CN101360711A - L-苯丙氨酸衍生物及其作为整联蛋白拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制a5b1功能的化合物、制备这些化合物的方法、包含作为活性成分的这些化合物的药用组合物，涉及它们作为药物的应用和涉及它们在制备药物中的应用，所述药物用于治疗温血动物，诸如人的具有明显的血管生成或血管成分的疾病，诸如治疗实体瘤。本发明还涉及抑制a5b1以及表现对抗其它整联蛋白的适当选择性特征的化合物。

Description

L-苯丙氨酸衍生物及其作为整联蛋白拮抗剂的用途
发明背景
许多生理和疾病过程需要细胞与其它细胞和/或细胞外基质接触。这些粘附事件可需要多种功能，诸如增生、迁移、分化或存活。细胞粘附相互作用通过包括选择蛋白(selectins)、钙粘附素(cadherins)、免疫球蛋白和整联蛋白的多个不同蛋白质家族介导。由于这样的粘附事件在疾病中经常起基础性作用，细胞粘附分子的药理学干预可提供有效的治疗策略。相信粘附分子的整联蛋白超家族在多种急性和慢性疾病状态，诸如癌症、炎症性疾病、卒中和神经退行性疾病中起独特的重要作用。
整联蛋白超家族由结构上和功能上相关的膜表面糖蛋白组成，所述糖蛋白由α和β亚单位组成的非共价连接的杂二聚体组成。至今，已经在哺乳动物中鉴定18种不同的α和β亚单位，它们已知形成至少24种不同的受体。每一单个的整联蛋白分子能够特异性地与多重细胞外配体产生相互作用，并且有大量这样的配体，诸如胶原质、纤连蛋白(fibronectins)、纤维蛋白原玻连蛋白(vitronectins)等。因此，整联蛋白代表非常复杂的生物学领域。
整联蛋白α5β1(下文称为a5b1)由α5(下文称为a5)和β1(下文称为b1)亚单位组成。只有b1亚单位可与a5形成二聚体。虽然对于介导细胞粘附，含短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸盐(RGD)基序(motif)的特异性基质蛋白是重要的，但a5b1整联蛋白在大多数组织中广泛表达。在多种过渡性细胞外基质成分，诸如纤连蛋白、纤维蛋白和玻连蛋白中发现所述基序。然而，a5b1一般对纤连蛋白更具选择性。
有强有力的证据表明，a5b1与纤连蛋白的相互作用在生理病理性血管生成和血管完整性中起重要作用。内皮细胞表达多种整联蛋白，尽管a5b1对于内皮细胞粘附至过渡性基质的纤连蛋白特别重要。纤连蛋白在肿瘤组织和正在愈合的创伤中上调，并且纤连蛋白的ED-B剪接变异体在肿瘤组织的血管上优先表达。再有，免疫组化分析已经显示，a5b1表达在肿瘤脉管系统中上调。基因改造的研究显示，a5和b1裸鼠是胚胎致死性的并且表现出早期血管系统发育缺陷，揭示重要的功能性作用。此外，使用药物，诸如阻滞RGD肽或中性抗体的功能性研究显示，破坏5b1与其同源性配体的相互作用具有抗血管生成作用。
除了a5b1，其它整联蛋白家族成员，诸如avb3和aiibb3也可与含RGD配体互相作用。其它整联蛋白可经由非RGD结合结构域结合于配体。特别重要和恰当的实例是a4b1，其经由亮氨酸-天冬氨酸盐-缬氨酸(LDV)基序结合于配体，包括连接纤连蛋白的1-片段区域。由于有多个与a5b1共享相同配体或结合结构域的整联蛋白，开发选择性地针对a5b1活性并因此减少由于抑制其它整联蛋白类型而产生的任何可能的不良药理作用的治疗药物将是重要的。然而，由于其它内皮整联蛋白，诸如avb3、avb5和a4b1也累及可能的病理事件中，靶向除了a5b1外的这样的整联蛋白可具有另外的治疗活性的药物是可能的。
总之，表达和功能性资料提示，选择性抑制a5b1功能提供对抗具有明显血管生成或血管成分的疾病，诸如实体瘤具有吸引力的治疗策略。因此，对于开发具有适当的药动学和药效学药物特性，并且也表现适当的选择性对抗其它整联蛋白的特性的抑制a5b1的化合物有清晰的需求。
发明简述
涉及式I化合物的本发明满足这些和其它需求：
Figure A20068005156500311
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中：
X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；
m和n各自独立为0、1或2；
“----”是键或不存在；
R1是(a)H或任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(b)
Figure A20068005156500312
其中
Figure A20068005156500313
指连接点和Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(c)
Figure A20068005156500314
其中
Figure A20068005156500315
指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R’和R”形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者R1b和R1c与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳时，则它们可形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和
R5是被至少一个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团邻位取代的芳基，并且其再被1个或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或杂环烷基的基团任选取代，前提是当X是N-S(O)2Me时，则R5是
Figure A20068005156500321
其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
还提供的是如上文定义的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中X、Y、m、n、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d和R4如上文定义；和
R5是被至少一个选自(C1-C3)烷基或卤素的基团邻位取代的芳基，并且其再被1个或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团任选取代，前提是当X是N-S(O)2Me时，则R5是
Figure A20068005156500322
其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
还提供是式IA化合物的式I化合物：
Figure A20068005156500331
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中R2a、R2b、R4和R5如对于式I化合物的定义。
还提供是式IB化合物的式I化合物：
Figure A20068005156500332
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中R2a、R2b、R4和R5如对于式I化合物的定义，以及其中Rc是任选取代的、选自芳烷基、芳基或杂芳基的基团。
还提供是式IC化合物的式I化合物：
Figure A20068005156500333
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中R2a、R2b、R4和R5如对于式I化合物的定义，以及其中Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团。
还提供是式ID化合物的式I化合物：
Figure A20068005156500341
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中R2a、R2b、R4和R5如对于式I化合物的定义，以及其中Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮一起形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。
还提供是选自下列的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物：
1)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；
2)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；
3)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
Figure A20068005156500343
4)4-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
5)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
6)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
7)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
8)4-[1-(2-氨基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
9)4-[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
10)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
11)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
12)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
13)4-[1-(2-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
14)4-[1-(3-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
15)4-[1-(4-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
16)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
17)4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
18)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
19)4-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
20)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
21)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
22)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
23)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
24)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
25)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
26)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
27)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
28)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
29)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
30)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-羟基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
31)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
32)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-羟基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
33)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氰基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
34)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
35)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
36)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
37)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氯-4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
38)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，5-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
39)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，4-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
40)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，3-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
41)4-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
42)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3，4-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
43)4-{1-[4-(乙酰基氨基)苄基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
44)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
45)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
46)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
Figure A20068005156500371
47)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
48)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
49)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
50)N-(4-溴代-2-氯代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
51)N-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
52)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
53)N-(2-氯代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
54)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
55)4-[1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
56)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
57)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
58)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
59)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
60)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
61)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-氟代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
62)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
63)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
64)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
65)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-氯代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
66)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
67)4-[1-(环丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
68)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
Figure A20068005156500391
69)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
70)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
71)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
73)4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
73)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
74)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
75)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
76)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
77)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-{1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
78)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(4-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
79)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
80)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-{1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
81)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
82)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
83)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
84)N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
85)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
86)4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
87)4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
88)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
89)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
90)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
91)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
92)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
93)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
94)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
95)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
96)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
97)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
98)4-[1-(噌啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
99)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
100)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
101)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
102)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
103)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
104)4-{1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
105)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
106)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
107)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
108)4-[1-(3-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
109)4-[1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
110)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
111)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
112)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
113)4-[1-(2-氯代苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
114)4-[1-(4-氯代苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
115)4-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
116)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
117)4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
118)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
119)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
120)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
121)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
122)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
123)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
124)4-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
125)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
126)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
127)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(羟基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
128)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
129)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
130)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
131)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
132)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
133)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基吡啶-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
134)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
135)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
136)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(5-甲基-2-呋喃甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
137)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
138)4-[1-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
139)4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
140)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(异喹啉-1-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
141)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
142)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-吲唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
143)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-噻吩基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
144)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
145)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
146)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(喹啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
147)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
148)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
149)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
150)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
151)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-氯代苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
152)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[3-氯代苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
153)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(羟基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
154)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
155)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
156)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
157)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
158)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
159)4-[1-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
160)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
161)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
162)4-[1-(1，2-苯并异噁唑-3-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
163)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-1，2，4-三唑-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
164)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
165)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
166)4-[1-(N-乙酰基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
167)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
168)4-[1-(环己基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
169)4-[1-(环丁基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
170)4-[1-(环己基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
171)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
172)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
173)4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
