustands können unter Verwendung des vorliegenden Verfahrens gemildert werden. Die Symptome können durch unangebrachte Zelladhäsion und/oder Zellaktivierung, um proentzündliche Vermittler, die durch α₄β₇-Integrine vermittelt werden, freizugeben, verursacht werden. Typischerweise würde erwartet werden, dass solche unangebrachte Zelladhäsion oder Signaltransduktion als Ergebnis einer vermehrten VCAM- und/oder MAdCAM-Expression auf der Oberfläche von Endothelzellen auftritt. Vermehrte VCAM-, MAdCAM- und/oder CS-1-Expression kann auf eine normale Entzündungsreaktion oder auf abnorme Entzündungszustände zurückzuführen sein.
Das vorliegende Verfahren kann verwendet werden, um die hemmende Wirkung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und anderer möglicher Antagonisten, die bei dem Verfahren verwendbar sind, auf die Wechselwirkung von MAdCAM-1 mit einem Liganden für MAdCAM-1 in vitro oder in vivo zu beurteilen.
Verbindungen, die zur Verwendung in der Therapie geeignet sind, können auch in vivo unter Verwendung geeigneter Tiermodelle bewertet werden. Geeignete Tiermodelle der Entzündung sind beschrieben worden. Zum Beispiel stellen NOD-Mäuse ein Tiermodell des Insulinabhängigen Diabetes mellitus bereit. Das CD₄₅RB^Hi-SCID-Modell stellt ein Modell bei Mäusen mit Ähnlichkeit sowohl zur Crohn-Krankheit als auch zur Colitis ulcerosa bereit (F. Powrie et al., Immunity, 1: 553 – 562 (1994)). Gefangene Cotton-Top-Tamarine, eine nichtmenschliche Neuwelt-Primatenart, entwickeln eine spontane, oft chronische Colitis, die klinisch und histologisch der Colitis ulcerosa bei Menschen ähnelt (J. L. Madara et al., Gastroenterology, 88: 13 – 19 (1985)). Das Tamarin-Modell und andere Tiermodelle der gastrointestinalen Entzündung unter Verwendung von BALB/c-Mäusen (ein (DSS)-induziertes Entzündungsmodell; DSS: Dextrannatriumsulfat). IL-10-Knockout-Mäuse, die Darmläsionen entwickeln, die denjenigen der menschlichen entzündlichen Darmerkrankung ähnlich sind, sind auch beschrieben worden (W. Strober und R. O. Ehrhardt, Cell, 75: 203 – 205 (1993)).
Gemäß dem Verfahren kann ein Inhibitor an ein Individuum (z.B. einen Menschen) allein oder zusammen mit einem anderen Mittel, wie einem zusätzlichen pharmakologisch wirksamen Mittel (z.B. Sulfasalazin, einer entzündungshemmenden Verbindung oder einer steroidalen oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Verbindung) verabreicht werden. Eine Verbindung kann vor, zusammen mit oder nach der Verabreichung des zusätzlichen Mittels in Mengen, die ausreichen, um die MAdCAM-vermittelte Bindung an einen Liganden für MAdCAM-1, wie menschliches α₄β₇, zu vermindern oder zu verhindern, verabreicht werden.
Eine wirksame Menge des Wirkstoffs kann auf einem angemessenen Weg in einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen verabreicht werden. Eine wirksame Menge ist eine therapeutisch wirksame Menge, die ausreicht, um die gewünschte therapeutische und/oder prophylaktische Wirkung zu erreichen, wie eine Menge, die ausreicht, um die MAdCAM-vermittelte Bindung an einen MAdCAM-Liganden zu vermindern oder zu verhindern, wodurch Leukozyten-Adhäsion und Infiltration und damit verbundene Zellreaktionen gehemmt werden. Geeignete Dosierungen des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung zur Verwendung bei der Therapie, Diagnose oder Prophylaxe können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren bestimmt werden und können zum Beispiel von dem Alter, der Empfindlichkeit, der Verträglichkeit und der gesamten Gesundheit des Individuums abhängen.
Der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und er kann als geeignete pharmazeutische Zubereitung, zum Beispiel eine Tablette, ein Granulat, eine Kapsel, ein Pulver, eine Injektion und eine Inhalation durch ein herkömmliches Verfahren verwendet werden.
Die Dosis des Wirkstoffs der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon variiert in Abhängigkeit vom Verabreichungsverfahren, Alter, Körpergewicht und Zustand eines Patienten, aber im Allgemeinen ist die tägliche Dosis vorzugsweise etwa 0,1 bis 100 mg/kg/Tag, besonders bevorzugt 1 bis 100 mg/kg/Tag,
Arzneimittel
Wie vorstehend angegeben, kann der Wirkstoff der Formel [I] in Arzneimittel formuliert werden. Beim Bestimmen, wann eine Verbindung der Formel [I] zur Behandlung einer gegebenen Erkrankung angezeigt ist, müssen die jeweilige fragliche Erkrankung, ihre Schwere sowie das Alter, Geschlecht, Gewicht und der Zustand der zu behandelnden Person berücksichtigt werden und diese Prüfung ist durch das Fachkönnen des behandelnden Arztes zu bestimmen.
Zur medizinischen Verwendung wird die Menge einer Verbindung der Formel [I], die erforderlich ist, um eine therapeutische Wirkung zu erzielen, natürlich sowohl mit der jeweiligen Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem Patienten unter Behandlung als auch der jeweiligen Störung oder Erkrankung, die behandelt wird, variieren. Eine geeignete tägliche Dosis einer Verbindung der Formel [I] oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für einen Säuger, der an irgendeinem Zustand, wie er hier vorstehend beschrieben ist, leidet oder wahrscheinlich leidet, ist 0,1 mg bis 100 mg der Verbindung der Formel [I] pro Kilogramm Körpergewicht des (systemischen) Säugers. Im Fall systemischer Verabreichung kann die Dosis im Bereich von 0,5 bis 100 mg der Verbindung pro Kilogramm Körpergewicht liegen, wobei die am stärksten bevorzugte Dosierung 0,5 bis 50 mg/kg Säugerkörpergewicht ist, die zwei- bis dreimal täglich verabreicht wird. Im Fall topischer Verabreichung, z.B. an die Haut oder am Auge, kann eine geeignete Dosis im Bereich von 0,1 μg bis 100 μg der Verbindung pro Kilogramm liegen, typischerweise etwa 0,1 μg/kg.
Im Fall oraler Dosierung kann eine geeignete Dosis einer Verbindung der Formel [I] oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, sein, wie sie im vorstehenden Absatz spezifiziert ist, aber vorzugsweise beträgt sie 1 mg bis 50 mg der Verbindung pro Kilogramm, wobei die am stärksten bevorzugte Dosierung 5 mg bis 25 mg/kg Säugerkörpergewicht, zum Beispiel 1 bis 10 mg/kg beträgt. Am stärksten bevorzugt enthält eine Einheitsdosierung einer oral verabreichbaren Zusammensetzung, die von der vorliegenden Erfindung umfasst wird, weniger als etwa 1,0 g einer Verbindung der Formel [I].
Es ist selbstverständlich, dass der durchschnittlich sachkundige Arzt oder Tierarzt leicht die wirksame Menge einer Verbindung der Formel [I] bestimmen und verschreiben wird, um das Fortschreiten des Zustands, für den die Behandlung verabreicht wird, zu verhindern oder aufzuhalten. Bei solchem Vorgehen könnte der Arzt oder Tierarzt zuerst relativ geringe Dosen anwenden, wobei die Dosis anschließend gesteigert wird, bis eine maximale Reaktion erhalten wird.
Die Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können an Patienten, die an einem hier aufgelisteten Zustand leiden, in einer Menge verabreicht werden, die wirksam ist, um vollständig oder teilweise unerwünschte Symptome des Zustands zu lindern. Die Symptome können durch unangebrachte Zelladhäsion oder Zellaktivierung, um proentzündliche Vermittler, die durch α₄β₇-Integrine vermittelt werden, freizugeben, verursacht werden. Typischerweise würde erwartet werden, dass solch unangebrachte Zelladhäsion oder Signaltransduktion als Ergebnis einer vermehrten VCAM-1- und/oder MAdCAM-Expression auf der Oberfläche von Endothelzellen auftritt. Vermehrte VCAM-1-, MAdCAM- und/oder CS-1-Expression kann auf eine normale Entzündungsreaktion oder auf abnorme Entzündungszustände zurückzuführen sein. In jedem Fall kann eine wirksame Dosis einer Verbindung der Erfindung die vermehrte Zelladhäsion auf Grund der vermehrten VCAM-1- und/oder MAdCAM-Expression durch Endothelzellen vermindern. Vermindern der im Erkrankungszustand beobachteten Adhäsion um 50% kann als wirksame Verminderung der Adhäsion betrachtet werden. Stärker bevorzugt wird eine Verminderung der ex vivo-Adhäsion um 90%, erreicht. Am stärksten bevorzugt wird eine durch VCAM-1-, MAdCAM- und/oder CS-1-Wechselwirkung vermittelte Adhäsion durch eine wirksame Dosis aufgehoben. Klinisch kann in einigen Fällen eine Wirkung der Verbindung als Abnahme der Infiltration weißer Blutkörperchen in Gewebe oder einer Verletzungsstelle beobachtet werden. Um eine therapeutische Wirksamkeit zu erreichen, werden dann die Verbindungen oder Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verabreicht, um eine Dosis bereitzustellen, die wirksam ist, um unangebrachte Zelladhäsion oder unangebrachte Zellaktivierung zu vermindern oder eliminieren, um unerwünschte Symptome zu lindern.
Obwohl es für einen Wirkstoff möglich ist, allein verabreicht zu werden, ist es vorzuziehen, ihn als pharmazeutische Formulierung vorzulegen, die eine Verbindung der Formel [I] und einen pharmazeutisch verträglichen Träger davon umfasst. Solche Formulierungen stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.
Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sowohl für human- als auch veterinärmedizinische Verwendung umfassen einen Wirkstoff der Formel [I] in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger davon und gegebenenfalls (einen) andere(n) therapeutische(n) Bestandteil(e), von dem/denen allgemein bekannt ist/sind, dass er/sie beim Behandeln der angetroffenen Erkrankung oder des angetroffenen Zustands wirksam ist/sind. Der/die Träger muss/müssen in dem Sinn "verträglich" sein, dass er/sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierungen zusammenpasst/zusammenpassen und für den Empfänger davon nicht schädlich ist/sind.
Die Formulierungen schließen diejenigen ein, die in einer Form vorliegen, die zur oralen, pulmonalen, ophthalmischen, rektalen, parenteralen (einschließlich subkutanen, intramuskulären und intravenösen), intraartikulären, topischen, nasalen Inhalations- (z.B. mit einem Aerosol) oder bukkalen Verabreichung geeignet ist. Solche Formulierungen schließen selbstverständlich langwirkende Formulierungen ein, die im Fachgebiet bekannt sind. Orale und parenterale Verabreichung sind bevorzugte Verabreichungsarten.
Die Formulierungen können zweckmäßigerweise in Einheitsdosierungsform vorgelegt werden und können durch irgendeines der Verfahren hergestellt werden, die im Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt sind. Alle Verfahren können den Schritt einschließen, den Wirkstoff in Verbindung mit dem Träger zu bringen, der einen oder mehrere zusätzliche Bestandteile ausmacht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen dadurch hergestellt, dass der Wirkstoff gleichmäßig und eng mit einem flüssigen Träger oder einem fein verteilten festen Träger oder beiden in Verbindung gebracht wird und dann, falls nötig, das Produkt zur gewünschten Form geformt wird.
Formulierungen der vorliegenden Erfindung, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in Form getrennter Einheiten, wie Kapseln, Kapseln aus Stärkemasse, Tabletten oder Lutschtabletten, die jeweils eine vorgegebene Menge des Wirkstoffs in Form von Pulver oder Granulat enthalten, oder in Form einer Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit vorliegen. Formulierungen für andere Verwendungen könnten eine nichtwässrige Flüssigkeit in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl-Emulsion, in Form eines Aerosols oder in Form einer Creme oder Salbe oder imprägniert in ein transdermales Pflaster zur Verwendung beim transdermalen Verabreichen des Wirkstoffs an einen Patienten, der dessen bedarf, umfassen. Der Wirkstoff der vorliegenden erfinderischen Zusammensetzungen kann auch in Form eines Bolus, eines Electuariums oder einer Paste an einen Patienten, der dessen bedarf, verabreicht werden.
Der Praktiker wird an "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 19. Auflage, c. 1995 vom Philadelphia College of Pharmacy and Science, als umfassendes dickes Buch über pharmazeutische Zubereitungen verwiesen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann die neue Verbindung [I] durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A:
(wobei R^4a ein Esterrest ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind)
Die Verbindung der Formel [I] oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon können hergestellt werden durch:

(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel [II], eines Salzes davon oder eines reaktiven Derivates davon mit einer Verbindung der Formel [III] oder einem Salz davon,
(2) Umwandeln des Esterrestes der Verbindung der Formel [Ia] in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und
(3) Umwandeln des Carboxylrestes der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.

Ein Salz der Verbindung [II] und/oder [III] schließt zum Beispiel ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. Trifluoracetat, Hydrochlorid, Sulfat), ein Salz mit einer anorganischen Base (z.B. ein Alkalimetallsalz, wie ein Natriumsalz oder ein Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, wie ein Bariumsalz oder Calciumsalz) ein.

(1) Die Kondensationsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren zur Synthese einer normalen Amidbindung ausgeführt werden.

Die Kondensationsreaktion der Verbindung [II] oder eines Salzes davon mit der Verbindung [III] oder einem Salz davon wird in Gegenwart eines Kondensationsreagens mit oder ohne Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel ausgeführt.
Das Kondensationsreagens kann aus einem beliebigen, das für eine herkömmliche Amidbindungssynthese verwendet werden kann, zum Beispiel BOP-Cl, BOP-Reagens, DCC, EDC oder CDI ausgewählt werden.
Die Base kann aus einer organischen Base (z.B. DIEA, DMAP, DBU, Et₃N), einem Alkalimetallhydrid (z.B. NaH, LiH), einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Na₂CO₃, K₂CO₃), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. NaHCO₃, KHCO₃), einem Alkalimetallamid (z.B. NaNH₂), einem Alkalimetallalkoxid (z.B. NaOMe, KOMe), einem C_1-6-Alkylalkalimetallsalz (z.B. n-BuLi, t-BuLi), einem Alkalimetallhydroxid (z.B. NaOH, KOH), einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Ba(OH)₂) und dergleichen ausgewählt werden.
Das Lösungsmittel kann aus einem beliebigen ausgewählt werden, das die Kondensationsreaktion nicht stört, zum Beispiel CH₂Cl₂, THF, DMF oder ein Gemisch davon. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung [III] oder eines Salzes davon mit dem reaktiven Derivat der Verbindung [II], zum Beispiel mit einem Säurehalogenid (z.B. einem Säurechlorid), einem reaktiven Ester (z.B. einem Ester mit p-Nitrophenol), einem Anhydrid davon, einem gemischten Anhydrid mit einer anderen Carbonsäure (z.B. einem gemischten Anhydrid mit Essigsäure) und dergleichen, wird in Gegenwart einer Base oder ohne Base in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel ausgeführt.
Die Base kann aus einer organischen Base (z.B. DIEA, DMAP, DBU, Et₃N), einem Alkalimetallhydrid (z.B. NaH, LiH), einem Alkalimetallcarbonat (z.B. Na₂CO₃, K₂CO₃), einem Alkalimetallhydrogencarbonat (z.B. NaHCO₃, KHCO₃), einem Alkalimetallamid (z.B. NaNH₂), einem Alkalimetallalkoxid (z.B. NaOMe, KOMe), einem C_1-6-Alkylalkalimetallsalz(z.B. n-BuLi, t-BuLi), einem Alkalimetallhydroxid (z.B. NaOH, KOH), einem Erdalkalimetallhydroxid (z.B. Ba(OH)₂) und dergleichen ausgewählt werden.
Das Lösungsmittel kann aus einem beliebigen, das die Kondensationsreaktion nicht stört, zum Beispiel CH₂Cl₂, C₂H₄Cl₂, Et₂O, THF, DMF, CH₃CN, DMSO, Benzol, Toluol oder einem Gemisch davon ausgewählt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von –30°C bis 100°C ausgeführt.

(2) Die Umwandlung des Esterrestes in einen Carboxylrest kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art des zu entfernenden Esterrestes ausgewählt wird, ausgeführt werden, zum Beispiel Hydrolyse unter Verwendung einer Base (z.B. LiOH, NaOH) oder einer Säure (z.B. HCl), Behandlung mit einer Säure (z.B. TFA), katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators (z.B. Palladium auf Aktivkohle) und dergleichen. Der Esterrest kann aus einem herkömmlichen Ester, zum Beispiel einem C_1-6-Alkylester, einem C_2-7-Alkenylester, einem C_2-7- Alkinylester, einem Aryl-C_1-6-alkylester (z.B. Benzylester), einem Arylester (z.B. Phenylester) und dergleichen ausgewählt werden.
(3) Die Umwandlung des Carboxylrestes in einen Esterrest, einen Amidrest oder Tetrazolylrest oder die Umwandlung der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon kann durch ein herkömmliches Verfahren ausgeführt werden. Insbesondere die Umwandlung des Carboxylrestes in einen Esterrest oder einen Amidrest kann in einer ähnlichen Weise ausgeführt werden, wie sie in Verfahren A-(1) beschrieben ist. Die Umwandlung des Carboxylrestes in einen Tetrazolylrest ist ausführlich im nachstehenden Verfahrensschritt N beschrieben. Verfahren B:
(wobei X¹ eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind.)

Die Verbindung der Formel [I] kann hergestellt werden durch:

(1) Umsetzen einer Verbindung der Formel [IV] mit einer Verbindung der Formel [V],
(2) Umwandeln des Esterrestes der Verbindung der Formel [Ia] in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und
(3) Umwandeln des Carboxylrestes der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.

Beispiele der Abgangsgruppe X¹ können ein Halogenatom und ein Trifluormethansulfonyloxyrest sein.

(1) Die Kupplungsreaktion kann durch ein herkömmliches Aryl-Kupplungsverfahren, z.B. Suzuki-Kupplungsverfahren, ausgeführt werden (Literaturangaben zum Suzuki-Kupplungsverfahren: (a) Suzuki et al., Synth. Commun. 1981, 11, 513, (b) Suzuki, Pure und Appl. Chem. 1985, 57, 1749 – 1758, (c) Suzuki et al., Chem. Rev. 1995, 95, 2457 – 2483, (d) Shieh et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 379 – 381), (e) Martin et al., Acta Chemica Scandinavica, 1993, 47, 221-230.)

Die Kupplungsreaktion kann zum Beispiel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 100°C in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und einer Base (z.B. einer anorganischen Base wie K₂CO₃) in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Das organische Lösungsmittel kann aus einem beliebigen, das die Kupplungsreaktion nicht stört, zum Beispiel, Toluol, DME, DMF, H₂O oder einem Gemisch davon, ausgewählt werden.

(2) Die Umwandlung des Esterrestes in einen Carboxylrest kann gemäß Verfahren A-(2) ausgeführt werden.
(3) Die Umwandlung eines Carboxylrestes in einen Esterrest oder Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann gemäß Verfahren A-(3) ausgeführt werden.

Die Verbindung der Formel [I] kann auch hergestellt werden durch:

(1) Umwandeln der Verbindung [IV] in die entsprechende zinnorganische Verbindung (z.B. die Verbindung der Formel [VII]),
(2) Umsetzen der Verbindung [VII] mit einer Verbindung der Formel [VIII]: R⁶-X [VIII]wobei X eine Abgangsgruppe ist und R⁶ wie vorstehend definiert ist,
(3) Umwandeln des Esterrestes der Verbindung der Formel [Ia] in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und
(4) Umwandeln des Carboxylrestes der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.

Beispiele der Abgangsgruppe X sind ein Halogenatom und ein Trifluormethansulfonyloxyrest.

(1) Die Umwandlung der Verbindung [IV] zur zinnorganischen Verbindung [VII] kann zum Beispiel durch Umsetzen der Verbindung [IV] mit Hexaalkyldizinn (z.B. Hexamethyldizinn) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 110°C, in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium und einem Zusatz (z.B. LiCl) in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Das organische Lösungsmittel kann aus einem beliebigen, das die Kupplungsreaktion nicht stört, zum Beispiel Dioxan, Toluol, DME, DMF, H₂O oder einem Gemisch davon, ausgewählt werden.
(2) Die Kupplungsreaktion kann durch ein herkömmliches Aryl-Kupplungsverfahren, z.B. Stille-Kupplungsverfahren, ausgeführt werden (Literaturangabe zum Stille-Kupplungsverfahren: Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25, 508 (1986)).

Die Kupplungsreaktion kann zum Beispiel bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 80°C bis 120°C, in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Das organische Lösungsmittel kann aus einem beliebigen, das die Kupplungsreaktion nicht stört, zum Beispiel Toluol, DME, DMF, H₂O oder einem Gemisch davon, ausgewählt werden.

(3) Die Umwandlung des Esterrestes in einen Carboxylrest kann gemäß Verfahren A-(2) ausgeführt werden.
(4) Die Umwandlung eines Carboxylrestes in einen Esterrest oder Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz kann gemäß Verfahren A-(3) ausgeführt werden.

Die Verbindung [IV] kann durch Kondensieren der Verbindung der Formel [IIa]:
wobei Y ein Halogenatom ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Verbindung der Formel [IIIa]:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder einem Salz davon durch das herkömmliche Verfahren für die normale Peptidsynthese hergestellt werden, wie es vorstehend für die Kondensationsreaktion der Verbindung [III] oder eines Salzes davon mit dem reaktiven Derivat der Verbindung [II] (z.B. einem Säurehalogenid) beschrieben ist.
Die Verbindung [IV] kann auch hergestellt werden durch:

(1) Kondensieren der Verbindung [IIa] mit der Verbindung der Formel [IIIb]:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, oder eines Salzes davon auf die ähnliche Weise, wie sie vorstehend beschrieben ist,
(2) Umwandeln des Hydroxylrestes der erhaltenen Verbindung in eine Abgangsgruppe durch das herkömmliche Verfahren. Zum Beispiel kann die Umwandlung des Hydroxyrestes in einen Trifluormethansulfonyloxyrest unter Verwendung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid bei 0°C in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin, NEt₃, DIEA) in einem organischen Lösungsmittel (z.B. CH₂Cl₂, THF oder einem Gemisch davon) ausgeführt werden.

Die Verbindung [III] kann hergestellt werden durch:

(1) Kondensieren der Verbindung der Formel [VIa]:
wobei P eine Schutzgruppe für einen Aminorest ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Verbindung [V] durch ein herkömmliches Aryl-Kupplungsverfahren, das als Suzuki-Kupplungsverfahren gut bekannt ist,
(2) Entfernen der Schutzgruppe für den Aminorest der erhaltenen Verbindung.

Die Schutzgruppe für den Aminorest kann aus einer herkömmlichen Schutzgruppe für einen Aminorest, zum Beispiel einem substituierten oder unsubstituierten Aryl-C_1-6-alkoxycarbonylrest (z.B. Benzyloxycarbonylrest, p-Nitrobenzyloxycarbonylrest), einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest (z.B. tert-Butoxycarbonylrest) und dergleichen, ausgewählt werden.
Das Entfernen der Schutzgruppe für den Aminorest kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt wird, zum Beispiel katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators (z.B. Palladium auf Aktivkohle), Behandlung mit einer Säure (z.B. TFA) und dergleichen, ausgeführt werden.
Die Kondensationsreaktion kann in einer ähnlichen Weise ausgeführt werden, wie sie für die Kupplungsreaktion der Verbindung [IV] und [V] beschrieben ist.
Die Verbindung [VIa], wobei X¹ ein Trifluormethansulfonyloxyrest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung der Formel [VIb]:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einer ähnlichen Weise hergestellt werden, wie sie für die Herstellung der Verbindung [IV] beschrieben ist.
Die Verbindung [V] kann durch ein herkömmliches Verfahren hergestellt werden (z.B. Literaturangaben (a) Kuivila et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 2159; (b) Gerrard, The Chemistry of Boron; Academic Press: New York, 1961; (c) Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds: Wiley: New York, 1967; (d) Alamansa et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11723 – 11736):

(1) Umsetzen eines substituierten oder unsubstituierten Aryllithiums oder eines substituierten oder unsubstituierten Heteroaryllithiums mit Trimethylborat bei einer Temperatur von –100°C bis Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Diethylether, THF oder dem Gemisch davon) und
(2) Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung durch ein herkömmliches Verfahren.

