CN1191063C - 治疗cd11/cd18粘附受体所介导疾病的拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式D-L-B-(AA)所示的化合物，例如化合物(A)，他们可用于治疗Mac-1或LFA-1-介导疾病，例如炎症、过敏和自身免疫病。

Description

治疗CD11/CD18粘附受体所介导疾病的拮抗剂
发明领域
本发明涉及患或易患治疗(CD11/CD18)粘附受体所介导疾病，特别是LFA-1所介导疾病的哺乳动物(特别是人)的方法和治疗组合物。具体地说，本发明涉及减弱或调节免疫反应的方法，所述反应诸如炎症、自身免疫应答和宿主抗移植物排斥等引起的反应，例如牛皮癣、类风湿关节炎、哮喘、多发性硬化症、移植排斥等。
发明背景
炎症
人的外周血主要含血红细胞、血小板和白细胞。白细胞又分为嗜中性白细胞、淋巴细胞(主要有B亚型和T亚型)、单核细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞。嗜中性白细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞有时又称“粒细胞”或“多形核(PMN)粒细胞”，因为它们的原生质内有许多颗粒，而且有多个细胞核。粒细胞和单核细胞一般归为“吞噬细胞”，因为它们能吞噬或摄取一般称为“抗原”的微生物和异源物质。之所以称单核细胞是因为它们有巨大的单个细胞核，而且这些细胞可能继而变成巨噬细胞。吞噬细胞对于宿主抵抗各种感染非常重要，并与淋巴细胞一同参与炎性疾病。嗜中性白细胞是人外周血中最常见的白细胞，紧接其后的是淋巴细胞。在1微升正常人外周血中，有约6000白细胞，其中约4000嗜中性白细胞，1500淋巴细胞，250单核细胞，150嗜伊红性粒细胞和25嗜碱性粒细胞。
在炎性反应过程中，通过一系列细胞相互作用，外周血中的白细胞聚集到发炎或损伤部位(见图1)。免疫功能的引发和维持受到细胞间粘附性相互作用和白细胞与其他细胞相互作用所产生信号传导作用的调节。白细胞粘附于血管内皮细胞并从血液流向发炎部位迁移，这是炎性反应中的关键步骤(图1)。T淋巴细胞免疫识别要求T细胞与抗原(已经与主组织相容性复合体组合)相互作用并粘附于受体，这促进T细胞固定于抗原呈递细胞和传导信号以激活T细胞。已经鉴定到了淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)，被认为是介导淋巴细胞粘附和激活，从而产生正常免疫反应和多种疾病的主要整联蛋白(Springer，T.A.，Nature，346：425-434(1990))。胞间粘附分子(ICAM)-1、-2和-3属于免疫球蛋白超家族，是内皮细胞、白细胞和其他类型细胞内LFA-1的配体。LFA-1与ICAM的结合介导多种淋巴细胞功能：T辅助细胞响应抗原呈递细胞而产生淋巴因子，T淋巴细胞介导的靶细胞裂解，肿瘤细胞的自然杀死，以及T细胞-B细胞相互作用产生免疫球蛋白。因此，淋巴细胞功能的许多方面都与LFA-1整联蛋白与其ICAM配体间的相互作用有关。这种LFA-1：ICAM介导的相互作用直接反映在许多炎性疾病中，这包括移植排斥、皮炎、牛皮癣、哮喘和类风湿关节炎。
虽然，在慢性炎症和免疫反应中，LFA-1(CD11a/CD18)对淋巴细胞起主要作用，白细胞整联蛋白家族的其他成员(CD11b/CD18、CD11c/CD18和CD11d/CD18)对其他白细胞，例如粒细胞和单核细胞也起着重要作用，尤其在对感染原的早期反应和急性炎性反应中。
来自嗜中性白细胞、嗜伊红性粒细胞和嗜碱性粒细胞的多形核白细胞的主要功能是感知致炎刺激，并迁移穿过内皮屏障，发挥清除功能，作为宿主的第一道防线。这些细胞被激活后，表面的整联蛋白Mac-1(CD11b/CD18)迅速增加并与多种配体结合，由此释放出氧形成的自由基、蛋白酶和磷脂酶。在某些慢性炎症中，这种聚集调节失当，从而造成明显的细胞和组织损伤(Harlan，J.M.，Acta.Med.Scand Suppl.，715：123(1987)；Weiss，S.，New England J.of Med.，320：365(1989))。
LFA-1(CD11a/CD18)和Mac-1(CD11b/CD18)
(CD11/CD18)粘附受体分子家族包括4种高度相关的细胞表面糖蛋白：LFA-1(CD11a/CD18)、Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)和(CD11d/CD18)。LFA-1存在于巨嗜细胞亚组除外的几乎所有成熟白细胞表面，并被认为是主要的淋巴整联蛋白。Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)和(CD11d/CD18)主要在髓系细胞(包括嗜中性白细胞、单核细胞、巨嗜细胞和肥大细胞)内优先表达。功能研究指出：LFA-1与数种配体相互作用，其中包括ICAM-1(Rothleinet等，J.Immunol.，137：1270-1274(1986))、ICAM-2(Staunton等，Nature，339：361-364(1989))、ICAM-3(Fawcett等，Nature，360：481-484(1992)；Vezeux等，Nature，360：485-488(1992)；de Fougerolles和Springer，J.Exp.Med.175：185-190(1990))和Telencephalin(Tian等，J.Immunol.，158：928-936(1997))。
在结构和基因上，CD11/CD18家族与一更大的调节细胞间粘附性相互作用的整联蛋白受体家族相关，这些相互作用包括胚胎发育、与胞外底物的粘附、细胞分化(Hynes，R.O.，Cell 48：549-554(1987)；Kishimoto等，Cell 48：681-692(1987)；Ruoslahti等，Science 238：491-497(1987))。
整联蛋白是一种跨膜异二聚体，由α亚基与β亚基非共价结合而成。β亚基可与一个以上α亚基结合，因而将共享同一β亚基的异二聚体归为整联蛋白内的一个亚族(Larson和Springer，“白细胞整联蛋白的结构与功能”Immunol.Rev.114：181-217(1990))。
已经发现，CD11/CD18家族的整联蛋白分子及其配体介导多种细胞-细胞相互作用，尤其是在炎症中。已证明这些蛋白在免疫系统中对粘附性功能具有关键作用(Kishimoto等，Adv.Immunol.46：149-182(1989))。已证明，LFA-1的单克隆抗体抑制白细胞与内皮细胞的粘附(Dustin等，Cell.Biol.107：321-331(1988)；Smith等，J.Clin.Invest.83：2008-2017(1989))，抑制T细胞的活化(Kuyper等，Res.Immunol.，140：461(1989))，抑制抗原特异性CTL杀伤所需的复合体形成(Kishimoto等，Adv.Immunol.46：149-182(1989))，抑制T细胞增殖(Davignont等，J.Immunol.127：590-595(1981))，抑制NK细胞杀伤作用(Krenske等，J.Immunol.131：611-616(1983))。
ICAM
ICAM-1(CD54)是一种细胞表面粘附受体，是免疫球蛋白超家族的一员(Rothlein等，J.Immunol.137：1270-1274(1986)；Staunton等，Cell 52：925-933(1988))。该超家族成员的特征是具有一个或多个Ig同源区，各区有一个二硫桥形成的环，该环有许多反平行β折叠链，排布在两个片面内。已经鉴定了3种同源区类型，各自具有特征性长度，并在二硫键所在半胱氨酸与之间的一段氨基酸残基共有序列(Williams，A.F.等，Ann.Rev.Immunol.6：381-405(1988)；Hunkapillar，T.等，Adv.Immunol.44：1-63(1989))。ICAM-1在许多造血细胞和非造血细胞上表达，并在发炎部位由多种致炎介导物上调(Dustin等，J.Immunol.137：256-254(1986))。ICAM-1是一个90,000-110,000Mr的糖蛋白，mRNA水平低，非受激内皮细胞表面表达水平一般。LPS、IL-1和TNF强烈上调ICMA-1mRNA和表面表达，最高表达出现在约18-24小时((Dustin等，J.Cell Biol.107：321-331(1988)；Staunton等，Cell 52：925-933(1988))。ICAM-1有5个类Ig胞外域(称第1、2、3、4、5结构域，或D1、D2、D3、D4和D5)和1个胞内或胞质域。Staunton等描述了这些结构域的结构和序列(Cell 52：925-933(1988))。
ICAM-1原先被定义为是LFA-1的反受体(Springer等，Ann.Rev.Immunol.5：223-252(1987)；Marlin Cell 51：813-819(1987)；Simmon等，Nature 331：624-627(1988)；Stauton Nature 339：61-64(1989)；Staunton等，Cell 52：925-933(1988))。LFA-1/ICAM-1相互作用至少对淋巴细胞(Dustin等，J.Cell Biol.107：321-331(1988)；Mentzer等，J.Cell.Physiol.126：285-290(1986))，单核细胞(Amaout等，J.Cell.Physiol.137：305(1988)；Mentzer等，J.Cell.Physiol.130：410-415(1987)；teVelde等，Immunology 61：261-267(1987))和嗜中性白细胞(Lo等，J.Immunol.143(10)：3325-3329(1989)；Smith等，J.Clin.Invest.83：2008-2017(1989))与内皮细胞的粘附具有部分作用。通过开发ICAM-1的功能抑制性单克隆抗体，鉴定到了LFA-1的其他配体，即ICAM-2和ICAM-3(Simmons，Cancer Surveys 24，细胞粘附与癌症，1995)，它们介导淋巴细胞与其他白细胞以及非造血细胞粘附。LFA-1与ICAM-2的相互作用被认为介导天然杀伤细胞的活性(Helander等，Nature 382：265-267(1996))，与ICAM-3的相互作用则被认为在淋巴细胞活化和免疫应答引发中起作用(Simmon，同上)。这些配体在正常和异常免疫反应中的确切作用仍有待确认。
T淋巴细胞所介导的疾病
功能抑制性单克隆抗体显示：LFA-1在T淋巴细胞介导的杀伤、T辅助淋巴细胞反应、天然杀伤和抗体依赖性杀伤中至关重要(Springer等，Ann.Rev.Immnol.5：223-252(1987))。抗LFA-1的抗体抑制的步骤是：与靶细胞的粘附、活化和信号发生。
许多紊乱和疾病是由T淋巴细胞介导的，对此已经论述了通过多种途径的治疗方法。类风湿关节炎(RA)是此类疾病其中之一。目前对RA的治疗包括卧床休息、热敷和药物。目前治疗中优选的药物是水杨酸酯，特别是当其他药物，诸如免疫抑制剂和肾上腺皮质类固醇，会造成比病症本身更严重的疾病时。可用非甾体类消炎药，其中许多对RA患者具有有效的镇痛、退热和消炎作用。这类药包括：环孢菌素(cyclosporin)、吲哚美辛、保泰松、苯乙酸衍生物(例如布洛芬和非诺洛芬)、萘乙酸(萘普生)、吡咯烷酸(tometin)、吲哚乙酸(舒林酸)、卤代氨茴酸(甲氯芬那酸钠)、吡罗昔康和二氟尼柳。其他RA药物包括抗疟疾药，例如氯喹、金盐和青霉胺。这些其他药物常引起严重的副作用，包括肾损伤和对肾与骨髓的毒性。免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤，因为具有毒性，所以只用于治疗严重的非复发性RA。皮质类固醇也有副作用(例如白内障、骨硬化和Cushing综合征)，而且，许多RA患者对其耐受不良。
T淋巴细胞介导的另一种紊乱是移植后宿主对移植物的排斥。为了延长同种异体移植物和异种移植物移植后的存活期，或为了避免宿主对移植物的排除，在试验模型和临床实践中，都将重点放在抑制宿主/受者的免疫系统。这种治疗的目的是预防性免疫抑制和/或治疗移植排斥。预防性免疫抑制的药物例如细胞毒药物、抗代谢药物、皮质类固醇和抗淋巴细胞血清。在预防性免疫抑制中特别有效的非特异性免疫抑制剂(硫唑嘌呤、溴隐亭(bromocryptine)、甲泼尼龙、泼尼松龙和最新的环孢菌素(cyclosporin)A)明显提高了移植的临床成功率。环孢菌素(cyclosporin)A在肾移植后的肾毒性可通过联用类固醇(例如泼尼松龙或泼尼松龙和唑嘌呤)来降低。此外，先用抗淋巴细胞球蛋白，然后用环孢菌素(cyclosporin)A，已获得了肾移植的成功。正在接受论证的另一方案是在移植前对受者进行全淋巴系统辐照，移植后进行尽可能少的免疫抑制。
治疗排斥用到类固醇、2-氨基-6-芳基-5-取代嘧啶、异源抗淋巴细胞球蛋白和各种白细胞的单克隆抗体(包括OKT-3)。参见，J.Pediatrics，111：1004-1007(1987)，美国专利NO.4,665,077。
免疫抑制药物引起的主要并发症是感染。此外，全身性免疫抑制常伴随毒副作用(例如肾移植后使用环孢菌素(cyclosporin)A时的肾毒性)和造血干细胞水平降低。免疫抑制药物还可能导致肥胖、伤口愈合不良、类固醇高血糖症、类固醇性精神异常、白细胞减少症、胃肠出血、淋巴瘤和高血压。
因为以上并发症，移植免疫学家正在寻找以抗原特异性方式抑制免疫反应的方法(这样，只丧失对供者的同种异体抗原的反应)。此外，自身免疫病医生试图寻找只丧失对自身抗原免疫反应的免疫反应抑制方法。总的来说，这样的特异性免疫抑制可通过修饰移植组织的抗原性或能介导排斥的特定细胞而实现。有时，诱导免疫力还是诱导耐受性取决于抗原向免疫系统的呈递方式。已发现，同种异体移植物经预处理，即移植前先培养在组织培养基中，在2种鼠模型系统中造成跨越MHC屏障的永久接受性(Lafferty等，Transplantation 22：138-149(1976)；Bowen等，Lancet，2：585-586(1979))。有人假设：上述处理排除过客淋巴细胞，因而缺少组织免疫原性所必需的刺激细胞(Lafferty等，Annu.Rev.Immunol.，1：143(1983))。还可参见Lafferty等，Science 188：259-261(1975)(维持在器官培养基中的甲状腺)，和Cores等，J.Immunol.137：1482-1485(1986)和Faustman等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.78：5156-5159(1981)(移植前用鼠抗Ia抗血清和补体处理的胰岛细胞)。此外，用淋巴细胞毒性药物和γ照射预处理并体外培养10天的供者甲状腺也不被任何同种异体受者排斥(Gose和Bach，J.Exp.Med.149：1254-1259(1979))。以上技术都涉及减少或去除供者淋巴细胞。
有些模型中，例如血管和肾脏移植，存在着II型匹配与同种异体移植物存活期延长之间的关联，皮肤移植中则没有这种关联(Pescovitz等，J.Exp.Med.，160：1495-1508(1984)；Conti等，Transplant.Proc.19：652-654(1987))。所以，已开始利用供者-受者HLA匹配。此外还发现移植前输血也有效果(Opelz等，Transplant.Proc.4：253(1973)；Persijn等，Transplant.Proc.23：396(1979))。已发现，移植前输血、供者-受者HLA匹配和移植后免疫抑制治疗(环孢菌素(cyclosporin)A)共同显著提高移植物存活率，而且具有加和性作用(Opelz等，Transplant.Proc.17：2179(1985))。
还可以用针对MHC抗原免疫受体的抗体来改变移植反应(Bluestone等，Immunol.Rev.90：5-27(1986))。而且，抗移植抗体的存在可延长移植物的存活期，这些抗体产生的宿主反应继而产生特异性免疫抑制(Lancaster等，Nature，315：336-337(1985))。用骨髓移植作为器官移植的预备步骤，可特异性改变宿主对MHC抗原的免疫反应。因此，用抗T细胞单克隆抗体减少供者骨髓移植物中的成熟T细胞，使得骨髓移植不造成移植物抗宿主疾病(Mueller-Ruchholtz等，Transplant.Proc.8：537-541(1976))。此外，为骨髓移植保留的宿主的淋巴细胞解决了采用完全同种异体移植时发生的免疫低下问题。
如图1所示，淋巴细胞与内皮细胞的粘附是发炎过程中的关键。已知淋巴细胞与内皮细胞粘附的至少3条路径，分别取决于T细胞和内皮细胞的活化部位。T细胞免疫识别需要T细胞受体和粘附受体的参与，它们促进T细胞与抗原呈递细胞结合并传导T细胞活化所必需的调节信号。已经鉴定，淋巴细胞功能相关(LFA)抗原-1(LFA-1、CD11a/CD18、αLβ2：其中αL是CD11a，β2是CD18)是淋巴细胞上参与以上细胞粘附相互作用的主要整联蛋白，这些作用导致多种病理状态。ICAM-1，类似内皮细胞免疫球蛋白的粘附分子，已知是LFA-1的配体，并与移植排斥、硬化症和关节炎直接相关。
LFA-1为许多淋巴细胞功能所必需，这些功能包括T辅助细胞响应抗原呈递细胞而产生淋巴因子，杀伤T淋巴细胞介导的靶细胞裂解，以及T细胞-B细胞相互作用产生免疫球蛋白。T细胞和B细胞上抗原受体的活化使LFA-1与其配体高亲和力地结合。
最早用LFA-1的单克隆抗体(Mab)鉴定了LFA-1并研究了其功能(Davigon等，J.Immunol.127：590(1981))。LFA-1只存在于白细胞上(Krenskey等，J.Immunol.131：611(1983))，ICAM-1分布在活化的白细胞、皮肤成纤维细胞和内皮细胞上(Dustin等，J.Immunol.137：245(1986))。
此前已经研究了抗CD11a单克隆抗体在体外对许多T细胞依赖性免疫功能的影响，和在体内对少数免疫反应的影响。在体外，抗CD11a单克隆抗体抑制T细胞活化(Kuypers等，Res.Immunol.140：461(1989))，T细胞依赖性B细胞增殖和分化(Davignon等，同上；Fishcher等，J.Immunol.136：3189(1986))，靶细胞被细胞毒T淋巴细胞裂解(Krensky等，同上)，免疫复合体的形成(Sanders等，J.Immunol.137：2395(1986)；Mentzer等，J.Immunol.135：9(1985))和T细胞与血管内皮细胞的粘附(Lo等，J.Immunol.143：3325(1989))。还发现，CD11b/CD18的抗体5C6通过巨噬细胞和T细胞阻止胰岛内渗透，并抑制小鼠的胰岛素依赖型糖尿病的发展(Hutchings等，Nature 348：639(1990))。
LFA-1：ICAM-1相互作用为体外优化T细胞功能所必需，而且，抗CD11a单克隆抗体诱导对蛋白类抗原的耐受性(Benjamin等，Eur.J.Immunol.18：1079(1988)，从而在小鼠中延长肿瘤移植物的存活期(Heagy等，Transplant37：520-523(1984))，以上发现是测试以上分子的单克隆抗体是否在人体内阻止抑制排斥的基础。
还在灵长动物中进行了实验。例如，根据猴子实验，ICAM-1的单克隆抗体能阻止甚至逆转肾移植排斥(Cosimi等，“胞间粘附分子-1的单克隆抗体R6.5对同种异体肾移植猕猴受者的免疫抑制”，见Springer等编的LeukocyteAdhesion Molecules New York：Springer(1988)，p.274；Cosimi等，J.Immunology，144：4604-4612(1990))。而且，体内给予猕猴抗CD11a单克隆抗体延长了皮肤移植物的存活期(Berlin等，Transplantation，53：840-849(1992))。
Fishcher等(Lancet，2：1058(1986))首次成功地用大鼠抗小鼠CD11a抗体(25-3；IgG1)在遗传病儿童患者中阻止了对骨髓错配单倍体相同移植物的排斥。只发现很轻微的副作用。另可参见Fishcher等，Blood，77：249(1991)；vanDijken等，Transplantation，49：882(1990)；和Perez等，Bone MarrowTransplantation，4：379(1989))。而且，抗体25-3可有效控制人的抗类固醇性急性移植物-抗-宿主病(Stoppa等，Transplant.Int.，4：3-7(1991))。
然而，在另一次实验中，在成年白血病患者中，用上述单克隆抗体(Maraninchi等，Bone Marrow Transplant 4：147-150(1989)或针对LFA-1恒链的抗CD18单克隆抗体没能再现以上结果(Baume等，Transplantation，47：472(1989))。而且，大鼠抗小鼠CD11a抗体25-3不能控制人肾移植急性排斥的发展(LeMauff等，Transplantation，52：291(1991))。
Dantal和Soulillou总结了单克隆抗体在人类移植中的应用(CurrentOpinion in Immunology，3：740-747(1991))。
一早期报道称，简单地用抗LFA-1或抗ICAM-1单克隆抗体略微延长初血管化异位移植心脏在小鼠内的存活期(Isobe等，Science，255：1125(1992))。然而，在该模型中要获得移植物的长期存活必需两种单克隆抗体联用。
与此不相关，已知单用抗LFA-1单克隆抗体强有效地延长异位(耳廓)非初血管化小鼠移植心脏的存活期，所用最大剂量是4mg/kg/天，先每日给药，然后每周治疗1次(Nakakura等，J.Heart Lung Transplant，11：223(1992))。非初血管化同种异体移植心脏比初血管化同种异体移植心脏免疫原性更强，更难用单克隆抗体延长存活期(Warren等，Transplant Proc.，5：717(1973)；Trager等，Transplantation，47：587(1989))。后一篇文献论述了先用高剂量后用低剂量L3T4抗体进行的治疗。
Yednock等报道了另一项对用类似Nakakura等(同上)所用的单克隆抗体治疗啮齿动物硬化症进行的研究(Nature，356：63-66(1992))。
有关用抗LFA-1抗体和ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3及它们的抗体治疗LFA-1所介导疾病的其他报道包括：11/29/91公开的WO91/18011，11/14/91公开的WO91/16928，11/14/91公开的WO91/16927，6/13/91公开的加拿大专利申请2,008,368，12/13/90公开的WO90/03400、WO90/15076，9/20/90公开的WO90/10652，9/19/90公开的EP387,668，7/26/90公开的WO90/08187，WO/90/13281，WO90/13316，WO90/13281，WO93/06864，WO93/21953，WO93/13210，WO94/11400，8/1/90公开的EP379,904，12/13/89公开的EP346,078，美国专利5,002,869，美国专利5,071,904，美国专利5,209,928，美国专利5,223,396，美国专利5,235,049，美国专利5,284,931,美国专利5,288,854，美国专利5,354,659，11/10/88公开的澳大利亚专利申请15518/88，11/9/88公开的EP289,949，2/22/89公开的EP303,692，EP365,837，EP314,863，EP319,815，EP468,257，EP362,531，EP438,310。
有关使用LFA-1和ICAM肽片段和拮抗剂的报道包括美国专利5,149,780，美国专利5,288,854，美国专利5,340,800，美国专利5,424,399，美国专利5,470,953，WO90/03400，WO90/13316，WO90/10652，WO91/19511，WO92/03473，WO94/11400，WO9528170，JP4193895，EP314,863，EP362,526和EP362,531。
以上方法成功运用了抗LFA-1或抗ICAM-1抗体、LFA-1或ICAM-1肽、片段、肽拮抗剂，代表了优于传统免疫抑制药物治疗的改进。这些研究显示，LFA-1和ICAM-1是合适的拮抗靶。本领域需要改进对LFA-1所介导疾病的治疗，包括自身免疫病、移植物抗宿主或宿主抗移植物排斥和T细胞炎性反应，并需要减轻副作用和维持对自身或异种抗原的特异性耐受性。本领域还需要作用于LFA-1：ICAM-1相互作用的非肽或拟肽拮抗剂。
各种体外试验显示，至少一种LFA-1：ICAM-1相互作用的拟肽拮抗剂是有希望的。
2-溴苯甲酰色氨酸在本文所述的人LFA-1：ICAM-1受体结合和人T细胞粘附试验中，IC50分别是2μM和10μM。
最近，美国专利5,472,973描述芴的氨基苯甲酸衍生物是有用的消炎药。代表性化合物之一是：
Figure C9980437500181
发明目的
综上所述，本发明目的之一是提供组合物和治疗方法，用于调节胞内粘附分子(例如ICAM-1、-2和-3)与白细胞整联蛋白家族受体间的相互粘附。
目的之一是对抗白细胞相关CD11/CD18受体，特别是Mac-1和LFA-1，介导的疾病，且副作用尽可能小。
目的之一是控制不良炎性反应，避免对健康组织的伤害。
更具体地说，本发明目的之一是治疗LFA-1介导的疾病，包括：硬化症，炎性肠病相关的反应(例如Crohn病和溃疡性结肠炎)，皮炎，脑膜炎，脑炎，眼色素层炎，湿疹和哮喘等过敏症，与T细胞渗透和慢性炎性反应相关的情况，皮肤超敏反应(包括毒常春藤和毒栎)；动脉粥样硬化，自身免疫病(例如类风湿关节炎，全身性红斑狼疮(SLE))，糖尿病，多发性硬化症，Reynaud综合征，自身免疫性甲状腺炎，实验性自身免疫性脑脊髓炎，Sjorgen病，1型糖尿病，青少年发作性糖尿病，以及细胞因子和T淋巴细胞介导的超敏迟滞相关性免疫反应，多见于痨病、类肉瘤病、多肌炎、肉芽肿病和脉管炎；恶性贫血；与白细胞渗出有关的疾病；CNS炎症，败血病或创伤引起的多发器官损伤综合征；自身免疫溶血性贫血；重症肌无力；抗原-抗体复合物介导的疾病；所有类型的移植病，包括移植物抗宿主或宿主抗移植物，HIV和鼻病毒感染，肺纤维化，等。
以上目的及其他对本领域一般技术人员来说是显而易见的。
发明概述
以上目的的实现是通过提供调节胞内粘附分子(例如ICAM-1、-2和-3)与白细胞整联蛋白家族受体间的相互粘附的方法和拮抗性组合物。所述方法和组合物特别适用于治疗哺乳动物(尤其是人)中CD11/CD18，尤其是Mac-1和LFA-1，介导的疾病，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量的所述拮抗剂。本发明中合适的白细胞整联蛋白拮抗剂，尤其是Mac-1和LFA-1拮抗剂可由后文结构式I表示。较好的是，LFA-1拮抗剂是白细胞整联蛋白CD11a(αL)/CD18(β2)的特异性拮抗剂。这类拮抗剂对治疗LFA-1介导的慢性病尤其有用。较好的是，用所述LFA-1拮抗剂治疗：硬化症、秃发、器官移植、肠炎类病(IBD)、类风湿关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)、1型糖尿病、多硬化症(MS)、哮喘、移植物抗宿主(GVH)病、硬化症、子宫内膜炎和白斑病。或者，某些通式I化合物也可抵抗Mzc-1 CD11b(αM)/CD18(β2)与ICAM-1及iC3b、纤维蛋白原和X因子等其他配体的结合。所以，这些化合物能够用在急/慢性白细胞/嗜中性白细胞介导的疾病中，抑制嗜中性白细胞与表达LFA-1和Mac-1之一或两者的白细胞粘附。更特别的是，这些疾病包括：嗜中性白细胞介导的缺血性多次灌注损伤例如急性心肌梗塞，PTCA后的再狭窄，心肺搭桥术之类侵入性手术，脑水肿，中风，脑创伤，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，出血性休克，烧伤，缺血性肾病，多器官衰竭，伤口愈合和结疤，动脉硬化，以及移植后的器官衰竭。
拮抗剂以通式I表示，包括其药学上认可的盐
其中，D是单环、二环或三环、饱和、不饱和或芳性的环，每环有5、6或7个环原子，环原子是碳或1-4个选自氮、氧、硫的杂原子，任一环硫原子可被氧化，任一环碳原子可与O、NRn和CR1R1′形成双键，各环氮原子被Rn取代，各环碳原子被Rd取代。
或选的是，D是芳性碳环或杂环，含有1-3个选自N、S和O的杂原子，所述碳环和杂环选自：
和
Figure C9980437500203
其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是CH、CRd或N；Z1是O、S、NH或NRn，n是0-3。
更具体地说，D是：
1)以下5元芳性杂环或杂环：
2)以下9元芳性杂二环：
Figure C9980437500221
和
Figure C9980437500233
或
3)以下6元芳性杂环或碳环：
Figure C9980437500234
和
Figure C9980437500235
L是二价连接基团，选自：-L3-L2-L1-，
-L4-L3-L2-L1-，
-L5-L4-L3-L2-L1-，
其中，L1选自-O-、S(O)s、C(＝O)、CR1R1′、CR1、het、NRn和N，
L2选自-O-、S(O)s、C(＝O)、C(＝N-O-Ro)、CR2R2′、CR2、het、NRn和N，
L3选自-O-、S(O)s、C(＝O)、C(＝N-O-Ro)、CR3R3′、CR3、het、NRn和N，
L4不存在，或选自-O-、S(O)s、C(＝O)、C(＝N-O-Ro)、CR4R4′、CR4、NRn和N，
L5不存在，或选自-O-、S(O)s、C(＝O)、C(＝N-O-Rn)、CR5R5′、CR5、NRn和N，条件是，L1至L3中只有一个是杂环，而且，当L1至L3之一为杂环时，其他L1至L5可不存在，
R1、R1′、R2、R2′、R3、R3′、R4、R4′、R5和R5′各自独立地选自Ra，Rc和U-Q-V-W。或选的是，R2和R2′可以分别或一起通过B上的取代基Rp与B形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化。或选的是，R3和R3′可以分别或一起，R4和R4′可以分别或一起，通过D上的取代基Rd与D形成一个饱和、不饱和或芳性的稠环，该稠环含5、6或7个环原子，可以含1-3个O、S或N杂原子，任一S或N可被氧化。而且，或选的是，每一个R1-R5或NRn可与任一其他R1-R5或NRn形成一个5、6或7元碳环或杂环，该环饱和、不饱和或芳性，可含1-3个选自O、S、N的杂原子，任一碳或硫环原子可被氧化，各环被0-3个Rd取代；其中的s是0-2。
更特别的是，二价连接基团L可以是：-(CR6R6′)o-Ai-(CR8R8′)p-、-(CR6R6′)o-het-(CR8R8′)p-、-(CR6＝CR7)q-Ai-(CR8R8′)p-和-(CR6R6′)o-Ai-(CR8＝CR9)r-，其中Ai选自：
Figure C9980437500251
Figure C9980437500261
Figure C9980437500262
和
其中o是0-1，p是0-1，q是0-1，r是0-1。
het是任意单环、二环或三环的，饱和、不饱和芳性的环，其中至少一环是一个含1-4个N、O或S杂原子的5、6或7元环，5元环有0-2个双键，6元或7元环有0-3个双键，环中任一碳原子或硫原子可被氧化，任一氮原子可形成季氮原子，任一环可含0-3个Rd。
或选的是，二价连接基团L选自：
-C3-5烷基-、-C3-5烯基-、-CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH-(CH3)-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2NH-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-和-O-C(＝O)-NH-。
或者，D-L选自：
Figure C9980437500264
Figure C9980437500271
B选自：
Figure C9980437500281
和
Figure C9980437500282
Figure C9980437500283
是稠合的5、6或7元杂环或碳环，该环不饱和、部分饱和或芳性，杂原子是1-3个O、S或N，
Y1选自CH和NRn；
n是0-3：
G选自氢和C1-6烷基，G可以与T形成一个C3-6环烷基，该环烷基可被-V-W取代；
T选自天然α氨基酸侧链或其衍生物和U-Q-V-W；
U是一或选性取代二价基团，选自C1-6烷基、C0-6烷基-Q、C2-6烯基-Q和C2-6炔基-Q；
其中，任一烷基、烯基和炔基上的取代基是1-3个Ra；
Q不存在，或选自-O-、-S(O)s-、-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-、-N(Rn)-C(＝O)-、-N(Rn)-C(＝O)-O-、-N(Rn)-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-het-、-C(＝O)-N(Rn)-、-PO(ORc)O-和-P(O)O-；其中s是0-2；het是个5、6、7、9或10元的单环或二环杂环，各环含1-4个选自N、O、S的杂原子，该杂环可以是饱和、部分饱和或芳性的，任一N或S可被氧化，该杂环可被0-3个Rh取代；
V不存在，或者是一个或选性取代的以下二价基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、C0-6烷基-C6-10芳基和C0-6烷基-het；
其中，任一烃基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；
W 选自H、-ORo、-SRm、-NRnRn′、-NH-C(＝O)-O-Rc、-NH-C(＝O)-NRnRn′、-NH-C(＝O)-Rc、-NH-SO2-Rs、-NH-SO2-NRnRn′、-NH-SO2-NH-C(＝O)-Rc、-NH-C(＝O)-NH-SO2-Rs、-C(＝O)-NH-C(＝O)-O-Rc、-C(＝O)-NH-C(＝O)-Rc、-C(=O)-NH-C(＝O)-NRnRn′、-C(＝O)-NH-SO2-Rs、-C(＝O)-NH-SO2-NRnRn′、-C(＝S)-NRnRn′、-SO2-Rs、-SO2-O-Rs、-SO2-NRnRn′、-SO2-NH-C(＝O)-O-Rc、-SO2-NH-C(＝O)- NR n R n′ 、-SO2-NH-C(＝O)-Rc、-O-C(＝O)-NRnRn′、-O-C(＝O)-Rc、-O-C(＝O)-NH-C(＝O)-Rc、-O-C(＝O)-NH-SO2-Rs和-O-SO2-Rs；
R选自C(＝O)-Rz、C(＝O)-H、CH2(OH)和CH2O-C(＝O)-C1-6烷基；
其中，Ra是Ra′或被1-3个Ra′取代的Ra″；
其中的Ra′选自H，卤素F、Cl、Br、I，氰基，异氰酸酯，羧基，羧基-C1-11烷基，氨基，氨基-C1-8烷基，氨基羰基，酰氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲酰基，甲酰氧基，叠氮基，硝基，咪唑基，脲基，硫脲基，氰硫基，羟基，C1-6烷氧基，巯基，亚磺酰氨基，杂环，苯氧基，苯基，苯甲酰氨基，甲苯磺酰基，吗啉代，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯啉基，咪唑基和吲哚基；
其中的Ra″选自C0-10烷基-Q-C0-6烷基、C0-10烯基-Q-C0-6烷基、C0-10炔基-Q-C0-6烷基、C3-11环烷基-Q-C0-6烷基、C3-10环烯基-Q-C0-6烷基、C1-6烷基-C6-12芳基-Q-C0-6烷基、C6-10芳基-C1-6烷基-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-het-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-Q-het-C0-6烷基、het-C0-6烷基-Q-C0-6烷基、C0-6烷基-Q-C6-12芳基和-Q-C1-6烷基；
Rc选自H和取代或非取代的以下基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-11环烷基、C3-10环烯基、C1-6烷基-C6-12芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基和het，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；
Rd选自Rp和Rh；
Rh选自：OH，OCF3，ORc，SRm，卤素F、Cl、Br、I，CN，异氰酸酯，NO2，CF3，C0-6烷基-NRnRn′，C0-6烷基-C(＝O)-NRnRn′，C0-6烷基-C(＝O)-Ra，C1-8烷基，C1-8烷氧基，C2-8烯基，C2-8炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，C1-6烷基-苯基，苯基-C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基，苯基-C0-6烷氧基，C1-6烷基-het，het-C1-6烷基，SO2-het，-O-C6-12芳基，-SO2-C6-12芳基，-SO2-C1-6烷基和het，其中，任一烷基、烯基或炔基可被1-3个OH、卤素F、Cl、Br、I、硝基、氨基或氨基羰基取代，任一芳基或het上的取代基是1-2个羟基、卤素F、Cl、Br、I、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基和氨基；
Rm选自：S-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-NRnRn′、C1-6烷基、卤素(F、Cl、Br、I)-C1-6烷基、苄基和苯基；
Rn选自：Rc、NH-C(＝O)-O-Rc、NH-C(＝O)-Rc、NH-C(＝O)-NHRc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(＝O)-Rc、NH-C(＝O)-NH-SO2-Rs、C(＝O)-O-Rc、C(＝O)-Rc、C(＝O)-NHRc、C(＝O)-NH-C(＝O)-O-Rc、C(＝O)-NH-C(＝O)-Rc、C(＝O)-NH-SO2-Rs、C(＝O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(Rc)2、SO2-NH-C(＝O)-O-Rc、SO2-NH-C(＝O)-O-Rc和SO2-NH-C(＝O)-Rc。
