BG103711A - Съединения, полезни при лечение на възпалителни заболявания - Google Patents

Съединения, полезни при лечение на възпалителни заболявания Download PDF

Info

Publication number
BG103711A
BG103711A BG103711A BG10371199A BG103711A BG 103711 A BG103711 A BG 103711A BG 103711 A BG103711 A BG 103711A BG 10371199 A BG10371199 A BG 10371199A BG 103711 A BG103711 A BG 103711A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
alkyl
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG103711A
Other languages
English (en)
Inventor
Terence Kelly
Barbara BORMANN
Leah FRYE
Jiang - Ping WU
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG103711A publication Critical patent/BG103711A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за лечение или профилактика на възпалителни и имунно-клетъчно медиирани заболявания чрез прилагане на нови и на известни малки молекули. Новите съединения имат следните структурни формули:

Description

МАЛКИ МОЛЕКУЛИ, ПОЛЕЗНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася общо до серия нови малки молекули, техния синтез и тяхното приложение за лечение на възпалителни заболявания. Изобретението се отнася и до приложение на подобни, но познати съединения за лечение на възпалителни заболявания.
Техническа същност на изобретението
Широтата на изследванията през последното десетилетие помогна да се изяснят явленията на молекулярно ниво, съпровождащи взаимодействията клетка-клетка в тялото, особено тези явления, които са включени в движението и активирането на клетки в имунната система. Виж Springer, Т. Nature, 1990, 346, 425-434. Клетъчноповърхностните белтъци и поспециално клетъчните адхезивни молекули (САМ) и Аевкоинтегрините, включващи LFA-1, МАС-1 и gpl50.95 (в номенклатурата на WHO цитирани като CD18/CDlla, CD 18/CD lib u CD 18/CD 11c съответно) са били обект съответно на фармацевтично изследване и разработка, с цел интервенция в процеса на левкоцитната екстаравазация в местата на нараняване и придвижване на левкоцитите до различни мишени. Понастоящем се предполага, например, че преди екстаравазацията на левкоцити, която е задължителен компонент на възпалителната реакция, се извършва активиране на интегрините, непрекъснато експресирани върху левкоцитите, последвано от здраво лигандно/рецепторно взаимодействие между интегрините (напр. LFA-1) и една или няколко отделни междуклетъчни адхезивни молекули (ICAM), означени като ICAM-1, ICAM-2, ICAM-З или ICAM-4 които се експресират върху повърхността на ендотелните клетки на кръвоносния съд и върху други левкоцити. Взаимодействието на САМ с левкоинтегрините е жизненоважен етап за нормалното функциониране на имунната система.
Имунни процеси, като например антигенно представяне, цитотоксичност, медиирана от Т-клетки и левкоцитна екстравазация, изискват наличие на клетъчна адхезия, медиирана от ICAM взаимодействащи с левкоинтегрините. Виж Kishimoto, Т.К.; Rothlein; R.R Adv.Pharmacol. 1994, 25: 117-138 u Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532.
Открита е група хора, при които липсва съответната експресия на левкоинтегрини, състояние, което се нарича Дефицит на левкоцитна адхезия (LAD),(Anderson, D.C.; et al., Fed. Proc, 1985, 44, 2671-2677 and Anderson, D.C.; et al., J.. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Тези хора нямат нормална възпалителна и/или имунна реакция, поради неспособност на техните клетки да адхерират към клетъчни субстрати. Тези данни показват, че имунните реакции отслабват когато лимфоцитите не могат да адхерират по нормален начин поради отсъствие на функционални адхезивни молекули от семейство CD 18. Въз основа на факта, че LAD пациентите, които нямат CD18 не могат да проявят възпалителна реакция, се счита, че антагонизмът на CD 18, CD11/ICAM-1 взаимодействия ще инхибира по същия начин една възпалителна реакция.
Беше показано, че антагонизмът на взаимодействието между САМ и левкоинтегрините може да се осъществи от агенти, насочени срещу всеки един компонент. По-специално блокирането на САМ, като например на ICAM-1 или на левкоинтегрините, като например LFA-1, от антитела, насочени срещу коя да е или срещу двете молекули, инхибира ефективно възпалителни реакции. In vitro модели на възпалителна или имунна реакция, инхибирана от антитела срещу САМ или левкоинтегрини включват антиген- или митогениндуцирана лимфоцитна пролиферация, хомотипичнна агрегация на лимфоцити, цитолиза, медиирана от Т-клетки и антиген специфична толерантност. Важността на изследванията in vitro се подкрепя от изследвания in vivo с антитела, насочени срещу ICAM-1 или LFA-1. Антитела, насочени срещу LFA-1 например могат да предотвратят отхвърлянето на тироидна присадка и да удължат живота на мишки със сърдечна алоприсадка (Gorski, A.; Immunoloy Today, 1994, 15, 151-255). От по-голяма значимост е показаната ефективност in vivo от антитела, насочени срещу ICAM-1 като противовъзпалителни средства при болести на човека като отхвърляне на ренална алоприсадка и ревматоиден артрит (Rothlein, R.R.; Scharschmidt, L., Adhesion Molecules; Wener, C.D., Ed.; 1994, 1-38, Cosimi,, C.B.; et al., J.Immunol. 1990, 144, 4604-44612 u Kavanaugh, A., et al., Arthritis rheum. 1994, 37, 992-1004) и антитела, насочени срещу LFA-1 показаха имуносупресивни ефекти при костномозъчна трансплантация и при предотвратяване на ранно отхвърляне на ренална алоприсадка (Fischre, A; et al., Lancet, 1989, 2, 1058-1060 and Le Mauff, B.; et al., Transplantation, 1991, 52, 291-295).
Беше показано също, че една рекомбинационна разтворима форма на ICAM-1 може да действа като инхибитор на ICAM-1 взаимодействието с LFA-1. Разтворимата ICAM-1 действа като директен антагонист на CD18, CD11/ICAM-11 взаимодействия върху клетки и показва инхибираща активност в модели in vitro на имунна реакция, като смесен лимфоцитен отговор при човек, цитотоксични Т-клетъчни отговори и Т-клетъчна пролиферация om диабетици в отговор на клетките на Лангерхансовите острови (Becker, J.C.; et al., J.Immunol. 1993, 151, 7224 u Roep, Β.O.; et al., Lancet, 1994, 343, 1590).
В нивото на техниката е показано, че големите белтъчни молекули, които антагонизират свързването на САМ към левкоинтегрините имат терапевтичен ефект като отслабват възпалителните и имунологични реакции, често свързани с патогенезата на много автоимунни или възпалителни заболявания. Белтъците имат обаче значителен недостатък като терапевтични средства, включващ неспособността да се дават орално и възможна имунна реактивност, което намалява приложимостта на тези молекули при хронични заболявания. Освен това производството на терапевтични средства на протеинова основа е обикновено скъпо.
Оттук следва, че от малките молекули с подобна на големите белтъчни молекули способност да антагонизират свързването на САМ към левкоинтегрините ще се получат предпочитани терапевтични средства. До сега обаче, не е съобщавано за малки молекули, действащи като директни антагонисти.
В литературата са описани някои малки молекули, които оказват влияние на взаимодействието но САМ и левкоинтегрините. Беше открит естествен продукт, изолиран от корена на Trichilia rubra, който действа като инхибитор в in vitro анализ за клетъчно свързване (Musza, L.L.; et al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Беше открита серия молекули (Boschelli, D.H.; et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 717 and Boschelli, D.H.; et al., J.Med.Chem. 1995, 38, 4597-4614), които са орално активни при реакция на Arthur, един индуциран модел на възпаление, характеризиращ се с натрупване на неутрофили (Chang, Y.H.; et al., Eur.J.Pharmacol. 1992,
69, 155-164). Беше открита друга серия молекули, също орално активни, при реакция на свръхчувствителност от забавен тип при плъхове (Sanfilippo, P.J.; et al., J.Med.Chem. 1995, 38, 1057-1059). Всички тези молекули изглежда действат неспецифично, или чрез инхибиране на транскрипцията на ICAM-1 заедно с други белтъци, или действат междуклетъчно като инхибират активирането на левкоинтегрините по неизвестен механизъм. Никоя от молекулите не антагонизира директно взаимодействието на САМ с левкоинтегрините. Поради отсъствие на действие, липса на селективност и отсъствие на специфичен механизъм на действие, описаните малки молекули изглеждат незадоволителни за терапевтично приложение.
Техническа същност на изобретението
Един първи вариант на изобретението включва метод за лечение или профилактика на възпалителни или медиирани от имунни клетки заболявания чрез прилагане на някои нови и познати малки молекули. Тези съединения инхибират взаимодействието на клетъчните адхезивни молекули, по-специално като антагонизират свързването на човешки междуклетъчни адхезивни молекули (включително например ICAM-1, ICAM-2 и ICAM-3) с левкоинтегрините (включително, например CD 18/CD 11а и CD18/CDllb). Един втори вариант на изобретението включва нови малки молекули, притежаващи гореспоменатото терапевтично действие. Един трети вариант на изобретението включва методи за получаване на тези нови съединения. И последният вариант на изобретението включва фармацевтични състави, съдържащи гореспоменатите съединения, подходящи за профилактика или лечение на възпалителни и медиирани от имунни клетки заболявания.
В своя първи вариант изобретението включва метод за лечение или профилактика на възпалителни и медиирани от имунни клетки заболявания чрез прилагане на някои нови и известни малки молекули с формула (I) (I) където
Y означава кислороден или серен атом,
Z означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR1, XZHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с:
(i) халоген, (ii) оксо, (iii) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR10Rn, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група c формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата
|г —/R14 N
R15 където R13, R14 и R1-5 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COORlb, където Rlb представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (v) циано, (vi) група с формулата -CONR17R18, където R17 и R18 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група c формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R20 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -NR21R22, където R21 и R22 представляват поотделно и независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2 или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R21 и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно и независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q’ хлорен, бромен или йоден противойон, (С) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) (F) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с до 6 въглеродни атоми, амидиногрупа с формулата
|ι ~(CH2)r-C R28
N
където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, r28 и r29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата п31 r^n 1 Ώ
-(CH2)S-N-C R32
N където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, r31, R32 и R33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R30, R31, R32 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (Н) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(ί) алкил c 1 go 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми, или (I) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил,, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 go 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R1® и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа или (xi) амидиногрупа с формулата
където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен,
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, където споменатият алкил или циклоалкил може да бъде евентуално заместен с:
(i) група с формулата -OR34, където R34 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (ii) група с формулата -NR35R36, където R35 и R36 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атоми или ацил с 1 до 2 въглеродни атоми;
R3 означава група с формулата -(CR37R38)x(CR39R40)yR41, където:
х и у поотделно и независимо са 0 или 1,
R37, R38 и R39 поотделно и независимо означават:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми,
R40 означава:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, или (D) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) R43, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2 триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или Ίфталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или Ίхиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR44, където R44 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR45R46, където R4^ и R46 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R45 и R46 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група c формулата -CONR47R48, където R47 u R48 представляват поотделно u независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R47 и R48 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR49, където R49 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR50, където R50 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа, (k) нитрогрупа, (l) амидиногрупа с формулата
където R51, R52 и R53 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R51, R52 и R53 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (т) халоген, (ii) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R43, (iii) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 Въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (iv) група с формулата -COOR54, където R54 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (v) група с формулата -NR55R56, където R55 и R56 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където r55 и r56 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R55 и R56 може да бъде групата R43 , (vi) група с формулата -CONR57R58, където R57 и R58 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R57 и R58 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R57 и R58 може да бъде групата R43 , (vii) група c формулата -COR59, където R59 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R43, (viii) група с формулата -OR60, където R60 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (ix) група с формулата -SR61, където R61 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) халоген,
R41 означава:
арил, който е избран от групата, състояща се от фенил,
2- нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил,
1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или Ίхинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хин ок сал и нил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(A) който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5триазолил, 2-тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-,
5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-,
5- или 6-бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6или 7-хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8пуринил, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7цинолинил, 6- или 7-фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинил, 2-, 6- или 7птеридинил и 2-, 6- или 7-хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, аМиШМ (v) група с формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и R6^ съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) амидиногрупа с формулата
където R70, R71 u R72 поотделно u независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R7$ може да бъде групата Rb2 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R7b и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Както бе споменато по-горе, някои от съединенията, включени в гореописания клас, са известни и са описани в патент US 3,668,217; патент US 4,944,791; патент US 3,741,981; Li, W..-Y, et al., J.Pharm.Sci., 1984, 73, 553-558 u Abd El Halim, M.S., et al., Monatshefte fuer Chemie, 1994, 125, 1437-1442.
В своя втори вариант изобретението включва нови съединения с формулата (I)
където X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 и R6 са дефинирани както по-горе с изключение на това, че в групата R3 поне един от водородните атоми на ариловата група R41 е непременно, вместо евентуално, заменен с:
(A) R^2, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7 хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (и) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (ν) група с формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и R65 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група c формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) амидиногрупа с формулата
където R70, R71 и R77 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R7^ и R77 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група c формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R73 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
или техни фармацевтично приемливи соли.
Предпочитани нови съединения с формула (I) са тези, където:
Y означава кислороден или серен атом, Z означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR*, >CHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) халоген, (ii) оксо, (iii) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(а) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, йй (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) група c формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 go 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата
където R13, R14 u R15 поотделно u независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (v) циано, (vi) група с формулата -CONR17R18, където R17 и R18 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R20 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група c формулата -NR21R22, където R21 u R22 представляват поотделно u независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2, или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R2^ и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R2$ и R2^ поотделно и независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, r28 u r29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата р31 R30 1 11 32
-(CH2)S-N-C R32
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R31, R22 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (Н) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 go 6 въглеродни атоми или (ν) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил, 1-,
2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или Ίнафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) група c формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 go 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група c формулата -NR64R65, където R64 u R65 представляват поотделно u независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и R65 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (хй) амидиногрупа с формулата
Ж70 където R70, R71 u R72 поотделно u независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6
Въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R^2, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
По-предпочитани са тези нови съединения с формула (I), където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(А) водороден атом,
(В) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -соон, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NH2, (g) група с формулата -CONH2, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, (i) амидиногрупа с формулата
където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, (j) група c формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (k) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (l) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 СГ
R26 където R24, R25 u R26 поотделно представляват метилова група, a Q хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата
-(CH2)r-C Ra
N
R2’ където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R27, R28 и R29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата 1 11 32
-(CH^-M-C^R32
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, a
R30, R31, R32 u R33 поотделно представляват водородни атоми, или (Н) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (п) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (vi) група с формулата -NR64R66, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или метил, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (хп) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R^2 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, метил или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, метил или R62 (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава С1 или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Даже по-предпочшпани са тези нови съединения с формула (I), където:
У означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (п) арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NH2, (g) група с формулата -ΟΟΝΗ2, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил,
(i) амидиногрупа с формулата
където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, (j) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (k) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (l) четвъртична група с формулата —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно представляват метилова група, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R27, р28 и r29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата р31
R30 бГ 1 32
-(CH^-N-C .R32
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а r30, r31, r32 u r33 поотделно представляват водородни атоми, или (Н) пиперидил, където азотният атом на група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (и) карбоксилна естерна група с 2 атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
споменатата
9θ до до до въглеродни въглеродни въглеродни въглеродни арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил и пиразинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил и пиразинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (п) -СООН, (iii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iv) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (v) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (E) група с формулата -CONR76R77, където R76 u R77 представляват поотделно метил, и където един от R7^ и R77 е метил, а другият е групата R62 , (F) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, метил или R62, (G) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R^2, (H) цианогрупа, (I) нитрогрупа, или (J) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R^ означава С1 или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Още по-предпочитани са тези нови съединения с формула (I), където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил c 1 go 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) група c формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, (f) амидиногрупа с формулата
R15 където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, (iii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (iv) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно представляват метилова група, a Q’ хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата
11 98 _(CH2)r-C< R28
N
R29 където r e 2, 3, 4, 5 uau 6, a
R27, R28 u R29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата
R31
R30 1 11 32
-(СЖ-N-C R32
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно представляват водородни атоми, или (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) -СООН, (iii) група с формулата -COOR^3, където R63 е метил, (iv) група с формулата -OR6**, където представлява водороден атом или метил, или (v) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с флуор или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (E) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно метил, и където един от R76 и R77 е метил, а другият е групата R62 , (F) група с формулата -COR7**, където R7** е водороден атом, метил или R62, (G) група c формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (H) цианогрупа, (I) нитрогрупа, или (J) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и означава хлорен атом или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Особено предпочитани нови съединения с формула (I) са тези, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) алкил с 1 до 2 въглеродни атоми, който може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един водороден атом на споменатата арилова група може да бъде евентуално заменен с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, или (f) амидиногрупа с формулата
където R13, R14 u R15 поотделно представляват водородни атоми, или (iii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или метил, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата
|ι
-iCH,)r-C R3
N
R29 където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R27, R28 и R29 поотделно представляват водородни атоми, или (G) гуанидиногрупа с формулата п31
R30^ -(CH2)S-N-C R32
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
И30, R31, r32 u r33 поотделно представляват водородни атоми,
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (iv) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (D) група с формулата -COR78, където R78 е, метил или R62, (E) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (F) цианогрупа, (G) нитрогрупа, или (H) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Още по-особено предпочитани нови съединения с формула (I) са тези, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) метил или етил, или (C) -СОСНз
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iii) група c формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (iv) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (D) група с формулата -COR78, където R78 е метил или R62, (E) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (F) цианогрупа, (G) нитрогрупа, или (H) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом или трифлуорометил;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
На предпоследно място предпочитани нови съединения с формула (I) са тези, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) метил или етил, или (C) -СОСНз
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -СЩЯ41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми, (C) група с формулата -COR78, където R78 е метил или R62, (D) халоген;
R4 означава хлорен атом;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом;
или тяхна фармацевтично приемлива сол.