Die Hydrolyse kann bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Diethylether, THF oder dem Gemisch davon) in Gegenwart einer milden Säure (z.B. AcOH oder Citronensäure) und Wasser ausgeführt werden.
Die gewünschte Verbindung [I] der vorliegenden Erfindung kann ineinander umgewandelt werden. Solche Umwandlung der vorliegenden Verbindung [I] in die andere Verbindung [I] kann in einem organischen Lösungsmittel durch Auswählen eines der folgenden Verfahrensschritte (Verfahrensschritt A bis K) nach der Art des Substituenten davon ausgeführt werden. Das organische Lösungsmittel kann aus einem beliebigen, das den Verfahrensschritt nicht stört, ausgewählt werden.
Verfahrensschritt A: Reduktion des Carbonylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxy-C_1-6-alkylrest, wie ein Hydroxymethylrest, oder ein Rest der Formel: C_1-6-Alkyl-CH(OH)- ist, kann durch Reduktion der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Carboxylrest, ein Formylrest oder ein Rest der Formel: C_1-6-Alkyl-CO- ist, hergestellt werden. Die Reduktionsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Boran, Alkalimetallborhydrid (z.B. Natriumborhydrid) und dergleichen bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, THF oder dem Gemisch davon, ausgeführt werden.
Verfahrensschritt B: Oxidation des Formylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Carboxylrest ist, kann durch Oxidation der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Formylrest ist, hergestellt werden. Die Oxidationsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines Oxidationsmittels, z.B. KMnO₄ und dergleichen, bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 30°C bis 50°C, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, H₂O oder dem Gemisch davon, ausgeführt werden.
Verfahrensschritt C: Reduktion des Nitrorestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Aminorest ist oder einen Aminorest aufweist, kann durch Reduktion der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Nitrorest ist oder einen Nitrorest aufweist, hergestellt werden. Die Reduktionsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren, z.B. 1) eine katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators, wie Raney- Nickel oder Palladium auf Aktivkohle und dergleichen, unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol, H₂O oder dem Gemisch davon, 2) chemische Reduktion unter Verwendung von Metall und anorganischer Säure, wie Fe/HCl, Sn/HCl, SnCl₂/HCl und dergleichen, oder 3) Reduktion mit einem Reduktionsmittel, wie Na₂S₂O₄, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, Ethanol, H₂O oder dem Gemisch davon, oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C ausgeführt werden.
Verfahrensschritt D: Entfernung der Schutzgruppe
(D-1) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Aminorest ist oder einen Aminorest aufweist, kann durch Schutzgruppenabspaltung vom Aminorest der Verbindung [I] hergestellt werden, wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein N-geschützter Aminorest ist oder einen N-geschützten Aminorest aufweist und die Schutzgruppe eine herkömmliche Schutzgruppe für einen Aminorest, z.B. ein Benzyloxycarbonylrest, tert.-Butoxycarbonylrest, 9-Fluorenylmethoxycarbonylrest, Allylrest und dergleichen, ist. Die Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt wird, z.B. 1) katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators wie Palladium auf Aktivkohle unter einer Wasserstoffatmosphäre, 2) eine Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff oder TFA, 3) eine Behandlung mit einem Amin, wie Piperidin, 4) eine Behandlung mit einem Katalysator, wie Wilkinson-Katalysator, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, z.B. CH₂Cl₂, THF, MeOH, EtOH und MeCN, oder ohne ein organisches Lösungsmittel ausgeführt werden.
(D-2) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Sulfamoylrest ist, kann durch Schutzgruppenabspaltung aus Verbindung [I] hergestellt werden, wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein N-geschützter Sulfamoylrest ist und die Schutzgruppe eine herkömmliche Schutzgruppe für einen Sulfamoylrest, z.B. tert.-Butylrest und dergleichen, ist. Die Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt wird, z.B. eine Behandlung mit einer Säure, wie TFA, bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. CH₂Cl₂, oder ohne ein organisches Lösungsmittel ausgeführt werden.
(D-3) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Carboxylrest ist oder einen Carboxylrest aufweist, kann durch Schutzgruppenabspaltung aus Verbindung [I] hergestellt werden, wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein geschützter Carboxylrest ist oder einen geschützten Carboxylrest aufweist und die Schutzgruppe eine herkömmliche Schutzgruppe für einen Carboxylrest, z.B. ein C_1-6-Alkylrest, ein C_2-7-Alkenylrest, ein C_2-7-Alkinylrest, ein Aryl-C_1-6-alkylrest, ein Arylrest und dergleichen, ist. Die Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt wird, zum Beispiel Hydrolyse unter Verwendung einer Base (z.B. NaOH, LiOH, KOH) oder einer Säure (z.B. Salzsäure), Behandlung mit einer Säure (z.B. TFA), katalytische Reduktion unter Verwendung eines Katalysators (z.B. Palladium auf Aktivkohle) und dergleichen, bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. MeOH, EtOH oder THF) oder ohne ein organisches Lösungsmittel ausgeführt werden.
(D-4) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxylrest ist oder einen Hydroxylrest aufweist, kann durch Schutzgruppenabspaltung aus Verbindung [I] hergestellt werden, wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein geschützter Hydroxylrest ist oder einen geschützten Hydroxylrest aufweist und die Schutzgruppe eine herkömmliche Schutzgruppe für einen Hydroxylrest, z.B. ein Methylrest, Methoxymethylrest, Tetrahydropyranylrest und dergleichen, ist. Die Schutzgruppenabspaltungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren, das nach der Art der zu entfernenden Schutzgruppe ausgewählt wird, zum Beispiel eine Behandlung mit BBr₃ für die Demethylierung eines Methoxyrestes und eine Behandlung mit HCl bei einer Temperatur von –78°C bis Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, z.B. CH₂Cl₂ und MeOH, zur Entfernung des Methoxymethylrestes ausgeführt werden.
Verfahrensschritt E: Acylierung des Aminorestes
(E-1) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein N-Acylaminorest, z.B. ein C_2-7-Alkanoylaminorest, ein C_1-6-Alkoxycarbonylaminorest, ein Arylcarbonylaminorest, ein Chlorsulfonylcarbamoylaminorest (wie 3-Chlorsulfonylureidorest), ein C_1-6-Alkylcarbamoylaminorest (wie 3-(C_1-6-Alkyl)ureidorest), ein substituierter oder unsubstituierter Arylcarbamoylaminorest (wie 3-(substituierter oder unsubstituierter Aryl)ureidorest), ein (substituierter oder unsubstituierter C_1-6-Alkyl)thiocarbamoylaminorest (wie 3-(C_1-6-Alkyl)thioureidorest, 3-(Phenyl-C_1-6-alkyl)thioureidorest) ist, kann durch N-Acylierung der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Aminorest ist, hergestellt werden. Die N-Acylierungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung 1) eines Acylierungsreagens, z.B. eines C_2-7-Alkanoylhalogenids, eines C_2-7-Alkansäureanhydrids, eines Halogenameisensäure-C_1-6-alkylesters, wie eines Chlorameisensäure-C_1-6-alkylesters, eines Arylcarbonylhalogenids, eines Chlorsulfonylisocyanats, eines C_1-6-Alkylisocyanat, eines substituierten oder unsubstituierten Arylisocyanats oder eines C_1-6-Alkylisocyanats, oder 2) wenn ein C_1-6-Alkoxycarbonylaminorest, ein (C_1-6-Alkyl)carbamoylaminorest, ein substituierter oder unsubstituierter Arylcarbamoylaminorest, ein (substituierter oder unsubstituierter C_1-6-Alkyl)thiocarbamoylaminorest hergestellt wird, eines Kondensationsreagens, z.B. CDI, thioCDI, und eines erforderlichen Amins oder Alkohols bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 90°C, mit einer Base (z.B. DIEA, DMAP, Pyridin, NaHCO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, K₂CO₃) oder ohne Base in einem organischen Lösungsmittel (z.B. THF, CH₃CN, CH₂Cl₂, DMF, Toluol, Aceton und dem Gemisch davon) ausgeführt werden.
(E-2) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein N-(C_1-6-Alkylsulfonyl)aminorest (z.B. Methansulfonylaminorest), ein N-(substituierter oder unsubstituierter Arylsulfonyl)aminorest (z.B. p-Toluolsulfonylaminorest, Benzolsulfonylaminorest) oder ein N-(substituierter oder unsubstituierter Heteroarylsulfonyl)aminorest (z.B. Chinolinosulfonylaminorest) ist, kann durch N-Sulfonylierung der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Aminorest ist, hergestellt werden. Die N-Sulfonylierungsreaktion kann durch ein herkömmliches Verfahren unter Verwendung eines C_1-6-Alkylsulfonylhalogenids oder eines substituierten oder unsubstituierten Arylsulfonylhalogenids oder eines substituierten oder unsubstituierten Heteroarylsulfonylhalogenids in Gegenwart einer Base (z.B. Pyridin, DMAP, Et₃N, DIEA, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃) bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in einem organischen Lösungsmittel (z.B. CH₂Cl₂, THF, DMF, CH₃CN, Toluol, Aceton und dem Gemisch davon) ausgeführt werden.
(E-3) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Ureidorest ist, kann durch die Hydrolyse der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein 3-Chlorsulfonylureidorest ist, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung einer Base (z.B. LiOH, NaOH und dergleichen) oder einer Säure (z.B. HCl) bei Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. THF, CH₃CN, H₂O oder einem Gemisch davon) ausgeführt werden.
Verfahrensschritt F: Alkylierung des Hydroxylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter C_1-6-Alkoxyrest, z.B. ein substituierter oder unsubstituierter Heterocycloalkyl-C_1-6-alkoxyrest (wie ein substituierter oder unsubstituierter Piperidyl-C_1-6-alkoxyrest oder ein substituierter oder unsubstituierter Pyrrolidinyl-C_1-6-alkoxyrest), ein Aryl-C_1-6-alkoxyrest, ein Heteroaryl-C_1-6-alkoxyrest (wie ein Pyridyl-C_1-6-alkoxyrest, ein substituierter oder unsubstituierter Thiazolyl-C_1-6-alkoxyrest, ein substituierter oder unsubstituierter Isoxazolyl-C_1-6-alkoxyrest, ein substituierter oder unsubstituierter Thienyl-C_1-6-alkoxyrest), ein C_1-6-Alkoxycarbonyl-C_1-6-alkoxyrest, ein Carboxy-C_1-6-alkoxyrest, ein Hydroxy-C_1-6-alkoxyrest, ein Cyano-C_1-6-alkoxyrest oder ein C_1-6-Alkoxyrest ist, kann durch Alkylierung der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxyrest ist, hergestellt werden, worauf eine Schutzgruppenabspaltung der Schutzgruppe für einen Carboxylrest oder einen Hydroxylrest durch ein herkömmliches Verfahren folgt, falls gewünscht. Die Alkylierungsreaktion kann unter Verwendung eines halogenierten C_1-6-Alkans, das keinen Substituenten aufweist (z.B. Methyliodid) oder das einen Substituenten, wie einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest (z.B. ein unsubstituiertes Aryl-C_1-6-alkylhalogenid, wie Benzylbromid), einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest (z.B. ein substituiertes oder unsubstituiertes Heteroaryl-C_1-6-alkylhalogenid, wie Pyridylmethylbromid, Isoxazolylmethylbromid, Thiazolylmethylbromid), einen Heterocycloalkylrest (z.B. ein substituiertes Heterocycloalkyl-C_1-6-alkylhalogenid, wie N-C_1-6-Alkylpyrrolidinyl-C_1-6-alkylbromid, N-C_1-6-Alkylpiperidyl-C_1-6-alkylbromid), einen C_1-6-Alkoxycarbonylrest (z.B. ein Halogenalkansäure-C_1-6-Alkylester, wie Bromessigsäuremethylester) oder einen Cyanorest (z.B. Bromacetonitril) aufweist, in Gegenwart einer Base (z.B. Et₃N, DIEA, NaHCO₃, KHCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃, KHCO₃, CsCO₃) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 50°C in einem organischen Lösungsmittel (z.B. CH₂Cl₂, THF, DMF, CH₃CN, Toluol) ausgeführt werden.
Die Alkylierungsreaktion kann auch unter Verwendung eines herkömmlichen Alkylierungsverfahrens, wie der Mitsunobu-Reaktion, ausgeführt werden (Literaturangaben zur Mitsunobu-Reaktion: (a) Mitsunobu, Synthesis, 1 – 28, (1981), (b) Hughes, Organic Reactions, 42, 335 (1992), (c) Mitsuhashi et al., J. Am. Chem. Soc., 94, 26 (1972)).
Verfahrensschritt G: Halogenierung des Hydroxylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein halogenierter C_1-6-Alkylrest ist, kann durch Halogenierung der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxyl-C_1-6-Alkylrest ist, hergestellt werden. Die Halogenierungsreaktion kann durch das herkömmliche Verfahren unter Verwendung von zum Beispiel einer Kombination aus Tetrahalogenmethan (z.B. CBr₄) und Triphenylphosphin bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. CH₂Cl₂) ausgeführt werden.
Verfahrensschritt H: Umwandlung des halogenierten Alkylrestes zum Alkoxyalkylrest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkylrest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein halogenierter C_1-6-Alkylrest ist, mit einem Alkalimetall-C_1-6-alkoxid (z.B. Natriummethoxid) bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. DMF, THF, CH₃CN) hergestellt werden.
Verfahrensschritt I: Umwandlung des Carboxylrestes zum Carbamoylrest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Carbamoylrest (z.B. ein N-C_1-6-Alkylcarbamoylrest, ein N,N-(C_1-6-Alkyl)-(C_1-6-Alkyl)carbamoylrest, ein N-(Hydroxy-C_1-6-alkyl)carbamoylrest, ein N-(Morpholino-C_1-6-alkyl)carbamoylrest, ein N-(Aryl-C_1-6-alkyl)carbamoylrest, ein N-(C_1-6-Alkansulfonyl)carbamoylrest, ein Hydroxycarbamoylrest, ein Carbamoylrest) ist, kann durch Kondensieren der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Carboxylrest ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Amin (z.B. einem C_1-6-Alkylamin, einem N,N-(C_1-6-Alkyl)-(C_1-6-alkyl)amin, einem (Hydroxy-C_1-6-alkyl)amin, einem (Morpholino-C_1-6-alkyl)amin, einem (Aryl-C_1-6-alkyl)amin, Hydroxylamin, Ammoniak) oder einem C_1-6-Alkansulfonamid hergestellt werden.
Die Kondensationsreaktion kann durch das herkömmliche Verfahren für eine normale Peptidsynthese, wie sie für die Kondensationsreaktion der Verbindung [II] und [III] beschrieben ist, ausgeführt werden.
Verfahrensschritt J: Reduktive Alkylierung
(J-1) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Amino-C_1-6-alkylrest, ein C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylrest oder ein Arylamino-C_1-6-alkylrest ist, kann durch reduktive Alkylierung des entsprechenden Ammoniaks, C_1-6-Alkylamins oder Arylamins mit der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Formylrest ist, hergestellt werden. Die reduktive Alkylierungsreaktion kann durch das herkömmliche Verfahren unter Verwendung eines Reduktionsmittels (z.B. Natriumcyanoborhydrid) und einer Säure (z.B. HCl) bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. MeOH, THF, Dioxan oder dem Gemisch davon) ausgeführt werden.
(J-2) Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein N,N-Dimethylaminorest ist, kann durch reduktive Alkylierung der Verbindung [I] hergestellt werden, wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Aminorest ist. Die reduktive Alkylierung kann durch das herkömmliche Verfahren unter Verwendung von Formaldehyd, einem Reduktionsmittel (z.B. Natriumcyanoborhydrid) und einer Säure (z.B. HCl) bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel (z.B. MeOH, EtOH, THF, Dioxan) oder H₂O oder dem Gemisch davon ausgeführt werden.
Verfahrensschritt K: Wittig-Reaktion
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkoxycarbonylethenylrest ist, kann durch Wittig-Reaktion der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Formylrest ist, hergestellt werden. Die Wittig-Reaktion kann durch das herkömmliche Verfahren unter Verwendung von zum Beispiel (Triphenylphosphoranyliden)essigsäure-C_1-6-alkylester bei einer Temperatur von 50°C bis 100°C in einem organischen Lösungsmittel (z.B. Toluol, THF) ausgeführt werden.
Verfahrensschritt L: Umwandlung des halogenierten Alkylrestes zum Aminoalkylrest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkylrest ist, der mit einem substituierten oder unsubstituierten Aminorest, einem substituierten oder unsubstituierten Piperidinylrest, einem substituierten oder unsubstituierten Morpholinorest, einem Thiomorpholinorest, der oxidiert sein kann, einem substituierten oder unsubstituierten Piperazinylrest oder einem substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidinylrest substituiert ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein halogenierter C_1-6-Alkylrest ist, mit einem erforderlichen Amin bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem organischen Lösungsmittel (z.B. DMF, THF, CH₂Cl₂) oder ohne Lösungsmittel mit oder ohne Base, wie Et₃N, DIEA, hergestellt werden.
Insbesondere die Verbindung [I], wobei R¹ und R⁵ Wasserstoffatome sind, R² und R³ Halogenatome sind und R⁶ ein Phenylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkoxyrest und einem C_1-6-Alkylrest substituiert ist, der mit einem Rest substituiert ist, der aus einem substituierten oder unsubstituierten Aminorest, einem substituierten oder unsubstituierten Piperidinylrest, einem substituierten oder unsubstituierten Morpholinorest, einem substituierten oder unsubstituierten Piperazinylrest und einem substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidinylrest ausgewählt ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei R¹ und R⁵ Wasserstoffatome sind, R² und R³ Halogenatome sind und R⁶ ein Phenylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkoxyrest und einem Halogen-C_1-6-alkylrest substituiert ist, mit einem erforderlichen Amin, wie einem substituierten oder unsubstituierten Ammoniak, einem substituierten oder unsubstituierten Piperidin, einem substituierten oder unsubstituierten Morpholin, einem substituierten oder unsubstituierten Piperazin und einem substituierten oder unsubstituierten Pyrrolidin, hergestellt werden. Die Umsetzung kann wie vorstehend beschrieben ausgeführt werden.
Verfahrensschritt M: Umwandlung des Carbonylrestes zum Thiocarbonylrest
Die Verbindung, wobei Z ein Schwefelatom ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei Z ein Sauerstoffatom ist, mit Lawesson-Reagens in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Toluol, Xylol) bei einer Temperatur von 50°C bis 150°C hergestellt werden.
Verfahrensschritt N: Umwandlung des Carboxylrestes zum Tetrazolylrest
Die Verbindung [I], wobei R⁴ ein Tetrazolylrest ist, kann aus der Verbindung [I], wobei R⁴ ein Carboxylrest ist, nach dem Verfahren hergestellt werden, das in J. Med. Chem., 41, 1513 – 1518, 1998 beschrieben ist. Das Verfahren kann im folgenden Schema zusammengefasst werden:
Verfahrensschritt 0: Umwandlung des Carboxylrestes zum Alkoxycarbonylrest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter C_1-6-Alkoxycarbonylrest ist, kann durch Kondensieren der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁴, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Carboxylrest ist, mit einem substituierten oder unsubstituierten Alkohol (z.B. einem Halogen-C_1-6-alkohol, Pyridyl-C_1-6-alkohol, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkohol, einem C_1-6-Alkoxy-C_1-6-alkohol) hergestellt werden.
Die Kondensationsreaktion kann durch das herkömmliche Verfahren für eine normale Estersynthese ausgeführt werden, wie es für Verfahren A-(3) beschrieben ist.
Verfahrensschritt P: Reduktion des Hydroxylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkylrest ist, kann durch Reduzieren der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxy-C_1-6-alkylrest ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann unter Verwendung eines Reduktionsreagens, wie einer Silanverbindung (z.B. Et₃SiH) in Gegenwart einer Lewis-Säure (z.B. BF₃, TiCl₄) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. MeCN, CH₂Cl₂, THF) bei einer Temperatur von 0°C bis –78°C ausgeführt werden.
Verfahrensschritt Q: Halogenierung des Phenylrestes
Die Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Halogenphenylrest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, mit einem Halogenierungsreagens (z.B. Bu₄NBr₃, 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtriflat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. MeCN, CH₂Cl₂, THF) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen hergestellt werden.
Verfahrensschritt R: Nitrierung des Phenylrestes
Die Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Nitrophenylrest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, mit HNO₃ in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. THF, MeCN, MeOH, EtOH) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C hergestellt werden.
Verfahrensschritt S: Umwandeln des Phenylrestes zum Carbamoylphenylrest
Die Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Carbamoylphenylrest ist, kann durch 1) Umsetzen der Verbindung [I], wobei R⁶ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, mit Chlorsulfonylisocyanat und 2) Hydrolysieren der erhaltenen Verbindung hergestellt werden. Die Umsetzung der Verbindung [I] und des Isocyanats kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. MeCN, CH₂Cl₂, THF) bei einer Temperatur von 0°C bis Raumtemperatur ausgeführt werden. Die Hydrolyse kann mit einer Säure (z.B. HCl, HNO₃, H₂SO₄) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. MeCN, H₂O) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 100°C ausgeführt werden.
Verfahrensschritt T: Umwandlung des Alkanoylrestes zum Iminoalkylrest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein (Hydroxyimino)-C_1-6-alkylrest oder ein (C_1-6-Alkoxyimino)-C_1-6-alkylrest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R², R³, R⁵ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_2-7-Alkanoylrest ist, mit Hydroxylamin oder einem C_1-6-Alkoxyamin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem C_1-6-Alkohol (z.B. MeOH, EtOH, PrOH oder BuOH) und MeCN, mit einer Base, wie Alkalimetallacetat (z.B. NaOAc) bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen hergestellt werden.
Verfahrensschritt U: Umwandlung des Halogenatoms zum heterocyclischen Rest
Die Verbindung [I], wobei R¹, R² oder R³ ein substituierter oder unsubstituierter heterocyclischer Rest ist, kann durch Umsetzen der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R¹, R² oder R³ ein Halogenatom ist, mit einer (substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen) Boronsäure unter Verwendung eines herkömmlichen Arylkupplungsverfahrens, wie des Suzuki-Kupplungsverfahrens, hergestellt werden. Die Kupplungsreaktion kann nach dem Verfahren ausgeführt werden, wie es in Verfahren A beschrieben ist.
Verfahrensschritt V: Oxidation des Schwefelatoms
Die Verbindung [I], wobei der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkylsulfinylrest, ein C_1-6-Alkylsulfonylrest, ein Thiomorpholino-C_1-6-alkyl-S-oxidrest und ein Thiomorpholino-C_1-6-alkyl-S,S-dioxidrest ist, kann durch Oxidieren der Verbindung [I], wobei der entsprechende Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkylthiorest oder ein Thiomorpholino-C_1-6-alkylrest ist, mit einem Oxidationsmittel, wie einer Persäure (z.B. mCPBA, H₂O₂, AcOOH, PhCOOH), in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. CH₂Cl₂) bei Raumtemperatur oder unter Kühlen hergestellt werden.
Verfahrensschritt W: Imidierung des Hydroxy-C_1-6-alkylrestes
Die Verbindung [I], wobei R¹, R², R³ oder der Substituent des Restes R⁶ ein C_1-6-Alkylrest ist, der mit einem Succinimidorest oder 2,5-Dioxo-1-imidazolidinylrest substituiert ist, der gegebenenfalls mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert ist, kann durch Imidierung der Verbindung [I], wobei der entsprechende Rest R', R², R³ oder der Substituent des Restes R⁶ ein Hydroxy-C_1-6-alkylrest ist, hergestellt werden. Die Imidierung kann unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens, wie der Mitsunobu-Reaktion ausgeführt werden (Literaturangabe zur Mitsunobu-Reaktion wird in Verfahrensschritt F gemacht). Die Umsetzung kann durch Umsetzen der Verbindung [I] mit einem Di-(C_1-6-Alkyl)azodicarboxylat (z.B. Azodicarbonsäurediethylester), einem Tri-(C_1-6-alkyl)- oder Triarylphosphin (z.B. Triphenylphosphin) und einem erforderlichen Imid (z.B. Succinimid oder Hydantoin, das gegebenenfalls mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert ist) in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Et₂O und THF) bei einer Temperatur von –20°C bis 50°C ausgeführt werden.
Die Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, aber nicht dadurch beschränkt.
Beispiel 1: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1A) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin (1B)

1) Pyridin (3,58 ml) wurde einer Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-tyrosinmethylester (4,36 g) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (100 ml) unter N₂ zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (3 ml) wurde tropfenweise unter Rühren zugesetzt. Nachdem die Zugabe vorbei war, wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde der Reihe nach mit Wasser, 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die erhaltene CH₂Cl₂-Lösung wurde schließlich mit NaHCO₃, gefolgt von Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Toluol/EtOAc 9:1) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (6,2 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 500 (MH⁺).
2) Einem Gemisch aus 2-Methoxybenzolboronsäure (0,446 g) und wasserfreiem K₂CO₃ (0,84 g) in Toluol/DMF (25 ml/2,5 ml) unter N₂ wurde eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (1,0 g) in 5 ml Toluol zugesetzt. Pd(PPh₃)₄ (0,48 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt, durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft, und das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/3) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,64 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 386 (MH⁺).
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (2,97 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde TFA (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst und die Lösung wurde eingedampft. Dieser Vorgang wurde noch einmal wiederholt und schließlich wurde der Rückstand unter Hochvakuum getrocknet, wobei das TFA-Salz des 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylesters (2,93 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 286 (MH⁺).
4) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (2,3 g) in CH₂Cl₂ (30 ml), die DIEA (2,24 g) enthielt, wurde bei 0°C unter Rühren eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,99 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h gerührt. Das Gemisch wurde der Reihe nach mit Wasser, 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene CH₂Cl₂-Lösung wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und das Rohmaterial wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/4) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,64 g) (1A) erhalten wurde. ESMS: m/z 458 (MH⁺).
5) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,1 g) wurde in einem Gemisch aus THF/MeOH (5 ml/2 ml) gelöst. Eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 14 mg) in 2 ml Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin (0,08 g) (1B) eingedampft. ESMS: m/z 444 (MH⁺). Schmp. 211°C.

