CN1249748A - 用于治疗炎症疾病的小分子 - Google Patents

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CN1249748A
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alkyl
atom
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特伦斯·A·凯利
巴巴拉·J·博曼
利厄·L·弗赖伊
吴江平
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Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

通过给药某些新型和已知小分子以治疗或预防炎症和免疫细胞介导的疾病的方法。新型化合物的实例是式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)的那些结构。

Description

用于治疗炎症疾病的小分子
发明领域
本发明一般涉及系列新型小分子，其合成方法和它们在治疗炎症疾病中的用途。本发明还涉及类似的、但是是已知的化合物在治疗炎症疾病中的用途。
发明背景
跨越最近十年的研究有助于说明维持体内细胞-细胞相互作用的分子现象，尤其是那些在免疫系统中细胞移动和活化中所包含的现象。一般参见Springer，T.Nature，1990，346，425-434。细胞表面蛋白质，和尤其是细胞粘着分子(“CAMs”)和“白整联蛋白(Leukointegrins)”包括LAF-1，MAC-1和gp150.95(在WHO术语中分别称为CD18/CD11a，CD18/CD11b和CD18/CD11c)已经相应地成为药物研究和开发的主题，其目的是防止白细胞外渗到损伤位置和白细胞移动到不同的靶的。例如，目前认为在的炎症应答的指示成分白细胞外渗前，发生在白细胞上组成型表达的整联蛋白的活化，接着是在整联蛋白(例如LFA-1)和一个或几个设计ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3或ICAM-4的不同细胞间粘着分子(ICAMs)之间发生紧密配体/受体的相互作用，所述的细胞间粘着分子被表达在血管内皮细胞表面和其它白细胞上。CAMs与白整联蛋白的相互作用在免疫系统的正常功能中是一种活体步骤。
免疫过程例如抗原呈递、T-细胞介导的细胞毒性和白细胞外渗都需要通过ICAMs与白整联蛋白之间的相互作用而介导的细胞粘着。一般参见Kishimoto，T.K.；Rothlein；R.R.Adv.Pharmacol.1994，25：117-138和Diamond，M.；Springer，T.《当今生物化学》，1994，4，506-532。
人们已经鉴别一组个体，它缺乏白整联蛋白的适当表达，被称为“白细胞粘着缺乏”的症状(Anderson，D.C.；等人，Fed.Proc.1985，44，2671-2677和Anderson，D.C.等人，J.Infect.Dis.1985，152，668-689)。这些个体不能确定正常的炎症和/或免疫应答，因为其细胞不能粘着到细胞底物上。这些数据表明当淋巴细胞因缺乏CD18类的功能粘着分子而不能以正常的方式粘着时，免疫反应被减缓。由于缺乏CD18的LAD病人不能确定炎症应答的事实，认为CD18、CD11/ICAM-1相互作用的拮抗作用也能抑制炎症应答。
已经证实CAMs和白整联蛋白之间相互作用的拮抗作用可通过针对两种成分之一的药物而实现。具体地说，CAMs例如ICAM-1或白整联蛋白例如LFA-1的封闭通过针对这些分子中的一个或两个的抗体而有效地抑制炎症应答。炎症的体外模型和抗体对CAMs或白整联蛋白的抑制的免疫应答包括抗原或分裂素诱导的淋巴细胞增殖、淋巴细胞的同型聚集、T-细胞介导的细胞溶解和抗原特异诱导的耐受性。有关的体内研究用针对ICAM-1或LFA-1的抗体进行体内研究进行证实。例如针对LFA-1的抗体可防止小鼠的甲状腺移植排斥和延长心脏异源移植的存活(Gorski，A.；“当今免疫学”，1994，15，251-255)。更明显的是针对ICAM-1的抗体已经表明了作为抗炎药在体内对人体疾病例如肾异源移植排斥和类风湿关节炎的效果(Rothlein，R.R.；Scharschmidt，L.，在“粘着分子”中；Wegner，C.D.，Ed.；1994，1-38，Cosimi，C.B.；等人，《免疫学杂志》，1990，144，4604-4612和Kavanaugh，A.；等人，Arthritis Rheum.1994，37，992-1004)和针对LFA-1的抗体已经证明了在骨髓移植和预防肾异源移植的早期排斥中的免疫抑制效果(Fischer，A.；等人，Lancet，1989，2，1058-1060和Le Mauff，B.；等人，《移植》，1991，52，291-295)。
已经证明可溶形式的ICAM-1的重组体可起ICAM-1与LFA-1相互作用的抑制剂作用。可溶性的ICAM-1起CD18、CD11/ICAM-1相互作用在细胞上的定向拮抗剂的作用，并表明了在免疫应答的体外模型中的抑制活性，例如混合有淋巴细胞应答、细胞毒性T细胞应答和在对小岛细胞应答的糖尿病病人的T细胞增殖的人体中的抑制活性(Becker，J.C.；等人，《免疫学杂志》，1993，151，7224和Roep，B.O.；等人，Lancet，1994，343，1590)。
因此，现有技术已经证明对CAMs结合到白整联蛋白的有拮抗作用的大蛋白质分子上在减轻炎症和常常与许多自体免疫或炎症疾病的病理有关的免疫应答中有治疗能力。但是，作为治疗药物蛋白质，存在明显的缺陷，包括不能口服给药和潜在的免疫活性，该活性限制这些分子长期给药的实用性。此外，蛋白质基的治疗药物的制备通常是昂贵的。
具有与对CAMs结合到白整联蛋白的大蛋白质分子的能力类似的小分子是优选的治疗药物。但迄今为止，直接起拮抗作用的小分子还未见报道。
在影响CAMs和白整联蛋白相互作用的文献中已经描述了几种小分子。在体外细胞结合测定中，发现从Trichilia rubra的根中分离出来的天然产物具有抑制性(Musza，L.L.；等人，Tetrahedrom，1994，50，11369-11378)。还发现系列分子(Boschelli，D.H.；等人《医学化学杂志》，1994，37，717和Boschelli，D.H.；等人《医学化学杂志》1995，38，4597-4614)在反向被动的Arthus反应(一种以嗜中性白细胞积累为特征的炎症的诱导模型)中具有口服活性(Chang，Y.H.；等人，Eur.《药理学杂志》，1992，69，155-164)。也发现另外的一系列分子在大鼠的迟发型超敏反应性反应中具有口服活性(Sanfilippo，P.J.；等人，《医学化学杂志》，1995，38，1057-1059)。所有这些分子起非特异性作用，或与其它的蛋白质一起抑制ICAM-1的转录或通过未知机理起细胞间的抑制白整联蛋白的活性的作用。没有一种分子能直接对CAMs与Leukointegrins之间的相互作用起拮抗作用。由于缺乏潜在性、缺乏选择性和缺乏作用的特异机理，因此，所述的小分子同样不能满足治疗用途的要求。
基于现有技术的状况，可以清楚地看到仍然需要一种对CAMs和Leukointegrins相互作用具有拮抗能力的治疗用的小分子。
发明概况
本发明的第一个方面包括通过给药某些新型的和已知的小分子以治疗或防止炎症和免疫细胞介导的疾病的方法。这些化合物通过抑制细胞粘着分子的相互作用，尤其是通过拮抗人体胞间粘着分子(包括例如ICAM-1、ICAM-2和ICAM-3)对白整联蛋白(包括例如CD18/CD11a和CD18/CD11b)的结合而起作用。本发明的第二个方面包括具有上述治疗活性的新型小分子。本发明的第三方面包括这些新型化合物的制备方法。本发明的最后一个方面包括药物组合物，它含有上述化合物，适合于预防或治疗炎症和免疫细胞介导的疾病。本发明的详细描述
在本发明的第一方面，包括通过给药某些新型和已知的式I小分子或其可药用盐以治疗或预防炎症和免疫细胞介导的疾病的方法
其中：
Y是氧或硫原子；
Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代或多取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基(pthalaninyl)、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团替代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或1-7个碳原子的酰基，或其中R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或其中R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或其中R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200631
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
(I)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或其中R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(x)氰基，或
(xi)下式的脒基
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，其中所述的烷基或环烷基可以任选地被下列基团取代：
(i)式-OR34的基团，其中R34是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(ii)式-NR35R36的基团，其中R35和R36分别独立地是氢原子、具有1-2个碳原子的烷基、或具有1-2个碳原子的酰基；
R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基团，其中
x和y分别独立地是0或1，
R37、R38和R39分别独立地是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
R40是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(D)芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)R43，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR44的基团，其中R44是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR45R46的基团，其中R45和R46分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R45和R46构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR47R48的基团，其中R47和R48分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R47和R48构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR49的基团，其中R49是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(i)式-SR50的基团，其中R50是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(j)氰基，
(k)硝基，
(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(m)卤素，
(ii)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R43单取代，
(iii)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(iv)式-COOR54的基团，其中R54是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(v)式-NR55R56的基团，其中R55和R56分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R55和R56构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R55和R56中的一个基团可以另外是基团R43，
(vi)式-CONR57R58的基团，其中R57和R58分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R57和R58构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R57和R58中的一个基团可以另外是基团R43，
(vii)式-COR59的基团，其中R59是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R43，
(viii)式-OR60的基团，其中R60是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，
(ix)式-SR61的基团，其中R61是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
如上所述，上述种类化合物包含的一些化合物是已知的并已经公开于US3668217；US4944791；US3741981；Li，W.-Y；等人，《药理学科学杂志》，1984，73，553-558和Abd El Halim，M.S.；等人《化学月刊》，1994，125，1437-1442。
在本发明的第二方面，包括式I的新型化合物或其可药用盐：
Figure A9880301200711
其中X、Y、Z、R2、R3、R4、R5和R6具有上述相同的含义，只是R3部分中芳基R41的至少一个氢原子必须是，而不是任选地是被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
Figure A9880301200721
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素。
优选的式I新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧或硫原子；
Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
Figure A9880301200751
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200762
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团；
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须和独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
Figure A9880301200781
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
更优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基、选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NH2的基团，
(g)式-CONH2的基团，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(i)下式的脒基
Figure A9880301200801
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(j)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(k)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(l)下式的四元基团
Figure A9880301200811
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200812
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200813
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子或甲基，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子或甲基，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子或甲基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子或甲基，并且其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子或甲基，并且其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、甲基或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；
R5是氢原子；和
R6是Cl或三氟甲基。
特别优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NH2的基团，
(g)式-CONH2的基团，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(i)下式的脒基
Figure A9880301200841
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(j)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(k)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(l)下式的四元基团