Най-накрая предпочитани нови съединения с формула (I) са тези специфични съединения със следната структурна формула:
Примери за изпълнение на изобретението
Синтез на съединенията от изобретението
Синтезът на подобни на тези от изобретението съединения е добре известен в нивото на техниката. В зависимост от конкретната цел, някои начини могат да са по-добри за получаване на малки количества от различни съединения, докато други могат да са по-подходящи синтези на специфични съединения в голям мащаб. По-долу са илюстрирани няколко метода за получаване на тези съединения и примери на съединения, които са синтезирани по съответния метод.
Изходните аминокиселини и техните производни, необходими за синтеза на хидантоинови и тиохидантоинови структури се получават или от търговската мрежа или се получават по модифицирани, известни от литературата методи, (виж например
Williams, R.W. Synthesis of Optically Active α-Amino Acids; Pergamon: Oxford, 1989, α-Amino Acid Synthesis; O'Donnnell, M.. J., Ed.; Tetrahedron Symposium in Print; Pergamon: London, 1988: Vol. 44, Issue 17, Jun, M.J. Chemistry and Biochemistry of Amino Acids; Barrett, . C., Ed.; Chapman and Hall: NewYork, 1985; p.227, and Spero, D.M.; Kapadia, S.R., J.Org.Chem. 1996, 61:7398-7401). Синтезът u разделянето на етил-2-амино-2-(4-бромобензил)-пропаноат (изходното вещество за пример 39) е даден като пример.
Разтвор от аланинетилов естер хидрохлорид 15.3g (99.3 mmol) в 60 ml вода се обработва при стайна температура в продължение на 30 минути с триетиламин 14.6 ml (104.8 mmol). След това сместа се екстрахира два пъти със 100 ml метиленхлорид. Органичните фази се обединяват, сушат се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум, при което се получават 10.0 g от свободната база на амино естера (86% добив). Остатъкът се разтваря отново в метиленхлорид и се охлажда в ледена баня, добавя се магнезиев сулфат 11.3 g (93.9 mmol) , след това - триметилацеталдехид 9.3 ml (85.6 mmol). Ледената баня се отстранява и сместа се бърка през нощта. Магнезиевият сулфат се отделя чрез филтруване и филтратът се концентрира под вакуум, при което се получават 11.8 g от иминовото междинно съединение (74.6% добив).
Горният имин 11.8 g (63.7 mmol) се разтваря в толуен (90 ml). Добавя се 4-бромобензилбромид 17.5 g (70.1 mmol) и реакционната смес се охлажда до около -10°С. Добавя се калиев трет-бутоксид
8.6 g (76.5 mmol) с такава скорост, че температурата да не превиши 0°С. Реакционната смес се бърка в студената баня 2 часа, след това се разрежда с етер и се промива с вода (150 ml). Органичната фаза се суши (натриев сулфат), филтрира се и се концентрира под вакуум, при което се получава прозрачно жълто масло. То се обработва с IN НС1 (100 ml, 100 mmol) и се бърка през нощта. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат (100 ml) и водната фаза дава 14.1 g рацемичен аминоестер хидрохлорид (68.7% добив).
Рацемичните съединения могат да се разделят на съставните енантиомери като се използват много известни технически похвати. Етил-2-(К)-амино-2-(4-бромобензил)пропаноат (изходният материал за пример 29) се получава от рацемичен етил-2-амино-2-(4-бромобензил)пропаноат по следния начин: Към 1.3 1 буфер, приготвен от 13.69 g КН2РО4 и 2 1 вода се прибавят 20 g от търговската мрежа ензим Lipase L10 (Amano Enzyme USA Co., Ltd, Lombardi, IL), последван om 12 g HCI сол на рацемичния аминоестер. Следи се pH и когато е необходимо се добавя 1N КОН за поддържане на pH на сместа при 6.4. Реакцията се следи с HPLC (високоефективна течна хроматография) с обърната фаза и след 2 дни анализът с HPLC показва, че 50.4% от изходното вещество е хидролизирано. В този момент се прибавя твърд ИаНСОз за регулиране на pH до 8.1 и сместа се екстрахира два пъти с толуен, етер и EtOAc. Обединените органични фази се сушат и се концентрират, суровото вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел (ЕЮАс:хексан), при което се получават 5.21 g (87%) етил-2-(К)-амино-2-(4-бромобензил)пропаноат.
Метод А. Стартира се с аминокиселина и фенилизоцианат. Циклизация с киселина.
Една подходяща аминокиселина се разтваря във воден разтвор на база (например NaOH, КОН, Na2CO3, ИаНСОз, К2СО3 или КНСО3) и се загрява до около 20 до 90°С. Добавя се подходящ изоцианат и полученият разтвор се бърка до приключване на реакцията. След охлаждане, сместа се подкислява и получената уреидооцетна киселина се изолира чрез филтрация или екстракция с органичен разтворител. След отстраняване на разтворителя се получава междинното съединение уреидооцетна киселина. По начина, описан от Sauli (US Patent 4,099,008), междинното съединение уреидооцетна киселина се циклизира чрез загряване в присъствието на каталитично количество киселина (например сярна киселина, метансулфонова киселина, бензенсулфонова киселина или солна киселина) в органичен или воден разтворител, при което се получава желаният хидантоин. Преработката се състои в събиране на хидантоина чрез филтруване и пречистване например чрез хроматография върху силикагел или прекристализация.
Съединенията, изброени в Таблица 1 са получени по този общ метод.
Таблица 1. Примери за съединения, синтезирани по метод А. т.т. (°C) 165-6 145-6
изходен изоцианат OON NCO Cl^i^ci
изходна аминокиселина X о \=о /=< Z / \ 04 у) х ° \ /А I o 4>o /=\ И / \ 04 vJ x
структурна ф-ла оХ5 Cl °\ / Cl 0 9 ci 0 J Cl 0
Q. с — СЧ
Таблица 1. Примери за съединения, синтезирани по метод А. и о S β 165-7 ΟΙ 1 ο C4 206 - 8
изходен изоцианат NCO CI'^^'CI NCO NCO ci^^ci
изходна аминокиселина X ο χ >° \=1 ~ζ- χ X ο \=ο χ /=\ί °Λ_/ 1 X ο \=ο /=< 2 / \ CM у) 1 ο X
структурна ф-ла Д ο ο Δ □ ο .Λ ο ο
du •'t ν-ι
Таблица 1. Примери за съединения, Синтезирани по метод А.
υ ο Ε Ε 145-6 64-6
ε
3 i
3 1 o
2 g.i Zj 1 o
O ,—( o r-(
Ο 1 3 O <5 o £$
3 o '“X o
ω
C3
< ο
X 3
σ> ο ε 3
<υ
3
ο 5 :
C 3
3; < ω
5 ο T
3 Q. 3 o I o o
3 Μ Ο ε I 3 CJ а амино χ_^=° z CM I _} \=o z CXI X
3
<χ cn
3 ο
3 X
<υ 3
3 3 CD <υ 3
A
ο σ3 r===\ h 4
3 < U> //
з 1 X -^/
3 £3 а φ r r
<υ 5 3 £Χ 3 Q. Е ζ4 1 Ck
C JL
>>
3 Си Е o o J
ζί CJ ω O
3
Ю
3 Q, CM CO
Η C
Метод А се илюстрира със синтеза на съединението от пример 12 (виж Таблица 1), който се провежда както следва. Хомофенилаланин 1.00 g (5.58 mmol) се разтваря в разтвор на NaOH 0.28 g (6.69 mmol) във ЩО (10 ml) и се загрява при 45°С. Когато разтворът стане хомогенен, се прибавя 3,5-дихлорофенилизоцианат 1.05 g (5.58 mmol) и сместа се загрява при 45°С още 2 h. Охладената реакционна смес след това се подкислява с концентрирана НС1 до pH 2-3. Утайката се събира чрез филтрация, промива се с вода и се суши под вакуум при 50°С, при което се получават 0.85 g от междинното съединение уреидооцетна киселина (42% добив). След това междинното съединение се смесва с разтвор на концентрирана HCI (5т1) и вода (5т1) и се загрява под обратен хладник 5 h. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура и бялото твърдо вещество се събира чрез филтруване, промива се с вода и се суши под вакуум при 50°С, при което се получават 0.52 g суров хидантоинн. Този материал се пречиства чрез прекристализация от EtOH, при което се получават 0.37 g (45%) от съединението от пример 12.
Метод В. Стартира се с аминокиселина и фенилизоцианат. Циклизация с EDC.
Една подходяща аминокиселина се разтваря във воден разтвор на база (например NaOH, КОН, Иа2СОз, NaHCO3, К2СО3 или КНСО3) и се загрява до около 20 до 90°С. Добавя се подходящ изоцианат и полученият разтвор се бърка до приключване на реакцията. След охлаждане, сместа се подкислява и получената уреидооцетна киселина се изолира чрез филтрация или екстракция с органичен разтворител. След отстраняване на разтворителя се получава междинното съединение уреидооцетна киселина. Междинното съединение уреидооцетна киселина се циклизира след това go желаният хидантоин в органичен разтворител (например DMF, NMP или THF) като се използват много дехидратиращи средства (например дициклохексилкарбодиимид (DCC) или 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид HCI (EDC) в присъствието на средство, активиращо естера (например 1хидроксибензотриазол хидрат (НОВТ) и ненуклеофилна база (напримертриетиламин или Ν,Ν-диизопропилетиламин).. Преработката се състои в екстракция с органичен разтворител и пречистване например чрез хроматография върху силикагел или прекристализ ация.
Съединенията, изброени в Таблица 2 са получени по този общ метод.
CQ cd ο
Q
S ό c л л Л Ο. л co <ϋ Е л л
CJ of л
л л CD <υ о
л co л СХ ω S л
Q. с сч л л л < КС л ( л <
с. о
Όл л
Q.
Е >> QЕ о
Таблица 2. Примери за съединения, синтезирани по метод В.
Таблица 2. Примери за съединения, синтезирани но метод В. и о Е Е 1 о σ\ 128-30
изходен изоцианат NCO CIJUXCI CO ιδ ο co и.
изходна аминокиселина и. т Z см X Q^o ζ CM I
структурна формула rNH Cl ο A o co LL IX
сх α сл o CM
I
I
I
I
I
Os <
v~>
vo CN
Таблица 2. Примери за съединения, синтезирани по метод В.
Таблица 2. Примери за съединения, синтезирани по метод В. и о Е Е 167-8 173-5
изходен изоцианат NCO чу о
изходна аминокиселина ,| X о \=о о X о У=о *
структурна формула Н rNH Cl 0 wZy Д—Z Д о о
С κο сч 27
Метод В се илюстрира със синтеза на съединението от пример 15 (виж Таблица 2), който се провежда както следва. Към разтвор на (К)-фенилаланин 0.33 g (2 mmol) в 1ml 2N NaOH и 10 ml Н2О при 50°С се прибавя 3,5-дихлорофенилизоцианат 0.38 g (2 mmol). Получената смес се бърка 1 h. Разтворът се охлажда и се обработва с концентрирана НС1 до образуване на утайка и разтворът остане кисел. Утайката се събира чрез филтрация, промива се с вода и се суши под вакуум, при което се получава желаната уреидооцетна киселина (0.60 g, 85%). Уреидооцетната киселина 0.35 g (1 mmol) се разтваря в 20 ml DMF и се обработва с EDC 0.19 g, (lmmol) и НОВТ 0.14 g (1 mmol) в продължение на 1 h при стайна температура. След това се прибавя Ν,Νдиизопропилетиламин 0.35 ml (2 mmol) и сместа се бърка през нощта. Преработката се състои в стриване с вода, събиране на хидантоина чрез филтрация и пречистване чрез хроматография върху силикагел Добивът в този пример е 0.20 g (60%).
Метод С. Стартира се с алшноестер или хидроксиестер и фенилизоцианат. Циклизация с база или киселина.
Един подходящ аминоестер или хидроксиестер и подходящ изоцианат се разтварят в органичен разтворител (например DMF, THF или DMSO) в присъствието на (например NaOH, КОН, Na2CO3, NaHCO3, К2СО3 или КНСО3) и се загрява между стайна температура до 60°С. След около 1 h температурата на реакционната смес се повишава до около 50 и 100°С докато реакцията приключи. След това реакционната смес се охлажда и разрежда с органичен разтворител (като например EtOAc или CH2CI2). Органичната фаза се промива последователно с разредена с вода киселина (например IN НС1) и вода, суши се (например над MgSO4) и се концентрира. Желаният хидантоин се пречиства, например чрез хроматография върху силикагел или чрез прекристализация. (Алтернативно уреидооцетният естер може да се циклизира до хидантоина чрез загряване до 50 и 100°С в присъствието на киселина, като например водна НС1 до приключване на реакцията.
Съединенията, изброени в Таблица 3 са получени по този общ метод.
Таблица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С.
Таблица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С.
Гаолица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С.
Таблица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С. и с Е Е 58-60 92-3
изходен изоцианат NCO NCO 01/0-01
изходен естер на аминокиселина ъ. со * Z. см X L. т
структурна формула т—χ о Вг Cl °\ J ЛХ_м^Т' Ργό-
пр. 36 37
υ ο Ε Ε 194-5 135-6
am ---—1
X
3
3 ο ο
χ·
Ο ο J ο ,—/
co □ ο 5 NC ι ο
X <υ Λ Μ
CD ο ο
и ο
σι 00
Ο 3
Д <υ
ο /
С 3
3 X 3
X _ X m
3 E-S /= =\ LU t .
СХ у χ. _ ο =\ Ш
3 Ε ω // v Λ °
00 ο ω /=ο // L
<u Ο X / \ _/ \ /α
Ρ -44 7\
X ΣΕ q Ο ' ·ζ.
3 υ СГ~ ο 5 X Σ CM X 7 ~ζ. CM τ
3 00 3
3 3
3
<υ
X
3 CD σ3 <
ω /
ο 3 00 3 CX <υ Cl . Ο ,Ό4 3 X C ζ 4 ώ-^ ъч I
ο. I JL
^1
Ρ Γ- 1 1
Cl. X ] L '1
Ε J чА -^Ч/Ч ο ο
>>
Γ*Ί ο ο
Ε
3 ο
3
3
< ΙΟ Ο, οο σ\
3 C m СП
Η
I ™ г г .г л а '^v* *- 4'1» rt 5- -* * «* Γ ” ” T '
Таблица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С.
Таблица 3. Примери за съединения, синтезирани по метод С.