174)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
175)4-[1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
176)4-{1-[3-(乙酰基氨基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
177)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
178)4-[1-(2-氯-5-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
179)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
180)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
181)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
182)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
183)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-异丙基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
184)4-[1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
185)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(喹啉-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
186)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
187)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-氟代苯基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
188)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
189)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(丙基氨基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
190)4-{1-[(苄基氨基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
191)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-氟代苄基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
192)4-[1-(氨基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
193)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；和
194)4-[1-(1H-苯并咪唑-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸。
还提供与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂合并的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
还提供式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物，其是用于控制病理性血管生成性疾病、血栓症、心肌梗塞、冠心病、动脉硬化症、肿瘤、骨质疏松症、炎症或感染的整联蛋白抑制剂。
还提供治疗由a5b1介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的患者式I、IA、IB、IC或ID化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物。
还提供如在以下流程1-4中概述的用于制备式I化合物的方法。
发明详述
除非另有规定，在本说明书和权利要求书中使用的以下术语具有以下含义：
定义
“卤代”意指氟代、氯代、溴代或碘代。
“(C1-C6)烷基”意指具1-6个碳原子的直链饱和的单价烃基或具3-6个碳原子的支链饱和单价烃基，如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基等。可存在于(C1-C6)烷基上的任选取代基的实例包括选自下列的一个或更多个取代基：(C1-C3)烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如如下文定义的单环杂芳基)、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、-O(CH2)1-5CF3、卤代、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-OCF3、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-OC(O)R6、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)2]、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)R6、-SR6、-SOR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基和NR6R7-(C1-C3)烷基-；其中R6和R7独立为氢、烷基(例如(C1-C6)烷基，特别是(C1-C4)烷基)、杂芳基(例如，如下文定义的单环杂芳基)或芳基(例如苯基)，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至7-元环(例如如本文定义的4-至7-元含氮杂环烷基，诸如单环含氮杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)。尤其地，R6和R7独立选自氢、(C1-C4)烷基、苯基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至7-元杂环烷基，例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”基团是位于两个其它化学基团之间并连接它们的烷基、烯基或炔基。因此，“(C1-C6)亚烷基”意指具1-6个碳原子的直链饱和二价烃基或具3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚戊基等。(C1-C6)亚烷基可被选自那些如同提供给(C1-C6)烷基的基团中的一个或更多个取代基取代。
“(C2-C6)亚烯基”意指含至少一个双键的、具2-6个碳原子的直链二价烃基或具3-6个碳原子支链二价烃基，例如，如亚乙烯基、2，4-戊二亚烯基等。(C1-C6)亚烯基可被选自那些如同提供给(C1-C6)烷基的基团中的一个或更多个取代基取代。
“(C2-C6)亚炔基”意指含至少一个三键的、具2-6个碳原子直链二价烃基或具3-6个碳原子的支链二价烃基，例如，如亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基等。(C1-C6)亚炔基可被选自那些如同提供给(C1-C6)烷基的基团中的一个或更多个取代基取代。
“(C3-C6)环烷基”意指含3-6个碳原子的烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。可能时，环烷基可含双键，例如，3-环己烯-1-基。如同提供给(C1-C6)烷基的，环烷基环可被任选取代，或者(C3-C6)环烷基上两个相邻的取代基同与它们连接的碳原子一起形成稠合至(C3-C6)环烷基的苯基环，例如环戊基环上两个相邻的取代基同与它们连接的碳原子一起形成苯基环形成2，3-二氢-1H-茚-2基。例如，(C3-C6)环烷基可为未取代的或被1-3个取代基所取代，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基、羟基、硫羟基、硝基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基和二-[(C1-C3)]烷基]氨基、甲酰基、羧基、-CN、-NHCOR6、-CONHR6、-CO2R6、-COR6、芳基或杂芳基，其中R6、烷基、芳基和杂芳基如本文定义。取代的(C3-C6)环烷基的实例包括1-氰基环丙基、1-氟代环丙基、2-碘代环丁基、2，3-二甲基环戊基、2，2-二甲氧基环己基或3-苯基环戊基。
“(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基”意指与(C1-C6)亚烷基共价结合的(C3-C6)环烷基，两者均在本文定义，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。如同提供给(C1-C6)烷基的，(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基可被任选取代。
“(C1-C6)烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。如同提供给(C1-C6)烷基的，(C1-C6)烷氧基可被任选取代。
术语“杂环烷基”意指非芳族的、单环、稠合的、桥连的或螺接的双环饱和的或部分饱和的杂环系统，所述系统可任选被选自那些在以上提到的如用于烷基的取代基中的至多4个基团所取代。单环杂环的环中含有约3-12个环原子，1-5个选自N、O和S的杂原子，且优选3-7元原子。双环杂环的环中含7-17元原子，优选7-12元原子。双环杂环的环中含约7-约17个环原子，优选7-12个环原子。双环杂环可为稠合、螺接或桥连的环系统。部分饱和的杂环是未完全饱和的杂环系统并且在某种意义上包括部分芳族环系统，即稠合环系统的一个环可为芳族的而其它的为非芳族的，例如吲哚啉。杂环基团的实例包括环醚(环氧化物)，诸如环氧乙烷、四氢-呋喃、四氢-吡喃、二氧杂环乙烷和取代环醚，其中所述取代基是那些以上用于描述烷基和环烷基的基团。典型的取代环醚包括环氧丙烷、苯基环氧乙烷(氧化苯乙烯)、顺式-2-环氧丁烷(2，3-二甲基环氧乙烷)、3-氯代四氢-呋喃、2，6-二甲基-1，4-二氧杂环乙烷等。含氮杂环是诸如吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢三嗪、四氢吡唑的基团和取代的基团，诸如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌嗪-1-基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩、二氢-1，3-二硫羟-2-基和六氢硫杂环庚烷-4-基。其它常用的杂环包括二氢-氧硫醇(oxathiol)-4-基、四氢-噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢-噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氧杂戊戊烯酮基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，也包括含SO或SO2基的氧化的硫杂环。实例包括四氢-噻吩和四氢-噻喃的亚砜和砜形式。
“杂环烷基(C1-C6)亚烷基”意指共价连接至(C1-C6)亚烷基的杂环烷基，此两者均在本文中定义，例如吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉基甲基和哌嗪基甲基。如同提供给(C1-C6)烷基的，(C3-C6)杂环烷基(C1-C6)亚烷基可被任选取代。
术语“芳基”意指具有5-12个碳原子的环或多环芳族环。芳基可为未取代的，或被最多至4个选自那些以上提到的如用于(C1-C6)烷基的取代基所取代；或2个芳基环上的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基(例如两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基)；或芳基环上的2个取代基形成(C3-C6)环烷基(例如两个苯基环上的相邻的取代基，同与它们相连的苯基环一起形成2，3-二氢茚基)。术语芳基包括单价和二价两种类型。芳基的实例包括，但不限于苯基、联苯基、萘基，它们中的每一个可被1个或更多个(例如1-4个)如以上用于(C1-C6)烷基的取代基定义的取代基任选取代，取代的芳基的实例包括2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺酰基苯基、4-乙酰基氨基苯基、3-吡咯烷基苯基、4-羟基甲基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、3，4-二氯代苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基等。
芳烷基意指共价连接至(C1-C6)亚烷基的芳基，此两基团均在本文定义。如同提供给(C1-C6)烷基那样，芳烷基可被任选取代。芳烷基的实例包括苄基、苯基乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基、2-氯代苄基、3-氯代苄基、4-氯代苄基、2-氟代苄基、3-氟代苄基、4-氟代苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-氨基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、4-甲基磺酰基苄基、4-乙酰基氨基苄基、2-氯-3-甲基苄基、2-氯-4-甲基苄基、2-氯-5-甲基苄基、3-氯-2-甲基苄基、3-氯-4-甲基苄基、4-氯-2-甲基苄基、4-氯-3-甲基苄基、5-氯-2-甲基苄基、2，3-二氯代苄基、2，5-二氯代苄基、3，4-二氯代苄基、2，3-二甲基苄基、3，4-二甲基苄基等。
术语“杂芳基”意指加入一个或更多个(例如1-4个)选自N、O和S的杂原子的芳族单环、双环或多环。杂芳基可为未取代的或被最多至4个选自那些以上提到的用于(C1-C6)烷基的取代基的基团所取代。术语杂芳基包括单价和二价两种类型。单环杂芳基的实例包括，但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。单环二杂芳基(具有2个杂原子的单环杂芳族基团)包括，但不限于1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噻唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。具有3个或更多个杂原子的单环杂芳族基团的实例包括，但不限于1-、3-或5-三唑基、1-、2-或3-四唑基、1，2，5-噻二唑(thiadazol)-3基或1，2，3-噻二唑-5基)。双环杂芳基和多环杂芳基的实例包括，但不限于1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-氮杂环丁烷基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡咯啉基(phenathrolinyl)、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4或噻吩并[2，3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-噁嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、4-或5-(2，1，3-苯并异噁二唑基)、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]呋喃基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂环庚烷基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure A20068005156500541
基(azapinyl)。典型的稠合杂芳基包括，但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
“杂芳烷基”意指共价连接至(C1-C6)亚烷基的杂芳基，此两基团均在本文定义。如同提供给(C1-C6)烷基那样，杂芳烷基可被任选取代。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、1，3-噻唑基甲基、异噁唑基甲基、1，2，4-三唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基或吡嗪基甲基等。
“卤代烷基”意指被一个或更多个相同的或不同的卤代原子取代的烷基，如，-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“任选取代”意指讨论中的基团如同在本文提供的那样是任选取代的。
1.具有相同分子式但它们的原子连接的性质或顺序不同或它们的原子在空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。它们的原子在空间排列上的不同的异构体被称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”而那些不互为重叠镜像的被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如，其结合四个不同基团时，可能存在一对对映体。对映体可以其不对称中心的绝对构型为特征并由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则进行描述，或者以其中分子旋转偏振光的平面的方式为特征，并且指定为右旋性的或左旋性的(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以任一对映体存在或作为其混合物存在。含等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
本发明化合物可具有一个或更多个不对称中心；因此可以单一的(R)-或(S)-立体异构体或以其混合物产生这样的化合物。例如，如果式(I)化合物中的R2a和R2c取代基连接相同的碳并且为不同的取代基，那么它们连接的碳是不对称中心，而式(I)化合物可作为相对于该碳的(R)-或(S)-立体异构体存在。除非另有指明，本说明书和权利要求书中对于具体化合物的说明或命名意欲包括两种单一的对映体及其混合物、或者其外消旋物。用于测定立体异构体的立体化学和分离的方法为本领域熟悉(见，在“当代有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第4版J.March，John Wiley和Sons，New York，2001第4章中讨论)。
“药学上可接受的赋形剂”意指用于制备药用组合物的赋形剂，所述组合物一般是安全、无毒性和既不是生物学上也不是其它方面不需要的，并且包括可被接受用于兽用以及人用药物的赋形剂。用于本说明书和权利要求书中的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多于一种这样的赋形剂。
“药学上可接受的抗衡离子”意指具有与其相关物质相反的电荷的、并且是药学上可接受的离子。代表性实例包括，但不限于氯化物、溴化物、碘化物、甲烷磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐等。
1.化合物的“药学上可接受的盐”意指药学上可接受的和拥有母体化合物所需要的药理活性的盐。这样的盐包括：
与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或
2.当存在于母体化合物中的酸性质子或者被金属离子，如，碱金属离子、碱土金属离子或铝离子置换，或者与有机碱，诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位结合而形成的盐。
“离去基团”具有与合成有机化学相关的常规含义，即原子或基团可被亲核试剂置换，并且包括卤素(诸如氯代、溴代、碘代)、链烷磺酰基氧基(诸如甲磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基)或芳烃磺酰基氧基(诸如甲苯磺酰基氧基)等。离去基团在本领域是熟悉的并且编目在由Theodora Green和Peter Wuts(John Wiley，1999)编著的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第3版中。
可以在人或动物体内分解为式(I)化合物的前药的形式给予式(I)化合物。“前药”是在给予哺乳动物时在体内释放依据式(I)的活性药物的任何化合物。通过修饰存在于式(I)化合物的官能团(以所述方式，所述修饰物在体内可被裂解而释放母体化合物)，制备式(I)化合物的前药。前药的实例包括，但不限于式(I)化合物中的羟基官能团的酯(如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)；或式I化合物中的羧基官能团的酯；等。
已知在本领域有多种形式的前药。例如，这样的前药衍生物，见：
1.前药的设计(Design ofProdrugs)，H.Bundgaard编著(Elsevier，1985)和酶学方法(Methods in Enzymology)，第42卷，第309-396页，K.Widder等编著(Academic Press，1985)；
2.药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Design andDevelopment)，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，第5章“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”H.Bundgaard编著，第113-191页(1991)；
3.H.Bundgaard，先进药物输送评论(Advanced Drug DeliveryReviews)，8，1-38(1992)；
4.H.Bundgaard等，药物科学杂志(Journal ofPharmaceuticalSciences)，77，285(1988)；
5.N.Kakeya等，化学与药学通报(Chem Pharm Bull)，32，692(1984)；
6.K.Beaumont等，当今药物代谢(Current Drug Metabolism)，4，461(2003)。
含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯是，例如，在人或动物体内水解而产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基而言，适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮亚基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
含羧基或羟基的式I化合物的体内可水解的酯是，例如，在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。对于羧基而言适宜的药学上可接受的酯包括(C1-C6)烷基酯，例如乙基或异丙基酯；(C1-C6)烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基、(C1-C6)烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(C3-C8)环烷氧基羰基氧基(C1-C6)烷基酯，例如1-环己基羰基氧基乙基；1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯。
“治疗”疾病或疾病的“治疗”包括：
1.预防疾病，即，使得暴露于或易于患该病但还未体验或表现出疾病的症状的哺乳动物的疾病的临床症状不发展；
2.抑制疾病，即使得疾病或其临床症状的发展停滞或减慢；或
3.缓解疾病，即使得疾病或其临床症状消退。
“有效治疗量”意指当给予哺乳动物用于治疗疾病时足以达到有效治疗所述疾病的化合物的量。“有效治疗量”将依据化合物、疾病及其严重程度以及被治疗的哺乳动物的年龄、体重等不同而异。
词组“本发明化合物”意指那些在本文中一般地和特别地公开的化合物，除了以下化合物：
N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-{1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-氯-2，5-二氟苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，3，5-三氟苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；和
N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸。
应该理解的是，某些式I化合物可以溶剂化的以及非溶剂化的形式，诸如，例如，水合的形式存在。应该理解的是，本发明包括表现出对a5b1的抑制作用，例如抗血管生成作用的所有这样的溶剂化形式。
还应该理解的是，某些式I化合物可表现出多晶形(polymorphism)并且本发明包括表现出对a5b1的抑制作用，例如抗血管生成作用的所有这样的形式。
还应该理解的是，本发明涉及表现出对a5b1的抑制作用，例如抗血管生成作用的式I化合物的所有互变异构形式。
发明化合物
发明人现在转而讨论式I化合物。
在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中，X是O或N-R1。
在另一个实施方案中，“-----”是键。
在另一个实施方案中，“-----”不存在。
在本发明的另一个实施方案中，X是O。
在本发明的另一个实施方案中，X是NH。
在另一个实施方案中，“-----”是键和X是NR1，其中R1具有在本文定义的任何值。
在另一个实施方案中，“-----”不存在和X是NR1，其中R1具有在本文定义的任何值。
在另一个实施方案中，X是NR1和R1选自：
(a)任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(b)
Figure A20068005156500601
其中
Figure A20068005156500602
指连接点和Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(c)
Figure A20068005156500603
其中指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R’和R”形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者R1b和R1c与它们连接的氮结合在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1选自任选取代的芳烷基、
Figure A20068005156500605
和
Figure A20068005156500606
其中
Figure A20068005156500607
指连接点；和Rx、Ry、Z1和Z2如上文定义。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1选自任选取代的(C1-C6)烷基、芳烷基(例如任选取代的苄基或苯基乙基)或杂芳烷基；或R1是
Figure A20068005156500611
其中
Figure A20068005156500612
指连接点，Z1不存在和Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基、杂芳基、苄基和杂芳基(C1-C3)烷基的基团；或R1是
Figure A20068005156500613
其中
Figure A20068005156500614
指连接点，Z2不存在，Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、苄基、杂芳基(C1-C3)烷基、杂环烷基(C1-C3)亚烷基和NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或任选取代的(C1-C6)烷基、苯基或苄基，或者R’和R”与它们连接的氮一起形成任选取代的4、5或6-元环；
以及其中可存在于R1上的任选的取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或R1基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，诸如亚甲基二氧基。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1选自以下(1)-(5)之一的基团：
(1)任选取代的(C1-C4)烷基；或
(2)选自任选取代的苄基或苯基乙基的任选取代的芳烷基；或
(3)任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如，任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；或
(4)
Figure A20068005156500621
其中
Figure A20068005156500622
指连接点，Z1不存在，和
Rx是选自(i)-(vii)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的苯基；
(v)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vi)任选取代的苄基；和
(vii)任选取代的杂芳基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；或
(5)
Figure A20068005156500623
其中指连接点，Z2不存在和
Ry是选自(i)-(x)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的杂环烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基或哌啶基)；
(v)任选取代的苯基；
(vi)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vii)任选取代的苄基；
(viii)任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；
(ix)任选取代的杂环烷基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基甲基、1，1-二氧代四氢-噻吩基甲基或四氢-吡喃基甲基)；和
(x)NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或任选取代的(C1-C4)烷基、苯基或苄基，或者R’和R”与它们连接的氮一起形成任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；
以及其中可存在于R1上的取代基如上文定义，例如R1中任何烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C3)烷基上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自羟基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6或-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6的取代基；和其中可存在于R1中任何苯基、苄基、杂芳基或杂芳基(C1-C3)烷基之上的任选取代基，独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基(诸如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、卤代、硝基、氰基、羟基、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR6R7-(C1-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7独立为氢或(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元环(例如单环含氮杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；或R1中苯基环上两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1选自任选取代的芳烷基(例如苄基)；或R1是
Figure A20068005156500641
其中
Figure A20068005156500642
指连接点，Z1不存在和Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基苄基和杂芳基甲基的基团；或R1是
Figure A20068005156500643
其中指连接点，Z2不存在，Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、苄基和杂芳基甲基的基团；
以及其中可存在于R1上的任选的取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、苯基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基；
或R1基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，诸如亚甲基二氧基。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1选自以下(1)-(4)之一的基团：