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200852
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iv)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，
(v)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别是甲基，并且其中R76和R77中的一个基团是甲基，另一个基团是R62，
(F)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(G)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(H)氰基，
(I)硝基，或
(J)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是Cl或三氟甲基。
特别更优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基或吡啶基的基团
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(f)下式的脒基
Figure A9880301200871
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(iii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(iv)下列式的四元基团
Figure A9880301200872
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200881
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iv)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(v)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代或可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被氟或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别是甲基，并且其中R76和R77中的一个基团是甲基，另一个基团是R62，
(F)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(G)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(K)氰基，
(L)硝基，或
(M)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
特别优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-2个碳原子的烷基，所述烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基或吡啶基的基团
其中所述芳基的一个氢原子可以任选地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，或
(f)下式的脒基
Figure A9880301200901
其中R13、R14和R15分别是氢原子，或
(iii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子或甲基，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200902
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，或
(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，是选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iv)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(v)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代或者可以被R62单取代，
(C)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(D)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(E)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(F)氰基，
(G)硝基，或
(H)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
特别更优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)甲基或乙基，或
(C)-COCH3
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，是选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代或者可被R62单取代，
(C)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(D)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(E)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(F)氰基，
(G)硝基，或
(H)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
特别优选的式I的新型化合物或其可药用盐是，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)甲基或乙基，或
(C)-COCH3
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)卤素，
(B)可以被氟原子单取代或多取代的甲基，
(C)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(D)卤素；
R4是氯原子；
R5是氢原子；和
R6是氯原子。
最优选的式I的新型化合物是具有下列结构式的具体化合物或其可药用盐：
Figure A9880301200941
本发明的化合物的合成
与本发明那些化合物类似的化合物的合成在现有技术中已知的。根据其目的，有些途径可以更好地提供少量的各种化合物，而另一些途径更适合于大规模合成具体的化合物。下面介绍合成这些化合物的几种途径和由相应的途径已经合成的化合物的实施例。
需要合成海因和硫基-海因结构的起始氨基酸和其衍生物既可以从市场上获得，也可以根据已知文献的各种改进方法而获得(参见例如：Williams，R.W.“理想活性α-氨基酸的合成”；Pergamon：Oxford，1989，“α-氨基酸合成”；O′Donnell，M.J.，Ed.；“已发布的四面体论文集”；Pergamon：伦敦，1988：第44卷，第17版，Jung，M.J.“氨基酸化学和生物化学”；Barrett，G.C.，Ed.；Chapman和Hall：纽约，1985；第227页，和Spero，D.M.；Kapadia，S.R.《有机化学杂志》，1996，61：7398-7401)。2-氨基-2-(4-溴苄基)-丙酸乙酯(实施例39的起始物)的合成和拆分以实施例给出。
用三乙胺(14.6毫升，104.8毫摩尔)在室温下处理丙氨酸乙酯盐酸盐(15.3克，99.3毫摩尔)的60毫升水溶液30分钟。然后用100毫升二氯甲烷萃取该混合物两次。合并有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩得到10.0克氨基酯的游离碱(产率：86％)。将残余物再次溶解在二氯甲烷中，并在冰浴中冷却。加入硫酸镁(11.3克，93.9毫摩尔)，接着加入三甲基乙醛(9.3毫升，85.6毫摩尔)。移去冰浴，搅拌混合物过夜。过滤除去硫酸镁，真空浓缩滤液，得到11.8克亚胺中间体(产率：74.6％)。
将上述亚胺(11.8克，63.7毫摩尔)溶解在甲苯(90毫升)中。加入4-溴苄基溴(17.5克，70.1毫摩尔)，冷却反应物至约-10℃。以不使温度超过0℃的速率加入叔丁醇钾(8.6克，76.5毫摩尔)。在冷却浴中搅拌反应物2小时，然后用乙醚稀释并用水(150毫升)洗涤。干燥有机层(硫酸钠)，过滤和真空浓缩，得到一种透明的黄色油。用1NHCl(100毫升，100毫摩尔)处理该油并搅拌过夜。用乙酸乙酯(100毫升)萃取反应物，得到的14.1克的水层是外消旋氨基酯盐酸盐(产率：68.7％)。
按各种已知技术将该外消旋化合物解析成它们的组分对映体。由外消旋2-氨基-2-(4-溴苄基)-丙酸乙酯按下列方法制备2-(R)-氨基-2-(4-溴苄基)-丙酸乙酯(实施例29的起始物)：向1.3升由13.69克KH2PO4和2升水制成的缓冲液中加入20克从市场上获得的酶-脂肪酶L10(Amano Enzyme USA股份有限公司，Lombardi，IL)，接着加入12克外消旋氨基酯的盐酸盐。监测pH，按需要加入1NKOH，使混合物的pH保持在6.4。用反相HPLC监测反应过程，2天后，HPLC分析表明50.4％的起始物已经被水解。此时加入足够的固体NaHCO3，以调节pH至8.1。用甲苯、乙醚和EtOAc萃取混合物两次。干燥合并的有机层，浓缩并用硅胶色谱(EtOAC∶己烷)提纯粗产物，得到5.21克(87％)的2-(R)-氨基-2-(4-溴苄基)-丙酸乙酯。方法A.用氨基酸和异氰酸苯酯作起始物，用酸环化。
将适宜的氨基酸溶解在碱的水溶液中(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)并温热至约20-90℃。向混合物中加入适宜的异氰酸酯，搅拌形成的溶液直到反应基本上达到完全。在冷却期间，酸化混合物，通过过滤或通过萃取将产生的脲基乙酸分离到有机溶剂中。除去溶剂，产生中间体脲基乙酸。按Sauli(US4099008)报道的方法，在催化量的酸存在下(例如硫酸、甲磺酸、苯磺酸或盐酸)，在有机溶液或水溶液中加热环化中间体脲基乙酸，生成要求的海因。过滤和提纯例如通过硅胶色谱或再结晶处理收集的海因。
用此一般方法制备表1所列的化合物。
Figure A9880301200961
Figure A9880301200971
Figure A9880301200981
Figure A9880301200991
Figure A9880301201001
通过实施例12化合物的合成(参见表1)示例性地说明方法A，所述合成按如下方法进行。将高苯基丙氨酸(1.00克，5.58毫摩尔)溶解在NaOH(0.28克，6.69毫摩尔)的H2O(10.0毫升)的溶液中并在45℃下加热。当溶液变成均匀时，加入3，5-二氯苯基异氰酸酯(1.05克，5.58毫摩尔)，在45℃下加热混合物2小时以上。然后用浓HCl酸化经冷却的反应混合物至pH＝2-3。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，在50℃下真空干燥，得到0.85克中间体脲基乙酸(粗产率：42％)。然后将中间体溶解在浓HCl(5.0毫升)和水(5.0毫升)的溶液中，加热回流5小时。使反应混合物冷却至室温，通过吸滤收集白色固体，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到0.52克粗海因。用EtOH再结晶提纯该物质，得到0.37克(45％)的实施例12的化合物。方法B.用氨基酸和异氰酸苯酯作起始物，用EDC环化。
将合适的氨基酸溶解在碱的水溶液中(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)并温热至约20-90℃。向混合物中加入适宜的异氰酸酯，搅拌形成的溶液直到反应基本上达到完全。在冷却期间，酸化混合物，通过过滤或萃取将产生的脲基乙酸分离到有机溶剂中。除去溶剂，产生中间体脲基乙酸。在有机溶剂中(例如DMF、NMP或THF)，采用任何量的脱水剂(例如二环己基碳化二亚胺(DCC)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(EDC))，在有酯活化剂(例如1-羟基苯并三唑水合物(HOBT))和非亲核碱(例如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺)存在下，将中间体脲基乙酸环化成所要求的海因。将它们用有机溶剂萃取，接着提纯例如通过硅胶色谱或再结晶而进行处理。
用此一般方法制备表2所列的化合物。
Figure A9880301201051
Figure A9880301201061
Figure A9880301201071
通过实施例15化合物的合成(参见表2)示例性地说明方法B，所述合成按如下方法进行：向(R)-苯基丙氨酸(0.33克，2毫摩尔)的1毫升2NNaOH和10毫升水的溶液中在50℃下加入3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.38克，2毫摩尔)。然后搅拌产生的混合物1小时。冷却溶液并用浓HCl处理直到形成沉淀物并使溶液保持酸性。过滤收集沉淀物并真空干燥，产生所要求的脲基乙酸(0.60克，85％)。将脲基乙酸(0.35克，1毫摩尔)溶解在20毫升DMF中，用EDC(0.19克，1毫摩尔)和HOBT(0.14克，1毫摩尔)在室温下处理1小时。在此期间后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.35毫升，2毫摩尔)并搅拌混合物过夜。将其用水研制，过滤收集海因并用硅胶色谱提纯。在该实施例中的产率为0.20克(60％)。方法C.用氨基酯或羟基酯和异氰酸苯酯作起始物，用碱或酸环化。
将适宜的氨基酯或羟基酯和适宜的异氰酸酯在碱的存在下(例如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)溶解到有机溶剂中(例如DMF、THF或DMSO)并温热至约室温到60℃之间。在约1小时后，使反应混合物的温度升至约50-100℃，直到反应呈完全。然后冷却溶液，用有机溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2)稀释。接着用稀释的酸液(例如1N HCl)和水洗涤有机相，干燥(例如用MgSO4)并浓缩。例如用硅胶色谱或再结晶提纯所需的海因。(另一种方式是在一种酸例如HCl水溶液的存在下，通过加热至50-100℃直到反应呈完全，而将脲基乙酸酯环化成海因)。
用这种一般方法制备表3所列的化合物。
Figure A9880301201111
Figure A9880301201121
Figure A9880301201131
Figure A9880301201141
Figure A9880301201151
通过表3的实施例30化合物的合成示例性地说明方法C，所述合成按如下方法进行：在约0.2克Na2CO3的存在下，将2-氨基-2-苄基丁酸甲酯(0.21克，1毫摩尔)和3，5-二氯苯基异氰酸酯(0.19克，1毫摩尔)溶解在DMSO(5毫升)中，使其在50℃下搅拌1小时。在此期间后，加热溶液至90℃达2小时。然后冷却溶液，用EtOAc稀释，用0.1N HCl和水洗涤。用硫酸镁干燥有机层并浓缩产生粗产物，进一步用硅胶色谱提纯，得到0.12克(33％)的实施例30的化合物。方法D.固相合成。
文献中公开了几个实施例证明海因和其前体氨基酸衍生物的合成可在固相中进行，所述的固相可使得这些化合物的各种合成适合于进行自动化处理。在下列的文献资料中给出了合成前体氨基酸衍生物的实施例：《美国化学协会杂志》，1996，118，6070-1，Tetrahedron Letters，1997，38，7163-7188，Tetrahedron Letters，1997，38，8821。证明这些氨基酸衍生物转化为海因的文献资料是《有机化学杂志》，1997，62，6060-2。
通过其羧酸经适当的连接子，(例如Wang树脂：4-苄氧基-苄基聚苯乙烯)连接到固相树脂上的氨基酸借助于试剂被保护在其氮上，所述试剂可使α-碳烷基化(例如与氨基酸的氮一起形成亚胺的苯甲醛衍生物)。然后用碱和烷基化剂处理保护化合物，产生新的保护氨基酸衍生物。采用标准条件除去保护基团(在亚胺的情况下，例如用HCl水溶液实施)并使游离氨基与异氰酸酯反应，产生中间体尿素。用试剂处理该中间体，以催化尿素部分环化到分子的羧酸酯端基上，所述分子形成所要求的海因并从树脂中分解出产物。通过硅胶色谱、反相HPLC再结晶进行提纯。
通过这种一般方法制备表4中所列的化合物。
Figure A9880301201171
Figure A9880301201211
Figure A9880301201221
Figure A9880301201241
Figure A9880301201251
Figure A9880301201271
通过实施例67化合物的合成示例性地说明方法D，所述合成按如下方法进行：将市售的Fmoc-Ala-Wang(300毫克，0.150毫摩尔)和3毫升溶于N-甲基吡咯烷酮(pyrollidinone)(NMP)中的20％哌啶溶液装入反应容器中。在室温下，在轨道摇动器上搅拌反应容器45分钟。过滤树脂并用NMP洗涤(3×1毫升)。装有树脂的反应容器配备有橡胶隔片，并被置于氩气下，装入3，4-二氯苯甲醛(394毫克，2.25毫摩尔)、原甲酸三甲酯(3.5毫升)和NMP(1.5毫升)。在室温下搅拌产生的混合物15小时。过滤分离出固态树脂，相继用NMP(3×3毫升)、四氢呋喃(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗涤。真空干燥树脂大约1小时，产生亚胺树脂中间体。
通过将2-叔-丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂phosphorine(BEMP，0.217毫升，0.75毫摩尔)和NMP(3.5毫升)两种试剂混合，并将该混合物在室温下在轨道摇动器上搅拌15小时，用2，3-二氟-4-三氟甲基苄基溴(123.8毫克，0.45毫摩尔)烷基化亚胺树脂中间体。过滤分离固体，相继用NMP(3×3毫升)、THF(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗涤，干燥，得到烷基化亚胺树脂中间体。