Rn′选自H、OH和取代或非取代的以下基团：C1-11烷基、C1-11烷氧基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-11环烷基、C3-10环烯基、C1-6烷基-C6-12芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C6-10芳基-C0-6烷氧基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基、het、C1-6烷基羰基、C1-8烷氧基羰基、C3-8环烷基羰基、C3-8环烷氧基羰基、C6-11芳氧基羰基、C7-11芳基烷氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、杂芳基烷基羰基、杂芳基羰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、C1-6烷基-磺酰基和C6-10芳基磺酰基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基、het或杂芳基上的取代基是1-3个Rd；
Rn和Rn′一起与它们同在的氮原子可形成一或选性取代的杂环，该杂环选自：吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻唑烷基和氮杂二环壬基，其中的取代基是1-3个Ra；
Ro选自H和取代或非取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基和苯甲酰基，其中任一烃基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基上的取代基是1-3个Rp；
Rp选自：OH，卤素F、Cl、Br、I，CN、异氰酸酯、ORc、SRm、SORc、NO2、CF3、Rc、NRnRn′、NRnC(＝O)-O-Rc、NRnC(＝O)-Rc、C0-6烷基-SO2-Rc、C0-6烷基-SO2-NRnRn′、C(＝O)-Rc、O-C(＝O)-Rc、C(＝O)-O-Rc和C(＝O)-NRnRn′，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd。
Rs选自取代或非取代的以下基团：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-6环烯基、C0-6烷基-苯基、苯基-C0-6烷基、C0-6烷基-het和het-C0-6烷基，其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或het上的取代基是1-3个Rd；
Rz选自取代或非取代的以下基团：OH、C1-11烷氧基、C3-12环烷氧基、C8-12芳基烷氧基、C8-12芳基环烷氧基、C6-10芳氧基、C3-10烷基羰基氧基烷氧基、C3-10烷氧基羰基氧基烷氧基、C3-10烷氧基羰基烷氧基、C5-10环烷基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基氧基烷氧基、C8-12芳基羰基氧基烷氧基、C5-10烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、(Rn)(Rn′)N(C1-10烷氧基)-、
其中任一烷基、烯基或炔基上的取代基是1-3个Ra，任一芳基或杂环上的取代基是1-3个Rd。
附图简述
图1：显示淋巴细胞向感染部位聚集。图中显示淋巴细胞趋近并粘附于表达ICAM的细胞(白细胞、内皮细胞、上皮细胞)。
图2：显示人ICAM-1：LFA-1受体结合试验。如实施例3所述，向蛋白质/蛋白质试验系统中加入已知量抑制剂来定量对CD11a/CD18-ICAM-1相互作用的抑制。
图3：显示实施例4所述的人T细胞粘附试验。
图4：显示人T细胞增殖实验。用氚化胸腺嘧啶吸收测定细胞增殖。
图5：显示人的单向综合淋巴细胞反应。用氚化胸腺嘧啶吸收测定细胞增殖。
优选实施例描述
A.定义
“LFA-1介导的疾病”指涉及淋巴细胞上LFA-1受体的细胞粘附性相互作用引起的病理状态。例如：T细胞炎性反应，例如包括牛皮癣在内的皮肤炎症；与炎性肠病相关的反应(例如Crohn病和溃疡性结肠炎)；成人呼吸困难综合征；皮炎；脑膜炎；脑炎；眼色素层炎，湿疹和哮喘等过敏症，与T细胞渗透和慢性炎性反应相关的情况，皮肤超敏反应(包括毒常春藤和毒栎)；动脉粥样硬化，白细胞黏附缺损，自身免疫病(例如类风湿关节炎，全身性红斑狼疮(SLE))，糖尿病，多发性硬化症，Reynaud综合征，自身免疫性甲状腺炎，实验性自身免疫性脑脊髓炎，Sjorgen病，1型糖尿病，青少年发作性糖尿病，以及细胞因子和T淋巴细胞介导的超敏迟滞相关性免疫反应，多见于痨病、类肉瘤病、多肌炎、肉芽肿病和脉管炎；恶性贫血；与白细胞渗出有关的疾病；CNS炎症，败血病或创伤引起的多发器官损伤综合征；自身免疫溶血性贫血；重症肌无力；抗原-抗体复合物介导的疾病；各种类型的移植病，包括移植物抗宿主或宿主抗移植物；等。
“处理”上述疾病包括长期性的治疗、预防性处理、防止移植物排斥和诱导对移植物的耐受性。
“移植物”在此指来自供者、用于移植入受者的生物材料。移植物包括多种材料，例如，分离细胞(例如胰岛细胞)，组织(例如新生儿的羊膜、骨髓)，造血前体细胞和器官(例如皮肤、心脏、肝、脾、胰、甲状腺、肺、肾、管器官(例如小肠、血管或食管))等。管器官可用来置换食管、血管或胆道的受损部分。皮肤移植物不仅可用于烧伤，而且用作贴补受损小肠或弥补某些缺陷(例如膈疝)。移植物来自包括人之内的任意哺乳动物来源，既可以来自尸体也可以来自活体。移植物最好是骨髓或例如心脏之类的器官，而且，移植物供者和宿主的II型HLA抗原匹配。
“哺乳动物”指任意哺乳动物，包括人、家养和放养的动物、观赏、运动或宠物类动物，例如狗、马、猫、牛等。本文中，所述哺乳动物最好是人。
“哺乳动物宿主”在此指任何相容性移植受者。“相容性”指哺乳动物宿主将接受所供给的移植物。所述宿主最好是人。如果移植物的供者和受者都是人，他们的II型HLA抗原最好匹配，这样可提高组织相容性。
“供者”在此指作为移植物来源的、死的或活的哺乳动物。供者最好是人。人供者最好是身体检查结果正常、ABO主血型相同、有血缘关系的自愿供者，因为跨越主血型屏障会缩短同种异体移植物的存活期。但是，也可以将O型供者的肾脏移植给A、B或AB受者。
“移植”及类似术语指将移植物植入宿主，可以是同基因(供者与受者基因型相同)、同种异体(供者与受者属于同一物种，但基因源不同)或异种(供者与受者属不同物种)移植。因此，在典型情况中，宿主是人，移植物是来自基因源相同或不同人的同系移植物。在另一情况中，移植物来源与植入目标属不同的物种，例如将狒狒的心脏移植给人受者，这包括系统发育相差甚远的动物，例如，给人移植猪的心瓣膜、或动物的β胰岛细胞或神经细胞。
“LFA-1拮抗剂”在此指苯甲酰-氨基酸(AA)衍生物或其肽模拟物，其作用是作为CD11a和/或CD18与ICAM-1、ICAM-1溶解形式、ICAM-2及ICAM-3与telencephalin结合或溶解形式之间相互作用的竞争性抑制剂。
“免疫抑制剂”在此用于辅助治疗，指抑制或掩蔽接受移植物的宿主免疫系统的物质。这包括抑制细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达或掩蔽MHC抗原的物质。例如2-氨基-6-芳基-5-取代嘧啶(参见美国专利4,665,077，同上，本发明参考了其中内容)、硫唑嘌呤(或者，如果对硫唑嘌呤有不良反应，则是环磷酰胺)；溴隐亭(bromocryptine)；戊二醛(掩蔽MHC抗原，参见美国专利4,120,649，同上)；MHC抗原和MHC片段的抗独特型抗体；环孢菌素(cyclosporin)A；类固醇，例如糖皮质类固醇，例如泼尼松、甲基泼尼松龙和地塞米松；细胞因子或细胞因子受体拮抗剂包括抗β干扰素或干扰素α的抗体；抗α肿瘤坏死因子抗体；抗β肿瘤坏死因子抗体；抗白介素-2抗体和抗IL-2受体抗体；抗L3T4抗体；异源抗淋巴细胞球蛋白；泛T抗体，最好是抗CD3或抗CD4/CD4a抗体；含LFA-3结合结构域的可溶性肽(WO90/08187，公开于7/26/90)，链激酶；TGF-β；链脱酶；宿主的RNA或DNA；FK506；RS-61443；脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)；雷帕霉素；T细胞受体(Cohen等，美国专利5,114,721)；T细胞受体片段(Offner等，Science，251：430-432(1991)；1992年3月18日申请的待审美国专利申请07/853,362，本文参考了其中内容；Howell，WO90/11294；Ianeway，Nature，341：482(1989)；和Vandenbark，WO91/01133)；和T细胞受体抗体(EP340,109)，例如T10B9。以上免疫抑制剂与本发明所用CD11a或CD18拮抗剂同时或分开使用，其用量少于或等于前述现有技术中的用量。
优选的免疫抑制剂取决于多种因素，这包括受治疾病类型(包括进行的移植类型)和患者病史，但一般优选环孢菌素A、糖皮质类固醇(最好是泼尼松和甲基泼尼松龙)、OKT-3单克隆抗体、硫唑嘌呤、溴隐亭、异源抗淋巴细胞球蛋白或它们的混合物。
“提高宿主的移植物耐受性”指延长移植物在宿主内的存活期，即抑制宿主免疫系统，使之能更好的耐受外源移植物。
“烃基”指分支或不分支、饱和脂肪族烃基，具有指定数目的碳原子，如果不指定，则至多12个碳原子。除非另作说明，该术语在后文也包括“环烷基”、“烯基”和“炔基”等不饱和烃基。优选烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基，等。“C0-6烷基”及包括“C0”类似术语表示当碳原子数为0时的共价键或C1-6烷基。如果不允许空价，则“C0”包括氢原子。优选的“C1-6烷基”是甲基。
“Cn-m取代烷基”指被指定基团取代的上述烷基，其中m和n限定烷基所含碳原子数，如果没有指定，则取代基是1、2或3个卤素，羟基，被保护羟基，氨基，被保护氨基，C1-7酰基氧基，硝基，羧基，被保护羧基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，氰基，甲基磺酰基氨基或C1-4烷氧基。取代烷基可被相同或不同取代基一取代、二取代或三取代。
上述取代烷基例如但不限于：氰基甲基、硝基甲基、羟基甲基、三苯甲基氧基甲基、丙酰氧基甲基、氨基甲基、羧基甲基、烷氧基羰基甲基、烯丙氧基羰基氨基甲基、氨基甲酰基氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、乙酰氧基甲基、氯代甲基、溴代甲基、碘代甲基、三氟甲基、6-羟基己基、2，4-二氯正丁基、2-氨基异丙基、2-氨基甲酰氧基乙基，等。其中，优选的“C1-12取代烷基”包括取代甲基，例如被“Cn-m取代烷基”中相同的取代基取代的甲基。所述取代甲基例如羟基甲基、被保护羟基甲基(例如四氢吡喃基氧基甲基)、乙酰氧基甲基、氨基甲酰氧基甲基、三氟甲基、氯代甲基、溴代甲基和碘代甲基。
“C1-12烷基氧基”或“C1-12烷氧基”在此都表示如下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基，等。
“C1-12酰氧基”或“C1-12烷酰基氧基”在此都表示如下基团：甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基，等。
“C1-12烷基羰基”、“C1-12烷酰基”或“C1-12酰基”在此同义，包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基，等。
“环烷基”在此表示单环、二环或三环、饱和或不饱和环，每环具有3-14个碳原子，3-7个碳原子更好。任一环碳原子可氧化成羰基。
“烯基”表示分支或不分支、具有特定碳原子数、具有一个或多个碳-碳双键的烃基，各双键各自独立地呈顺式、反式，或非几何异构体。
“炔基”表示分支或不分支、具有特定碳原子数、具有一个或多个碳-碳三键的烃基。
“C1-12烷硫基”和“C1-12取代烷硫基”表示与硫原子相连的C1-12烷基或C1-12取代烷基，所述硫原子于是成为该烷硫基或取代烷硫基与指定基团或取代基相连所在。
“芳基”单独使用时表示具有指定碳原子数的稠合或不稠合同素芳香环。优选芳基包括苯基、萘基、联苯基、菲基、并四苯基，等(参见Lang氏化学手册(Dean J.A.编)，第13版，表7-2(1985))。
“取代苯基”或“取代芳基”表示被1个、2个或3个所列举取代基或以下取代基取代的苯基或芳基：卤素(F、Cl、Br、I)，羟基，被保护羟基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，被保护羧基，羧基甲基，被保护羧基甲基，羟基甲基，被保护羟基甲基，氨基甲基，被保护氨基甲基，三氟甲基N-(甲基磺酰基氨基)，或其他基团。
“取代苯基”例如但不限于：一或二(卤代)苯基，例如4-氯苯基，2，6-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3，4-二溴苯基，3-氯-4-氟苯基，2-氟苯基，等；一或二羟基苯基，例如4-羟基苯基、3-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、其被保护羟基衍生物，等；硝基苯基，例如3-或4-硝基苯基；氰基苯基，例如4-氰基苯基；一或二(低级烷基)苯基，例如4-甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2-甲基苯基、4-异丙基苯基、4-乙基苯基、3-正丙基苯基，等；一或二(烷氧基)苯基，例如2，6-二甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基，等；3-或4-三氟甲基苯基；一或二(羧基)苯基或(被保护羧基)苯基，例如4-羧基苯基；一或二(羟甲基)苯基或(被保护羟甲基)苯基，例如3-(被保护羟甲基)苯基或3，4-二(羟甲基)苯基；一或二(氨基甲基)苯基或(被保护氨基甲基)苯基，例如2-(氨基甲基)苯基或2，4-(被保护氨基甲基)苯基；或一或二(N-(甲基磺酰基氨基))苯基，例如3-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。“取代苯基”也包括取代基不同的二取代苯基，例如3-甲基-4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、4-乙基-2-羟基苯基、3-羟基-4-硝基苯基、2-羟基-4-氯苯基，等。优选的取代苯基包括2-和3-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、2-氨基甲基苯基和3-(N-(甲基磺酰基氨基))苯基。
“芳基烷基”表示1个、2个或3个具有指定碳原子数的芳基与具有指定碳原子数的烷基连接，这包括但不限于：苄基、萘基甲基、苯乙基、二苯甲基、三苯甲基，等。优选的芳基烷基是苄基。
“取代的C6-10芳基-C1-8烷基”表示C1-8烷基在任一碳原子上通过C6-10芳基环上任一位置被其取代，且C1-8烷基被1、2或3个以下基团取代：卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、被保护羟基、氨基、被保护氨基、C1-7酰氧基、硝基、羧基、被保护羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、氰基、C1-6烷硫基、N-(甲基磺酰基氨基)或C1-4烷氧基。芳基可以被1、2或3个以下基团取代：卤素、羟基、被保护羟基、硝基、C1-6烷基、、C1-4烷氧基、羧基、被保护羧基、羧甲基、被保护羧甲基、羟甲基、被保护羟甲基、氨基甲基、被保护氨基甲基或N-(甲基磺酰基氨基)。和前文一样，如果C1-8烷基和芳基之一或两者被取代，多个取代基可相同或不同。
“取代的C6-10芳基-C1-8烷基”的例子包括2-苯基-1-氯乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基，2，6-二羟基-4-苯基(正己基)，5-氰基-3-甲氧基-2-苯基(正戊基)，3-(2，6-二甲基苯基)正丙基，4-氯-3-氨基苄基，6-(4-甲氧基苯基)-3-羧基(正己基)、5-(4-氨基甲基苯基)-3-(氨基甲基)正戊基，等。
“羧基保护基”在此表示羧酸基团的酯衍生物之一，常用于当化合物其他官能团上进行反应时封闭或保护羧酸基团。此类羧酸保护基的的例子包括4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，4，6-三甲氧基苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′，-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲基、4，4′-二甲三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基，等。用哪种羧基保护基并不重要，只要该羧酸衍生物在其后苯并二氮杂二酮分子其他位置进行反应的条件下稳定，而且能够在准确位置被去除而不影响分子的其余部分。具体地说，重要的是不要让羧基被保护的苯并二氮杂二酮分子接触强亲核性碱或处于使用Raney镍之类高度活化金属催化剂的还原性条件下。(后文论述去除氨基保护基和羟基保护基时，也应避免如此强烈的去除条件)。优选的羧基保护基是丙烯基和对硝基苄基。也可使用头孢霉素、青霉素和肽领域所用的类似羧基保护基来保护苯并二氮杂二酮分子的羧基取代基。此类基团的其他例子参见E.Haslam“有机化学中的保护基”，J.G.W.McOmie编，Plenum Press，New York，N.Y.，1973，第5章和T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，John Wiley和Sons，New York，NY，1981，第5章。“被保护羧基”指被上述羧基保护基之-取代的羧基。
“酰胺保护基”指肽领域中用于保护肽的氮原子不发生副反应的基团。这类基团包括对甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、苄基、O-硝基苄基、二(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、间-2-(甲基吡啶基)-N′-氧，5-联苯并环庚基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，等。此类保护基的进-步描述参见“有机合成中的保护基”，JohnWiley和Sons，New York，NY，1981。
除非另作说明，“杂环基团”、“杂环”或“HET”或“het”在此混用，都表示单环、二环或三环、饱和、不饱和或芳性的环，具有指定碳原子数，至少其中-环具有5、6或7个环原子，其中包括1-4个N、O或S杂原子(Lang氏化学手册，同上)。典型的是，5元环有0-2个双键，6或7元环有0-3个双键，而且，环上的N、C或S原子可被氧化(例如NO2、C＝O和SO2)，任-N原子可以是季氮原子。这-定义包括以上任意杂环与苯环稠合而成的二环。当杂环是通式I中“D”的全部或部分时，优选含O或S杂原子的杂环。
以下例举“杂环”或het所表示的环系统(取代或非取代的)：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻嗪基、噁嗪基、三嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、四嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四唑并[1，5-b]哒嗪基和嘌呤基，还包括苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基和吲哚基。
含1个S或O原子和1-3个N原子的5元杂环也适用于本发明。优选的包括噻唑基，特别是噻唑-2-基和噻唑-2-基-N-氧化物，噻二唑基，特别是1，3，4-噻二唑-5-基和1，2，4-噻二唑-5-基，噁唑基，特别是噁唑-2-基，噁二唑基，特别是1，3，4-噁二唑-5-基和1，2，4-噁二唑-5-基。更优选含2-4个N原子的5元杂环，包括咪唑基，特别是咪唑-2-基；三唑基，特别是1，3，4-三唑-5-基；1，2，3-三唑-5-基，1，2，4-三唑-5-基，四唑基，特别是1H-四唑-5-基。优选的苯并稠合衍生物例如苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基和苯并咪唑-2-基。
前述杂环系统中更优选的是含1-3个N原子的6元环系统。包括吡啶基，例如吡啶-2-基，吡啶-3-基和吡啶-4-基；嘧啶基，最好是嘧啶-2-基和嘧啶-4-基；三嗪基，最好是1，3，4-三嗪-2-基和1，3，5-三嗪-4-基；哒嗪基，特别是哒嗪-3-基；吡嗪基。优选吡啶N氧化物和哒嗪N氧化物和吡啶基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，哒嗪基和1，3，4-三嗪-2-基。
或选性取代杂环系统的取代基，以及5元和6元环系统的其他例子可参见W.Druckheimer等，美国专利NO.4,278,793。
其他优选“杂环”或“het”包括：1，3-噻唑-2-基，4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基，4-(羧基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐，1，2，4-噻二唑-5-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-三唑-5-基，2-甲基-1，3，4-三唑-5-基，2-羟基-1，3，4-三唑-5-基，2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基钠盐，2-羧基-4-甲基-1，3，4-三唑-5-基，1，3-噁唑-2-基，1，3，4-噁二唑-5-基，2-甲基-1，3，4-噁二唑-5-基，2-(羟甲基)-1，3，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，2-硫-1，3，4-噻二唑-5-基，2-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-5-基，2-氨基-I，3，4-噻二唑-5-基，1H-四唑-5-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基，1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基，1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐，1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基，1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐，2-甲基-1 H-四唑-5-基，1，2，3-三唑-5-基，1-甲基-1，2，3-三唑-5-基，2-甲基-1，2，3-三唑-5-基、4-甲基-1，2，3-三唑-5-基，吡啶-2-基-N-氧化物，6-甲氧基-2-(n-氧)-哒嗪-3-基，6-羟基哒嗪-3-基，1-甲基-吡啶-2-基，1-甲基-吡啶-4-基，2-羟基嘧啶-4-基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧-4-甲基-as-三嗪-3-基，1，4，5，6-四氢-4-(甲酰甲基)-5，6-二氧-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-as-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-6-甲氧基-2-甲基-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-2-甲基-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-2，6-二甲基-as-三嗪-3-基，四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。
另一组“杂环”包括：4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基，4-(羧甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基钠盐，1，3，4-三唑-5-基，2-甲基-1，3，4-三唑-5-基，1H-四唑-5-基，1-甲基-1H-四唑-5-基，1-(1-(二甲基氨基)乙-2-基)-1H-四唑-5-基，1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基，1-(羧甲基)-1H-四唑-5-基钠盐，1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基，1-(甲基磺酸)-1H-四唑-5-基钠盐，1，2，3-三唑-5-基，1，4，5，6-四氢-5，6-二氧-4-甲基-as-三嗪-3-基，1，4，5，6-四氢-4-(2-甲酰基甲基)-5，6-二氧-as-三嗪-3-基，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基钠盐，2，5-二氢-5-氧-6-羟基-2-甲基-as-三嗪-3-基，四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基和8-氨基四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基。
二价的L基团分支或不分支，来自烷烃、烯烃、二烯、炔烃、二炔烃和芳烃，或选性地含O、N和/或S，或者是芳香族或脂肪族的碳环或杂环，通过在对应一价基团的两端各加一根游离共价键“-”来表示。带游离键的原子可是任一C、O、N或S。
“药学上认可的盐”包括加酸盐和加碱盐。“药学上认可的加酸盐”保留游离碱的生物学效力和特性，而且不以生物或其他不适宜的方式以盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等无机酸成盐，有机酸可选自：脂族、环脂族、芳族、芳脂族、杂环族、羧族和磺族有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、苯基乙醇酸、双羟萘酸(embonic acid)、苯基乙酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
“药学上认可的加碱盐”包括由钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等无机碱形成的盐。特别好的是铵、钾、钠、钙、镁盐。由药学上认可的无毒有机碱形成的盐包括伯、仲、叔胺，取代胺(包括天然取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如：异丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲基胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂，等。特别好有机无毒碱的是异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺和咖啡因。
“前药”在此表示本药分子的衍生物或前体，加强所需的药学特性(例如运输、生物利用度、药代动力学，等)，并且需要在生物体内通过自发或酶参与的生物转化释放活性本药。羧酸前药的例子包括诸如醛、醇或胺等前体或诸如酯等衍生物。
B.用途
本发明的LFA-1和/或Mac-1拮抗剂可用于治疗需要抑制或调节LFA-1和/或Mac-1与ICAM-1(尤其是ICAM-1)之间相互作用的疾病或情况。所述的疾病或情况包括：T细胞炎性反应，例如包括牛皮癣在内的皮肤炎症；与炎性肠病相关的反应(例如Crohn病和溃疡性结肠炎)；成人呼吸困难综合征；皮炎；脑膜炎；脑炎；眼色素层炎，湿疹和哮喘等过敏症，与T细胞渗透和慢性炎性反应相关的情况，皮肤超敏反应(包括毒常春藤和毒栎)；动脉粥样硬化，自身免疫病(例如类风湿关节炎，全身性红斑狼疮(SLE))，糖尿病，多发性硬化症，Reynaud综合征，自身免疫性甲状腺炎，实验性自身免疫性脑脊髓炎，sjorgen病，1型糖尿病，青少年发作性糖尿病，以及细胞因子和T淋巴细胞介导的超敏迟滞相关性免疫反应，多见于痨病、类肉瘤病、多肌炎、肉芽肿病和脉管炎；恶性贫血；与白细胞渗出有关的疾病；CNS炎症，败血病或创伤引起的多发器官损伤综合征；自身免疫溶血性贫血；重症肌无力；抗原-抗体复合物介导的疾病；所有类型的移植病，包括移植物抗宿主或宿主抗移植物；HIV感染；等。
适用本发明竞争性抑制剂的白细胞介导的疾病还包括：出血性休克、局部缺血/多次灌注损伤、旁外科、烧伤、中风、后CABG手术、脉管炎、脑水肿，还包括术后再狭窄、AMI和非Q波MI。
C.优选实施方式
1.CD11a/CD18：ICAM-1竞争性抑制
本发明实施例之一包括通式I所示的化合物，它能够抑制白细胞LFA-1受体与其天然的体内配体，尤其是ICAM-1结合。优选抑制剂包括结构式I所示的化合物：
Figure C9980437500401
就通式I而言，可确定本发明拟肽LFA-1抑制剂的以下重要结构特征：
a.负电酸性基团R或其前药；
b.取代基T，是天然氨基酸侧链或其衍生物；
c.酰胺氮(N)和取代基(Rn)；
d.取代“苯甲酰”环B；
e.B环的取代基Rp；
f.间隔基或连接基团L；
g.远端芳香基D；
h.D的取代基Rd；
(a)负电酸性基团R
优选的负电酸性基团R是羧基(-COOH)或其前药。通常，羧基R及其前药表示为CORz。适宜的Rz包括C1-8烷氧基，C1-8二烷基氨基羰基甲氧基和C6-10芳基C1-8二烷基氨基羰基甲氧基。其他适宜的前药Rz包括以下基团：
和
Figure C9980437500413
(b)取代基T或U-Q-V-W
通式I中的T一般是任意α氨基酸(以L构型的为佳)或其同系物或衍生物的侧链。较好的T含氢键供体基团，例如CONH2、NHCOH、NH2、OH或NH。T一般是一个1-4碳烷基，含酰胺、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺和或选性取代的苯基或杂环。所述杂环一般是一个含1个或2个N、O或S杂原子的5元或6元环。这样的杂环包括呋哺、噻吩、吡咯、吡啶和哌啶。取代基包括卤素，例如氟和氯，硝基，氰基，烷基和卤代烷基，取代或非取代酰胺、胺，氨基甲酸酯磺酰胺、脲，等。
T的例子还包括低级烷基、环烷基、烯基或炔基，它们被芳环取代，尤其是被0-3个Rd取代的杂环或C6-14芳基取代。适宜的芳环包括单环、二环或三环的饱和、非饱和或芳性环，具有3-7个环原子，其中至少一环是一个5、6或7元、含0-4个N、O或S、或选性被Rd取代的环。或选的是，各芳性环可通过C1-4烷基相连。优选的环是如前所述的取代苯基或杂环，或选性地被Rd取代。更好的或选性取代的芳环选自：
和
Figure C9980437500423
其中RA1是0-3个Rd或U-V-W。
其他优选的取代基T是以下所述的U-Q-V-W。特别是，T最好是-C1-6烷基-Q-V-W，其中Q是-N(Rn)-、-C(＝O)-、-N(Rn)C(＝O)-、-C(＝O)-N(Rn)-、-N(Rn)C(＝O)-N(Rn)-、-N(Rn)C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-N(Rn)-、-N(Rn)S(＝O)2-、-S(＝O)2-N(Rn)-、-C(＝O)-O-或-O-；V可以是het或不存在，W见表1。
总的说来，U、Q、V和W各自选自表1所示。U、Q和V还可以分别不存在(即，U、Q、V中一个或多个可以是共价键)。
                                    表    1
         U     Q           V      W
    -C1-6烷基-     -O-     -C1-6烷基-      Ra
    -C2-6烯基-     -S(O)0-2-     -C3-8环烷基-      ORo
    -C1-6炔基-     -SO2N(Rn)-     -C0-6烷基-het-      SRm
    -C3-8环烷基-     -N(Rn)-     -C0-6烷基-C6-10芳基-      NRnRn′
    -C6-10芳基-     -N(Rn)C(＝O)-     -C2-6烯基-      NHCOORc
    -N(Rn)C(＝O)-O-     呋喃      NHCONRnRn′
    -N(Rn)-SO2-     噻吩      NHCORc
    -C(＝O)-     吡咯      NHSO2Rs
    -C(＝O)-O-     苯基      NHSO2NRnRn′
    -het-     哌啶      NHSO2NHCORc
    -C(＝O)-N(Rn)-     哌嗪      NHCONHSO2Rs
    -O-C(＝O)-N(Rn)-     吗啉      CONHCOORc
    -PO(ORc)-O-     吡啶      CONHCORc
    -P(O)-O-      CONHCONRnRn′
     CONHSO2Rs
     CONHSO2NRnRn′
     CSNRnRn′
     SO2-Rs
     SO3Rs
     SO2NRnRn′
   OSO2Rs
   SO2NHCOORc
其中，任一烷基、烯基或炔基可被0-3个Ra取代，任一芳基或het可被0-3个Rd取代，其中的Ra、Rc、Rd、Rm、Rn、Rn′、Ro和Rs如前所述。更好的是，U、Q、V和W各自如表2所示。
                        表    2
      U          Q        V        W
    -CH2-     -N(Rn)C(＝O)-     2-噻吩基        -
    -CH2-     -N(Rn)C(＝O)-     2-呋喃基        -
    -CH2-     -N(Rn)C(＝O)-O-     -CH2-CH2＝CH2-        -
    -CH2-     -C(＝O)-NH2-     -        -
    -CH2-     -N(Rn)C(＝O)-     2-噻吩基       卤素
    -CH2-     -NH-C(＝O)-NH-     苯基       -CN
    -CH2-CH2-CH2-     -N(Rn)-SO2-     2-噻吩基       -
    -CH2-     -O-C(＝O)-NH-     苯基       甲基
    -CH2-CH2-CH2-     -N(Rn)-SO2-     硫代咪唑基       -NH-C(＝O)-CH3
    -CH2-CH2-CH2-     -NH-SO2-     苯基       -NH-C(＝O)-CH3
    -CH2-CH2-CH2-     -NH-SO2-     2-噻吩基       -
    -CH2-     -NH-C(＝O)-     吡咯       三甲基
    -CH2-CH2-     -NH-C(＝O)-     3-氯-2-噻吩基       甲基磺酰基
    -CH2-CH2-     -NH-C(＝O)-     环丙基       -
    -CH2-CH2-     -NH-C(＝O)-     2-噻吩基       氯
    -CH2-     -NH-C(＝O)-     2-呋喃基       甲基
(c)酰胺氮N的取代基(Rn)是低级烷基或氢，优选氢。
(d)取代“苯甲酰基”B最好选自：
Figure C9980437500451
Figure C9980437500452
和
Figure C9980437500453
Figure C9980437500454
是稠合的杂环或碳环，含5、6或7个原子，该环不饱和、部分饱和或芳性，杂原子是1-3个O、S或N，Y1选自CH或N，n是0-3。优选的B是对位取代的苯甲酰基。
(e)B的取代基(Rp)如前所述。较好的是，B是对位取代的苯甲酰基时，B上其余位置被一个或多个卤素(F、Cl、Br)或低级烷基取代。
(f)连接基团L。
二价L的长度对于最佳生物活性似乎十分重要。“长度”指“B”或苯甲酰基(例如从B上对位起)(包括与苯甲酰基连接的酰胺或酰胺的同电子排列体)到远端D之间的距离。较好的是，根据L内的原子和D的特性，L的长度相当于3、4或5个亚甲基(-CH2-)。因此，L由L1-L3，和或选性的L4和L5构成。L1-5各自选自-O-、S(O)s、C(＝O)、CR1-5R1′-5′、CR1-5、het、NRn或N，其中s是0-2。例如，L(除-CH2-或CR1-5R1′-5′之外)包括一个或多个以下基团：
它们位于连接基团L内(例如，形成酰胺、酰亚胺、脒、胍、脲、氨基甲酸酯、醚、硫醚、酮、亚砜、磺酰胺，等)或构成任意组合，只要如此得到的化合物可稳定存在于水溶液，而且不超过以上长度要求。例如，L内的优选官能团，除C3-5之外，是：醚、二醚、酮、醇、酯、酰胺、脲、氨基甲酸酯、碳酸酯、磺酰胺、亚砜、砜，和它们的组合。L的优选长度相当于0-4个亚甲基，最好是1-3个。在计数构成L的原子数时，只计算那些与苯甲酰基B连续相连的原子和远端的D，除非L含碳环或杂环(het)时，只计算两基团之间最少的原子数。
优选的L二价连接基团的例子包括：-C3-5烷基-、-C3-5烯基-、CH2C(＝O)NH-、-CH2NH-C(＝O)-、-O-CH2-C(＝O)-、-CH2-CH2-C(＝O)-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH2-、-CH＝CH-C(＝O)NH-CH-(CH3)-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(CH3)-NH-C(＝O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-SO2NH-CH2-、-C(＝O)-NH-C(＝O)-、-NH-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-CH2-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-O-和-O-C(＝O)-NH-。
较好的是，二价连接基L含以下杂环之一：
Figure C9980437500461
Figure C9980437500462
和
Figure C9980437500463
二价基中的任一碳原子可或选性地被卤素，尤其是氟取代。
(g)远端基团D可以是单环、二环或三环，饱和、不饱和或芳性的环，各环具有5、6或7个环原子，所述环原子是碳或1-4个N、O或S，各环被0-3个Rd取代。