(1)任选取代的苄基；或
(2)任选取代的杂芳基甲基(例如，任选取代的异噁唑基甲基)；
(3)
Figure A20068005156500651
其中指连接点，Z1不存在，和
Rx是选自(i)-(iii)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基(例如任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；
(ii)任选取代的苯基；或
(iii)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基或吡啶基；或
(4)
Figure A20068005156500653
其中
Figure A20068005156500654
指连接点，Z2不存在和
Ry是选自(i)-(x)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基(例如(例如任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基)；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如任选取代的环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基甲基(例如任选取代的环己基甲基)；
(iv)任选取代的杂环烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基或四氢吡喃基)；
(v)任选取代的苯基；
(vi)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基或吡啶基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vii)任选取代的苄基；
(viii)任选取代的杂芳基甲基(例如任选取代的1H-吡唑基甲基、1，3-噻唑基甲基或1，2-苯并异噁唑基甲基(C1-C3)烷基；
(ix)任选取代的杂环烷基甲基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢-噻吩基甲基)；和
(x)NR’R”，其中R’是H和R”是任选取代的苯基或苄基；
以及其中可存在于R1上的任选的取代基如上文定义，例如R1中任何烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C3)烷基上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自羟基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基或-NHC(O)R6的取代基；和可存在于R1中任何苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(诸如氟代、氯代或溴代)、氰基、羟基、-CF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基)2)、-NHC(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-和(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-(其中R6和R7独立为氢或(C1-C3)烷基的取代基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环)；或R1中苯基环上两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
在本发明的一个实施方案中，X是NR1和R1是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团。
在本发明的中一个实施方案中，X是NR1和R1是任选带有1、2或3个取代基的芳烷基，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或R1基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，诸如亚甲基二氧基。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1是如上文定义的任选取代的苄基，例如R1是被1、2或3个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代(诸如氟代、氯代或溴代)、氰基、羟基、-CF3、-NHC(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-和(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-(其中R6和R7独立为氢或(C1-C3)烷基)的取代基任选取代的苄基；或R1中苯基环上两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
在另一个实施方案中，X是NR1和R1是苄基。
在本发明的再一个实施方案中，R1是苯基。
R1的其它具体值包括：
Figure A20068005156500671
在本发明的其它化合物中，X是NR1和R1是其中Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1是其中指连接点，Z1不存在和Rx是选自(i)-(vii)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的苯基；
(v)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vi)任选取代的苄基；和
(vii)任选取代的杂芳基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；
其中Rx如上文定义被任选取代。例如，可存在于Rx上的任选取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或Rx基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，诸如亚甲基二氧基。
的具体值是或
Figure A20068005156500693
其中Z1不存在。
Figure A20068005156500694
的另一个具体值是
Figure A20068005156500695
其中Z1不存在。
Figure A20068005156500696
的其它具体值包括以下基团：
Figure A20068005156500697
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1是
Figure A20068005156500698
其中
Figure A20068005156500699
指连接点，Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在。Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者R’和R”与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。
在本发明的另一个实施方案中，X是NR1和R1是其中指连接点，Z2不存在和Ry是选自(i)-(x)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的杂环烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基或哌啶基)；
(v)任选取代的苯基；
(vi)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vii)任选取代的苄基；
(viii)任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；
(ix)任选取代的杂环烷基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩基甲基或四氢吡喃基甲基)；和
(x)NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或任选取代的(C1-C4)烷基、苯基或苄基，或者R’和R”与它们连接的氮一起形成任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；
以及其中可存在于Ry上的任选的取代基如上文定义。例如可存在于Ry上的任选取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基，例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环；
或Ry基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基，诸如亚甲基二氧基。
例如，
Figure A20068005156500711
的具体值是
Figure A20068005156500712
Figure A20068005156500713
的其它具体值包括，例如，以下基团：
Figure A20068005156500714
Figure A20068005156500721
Figure A20068005156500731
在本发明的其它化合物中，R1是R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R1b和R1c形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。例如，R1a是H或(C1-C3)烷氧基。例如，R1的具体值是2-羟基乙基。R1的另一个具体值是2-甲氧基乙基。
在式I化合物中，
Figure A20068005156500741
的具体值是：
其中m和n各自独立为0、1或2和X、R2a和R2b具有在本文定义的任何值。
Figure A20068005156500743
的另一个具体值是：
Figure A20068005156500744
其中n是0、1或2和X、R2a和R2b具有在本文定义的任何值。
Figure A20068005156500745
的其它具体含义包括：
Figure A20068005156500746
其中m和n各自独立为0、1或2和X、R2a、R2b和R2c具有在本文定义的任何含义。
例如，是：
或
Figure A20068005156500753
其中的任一个可被1、2或3个如本文定义的取代基R2a、R2b和R2c取代，例如被1、2或3个选自H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的取代基取代，或者如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳时，它们可形成氧代；和其中X具有在本文定义的任何含义。
在本发明的特别的实施方案中，
Figure A20068005156500754
是：
或
Figure A20068005156500756
其中的任一个可被1、2或3个如本文定义的取代基R2a、R2b和R2c取代；并且其中X具有在本文定义的任何值。或
在本发明的具体实施方案中，R2a、R2b和R2c各自独立选自H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。更具体地，R2a、R2b和R2c独立为H或(C1-C3)烷基。例如R2a、R2b和R2c都是H。
在式I化合物中，的具体值是：
其中R3a如上文定义。
Figure A20068005156500762
的其它具体值包括：
Figure A20068005156500763
Figure A20068005156500764
或在这些具体含义中，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。特别是，R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H或(C1-C3)烷基，例如R3a、R3b、R3c和R3d都是H。
在本发明的一个实施方案中，R4是H或(C1-C4)烷基。例如R4是甲基。
在式I化合物中，R4的具体含义是H。
在本发明的另一个实施方案中，R5是下式基团：
Figure A20068005156500766
其中R5a是氯代或(C1-C3)烷基；
R5e是H、氯代或(C1-C3)烷基；
R5b是H、卤代(例如氟代、氯代或溴代)、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；和
指连接点。在该实施方案中，R5a的具体值是氯代和R5e选自氯代和甲基。在该实施方案中，R5e的具体值是氯代或(C1-C3)烷基。在该实施方案中，R5b的具体值是H或(C1-C3)烷氧基，特别是R5b是H或甲氧基。更特别地，R5b是H。例如R5a是氯代，R5b是H和R5e是氯代或甲基。在另一个实例中，R5b是H以及R5a和R5e都是氯代。
在式I化合物中，R5的具体值是
Figure A20068005156500772
其中
Figure A20068005156500773
指连接点。R5的其它具体值包括
Figure A20068005156500775
和
在式I化合物中，R5的具体含义是
Figure A20068005156500777
在一个实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中X、R4和R5如之前段落中提供的含义，和
是：
Figure A20068005156500781
或
Figure A20068005156500782
其中X是O、N-R1、S(O)或S(O)2(特别地，X是O或NR1，更特别地，X是NR1)，n是0、1或2；和R2a、R2b、R2c和R1如上文定义；以及
下式基团：
是：
Figure A20068005156500784
或
Figure A20068005156500786
其中R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基(特别地，R3a、R3b、R3c和R3d独立为H或甲基、更特别地，是H)。
在另一个实施方案中，式I化合物是这样的化合物，其中X、R4和R5如之前段落中提供的值，和R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者如果R2a和R2两者连接至相同的碳时，则它们可形成氧代。特别地，R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。更特别地，R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代或(C1-C3)烷基。再更特别地，R2a、R2b和R2c都是H。
在另一个实施方案中，式I化合物是其中X是O的化合物。
在另一个实施方案中，式I化合物是其中X是N-R1的化合物，
其中R1是任选取代的选自芳烷基或杂芳烷基的基团，或是
Figure A20068005156500791
或
Figure A20068005156500792
其中Rx、Ry、Z1和Z2具有在本文定义的任何含义。当Rx是甲基时，R5是其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，式I化合物是式IA化合物，其中R2a、R2b、R4和R5如上定义。
Figure A20068005156500794
其中R2a、R2b、R4和R5如上定义；
或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在该实施方案中，R2a和R2b适宜为H、卤代或(C1-C3)烷基，更特别地，R2a和R2b都是H。
在另一个实施方案中，式I化合物是式IB化合物，其中R2a、R2b、R4和R5如上定义和Rc是任选取代的选自芳烷基、芳基或杂芳基的基团。
Figure A20068005156500795
或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在式IB化合物中，Rc的一个特别的值是芳基或杂芳基。
在式IB化合物中，Rc的另一个值是任选取代的芳烷基，例如任选取代的苄基。例如Rc是任选带有1个或更多个(例如1、2或3个)取代基的任选取代的芳烷基，特别是苄基，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基(诸如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、卤代、硝基、氰基、羟基、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C3)烷基]C(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR6R7-(C1-C3)烷基-；其中R6和R7独立为氢或(C1-C3)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元环(例如单环含氮杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；或Rc中苯基环上的两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
式IB化合物中的Rc的特别的实例包括苄基、2-氟代苄基、4-氟代苄基、2-氯代苄基、3-氯代苄基、4-氯代苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、3-氰基苄基、4-羟基苄基、4-甲基磺酰基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、3，4-二氟代苄基、2，5-二氟代苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、3-氯-4-氟代苄基或3-乙酰基氨基苄基。
在另一个实施方案中，式I化合物是式IC化合物，其中R2a、R2b、R4和R5如上定义和Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团。
Figure A20068005156500811
或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在该实施方案中，在式IC化合物中，Rx的具体值是选自(i)-(vii)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的苯基；
(v)任选取代的杂芳基(例如任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vi)任选取代的苄基；和
(vii)任选取代的杂芳基(C1-C3)亚烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)。
以及其中在Rx中任何烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C3)烷基上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自羟基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6或-N[(C1-C3)烷基]C(O)R6的取代基；和其中可存在于Rx中的任何苯基、苄基、杂芳基或杂芳基(C1-C3)烷基上的任选取代基，独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基(诸如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、卤代、硝基、氰基、羟基、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C6)烷基)、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR6R7-(C1-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7独立为氢或(C1-C3)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元环(例如单环含氮杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；或Rx中苯基环上的两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
式IC化合物中Rx的特别实例包括丙基、丁基、2-噻吩基、1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基和3-吡啶基。
在另一个实施方案中，式I化合物是式ID化合物，其中R2a、R2b、R4和R5如上定义和Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮一起形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。
Figure A20068005156500821
或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在该实施方案中，在式ID化合物中，Ry的具体值是选自(i)-(x)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基(例如，任选取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基(例如，任选取代的环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基)；
(iv)任选取代的杂环烷基(例如，任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基、四氢吡喃基、1，1-二氧代四氢噻吩基或哌啶基)；
(v)任选取代的苯基；
(vi)任选取代的杂芳基(例如，任选取代的5或6元杂芳基，诸如任选取代的噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-噻唑基、异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或吡嗪基；或任选取代的双环杂芳基，诸如任选取代的异喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2，1-苯并异噁唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；
(vii)任选取代的苄基；
(viii)任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1H-吡唑基(C1-C3)烷基、1，3-噻唑基(C1-C3)烷基、异噁唑基(C1-C3)烷基、1H-1，2，4-三唑基(C1-C3)烷基、吡啶基(C1-C3)烷基、苯并异噁唑基(C1-C3)烷基或苯并咪唑基(C1-C3)烷基)；
(ix)任选取代的杂环烷基(C1-C3)烷基(例如任选取代的1，1-二氧代四氢噻喃基甲基、1，1-二氧代四氢噻吩基甲基或四氢吡喃基甲基)；和
(x)NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或任选取代的(C1-C4)烷基、苯基或苄基，或者R’和R”与它们连接的氮一起形成任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；
以及其中可存在于R1上的任选的取代基如上文定义，例如R1中任何烷基、环烷基、环烷基-亚烷基、杂环烷基或杂环烷基(C1-C3)烷基上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自羟基、氰基、-CF3、(C1-C3)烷氧基、-Nr6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C3)烷基或-N[(C1-C3)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6或-N[(C1-C3)烷基]C(O)R6的取代基；和其中可存在于R1中任何苯基、苄基、杂芳基或杂芳基(C1-C3)烷基之上的任选取代基独立选自1个或更多个(例如1、2或3个)选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基(诸如CF3)、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、卤代、硝基、氰基、羟基、-C(O)OR6(例如-C(O)OH和-C(O)O(C1-C3)烷基)、-NR6R7(例如，-NH2、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基)2)、-C(O)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C1-C3)烷基]C(O)R6、-SO2R6、羟基-(C1-C3)烷基-、(C1-C3)烷氧基-(C1-C3)烷基-和NR6R7-(C1-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7独立为氢或(C1-C3)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元环(例如单环含氮杂环烷基，诸如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)；或R1中苯基环上两个相邻的取代基形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。
式ID化合物中Ry的具体实例包括(i)-(vii)：(i)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔-丁基，其中每一个均任选带有1或2个选自羟基、甲氧基、-CF3或乙酰基氨基的取代基；
(ii)环己基或环己基甲基；
(iii)选自1，1-二氧代四氢噻喃-4基和四氢吡喃-4-基的杂环烷基；
(iv)任选取代的苯基，其选自苯基、3-氟代苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-(羟基甲基)苯基、3-吡咯烷基苯基、4-氰基-2甲氧基苯基和3-氟-2-甲氧基苯基；
(v)任选取代的杂芳基，其选自1-甲基吡咯-2-基、1，2-二甲基吡咯-5-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基、1-甲基-1H-咪唑-2-基、5-甲基异噁唑-3-基、3-甲基异噁唑-5-基、2-噻吩基、3-噻吩基、1，3-噻唑-4-基、5-甲基-1，3-噻唑-4-基、5-甲基呋喃-2-基、1，2，5-噻二唑-3-基、4-异丙基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-甲基吡啶-2-基、1H-吲唑-3基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、2，1-苯并异噁唑-3-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基和噌啉-4-基；
(vi)任选取代的苄基，其选自苄基、2-氟代苄基、3-氟代苄基、4-氯代苄基、2-甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、2-甲氧基苄基、2-氰基苄基和3-氰基苄基；
(vii)任选取代的杂芳基甲基，其选自3，5-二甲基吡唑-1-基甲基、2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基甲基和1，2-苯并异噁唑-3-基甲基；和
(viii)1，1-二氧代四氢噻吩-3-基甲基。
在本发明的再一个实施方案中，在式IA、IB、IC和ID化合物中：
R2a和R2b独立为H或甲基(特别是H)；
R4是H或(C1-C6)烷基(特别是H)；
“-----”不存在或是一个键；和
R5是下式的基团：
Figure A20068005156500851
其中R5a和R5e独立为氯代或(C1-C3)烷基(特别地，R5a和R5e都是氯代)；和
Figure A20068005156500852
指连接点。
在另一个实施方案中，本发明化合物是式II化合物
Figure A20068005156500853
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中：
X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；
m和n各自独立为0、1或2；
“----”是键或不存在；
R1是(a)H或任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(b)
Figure A20068005156500861
其中
Figure A20068005156500862
指连接点和Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(c)
Figure A20068005156500863
其中指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R’和R”形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者R1b和R1c与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳时，它们可形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和
R5a是卤代或(C1-C6)烷基和R5n是选自卤代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或两个基团，假如当X是N-S(O)2Me时，R5是
Figure A20068005156500871
其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是式III化合物
Figure A20068005156500872
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中：
X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；
m和n各自独立为0、1或2；
“----”是键或不存在；
R1是(a)H或任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(b)
Figure A20068005156500873
其中
Figure A20068005156500874
指连接点和Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(c)
Figure A20068005156500881
其中
Figure A20068005156500882
指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者R’和R”与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者R1b和R1c与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳时，它们可形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和
R5e是H、卤代或(C1-C6)烷基和R5n是选自卤代、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的一个或两个基团，前提是当X是N-S(O)2Me，则R5是
Figure A20068005156500891
其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是式IV化合物
Figure A20068005156500892
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中：
X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；
m和n各自独立为0、1或2；
“----”是键或不存在；
R1是(a)H或任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；
(b)
Figure A20068005156500893
其中
Figure A20068005156500894
指连接点和Z1是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基或不存在，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；
(c)
Figure A20068005156500895
其中
Figure A20068005156500896
指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R是H或(C1-C6)烷基或不存在，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R’和R”形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者R1b和R1c与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳时，它们可形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；和
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基。