用1N HCl水溶液(1.8毫升)和THF(3.6毫升)处理上述中间体，在室温下搅拌15小时，从上述中间体分离出亚胺。经过滤分离出结合氨基酯的树脂，并相继用NMP(3×3毫升)、THF(3×3毫升)和CH2Cl2(3×3毫升)洗涤并进行真空干燥。
采用从树脂中分离出最终产物的步骤，使结合氨基酯的树脂转化成海因。将中间体氨基酯装入反应容器中，用3毫升20％溶于NMP中的N，N-二异丙基乙胺溶液进行处理。在室温下于氩气中搅拌1小时后，过滤树脂，用NMP(3×3毫升)和甲醇(3×3毫升)洗涤，并置于真空中。随后，在氩气中打开容器，装入2.5毫升1.75M溶于二甲基甲酰胺(DMF，0.45毫摩尔)的3，5-二氯苯基异氰酸酯溶液。将混合物在室温下，在氩气氛下搅拌过夜，通过过滤从树脂中分离出产物。在用乙酸乙酯(6×2毫升)洗涤树脂后，用水稀释合并的有机溶液，然后用水(3×3毫升)和饱和NaCl水溶液(2×3毫升)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，在氮气流下浓缩。采用反相HPLC(乙腈-水梯度)进行最后的提纯。方法E.用异氰酸酯和苯胺作为起始物。用碱或酸进行环化。
向适宜的溶解在有机溶剂中(例如二氯甲烷)的异氰酸酯中加入适宜的苯胺，在约室温下，在惰性气氛中例如氩中搅拌混合物1-24小时。然后于真空中除去有机溶剂。除去过量的苯胺(例如通过煮沸己烷中的粗制固体并滗析掉液体，或通过硅胶的急骤色谱法除去)，分离出固态脲基乙酸酯。用碱(例如NaH、NaHMDS、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或KHCO3)在有机溶剂中(例如THF或DMF)处理脲基乙酸酯，接着温热到约60-90℃，而将其环化成所需的海因。接着冷却溶液，用有机溶剂(例如EtOAc)稀释。相继用稀释的酸水溶液(例如1N HCl)，然后用水洗涤，干燥(例如用MgSO4)并浓缩。按硅胶色谱或再结晶法提纯所需的海因。(另一种方法是按方法C所述，在酸例如HCl水溶液的存在下，通过加热中间体脲基乙酸酯至约90℃，而环化成海因)。
通过该方法制备表5中所列的化合物。通过实施例70化合物的合成示例性地说明方法E，所述合成按如下方法进行：溶于无水CH2CH2(5.0毫升)中的2-异氰酰-3-苯基丙酸乙酯(99.0毫升，0.110克，0.501毫摩尔)的溶液中加入3，4，5-三氯苯胺固体(0.1952克，0.994毫摩尔)。在室温下，在氩气氛中搅拌混合物20小时。然后真空浓缩该溶液，用乙酸乙酯/己烷再结晶该残余物两次，得到0.14克(65％)的纯中间体尿素的白色固体。在无水THF(4.0毫升)中用溶于无水(4.0毫升)中的上述尿素(0.108克，0.260毫摩尔)处理氢化钠的悬浮液(0.06克60％矿物油中的分散体，1.52毫摩尔)。在室温下，在氩气氛中搅拌混合物1小时。接着将混合物倒入100毫升1N HCl水溶液中。减压除去THF，过滤混合物。通过制备薄层色谱(SiO2，1∶1己烷/乙酸乙酯)提纯所述固体，得到一种白色固体，进一步用无水EtOH再结晶进行提纯，得到0.027克纯化合物(28％)。方法F.琥珀酰亚胺的合成
在催化量的碱(例如三乙胺)的存在下，将等摩尔量的合适的起始二酸或酐和合适的起始苯胺在溶剂(例如二甲苯)中回流2-24小时。真空除去溶剂，并将残留物溶解在一种有机溶剂中(例如EtOAc)，相继用稀释的碱水溶液(例如NaHCO3)和稀释的酸水溶液(例如HCl)洗涤，干燥(例如用MgSO4)和浓缩。例如通过再结晶或硅胶色谱进行提纯。
起始的二酸和酐既可以是市售的，也可以按已知文献方法制备。作为实施例，给出了2-苄基-3-羧基-2-甲基丁酸(实施例74的起始物)的合成。
将溶于20毫升THF的2.0克2-甲基-3-苯基丙酸(12.2毫摩尔)、2.2克羰基-二咪唑(CDI，13.56毫摩尔)在氮气氛下回流1小时。降低温度至50℃，加入1.2毫升巴豆醇(14.1毫摩尔)，接着加入20毫克4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶(DMAP)。在50℃下加热混合物3小时，，浓缩并用硅胶色谱提纯，得到1.7克中间体酯：反-2-丁烯基-2-苄基-3-羧基-2-甲基丁酸酯(64％)。
使所述酯进行[3，3]σ位移重排，产生另一种中间体。在氩气中，于-78℃下，向含有500微升DMPU的二异丙基酰氨锂(LDA，3.25毫摩尔，在-10℃下，15分钟内，由溶于3毫升THF中的1.3毫升2.5M正BuLi和0.54毫升iPr2NH的溶液产生)的THF溶液中加入溶于THF(1毫升)中的560毫克中间体酯(2.57毫摩尔)溶液。搅拌该混合物30分钟，随后加入溶于1毫升THF中的480毫克TBSCl(3.1毫摩尔)溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟，在室温下搅拌20分钟，然后在60℃下加热10小时。冷却混合物至0℃，用2N HCl(5毫升)骤冷并在室温下搅拌10小时。用2N NaOH调节混合物至pH10的碱性，用乙醚(5毫升)萃取。分离水层，用浓HCl酸化至pH1，用EtOAc萃取并浓缩，得到500毫克(89％)的中间体：2-苄基-2，3-二甲基-4-戊烯酸。
通过用臭氧氧化末端链烯烃，将单酸转化成所需的二酸，用铬试剂进一步氧化产生的中间体。在-78℃下，向溶于MeOH(20毫升)中的500毫克2-苄基-2，3-二甲基-4-戊烯酸(2.29毫摩尔)和含120微升吡啶的二氯甲烷(10毫升)溶液中迅速通入足够量的O3气流，使溶液变成淡蓝色。用1毫升二甲硫处理混合物，并在-78℃下搅拌5分钟。然后温热混合物至室温，浓缩，使其通过硅胶柱(用10％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱溶剂)并浓缩。将粗制物料溶解在5毫升的丙酮中，在室温下用琼斯试剂(16克CrO3、16克浓H2SO4的100毫升水溶液)处理直到呈持久的橙色。在加入水(10毫升)后，搅拌混合物1小时，用EtOAc洗涤并浓缩。用3％AcOH-EtOAc作洗脱液的硅胶色谱提纯混合物，得到300毫克所需二酸(55％)。
通过该方法制备表6所列的化合物。
Figure A9880301201331
Figure A9880301201351
通过实施例72和73化合物的合成(参见表6)示例性地说明方法F，所述合成按如下方法进行：将溶于二甲苯(5毫升)中的实施例72的起始二酸异构体(0.58克，1.8毫摩尔，异构体的3∶1混合物)，3，5-二氯苯胺(0.35克，2.2毫摩尔)，Et3N(10毫升，0.07毫摩尔)的混合物在氩气下，在配有Dean-Stark阱的烧瓶中回流24小时。冷却混合物，浓缩并用硅胶色谱提纯(先用10％乙酸乙酯的己烷，再用15％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液)，得到0.45克(52％)反甲基异构体(实施例73，熔点139-140℃)和15毫克(2％)顺-甲基异构体(实施例72，熔点＝油)。方法G.羰基转化为硫基-羰基
文献中公开了几种将羰基转化成硫基-羰基的试剂。典型的步骤包括将含试剂的基质例如在高沸点溶剂例如1，2，3，4-四氢化萘中的P2S3加热1-48小时。按有关标准条件分离出产物，例如将混合物稀释到有机溶剂例如EtOAc中，用水洗涤混合物，接着用饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥和浓缩。通过硅胶色谱或再结晶进行提纯，得到所需产物。
用这种一般方法制备表7所列的化合物。通过实施例78化合物的合成示例性地说明方法G，所述合成按如下方法进行：将起始物(1.5克，3.5毫摩尔)溶解在5毫升1，2，3，4-四氢化萘中，用P2S3(0.9克，5.7毫摩尔)处理，加热至225℃2小时。在冷却期间，用水稀释混合物，将产物萃取到EtOAc中。用饱和的NaCl水溶液洗涤有机层，干燥和浓缩。用己烷研制残留的油，得到经过滤分离的黄色固体。通过急骤色谱(1∶4 EtOAc∶己烷)进一步提纯该物质，得到1.13克(70％)的所需化合物。方法H.硫基-羰基转化为羰基的选择性水解
可将按方法G获得的含二硫基-羰基的化合物选择性地水解成两种单硫基-羰基化合物中的每一种，这取决于所选择的条件。通常在环的4-位置上的硫基-羰基对亲核条件更敏感。如实施例81所示，通过用乙醇胺处理，接着用酸水解可使它们转化成4-氧-类物质。在环的2-位置上的硫基-羰基在硫上是更亲核的，可用二甲硫烷基化。然后用弱酸水解中间体。得到实施例80的化合物。通过硅胶色谱或再结晶易于进行该类化合物的提纯。
用这个一般方法制备表8所列的化合物。
Figure A9880301201391
用10毫升50％乙醇胺水溶液处理溶于3毫升THF中的起始物(0.23克，0.49毫摩尔)溶液，并加热回流2小时而制备实施例80。在冷却期间，用EtOAc萃取所述混合物，用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥和浓缩得到一种褐色固体。然后用20毫升6NHCl处理该固体，加热回流72小时。在冷却期间，用EtOAc萃取混合物，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥和浓缩。用制备型TLC硅胶提纯产物，用1∶1 EtOAc∶己烷作为溶剂，得到产率为34％的产物。
在1.6毫升2NNaOH中处理起始物(0.5克，1.09毫摩尔)溶液而制备实施例81。当化合物开始不溶解时，加入1毫升水和1毫升THF以助溶。然后在冰浴中冷却混合物，在5分钟内滴加Me2SO4(0.12毫升，1.3毫摩尔)。在0℃下再搅拌混合物3小时，然后在室温下搅拌45分钟。加入足够量的1NHCl骤冷该反应物，以使溶液的pH低于2。用EtOAc萃取混合物，用饱和的NaCl水溶液洗涤有机层，干燥和浓缩，得到一种黄色油体。然后用10毫升6NHCl处理该油体并加热回流3小时。在冷却期间，用EtOAc萃取所述混合物，用饱和NaCl水溶液洗涤有机层，干燥和浓缩。用硅胶柱色谱提纯产物，用1∶1 EtOAc∶己烷作为溶剂，得到产率为5％的产物。方法I.海因的N-烷基化
将适宜的海因溶解在一种非质子传递溶剂中(例如DMF、THF或DMSO)，用1当量的碱(例如NaH、LDA、LiHMDS、KH或NaHMDS)进行处理。在约10分钟至1小时后，加入适宜的烷基化剂，在约室温至90℃下搅拌混合物达24小时。(可用TLC监测反应过程)。然后冷却溶液，用有机溶剂(例如EtOAc或CH2Cl2)稀释。相继用稀酸(例如1NHCl)和水洗涤有机相，干燥(例如用MgSO4)并浓缩。用硅胶色谱或再结晶提纯所需的海因。
按这个一般方法制备表9所列的化合物。
Figure A9880301201411
Figure A9880301201441
Figure A9880301201451
Figure A9880301201461
Figure A9880301201481
Figure A9880301201491
Figure A9880301201501
Figure A9880301201511
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Figure A9880301201531
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Figure A9880301201571
Figure A9880301201581
Figure A9880301201591
Figure A9880301201601
Figure A9880301201611
Figure A9880301201621
Figure A9880301201631
Figure A9880301201641
Figure A9880301201651
Figure A9880301201661
Figure A9880301201671
Figure A9880301201681
通过实施例97(参见表9)化合物的合成示例性地说明方法I，所述合成按如下方法进行：将起始物(0.21克，0.5毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中，相继用1M NaHMDS(0.5毫升，0.5毫摩尔)和EtI(0.04毫升，0.5毫摩尔)的溶液处理该溶液。1小时后，将该反应混合物分配到EtOAc和水中，用水洗涤有机相，用MgSO4干燥。进行硅胶柱色谱，得到0.17克(72％)的所需产物。方法J.杂环的C-烷基化
将适宜的杂环溶解在非质子传递溶剂中(例如DMF、THF或DMSO)，在约-78℃至室温下用1当量的碱(例如Et3N、LDA、KHMDS、LiHMDS或NaHMDS)进行处理。在约10分钟至2小时后，加入适宜的烷基化剂，在约0-90℃下搅拌混合物达24小时。(可用TLC监测反应过程)。然后冷却溶液，用有机溶剂(例如EtOAc)稀释。相继用稀酸(例如1NHCl)和水洗涤有机相，干燥(例如用MgSO4)和浓缩。如用硅胶色谱或再结晶提纯所需的海因。
按这一般方法制备表10所列的化合物。
Figure A9880301201711
Figure A9880301201721
Figure A9880301201731
Figure A9880301201751
Figure A9880301201761
Figure A9880301201781
Figure A9880301201811
Figure A9880301201831
Figure A9880301201841
Figure A9880301201851
Figure A9880301201871
通过实施例148(参见表10)化合物的合成示例性地说明方法J，所述合成按如下方法进行：将起始物(0.11克，0.40毫摩尔)溶解在THF(5.0毫升)中并在干冰/丙酮浴中(约-78℃)冷却。滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS，405.0微升，0.40毫摩尔)。在冷却浴中搅拌产生的黄色溶液15分钟，此时向其中加入2-氟苄基溴。再在该温度下搅拌混合物30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。接着将反应混合物倒入1NHCl(40毫升)中，并萃入EtOAc(50毫升)中。用饱和NaCl水溶液(35毫升)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和真空浓缩，得到0.16克粗产物。通过硅胶急骤色谱(1∶3EtOAc/己烷)提纯该物质，得到0.87克(57.0％)的实施例148的化合物。方法K.用甲基碳酸镁C-烷基化海因
根据Finkbeiner(《有机化学杂志》，1965，30，3414)的报道，可用甲基碳酸镁(MMC)以烷基卤C-烷基化海因。在约80℃下，在约1小时的期间内，用CO2饱和溶于有机溶剂(例如DMF)中的MMC溶液。然后加入适宜的海因并和MMC一起加热约1-2小时，此时加入适宜的烷基卤。在约2-3小时的时间内温热反应混合物至约110℃，然后冷却至约室温。然后将混合物倒入在冰上的浓酸水溶液(例如HCl)中并冷却。过滤收集形成的固体，用硅胶色谱和/或通过再结晶提纯，得到所需产物。
按这方法制备表11所列的化合物。
Figure A9880301201891
通过实施例181化合物(参见表11)的合成示例性地说明方法K，所述合成按如下方法进行：将干的两颈圆底烧瓶，抽真空并充入CO2气体。向烧瓶中加入溶于DMF(860微升，2.0M)中的甲基碳酸镁，加热溶液至80℃。通过与反应容器连接的套管从干冰容器输入CO2，向溶液中鼓入气泡1小时，此刻连接氩气管并除去套管。加入溶于DMF(4.0毫升)中的起始物(0.21克，0.86毫摩尔)，在80℃下加热反应混合物1.5小时。然后滴加溶于DMF(1.0毫升)中的3-吡啶甲基氯(0.12克，0.94毫摩尔-HCl盐先用NaOH游离碱化)的溶液。使油浴的温度升高到110℃，在该温度下加热混合物4.0小时。在冷却到室温期间，将混合物倒入5毫升浓盐酸和10克冰的混合物中，然后存放在冷藏箱中过夜。接着用6NNaOH中和溶液至pH7-8，吸滤收集产生的固体，用冰水洗涤。在50℃的真空下干燥该化合物，得到0.20克粗产物。通过急骤色谱(5％MeOH/CH2Cl2)进行提纯，得到0.06克物质，通过用EtOH再结晶进一步进行提纯，得到0.04克(14.9％)的实施例181的化合物。方法L.采用Pd催化的交联偶合合成化合物
将适当取代的芳基硼酸(arylboronic acid)或芳基锡烷与芳基卤或芳基triflate和催化量的四(三苯基膦)钯于适当溶剂体系中(例如含乙醇的苯和Na2CO3水溶液、DMF、NMP或THF)在惰性气氛下进行混合。按需要可加入其它化合物，例如LiCl和三乙胺。在50-150℃下加热混合物2-48小时。接着冷却混合物，用有机溶剂(例如EtOAc)稀释。依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(如用Na2SO4)并浓缩，得到不纯的物质，采用硅胶色谱分离得到所需物质。
按该方法制备表12中所列的化合物。
Figure A9880301201921
Figure A9880301201941
Figure A9880301201961
Figure A9880301201971
Figure A9880301201981
Figure A9880301201991
Figure A9880301202001
Figure A9880301202011
Figure A9880301202031
Figure A9880301202041
Figure A9880301202051
通过实施例182化合物(参见表12)的合成示例性地说明方法L，所述合成按如下方法进行：按照Miyaura，M；Yanagi，T；Suzuki，A.Synth.Commun.1981，II，513的所述方法，将起始物(0.24克，0.54毫摩尔)与苯基硼酸(0.73克，0.60毫摩尔)、四(三苯基膦)钯(0)(0.31克，0.03毫摩尔)、碳酸钠(0.19克，1.79毫摩尔)、苯(3.0毫升)、水(1.0毫升)和乙醇(1.0毫升)混合并搅拌回流12小时。然后将反应混合物倒入EtOAc(70毫升)中，依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤和真空浓缩，得到0.25克粗产物。用两次连续硅胶色谱柱(1∶3，然后1∶1EtOAc/己烷)提纯该物质，得到0.11克(48％)的实施例182的化合物。方法M.采用羰基化的Pd催化交联偶合合成化合物