或选的是，D是芳性碳环或含1-3个N、S或O杂原子的芳性杂环，所述碳环或杂环选自：
Figure C9980437500471
和
其中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5是CH、CRd或N，Z1是O、S、NH或NRn，n是0-3。
更好的是，D可以是：
1)以下5元芳性杂环：
Figure C9980437500482
和
2)以下9元芳性杂环：
Figure C9980437500491
Figure C9980437500521
Figure C9980437500522
和 或
3)以下6元芳性杂环或碳环：
Figure C9980437500524
和
Figure C9980437500525
含以上1)和2)所述优选5元芳性杂环和9元芳性杂环作为芳性基团D的化合物是优选的LFA-1的特异性拮抗剂，D基团优选以上3)所述6元芳性杂环或碳环的化合物则既抑制LFA-1也抑制Mac-1。后一种情况中，D最好被羟基或其前体所取代。
(h)D的优选取代基是一个或多个以下基团：OH、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CH3、CH2OH、CN、CH3-C(＝O)NH-、NH2C(＝O)-、NHCONH2-、CF3、C1-6烷氧基和卤素(F、Cl、Br和I)。
本发明的优选化合物例如：
和
D.制造方法
制造LFA-1的方法之一涉及“肽”或“拟肽”的化学合成。这可以采用本领域熟知的方法(参见Stewart和Young，固相肽合成，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL(1984)；美国专利4,105,603；3,972,859；3,842,067和3,862,925)。
观察以上化合物可以发现，它们都含一个或多个酰胺键或肽键，因此可以被当作拟肽。本发明的拟肽可方便地用固相肽合成法来制备(Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964)；Houghten，Proc.Natl.Acal.Sci.USA.，82：5132(1985))。如Stewart和Young(同上)第2和4页上图1-1和1-2所示，通过将一个被保护氨基酸与合适的树脂(例如氯甲基化的聚苯乙烯树脂)偶合，固相合成从推定肽的羧端开始。在二氯甲烷中用(例如)三氟乙酸(TFA)去除α-氨基保护基，用(例如)TEA中和，然后加入下一个α-氨基和侧链被保护的氨基酸。然后依次按顺序通过缩合反应偶联α-氨基和(视需要)侧链被保护的其余氨基酸，从而获得与树脂连接的中间体化合物。或者，有些胺和酸可以先彼此偶合成肽、，然后在将该肽加到成长中的固相肽链上。
两氨基酸之间的缩合反应可按常规缩合法进行，例如叠氮法、混合酸酐法、DCC(N，N′-二环己基碳二亚胺)或DIPC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)、活泼酯(对硝基苯酯)法、BOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻)法、N-羟基琥珀酸亚酰胺酯法，等，以及Woodward试剂K法。
与肽的化学合成法一样的是由合适的保护基保护氨基酸上任意活泼侧链基团。最后，在依次组装完成所需多肽链后，这些保护基被去除。相同之处还在于，当氨基酸或片段在其羧端进行反应时，其上的α-氨基被保护，然后选择性地去除α-氨基保护，从而可在该位置进行下一步反应。所以，各种肽合成方法都产生一中间体化合物，它含有按所需序列排列成肽链的各氨基酸残基，肽链中连接着各种带有侧链保护基的残基。然后，这些保护基都几乎在同时被脱去，从树脂上分离后既得到所需的产物。
保护α-和ε-氨基侧链基团的合适保护基例如：苄氧基羰基(CBZ)、异烟酰氧基羰基(iNOC)、O-氯苄氧基羰基[2-Cl-CBZ]、对硝基苄氧基羰基[Z(NO2)]、对甲氧基苄氧基羰基[Z(OMe)]叔丁氧基羰基(BOC)、叔戊氧基羰基(AOC)、异冰片基氧基羰基、金刚烷基氧基羰基、2-(4-联苯基)-2-丙基氧基羰基(BPOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、甲基磺酰基乙氧基羰基(Msc)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、甲酰基、2-硝基苯基亚磺酰基(NPS)、二苯基硫膦基(Ppt)、二甲基硫膦基(Mpt)，等。
羧基保护基例如：卞酯(OBzl)、环己酯(Chx)、4-硝基卞酯(ONb)、叔丁酯(OtBu)、4-吡啶基甲基(OPic)，等。经常，需要用合适的保护基保护特定氨基酸，例如精氨酸、半胱氨酸和丝氨酸等除氨基和羧基以外的官能团。例如，保护精氨酸的胍基可用硝基、对甲苯磺酰基、卞氧基羰基、金刚烷氧基羰基、对甲氧基苯磺酰基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰基(Mbs)、1，3，5-三甲基苯磺酰基(Mts)，等保护。保护半胱氨酸的巯基可用对甲氧基苄基、三苯甲基、乙酰基氨基甲基乙基氨基甲酰基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基-苄基(Tmb)，等。保护丝氨酸的羟基可用苄基、叔丁基、乙酰基、四氢吡喃基，等。
Stewart和Young(同上)提供了有关肽制备过程的详细信息。第14-18页叙述α-氨基的保护，第18-28页叙述侧链的封闭。第149-151页给出了胺、羟基和巯基保护基的列表。
完成所需氨基酸序列后，用以下试剂从树脂支持体上分离中间体肽，例如HF和一种或多种含硫清除剂，它们不仅从树脂上剪切下肽，而且还切去残留的侧链保护基。HF剪切后，用乙醚洗涤，并用乙腈和乙酸水溶液洗涤而从树脂中萃取出肽残基。
较好的是，为了避免多肽中残基被烷基化(例如甲硫氨酸、半胱氨酸和酪氨酸残基的烷基化)，使用硫-甲酚和甲酚清除剂混合物。
其他常用方法
本发明拟肽化合物还可以用一些专论(“肽合成原理”，M.Bodanszky，Springer-Verlag，2nd Ed.，1993；“肽合成：使用者指南”，G.A.Grant，编，W.H.Freeman Co.，1992；以及其中引用的参考文献)中所述的肽合成法或其他领域内熟知的方法来合成。合成本发明属于拟肽类的化合物(即在两个或多个氨基酸之间含标准酰胺键之外的键联)可采用实施例6所述的方法和“有机转化总论”，R.C.Larock，VCH Publishers，1989所述的总合成法和本领域熟知的方法。
权利要求1化合物中酰胺键(-C(＝O)-NH-)被酰胺电子等排物(Ai)连接键如：(-C(＝S)-NH-)、(-S(＝O)2-NH-)、-CH2-NH-、-CH2-S-、-CH2-O-、、-CH2-CH2-、-CH＝CH-(顺式和反式)、-C(＝O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-NH-、-O-C(＝O)-NH-和-CH2-SO-所替代的化合物，可用本领域已知的酰胺键取代法来制备。以下文献描述了酰胺电子等排键(包括上述互换连接基团)的制备：Spatola，A.F.，Vega Data(1(3)：″肽骨架的修饰”(综述)(1983年3月)，Spatola，A.F.，“氨基酸、肽和蛋白质的化学和生物学”，B.Weinstein编，Marcel Dekker，NewYork，P.267(1983)；Morley Trends Pharm.Sci.，pp.463-468；Hudson等，Int.J.Pet.Prot.Res.，154：177-185(1970)(-CH2NH-，-CH2CH2-)；Spatola等，Life Sci.38：1243-1249(1986)(-CH2-S-)；Hann J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I 307-314(1982)(-CH＝CH-，顺式和反式)；Almquist等，J.Med.Chem.23：1392-1398(1980)(-C(＝O)-CH2-)；Jennings-White等，Tetrahedron Lett 23：(1982)(-C(＝O)-CH2-)；Szelke等，EP专利申请45665(1982)Chem.Abs.：9739405(1982)(-CH(OH)-CH2-)；Holladay等，Tetrahedron Lett(-CH(OH)-CH2-)；Hruby Life Sci.31：189-199(-CH2S-)；Cho等，Science 261：1303-1305(1993)(-O-C)＝O)-NH-)；Sherman等，Biochem.Biophys Res.Comm162(3)：1126-1132(1989)(-C(＝S)-NH-)；Calcagni等，Int，J.Peptide Protein Res.34：319-324(1989)(-S(＝O)2-NH-)；TenBrink，J.Org.Chem.52：418-422(1987)(-CH2-O-)。
方案1描述了一种合成得到非天然氨基酸侧链，尤其是通式I中T取代基的方法。该方法在市售系统，例如Argonaut Nautilus 2400，上用固相合成法进行“甘氨酸”侧链α-烷基化。
                          方案1
用以上方案，可在LFA-1拮抗剂中引入以下代表性“R”基团：
和
当方案I中的“R”是烷基胺时，由氨基酸Lys，orn或DAPA制备，还原以上列举的腈或由被保护(例如FMOC)氨基烷基卤制备，可通过已知合成方法得到T的衍生物，包括脲、氨基甲酸酯、酰胺和磺酰胺。
方案II描述制造以上T衍生物的固相方法。
                        方案II
Figure C9980437500604
方案II中的脲可由市售异氰酸酯，RNCO制备，其中包括：
Figure C9980437500611
和
Figure C9980437500612
适合以上方案的其他代表性取代异氰酸芳酯包括：
和
当方案I中的R是醇(例如ser)时，可按照以下方案IIa，用以上和其他异氰酸酯制备氨基甲酸酯。
                         方案IIa
Figure C9980437500616
按方案II合成的氨基甲酸酯(与方案IIa的取向相反)、酰胺和磺酰胺可由市售ROCOCl、RCOCl和RSO2Cl制备，这包括：
Figure C9980437500621
Figure C9980437500622
和
Figure C9980437500623
方案III描述合成烷基连接基团L，二氯代苯甲酰氨基酸或其衍生物的一般途径。该方法中的关键中间体是碘代、二氯代苯甲酰AA(4)。
                           方案III
关键中间体(4)与各种炔烃偶合，生成各种长度的烷基连接基团。例如，制备3碳连接基团，可将(4)与方案IIIa制备的炔烃中间体(5)偶合。
                          方案IIIa
方案IV描述取代或非取代烷烃和取代炔烃连接基团的合成。
                          方案IV
制备4碳连接基团可将(4)与方案V制备的炔烃(6)偶合。
                          方案V
方案VI描述非取代烷烃和炔烃连接基团的合成。
                         方案VI
Figure C9980437500642
方案VIa和VIb描述3-5个碳原子长的取代和非取代烷烃和烯烃连接基团的合成。
                         方案VIa
                         方案VIb
Figure C9980437500652
方案VII描述3碳烷基连接基团的合成，其中的B是二甲基取代的苯甲酰基LFA-1拮抗剂。
                         方案VII
Figure C9980437500661
方案VIII描述3-5个碳原子的二醚连接基团的合成，其中的n是1-3。中间体酚(7)可用于如下合成单醚。
                          方案VIII
Figure C9980437500671
方案IX描述3-5个碳原子的单醚连接基团的合成，其中的n是1-3。该方法中使用以上中间体酚(7)。
                         方案IX
Figure C9980437500681
方案X描述5碳烷基连接基团的合成，其中的远端基团“D”是一个5元芳香环。优选的环包括噻吩、呋喃、噻唑和噁唑，其中Z1是O或S，Y2、Y3或Y4选自N或CH。
                         方案X
Figure C9980437500682
方案XI描述3元氨基醇连接基团的合成，其中的远端D基团是苯基或het。
                           方案XI
β羟基胺由伯胺或仲胺与环氧化物反应制得。环氧化物可方便地用已知方法制备(即，烯烃的氧化)。
方案XII描述3-5元噁二唑连接基团的合成，其中的远端D是苯基或het。
                           方案XII
噁二唑由羟基脒与活化羧酸在脱水条件下化合而成。羟基脒可通过腈与羟基胺反应制备。
制备：
Figure C9980437500701
方案XIII说明5元氨基四唑连接基团的合成，其中的远端D是苯基或het。
                         方案XIII
制备氨基四唑的关键步骤是5-卤-1-苯基四唑与胺反应。氨基四唑由N-溴琥珀酰亚胺和叠氮钠与苯基异氰化物在相转移条件下反应形成。
Figure C9980437500702
使羧酸酯部位去保护和偶合以增加左侧氨基酸可如前文就其他化合物所述制备。
E.实施本发明的方法
先用高剂量LFA-1拮抗剂进行早期诱导，然后以低剂量拮抗剂深入处理，可看到优良的免疫抑制效力。
典型的是，本发明方法所用的LFA-1拮抗剂是在环境温度下、合适的pH下、按所需纯度，用生理学上认可的载体(即在所用剂量和浓度无毒的载体)配制而成。制剂的pH主要取决于拮抗剂的特定用途和浓度，优选范围是pH3-8。以pH5的乙酸缓冲液配制的制剂是合适的实施方式。
本发明所用LFA-1拮抗剂最好是无菌的。LFA-1拮抗剂一般以固体组合物形式保存，冻干制剂或水溶液也可以。
拮抗剂组合物配制、剂型和使用方式药很好地符合医疗实践。这方面要考虑的因素有：具体待治的疾病、具体受治的哺乳动物、患者的临床情况、病因、拮抗剂递送部位、给药方法、给药方案，以及医生所知的其他因素。所给LFA-1拮抗剂的“治疗有效量”取决于以下考虑，而且是预防、缓解或治疗LFA-1介导疾病的最小必需量，这包括治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、哮喘、牛皮癣(局部或全身性)、减轻炎性反应、诱导对免疫刺激的耐受性、防止会导致宿主对移植物(或移植物对宿主)产生排斥的免疫反应，或延长移植物的存活期。这样的量应不致于对宿主或受者产生毒性或使得宿主更易感染。
作为一般性提议，开始给予LFA-1拮抗剂的药学有效量约为每天肠胃外给药约0.1-20mg/kg体重，使用LFA-1的典型初始剂量是0.3-15mg/kg/天。
LFA-1拮抗剂可用任意合适的方式给予，包括口服、局部、透皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内和鼻内，如果需要进行局部免疫抑制治疗，可进行损伤内给药(包括灌注或在移植前将移植物接触拮抗剂)。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下给药。治疗牛皮癣的优选给药方式是在靠患病区域很近的部位局部给药。
LFA-1拮抗剂不必需但可以与一种或多种目前用于预防和治疗此类疾病的药物联用。例如，在类风湿关节炎中，LFA-1可与糖皮质类固醇联用。此外，适合以T细胞受体肽疗法作为辅助治疗防止自身免疫脑脊髓炎的临床症状(Offner等，同上)。对移植来说，LFA-1拮抗剂可单独使用，或与上述免疫抑制剂，例如环孢菌素A联用，以调节免疫抑制作用。这类药物的有效量取决于制剂中LFA-1的含量、疾病或治疗的类型、以及其他前文所述的因素。
如下所述用LFA-1拮抗剂治疗以上所述的各种自身免疫病：即诱导对疾病引起的自身抗原攻击的免疫耐受性。在这方面，自身免疫病类似于宿主对移植物的排斥，可用LFA-1以类似方式进行治疗。然而，在这类疾病中，与移植前不同，患者已经发生了对靶抗原的免疫反应。因此，在这类患者中首先需要用常规方法诱导和维持一个临时的免疫抑制状态，例如用环孢菌素A或其他常规免疫抑制剂(单用，或与LFA-1拮抗剂联用)，或者对患者进行监护，直到进入缓解期(自身免疫反应的病理性或功能性表征消失或根本缓解)。
参考以下实施例，将对本发明有更充分的理解。然而，不应该将它们理解成限制本发明的范围。本发明参考了所有引用的参考文献。
                              实施例
                             实施例1
                   从293细胞制备和纯化全长LFA-1
LFA-1 cDNA表达载体的构建
如下构建具有人CD11a(αL)和CD18(β2)序列的质粒，每一序列具有分开的CMV启动子用于在293细胞内表达。用限制性酶Hpa I和Avr II切割含有全长CD18 cDNA的质粒pRKCD18。用酶Taq I甲基化酶处理含有全长CD11a cDNA的质粒pRKCD11a，使两个Xmn I位点中的一个甲基化，然后用Xmn I和Spe I切割。将含有CD18编码序列、CMV启动子、抗生素抗性基因和其它质粒序列的pRKCD18消化物的片段与含有CD11a编码序列以及CMV启动子的pRKCD11a消化物的片段相连接。Spe I和Avr II粘性末端是相容的，并被连接在一起。Hpa I和Xmn I末端均为平头，将它们连接在一起产生pRLK LFA a+b质粒。
表达LFA-1的293细胞系的产生
用以前描述的方法(Bodary，Napier和McLean，J.Biol.Chem.，264，32，18859-18862，1989)，用含有aL(11Da)和b2(CD18)亚基的全长cDNA的质粒(pRK LFA a+b)和在RSV启动子控制下编码G418抗性标记的pREVneo一起共同转染，产生表达人LFA-1的细胞系。在0.8毫克/毫升G418存在下生长20天后，用针对L亚基的单克隆抗体(异硫氰酸荧光素标记的单克隆抗体克隆25.3，目录号#0860，AMAC，Inc.)或针对b2亚基复合物的单克隆抗体(藻红素标记的MHM23，MHM23抗体参照：Hildreth JEK，和August JT，J Immunol，134，3272-3280，1985)进行两种颜色的FACS(荧光激活的细胞分拣)，选出一群对药物有抗性的细胞进行LFA-1表达。在三轮FACS后，分离出克隆的群体(克隆19)，用Scatchard分析测得每个细胞的受体数目约为106个LFA-1。该细胞系在无血清悬浮培养条件下生长，产生细胞沉淀用于纯化LFA-1。
细胞抽提(所有程序在0-4℃下进行)。
用Polytron匀浆器(Brinkman)在大约8000rpm下将冷冻的293细胞沉淀悬浮在5体积的0.3M蔗糖/20毫摩尔HEPES/5毫摩尔氯化钙/5毫摩尔氯化镁/2毫克/毫升抑酶肽(pH 7.4)中。一旦获得均一的悬浮液，就在大约20000rpm下匀浆1分钟。然后在匀浆物中加入苯甲酰磺酰氟(PMSF，100毫摩尔，以异丙醇配)至最终浓度为1毫摩尔，在21000xg下离心匀浆物40分钟。弃去上清液，将沉淀悬浮在与上述蔗糖缓冲液体积相等的1％Triton X-100(超纯)/0.15M氯化钠/20毫摩尔HEPES/5毫摩尔氯化钙/5毫摩尔氯化镁/20毫克/毫升抑酶肽/1毫摩尔PMSF(pH 7.4)中。用Polytron以约8000rpm对细胞稍稍匀浆，然后在摇床上放置30分钟。如上所述离心抽提物，保留上清液。
晶状体凝集素柱
将大约3-4倍柱体积的细胞抽提物以15厘米/小时的速度上样于经1％Triton X-100(超纯)/0.15M氯化钠/20毫摩尔HEPES/5毫摩尔氯化钙/5毫摩尔氯化镁(pH 7.4)平衡的晶状体凝集素Sepharose柱(Pharmacia)中。一旦加了样品，用平衡缓冲液洗柱直至A280nm到达基线。用含0.5M a-甲基甘露糖苷的平衡缓冲液洗脱LFA-1。为了有最大的回收率，当开始出现LFA-1时停止洗脱，使柱在洗脱缓冲液中过夜，然后恢复洗脱。
Q Sepharose柱
用等体积的1％Triton X-100/20毫摩尔HEPES/5毫摩尔氯化钙/5毫摩尔氯化镁(pH 7.4)稀释晶状体洗脱液，以15厘米/小时的速度上样子经相同缓冲液平衡过的QSepharose高性能柱(Pharmacia)中。在加入样品后，用平衡缓冲液洗柱直至A280nm到达基线，然后用1％辛基葡糖苷/20毫摩尔HEPES/5毫摩尔氯化钙/5毫摩尔氯化镁(pH7.4)洗柱，直至除去Triton X-100。用10倍柱体积的相同缓冲液配制的0-0.3M氯化钠梯度洗脱LFA-1。用SDS PAGE分析组分，合并峰组分，-70℃保藏。
                             实施例2
                         ICAM-1免疫粘附素
用来表达人ICAM-1免疫粘附素的质粒
构建用来表达人ICAM-1免疫粘附素的质粒，命名为pRK.5dICAMGaIg。该质粒含有：CMV(巨细胞病毒)启动子和增强子区域，用来制备核糖探针的SP6启动子、ICAM-1的5个免疫球蛋白样结构域、由Genenase(“基因酶”，枯草杆菌蛋白酶的基因工程改造的形式)识别的6个氨基酸断裂位点、来自人IgG的Fc区域、SV40早期聚腺苷酸化位点、SV40复制起点、细菌的复制起点、以及编码氨苄青霉素抗性的细菌基因。
该质粒用来自其它两个质粒的片段来构建。第一个质粒pRKICAMm.2是用来表达全长ICAM-1的质粒。用下列两个引物，通过PCR，产生含有5个ICAM-1免疫球蛋白样结构域的片段：1)17bp的正向引物，它与ICAM-1编码序列的5′载体序列一部分同源—5′TGC CTT TCT CTC CAC AG 3′；和2)48bp的反向引物，它与Ig样结构域5的3′末端的7个氨基酸同源，并含有编码蛋白酶切割位点的序列-5′GG TGGGCA CAG AGT GTA GTG CGC AGC CTC ATA CCG GGG GGA GAG CAC A 3′。PCR反应采用0.2微克pRKICAMm.2，1微升10OD/毫升的正向引物、2微升10OC/毫升的反向引物、0.2毫摩尔各dATP，dCTP，dGTP和dTTP、0.5毫摩尔附加的氯化镁、1×VENT聚合酶缓冲液(New England Biolabs)、和1微升2单位/微升的VENT聚合酶(New England Biolabs)。反应在98℃变性5分钟，然后通过下列温度循环20次：98℃，1秒，98℃，10秒，60℃1秒，60℃1分钟，72℃1秒，72℃1分钟。使反应物在72℃下延伸20分钟，然后4℃过夜。该反应产生了1579bp的片段，用Qiaquick-spinPCR纯化试剂盒(Qiagen)纯化，并用限制性酶ClaI和DraIII(New England Biolabs)消化。所得1515bp片段在5％丙烯酰胺凝胶上1×TBE中凝胶纯化，在0.1×TBE中电泳洗脱，在SpinBind柱(FMC)上纯化。该插入片段含有ICAM-1的前5个免疫球蛋白结构域和基因酶断裂位点。
第二个质粒trkcfcgen是用来表达TrkC免疫粘附素的含有相同蛋白酶断裂位点的质粒。用ClaI(New England Biolabs)完全消化该质粒。然后用亚适量的酶DraIII(NeWEngland Biolabs)消化该物质，从而产生一系列部分切割的片段。在0.6％GTG琼脂糖(FMC)凝胶上在1×TBE(BRL)中电泳，在0.1×TBE中电泳洗脱，分离出所需的5378bp片段。首先用丁醇、然后是苯酚、氯仿，来抽提该物质，用0.1体积的3M乙酸钠(pH7.0)和2.5体积的乙醇沉淀。该载体片段含有所有的上述质粒特征，除ICAM-1的前5个免疫球蛋白结构域和蛋白酶切割位点外。
利用含大约50ng载体的1×连接酶缓冲液和2微升400单位/微升的连接酶(NewEngland Biolabs)室温下反应2小时，使上述两片段以3∶1的插入物：载体比合并上述两个片段。用标准方法将一半反应物转移入MM294感受态细胞。
表达ICAM-1-免疫粘附素的293细胞系的产生
用编码人Fc序列上游的人ICAM-1的5个免疫球蛋白结构域的cDNA(pRK.5dICAMGaIg)以及前述用于LFA-1细胞系的pRSVneo一起转染293细胞，产生表达ICAM-1-免疫粘附素的细胞系。在0.8毫克/毫升G418中选择后，分离出药物抗性细胞的单个克隆。利用针对人Fc的多克隆抗体(目录号#H10507，H10700)，通过ELISA测定这些克隆的培养上清液表达人ICAM-1-免疫粘附素。发现表达约1毫克/毫升ICAM-1-免疫粘附素(经Fc ELISA测得)的克隆细胞系与针对人ICAM-1的单抗(AMAC克隆84H10，目录号#0544)反应。使该细胞系在无血清培养条件下生长，收获培养上清液用于纯化ICAM-1-免疫粘附素。
                           实施例3
                  ICAM-1：LFA-1受体结合试验
                       (蛋白/蛋白试验)
图2提供了描述人ICAM-1：LFA-1受体结合试验(PPFF)正向形式的图片。CD11a/CD18-ICAM-1相互作用的竞争性抑制通过根据下述两种蛋白/蛋白试验系统加入已知量的抑制剂来定量测定。
正向形式的LFA-1：ICAM-1试验(PPFF)：
使纯化的全长重组人LFA-1蛋白在0.02M Hepes、0.15M氯化钠和1毫摩尔氯化锰中稀释至2.5微克/毫升，包被96孔板(每孔50微升)4℃过夜。用洗涤缓冲液(含0.05％吐温的PBS)洗涤平板，用含1％BSA的0.02M Hepes，0.15M氯化钠和1毫摩尔氯化锰室温封闭1小时。洗涤测试板。加入适当稀释在测试缓冲液(含0.5％BSA的0.02M Hepes、0.15M氯化钠和1毫摩尔氯化锰)的抑制剂(每孔50微升)至最终浓度为2×，室温培育1小时。加入在试验缓冲液中稀释至50ng/毫升的纯化的重组人5结构域的ICAM-Ig(50微升/孔)，室温培育2小时。洗涤测试板，用山羊抗HuIgG(Fc)-HRP室温检测结合的ICAM-Ig1小时。洗涤测试板，用100微升/孔的TMB底物室温下显色10-30分钟。用100微升/孔的1M磷酸终止比色显色，在测试板读数仪上450nm处读数。
下述的另一种蛋白/蛋白试验系统也定量测定了CD11a/CD18-ICAM-1相互作用的竞争性抑制。
PLM2抗体捕获LFA-1：ICAM-1试验(PLM2)：
将针对人CD18的非功能阻断性单克隆抗体PLM-2(如Hildreth，等人，MolecularImmunology，26卷No.9，883-895页，1989所述)在PBS中稀释至5微克/毫升，以每孔100微升包被96孔平底测试板，4℃过夜。测试板用含0.5％BSA的测试缓冲液(0.02M Hepes、0.15M氯化钠和1毫摩尔氯化锰)室温下封闭1小时。用50毫摩尔Tris(pH 7.5)、0.1M氯化钠、0.05％吐温20和1毫摩尔氯化锰洗涤测试板。使纯化的全长重组人LFA-1蛋白在测试缓冲液中稀释至2微克/毫升，在板的每个孔内加入100微升，37℃培育1小时。洗涤平板3次。加入适当稀释在测试缓冲液中的抑制剂(50微升/孔)至2×最终浓度，37℃培育30分钟。向每个孔内加入50微升在测试缓冲液中稀释至161ng/毫升的纯化的重组人5结构域的ICAM-Ig(最终浓度为80ng/毫升)，37℃培育2小时。洗涤测试板，用山羊抗HuIgG(Fc)-HRP室温检测结合的ICAM-Ig 1小时。洗涤测试板，用100微升/孔的TMB底物室温下显色5-10分钟。用100微升/孔的1M磷酸终止比色显色，在测试板读数仪上450nm处读数。
                            实施例4
                       人T细胞粘附素试验
                         (细胞附着试验)
图3提供了描述人T细胞附着比色试验的图片。用人T淋巴样细胞系HuT 78进行T细胞附着试验。用PBS将山羊抗HuIgG(Fc)稀释至2微克/毫升，然后以每孔50微升包被96孔板，37℃1小时。用PBS洗涤测试板，用含1％BSA的PBS室温封闭1小时。用PBS将5结构域的ICAM-Ig稀释至100ng/毫升，在平板的每个孔内加入50微升，4℃下过夜。100g离心HuT 78细胞，在5％CO2培养箱内37℃下，用5毫摩尔EDTA处理细胞沉淀约5分钟。用0.14M氯化钠、0.02M Hepes、0.2％葡萄糖和0.1毫摩尔氯化锰(测试缓冲液)洗涤细胞并离心。将细胞重悬于测试缓冲液中至3.0×106c/ml。用测试缓冲液稀释抑制剂至2×的最终浓度，和HuT 78细胞一起室温下预培育30分钟。在测试板每个孔内加入100微升的细胞和抑制剂，室温培育1小时。每个孔内加入100微升PBS，密封该测试板，以100g离心倒置5分钟。轻轻将未附着的细胞拍出平板，将过量PBS印迹到纸巾上。在测试板的每个孔内加入60微升对硝基苯基N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷(0.257克加入100毫升柠檬酸缓冲液)，37℃培育1.5小时。用90微升/孔的50毫摩尔甘氨酸/5毫摩尔EDTA终止酶反应，在测试板读数仪上读取405nm数值。用Landegren，U.(1984)J.Immunol.Methods57，379-388所述的对硝基苯基N-乙酰-β-D-氨基葡糖苷方法测定HUT细胞与5dICAM-Ig的附着。
                            实施例5
                   T细胞增殖试验(共同刺激试验)
图4提供了描述人T细胞增殖试验的图片。该试验是淋巴细胞由于T细胞受体和LFA-1在与抗原呈递细胞相互作用时啮合而诱导激活的增殖的体外模型(Springer，Nature 346：425(1990))。
用50微升2微克/毫升的山羊抗人Fc(目录号H10700)和50微升0.07微克/毫升CD3的单抗(Immunotech 0178)(无菌PBS配制)预先包被微量滴定板(Nunc 96孔ELISA认证的)，4℃过夜。第2天，吸出包被溶液。然后用PBS洗涤测试板两次，加入100微升17ng/毫升5d-ICAM-1-IgG，37℃放置4小时。在加入CD4+T细胞前用PBS洗涤测试板两次。从健康献血者的肝素化全血中分离出外周血淋巴细胞。另一种方法是通过白细胞渗透(leukophoresis)从健康献血者获得全血。用盐水1∶1稀释血液，分层，在LSM上2500xg离心30分钟(每100毫升6.2克Ficoll和9.4克sodiumdiztrizoate)(Organon Technica，NJ)。用骨髓样细胞耗损试剂方法(Myeloclear，CedarlaneLabs，Hornby，Ontario，Canada)减少单核细胞。将PBL重悬于90％热灭活的胎牛血清和10％DMSO中，等份保藏在液氮下。溶解后，将细胞重悬于RPMI 1640培养基(Gibo，Grand island，NY)中，该培养基中添加了10％热灭活的胎牛血清(Intergen，Puechase，NY)、1毫摩尔丙酮酸钠、3毫摩尔L-谷氨酰胺、1毫摩尔非必需氨基酸、500微克/毫升青霉素、50微克/毫升链霉素、50微克/毫升庆大霉素(Gibco)。
用阴性选择方法(Human CD4细胞回收柱试剂盒#CL110-5 Accurate)纯化CD4+T细胞。使微量滴定板每个孔的100000个纯化的CD4+T细胞(90％纯度)在100微升培养基(RPMI 1640(Gibco)，其中添加了10％热灭活的FBS(Intergen)、0.1毫摩尔非必需氨基酸、1毫微摩尔丙酮酸钠、100单位/毫升青霉素、100微克/毫升链霉素、50微克/毫升庆大霉素、10毫摩尔Hepes和2毫摩尔谷氨酰胺)中5％CO2下37℃培养72小时。在开始培养时在测试板内加入抑制剂。通过在收获细胞前的6小时期间加入1μCi/孔的氚化胸苷，测定这些培养物中的增殖反应。用液体闪烁计数(Packard 96孔收获仪和计数仪)测定放射活性标记的插入。结果表示成每分钟的计数(cpm)。
                             实施例6
                    体外混合的淋巴细胞培养模型
图5提供了显示混合的淋巴细胞反应试验的图片。该混合的淋巴细胞培养模型是一种移植的体外模型(A.J.Cuningham，″能理解的免疫学″，TransplantationImmunology 157-159页(1978))，该模型检查了各种LFA-1拮抗剂在混合的人淋巴细胞反应的增殖臂和效应臂中的作用。
细胞的分离：从健康献血者的肝素化全血中分离出外周血单核细胞(PBMC)。用盐水1∶1稀释血液，分层，在LSM上2500xg离心30分钟(每100毫升6.2克Ficoll和9.4克sodium diztrizoate)(Organon Technica，NJ)。另一种方法是通过白细胞渗透从健康献血者获得全血。如上所述分离PBMC，重悬于90％热灭活的胎牛血清和10％DMSO中，等份保藏在液氮下。溶解后，将细胞重悬于RPMI 1640培养基(Gibo，Grand island，NY)中，该培养基中添加了10％热灭活的胎牛血清(Intergen，Puechase，NY)、1毫摩尔丙酮酸钠、3毫摩尔L-谷氨酰胺、1毫摩尔非必需氨基酸、500微克/毫升青霉素、50微克/毫升链霉素、50微克/毫升庆大霉素(Gibco)。
混合的淋巴细胞反应(MLR)：一种方式是在96孔平底微量滴定板中建立混合的人淋巴细胞培养。简言之，在200微升的完全培养基中，使1.5×105效应PBMC与等数目的异源的经辐照(3000rad 3分52秒)的刺激PBMC共同培养。在开始培养时加入LFA-1拮抗剂。使培养物在5％CO2下37℃培育6天，然后每个孔加入1μCi3H-胸苷(6.7Ci/毫摩尔，NEN，Boston，MA)脉冲6小时。在Packard细胞收获仪(Packard，Canberra，Canada)上收获培养物。用液体闪烁计数测定[3H]TdR掺入。结果表示成每分钟计数(cpm)。
                               实施例7
                          化合物的合成和活性
在以下章节中采用了简称：Wang树脂＝p-烷氧基苄醇树脂；Fmoc＝9-芴基甲氧羰基；Fmoc-OSu＝9-芴基甲氧羰基-N-羟基琥珀酰亚胺；Boc＝叔丁氧羰基；Boc2O＝叔丁氧羰基酸酐；DMA＝二甲基乙酰亚胺：DMF＝二甲基甲酰胺；BOP＝(苯并三唑-1-基氧)三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸；Hobt＝1-羟基苯并三唑；NMM＝4-甲基吗啉；TFA＝三氟乙酸；DCM＝二氯甲烷；MeOH＝甲醇；HOAc＝乙酸；HCl＝盐酸；H2SO4＝硫酸；K2CO3＝碳酸钾；Ph3P-三苯膦；THF＝四氢呋喃；EtOAc＝乙酸乙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；NaHCO3＝碳酸氢钠；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；DIPC＝二异丙基碳二亚胺；ACN＝乙腈；HBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓(uronium)六氟磷酸；NCS＝N-氯琥珀酰亚胺；Na2·EDTA＝乙二胺四乙酸二钠盐；TBAF＝四丁基氟化铵；EDC＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺·HCl；DEAD＝偶氮羧酸二乙酯；TEA＝三乙胺；MgSO4＝硫酸镁；TES＝三乙基硅烷；Et2O＝二乙醚；BBr3＝三溴化硼
通用的合成方法
方法G1
将合适的Boc保护的分子溶解在含TFA的DCM(1∶1)溶液中。20分钟后，真空浓缩反应物。所得油溶于甲苯，然后真空浓缩两次。
方法G2
将合适的胺溶解在二乙醚中，用10％碳酸钾水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后使用该产物而无需进一步纯化。
方法G3
使3当量的合适羧酸与1当量的合适胺连接，采用在DMA中的3当量EDC和1当量Hobt。用TLC(9/1 DCM/MeOH)监测反应。完成后，真空浓缩该混合物。所得油重悬于二乙醚，用0.1N硫酸洗涤两次，饱和碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后使用该产物而无需进一步纯化。
方法G4
将1当量合适的甲酯溶于THF/水(3/1)，加入3当量LiOH·H2O。用TLC(9/1DCM/MeOH)监测反应。完成后，用浓盐酸将该混合物仔细酸化至pH 2，然后真空浓缩。所得固体重悬于二乙醚，用0.1N硫酸洗涤两次，盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。
方法G5
将1当量合适的氨基酸和2.5当量碳酸氢钠溶于THF/水(3/1)。溶液一旦变澄清，加入1.5当量的Fmoc-OSu。用TLC(9/1 DCM/MeOH)监测反应。完成后，真空浓缩该混合物直至剩下水相。然后用二乙醚萃取水溶液两次，然后用浓盐酸仔细酸化至pH 2，使产物沉淀出来。然后用乙酸乙酯萃取水层和产物。然后使有机层和盐水分配一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。使用所得产物而无需进一步纯化。
方法G6
将1当量芴基甲醇和2.5当量Hobt溶于NMP。使该混合物搅拌冷却至0℃。一旦冷却后，在5分钟内搅拌加入1当量DIPC，然后分批加入1当量2-溴对苯二甲酸，然后加入0.01当量的4-吡咯烷基吡啶。0℃搅拌混合物2小时，温热至室温，搅拌4小时，然后重新冷却至0℃，滴加入水淬灭。搅拌1小时后，用乙酸乙酯分配该混合物。然后用稀盐酸分配有机层两次，用盐水分配一次，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用快速硅胶色谱(采用3/1的己烷/乙酸乙酯和3％乙酸)纯化粗制品(正确与不正确异构体为9∶1的混合物)。
方法G7
将合适的含有甲氧基的化合物溶于DCM中，在氮气下冰/丙酮浴中冷却至-5℃。在30分钟内以在DCM中的溶液形式滴加入2当量BBr3。将反应温热至室温，搅拌直至TLC(DCM/2％HOAc/2％MeOH)测得完全反应。将溶液倒在冰上，使冰融化。然后用乙酸乙酯分配该混合物两次，用硫酸镁干燥合并的有机层。然后使滤液通过硅胶填料，真空浓缩。
方法G8
用方法G9使1当量二甲基2-氯对苯二甲酸单水解，以提供正确的单保护的二酸。然后用方法G10使单酯叔丁酯化。然后用方法G4除去甲酯，产生羧酸(化合物A)。
方法G9