式II、III和IV的具体化合物是那些其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基和R4是H的化合物。更具体地，那些式II、III和IV化合物是其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d和R4都是H的化合物。
发明化合物的制备
可例如，以流程1-4提供的方式制备本发明化合物。在流程中，如在例如结构中使用的“P”是指如在以上Green文献中引用的适宜的保护基团。“R4a”表示烷基，诸如甲基、乙基等或另一个羧基保护基团。R8如下文涉及方法(a)的定义。流程描述合并有哌啶环的本发明化合物的合成，但可通过使用适宜的环胺起始原料，易于将其修改适用于类似本发明化合物，诸如那些含吡咯烷或氮杂
Figure A20068005156500911
环等的合成。
                     流程1
Figure A20068005156500912
               流程2
Figure A20068005156500921
                流程3
Figure A20068005156500931
流程4描述含氮杂环丁烷环的本发明化合物的可能的合成路线。
                       流程4
Figure A20068005156500941
流程4阐明制备由任选取代的烷基取代的氮杂环丁烷化合物。然而，应该明白的是，可采用类似于本文描述的和在以上流程1-3中阐明的方法制备具有其它“R1”基团的化合物。
可通过多个路线采用与有机合成相似的熟悉方法制备本发明化合物。更具体地，可采用本文描述的反应和技术制备新颖的本发明化合物。在描述以下描述的合成方法中，应该理解的是，所有打算使用的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理的选择，均选择对于所述反应来说是标准的条件。有机合成领域专业技术人员应该理解，存在于分子的多个部分的官能团必须是与打算使用的试剂和反应相容的。本领域专业技术人员将明了对于不与反应条件相容的取代基的这样的限制，并且必须使用备选替代方法。
应该理解，在以下某些方法过程中，可需要对某些取代基进行保护以预防不需要的反应。熟练的化学工作者应该理解，在何时需要这样的保护以及可如何放置和随后除去这样的保护基团。
保护基团的实例，见许多有关该课程的通用教科书之一，例如，Theodora Green著“有机合成中的保护基团(‘Protective Groups inOrganic Synthesis’)(出版者：John Wiley & Sons)。可用如在文献中描述的或者对于熟练的化学工作者来说已知的适宜除去正被讨论的保护基团的任何常规方法除去保护基团，选择所述这样的方法以使有效除去保护基团而对分子中的其它基团的干扰最小。
因此，如果反应剂包括，例如，诸如氨基、羧基或羟基的基团，可需要在本文提到的反应中对这些基团进行保护。
对氨基或烷基氨基的适宜的保护基团是，例如酰基，例如，烷酰基，诸如乙酰基、烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄基氧基羰基或芳酰基，例如苯甲酰基。对于以上保护基团的去保护条件必需依保护基团的选择不同而异。因此，例如，可例如通过用适宜的碱，诸如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去酰基，诸如烷酰基或烷氧基羰基，或芳酰基。或者，可例如，通过用适宜的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理，除去酰基，诸如叔-丁氧基羰基，和可例如，通过经催化剂，诸如披钯碳的氢化作用，或用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)硼处理，除去芳基甲氧基羰基，诸如苄基氧基羰基。伯氨基的适宜的备选保护基团是，例如，可通过用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或用肼处理除去的邻苯二甲酰基。
羟基的适宜的保护基团是，例如，酰基，例如烷酰基，诸如乙酰基、芳酰基，例如苯甲酰基，或芳基甲基，例如苄基。用于上述保护基团的去保护条件必需依保护基团的选择不同而异。因此，例如，可例如通过用适宜的碱，诸如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氨水解，除去酰基，诸如烷酰基或芳酰基。或者，可例如，经催化剂，诸如披钯碳的氢化作用除去芳基甲基，诸如苄基。
羧基的适宜的保护基团是，例如，酯化基团，例如，可例如，通过用碱诸如氢氧化钠水解除去的甲基或乙基，或例如，可例如通过用酸，例如有机酸，诸如三氟乙酸处理除去的叔-丁基，或例如，可例如，通过经催化剂，诸如披钯碳的氢化作用除去的苄基。
树脂也可用作保护基团。
可采用化学领域中熟悉的常规技术在合成中的任何方便的阶段除去保护基团。
可通过任何已知适宜制备化学上相关化合物的方法，制备式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。这样的方法，在用于制备式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物时，作为本发明的进一步的特征被提供，并且通过以下代表性实施例加以阐明。可通过有机化学的标准方法(见，例如，高级有机化学(Advanced OrganicChemistry)(Wiley-Interscience)，Jerry March)获得必要的起始原料。在附随的非限制性的实施例中描述了这样的起始原料的制备。或者，通过与在普通有机化学技术人员知识中所阐明的类似的方法获得必要的起始原料。
本发明还提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药，其可通过如下方法(a)-(i)(除非另有规定，其中变量如上定义)制备：
用于制备那些“-----”是键的式I化合物的方法(a)，在适宜的催化剂存在下，使式VI化合物或其酯：
Figure A20068005156500961
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
与式VII化合物偶联：
Figure A20068005156500971
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg是离去基团；或
用于制备那些其中X是NR1和R1是式RxS(O)2-基团的式I化合物的方法(b)，在适宜的碱的存在下，使式Ia的式I化合物：
Figure A20068005156500972
其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、X、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
方便地与式VIII化合物进行反应：
Figure A20068005156500973
其中Rx如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg1是离去基团；或
用于制备那些其中X是NR1和R1是式RyC(O)-基团的式I化合物的方法(c)，在适宜的碱的存在下，使如上文定义的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，方便地与式IX化合物或其反应性衍生物进行偶联：
                  RyCOOH
                    IX
或者
用于制备那些式I化合物中“-----”不存在的式I化合物的方法(d)，使那些其中“-----”是键的式I化合物还原；或
方法(e)使式X化合物：
Figure A20068005156500981
其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
与式XI化合物或其反应性衍生物偶联：
                         R5COOH
                           XI
其中R5如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护；或
用于制备那些其中X是NR1和R1是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基的式I化合物的方法(f)，在适宜的碱的存在下，使如上文定义的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，方便地与式XII化合物反应：
                   R1-Lg2
                  XII
其中R1是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基，和
Lg2是适宜的离去基团；或
用于制备那些其中X是NR1和R1是式R’HNC(O)-的式I化合物的方法(g)，使如上文定义的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，与式XIII异氰酸酯反应：
                  R’N＝C(O)
                   XIII
其中R’如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护；或
用于制备那些其中X是NR1和R1是芳基或杂芳基的式I化合物的方法(h)，在适宜的催化剂存在下，使如上文定义的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，与芳基或杂芳基硼酸或其酯偶联；或
用于制备那些其中“-----”是键的式I化合物的方法(i)，在适宜的催化剂存在下，使式XIV化合物：
Figure A20068005156500991
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，和Lg是离去基团，
与式XV化合物或其酯偶联：
Figure A20068005156500992
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg是离去基团；
并且其后，如果需要(以任何顺序)：
(i)将一种式I化合物转化为另一种式I化合物；
(ii)除去任何保护基团；和
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。
上述反应的具体条件如下。
方法(a)的反应条件
Lg是适宜的离去基团，诸如卤代(例如，溴代)或链烷磺酰基氧基(例如，三氟甲烷磺酰基氧基)。
在本领域内，偶联一般已知如Suzuki偶联(见A.Suzuki，用于有机合成的有机钯化学手册(Handbook of Organopalladium Chemistry forOrganic Synthesis，(2002)，1，249-262。出版者John Wiley)。
该反应适宜在过渡金属催化剂存在下进行。本领域已知一些过渡金属催化剂通常用于Suzuki偶联中，例如，钯催化剂，诸如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯代甲烷复合物。
该反应适宜在适宜的碱，例如，碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯的存在下方便地进行。
该反应适宜在适宜的惰性溶剂，例如，偶极非质子溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亚砜的存在下进行。反应在升高的温度，诸如，例如50-120℃范围的温度下方便地进行。
式VI化合物的适宜的酯是式VI化合物中的硼酸酯。适宜的硼酸酯包括式VIa化合物：
Figure A20068005156501001
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护，并且
每一R8独立为(C1-C6)烷基或两个OR8基团与和它们连接的硼原子一起形成环。式VI化合物的特别的酯衍生物是式VIb化合物：
Figure A20068005156501011
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护。
式VI化合物是商业上可获得的，或它们是文献中已知的，或者可通过本领域已知的标准方法，诸如那些在反应流程1中阐明的方法制备它们。例如，通过使如上文定义的涉及方法(i)的式XIV化合物，其中Lg是例如三氟甲磺酸基团(或其它适宜的离去基团)，与硼酸或硼酸衍生物，诸如二硼酸二频哪醇酯反应。该反应适宜在适宜的过渡金属催化剂，诸如钯，例如1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁的存在下进行。该反应适宜在碱的存在下进行。
可采用有机化学专业技术人员熟悉的方法制备式VII化合物。以本文描述的实施例阐述代表性的方法。
方法(b)的反应条件
Lg1是，例如卤代，诸如氯代。
有利的是，该反应在碱的存在下进行。适宜的碱是，例如，有机胺碱，诸如，例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯或碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾或MP-碳酸盐。或者，这样的碱是，例如，碱金属卤化物，例如卤化钠，碱金属或碱土金属酰胺，例如氨化钠或双(三甲基硅烷基)氨化钠或充分碱性的碱金属卤化物，例如氟化铯或碘化钠。
该反应适宜在惰性溶剂，诸如吡啶中进行。
该反应适宜在室温中进行。
式VIII化合物是商业上可获得的，或它们是文献中已知的，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
用于方法(b)的具体的式Ia化合物包括N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲基酯和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲基酯或其盐。
方法(c)的反应条件
偶联反应可采用对于酸和胺的偶联的标准方法进行。偶联反应在适宜的偶联剂的存在下方便地进行。可使用本领域已知的标准肽偶联试剂作为适宜的偶联剂，例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐酯(HATU)，或例如羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺和N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，任选在催化剂，诸如二甲基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶或2-羟基-吡啶-N-氧化物的存在下，任选在碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶诸如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔-丁基吡啶的存在下。该反应在适宜的惰性溶剂的存在下方便地进行。所述适宜的溶剂包括N，N-二甲基乙酰胺、二氯代甲烷、苯、四氢-呋喃和N，N-二甲基甲酰胺。偶联反应在-40至40℃范围的温度下方便地进行。
式IX酸的“反应性衍生物”是将与式Ia胺反应生成相应的酰胺的羧酸衍生物。式IX羧酸的适宜的反应性衍生物是，例如，酰基卤，例如由酸与无机酸氯化物例如亚硫酰氯反应形成的酰基氯；混合的酸酐，例如由酸和氯甲酸酯，诸如氯甲酸异丁酯反应形成的酸酐；活性酯，例如由酸与苯酚，诸如五氟苯酚反应形成的酯，酯有诸如三氟乙酸五氟苯酯，或醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇或N-羟基苯并三唑；或酰基叠氮化物，例如由酸和叠氮化物，诸如二苯基磷酰基叠氮化物反应形成的酰基叠氮化物；酰腈，例如由酸和氰化物，诸如二乙基磷酰腈(phosphoryl cyanide)反应形成的氰化物。这样的羧酸的反应性衍生物与胺的反应是本领域内熟悉的，例如它们可在碱，诸如那些以上描述的碱的存在下、在适宜的溶剂，那些以上描述的溶剂中反应。反应可在以上描述的温度下方便地进行。
式IX化合物是商业上可获得的或它们是文献中已知的，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(d)的反应条件
还原可通过，例如经适宜的催化剂，例如披铂碳或披钯碳催化剂的氢化作用有效进行。
方法(e)的反应条件
偶联可在类似于那些对于以上涉及方法(c)的酸和胺偶合的描述的条件下进行。式XI化合物的适宜的反应性衍生物是羧酸衍生物，诸如那些上文描述的涉及式IX化合物的反应性衍生物描述的反应性衍生物。
可采用有机化学专业技术人员熟悉的方法制备式X化合物。例如，以在本文反应流程2中阐述的方法。
式XI化合物是商业上可获得的或它们是文献中已知的，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
方法(f)的反应条件
Lg2是适宜的离去基团，例如卤代，诸如氯代或溴代。
该反应适宜在碱，例如涉及方法(b)描述的碱中之一的存在下进行。
该反应适宜在惰性溶剂，诸如乙腈中进行。
该反应适宜在室温下进行。
方法(g)的反应条件
该反应适宜在惰性溶剂，例如醚诸如四氢呋喃的存在下进行。该反应适宜在室温下进行。
方法(h)的反应条件
用于该反应的适宜的芳基或杂芳基硼酸是式R1B(OH)2化合物，其中R1是如本文定义的任选取代的芳基或杂芳基。也可使用硼酸的酯，例如式R1B(OR9)2化合物，其中每一R9独立为(C1-C6)烷基或两个OR9基团与和它们连接的硼原子一起形成环，诸如4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基。
偶联反应适宜在过渡金属催化剂，诸如铜催化剂，例如乙酸铜的存在下进行。
该反应适宜在碱，例如2，6-二甲基吡啶的存在下进行。
该反应方便在适宜的惰性溶剂，例如氯化的溶剂，诸如二氯代甲烷中进行。该反应适宜在室温下进行。
方法(i)的反应条件
Lg是适宜的离去基团，诸如卤代(例如溴代)或链烷磺酰基氧基(例如三氟甲烷磺酰基氧基)。
可采用类似于那些用于描述以上涉及方法(a)的条件进行该偶联反应。
式XV化合物的适宜的酯是式XV化合物中的硼酸酯，例如用于描述涉及方法(a)中式VIa化合物的类似的式OR8的酯基团，其中硼酸的OH基是OR8。
式XIV化合物是商业上可获得的或它们是文献中已知的，或者可通过本领域已知的标准方法制备。
可采用有机化学专业技术人员熟悉的方法制备式XV化合物。例如可采用那些用于方法(a)中描述制备式VI化合物的类似的方法，通过使式VII化合物与硼酸或其衍生物反应，制备式XV化合物。
也可通过修饰另一个式I化合物或其药学上可接受的盐或前药中的取代基，或将取代基引入到另一个式I化合物或其药学上可接受的盐或前药中，到得式I化合物。适宜的化学转换是有机化学领域人员所熟悉的。例如，当式I化合物中的R4是(1-6C)烷基时，可通过水解将式I化合物的烷基置换为氢，得到另一个其中R4是氢的式I化合物。水解适宜在适宜的碱，诸如氢氧化锂的存在下进行。更具代表性的转换包括从其中X是NR1和R1是烷氧基羰基的式I化合物中除去烷氧基羰基，诸如叔-丁氧基羰基。可通过用适宜的酸，例如盐酸处理式I化合物，除去烷氧基羰基。
应该认识到，可在以上提到的方法或者之前，或者之后立即，通过标准芳族的取代反应引入，或者通过常规官能团修饰产生本发明化合物中的某些不同的环取代基，并且这些包括本发明的方法部分中。这样的反应和修饰包括，例如，通过芳族的取代反应、取代基的还原、取代基烷基化和取代基的氧化，引入取代基。这样的方法的试剂和反应条件为化学领域所熟悉。芳族的取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如，酰基卤和Lewis酸(诸如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入酰基；使用烷基卤和Lewis酸(诸如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤代基团。修饰的具体实例包括，通过例如经用镍催化剂的催化氢化作用或在盐酸的存在下边加热，使硝基还原为氨基；使烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
当需要式I化合物的药学上可接受的盐，例如酸加成盐或碱加成盐时，可通过，例如，采用常规方法，使式I化合物与适宜的酸或碱反应得到。用于制备药学上可接受的盐的方法为本领域所熟悉。例如，可通过使产物的游离碱或游离酸形式与一个或更多个当量的适当的酸或碱，在盐不溶性溶剂或介质或在溶剂诸如水中反应形成盐，真空或通过冷冻干燥或通过用存在于适宜的离子交换树脂上的另一种阴离子交换现有的盐中的阴离子，除去溶剂。
为了在制备过程中便利地分离式I化合物，可将化合物制备成不是药学上可接受的盐的盐形式。然后通过常规技术可将得到的盐修饰以得到化合物的药学上可接受的盐。这样的盐修饰技术是广为所知的，且包括，例如离子交换技术或在如上描述的药学上可接受的相反离子的存在下，使化合物从溶液中再沉淀，例如在适宜的药学上可接受的酸的存在下，通过再沉淀得到需要的药学上可接受的式I化合物的酸加成盐。
可采用常规技术，如，色谱法或分级结晶法，分离式I化合物的立体异构体。可例如通过分级结晶法、拆分或HPLC，使外消旋物分离，分离对映体。可通过非对映异构体的不同物理性质进行分离，例如，通过分级结晶法、HPLC或快速色谱法，分离非对映异构体。或者，可通过从手性起始原料，采用在不引起消旋化(racemisation)或差向(立体)异构化的条件下，或通过衍生化采用手性试剂，进行手性合成，制备特别的立体异构体。当分离特异性的立体异构体时，其适宜分离使其与其它立体异构体充分游离，例如含少于20％，特别是少于10％和更特别是少于5％重量的其它立体异构体。
在以上的合成部分，“惰性溶剂”的表述指不与起始原料、试剂、中间体或产物产生在某种意义上对需要的产物的收率不利的反应的溶剂。
本领域专业技术人员赞同，为了以其它形式或在某些其它场合得到本发明化合物，可以不同的顺序实施更加便利的手段，上文提到的单个的方法步骤和/或可在全部路线的不同阶段(即，可对那些上文与具体反应相关的不同的中间体实施化学转换)实施各反应。
用于以上描述的过程中的某些中间体构成本发明的再一部分。因此，本文提供选自如上文定义的式VII、X和XV化合物或其盐的化合物或其盐。
特别的式VII化合物是式VIIa化合物或其盐：
其中R3a、R3b、R3c、R3d和R4如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护；和
Lg是适宜的离去基团，例如卤代(诸如溴代)、链烷磺酰基氧基(诸如三氟甲烷磺酰基氧基)或芳基磺酰基氧基(诸如苯基磺酰基氧基)。
具体在式VII和VIIa化合物中，R4是H或(C1-C3)烷基。更具体地，在式VII和VIIa化合物中，R3a、R3b、R3c、R3d是H和R4是H或(C1-C3)烷基例如R4是甲基)。
特别的式VIIa化合物是N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯或其盐。
特别的式X化合物是式Xa化合物或其盐：
Figure A20068005156501072
其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和X如上文定义，但在需要时对任何官能团进行保护。
特别的式Xa化合物是那些其中X是NR1或O，其中R1如上文定义和R4是H或(C1-C3)烷基的化合物或其盐。例如X是NR1或O，其中R1如上文定义，R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c和R3d是H和R4是H或(C1-C3)烷基。
式X化合物的实例包括选自下列的化合物或其盐：
4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-{1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
3-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯；和
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯。
药用制剂
可经口服、胃肠外、颊含、阴道、直肠、吸入、喷雾、舌下、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬脑膜外、鞘内、脑室内或通过注射入关节内给予本发明化合物。
剂量将取决于给药途径、疾病的严重程度、患者的年龄和体重以及其它由主治医生考虑的因素，在最适宜具体患者时决定个体给药方案和剂量水平。
用于感染疗法的有效量的本发明化合物是在温血动物，特别是人中足以症状性缓解疾病症状、减慢疾病的进展或降低患有疾病症状的患者恶化的风险的量。
例如，打算口服给予人的制剂通常含，例如，与适宜和便利的量的赋形剂组合的、从0.5mg至0.5g的活性剂(更适宜从0.5mg至100mg，例如从1至30mg)，所述赋形剂可为组合物总重量的约5％至约98％。
用于治疗或预防目的的式I化合物剂量大小将自然依据病症的性质和严重程度、动物或病人的年龄和性别以及给药途径不同而异，依据熟悉的医学原则而定。
在使用式I化合物用于治疗或预防目的中，通常给药以接受每天剂量在，例如，0.1mg/kgg至75mg/kg体重范围，如果需要，以分开的剂量给予。一般，当使用胃肠外途径时，将给予较低剂量。因此，例如，对于静脉给药，将通常使用的剂量范围在，例如，0.1mg/kg至30mg/kg体重。类似地，对于吸入给药，将使用的剂量范围在，例如，0.05mg/kg至25mg/kg体重。然而，口服给药是优选的，特别是以片剂形式的口服给药。典型地，单位剂量形式将含约0.5mg至约0.5g的本发明化合物。
为了从本发明化合物制备药用组合物，惰性、药学上可接受的载体可以是固体或是液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散的颗粒剂、胶囊剂、扁胶剂和栓剂。
固体载体可为一种或更多种物质，其也可作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂或片剂崩解剂；其也可是包囊材料。
在粉剂中，载体是经细微粉碎的固体，其与经细微粉碎的活性成分一起存在于混合物中。在片剂中，活性成分与具有必要粘合特性的载体以适宜的比例混合并且被压制成所需的形状和大小。
为了制备栓剂组合物，首先将低熔点蜡，诸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，将活性成分通过，例如搅拌分散其中。然后将已熔化的均一的混合物倾入适宜大小的模具中，任其冷却和固化。
适宜的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
一些本发明化合物能够与多种无机和有机酸和碱形成盐，并且这样的盐也包含在本发明范围内。这样的酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、胆碱、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、二乙撑二胺、乙烷磺酸盐、延胡索酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、甲葡胺、2-萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐(对-甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐和癸酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如铝盐、钙盐和镁盐、与有机碱形成的盐诸如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。还有，含碱性氮的基团可被以下的试剂季铵化：低级烷基卤化物，诸如甲基、乙基、丙基和丁基的卤化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸盐；二戊基硫酸盐；长链卤化物诸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的卤化物；芳烷基卤化物如苄基溴及其它。非毒性的生理上可接受的盐是优选，尽管也可使用其它盐，诸如在分离或纯化产物中。
为了应用式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗性治疗(包括预防性治疗)哺乳动物包括人，通常依据优良制药规范将它们配制成药用组合物。
除了本发明化合物外，本发明药用组合物也可含有或与共同给予(同时或先后)一个或更多个在治疗本文中提到的一种或更多种疾病中有价值的药物。
术语组合物意欲包括活性成分或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的制剂。例如可采用本领域已知的手段将本发明配制成以下形式，例如，片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、鼻喷雾剂、栓剂、细微粉碎的粉剂或气雾剂或用于吸入的喷雾器(nebuliser)和用于胃肠外(包括静脉、肌肉或输注)的灭菌水性或油性溶液剂或混悬剂或灭菌乳剂。
液体形式组合物包括溶液剂、混悬剂和乳剂。活性化合物的灭菌水性或水-丙二醇溶液剂可被提及作为适宜胃肠外给药的液体制剂的实例。也可将液体组合物配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液剂形式。可通过使活性成分溶解于水中并在需要时加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂，制备用于口服给药的水性溶液剂。可通过使细微粉碎的活性成分溶解于水中并与药物制剂领域已知的粘性材料诸如天然合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它助悬剂一起，制备用于口服给药的水性混悬剂。
药用组合物可为单位剂量形式。以这样的形式，将组合物分成含适当量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可为已包装的制剂，该包装含独立量的制剂，例如，在小瓶或安瓿中的已包装片剂、胶囊剂和粉剂。单位剂量形式也可为胶囊剂、扁胶剂或片剂本身，或其可为适当数量的任何这些已包装形式。
联合疗法
在本文定义的抗癌症治疗可作为单一疗法使用，或除了本发明化合物之外可包含常规外科或放射疗法或者化学疗法。这样的化学疗法可包括一种或多种下述种类的抗肿瘤剂：
(i)抗增殖剂/抗肿瘤药及其组合，如用于医学肿瘤学的，诸如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢药(例如，吉西他滨和抗叶酸剂，诸如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类药(anthracyclines)如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花碱类，如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨和紫杉类药物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝和polo激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构体酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞抑制剂，诸如抗雌激素药(例如他莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药(例如，比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，诸如非那雄胺；
(iii)抗-侵袭剂(例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢-吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请号WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶型血浆酶原激活因子受体功能抑制剂或乙酰肝素酶(Heparanase)抗体)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗-erbB2抗体曲司珠单抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗体帕木单抗、抗-erbB 1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和由Stern等在肿瘤学/血液学评论综述(Critical reviews inoncology/haematology)，2005，54卷，第11-29页公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂，诸如拉帕替尼、肝细胞生长因子家族抑制剂、血小板源性生长因子家族抑制剂，诸如伊马替尼、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如Ras/Raf信号传导抑制剂，诸如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))、通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、肝细胞生长因子家族抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；极光(aurora)激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，诸如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(v)抗血管生成性药物，诸如那些具有抑制血管内皮生长因子作用的药物，[例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，诸如4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)、伐他拉尼(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib)；WO01/60814)、诸如那些在国际专利申请号WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物和通过其它机制起作用的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管抑素(angiostatin))]；