Beispiel 2: N-[(S)-2-Phenylpropionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid (0,03 g), (S)-2-Phenylpropionsäure (0,014 g), EDC (0,02 g), HOBT (0,021 g) und DIEA (0,034 ml) in DMF (5 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde eingedampft und der Reihe nach mit 10 %iger Citronensäure-, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die erhaltene organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/EtOAc 9:1) gereinigt, wobei N-[(S)-2-Phenylpropionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,031 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 417 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,031 g) wurde in einem Gemisch aus THF/MeOH (3 ml/0,3 ml) gelöst. 2 N LiOH (0,07 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,02 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 403 (MH⁺).

Beispiel 3: N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 2,6-Dimethoxybenzolboronsäure (0,5 g) wurde in DME (10 ml) gelöst. Der Lösung wurden K₂CO₃ (0,7 g), N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (0,4 g), Pd(Ph₃P)₄ (0,6 g) und Wasser (0,2 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht auf 80°C erhitzt. Anschließend wurden dem Gemisch EtOAc und Wasser zugesetzt. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (380 mg) erhalten wurde.
2) Dem vorstehend erhaltenen Produkt wurde CF₃COOH (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der CF₃COOH-Überschuss wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 4-(2,6-Dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (260 mg) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (140 mg) wurde in trockenem CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst. Dem Gemisch wurden Et₃N (0,15 ml) und 2,6-Difluorbenzoylchlorid (72 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. CH₂Cl₂ wurde zugesetzt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt, wobei N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (160 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 455 (MH⁺).
4) Eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 12 mg) in 0,4 ml Wasser wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (90 mg) in THF (5 ml) zugesetzt. Einige Tropfen MeOH wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt und die erhaltene Lösung wurde mit 10 %iger Citronensäure angesäuert. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung (70 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 441 (MH⁺).

Beispiel 4: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-thienyl)-L-phenylalaninmethylester (4A) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-thienyl)-L-phenylalanin (4B)

1) Einem Gemisch aus 2-Thienylboronsäure (1,135 g) und wasserfreiem K₂CO₃ (2,23 g) in Toluol/DMF (75 ml/7,5 ml) unter N₂ wurde eine Lösung aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (3,42 g) in 5 ml Toluol zugesetzt. Pd(PPh₃)₄ (1,4 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei 80°C erwärmt. Nach normaler Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 1 gezeigt ist, wurde das Rohmaterial durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:3) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2-thienyl)-L-phenylalaninmethylester (1,81 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 362 (MH⁺).
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (1,53 g) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde TFA (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (20 ml) und ges. NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 4-(2-Thienyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde. Die freie Base wurde mit einer Lösung von 10% HCl in Et₂O behandelt, wobei das HCl-Salz (1,036 g) bereitgestellt wurde. ESMS: m/z 262 (MH⁺).
3) Einem Gemisch des vorstehend erhaltenen HCl-Salzes (0,2 g) in CH₂Cl₂ (5 ml), das DIEA (0,42 ml) enthielt, wurde bei 0°C eine Lösung von 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,12 ml) in CH₂Cl₂ (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h gerührt, und der Reihe nach mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/EtOAc/Hexan 1:1:6) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-thienyl)-L-phenylalaninmethylester (0,15 g) (4A) erhalten wurde. ESMS: m/z 434 (MH⁺).
4) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,1 g) wurde in einem Gemisch aus THF/MeOH (5 ml/2 ml) gelöst. Eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 14 mg) in 2 ml Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser behandelt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-thienyl)-L-phenylalanin (0,08 g) (4B) erhalten wurde. ESMS: m/z 420 (MH⁺).

Beispiel 5: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-D-phenylalanin

1) Eine Lösung aus 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,68 ml) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde einer Lösung einer eiskalten Lösung aus dem HCl-Salz des D-Tyrosinmethylesters (1,0 g) und DIEA (2,26 ml) in CH₂Cl₂ (15 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (50 ml) verdünnt und nacheinander mit H₂O, 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und der Rückstand wurde aus EtOAc und Hexan umkristallisiert, wobei 1,46 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-D-tyrosinmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 369 (MH⁺).
2) Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,27 ml) wurde langsam einer eiskalten Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,5 g) in CH₂Cl₂, das Pyridin (0,33 ml) enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5 h gerührt und wurde nacheinander mit Wasser, 1 N HCl, ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Toluol/EtOAc 9:1) gereinigt, wobei 0,65 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-D-tyrosinmethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 501 (MH⁺).
3) Pd(PPh₃)₄ (0,09 g) wurde einer Suspension aus 2-Methoxybenzolboronsäure (0,082 g), K₂CO₃ (0,16 g) und dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,214 g) in Toluol/DMF (4 ml/0,4 ml) unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei 80°C erhitzt, gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Toluol/EtOAc 10:1) gereinigt, wobei 45 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-D-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 458 (MH⁺).
4) Das vorstehend erhaltene Produkt (90 mg) wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie für die Herstellung des Beispiels 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 25 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 444 (MH⁺). Schmp. 195°C.

Beispiel 6: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[2-methoxyphenyl)-DL-phenylalanin
Durch Befolgen desselben Verfahrens wie Beispiel 5 wurde die Titelverbindung erhalten. ESMS: m/z 444 (MH⁺). Schmp. 104°C.
Beispiel 7: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (7A) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin (7B)

1) 1,3-Dimethoxybenzol (4 g) wurde in frisch destilliertem THF (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und n-BuLi (24 ml, 1,6 M Lösung in Hexan) wurde der kalten Lösung tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 h bei –78°C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde wieder auf –78°C abgekühlt und (MeO)₃B (6,7 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser (10 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt, mit Essigsäure auf pH 4 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei 2,6-Dimethoxybenzolboronsäure erhalten wurde, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,3 g) und K₂CO₃ (0,5 g) wurden in DME (10 ml) suspendiert. Dem Gemisch wurde N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninmethylester (0,3 g), Pd(Ph₃P)₄ (0,3 g) und Wasser (0,4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden dem Gemisch EtOAc und Wasser zugesetzt. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt, wobei 0,2 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (7A) erhalten wurden.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,1 g) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst. Der Lösung wurden eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 12 mg) in 0,5 ml Wasser und ein paar Tropfen MeOH zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 10 %iger Citronensäure angesäuert. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 80 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin erhalten wurden. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2,9 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 3,7 (s, 6H), 4,72 (m, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,1 – 7,5 (m, 8H), 9,1 (d, 1H). ESMS: m/z 474 (MH⁺), 472 ([M-H]^–)

Beispiel 8: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) HCl-Gas wurde in eine Lösung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-Brom-L-phenylalanin (5 g) in Ethanol (35 ml) gesprudelt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet, wobei 3,46 g des HCl-Salzes des 4-Brom-L-phenylalaninethylesters erhalten wurden. ESMS: m/z 274 (MH⁺).
2) DIEA (6,1 ml) wurde einer Suspension des vorstehend erhaltenen HCl-Salzes (3,2 g) in CH₂Cl₂ (40 ml) bei 0°C zugesetzt. Dem Gemisch wurde eine Lösung aus 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (2,0 ml) in CH₂Cl₂ (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit 1 N HCl und EtOAc ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Das Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/ EtOAc 4:1) gereinigt, wobei 3,9 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 446 (MH⁺).
3) Pd(PPh₃)₄ (1,61 g) wurde einer Suspension aus 2-Methoxybenzolboronsäure (1,5 g), K₂CO₃ (2,83 g) und dem vorstehend erhaltenen Produkt (3,65 g) in DME (50 ml) unter Ar zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei 80°C erwärmt, gekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und die EtOAc-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 4:1) gereinigt, wobei 2,1 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 472 (MH⁺).
4) Einer Lösung von LiOH (Monohydrat, 82 mg) in 1 ml H₂O wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,4 g) in THF/MeOH (5 ml/1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1,5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 9 bis 14) wurden durch ein dem Beispiel 7 ähnliches Verfahren hergestellt.
Beispiel 9: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 474 (MH⁺), 472 ([M-H]^–).

Beispiel 10: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 504 (MH⁺), 502 ([M-H]^–).

Beispiel 11: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 504 (MH⁺), 502 ([M-H]^–).

Beispiel 12: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-chlor-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin.

ESMS: m/z 509 (MH⁺), 507 ([M-H]^–).

Beispiel 13: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-diethoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 502 (MH⁺), 500 ([M-H]^–).

Beispiel 14: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ethoxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin.

ESMS: m/z 488 (MH⁺),486 ([M-H]^–).

Beispiel 15: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(tert-butyl)sulfamoyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester
2-[N-(tert.-Butyl)sulfamoyl]benzolboronsäure (0,4 g) wurde in DME (10 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden K₂CO₃ (0,1 g), N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninmethylester (0,1 g), Pd(Ph₃P)₄ (0,1 g) und Wasser (0,2 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden dem Gemisch EtOAc und Wasser zugesetzt. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt, wobei 100 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 585 ((M+Na]⁺).
Beispiel 16: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(tert.-butyl)sulfamoyl]phenyl]-L-phenylalanin
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(tert.-butyl)sulfamoyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester (75 mg) wurde in THF (5 ml) gelöst und dieser Lösung wurde eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 10 mg) in Wasser (0,4 ml) zugesetzt. Einige Tropfen MeOH wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, Wasser wurde dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde mit 10 %iger Citronensäure angesäuert. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 60 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 549 (MH⁺), 547 ([M-H]^–).
Beispiel 17: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-sulfamoylphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(tert.-butyl)sulfamoyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester (130 mg) wurde in TFA (2 ml) gelöst, dieser Lösung wurde Anisol (20 μM) zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. TFA wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 100 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-sulfamoylphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 507 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (100 mg) wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 493 (MH⁺), 491 ([M-H]^–).

Beispiel 18: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-benzoylsulfamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-sulfamoylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (100 mg) wurde in wasserfreiem Pyridin (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Benzoylchlorid (50 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. EtOAc und ges. NaHCO₃-Lösung wurden dem Gemisch zugesetzt und die EtOAc-Phase wurde mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-benzoylsulfamoyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 80 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 595 ([M-H]^–).

Beispiel 19: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-acetylsulfamoyl)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch ein dem Beispiel 18 ähnliches Verfahren durch Ersetzen von Benzoylchlorid mit AcCl hergestellt. ESMS: m/z 533 ([M-H]^–).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 20 und 21) wurden durch ein ähnliches Verfahren und Schutzgruppenabspaltungsverfahren, wie in den Beispielen 15 bzw. 16 umrissen, hergestellt.
Beispiel 20: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-methylsulfamoyl)phenyl]-L-phenylalanin.

ESMS: m/z 505 ([M-H]^–).

Beispiel 21: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylsulfamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 519 ([M-H]^–).

Beispiel 22: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylamino)phenyl]-L-phenylalanin

1) 2-(tert.-Butoxycarbonylamino)benzolboronsäure (0,3 g) wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninmethylester (270 mg) durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 15 beschrieben ist, gekuppelt, wobei 250 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 543 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (40 mg) wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 35 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 529 (MH⁺), 527 ([M-H]^–)

Beispiel 23: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(tert.-butoxycarbonylamino)phenyl)-L-phenylalaninmethylester (90 mg) wurde mit TFA (1 ml) 2 h bei Raumtemperatur behandelt. Überschüssiges TFA wurde im Vakuum entfernt, wobei das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters erhalten wurde.
2) Das erhaltene TFA-Salz wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 57 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 429 (MH⁺).

Beispiel 24: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methansulfonylamino)phenyl]-L-phenylalanin

1) Das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters (90mg) wurde in trockenem CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Et₃N (85 μl) und MsCl (30 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser verdünnt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methansulfonylamino)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 507 (MH⁺).

Beispiel 25: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(acetylamino)phenyl]-L-phenylalanin

1) Das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters (90 mg) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst. Ac₂O (60 μl) und DIEA (160 μl) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. EtOAc wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(acetylamino)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 60 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 471 (MH⁺).

Beispiel 26: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]-L-phenylalanin

1) Das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters (90 mg) wurde in THF (5 ml) gelöst und dieser Lösung wurden DIEA (160 μl) und CICOOMe (20 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach normaler Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 25 gezeigt ist, wurde N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methoxycarbonylamino)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 487 (MH⁺).

Beispiel 27: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin

1) Das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters (90 mg) wurde in EtOH (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden Formalin (96 μl), 1 N HCl (234 μl) und NaCNBH₃ (36 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde ein 1:1-Gemisch aus EtOH (0,5 ml) und 1 N HCl (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Zusätzliche 1 N HCl wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit NaHCO₃ neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 70 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 457 (MH⁺).

Beispiel 28: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ureidophenyl)-L-phenylalanin

1) Das TFA-Salz des N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylesters (90 mg) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde Chlorsulfonylisocyanat (22 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit NaHCO₃ neutralisiert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft.
2) Der Rückstand wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 16 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei nach HPLC-Reinigung (60% MeCN, 0,1 % CF₃COOH, 40% H₂O) 30 mg (34%) der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 472 (MH⁺).

Beispiel 29: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylamino)-6-methoxyphenyl]-L-phenylalanin

1) 2-Methoxy-6-(N,N-dimethylamino)benzolboronsäure wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninmethylester gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylamino)-6-methoxyphenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde. Die Herstellung der Boronsäure und die Kupplungsreaktion wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist, ausgeführt.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 7 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 487 (MH⁺).

Beispiel 30: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-L-phenylalanin

1) BBr₃ (1 ml, 1 M in CH₂Cl₂) wurde einer Lösung von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,215 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C unter Rühren zugesetzt und die Lösung wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde 3 h gerührt und mit EtOH gequencht. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen. Die Lösung wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 2:1) gereinigt, wobei 0,105 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 444 (MH⁺).
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,03 g) in THF/MeOH (2 ml/0,2 ml) wurde eine Lösung von LiOH (Monohydrat, 4 mg) in 0,2 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl auf pH 2 angesäuert und der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, wobei 0,025 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 430 (MH⁺).

Beispiel 31: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,16 g, hergestellt in einer Weise, die der des in Beispiel 8 beschriebenen Methylesters ähnlich ist) wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (8 ml) gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und BBr₃ (0,56 ml, 1 M Lösung in CH₂Cl₂) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C erwärmen gelassen und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur erwärmt und mit ges. NaHCO₃-Lösung (5 ml) gequencht. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und mit CH₂Cl₂ verdünnt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:2) gereinigt wobei 40 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 488 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,04 g) wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 35 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 460 (MH⁺).

Beispiel 32: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(carboxymethoxy)-phenyl]-L-phenylalanin

1) Einer Lösung des in Beispiel 30-1) erhaltenen Produktes (0,1 g) in DMF (2 ml) unter N₂ wurde Cs₂CO₃ (0,11 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Eine Lösung von BrCH₂CO₂Me (61 ml) in 1 ml DMF wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei 50°C erwärmt. DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 0,86 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methoxycarbonylmethoxy)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 516 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,86 g) wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 0,6 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 488 (MH⁺).

Beispiel 33: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(cyanomethoxy)phenyl]-L-phenylalaninmethylester
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie für Beispiel 32 beschrieben ist, ausgehend von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester und Bromacetonitril hergestellt. ESMS: m/z 483 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen wurden in analoger Weise ausgehend von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester und durch Umsetzen mit den erforderlichen Halogeniden erhalten. TABELLE 1
Beispiel 45: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalaninmethylester wurde durch Befolgen der Sequenzen, die dem Beispiel 1 ähnlich sind, synthetisiert, wobei aber 2-Methoxybenzolboronsäure durch 2-Formylbenzolboronsäure ersetzt wurde. ESMS: m/z 456 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (50,4 mg) wurde in einem Gemisch aus THF (1,33 ml) und MeOH (220 μl) gelöst. 1 M LiOH (220 μl) wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Wasser wurde dann zugesetzt und das Gemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert (etwa pH 2), mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CHCl₃, dann CHCl₃/MeOH 10:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (46,8 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 442 (MH⁺).

Beispiel 46: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[(phenylamino)methyl]phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (49,1 mg) wurde in einem Gemisch aus wasserfreiem MeOH (1 ml) und wasserfreiem THF (0,5 ml) gelöst. Anilin (58,8 μl), HCl (53,8 μl 4 M in Dioxan) und 3Å-Molekularsieb wurden dann zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h unter N₂ bei Raumtemperatur gerührt NaCNBH₃ (4,06 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zuätzliche 72 h gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 1 N HCl auf etwa 2 gebracht, um die Umsetzung zu quenchen. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 1 M KOH neutralisiert. Dieses wurde dann mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden getrocknet (K₂CO₃) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel) unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[(phenylamino)methyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester (21,2 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 533 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (21,2 mg) wurde in einer ähnlichen Weise hydrolysiert, wie sie für Beispiel 1 beschrieben ist. Das Gemisch wurde mit AcOH auf pH 4 – 5 angesäuert, mit EtOAc (5 × 20 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCl₃/MeOH (10:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 519 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 47 und 48) wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 46 beschrieben ist.
Beispiel 47: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(aminomethyl)phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 443 (MH⁺).

Beispiel 48: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[(benzylamino)methyl]phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 533 (MH⁺).

Beispiel 49: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(2-carboxyedannyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (51,7 mg) und (Triphenylphosphoranyliden)essigsäuremethylester (75,8 mg) wurden in wasserfreiem Toluol (1 ml) gelöst und 18 h bei 80°C unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und durch präparative DC (Kieselgel) unter Verwendung von Hexan/EtOAc (2:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[2-(methoxycarbonyl)ethenyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester (48,0 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 512 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (26,4 mg) wurde mit 5 Äq. LiOH·H₂O in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung als Gemisch aus trans- und cis-Isomeren (4:1) (22,0 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 484 (MH⁺).

Beispiel 50: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) NaBH₄ (21 mg) wurde einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,23 g) in MeOH (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Umsetzung wurde mit Aceton gequencht und das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (0,24 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 480 ([M+Na]⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie für Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert wobei die Titelverbindung (0,2 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 450 ([M+Li]⁺).

Beispiel 51: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methoxymethyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (0,15 g), CBr₄ (0,22 g) und PPh₃ (0,173 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/EtOAc 9:1 bis 8:1) gereinigt, wobei 0,12 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(brommethyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 522 (MH⁺).
2) Ein Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,04 g) und NaOMe (0,04 g) in DMF (3 ml) wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 1 N HCl auf pH 4 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch HPLC (60% MeCN, 0,1% CF₃COOH, 40 % H₂O) gereinigt, wobei 9,4 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 480 ([M+Na]⁺).

Beispiel 52: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carboxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (104 mg) wurde in Aceton (700 μl) durch Erwärmen auf etwa 40°C gelöst. Eine warme (40°C) Lösung aus KMnO₄ (61,2 mg) in einem Gemisch aus Aceton (900 μl) und Wasser (130 μl) wurde dann über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde bei dieser Temperatur zusätzliche 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser aufgenommen und mit 1 N HCl auf etwa pH 2 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol, dann eines Gradienten von Toluol/EtOAc (20:1 bis 3:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carboxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (85,0 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 472 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie für Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (34,1 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 458 (MH⁺).

Beispiel 53: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-benzylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carboxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (51,9 mg) wurde in wasserfreiem DMF (1 ml) gelöst und EDC (25,3 mg), HOBT (20,2 mg), DIEA (28,7 μl) und Benzylamin (14,4 μl) wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan/EtOAc (1:1 bis 1:2) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-benzylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (48,9 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 561 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie für Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (34,2 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 547 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 54 – 59) wurden in analoger Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 53 beschrieben ist.
Beispiel 54: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-methylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 471 (MH⁺).

Beispiel 55: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N-n-butylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 513 (MH⁺).

Beispiel 56: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(2-hydroxyethyl)carbamoyl]phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 501 (MH⁺).

Beispiel 57: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(3-hydroxypropyl)carbamoyl]phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 515 (MH⁺)

Beispiel 58: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

ESMS: m/z 485 (MH⁺).

Beispiel 59: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(2-morpholinoethyl)carbamoyl]phenyl]-L-phenylalanin

ESMS : m/z 570 (MH⁺)

Beispiel 60: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(carbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carboxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (52,6 mg) wurde in wasserfreiem THF (1 ml) gelöst, Carbonyldiimidazol (36,1 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Ammoniumhydroxid (29 %ige wässrige Lösung, 135 μl) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zusätzliche 22 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol/EtOAc (1:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carbamoylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (48,1 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 471 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit 3 Äq. LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (41,6 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 457 (MH⁺).

Beispiel 61: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[(N-methansulfonyl)carbamoyl]phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-carboxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (57,0 mg) wurde in wasserfreiem THF (1 ml) gelöst, Carbonyldiimidazol (23,5 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Methansulfonamid (17,2 mg) und DBU (27 μl) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde zusätzliche 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 40°C erwärmt, 7 h bei derselben Temperatur gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl und dann Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel) unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (100:1 bis 10:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-[N-(methansulfonyl)carbamoyl]phenyl]-L-phenylalaninmethylester (37,0 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 549 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit 3 Äq. LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (36 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 535 (MH⁺).

Beispiel 62: N-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester wurde in einer ähnlichen Weise zu der, die in Beispiel 1-1), 2), 3) und 4) beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid ersetzt wurde.
2) Der vorstehend erhaltene Methylester wurde dann in einer ähnlichen Weise, wie sie für Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 455 (MH⁺).

Beispiel 63: N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Ra-Ni (0,4 ml 50 %ige Dispersion in Wasser) wurde einer Lösung von N-(2-Chlor-4-nitrobenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,04 g) in wasserfreiem MeOH (50 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einer H₂-Atmosphäre 3,5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH 100:1 bis 20:1) gereinigt, wobei N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (887 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 439 (MH⁺). Das vorstehend erhaltene Produkt wurde auch über die Kupplung von 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid mit 4-Amino-2-chlorbenzoesäure unter Verwendung von EDC und HOBT in analoger Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (57,0 mg) wurde mit LiOH in einem THF/MeOH-Gemisch in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Das Gemisch wurde mit 10 %iger Citronensäure auf etwa pH 5 angesäuert, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von CHCl₃/MeOH (10:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung (53,9 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 425 (MH⁺).

Beispiel 64: N-[2-Chlor-4-(methansulfonylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) MeSO₂Cl (24 μl) wurde einer Lösung aus N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (56,0 mg) in wasserfreiem CH₂Cl₂ (1 ml), das DIEA (66,6 μl) enthielt, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter N₂ 3 h gerührt und mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, Wasser, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-[2-Chlor-4-(N,N-dimethansulfonylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (59,4 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 595 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit 3 Äq. LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (43,4 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 503 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 65 – 68) wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 64 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 65: N-[2-Chlor-4-(trifluormethansulfonylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 557 (MH⁺). MeSO₂Cl wurde durch CF₃SO₂Cl ersetzt.

Beispiel 66: N-[2-Chlor-4-(ethoxycarbonylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 497 (MH⁺). MeSO₂Cl wurde durch EtOCOCl ersetzt.

Beispiel 67: N-[2-Chlor-4-(acetylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 467 (MH⁺). MeSO₂Cl wurde durch AcCl ersetzt.

Beispiel 68: N-[2-Chlor-4-(benzolsulfonylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

ESMS: m/z 565 (MH⁺). MeSO₂Cl wurde durch PhSO₂Cl ersetzt.

Beispiel 69: N-(2-Chlor-4-ureidobenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Chlorosulfonylisocyanat (16,4 μl) wurde einer Lösung aus N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (55,2 mg) in wasserfreiem MeCN (1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Ges. NaHCO₃-Lösung (40 ml) wurde langsam zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Die Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel) unter Verwendung von CHCl₃/MeOH als Elutionsmittel gereinigt.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 64 beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (24 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 468 (MH⁺).

Beispiel 70: N-[2-Chlor-4-(3-methylthioureido)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Methylisothiocyanat (43 μl) wurde einer Lösung aus N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (55,1 mg) in wasserfreiem DMF (1 ml), das DIEA (22 μl) und DMAP (katalytische Menge) enthielt, zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde dann einen Tag bei 90°C erhitzt unter N₂. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt, der Reihe nach mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel) unter Verwendung von CH₂Cl₂/MeOH (15:1) als Elutionsmittel gereinigt, wobei N-(2-Chlor-4-(3-methylthioureido)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (22,7 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 512 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 64 beschrieben ist, zur Titelverbindung (22,0 mg) hydrolysiert. ESMS: m/z 498 (MH⁺).