将二酯溶于DCM中，在氮气下在冰/丙酮浴中冷却至-5℃。以在DCM中的溶液形式在30分钟内滴加入1当量BBr3。将反应温热至室温，搅拌直至TLC(DCM/2％乙酸/2％甲醇)监测出反应完成。将溶液倒在冰上，使冰融化。然后用乙酸乙酯分配该混合物并真空浓缩。将该产物溶于水中并加入饱和的碳酸氢钠直至pH维持在8以上。用等体积的DCM分配该溶液一次，以除去未反应的二酯。在0℃用浓盐酸酸化碱性溶液，使pH为1-1.5，用等体积的乙酸乙酯萃取沉淀两次。用盐水分配有机物一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。经HPLC测得，产物为7∶1的正确的区域异构体(regioisomer)。
方法G10
将单酯溶于DCM中，转移至含有搅拌棒的预先称重的Parr瓶内。在氮气下用干冰/乙醇浴将瓶冷却至-5℃。一旦冷却后，就将大约30当量的异丁烯泵入溶液内并搅拌。加入2.1当量的浓硫酸，用带铁丝捆绑的橡胶塞密封瓶子，使其边搅拌边温热至室温。搅拌溶液直至澄清(1-2天)。溶液一旦澄清，就使其在冰浴中冷却至0℃。除去塞子，通过鼓入氮气吹出过量的异丁烯。加入饱和碳酸氢钠中和酸，真空浓缩该混合物直至没有残留DCM。然后将溶液分配到乙酸乙酯内。有机物用稀盐酸分配两次，用饱和碳酸氢钠分配一次，用盐水分配一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。使用所得产物而不进一步纯化。
方法G1l
将叔丁酯产物溶于DCM中，加入等体积的TFA。30分钟后，真空浓缩反应物，重新溶于甲苯并浓缩，如此两次。使用该产物而无需进一步纯化。
方法G12
用方法G3使化合物A与3-氯苄胺连接。用方法G11除去叔丁酯，产生羧酸(化合物B)。
方法G13
用方法G3使化合物A与3-甲氧基苄胺(方法G38)连接。用方法G15将该产物转变成甲酯。用方法G7使甲氧基基团去甲基化形成苯酚。用方法G4使甲酯皂化成羧酸，使用最终产物(化合物C)而不进一步纯化。
方法G14
用方法G15将1当量的4-溴2-氯苯甲酸转变成甲酯，用方法G16将溴转变成腈。在用方法G4皂化后，将腈还原成胺，用方法G17进行Fmoc保护。用快速硅胶色谱(95/5 DCM/MeOH)纯化最终产物(化合物D)，用电喷射质谱法确认。
方法G15
将合适的羧酸溶于干的MeOH内，加入10当量HCl/二噁烷，搅拌混合物过夜，产生甲酯产物。真空浓缩溶液，重新溶于甲苯并从甲苯中浓缩(如此两次)。用快速硅胶色谱(95/5 DCM/MeOH)纯化最终产物，用电喷射质谱法确认。
方法G16
将0.6当量氰化锌和0.04当量的四(三苯膦)合钯(O)置于圆底烧瓶内，用循环氮气净化30分钟。将甲酯溶于无水DMF内，用氮气脱气30分钟。在完成脱气后，通过套管向氰化锌和钯中加入甲酯溶液，80℃搅拌过夜。反应完成后，真空浓缩该溶液，重新溶于乙酸乙酯内。该有机物用稀盐酸分配两次，用饱和碳酸氢钠分配两次，用盐水分配一次，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用快速硅胶色谱(DCM)纯化该产物，通过电喷射质谱法来确认。
方法G17
将1当量腈溶解在THF内，在冰浴内冷却至0℃。一旦冷却，通过套管向腈中迅速加入4当量的Super Hydride(三乙基氢硼化锂的商品名)。5分钟后，将反应物倒在含有5当量硫酸的冰上，搅拌直至所有的冰融化。在溶液中加入2体积的THF，分批加入碳酸氢钠，将pH仔细调节至8。加入1.5当量的Fmoc-OSu。用TLC(9/1DCM/MeOH)监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物直至只留下水相。然后用二乙醚萃取水溶液两次，然后用浓盐酸小心酸化至pH 2，以沉淀产物。然后用乙酸乙酯萃取水层和产物。然后用盐水分配有机层一次，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。
方法G18
将1当量合适的羟基羧酸、2.2当量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯和3当量咪唑溶于DMF，在室温下搅拌。用TLC(9/1 DCM/MeOH)监测反应。反应完成后，真空浓缩混合物。将所得的油重悬于二乙醚内，用饱和的碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤一次。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。然后使用产物而不作进一步纯化。
方法G19
在已用DMA清洗过两次的树脂中加入含20％哌啶的DMA溶液。20分钟后，过滤树脂并用DMA清洗5次。
方法G20
使3当量的合适的羧酸与DMA中的3当量BOP、1当量HOBt、以及6当量NMM连接30分钟。用Kaiser茚三酮试验监测连接。如果Kaiser试验呈阳性，则再次以相同方式连接合适的羧酸。
方法G21
在含5％三异丙基硅烷的TFA溶液中1小时从清洗并干燥的树脂上切下分子。然后真空浓缩粗制的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认，冻干成粉末。
方法G22
使3当量合适的胺与DMA中的3当量BOP、1当量HOBt以及6当量NMM连接60分钟。
方法G23
用DMA、DCM、含20％HOAc的DCM、MeOH和DMF依次洗涤树脂。将2当量的合适的醛溶于最小体积的含1％HOAc的DMF中，并加入刚清洗过的树脂。5分钟后，加入2当量在DMF中的氰基氢硼化钠，使树脂冒泡过夜。然后用DMF、含20％DIPEA的DCM、DCM和MeOH洗涤树脂。用Kaiser茚三酮试验监测连接。如果Kaiser试验呈阳性，则再次以相同方式连接合适的醛。
方法G24
使3当量合适的羧酸(R)与DMA中的3当量HBTU和3当量DIPEA连接。反应用TLC来跟踪。反应完成后，用乙酸乙酯稀释混合物。有机层用稀硫酸和饱和碳酸氢钠分配，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。然后使用所得的甲酯产物而不作进一步纯化。
方法G25
用方法G15制得合适羧酸的甲酯，用方法G10将苯酚转变成叔丁酯。将1当量所得产物溶解在THF和乙醇的1∶2混合物中，加入3当量氯化锂和3当量氢硼化钠，搅拌反应物过夜。用水淬灭反应并真空浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱(9∶1己烷/二乙醚)纯化粗醇。
方法G26
在冰-乙醇浴中将1当量醇和1.1当量三苯膦的THF溶液冷却至10℃。在搅拌时，滴加入含1.1当量苯酚和1.1当量DEAD的THF溶液。移去冰浴，在室温下搅拌反应物过夜。真空浓缩反应物，用最小量的DCM吸收所得残余物，用DCM作为洗脱剂过滤通过硅胶填料。在真空浓缩该溶液后，用硅胶快速色谱(8/2/0.5己烷/DCM/二乙醚)纯化残余物，得到纯的醚。
方法G27
将1当量的醇溶解在丙酮内并冷却至-10℃。加入1.1当量的琼斯试剂，室温下搅拌反应物2小时。使反应物过滤通过硅胶填料并真空浓缩。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用二乙醚将黄色固体研碎以除去杂质，以得到纯的酮。
方法G28
将1当量合适的二羟基萘溶于吡啶内。加入4当量氢化钠固体，然后加入2当量溴化物和0.4当量氯化亚铜。用力搅拌得到的混合物，在100℃油浴中加热两天。在真空浓缩后，使残余物在乙酸乙酯和1M HCl之间分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研碎残余物。在过滤混合物并浓缩滤液后，用硅胶快速色谱纯化得到的残余物(5∶4∶1己烷/DCM/二乙醚)。
方法G29
在搅拌的-78℃的含有1当量合适甲酯的干甲苯溶液中滴加入含1.5MDIBAL的甲苯溶液(1.7当量)。再在-78℃下搅拌反应混合物2小时或直至TLC显示形成清洁的产物，只有少量原料。通过缓慢加入冷的(-78℃)MeOH，淬灭反应。将得到的白色乳剂慢慢倒入冰冷的1N HCl和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱(9∶1己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的醛。
方法G30
将方法G28制得的1当量酰氨基醇和1.5当量三苯膦溶解在THF中，并冷却至-5℃。滴加入1.5当量DEAD，室温下搅拌反应物过夜。在真空浓缩反应物后，用最少量的DCM吸收残余物，用快速色谱(9∶1己烷/二乙醚纯化)，得到纯的噁唑啉。
方法G31
在搅拌的-78℃的含有1当量溴化物的THF溶液中滴加入含1.6M n-BuLi(1.05当量)。0.5小时后，在-78℃下通过套管加入含1.1当量醛的THF，-78℃下搅拌反应物。2小时后，用含2当量冷(-78℃)乙酸的THF淬灭反应。将混合物温热至室温，真空浓缩，使油状残余物在二乙醚和水之间分配。用二乙醚萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱(7∶3己烷/二乙醚)纯化残余物。
方法G32
将噁唑啉醇溶于乙醇和硫酸的13∶1混合物中，然后加热回流3天。真空浓缩反应物，使残余物在二乙醚和水之间分配。用二乙醚萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶快速色谱(1∶1己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的乙酯。
方法G33
在刚清洗的树脂中加入含2.2当量DIPEA和2.2当量合适异氰酸酯(R)的1，2-二氯乙烷，搅拌树脂过夜。然后用含10％哌啶的NMP、THF、含30％乙酸的DCM和MeOH洗涤树脂。
方法G34
用DMA和DCM洗涤1当量4-苄氧基苄醇树脂(Wang树脂)。在树脂中加入在DCM中的3当量适当的Fmoc保护的氨基酸、3当量DIPC和0.5当量DMAP。搅拌树脂2小时，用DCM和DMA清洗。然后用含10％乙酸酐的DCM处理树脂5分钟。用DCM和MeOH洗涤树脂，然后真空干燥。
方法G35
用DCM和氯仿洗涤树脂。将在含2.5％NMM、5％HOAc的氯仿的新鲜的0.14M四(三苯膦)合钯(O)溶液加入树脂。搅拌1小时后，通过Kaiser茚三酮试验检查树脂。如果Kaiser试验呈阴性，则制备新的Pd(O)溶液，再次反应直至产生阳性Kaiser试验结果。用DCM、MeOH和DCM清洗树脂。
方法G36
用含10当量二苯酮亚胺和1.3当量HOAc的DMA溶液处理去保护的树脂，形成甘氨酸二苯酮亚胺。在用DMA清洗后，用3.5当量2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢化-1，2，3-二氮杂磷杂环己烷(diazaphosphorine)处理树脂1小时。加入3当量合适的烷基化试剂，搅拌反应物2小时。将树脂排干，用NMP、含20％DIPEA的DCM、DCM、含10％HOAc的DCM和DCM洗涤。用含10当量羟胺盐酸的THF/水溶液除去二苯酮3小时。用水、THF、含20％DIPEA的DCM和DCM洗涤树脂。
方法G37
将10当量2-溴对苯二甲酸、20当量HBTU、20当量Hobt和22当量DIPEA溶于DMA，搅拌15分钟，产生双激活的2-溴对苯二甲酸酯。在该溶液中加入15当量3-羟基苄胺(方法G38)和15当量DIPEA，产生化合物E的活性酯。搅拌反应物30分钟，然后将其加入树脂内，然后搅拌树脂过夜。
方法G38
将1当量3-氰基苯酚和EtOH、0.02当量盐酸以及10％(w/v)的10％碳载Pd置于Parr瓶中。将容器放在Parr振动器中，通入50psi H2，振摇12小时。使反应物过滤通过硅藻土填料，并用二乙醚1∶10稀释。在静置过夜后，形成细的白色针状物。过滤产物，用二乙醚洗涤并真空干燥。然后使用所得盐酸盐而不作进一步纯化。
方法G39
用DCM和氯仿洗涤树脂。将在含2.5％NMM、5％HOAc的氯仿中的新鲜的0.14M四(三苯膦)合钯(O)溶液加入树脂。搅拌2小时后，排干树脂，用DCM和DMA清洗。然后用含10％DIPEA的DMA处理树脂10分钟，然后用DMA洗涤几次，然后用含5％二乙基二硫代氨基甲酸的DMA溶液处理15分钟。然后用DMA、DCM、MeOH和DCM清洗树脂。
方法G40
将树脂重悬于ACN中冷却至0℃。一旦冷却，加入3当量三苯膦和3当量NCS，搅拌树脂5分钟。在树脂中加入6当量合适的苯胺，搅拌树脂同时将其温热至室温。在室温下再放置10分钟后，用3当量乙酸淬灭反应，用含10％乙酸的ACN、DCM和MeOH洗涤树脂。
方法G41
预先用含3当量HBTU、3当量Hobt和6当量DIPEA的DMA激活树脂10分钟。加入2当量合适的胺，搅拌树脂30分钟。再次重复程序。用DMA和DCM清洗树脂。
方法G42
用DMA、DCM和二氯乙烷清洗树脂。在二氯乙烷中加入1.1当量合适的磺酰氯和3当量DIPEA，搅拌树脂12小时。反应可用Kiaser茚三酮试验来跟踪，重复该程序直至产生阴性Kiaser试验结果。用二氯乙烷和DCM洗涤树脂。
方法G43
用DMA、DCM和二氯乙烷清洗树脂。在二氯乙烷中加入1.1当量合适的氯代甲酸酯和3当量DIPEA，搅拌树脂12小时。反应可用Kiaser茚三酮试验来跟踪，重复该程序直至产生阴性Kiaser试验结果。用二氯乙烷和DCM洗涤树脂。
方法G44
将1当量合适的胺溶解在3∶2THF/水溶液中。加入1.1当量固体碳酸氢钠和1.1当量Boc2O，搅拌溶液过夜。浓缩反应物，使残余物在水和二乙醚之间分配。用二乙醚萃取水层，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩成固体。从二乙醚/己烷中重结晶得到纯的产物。
方法G45
将1当量合适的苯酚溶于含2.6当量2，6-二甲基吡啶的DCM中，将混合物冷却至-78℃。在加入1.25当量三氟甲磺酸(triflic)酐后，使搅拌的反应物温热至室温过夜。然后浓缩反应物，使残余物在二乙醚和水之间分配。用二乙醚萃取水层，合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶快速色谱(9∶1己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的三氟甲磺酸酯(triflate)。
方法G46
在含1当量三氟甲磺酸酯的DMF/MeOH的2/1混合物的搅拌溶液中，加入0.15当量1，3-双(二苯基膦基)-丙烷和2.5当量TEA。将一氧化碳气体鼓入该溶液15分钟，然后加入0.15当量Pd(OAc)2，在CO气氛(用填充CO的气球)下70℃搅拌反应物5-7小时。然后真空浓缩反应物，使残余物在二乙醚和水之间分配。用二乙醚萃取水层两次，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤通过硅胶填料并真空浓缩。用硅胶快速色谱(9∶1∶0.02己烷/DCM/二乙醚)纯化残余物，得到纯的甲酯。
方法G47
将1当量合适的Boc-苯胺溶于甲醇，溶液用HCl饱和。50℃加热反应物3小时，然后真空浓缩。在35％硫酸中加热灰黄色固体，直至完全溶解。在加入冰水使混合物冷却时，硫酸氢胺沉淀。使反应瓶在冰浴中冷却，有力地搅拌混合物，同时滴加入含1.1当量亚硝酸钠的水。0℃下再搅拌反应物1.5小时。在用水稀释反应物后，80℃加热反应物10小时。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(14∶6∶1己烷/DCM/二乙醚)纯化残余物，得到纯的苯酚。
方法G48
将1当量合适的苯甲酸甲酯溶于DCM，并加入1.5当量的1.0M BBr3溶液。搅拌反应物过夜后，用冰淬灭反应，再搅拌1.5小时。用二乙醚萃取反应三次，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。用最少量的饱和的碳酸氢钠吸收残余物。通过加入浓盐酸使产物从水溶液中沉淀，然后萃取到二乙醚中，使产物从该水溶液中沉淀出来。合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到纯的苯甲酸。
方法G49
将1当量合适的羧酸溶于DMF。加入1.1当量固体碳酸氢钠和5当量烯丙基溴，使所得混合物45℃搅拌过夜。然后浓缩反应物，使残余物在二乙醚和水之间分配。水层用二乙醚萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(7∶3己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的烯丙酯。
方法G50
在含1当量合适烯丙酯的THF溶液中加入0.1当量四(三苯膦)合钯(O)和10当量吗啉。搅拌反应物1.5小时，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM，用1N HCl萃取三次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用1∶1己烷/二乙醚将残余物研碎，过滤通过玻璃棉填料，真空浓缩，得到纯的苯甲酸。
方法G51
将1当量苯酚溶于DMF，加入2.5当量碳酸钾和4当量1，3-二溴丙烷。搅拌反应物过夜，同时在维持在50℃的油浴中加热反应瓶。在真空浓缩混合物后，使残余物在二乙醚和水之间分配。水层用二乙醚萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(95∶5己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的溴化物。
方法G52
将1当量合适的羟基苯酚和1当量碳酸钾加入含0.5当量溴化物的DMF溶液中。在搅拌过夜后，真空浓缩反应物。使残余物在二乙醚和水之间分配。水层用二乙醚萃取三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶快速色谱(18∶1 DCM/二乙醚)纯化残余物，得到纯的苯酚。
方法G53
在充氮气的玻璃压管中加入1当量合适的溴化物，5当量正丁基乙烯基醚，15当量TEA、0.1当量1，3-双(二苯膦)丙烷、1当量乙酸铊、0.09当量乙酸钯和DMF。对管子加盖，并加热至100℃过夜。冷却反应物，过滤除去催化剂。混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤并用硫酸镁干燥。在硅胶(4/1己烷/DCM)上纯化粗制的产物。将产物溶于含THF和4N HCl的二噁烷中并搅拌过夜。蒸发溶剂，在硅胶上纯化产物(4/1己烷/乙酸乙酯)，得到纯的产物。
方法G54
将1当量合适的Boc-苯胺溶于甲醇，溶液用HCl饱和。50℃加热反应物3小时，然后真空浓缩。在35％硫酸中加热灰黄色固体，直至完全溶解。在加入冰水使混合物冷却时，硫酸氢胺沉淀。使反应瓶在冰浴中冷却，有力地搅拌混合物，同时滴加入含1.1当量亚硝酸钠的水。0℃下再搅拌反应物1.5小时。加入10当量KI的水溶液，然后立即加入17当量CuI。室温下搅拌反应物14小时，然后用二乙醚萃取3次。合并的有机层用1M碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。用硅胶快速色谱(95∶5己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的碘化物。
方法G55
将2.3当量碘化锂加入含1当量甲基-2，6-二氯-4-碘代苯甲酸酯的吡啶中，使该混合物加热回流8小时。真空浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。用乙酸乙酯萃取水层三次，合并的有机层用1M碳酸氢钠洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物溶于NMM，真空浓缩该溶液。用DCM吸收残余物，然后用1N HCl洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，得到纯度高得足以使用而无需进一步纯化的苯甲酸。
方法G56
将1.3当量的DIPEA加入1当量3-羟基苯甲酸、1.3当量盐酸N，O-二甲基羟胺、1.3当量HOBt和1.3当量EDC在DMF中的搅拌的非均相的混合物中。室温下搅拌混合物28小时，所有固体最终溶解。在浓缩混合物后，使残余物在二乙醚和水之间分配。用二乙醚萃取水层三次，合并的有机层用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶快速色谱(二乙醚)纯化残余物，得到纯的异羟肟酸酯。
方法G57
在搅拌的-78℃含1当量合适保护的异羟肟酸酯的THF溶液中滴加入含1.2当量1.5M DIBAL的甲苯溶液。再于-78℃搅拌反应混合物3小时，或直至TLC显示形成清洁的产物，只有少量原料。通过加入含有二乙醚和0.35M硫酸氢钠的分液漏斗内，淬灭反应。分离各层。用乙醚萃取水层三次。用1N HCl、饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层两次，硫酸镁干燥，过滤通过硅胶填料，然后真空浓缩。无需进一步纯化得到的醛。
方法G58
将含1当量合适醛的THF溶液冷却至-78℃，加入1.1当量0.5M溴化乙炔基镁/THF。室温下搅拌反应物3小时后，用二乙醚稀释并用10％柠檬酸洗涤两次。用二乙醚反萃取合并的水层一次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(4∶1至3∶2己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的炔。
方法G59
将1当量芳基碘溶于乙酸乙酯，通过移液管将N2通入溶液10分钟，使溶液脱气。加入1.25当量炔，然后加入0.02当量二氯二(三苯膦)合钯(II)、0.04当量CuI和5当量TEA。搅拌反应物14小时，用乙酸乙酯稀释，用5％Na2·EDTA和盐水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，真空浓缩。用硅胶快速色谱(梯度洗脱，用二乙醚至乙酸乙酯)纯化残余物，得到纯的芳基炔。
方法G60
将1当量芳基炔溶于MeOH，通过移液管将N2通入溶液10分钟，使溶液脱气。加入5％Rh/Al2O3，使充满气球的氢气通过溶液，在H2气氛下(用气球)搅拌反应物7小时，然后使反应物过滤通过硅藻土填料并真空浓缩。用硅胶快速色谱(梯度洗脱，用二乙醚至乙酸乙酯)纯化残余物，得到纯的产物。
方法G61
将2当量适当保护的氨基酸和2当量三苯膦悬浮在DCM中。加入2.2当量NCS，搅拌混合物30分钟。将1当量含有苯胺的树脂和1.1当量NMM悬浮在DCM中，加入澄清的酸溶液。搅拌树脂2小时，用DCM、DMA和DCM清洗。再次重复程序。
方法G62
用方法G63将合适的苯甲醛转变成其相应的乙内酰脲，然后用方法G64水解成氨基酸。然后用方法G5保护纯的外消旋氨基酸。
方法G63
使1当量合适的苯甲醛、2当量氰化钾和4当量碳酸铵在50％EtOH中回流2.5小时。在冷却至0℃后，用浓盐酸将溶液酸化至pH 2。在冰箱内静置过夜后，过滤晶体，用水清洗，并在沸腾的水/EtOH中重结晶。
方法G64
使纯的乙内酰脲在10％NaOH中回流过夜。冷却后，加入活性炭，将溶液过滤通过硅藻土。用浓盐酸将溶液酸化至pH 7，使其在冰箱内静置过夜。过滤出所得晶体，用水洗涤，然后真空干燥过夜，得到纯的外消旋氨基酸。
方法G65
用方法G10将4-溴-2-氯苯甲酸转变成叔丁酯。用方法G53将叔丁基乙烯基醚与溴化物连接，得到4-乙酰-2-氯苯甲酸叔丁酯。用方法G66将酮还原成醇，用方法G67拆分外消旋混合物，得到纯的S异构体。用方法G68连接邻苯二甲酰胺和醇，产物用方法G69水解，得到胺。
方法G66
将2当量合适的酮溶解在MeOH中，加入1当量NaBH4。搅拌1小时后，用浓盐酸淬灭反应并真空浓缩。使残余物在二乙醚和水之间分配。用硫酸镁干燥有机物并真空浓缩。所得醇可使用而无需进一步纯化。
方法G67
将1当量醇混合物溶于二异丙基醚中，加入2当量乙酸乙烯酯和Amano脂肪酶P(100毫克)。搅拌悬液过夜，然后真空浓缩。用硅胶快速色谱(5/1乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到纯的R和S异构体。
方法G68
使1当量醇和3当量三苯膦的THF溶液在冰-EtOH浴中冷却至-10℃。在搅拌的同时，滴加入含3当量胺和3当量DEAD的THF溶液。移去冰浴，室温下搅拌反应物过夜。真空浓缩反应物，所得残余物吸收在最少量的D℃M中，然后以D℃M为洗脱剂，过滤通过硅胶填料。在真空浓缩该溶液后，用硅胶快速色谱(8/2/0.5己烷/DCM/二乙醚)纯化残余物，得到产物。
方法G69
将1当量邻苯二甲酰胺溶于EtOH和THF，然后加入8当量水合肼。室温下搅拌反应物1.5小时，然后在50℃下搅拌1小时。冷却溶液，过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体。真空浓缩澄清溶液，残余物用硅胶快速色谱(94/4 DCM/MeOH)纯化，得到纯的胺。
方法G70
将1当量合适的市售的酮、5当量盐酸羟胺和10当量乙酸钠合并在MeOH中，搅拌过夜。真空浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。有机层用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(二乙醚)纯化产物，得到纯的肟。
方法G71
在-20℃、N2气氛下用含2.5当量合适R′MgBr的THF处理1当量合适的苯甲醛。在温热至室温后，将反应物倒入0.1N硫酸和冰的浆料中，用乙酸乙酯萃取产物。在分配和用盐水洗涤后，用硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到粗产物。用1.1当量2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌使酮在二噁烷中氧化48小时产生酮。过滤反应物，真空浓缩滤液。用硅胶快速色谱(己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化残余物，得到呈黄色固体的产物。
方法G72
用DCM洗涤含有S-三苯甲基或O-三苯甲基保护基团的树脂三次。然后用含1％TFA、1％TES的DCM溶液洗涤三次10分钟。然后用DCM洗涤3次。然后检查树脂：将少量树脂放在试管内，用浓的TFA处理树脂。如果没有出现黄色，则脱除是完全的。如果有黄色出现，则重复上述步骤直至得到清晰的测试。
方法G73
用DCM洗涤含有合适的游离羟基的树脂三次。将含10％DIPEA的DCM溶液加入树脂中，将含0.3M光气的甲苯溶液加入树脂中。室温下反应10分钟，然后使树脂排干，用DCM洗涤三次。将0.3M合适的胺的DCM溶液加入树脂中，使其反应过夜。然后排干树脂，用DCM洗涤三次。
方法G74
用DCM洗涤合适的树脂三次，然后用含0.33M DIPEA的NMP中的0.3M合适的氯甲酸酯溶液(R)中处理过夜。用Kaiser茚三酮试验监测连接。如果Kaiser试验为阳性，则再以相同方式连接合适的氯甲酸酯。然后用NMP洗涤树脂三次，然后用DCM洗涤三次。
方法G75
用方法G76使合适的2，6-二取代苯酚(对于化合物F为2，6-二氯苯酚，对于化合物H为2，6-二甲基苯酚，对于化合物I为2，6-二氟苯酚)烷基化。水解所得邻苯二甲酰胺，用方法G77保护。然后用方法G78将苯酚转变成三氟甲磺酸酯，用方法G79羰基化，得到所需的双重保护的化合物。
方法G76
用有效的顶部搅拌器装备圆底烧瓶，加入浓硫酸(2.7×的水体积)和水，用乙醇冰浴冷却至约-5℃。冷却后，加入1当量适当双取代的苯酚和1当量N-(羟甲基)邻苯二甲酰胺并用力搅拌。维持反应物冷却4小时，然后温热至室温恒速搅拌过夜。反应通常进行至圆底烧瓶中刚有固体的时刻。此时加入乙酸乙酯和水，搅拌形成固体。将大块粉碎，然后过滤沉淀物，用更多的乙酸乙酯和水洗涤。然后，在真空干燥器中干燥过夜后，使用该产物而不作进一步纯化。
方法G77
将1当量方法G76的产物和(22.5毫升×#g原料)的甲醇加入装有水冷凝器和搅拌棒的圆底烧瓶内。加入1.2当量单水合肼，使混合物回流4小时。冷却至室温后，小心加入(4.5毫升×#g原料)的浓盐酸。加完后，使混合物再次回流过夜(大于8小时)。将反应冷却至0℃，过滤除去沉淀的副产物。然后真空浓缩滤液。然后用Boc保护残余物(采用方法44)，除从热的甲醇和水中重结晶产物外。
方法G78
将1当量合适的苯酚和1.5当量2，6-二甲基吡啶溶于圆底烧瓶的DCM中，如果需要可稍稍加热。原料一旦完全溶解，在N2下用干冰乙醇浴将混合物冷却至-78℃。一旦冷却，就加入2.5当量三氟甲磺酸酐，边搅拌边使反应物缓缓升至室温。用TLC监测反应，反应通常在4小时内完成。完成后，真空浓缩反应物，使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用0.1N硫酸洗涤两次、用饱和碳酸氢钠洗涤两次、用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。然后用DCM作为洗脱剂，在硅胶上纯化残余物。
方法G79
将1当量三氟甲磺酸酯溶解在高压Parr储气瓶的玻璃插管内的DMF和MeOH中。然后使原料脱气，同时用CO搅拌10分钟。然后加入0.15当量乙酸钯(II)和0.15当量1，3-双(二苯膦基)丙烷，使混合物脱气，同时再用CO搅拌10分钟。加入2.5当量二异丙基乙胺，组装Parr储气瓶。在适当地组装储气瓶后，充入300psi CO气体，加热至70℃，同时搅拌过夜。然后冷却储气瓶并通风。将混合物转移至圆底烧瓶并真空浓缩。然后在硅胶上用含1％丙酮和1％TEA的DCM作为洗脱剂纯化残余物。
方法G81
将1当量合适的烯和1.5当量KOH溶于大小合适的Parr振动瓶中的水中。加入少量(每50毫摩尔烯约100毫克)5％Pd/C催化剂，在瓶内充入50psi H2，振荡过夜。然后使混合物过滤通过硅藻土并真空浓缩。使用所得产物而不作进一步纯化。
方法G80
将1当量合适的乙酯和1.5当量KOH溶于水中，回流3小时。完成后，真空浓缩反应物，使用该产物而不作进一步纯化。
方法G82
将1.2当量NaH(60％矿物油分散液)悬于苯中，用冰水浴冷却至0℃。缓慢加入1.2当量膦酰基乙酸三乙酯，搅拌反应物直至溶液变澄清。缓慢加入1当量合适的酮(R)，搅拌反应物4小时。完成后，使反应物在甲苯和水之间分配。反萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱(85∶15己烷/乙酸乙酯)纯化。
方法G83
将1.2当量NaH(60％矿物油分散液)悬于苯中，用干冰水浴冷却至-10℃。缓慢加入1.2当量2-膦酰基丙酸三乙酯，搅拌反应物直至溶液变澄清。缓慢加入1当量合适的醛(R)，搅拌反应物4小时。完成后，使反应物在甲苯和水之间分配。反萃取水层。合并的有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱(85∶15己烷/乙酸乙酯)纯化。
方法G84
将1当量适当保护的甲苯溶于乙酸酐和乙酸中，然后在加入浓硫酸前在冰-盐浴(-5℃)中冷却。滴加入在乙酸酐和乙酸中的CrO3溶液(2.6当量)，-5℃下搅拌反应物3.5小时。将反应物倒在冰水中搅拌30分钟。用乙醚萃取混合物三次。合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并真空浓缩成油。在油中加入甲苯，再次真空浓缩该溶液。重复该步骤获得晶状固体。将固体溶于甲醇和浓盐酸，加热回流12小时。真空浓缩反应物，用硅胶快速色谱(9∶1己烷/二乙醚)残余物，得到纯的醛。
方法G85
将1当量合适的醇溶于DMF，在冰-盐水浴中冷却至-5℃。滴加入含1.4当量双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的THF。搅拌反应物0.5小时，然后加入1当量碘甲烷，在氮气气氛下搅拌反应物过夜。使反应物在乙醚和10％柠檬酸之间分配。用乙醚萃取水层，合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，并真空浓缩成油。用硅胶快速色谱(9∶1己烷/二乙醚)纯化残余物，得到纯的甲基醚。
方法G86
用方法G87将市售的硝基对苯二甲酸转变成它的二乙酯。用苄基硫醇取代硝基基团(方法G88)，用AlBr3去保护(方法G89)。然后用溴乙醛二乙基缩醛使硫醇烷基化(方法G90)，然后脱水(方法G91)。用LiOH处理二乙酯(方法G4)，然后用方法G3与3-羟基苄胺(方法G38)连接。用方法G4脱除最终的乙酯。
方法G87
将1当量合适的市售羧酸溶于含过量乙醇和0.6当量硫酸的甲苯中，使该混合物回流4天。完成后，真空浓缩反应物，在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。使用该产物而不作进一步纯化。
方法G88
将1.25当量95％NaH悬于DMF中，在N2下用冰浴冷却至-5℃。滴加入1.25当量苄基硫醇，搅拌溶液40分钟。在20分钟内加入1当量合适的芳基硝基化合物，再搅拌混合物30分钟。在确认反应完全后，将溶液倒在冰上，搅拌直至所有冰融化。用乙酸乙酯分配水溶液三次，用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(1∶4己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。
方法G89
使1当量苄基保护的物质和2.2当量AlBr3在甲苯中回流3小时，此时加入水和足够的乙酸乙酯以分配混合物。用水、盐水洗涤有机层三次，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用硅胶快速色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。
方法G90
将1当量硫醇溶于DMF，加入2当量碳酸钾。在20分钟内缓慢加入1.1当量溴乙醛二乙基缩醛，然后分批加入0.1当量NaI。搅拌反应物2小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水、盐水洗涤三次，用硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(9∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。
方法G91
将1当量(按重量计)合适的二乙基缩醛和2当量(按重量计)聚磷酸溶于氯苯。用TLC监测反应物。反应完成后，真空浓缩混合物，然后在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间分配。再用碳酸氢钠、盐水洗涤有机层两次，硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶快速色谱(4∶1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到产物。
方法G92
将1当量合适的羧酸溶于DCM中，用冰水浴冷却至0℃。冷却后，加入3滴DMF和1.5当量草酰氯。0℃搅拌反应物1.5小时，然后室温下搅拌0.5小时。此时，真空浓缩反应物并立即使用。
方法G93
将1当量双-N-羧基苯甲酰-胱氨酸二苄酯溶于乙酸乙酯/水(9/1)中，用氯气处理10分钟。真空浓缩反应物，溶于甲苯中并再次真空浓缩，得到白色固体。将该产物溶于DCM中，加入0.5当量合适的胺(R)。搅拌反应物30分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用0.1N硫酸分配，然后用盐水分配。用硫酸镁干燥有机层并真空浓缩。用硅胶快速色谱(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化残余物，得到纯的产物。用方法G38除去保护基团，使用该产物而不作进一步纯化。
具体方法例
方法S1
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G33连接合适的异氰酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S2
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丁酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G33连接合适的异氰酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S3
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G33连接合适的异氰酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S4
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G33连接合适的异氰酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S5
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S6
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丁酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S7
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S8
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S9
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S10
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-异哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S11
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-3-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S12
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-4-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S13
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-β-丙氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S14
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-甘氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S15