Метод С се илюстрира със синтеза на съединението от пример 30 от Таблица 3, който се провежда както следва. Метил-
2-амино-2-бензилмаслена киселина 0.21 g (1 mmol) и 3,5дихлорофенилизоцианат 0.19 g (1 mmol) се разтварят в DMSO (5т1) в присъствието на приблизително 0.2 g Na2CO3 и се оставя да се бърка 1 h при 50°С. След това разтворът се загрява 2 h при 90 °C. Разтворът се охлажда след това, разрежда се c EtOAc и се промива с 0.1N НС1 и вода. Органичната фаза сее суши над MgSO4 и се концентрира за да се получи сурово вещество, което се пречиства по-нататък чрез хроматография върху силикагел, при което се получават 0.12 g (33%) от съединението от пример 30. Метод D. Твърдофазен синтез
В литературата има няколко примера, които показват че синтезът на хидантоини и на техния прекурсор аминокиселинни производни, може да се проведе в твърда фаза, което може да направи синтезът на голям брой от тези съединения лесен за автоматизиране. Примери за синтеза на прекурсора аминокиселинни производни са посочени в следните работи: J. American Chemical Society, 1996, 118, 6070-1, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 71637166, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 8821. Един литературен източник, който показва превръщането на тези аминокиселинни производни в хидантоини е J.Organic Chemistry 1997, 62, 6060-2.
Аминокиселина, прикрепена към твърд офазна смола през карбоксилната група чрез подходяща връзка (например Wang смола:
4-бензилоксибензил полистирен) се защитава при азота е реактив, който позволява алкилиране при алфа-въглерода (например бензалдехидно производно, което образува имин е азота на аминокиселината). Защитеното съединение след това се обработва с база и алкилиращо средство, за да се получи новото защитено амонкиселинно производно. Защитната група се отстранява, като се използват стандартни условия (в случай на имин това се реализира например с водна НС1) и свободната аминогрупа взаимодейства с изоцианат, при което се получава междинната уреа. Това междинно съединение се обработва с реактив за катализиране на циклизацията на урейната hm в карбоксилатния край на молекулата, при което се образува желаният хидантоин и отцепва продукта от смолата. Пречистването се провежда чрез HPLC хроматография с обърната фаза върху силикагел.
Съединенията, изброени в Таблица 4 са получени по този общ метод.
-- -- nirtrtMl
/**4. u E E >240 не е определена
E
3
' Я
' 3
; 3 ; 3· Ω O 0 -/ o 0 -/
[ 113( 0 c 5 NC 1 c 5
I CD \ \
CD o o
O
Q X ω
3
o
E cd
2 o . co
o g
G Ci
3 O)
Я 3 CX; epe \ co 0—
□ : M <d ираидо f 5 c A \
E Я и» co CQ
3 <
CJ 3
Xi <
з T* 3
(D
3
3 CD cd eO CJ cd —
£
имери за ex \
0 O’ 3 I ex >> co 0— c 1
ex E I JL
C A A
з- Cu r4 1 AL 0 ΑΛ_ o
3 c
CJ CJ 0
3 < Ю 3 H
np. 0 U~1 *r>
Таблица 4. Примери за съединения, синтезирани по метод D. ч и о Ч—г Е Е не е определена не е определена
изходен изоцианат NCO ΟΟΝ
алкилиращо средство ( т s-Ό-γ т
структурна формула Л о о Д. о о
сх с гт
Таблица 4. Примери за съединения, синтезирани по метод D. υ Е Е не е определена 173-4
изходен изоцианат ; NCO С|Х^С| NCO α
алкилиращо средство и. ο LL Ο \=ζ ό ο
структурна формула и_ LL Δ ο ο Cl °\ / Cl 0
пр. οο >η Os «η
a»wi»®a
u o E E 133-4 122-3
aml
л
fi
3 fi о о
o О J О _/
0*) NC 1 л о < 5
fi ω =<
σο. о о
o.
Q X co
mog fi
o S O CO
o E
c o
ирани 03 ω οο ο « LL CO I LL у_ IX _/
00 ω И сЗ SC 1 < V ос 1 Л-.
E о- \= =/ у—/
s 3 m m
3 < IX IX
o 3
fi <
3 σ· 55 fi fi cn ω fi
сй
tO <
υ >ч
3 5 со LL IX
co fi Oo S 3 рна фор; LL й- < X о- ί =<ло
Oh >> 1
c Е А Ах
.
fi· 03 fi пру о о О о
fi о
<
Ю
fi
H Q. о
с \о Ό
Таблица 4. Примери за съединения, синтезирани по метод D. и Е Е 6-Δ9 не е определена
изходен изоцианат NCO ci^LXCi NCO С1^Ь-С1
алкилиращо средство А. т п и_ О Йь0
| структурна формула 1 О 10 яЯ Я ε90 CI °\ / CI 0
пр. Ό сп \о
i
o o E £ 55-6 t ο r~ 153-5
E CD
X
CD
i-3 χ· o o Ο
ο ί o J—( Ο J Ο ^-У
cn □ o <5 Ο r 5 ο_ ο
X \=/ \= =/ \=/
<u \ \ —\
ct o o ο
o
X
Q co X
ο
ο
Е <υ o
S co й
no C O CT>
3 : <υ
X 1 Qu co <0
cS o LL LU
CL,. X co o i H! JA zo Ο ω у Ο Ο
<u c X Qu o CO / A Λ
c X X < =/ \=
□ o X m m
cf X < X
X
<u
X
X
CD X
<U <
>> co CO
CJ LL Q LL Ο
X co CX '2 ГУ- 1 χ ω ο _/
X Qu O S 3 CX Ό- X X ex e o' er Д Λ I ( ъ
C c ί α X 1
, rn ί •Α
X- ex o ο [ l] ι
X E . ο
χ- CJ ό ο ο
<
vo
X H du тГ Ό \o \ο κο
ί m.m. (θο 1 163-4 не е определена ο Γ1 οο Ο
E‘
χ
X
X
3
X ο ο ο
CO Ο < 5 ο -/ ο
X X Ο 1 ON C 5 ο < 5
ход е \ ο \ ο ~\ ο
D. X X
Ο)
ο·.
Е' •
<υ 2 Ч-/ X) ε
ο. υ
е σι
•σ X' X Ο. ο СХ
Q Ο χ co u. у U. -/ LL Ο ο <0 LL Ο
co<υ Ε X X CX X fe- < > λ Λ —\ IX-
χ χ νη CQ \= =/ \ ώ ώ
ο Χί
<
0? X
X
X
<υ
χ
X
σ> C3
<υ <
>> <ο co LL
ω 2 IX IX LL Q
X χ X СХ <υ 2 χ С. ктурна φορ co ο- ζ Υ 1 ο t > Χ-5 ο^ζ^ο IX- ο ζ > X
С A 1
1 Γ ι)
Μ- СХ 1 1
X Ε ο ο -ΑχΛχ
χ· X <“ Ю υ ο ο Q ο
X Q.
Η С Γ^ \ο οο Ο σ> 40
Memog D се илюстрира със синтеза на съединението от пример 67, който се провежда както следва. В реакционен съд се поставя доставен от търговската мрежа Fmoc-Ala-Wang (300 mg, 0.150 mmol) и 3 ml 20% разтвор на пиперидин в N-метилпиролидинон (NMP). Реакционният съд се разбърква при стайна температура на орбитален вибратор в продължение на 45 минути. Смолата се филтрува и промива с NMP (Зх 1 ml). Реакционният съд, съдържащ смола се снабдява с каучукова мембрана, поставена се под аргон, зарежда се с 3,4-дихлоробензалдехид 394 mg (2.25 mmol), триметилортоформиат (3.5 ml) и NMP (1.5 ml). Получената смес се разбърква при стайна температура 15 h. Твърдата смола се отделя чрез филтруване и се промива последователно с NMP (ЗхЗт1), тетрахидрофуран (ЗхЗт1) и СН2С12 (3x3 ml). След това смолата се суши под вакуум за около 1 h, при което се получава междинно съединение имин-смола.
Междинното съединение имин-смола се алкилира с 2,3дифлуоро-4-трифлуорометилбензил-бромид 123.8 mg (0.45 mmol) чрез смесване на тези две вещества, 2-трет-бутилимино-2диетиламино-1,3-диметилперхидро-1,3,2-диазафосфорин (ВЕМР, 0.217 ml, 0.75 mmol) и NMP (3.5 ml) сместа се разбърква при стайна температура на орбитален вибратор 15 h. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване и се промива последователно с NMP (ЗхЗт1), тетрахидрофуран (ЗхЗт1) и СН2С12 (3x3 ml). След това смолата се суши под вакуум за около 1 h, при което се получава алкилирано междинно съединение имин-смола след сушене.
Иминът се отцепва от предходното междинно съединение чрез обработка с водна IN НС1 (1.8 ml) и THF (3.6 ml) и разбъркване в продължение на 15 h при стайна температура.
Свързаният със смолата аминоестер се изолира чрез филтруване и
Т«з№№ се промива последователно с NMP (ЗхЗт1), тетрахидрофуран (ЗхЗт1) и CH2CI2 (3x3 ml) и се суши под вакуум.
Свързаният със смолата аминоестер се превръща в хидантоин като се използва процедура за отцепване на крайния продукт от смолата. Междинният аминоестер се поставя в реакционен съд и се обработва с 3 ml 20% разтвор на Ν,Νдиизопропилетиламин в ΝΜΡ. След разбъркване lh при стайна температура под аргон, смолата се филтрува, промива се с NMP (3x3 ml) и метанол (3x3 ml) и се поставя под вакуум. Съдът се отваря под аргон и се зарежда с 2.5 ml от 1.75 М разтвор на 3,5дихлорофенилизоцианат в диметилформамид (DMF, 0.45 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура под аргон през нощта и продуктът се отделя от смолата чрез филтруване. След промиване на смолата с етилацетат (6x2 ml), обединените органични разтвори се разреждат с вода и след това се измиват с вода (3x3 ml) и наситен воден разтвор на NaCI (2x3 ml), суши се над натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под поток от азот. Крайното пречистване се провежда като се използва HPLC с обърната фаза (градиент ацетонитрил-вода).
Метод Е. Стартира се с изоцианатен естер и анилин. Циклизация с база или с киселина.
Към един подходящ изоцианатен естер, разтворен в органичен разтворител (като например метиленхлорид) се прибавя съответен анилин и сместа се бърка от около 1 до 24 h при около стайна температура под инертна атмосфера като аргон. След това органичният разтворител се отделя под вакуум. Излишният анилин се отделя (чрез варене на суровото твърдо вещество в хексан и отдекантиране на течността, или чрез бърза хроматография върху силикагел) оставяйки твърдия уреидооцетен естер. Уреидооцетният естер се циклизира до желания хидантоин чрез обработка с база (например NaH, NaHMDS, Na2CC>3, NaHCO3, K2CO3 или KHCO3) в органичен разтворител (като например THF или DMF) и се загрява до около 60-90°С. След това реакционната смес се охлажда и разрежда с органичен разтворител (като например EtOAc). Органичната фаза се промива последователно с разредена с вода киселина (например IN НС1) и вода, суши се (например над MgSO4) и се концентрира. Желаният хидантоин се пречиства, например чрез хроматография върху силикагел или чрез прекристализация. (Алтернативно междинният уреидооцетен естер може да се циклизира до хидантоина чрез загряване до 90°С в присъствието на киселина, като например водна НС1 както се споменава с метод С).
Съединенията, изброени в Таблица 5 са получени по този общ метод.
'U 0 E E 178-9 145-6
x
X :
<
X ;
X 1 o o
ден X* (4-0 X* £ $--
w o ! X ! \
03 o 00 X ' □ o
E i <D 1
S i
O i
X
X X <D c
X
«3 · c ca
ex
3 CO <u s X ca ! 5-0- Χ^ ω Y Ш O Ю V J UJ o \=o
X SS
3 X °
o 3 ω z z
X o o
s; <u o o
3 03
X o
<υ X
X 00
X X
оз
<u <
(2 >4 c
Q ca 09 орм > -z c
X ex а φ Z^o o<<zXjo
<υ X I
S ex
X >л II r ιΊ
ex E E zz AA o T o AZA ο Τ ο
A ca mp o J_
•5 . ω
X '
<
Ю ex o
ca Й r~~ Γ-
H
Метод Е се илюстрира със синтеза на съединението от пример 70 от Таблица 5, който се провежда както следва. Към етил-2-изоцианато-З-фенилпропионат 99.0 ml, 0.110 g (0.501 mmol) в сух СН2С12 (5.0 ml) се прибавя 3,4,5-трихлороанилин 0.1952 g (0.994 mmol) като твърдо вещество. Сместа се бърка 20 h при стайна температура под аргон. След това разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира два пъти от етилацетат/хексан, при което се получават 0.14 g (65%) от чистото междинно съединение уреа като бяло твърдо вещество. Суспензия от натриев хидрид 0.06 g (60% дисперсия в минерално масло, 1.52 mmol) в сух THF (4.0 ml) се обработва с разтвор на горната уреа 0.108 g (0.260 mmol) в сух THF (4.0 ml). Сместа се бърка при стайна температура под аргон в продължение на 1 h. След това сместа се изсипва в 100 ml IN водна НС1. При понижено налягане се отделя THF и сместа се филтрува. Твърдото вещество се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (SiO2, 1:1 хексан/етилацетат), при което се получава бяло твърдо вещество, което се пречиства допълнително чрез прекристализация от абсолютен EtOH, при което се получават 0.027 g чисто съединение (28%).
Метод F. Синтез на сукцинимиди
Еквимоларни количества от подходящ изходна двуосновна киселина или анхидрид и подходящ изходен анилин се обработват под обратен халдник в разтворител (като ксилен) в присъствието на каталитично количество база (като триетиламин) за около 2 до 24 h. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разтваря в органичен разтворител (например EtOAc), измива се последователно с разредена с вода база (като NaHCO2) и разредена с вода киселина (като НС1), суши се (например над MgSO4) и се
1Й1МДЙЙ1
100 концентрира. Пречистването се провежда например чрез прекристализация или хроматография върху силикагел.
Изходните двуосновни киселини и анхидриди се получават или от търговската мрежа или по много, известни от литературата методи. Като пример е дадена рецепта за синтез на 2-бензил-Зкарбокси-2-метилмаслена киселина (изходното съединение за пример 74).
Разтвор от 2 g 2-метил-З-фенилпропанова киселина (12.2 mmol), 2.2 g карбонил-диимидазол (CDI, 13.56 mmol) в 20 ml THF се обработва под обратен хладник под азот в продължение на 1 h. Температурата се понижава до 50°С и прибавят 1.2 ml кротилов алкохол (14.1 mmol), последвани от 20 mg 4-(М,Г4-диметиламино)пиридин (DMAP). Сместа се загрява 3 h при 50°С, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, при което се получават 1.7 g от междинния естер: транс-2-бутенил-2-бензил-3карбокси-2-метилбутаноат (64%).
Естерът се подлага на [3,3] сигматропно прегрупиране за да се получи следващото междинно съединение. Под аргон, при -78°С, разтвор от 560 mg от междинния естер (2.57 mmol) в THF (1 ml) се прибавя към THF разтвор на литиев диизопропиламид (LDA, 3.25 mmol, получен от 1.3 ml 2.5 М n-BuLi и 0.54 ml P^NH в 3 ml THF, -10°С, 15 минути), съдържащ 500 микролитра DMPU. Сместа се бърка 30 минути преди добавянето на разтвор от 480 mg TBSC1 (3.1 mmol) в 1 ml THF. Сместа се бърка 30 минути при -78°С, 20 минути при стайна температура и след това се загрява 10 h при 60°С. Сместа се охлажда до 0°С, прекъсва се с 2N НС1 (5 ml) и се бърка 10 h при стайна температура. Сместа се алкализира с 2N NaOH до pH 10, екстрахира се с етер (5 ml). Водната фаза се отделя, подкислява се до pH 1 с концентрирана НС1, екстрахира се с EtOAc и се концентрира, при което се получават 500 mg (89%)
101 от междинно съединение 2-бензил-2,3-димешил-4-пентенова киселина.
Едноосновната киселина се превръща в желаната двуосновна киселина чрез окисление на крайния алкен с озон и след това полученото междинно съединение се окислява допълнително с хромен реактив. През разтвор от 500 mg 2-бензил-2,3-диметил-4пентенова киселина (2.29 mmol) в МеОН (20 ml) и метиленхлорид (10 ml), съдържащ 120 микролитра от пиридин се пропуска с необходимата скорост поток от Оз при -78°С, така че разтворът леко посинява. Сместа се обработва с 1 ml метилсулфид и се бърка 5 минути при -78°С. След това сместа се затопля до стайна температура, концентрира се и се пропуска през колона със силикагел (с елуент 10% МеОН в CH2CI2) и се концентрира. Суровото вещество се разтваря в 5 ml ацетон и се обработва с реактив на Jones (16 g C1O3 16 конц. H2SO4 в 100 ml Н2О) при стайна температура до запазване на оранжевото оцветяване. След добавяне на вода (10 ml), сместа се бърка 1 h, промива се с EtOAc и се концентрира. Сместа се пречиства чрез хроматография върху силикагел с 3% AcOH-EtOAc, при което се получават 300 mg от желаната двуосновна киселина (55%).