将适当取代的芳基硼酸(arylboronic acid)或芳基锡烷与芳基卤或芳基triflate和催化量的四(三苯基膦)钯于适当溶剂体系中(例如含乙醇的苯和Na2CO3水溶液、DMF、NMP或THF)在一氧化碳气氛下进行混合。按需要可加入其它化合物，例如LiCl和三乙胺。在50-150℃下加热混合物2-48小时。接着冷却混合物，用有机溶剂(例如EtOAc)稀释。依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤有机相，干燥(如用Na2SO4)并浓缩，得到不纯的物质，采用硅胶色谱分离得到所需物质。
按该方法制备表13中所列的化合物。
Figure A9880301202091
通过实施例215化合物(参见表13)的合成示例性地说明方法M，所述合成按如下方法进行：将起始物(0.23克，0.53毫摩尔)与苯基三丁基锡烷(0.86毫升，2.64毫摩尔)、双三苯基膦-氯化钯(II)(0.037克，0.05毫摩尔)、DMF(10.0毫升)和LiCl(5.1毫克，1.6毫摩尔)混合，用氩气吹洗反应混合物，充入CO，在115℃下搅拌12小时。然后将反应混合物倒入1M氟化四丁基铵(10毫升)中，用95毫升EtOAc稀释，依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤和真空浓缩，得到1.2克粗产物。通过硅胶色谱(1∶3 EtOAc/己烷)提纯该物质，得到0.14克(48％)的实施例215的化合物。方法N.亲电子芳基取代
通过亲电子芳基取代，用各种试剂改变含芳基环的化合物。它们包括对这些环进行酰化、硝化、磺化和卤化的技术。
按该方法制备表14中所列的化合物。
Figure A9880301202111
实施例217的化合物是这样一种情况并按下列方法制备。用NaIO3(0.05克，0.2毫摩尔)和I2(0.06克，0.5毫摩尔)处理溶于1毫升HOAc和0.1毫升H2SO4中的起始物(0.4克，1.1毫摩尔)溶液。然后加热混合物至70℃达19小时，在此之后，将其冷却至室温，用EtOAc萃取几次。浓缩EtOAc，在用硅胶色谱提纯后分离出产物。产率：33毫克(30％)。方法O.脱除用酸不稳定基团保护的化合物中的保护基团
可按已知方法通过在酸性条件下处理可脱除用酸不稳定基团保护的化合物中的保护基团。通常包括在加热或未加热条件下，用TFA、阳离子交换树脂(H+)、HCl或HBr在AcOH中处理该物质。通过过滤或萃取收集由此形成的化合物，并按硅胶色谱或再结晶法进行提纯，得到所需产物。
按这一般方法制备表15中所列的化合物。
Figure A9880301202131
Figure A9880301202151
Figure A9880301202171
Figure A9880301202181
通过实施例219化合物的合成示例性地说明方法O，所述合成按如下方法进行：将溶于10毫升二氯甲烷中的起始物(0.10克，0.19毫摩尔)的搅拌溶液冷却到0℃，然后加入2.0毫升三氟乙酸。在0℃下连续搅拌20分钟，然后使溶液缓慢温热至室温。再搅拌溶液6小时，在此刻进行浓缩，得到一种纯白固体，进一步在真空中干燥16小时。接着用10毫升沸腾的己烷研制该粗制固体，使混合物冷却至室温。过滤收集产生的白色沉淀，用5毫升己烷洗涤，在高真空下干燥4小时，得到0.06克(产率：68％)的实施例219的化合物。方法P.用氢氧化物皂化酯而成酸
可按已知方法，用皂化试剂处理具有羧酸酯的某些化合物，使其转变成羧酸。该方法一般包括用溶于溶剂例如H2O中的NaOH、KOH或LiOH(有时含有增溶剂例如THF)处理该物质。提纯通常包括用一种有机溶剂例如EtOAc或CH2Cl2萃取未反应的起始物，酸化水层并通过过滤或萃入有机溶剂例如EtOAc或CH2Cl2而提纯。进一步提纯可采用再结晶、硅胶色谱或反相HPLC进行，得到所需产物。
按此一般方法制备表16中所列的化合物。
Figure A9880301202241
按下列方法制备实施例239(表16)：通过将起始物(0.38克，0.65毫摩尔)溶解在4毫升H2O和8毫升含LiOH(0.08克，1.95毫摩尔)的MeOH中，在60℃加热混合物2.5小时。浓缩除去MeOH，用1NHCl处理残余的水溶液。用EtOAc萃取产物，在冷却期间进行结晶。产率：262毫克(72％)。方法Q.分裂邻苯二甲酰亚胺(Pthalimide)保护基团
伯胺可作为其邻苯二甲酰亚胺衍生物而进行保护。按方法U采用邻苯二甲酰亚胺的钾盐作为亲核试剂而迅速合成这些衍生物。可用亲核试剂例如溶于溶剂例如EtOH中的肼或甲基胺从邻苯二甲酰亚胺保护基团中释放出胺。提纯一般包括酸化水层和用有机溶剂例如EtOAc或CH2Cl2萃取未反应的起始物。碱化水层，产生胺的游离碱，过滤，或用有机溶剂例如EtOAc或CH2Cl2萃取而提纯。进一步提纯可采用再结晶、硅胶色谱或反相HPLC进行，得到所需产物。
按此一般方法制备表17中所列的化合物。按下列方法制备实施例240的化合物：将起始物(按方法U制备，0.72克，1.2毫摩尔)溶解在73毫升EtOH中，用19.5毫升33％溶于EtOH中的MeNH2溶液进行处理。加热回流该混合物2.5小时，然后冷却至室温。浓缩反应混合物，并将残留物溶解在CH2Cl2中，进一步用H2O和饱和NaCl水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩。将黄色油溶解在EaOH中，用HCl气处理。得到实施例240的化合物胺盐酸盐，产率：69％(0.49克)。方法R.将腈转化为成脒
可按几种方法将芳香腈转化为脒基。这种转化一般分两步进行，其中第一步包括用酸(例如HCl)和醇(例如MeOH或EtOH)进行处理，产生一种中间体亚氨基醚。然后通过用胺处理将该衍生物转化成脒。一般通过再结晶脒的衍生物盐的方式进行提纯。进一步的提纯可采用再结晶、硅胶色谱或反相HPLC进行，得到所需产物。
按此一般方法制备表18中所列的化合物。
Figure A9880301202281
实施例243的化合物按下列方法制备：将起始物(0.2克，0.4毫摩尔)溶解在7毫升EtOH中，在冰浴中冷却混合物，用无水HCl气体处理混合物15分钟。在室温下搅拌混合物1小时并浓缩，得到粗制亚氨基醚盐酸盐。将中间体溶解在EtOH(10毫升)中，在冰浴中冷却并用无水NH3气体处理20分钟。在5小时后，浓缩反应混合物，产生粗制脒盐酸盐。用硅胶色谱(1∶9MeOH∶CH2Cl2)提纯该物质，得到0.08克(38％)的产物。方法S.将羧酸还原成醇
按已知方法用还原试剂处理具有羧酸的某些化合物，可使其转化成醇。该方法一般包括用LiAlH4或BH3基试剂于溶剂例如THF或乙醚中处理该物质。在用一种水体系小心骤冷后，进行提纯，一般包括将产物萃入有机溶剂例如EtOAc或CH2Cl2中并采用再结晶、硅胶色谱或反相HPLC提纯，得到所需产物。
按此一般方法制备表19中所列的化合物。
Figure A9880301202301
按下列方法制备实施例244的化合物：将起始物(按方法J和O制备，0.16克，0.32毫摩尔)溶解在1毫升THF中，在冰浴中冷却混合物，用0.65毫升1M BH3-THF溶液(0.65毫摩尔)进行处理。使混合物温热到室温，搅拌15小时。缓慢和小心地加入水骤冷所述混合物，将有机化合物萃入EtOAc。用水、饱和NaCl水溶液洗涤EtOAc层，用Na2SO4干燥。浓缩和硅胶色谱(1∶1 EtOAc∶己烷)产生的所需化合物(0.06克，42％)。方法T.用亲核试剂脱保护化合物
按已知方法，用某些亲核试剂处理具有甲氧基保护基团的某些化合物而可脱保护而成为羟基衍生物。该方法一般包括用溶于溶剂例如CH2Cl2中的Bbr3或TMSI处理该物质，通常在冰浴中进行冷却，接着加热或不加热。在约10分钟至8小时后，用弱碱例如NaHCO3骤冷反应混合物，将有机化合物萃入溶剂例如EtOAc，在浓缩后提纯，例如按硅胶色谱或再结晶法进行，得到所需产物。
按此一般方法制备表20中所列的化合物。
Figure A9880301202321
Figure A9880301202331
通过实施例246化合物的合成示例性地说明方法T，所述合成方法如下：将溶于9毫升CH2Cl2中的起始物(0.35克，0.64毫摩尔)的搅拌溶液冷冻到0℃，然后加入1.0毫升BBr3(1.07毫摩尔，lM CH2Cl2)。继续搅拌，然后使溶液缓慢温热到室温。再搅拌溶液4小时，在此刻加入饱和NaHCO3水溶液，除去有机层并浓缩，得到粗产物。用硅胶色谱(1∶4EtOAc∶己烷)进行提纯，得到0.16克(产率：48％)的所需化合物。方法U.亲核取代
将适当的亲电子试剂溶解在一种非质子传递溶剂中(例如DMF、THF或DMSO)中，并用1-3当量的亲核试剂(例如Me3N、咪唑的Na盐、Na2SO3、NaCN、P(OEt)3或邻苯二甲酰亚胺的甲盐)在室温至100℃的温度下进行处理。在约0-100℃的温度下搅拌混合物至多达24小时。(可用TLC监测反应过程)。然后冷却溶液，用有机溶剂(例如EtOAc)稀释。相继用稀酸水溶液(例如1N HCl)和水洗涤有机相，干燥(例如用MgSO4)和浓缩。提纯所需化合物，如按硅胶色谱、反相HPLC或再结晶法进行。
按此一般方法制备表21中所列的化合物。
Figure A9880301202351
Figure A9880301202361
Figure A9880301202371
Figure A9880301202391
Figure A9880301202411
通过实施例262化合物的合成示例性地说明方法U，所述合成方法如下：向起始物(0.28克，0.54毫摩尔)中加入1-H-吡唑羧基脒(0.08克，0.54毫摩尔)，接着加入7毫升DMF和0.2毫升N，N-二异苯基-乙胺。然后在室温下搅拌产生的混合物15小时。接着加入乙醚，使混合物变成浑浊。在没有晶体形成时，加入MeOH，再次溶解反应组分，加入1N HCl使产物以其盐酸盐形式沉淀。收集固体并用乙醚洗涤，得到0.11克(20％)胍盐酸盐。方法V.拆分对映体的混合物
有几种方法可将本发明的化合物拆分为其对映体纯的形式。一种方法是手性HPLC。一个示例性的柱填充是Chiracel-OD(Diacel化学工业)。一个示例性的溶剂体系是9∶1己烷∶异-丙醇。通常首先洗脱R对映体，但是不应该用作确定立体化学的唯一标准。
按该方法制备表22中所列的化合物。
Figure A9880301202431
生物特性的描述
式I代表性化合物的生物特性通过下文描述的试验方案进行研究。下文表23中列出了这类试验结果。测定抑制LFA-1结合ICAM-1的试验试验目的：
该试验方案是通过试验化合物来研究CAM、ICAM-1与白整联蛋白CD18/CD11a(LFA-1)相互作用的直接拮抗。试验方案的描述：
采用取自人体JY或SKW3细胞的20克丸粒的TS2/4抗体而免疫纯化LFA-1，所采用的方案在现有技术中已有描述(Dustin，M.J.；等人《免疫学杂志》，1992，148，2654-2660)。通过在TS2/4LFA-1mAb琼脂糖凝胶(Sepharose)上进行免疫亲和层析而从SKW3裂解物中提纯LFA-1，在pH11.5下，在2mM MgCl2和1％辛基葡糖苷的存在下进行洗脱。在收集和中和来自TS2/4柱的馏份后，合并试样并用蛋白G琼脂糖预清除。
按现有技术的描述构建、表达、提纯和表征可溶性形式的ICAM-1(Marlin，S.；等人，《自然》，1990，344，70-72和参见Arruda，A.；等人，Antimicrob.Agents Chemother.1992，36，1186-1192)。简言之，采用标准的寡核苷酸定向诱变将定位在胞外域的结构域5和跨膜结构域之间的推定界面处的异亮氨酸454改变到终止密码子。这构建产生了一个与膜结合ICAM-1的第一个453氨基酸相同的分子。用仓鼠二氢叶酸还原酶基因、新霉素-抗性标记和上述sICAM-1构建的编码区与启动子、剪接信号和SV40早期领域的聚腺苷酸化信号一起产生表达载体。采用标准的磷酸钙法将重组体质粒转染到CHODUX细胞中。细胞被传代在选择性介质(G418)中，并采用氨甲喋呤扩增分泌sICAM-1的菌落。采用传统的非亲和色谱技术包括离子交换和大小排阻层析从无血清培养基中提纯sICAM-1。
首先温育在含有钙和镁的Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水中的40微克/毫升sICAM-1，接着在96孔板中加入2mM MgCl2和0.1mM PMSF(稀释缓冲液)，在室温下温育30分钟以监测LFA-1与ICAM-1的结合。然后添加2％(w/v)溶于稀释缓冲液中的牛血清白蛋白，在37℃下封闭该板1小时。从孔中除去封闭液，稀释试验化合物，然后加入约25毫微克免疫亲和提纯的LFA-1。在试验化合物和ICAM-1的存在下，在37℃温育LFA-11小时。用稀释缓冲液洗涤该孔3次。添加与CD18胞质尾部(用稀释缓冲液和1％ BSA稀释到1∶100稀释度)相应的针对肽的多克隆抗体而检测结合的LFA-1，并使其在37℃温育45分钟。用稀缓冲液洗涤孔3次，添加1∶4000缀合到针对兔免疫球蛋白的山羊免疫球蛋白上的辣根过氧化物酶而监测结合的多克隆抗体。使试剂在37℃下温育20分钟，按上述方法洗涤孔，向每个孔中加入辣根过氧化物酶的底物，以展开与结合到sICAM-1上的LFA-1量成正比的定量比色信号。可溶性的ICAM-1(60微克/毫升)用作抑制LFA-1/ICAM-1相互作用的阳对照。未添加LFA-1的结合试验用作所有试样的背景对照。获得所有试验化合物的剂量-应答曲线。
按Kd′s 以μM记录这些试验的结果。测定细胞毒性的MTT试验试验目的：
为了获得有意义的细胞试验数据，必须首先在试验中第一个测定化合物的细胞毒性。MTT试验可用于该目的。试验方案的描述：
MTT，(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓溴化物)是一种黄色底物，它们被具有活性线粒体的细胞裂解，以产生一种深蓝色/紫色甲产品。该沉淀物可被溶解并可通过分光光度法定量材料的量(Gerlier，D；Thomasset，N.《免疫方法杂志》，1986，94，57-63)。颜色的量与存活细胞的数量成正比。在体外，这试验系统是用于在体外测试试验化合物对细胞生存力的影响。
使用表达LFA-1的SKW3细胞。将每个试验中使用的细胞调节到1.25×106细胞/毫升并将100微升的这种贮存物分散到平底微量滴定板的96孔中的每个孔中。在具体的试验中，对于每种条件，建立三个孔。将每个试验化合物的连续稀释液或单个载体加入到每个孔中。在试验生存力之前，在37℃下用化合物温育细胞4-24小时。接着向每个孔中加入10微升的过滤灭菌的MTT。以5毫克/毫升的浓度制备在磷酸盐缓冲盐水中的MTT贮存物。然后将该板在37℃，5％ CO2气氛下温育1小时。定期地检测板的甲晶体的产生。
在温育结束后，通过向每个孔中加入100微升0.04N溶于异丙基醇中的HCl溶解甲晶体。用多道移液器重复移液以完全混合每个孔。使板置于室温下15-20分钟，然后借助于分光光度计阅读。在试验波长570纳米处测定吸光度。
记录浓度范围(μM)的数据，其中50％的细胞不再存活。测定与ICAM-1结合的SKW3细胞与纤连蛋白结合的抑制的试验试验目的：
该试验用于测试试验化合物拮抗LFA-1的细胞结合形式与ICAM-1相互作用的选择能力。试验使用人体T细胞系、SKW3细胞，它们表达CD18、CD11a和其它与CD18、CD11a无关并通过佛波酯“活化”的整联蛋白。佛波酯增强了用于ICAM-1的CD18、CD11a的亲和性。
相同的淋巴细胞系，SKW3在佛波醇酯的存在下也粘着到纤连蛋白上。该粘着通过与LFA-1/ICAM-1相互作用无关的膜蛋白质而介导的。SKW3细胞表达另一个整联蛋白、VLA4，它们是纤连蛋白的受体。因此，作为试验化合物对干扰白整联蛋白/CAM的相互作用但没有别的整联蛋白-配合结合情况下的选择性的初步指示，在化合物与纯化的纤连蛋白相互作用的情况下，可以测试该化合物对拮抗细胞结合纤连蛋白受体的能力。抑制这种纤连蛋白粘着的化合物不是CD18、CD11a/ICAM-1结合的特异拮抗剂。试验方案的描述：
在室温下用在稀释缓冲液中的sICAM-1(40微克/毫升)或纤连蛋白(100微克/毫升)涂覆96孔板1小时。向孔中加入100微升适当稀释的试验化合物或作为对照物的100微升含有15％胎牛血清的RPMI。洗涤表达CD18、CD11a和VLA4的SKW3细胞(Dustin，M.；等人《实验医学杂志》，1987，165，672-692)并在具有15％胎牛血清的RPMI中悬浮到浓度为106细胞/孔。在将细胞加入到孔中之前，立即用最终浓度为100微克/毫升的佛波酯12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)刺激细胞。然后向孔中加入100微升细胞，使最终浓度为50微克/毫升PMA和2细胞/孔。在37℃下温育该板2小时。用RPMI缓慢地洗涤掉未结合或松散结合的细胞。用上述用于MTT试验的相同试剂定量分析保持的细胞和因此结合到ICAM-1或纤连蛋白上的量。
用浓度或浓度范围(按μM)记录数据，其中50％的结合受到了抑制。化合物抑制JY细胞聚集试验目的：
在体外进行细胞与细胞粘着试验，该试验可用于测试在细胞浓度下试验化合物对依赖于LFA-1的聚集的直接抑制能力。
许多Epstein-Barr病毒转化的细胞呈现聚集。聚集可通过添加佛波酯而增强。发现这类同型聚集(即包括仅一个细胞型的聚集)可通过抗LFA-1抗体而封闭的(Rothlein，R.R.；等人《实验医学杂志》，1986，163，1132-1149)。因此，LFA-1依赖性结合的程度可通过测定自发的或佛波酯依赖性聚集形式的程度来确定。
一种干扰LFA-1依赖性聚集的制剂可通过采用一种试验来鉴别，这种试验能确定药物是否干扰Epstein-Barr病毒转化细胞的自发性聚集或佛波酯依赖性聚集。优选地是使用JY细胞系的细胞(Terhost，L.；等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1976，73，910)用于同型聚集试验。这种能测定LFA-1依赖性聚集的试验，可用于鉴别对LFA-1依赖性聚集起拮抗剂作用的制剂。这种制剂可通过削弱LFA-1或ICAM-1介导聚集的能力而起作用。因此，如果是LFA-1聚集的拮抗剂，则制剂可通过检测直接确定。试验方案的描述：