(vi)血管损伤剂，诸如考布他汀A4和在国际专利申请号WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(vii)反义疗法，例如针对以上所列标靶的那些疗法，诸如ISIS2503，一种抗-ras反义药；
(viii)基因疗法，包括例如置换异常基因的手段，诸如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因导向的酶前药疗法)手段，诸如那些使用胞核嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌的硝基还原酶的酶和增加患者耐受化疗或放疗的手段，诸如多药物抵抗基因疗法；和
(ix)免疫疗法，包括例如体外和体内增强患者肿瘤细胞免疫原性的方法，诸如用细胞因子，诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染的方法，减少T-细胞无能的方法，采用转染免疫细胞诸如细胞因子转染的树突状细胞的方法，采用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和采用抗独特型抗体的方法。
可通过同时、顺次或分开给予各治疗成分的办法，实现这样的联合治疗。这样的组合产物使用上文描述的剂量范围的本发明化合物，并且其它药用活性剂在被认可的剂量范围内。
生物学活性
以下实验可用于检测本发明化合物作为5b1整联蛋白抑制剂的作用。
(a)体外结合实验
该项实验测定化合物抑制α5β1整联蛋白结合同源配体，人纤连蛋白片段的能力。实验采用Origen技术(IGEN International)以检测化合物活性。简要地说，将α5β1整联蛋白涂在环氧顺磁性珠(DynalBiotech UK，Bromborough，Wirral，CH62 3QL，UK，目录号143.02)上并且将生物素化的-纤连蛋白配体偶联至链霉抗生物素(strepatividin)标记的BV-Tag-NHS-Ester(BioVeris Corporation，Witney，Oxfordshire，OX28 4GE，UK，目录号JSF396)。经刺激后钌-标记的BV-Tag放射出由Origen阅读器探测的电化学发光信号。因此，整联蛋白和配体的相互作用产生磁珠与标记关联性，并且得到的电化学发光信号反映整联蛋白与纤连蛋白相互作用的水平。
于4℃，按照制造商的说明书，将从胎盘纯化的12μg人α5β1(Chemicon，Chandlers Ford，Hampshire，SO53 4NF，UK，目录号CC1055-K)涂在经表面-活化处理的于PBS和1M硫酸铵盐中的3mg环氧顺磁珠上24小时。然后将涂布了的磁珠洗入分析缓冲液(AssayBuffer(25mM Hepes、150mM NaCl、1mM MgCl、1mM MnCl、0.1％吐温，pH7.4))中，得到20μg α5β1/ml的终浓度。在即将分析前，将磁珠用40倍分析缓冲液稀释，得到的浓度为0.5μg α5β1/ml。
采用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离出编码人纤连蛋白的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段(Swiss-Prot索取号P02751)。将cDNA片段亚克隆至含GST-抗原决定基标记的pT73.3表达载体(AstraZeneca开发的；Bagnall等，蛋白质表达和纯化(Protein Expression and Purification)，2003，27：1-11)。在E.coli中表达后，使用标准纯化技术，用GST-标记将命名为Fn9-10的表达蛋白质纯化。随后使用EZ-link Sulfo-NHS-LC-Biotinylation试剂盒(PerbioScience UK Ltd.，Cramlington，Northumberland，NE23 1WA，UK，目录号21335)，使重组的Fn9-10生物素化，并且使终浓度为约1mg/ml。按照制造商的说明书，通过室温孵育，用链霉抗生物素将BV-Tag-NHS-Ester标记，并且经用缓冲液交换入PBS，得到浓度为0.5mg/ml。即将分析前，用分析缓冲液稀释生物素化的-Fn9-10和链亲霉素-标记的BV-Tag，得到终浓度分别为0.6μg/ml和1.5μg/ml。然后将Fn9-10和BV-Tag溶液以等体积一起混合并于实验前在冰上孵育至少30分钟。
将受试化合物制备为10mM于DMSO(Sigma-Aldrich CompanyLtd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目录号154938)的贮存溶液并用4％DMSO稀释的系列稀释液，得到一定范围的4倍所需终浓度的待试浓度。将等份(20μl)的每一化合物稀释液置于384-孔圆底聚丙烯板(Matrix Technologies，Wilmslow，Cheshire，SK9 3LP，目录号4340 384)的每一孔中。每一板还含有对照孔：采用含20μl的4％DMSO的孔产生最大信号和采用含20μl的80mM EDTA(Sigma目录号E7889)的孔产生相应于未结合的最小信号。
为了进行该实验，将20μl的a5b1-珠混悬剂和40μl的Fn9-10/BV-Tag预孵育溶液加至含20μl化合物或对照溶液的每一孔中。然后将实验板于室温孵育最少6小时，之后在Origen读板器上分析。从所有值中减去最小值并用信号对化合物浓度作图，产生IC50数据。
在本实验中，本发明化合物典型地表现出范围为0.01-300μM，例如0.01-100μM的IC50值。
(b)体外细胞粘附实验
该实验测定化合物抑制α5β1整联蛋白介导的K562细胞对配体(人纤连蛋白的片段)的粘附的能力。将人K562红白血病细胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex，UK，目录号CCL-243)，以1x105和1x106细胞/ml之间的密度，于37℃和5％CO2下，常规维持在含10％热灭活的胎牛血清(PAA lab GmbH，Pasching，Austria，目录号PAA-A15-043)和1％glutamax-1(Invitrogen Ltd.Paisley，UK，目录号35050-038)的RPMI 1640培养基(Sigma-Aldrich Company Ltd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目录号R0883)中。
采用标准分子生物学和PCR克隆技术，从cDNA库中分离出编码人纤连蛋白的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段(Swiss-Prot索取号P02751)。将cDNA片段亚克隆至含GST-抗原决定基标记的pT7#3.3表达载体(AstraZeneca开发的；Bagnall等，蛋白质表达和纯化(Protein Expression and Purification)，2003，27：1-11)并且将该片段被命名为Fn9-10。在E.coli中表达后，使用标准纯化技术，用GST-标记将表达蛋白质纯化。
为了进行粘附实验，用在Dulbecco’s PBS(Gibco#14190-94)中的100μl的20μg/ml Fn9-10配体，将96-孔平底板(Greiner Bio one ltd.，Gloucester GL10 3SX目录号655101)于4℃下涂布过夜。然后用200μl的PBS洗涤板2次并用100μl的3％BSA(SigmaA7888)于PBS中、37℃下封闭1小时。然后再用200μl的PBS洗涤板3次并清空。
将受试化合物制备为10mM于DMSO(Sigma-Aldrich CompanyLtd，Gillingham，Dorset SP8 4XT，目录号154938)的贮存溶液并用HBSS(Hanks Buffered盐溶液(Gibco目录号14170-088)/2％DMSO稀释的系列稀释液，得到一定范围的2倍所需终浓度的待测浓度。将等份(50μl)的每一化合物稀释液置于用Fn9-10涂布的板的每一孔中。每一板还含有对照孔：采用含50μl HBSS/2％DMSO的孔产生最大粘附信号和采用含50μl HBSS/2％DMSO/20mM EDTA(Sigma目录号E7889)的孔产生相应于未粘附的最小信号。
将K562细胞培养至～1x106细胞/ml并将每一培养混悬液合并。将细胞于1200rpm下离心2分钟，并用HBSS，随后用HBSS/50mMHEPES(Sigma目录号H0887)洗涤细胞小球。合并细胞小球并将其再悬浮于HBSS/0.4mM氯化锰/50mM HEPES(MnCl；Sigma目录号M1787)中，得到4x106细胞/ml的终浓度。
通过加入50μl的细胞混悬液至每一涂布的孔(200,000细胞/well)中开始该实验，因此得到最终需要的化合物浓度和0.2mM终浓度的MnCl。将板于37℃5％CO2孵育45分钟。此后，轻轻泼去作为废物的溶液并将残存的细胞层用200μl的PBS小心洗涤2次，然后用200μl的100％乙醇固定30分钟。
固定后，轻轻泼去多余的乙醇并向每一孔中加入100μl的0.1％结晶紫染色剂并于室温下孵育15分钟。通过在冷的缓慢流水下漂洗去～3次除去过多的染色剂。将板的组织染色，然后通过加入50μl的1％Triton X100(Sigma目录号T9284)增溶和在摇板器上以500rpm摇板30分钟。最后，将100μl去离子水加至每一孔并于590nM在分光光度计上测定吸光率。从所有值中减去最小值并用吸光率信号对化合物浓度作图，产生IC50数据。
在本实验中，本发明化合物典型地表现出范围为0.01-50μM，例如0.254-30μM的IC50值。
虽然如所预期的，式I化合物的药理性质因其结构变化而不同，但是一般可用以上实验(a)和(b)中的一个或更多个测定式I化合物所具有的活性。
作为实例，观察到下列化合物的活性数据。
式IA
Figure A20068005156501181
(a)未检测(b)16.2μM
Figure A20068005156501182
(a)未检测(b)29.1μM
式IB
Figure A20068005156501191
(a)未检测(b)0.488μM
Figure A20068005156501192
(a)1.6μM(b)12.2μM
Figure A20068005156501193
(a)13.3μM(b)24.2μM
式IC
Figure A20068005156501194
(a)3.0μM(b)1.4μM
(a)4.6μM(b)11.7μM
Figure A20068005156501196
(a)18.7μM(b)25.7μM
式ID
Figure A20068005156501201
(a)3.8μM(b)6.5μM
Figure A20068005156501202
(a)未检测(b)9.9μM
Figure A20068005156501203
(a)5.3μM(b)26.6μM
以下化合物在体外细胞粘附实验中达不到小于30μM的IC50，因而这些不是本发明优选的化合物：
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；和
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸。
本发明化合物期望拥有抗-血管生成特性，诸如相信是由其a5b1抑制特性产生的抗-癌症特性。同时不希望受理论限制，考虑依据本发明的化合物通过对a5b1结合纤连蛋白起拮抗剂作用而产生a5b1抑制效应。依据本发明的化合物可用于有效治疗，例如a5b1驱动的肿瘤。
因此，本发明化合物期望用于治疗单独或部分由a5b1整联蛋白介导的疾病或病症，即，可用本化合物在需要这样的治疗的温血动物中产生a5b1抑制效应。因此，本发明化合物提供以抑制a5b1为特征的治疗恶性细胞的方法。特别是，可用本化合物产生单独或部分由抑制a5b1介导的抗-血管生成和/或抗-增殖和/或抗-侵袭作用。尤其是，本发明化合物期望用于预防或治疗那些对于a5b1的抑制敏感的肿瘤，所述a5b1的抑制涉及例如血管生成、增生驱动增生的信号转导步骤、侵袭和特别是这些肿瘤细胞的血管生成。因此，本发明化合物可通过提供抗-增殖效应用于治疗过度增殖性疾病，包括牛皮癣、良性前列腺增生(BPH)、动脉粥样硬化和再狭窄和/或癌症，尤其是用于治疗a5b1敏感的癌症。这样的良性或恶性肿瘤可影响任何组织并包括非-实体瘤，诸如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤，以及，特别是实体瘤，例如胆道癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、神经元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。本发明化合物期望用于治疗或预防病理性血管生成，例如在治疗上文描述的癌症和其中发生不适当的或病理性血管生成的其它疾病中，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)，尤其是湿性AMD。本发明化合物也可用于治疗或预防其中可涉及a5b1的其它病症，例如血栓症、冠心病，包括心肌梗塞、动脉硬化症或动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症，包括肠易激惹综合征、自身免疫性疾病，诸如多发性硬化症或感染。例如，依据本发明的化合物可用于治疗或预防以下病症：
1.呼吸道：阻塞性气道疾病，包括：哮喘，包括支气管性、过敏性、内源性、外源性、运动诱导的、药物(包括阿司匹林和NSAID-引起的)诱导的和尘埃引起的哮喘，两者为间歇性和持续性的，并且所有的严重的以及其它的病例：气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括感染性和嗜酸粒细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，包括隐源性致纤维性肺泡炎、特发性间质性肺炎、并发于抗-肿瘤疗法和慢性感染，包括肺结核和曲霉病以及其它真菌感染的纤维化；肺移植并发症；肺血管的血管炎性和栓塞性疾病和肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与炎症和气道分泌病症相关的慢性咳嗽以及医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流感、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸粒细胞性食管炎；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关的或包括它们的关节病，两者均原发和继发于，例如，先天性髋关节异位(congenital hipdysplasia)；颈和腰部脊椎炎和颈和下腰背痛；骨质疏松症；类风湿性关节炎和Still’s病(斯蒂尔病)；血清阴性脊椎关节病变，包括强直性脊柱炎、关节病性银屑病、反应性关节炎和未分类的脊椎关节病变；化脓性关节炎和其它感染-相关性arthopathies和骨病，诸如结核病，包括Potts’病和蓬塞(Poncet’s)综合征；急性和慢性结晶诱发关节炎，包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉积疾病和钙磷灰石相关性腱、囊和滑液炎症；白塞氏(Behcet’s)病；原发性和继发性干燥综合征(Sjogren’s综合征)；系统性硬化症和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化型结缔组织病；炎症性肌病，包括真皮性肌炎(dermatomyositits)和多肌炎；风湿性polymalgia(polymalgiarheumatica)；幼年型关节炎，包括无论关节分布的先天性炎性关节病及相关综合征和风湿热及其全身并发症；血管炎，包括巨细胞动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、变应性肉芽肿性血管炎(churg-strauss综合征)、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎和与病毒感染、过敏反应、冷凝球蛋白和副蛋白相关的血管炎；下背痛；家族性地中海热(综合征)、穆-韦二氏(Muckle-Wells)综合征和Familial Hibernian热、Kikuchi病(组织细胞性坏死性淋巴结炎)；药物所致关节疼痛(arthalgias)、tendonititides和肌病；
3.由于损伤[例如运动损伤]或疾病引起的骨骼疾病的疼痛和结缔组织重建：关节病(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或或结晶性关节病变)、其它关节疾病(诸如椎间盘退变或颞下颌关节退变)、骨重建疾病(诸如骨质疏松症、Paget′s病或骨坏死)、polychondritits、硬皮病、混合性结缔组织病、脊柱关节病或牙周病(诸如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触皮炎或其它湿疹性皮肤疾病和迟发型超敏反应；植物引致的皮炎(phyto-dermatitis)和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、硬化萎缩性苔藓、坏疽性脓皮病、皮肤肉瘤样病(sarcoid)、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、风疹、血管性水肿、血管炎、毒性红斑、影响皮肤的嗜酸性粒细胞增多症(cutaneous eosinophilias)、斑秃、雄性秃、Sweet’s综合征、Weber-Christian综合征、多形红斑；传染性和传染性非蜂窝织炎；脂膜炎；皮肤性淋巴瘤、非黑色素瘤皮肤癌症和其它分化不良病变(dysplastic lesions)；药物引起的疾病，包括固定药疹；和
5.眼：眼睑炎；结膜炎，包括常年性和春季型过敏性结膜炎；虹膜炎；前段和后段葡萄膜炎；脉络膜炎；自身免疫；侵袭视网膜的退行性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌性感染。
在本发明的另一个部分，提供如上文定义用作药物的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防癌症，例如包含实体瘤的癌症的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防肿瘤疾病的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，所述肿瘤疾病有诸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆道癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中枢和外周神经系统肿瘤和其它类型肿瘤，诸如黑色素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤。
在还一个实施方案中，本发明提供用于治疗或预防病理性血管生成性疾病、血栓症、包括心肌梗塞、动脉硬化症、动脉粥样硬化的冠心病、肿瘤、骨质疏松症、包括肠易激惹综合征的炎症、自身免疫性疾病诸如多发性硬化症或感染的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于抑制a5b1活性的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用作在治疗实体瘤中的抗血管生成性药物的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，在制备用于癌症，例如包含实体瘤的癌症的治疗或预防的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，在制备用于治疗或预防肿瘤疾病的药物中的应用，所述肿瘤疾病诸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆道癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中枢和外周神经系统肿瘤和其它类型肿瘤，诸如黑色素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤。
在还一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，在制备用于治疗或预防病理性血管生成性疾病、血栓症、包括心肌梗塞、动脉硬化症、动脉粥样硬化的冠心病、肿瘤、骨质疏松症、包括肠易激惹综合征的炎症、自身免疫性疾病诸如多发性硬化症或感染的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，在制备用于抑制a5b1活性的药物中的应用。
在另一个实施方案中，本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，在制备用作治疗实体瘤中的抗血管生成性药物中的应用。
在本发明的再一方面中，提供包含如本文之前定义的、与药学上可接受的稀释剂或载体组合的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物的药用组合物，所述组合物用于在温血动物诸如人中产生a5b1抑制作用。
在本发明的再一方面中，提供包含如本文之前定义的、与药学上可接受的稀释剂或载体组合的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物的药用组合物，所述组合物用于在温血动物诸如人中产生抗-癌作用。
在本发明的再一方面中，提供包含如本文之前定义的、与药学上可接受的稀释剂或载体组合的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物的药用组合物，所述组合物在治疗实体瘤中用作抗血管生成性药物。
在本发明的再一方面中，提供包含如本文之前定义的、与药学上可接受的稀释剂或载体组合的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物的药用组合物，所述组合物用于治疗或预防病理性血管生成性疾病、血栓症、包括心肌梗塞、动脉硬化症、动脉粥样硬化的冠心病、肿瘤、骨质疏松症、包括肠易激惹综合征的炎症、自身免疫性疾病诸如多发性硬化症或感染。
在另一个实施方案中，本发明提供在人或动物中抑制病原性血管生成的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在又一个实施方案中，本发明提供抑制a5b1的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的动物或人有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在又一个实施方案中，本发明提供预防或治疗部分或仅由a5b1介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要所述抑制的动物或人有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗罹患癌症的人或动物的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在又一个实施方案中，本发明提供预防性治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的人或动物有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗罹患肿瘤疾病的人或动物的方法，所述肿瘤疾病有诸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胆道癌、骨癌、膀胱癌、头颈部癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、子宫颈癌、外阴癌或其它组织癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中枢和外周神经系统肿瘤和其它类型肿瘤，诸如黑色素瘤、多发性骨髓瘤、纤维肉瘤和骨肉瘤和恶性脑瘤，所述方法包括给予人或动物有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗罹患病理性血管生成性疾病、血栓症、包括心肌梗塞、动脉硬化症、动脉粥样硬化的冠心病、肿瘤、骨质疏松症、包括肠易激惹综合征的炎症、自身免疫性疾病诸如多发性硬化症或感染的人或动物的方法，所述方法包括给予所述人或动物有效治疗量的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
实施例
现在将用以下实施例阐述本发明，其中，一般地：
(i)除非另有规定，操作在室温中，即17-25℃范围内和在惰性气体，诸如氮或氩气氛下进行；
(ii)通常，反应过程后接着进行薄层色谱(TLC)和/或分析型高压液相色谱(HPLC)；给出的反应时间不必是最低可达到的时间；
(iii)当需要时，有机溶液经无水硫酸镁干燥，采用传统的薄层分离技术或ALLEXIS(MTM)自动化液体处理器(liquid handler)实施后处理程序，蒸发或者通过真空旋转蒸发或在Genevac HT-4/EZ-2中进行。
(iv)在有得率时，其不必是最低可达到的，并且在必要时，如果需要较大量的反应产物，可重复反应；
(v)通常，通过核磁共振(NMR)和/或质谱技术确定式I终产物的结构；采用获得正离子数据和负离子数据的Waters ZMD或Waters ZQLC/质谱仪得到电喷雾质谱数据，一般，仅报告与母体结构相关的离子；使用Bruker Spectrospin DPX300光谱仪，在场强度300MHz(Bruker Dpx400，在400MHz或Bruker Advance，在500MHz)下进行操作，在δ标度(on the delta scale)检测质子NMR化学位移值。使用以下缩写：s，单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；
(vi)除非另有规定，含不对称碳和/或硫原子的化合物不被拆分；
(vii)中间体不必要完全纯化，但可用TLC、分析型HPLC、红外(IR)和/或NMR分析评估它们的结构和纯度；
(viii)除非另有规定，在Merck Kieselgel硅胶(Art.9385)上实施柱色谱法(经快速程序)和中压液相色谱法(MPLC)；
(ix)在C18反相硅胶柱上实施制备型HPLC，例如在Waters‘Xterra’制备型反相柱(5微米硅胶柱，19mm直径，100mm长)上，使用递减的极性混合液作为洗脱剂，例如递减的(含1％乙酸或1％氢氧化铵水溶液(d＝0.88))的水溶液和乙腈的极性混合液；
(x)使用以下分析型HPLC方法；通常，采用反相硅胶柱，流速约每分钟1ml和通过电喷雾质谱光谱仪(Electrospray MassSpectrometry)检测并且检测波长254nm的UV吸收值；各方法中，溶剂A是水和溶剂B是乙腈；采用下列柱和溶剂混合物：
在C18反相硅胶柱上，在Phenomenex“Gemini”制备型反相硅胶柱(5微米硅胶柱，110A，21.1mm直径，100mm长)上，使用递减的极性混合液作为洗脱剂，例如递减的极性混合液(含0.1％甲酸或0.1％氨水)的水溶液作为溶剂A和乙腈作为溶剂B；使用以下任一种制备型HPLC方法，实施制备型HPLC：
方法A：在9.5分钟中，以每分钟25ml，溶剂梯度从分别为溶剂A和B的85∶15的混合物至溶剂A和B的5∶95的混合物。
方法B：在9.5分钟中，以每分钟25ml，溶剂梯度从分别为溶剂A和B的60∶40的混合物至溶剂A和B的5∶95的混合物。
(xi)得到作为酸加成盐的某些化合物，例如单-盐酸盐或二-盐酸盐，盐的化学计算法基于化合物中碱性基团的数量和性质，盐的准确的化学计算法，一般例如不通过元素分析数据测定；
(xii)已经使用以下缩写：
DCM            二氯甲烷
DMA            N-二甲基乙酰胺
DMF            N，N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
HATU           O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
               鎓六氟磷酸盐
MP-Cabonate    三乙胺碳酸盐
THF            四氢呋喃
4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将二-异-丙胺(22ml)溶解于无水THF(125ml)中并冷却至-78℃。逐滴加入正-丁基锂(62.5ml，2.5M)。搅拌该溶液15分钟，然后逐滴加入于THF(100ml)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(28.32g)。于-78℃搅拌该反应混合物1小时，然后逐滴加入于THF(150ml)中的N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(53.8g)。于-78℃搅拌该反应混合物2小时和使其温热至室温并搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物并将残余物溶解于乙醚(1000ml)中。此经用水(500ml)、2M氢氧化钠溶液(3x500ml)、水(500ml)和盐水(500ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥和浓缩，得到淡棕色油样标题化合物(45.38g，96％)，其不经再纯化即可使用； 1 H NMR(CDCl3)δ1.48(9H，s)，2.44(2H，m)，3.63(2H，t)，4.00(2H，q)，5.70(1H，br m)。
4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶
                    -1(2H)-羧酸叔丁酯
Figure A20068005156501292
将1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯代甲烷复合物(3.3g)加至脱气的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(45.38g)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(2.2g)、乙酸钾(40.1g)和二硼酸二(频哪醇)酯(bis(pinacolato)diboron)(38g)的溶液中。然后将该反应混合物于80℃、氩气氛下加热3.5小时。真空浓缩该反应混合物和将残余物溶解于乙酸乙酯(750ml)中。用水洗涤之，经硫酸镁干燥，然后通过C盐垫过滤。浓缩该溶液得到棕色固体，其经用乙腈研磨，然后过滤和用冷乙腈洗涤，得到白色固体样标题化合物(11.85g，28％)。真空浓缩滤液，得到棕色油，经色谱法、用异-己烷-10％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到进一步产物(8.6g，20％)； 1 H NMR(CDCl3)δ1.26(12H，s)，1.46(9H，s)，2.22(2H，m)，3.44(2H，t)，3.95(2H，q)，6.46(1H，br m)。
N-(叔-丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯
Figure A20068005156501301
于氮气氛下，将N-(叔-丁氧基羰基)酪氨酸甲基酯(75g)溶解于无水DCM(1000ml)中和一次性加入2，6-二甲基吡啶(44.4ml)。然后将该溶液冷却至0℃和缓慢加入三氟甲烷磺酸酸酐(51.3ml)。搅拌该反应混合物过夜和依次用水、1N柠檬酸溶液和盐水洗涤该溶液，然后干燥和浓缩得到红色油。于回流下将该油溶解于异-己烷(400ml)，过滤，然后真空浓缩，得到橙色油样标题化合物，静置时缓慢结晶，(107.93g，99％)； 1 H NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.03(1H，dd)，3.17(1H，dd)，3.71(3H，s)，4.60(1H，br m)，5.02(1H，br m)，7.22(4H，m)；质谱M-H+＝426.39。
N-(叔-丁氧基羰基)-4-[1-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501302
于氩气氛下，将1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯代甲烷复合物(380mg)加至脱气的、于DMF(50ml)中的N-(叔-丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸酯(5.00g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.70g)和碳酸钾(4.86g)的溶液中。于85℃加热该反应混合物1小时，然后冷却至室温和真空浓缩。使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层2次并经硫酸镁干燥。浓缩得到暗棕色油，经色谱法、用于异-己烷中的5-20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到油样标题化合物(3.54g，66％)； 1 H NMR(CDCl3)δ1.30(9H，s)，1.40(9H，s)，2.40(2H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.60(2H，m)，3.70(3H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.50(1H，m)，4.90(1H，m)，5.90(1H，br s)，7.00(2H，d)，7.25(2H，d)；质谱M+Na+＝483.53。