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S16
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-异哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S17
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-2-哌啶酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S18
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-3-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S19
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-4-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S20
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-β丙氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S21
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-鸟氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-8-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-甘氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S22
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S23
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-异哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S24
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-2-哌啶酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S25
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-3-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S26
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-4-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S27
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-β丙氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S28
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-甘氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S29
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-3-哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S30
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-异3-哌啶甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S31
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-2-哌啶酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S32
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-3-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S33
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-4-氨基甲基苯甲酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S34
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-β丙氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S35
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G20连接市售的Fmoc-甘氨酸。用方法G19除去Fmoc基团，用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S36
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G74连接合适的氯甲酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S37
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-色氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G14的化合物D。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S38
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G14的化合物D。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S39
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G14的化合物D。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S40
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-色氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接4-氮基2-甲基苯甲酸。对合适的羧酸(R)进行甲硅烷基保护(方法G18)，通过方法G92产生酰基氯，在DCM中与胺连接过夜。在用DCM和THF洗涤树脂后，加入含3当量四丁基氟化铵的THF。20分钟后，用THF、水和稀乙酸洗涤树脂。用方法G21后处理完成的分子。
方法S41
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-氨基酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)(R)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接4-氨基2-甲基苯甲酸。对3-羟基苯基乙酸进行甲硅烷基保护(方法G18)，通过方法G92产生酰基氯，在DCM中与胺连接过夜。在用DCM和THF洗涤树脂后，加入含3当量TBAF的THF。20分钟后，用THF、水和稀乙酸洗涤树脂。用方法G21后处理完成的分子。
方法S42
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G61使Fmoc-甘氨酸与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S43
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G61使Fmoc-L-丙氨酸与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S44
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G61使Fmoc-L-苯基甘氨酸与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S45
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G61使Fmoc-L-谷氨酰胺与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S46
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G62将3-氯苯甲醛转变成Fmoc-3-氯-苯基甘氨酸，然后用方法G61使其与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S47
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G14的化合物D。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S48
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-赖氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G14的化合物D。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S49
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G62将3-甲氧基苯甲醛转化为Fmoc-3-氯-苯基甘氨酸，并通过方法G61与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S50
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用方法G61使Fmoc-间酪氨酸与苯胺相连。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S51
用方法G3连接3-羟基苯胺和市售的Boc-d-丝氨酸。用方法G1除去Boc基团，将该胺与方法G8的化合物A相连。用方法G11除去叔丁酯，用方法G3将该酸与合适的氨基酸O-叔丁酯(R)连接。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法G52
用方法G2除去方法G75的化合物F上的Boc基团，用方法G3将呋喃基丙烯酸与游离碱化(free basing)(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，所得酸通过G20与合适的去保护的市售的Fmoc保护的氨基酸Wang树脂(0.5毫摩尔/克)(R)连接。用方法G21后处理完成的分子。
方法G53
用方法G55除去方法G75的化合物F的甲酯，所得的酸通过方法G20与市售的L-天冬酰胺叔丁酯相连。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接合适的羧酸(R)。在用方法G11除去最终的叔丁酯后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法G54
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团，用方法G3将呋喃基丙烯酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接合适的羧酸(R)。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法855
用方法G1除去方法G75的化合物I上的Boc基团，用方法G3将3-羟基苯甲酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过方法G20与市售的L-色氨酸甲酯连接。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S56
用方法G1除去方法G75的化合物H上的Boc基团，用方法G3将3-羟基苯甲酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过方法G20与市售的氨基酸甲酯(R)连接。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S57
用方法G1除去方法G75的化合物H上的Boc基团，用方法G3将呋喃基丙烯酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过方法G20与合适的市售的氨基酸甲酯(R)连接。用方法G1除去Boc基团(如果需要)，皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S58
用方法G1除去方法G75的化合物H上的Boc基团，用方法G3将3-(2-噻吩基)丙烯酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与合适的市售的氨基酸甲酯(R)连接。用方法G1除去Boc基团(如果需要)，皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S59
用方法G1除去方法G75的化合物H上的Boc基团，用方法G3将呋喃基丙烯酸与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接合适的羧酸(R)。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S60
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G23连接合适的醛(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S61
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丙酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G23连接合适的醛(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S62
合适的胺(R)通过方法G3与方法G8的化合物A相连。用方法G11除去叔丁酯。得到的酸通过方法G3与方法G34用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸制得的树脂连接，其中Fmoc基团已用方法G19除去。用方法G21后处理完成的分子。
方法S63
合适的胺(R)通过方法G3与方法G8的化合物A相连。用方法G11除去叔丁酯。得到的酸通过方法G3与市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)连接，其中Fmoc基团已用方法G19除去。用方法G21后处理完成的分子。
方法S64
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团，用方法G3将还原的呋喃基丙烯酸(方法81)与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸(R)。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S65
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团。用方法G82将2-乙酰呋喃转变成甲基丙烯酸乙酯，用方法G80皂化后，通过方法G3与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸(R)。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S66
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团。在用方法G82将2-乙酰呋喃转变成甲基丙烯酸乙酯后，用方法G80皂化，并用方法G81还原，用方法G3将其与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S67
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团。用方法G83将呋喃基醛转变成甲基丙烯酸乙酯，在用方法G80皂化后，用方法G3将其与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S68
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团。在用方法G83将呋喃基醛转变成甲基丙烯酸乙酯，用方法G80皂化并用方法G81还原后，用方法G3将其与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S69
用标准的Fmoc固相方法在合适的市售的Fmoc-L-氨基酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)(R)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的2，6-二甲基对苯二甲酸。用方法G20连接方法G38的3-羟基苄胺。用方法G21后处理完成的分子，通过活性来确定正确的立体化学。
方法S70
在通过方法G34用市售的N-a-Fmoc-N-b-Alloc-二氨基丙酸制得的树脂上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的2，6-二甲基对苯二甲酸。用方法G20连接方法G38的3-羟基苄胺。用方法G35除去Alloc基团，通过方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子，通过活性来确定正确的立体化学。
方法S71
用方法G1除去方法G75的化合物F上的Boc基团，通过方法G3将合适的羧酸(R)与游离碱化(方法G2)后的胺连接。用方法G55除去甲酯，得到的酸通过G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S72
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-色氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。通过方法G6用Fmoc基团保护市售的2-溴对苯二甲酸，用方法G20连接得到的产物。用方法G22连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S73
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。通过方法G6用Fmoc基团保护市售的2-溴对苯二甲酸，用方法G20连接得到的产物。用方法G22连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S74
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丁酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。通过方法G34用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸来制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G42连接合适的市售的磺酰氯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S75
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-8-Alloc-L-鸟氨酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-8-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G42连接合适的市售的磺酰氯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S76
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G42连接合适的市售的磺酰氯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S77
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-二氨基丁酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-二氨基丁酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G43连接合适的市售的氯甲酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S78
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-鸟氨酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-8-Alloc-L-鸟氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G43连接合适的市售的氯甲酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S79
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-赖氨酸(alloc)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。用市售的N-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-赖氨酸通过方法G34制备该树脂。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G35除去Alloc基团。用方法G43连接合适的市售的氯甲酸酯(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S80
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用Fmoc基团通过方法G6保护市售的2-溴对苯二甲酸，得到的产物通过方法G20来连接。用方法G22连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S81
在用市售的N-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-二氨基丙酸通过方法G34制得的树脂上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用Fmoc基团通过方法G6保护市售的2-溴对苯二甲酸，得到的产物通过方法G20来连接。用方法G22连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S82
用标准的Fmoc固相方法在合适的市售的Fmoc-氨基酸-p-烷氧基苄醇树脂(R)(Wang树脂)(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G21后处理完成的分子。
方法S83
用标准的Fmoc固相方法在合适的市售的Fmoc-氨基酸-p-烷氧基苄醇树脂(R)(Wang树脂)(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G12的化合物B。用方法G21后处理完成的分子。
方法S84
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-色氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接市售的4-氨基2-氯苯甲酸。用过量的0.5M 4-硝基苯基氯甲酸酯和0.5M DIPEA处理树脂45分钟。在用THF/DCM洗涤树脂两次后，加入过量的在0.5M DIPEA/DMF中的合适的胺(R)，在树脂中鼓泡20分钟。用方法G21后处理完成的分子。
方法S85
用方法G15将合适的氨基酸(R)转变成它的甲酯。在用方法G2使胺游离碱化后，用方法G3将方法G13的化合物C与氨基酸甲酯连接。皂化(方法G4)后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S86
用方法G70将3-羟基苯乙酮转变成肟，然后用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A相连。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使该酸与市售的L-天冬酰胺叔丁酯连接。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S87
用方法G70将3-羟基苯乙酮转变成肟，然后用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A相连。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使该酸与市售的L-色氨酸甲酯连接。用方法G4除去最终的甲酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S88
用方法G71将3-羟基苯甲醛和溴化乙基镁转变成酮。然后，用方法G70将酮转变成肟，再用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A连接。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使该酸与市售的L-天冬酰胺叔丁酯连接。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S89
用方法G71将3-羟基苯甲醛和溴化乙基镁转变成酮。然后，用方法G70将酮转变成肟，再用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A连接。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使该酸与市售的L-色氨酸甲酯连接。用方法G4除去最终的甲酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S90
用方法G71将3-羟基苯甲醛和溴化正(N)-丙基镁转变成酮。然后，用方法G70将酮转变成肟，再用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A连接。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使酸与市售的L-天冬酰胺叔丁酯连接。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S91
用方法G71将3-羟基苯甲醛和溴化正-丙基镁转变成酮。然后，用方法G70将酮转变成肟，再用方法G38氢化，得到胺。然后通过方法G24将该胺与方法G8的化合物A相连接。在用方法G11除去叔丁酯后，用方法G24使酸与市售的L-色氨酸甲酯连接。用方法G4除去最终的甲酯，用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S92
用氨作为胺(R)，通过方法G93合成合适的磺酰胺，用方法G15将该产物转变成甲酯。用方法G3将方法G13的化合物C与磺酰胺甲酯相连接。用方法G4除去最终的甲酯。用反相HPLC纯化完成的分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S93
在市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19除去Fmoc基团。用方法G5对方法G65的产物(只是它没有用方法G67来拆分)作Fmoc保护，并用方法G11除去叔丁酯。用方法G20将该产物与树脂相连接。用方法G19除去Fmoc基团，通过方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S94
在市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19除去Fmoc基团。用方法G5对方法G65的方法S异构体作Fmoc保护，并用方法G11除去叔丁酯。用方法G20将该产物与树脂相连接。用方法G19除去Fmoc基团，通过方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S95
在市售的Fmoc-L-丙氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19除去Fmoc基团。用方法G5对方法G65的S异构体作Fmoc保护，并用方法G11除去叔丁酯。用方法G20将该产物与树脂相连接。用方法G19除去Fmoc基团，通过方法G20连接合适的羧酸(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S96
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-色氨酸(Boc)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19除去Fmoc基团。用方法G20连接合适的市售的二酸(R)。用方法G20连接方法G38的3-羟基苄胺。用方法G21后处理完成的分子，并通过活性确定正确的立体化学。
方法S97
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-L-天冬酰胺(Trt)-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19除去Fmoc基团。用方法G20连接合适的市售的二酸(R)。用方法G20连接方法G38的3-羟基苄胺。用方法G21后处理完成的分子，并通过活性确定正确的立体化学。
方法S98
在用方法G19除去Fmoc基团后，用方法G20将方法G86的产物与合适的市售Fmoc-氨基酸Wang树脂(R)连接。用方法G21后处理完成的分子，并通过活性确定正确的立体化学。
方法S99
用方法G25将3-羟基扁桃酸转变成其对应的醇，并通过方法G26与方法G15的4-羟基2-氯苯甲酸的甲酯连接。用方法G4除去甲酯，用方法G3连接羧酸和L-天冬酰胺叔丁酯。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S100
用方法G25将3-羟基扁桃酸转变成其对应的醇，并通过方法G26与方法G15的4-羟基2-氯苯甲酸的甲酯连接。用方法G4除去甲酯，用方法G3连接羧酸和L-丙氨酸叔丁酯。用方法G11除去最终的叔丁酯，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S101
用方法G15制得3-(3-羟基苯基)丙酸的甲酯，并通过G29转变成醛。用方法G30制得4-溴2-氯苯甲酸的噁唑啉。用方法G31将醛与溴化物连接，用方法G32将噁唑啉转变成乙酯。在用方法G4皂化后，通过方法G3连接羧酸和L-丙氨酸甲酯。在用方法G4皂化后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S102
用方法G15制得3-(3-羟基苯基)丙酸的甲酯，并通过G29转变成醛。用方法G30制得4-溴2-氯苯甲酸的噁唑啉。用方法G31将醛与溴化物连接，用方法G32将噁唑啉转变成乙酯。用方法G27将烯丙基醇氧化成酮，用方法G4使乙酯皂化。用方法G3使羧酸和L-丙氨酸甲酯连接；在用方法G4皂化后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S103
用方法G15制得4-羟基-2-氯-苯甲酸的甲酯。用方法G51使1，2-二溴乙烷与苯酚相连接。通过方法G52连接合适的羟基苯酚(R)，用方法G4除去甲酯。通过方法G3连接L-丙氨酸-O-叔丁酯。用方法G11除去叔丁酯，完成的分子用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S104
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。通过方法G47将Boc苯胺转变成苯酚，然后用方法G48除去甲酯。然后通过方法G49将得到的羧酸转变成其烯丙酯(化合物G)。用方法G25将3-羟基扁桃酸转变成其对应的醇，并通过方法G26与苯酚(化合物G)连接。用方法G50除去烯丙酯。用方法G3使得到的苯甲酸与市售的L-天冬酰胺-O-叔丁酯连接。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S105
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。通过方法G47将Boc苯胺转变成苯酚，然后用方法G48除去甲酯。然后通过方法G49将得到的羧酸转变成其烯丙酯(化合物G)。用方法G51将1，3-二溴丙烷与苯酚(化合物G)连接。用方法G52连接3-羟基苯酚，用方法G4除去甲酯。用方法G50除去烯丙酯。用方法G3使得到的苯甲酸与市售的L-天冬酰胺-O-叔丁酯连接。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S106
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。通过方法G47将Boc苯胺转变成苯酚，然后用方法G48除去甲酯。然后用方法G49将得到的羧酸转变成其烯丙酯(化合物G)。用方法G51将1，2-二溴丙烷与苯酚(化合物G)连接。用方法G52连接3-羟基苯酚，用方法G4除去甲酯。用方法G50除去烯丙酯。用方法G3使得到的苯甲酸与市售的L-天冬酰胺-O-叔丁酯连接。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S107
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。通过方法G47将Boc苯胺转变成苯酚，然后用方法G48除去甲酯。然后用方法G49将得到的羧酸转变成其烯丙酯(化合物G)。用方法G51将1，2-二溴丙烷与苯酚(化合物G)连接。用方法G52连接3-羟基苯酚，用方法G4除去甲酯。用方法G50除去烯丙酯。用方法G3使得到的苯甲酸与市售的L-丙氨酸-O-叔丁酯连接。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S108
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物，然后用方法G55除去甲酯。然后通过方法G3使该苯甲酸与L-天冬酰胺-O-叔丁酯相连接。用方法G56将3-羟基苯甲酸转变成异羟肟酸酯。用方法G10将羟基保护成叔丁基醚，用方法G57将异羟肟酸酯转变成醛。用方法G58将醛与溴化乙炔基镁连接，得到的产物通过方法G59与上述芳基碘化物连接。然后用方法G60将炔还原成链烷。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯和叔丁基醚。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S109
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物，然后用方法G55除去甲酯。然后通过方法G3使该苯甲酸与L-天冬酰胺-O-叔丁酯相连接。用方法G56将3-羟基苯甲酸转变成异羟肟酸酯。用方法G10将羟基保护成叔丁基醚，用方法G57将异羟肟酸酯转变成醛。用方法G58将醛与溴化乙炔基镁连接，得到的产物通过方法G59与上述芳基碘化物连接。然后用方法G60将炔还原成链烷。用方法G11除去叔丁酯和叔丁基醚。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S110
用方法G58使3，5-二甲基-4-羟基苯甲醛与溴化乙炔基镁连接，用方法G59使该产物与3-碘苯甲醚连接。用方法G38将炔醇氢化成链烷，只是用硅胶快速色谱(3/6/1己烷/DCM/二乙醚)纯化产物以提供纯的芳基醇。通过方法G18用甲硅烷基保护醇。用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G55除去甲基醚和甲酯。酸通过方法G3与L-天冬酰胺-O-叔丁酯相连接。用方法G11(没有TES)除去叔丁酯，在相同反应中通过加入3当量TBAF除去甲硅烷基醚。然后真空浓缩完成的分子，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S111
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物，然后用方法G55除去甲酯。然后通过方法G3使该苯甲酸与L-天冬酰胺-O-叔丁酯相连接。用方法G10将3′-羟基苯乙酮转变成叔丁基醚。用方法G59使方法G58得到的炔与芳基碘化物连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G11(含有过量TSE)实现苄基醇的还原性除去，乙基叔丁基醚和酯基团的断裂。粗产物用真空浓缩来分离，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S112