在补充有10％胎牛血清和50微克/毫升庆大霉素的RPMI1640培养基中培养JY细胞。在37℃，5％ CO2气氛中，在95％的相对湿度下培养该细胞。用含有5mM HEPES缓冲剂的RPMI1640培养基洗涤该试验中所使用的JY细胞两次并再悬浮成浓度为2×106细胞/毫升。向平底96孔微量滴定板中加入50微升稀释在完全培养基中的试验化合物，50微升含有或不含有纯化单克隆抗体的完全培养基(分别用于抑制的阴性和阳性对照)，50微升含有200毫微克/毫升佛波酯佛波豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)的完全培养基和100微升在完全培养基中浓度为2×106细胞/毫升的细胞。得到的最终浓度为50毫微克/毫升PMA和2×105细胞/孔。使细胞自动沉降，在各个时间点记录聚集的程度。记录范围从0-4，其中0表示基本上没有细胞以群存在；1表示＜25％的细胞以群存在；2表示＜50％的细胞以群存在；3表示＜75％的细胞以群存在；4表示100％的细胞被聚集。Rothlein，R.R.；等人《实验医学杂志》，1986，163，1132-1149公开了这种方法。该文献也报道了对LFA-1的抗体能够抑制聚集的形成。而在没有LFA-1抗体存在时，100％的细胞形成聚集，在同样的文献中，当加入抗LFA-1抗体时，发现低于20％的细胞形成聚集。
数据是按浓度或浓度范围(μM)记录的，其中50％的结合被抑制。
确定抑制混合淋巴细胞反应的试验试验的目的：
正如上文讨论的，ICAM-1是在通过LFA-1依赖性细胞粘着介导的免疫应答期间的有效细胞相互作用所必需的。当一起培养两个无关个体的淋巴细胞时，观察到淋巴细胞的胚细胞转化和细胞增殖。该应答作为混合淋巴细胞反应(MLR)是已知的，并且与淋巴细胞对其它抗原或促分裂原的应答类似(《免疫学》：“自身-非自身辨别的科学”；Klein，J.，Ed.；John Wiley &Sons：NY，1982，第453-458页)。针对ICAM-1和LFA-1的单克隆抗体被用作对照物，以说明细胞粘着依赖性淋巴细胞刺激和增殖的抑制。
该试验方案被用来测定试验化合物对人体MLR的影响。试验化合物抑制MLR和抗原特异的单核细胞应答的能力表明它们在急性移植排斥以及在有关的取决于CD18、CD11a/ICAM相互作用的免疫介导的失调方面具有治疗实用性。试验方案的描述：
通过静脉穿刺法从正常的、身体健康的供体处获得外周血。将血液收集在肝素化的试管中，并在室温下用Puck′s G平衡的盐溶液(BSS)(GIBCO)稀释到1∶1。将血液混合物(20毫升)在15毫升的Ficoll/Hypaque密度梯度(Pharmacia，密度＝1.078，室温)上分层并以1000×克离心20分钟。然后收集界面，在Puck′s G中洗涤3次。在血细胞计上计数细胞并再悬浮在含有0.5％庆大霉素，1mM L-谷氨酰胺(GIBCO)和5％热失活的(56℃，30分钟)的人体AB血清(sera)(流动实验室)(下文称为RPMI培养基)的RPMI1640培养基(GIBCO)中。
在Linbro圆底微量滴定板中以6.25×105细胞/毫升的培养基中培养外周血液单核细胞(PBMC)。与相同浓度的反应者细胞一起培养从单独供体的刺激细胞(已经被照射处理以使其不能增殖的细胞)。向孔中加入各种浓度的试验化合物。每个培养基中的总体积为0.2毫升。对照物包括单个的化合物载体(DMSO)、单个的反应者细胞和单个的刺激细胞。在37℃下，在5％CO2增湿的大气气氛中温育该培养基板5天。对培养基的最后18小时用0.5μCi含氚胸苷(3HT)(New England Nualcar新英格兰核)加脉冲。在某些情况下，进行两种方式的MLR。该方案是相同的，只是第二种供体细胞未经照射失活。
采用自动的多试样采集机(Skatron，Norway)将细胞采集到玻璃纤维过滤器中，用水和甲醇漂洗。将过滤器在烘箱中干燥，在Aquasol中，在Beckman(LS-3801)液体闪烁计数仪中计数。
数据按给定浓度(μM)用“+”或“-”表示。
在体内：异源细胞移植模型试验目的：
细胞识别由自身或由其它基因不同个体(非自身)来的其它细胞的能力是保持组织和器官结构完整的一个重要特性。同种异型细胞移植应答对研究移植排斥和免疫活性是一个重要模式。该T-细胞介导的免疫应答可在成年小鼠中通过向爪中注射来自组织不相容的小鼠菌株的淋巴细胞而被诱导。该应答的特征在于T-细胞增殖，这种增殖被限制到来自注射爪区域的接受流域的淋巴结上。在体外体系内不能完全地复制这种在体内的应答。因此，这种动物模式可用来试验试验化合物抑制移植排斥的能力。试验方案的描述：
采用雄性或雌性小鼠(20-26克)进行试验。任何组织不相容性的小鼠菌株足以用作供体和受体群体。通常DBA小鼠被用作供体和C57b1/6小鼠被用作受体。在使用前，在根据动物源中心S.O.P保持动物一段时间的期间内，需要稳定和调节至少1周。每个研究使用36个分成6组的受体小鼠。试验持续约4天。用CO2窒息杀死供体小鼠，除去脾脏，制成细胞悬浮液。将该细胞(1.0×107/跖骨，0.05毫升)皮内注射(按照标准方案)到受体小鼠的背面跖骨中，4天后，用CO2窒息杀死动物，除去腘结并称重。在注射细胞前一小时，向接受推断的免疫抑制剂的小鼠组进行皮下、腹膜内或口服给药并以后每天按标准方案。斯氏(Studenit)T试验用来测定未处理小鼠组和用推断免疫抑制剂处理的那些小鼠之间的腘淋巴结的明显差异(参见：Kroczek，R.A.；Black，C.D.V.；Barbet，J.；Shevach，E.M.，《免疫学杂志》，1987，139，3597)。
数据按观察到50％的抑制剂量和给药化合物的方式记录。在表23中，使用了下列符号：and＝未测定。b在160微克/毫升处的抑制百分率。c直到最大剂量未观察到抑制。由于化合物的内在毒性总是不能精确地定量(参见MTT结果)。d抑制百分率(浓度按μM计)。e近似的不完全剂量-应答曲线。F未测定；化合物是合成的中间体。
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM) 异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    123456789101112     1.6414.43.009.3215.412.81.332.867.870.196.301.75     nd125-250125-250250-500250-500250-500250-500125-250250-500＞500nd125-250     nd＞100cndndndnd50-100ndnd50ndnd     nd＞100cndndndndNo inhcndndNo inhcndnd     ndndndndndndndndnd6.3ndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    131415161718192021222324     1.9612.72.30.853.010.760.761.760.690.400.770.85     nd125-250125-25063-125125125-250nd125-250125-250125-25050-100＞400     nd63-12531-6319-38＞63c32-63nd16＜16＜1625-50＞60     nd＞125cNo Inhc＞75cNo inhc＞125cnd63-125125-250No inhc＞100cNo inhc     ndnd25-50ndnd6ndndndnd13nd     ndnd-ndnd-ndnd--ndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    252627282930313233343536     3.082.7552e2.590.061.481.3612.10.940.130.104.05     ndndnd100-20063-125ndndndnd200-40038-46nd     ndndnd100-200c8ndndndnd65-10nd     ndndndNo inhcNo inhcndndndndNo inhcNo inhcnd     ndndndnd0.1ndndndnd1.80.8nd     ndndndnd+(50)ndndndndndndnd     ndndndnd～60(per os)ndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM) 混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
    373839404142434445464748     0.161.150.180.480.160.600.170.42ndf2.264.311.75     ＜13ndnd50-100ndnd25-5063-125ndndndnd     5-10ndnd50-100ndnd3-66-12ndndndnd     ＞19ndnd50-100ndndNo inhcNo inhcndndndnd     1.6ndnd25ndnd1.80.3ndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    495051525354555657585960     0.2617e0.431.591.470.420.200.480.362.850.330.23     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定′Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    616263646566676869707172     2.350.163e1.451.322.853.542.5870e1.894.380.06     ndndndndndndndndndndnd＞363     ndndndndndndndndndndnd20-40     ndndndndndndndndndndndNo inhc     ndndndndndndndndndndnd1.4     ndndndndndndndndndndnd+(25)     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 737475767778798081828384     0.340.670.292.34ndf0.340.430.190.082.10.300.42     ndndnd＞500ndndnd＞40025-50250-500250-500nd     ndndnd150-300ndndnd51-363-12513-25nd     ndndnd＞300cndndndNo inhcNo inhc＞250c＞200cnd     ndndndndndndnd3.26.3nd6nd     ndndndndndndndndndnd+(50)nd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    858687888990919293949596     0.720.532.000.410.290.730.430.121.270.740.260.46     ＞500＞500＞500250-500500＞500nd63-125100-200200nd100-200     19-3819-3850-10019-385050-100nd13-25＞100c50-100nd50     ＞75c＞75c＞100c＞75cNo inhcNo inhcndNo inhcNo inhcNo inhcndNo inhc     ndnd50ndndndnd3.11325ndnd     ndndndndndndnd+(25)ndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
    979899100101102103104105106107108     0.0230.0550.520.190.680.060.100.270.120.140.490.41     ＞350＞340nd＞400nd＞40025-50ndndndndnd     5-105-10nd8-15nd25-5025ndndndndnd     No inhcNo inhcnd＞60nd＞200＞25ndndndndnd     23nd0.7nd1.30.13ndndndndnd   +(25-50)+(50)ndndnd+(25)ndndndndndnd     ndndndndnd～25per osndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
    109110111112113114115116117118119120     0.030.150.190.391.910.26.0240.191.090.460.020.48  100-200200-40036ndndndndnd12200-400＞400nd     3-6253ndndndndnd12＞100＜3nd     No inhcNo inhcNo inhcndndndndnd12＞100No inhcnd     0.4975ndndndndnd2.23.40.05nd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM)   检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM) 异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  121122123124125126127128129130131132     0.210.130.100.030.110.810.050.160.100.330.200.22     ＜11200-40050-100100-200＞400nd125-250125-250ndnd＞400200-400     0.8-212-2512-251.51-3nd0.8-1.61.5ndnd3-55     No inhcNo inhc＞25No inhcNo inhcndNo inhcNo inhcndndNo inhcNo inhc     251.80.60.10.4nd0.10.1ndnd1.12.4     ndnd+(50)ndndndndndndndndnd     ndndndnd～90per osndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM)   检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM) 混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 133134135136137138139140141142143144     0.150.050.200.190.040.040.790.110.220.431.200.35    ＞400＞250＞400150-300200-400250-500nd180-360300ndndnd     5-101.5250.6-11-36nd1.215ndndnd     No inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcnd＞10＞15ndndnd     0.40.11.7nd0.4ndnd0.20.1ndndnd     ndndndndnd+(25-50)ndnd-ndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  145146147148149150151152153154155156     1.050.130.340.500.200.510.0462.662.190.0940.510.69     nd100ndnd170-340nd＞410ndnd200ndnd     nd13-25ndnd10nd5-10ndnd5-10ndnd     ndNo inhcndnd＞10ndNo inhcndndNo inhcndnd     nd0.4ndnd2.9nd0.2ndnd0.4ndnd     nd+(50)ndndndnd+(25)ndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 157158159160161162163164165166167168     0.0370.690.110.644.561.050.160.281.070.280.600.41   ＞390nd50-100ndndnd200-400100-200ndndndnd     5-10nd10-20ndndnd9-19＞100cndndndnd     No inhcndNo inhcndndnd＞75cNo inhcndndndnd     0.4nd2ndndnd2.425ndndndnd     +(25)ndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的Ex. LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
    ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  169170171172173174175176177178179180     0.050.020.180.170.170.710.233.960.251.173.840.19   160-230nd100-200165200-400ndndnd155-310ndnd200-400     12-25nd1021.84.8ndndnd7-14ndnd1.5-3     No inhcndNo inhcNo inhcNo inhcndndndNo inhcndndNo inhc     1.5nd0.20.72.2ndndnd3.7ndnd1.3     +(25)ndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) FI纤连蛋白IC50(μM)
  181182183184185186187188189190191192     47％b0.050.940.370.251.110.290.040.190.430.141e     nd200-400nd50-100ndnd17156-1126350-100ndnd     nd3-6nd0.8-1.5ndnd0.60.3-10.6-1.26-12ndnd     ndNo inhcndNo inhcndndNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcndnd     nd0.02nd0.3ndnd0.60.03nd1.4ndnd     nd+(25)ndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) FIBRONECTINIC50(μM)