4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯二盐酸盐
Figure A20068005156501311
将浓HCl(43ml)加至于甲醇(1000ml)中的N-(叔-丁氧基羰基)-4-[1-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯(115g)的溶液中，并将得到的反应混合物于回流下加热3小时。使反应物冷却，真空浓缩和用异-丙醇研磨残余物，得到浅绿色固体样标题化合物(50.8g，61％)； 1 H NMR(CDCl3)δ1.30(2H，m)，2.70(2H，m)，3.30(2H，m)，3.60-3.80(5H，m)，4.30(1H，m)，6.20(1H，m)，7.20(2H，m)，7.40(2H，m)，8.70(2H，br s)，9.50(1H，br s)；质谱MH+＝261.56。
4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将4-二甲基氨基吡啶(28g)加至4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯二盐酸盐(25g)于DCM(1000ml)的混悬液中并将反应搅拌1小时，然后冷却至-70℃。逐滴加入于DCM(10ml)中的甲烷磺酰氯(4.1ml)和将得到的反应混合物于-70℃搅拌2小时，然后于-45℃搅拌1小时。再加入甲烷磺酰氯(1.36ml)和搅拌该反应混合物2小时。加入哌啶(5ml)和使该反应混合物温热至室温和搅拌过夜。然后将该反应混合物用水和盐水洗涤，干燥和浓缩得到棕色固体，经用乙醚研磨和过滤，得到浅褐色固体样标题化合物(11.05g，43％)； 1 H NMR(DMSO-d6)2.60(2H，m)，2.70-2.90(2H，m)，2.95(3H，s)，3.40(2H，t)，3.60(4H，m)，3.90(2H，m)，6.20(1H，m)，7.20(2H，d)，7.40(2H，d)；质谱MH+＝339.47
实施例1.制备下式化合物：
Figure A20068005156501322
实施例1.1
N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501331
将HATU(190mg)和二异丙基乙胺(87μl)加至无水DMF(2ml)中的2，6-二甲基苯甲酸(75mg)中。于25℃搅拌该反应混合物30分钟，随后一次性加入4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯(85mg)。然后于室温将该反应混合物搅拌72小时，然后用水猝灭，导致形成浅棕色沉淀。经过滤收集沉淀并将其溶解于甲醇(2ml)和乙腈(1ml)中。将氢氧化锂二水合物(31mg)溶解于水(500μl)并加入和于室温搅拌得到的溶液1小时。然后浓缩该反应物，将其溶解于水和通过逐滴加入浓HCl使之酸化至pH约为1。经过滤收集得到的沉淀并干燥，得到浅棕色粉末样标题化合物(48mg，42％)；
1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.96(6H，s)，2.59(2H，m)，2.87(1H，m)，2.94(3H，s)，3.16-3.22(1H，m)，3.39(2H，t)，3.86(2H，d)，4.68-4.76(1H，m)，6.16(1H，d)，6.95(2H，d)，7.11(1H，t)，7.29(2H，d)，7.40(2H，d)，8.57(1H，d)；质谱M-H+＝455.58。
通过使4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯与适当的羧酸偶联，重复以上描述的方法，得到列于表1的化合物。
                     表1
Figure A20068005156501341
Figure A20068005156501342
4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501351
将4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯溶解于甲醇(5ml)和乙酸(5ml)中。向该溶液中加入10％Pd/C(40mg)和于氢气氛、于大气压下搅拌该反应混合物18小时。通过C盐垫过滤该溶液且滤液经真空浓缩得到油。将该油溶解于甲醇(10ml)中并加入MP-碳酸盐树脂直至该溶液为pH 8。过滤该混合物和真空浓缩滤液得到油。用乙醚和几滴乙腈研磨该油，得到浅棕色固体样标题化合物(150mg，75％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.75(2H，m)，1.80(2H，d)，2.60-2.80(2H，m)，2.70-2.90(7H，m)，3.50(3H，m)，3.70(2H，d)，7.20(4H，s)；质谱MH+＝341.54
实施例2.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501352
将2，6-二氯代苯甲酸(169mg)溶解于DMF(2ml)中并一次性加入HATU(338mg)和三乙胺(124μl)。搅拌0.5小时后，一次性加入4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯(200mg)和将得到的反应混合物搅拌过夜。此后，将该反应混合物猝灭入水(50ml)中并将得到的混悬液剧烈搅拌0.5小时。然后经过滤收集固体并将其溶解于甲醇(10ml)中，和一次性加入氢氧化锂单水合物(74mg)。然后加入少量水并将该反应混合物搅拌过夜。浓缩该反应物，将其溶解于水和过滤该溶液。然后使之酸化至pH 1。经过滤收集得到的沉淀并干燥，得到白色固体样标题化合物(154mg，52％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.65(m，2H)，1.84(br d，2H)，2.60(m，1H)，2.83(m，2H)，2.90(s，3H)，3.14(dd，2H)，3.68(br d，2H)，4.69(ddd，1H)，7.17(d，2H)，7.24(d，2H)，7.40(m，3H)，9.01(d，1H)，12.72(br s，1H)；质谱M-H+＝497.30。
通过使4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯与适当的
羧酸偶联，重复以上描述的方法，得到列于表2的化合物。
                 表2
Figure A20068005156501361
Figure A20068005156501362
4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501371
将MP-碳酸盐(36g，2.74mmol/g)加至于甲醇(600ml)中的4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯二盐酸盐(12g)的溶液中并于室温搅拌1小时。经过滤除去MP碳酸盐，减压下浓缩滤液得到棕色玻璃样固体(9.6g，100％)； 1 H NMR：(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.30(2H，m)，3.45(2H，m)，3.50(1H，m)，3.60(s，3H)，6.20(1H，m)，7.20(2H，m)，7.40(2H，m)；质谱MH+＝261.56。
4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501372
将4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(1.84g)、二异丙基乙胺(3.70ml)和吡啶甲酸(picolinic acid)(695mg)溶解于DCM(60ml)中。使得到的混合物冷却至小于0℃计1小时。一次性加入HATU(2.69g)并将该混合物搅拌1.5小时，然后使其温热至室温。用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该反应物2次，之后干燥和真空浓缩，得到油。该油经色谱法、用DCM至乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到黄色油样标题化合物(1.12g，43％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.60(m，2H)，2.70-2.95(m，2H)，3.50-3.70(m，5H)，3.90(m，1H)，4.1-4.35(m，1H)，6.0-6.25(m，1H)，7.10(d，2H)，7.40(m，2H)，7.50(m，1H)，7.60(d，1H)，8.00(m，1H)，8.60(m，1H)；质谱MH+＝366.52。
用适当的羧酸重复上述方法。如此得到下表3描述的中间体：
                      表3
Figure A20068005156501382
4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
将4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(950mg)溶解于DCM(50ml)和加入二异丙基乙胺(1.26ml)并将该混合物冷却至-50℃。逐滴加入4-氟代苯甲酰氯(315μl)和于-50℃搅拌该反应混合物1.5小时。用哌嗪(314mg)猝灭该反应混合物，然后使其温热至室温和用盐水(2x25ml)洗涤，干燥和真空浓缩，得到油。该油经色谱法、乙酸乙酯至DCM-7％甲醇作为洗脱剂纯化，得到玻璃样标题化合物(680mg，47％)； 1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.75(2H，s)，2.54(2H，s)，2.73-2.80(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.30(2H，m)，3.58(3H，s)，4.04(1H，q)，4.21(2H，br s)，6.18(1H，m)，7.16(2H，d)，7.26-7.37(4H，m)，7.50-7.57(2H，m)；质谱MH+＝383.48。
使用适当的苯甲酰氯重复以上描述的方法，得到列于表3a的中间体。
                      表3a
Figure A20068005156501392
Figure A20068005156501401
4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501402
将4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(1.77g)溶解于DMF(50ml)中和加入MP-碳酸盐(5.47g，2.74mmol/g)。将该反应混合物于冰浴冷却1小时，然后逐滴加入4-氟代苄基溴(0.5ml)。搅拌该混合物1.5小时。加入哌嗪(587mg)和使该反应混合物温热至室温。滤去MP-碳酸盐，用DMF洗涤和减压下浓缩滤液，得到油。该油经色谱法、用乙酸乙酯至DCM-7％甲醇作为洗脱剂纯化，得到浅棕色玻璃样标题化合物(940mg，64％)； 1 H NMR：(DMSO-d6)δ1.70(2H，m)，2.30(2H，m)，2.60(m，2H)，2.70-2.90(2H，m)，3.45-3.60(6H，m)，6.20(1H，m)，7.0-7.15(4H，m)，7.20-7.40(4H，m)；质谱MH+＝MH+369.57。
4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501411
将4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(1.63g)悬浮于DCM(50ml)中，加入二异丙基乙胺(3.27ml)和使该混合物冷却至-50℃。分批加入3-吡啶基磺酰氯盐酸盐(1.07g)和于-50℃搅拌1小时。加入哌嗪(930mg)和使该反应混合物温热至室温。用盐水(2x25ml)洗涤该反应混合物，干燥和真空浓缩，得到油。该油经色谱法、用乙酸乙酯至DCM-7％甲醇作为洗脱剂纯化，得到浅褐色固体样标题化合物(930mg，46％)； 1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.75(2H，bs)，2.70-2.80(1H，m)，2.83-2.90(1H，m)，3.30(2H，m)，3.55(1H，m)，3.58(3H，s)，3.80(2H，m)，6.18(1H，bs)，7.16(2H，d)，7.25(2H，d)，7.70(1H，m)，8.30(m，1H)，8.95(1H，m)，9.0(1H，d)；质谱MH+＝402.45。
实施例4.1
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501421
将于DMF(1ml)中的4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)和三乙胺(33μl)加至2-氯-6-甲基苯甲酸(40mg)中，随后加入HATU(91mg)于DMF(1ml)中的溶液。室温下将该混合物振摇过夜，然后浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中和用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机层和将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中和加入氢氧化锂单水合物(31mg)于水(200μl)的溶液中。室温下振摇该混合物12小时和真空除去溶剂。粗产物经反相制备型HPLC纯化，得到标题化合物(79mg，72％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.03(3H，s)，2.86-2.92(1H，m)，3.13-3.18(1H，m)，3.28-3.31(1H，m)，3.34-3.37(1H，m)，3.79-3.82(2H，m)，4.64-4.71(1H，m)，6.05-6.08(1H，m)，7.13-7.16(1H，m)，7.22-7.28(6H，m)，7.67-7.71(1H，m)，8.24-8.27(1H，m)，8.81(1H，d)，8.86-8.89(1H，m)，9.00(1H，d)；质谱MH+540.56。
用适当的4-[1-(取代的)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯中间体和适当的羧酸，重复以上描述的方法，得到列于表4的化合物。
            表4
Figure A20068005156501431
Figure A20068005156501432
Figure A20068005156501441
Figure A20068005156501451
Figure A20068005156501461
Figure A20068005156501471
Figure A20068005156501481
Figure A20068005156501491
Figure A20068005156501501
Figure A20068005156501511
Figure A20068005156501521
Figure A20068005156501531
Figure A20068005156501541
Figure A20068005156501551
Figure A20068005156501561
a(400MHz，DMSO-d6)
实施例5.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨 酸
Figure A20068005156501562
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)和二异丙基乙胺(35μl)于DMF(1ml)中的溶液加至吡嗪-2-羧酸(27mg)中，随后加入HATU(77mg)于DMF(1ml)的溶液。于室温下将该反应混合物振摇过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机层和将残余物溶解于1∶1乙腈-甲醇(2ml)中和加入氢氧化锂单水合物(31mg)于水(200μl)的溶液。于室温振摇该混合物12小时和除去溶剂。粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(33mg，34％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.70-1.90(4H，m)，2.80-3.03(4H，m)，3.11-3.12(1H，m)，3.77(1H，d)，4.60-4.80(2H，m)，7.17-7.25(4H，m)，7.40-7.46(3H，m)，8.70(1H，s)，8.75(1H，d)，8.88(1H，d)，9.05(1H，d)；质谱MH+527.42。
用作起始原料的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯制备如下：
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯
于-10℃，将三乙胺(132ml)加至L-酪氨酸甲基酯盐酸盐(100g)于DCM(1800ml)的混悬液中。于-10℃搅拌该混合物30分钟。于-10℃，加入于DCM(200ml)中的2，6-二氯代苯甲酰氯(61.8ml)和将反应于室温搅拌16小时。用水和盐水洗涤该溶液。析出固体产物沉淀并滤去。干燥有机层和真空浓缩，得到白色固体。合并此两个固体产物并用乙醚和异-己烷研磨，过滤，然后干燥，得到白色固体样标题化合物(132.52g，83％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.85(1H，dd)，3.0(1H，dd)，3.65(3H，s)，4.65(1H，m)，6.65(2H，d)，7.05(2H，d)，7.45(3H，m)，9.10(1H，d)，9.15(1H，s)；质谱M-H+＝365.99。
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯
于氮气氛下，将2，6-二甲基吡啶(28.4ml)加至N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-酪氨酸甲酯(60g)于无水DCM(160ml)的混悬液中。将该溶液冷却至0℃和缓慢加入三氟甲烷磺酸酸酐(32.9ml)。搅拌该反应混合物1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水、1N盐酸溶液和盐水洗涤，然后干燥和浓缩，得到橙色油。将该油溶解于乙醚(400ml)中，然后加入异-己烷，得到固体，经过滤和干燥，得到标题化合物(62.5g，77％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.90(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.70(3H，s)，4.90(1H，m)，7.30-7.50(7H，m)，9.20(1H，d)；质谱M-H+＝500.31。
4-[1-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501582
于氩气氛下，将1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(1.3g)加至脱气的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯(20g)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(12.36g)和碳酸钾(16.6g)于DMF(200ml)的溶液中。于85℃加热该反应物3小时，然后冷却至室温和真空浓缩。将残余物在水和于乙醚中的10％乙酸乙酯之间分配。用水洗涤有机层2次和干燥。浓缩得到深棕色油，经色谱法、用于异-己烷中的0-70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到白色固体样标题化合物(14.15g，66％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，S)，2.20(2H，m)，2.90(1H，dd)，3.30(1H，dd)，3.50(2H，t)，3.70(3H，s)，4.0(m，2H)，4.80(1H，m)，6.10(1H，bs)，7.30(2H，d)，7.40(2H，d)，7.50(3H，m)，9.20(1H，d)；质谱M+Na+＝555.54。
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501591
将浓HCl(5.61ml)加至4-[1-(叔-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲基酯(16.5g)于甲醇(500ml)的溶液中和于回流下加热反应3.5小时。使反应物冷却，真空浓缩和在碳酸氢钠水溶液和10％甲醇于乙酸乙酯之间分配。干燥有机层，过滤和真空浓缩，得到黄色固体(12.32g，92％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，2.80-3.0(3H，m)，3.10(1H，m)，3.40(2H，m)，3.60(3H，s)，4.80(1H，m)，6.10(1H，bs)，7.20(2H，d)，7.35(2H，d)，7.40(3H，m)，9.20(1H，d)；质谱M+H+＝433.5
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156501601
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(3g)溶解于乙醇(75ml)和乙酸(7.5ml)中。加入10％披铂碳(约50％湿度(750mg))，然后将该溶液脱气，用氮气净化并于大气压下氢化5小时。通过硅藻土过滤反应物和真空除去溶剂。加入甲醇(5ml)和乙酸乙酯(100ml)，随后加入碳酸钠饱和水溶液(100ml)和搅拌得到的混合物1小时。分离有机层，用水(2x50ml)洗涤，干燥和真空除去溶剂，得到黄色固体样标题化合物(2.70g，90％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.80(4H，m)，2.60(2H，m)，2.90(1H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.70(3H，s)，4.80(1H，m)，7.10(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(3H，m)，9.20(1H，d)；质谱MH+435.39。
使用适当的羧酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯，重复以上对实施例5.1描述的方法，得到列于表5的化合物。
                      表5
Figure A20068005156501602
Figure A20068005156501611
Figure A20068005156501621
Figure A20068005156501631
Figure A20068005156501641
Figure A20068005156501651
Figure A20068005156501661
Figure A20068005156501671
Figure A20068005156501681
实施例6.1
4-[1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501691
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)于吡啶(3ml)的溶液加至丁烷-1-磺酰氯(30mg)中。于室温下将该混合物振摇过夜，然后浓缩和将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂单水合物(24mg)的水(200μl)溶液和于室温振摇该混合物12小时。减压下除去溶剂且粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21mg，21％)； 1 H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ0.84(3H，t)，1.31-1.38(2H，m)，1.50-1.63(4H，m)，1.75(2H，d)，2.51-2.58(2H，m)，2.82(3H，t)，2.96-2.99(2H，m)，3.02-3.08(1H，m)，3.63(2H，d)，4.57-4.63(1H，m)，7.08(2H，d)，7.16(2H，d)，7.29-7.36(3H，m)，8.91(1H，d)；质谱MH+541.54。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的磺酰氯，重复以上描述的方法，得到列于表6的化合物。
                    表6
Figure A20068005156501692
Figure A20068005156501701
实施例7.1
4-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501702
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)于DMF(1ml)的溶液加至苄基溴(34mg)中，然后加入MP-碳酸盐(150mg，2.74mmol/g)。于室温下将该混合物振摇过夜，然后浓缩和将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)。加入氢氧化锂单水合物(24mg)水(200μl)溶液和于室温下将该混合物振摇12小时。减压下除去溶剂且粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(42mg，45％)； 1 H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.52-1.65(4H，m)，1.95-2.03(2H，m)，2.79-2.87(3H，m)，3.01-3.05(1H，m)，3.44(2H，s)，4.55-4.61(1H，m)，7.06(2H，d)，7.13(2H，d)，7.16-7.20(1H，m)，7.22-7.35(7H，m)，8.87(1H，d)；质谱MH+511.41。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的苄基溴重复以上描述的方法，得到列于表7的化合物。
                          表7
Figure A20068005156501711
Figure A20068005156501721
Figure A20068005156501741
实施例8.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-L-苯丙氨酸
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)和三乙胺(31mg)的DMF(1ml)溶液加至3-苯基丙酸(29mg)中，随后加入HATU(84mg)的DMF溶液(1ml)。于室温下将该溶液振摇过夜。真空浓缩该反应混合物。使残余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机层和将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中和加入氢氧化锂单水合物(24mg)的水(200μl)溶液。于室温下将该混合物振摇16小时和真空除去溶剂。粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(41，40％)； 1 H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ1.70-1.90(4H，m)，2.80-3.03(4H，m)，3.11-3.12(1H，m)，3.77(1H，d)，4.60-4.80(2H，m)，7.17-7.25(4H，m)，7.40-7.46(3H，m)，8.70(1H，s)，8.75(1H，d)，8.88(1H，d)，9.05(1H，d)；质谱MH+551.60。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的羧酸，重复以上描述的方法，得到列于表8的化合物。
                   表8
Figure A20068005156501761
Figure A20068005156501762
Figure A20068005156501781
Figure A20068005156501791
Figure A20068005156501801
Figure A20068005156501831
Figure A20068005156501841
Figure A20068005156501851
Figure A20068005156501861
Figure A20068005156501881
Figure A20068005156501891
Figure A20068005156501901
Figure A20068005156501911
Figure A20068005156501921
Figure A20068005156501931
Figure A20068005156501941
Figure A20068005156501951
Figure A20068005156501961
Figure A20068005156501971
Figure A20068005156501981
Figure A20068005156501991
实施例9.1
N-(2，6-三氯苯甲酰基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156501992
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)于吡啶(3ml)的溶液加至苯基磺酰氯(35mg)中。于室温下将该混合物振摇过夜，然后浓缩并将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂单水合物(24mg)的水(200μl)溶液和于室温下将该混合物振摇12小时。减压下除去溶剂且粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(19mg，17％)； 1 H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(2H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.24(2H，t)，3.66-3.72(2H，m)，4.38-4.45(1H，m)，6.10(1H，s)，7.20(4H，m)，7.33-7.43(3H，m)，7.62-7.75(4H，m)，7.80-7.83(2H，m)，8.27(1H，d)，8.34(1H，s)；质谱MH+559.35。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的磺酰氯，重复以上描述的方法，得到列于表9的化合物。
                       表9
Figure A20068005156502001
Figure A20068005156502011
Figure A20068005156502021
Figure A20068005156502031
实施例10.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-氟代苯基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四 氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156502042
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)的THF(3ml)溶液加至异氰酸2-氟代苯基酯(28mg)中。于室温下将该混合物振摇过夜。加入氢氧化锂单水合物(24mg)的水(200μl)溶液和于室温下将该混合物振摇12小时。减压下除去溶剂且粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(61mg，59％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.96-3.02(1H，m)，3.12-3.18(1H，m)，3.26-3.36(4H，m)，3.68(2H，t)，4.51-4.59(2H，m)，6.19(1H，s)，7.10-7.14(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.28(2H，d)，7.36(2H，d)，7.39-7.51(4H，m)，8.31(0.5H，s)，8.7(0.5H，s)；质谱MH+556.90。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的异氰酸酯，重复以上描述的方法，得到列于表10的化合物。
                      表10
Figure A20068005156502051
Figure A20068005156502052
Figure A20068005156502061
实施例11.1
N-(2，6-氯苯甲酰基)-4-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4- 基]-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156502071