Beispiel 71: 3-Acetyl-N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 3-Acetyl-L-tyrosinethylester wurde durch Sprudeln von HCl-Gas in eine Lösung aus 3-Acetyl-L-tyrosin (5 g) in Ethanol (30 ml) hergestellt. Di-tert.-butyldicarbonat (5 g) wurde einer Lösung aus 3-Acetyl-L-tyrosinethylester (5 g) in THF (50 ml) und DIEA (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und CH₂Cl₂ ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 4:1) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-acetyl-L-tyrosinethylester (4,3 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 352 (MH⁺).
2) Wasserfreies Pyridin (1,1 ml, 12,82 mmol) wurde unter Rühren einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (1,5 g) in CH₂Cl₂ (15 ml) bei 0°C zugesetzt.
Trifluormethansulfonsäureanhydrid (1,1 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, der Reihe nach mit 1 N HCl, Kochsalzlösung, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-acetyl-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinethylester (2,5 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 506 ([M+Na]⁺).
3) Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,3 g) in Toluol (3 ml) wurde unter Rühren einer Lösung aus 2-Methoxybenzolboronsäure (0,13 g) und K₂Co₃ (0,25 g) in Toluo/DMF (4/1 ml) unter N₂ zugesetzt. Pd(PPh₃)₄ (0,14 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei 85°C 48 h erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 2,5:1) gereinigt, wobei 0,18 g 3-Acetyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 442 (MH⁺).
4) Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,18 g) in TFA/CH₂Cl₂ (8 ml, 50% Vol./Vol.) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wobei ein TFA-Salz des 3-Acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylesters erhalten wurde.
5) Einer eiskalten Lösung des vorstehend erhaltenen TFA-Salzes in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde DIEA (213 μl), gefolgt von einer Lösung aus 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (65 ml) in CH₂Cl₂ (7 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h rühren gelassen. Nach der normalen Aufarbeitung, wie sie in Beispiel 1-4) beschrieben ist, wurde das Rohmaterial durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 0,142 g 3-Acetyl-N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 514 (MH⁺).
6) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,05 g) wurde mit LiOH in einem ähnlichen Verfahrensschritt, wie er in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 46,5 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. 87 – 89°C; ESMS: m/z 486 (MH⁺).

Beispiel 72: 3-Acetyl-N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-phenyl-L-phenylalanin
Durch Ersetzen von 2-Methoxybenzolboronsäure mit Benzolboronsäure wurde die Titelverbindung als Feststoff in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 71 beschrieben ist, erhalten; Schmp. 109-111 °C; MS: m/z 456 (MH⁺).
Beispiel 73: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) NaBH₄ (12 mg) wurde einer Lösung aus 3-Acetyl-N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,1 g) in MeOH (3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N HCl gequencht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 45 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 516 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,040 g) wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 28 mg der Titelverbindung erhalten wurden. MS: m/z 488 (MH⁺).

Beispiel 74: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-phenyl-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus 3-Acetyl-N-(2,6-dichlorbenzoyl)-4-phenyl-L-phenylalaninethylester in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 73 beschrieben ist, hergestellt. Schmp. 115 – 117°C. MS: m/z 458 (MH⁺).
Beispiel 75: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 3,4-Dihydroxy-L-phenylalaninmethylester wurde durch Sprudeln von HCl in eine Lösung aus 3,4-Dihydroxy-L-phenylalanin (10 g) in Methanol (100 ml) hergestellt. Di-tert.-butyldicarbonat (12,1 g) wurde einer Lösung des Esters in THF (250 ml) und DIEA (35,4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 Minuten erwärmt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei der gewünschte N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydroxy-L-phenylalaninmethylester (13,4 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 312 (MH⁺).
2) 2,6-Dichlorbenzylchlorid (1,73 g) wurde einer Suspension aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4-dihydroxy-L-phenylalaninmethylester (2,5 g), K₂CO₃ (2,22 g) und n-Bu₄NI (0,297 g) in DMF (15 ml) bei Raumtemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/CH₂Cl₂/EtOAc 5:5:1) gereinigt, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3,4-bis-(2,6-dichlorbenzyloxy)-L-phenylalaninmethylester (2,0 g), ESMS: m/z 630 (MH⁺), N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-(2,6-dichlorbenzyloxy)-4-hydroxy-L-phenylalaninmethylester (0,39 g), ESMS: m/z 470 (MH⁺), bzw. N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzyloxy)-3-hydroxy-L-phenylalaninmethylester (0,45 g), ESMS: m/z 470 (MH⁺), erhalten wurden.
3) Einer Suspension aus N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzyloxy)-3-hydroxy-L-phenylalaninmethylester (0,45 g), K₂CO₃ (0,199 g) und n-Bu₄NI (0,035 g) in DMF (4,0 ml) wurde CH₃I (0,072 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und EtOAc ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/CH₂Cl₂/EtOAc 3:3:1) gereinigt, wobei 0,396 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-(2,6-dichlorbenzyloxy)-3-methoxy-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 484 (MH⁺).
4) Wasserstoffgas wurde in eine Suspension aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,39 g) und 10% Pd auf Aktivkohle (0,05 g) in Methanol (10 ml) über Nacht bei Raumtemperatur gesprudelt. Der Katalysator wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH 10:1) gereinigt, wobei 0,21 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-4-hydroxy-3-methoxy-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 348 ([M+Na]⁺).
5) Wasserfreies Pyridin (0,15 ml) wurde unter Rühren einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,2 g) in CH₂Cl₂ (3,0 ml) bei 0°C zugesetzt. Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,16 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren gelassen. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und der Reihe nach mit 1 N HCl, Kochsalzlösung, gesättigter NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, wobei N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-methoxy-4-trifluormethansulfonyloxy-L-phenylalaninmethylester (0,28 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 457 ([M+Na]⁺).
6) Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,28 g) in DME (2,0 ml) wurde einer Lösung aus 2-Methoxybenzolboronsäure (0,112 g) und K₂CO₃ (0,21 g) in DME (2,0 ml) unter N₂ zugesetzt. Pd(PPh₃)₄ (0,12 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 48 h bei 65°C erhitzt, abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 0,02 g N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 438 ([M+Na]⁺).
7) Ein Gemisch des vorstehend erhaltenen Produktes (0,055 g) in TFA/CH₂Cl₂ (1 ml, 50% Vol./Vol.) wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und unter Hochvakuum getrocknet. Einer eiskalten Lösung des Rückstandes in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde DIEA (0,069 ml), gefolgt von einer Lösung aus 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (0,02 ml) in CH₂Cl₂ (1 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht rühren gelassen. Nach der normalen Aufarbeitung in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 gezeigt ist, wurde das Rohmaterial durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 2:1) gereinigt, wobei 0,04 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-methoxy-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 488 (MH⁺).
8) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,04 g) wurde mit LiOH in einem ähnlichen Verfahrensschritt, wie er in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 17,8 mg der Titelverbindung erhalten wurden; Schmp. 100 – 102°C. ESMS: m/z 474 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen wurden aus den entsprechenden Materialien in einer ähnlichen Weise, wie sie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 2

TABELLE 3

TABELLE 4
TABELLE 5

TABELLE 6

TABELLE 7
TABELLE 8
Beispiel 135: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-difluorphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 5-1) und 2) beschrieben ist, hergestellt.
2) Einem Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (3,00 g), Hexamethyldizinn (1,96 g) und wasserfreiem LiCl (0,76 g) in Dioxan (30 ml) unter N₂ wurde Pd(PPh₃)₄ (0,34 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 98°C erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, durch Celite filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/3) gereinigt, wobei 2,46 g N- (2,6-Dichlorbenzoyl)-4-trimethylstannio-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 516 (MH⁺) und 514 (M-H)^–.
3) Einem Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,17 g) und 1-Brom-2,6-difluorbenzol (95 mg) in Toluol (2 ml) unter N₂ wurde Pd(PPh₃)₄ (0,02 g) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden bei 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/3) gereinigt, wobei 58 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-difluorphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 464 (MH⁺), 486 (M⁺+Na) und 562 (M-H)^–.
4) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,058 g) wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (0,04 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 450 (MH⁺), 472 (M⁺+Na) und 448 (M-H)^–.

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 136 – 140) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 135 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 1-Brom-2,6-difluorbenzol mit den erforderlichen Brombenzolen ersetzt wurde. TABELLE 9
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 141 – 146) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 5 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 2-Methoxybenzolboronsäure mit den erforderlichen Benzolboronsäuren ersetzt wurde. TABELLE 10
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 147 – 149) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 1,3-Dimethoxybenzol mit den erforderlichen Benzolen ersetzt wurde. TABELLE 11
Beispiel 150: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-cyano-6-carbamoylphenyl)-L-phenylalanin

1) Einem Gemisch aus 2,6-Dicyanobenzolboronsäure (0,516 g) und wasserfreiem K₂CO₃ (0,52 g) in DME/H₂O (10 ml/0,5 ml) unter N₂ wurde N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (0,5 g) zugesetzt. Der Katalysator Pd(PPh₃)₄ (0,1 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h bei 80°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 3/1)) gereinigt, wobei 325 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-cyano-6-carbamoyl-phenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 496 (MH⁺), 494 (M-H)^–.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (150 mg) wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (0,06 g) erhalten wurde. MS (m/z) 465 (MH⁺).

Beispiel 151: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dicyanophenyl)-L-phenylalanin

1) Einem Gemisch aus 2,6-Dicyanobenzolboronsäure (0,516 g) und wasserfreiem K₂CO₃ (0,2 g) in Toluol (10 ml) unter N₂ wurde N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (0,5 g) zugesetzt. Pd(PPh₃)₄ (0,1 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 8 h bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt, wobei 58 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dicyanophenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS(m/z) 482 (MH⁺)

Beispiel 152: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-L-phenylalanin (152B) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalanin (152A und 152C)

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylthio)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (0,35 g) wurde in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. mCPBA (50 – 60%, 0,255g) wurde bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde nacheinander mit wässriger NaHC0₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/3) gereinigt, wobei 0,125 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (ESMS (m/z): 506 (MH⁺), 528 (M⁺+Na), 504 (M⁺-1)) und 0,227 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (ein Gemisch aus zwei Diastereomeren) (ESMS (m/z): 490 (MH⁺), 512 (M⁺+Na), 488 (M-H)^–) erhalten wurden.
2) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfonyl)phenyl]-L-phenylalanin (152B) erhalten wurde. ESMS: m/z 492 (MH⁺), 514 (M⁺+Na), 491(M-H)^–.
3) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalaninmethylester (ein Gemisch aus zwei Diastereomeren) wurde mit LiOH, wie es für Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalanin (ein Gemisch aus zwei Diastereomeren) erhalten wurde. Das Gemisch wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen und der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit CH₂Cl₂ gewaschen und getrocknet, wobei ein Diastereomer von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalanin (80 mg) (152A) erhalten wurde. ESMS: m/z 476 (MH⁺), 498 (M⁺+Na), 474 (M-H)^–. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,41 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 3,2 (dd, 1H), 4,72 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,6 – 7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1 H), 9,15 (d, 1 H). Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, wobei das andere Diastereomer von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2-(methylsulfinyl)phenyl]-L-phenylalanin (44 mg) (152C) geliefert wurde. ESMS: m/z 476 (MH⁺), 498 (M⁺+Na), 474 (M-H)^–. ¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 2,43 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,4 (m, 5H), 7,6 – 7,7 (m, 2H), 8,0 (d, 1H), 9,15 (d, 1H).

Beispiel 153: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-fluorophenyl)-L-phenylalanin (153A) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3,5-difluorphenyl)-L-phenylalanin (153B)

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (232 mg) wurde in wasserfreiem MeCN (10 ml) unter N₂ gelöst und 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtrifluormethansulfonat (85%, 353 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde einen Tag zum Rückfluss erhitzt. Mehr 3,5-Dichlor-1-fluorpyridiniumtrifluormethansulfonat (175 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann eingeengt, und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 5:1 bis 2:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-fluorphenyl)-L-phenylalaninmethylester (109 mg) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3,5-difluorphenyl)-L-phenylalaninmethylester (37 mg) erhalten wurden.
2) Die zwei vorstehend erhaltenen Produkte wurden getrennt in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-fluorphenyl)-L-phenylalanin (Schmp. 228 – 229°C; MS m/z 492 (MH⁺)) (153A) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3,5-difluorphenyl)-L-phenylalanin (Schmp. 201 – 202°C; MS m/z 510 (MH⁺)) (153B) erhalten wurden.

Beispiel 154: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-5-fluor-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 153 beschrieben ist, hergestellt. Schmp. 198 – 199°C.
Beispiel 155: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-(N-allyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalanin

1) 4-(N-Allyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-2,6-dimethoxybenzolboronsäure und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester wurden durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 7-2) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-(N-allyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Schmp. 138 – 139°C; MS m/z 629 (MH⁺).

Beispiel 156: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-allylamino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-[(N-allyl-N-tert.-butoxycarbonylamino)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalaninmethylester (1,25 g) wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) gelöst und TFA (10 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde unter N₂ 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ aufgenommen, mit ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 5:1 bis 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-allylamino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (938 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 262 – 263°C (Zers.); MS m/z 529 (MH⁺).

Beispiel 157: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-allylamino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,93 g) wurde in MeCN/Wasser (40 ml, 84:16) unter N₂ gelöst. Wilkinson-Katalysator (79 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde zum Sieden gebracht. Nach 2 h wurde mehr Katalysator (170 mg) zugesetzt und die Umsetzung weitere 6 h fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das restliche Wasser zusammen mit MeCN eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 2:1 bis 1:2) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (708 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 221 – 222°C; MS m/z 489 (MH⁺).

Beispiel 158: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-methoxycarbonylamino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 64 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit MeOCOCl an Stelle von MeSO₂Cl erhalten. Schmp. 235 – 236°C; MS m/z 548 (MH⁺)
Beispiel 159: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-acetylamino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen 'Verfahren, wie es in Beispiel 64 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit MeCOCl an Stelle von MeSO₂Cl erhalten. Schmp. 243 – 244°C; MS m/z 531 (MH⁺).
Beispiel 160: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-(3-methylureido)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 70 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichiorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit MeNCO an Stelle von MeNCS erhalten. Schmp. 206 – 207°C; MS m/z 547 (MH⁺).
Beispiel 161: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-[3-(2-methylphenyl)ureido]-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 70 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-amino-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit 2-Methylphenylisocyanat an Stelle von MeNCS erhalten. Schmp. 194 – 195°C; MS m/z 622 (MH⁺).
Beispiel 162: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(3-methylthioureido)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 70 beschrieben ist, ausgehend von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester hergestellt. MS m/z 562 (MH⁺); Schmp. 197 – 198°C.
Beispiel 163: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-[(methylsulfonyl)amino]phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 64 beschrieben ist, ausgehend von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester hergestellt. MS m/z 567 (MH⁺), Schmp. 154 – 155°C.
Beispiel 164: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 27 beschrieben ist, ausgehend von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester hergestellt. MS m/z 517 (MH⁺).
Beispiel 165: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-methylcarbamoyl-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2,6-dimethoxybenzolboronsäure wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 7-2) beschrieben ist, umgesetzt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-(1,3-dioxolan-2-yl)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in THF (60 ml) gelöst, und 5 %ige HCl (30 ml) wurde der Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde unter N₂ 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und Wasser (50 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 2:1 bis 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-formyl-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (2,06 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 52-1) beschrieben ist, oxidiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-carboxy-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
4) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit Methylamin in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 53 beschrieben ist, umgesetzt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/z: 531 (MH⁺); Schmp. 251 – 252°C.

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 166 – 171) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 53 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-carboxy-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester und einem geeigneten Amin hergestellt. TABELLE 12
Beispiel 172: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-carboxy-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch Hydrolysieren von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-carboxy-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hergestellt. MS m/z: 517 (MH⁺); Schmp. 277 – 278.
Beispiel 173: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[4-(methansulfonylamino)carbonyl-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 61 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-carboxy-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten. MS m/z: 595 (MH⁺); Schmp. 277 – 278°C.
Beispiel 174: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 2,6-Dimethoxy-3-methoxymethoxybenzolboronsäure und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester wurden durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 7-2) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 7-3) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 156 – 157°C; MS m/z 534 (MH⁺).

Beispiel 175: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-hydroxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (165 mg) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und HCl in Dioxan (4 M, 1 ml) wurde dem Gemisch zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser (40 ml) aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt 3:1 bis 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (145 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Schmp. 164 – 165°C; MS m/z 490 (MH⁺).

Beispiel 176: N-[2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoesäure wurde mit 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (freies Amin aus Beispiel 1-3)) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 2-1) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-[2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,332 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (19,8 mg) wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (17,5 mg) erhalten wurde. MS (m/z): 508 (M-H)^–.

Beispiel 177: N-[2-Chlor-4-carboxybenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-[2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (305 mg) wurde in wasserfreiem CH₂Cl₂ (2 ml) unter N₂ gelöst und TFA (2 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, wobei N-[2-Chlor-4-carboxybenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (315 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (48,6 mg) wurde dann in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-[2-Chlor-4-carboxybenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin (42,9 mg) erhalten wurde. MS (m/z): 452 (M-H)^–.

Beispiel 178: N-[2-Chlor-4-carbamoylbenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus N-[2-Chlor-4-carboxybenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 60 beschrieben ist, hergestellt. MS (m/z): 451 (M-H)^–.
Beispiel 179: N-[2-Chlor-4-[N-(methansulfonyl)carbamoyl]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus N-[2-Chlor-4-carboxybenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens, wie es in Beispiel 61 beschrieben ist, hergestellt. MS (m/z): 529 (M-H)^–.
Beispiel 180: N-[2-Chlor-5-[(trifluormethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in ähnlichen Verfahren hergestellt, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, wobei aber 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid mit 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid im Kupplungsschritt des Beispiels 62 ersetzt wurde. MS (m/z): 555 (M-H)^–.
Beispiel 181: N-[2-Chlor-3-[(trifluormethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in ähnlichen Verfahren erhalten, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, wobei aber 2-Chlor-4-nitrobenzoylchlorid mit 2-Chlor-3-nitrobenzoylchlorid im Kupplungsschritt des Beispiels 62 ersetzt wurde. MS (m/z): 555 (M-H)^–.
Beispiel 182: N-[2,6-Dichlor-4-(trifluormethansulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde dadurch erhalten, dass nacheinander ähnliche Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, ausgeführt wurden, abgesehen von der Verwendung von 2,6-Dichlor-4-nitrobenzoesäure (US-Patent 3,423,475) im Kupplungsschritt des Beispiels 62. MS (m/z): 589 (M-H)^–.
Beispiel 183: N-[2-Chlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde dadurch erhalten, dass nacheinander ähnliche Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind ausgeführt wurden, wobei aber 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit 4-(2,6-Dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester ersetzt wurde. MS (m/z): 585 (M-H)^–.
Beispiel 184: N-[2,6-Dichlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde dadurch erhalten, dass nacheinander ähnliche Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, ausgeführt wurden, wobei aber 2,6-Dichlorbenzoylchlorid mit 2,6-Dichlor-4-nitrobenzoylchlorid ersetzt wurde und 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester mit 4-(2,6-Dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester ersetzt wurde. MS (m/z): 619 (M-H)^–.
Beispiel 185: N-[2-Chlor-6-((trifluorinethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, erhalten, abgesehen von der Verwendung von 2-Amino-6-chlorbenzoesäure im Kupplungsschritt des Beispiels 62. MS (m/z): 555 (M-H)^–.
Beispiel 186: N-[2-Chlor-3-[(trifluormethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-D-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, aber ausgehend von 4-(2-Methoxyphenyl)-D-phenylalaninmethylester erhalten. MS (m/z): 555 (M-H)^-.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 187 – 193) wurden in ähnlichen Verfahren, wie sie in den Beispielen 62, 63, 64 und 65 beschrieben sind, hergestellt, wobei aber MeSO₂Cl mit einem erforderlichen Arylsulfonylchlorid ersetzt wurde.
Beispiel 187: N-[2-Chlor-4-[((4-trifluormethylphenyl)sulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 655 (M⁺+Na), 633 (MH⁺), 631 (M-H)^–.
Beispiel 188: N-[2-Chlor-4-(tosylamino)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 601 (M⁺+Na), 579 (MH⁺), 577 (M-H)^–.
Beispiel 189: N-[2-Chlor-4-[[(4-fluorphenyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 605 (M⁺+Na), 583 (MH⁺), 581 (M-H)^–.
Beispiel 190: N-[2-Chlor-4-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 617 (M⁺+Na), 595 (MH⁺), 593 (M-H)^–.
Beispiel 191: N-[2-Chlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 593 (M⁺+Na), 571 (MH⁺), 569 (M-H)^–.
Beispiel 192: N-[2-Chlor-4-[[(2-methylphenyl)sulfonyl]amino]benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 601 (M⁺+Na), 579 (MH⁺), 577 (M-H)^–.
Beispiel 193: N-[2,6-Dichlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin. Schmp. 141 – 142°C; ESMS m/z 635 (MH⁺).
Beispiel 194: N-[4-(3-Benzylthioureido)-2-chlorbenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Eine Lösung aus N-(4-Amino-2-chlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin (57 mg) in DMF (1,5 ml) wurde einer Lösung aus 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol (28 mg) in DMF (1 ml) unter N₂ bei 0°C über einen Zeitraum von 2,5 h zugesetzt. Das Gemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zusätzliche 2 h gerührt. Benzylamin (21 μl) wurde dann zugesetzt und das erhaltene Gemisch 2 h bei 80°C gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 1 N HCl und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH/Et₃N 100:1:1) gereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei N-[4-(3-Benzylthioureido)-2-chlorbenzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (42 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (26,9 mg) erhalten wurde. ESMS m/z 572 (M⁺-1).

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 195 – 198) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 70 beschrieben ist, hergestellt, wobei Methylisothiocyanat mit einem geeigneten Isothiocyanat ersetzt wurde. TABELLE 13
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 199 – 204) wurden in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in den Beispielen 64, 69 oder 70 beschrieben sind. TABELLE 14
Beispiel 205: N-(4-Ureido-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(3-carbamoyl-2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens erhalten, wie es in Beispiel 69 beschrieben ist. ESMS m/z 575 (MH⁺); Schmp. 217 – 219°C
Beispiel 206: N-(4-Amino-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 63 beschrieben ist. ESMS m/z 489 (MH⁺); Schmp. 221 – 222°C (Zers.).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 207 – 208) wurden in einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist. TABELLE 15
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 209 – 212) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 und 2 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 2,6-Dichlorbenzoylchlorid und (S)-2-Phenylpropionsäure mit den erforderlichen Benzoylchloriden und Benzoesäuren ersetzt wurde. TABELLE 16
Beispiel 213: N-[2-(2,6-Dichlorphenyl)propionyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) (2,6-Dichlorphenyl)essigsäure (2,55 g) wurde in wasserfreiem MeOH (60 ml) gelöst und HCl (Gas) wurde durch das Gemisch geleitet und die erhaltene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann eingedampft, wobei (2,6-Dichlorphenyl)essigsäuremethylester (2,7 g) erhalten wurde.
2) LDA (2 M in Heptan/THF/Ethylbenzol) wurde wasserfreiem THF (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde auf –78°C unter N₂ abgekühlt. Das vorstehend erhaltene Produkt (1,1 g) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt. MeI (0,467 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt (75 ml) aufgenommen und nacheinander mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei 2-(2,6-Dichlorphenyl)propionsäuremethylester (1,11 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in THF/MeOH/Toluol (65 ml, 11:1:1) gelöst und 1 M KOH (9,18 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 50°C erhitzt und über Nacht gerührt. EtOH (5 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h bei 60°C gerührt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, mit Wasser aufgenommen (60 ml) und mit 1 N HCl auf pH < 2 angesäuert. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, wobei 2-(2,6-Dichlorphenyl)propionsäure (0,84 g) erhalten wurde.
4) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, gekuppelt und mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS m/z 472 (MH⁺); Schmp. 109 – 110 °C.