    193194195196197198199200201202203204     0.290.270.300.090.190.140.270.090.680.230.340.50     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  205206207208209210211212213214215216     0.560.731.280.650.940.542e0.072e0.090.200.50     ndndndndndndndndndnd100-200nd     ndndndndndndndndndnd50-100nd     ndndndndndndndndndnd＞100nd     ndndndndndndndndndnd3.1nd     ndndndndndndndndndnd+(50)nd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM) 混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM) 异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
    ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 217218219220221222223224225226227228     1.780.801.030.270.140.060.150.280.630.070.180.41     ndndndndndnd200-400＜2550-100100200-40050-100     ndndndndndnd2-45-103-43-62512-25     ndndndndndndNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhc     ndndndndndnd0.23.10.21.63.11.6     ndndndndndndndnd+(25)+(25)+(50)nd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 229230231232233234235236237238239240     0.302.200.271.241.790.410.330.330.130.080.280.11   50-100nd40-80ndnd100-200100-200nd50-100ndnd11-23     6-13nd2-5ndnd5-109nd1-2ndnd1-3     No inhcndNo inhcndndNo inhcNo inhcndNo inhcndnd13.4     3.1ndndndnd1.61.6nd0.1ndnd6.3     +(50)ndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到   JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM) 纤连蛋白IC50(μM)
 241242243244245246247248249250251252     0.100.400.113.980.210.250.230.370.160.040.060.11     9-1816-3210-20200-40025-50nd40-8050-100200-400100-200100-20017-20     0.8-1.610-255-64-81-3nd1.5-39-18＜1＜1＜0.50.4-0.8     13No inhcNo inhcNo inhcNo inhcndNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhc     nd2.83.12.20.7nd2.30.70.40.1nd0.3     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  253254255256257258259260261262263264     0.050.080.140.120.081.663.540.07ndf0.080.090.12   100-200100-200100-200150-300300ndnd200-400nd25-7520-4012-24     1-21-210.8-21.6ndnd19-38nd1-20.8-1.62-5     No inhcNo inhcNo inhcNo inhcNo inhcndndNo inhcndNo inhcNo inhcNo inhc     0.20.40.20.40.6ndnd1.1nd0.40.80.4     ndndndndndndndndndndndnd     ndndndndndndndndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM)   细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM) A异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  265266267268269270271272273274275276     0.280.140.401.590.290.650.020.560.190.142.001.11   130-250＞500250250-500250-500250-500250-500250-500150-300200-300nd375     19-3825-50ndnd25nd350-1003825-50nd10   ＞75c＞50cndndNo inhcndNo inhcNo inhc＞75c＞100cndNo inhc     33ndndndnd0.1nd23nd0.5     nd+(25-50)ndndndnd+(13-25)nd--nd+(25)     ndndndndndnd～20(per os)ndndndndnd
表23.生物试验结果
实施例的化合物 LFA-1/ICAM结合测定Kd(μM) 细胞毒性试验MTTLD50(μM) 检测SKW3细胞的测定结合到 JY细胞聚集测定JY细胞IC50(μM)   混合淋巴细胞反应MLR+/-(μM)   异源细胞移植测定ACTED50(mg/kg)
  ICAMIC50(μM)   纤连蛋白IC50(μM)
  277278     0.071.09     ndnd     ndnd     ndnd     ndnd     ndnd     ndnd
治疗用途的描述
在本发明方法中使用的新型和已知小分子抑制了人体淋巴细胞的ICAM-1/LFA-1依赖性同型聚集，人体淋巴细胞与ICAM-1的粘着和人体淋巴细胞对抗原的应答。这些化合物在调节免疫细胞间活性/增殖方面具有治疗用途，例如作为包括CAMs和白整联蛋白的细胞间配体/受体结合反应的竞争性抑制剂。可用本发明包括的化合物治疗的炎症疾病包括因非特异性免疫系统在哺乳类动物中的应答引起的疾病(例如成人呼吸窘迫综合症、休克、氧中毒、败血病继发的多器官损伤综合症、外伤继发的多器官损伤综合症、因心肺分流术的组织再灌注损伤、心肌梗塞或血栓溶解药的使用、急性肾小球性肾炎、脉管炎、反应性关节炎、急性炎症部分的皮肤病、中风、热损伤、血液透析、白细胞除去(leukapheresis)、溃疡性结肠炎、引起坏死的小肠结肠炎和粒细胞输液伴生的综合症)和由特异免疫系统在哺乳动物中的应答引起的疾病(例如牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植物对宿主的反应和自体免疫疾病，包括雷诺(Raynaud′s)综合症、自体免疫甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、风湿病关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、眼色素层炎、炎症性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，和全身红斑狼疮)。根据本发明，这些新型和已知化合物也可用于治疗气喘或将在治疗癌症中使用细胞激动素(cytokine)疗法的毒性减至最小。通常这些化合物可使用于治疗目前通过类固醇疗法治疗的那些疾病。
根据本发明提供的方法，这些新型和已知的化合物可对“预防”或“治疗”目的以单独或与其它免疫抑制剂或抗炎症药一起给药。
当以“预防”目的给药时，在任何炎症应答或症状(例如在器官或组织移植之前、期间或之后不久但在任何器官排斥的症状之前)之前给药以所述免疫抑制化合物。预防性给药式I的化合物的作用是预防或减弱任何随后的炎症应答(例如移植器官或组织的排斥等)。治疗性给药式I化合物的作用是减弱任何实际的炎症(例如移植器官或组织的排斥)。因此，根据本发明，式I的化合物可在炎症开始前给药(目的是抑制提前出现的炎症)或在炎症开始后给药。
根据本发明，式I的新型和已知化合物可一次性或分剂量进行口服、肠胃外或局部给药。合适的式I化合物的口服剂量为约0.5毫克-1克/天。在肠胃外制剂中，合适剂量可为0.1-250毫克的所述化合物，而局部给药时，制剂所含的活性组分优选为0.01-1％。但是，应该清楚：病人与病人的给药剂量将是改变的，对于任何具体病人来说，剂量将取决于临床诊断，确定适当剂量的标准是病人的年龄和状况以及病人对药物的应答。
当口服给药本发明的化合物时，可以药物制剂的药剂形式给药，所述药剂含有化合物和有关的相容的药物载体。这类载体物质可以是适合于口服的惰性有机或无机载体物质。这类载体物质的实例是水、明胶、滑石、淀粉、硬脂酸镁、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、凡士林等。
药物制剂可按常规方法制备，最终的剂量形式可以是固体剂量形式，例如片剂、糖衣丸、胶囊等，或液体剂量形式，例如溶液、悬浮液、乳化液等。可将药物制剂进行常规的药物处理例如灭菌。此外，药物制剂可含常规的助剂例如防腐剂、稳定剂、乳化剂、香味改进剂、润湿剂、缓冲剂、改变渗透压的盐等。可使用的固体载体物质包括例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、微晶纤维素、滑石、二氧化硅、磷酸二氢钙、和高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。
对于肠胃外给药形式，式I的化合物可以水溶液或非水溶液、可药用油的悬浮液或乳化液或液体的混合物形式给药，它们可含有抑菌剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂或使溶液与血等渗的其它溶质、增稠剂、悬浮剂或其它可药用添加剂。这种类型的添加剂包括例如酒石酸、柠檬酸和乙酸缓冲剂、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、配合物形成剂(例如EDTA)、抗氧化剂(例如硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和抗坏血酸)、用于调节粘度的高分子量聚合物(例如液态聚环氧乙烷)和山梨糖醇酐的聚乙烯衍生物。必要时也可加入防腐剂，例如苯甲酸、对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、氯苄烷铵和其它季铵化合物。
本发明的化合物也可以鼻使用的溶液形式给药，除了本发明的化合物外，还可含有合适的缓冲剂、张力调节剂、微生物防腐剂、赋形剂水溶液形式的抗氧化剂和增粘剂。用于提高粘度的添加剂的实例是聚乙烯醇、纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、多乙氧基醚或甘油。加入的微生物防腐剂可包括、氯苄烷铵、邻乙汞硫基苯酸钠、氯丁醇或苯乙基醇。
另外，本发明的化合物可以栓剂的形式给药。制剂
可按任何方式将式I的化合物配制成治疗药物。下面描述了几种示例性的制剂。实施例A胶囊或片剂
实施例A-1 实施例A-2
组分用量 组分用量
式I化合物250毫克淀粉160毫克微晶纤维素90毫克羟基乙酸淀粉钠10毫克硬脂酸镁2毫克烟雾胶态二氧化硅1毫克 式I化合物50毫克磷酸二钙160毫克微晶纤维素90毫克硬脂酸5毫克羟基乙酸淀粉钠10毫克烟雾胶态二氧化硅1毫克
将式I的化合物与预混合的上述组分的赋形剂物质(润滑剂除外)混合，制成粉末混合物。然后混入润滑剂，将所形成混合物压制成片剂或装填到硬质明胶胶囊中。实施例B肠胃外溶液
组分 用量
式I化合物PEG400乙醇盐水 500毫克40％体积5％体积55％体积
混合赋形剂物质，然后加入式I的一种化合物，其体积需达到溶解。继续混合直到溶液透明。然后过滤溶液到适当的小瓶或安瓿中并经高压釜灭菌。实施例C悬浮液
组分 用量
式I化合物柠檬酸氯苄烷铵EDTA聚乙烯醇水 100毫克1.92克0.025％重量0.1％重量10％重量加到100毫升
将赋形剂物质与水混合，然后加入式I的一种化合物，继续混合直到悬浮液均匀。然后将悬浮液转移到合适的小瓶或安瓿中。

Claims (17)

1.治疗或预防炎症或免疫细胞介导的疾病的方法，所述方法包括给药预防或治疗量的式I化合物或其可药用盐：
其中：
Y是氧或硫原子；
Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代或多取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基(pthalaninyl)、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团替代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或其中，R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或其中R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
Figure A9880301200031
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或其中R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
Figure A9880301200041
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200042
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200051
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
(I)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(x)氰基，或
(xi)下式的脒基
Figure A9880301200061
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，其中所述的烷基或环烷基可以任选地被下列基团取代：
(i)式-OR34的基团，其中R34是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(ii)式-NR35R36的基团，其中R35和R36分别独立地是氢原子、具有1-2个碳原子的烷基、或具有1-2个碳原子的酰基；
R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基团，其中
x和y分别独立地是0或1，
R37、R38和R39分别独立地是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
R40是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(D)芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、  1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)R43，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基组成的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR44的基团，其中R44是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR45R46的基团，其中R45和R46分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R45和R46构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR47R48的基团，其中R47和R48分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R47和R48构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR49的基团，其中R49是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(i)式-SR50的基团，其中R50是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(j)氰基，
(k)硝基，
(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(m)卤素，
(ii)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R43单取代，