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)的DMF(1ml)溶液加至2-氯代乙醇(21mg)中，然后加入MP-碳酸盐(150mg，2.74mmol/g)。于室温下将该混合物振摇过夜，然后过滤和浓缩。将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中。加入氢氧化锂单水合物(24mg)的水(200μl)溶液和于室温下将该混合物振摇16小时。减压下除去溶剂且粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(25mg，29％)； 1 H NMR(DMSO-d6+AcOD)(300MHz)δ2.35-2.50(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.09-3.18(2H，m)，3.30-3.34(1H，m)，3.70-3.79(2H，m)，4.66-4.71(1H，m)，6.15(1H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.36-7.43(5H，m)，8.14(1H，s)；质谱MH+463.95。
使用N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯和适当的烷基氯，重复以上描述的方法，得到列于表11的化合物。
                     表11
Figure A20068005156502072
  实施例号 R 名称   质谱离子   NMR数据(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20068005156502081
Figure A20068005156502091
Figure A20068005156502101
Figure A20068005156502111
Figure A20068005156502121
Figure A20068005156502131
Figure A20068005156502161
Figure A20068005156502171
实施例12.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨 酸
Figure A20068005156502172
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(34mg)、氢氧化锂(8mg)和水(0.05ml)溶解于2∶1的乙腈-甲醇(3ml)中并于40℃搅拌1小时。除去溶剂和用2N HCl使残余物酸化，得到固体，滤去并用水洗涤和干燥，得到白色固体样标题化合物(16mg，48％)； 1 H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ2.60-2.55(2H，m)，3.15-3.11(1H，m)，3.50(2H，t)，3.75(2H，m)，4.60-4.70(1H，m)，6.30(1H，s)，6.70-6.77(1H，m)，7.0(2H，d)，7.20-7.40(4H，m)，7.40-7.46(5H，m)，9.0(1H，bs)；质谱MH+495.98。
用作起始原料的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯制备如下：
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
于室温下，将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(100mg)、苯基硼酸(42mg)、2，6-二甲基吡啶(46mg)和乙酸铜(41mg)的DCM(3ml)溶液剧烈搅拌过夜。该反应混合物经色谱法、用1∶1异-己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(21mg，18％)； 1 H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ2.60-2.55(2H，m)，3.15-3.11(1H，m)，3.45(2H，t)，3.70(3H，s)，3.75(2H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.30(1H，s)，6.70-6.77(1H，m)，7.20(2H，d)，7.20-7.40(4H，m)，7.40-7.46(5H，m)，9.20(1H，d)；质谱MH+509.47。
实施例13.1
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156502182
将于水(500μl)中的氢氧化锂(44mg)加至悬浮于甲醇(3ml)中的2，6-(二氯苯甲酰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(150mg)中。加入乙腈(500μl)并于室温下将得到的溶液搅拌18小时。真空除去溶剂和加入水(4ml)。加入2N HCl直至该溶液为pH 2。收集沉淀，真空下干燥和用乙醚洗涤，得到白色固体样标题化合物(50mg，34％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ2.30(2H，m)，2.90-3.00(1H，dd)，3.10-3.20(1H，dd)，3.80(2H，t)，4.20(2H，m)，4.50(1H，m)，6.20(1H，m)，7.20-7.30(4H，m)，7.30-7.50(3H，m)，8.60(1H，d)；质谱MH+＝420.38
用作起始原料的2，6-(二氯苯甲酰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯制备如下：
将N-(2，6-二氯苯甲酰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯(300mg)、碳酸钾(250mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(Synthesis 2000，第6卷，第778页)(126mg)溶解于无水DMF(3ml)中并于25℃鼓泡通入氩气至溶液1小时。然后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯代甲烷复合物(20mg)，于85℃加热反应2小时。真空除去DMF和将水加至得到的油中。用乙酸乙酯提取，和用盐水洗涤有机层，然后干燥和真空除去溶剂，得到棕色油。残余物经色谱法、用DCM中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到白色固体样标题化合物(150mg，58％)；质谱M+H＝434.43。
实施例14.1
N-(2，6-三氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156502201
将于水(200μl)中的氢氧化锂(46mg)溶液加至悬浮于甲醇(5ml)中的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(160mg)中。加入乙腈(500μl)和于室温下得到的溶液搅拌2小时。真空除去溶剂和加入水(3ml)。加入2N HCl(733μl)直至该溶液为pH 2。收集沉淀，真空下干燥，得到白色固体样标题化合物(130mg，84％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.70(4H，m)，2.70(1H，m)，2.90-3.30(2H，m)，3.90(2H，m)，4.40(1H，m)，7.10(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(3H，m)，8.30(1H，m)；质谱M+H＝422.39。
用作起始原料的N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯制备如下：
N-(叔-丁氧基羰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
Figure A20068005156502202
将N-(叔-丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺酰基]-L-酪氨酸甲酯(500mg)、碳酸钾(490mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡喃(320mg)溶解于无水DMF(5ml)中并于25℃鼓泡通入氩气至溶液1小时。然后加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯代甲烷复合物(4mg)，并于85℃加热反应2小时。真空除去DMF和将水加至得到的油中。用乙酸乙酯提取，和用盐水洗涤有机层，干燥和真空除去溶剂，得到棕色油，经色谱法、用DCM中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到白色固体样标题化合物(330mg，79％)；质谱MH+-叔-丁氧基羰基＝262.54。
N-(叔-丁氧基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将N-(叔-丁氧基羰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(330mg)溶解于乙醇(25ml)中和加入10％Pd/C(55mg)。于氢气氛、大气压下将得到的溶液搅拌18小时。通过C盐过滤该反应混合物和真空除去溶剂，得到无色油样标题化合物(300mg，90％)；质谱MH+-叔-丁氧基羰基＝264.51。
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将N-(叔-丁氧基羰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(330mg)溶解于甲醇(15ml)中并加入浓HCl(51μl)。于回流下加热反应3小时。真空除去溶剂，得到不经再纯化即用的油样标题化合物(243mg，89％)；质谱MH+＝264.51。
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯
将4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(243mg)溶解于DCM(10ml)中和加入三乙胺(0.34ml)。逐滴加入2，6-二氯代苯甲酰氯(0.14ml)，得到黄色溶液，将其于室温下搅拌2小时。加入水(10ml)，分离各层，和干燥有机层。真空除去溶剂，得到油，经色谱法、用DCM中的0-20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到白色固体样标题化合物(160mg，45％)；质谱M+H＝436.34。
实施例15.1
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸
Figure A20068005156502222
将4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)和三乙胺(33μl)于DMF(1ml)中的溶液加至2，6-二甲基苯甲酸(36mg)中，随后加入HATU(91mg)于DMF(1ml)中的溶液。于室温下将该混合物振摇过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗涤。浓缩有机层和将残余物溶解于2∶1乙腈-甲醇(3ml)中和加入氢氧化锂单水合物(31mg)于水(200μl)的溶液。于室温下将该混合物振摇12小时和除去溶剂。粗产物经反向制备型HPLC纯化，得到标题化合物(16mg，21％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.94(2H，m)，1.99(6H，s)，2.82-2.92(1H，m)，3.14-3.22(1H，m)，3.84(2H，t)，4.19-4.25(2H，m)，4.69-4.77(1H，m)，6.19-6.23(1H，m)，7.08-7.14(3H，m)，7.29(2H，d)，7.37(2H，d)，8.58(1H，d)；质谱MH+380.63。
用作起始原料的4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯制备如下：
Figure A20068005156502231
将N-(叔-丁氧基羰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯溶解于甲醇(30ml)中并加入浓HCl 0.28ml。于65℃加热该混合物12小时。真空浓缩该反应混合物。将残余物在乙酸乙酯中的10％甲醇和碳酸钠水溶液之间分配，干燥，过滤和蒸发，得到黄色油(1.23g，100％)； 1 H NMR(DMSO-d6)δ1.80(2H，br s)，2.40(2H，m)，2.70-3.00(2H，m)，3.60(4H，m)，3.80(2H，t)，4.20(2H，m)，6.20(1H，m)，7.15(2H，m)，7.35(2H，m)；质谱MH+262.54。

Claims (30)

1.一种式I化合物：
Figure A2006800515650002C1
或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其中：
X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；
m和n各自独立为0、1或2；
“____”是键或不存在；
R1是(a)H或任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(b)
Figure A2006800515650002C2
其中“
Figure A2006800515650002C3
”指连接点和Z1不存在或者是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基，并且Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团；或R1是
(c)
Figure A2006800515650002C4
其中“
Figure A2006800515650002C5
”指连接点和Z2是任选取代的(C1-C6)亚烷基、(C1-C6)亚烯基、(C1-C6)亚炔基、NR(C1-C6)亚烷基，其中R不存在或者是H或(C1-C6)烷基，并且Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者R’和R”与它们连接的氮连在一起，形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；或R1是
(d)R1aO-(C1-C6)亚烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自独立为H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基，或者与它们连接的氮连在一起，R1b和R1c形成任选取代的3、4、5、6或7-元环；
R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、羟基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的两个连接至相同的碳，则它们可形成氧代；
R3a、R3b、R3c和R3d各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；
R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基；和
R5是被至少一个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团邻位取代的芳基，并且其再被1个或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或杂环烷基的基团任选取代，前提是当X是N-S(O)2Me，则R5是
Figure A2006800515650003C1
其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
2.依据权利要求1的化合物，其中R5是被至少一个选自(C1-C3)烷基或卤素的基团邻位取代的芳基，并且其再被1个或2个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或卤素的基团任选取代，前提是当X是N-S(O)2Me时，则R5是其中R5a和R5e各自独立为卤代或(C1-C3)烷基。
3.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其中“-----”是键。
4.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其中在式I化合物中的下式基团：
Figure A2006800515650004C2
是：
Figure A2006800515650004C3
其中X、R2a、R2b和R2c如在权利要求1中定义；和n是0、1或2；
以及下式基团：
Figure A2006800515650004C4
是：
其中R3a、R3b、R3c和R3d如在权利要求1中定义。
5.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R2a、R2b和R2c各自独立为H、卤代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基。
6.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中X是O。
7.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是N-R1，而R1是任选取代的选自芳烷基或杂芳烷基的基团，或是
Figure A2006800515650005C2
或
Figure A2006800515650005C3
其中Rx、Ry、Z1和Z2如在权利要求1中定义。
8.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是N-R1，而R1是任选带有1、2或3个取代基的芳烷基，所述取代基选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基；
或R1基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基。
9.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是N-R1，而R1是
Figure A2006800515650006C1
其中
Figure A2006800515650006C2
指连接点而Z1和Rx如在权利要求1中定义。
10.依据权利要求9的化合物，其中Z1不存在和Rx是选自(i)-(vii)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基；
(iv)任选取代的苯基；
(v)任选取代的杂芳基；
(vi)任选取代的苄基；和
(vii)任选取代的杂芳基(C1-C3)亚烷基；
其中所述可存在于Rx上的任选取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基；
或Rx基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基。
12.依据权利要求1-5中任一项的化合物，其中X是N-R1，而R1是
Figure A2006800515650006C3
其中指连接点而Z2和Ry如在权利要求1中定义。
13.依据权利要求12的化合物，其中Z2不存在和Ry为选自(i)-(x)的任选取代的基团：
(i)任选取代的(C1-C4)烷基；
(ii)任选取代的(C3-C6)环烷基；
(iii)任选取代的(C3-C6)环烷基(C1-C3)亚烷基；
(iv)任选取代的杂环烷基；
(v)任选取代的苯基；
(vi)任选取代的杂芳基；
(vii)任选取代的苄基；
(viii)任选取代的杂芳基(C1-C3)烷基；
(ix)任选取代的杂环烷基(C1-C3)烷基；和
(x)NR’R”，其中R’和R”各自独立为H或任选取代的(C1-C4)烷基、苯基或苄基，或者R’和R”与它们连接的氮一起形成任选取代的氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基环；
以及其中可存在于Ry上的任选的取代基独立选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(O)R6、-C(O)NR6R7、-C(O)(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和-SO2NR6R7；其中R6和R7独立选自氢和(C1-C4)烷基，或者R6和R7与它们连接的氮一起形成4-至6-元杂环烷基；
或Ry基团中芳基上的两个相邻的取代基形成(C1-C4)亚烷基二氧基。
14.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3a、R3b、R3c和R3d都是H。
15.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其是式IA化合物：
Figure A2006800515650007C1
16.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其是式IB化合物：
Figure A2006800515650007C2
其中Rc是任选取代的选自烷基、芳基或杂芳基的基团。
17.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其是式IC化合物：
Figure A2006800515650008C1
其中Rx是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的基团。
18.依据权利要求1或权利要求2的化合物，其是式ID化合物
其中Ry是任选取代的选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基或NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立为H或(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)亚烷基、杂环烷基(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，或者与它们连接的氮一起形成任选取代的3、4、5、6或7-元环。
19.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R5是下式基团：
Figure A2006800515650008C3
其中R5a是氯代或(C1-C3)烷基；
R5e是H、氯代或(C1-C3)烷基；
R5b是H、卤代、氰基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；和
“
Figure A2006800515650009C1
”指连接点。
20.依据权利要求19的化合物，其中R5a是氯代，R5b是H和R5e是氯代或甲基。
21.依据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4是H。
22.依据前述权利要求中任一项的化合物，但以下化合物除外：
N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-{1-[(2R)-2-羟基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(4-氯-2，5-二氟苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，3，5-三氟苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；和
N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸。
23.一种化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，所述化合物选自：
Figure A2006800515650010C1
1)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；
2)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；
3)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
Figure A2006800515650010C2
4)4-(1-苄基哌啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
5)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
6)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
7)4-[1-(2-氨基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
8)4-[1-(3-氰基苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
9)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
10)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
11)4-[1-(2-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
12)4-[1-(3-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
13)4-[1-(4-氯代苄基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
14)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-羟基乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
15)4-(1-苄基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
16)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-异丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
17)4-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
18)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
19)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
20)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
21)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
22)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
23)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
24)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
25)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
26)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氯代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
27)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
28)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-羟基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
29)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
30)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-羟基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
31)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氰基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
32)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
33)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
34)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
35)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氯-4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
36)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，5-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
37)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，4-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
38)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，3-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
39)4-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
40)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3，4-二氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
41)4-{1-[4-(乙酰基氨基)苄基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
42)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，5-二甲氧基苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
43)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
44)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
Figure A2006800515650013C1
45)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
46)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
47)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
48)N-(4-溴代-2-氯代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
49)N-(2-氯-4-吡咯烷-1-基苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
50)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
51)N-(2-氯代苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
52)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
53)4-[1-(丁基磺酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
54)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
55)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
56)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(苯基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
57)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
58)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
59)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-氟代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