用方法G45将2，6-二氯-4-甲基苯酚转变成三氟甲磺酸酯。用方法G46将该三氟甲磺酸酯羰基化成甲酯，然后通过方法G84转变成醛。按照方法G58，用溴化乙炔基镁处理醛，得到的炔通过方法G59与3-碘苯酚连接。用方法G60将炔氢化成链烷，用方法G55切下甲酯。用方法G3使得到的羧酸和L-天冬酰胺-O-叔丁酯连接。用方法G11(不含TES)除去叔丁酯基团。通过真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S113
根据方法G45将2，6-二氯-4-甲基苯酚转变成三氟甲磺酸酯。用方法G46将该三氟甲磺酸酯羰基化成甲酯，然后通过方法G84转变成醛。根据方法G18使3-碘苯酚甲硅烷基化，得到O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛，用方法G59使得到的炔与O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G85将得到的醇转变成甲基醚，用方法G55除去甲酯。用方法G3使得到的羧酸与L-天冬酰胺O-叔丁酯连接。用方法G11(不含TES)除去叔丁酯，在相同反应中通过加入3当量TBAF除去甲硅烷基醚。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S114
根据方法G45将2，6-二氯-4-甲基苯酚转变成三氟甲磺酸酯。用方法G46将该三氟甲磺酸酯羰基化成甲酯，然后通过方法G84转变成醛。根据方法G18使3-碘苯酚甲硅烷基化，得到O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛，用方法G59使得到的炔与O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚连接。用方法G60将炔氢化成链烷，用方法G55除去甲酯。用方法G3(加入1当量DIPEA)使得到的羧酸与N-β-alloc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G11(没有TES，加入3当量TBAF)，除去甲硅烷基醚。用方法G4使甲酯皂化。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S115
根据方法G45将2，6-二氯-4-甲基苯酚转变成三氟甲磺酸酯。用方法G46将该三氟甲磺酸酯羰基化成甲酯，然后通过方法G84转变成醛。根据方法G18使3-碘苯酚甲硅烷基化，得到O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛，用方法G59使得到的炔与O-叔丁基-二甲基甲硅烷基-3-碘苯酚连接。用方法G60将炔氢化成链烷，用方法G55除去甲酯。用方法G3(加入1当量DIPEA)使得到的羧酸与N-ε-Boc-L-L-赖氨酸甲酯连接。用方法G4使甲酯皂化，用方法G11(没有TES)除去Boc基团，在相同反应中通过加入3当量TBAF除去甲硅烷基醚。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S116
用方法G56将3-羟基苯甲酸转变成N-甲氧基-N-甲基酰胺。通过方法G10将羟基保护成叔丁基醚。用方法G57将N-甲氧基-N-甲基酰胺还原成醛。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛。用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。然后用方法G59使得到的芳基碘化物与上述炔连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G55切除甲酯。用方法G3(加入1当量DIPEA)使羧酸与N-β-alloc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G4使甲酯皂化。用方法G11(不含TES)切下叔丁基醚。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S117
用方法G56将3-羟基苯甲酸转变成N-甲氧基-N-甲基酰胺。通过方法G10将羟基保护成叔丁基醚。用方法G57将N-甲氧基-N-甲基酰胺还原成醛。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛。用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。然后用方法G59使得到的芳基碘化物与上述炔连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G85将得到的醇转变成甲醚，用方法G55切除甲酯。用方法G3使得到的羧酸与L-天冬酰胺-O-叔丁酯连接。用方法G11(不含TES)切除叔丁酯基团。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S118
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理3-氯苯甲醛，用方法G59使得到的炔与上述芳基碘化物连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G55切除甲酯。用方法G3(加入1当量DIPEA)使羧酸与N-β-alloc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G4使甲酯皂化。真空浓缩分离粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S119
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理3-氯苯甲醛，用方法G59使得到的炔与上述芳基碘化物连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G55切除甲酯，得到的酸通过方法G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯相连。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。在用方法G4皂化后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S120
用方法G56将3-羟基苯甲酸转变成N-甲氧基-N-甲基酰胺。通过方法G10将羟基保护成叔丁基醚。用方法G57将N-甲氧基-N-甲基酰胺还原成醛。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理醛。用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。然后用方法G59使得到的芳基碘化物与上述炔连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G55切除甲酯，得到的酸通过方法G20与市售的β-Boc-二氨基丙酸甲酯连接。用方法G1除去Boc基团，用方法G3连接噻吩2-羧酸。在用方法G4皂化后，用反相HPLC纯化分子，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S121
用方法G44对4-氨基-2，6-二氯苯酚进行Boc保护，用方法G45将苯酚转变成其对应的三氟甲磺酸酯。用方法G46将三氟甲磺酸酯转变成羧酸甲酯。用方法G54将Boc苯胺转变成碘化物。根据方法G58用溴化乙炔基镁处理3-氯苯甲醛，用方法G59使得到的炔与上述芳基碘化物连接。用方法G60将炔氢化成链烷。用方法G55切除甲酯，用方法3使方法G20连接得到的酸与市售的N-ε-Boc-L-赖氨酸甲酯(加入1当量DIPEA)连接。用方法G4使甲酯皂化，用方法G11(不含TES)除去Boc基团。真空浓缩分离得到粗产物，用反相HPLC纯化，用电喷射质谱法确认并冻干成粉末。
方法S122
用标准的Fmoc固相方法在市售的Fmoc-甘氨酸-Wang树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。用方法G19切下Fmoc基团。根据方法G36，用合适的市售的溴化物或氯化物使α甘氨酸α碳烷基化，结果产生相应的外消旋氨基酸。通过方法G37使化合物E与树脂连接，用方法G21后处理完成的分子。
方法S123
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-天冬氨酸(烯丙基)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)上合成化合物。树脂根据方法G34用市售的N-α-Fmoc-β-烯丙基-L-天冬氨酸制得。用方法G19切下Fmoc基团。通过方法G37使化合物E与树脂连接。用方法G39除去烯丙基基团。通过方法G40连接合适的苯胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S124
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-天冬氨酸(烯丙基)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-aεp(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。树脂根据方法G34用市售的N-α-Fmoc-β-烯丙基-L-天冬氨酸制得。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G39除去烯丙基基团。通过方法G41连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S125
用标准的Fmoc固相方法在Fmoc-L-谷氨酸(烯丙基)-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-glu(alloc)-Wang树脂)上合成化合物。树脂根据方法G34用市售的N-α-Fmoc-β-烯丙基-L-谷氨酸制得。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G39除去烯丙基基团。通过方法G41连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S126
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-O-三苯甲基-L-丝氨酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-Ser(三苯甲基)-Wang树脂)上合成化合物。树脂根据方法G34用市售的N-α-Fmoc-O-三苯甲基-L-丝氨酸制得。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G72除去三苯甲基基团。通过方法G73连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
方法S127
用标准的Fmoc固相方法在N-α-Fmoc-O-三苯甲基-L-苏氨酸-p-烷氧基苄醇树脂(0.5毫摩尔/克)(Fmoc-L-thr(三苯甲基)-Wang树脂)上合成化合物。树脂根据方法G34用市售的N-α-Fmoc-O-三苯甲基-L-苏氨酸制得。用方法G19切下Fmoc基团。用方法G20连接方法G13的化合物C。用方法G72除去三苯甲基基团。通过方法G73连接合适的胺(R)。用方法G21后处理完成的分子。
                             实施例1-39
Figure C9980437501191
用方法S1合成实施例1-39。
实施例编号       R基团
1                异氰酸2-异丙基苯酯
2                异氰酸苯乙酯
3                异氰酸1-萘酯
4                异氰酸(S)-(-)-a-甲基苄酯
5                异氰酸环己酯
6                异氰酸乙氧羰酯
7                异氰酸异丙酯
8                异氰酸反式-2-苯基环丙酯
9                异氰酸1-金刚烷酯
10               异氰酸苯酯
11               异氰酸4-(甲硫基)苯酯
12               异氰酸3-(甲硫基)苯酯
13               异氰酸3-乙氧羰基苯酯
14               异氰酸4-乙氧羰基苯酯
15               异氰酸4-氟苯酯
16               异氰酸2-氟苯酯
17               异氰酸2-(三氟甲氧基)苯酯
18               异氰酸3-氟苯酯
19               异氰酸3-溴苯酯
20               异氰酸4-甲氧基苯酯
21               异氰酸4-异丙基苯酯
22               异氰酸3-(2-羟基)乙基苯酯
23               异氰酸4-乙基苯酯
24               异氰酸2-硝基苯酯
25               异氰酸3-硝基苯酯
26               异氰酸4-硝基苯酯
27               异氰酸3-氰基苯酯
28               异氰酸4-三氟甲酯
29               异氰酸3-三氟甲酯
30               异氰酸2-三氟甲酯
31               异氰酸3-甲基苯酯
32               异氰酸4-氯苯酯
33               异氰酸3-氯苯酯
34               异氰酸3-氯-4-甲基苯酯
35               异氰酸3-乙基苯酯
36               异氰酸烯丙酯
37               异氰酸(S)-(-)-a-甲基苄酯
38               异氰酸环己酯
39               异氰酸反式-2-苯基环丙酯
                             实施例40-43
Figure C9980437501211
用方法S2合成实施例40-43。
实施例编号       R基团
40               异氰酸苄酯
41               异氰酸乙氧羰酯
42               异氰酸2-氯-6-甲基苯酯
43               异氰酸乙氧羰酯
                           实施例44-62
Figure C9980437501212
用方法S3合成实施例44-62。
实施例编号       R基团
44               异氰酸苯乙酯
45               异氰酸异丙酯
46               异氰酸环己酯
47               异氰酸3-乙氧羰基苯酯
48               异氰酸4-乙氧羰基苯酯
49               异氰酸4-氟苯酯
50               异氰酸2-氟苯酯
51               异氰酸3-氟苯酯
52               异氰酸4-甲氧基苯酯
53               异氰酸4-异丙基苯酯
54               异氰酸3-(2-羟乙基)苯酯
55               异氰酸2-硝基苯酯
56               异氰酸4-硝基苯酯
57               异氰酸3-氰基苯酯
58               异氰酸3-甲基苯酯
59               异氰酸4-氯苯酯
60               异氰酸3-氯-4-甲基苯酯
61               异氰酸2-氯-6-甲基苯酯
62               异氰酸4-乙基苯酯
                           实施例63-71
Figure C9980437501221
用方法S4合成实施例63-71。
实施例编号       R基团
63               异氰酸苯乙酯
64               异氰酸异丙酯
65               异氰酸苄酯
66               异氰酸丙酯
67               异氰酸乙氧羰酯
68               2-异氰酸基-4-甲基戊酸乙酯
69               异氰酸(S)-(-)-a-甲基苄酯
70               异氰酸苯磺酰酯
71               异氰酸苄酯
实施例72-95
用方法S5合成实施例72-95。
实施例编号       R基团
72               3-甲基茚-2-甲酸
73               3-甲基苯并呋喃-2-甲酸
74               4-氧代-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-3-甲酸
75               1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸
76               4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
77               4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
78               3-氯-2噻吩羧酸
79               3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸
80               3-甲基-2-糠酸
81               3-溴噻吩-2-甲酸
82               2-糠酸
83               3-糠酸
84               2-噻吩甲酸
85               3-噻吩甲酸
86               5-氯-2-噻吩甲酸
87               5-溴-2-噻吩甲酸
88               吲哚5-甲酸
89               吲哚4-甲酸
90               吲哚6-甲酸
91               苯甲酸
92               环己基甲酸
93               乙酸
94               异3-哌啶甲酸
95               2-哌啶酸
                           实施例96-113
Figure C9980437501241
用方法S6合成实施例96-113。
实施例编号       R基团
96               3，4，5-三甲氧基苯甲酸
97               丙酸
98               环丙基甲酸
99               三甲基乙酸
100              1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸
101              3-氯-4-甲磺酰-噻吩-2-甲酸
102              4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
103              4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
104              4-溴-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
105              3-氯噻吩-2-甲酸
106              3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸
107              5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
108              3-甲基-2-糠酸
109              3-溴噻吩-2-甲酸
110              苯甲酸
111              环己基甲酸
112              乙酸
113              没有
                            实施例114-126
用方法S7合成实施例114-126。
实施例编号        R基团
114               三甲基乙酸
115               3-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸
116               3-氯噻吩-2-甲酸
117               3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸
118               3-溴噻吩-2-甲酸
119               3-甲基茚-2-甲酸
120               4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-甲酸
121               3-氯-4-甲磺酰-噻吩-2-甲酸
122               4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
123               4-溴-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
124               苯甲酸
125               环己烷甲酸
126               乙酸
                             实施例127-144
用方法S8合成实施例127-144。
实施例编号        R基团
127               3，4，5-三甲氧基苯甲酸
128               异戊酸
129               丙酸
130               环丙基甲酸
131               4-乙酰-3，5-二甲基-2-吡咯甲酸
132               3-甲基茚-2-甲酸
133               4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并呋喃-3-甲酸
134               1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸
135               3-氯-4-甲磺酰-噻吩-2-甲酸
136               4-甲基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
137               4-苯基-[1，2，3]噻二唑-5-甲酸
138               4-溴-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸
139               3-氯噻吩-2-甲酸
140               3，5-二甲基-异噁唑-4-甲酸
141               5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-甲酸
142               3-溴噻吩-2-甲酸
143               苯甲酸
144               环己基甲酸
                                   实施例145-147
用方法S9合成实施例145-147。
实施例编号        R基团
145                   丙酸
146                   乙酸
147                   没有
                              实施例148-150
用方法S10合成实施例148-150。
实施例编号            R基团
148                   丙酸
149                   丁酸
150                   乙酸
                              实施例151-154
用方法S11合成实施例151-154。
实施例编号            R基团
151                   丙酸
152                   丁酸
153                   乙酸
154                   没有
                              实施例155-158
Figure C9980437501281
用方法S12合成实施例155-158。
实施例编号            R基团
155                   丙酸
156                   丁酸
157                   乙酸
158                   没有
                              实施例159-161
用方法S13合成实施例159-161。
实施例编号            R基团
159                   丙酸
160                   乙酸
161                   没有
                              实施例162-163
Figure C9980437501291
用方法S14合成实施例162-163。
实施例编号            R基团
162                   乙酸
163                   没有
                              实施例164-167
Figure C9980437501292
用方法S15合成实施例164-167。
实施例编号            R基团
164                   丙酸
165                   丁酸
166                   乙酸
167                   没有
                              实施例168-171
Figure C9980437501301
用方法S16合成实施例168-171。
实施例编号            R基团
168                   丙酸
169                   丁酸
170                   乙酸
171                   没有
                              实施例172
用方法S17合成实施例172。
                              实施例173-176
用方法S18合成实施例173-176。
实施例编号            R基团
173                   丙酸
174                   丁酸
175                   乙酸
176                   没有
                               实施例177-180
用方法S19合成实施例177-180。
实施例编号            R基团
177                   丙酸
178                   丁酸
179                   乙酸
180                   没有
                             实施例181-184
用方法S20合成实施例181-184。
实施例编号            R基团
181                   丙酸
182                   丁酸
183                   乙酸
184                   没有
                    实施例185-188
用方法S21合成实施例185-188。
实施例编号            R基团
185                   丙酸
186                   丁酸
187                   乙酸
188                   没有
                                实施例189-192
用方法S22合成实施例189-192。
实施例编号            R基团
189                   丙酸
190                   丁酸
191                   乙酸
192                   没有
                               实施例193-196
用方法S23合成实施例193-196。
实施例编号            R基团
193                   丙酸
194                   丁酸
195                   乙酸
196                   没有
                               实施例197
Figure C9980437501341
用方法S24合成实施例197。
                                实施例198-201
Figure C9980437501342
用方法S25合成实施例198-201。
实施例编号            R基团
198                   丙酸
199                   丁酸
200                   乙酸
201                   没有
                                实施例202-205
Figure C9980437501343
用方法S26合成实施例202-205。
实施例编号            R基团
202                   丙酸
203                   丁酸
204                   乙酸
205                   没有
                               实施例206-209
用方法S27合成实施例206-209。
实施例编号            R基团
206                   丙酸
207                   丁酸
208                   乙酸
209                   没有
                               实施例210-213
用方法S28合成实施例210-213。
实施例编号            R基团
210                   丙酸
211                   丁酸
212                   乙酸
213                   没有
                                实施例214-217
用方法S29合成实施例214-217。
实施例编号            R基团
214                   丙酸
215                   丁酸
216                   乙酸
217                   没有
                                实施例218-221
Figure C9980437501362
用方法S30合成实施例218-221。
实施例编号            R基团
218                   丙酸
219                   丁酸
220                   乙酸
221                   没有
                               实施例222-223
用方法S31合成实施例222-223。
实施例编号            R基团
222                   乙酸
223                   没有
                               实施例224-225
用方法S32合成实施例224-225。
实施例编号            R基团
224                   丙酸
225                   没有
                               实施例226-227
Figure C9980437501381
用方法S33合成实施例226-227。
实施例编号            R基团
226                   乙酸
227                   没有
                                实施例228-229
用方法S34合成实施例228-229。
实施例编号            R基团
228                   乙酸
229                   没有
                                实施例230
用方法S35合成实施例230。
                                  实施例231-237
用方法S36合成实施例231-237。
实施例编号            R基团
231                   氯甲酸丙酯
232                   氯甲酸苄酯
233                   氯甲酸异丙酯
234                   氯甲酸甲酯
235                   氯甲酸乙酯
236                   氯甲酸丁酯
237                   氯甲酸3-丁烯酯
                                  实施例238-240
Figure C9980437501401
用方法S37合成实施例238-240。
实施例编号        R基团
238               3-羟基苯甲酸
239               2-羟基肉桂酸
240               3-羟基苯甲酸
                               实施例241-245
用方法S38合成实施例241-245。
实施例编号        R基团
241               3-羟基苯甲酸
242               2-羟基肉桂酸
243               3-氯苯甲酸
244               吲哚5-甲酸
245               3-(2-噻吩基)丙烯酸
                               实施例246-253
Figure C9980437501403
用方法S39合成实施例246-253。
实施例编号         R基团
246               3-氯苯甲酸
247               3-(2-噻吩基)丙烯酸
248               2-呋喃丙烯酸
249               3-羟基苯甲酸
250               吲哚5-甲酸
251               苯并呋喃5-甲酸
252               苯并呋喃4-甲酸
253               吲哚6-甲酸
                                实施例254
用方法S40合成实施例254。
                                实施例255-256
用方法S41合成实施例255-256。
实施例编号        R基团
255               L-Ala
256               L-Thr
                                实施例257
Figure C9980437501421
用方法S42合成实施例257。
                           实施例258-259
用方法S43合成实施例258-259。
实施例编号        R基团
258               2-噻吩甲酸
259               3-羟基苯甲酸
                           实施例260-261
Figure C9980437501423
用方法S44合成实施例260-261。
实施例编号        R基团
260               3-羟基苯甲酸
261               2-噻吩甲酸
                           实施例262-263
Figure C9980437501431
用方法S45合成实施例262-263。
实施例编号        R基团
262               苯甲酸
263               2-噻吩甲酸
                             实施例264-265
用方法S46合成实施例264-265。
实施例编号        R基团
264               3-羟基苯甲酸
265               2-噻吩甲酸
                             实施例266-267
用方法S47合成实施例266-267。
实施例编号        R基团
266               3-(2-噻吩基)-丙烯酸
267            呋喃基丙烯酸
                              实施例268
Figure C9980437501441
用方法S48合成实施例268。
                              实施例269
Figure C9980437501442
用方法S49合成实施例269。
                              实施例270-271
用方法S50合成实施例270-271。
实施例编号        R基团
270               3-羟基苯甲酸