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 214 – 217) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 4 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 214: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formyl-3-thienyl)-L-phenylalanin; ESMS m/z 470 (M⁺+Na), 448 (MH⁺), 446 (M-H)^–.
Beispiel 215: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(5-acetyl-2-thienyl)-L-phenylalanin: Schmp. 194 – 195°C; ESMS m/z 484 (M⁺+Na), 462 (MH⁺), 460 (M-H)^–.
Beispiel 216: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-((3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-2,6-dimethoxyphenyl]-L-phenylalanin: ESMS m/z 433 (MH⁺); Schmp. 118,7°C.
Beispiel 217: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(4-pyridyl)-L-phenylalanin: ESMS m/z 415 (MH⁺).
Beispiel 218: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-hydroxymethyl-3-thienyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde durch NaBH₄-Reduktion von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-formyl-3-thienyl)-L-phenylalaninmethylester, gefolgt von einer Hydrolyse, wie in Beispiel 50 beschrieben, hergestellt. ESMS m/z 472 (M⁺+Na), 448 (M-H)^–.
Beispiel 219: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-cyano-3-thienyl)-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinmethylester (361 mg), Trimethyl-(2-cyano-3-thienyl)zinn (393 mg), Pd(PPh₃)₄ (42 mg) und LiCl (93 mg) in Dioxan (8 ml) wurde 38 h bei 100°C unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt verdünnt und mit 10 %iger wässriger NH₄Cl-Lösung (6 ml) behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Celite filtriert und mit AcOEt gewaschen. Die vereinten organischen Phasen wurden nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-cyano-3-thienyl)-L-phenylalaninmethylester (126 mg) geliefert wurde. ESMS m/z 481 (M⁺+Na), 459 (MH⁺), 457 (M-H)^–.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-cyano-3-thienyl)-L-phenylalanin (110 mg) geliefert wurde. ESMS m/z 467 (M⁺+Na), 445 (MH⁺), 443 (M-H)^–.

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 220 – 226) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 32 beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 220: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-(3-thienylmethoxy)phenyl]-L-phenylalanin. ESMS m/z 584 (M-H)^–.
Beispiel 221: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(2,6-dichlorphenyl)methoxy]phenyl]-L-phenylalanin. ESMS m/z 672 (M⁺+Na), 648 (M-H)^–.
Beispiel 222: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-L-phenylalanin. ESMS m/z 556 (M⁺+Na), 534 (MH⁺), 532 (M-H)^–.
Beispiel 223: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]-phenyl]-L-phenylalanin. ESMS m/z 561 (MH⁺).
Beispiel 224: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(3-i-propoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 494 (M⁺+Na), 472 (MH⁺), 470 (M-H)^–.
Beispiel 225: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-i-propoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 494 (M⁺+Na), 472 (MH⁺), 470 (M-H)^–.
Beispiel 226: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-i-propyloxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin. ESMS m/z 524 (M⁺+Na), 500 (M-H)^–.
Beispiel 227: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[6-methoxy-2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-L-phenylalanin

1) 6-Methoxy-2-methoxymethoxybenzolboronsäure (1,92g) wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinethylester in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 5-3) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(6-methoxy-2- methoxymethoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,942 mg) geliefert wurde. ESMS m/z 532 (MH⁺), 530 (M-H)^–.
2) Einer Lösung von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(6-methoxy-2-methoxymethoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (938 mg) in EtOH (25 ml) wurde HCl (4 N in Dioxan, 5 ml) zugesetzt, und dann wurde das Gemisch unter N₂ 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt verdünnt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: AcOEt/Hexan 1 : 2) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(6-methoxy-2-hydoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (795mg) geliefert wurde. ESMS m/z 488 (MH⁺), 486 (M-H)^–.
3) Einem Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt(256 mg), 2-Bromessigester (271 mg) und K₂CO₃ (217 mg) in DMF (5 ml) wurde 15 h bei 60°C unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt verdünnt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: AcOEt/Hexan 1:5 – 1:3) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[6-methoxy-2-(2-acetoxyethoxy)phenyl]-L-phenylalaninethylester (203 mg) geliefert wurde. ESMS m/z 574 (MH⁺), 572 (M-H)^–.
4) Das vorstehend erhaltene Produkt (196 mg) wurde mit LiOH (29mg), wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert. Das Rohmaterial wurde aus CH₂Cl₂/AcOEt/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (145 mg) geliefert wurde. Schmp. 158 – 159°C; ESMS m/z 526 (M⁺+Na), 504 (MH⁺), 502 (M-H)^–.

Beispiel 228: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[6-methoxy-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 227 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber 2-Bromethylacetat mit 2-Fluorethylbromid ersetzt wurde; Schmp. 206 – 207°C; ESMS m/z 506 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 229 – 232) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 227 beschrieben ist, unter Verwendung der erforderlichen Benzolboronsäure hergestellt. TABELLE 17
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 233 – 241) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 228 beschrieben ist, unter Verwendung der erforderlichen Benzolboronsäure erhalten.
Beispiel 233: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,3-methylendioxy-6-(2-methoxyethoxy)phenyl]-L-phenylalanin. Schmp. 167 – 168°C; ESMS m/z 532 (MH⁺).
Beispiel 234: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,3-methylendioxy-6-[2-(N,N-dimethylamino)ethoxy]-phenyl]-L-phenylalanin. ESMS m/z 545 (MH⁺), 543 (M-H)^–.
Beispiel 235: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,3-methylendioxy-6-(methoxymethoxy)phenyl]-L-phenylalanin; ESMS m/z 518 (MH⁺), 516 (M-H)^–.
Beispiel 236: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-hydroxyphenyl)-L-phenylalanin; ESMS m/z 474 (MH⁺).
Beispiel 237: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-ethoxyphenyl)-L-phenylalanin; ESMS m/z 502 (MH⁺).
Beispiel 238: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,3-methylendioxy-6-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-L-phenylalanin; ESMS m/z 518 (MH⁺), S 16 (M-H)^–.
Beispiel 239: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,3-methylendioxy-6-(cyanomethoxy)phenyl]-L-phenylalanin; ESMS m/z 513 (MH⁺).
Beispiel 240: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; ESMS m/z 488 (MH⁺).
Beispiel 241: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-ethylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; ESMS m/z 502 (MH⁺); Schmp. 218°C.
Beispiel 242: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(methylamino)methyl]phenyl]-L-phenylalanin (TR-14454)

1) Ein Gemisch aus 2,6-Dimethoxy-4-[(t-butyldiphenylsilyloxy)methyl]benzolboronsäure (5,2 g), N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester (1,71 g), Pd(PPh₃)₄ (0,44 g) und K₂CO₃ (1,59 g) in DME/H₂O (20 ml/0,5 ml) wurde 24 h bei 80°C unter N₂ erwärmt. Das Gemisch wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 8-3) beschrieben ist, aufgearbeitet und gereinigt, wobei 2,9 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(t-butyldiphenylsilyloxy)methyl]phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 770 (MH⁺).
2) Einer eiskalten Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (2,9 g) in THF (10 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (4,45 ml, 1 M in THF) unter N₂ zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h gerührt. THF wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch präparative DC (Elutionsmittel: Hexan-Hexan/EtOAc 50%) gereinigt, wobei 1,86 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 532 (MH⁺).
3) Ein Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (1,8 g), CBr₄ (2,25 g) und Ph₃P (1,78 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde bei 0°C über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan-Hexan/EtOAc 10%) gereinigt, wobei 0,9 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(brommethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 596 (MH⁺).
4) Ein Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,15 g) und MeNH₂ (2 M THF, 0,8 ml) in CH₂Cl₂ (3 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Gemisch wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/EtOH 9,5/5 mit einigen Tropfen NH₄OH) gereinigt, wobei 45 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(methylamino)methyl)-phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: 545 (MH⁺).
5) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,093 g) wurde mit LiOH (2 N, 0,175 ml), wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 75 mg der Titelverbindung erhalten wurden; Schmp. 274°C; ESMS: 517 m/z (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 243 – 252) wurden in analoger Weise, wie in Beispiel 242 beschrieben, durch Ersetzen von MeNH₂ mit den erforderlichen Aminen hergestellt. TABELLE 18
Beispiel 253: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus 2,6-Dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)benzolboronsäure (1,1 g), N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester (0,71 g), Pd(PPh₃)₄ (1,0 g) und K₂CO₃ (1,00 g) in DME/H₂O (10 ml/0,5 ml) wurde 6 h bei 80°C unter N₂ erhitzt. Das Gemisch wurde gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 8-3) beschrieben ist, aufgearbeitet und gereinigt, wobei 0,15 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenyl-alaninethylester erhalten wurden; Schmp. 86 – 89°C; ESMS: m/z 616 (MH⁺); HCl-Salz: Schmp. 204 – 205°C.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,15 g) wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 120 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 588 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 254 – 261) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 242 oder 253 beschrieben ist, aus den erforderlichen Ausgangsmaterialien hergestellt.
Beispiel 254: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(diethylamino)methyl]phenyl]-L-phenylalanin; ESMS: m/z 559 (MH⁺).
Beispiel 255: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(N,N-dimethylamino)methyl]-phenyl]-L-phenylalanin; ESMS: m/z 531 (MH⁺).
Beispiel 256: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; ESMS: m/z 571 (MH⁺).
Beispiel 257: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; ESMS: m/z 573 (MH⁺).
Beispiel 258: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-benzyl-1-piperazinyl)methyl]-phenyl]-L-phenylalanin; ESMS: m/z 662 (MH⁺).
Beispiel 259: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(N,N-dimethylamino)methyl]-phenyl]-L-phenylalaninethylesterhydrochlorid; ESMS: m/z 560 (MH⁺); Schmp. 146,5°C.
Beispiel 260: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylesterhydrochlorid; ESMS: m/z 600 (MH⁺); Schmp. 205,5°C.
Beispiel 261: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylesterhydrochlorid; ESMS: m/z 601 (MH⁺); Schmp. 177,5°C.
Beispiel 262: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(1-piperazinyl)methyl]phenyl]-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)methyl]-phenyl]-L-phenylalaninethylester wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 253 beschrieben ist, durch Ersetzen von 2,6-Dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)benzolboronsäure mit 2,6-Dimethoxy-4-[(4-tert.-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)methyl]benzolboronsäure erhalten.
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,09 g) in CH₂Cl₂/TFA (5/3 ml) wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit EtOAc und ges. NaHCO₃-Lösung ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 70 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(1-piperazinyl)methyl]phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 600 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 50 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 572 (MH⁺).

Beispiel 263: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin-S-oxid (263B) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin-S,S-dioxid (263A)

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)-phenyl]-L-phenylalaninethylester (0,1 g) in CH₂Cl₂ (3 ml) bei –10°C unter N₂ wurde mCPBA (40 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch präparative DC gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester-S-oxid (49 mg; ESMS: M/Z 633 (MH⁺)) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester-S,S-dioxid (10 mg; ESMS: m/z 649 (MH⁺)) erhalten wurden.
2) Die zwei vorstehend erhaltenen Produkte wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, getrennt hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin-S-oxid (17 mg; Schmp. 162,8°C; ESMS: m/z 605 (MH⁺)) und N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin-S,S-dioxid (7 mg; Schmp. 230°C (Zers.); ESMS: m/z 621 (MH⁺)) erhalten wurden.

Beispiel 264: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-phenyl]-L-phenylalanin

1) 2,6-Dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)benzolboronsäure wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester gemäß dem Verfahren, das in Beispiel 8-3) beschrieben ist, gekuppelt, wobei 1,3 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 546 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (1,25 g) wurde in CH₂Cl₂ gelöst, Ph₃P (907 mg) wurde zugesetzt und dann wurde die Lösung auf 0°C abgekühlt. CBr₄ (1,14 g) wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt. Das Gemisch wurde mit H₂O/EtOAc (jeweils 20 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 3/7) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-bromethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester (1,1 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 610 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (200 mg) wurde in CH₂Cl₂ (3 ml) gelöst und das N-Methylpiperazin (0,11 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 40 h bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/EtOH 96/4) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]phenyl]-L-phenylalaninethylester (113 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 628 (MH⁺).
4) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-ethyl]phenyl]-L-phenylalanin erhalten wurde. Schmp. 178,9°C; ESMS: m/z 600 (MH⁺).

Beispiel 265: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(2-piperidinoethyl)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 264 beschrieben ist, synthetisiert, wobei N-Methylpiperazin durch Piperidin ersetzt wurde. Schmp. 194,9°C; ESMS m/z: 585 (MH⁺).
Beispiel 266: N-(2,6-Dichlorthiobenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,25g) und Lawesson-Reagens (2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid; 0,21 g) in Xylol (10 ml) wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf etwa 50°C abgekühlt und Wasser (15 ml) wurde zugesetzt und 2 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,25 g N-(2,6-Dichlorthiobenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 504 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel CH₂Cl₂/MeOH 95:5 bis CH₂Cl₂/MeOH/AcOH 95:5:0,1) gereinigt, wobei 25 mg der Titelverbindung erhalten wurden, Schmp. 180,4°C, ESMS: m/z 490 (MH⁺).

Beispiel 267: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-N-(methylsulfonyl)amid

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin (0,1 g) in THF (5 ml) bei 0°C unter N₂ wurde Oxalylchlorid (0,055 ml), gefolgt von einem Tropfen DMF zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h bei 0°C gerührt, gefolgt von 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur. THF wurde abgedampft und frisches THF (5 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde erneut eingedampft. Dieser Vorgang wurde ein weiteres Mal wiederholt und der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanylchlorid erhalten wurde.
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in THF (10 ml) wurde MeSO₂NH₂ (0,0292 g), gefolgt von DBU (0,035 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt und 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂ bis CH₂Cl₂/MeOH 3%) und Umkristallisation aus CH₂Cl₂/Et₂O gereinigt, wobei 25 mg der Titelverbindung erhalten wurden; ESMS: m/z 551 (MH⁺).

Beispiel 268: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-N-hydroxyamid
NaHCO₃ (0,21 g) wurde einer Lösung aus NH₂OH·HCl (0,14 g) in THF/Wasser (jeweils 5 ml) bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde 1/2 h gerührt. Eine Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanylchlorid (0,1 g) in THF (5 ml) wurde dem Gemisch bei 0°C zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde nacheinander mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH 8%) gereinigt, wobei 27 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 489 (MH⁺).
Beispiel 269: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin-N-hydroxyamid

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin (0,098 g) und tert.-Butylhydroxylamin (0,047 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde BOP-Reagens (0,17 g), gefolgt von DIEA (0,1 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) gelöst. Die EtOAc-Lösung wurde nacheinander mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und ges. LiCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc/CH₂Cl₂ 6/1/1) und Umkristallisation aus CH₂Cl₂/Hexan gereinigt, wobei 74 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin-N-(tert.-butyl)-N-hydroxyamid erhalten wurden. ESMS: m/z 515 (MH⁺).
2) Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,030 g) in CH₂Cl₂/TFA (jeweils 3 ml) wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂ bis CH₂Cl₂/MeOH 5%) gereinigt, wobei 10 mg der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 459 (MH⁺).

Beispiel 270: (1S)-N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-2-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]-1-(1H-tetrazol-5-yl)ethylamin
Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren, das in J. Med. Chem. 41, 1513 – 1518, 1998 beschrieben ist, hergestellt.

1) Eine Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin (0,17 g), HOBT (0,0,08 g), DIEA (0,19 ml) und 2-Cyanoethylamin (0,03 ml) in DMF (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. EDC (0,14 g) wurde nach 10 min zugesetzt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,17 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-N-(2-cyanoethyl)amid erhalten wurden. ESMS : m/z 526 (MH⁺).
2) Ph₃P (0,21 g) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,17 g) in MeCN (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt, und DIAD (0,16 ml) und TMSN₃ (0,11 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1 h auf 40°C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit ges. NaHCO₃-Lösung, gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt, wobei 0,076 mg (1S)-N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-2-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)phenyl]-1-[1-(2-cyanoethyl)-1H-tetrazol-5-yl]ethylamin erhalten wurde. ESMS: m/z 551 (MH⁺).
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,073 g) in CHCl₃ (5 ml) wurde DBU (0,059 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 0,067 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 498 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiel 271 – 274) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 270-1) beschrieben ist, hergestellt.
Beispiel 271: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-2-(dimethylamino)ethylester; ESMS: m/z 582 (MH⁺).
Beispiel 272: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-2-pyridylmethylester; ESMS: m/z 582 (MH⁺).
Beispiel 273: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-3-pyridylmethylester; ESMS: m/z 582 (MH⁺).
Beispiel 274: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-4-pyridylmethylester; ESMS: m/z 582 (MH⁺).
Beispiel 275: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin-i-propylester
HCl-Gas wurde 15 min in eine Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin (0,15 g) in THF/2-Propanol (2/5 ml) gesprudelt und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit HCl-Gas gesättigt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt und mit Hexan/Et₂O (5/0,5) zerrieben, wobei 0,1 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 516 (MH⁺).
Beispiel 276: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanincyclohexylester
Die Titelverbindung wurde in analoger Weise zu Beispiel 275 durch Ersetzen von 2-Propanol mit Cyclohexanol hergestellt. ESMS: m/z 556 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 277 – 286) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 oder Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt, wobei 2,6-Dichlorbenzoesäure oder 2,6-Benzoylchlorid mit einer geeigneten substituierten Benzoesäure oder einem Säurechlorid davon ersetzt wurde. TABELLE 19
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 287 – 290) wurden in analoger Weise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben ist, durch Ersetzen von (S)-2-Phenylpropionsäure mit geeignet substituierten 2-Chlorbenzoesäuren hergestellt. TABELLE 20
Beispiel 291: N-[2-Chlor-4-(2-hydroxymethyl-1-pyrrolyl)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde aus N-[2-Chlor-4-(2-formyl-1-pyrrolyl)benzoyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester durch Reduktion mit NaBH₄, gefolgt von Verseifung mit LiOH, wie sie in Beispiel 50 beschrieben ist, erhalten. MS m/z: 503 (M-H)^–.
Die folgenden Verbindungen (Beispiel 292 – 293) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 21
Beispiel 294: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[5-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-thienyl]-L-alanin

1) N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3-(5-brom-2-thienyl)-L-alanin (813 mg) wurde in EtOH (15 ml) gelöst und HCl (Gas) wurde 5 min bei 0°C durch die Lösung gesprudelt. Das Gemisch wurde auf 50°C erwärmt und 1 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei N-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)-3-(5-brom-2-thienyl)-L-alaninethylester (767 mg) bereitgestellt wurde; ESMS: m/z 500 MH⁺.
2) Piperidin (1 ml) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (758 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 45°C erwärmt, 2 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (10 ml) und Et₃N (1,1 ml) gelöst. Dieser Lösung wurde 2,6-Dichlorbenzoylchlorid (240 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1 N HCl (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(5-brom-2-thienyl)-L-alaninethylester (650 mg) erhalten wurde; ESMS: m/z 450 (MH⁺).
3) Die Titelverbindung wurde aus dem vorstehend erhaltenen Produkt durch Befolgen der Verfahren, die in Beispiel 7-2) und 3) beschrieben sind, hergestellt; ESMS: m/z 480 (MH⁺); Schmp. 134°C (Zers.).

Beispiel 295: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-homophenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise hergestellt, wie sie in Beispiel 5 beschrieben ist. ESMS: m/z 488 (MH⁺); Schmp. 105 – 107°C.
Beispiel 296: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-ethyl-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,08 g) in CH₃CN (3 ml) bei 0°C wurde Et₃SiH (0,075 ml), gefolgt von BF₃·Et₂O (0,0197 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit CH₃OH/H₂O gequencht und das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/2) gereinigt, wobei 39 mg N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-ethyl-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 500 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 30 mg der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. 105 – 107°C; ESMS: m/z 472 (MH⁺).

Beispiel 297: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-acetylamino-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-nitro-L-phenylalaninethylester wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben ist, durch Ersetzen von N-(tert.-butoxycarbonyl)-L-tyrosinethylester mit N-tert.-Butoxycarbonyl-3-nitro-L-tyrosinethylester hergestellt.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (1,07 g) wurde in MeOH (15 ml) unter N₂ gelöst. Raney-Ni (100 mg) wurde zugesetzt und H₂-Gas wurde 15 min durch das Gemisch gesprudelt. Rühren unter H₂ wurde 6 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und mit MeOH gewaschen. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-amino-L-phenylalaninethylester (845 mg) erhalten wurde; ESMS: m/z 503 MH⁺.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (119 mg) wurde in CH₂Cl₂ (1 ml) und Pyridin (57 μl) gelöst. Dieser Lösung wurde Acetanhydrid (45 μl) zugesetzt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis EtOAc) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-acetylamino-L-phenylalaninethylester (127 mg) erhalten wurde; ESMS: m/z 545 (MH⁺).
4) Das vorstehend erhaltene Produkt (126 mg) wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (98 mg) erhalten wurde; Schmp. 142 – 144°C; ESMS: m/z 531 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 298 – 300) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 297 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 22
Beispiel 300: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-nitro-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,07 g) in MeOH (15 ml) wurde Raney-Ni (100 mg) zugesetzt und H₂-Gas wurde 15 min durch das Gemisch gesprudelt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-amino-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (845 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 503 (MH⁺).
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (122 mg) in CH₂Cl₂ (1 ml) und Pyridin (78 μl) wurde 4-Chlorbutyrylchlorid (54 μl) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis EtOAc) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(4-chlorbutyrylamino)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (56 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 607 (MH⁺).
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (56 mg) in DMF (1 ml) wurde NaH (11 mg, 60% in Öl) zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 1 N HCl wurde dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂ bis MeOH/CH₂Cl₂ 10%) gereinigt, wobei die Titelverbindung (23 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 557 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 301 – 302) wurden in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 2 beschrieben ist, durch Ersetzen von 2-Phenylpropionsäure mit der erforderlichen Benzoesäure und durch Ersetzen von 4-(2-Methoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid mit 4-(2,6-Dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylesterhydrochlorid hergestellt.
Beispie1 301: N-(2,6-Dichlor-4-phenylbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin: ESMS: m/z 550 (MH⁺); Schmp. 215°C.
Beispiel 302: N-[2,6-Dichlor-4-(1-methyl-2-pyrrolyl)benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin: ESMS: m/z 553 (MH⁺); Schmp. 199°C.
Beispiel 303: N-[4-(2-Pyrrolyl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(4-Brom-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,410 g) wurde mit 1-tert.-Butoxycarbonyl-2-pyrrolboronsäure (0,930 g) in THF (10 ml), wie es in Beispiel 7-2) beschrieben ist, gekuppelt, wobei 0,435 g N-[4-(1-tert.-Butoxycarbonyl-2-pyrrolyl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 653 (MH⁺).
2) Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde mit TFA, wie es in Beispiel 1-3) beschrieben ist, behandelt, wobei N-[4-(2-Pyrrolyl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,198 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 553 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,170 g) wurde mit LiOH, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (0,127 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 539 (MH⁺); Schmp. 250°C.

Beispiel 304: N-[4-(5-Pyrazolyl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(4-Brom-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,240 g) wurde mit 1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-5-pyrazolboronsäure (0,343 g) in THF (10 ml), wie es in Beispiel 7-2) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-[4-[1-[[2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-5-pyrazolyl]-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,277 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 684 (MH⁺) und 682 (M-H)^–.
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,277 g) in MeOH (10 ml) wurde konz. HCl (0,20 ml) und eine zweite Teilmenge konz. HCl (0,20 ml) nach 3 h zugesetzt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei N-[4-(5-Pyrazolyl)-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,148 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 554 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (0,133 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 540 (MH⁺) und 652 (M^–+TFA); Schmp. 156°C.

Beispiel 305: N-[3-(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 303 beschrieben ist, ausgehend von N-(3-Brom-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester hergestellt. MS m/z: 569 (MH⁺), Schmp. 144,8°C.
Beispiel 306: N-[4-(1,3-Thiazol-2-yl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Einer Lösung aus N-(4-Brom-2,6-dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,240 g) in Toluol (10 ml) wurden 2-Tributylstannio-1,3-thiazol (0,52 g) und Pd(PPh₃)₄ (0,11 g) zugesetzt und die Lösung wurde 24 h unter N₂ auf 80°C erhitzt. Es wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 135-3) beschrieben ist, aufgearbeitet und gereinigt, wobei 30 mg N-[4-(1,3-Thiazol-2-yl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 571 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (22,7 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 557 (MH⁺); Schmp. 141,9°C.

Beispiel 307: N-[4-(1,3-Thiazol-4-yl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer dem Beispiel 306 analogen Weise durch Ersetzen von 2-Tributylstannio-1,3-thiazol mit 4-Tributylstannio-1,3-thiazol hergestellt. ESMS: m/z 557 (MH⁺) und 555 (M^–-H); Schmp. 186,5°C.
Beispiel 308: N-[4-(2-Pyrazinyl)-2,6-dichlorbenzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer dem Beispiel 306 analogen Weise durch Ersetzen von 2-Tributylstannio-1,3-thiazol mit 2-Tributylstanniopyrazin hergestellt. ESMS: m/z 552 (MH⁺); Schmp. 145,7°C.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 309 – 318) wurden in einem ähnlichen Verfahren hergestellt, wie es in Beispiel 303 beschrieben ist. TABELLE 23
Beispiel 319: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) 2,6-Dimethoxy-3-(hydroxymethyl)benzolboronsäure wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-2) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurde.
2) Thionylchlorid (100 ml) wurde einer eiskalten Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,212 mg) in CH₂Cl₂ (5 ml) unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst, eingedampft und unter Vakuum getrocknet, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(chlormethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester als Rohprodukt (0,22 g) erhalten wurde.
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,22g) in DMF (5 ml) wurde einer eiskalten Lösung von Morpholin (41 mg) in DMF (1 ml), die Et₃N (0,111 ml) enthielt, unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit ges. NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc) gereinigt, wobei 0,186 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 601 (MH⁺).
4) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 573 (MH⁺); Schmp. 241 – 242°C.