60)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
61)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
62)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
63)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-氯代苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
64)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
65)4-[1-(环丙基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
66)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
Figure A2006800515650014C1
67)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
68)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
69)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
70)4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
71)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
72)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
73)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
74)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
75)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-{1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
76)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(4-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
77)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
78)N-(2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-{1-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
79)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
80)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
81)N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
82)N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
83)4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
84)4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
85)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
86)N-(2-氯-6-甲基苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
87)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
88)N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
89)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[1-(4-氟代苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
90)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
91)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
92)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
93)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-异烟酰基哌啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
94)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
95)4-[1-(噌啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
96)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
97)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
98)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
99)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲氧基乙酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
100)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
101)4-{1-[(1-氰基环丙基)羰基]哌啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
102)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
103)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
104)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟代苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
105)4-[1-(3-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
106)4-[1-(4-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
107)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
108)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
109)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
110)4-[1-(2-氯代苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
111)4-[1-(4-氯代苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
112)4-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
113)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-苯基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
114)4-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
115)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
116)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
117)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
118)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
119)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
120)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
121)4-[1-(环丙基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
122)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
123)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
124)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(羟基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
125)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氰基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
126)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
127)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
128)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
129)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基异噁唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
130)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基吡啶-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
131)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，3-噻唑-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
132)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
133)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(5-甲基-2-呋喃甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
134)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲基异噁唑-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
135)4-[1-(1-苯并呋喃-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
136)4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
137)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(异喹啉-1-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
138)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
139)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-吲唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
140)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-噻吩基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
141)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
142)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-噻吩基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
143)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(喹啉-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
144)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
145)4-[1-(1H-苯并咪唑-2-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
146)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
147)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
148)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-氯代苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
149)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[3-氯代苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
150)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[4-(羟基甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
151)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-(三氟甲基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
152)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[2-甲氧基苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
153)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
154)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
155)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
156)4-[1-(2，1，3-苯并噁二唑-5-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
157)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-羟基-2，2-二甲基丙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
158)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
159)4-[1-(1，2-苯并异噁唑-3-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
160)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1H-1，2，4-三唑-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
161)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
162)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
163)4-[1-(N-乙酰基甘氨酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
164)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲氧基苯基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
165)4-[1-(环己基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
166)4-[1-(环丁基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
167)4-[1-(环己基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
168)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(吡啶-3-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
169)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-吡咯烷-1-基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
170)4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
171)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-氟-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
172)4-[1-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
173)4-{1-[3-(乙酰基氨基)苯甲酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
174)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-氟-3-甲基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
175)4-[1-(2-氯-5-氟代苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
176)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲基异噁唑-5-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
177)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
178)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1，1-二氧化四氢-3-噻吩基)乙酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
179)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1，2，5-噻二唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
180)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(4-异丙基-1，2，3-噻二唑-5-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
181)4-[1-(2，1-苯并异噁唑-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
182)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(喹啉-3-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
183)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(1-甲基哌啶-4-基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；
184)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-氟代苯基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
185)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
186)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(丙基氨基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；
187)4-{1-[(苄基氨基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
188)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-{[(2-氟代苄基)氨基]羰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；
189)4-[1-(氨基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；
190)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；和
191)4-[1-(1H-苯并咪唑-1-基乙酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸。
24.一种药用组合物，所述组合物包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合的、依据权利要求1-23中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
25.一种药用产物，所述药用产物包含依据权利要求1-23中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，和用于联合治疗癌症的另外的抗肿瘤剂。
26.一种用作药物的、依据权利要求1-23中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
27.一种依据权利要求1-23中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物，其为用于治疗病理性血管生成性疾病、血栓症、冠心病、动脉硬化症、动脉粥样硬化、肿瘤、骨质疏松症、炎症、自身免疫性疾病或感染的为整联蛋白抑制剂。
28.一种治疗由a5b1介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的患者如权利要求1-23中任一项中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
29.一种在需要这样的治疗的温血动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-23中任一项中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。
30.一种制备如权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
制备那些“-----”是键的式I化合物的方法(a)，所述方法是在适宜的催化剂存在下，使式VI化合物或其酯：
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
与式VII化合物偶联：
Figure A2006800515650025C1
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg是离去基团；或
制备那些其中X是NR1和R1是式RxS(O)2-基团的式I化合物的方法(b)，所述方法是在适宜的碱的存在下，使式Ia的式I化合物：
Figure A2006800515650025C2
其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、X、m和n如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
与式VIII化合物反应：
Figure A2006800515650025C3
其中Rx如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg1是离去基团；或
制备那些其中X是NR1和R1是式RyC(O)-基团的式I化合物的方法(c)，所述方法是在适宜的碱的存在下，使如与方法(b)有关定义的式Ia的式I化合物，与式IX化合物或其反应性衍生物偶联：
RyCOOH
IX
其中Ry如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护；或
制备那些其中“-----”在式I化合物中不存在的式I化合物的方法(d)，所述方法是使其中“-----”是键的式I化合物还原；或
方法(e)，使式X化合物：
Figure A2006800515650026C1
其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X、m和n如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
与式XI化合物或其反应性衍生物偶联：
R5COOH
XI
其中R5如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护；或
制备那些其中X是NR1和R1是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基的式I化合物的方法(f)，所述方法是在适宜的碱的存在下，使如上文与方法(b)有关定义的式Ia的式I化合物，与式XII化合物反应：
R1-Lg2
XII
其中R1是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、杂环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基、杂环烷基(C1-C6)烷基、芳烷基或杂芳烷基，和
Lg2是适宜的离去基团；或
制备那些其中X是NR1和R1是式R’HNC(O)-基团的式I化合物的方法(g)，所述方法是使如上文与方法(b)有关定义的式Ia的式I化合物，与式XIII异氰酸酯反应：
R’N＝C(O)
XIII
其中R’如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护；或
制备那些其中X是NR1和R1是芳基或杂芳基的式I化合物的方法(h)，所述方法是在适宜的催化剂存在下，使如上文与方法(b)有关定义的式Ia的式I化合物，与芳基或杂芳基硼酸或其酯偶联；或
制备那些其中“-----”是键的式I化合物的方法(i)，所述方法是在适宜的催化剂存在下，使式XIV化合物：
Figure A2006800515650027C1
其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，和Lg是离去基团，
与式XV化合物或其酯偶联：
Figure A2006800515650028C1
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如在权利要求1中定义，但在需要时对任何官能团进行保护，
以及Lg是离去基团；
并且其后，如果需要时以任何顺序：
(i)将一种式I化合物转化为另一种式I化合物；
(ii)除去任何保护基团；和
(iii)形成式I化合物的药学上可接受的盐。
31.一种选自如在权利要求30中定义的式VII、X和XV化合物的化合物或其盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
AR059224A1 (es) * 2006-01-31 2008-03-19 Jerini Ag Compuestos para la inhibicion de integrinas y uso de estas
WO2008060645A2 (en) 2006-03-21 2008-05-22 Genentech, Inc. Combinatorial therapy involving alpha5beta1 antagonists
AR060901A1 (es) 2006-05-12 2008-07-23 Jerini Ag Compuestos heterociclicos para la inhibicion de integrinas y uso de estos
WO2007141473A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-13 Astrazeneca Ab N-(benzoyl)-o- [2- (pyridin- 2 -ylamino) ethyl] -l-tyrosine derivatives and related compounds as a5b1 antagonists for the treatment of solid tumors
KR20100065162A (ko) 2007-09-26 2010-06-15 제넨테크, 인크. 신규한 항체
JP2011516486A (ja) * 2008-03-31 2011-05-26 ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク 骨質量疾患の診断、予防、及び治療方法
WO2010062829A1 (en) * 2008-11-28 2010-06-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for treating osteoporosis
NZ594343A (en) 2009-03-25 2013-10-25 Genentech Inc Novel anti-alpha5beta1 antibodies and uses thereof
WO2011094890A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP2585446A4 (en) 2010-06-22 2013-12-25 Shionogi & Co COMPOUNDS WITH ANTAGONISTIC EFFECT AGAINST TRPV1 AND THEIR USE
WO2015048819A1 (en) 2013-09-30 2015-04-02 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin compounds and methods
UY35772A (es) 2013-10-14 2015-05-29 Bayer Cropscience Ag Nuevos compuestos plaguicidas
EP3268369A4 (en) 2015-03-10 2018-08-08 The Regents of The University of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
RS50371B (sr) * 1999-12-06 2009-11-10 F. Hoffmann-La Roche Ag., 4-pirimidinil-n-acil-l-fenilalanini
MY129000A (en) * 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2003235256A1 (en) * 2002-04-19 2003-11-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Phenylalanine derivative
EP1633731A2 (en) * 2003-05-20 2006-03-15 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109867630A (zh) * 2013-06-11 2019-06-11 赛尔基因第二国际有限公司 新型glp-1受体调节剂

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