271               2-噻吩甲酸
实施例272
Figure C9980437501451
用方法S51合成实施例272。
                            实施例273-275
用方法S52合成实施例273-275。
实施例编号        R基团
273               L-Ala
274               L-Asn
275               L-二氨基丙酸(alloc)
                            实施例276
用方法S53合成实施例276。
                            实施例277-282
用方法S54合成实施例277-282。
实施例编号         R基团
277                噻吩2-甲酸
278                2-糠酸
279                2-吡嗪甲酸
280                3-甲基噻吩-2-甲酸
281                3-甲基2-糠酸
282                3-氯噻吩2-甲酸
                               实施例283
Figure C9980437501462
用方法S55合成实施例283。
                               实施例284-285
Figure C9980437501463
用方法S56合成实施例284-285。
实施例编号         R基团
284                L-Ala
285                L-Asn
                           实施例288-289
用方法S57合成实施例286-287。
实施例编号         R基团
286                L-二氨基丙酸(alloc)
287                L-Lys
                           实施例288-289
Figure C9980437501472
用方法S58合成实施例288-289。
实施例编号         R基团
288                L-二氨基丙酸(alloc)
289                L-Lys
                           实施例290
Figure C9980437501473
用方法S59合成实施例290。
                             实施例291-292
Figure C9980437501481
用方法S60合成实施例291-292。
实施例编号         R基团
291                2-呋喃甲醛
292                3-甲基2-呋喃甲醛
                             实施例293-294
Figure C9980437501482
用方法S61合成实施例293-294。
实施例编号         R基团
293                2-呋喃甲醛
294                3-甲基2-呋喃甲醛
                             实施例295-296
Figure C9980437501491
用方法S62合成实施例295-296。
实施例编号         R基团
295                6-氨基甲基苯并呋喃
296                4-氨基甲基苯并呋喃
                                实施例297
用方法S63合成实施例297。
                                实施例298
Figure C9980437501493
用方法S64合成实施例298。
                                实施例299
用方法S65合成实施例299。
                          实施例300
用方法S66合成实施例300。
                          实施例301
用方法S67合成实施例301。
                          实施例302
Figure C9980437501511
用方法S68合成实施例302。
                              实施例303-305
用方法S69合成实施例303-305。
实施例编号        R基团
303               L-Asn
304               L-二氨基丙酸(alloc)
305               L-lys
                             实施例306
Figure C9980437501513
用方法S70合成实施例306。
                             实施例307
Figure C9980437501521
用方法S71合成实施例307。
                           实施例308-309
用方法S72合成实施例308-309。
实施例编号         R基团
308                3-羟基苄胺
309                3-(3-羟基苯基)炔丙基胺
                                实施例310-312
用方法S73合成实施例310-312。
实施例编号         R基团
310                3-氟苄胺
311                苄胺
312                3-(3-羟基苯基)炔丙基胺
实施例313-315
用方法S74合成实施例313-315。
实施例编号         R基团
313                N-乙酰磺胺酰氯
314                2-溴苯磺酰氯
315                2-噻吩磺酰氯
                              实施例316-317
Figure C9980437501532
用方法S75合成实施例316-317。
实施例编号         R基团
316                2-噻吩磺酰氯
317                8-喹啉磺酰氯
                              实施例318-322
用方法S76合成实施例318-322。
实施例编号         R基团
318                苯磺酰氯
319                N-乙酰磺胺酰氯
320                2-噻吩磺酰氯
321                2-溴苯磺酰氯
322                2-乙酰氨基-4-甲基-5-噻唑磺酰氯
                              实施例323-328
Figure C9980437501542
用方法S77合成实施例323-328。
实施例编号         R基团
323                氯甲酸异丁酯
324                氯甲酸烯丙酯
325                氯甲酸丁酯
326                氯甲酸乙酯
327                氯甲酸异丙酯
328                氯甲酸丙酯
实施例329-333
用方法S78合成实施例329-333。
实施例编号         R基团
329                氯甲酸异丁酯
330                氯甲酸环丙酯
331                氯甲酸乙酯
332                氯甲酸甲酯
333                氯甲酸2，2，2-三氯乙酯
                                 实施例334-337
Figure C9980437501552
用方法S79合成实施例334-337。
实施例编号         R基团
334                氯甲酸丁酯
335                氯甲酸丙酯
336                氯甲酸乙酯
337                氯甲酸甲酯
                                实施例338
用方法S80合成实施例338。
                                实施例339
Figure C9980437501562
用方法S81合成实施例339。
                                实施例340-354
Figure C9980437501563
用方法S82合成实施例340-354。
实施例编号         R基团
340                L-Ala
341                L-Thr
342                L-Trp
343                L-aza Trp
344                L-Ser(OBzl)
345                L-Asn
346                L-Lys
347                L-His
348                L-Lys(N-e-Ac)
349                L-Gln
350                L-二氨基丙酸(alloc)
351                L-二氨基丁酸(alloc)
352                L-Lys(alloc)
353                L-orn(alloc)
354                L-Tyr
                                实施例355-357
用方法S83合成实施例355-357。
实施例编号         R基团
355                L-Ala
356                L-His
357                L-Asn
                                实施例358
Figure C9980437501572
用方法S84合成实施例358。
实施例359-362
Figure C9980437501581
用方法S85合成实施例359-362。
实施例编号         R基团
359                1-氨基1-环丙烷甲酸
360                m-酪氨酸
361                o-羟基酪氨酸
362                L-碘代酪氨酸
                                 实施例363
用方法S86合成实施例363。
                                 实施例364
用方法S87合成实施例364。
                            实施例365
Figure C9980437501591
用方法S88合成实施例365。
                            实施例366
用方法S89合成实施例366。
                            实施例367
Figure C9980437501593
用方法S90合成实施例367。
                            实施例368
Figure C9980437501601
用方法S91合成实施例368。
                            实施例369
用方法S92合成实施例369。
                            实施例370-371
用方法S93合成实施例370-371。
实施例编号         R基团
370                3-羟基苯甲酸
371                苯甲酸
                            实施例372-375
Figure C9980437501611
用方法S94合成实施例372-375。
实施例编号         R基团
372                呋喃基丙烯酸
373                3-(2-噻吩基)-丙烯酸
374                3-羟基苯甲酸
375                苯甲酸
                              实施例376-377
用方法S95合成实施例376-377。
实施例编号         R基团
376                3-羟基苯甲酸
377                3-(2-噻吩基)-丙烯酸
                              实施例378
Figure C9980437501613
用方法S96合成实施例378。
                              实施例379
Figure C9980437501621
用方法S97合成实施例379。
                              实施例380-383
Figure C9980437501622
用方法S98合成实施例380-383。
实施例编号         R基团
380                L-Trp
381                L-Asn
382                L-dapa(alloc)
383                L-Lys
                              实施例384
Figure C9980437501623
用方法S99合成实施例383。
                              实施例385
Figure C9980437501631
用方法S100合成实施例385。
                            实施例386
用方法S101合成实施例386。
                            实施例387
Figure C9980437501633
用方法S102合成实施例387。
                            实施例388
Figure C9980437501634
用方法S103合成实施例388。
                            实施例389
用方法S104合成实施例389。
                            实施例390
Figure C9980437501642
用方法S105合成实施例390。
                            实施例391
Figure C9980437501643
用方法S106合成实施例391。
                            实施例392
Figure C9980437501644
用方法S107合成实施例392。
                             实施例393
用方法S108合成实施例393。
                             实施例394
用方法S109合成实施例394。
                             实施例395
用方法S110合成实施例395。
                             实施例396
Figure C9980437501654
用方法S111合成实施例396。
                             实施例397
用方法S112合成实施例397。
                             实施例398
用方法S113合成实施例398。
                             实施例399
Figure C9980437501663
用方法S114合成实施例399。
                             实施例400
Figure C9980437501671
用方法S115合成实施例400。
                            实施例401
用方法S116合成实施例401。
                            实施例402
用方法S117合成实施例402。
                            实施例403
用方法S118合成实施例403。
                            实施例404
用方法S119合成实施例404。
                            实施例405
Figure C9980437501682
用方法S120合成实施例405。
                            实施例406
用方法S121合成实施例406。
                            实施例407-416
Figure C9980437501691
用方法S122合成实施例407-416。
实施例编号         R基团
407                3-甲氧基苄基溴
408                3-溴苄基溴
409                3，5-二甲氧基苄基溴
410                5-溴戊腈
411                6-溴己腈
412                3-硝基苄基溴
413                3-氰基苄基溴
414                5-溴甲基-呋喃-2-甲酸乙酯
415                5-溴甲基-呋喃-2-甲酸乙酯
416                3-溴甲基苯甲酰胺
                              实施例417-423
用方法S123合成实施例417-413。
实施例编号         R基团
417                1-氨基萘
418                2-氰基苯胺
419                3-氰基苯胺
420                2-氟苯胺
421                3-氟苯胺
422                4-氟苯胺
423                3-甲氧基苯胺
                             实施例424-436
用方法S124合成实施例424-436。
实施例编号         R基团
424                2-(氨基甲基)吡啶
425                3-氟苄胺
426                苄胺
427                烯丙胺
428                苯乙胺
429                组胺
430                4-氟苄胺
431                3-甲氧基苯乙胺
432                4-氨基苄胺
433                2-氨基苄胺
434                2-[1，3]二噁烷-5-基-乙胺
435                胡椒基胺
436                苯胺
                              实施例437-440
Figure C9980437501711
用方法S125合成实施例437-440。
实施例编号         R基团
437                异戊胺
438                4-(氨基甲基)吡啶
439                2-[1，3]二噁烷-5-基-乙胺
440                苯胺
                               实施例441-443
用方法S126合成实施例441-443。
实施例编号         R基团
441                o-甲苯胺
442                烯丙胺
443                丙胺
                               实施例444-459
Figure C9980437501721
用方法S127合成实施例444-459。
实施例编号         R基团
444                丙胺
445                3-(氨基甲基)吡啶
446                4-(氨基甲基)吡啶
447                2-甲基苄胺
448                3-甲基苄胺
449                4-甲基苄胺
450                (S)-(-)-a-甲基苄胺
451                2-(氨基甲基)吡啶
452                2-氟苄胺
453                3-氟苄胺
454                4-氟苄胺
455                3-氯苄胺
456                4-氯苄胺
457                4-甲氧基苄胺
458                1-萘甲胺
459                苄胺
表3提供了上述方法制得的化合物的生物试验数据。数据以两种试验形式提供：LFA/ICAM试验的正向形式(PPFF)以及LFA/ICAM试验的PLM2抗体捕获形式(PLM2)。
                          表    3
              典型化合物的PPFF和PLM2试验数据
实施例编号            PPFF(μM)            PLM2
    1                  0.149               0.028
    2                                      0.035
    3                                      0.069
    4                                      0.038
    5                                      0.013
    6                                      0.045
    7                                      0.004
    8                                      0.021
    9                                      0.033
    10                                     0.003
    11                                     0.065
    12                                     0.029
    13                                     0.064
    14                                     0.024
    15                                     0.010
    16                                     0.011
    17                                     0.036
    18                                     0.010
    19                                     0.037
    20                                     0.029
    21                                     0.023
    22                                     0.019
    23                                     0.072
    24                                     0.012
    25                                     0.019
    26                                     0.021
    27                                     0.008
    28                                     0.092
    29                                     0.055
    30                                     0.064
    31                                     0.014
32                                     0.047
33                                     0.023
34                                     0.078
35                                     0.069
36                                     0.013
37                                     0.038
38                                     0.013
39                                     0.021
40                                     0.076
41                                     0.098
42                                     0.046
43                                     0.098
44                                     0.095
45                                     0.059
46                                     0.066
47                                     0.070
48                                     0.046
49                                     0.038
50                                     0.052
51                                     0.056
52                                     0.050
53                                     0.094
54                                     0.014
55                                     0.047
56                                     0.052
57                                     0.036
58                                     0.080
59                                     0.066
60                                     0.078
61                                     0.052
62                                     0.046
63                                     0.062
64                                     0.055
65                                     0.044
66                                     0.072
67                                     0.046
68                                     0.071
69                                     0.084
70                                     0.088
71                                     0.040
72                                     0.063
73                                     0.063
74                                     0.087
75                                     0.011
76                                     0.010
77                                     0.017
78                                     0.031
79                                     0.033
80                                     0.005
81                                     0.008
82                                     0.004
83                                     0.006
84                                     0.001
85                                     0.003
86                                     0.012
87                                     0.009
88                                     0.005
89                                     0.004
90                                     0.021
91                                     0.004
92                                     0.066
93                                     0.024
94                                     0.002
95                                     0.006
96                                      0.070
97                                      0.042
98                                      0.033
99                                      0.046
100                                     0.031
101                                     0.022
102                                     0.025
103                                     0.044
104                                     0.044
105                                     0.004
106                                     0.026
107                                     0.087
108                                     0.021
109                                     0.026
110                                     0.052
111                                     0.007
112                                     0.036
113                                     0.086
114                                     0.018
115                                     0.073
116                                     0.026
117                                     0.045
118                                     0.031
119                                     0.077
120                                     0.064
121                                     0.055
122                                     0.050
123                                     0.054
124                                     0.035
125                                     0.058
126                                     0.033
127                                     0.017
128                                     0.035
129                                     0.029
130                                     0.036
131                                     0.025
132                                     0.057
133                                     0.020
134                                     0.053
135                                     0.021
136                                     0.029
137                                     0.039
138                                     0.071
139                                     0.064
140                                     0.023
141                                     0.068
142                                     0.074
143                                     0.031
144                                     0.093
145                                     0.004
146                                     0.004
147                                     0.004
148                                     0.004
149                                     0.004
150                                     0.004
151                                     0.004
152                                     0.004
153                                     0.003
154                                     0.003
155                                     0.006
156                                     0.009
157                                     0.007
158                                     0.004
159                                     0.017
160                                     0.004
161                                     0.004
162                                     0.004
163                                     0.005