Съединенията, изброени в Таблица 6 са получени по този метод.
102
ο < ο ο τί
I Оч cn
Uh
CT> O <ϋ 3 o c
3 33 ex 3 m <U E 3 3 υ σΓ 3 3 <υ
3 CT) ω + ο co
CX <υ з
CX E
Ю
H < 3
CX <υ E
< >>
ex o
O'
3 ex >> £ >> ex £ CJ
CX c
103
Таблица 6. Примери за съединения, синтезирани по метод F.
104
105
Memog F се илюстрира със синтеза на съединението от пример 92 и 93 (виж Таблица 6), който се провежда както следва. Смес от изомери на изходната двуосновна киселина от пример 92 0.58 g (1.8 mmol, 3:1 смес от изомери), 3,5-дихлороанилин 0.35 g (2.2 mmol), Et3N 10 ml (0.07 mmol) в ксилен (5 ml) се обработва под обратен хладник под аргон в колба, снабдена с уловител на DeanStark в продължение на 24 h. Сместа се охлажда, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (с елуент 10% и след това с 15% етилацетат в хексан), при което се получават 0.45 g (52%) транс-метилов изомер (пример 73, т. т. 139-140°С) и 15 mg (2%) цис-метилов изомер (пример 72, т. т.=масло).
Метод G. Превръщане на карбонили в тиокарбонили
От литературата са известни някои реактиви, които превръщат карбонили в тиокарбонили. Една типична последователност на работа включва загряване на субстрата с реактив, като например P2S3 във висикокипящ разтворител като тетралин в продължение на 1 до 48 h. Изолирането на продукта се извършва по относително стандартни условия като разреждане на сместа с органичен разтворител като EtOAc и промиване н тази смес с вода и наситен воден разтвор на NaCl, след това сушене и концентриране. Пречистването се извършва чрез хроматография върху силикагел или прекристализация, при което се получава желаното вещество.
Съединенията, изброени в Таблица 7 са получени по този метод.
106
I
107
Memog G се илюстрира със синтеза на съединението от пример 78, който се провежда както следва. Изходният субстрат 1.5 g (3.5 mol) се разтваря в 5 ml тетралин, обработва се с P2S3 0.9 g (5.7 mmol) и се загрява 2 h до 225°С. След охлаждане сместа се разрежда с вода и продуктът се екстрахира с EtOAc. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се и се концентрира; Остатъчното масло се стрива с хексан, при което се получава жълто вещество, което се изолира чрез филтруване. Този материал се пречиства допълнително чрез бърза хроматография (1:4 EtOAc :хексан), при което се получават 1.13 g (70%) от желаното съединение.
Метод Н. Селективна хидролиза на тиокарбонили до карбонили.
Съединенията, съдържащи дитиокарбонили, получени по метод G могат да се хидролизират селективно до всеки едно от двете монотиокарбонилни съединения в зависимост от избора на условия. Обикновено тиокарбонилът в 4-та позиция на пръстена е по-чувствителен към нуклеофилни условия. Както е показано в пример 81, то мое да се превърне в 4-оксо-група чрез обработка с воден етаноламин, последвана от кисела хидролиза. Тиокарбонилът във 2-ра позиция на пръстена е по-нуклеофилен при сярата и може да се алкилира с метилсулфат. След това това междинно съединение може да се хидролизира с мека киселина. Така се получава съединението от пример 80. Пречистването на всеки клас съединение се провежда лесно чрез хроматография върху силикагел или прекристализация.
Съединенията, изброени в Таблица 8 са получени по този метод.
мм*·
108
I
109
Съединението от пример 80 се получава чрез третиране на разтвор на изходен материал 0.23 g (0.49 mmol) в 3 ml THF с воден 10 ml 50% етаноламин и загряване под обратен хладник в продължение на 2 h. След охлаждане сместа се екстрахира с EtOAc и органичната фаза се промива с вода и наситен воден разтвор на NaCI, суши се и се концентрира, при което се получава кафяво твърдо вещество. Това твърдо вещество се обработва с 20 ml 6N НС1 и се загрява 72 h под обратен хладник. След охлаждане сместа се екстрахира с EtOAc и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел като се използва 1:1 EtOAc-.хексан като разтворител, при което се получава продуктът с добив 34%.
Съединението от пример 81 се получава чрез третиране на разтвор на изходен материал 0.5 g (1.09 mmol) в 1.6 ml 2N NaOH. Тъй като съединението не се разтваря първоначално, се добавят 1 ml вода и 1 ml THF за да се помогне за разтварянето. След това тази смес се охлажда в ледена баня и на капки за 5 минути се прибавя Me2SO4 0.12 ml (1.3 mmol). Сместа се бърка още 3 h при 0°С и след това 45 минути при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на достатъчно количество IN НС1, необходима за да понижи pH на разтвора до 2. Сместа се екстрахира с EtOAc и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се и се концентрира, при което се получава жълто масло. Това масло се обработва с 10 ml 6N НС1 и се загрява 3 h под обратен хладник. След охлаждане сместа се екстрахира с EtOAc и органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI, суши се и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел като се
110 използва 1:1 ЕЮАс:хексан като разтворител, при което се получава продуктът с добив 5%.
Метод I. N-алкилиране на хидантоин.
Подходящ хидантоин се разтваря в апротен разтворител (като например DMF, THF или DMSO) и се третира с един еквивалент от база (например NaH, LDA, LiHMDS, KHMDS, КН или NaHMDS). След около 10 минути до 1 h се прибавя подходящ алкилиращ агент и сместа се бърка при стайна температура до 90° С в продължение приблизително до 24 h. (Протичането на реакцията може да се проследи като се използва тънкослойна хроматография). След това разтворът се охлажда и разрежда с органичен разтворител (например EtOAc или CH2CI2). Органичната фаза се промива последователно с разредена киселина (като IN НС1) и вода, суши се (например над MgSO4) и се концентрира. Желаният хидантоин се пречиства чрез хроматография върху силикагел или чрез прекристализация.
Съединенията, изброени в Таблица 9 са получени по този метод.
Ill
Μ
112
113 υ
ο
Ε
Ε ο < ο *-<
ι
3·
ά. с \ο οο γοο
114
115
116
117
tM··
118
мм
ЙШМ
119
120
121
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
Мйкм
122
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод!.
124
.'РаИцгмда&йИЙМИ·!
125
126
МЙ
КМШММКНШЙМ аМ·
127
128
129
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
Мм i
130
I Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
132
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод 1.
мм
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
134
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод I.
135
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод 1.
Таблица 9. Примери за съединения, синтезирани по метод 1.
137
138
139
Метод I се илюстрира със синтеза на съединението от пример 97 (виж Таблица 9), който се провежда като изходният материал 0.21 g (0.5 mmol) се разтваря в DMF (5 ml) и разтворът се обработва след това с IM NaHMDS 0.5 ml, (0.5 mmol) и EtI 0.04 ml, (0.5 mmol). След 1 h реакционната смес се разпределя между EtOAc и вода и органичната фаза се промива с вода и се суши над MgSO4. След колонна хроматография върху силикагел се получават 0.17 g (72%) от желаното вещество.
Метод J. С-алкилиране на хетероцикъл.
Подходящо хетероциклично съединение се разтваря в апротен разтворител (като например DMF, THF или DMSO) и се обработва с един еквивалент база (например ET3N, LDA, KHMDS, LiHMDS или NaHMDS) при температура между -78°С и стайна температура. След около 10 минути до 1 h се прибавя подходящ алкилиращ агент и сместа се бърка при температури между стайна температура и 90°С в продължение приблизително до 24 h. (Протичането на реакцията може да се проследи като се използва тънкослойна хроматография). След това разтворът се охлажда и разрежда с органичен разтворител ((например EtOAc). Органичната фаза се промива последователно с разредена киселина (като IN НС1) и вода, суши се (например над MgSOzQ и се концентрира. Желаният хидантоин се пречиства чрез хроматография върху силикагел или чрез прекристализация.
Съединенията, изброени в Таблица 10 са получени по този метод.
140
141
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
Габлица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод .1.
144
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
- 145
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод .1.
146
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
нмниим
147
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод .1.
148
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
149
150
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
151
152
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
153
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
154
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
iihMii
155
156
Таблица 10. Примери за съединения, синтезирани по метод J.
157
158
Memog J се илюстрира със синтеза на съединението от пример 148 (виж Таблица 10), който се провежда както следва. Изходният материал 0.11 g (0.40 mmol) се разтваря в THF (5 ml) и се суши в суха ацетон/лед баня (приблизително -78°С). На капки се прибавя литиев бис(триметилсилил)амид (LiHMDS, 405.0 μΐ (0.40 mmol). Полученият жълт разтвор се бърка в студената баня 15 минути, и веднага се прибавя 2-флуоробензилбромид. Сместа се бърка при тази температура още 30 минути и след това 30 минути при 0°С. След това реакционната смес се изсипва в IN НС1 (40 ml) и се екстрахира с EtOAc (50 ml). Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на NaCI (35 ml), суши се (Na2SO4), филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 0.16 g сурово вещество. Този материал се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (1:3 EtOAc/хексан), при което се получават 0.87 g (57%) от съединението на пример 148.
Метод К. С-алкилиране на хидантоини като се използва метилмагнезиев карбонат.
Както се докладва от Finkbeiner (J.Org.Chem.1965, 30, 3414), хидантоините могат да се С-алкилират с алкилхалогениди, като се използва магнезиев метилкарбонат (ММС). Разтвор на ММС в органичен разтворител (като DMF) се насища при около 80°С с СО2 за lh. След това се прибавя подходящ хидантоин и се загрява с ММС за около 1 до 2 h и веднага се прибавя алкилхалогенид. Реакционната смес се загрява до около 110°С за около 2 до 3 h, след това се охлажда до стайна температура. Сместа се изсипва в концентриран воден разтвор на киселина (като напр. НС1) върху лед и се охлажда. Образуваната твърда фаза се събира чрез филтруване и се пречиства чрез хроматография върху силикагел
159 или чрез прекристализация, при което се получава желаното вещество.
Съединенията, изброени в Таблица 11 са получени по този метод.
160
161
Метод К се илюстрира със синтеза на съединението от пример 181 (виж Таблица 11), който се провежда както следва. Суха, двугърлена облодънна колба се вакуумира и зарежда с СО2 газова среда. Добавя се магнезиев метилкарбонат в DMF 860 μΐ (2.0 М) и разтворът се загрява до 80°С. От съд със сух лед се пропуска СО2 чрез канюла, свързана с реакционния съд и барбутира през разтвора 1 h, точно тогава съдът се свързва с линия за аргон, а канюлата се маха. Изходният материал 0.21 g (0.86 mmol) в DMF (4 ml) се добавя и реакционната смес се загрява 1.5 h до 80°С. Разтвор на 3-пиколилхлорид 0.12 g (0.94 mmol - НС1 сол от която се най-напред се получава свободната база с NaOH) в DMF (1 ml) се добавя на капки. Температурата на маслената баня се повишава до 110 °C и сместа се загрява 4 h при тази температура. След охлаждане до стайна температура сместа се изсипва в смес от 5 ml концентрирана НС1 и 10 g лед, след което се съхранява през нощта в хладилник. Разтворът се неутрализира до pH 7-8 с 6N NaOH и получената твърда фаза се събира чрез филтруване и измиване с ледена вода. След изсушаване на съединението при 50°С под вакуум се получават 0.20 g суров продукт. Той се пречиства чрез бърза хроматография (5% МеОН/СН2С12), при което се получават 0.06 g материал, който се пречиства допълнително чрез прекристализация с EtOH и се получават 0.04 g (14.9%) от съединението на пример 181.
Метод L. Синтез на съединения чрез крос-присъединяване, катализирано с Pd.
Подходящо заместена арилборна киселина или арилстанан се смесва с арилхалогенид или арил трифлат и каталитично количество тетракис(трифенилфосфин)паладий в подходяща система от разтворители (като например бензен съдържащ етанол и воден Иа2СОз, DMF, NPM или THF) под инертна
162 атмосфера. Други компоненти като например LiCl и триетиламин могат да се добаВят ако е необходимо. Сместа се загрява при 50 до 150°С за около 2 до 48 h. След това сместа се охлажда и разрежда с органичен разтворител (като EtOAc). Органичната фаза се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl, суши се, при което се получава онечистена смес от която се изолира желаното вещество като се използва хроматография върху силикагел.
Съединенията, изброени в Таблица 12 са получени по този метод.
163
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
164
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
165
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод
ВИМИМИ
166
Т аблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
167
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
-168
169
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
170
171
м
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод 1
173
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
ΚΜί
174
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
175
U E E 69-70 70-2
3
-J
ε
E = O <D m I X
O o
d <υ o CT c ί t -§ Ш o- c -g
CD ?5
co
E
o
o <
G 03
3 Q. f V
I3 <υ E Ji < A —J x
Q- \= =/ 7-2 \= =/
3 3 Q CS O'- Ao ο^ζΑο
E <ϋ 1 A
X ex III
Z3 <*> 4>
u U3X δ AAJ A^A
ят· ω o o
Q
I
3
CT
<u cs
Г“ O Ш
3 3 Σ O. O # Λ OEt 1 Λ _AA< \ /\/1
3 Q. <u s 3 рн а φ _/ \/x -7 ¥-z O^z^o x=/ ¥-z cA24 I
Ом >> I JL
r— E 4/ Λ A
12. >> Q. X^A _A^A ω o
3 £ Q . O
3 u
3
<
Ю 3 cL \O O ro
H c CN CN
176
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод 1
177
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
178
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод I
179
Таблица 12. Примери за съединения, синтезирани по метод L.
180
Memog L се илюстрира чрез синтеза на съединението от пример 182 (виж Таблица 12), който се провежда както следва. По схемата на Miyaura, М; Yanagi, Т; Suzuki, A. Synth. Соттип. 1981, 11, 513, изходното вещество 0.24 g (0.54 mmol) се смесва с фенилборна киселина 0.73 g (0.60 mmol), натриев карбонат 0.19 g (1.79 mmol), бензен (3 ml), вода (1 ml) и етанол (1 ml) и се бърка 12 h при загряване под обратен хладник. След това реакционната смес се изсипва в EtOAc (70 ml) и се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши (Na2SO44), филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 0.25 g сурово вещество. Този материал се пречиства хроматографски през две последователни колони със силикагел (1:3 след това 1:1 EtOAc:хексан), при което се получават 0.11 g (48%) от съединението на пример 183.
Метод М. Синтез на съединения чрез крос-присъединяване, с катализирано с карбонилативен Pd
Подходящо заместена арилборна киселина или арилстанан се смесва с арилхалогенид или арил трифлат и каталитично количество тетракис(трифенилфосфин)паладий в подходяща система разтворители (като бензен съдържащ етанол и воден Na2CO3, DMF, NMP или THF в газова среда от въглероден монооксид. Други компоненти като например LiCl и триетиламин могат да се добавят ако е необходимо. Сместа се загрява при 50 до 150°С за около 2 до 48 h. След това сместа се охлажда и разрежда с органичен разтворител (като EtOAc). Органичната фаза се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl, суши се и се концентрира, при което се получава онечистена смес от която се изолира желаното вещество като се използва хроматография върху силикагел.
Съединенията, изброени в Таблица 13 са получени по този метод.
181
Таблица 13. Примери за съединения, синтезирани по метод К.
182
Метод М се илюстрира чрез синтеза на съединението от пример 215 (виж Таблица 13), който се провежда както следва. Изходният материал 0.23 g (0.53 mmol) се смесва с фенилтрибутилстанан 0.86 ml (2.64 mmol), бис-трифенилфосфинпаладий(П) хлорид 0.037 g (0.05 mmol), DMF (10 ml) u Li Cl (5.1 mg,
1.6 mmol), след това реакционната смес се продухва с аргон, зарежда се с СО и се бърка 12 h при 115°С. След това реакционната смес се изсипва в 1М тетррабутиламониев флуорид (10 ml), след това се разрежда с 95 ml EtOAc и се промива последователно с вода и наситен воден разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши (Na2SO4), филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 1.2 g сурово вещество. Този материал се пречиства чрез хроматография върху силикагел (1:3 EtOAc/хексан), при което се получават 0.14 g (48%) от съединението на пример 215.