Beispiel 320: N-(2,6-Dichlor-4-fluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt. MS m/z 492 (MH⁺); Schmp. 206 – 207°C.
Beispiel 321: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(trifluormethyl)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt. MS m/z 542 (MH⁺); Schmp. 231 – 232°C.
Beispiel 322: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-bromphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,01 g) wurde in CH₂Cl₂ (40 ml) unter N₂ gelöst und Tetrabutylammoniumtribromid (1,21 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Mehr Tetrabutylammoniumtribromid (0,55 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde einen Tag gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (25 ml) gewaschen und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-bromphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,17 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einer ähnlichen Weise, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/z 555 (MH⁺); Schmp. 205 – 206°C.

Beispiel 323: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-aminophenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,59 g) wurde in THF (4 ml) unter N₂ gelöst, dann wurde 70 %ige HNO₃ (4 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei 50°C gerührt. Das Gemisch wurde mit AcOEt (150 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen (100 ml). Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem MeOH (100 ml) gelöst und trockenes HCl-Gas wurde ein paar Minuten bei 0°C durch das Gemisch gesprudelt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, mit AcOEt aufgenommen und mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt) gereinigt; wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-nitrophenyl)-L-phenylalaninmethylester (1,1 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in EtOH (40 ml) gelöst, und Na₂S₂O₄ (2,6 g) in Wasser (5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit AcOEt aufgenommen und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester (0,31 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/z 542 (MH⁺); Schmp. 231 – 232°C.

Beispiel 324: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(methylureido)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 70 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester mit MeNCO an Stelle von MeNCS erhalten. MS m/z 546 (MH⁺); Schmp. 236 – 237°C.
Beispiel 325: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-3-(acetylamino)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 67 beschrieben ist, durch Umsetzen von N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-aminophenyl)-L-phenylalaninmethylester mit Acetylchlorid erhalten. MS m/z 531 (MH⁺); Schmp. 244 – 245°C.
Beispiel 326: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-carbamoylphenyl)-L-phenylalanin

1) N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalaninmethylester (150 mg) wurde in MeCN (6 ml) unter N₂ gelöst und Chlorsulfonylisocyanat (45 μl) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt und 1 N HCl (8 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit AcOEt extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: AcOEt) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-3-carbamoylphenyl)-L-phenylalaninmethylester (156 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. MS m/z 517 (MH⁺); Schmp. 227 – 228°C.

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 327 – 328) wurden aus 7-Brom-2,3-dihydrobenzo[b]furan bzw. 8-Brom-3,4-dihydro-2H-benzopyran (F. Kerrigan, C. Martin, G. H. Thomas, Tet. Lett. 1998, 39, 2219 – 2222) in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 24
Beispiel 329: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(1-tert.-butoxycarbonyl-2-pyrrolyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, unter Verwendung von 1-(t-Butoxycarbonyl)pyrrol-2-boronsäure (Frontier Scientific) hergestellt; MS m/z 503 (MH⁺); Schmp. 98 – 99°C.
Beispiel 330: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(3,5-dimethyl-4-isoxazolyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung und der Methylester wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, hergestellt. MS m/z 433 (MH⁺); Schmp. 119°C.
Methylester der Titelverbindung: MS m/z 447 (MH⁺); Schmp. 152°C.
Beispiel 331: N-(2,6-Dichlor-3-brombenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 322 beschrieben ist, hergestellt. MS m/z 553 (MH⁺); Schmp. 234,8°C.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 332 – 335) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 25
Beispiel 335: N-[2-Chlor-4-(methansulfonylamino)benzoyl]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 3 beschrieben ist, hergestellt. MS: m/z 541 (MH⁺); Schmp. 114°C.
Beispiel 336: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-chlor-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, unter Verwendung von N-(tert.-Butoxycarbonyl)-3-chlor-L-tyrosinmethylester hergestellt. ESMS m/z 479 (MH⁺); Schmp. 131 °C.
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 337 – 339) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 71 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 26
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 340 – 342) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 73 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 27
Beispiel 343: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-acetylamino-4-phenyl-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 80 beschrieben ist, hergestellt. ESMS m/z 471 (MH⁺).
Die folgenden Verbindungen (Beispiele 344 – 345) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 64 beschrieben ist, unter Verwendung von Chlorameisensäureethylester hergestellt. TABELLE 28
Beispiel 346: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Ein Gemisch aus 2,6-Dimethoxy-4-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)benzolboronsäure (3 g), N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-brom-L-phenylalaninethylester (0,8 g), Pd(PPh₃)₄ (1 g) und K₂CO₃ (2,1 g) in DME/H₂O (20 ml/0,5 ml) wurde 6 Stunden bei 80°C unter N₂ erhitzt. Das Gemisch wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und die Lösung wurde durch eine Kieselgelsäule filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in THF gelöst, und TBAF (1,6 M in THF, 4ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/2) gereinigt, wobei 0,5g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS m/z: 490 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (0,05 g) wurde mit LiOH in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 0,04 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS m/z: 490 (MH⁺).

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 347 – 350) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 32 beschrieben ist, hergestellt. TABELLE 29
Beispiel 351: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[1-(hydroxyimino)ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,15 g) in n-BuOH (5 ml) wurden NH₂OH·HCl-Salz (23 mg) und NaOAc (40 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[1-(hydroxyimino)ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurde. ESMS: m/z 490 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 501 (MH⁺).

Beispiel 352: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[1-(methoxyimino)ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalanin

1) Einer Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-acetyl-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (0,12 g) in EtOH (5 ml) wurden NH₂OMe·HCl-Salz (24 mg) und DIEA (60 mg) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1 N HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 2:1) gereinigt, wobei 0,058 g N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-[1-(methoxyimino)ethyl]-4-(2-methoxyphenyl)-L-phenylalaninethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 534 (M-H)^–.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei 0,04 g der Titelverbindung erhalten wurden. ESMS: m/z 513 (M-H)^–; Schmp. 106,8°C.

Die folgenden Verbindungen (Beispiele 353 – 356) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben ist, hergestellt: TABELLE 30
Beispiel 357: N-(2,6-Dichlorbenzoyl-4-[2,6-dimethoxy-4-(succinimidomethyl)phenyl]-L-phenylalanin

1) DEAD (0,13 ml) wurde einer eisgekühlten Lösung aus N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(hydroxymethyl)phenyl]-L-phenylalanin-tert.-butylester (250 mg), Triphenylphosphin (175 mg) und Succinimid (90 mg) in THF (3ml) unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 0°C gerührt, und auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Das Gemisch wurde mit H₂O und EtOAc ausgeschüttelt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:1) gereinigt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(succinimidomethyl)phenyl]-L-phenylalanin-tert.-butylester (138 mg) erhalten wurde.
2) TFA (2 ml) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (120 mg) in CH₂Cl₂ (4 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂/MeOH 95:5) und Umkristallisation aus EtOH/H₂O gereinigt, wobei die Titelverbindung (61 mg) erhalten wurde. Schmp. 137°C; ESMS: m/z 608 [M+Na]⁺.

Beispiel 358: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-[(3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]phenyl]-L-phenylalanin
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 357 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber Succinimid mit 1-Methylhydantoin ersetzt wurde. Schmp. 248°C; ESMS: m/z 624 [M+Na]⁺.
Beispiel 359: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(6-methoxy-2-hydroxyphenyl)-L-phenylalanin
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(6-methoxy-2-hydroxyphenyl)-L-phenylalaninethylester wurde mit LiOH in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde; Schmp. 224,4°C; ESMS: m/z 460 (MH⁺), 458 (M-H)^–.
Beispiel 360: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dihydroxyphenyl)-L-phenylalanin

1) 2,6-Di(methoxymethoxy)benzolboronsäure (0,25 g) wurde mit N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-O-(trifluormethansulfonyl)-L-tyrosinethylester in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 5-3) beschrieben ist, gekuppelt, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-di(methoxymethoxy)-phenyl]-L-phenylalaninethylester geliefert wurde. ESMS: m/z 562 (MH⁺).
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,076 g) in EtOH (5 ml) wurde HCl (4 N in Dioxan, 1,2 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde unter N₂ 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dihydroxyphenyl)-L-phenylalaninethylester (61,6 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 474 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt (61,6 mg) wurde mit LiOH (33,8 mg) in einer ähnlichen Weise, wie es in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dihydroxyphenyl)-L-phenylalanin (58,3 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 446 (MH⁺), 444 (M-H)^–; Schmp. 238°C.

Referenzbeispiele
Referenzbeispiel 1: 2,6-Dichlorbenzolboronsäure
1-Brom-2,6-dichlorbenzol (2,00g) wurde in frisch destilliertem THF (7 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und n-BuLi (8,3 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan) wurde tropfenweise der kalten Lösung unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 min bei –78°C gerührt und (MeO)₃B (2,2 ml) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 0,5 h gerührt, dann mit HOAc angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei 2,6-Dichlorbenzolboronsäure (1,6 g) erhalten wurde.
Referenzbeispiel 2: 2,6-Dicyanobenzolboronsäure:
1,3-Dicyanobenzol (1,00 g) wurde in frisch destilliertem THF (70 ml) gelöst. Diese Lösung wurde auf –96°C abgekühlt und LDA (4,2 ml einer 2 M Lösung) wurde der kalten Lösung unter N₂ tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei –96°C gerührt und (MeO)₃B (1,3 ml) wurde zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 0,5 h gerührt, dann mit HOAc angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen, filtriert und eingedampft, wobei 2,6-Dicyanobenzolboronsäure (0,56 g) erhalten wurde.
Referenzbeispiel 3: 2,6-Dimethoxy-4-propylbenzolboronsäure

1) Ethyltriphenylphosphoniumbromid (4,69 g) wurde in wasserfreiem THF (70 ml) gelöst und das Gemisch auf 0 – 5°C abgekühlt. n-BuLi (5,05 ml 2,5 M in Hexan) wurde tropfenweise zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf –78°C abgekühlt und eine Lösung aus 3,5-Dimethoxybenzaldehyd (2 g) in wasserfreiem THF (14 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde mit AcOEt aufgenommen, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt 10:1) gereinigt, wobei 3,5-Dimethoxy-1-(1-propenyl)benzol als Gemisch aus cis- und trans-Isomeren (2,15 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in EtOH (60 ml) gelöst und 10% Pd/C (215 mg) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde unter H₂-Atmosphäre 19 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Lösungsmittel durch ein Siliciumdioxidkissen geleitet und eingedampft, wobei 3,5-Dimethoxy-1-propylbenzol (1,76 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde durch Befolgen des dem Beispiel 7-(1) ähnlichen Verfahrens zur Titelverbindung umgewandelt, wobei aber 1,3-Dimethoxybenzol mit 3,5-Dimethoxy-1-propylbenzol ersetzt wurde.

Referenzbeispiel 4: 2,6-Dimethoxy-4-trifluormethylbenzolboronsäure

1) 3-Methoxy-5-(trifluormethyl)anilin (5 g) wurde in 20 %iger HCl (200 ml) suspendiert, 30 min gerührt, auf 0 – 5°C abgekühlt und mit NaNO₂ (2,17 g), das in kleinen Portionen zugesetzt wurde, diazotiert. Das Gemisch wurde 30 min bei dieser Temperatur gerührt und tropfenweise siedendem Wasser (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit AcOEt extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde dann durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt) gereinigt, wobei 3-Methoxy-5-(trifluormethyl)phenol (3,6 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in Aceton (20 ml) gelöst. K₂CO₃ (5,18 g) und MeI (1,75 ml) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter N₂ 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit Wasser (50 ml) aufgenommen, mit CH₂Cl₂ extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 10:1 bis 1:1) gereinigt, wobei das gewünschte 3,5-Dimethoxy-α,α,α-trifluortoluol (2,97 g) erhalten wurde.
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde durch Befolgen des dem Beispiel 7-(1) ähnlichen Verfahrens zur Titelverbindung umgewandelt, wobei aber 1,3-Dimethoxybenzol durch 3,5-Dimethoxy-α,α,α-trifluortoluol ersetzt wurde.

Referenzbeispiel 5: 4-(1,3-Dioxolan-2-yl)-2,6-dimethoxybenzolboronsäure

1) 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehyd (3 g) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und Ethylenglycol (6,8 ml) und eine katalytische Menge p-TSA wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur über Nacht zum Rückfluss erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel Hexan/AcOEt 5:1 bis 2:1) gereinigt, wobei 4-Brom-3,5-dimethoxybenzaldehydethylenacetal (2,63 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Referenzbeispiel 6: 2,6-Dimethoxy-3-methoxymethoxybenzolboronsäure

1) Wasserfreiem K₂CO₃ (3,55 g) in Aceton (10 ml) unter N₂ wurde 2,4-Dimethoxyphenol (3,3 g, J.O.C. 1984, 49, 4740) in Aceton (20 ml) zugesetzt. Chlormethylmethylether (1,79 ml) wurde tropfenweise zugesetzt und das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 24 h auf 50°C erhitzt. Eine zusätzliche Menge Chlormethylmethylether (1,79 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde einen weiteren Tag bei 50°C gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und extrahiert mit AcOEt. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 20:1 bis 10:1) gereinigt, wobei 1,3-Dimethoxy-4-methoxymethoxybenzol (1,18 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei 1,3-Dimethoxybenzol durch 1,3-Dimethoxy-4-methoxy-methyloxybenzol ersetzt wurde, um die Titelverbindung zu erhalten.

Referenzbeispiel 7: 6-Methoxy-1,4-benzodioxan-5-ylboronsäure

1) 1,4-Benzodioxan-6-carboxaldehyd (5,20 g) wurde in MeOH (60 ml), das konz. H₂SO₄ (0,6 ml) enthielt, gelöst. Bei 0°C wurde eine 30 %ige wässrige H₂O₂-Lösung (4,7 ml) dem Gemisch über 5 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, zusätzliche 18 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit H₂O aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 6-Hydroxy-1,4-benzodioxan (3,85 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 153 (MH⁺).
2) Dem Gemisch aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (3,83 g), K₂CO₃ (7,0 g) und n-Bu₄NI (186 mg) in DMF (10 ml) wurde Iodmethan (2,3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur unter N₂ gerührt, filtriert und mit EtOAc (3 × 15 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel_; Elutionsmittel Hexan bis Hexan/EtOAc 4:1) gereinigt, wobei 6-Methoxy-1,4-benzodioxan (3,25 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 167 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Beispiel 7-(1) beschrieben ist, zur Titelverbindung umgewandelt.

Referenzbeispiel 8: 6-Methoxy-2-methoxymethoxybenzolboronsäure
Die Titelverbindung wurde aus 3-Methoxyphenol durch ein ähnliches Verfahren, wie es in Referenzbeispiel 6 beschrieben ist, hergestellt.
Referenzbeispiel 9: 2,6-Dimethoxy-4-[(t-butyldiphenylsilyloxy)methyl]benzolboronsäure

1) Ein Gemisch aus 3,5-Dimethoxybenzylalkohol (4,0 g), t-Butyldiphenylsilylchlorid (6,54 g) und Imidazol (3,28 g) in DMF (60 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatogaphie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 20%) gereinigt, wobei 8,5 g 3,5-Dimethoxy-1-[(t-butyldiphenyl-silyloxy)methyl]benzol erhalten wurden. ESMS: m/z 407 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 451 (MH⁺).

Referenzbeispiel 10: 2,6-Dimethoxy-4-(thiomorpholinomethyl)benzolboronsäure

1) Thiomorpholin (3,4 g) wurde einer Lösung aus 3,5-Dimethoxybenzylchlorid (2 g) in THF (25 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das feste Material wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogaphie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/2) gereinigt, wobei 2 g 3,5-Dimethoxy-1-(thiomorpholinomethyl)benzol erhalten wurden. ESMS: m/z 253 (M).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Referenzbeispiel 11: 2,6-Dimethoxy-4-[(4-tert.-butoxycarbonylpiperazinyl)methyl]benzolboronsäure
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Referenzbeispiel 10 beschrieben ist, hergestellt, wobei aber Thiomorpholin mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)piperazin ersetzt wurde.
Die folgenden Verbindungen (Referenzbeispiel 12 – 17) wurden in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Referenzbeispiel 10 beschrieben ist, durch Ersetzen von Thiomorpholin mit den erforderlichen Aminen hergestellt.
Referenzbeispiel 12: 2,6-Dimethoxy-4-[(diethylamino)methyl]benzolboronsäure
Referenzbeispiel 13: 2,6-Dimethoxy-4-(piperidinomethyl)benzolboronsäure
Referenzbeispiel 14: 2,6-Dimethoxy-4-(morpholinomethyl)benzolboronsäure
Referenzbeispiel 15: 2,6-Dimethoxy-4-[(4-benzyl-1-piperazinyl)methyl]benzolboronsäure
Referenzbeispiel 16: 2,6-Dimethoxy-4-[(dimethylamino)methyl]benzolboronsäure
Referenzbeispiel 17: 2,6-Dimethoxy-4-[(4-tert.-butoxycarbonylpiperazinyl)methyl]benzolboronsäure
Referenzbeispiel 18: 2,6-Dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)benzolboronsäure

1) Eine Lösung aus (3,5-Dimethoxy)phenylessigsäure (3 g) in Et₂O (100 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und LiA1H₄ (1 M in Et₂O, 16,8 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 5 h gerührt, wonach der pH unter Verwendung von HCl (1 M) auf 5 eingestellt wurde. Das Gemisch wurde mit H₂O/EtOAc gewaschen und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, wobei 3,5-Dimethoxy-4-(2-hydroxyethyl)benzol (2,8 g) als Rohprodukt erhalten wurde.
2) Das Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Referenzbeispiel 19: 2,6-Dimethoxy-4-(tert.-butyldiphenylsilyloxy)benzolboronsäure

1) Ein Gemisch aus 3,5-Dimethoxybenzylalkohol (4,0 g), tert.-Butyldiphenylsilylchlorid (6,54 g) und Imidazol (3,28 g) in DMF (60 ml) wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. DMF wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis Hexan/EtOAc 20%) gereinigt, wobei 8,5 g 3,5-Dimethoxybenzyl-tert.-butyldiphenylsilylether erhalten wurden. ESMS: m/z 407 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 451 (MH⁺).

Referenzbeispiel 20: 2,6-Dimethoxy-4-hydroxymethylbenzolboronsäure
3,5-Dimethoxybenzylalkohol wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Referenzbeispiel 21: 2,6-Dimethoxy-3-hydroxymethylbenzolboronsäure
Die Titelverbindung wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7 beschrieben ist, aus 2,4-Dimethoxybenzylalkohol hergestellt.
Referenzbeispiel 22: 1-Brom-2,4-dimethoxy-6-cyanobenzol
Einer Lösung aus 3,5-Dimethoxybenzonitril (2 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde Pyridiniumtribromid (4 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt, dann nacheinander mit wässriger NaHCO₃-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus CH₂Cl₂ und Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung (1,8 g) erhalten wurde.
Referenzbeispiel 23: N-Allyl-N-tert.-butoxycarbonyl-4-brom-3,5-dimethoxyanilin

1) 3,5-Dimethoxyanilin (7,55 g) wurde in CH₂Cl₂ (100 ml) unter N₂ gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Eine Lösung aus Tetrabutylammoniumtribromid (25 g) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 45 min gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, 1,5 h gerührt und mit 1 N HCl extrahiert. Der Extrakt wurde mit 3 N NaOH neutralisiert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 4:1 bis 2:3) gereinigt, wobei 4-Brom-3,5-dimethoxyanilin (3,76 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (3g) wurde dann in wasserfreiem THF (25 ml) unter N₂ gelöst und DIEA (5,4 ml) wurde zugesetzt. Eine Lösung aus Di-tert.-butyldicarbonat (3,39 g) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3,5 Tage bei 45°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit AcOEt aufgenommen und nacheinander mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wobei ein Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mit Hexan verrieben, um restliches Di-tert.-butyldicarbonat zu entfernen, und N-tert.-Butoxycarbonyl-4-brom-3,5-dimethoxyanilin (3,67 g) wurde durch Filtration isoliert.
3) NaH (60%, 0,585 g) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in wasserfreiem THF/DMF (100/6 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde ein paar Minuten gerührt. Allylbromid (1,13 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 4:1) gereinigt, wobei die Titelverbindung (3,96 g) erhalten wurde.

Synthese der Benzoesäuren:
Referenzbeispiel 24: 4-Amino-2,6-dichlorbenzoesäuremethylester

1) Zu 2,6-Dichlor-4-nitrobenzoesäure (12,8 g, US-Patent 3,423,475) wurden wasserfreies CH₂Cl₂ (60 ml) und Thionylchlorid (40 ml) zugesetzt, dann wurde das erhaltene Gemisch 19 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und eingedampft. Zusätzliches CH₂Cl₂ (10 ml) wurde zugesetzt und die Lösung wurde eingedampft. MeOH (100 ml) wurde dem Rückstand zugesetzt und das Gemisch wurde 17 h zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und in ein Eisbad gesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, wobei 2,6-Dichlor-4-nitrobenzoesäuremethylester (10,8 g, 80%) erhalten wurde.
2) Einem Gemisch des vorstehend erhaltenen Produktes in EtOH (250 ml) wurde eine Lösung aus Na₂S₂O₄ (45 g) in Wasser (100 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 h zum Rückfluss erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 N HCl (250 ml) gelöst, 2 h gerührt, mit 10% NaOH neutralisiert und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde aus AcOEt/Hexan umkristallisiert, wobei die Titelverbindung (7,48 g) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 25: 4-Brom-2,6-dichlorbenzoesäure und 4-Brom-2,6-dichlorbenzoylchlorid

1) 4-Amino-2,6-dichlorbenzoesäuremethylester (1,00 g) wurde in 40 %igem wässr. HBr suspendiert und das Gemisch wurde auf 0 – 5°C abgekühlt. Nachdem NaNO₂ (376 mg) in kleinen Portionen zugesetzt wurde, wurde das Gemisch etwa 5 min gerührt. Kupfer (100 mg) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann 30 min bei 100°C gerührt, mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan und AcOEt 50:1) gereinigt, wobei 4-Brom-2,6-dichlorbenzoesäuremethylester (1,07 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt (1,06 g) wurde in THF/MeOH (50 ml, 6:1) gelöst und LiOH (1 M, 7,47 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde einen Tag zum Rückfluss erhitzt, eingedampft, und der Rückstand wurde mit Wasser (50 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl auf pH < 2 angesäuert. Das Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei 4-Brom-2,6-dichlorbenzoesäure (0,94 g) erhalten wurde.
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde Thionylchlorid (2,51 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt, eingedampft und zusammen mit CH₂Cl₂ eingedampft, wobei 4-Brom-2,6-dichlorbenzoylchlorid erhalten wurde.

Referenzbeispiel 26: 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure

1) 4-Amino-2,6-dichlorbenzoesäuremethylester (0,5 g) wurde in 20 %iger HCl (25 ml) suspendiert, 30 min gerührt und dann auf 0 – 5°C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von NaNO₂ (188 mg) wurde das Gemisch 30 min bei dieser Temperatur gerührt und siedendem Wasser (50 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann 2 h zum Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und mit AcOEt extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: CH₂Cl₂) gereinigt, wobei 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoesäuremethylester (275 mg) erhalten wurde.
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (265 mg) in THF/MeOH (25 ml, 6:1) wurde 1 N NaOH (3,6 ml) zugesetzt, und das Gemisch wurde einen Tag zum Rückfluss erhitzt. 1 N NaOH (3,6 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde einen weiteren Tag zum Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, mit 1 N HCl auf pH < 2 angesäuert und mit AcOEt, das eine kleine Menge MeOH enthielt, extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei die Titelverbindung (248 mg) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 27: 2,6-Dichlor-4-fluorbenzoesäure
4-Amino-2,6-dichlorbenzoesäuremethylester (0,5 g) wurde in 15 %iger HCl (10 ml) suspendiert, 30 min gerührt und dann auf 0 – 5°C abgekühlt. Nach Zugabe von NaNO₂ (188 mg) in kleinen Portionen wurde das Gemisch 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Vorgekühltes HBF₄ (0,46 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt und nacheinander mit kaltem Wasser, MeOH und Ether gewaschen. Der Feststoff wurde dann ein paar Tage über konz. H₂SO₄ in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Der Feststoff wurde mit einem Bunsenbrenner erhitzt, bis all der Feststoff geschmolzen war. Die erhaltenen Dämpfe wurden über Wasser gesammelt (Destillierapparatur). Das Produkt wurde dann mit Et₂O zurückgewonnen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das Rohprodukt wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/AcOEt 50:1 bis 20:1) gereinigt, wobei 2,6-Dichlor-4-fluorbenzoesäuremethylester (241 mg) erhalten wurde.

2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (233 mg) in CCl₄ wurde TMSI (164 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde dann unter N₂ 2 Tage bei 50°C gerührt. Wasser wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 1 h gerührt. 1 N HCl (25 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde mit AcOEt extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: CHCl₃/MeOH-Gradient) gereinigt, wobei die Titelverbindung (38 mg) erhalten wurde.