(iii)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(iv)式-COOR54的基团，其中R54是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(v)式-NR55R56的基团，其中R55和R56分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R55和R56构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R55和R56中的一个基团可以另外是基团R43，
(vi)式-CONR57R58的基团，其中R57和R58分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R57和R58构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R57和R58中的一个基团可以另外地是基团R43，
(vii)式-COR59的基团，其中R59是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R43，
(viii)式-OR60的基团，其中R60是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，
(ix)式-SR61的基团，其中R61是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基；
2.式I的化合物或其可药用盐：
其中：
Y是氧或硫原子；
Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代或多取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
Figure A9880301200141
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
Figure A9880301200151
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200161
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
(I)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(x)氰基，或
(xi)下式的脒基
Figure A9880301200171
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，其中所述的烷基或环烷基可以任选地被下列基团取代：
(i)式-OR34的基团，其中R34是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(ii)式-NR35R36的基团，其中R35和R36分别独立地是氢原子、具有1-2个碳原子的烷基、或具有1-2个碳原子的酰基；
R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基团，其中
x和y分别独立地是0或1，
R37、R38和R39分别独立地是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
R40是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(D)芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)R43，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR44的基团，其中R44是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR45R46的基团，其中R45和R46分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R45和R46构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR47R48的基团，其中R47和R48分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R47和R48构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR49的基团，其中R49是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(i)式-SR50的基团，其中R50是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)硝基，
(l)下式的脒基
Figure A9880301200201
其中R51、R52和R53分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(m)卤素，
(ii)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R43单取代，
(iii)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(iv)式-COOR54的基团，其中R54是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(v)式-NR55R56的基团，其中R55和R56分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R55和R56构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R55和R56中的一个基团可以另外地是基团R43，
(vi)式-CONR57R58的基团，其中R57和R58分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R57和R58构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R57和R58中的一个基团可以另外地是基团R43，
(vii)式-COR59的基团，其中R59是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R43，
(viii)式-OR60的基团，其中R60是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，
(ix)式-SR61的基团，其中R61是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的至少一个氢原子被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
Figure A9880301200221
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求2的式I的化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧或硫原子；
Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
Figure A9880301200251
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200262
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地可被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团；
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须和独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求3的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基、选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NH2的基团，
(g)式-CONH2的基团，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(i)下式的脒基
Figure A9880301200311
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(iii)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(iv)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(v)下列式的四元基团
Figure A9880301200312
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200313
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200321
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子或甲基，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子或甲基，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子或甲基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子或甲基，并且其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子或甲基，并且其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、甲基或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；
R5是氢原子；和
R6是Cl或三氟甲基。
5.根据权利要求4的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NH2的基团，
(g)式-CONH2的基团，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(i)下式的脒基
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(iii)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(iv)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(v)下式的四元基团
Figure A9880301200351
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200352
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200353
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、哒嗪基和吡嗪基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iv)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，
(v)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别是甲基，并且其中R76和R77中的一个基团是甲基，另一个基团是R62，
(F)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(G)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(H)氰基，
(I)硝基，或
(J)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是Cl或三氟甲基。
6.根据权利要求5的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基或吡啶基的基团
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，
(f)下式的脒基
Figure A9880301200381
其中R13、R14和R15分别是氢原子，
(iii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(iv)下式的四元基团
Figure A9880301200382
其中R24、R25和R26分别是甲基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
Figure A9880301200383
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别是氢原子，
(G)下式的胍基
Figure A9880301200391
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别是氢原子，或
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)-COOH，
(iii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iv)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(v)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被氟或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(E)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别是甲基，并且其中R76和R77中的一个基团是甲基，另一个基团是R62，
(F)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、甲基或R62，
(G)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(H)氰基，
(I)硝基，或
(J)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
7.根据权利要求6的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞CHR1或＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-2个碳原子的烷基，所述烷基可以被下列基团单取代：
(i)氧，
(ii)芳基，选自苯基或吡啶基的基团
其中所述芳基的一个氢原子可以任选地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子或甲基，或
(f)下式的脒基其中R13、R14和R15分别是氢原子，或(iii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子或甲基，(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，(F)下式的脒基其中r是2、3、4、5或6，和其中R27、R28和R29分别是氢原子，或(G)下式的胍基
Figure A9880301200412
其中s是2、3、4、5或6，和R30、R31、R32和R33分别是氢原子，R2是：(A)氢原子，或(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代或者可以被R62单取代，
(C)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(D)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(E)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(F)氰基，
(G)硝基，或
(H)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
8.根据权利要求7的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是式＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)甲基或乙基，或
(C)-COCH3
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)式-COOR63的基团，其中R63是甲基，
(iii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子或甲基，或
(iv)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代或者可被R62单取代，
(C)式-COOR73的基团，其中R73是甲基，
(D)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(E)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、甲基或R62，
(F)氰基，
(G)硝基，或
(H)卤素，
R4是氯原子或三氟甲基；和，
R5是氢原子；和
R6是氯原子或三氟甲基。
9.根据权利要求8的式I化合物或其可药用盐，其中：
Y是氧原子；
Z是氧原子；
X是＞NR1的二价基团，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)甲基或乙基，或
(C)-COCH3
R2是：
(A)氢原子，或
(B)甲基；
R3是式-CH2R41的基团，其中：
R41是：
苯基，
其中所述苯基的一个或多个氢原子必须并且独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基或吡啶基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可任选地并且独立地被下列基团取代：