Метод N. Елктрофилно ароматно заместване.
Съединенията съдържащи ароматни пръстени могат да се модифицират с редица реактиви посредством електрофилно ароматно заместване. Включват се технически способи като ацилиране, нитриране, сулфониране и халогениране на тези пръстени.
Съединенията, изброени в Таблица 14 са получени по този метод.
183
184
Съединението от пример 217 е единствен случай и се получава по следния начин. Разтвор на изходното вещество 0.4 g (1.1 mmol) в 1 ml НОАс и 0.1 ml H2SO4 се обработва с NaIC>3 0.05 g (0.2 mmol) и I2 0.06 g (0.5 mmol). След това сместа се загрява до 70 ° С в продължение на 19 h и веднага след това се охлажда до стайна температура, екстрахира се няколко пъти с EtOAc. EtOAc се концентрира и продуктът се изолира след пречистване чрез хроматография върху силикагел. Добив: 33 mg (30%).
Метод D. Премахване на защитата на съединения, защитени с неустойчиви на киселина групи
На съединенията с неустойчиви на киселина защитни групи може да им бъде премахната защитата при кисели условия по известен начин. Обикновено това включва обработка на субстрата с TFA, катионно-обменна смола (Н+), НС1 или НВг в АсОН с или без загряване. Така полученото съединение се филтрува или екстрахира и пречиства чрез хроматография върху силикагел или прекристализация, при което се получава желаното съединение.
Съединенията, изброени в таблица 15 са получени по този общ метод.
185
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
uwaiHtnriiili
186
U rC E масло масло масло
< 3 3 «V Ш Ο Ο 0. см Ш о о а. CM Ш Ο Ο
c. / \ CL
ω \ / <
c \ )
ό CD /“S r- 3 S π- ω CD Ак сИ cAzA сА;Ао
(D 1 1
s X co 3 r A A е Ίι
4> ο AJk _Α Α_
Г u ο ο ο
=
з p_
3
00
<u
r* 3 CM см CM
Ξ < >л X ο X Ο X ο
υ s ο Q. Ο ο
5ч 3 c. o ( ) α.
'θ' / < \
ω 3 ( \ /
X 2 / <
3 □0 <u E. >> sTV j } AW > ώ-/ X—ν F > γ— ζ
r* ρω E ^4 ο' A A®
3 >*> ι I 1
00 ex A, As A
3 E 1 Η 1 ι II
Q. o ο A-Х хЧ-хк X* ο 4χ4_
D ο Ο Ο ο
1
cL
l/S
V—.
Γ3 Ή ο CN CN CN CN
3 d. CN CN CN
< r—
Ю
3
H
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
189
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
190
191
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
17--тпп-М1Г1ГГИИЮ^
192
193
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
I
194
Таблица 15. Примери за съединения, синтезирани по метод О.
t .millII» д
195
Memog O се пояснява със синтеза на съединение 219, който се провежда както следва: Разтвор на изходното вещество (0.10 g, 0.19 mmol) в 10 ml метиленхлорид, който се разбърква, се охлажда до 0°С, след което се прибавят 2.0 ml трифлуороцетна киселина. Бъркането при 0°С продължава 20 минути и след това разтворът се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворът се бърка още 6 h, след което се концентрира, при което се получава мръснобяло твърдо вещество, което се суши след това 16 h под вакуум. Суровото твърдо вещество се стрива с 10 ml кипящ хексан и сместа се оставя да се охлади до стайна темпе-ратура. Получената бяла утайка се филтрува, промива се с 5 ml хексан и се суши под висок вакуум в продължение на 4 h, при което се получават 0.06 g (68% добив) от съединението на пример 219. Метод Р. Осапунване на естери до киселини с хидроксид
Някои съединения естери на карбоксилни киселини могат да се превърнат в карбоксилни киселини чрез обработка с осапунващо средство по известен начин. Обикновено това включва обработка на субстрата с NaOH, КОН или LiOH в разтворител като ЩО, понякога съдържат повишаващо разтворимостта средство като THF. Пречистването включва обикновено екстрахиране на нереагиралото изходно вещество с органичен разтворител като EtOAc или CH2CI2, подкисляване на водната фаза и пречистване на киселината чрез филтрация или екстракция с органичен разтворител като ЕОАс или СЩОД. Допълнително пречистване може да се направи като се приложи прекристализация, хроматография върху силикагел или високо-ефективна течна хроматография HPLC с обърната фаза, при което се получава желаният продукт.
Съединението от таблица 16 е получено по този общ метод.
Таблица 16. Примери за съединения, синтезирани по метод Р.
197
Пример 239 (таблица 16) се получава чрез разтваряне на изходното вещество (0.38 g, 0.65 mmol) в 4 ml ЩО и 8 ml МеОН, съдържащ LiOH (0.08 g, 1.95 mmol) и загряване на сместа в продължение на 2.5 h при 60°С. МеОН се отделя чрез концентриране и водният остатък се обработва с IN НС1. Продуктът се екстрахира с EtOAc от който той кристализира при охлаждане. Добив 262 mg (72%).
Метод Q. Отцепване на фталимидната защитна група.
Първични амини могат да се защитят чрез техните фталимидни производни. Тези производни се синтезират бързо по метод U, като се използва калиева сол на фталимид като нуклеофилно вещество. Аминът може да се освободи от фталимидната защитна група като се използват нуклеофилни средства като хидразин или метиламин в разтворител като EtOAc. Пречистването включва обикновено подкисляване на водната фаза и екстракция на нереагиралото изходно вещество с органичен разтворител като EtOAc или СЩСЩ. След обработка на водната фаза с база се получава свободната база на амина, която се пречиства чрез филтрация или екстракция с органичен разтворител като EtOAc или СЩС12. По-нататък може да се осъществи пречистване като се използва прекристализация, хроматография върху силикагел или HPLC с обърната фаза, при което се получава желаното вещество.
Съединенията, изброени в таблица 17 са получени по този общ метод.
i
Таблица 17. Примери за съединения, синтезирани по метод Q.
199
Съединението от пример 240 се получава чрез разтваряне на изходното вещество (получено по метод U, 0.72 g, 1.2 mmol) в 73 ml EtOAc и обработка с 19.5 ml от 33% разтвор на MeNH2 в EtOH. Сместа се загрява в продължение на 2.5 h под обратен халдник и след това се охлажда до стайна температура. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разтваря в CH2CI2, който се промива по-нататък с Н2О и наситен воден разтвор на NaCl. Органичната фаза се суши (Na2SO4) и се концентрира. Жълтото масло се разтваря в EtOH и се обработва с газ НС1. Амитхидрохлоридът на съединението от пример 240 се получава с добив 69% (0.49 g).
Метод R. Превръщане на натрили в алшдини
Ароматните нитрили могат да се превърнат в амидинови групи по няколко метода. Обикновено това превръщане изисква двуетапен метод, като първият етап включва обработка с киселина (като например НС1) и алкохол (като например МеОН или EtOH), при което се получава междинен иминоетер. Това производното се превръща в амидин чрез обработка с амин. Пречистването се извършва обикновено чрез прекристализация на солта на амидина. По-нататък сее пречиства чрез прекристализация, хроматография върху силикагел или HPLC с обърната фаза, при което се получава желаното вещество.
Съединенията, изброени в таблица 18 се получават по този общ метод.
200
Таблица 18. Примери за съединения, синтезирани по метод R.
201
Съединението от пример 243 се получава чрез разтваряне на изходното вещество (0.2 g, 0.4 mmol) в 7 ml EtOH, охлаждане на сместа в ледена баня и обработка на сместа със сух газ НС1 за 15 минути. Сместа се бърка 1 h при стайна температура и се концентрира, при което се получава суровият иминоетер хидрохлорид. Междинното съединение се разтваря в EtOH (10 ml), охлажда се в ледена баня и се третира с безводен NH3 газ в продължение на 20 минути. След 5h реакционната смес се концентрира, при което се получава суровият амидин хидрохлорид. Това вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел (1:9 МеОН:СН2С12), при което се получават 0.08 (38%) от продукта.
Метод S. Редукция на карбоксилни киселини до алкохоли.
Някои съединения, карбоксилни киселини могат да се превърнат в алкохоли чрез обработка с редуктори по познат начин. Обикновено това включва обработка на субстрата с LiAlH4 или реактив на база на ВН3 в разтворител като THF или етер. След внимателно гасене с вода, пречистването включва екстрахиране на продукта с органичен разтворител като EtOAc или CH2CI2 и пречистване като се използва прекристализация, хроматография върху силикагел, HPLC с обърната фаза, при което се получава желаното вещество.
Съединението, дадено в таблица 19 е получено по този общ метод.
202
203
Съединението от пример 244 се получава чрез разтваряне на изходното вещество (получено съгласно методи J и О, 0.16 g, 0.32 mmol) в 1 ml THF, охлаждане на сместа в ледена баня и обработка с 0.65 ml IM BH3-THF разтвор (0.65 mmol). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 15 h. Реакционната смес се прекъсва чрез бавно и внимателно добавяне на вода и органичните съставки се екстрахират с EtOAc. фазата с EtOAc се промива с вода, наситен разтвор на NaCI и се суши над Na2SO4. След концентриране и хроматография върху силикагел (1:1 ЕЮАс:хексан) се получава желаното съединение (0.06 g, 42%).
Метод Т. Премахване на защита на съединения с нуклеофилни агенти
На някои съединения, които имат метоксизащитни групи може да се премахне защитата и да се получат техните хидроксипроизводни чрез обработка с някои нуклеофилни средства по познат начин. Обикновено това включва обработка на субстрата с ВВгз или TMSi в разтворител като СН2С12, обикновено се охлажда в ледена баня с последващо или без последващо загряване. След около 10 минути до 8 h реакцията се прекъсва със слаба база като например воден разтвор на ИаНСОз и органичното вещество се екстрахира с разтворител като EtOAc и се пречиства след концентриране чрез хроматография или прекристализация, при което се получава желаното вещество.
Съединенията, изброени в таблица 20 се получават по този общ метод.
204
Таблица 20. Примери за съединения, синтезирани по метод Т.
205
Таблица 20. Примери за съединения, синтезирани по метод Т.
206
Метод Т се пояснява със синтеза на съединение 246, който се провежда както следва: Разтвор на изходното вещество (0.35 g, 0.64 mmol) в 9 ml CH2CI2 при разбъркване се охлажда до 0°С, след което се прибавя 1.0 ml ВВгз (1.07 mmol, 1М СН2С12). Бъркането продължава и разтворът се оставя да се затопли до стайна температура. Разтворът се бърка още 4 h, и веднага след това се добавя наситен воден разтвор на NaHCC>3, органичната фаза се отделя и се концентрира, при което се получава суровият продукт. След пречистване чрез хроматография върху силикагел (1:4 ЕЮАс:хексан) при което се получават 0.16 g (48% добив) от желаното съединение.
Метод U. Нуклеофилно заместване
Едно подходящо електрофилно средство се разтваря в апротен разтворител (например DMF, THF или DMSO) и се обработва с един до три еквивалента нуклеофил (например Me3N,Na сол на имидазол, Na2SO3„ NaCN, P(0Et)3 или калиевата сол на фталимид при около стайна температура до 100°С. Сместа се бърка между около 0 и 100 °C до около 24 h. (Реакцията може да се следи с TLC). След това разтворът се охлажда и се разрежда с органичен разтворител (например EtOAc). Органичната фаза се измива последователно с разреден воден разтвор на киселина (например IN НС1) и с вода, суши се (например над MgSOzt) и се концентрира. Желаното съединение се пречиства, чрез хроматография върху силикагел, или HPLC с обратна фаза или чрез прекристализация.
Съединенията, изброени в таблица 21 се получават по този общ метод.
207
u o rr rr- 200-2 193-4 1
- ω
o < =ί
55 CT-S-- en o t*4, o
oc = x ω = 00 ГЧ « Z co CM C5 z
_·
4J«
c
<— δ < o \ o
Σ П- / \
/*· c Cl-1 c I t u m- y<) =/ 7-2 CQ- jOy? )
X CL елек eq uh o4_,Xo I \—/ 7— z
C r JL 1
δ Ξ A A
r- X o o AA
□ CO o o
o wS 3
Ξ
δ
I X I
Z3 < o o
CT > o o
Q Σ ω ω
ρ- ω Cl c > $
3 3 to— Γ w> У 7—z b. CD—
n O 3 Q. > P o^z^o 1 \_/ 7—2 c4zY> I
o > A Ail
E c. P ΰ o o 0 0
T-*
CM
.V
3
< 04 0
IO Γ3 d c ГЧ in 01
H
208
Таблица 21. Примери за съединения, синтезирани по метод U.
209
210
Таблица 21. Примери за съединения, синтезирани по метод U.
211
Таблица 21. Примери за съединения, синтезирани по метод U.
212
Таблица 21. Примери за съединения, синтезирани по метод U.
Й
213
U ο ε ε (N 1 OO 113-5
®χ X* z I z
ο < 5 ί ( )
χχΕ ; > <
СТ-0-д ο©3 : X 1) γτ S-^ A) A 4 AyJ оД\) A
o ϋ O o
Е
ст Ο
о X
е < □
<Х Ϋ» δ δ
по Й ( с ο ί X CM X X CM X
X X X ΟΧ м <υ Е *ί 1 ο □ <σ. . D Ο ο t° до CT N N^/ Y HN z=<Z z-z V
ο X
X X co □
и
ci-
5
X
<υ X X < CM X CM X
X CT > S
<υ Q. zr. xz
(Ρ O / \
ο © \ /
X co X X X a u. CD—< Л ДА-,. \
CX <υ K*- E -X A \==/ y_z О^2Д
^3 Ξ*' 1 1
CX Q. Ai A
Ε E J kA aA
, o o o o
Τ““'
СЧ
σ3
χ-
X
<- d cn Tf
Ю c M3 Ό
X СЧ СЧ
Η
214
Memog U се пояснява със синтеза на съединение 262, който се провежда както следва: Към изходното вещество (0.28 g, 0.54 mmol) се прибавя 1-Н-пиразолкарбоксамидин (0.08 g, 0.54 mmol), последвано от 7 ml DMF и 0.2 ml Ν,Ν-диизопропилетиламин. След това получената смес се бърка 15 h при стайна температура. Добавя се етер, който предизвиква помътняване на сместа. Тъй като не се образуват кристали се добавя МеОН за повторна разтваряне на реакционните компоненти и продуктът се утаява като HCL сол чрез добавяне на 1N НСкТвърдата фаза се обединява и промива с етер, при което се получават 0.11 g (20%) гуанидин хидрохлорид.
MemogV. Разделяне на смес от енантиомери.
Има няколко начина за разделяне на съединенията от изобретението на техните енантиомерно чисти форми. Един такъв метод представлява хиралната НРЕСПримерен пълнеж за колона е Chiracel-OD (Diacel Chemistry Industries). Примерна система разтворители е 9:1 хексан:изо-пропилалкохол. Обикновено най-напред се елуира R-енантиомерът, но това не трябва да се използва като единствен критерий за доказване на стереохимията.
Съединенията, изброени в таблица 22 са разделени по този метод.
215
О 0 Е Е не е определена не е определена масло
> CD Ο Е рацемат с А» с с > CS |
дмери за съединения, синтезирани по м< изходен О и о у о о М co LL co Ш
структурна формула /г А Ο- χ О >=/ rNH Cl ο г л Ο- χ о MS Cl 0 / o' co U- V / ό.„ co LL
сС
Таблица 22. с 265 266 Г Ό сч
216
u 0 E E масло масло масло
E i ca S V е о / л co X ω „ 'αΓ χ ео X о ие)
по метод V зходен рацет \= о' о1 f χ Vz Δ цемично с-н / о- f V / ϊχ А X 1 и о X X X <и χ·
χ X χ ео LL IX? о ΆΑ ο са ✓ о А^А о са е.
са
ex
X
co
<υ
Е
χ са
з < co X
ο рна форму л~ ео X
tx X X <υ X X CT) е У О у/ 1 о- F χ \Р/ <Ло € Л >— о- Р „ fy.