Referenzbeispiel 28: 2-Chlor-4-(2-thiazolinylamino)benzoesäure

1) Ein Gemisch aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,5 g) und 2-Chlorethylisothiocyanat (0,26 ml) in THF (20 ml) wurde 24 h zum Rückfluss erhitzt. THF wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1 – 1:1) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(2-thiazolinylamino)benzoesäuremethylester (74 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 271 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (43 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 257 (MH⁺).

Referenzbeispiel 29: 2-Chlor-4-(2-oxazolinylamino)benzoesäure

1) Ein Gemisch aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,5 g) und 2-Chlorethylisocyanat (0,23 ml) in THF (20 ml) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt. THF wurde abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1 – 1:1) gereinigt, wobei 4-[3-(2-Chlorethyl)ureido]-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,63 mg) erhalten wurde. ESMS: m/z 291 (MH⁺).
2) NaOMe (0,21g) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,58 g) in THF (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht zum Rückfluss erhitzt. THF wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatogaphie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(2-oxazolidinylamino)benzoesäuremethylester (0,46 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 254 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 240 (MH⁺).

Referenzbeispiel 30: 2-Chlor-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)benzoesäure

1) Einer Lösung aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylesterhydrochlorid (0,52 g) und DIEA (0,27 ml) in CH₂Cl₂ (20 ml) bei 0°C unter N₂ wurde 4-Chlorbutyrylchlorid (0,3 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei dieser Temperatur gerührt. DMAP (0,23 mmol) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 4-Chlorbutyrylchlorid (0,3 ml) und DIEA (0,09 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 24 h gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt und die Lösung wurde nacheinander mit 1 N HCl, ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3:1) gereinigt, wobei 4-(4-Chlorbutyryl)amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,64 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 290 (MH⁺).
2) NaOMe (0,33 g) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,64 g) in THF (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 3 h zum Rückfluss erhitzt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Der vereinte Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-benzoesäuremethylester erhalten wurde. ESMS : m/z 254 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 240 (MH⁺).

Referenzbeispiel 31: 2-Chlor-4-(1-pyrrolyl)benzoesäure

1) Ein Gemisch aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,46 g) und 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,33 ml) in AcOH (16 ml) wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 5/1) gereinigt, wobei 0,48 g 2-Chlor-4-(1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 236 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 220 (M-H)^–.

Referenzbeispiel 32: 2-Chlor-4-(2-trifluoracetyl-1-pyrrolyl)benzoesäure

1) Trifluoracetanhydrid (0,55 ml) wurde einer Lösung aus 2-Chlor-4-(1-pyrrolyl)-benzoesäuremethylester (0,3 g) in CH₂Cl₂ (5 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und das Gemisch wurde 30 min mit ges. NaHCO₃-Lösung gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 5/1) gereinigt, wobei 0,4 g 2-Chlor-4-(2-trifluoracetyl-1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 330 (M-1).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 318 (MH⁺).

Referenzbeispiel 33: 2-Chlor-4-(2,5-dichlor-1-pyrrolyl)benzoesäure

1) N-Chlorsuccinimid (0,56 g) wurde unter N₂ einer eiskalten Lösung aus 2-Chlor-4-(1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester (0,5 g) in THF (7 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Et₂O behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 10/1) gereinigt, wobei 0,61 g 2-Chlor-4-(2,5-dichlor-1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 306 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 290 (MH⁺).

Referenzbeispiel 34: 2-Chlor-4-(2-formyl-1-pyrrolyl)benzoesäure

1) Eine Lösung aus DMF (0,1 ml) in CH₂Cl₂ (2 ml) wurde unter Rühren tropfenweise einer Lösung aus Oxalylchlorid (0,2 ml) in CH₂Cl₂ (16 ml) bei –30°C unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 min gerührt und eine Lösung aus 2-Chlor-4-(1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester (0,5 g) in DMF (4 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 3 h gerührt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit EtOAc und 0,2 M NaOAc-Lösung ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die vereinte EtOAc-Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3/1) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(2-formyl-1-pyrrolyl)benzoesäuremethylester (0,41 g) erhalten wurde. ESMS: 264 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 248 (M-H)^–.

Referenzbeispiel 35: 2-Chlor-4-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino]benzoesäure

1) Eine Lösung aus Di-tert.-butyldicarbonat (1,39 g) in Dioxan (15 ml) wurde tropfenweise einer eiskalten Lösung aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäure (1,0 g) in 1 N NaOH (12,8 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Dioxan wurde entfernt und die wässrige Lösung wurde mit Et₂O extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit 1 N HCl bis pH 2 angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit 1 N HCl und Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei 4-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-chlorbenzoesäure (1,13 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 294 (MH⁺).
2) NaOMe (0,16 g) wurde einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,36 g) in DMF (10 ml) unter N₂ zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt, und MeI (0,5 ml) wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. NaOMe (0,14 g) und MeI (0,55 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 6 h gerührt. THF wurde entfernt und der Rückstand wurde mit EtOAc und Wasser ausgeschüttelt. Die EtOAc-Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert. Der vereinte EtOAc-Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 1/1) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-[N-methyl-N-(tert.-butoxycarbonyl)amino]benzoesäuremethylester (0,38 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 322 (M+Na)⁺.
3) Eine Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde 2 h mit TFA (5 ml) behandelt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit EtOAc aufgenommen. Die EtOAc-Lösung wurde nacheinander mit 10 %iger Na₂CO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft, wobei 0,25 g 2-Chlor-4-(methylamino)benzoesäuremethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 200 (MH⁺).
4) Methansulfonylchlorid (0,2 ml) wurde unter N₂ einer Lösung aus dem vorstehend erhaltenen Produkt (0,25 g) und Pyridin (0,2 ml) in CH₂Cl₂ (20 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 4 h bei 40°C erwärmt. Pyridin (0,2 ml) und Methansulfonylchlorid (0,2 ml) wurden zugesetzt und das Gemisch wurde 2 h erwärmt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ verdünnt und die Lösung wurde mit 1 N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan/EtOAc 3/1 – 1/1) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-[N-methyl-N-(methansulfonyl)amino]benzoesäuremethylester (0,26 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 278 (MH⁺).
5) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 264 (MH⁺).

Referenzbeispiel 36: 2-Chlor-4-thioureidobenzoesäure

1) Benzoylthiocyanat wurde dadurch erzeugt, dass eine Lösung aus Benzoylchlorid (0,31 ml) und Ammoniumthiocyanat (0,20 g) in Aceton (15 ml) 30 min zum Rückfluss erhitzt wurde. Dieser Lösung wurde eine Lösung 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,5 g) in CH₃CN (10 ml) zugesetzt und das Gemisch wurde 5 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(3-benzoylthioureido)benzoesäuremethylester (0,71 g) erhalten wurde. ESMS: 349 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 231 (MH⁺).

Referenzbeispiel 37: 2,6-Dichlor-4-phenylbenzoesäure

1) Einer Lösung aus 2,6-Dichlor-4-brombenzoesäuremethylester (0,55 g) in THF (10 ml) wurden Benzolboronsäure (1,30 g), Pd(PPh₃)₄ (0,16 g) und 2 M Na₂CO₃-Lösung (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 h unter N₂ zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis EtOAc/Hexan 1/1) gereinigt, wobei roher 2,6-Dichlor-4-phenylbenzoesäuremethylester (0,57 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 281 (MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 267 (MH⁺), 265 (M-H)^–.

Referenzbeispiel 38: 2,6-Dichlor-4-[2-(N-methyl)pyrrolyl]benzoesäure (J. Med Chem. 41, 2019 (1998))

1) 2,6-Dichlor-4-[2-(N-tert.-butoxycarbonyl)pyrrolyl]benzoesäuremethylester wurde in einer ähnlichen Weise, wie sie in Referenzbeispiel 37-1) beschrieben ist, durch Ersetzen von Benzolboronsäure mit 2-(N-tert.-Butoxycarbonyl)pyrrolboronsäure erhalten.
2) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes in CH₂Cl₂ (5 ml) wurde TFA (5 ml) zugesetzt. Nach 2 h unter N₂ wurde das Gemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt, wobei 2,6-Dichlor-4-(2-pyrrolyl)benzoesäuremethylester erhalten wurde.
3) Einer Lösung des vorstehend erhaltenen Produktes (0,20 g) in THF (5 ml) wurden NaH (0,07g) und Mel (0,14 ml) zugesetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative DC (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1/10) gereinigt, wobei 2,6-Dichlor-4-[2-(N-methyl)pyrrolyl]benzoesäuremethylester (0,088 g) erhalten wurde.
4) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Referenzbeispiel 39: 3-Brom-2,6-dichlorbenzoesäure

1) Einer Lösung aus 2,6-Dichlor-4-aminobenzoesäuremethylester (2,80 g) in CH₂Cl₂ (20 ml) bei –10°C wurde tropfenweise eine Lösung aus Tetrabutylammoniumtribromid (6,94 g) in CH₂Cl₂ (30 ml) bei –10°C zugesetzt. Nach 2 h wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:4) gereinigt, wobei 2,6-Dichlor-3-brom-4-aminobenzoesäuremethylester (2,99 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 298 (MH⁺).
2) Einem Gemisch des vorstehend erhaltenen Produktes (2,99 g) in H₂SO₄ (10 ml) und Wasser (20 ml) bei 0°C wurde NaNO₂ (0,73 g) zugesetzt. Nach 15 min wurde das Gemisch mit H₃PO₂ behandelt. Nach 60 min wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wurde mit ges. NaHCO₃- und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Hexan bis EtOAc/Hexan 1:10) gereinigt, wobei 2,6-Dichlor-3-brombenzoesäuremethylester (2,11 g) erhalten wurde. ESMS: m/z 282 (MH⁺).
3) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 268 (MH⁺) und 266 (M^–-1).

Referenzbeispiel 40: 2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoesäure

1) 3-Chlor-4-methoxycarbonylbenzoesäure (0,24 g) wurde in DMF (2,5 ml) unter N₂ gelöst, dann wurde CDI (0,36 g) zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 h bei 40°C gerührt. t-BuOH (0,54 ml) und DBU (0,33 ml) wurden zugesetzt und das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei 40°C gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit AcOEt aufgenommen, mit 1 N HCl und ges. NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: Toluol) gereinigt, wobei 2-Chlor-4-(tert.-butoxycarbonyl)benzoesäuremethylester (216 mg) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Referenzbeispiel 41: 4-(N,N-Dimethylsulfamoyl)amino-2-chlorbenzoesäure

1) Pyridin (0,4 ml) wurde einer Lösung aus 4-Amino-2-chlorbenzoesäuremethylester (0,3 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei 0°C unter N₂ zugesetzt. N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (0,21 ml) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 5 Stunden zum Rückfluss erhitzt. DMAP (0,4 g) wurde zugesetzt und das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit CH₂Cl₂ (100 ml) verdünnt, nacheinander mit 1 N HCl, Kochsalzlösung, ges. NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 1:3) gereinigt, wobei 0,31 g 4-(N,N-Dimethylsulfamoyl)amino-2-chlorbenzoesäuremethylester erhalten wurden. ESMS: m/z 293(MH⁺).
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde mit LiOH in einer ähnlichen Weise, wie sie in Beispiel 1-5) beschrieben ist, hydrolysiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. ESMS: m/z 279(MH⁺).

Referenzbeispiel 42: Trimethyl-(2-cyano-3-thienyl)zinn
Ein Gemisch aus 3-Bromthiophen-2-carbonitril (385 mg), Hexamethyldizinn (615 mg) und Pd(PPh₃)₄ (116 mg) in Toluol (8 ml) wurde 16 h bei 130°C unter N₂ gerührt. Das organische Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: AcOEt/Hexan 1:20) gereinigt, wobei die Titelverbindung (406 mg) erhalten wurde.
Referenzbeispiel 43: 2,6-Di(methoxymethoxy)benzolboronsäure

1) DIEA (26 ml) und Methoxymethoxychlorid (8,20 ml) wurden einer Suspension aus Resorcin (3,65 g) in CH₂Cl₂ (40 ml) unter N₂ bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 10 min bei derselben Temperatur gerührt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. DIEA (13 ml) und Methoxymethoxychlorid (4 ml) wurden dem Gemisch zugesetzt und das Gemisch wurde eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde Wasser zugesetzt und mit CHCl₃ extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, und der Rückstand wurde durch Flash- Säulenchromatographie (Kieselgel; Elutionsmittel: EtOAc/Hexan 15%) gereinigt, wobei 1,3-Di(methoxymethoxy)benzol (2,44 g) erhalten wurde.
2) Das vorstehend erhaltene Produkt wurde in einem ähnlichen Verfahren, wie es in Beispiel 7-1) beschrieben ist, behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

RPMI-CS-1-Zelladhäsions-Untersuchung:
Die folgende Untersuchung wies die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen beim Hemmen der β₇-vermittelten Zelladhäsion in einem typischen in vitro-System nach. Diese Untersuchung misst die adhäsiven Wechselwirkungen einer B-Zelllinie, RPMI, die bekannt ist, α₄β₇ zu exprimieren (Erie et al., J. Immunol. 153: 517 – 528 (1994)), an den alternativ gespleißten Bereich des Fibronektins, als CS-1 bezeichnet, in Gegenwart von Testverbindungen. Die Testverbindungen wurden den RPMI-Zellen in steigenden Konzentrationen zugesetzt und dann wurde das Zell-Verbindungs-Gemisch CS-1-beschichteten Mikromulden zugesetzt. Die Platten wurden inkubiert, gewaschen und der Prozentsatz anhaftender Zellen wurde quantitativ bestimmt. Die vorliegende Untersuchung zeigt direkt die zelladhäsionshemmende Wirksamkeit und adhäsionsregulierende Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen.
RPMI-CS-1-Untersuchung
Das CS-1-abgeleitete Peptid, CLHPGEILDVPST, und das vermischte Kontrollpeptid, CLHGPIELVSDPT, wurden bei Tanabe Research Laboratories, USA, Inc. auf einem Beckman 990-Synthesizer unter Verwendung der t-Boc-Methodik synthetisiert. Die Peptide wurden auf Mikrotiterplatten unter Verwendung des heterobifunktionellen Vernetzungsmittels 3-(2-Pyridyldithio)propionsäure-N-hydroxysuccinimidester(SPDP) wie berichtet (Pierschbacher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 1224 – 1227 (1983)) immobilisiert. Die Mikrotiterplatten wurden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 μg/ml Humanserumalbumin (HSA) beschichtet, einmal mit PBS gewaschen und eine Stunde mit 10 μg/ml SPDP derivatisiert. Nach dem Waschen wurden 100 μl einer 100 μg/ml Cystein enthaltenden Peptidlösung, das vor kurzem gelöst worden war, den Mulden zugesetzt und an den Platten über Nacht bei 4°C vernetzen gelassen.
Ungebundenes Peptid wurde von den Platten durch Waschen mit PBS entfernt. Um nicht umgesetzte Stellen zu blockieren, wurden die Platten mit 100 μl einer 2,5 mg/ml BSA-Lösung in PBS eine Stunde bei 37°C beschichtet. 100 μl der RPMI-Zellen (2,5 × 10⁶ Zellen/ml) in Dulbecco's Modified Eagles Medium (DMEM) plus 0,25 % Ovalbumin wurden den Peptidbeschichteten Schalen zugesetzt und eine Stunde bei 37°C inkubiert. Im Anschluss an diese Inkubation wurden die Platten unter Verwendung einer EL404-Plattenwaschanlage mit PBS dreimal gewaschen und die Zahl anhaftender Zellen wurde durch Messen der enzymatischen Wirksamkeit endogener N-Acetylhexosaminidase quantitativ bestimmt (Landegren, J. Immunol. Methods, 67: 379 – 388 (1984)). Um dies zu tun, wurde das Enzymsubstrat p-Nitrophenyl-N-acetyl-β-D-glucosaminid bei 7,5 mM in 0,1 M Citrat-Puffer, pH 5, gelöst und dann mit einem gleichen Volumen an 0,5 %igem Triton X100 gemischt. 50 μl der Substratlösung wurden den Platten zugesetzt und die Platten wurden 60 Minuten bei 37°C inkubiert. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 100 μl 50 mM Glycin und 5 mM EDTA-Puffer, pH 10,4, gestoppt. Die Menge an freigesetztem p-Nitrophenol wurde durch Ablesung der optischen Dichte bei 405 nm unter Verwendung eines Vertikalbahn-Spektrophotometers quantitativ bestimmt, um die Anhaftung quantitativ zu bestimmen (VMAX Kinetic Microplate Reader, Molecular Devices, Menlo Park, CA). Dieses Verfahren ist eine Modifikation eines früher veröffentlichten Verfahrens (Cardarelli et al., J. Biol. Chem. 269: 18668 – 18673 (1994)).
Bei dieser Untersuchung werden die Bereiche der IC₅₀-Werte (μM) durch A, B, C und D beschrieben. Diese Bereiche sind folgendermaßen:
D > 5 ≥ C > 1 ≥ B > 0,3 ≥ A
Die folgende TABELLE 31 veranschaulicht die IC₅₀-Werte für ausgewählte Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei der RPMI-CS-1-Untersuchung. Die Bereiche sind wie vorstehend beschrieben. TABELLE 31