164                                     0.012
165                                     0.015
166                                     0.018
167                                     0.017
168                                     0.012
169                                     0.006
170                                     0.007
171                                     0.011
172                                     0.037
173                                     0.010
174                                     0.004
175                                     0.005
176                                     0.011
177                                     0.006
178                                     0.011
179                                     0.009
180                                     0.011
181                                     0.016
182                                     0.011
183                                     0.013
184                                     0.016
185                                     0.016
186                                     0.015
187                                     0.017
188                                     0.018
189                                     0.018
190                                     0.016
191                                     0.016
192                                     0.029
193                                     0.014
194                                     0.012
195                                     0.016
196                                     0.019
197                                     0.017
198                                     0.019
199                                     0.029
200                                     0.018
201                                     0.013
202                                     0.023
203                                     0.037
204                                     0.025
205                                     0.082
206                                     0.023
207                                     0.062
208                                     0.021
209                                     0.053
210                                     0.022
211                                     0.019
212                                     0.016
213                                     0.035
214                                     0.028
215                                     0.027
216                                     0.022
217                                     0.031
218                                     0.018
219                                     0.018
220                                     0.016
221                                     0.042
222                                     0.021
223                                     0.035
224                                     0.026
225                                     0.029
226                                     0.025
227                                     0.034
228                                     0.018
229                                     0.026
230                                     0.016
231                                     0.003
232                                     0.005
233                                     0.001
234                                     0.044
235                                     0.002
236                                     0.004
237                                     0.003
238               0.099
239               0.180                 0.053
240               0.085
241               0.053
242               0.054
243               0.082
244               0.077                 0.078
245               0.058                 0.164
246               0.067                 0.059
247               0.022                 0.034
248               0.027                 0.026
249               0.030
250                                     0.034
251                                     0.038
252                                     0.060
253                                     0.014
254               0.094                 0.036
255               0.042
256                0.076
257                                     0.042
258                                     0.038
259                                     0.049
260                                     0.071
261                                     0.052
262                                     0.075
263                                     0.066
264                                     0.093
265                                     0.045
266                                     0.046
267                                     0.021
268                                     0.019
269                                     0.046
270                                     0.055
271                                     0.086
272                                     0.080
273                                     0.016
274                                     0.006
275                                     0.006
276                                     0.012
277                                     0.003
278                                     0.002
279                                     0.004
280                                     0.007
281                                     0.004
282                                     0.024
283                0.092
284                0.093                0.079
285                0.064
286                                     0.014
287                                     0.043
288                                     0.023
289                                     0.074
290                                     0.009
291                                     0.007
292                                     0.015
293                                     0.083
294                                     0.100
295                                     0.047
296                                     0.017
297                                     0.028
298                                     0.009
299                                     0.016
300                                     0.074
301                                     0.025
302                                     0.023
303                                     0.005
304                                     0.003
305                                     0.015
306                                     0.004
307                                     0.004
308                 0.061
309                                     0.057
310                 0.082
311                 0.079
312                                     0.089
313                                     0.069
314                                     0.028
315                                     0.037
316                                     0.030
317                                     0.055
318                                     0.031
319                                     0.023
320                                     0.007
321                                     0.020
322                                     0.011
323                                     0.036
324                                     0.042
325                                     0.056
326                                     0.042
327                                     0.070
328                                     0.074
329                                     0.033
330                                     0.009
331                                     0.027
332                                     0.057
333                                     0.090
334                                     0.072
335                                     0.096
336                                     0.066
337                                     0.079
338                                     0.060
339                                     0.020
340                0.014                0.006
341                                     0.031
342                0.057                0.004
343                                     0.030
344                0.183                0.053
345                0.019                0.004
346                                     0.071
347                0.044                0.004
348                0.090                0.023
349                                     0.042
350                0.027                0.005
351                0.067                0.032
352                                     0.042
353                                     0.074
354                                     0.008
355                0.100                0.094
356                0.068
357                0.057                0.023
358                0.230                0.032
359                                     0.016
360                                     0.018
361                                     0.018
362                                     0.005
363                0.014                0.010
364                0.087                0.035
365                                     0.024
366                                     0.062
367                                     0.020
368                                     0.043
369                                     0.019
370                0.055                0.025
371                0.055                0.037
372                                     0.013
373                                     0.021
374                                     0.021
375                                     0.040
376                0.078                0.061
377                0.016                0.051
378                                     0.007
379                                     0.010
380                                     0.096
381                                     0.035
382                                     0.012
383                                     0.060
384                0.046                0.018
385                0.070                0.048
386                0.030
387                0.098                0.043
388                0.050
389                0.054                0.010
390                                     0.079
391                                     0.007
392                                     0.025
393                                     0.003
394                                     0.012
395                                     0.006
396                                     0.062
397                                     0.005
398                                     0.015
399                                     0.002
400                                     0.007
401                                     0.002
402                                     0.004
403                                     0.009
404                                     0.002
405                                     0.001
406                                     0.022
407                                     0.045
408                                     0.071
409                                     0.054
410                                     0.065
411                                     0.055
412                                     0.074
413                0.051                0.045
414                                     0.087
415                                     0.059
416                                     0.036
417                                     0.086
418                                     0.056
419                                     0.079
420                                     0.015
421                                     0.056
422                                     0.083
423                                     0.032
424                                     0.038
425                                     0.082
426                                     0.057
427                                     0.044
428                                     0.029
429                                     0.094
430                                     0.070
431                                     0.070
432                                     0.070
433                                     0.046
434                                     0.050
435                                     0.074
436                                     0.011
437                 0.083               0.034
438                                     0.082
439                                     0.089
440                                     0.068
441                                     0.015
442                                     0.006
443                                     0.010
444                                     0.041
445                                     0.029
446                                     0.020
447                                     0.085
448                                     0.094
449                                     0.071
450                                     0.061
451                                     0.030
452                                     0.040
453                                     0.056
454                                     0.046
455                                     0.071
456                                     0.064
457                                     0.036
458                                     0.083
459                                     0.058

Claims (3)

1.一种化合物及其药学上认可的盐，所述化合物如以下结构式所示：
Figure C998043750002C1
D是一芳性基团，选自：
Figure C998043750002C2
和
Figure C998043750002C3
其中Y1选自N，CH和CRd；
Y2、Y3、Y4和Y5选自CH和CRd；
Z1选自NRn，O和S；
n是0-3；
Lx选自取代或非取代以下基团：C2-5亚烷基、C3-6亚环烷基、C0-3亚烷基-NRn-(C＝O)-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-(C＝O)-NRn-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-O-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-NRn-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-(C＝O)-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-S(O)0-2-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-NRn-SO2-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-SO2-NRn-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-CR1＝CR2-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-C≡C-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-het-C0-3亚烷基，所述取代的取代基基是1-3个R1、R2或R3；
LY选自取得或非取代以下基团：C0-2亚烷基、C0-2亚烷基-NRn-(C＝O)-C0-2亚烷基、C0-2亚烷基-(C＝O)-NRn-C0-2亚烷基、C0-2亚烷基-O-C0-2亚烷基、C0-2亚烷基-NRn-C0-2亚烷基、C0-2亚烷基-(C＝O)-C0-2亚烷基、C0-3亚烷基-S(O)0-2-C0-3亚烷基、C0-3亚烷基-SO2-NRn-C0-3亚烷基和C0-2亚烷基-芳基-C0-2亚烷基，所述取代的取代基是1-3个R1、R2或R3；
R1、R2和R3选自：H，C1-8烷基-羟基，卤素，卤素-C1-8烷基，氰基，异氰酸酯，羧基，羧基-C1-6烷基，氨基，氨基-C1-8烷基，氨基-二(C1-8烷基)，氨基羰基，酰氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲酰基，甲酰氧基，硝基，咪唑基，脲基，硫脲基，氰硫基，羟基，C1-6烷氧基，巯基，亚磺酰氨基，苯氧基，苯基和苯甲酰氨基；
Ra选自：H，卤素，氰基，异氰酸酯，羧基，羧基-C1-6烷基，氨基，氨基-C1-8烷基，氨基羰基，酰氨基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，甲酰基，甲酰氧基，叠氮基、硝基，咪唑基，脲基，硫脲基，氰硫基，羟基，C1-6烷氧基，巯基，亚磺酰氨基，C1-6烷基磺酰基，het，苯氧基，苯基，苯甲酰氨基，甲苯磺酰基，吗啉代，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯啉基，咪唑基和吲哚基；
Rc选自H和取代或非取代的以下基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-11环烷基、C3-10环烯基、C1-6烷基-C6-12芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基、C1-10烷基-O-、C2-10烯基-O-、C2-10炔基-O-、C3-11环烷基-O-、C3-10环烯基-O-、C1-6烷基-C6-12芳基-O-、C6-10芳基-C1-6烷基-O-、C1-6烷基-het-O-、het-C0-6烷基-O-、C6-12芳基-O-、C1-10烷基-NRn-、C2-10烯基-NRn-、C2-10炔基-NRn-、C3-11环烷基-NRn-、C3-10环烯基-NRn-、C1-6烷基-C6-12芳基-NRn-、C6-10芳基-C1-6烷基-NRn-、C1-6烷基-het-NRn-、het-C0-6烷基-NRn-、C6-12芳基-NRn-和het，其中任一烷基、烯基或炔基上的可含的取代基是1-3个Ra，任一芳基或杂环上可含的取代基是1-3个Rd；
het是含有1-4个杂原子的单环、二环或三环饱和、非饱和或芳香环，所述杂原子选自N，O和S；
Rp选自：OH，CN，NO2，卤素，O-C1-6烷基，S-C1-6烷基，SO-C1-6烷基，CF3，C1-10烷基，N-C1-6烷基(C1-6烷基)′，N-C1-6烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基′，N-C1-6烷基-C(＝O)-C1-6烷基′，C0-6烷基-SO2-C1-6烷基，C0-6烷基-SO2-C1-6烷基(C1-6烷基)′，C(＝O)-C1-6烷基，O-C(＝O)-C1-6烷基，C(＝O)-O-C1-6烷基和C(＝O)-N-C1-6烷基(C1-6烷基)′，
Rd选自：OH，CN，NO2，卤素，ORn，SRn，SORn，CF3，NRnRn′，NRnC(＝O)-O-Rn′，NRnC(＝O)-Rn′，C0-6烷基-SO2-Rn，C0-6烷基-SO2-RnRn′，C(＝O)-Rn，O-C(＝O)-Rn，C(＝O)-O-Rn和C(＝O)-NRnRn′，
当het是一个二价连接基团时，Rd是一化学键；
Rn和Rn′各自选自：H、OH、C1-6烷基、卤素-C1-6烷基、C1-6烷基-het、het-C1-6烷基、C6-12芳基和het；
Rz选自取得或非取代的以下基团：羟基、C1-11烷氧基、C3-12环烷氧基、C8-12芳基烷氧基、C8-12芳基环烷氧基、C6-10芳氧基、C3-10烷基羰基氧基烷氧基、C3-10烷氧基羰基氧基烷氧基、C3-10烷氧基羰基烷氧基、C5-10环烷基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基氧基烷氧基、C5-10环烷氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基烷氧基、C8-12芳氧基羰基氧基烷氧基、C8-12芳基羰基氧基烷氧基、C5-10烷氧基烷基羰基氧基烷氧基、(Rn)(Rn′)N(C1-10烷氧基)-、
Figure C998043750004C2
和
Figure C998043750004C3
其中所述烷基、烯基或炔基上可含的取代基是1-3个Ra，所述芳基或het上可含的取代基是1-3个Rd；
Q不存在，或者是被以下基团之一取代的C0-3烷基：-N(Rn)-、-N(Rn)-C(＝O)-、-N(Rn)-C(＝O)-O-、-N(Rn)-C(＝O)-N(Rn)-、-N(Rn)-SO2-、-C(＝O)-、-O-C(＝O)-N(Rn)-、-C(＝O)-N(Rn)-，
V不存在，或是一个取代或非取代的二价基团，选自：C1-11亚烷基、C0-3亚烷基-O-C0-3亚烷基、C2-6亚烯基、C0-2亚烷基-O-C2-4亚烯基、C3-8亚环烷基、C6-10烷基-C0-6亚烷基、C0-6烷基-C6-10亚芳基和C0-6烷基-het；其中所述烃基上的取代基是1-3个Ra，所述芳基或het上的取代基是1-3个Rd；
W是被以下基团之一取代的C0-3烷基：Ra、NH-C(＝O)-NRnRn′、NH-C(＝O)-Rc、C(＝O)-Rc、C(＝O)-NH-C(＝O)-Rc、C(＝O)-NH-C(＝O)-NRnRn′、C(＝O)-NH-SO2-Rc、C(＝O)-NH-SO2-NRnRn′、C(＝O)-NRnRn′、NH-C(＝O)-Rc和Rc。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学上认可的盐，选自：
Figure C998043750005C1
和
Figure C998043750005C2
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学上认可的盐，选自：
Figure C998043750006C1
和
其中，halo表示卤素，
het选自：
Figure C998043750008C2
Figure C998043750008C3
和
Figure C998043750008C4
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