<υ (Ах I I
Q Е L 1 zA
ca <У УАО Г 1) Г 1
CO ех co Ц. co LL АА О АА
X ex 0) cm о ο о
ex
C
c-i
СЧ
. 00 Ch о
□ ех е чО сч 40 сч гсч
Ю
Λ
H
217
Таблица 22. Примери за съединения, синтезирани по метод V.
i
218
1 делена o o
1 <υ < <
Ct CJ : o
υ 0 on 3 S 3 s
• ω
ε <D
ε 3
emog V. рацемат m— c I m- c О^2А> I m— -J
S S fl) ril A X
ани no СТ ο X Μ 3 o AA o _AA o o _jOl o o
Cu
□ co
<D
ε
3
3 3
<υ
динения, < >> Си ο 'θ’ 3 m— c У os | Ш— / X A o^z^o m— X -X О^2^О
’ 3 I
Ο УР! A JML A
и за укт ✓ o o _ДЛ o o AA o o
Ct си
ме cm
3
Ct
с
Η
(Μ
.3 3- •n чо
3 Г-
3 < ю пр. C4 CM CM
3
Η
МММММШЙ1
219
220
Описание на биологичните свойства
Биологичните свойства на представените съединения със формула I бяха изследвани по начин, описан по-долу в експерименталните протоколи. Резултатите от тях са представени в Таблица 2, дадена по-долу.
Анализ за определяне инхибиране на свързването на LFA-1 с ICAM-1 Цел на анализа:
Този анализ е разработен за изучаване на прекия антагонизъм, чрез тест-съединение, на взаимодействието на CAM, ICAM-1 с Левкоинтегрин CD18/CDlla (LFA-1).
Описание на експерименталния протокол: LFA-1 е (имунно)пречистен с помощта на антитяло TS2/4 от 20 g утайка от клетки JY или SKW3, с помощта на преди това описан протокол (Dustin, M.J., et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660). LFA-1 е пречистен от лизат от SKW3 чрез имуноафинитетна хроматография на сефароза тип TS2/4 LFA-1 тАЬ и елуиран при pH 11.5 в присъствие на 2тМ MgC12 и 1 % октилглюкозид. След събиране и неутрализиране на фракциите от TS2/4 колоната, пробите са обединени и допълнително пречистени чрез Protein G агароза.
Разтворимата форма на ICAM-1 е конструирана, експресирана, пречистена и характеризирана, както е описано преди това (Marlin, S.; et al., Nature, 1990, 344, 70-72 u Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192). Накратко, изолевцин 454, който е локализиран на самата граница между домен 5 от ектодомена, и трансмембранния домен, е изменен в стоп кодон, с помощта на стандартен олигонуклеотид-насочен мутагенез. Този конструкт води до получаване на молекула, идентична с първите 453 амино киселини от мембранно свързания ICAM-1. Конструиран е експресионен вектор с гена дихидрофурат
221 редукшаза от хамстер, маркер за устойчивост на неомицин и кодиращия район от sICAM-Ι конструкта, описан по-горе, заедно с промотор, сигналите за сплайсинг и полиаденилиране от ранния район на SV40. Рекомбинантният плазмид е трансфектиран в клетки СНО DUX с помощта на стандартни методи с калциев фосфат. Клетките са пасажирани на селективна среда (G418) и колониите, отделящи sICAM-Ι са амплифицирани с помощта на метотрексат. sICAM-Ι е пречистен от свободната от серум среда с помощта на традиционни техники на неафинитетна хроматография, включително йонообменна хроматография и гелфилтрация.
Свързването на LFA-1 към ICAM-1 се проследява първо, чрез инкубиране на sICAM-Ι в концентрация 40 pg/ml в Dulbeco фосфатен солеви буфер с калций и магнезий, допълнително 2 тМ MgC12 и 0.1 тМ PMSF (Буфер за Разреждане) в плаки с 96 ямки за 30 мин на стайна температура. След това плаките се блокират с добавяне на 2 % (w/v) говежди серумен албумин (BSA) в Разреждащ Буфер при 37°С за 1 h. Разтворът за блокиране се отстранява от ямките и тест-съединенията се разреждат и след това към тях се добавя приблизително около 25 ng пречистен чрез имуноафинитетна хроматография LFA-1. LFA-1 се инкубира в присъствие на тест-съединението и ICAM-1 при 37°С за 1 h. Ямките се промиват три пъти с Разреждащ Буфер. Свързаният LFA-1 се установява чрез добавяне на поликлонално антитяло, насочено срещу пептида, съответстващ на CD 18 цитоплазматичната „опашка“, в 1:100 разреден Буфер за Разреждане и 1 % BSA и се оставя да се инкубира за 45 мин при 37° С. Ямките се промиват три пъти с Разреждащ буфер и свързаното поликлонално антитяло се детектира чрез добавяне на 1:4000 разредена пероксидаза от хрян, конюгирана с кози имуноглобулин,
222 насочен срещу заешки имуноглобулин. Този реагент се оставя да се инкубира за 20 мин при 37°С, ямките се промиват, както по-горе и към всяка ямка се добавя субстратът за пероксидазата от хрян, с цел получаване на количествен колориметричен сигнал, пропорционален на количеството на свързания с sICAM-1 LFA-1. Като положителна контрола за инхибиране на взаимодействието LFA-1/ICAM-1 се използва разтворим ICAM-1 (60 pg/ml). Отсъствието на добавена LFA-1 към реакционната смес се използва като контрола „фон“ за всички проби. Получава се крива „доза - отговор“ за всички тест-съединения.
Резултатите от тези тестове са представени като Kd’s в μ М.
МТТ анализ за определяне на цитотоксичност
Цел на анализа: С цел да се получат значими данни от клетъчното изследване, съединенията трябва първо да бъдат тествани чрез анализ, измерващ клетъчната токсичност. МТТ анализът може да се използва за такава цел.
Описание на експерименталния протокол:
МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолев бромид), е жълт субстрат, който се отделя от клетки с активни митохондрии и дава като продукт тъмно син / виолетов формазан. Този преципитат може да бъде втечнен и материалът да бъде количествено измерен чрез спектрофотометрични процедури (Gerlier, D.; Thomasset, N. J. Immunol. Methods, 1986, 94, 57-63). Интензивността на цвета е пропорционална на броя жизнеспособни клетки. Тази система за анализ се използва за оценка на ефекта на тест-съединенията върху клетъчната жизнеспособност in vitro.
Използват се клетки SKW3, които експресират LFA-1. Клетките, използвани при всеки анализ са в концентрация 1.25 х
223
106 клетки/ml и 100 μΐ от този сток разтвор се поставят във всяка ямка на 96 ямки съдържащата плоскодънна микротитрова плака. За всяко условие при дадения експеримент се залагат три повторения на всяка ямка. Серийни разреждания на всяко тестсъединение или само носител се добавят във всяка ямка. Клетките се инкубират със съединението за 4 - 24 h при 37°С преди да се оцени клетъчната жизненост. След това към всяка ямка се добавят по 10 μΐ от стерилизираният чрез филтър МТТ. МТТ сгпокът се приготвя във фосфатен солеви буфер при концентрация 5 mg/ml. Плаките след това се инкубират за 1 h при 37°С, в 5 % СО2 атмосфера. Периодично, плаките се изследват за развитие на формазанови кристали.
В края на инкубационния период, формазановите кристали се разтварят чрез добавяне на 100 μ] 0.04 N НС1 в изопропилов алкохол към всяка ямка. Всяка ямка изцяло се разбърква чрез многократно пипетиране с многоканална пипета. Плаките се оставят на стайна температура за 15 - 20 мин и след това се отчитат на спектрофотометър. Абсорбцията се мери при тест дължина на вълната 570 пт. Данните се отчитат като концентрационен обхват (в μΜ), когато 50 % от клетките не са вече жизнеспособни.
Анализ за определяне инхибиране на свързването на клетки SKW3 към ICAM-1 срещу това към фибронектин
Цел на анализа:
Анализът се използва за изследване на селективната способност на тест-съединението да се противопоставя на взаимодействието на клетъчно свързаната форма на LFA-1 с ICAM-1. При анализа се използва човешка Т-клетъчна линия, клетки SKW3, които експресират CD18, CDlla и други интегрини, несродни с CD18, CDlla и които могат да се „активират“ от
224 форболови естери, форболовите естери усилват афинитета на CD18, CDlla към ICAM-1.
Същата лимфоцитна линия, SKW3, също така адхезира към фибронектин в присъствие на форболови естери. Тази адхезия се опосредства от мембранни белтъци, независимо от взаимодействието LFA-1/ICAM-1. Клетките SKW3 експресират друг интегрин, VLA4, който е рецепторът за фибронектин. Следователно, с цел предварителна индикация за селективността на тест-съединенията възпрепятства взаимодействията Аевкоинтегрин/САМ, но не и други интегрин-лиганд свързвания, съединението може да се тества за способността му да се противопоставя на клетъчно свързания рецептор за фибронектин при взаимодействието му с пречистен фибронектин. Съединенията, които инхибират тази адхезия на фибронектина са неспецифични антагонисти на свързването CD 18, CDlla/ICAM-1. Описание на експерименталния протокол:
Плаки с деветдесет и шест ямки се покриват или с sICAM-1 (40 pg/ml) или с фибронектин (100 pg/ml) в разреждащ Буфер за 1 h при стайна температура. Към ямките се добавят 100 μΐ подходящо разредено тест-съединение или 100 μΐ RPMI с 15 % фетален говежди серум като контрола. Клетките SKW3, които експресират CD18, CDlla и VLA4 (Dustin, М.; et al., J. Exp. Med. 1987, 165, 672-692) се промиват и суспендират до концентрация 106 клетки/ml в RPMI с 15 % фетален говежди серум. Непосредствено преди добавянето на клетките в ямките, те се стимулират с форболов естер 12-миристат 13-ацетат (РМА) до крайна концентрация 100 pg/ml. 100 μΐ от клетките след това се добавят към ямките, което води до крайна концентрация 50 pg/ml РМА и 2 клетки на ямка. Плаките се инкубират за 2 h при 37°С. Несвързаните или неправилно свързаните клетки внимателно се
225 отмиват с RPMI. Количеството на останалите клетки, свързани с ICAM-1 или фибронектин, се отчита чрез същия реагент, използван по-горе в експериментите с МТТ.
Данните се отчитат като концентрация или концентрационен обхват (в μΜ) в който 50 % от свързването се инхибира.
Съединения, инхибиращи агрегирането на JY клетки
Цел на анализа:
Това е анализ за in vitro адхезия на клетки, който може да се използва за изследване на способността на тест-съединението директно да инхибира LFA-1 зависимата агрегация на клетъчно ниво.
Много клетки, трансформирани с вируса Епщайн-Бар показват агрегиране. Това агрегиране може да бъде ускорено чрез добавяне на форболови естери. Установено е, че такова хомотипично агрегиране (т. е. агрегиране, включващо само един тип клетки) може да се блокира от анти-LFA-l антитела (Rothlein, R.R.; et al., J. Exp. Med., 1986, 163, 1132-1149). Taka, степента на FA-1 зависимото свързване може да се определи чрез оценка на степента на образуване на спонтанно или форбол зависимо агрегиране.
Агент, който противодейства на LFA-1 зависимото агрегиране, може да бъде идентифициран чрез използване на анализ, способен да определи дали този агент противодейства както на спонтанното, така и на зависимото от форболови естери агрегиране на трансформирани с вируса на Епщайн-Бар клетки. За предпочитане е да се използват клетки от JY клетъчна линия (Terhost, L.; et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, 73, 910) за анализ на хомотипичното агрегиране. Този анализ, способен да измерва LFA-1 зависимото агрегиране, може да се използва за сукцинова киселина, например анхидрид на С18-алкенилова сукцинова киселина. Полиоксиетилен триол за предпочитане е продукт на етоксилиране на триметилолпропан с 2 до 25, например 3 или 12, единици от етиленов оксид.
[0128] Хипер-разклонени полиетери и тяхното получаване са показани, например, в WO 03/062306, WO 00/56802, DE 102 11 664 или DE 199 47 631, които са вкарани тук чрез препратка в тяхната цялост.
[0129] Смесени форми на хипер-разклонени поликарбонати, полиестери и полиетери като хипер-разклонени полиестеркарбонати, хипер-разклонени полиетеркарбонати, полиетерестери, полиетерестеркарбонати могат да бъдат получени по аналогия на хиперразклонените поликарбонати, полиестери и полиетери чрез комбиниране на реагенти по подходящ начин. Например, полиестеркарбонати и тяхното получаване са показани в DE 102005009166, който е вкаран тук чрез препратка в неговата цялост.
[0130] Хипер-разклонени полиуретани и тяхното получаване са показани, например, в WO 97/02304 или DE 199 04 444, които са вкарани тук чрез препратка в тяхната цялост.
[0131] Хипер-разклонени полиуреи и тяхното получаване са показани, например в WO 03/066702, DE 10351401.5 или DE 102004006304.4, които са вкарани тук чрез препратка в тяхната цялост.
[0132] Хипер-разклонени полиуреяполиуретани и тяхното получаване са показани, например, в WO 97/02304 или DE 199 04 444, които са вкарани тук чрез препратка в тяхната цялост.
[0133] Терминът „полиуретани” съдържа в контекста на това изобретение не само тези полимери, чиито повтарящи се единици са свързани един с друг чрез уретанови групи, но и много основни полимери, които могат да се получат чрез реакция на поне един ди- и/или полиизоцианат с поне едно съединение, което показва поне една група,
227 агрегати. Докато 100% от клетките образуват агрегати в отсъствие на антитяло LFA-1, по-малко от 20 % от клетките са открити в агрегати, когато се добави анти-LFA-l антитяло.
Данните се отчитат като концентрацията или концентрационния обхват (в μΜ), в който се инхибира 50 % от свързването.
Анализ за определяне инхибиране на смесената лимфоцитна реакция Цел на анализа:
Както беше коментирано по-горе, ICAM-1 е необходим за ефективните клетъчни взаимодействия по време на имунния отговор, опосредстван от LFA-1 зависима клетъчна адхезия. Когато лимфоцити от два несродни индивида се култивират съвместно, се наблюдава бластна трансформация и клетъчна пролиферация на лимфоцитите. Този отговор е известен като смесена лимфоцитна реакция (MLR) и е аналогичен на отговора на лимфоцитите при добавяне на антигени или митогени (Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination; Klein, J., Ed.: John Wiley & Sons: NY, 1982, pp 453-458). Като контроли за демонстриране на инхибирането на зависимите от клетъчна адхезия лимфоцитно стимулиране и на пролиферация, бяха използвани моноклонални антитела, насочени срещу ICAM-1 и LFA-1.
Този експериментален протокол се използва за определяне действието на тест-съединението върху човешка MLR. Способността на тест-съединението да инхибира MLR и антиген специфичния мононуклеарен клетъчен отговор показва, че то има терапевтична приложимост при остра реакция на отхвърляне на присадка, както и при сродните имуноопосредствани разстройства, в зависимост от взаимодействията CD 18, CDlla/ICAM.
228
Описание на експерименталния протокол:
Периферна кръв се получава венозно от нормални, здрави донори. Кръвта се събира в хепаринизирани епруветки и разрежда 1:1 при стайна температура с балансиран солеви G разтвор (BSS) на Риск (GIBCO). Кръвната смес (20 ml) се наслоява над 15 ml Ficoll/Hypaque плътностен градиент (Pharmacia, плътност = 1.078, стайна температура) и центрофугира при 1000 х g за 20 минути. След това интерфазата се събира и промива три пъти с Риск G разтвор. Клетките се преброяват на хемоцитометър и ресуспендират в RPMI 1640 културална среда (GIBCO), съдържаща 0.5 % гентамицин, 1 тМ L-глутамин (GIBCO) и 5 % термично инактивирани (56°С, 30 мин) човешки АВ антитела (Flow Laboratories) (определена тук като RPMI-културална среда). Мононуклеарни клетки от периферна кръв (РВМС) се култивират в среда при концентрация 6.25 χ 105 клетки/ml в Linbro облодънна микротитрова плака. Стимулаторни клетки (клетки, които са облъчени, така че не могат да пролиферират) от отделен донор се култивират с реагиращите клетки при същата концентрация. Тест-съединението се добавя към ямките в различни концентрации. Тоталният обем за всяка култура е 0.2 ml. Контролите включват съединение-носител, самостоятелно (DMSO), само реагиращи клетки и само стимулаторни клетки. Плаките с културите се инкубират при 37°С в 5 % СО2 влажна атмосфера за 5 дни. Ямките се подлагат на облъчване с 0.5 pCi от тритий съдържащ тиамин (ЗНТ) (New England Nuclear) за последните 18 h от култивирането. В някои случаи може да се проведе двустепенна MLR. Експерименталният протокол е същият, освен че клетките на втория донор не се инактивират с радиация.