Claims

Verbindung der Formel [I]:
wobei Ring A ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyrazinring, ein Furanring, ein Isoxazolring, ein Benzofuranring, ein Thiophenring, ein Pyrrolring oder ein Indolring ist; Q eine Bindung, ein Carbonylrest, ein C_1-6-Alkylenrest, der mit einem Hydroxylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, ein C_2-7-Alkenylenrest oder ein -O-(C_1-6-Alkylen)-Rest ist; n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist; W ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, ein Rest -CH=CH- oder ein Rest -N=CH- ist; Z ein Wasserstoffatom oder Schwefelatom ist; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: a) einem Wasserstoffatom; b) einem Halogenatom; c) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Halogenatom oder einem (Halogenbenzoyl)aminorest substituiert sein kann; d) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann; e) einem Nitrorest; f) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6- Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon; h) einem Cyanorest; i) einem C_1-6-Alkylthiorest; j) einem C_1-6-Alkansulfonylrest; k) einem Sulfamoylrest; l) einem Phenylrest; m) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann; n) einem Pyrrolylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxyrest substituiert sein kann, o) einem Thienylrest; p) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; q) einem Thiazolylrest; r) einem Pyrazolylrest; s) einem Pyrazinylrest; t) einem Pyridylrest und u) einem Hydroxylrest; oder zwei von R¹, R² und R³ an deren Ende miteinander verbunden sein können, um einen C_1-6-Alkylendioxyrest zu bilden; R⁴ ein Tetrazolylrest, ein Carboxylrest oder ein Amid oder Ester davon ist; R⁵ ein Rest ist, welcher ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom; b) einem Nitrorest; c) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann; d) einem Hydroxylrest; e) einem C_2-7-Alkanoylrest; f) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann; g) einem C_1-6-Alkoxyrest; h) einem Halogenatom und i) einem 2-Oxopyrrolidinylrest; R⁶ ein Rest ist, welcher ausgewählt ist aus: a) einem Phenylrest, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt sind aus: 1) einem Halogenatom; 2) einem Nitrorest; 3) einem Formylrest; 4) einem Hydroxylrest; 5) einem Carboxylrest; 6) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest; 7) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, vi) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, der oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, und xi) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, 8) einem C_2-7-Alkenylrest, der mit einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon substituiert sein kann; 9) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; 10) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann; 11) einem Sulfamoylrest, der mit einem Rest bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest substituiert sein kann; 12) einem C_2-7-Alkenyloxyrest; 13) einem C_1-6-Alkylendioxyrest; 14) einem Piperazinylcarbonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; 15) einem C_2-7-Alkanoylrest; 16) einem Cyanorest; 17) einem C_1-6-Alkylthiorest; 18) einem C_1-6-Alkansulfonylrest; 19) einem C_1-6-Alkylsulfinylrest; und 20) einem Rest der Formel: -(CH₂)_q-O-, wobei q eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist; b) einem Pyridylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; c) einem Thienylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus: 1) einem Halogenatom; 2) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxylrest substituiert sein kann; 3) einem Cyanorest; 4) einem Formylrest; 5) einem C_1-6-Alkoxyrest; und 6) einem C_2-7-Alkanoylrest; d) einem Benzofuranylrest; e) einem Pyrimidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann; f) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; und g) einem Pyrrolylrest, der mit einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass wenn Ring A ein Benzolring ist, der Ring nicht mit einem Methylrest an den Positionen 3 und 5 oder an den Positionen 2 und 4 substituiert ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die chemische Struktur die Formel [I-A] aufweist:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass wenn Ring A ein Benzolring ist, der Ring an mindestens einer der Positionen 2 und 6 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei die chemische Struktur die Formel [I-B] aufweist:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein Carboxylrest, Carbamoylrest, Nitrorest, ein Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, die ausgewählt sind aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ein Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, ein Pyrrolylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxyrest, einem Thienylrest, einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ein Thiazolylrest, ein Pyrazolylrest, ein Pyrazinylrest oder ein Pyridylrest ist; R² ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R⁶ ein Phenylrest ist, der an Position 2, 4 und/oder 6 des Phenylrests mit einem Rest substitutiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest, 3) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, vi) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, der oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, und xi) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, 4) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 5) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, und 6) einem Sulfamoylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Ring A ein Benzolring ist, Q eine Bindung ist, W ein Rest -CH=CH- ist, R¹ ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom, c) einem C_1-6-Alkylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, e) einem Nitrorest, f) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 4) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 5) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 6) einem Thiophensulfonylrest, 7) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 8) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, und 9) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest, h) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, i) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, j) einem Sulfamoylrest, k) einem Phenylrest, l) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, m) einem Pyrrolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, n) einem Thienylrest, o) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, p) einem Thiazolylrest, q) einem Pyrazolylrest, r) einem Pyrazinylrest, s) einem Pyridylrest und t) einem Hydroxylrest; R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R⁴ a) ein Carboxylrest ist, b) ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkylaminorest substituiert sein kann, oder c) ein Carbamoylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann; R⁵ ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom; b) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, c) einem C_2-7-Alkanoylrest, d) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann, e) einem C_1-6-Alkoxyrest und f) einem Halogenatom; R⁶ ein Phenylrest ist der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt sind aus: a) einem Halogenatom, b) einem Formylrest, c) einem Hydroxylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit 1) einem Carboxylrest, 2) einem Hydroxylrest, 3) einem Cyanorest, 4) einem Halogenatom, 5) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyridylrest, 7) einem Phenylrest, 8) einem Thienylrest oder 9) einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, e) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, oder einem Phenylrest substituiert sein kann, 2) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest substituiert sein kann, 3) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Thiomorpholinorest, in dem ein Schwefelatom oxidiert sein kann, 5) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, oder 7) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, substituiert sein kann; f) einem Aminorest, der substituiert sein kann mit 1) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 2) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 3) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 4) einem C_2-7-Alkanoylrest, 5) einem C_1-6-Alkylrest, 6) einem C_2-7-Alkenylrest oder 7) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carbamoylrest, der mit 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, 3) einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, 4) einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, h) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, i) einem C_2-7-Alkenyloxyrest, j) einem C_1-6-Alkylendioxyrest, k) einem Cyanorest, l) einem C_1-6-Alkylthiorest und m) einem C_1-6-Alkansulfonylrest.
Verbindung nach Anspruch 5 oder 6, wobei R¹ 1) ein Wasserstoffatom, 2) ein Halogenatom, 3) ein C_2-7-Alkanoylaminorest, 4) ein C_1-6-Alkoxycarbonylaminorest, 5) ein C_1-6-Alkansulfonylaminorest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) ein Benzolsulfonylaminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) ein Thiophensulfonylaminorest, 8) ein Ureidorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) ein C_1-6-Alkylthioureidorest oder 10) ein C_1-6- Alkylsulfamoylaminorest ist, R² ein Halogenatom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und R⁶ ein Phenylrest ist, der 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt sind aus 1) einem C_1-6-Alkoxyrest, 2) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus einem C_1-6-Alkylaminorest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylaminorest, einem C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylaminorest, einem Piperidinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperidinylrest, einem Morpholinorest, einem C_1-6-Alkylmorpholinorest, einem Thiomorpholinorest, einem Piperazinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperazinylrest, einem C_2-7-Alkanoylpiperazinylrest und einem Pyrrolidinylrest, 3) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei R' ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Halogenatom ist und R⁶ ein 2-(C_1-6-Alkoxy)phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[[N,N-di(C_1-6-alkyl)amino]C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[(4-C_1-6-alkyl-1-piperazinyl)C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6alkoxy)-4-[1-piperidinyl-C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[N,N-di(C_1-6-alkyl)carbamoyl]phenylrest oder 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[(morpholino)-C_1-6-alkyl]phenylrest ist.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei ein C_1-6-Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-methylpiperazinyl)amino]phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ethoxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-[2,6-Dichlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder N-[2,6-Dichlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder ein C_1-6-Alkylester davon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Arzneimittel umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel [I]:
wobei Ring A ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyrazinring, ein Furanring, ein Isoxazolring, ein Benzofuranring, ein Thiophenring, ein Pyrrolring oder ein Indolring ist; Q eine Bindung, ein Carbonylrest, ein C_1-6-Alkylenrest, der mit einem Hydroxylrest oder Phenylrest substituiert sein kann, ein C_2-7-Alkenylenrest oder ein Rest -O-(C_1-6-Alkylen) ist; n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2, ist; W ein Sauerstoffatom, Schwefelatom, ein Rest -CH=CH- oder ein Rest -N=CH- ist; Z ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom, c) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Halogenatom oder einem (Halogenbenzoyl)aminorest substituiert sein kann, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, e) einem Nitrorest, f) einem Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, welche ausgewählt sind aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogeno-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, h) einem Cyanorest, i) einem C_1-6-Alkylthiorest, j) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, k) einem Sulfamoylrest, l) einem Phenylrest, m) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, n) einem Pyrrolylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxyrest substituiert sein kann, o) einem Thienylrest, p) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, q) einem Thiazolylrest, r) einem Pyrazolylrest, s) einem Pyrazinylrest, t) einem Pyridylrest und u) einem Hydroxylrest; oder zwei von R¹, R² und R³ an deren Ende miteinander verbunden sein können, um einen C_1-6-Alkylendioxyrest zu bilden; R⁴ ein Tetrazolylrest, ein Carboxylrest oder ein Amid oder Ester davon ist; R⁵ ein Rest ist, welcher ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Nitrorest, c) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, d) einem Hydroxylrest, e) einem C_2-7-Alkanoylrest, f) einem C_1-6-Alkylrest, der mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann, g) einem C_1-6-Alkoxyrest, h) einem Halogenatom, i) einem 2-Oxopyrrolidinylrest, R⁶ ein Rest ist, ausgewählt aus: a) einem Phenylrest, welcher 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem Nitrorest, 3) einem Formylrest, 4) einem Hydroxylrest; 5) einem Carboxylrest, 6) einem C_1-6-Alkoxyrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest, und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest, 7) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, welcher mit 1 bis 2 Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, substituiert sein kann, vi) einem Piperidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, welcher oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein und xi) einem Imidazolidinylrest, welcher mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, substituiert sein kann, 8) einem C_2-7-Alkenylrest, welcher mit einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon substituiert sein kann, 9) einem Aminorest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, 11) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest, 12) einem C_2-7-Alkenyloxyrest, 13) einem C_1-6-Alkylendioxyrest, 14) einem Piperazinylcarbonylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 15) einem C_2-7-Alkanoylrest, 16) einem Cyanorest, 17) einem C_1-6-Alkylthiorest, 18) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 19) einem C_1-6-Alkylsulfinylrest, und 20) einem Rest der Formel: -(CH₂)_q-O-, wobei q eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, b) einem Pyridylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, c) einem Thienylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Hydroxylrest substituiert sein kann, 3) einem Cyanorest, 4) einem Formylrest, 5) einem C_1-6-Alkoxyrest, und 6) einem C_2-7-Alkanoylrest; d) einem Benzofuranylrest; e) einem Pyrimidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann; f) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substitiuiert sein kann; und g) einem Pyrrolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest substituiert sein kann; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die chemische Struktur die Formel [I-A] aufweist:
wobei die Symbole die gleichen wie vorstehend definiert sind.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, mit der Maßgabe, dass wenn der Ring A ein Benzolring ist, der Ring nicht mit einem Methylrest an den Positionen 3 und 5 oder an den Positionen 2 und 4 substituiert ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 13, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass wenn der Ring A ein Benzolring ist, der Ring mindestens an den Positionen 2 und 6 substituiert ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei die chemische Struktur die Formel [I-B] aufweist:
wobei die Symbole die gleichen wie vorstehend definiert sind.
Arzneimittel gemäß Anspruch 15, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Carboxylrest, ein Carbamoylrest, ein Nitrorest, ein Aminorest, welcher mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ein Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann, ein Pyrrolylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert sein kann mit einem Hydroxyrest, ein Thienylrest, ein Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ein Thiazolylrest, ein Pyrazolylrest, ein Pyrazinylrest oder ein Pyridylrest, ist; R² ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R⁶ ein Phenylrest ist welcher an der Position 2, 4 und/oder 6 des Phenylrests mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem C_1-6-Alkoxyrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest, 3) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, welcher mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, vi) einem Piperidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinrest, welcher oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann und xi) einem Imidazolidinylrest, welcher mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, 4) einem Aminorest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 5) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, und 6) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei Ring A ein Benzolring ist, Q eine Bindung ist, W ein Rest -CH=CH- ist, R¹ ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom, c) einem C_1-6-Alkylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, e) einem Nitrorest, f) einem Aminorest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 4) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 5) einem Benzolsulfonylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 6) einem Thiophensulfonylrest, 7) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 8) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann und 9) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest, h) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, i) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, j) einem Sulfamoylrest, k) einem Phenylrest, l) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann, m) einem Pyrrolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, n) einem Thienylrest, o) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, p) einem Thiazolylrest, q) einem Pyrazolylrest, r) einem Pyrazinylrest, s) einem Pyridylrest, und t) einem Hydroxylrest; R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R⁴ a) ein Carboxylrest ist, b) ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest ist, welcher mit einem C_1-6-Alkylaminorest substituiert sein kann, oder c) ein Carbamoylrest ist, welcher mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann; R⁵ ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Aminorest, welcher mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, c) einem C_2-7-Alkanoylrest, d) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, welcher mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, substituiert sein kann, e) einem C_1-6-Alkoxyrest, und f) einem Halogenatom; R⁶ ein Phenylrest ist, welcher 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus: a) einem Halogenatom, b) einem Formylrest, c) einem Hydroxylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, welcher substituiert sein kann mit 1) einem Carboxylrest, 2) einem Hydroxylrest, 3) einem Cyanorest, 4) einem Halogenatom, 5) einem Aminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyridylrest, 7) einem Phenylrest, 8) einem Thienylrest oder 9) einem C_1-6-Alkoxyrest, e) einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert sein kann mit 1) einem Aminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, 2) einem Piperidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest substituiert sein kann, 3) einem Morpholinorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Thiomorpholinorest, in welchem das Schwefelatom oxidiert sein kann, 5) einem Piperazinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann oder 7) einem Imidazolidinylrest, welcher mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, f) einem Aminorest, welcher substituiert sein kann mit 1) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 2) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 3) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 4) einem C_2-7-Alkanoylrest, 5) einem C_1-6-Alkylrest, 6) einem C_2-7-Alkenylrest oder 7) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carbamolyrest, welcher substituiert sein kann mit 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, 3) einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, 4) einem Phenyl-C_1-6-Alkylrest oder 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, h) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, i) einem C_2-7-Alkenyloxyrest, j) einem C_1-6-Alkylendioxyrest, k) einem Cyanorest, l) einem C_1-6-Alkylthiorest, und n) einem C_1-6-Alkansulfonylrest.
Arzneimittel gemäß Anspruch 16 oder 17, wobei R¹ 1) ein Wasserstoffatom, 2) ein Halogenatom, 3) ein C_2-7-Alkanoylaminorest, 4) ein C_1-6-Alkoxycarbonylamionrest, 5) ein C_1-6-Alkansulfonylaminorest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) ein Benzolsulfonylaminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) ein Thiophensulfonylaminorest, 8) ein Ureidorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) ein C_1-6-Alkylthioureidorest oder 10) ein C_1-6-Alkylsulfmaoylaminorest ist, R² ein Halogenatom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist und R⁶ ein Phenylrest ist, welcher 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus 1) einem C_1-6-Alkoxyrest, 2) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylaminorest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylaminorest, einem C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylaminorest, einem Piperidinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperidinylreset, einem Morpholinorest, einem C_1-6-Alkylmorpholinorest, einem Thiomorpholinorest, einem Piperazinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperazinylrest, einem C_2-7-Alkanoylpiperazinylrest und einem Pyrrolidinylrest, 3) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann.
Arzneimittel gemäß Anspruch 18, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Halogenatom ist und R⁶ ein 2-(C_1-6-Alkoxy)phenylrest, ein 2,6-Di(C_1-6-Alkoxy)phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-Alkoxy)-4-[[N,N-di(C_1-6-alkyl)amino]C_1-6-alkyl]phenylrest, ein 2,6-Di(C_1-6-Alkoxy)-4-[(4-C_1-6-alkyl-1-piperazinyl)C_1-6-alkyl]phenylrest, ein 2,6-Di(C_1-6-Alkoxy)-4-[1-piperidinyl-C_1-6-alkyl]phenylrest, ein 2,6-Di(C_1-6-Alkoxy)-4-[N,N-di(C_1-6-alkyl)carbamoyl]phenylrest oder ein 2,6-Di(C_1-6-Alkyl)-4-[(morpholino)C_1-6-alkyl]phenylrest ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 19, wobei ein C_1-6-Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge von: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(1-piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-methylpiperazinyl)amino]phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ethoxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-[2,6-Dichlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder N-[2,6-Dichlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder einem C_1-6-Alkylester davon; oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel.
Verwendung einer Verbindung der Formel [I] zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von durch α₄ vermittelter Zellhaftung verursachten Zuständen in einem Patienten:
wobei: der Ring A ein Benzolring, ein Pyridinring, ein Pyrazinring, ein Furanring, ein Isoxazolring, ein Benzofuranring, ein Thiophenring, ein Pyrrolring oder ein Indolring ist; Q eine Bindung, ein Carbonylrest, ein C_1-6-Alkylenrest, welcher mit einem Hydroxylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, ein C_2-7-Alkenylenrest oder ein -O-C_1-6-Alkylen)rest ist; n eine ganze Zahl von 0, 1 oder 2 ist; W ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom, ein Rest -CH=CH- ist oder ein Rest -N=CH- ist; Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist; R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom, c) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Halogenatom oder einem (Halogenbenzoyl)aminorest substituiert sein kann, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, e) einem Nitrorest, f) einem Aminorest, welcher mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, h) einem Cyanorest, i) einem C_1-6-Alkylthiorest, j) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, k) einem Sulfamoylrest, l) einem Phenylrest, m) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann, n) einem Pyrrolylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Hydroxyrest substituiert sein kann, o) einem Thienylrest, p) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, q) einem Thiazolylrest, r) einem Pyrazolylrest, s) einem Pyrazinylrest, t) einem Pyridylrest, und u) einem Hydroxylrest; oder zwei von R', R² und R³ sich miteinander an den Enden verbinden können, um einen C_1-6-Alkylendioxyrest zu bilden; R⁴ ein Tetrazolylrest, ein Carboxylrest oder ein Amid oder Ester davon ist; R⁵ ein Rest ist, ausgewählt aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Nitrorest, c) einem Aminorest, welcher mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, d) einem Hydroxylrest, e) einem C_2-7-Alkanoylrest, f) einem C_1-6-Alkylrest, welcher substituiert sein kann mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, welcher mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, g) einem C_1-6-Alkoxyrest, h) einem Halogenatom, und i) einem 2-Oxopyrrolidinylrest; R⁶ ein Rest ist, ausgewählt aus: a) einem Phenylrest, welcher 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, ausgewählt aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem Nitrorest, 3) einem Formylrest, 4) einem Hydroxylrest, 5) einem Carboxylrest, 6) einem C_1-6-Alkoxyrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrset, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, welcher mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest; 7) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, welcher mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, vi) einem Piperidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, welcher oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, welcher mit einem Oxorest substituiert sein kann, und xi) einem Imidazolidinylrest, welcher mit 1 bis 3 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, 8) einem C_2-7-Alkenylrest, welcher mit einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon substituiert sein kann, 9) einem Aminorest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus i) einem Phenylrest, ii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Carbamoylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, 11) einem Sulfamoylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest, 12) einem C_2-7-Alkenyloxyrest, 13) einem C_1-6-Alkylendioxyrest, 14) einem Piperazinylcarbonylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 15) einem C_2-7-Alkanoylrest, 16) einem Cyanorest, 17) einem C_1-6-Alkylthiorest, 18) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 19) einem C_1-6-Alkylsulfinylrest, und 20) einem Rest der Formel: -(CH₂)_q-O-, wobei q eine ganze Zahl von 2 oder 3 ist, b) einem Pyridylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, c) einem Thienylrest, welcher mit einem Rest substituiert sein kann, ausgewählt aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem C_1-6-Alkylrest, welcher mit einem Hydroxylrest substituiert sein kann, 3) einem Cyanorest, 4) einem Formylrest, 5) einem C_1-6-Alkoxyrest, und 6) einem C_2-7-Alkanoylrest; d) einem Benzofuranylrest; e) einem Pyrimidinylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann; f) einem Isoxazolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann; und g) einem Pyrrolylrest, welcher mit einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest substituiert sein kann, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Verwendung gemäß Anspruch 22, wobei die chemische Struktur die Formel [I-A] aufweist:
wobei die Symbole die gleichen wie vorstehend definiert sind.
Verwendung gemäß Anspruch 22, mit der Maßgabe, dass wenn der Ring A ein Benzolring ist, der Ring nicht mit einem Methylrest an den Positionen 3 und 5 oder an den Positionen 2 und 4 substituiert ist.
Verwendung gemäß Anspruch 24, mit der zusätzlichen Maßgabe, dass wenn der Ring A ein Benzolring ist, der Ring mindestens an einer der Positionen 2 und 6 substituiert ist.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei die chemische Struktur die Formel (I-B) aufweist:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, ein Carboxylrest, Carbamoylrest, Nitrorest, ein Aminorest, der mit 1 bis 2 Resten substituiert sein kann, ausgewählt aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem Halogenbenzoylrest, 4) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 5) einem C_1-6 Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-Alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) einem Thiophensulfonylrest, 8) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, Phenylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 10) einem Thiazolinylrest und 11) einem Sulfamoylrest, der substituiert sein kann mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, einem Pyrrolylrest, der substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus 1) einem C_2-7-Alkanoylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 2) einem Halogenatom, 3) einem Formylrest und 4) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Hydroxyrest, einem Thienylrest, einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Thiazolylrest, einem Pyrazolylrest, einem Pyrazinylrest oder einem Pyridylrest substituiert sein kann, ist; R² ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkylrest oder ein Halogenatom ist; R⁶ ein Phenylrest ist, der an den Positionen 2, 4 und/oder 6 des Phenylrests mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus: 1) einem Halogenatom, 2) einem C_1-6-Alkoxyrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Carboxylrest oder einem Amid oder einem Ester davon, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Cyanorest, iv) einem Halogenatom, v) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, vi) einem Pyridylrest, vii) einem Thiazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, ix) einem Piperidylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, xi) einem Phenylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, xii) einem Furylrest, xiii) einem Thienylrest, und xiv) einem C_1-6-Alkoxyrest, 3) einem C_1-6-Alkylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Halogenatom, ii) einem Hydroxylrest, iii) einem Carboxylrest oder einem Amid oder Ester davon, iv) einem C_1-6-Alkoxyrest, v) einem Aminorest, der substituiert sein kann mit 1 bis 2 Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-Alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest, einem Phenylrest und einem Pyridylrest, vi) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest, einem Oxorest oder einem Hydroxyrest substituiert sein kann, vii) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, viii) einem Thiomorpholinorest, der oxidiert sein kann, ix) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, x) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann und xi) einem Imidazolidinylrest, der substituiert sein kann mit 1 bis 3 Resten, welche ausgewählt sind aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, 4) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus i) einem Phenylrest, ii), einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, iii) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, iv) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, v) einem C_2-7-Alkanoylrest, vi) einem C_1-6-Alkylrest, vii) einem C_2-7-Alkenylrest und viii) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 5) einem Carbamoylrest, der substituiert sein kann mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest, und 6) einem Sulfamoylrest, der mit einem Rest substituiert sein kann, bestehend aus i) einem C_1-6-Alkylrest, ii) einem Benzoylrest, iii) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest und iv) einem C_2-7-Alkanoylrest.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei Ring A ein Benzolring ist, Q eine Bindung ist, W ein Rest -CH=CH- ist, R¹ ausgewählt ist aus a) einem Wasserstoffatom, b) einem Halogenatom, c) einem C_1-6-Alkylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, e) einem Nitrorest, f) einem Aminorest, der mit einem Rest substituiert sein kann, welcher ausgewählt ist aus 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem C_2-7-Alkanoylrest, 3) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 4) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 5) einem Benzolsulfonylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 6) einem Thiophensulfonylrest, 7) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 8) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann und 9) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carboxylrest, h) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, i) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, j) einem Sulfamoylrest, k) einem Phenylrest, l) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann, m) einem Pyrrolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, n) einem Thienylrest, o) einem Isoxazolylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, p) einem Thiazolylrest, q) einem Pyrazolylrest, r) einem Pyrazinylrest, s) einem Pyridylrest, und t) einem Hydroxylrest; R² ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R⁴ a) ein Carboxylrest ist, b) ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkylaminorest substituiert sein kann oder c) ein Carbamoylrest ist, der mit einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann; R⁵ ausgewählt ist aus: a) einem Wasserstoffatom, b) einem Aminorest, der mit einem C_2-7-Alkanoylrest, einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder einem C_1-6-Alkansulfonylrest substituiert sein kann, c) einem C_2-7-Alkanoylrest, d) einem C_1-6-Alkylrest, der substituiert sein kann mit 1) einem Hydroxylrest oder 2) einem Iminorest, der mit einem Hydroxylrest oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert ist, e) einem C_1-6-Alkoxyrest, und f) einem Halogenatom; R⁶ ein Phenylrest ist, der 1 bis 5 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt sind aus: a) einem Halogenatom, b) einem Formylrest, c) einem Hydroxylrest, d) einem C_1-6-Alkoxyrest, der substituiert sein kann mit 1) einem Carboxylrest, 2) einem Hydroxylrest, 3) einem Cyanorest, 4) einem Halogenatom, 5) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyridylrest, 7) einem Phenylrest, 8) einem Thienylrest oder 9) einem C_1-6 Alkoxyrest, e) einem C_1-6-Alkylrest, der substituiert sein kann mit 1) einem Aminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem (C_1-6-Alkylamino)-C_1-6-alkylrest oder einem Phenylrest substituiert sein kann, 2) einem Piperidinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylendioxyrest substituiert sein kann, 3) einem Morpholinorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Thiomorpholinorest, in dem das Schwefelatom oxidiert sein kann, 5) einem Piperazinylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, einem C_2-7-Alkanoylrest oder einem Phenyl-C_1-6-alkylrest substituiert sein kann, 6) einem Pyrrolidinylrest, der mit einem Oxorest substituiert sein kann oder 7) einem Imidazolidinylrest, der mit 1 bis 3 Resten, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylrest und einem Oxorest, substituiert sein kann, f) einem Aminorest, der substituiert sein kann mit 1) einem C_1-6-Alkoxycarbonylrest, 2) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, 3) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 4) einem C_2-7-Alkanoylrest, 5) einem C_1-6-Alkylrest, 6) einem C_2-7-Alkenylrest oder 7) einem Thiocarbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, g) einem Carbamoylrest, der substituiert sein kann mit 1) einem C_1-6-Alkylrest, 2) einem Hydroxy-C_1-6-alkylrest, 3) einem Morpholino-C_1-6-alkylrest, 4) einem Phenyl-C_1-6-alkylrest oder 5) einem C_1-6-Alkansulfonylrest, h) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, i) einem C_2-7-Alkenyloxyrest, j) einem C_1-6-Alkylendioxyrest, k) einem Cyanorest, l) einem C_1-6-Alkylthiorest und m) einem C_1-6-Alkansulfonylrest.
Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei R¹ 1) ein Wasserstoffatom, 2) ein Halogenatom, 3) ein C_2-7-Alkanoylaminorest, 4) ein C_1-6-Alkoxycarbonylaminorest, 5) ein C_1-6-Alkansulfonylaminorest, der mit einem Halogenatom substituiert sein kann, 6) ein Benzolsulfonylaminorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest, einem Trihalogen-C_1-6-alkylrest, einem Halogenatom oder einem C_1-6-Alkoxyrest substituiert sein kann, 7) ein Thiophensulfonylaminorest, 8) ein Ureidorest, der mit einem C_1-6-Alkylrest oder einem C_1-6-Alkylphenylrest substituiert sein kann, 9) ein C_1-6-Alkylthioureidorest, oder 10) ein C_1-6-Alkylsulfamoylaminorest ist, R² ein Halogenatom ist, R³ ein Wasserstoffatom oder Halogenatom ist und R⁶ ein Phenylrest ist, der 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, welche ausgewählt sind aus 1) einem C_1-6-Alkoxyrest, 2) einem C_1-6-Alkylrest, der substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus einem C_1-6-Alkylaminorest, einem Hydroxy-C_1-6-alkylaminorest, einem C_1-6-Alkylamino-C_1-6-alkylaminorest, einem Piperidinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperidinylrest, einem Morpholinorest, einem C_1-6-Alkylmorpholinorest, einem Thiomorpholinorest, einem Piperazinylrest, einem C_1-6-Alkylpiperazinylrest, einem C_2-7-Alkanoylpiperazinylrest und einem Pyrrolidinylrest, 3) einem Sulfamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann, 4) einem Carbamoylrest, der mit einem C_1-6-Alkylrest substituiert sein kann.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei R¹ ein Wasserstoffatom ist, R³ ein Halogenatom ist, und R⁶ ein 2-(C_1-6-Alkoxy)phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[[N,N-di(C_1-6-alkyl)amino]C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[(4-C_1-6-alkyl-1-piperazinyl)C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[1-piperidinyl-C_1-6-alkyl]phenylrest, 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[N,N-di(C_1-6-alkyl)carbamoyl)phenylrest oder 2,6-Di(C_1-6-alkoxy)-4-[(morpholino)C_1-6-alkyl]phenylrest ist.
Verwendung nach Anspruch 30, wobei ein C_1-6-Alkoxyrest ein Methoxyrest ist.
Verwendung von: N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(piperidinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-[(4-methylpiperazinyl)amino]phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylamino)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-[2,6-dimethoxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl)phenyl]-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2-ethoxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Difluorbenzoyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,3-methylendioxy-6-methoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-3-(1-hydroxyethyl)-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-(2,6-Dichlorbenzoyl)-4-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; N-[2,6-Dichlor-4-[(trifluormethansulfonyl)amino]-benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder N-[2,6-Dichlor-4-[(2-thienylsulfonyl)amino]benzoyl]-4-(2,6-dimethoxyphenyl)-L-phenylalanin; oder eines C_1-6-Esters davon; oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Zuständen, die durch α₄-vermittelte Zelladhäsion bei einem Patienten verursacht werden.
Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 31, wobei der Zustand ausgewählt ist aus rheumatoider Arthritis, Asthma, Psoriasis, Ekzemen, Kontaktdermatitis und anderen entzündlichen Hauterkrankungen, Diabetes, Multipler Sklerose, systemischem Lupus erythematodes (SLE), entzündlicher Darmerkrankung einschließlich Colitis Ulcerosa und Crohn-Krankheit und anderen Erkrankungen, die Leukozyteninfiltration des Gastrointestinaltraktes oder anderen Epithelgewebes, wie der Haut, dem Harntrakt, der Atemwege und der Gelenkinnenhaut, einschließen.
Verwendung nach Anspruch 33, wobei der Zustand eine entzündliche Darmerkrankung ist, einschließlich Colitis ulcerosa und Crohn-Krankheit.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel [I]:
wobei Ring A, Q, n, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend: (1) Kondensieren einer Verbindung der Formel [II]:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, eines Salzes davon oder eines reaktiven Derivates davon mit einer Verbindung der Formel [III]:
wobei R^4a ein Esterrest ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind oder einem Salz davon, (2) Umwandeln des Esterrests in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und (3) Umwandeln des Carboxylrests der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest, einen Tetrazolylrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel [I]:
wobei Ring A, Q, n, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, umfassend (1) Umsetzen einer Verbindung der Formel [IV]:
wobei X¹ eine Abgangsgruppe ist, R^4a ein Esterrest ist und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel [V]:
wobei die Symbole wie vorstehend definiert sind, (2) Umwandeln des Esterrests in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und (3) Umwandeln des Carboxylrests der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest oder ein pharmzeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.
Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel [I]:
wobei Ring A, Q, n, W, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind oder eines pharmazeutsich verträglichen Salzes davon, umfassend: (1) Umwandeln einer Verbindung der Formel [IV]:
wobei X¹ eine Abgangsgruppe ist, R^4a ein Esterrest ist, und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, in die entsprechende zinnorganische Verbindung, (2) Umsetzen der zinnorganische Verbindung mit einer Verbindung der Formel [VIII]: R⁶-X [VIII]wobei X eine Abgangsgruppe ist und R⁶ wie vorstehend definiert ist, (3) Umwandeln des Esterrests der Verbindung der Formel [Ia] in einen Carboxylrest, falls gewünscht, und (4) Umwandeln des Carboxylrests der erhaltenen Verbindung in einen Esterrest, einen Amidrest oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, falls weiter gewünscht.