(i)甲基，
(ii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代，
(C)式-COR78的基团，其中R78是甲基或R62，
(D)卤素；
R4是氯原子；
R5是氢原子；和
R6是氯原子。
10.选自以下化合物的化合物或其可药用盐：
Figure A9880301200441
11.治疗或预防炎症、免疫细胞引起的疾病或症状的方法，包括给药以预防量或治疗量的权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物。
12.权利要求1或11的方法，其中疾病或症状选自：成人呼吸窘迫综合症、休克、氧中毒、败血病继发的多器官损伤综合症、外伤继发的多器官损伤综合症、因心肺分流术的组织再灌注损伤、心肌梗塞或血栓溶解药的使用、急性肾小球性肾炎、脉管炎、反应性关节炎、急性炎症部分的皮肤病、中风、热损伤、血液透析、白细胞除去(leukapheresis)、溃疡性结肠炎、引起坏死的小肠结肠炎和粒细胞输液伴生的综合症。
13.根据权利要求1或11的方法，其中疾病或症状选自牛皮癣、器官/组织移植排斥、移植物对宿主的反应和自体免疫疾病，包括雷诺综合症、自体免疫甲状腺炎、皮炎、多发性硬化、风湿病关节炎、胰岛素依赖性糖尿病、眼色素层炎、炎症性肠疾病，包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎，和全身红斑狼疮。
14.根据权利要求1或11的方法，其中疾病或症状包括气喘。
15.根据权利要求1或11的方法，其中症状是与细胞激动素治疗法有关的毒性。
16.含有可药用载体和式I化合物的药物组合物
Figure A9880301200451
其中：Y是氧或硫原子；Z是氧或硫原子；
X是式＞CHR1、＞NR1、＞CHSO2R1、或＞NSO2R1的二价基团、或氧或硫原子，
其中R1是：
(A)氢原子，
(B)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基或环烷基可以被下列基团单取代或多取代：
(i)卤素，
(ii)氧，
(iii)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-3个碳原子的烷基，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(i)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)下式的脒基
Figure A9880301200471
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(iv)式-COOR16的基团，其中R16是具有1-7个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，
(v)氰基，
(vi)式-CONR17R18的基团，其中R17和R18分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R17和R18构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-OR19的基团，其中R19是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(viii)式-SR20的基团，其中R20是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-NR21R22的基团，其中R21和R22分别独立地是
(a)氢原子，
(b)具有1-7个碳原子的烷基或酰基或具有3-7个碳原子的环烷基，
(c)式-(CH2)mCOOH的基团，其中m是0、1或2，或
(d)式-(CH2)nCOOR23的基团，其中n是0、1或2，其中R23是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
或R21和R22构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(x)下式的四元基团
Figure A9880301200481
其中R24、R25和R26分别独立地是具有1-7个碳原子的支链或直链烷基和Q-是氯、溴或碘抗衡离子，
(C)具有3-6个碳原子的支链或直链羧酸基团，
(D)具有2-6个碳原子的支链或直链膦酸基团，
(E)具有2-6个碳原子的支链或直链磺酸基团，
(F)下式的脒基
其中r是2、3、4、5或6，和
其中R27、R28和R29分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R27、R28和R29中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(G)下式的胍基
其中s是2、3、4、5或6，和
R30、R31、R32和R33分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，和其中R30、R31、R32和R33中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(H)哌啶基，其中所述基团的氮原子任选地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)具有2-7个碳原子的羧酸酯基团，
(iii)具有2-5个碳原子的羧酸基团，
(iv)具有1-6个碳原子的膦酸基团，或
(v)具有1-6个碳原子的磺酸基团，或
(I)芳基、选自苯基、萘基、吲哚基、硫苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、咪唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]硫苯基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喹嗪基、肉啉基、酞宁基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基和喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-3个碳原子的烷基，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR7的基团，其中R7是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR8R9的基团，其中R8和R9分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R8和R9构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR10R11的基团，其中R10和R11分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R10和R11构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR12a的基团，其中R12a是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(ix)式-SR12b的基团，其中R12b是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，
(x)氰基，或
(xi)下式的脒基
Figure A9880301200501
其中R13、R14和R15分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R13、R14和R15中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
R2是：
(A)氢原子，或
(B)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，其中所述的烷基或环烷基可以任选地被下列基团取代：
(i)式-OR34的基团，其中R34是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(ii)式-NR35R36的基团，其中R35和R36分别独立地是氢原子、具有1-2个碳原子的烷基、或具有1-2个碳原子的酰基；
R3是-(CR37R38)x(CR39R40)yR41的基团，其中
x和y分别独立地是0或1，
R37、R38和R39分别独立地是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
R40是：
(A)氢原子，
(B)式-OR42的基团，其中R42是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基或酰基，或
(C)具有1-3个碳原子的支链或直链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(D)芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)R43，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酞宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(a)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(b)-COOH，
(c)-SO2OH，
(d)-PO(OH)2，
(e)式-COOR44的基团，其中R44是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(f)式-NR45R46的基团，其中R45和R46分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R45和R46构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(g)式-CONR47R48的基团，其中R47和R48分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R47和R48构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(h)式-OR49的基团，其中R49是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(i)式-SR50的基团，其中R50是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(j)氰基，或
(k)硝基，
(l)下式的脒基
其中R51、R52和R53分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基和其中R51、R52和R53中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(m)卤素，
(ii)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R43单取代，
(iii)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(iv)式-COOR54的基团，其中R54是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(v)式-NR55R56的基团，其中R55和R56分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R55和R56构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R55和R56中的一个基团可以另外地是基团R43，
(vi)式-CONR57R58的基团，其中R57和R58分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R57和R58构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R57和R58中的一个基团可以另外地是基团R43，
(vii)式-COR59的基团，其中R59是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R43，
(viii)式-OR60的基团，其中R60是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R43，
(ix)式-SR61的基团，其中R61是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R43，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)卤素，
R41是：
芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酚宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(A)R62，是芳基，选自苯基、2-萘基、2-、3-、5-或6-吲哚基、2-或3-硫苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、1-、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-异噻唑基、4-或5-噁二唑基、1-、4-或5-三唑基、2-噻二唑基、3-或4-哒嗪基、2-吡嗪基、2-三嗪基、2-、3-、6-或7-吲哚嗪基、2-、3-、5-或6-异吲哚基、2-、3-、5-或6-苯并[b]呋喃基、2-、3-、5-或6-苯并[b]硫苯基、3-、5-或6-吲唑基、2-、5-或6-苯并噻唑基、2-、5-或6-苯并咪唑基、2-、3-、6-或7-喹啉基、3-、6-或7-异喹啉基、2-或8-嘌呤基、2-、3-、7-或8-喹嗪基、3-、6-或7-肉啉基、6-或7-酚宁基、2-、3-、6-或7-喹喔啉基、2-、3-、6-或7-萘啶基、2-、6-或7-蝶啶基和2-、6-或7-喹唑啉基的基团，
其中所述芳基的一个或多个氢原子可以任选地和独立地被下列基团取代：
(i)具有1-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(ii)-COOH，
(iii)-SO2OH，
(iv)-PO(OH)2，
(v)式-COOR63的基团，其中R63是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(vi)式-NR64R65的基团，其中R64和R65分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R64和R65构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(vii)式-CONR66R67的基团，其中R66和R67分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R66和R67构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(viii)式-OR68的基团，其中R68是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(ix)式-SR69的基团，其中R69是氢原子、或具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，
(x)氰基，
(xi)硝基，或
(xii)下式的脒基
其中R70、R71和R72分别独立地是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基或氟烷基，和其中R70、R71和R72中的两个基团可另外构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，
(xiii)卤素，
(B)甲基，可以被氟原子单取代或多取代和另外可被R62单取代，
(C)具有2-6个碳原子的支链或直链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，其中烷基或环烷基可以被卤素或氧单取代或多取代，
(D)式-COOR73的基团，其中R73是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基或具有3-5个碳原子的环烷基，
(E)式-NR74R75的基团，其中R74和R75分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基、具有3-6个碳原子的环烷基或具有1-7个碳原子的酰基，或R74和R75构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R74和R75中的一个基团可以另外地是基团R62，
(F)式-CONR76R77的基团，其中R76和R77分别独立地是氢原子、具有1-6个碳原子的烷基或氟烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，或R76和R77构成具有3-5个碳原子的饱和烃桥，所述的碳原子与其间的氮原子一起形成杂环，和其中R76和R77中的一个基团可以另外地是基团R62，
(G)式-COR78的基团，其中R78是氢原子、具有1-5个碳原子的直链或支链烷基、具有3-5个碳原子的环烷基或R62，
(H)式-OR79的基团，其中R79是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基，或R62，
(I)式-SR80的基团，其中R80是氢原子、具有1-7个碳原子的烷基、氟烷基或酰基、或R62，
(J)氰基，
(K)硝基，或
(L)卤素，
R4是Cl或三氟甲基；和，
R5和R6分别独立地是氢、氟、氯、溴或碘原子、甲基或三氟甲基。
17.含可药用载体和权利要求2、3、4、5、6、7、8、9或10的化合物的药物组合物。
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