229
Клетките се събират Върху стъклен филтър, с помощта на автоматизирана система за събиране на клетки (Skarton, Norway) и промиват с вода и метанол. филтрите се изсушават в пещ и преброяват в Aquasol на течен сцинтилационен брояч Beckman (LS3801).
Данните се представят като „+“ или за дадена концентрация (в μΜ).
In vivo: модел на алогенна клетъчна присадка Цел на анализа:
Способността на клетките да разпознават други клетки, различни от тях самите или от други генетично различни индивиди (не самите те) е важно свойство в поддържане на целостта на тъканта и на структурата на органа. Отговорът на алогенна клетъчна присадка е важен модел за изучаване феномените отхвърляне на присадки и имунокомпетентност. Този, опосредстван от Т-клетки, имунен отговор може да се индуцира във възрастна мишка чрез инжектиране на лимфоцити от тъканно несъвместима миша линия в задната лапа. Този отговор се характеризира с пролиферация на Т-клетки, която се ограничава до подколянния лимфен възел, който се дренира от инжектираната област в задната лапа. Никаква система in vitro не може напълно да дублира този in vivo отговор. По такъв начин този животински модел може да се използва за оценка на способността на изследваното съединение да подтиска отхвърляне на присадка.
Описание на експерименталния протокол:
Експериментите се провеждат с мъжки и женски мишки (20 26 grams). Всяка тъканно несъвместима миша линия може да служи като донор и реципиент на популацията. Обикновено мишки
DBA се използват като донори и мишки С57В1/6 се използват като
230 реципиенти. Минимум едноседмичен период на стабилизация и адаптиране към условията е необходим преди използването им, по време на който животните се поддържат в съответствие с Animal Resource Center S.O.P. Всяко изследване използва 36 реципиентни мишки, разделени в групи по 6. Тестът продължава приблизително 4 дни. Донорните мишки се убиват чрез задушаване с СО2 и далаците им се отстраняват и превръщат в клетъчна суспензия. Клетките (l.OxlO7/ метатарзално в 0.05 ml) се инжектират intra dermal (съгласно стандартен протокол) в дорзалната метатарзална кожа на мишките реципиент. След четири дни мишките се убиват чрез задушаване с СО2 и задколянните им лимфни възли се отстраняват и претеглят. Групите от мишки, определени да получат имуносупресивни агенти, се дозират подкожно, интраперитонеално или орално 1 h преди инжектиране на клетки и след това ежедневно съгласно стандартен протокол. Използва се Т-теста на Student за определяне на значимите разлики между задколянните лимфни възли от групите с нетретирани мишки и тези мишки, които са третирани с имуносупресивни агенти (виж: Kroczek, R.A.; Black, C.D.V.; Barbet, J.;Shevach, E.M., J. Immunology, 1987,139, 3597).
Данните се представят като доза, при която се наблюдава 50 % инхибиране и според начина на прилагане на съединението. За Таблица 23 е валидна следната легенда: and = не е определено. ь процент инхибиране при 160 pg/ml. с не се наблюдава инхибиране до най-високата доза. Точното количествено измерване не винаги може да се осъществи, поради силната токсичност на съединението (виж МТТ резултатите). d процент инхибиране (концентрация в μΜ). е апроксимирано според незавършена крива доза - отговор. F не е определено; съединението е междинен продукт на синтеза.
231
ТЗ ТЗ с с
ТЗ с тз тз с с
ТЗ е
ТЗ н
ТЗ ТЗ с е тз с тз и
ТЗ с
сп
£ <Ζ)
Таблица 23 . Резултати от биологично изследВа нс.‘ ей X
ТЗ ТЗ С Й
ТЗ ТЗ а с
ТЗ ТЗ а й
ТЗ с
co Ο. tP
ТЗ с
ТЗ и
ТЗ ТЗ а с
Ό <*>
Й \о
ТЗ а
ТЗ с
ТЗ й
ТЗ а
J
Ζ >—< ь L> ω ζ ο
ТЗ ТЗ с а
ТЗ с
ТЗ о Й «Л
о о <Л л
ТЗ Й
ТЗ й
232
ТЗ ТЗ с с
ТЗ ТЗ α с
ТЗ α
ТЗ
ТЗ С
ТЗ ТЗ е с
ТЗ ТЗ с с
ТЗ с
ТЗ е
ТЗ с тз тз с с
ТЗ ТЗ с α
ТЗ с
Т5 с
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване/
ТЗ е тз G
а 59 а «
Ч-М Ч-М
О о ч-м
I О
S
Xfr
Л
233
cD <υ
CD M
ад £
s,
Ο •η
Q
W cD X <υ Q
C
c s
·§
<4
o cn
cn a
c o r—*
I «Л a
C a
o o 4t cn a
<N cn
cn cn cn cn
234
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.
Анализ с ало- j генна клетъчна присадка 'ад h's δε Q ри ри ри ТЗ я ри ри ! ри ! ри nd 1 ри ри Ри
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) ри ри ри nd ри ри ри ри ри ри ри ри
Анализ за агрегиране на JY клетки 1 <υ сЬ ·-> 1.6 ри ри 25 ри ри 00 ч-н О ри nd ри nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN 1С50 (μΜ) >19 ри ри 50-100 ри ри υ _с о Ζ υ nd ри Ри nd
< и s ~ ο h—Μ 5-10 ри nd 50-100 ри ри 3-6 6-12 ри ри ри ри
Анализ за клетъчна токсичност £3 S £ Q <13 nd Ри 50-100 Ри Ри 25-50 63-125 Ри nd Ри ри
< υ r-4 £ Анализ за свързване Кн (μΜ) 0.16 1.15 00 о 0.48 9Г0 09Ό 0.17 0.42 Ч-ч ТЗ G 2.26 4.31 1.75
С-ние от np. СО 00 ОХ сп 40 Т-И Xt 42 43 44 45 46 47 48
235
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с алогенна клетъчна присадка ACT ED50 (mg/kg) nd nd nd pu pu nd nd nd nd nd 1---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd nd nd nd pu 1 nd nd nd nd nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки 3 — At Ο ε 1 £ > у nd nd nd pu nd nd 1 nd 1 nd I nd nd nd Ό C
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : ζ Η ,—, Ο 5 ζ ο Й & ΰ CQ tin nd nd nd nd nd nd ..... nd ........ J nd nd nd nd nd
< и й ~ υ L . nd nd nd nd nd 1 nd nd nd nd nd nd nd
Анализ за клетъчна токсичност , ST ί 3 j nd nd nd nd nd nd nd nd 1 nd nd nd 1 nd
LFA-1/ICAM 1 Анализ за свързване Kd (μΜ) 0.26 rr-·> 0.43 Cs Ю r— 1 j 1.47 0.42 0.20 oc Tt o 0.36 2.85 cc cn o 0.23
С-ние от np. 49 50 vr·) 52 53 ТГ 55 Un 57 58 59 09
236
ГТаблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с алогенна клетъчна присадка &β t__i ~bl) ΰ ε, ο Q W nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd nd nd nd nd nd nd nd 1 nd 1 nd nd ir; O1 T
Анализ за агрегиране на JY клетки g 1 ·—> nd nd nd nd nd nd nd j pu nd nd pu
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : z H υ s z o ® & u S E nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd υ u= c o Z
o £ ~ u nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd 20-40
Анализ за клетъчна токсичност s ® Q hJ nd nd nd nd nd nd nd I nd nd nd nd >363
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kd (μΜ) 2.35 0.16 cn 1.45 1.32 2.85 IT) CC 2.58 o r* 1.89 4.38 90Ό i
С-ние от пр. r* <0 62 63 <c 65 99 67 CO 69 c Г- T— CM
237
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване/ Анализ с алогенна клетъчна присадка ACT EDS0 (mg/kg) nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd i nd 1 nd nd nd nd nd nd nd nd S' T nd
Анализ за агрегиране на JY клетки □ — x: Ο £ >- У ри nd nd nd nd nd nd 3.2 6.3 nd nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN IC50 (μΜ) nd nd nd υ O o co Λ nd Ld nd a o Z Ό Λ C o Z u o CS Λ υ o o CS Λ nd
<3 u £ ~ u nd nd nd 150-300 nd nd nd tn CO 1 T- 63-125 1 13-25 | nd
Анализ за клетъчна токсичност , S' [=3 Q J nd nd nd >500 nd nd nd !I 1 >400 25-50 250-500 250-500 pu
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Ku (μΜ) 1 0.34 0.67 CN O 2.34 73 c 0.34 0.43 6Γ0 800 CN 0.30 0.42
С-ние от пр. CO -4Г UO Aj LL 78 zd 08 r-1 GO CN OO 83 oo 1
238
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ | Анализ с алогенна клетъчна присадка ACT ED50 (mg/kg) nd ри nd nd nd nd nd nd pu nd nd pu
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd nd nd nd nd nd nd +(25) nd nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки Ο S Ξ <U Й > у nd nd L—... 50 nd nd 1 nd nd CO CO 4— 25 PU nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN 1С50(цМ) 0 м-> rЛ Ό Λ c 0 r* Λ υ мо A u js c 0 Z υ c £ nd υ — c 0 Z Й 0 z υ 4= C O Z nd υ 43 C O Z
5 ST < ~ и 19-38 19-38 50-100 co co 1 0 UO 50-100 nd MO ¢4 1 CO r—· 0 0 r“* Λ 50-100 nd 50
Анализ за клетъчна токсичност м 2 а j >500 >500 >500 250-500 500 >500 nd 63-125 100-200 200 nd I 100-200
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kj (μΜ) 0.72 0.53 2.00 0.41 0.29 0.73 0.43 0.12 0.74 0.26 0.46
С-ние от пр. 85 86 87 88 68 06 c* 92 93 MO 96
239
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с алогенна клетъчна присадка 'ьо О £ <5 о Q Щ nd nd nd nd nd ~25 per os nd nd nd nd nd pu
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) +(25-50) o' и-> Т nd I--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- nd nd CM T nd nd nd nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки Е Ξ 4) 04 сп 1 nd 1 0.7 nd co 0.13 nd nd nd nd nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки сВързани с : Z н и S Ш i Z о ® & у CQ Е Ό О _С О Z Ό J3 _С о Z nd >60 nd >200 >25 nd nd nd nd nd
< О Й ~ и о 1 о 1 1П nd 8-15 nd o vn in 04 in 04 nd pu nd nd nd
Анализ за клетъчна токсичност z-o и- Q 1 >350 >340 I ι nd >400 _ 1 >400 25-50 1 nd nd nd nd __________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 nd
LFA-1/ICAM d ϋ _ м I С м <3 S = i s $ £ χ 0.023 0.055 0.52 61Ό 89Ό 90Ό 0Г0 i r- 04 0 0.12 1 0.14 0.49 0.41
С-ние от пр. гсл 98 66 o o O r— 102 co o r—ι ’Τ o r—1 105 40 O г-н to co o 1
Габлица 23 . Резултати от биологично изслсдВане/ тВЙЛВ
241
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване/ Анализ с алогенна клетъчна присадка 'ад Е- 'g1 и £ < а Q Щ nd nd nd nd C O\ 1 nd nd nd nd nd nd pu
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd nd 0 1П T nd i ! •c i Ό c ί c j nd nd nd nd 1 1 nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки □ _ Е ξ -3 = 25 CO 9Ό 0 Ч· i -0 O c d Γ-Ί d pu nd r—1 04
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN 1С50 (μΜ) и л _с о Z υ χ _c 0 Ζ >25 υ JS e 0 Z υ 4= c 0 Z nd _c 0 Z _g 0 Z nd nd Ό 4= B υ 4= _c 0 Z
5 < ~ и з ~ υ 0.8-2 12-25 in CN 04 r-* UO 1-3 nd 0.8-1.6 ’П nd 1 nd 3-5 --------i m
Анализ за клетъчна токсичност А £3 А* 1 <11 200-400 0 0 1 0 UO 100-200 0 a Tt Λ nd 125-250 125-250 nd nd >400 200-400
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Ка (μΜ) 0.21 0.13 O r·^ d 0.03 I- d 0.81 ; 0.05 91Ό 0Γ0 0.33 0.20 0.22
С-ние от пр. <м Т-* 122 123 ’d· 04 T-* in 04 r— 126 127 128 129 0 co T-M CO T-K CN CO r-* 1
imMm·
242
j Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ | Анализ с алогенна клетъчна присадка 'S) f—ι ьЪ ое. ο Q Щ 1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) I------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ I nd i nd nd nd nd + (25-50) nd nd 1 nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки S ? <0 X- н-> i . °·4 ΙΌ nd 0.4 nd nd СЧ o pH o nd nd nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : Ζ ►—1 Η ο S ζ Ο * * и Ε υ X c • art o Z u X! _g o Z o J5 _g O Z υ x c o Z u X c o Z u X β o Z nd o r— Λ >15 nd nd nd
ω κ ~ υ o τι Ю n 1·^ in СЧ 1 r- 40 nd O1 in nd nd nd
Анализ за клетъчна токсичност >400 >250 >400 L 150-300 200-400 250-500 nd 180-360 300 nd nd nd
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kj (μΜ) 0.15 0.05 1 I 0.20 6Γ0 0.04 o ό 0.79 1Г0 0.22 0.43 1.20 0.35
С-ние от np. ..... 133 134j 1П cc r-* \O r-H Γtn Т-И co cn o\ cn г-н o T“^ r* 142 143 'rf r·*
IK
243
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ | Анализ с алогенна клетъчна присадка 'ад Ad ί—, ьЬ о Q И nd nd nd nd pu pu pu nd nd nd nd pu !
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd s 0 IT) T nd nd nd nd T nd nd nd nd nd
1----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Анализ за агрегиране на JY клетки 3 _ ай S 2 ζ ~ nd Tf 0 nd nd 2.9 nd СЧ a nd PU I 0.4 nd pu
Анализ за откриВане на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN IC50 (μΜ) nd u G a 0 Z nd nd 0 Λ nd u .a 0 Z nd nd 0 Z nd pu
и % ~ и h—1 1 nd 13-25 nd nd o nd 5-10 nd nd 5-10 nd nd
Анализ за клетъчна токсичност г £ t * Q nd a nd nd 170-340 nd >410 nd nd 200 nd nd
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Кл (μΜ) 1 1.05 0.13 0.34 0.50 0.20 0.51 0.046 2.66 2.19 0.094 0.51 69 Ό
С-ние от пр. 145 1 146 147 148 149 150 CM VT) 153 155 чО r—
244
β У я х: з: У У η 3 © 3 N — с 3 1© ε © 3 ε я ε & У ft- 3 СМ Анализ с алогенна клетъчна присадка 'ьл о Q Щ nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) UA ГЧ Т nd nd nd nd nd nd nd i nd ί nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки ε ξ <и з. о > У ’-А ’d- ό nd СЧ nd nd nd 2.4 25 nd nd nd pu
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : Z о ® * у CQ Е υ X! е ο Ζ nd u c o Z nd nd nd υ un rΛ o X _c 0 Z nd nd nd nd
si <3 и ~ υ Ο 1 UA nd 10-20 nd nd nd 6Γ6 u o A 1 nd nd nd nd
Анализ за клетъчна токсичност и- 5 ° Q >390 nd o o 1 o UA nd nd 1 nd 200-400 100-200 nd nd nd nd
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kd (μΜ) 0.037 69Ό 0.11 0.64 4.56 1.05 91Ό 0.28 1.07 0.28 09Ό 0.41
Я S < V© я С-ние от пр. 157 158 o\ UA 091 Γ* 4© F* ГЧ чО r—< 163 164 UA ЧО r—' 991 167 168
245
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с алогенна клетъчна присадка r ACT ED50 (mg/kg) nd nd nd pu PU nd nd pu nd pu pu pu
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) >7? сч Т nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки J* Ο s < <υ J 1/-) >- u V) г-н nd 0.2 0.7 2.2 nd nd nd 0 A nd nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : ζ ι-^ U 2 о ® * и м Е и 4= ,С 0 Z I nd υ _c 0 Z 43 C 0 Z 43 _C O Z nd nd nd υ 43 c 0 Z nd nd υ 43 e 0 Z
и Й ~ и 12-25 nd 102 CO r-* 4.8 I nd nd nd 7-14 nd nd 1.5-3
Анализ за клетъчна токсичност А Q Г 160-230 nd 100-200 un 40 200-400 nd nd nd 155-310 nd nd 200-400
и 1—И £ Анализ за свързване Kd (μΜ) 0.05 0.02 OO d 0.17 0.17 0.71 0.23 3.96 0.25 1.17 3.84 6Γ0
С-ние от пр. 169 0 r- r- 172 173 174 in 40 Γ* γ-Η r 00 r-* 04 r- 180
246
I о < х ω co <
я я т сО Е <υ д Д <υ co
о ип сЗ я <υ о
4>
S сЗ я ε □ з· о &
3 <
<о Q3.
X со со < сЗ я <
сп £
ио
СЗ я
4) я
X со а
е о ε
4» ο
я co co
ClcO co
Q
3.
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ co co <
я <
υ >—I
^3.
©
Q J
4>
Я ύ
75 T3 73 73 73 T3 75 75 73 73 75 75
а 6 c Й Й Й а Й с Й в Й
75 СЧ T3 73 73 75 ТЗ ТЗ 73 ТЗ •OJ 75
Й G c G Й Й Й Й й Й Й
+
75 СЧ o •3 CO 75 T3 40 СО о ТЗ ч ТЗ ТЗ
3 o C <= C а о d с а с
U u υ υ и и
43 43 43 JS -С
το G T3 c 73 ТЗ Й с й а ТЗ ТЗ
Й c Й Й Й Й
O 0 0 0 о 0
Z Z Ζ Ζ Ζ Z
СЧ
Ό чО 75 75 75 40 1 со о сч 73 75
Й cA Й 00 c й о 40 1 40 G Й
d
o <3 СЧ о
75 Ό o 73 75 г- Т—Н CO <3 75 75
G ό c I o Й Й 40 40 1 о С Й
СЧ U0 UO
£> тГ
$ rrf Tf r- Ю) 4-Н о\ СА СО Tf
0Ό 60 cn d СЧ d г-ч см о 0Ό г-ч d 0.4 ΙΌ Чд Г-Ч
r’ СЧ co MO 40 г- 00 СА о СЧ
OO 00 00 oc 00 00 со 00 00 <34 СА СА
Y““< Г-Ч Т*·*
247
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с ало- I генна клетъчна присадка 'Si Н ο 3 о Q Щ , nd nd pu _ nd nd nd Pu nd nd PU nd PU
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd pu nd nd nd nd nd nd nd nd PU pu
Анализ за агрегиране на JY клетки 44 Ο g ξ O 3 J Й l nd nd L nd nd nd nd nd nd ! ! nd nd nd nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : z ►—* υ s И *1 z — O Й & У и ИМ Uh nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
SST < 3 ω й ~ υ nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd 1 nd nd
Анализ за клетъчна токсичност £3 J nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd 1 nd nd
LFA-1/ICAM ri o co S O co Λ S ,3 CD ri Λ Ξ £ T5 5 co C o 0.29 0.27 0.30 60Ό i 6Γ0 | 0.14 Γ Ol o 60Ό 00 чО O 0.23 0.34 0.50
С-ние om np. Os 194 Os 1 196 197 198 Os Os r—< 200 201 202 203 ©
248
[ Таблица 23 . Резултати от биологично изследване/ Анализ с алогенна клетъчна присадка ACT ED50 (mg/kg) „d pu Ί 1--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1 ι nd nd nd nd nd nd PU pu pu pu
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) pu i nd pu nd PU nd PU nd nd nd S' uo + nd
Анализ за агрегиране на JY клетки =3 X-s 44 Ο g /5 Ο ** t/-) ζ ~ nd nd nd nd nd nd nd nd L.. nd nd CO nd
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN 1С50(цМ) I nd nd 1 nd nd nd nd nd nd nd nd 001 < nd
O Й ~ o nd nd nd nd nd Hd 1 nd nd «d nd 50-100 i nd
Анализ за клетъчна токсичност , 2 £ 3 s ® Q J I nd nd nd nd nd nd 1 nd nd nd nd 100-200 nd
LFA-1/ICAM Λ O _ m Я O 3<s?. co v x Q ' 0.56 co 0 1.28 0.65 0.94 0.54 υ CM r- 0 0 4) CM 60Ό 0.20 0.50
С-ние om np. 205 206 207 208 209 210 T—' CM 212 213 rf T-“1 CM MO Г-И CM 40 Г—< CM
249
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ Анализ с алогенна клетъчна присадка 'ад δΐ е Q Щ nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) nd nd nd pu nd nd nd nd *7? T ID Г4, T o' ST! T pu
Анализ за агрегиране на JY клетки J4 О S % •ч nd nd nd nd nd nd CN O r* cn 0.2 1.6 r—· CC ЧО
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : FIBRONECTIN 1С5о (μΜ) nd 1 nd nd nd nd nd Ό 4= C 0 Z υ 43 _g 0 Z u 43 .a 0 Z u 43 c 0 Z u 43 3 0 Z υ 43 е 0 Z
5? и s ~ ω nd nd 1 1 nd nd nd nd 2-4 0 1 IT) 3-4 3-6 СЧ 12-25
Анализ за клетъчна токсичност и- S' * Q и nd nd 1 nd nd nd pu 200-400 <25 50-100 0 0 r-l 200-400 50-100
LFA-1/ICAM ! оз <и м Л О м Л > 3 co q 3 cb С о 1.78 0 co d 1.03 t> СЧ d 0.14 90Ό 0.15 0.28 0.63 0.07 81Ό 0.41
0> д 6 ά ύ °с 1 217 218 219 220 T—-1 222 223 I 224 225 226 227 228
250
[ Таблица 23 . Резултати от биологично изследване.“ | Анализ с алогенна клетъчна присадка Сч © Q Ш nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) ο τ ри nd nd nd nd nd pu nd nd pu 1 pu
Анализ за агрегиране на JY клетки <υ <3 У Т—4 СП nd nd nd nd 40 40 V· nd © nd nd 6.3
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : Z н и S Ш i Z о ® & У И Е υ X _с о Ζ nd υ = c 0 Z nd nd υ x c 0 Z υ X в o Z nd υ β 0 ζ nd nd cn
О 8 ~ и И—4 6-13 nd in 1 СЧ nd nd o 1 in 04 nd сч 1 τ-* nd nd 1-3
Анализ за клетъчна токсичност S Q 50-100 nd 40-80 nd nd 100-200 100-200 nd 50-100 nd nd 11-23
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kd (μΜ) 0.30 2.20 Γ СЧ o 1.24 1.79 0.41 0.33 0.33 0.13 80Ό 0.28 no
С-ние от пр. 229 230 j 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240
251
<» J я as 35 ω j m 5 ο ? 3 Ν Ο Ο 3 13 Ε ο 3 ε 3 Ε < £ 3 X <*> η 3 3 3 < 13 Я Η Анализ с алогенна клетъчна присадка Xi Е- О S о </·> Q Щ nd nd nd pu nd nd pu nd pu nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) 1 nd nd nd nd 1 nd nd nd nd nd nd nd nd
Анализ за агрегиране на JY клетки з 1 2 <и з. nd 2.8 r CO CN CN ro nd CO CN 0.7 0.4 ό nd 0.3
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : Z н U S Ζ о ® & У CQ ►—I ь CO % _c 0 Z Ό X fi O Z Ό C 0 Z u X _fi o Z nd Ό X .3 0 Z u X 0 Z Ό X _c 0 Z Ό X ,3 o Z (j X _c o Z υ X c 0 Z
О Й ~ и 0.8-1.6 10-25 5-6 4-8 CO 1 nd 1.5-3 9-18 r* V V <0.5 1 0.4-0.8
Анализ за клетъчна токсичност А А S ® Q -1 9-18 16-32 10-20 200-400 25-50 nd 40-80 50-100 200-400 1 100-200 100-200 17-20
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kd (μΜ) 0Г0 o 3· o 0.11 3.98 0.21 0.25 0.23 0.37 9Γ0 o o 90Ό no
С-ние от пр. г-н CN 242 1 243 244 245 246 247 CO ’Tf· CN 249 250 251 CN ΜΊ CN
bi
252
Таблица 23 . Резултати от биологично изследване. Анализ с алогенна клетъчна присадка о а. о Q Ш nd ри nd nd nd nd nd nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) ри ри ! nd nd nd ри nd nd pu nd PU nd
Анализ за агрегиране на JY клетки <υ 3 5 Й СЧ d d 0.2 o 9Ό nd pu nd rf o 8Ό Tf d
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с : Ζ н υ ζ о ° * ω Й Е υ с 0 Ζ Ό •G C 0 Z u -G 6 0 Z No inhc υ Λ α 0 Ζ nd nd -________________________________________________________________1 υ 4 Έ 0 Z nd υ -C c 0 Z -G c 0 Z u J3 G O Z
< з О Й ~ о СЧ 1 1-2 СЧ ♦ 00 o 40 nd nd 19-38 nd 1-2 0.8-1.6 2-5
Анализ за клетъчна токсичност 100-200 100-200 100-200 150-300 ! 300 nd nd 200-400 nd un r- 1 СЧ 20-40 12-24
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kj(pM) 1 0.05 00 o ό 0.14 0.12 80Ό 991 3.54 0.07 'Ч? C 80Ό 60Ό 0.12
ω д S ά ύ ° C 253 254 255 256 257 258 259 260 ЧО СЧ 262 263 1 264
253
1 Таблица 23 . Резултати от биологично изследване. Анализ с алогенна клетъчна присадка ACT ED5o (mg/kg) nd nd nd nd nd nd δ д- 1 nd nd nd nd nd
Смесена лимфоцитна реакция MLR +/- (μΜ) L........ Ри +(25-50) ри nd nd 1 nd +(13-25) nd 1 1 nd IT) CM +
Анализ за агрегиране на JY клетки 6¾ <u -O ·-> сс CO nd nd nd nd o nd CM m ( nd ©
Анализ за откриване на SKW3 клетки свързани с: Z H u s z ~ o ® * У E о U-) ГЛ υ ο Λ nd PU u 43 _C 0 Z nd υ 43 в o Z υ 43 B o Z ir> ΓΛ υ o o Λ nd υ 43 a 0 Z
si и Я ~ u 19-38 25-50 ри nd 25 PU cn 50-100 38 25-50 nd 01
Анализ за клетъчна токсичност § ® Q J 130-250 >500 250 250-500 250-500 250-500 250-500 250-500 150-300 200-300 nd 375
LFA-1/ICAM Анализ за свързване Kd (μΜ) 0.28 0.14 0.40 1.59 0.29 0.65 0.02 0.56 6Γ0 0.14 2.00 ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 III
С-ние от пр. 265 266 267 268 269 270 V* Γ- CM 272 273 274 275 o CM
254
Λ c Q
co X o
co X X
з tP X
< g X
CQ u Q
1 3 0 ε
<υ
co л
co Λ s
Λ CD CO CX
Я <P CD •X
255
Описание на терапевтичното приложение
Новите малки молекули, използвани в метода съгласно изобретението инхибират ICAM-1/LFA-1 зависимата хомотипична агрегация на човешки лимфоцити, адхезията на човешките лимфоцити към ICAM-1 и реакциите на човешки лимфоцити спрямо антигени. Тези съединения имат терапевтично приложение при модулиране имунноклетъчната активност/пролиферация, например като конкуриращи инхибитори на реакции на свързване на междуклетъчен лиганд/рецептор, включващи САМ и левкоинтегрини. Възпалителните заболявания, които могат да се лекуват със съединенията, обхванати от изобретението включват състояния, резултиращи от реакция на неспицифичната имунна система в бозайници (например синдром на задух при възрастни, шок, кислородна токсичност, синдром на мултиплено органно увреждане след септицемия, синдром на мултиплено органно увреждане след травма, реперфузионно увреждане на тъкан вследствие на кардиопулмонален байпас, инфаркт на миокарда или приложение с тромболизни средства, акутен гломерулонефрит, васкулит, реактивен артрит, дерматоза с акутни възпалителни компоненти, удар, топлинно увреждане, хемодиализа, левкофереза, улцерозен колит, некротизиращ ентероколит и синдром, свързан с гранулоцитна трансфузия) и състояния, резултиращи от реакцията на специфичната имунна система в бозайници (например псориазис, отхвърляне на трансплантант орган/тъкан, реакции присад ка/приемник и автоимунни заболявания, включващи синдром на Raynaud, автоимунен тироидит, ревматоиден артрит, дерматит, мултиплена склероза, инсулин-зависим диабет, увеит, възпалителни заболявания на червата, включващи болест на Crohn и улцерозен колит и системен еритематозен лупус). В
256 съответствие с изобретението тези нови и познати съединения могат да се използват и за лечение на астма или като адюнкт за намаляване токсичността при терапия с цитокин при лечение на злокачествени тумори. Обикновено тези съединения могат да се приложат при лечение на тези заболявания, които понастоящем се лекуват със стероиди.
Съгласно метода на изобретението, тези нови и известни съединения могат да се прилагат както за профилактика, така и терапия самостоятелно или с други имуносупресивни или противовъзпалителни средства.
Когато се прилагат профилактично, имуносупресивните съединения се прилагат преди каквато и да е възпалителна реакция или синдром (например преди, при или малко след трансплантиране на орган или тъкан, но преди каквито и да са симптоми на отхвърляне). Профилактичното прилагане на съединението с формула I служи да предотврати или отслабване на коя да е следваща възпалителна реакция (например отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан и т. н.). Терапевтичното прилагане на съединението с формула I служи за отслабване на каквото и да е възпаление (например отхвърляне на трансплантиран орган или тъкан). Следователно съгласно изобретението, съединение с формула I може да се прилага както преди, така и след започване на възпалението ( така че да потисне едно очаквано възпаление).
Новите и известни съединения с формула I, могат в съответствие с изобретението, да се прилагат като единични или разделни дози орално, парентерално или локално. Подходяща орална доза за съединение с формула I е в границите от около 0.5 mg до 1 g на ден. В парентералните препарати една подходяща единица доза може да съдържа от 0.1 до 250 mg от споменатите съединения, iMifeaiiMi
257 докато препаратите за локално приложение съдържат 0.01 до 1% активно вещество. Ясно е обаче, че дозирането ще варира от пациент до пациент и дозирането за всеки отделен пациент ще зависи от преценката на лекаря, който ще използва като критерий за определяне на точната доза, степента на заболяването и състоянието на пациента, както и реакцията на пациента спрямо лекарството.
Когато съединенията от настоящето изобретение се прилагат орално, те могат да се прилагат под формата на фармацевтични препарати, които ги съдържат заедно с съвместими фармацевтични носители. Такъв материал за носител може да бъде инертен органичен или неорганичен носител, подходящ за орално прилагане. Примери за такива носители са вода, желатин, талк, нишесте, магнезиеВ стеарат, гума арабика, растителни масла, полиалкилен-гликоли, вазелин.
фармацевтичните препарати могат да се приготвят по конвенционален начин, а крайните дозирани форми могат да бъдат твърди дозирани форми, например таблетки, дражета, капсули и друуги, или течни дозирани форми, например разтвори, суспензии, емулсии и др. фармацевтичните препарати могат да се подложат на обичайните фармацевтични операции, като например стерилизация. Освен това фармацевтичните препарати могат да съдържат конвенционални помощни средства като консерванти, стабилизатори, емулгатори, подобрители на вкуса, умокрители, буфери, соли за вариране на осмотичното налягане и др. Материал за твърд носител, който мое да се използва, включва например нишесте, лактоза, манитол, метилцелулоза, микрокристалинна целулоза, талк, силициев диоксид, двуосновен калциев фосфат и полимери с високо молекулно тегло (например полиетиленгликол).
258
За парентерално приложение, едно съединение с формула I може да се приложи под формата на воден или неводен разтвор или емулсия във фармацевтично приемливо масло или смес от течности, които могат да съдържат бактериостатични средства, антиоксиданти, консерванти, буфери или други разтворими вещества за да се направи разтворът изотоничен с кръвта, сгъстители, суспендиращи средства или други фармацевтично приемливи добавки. Добавки от този тип включват, например, тартратни, цитратни и ацетатни буфери, етанол, пропиленгликол, полиетиленгликол, комплексообразуватели (като например EDTA), антиоксиданти (например натриев бисулфит, натриев метабислуфит и аскорбинова киселина), полимери с висока молекулна маса (като например течни полиетиленоксиди) за регулиране на вискозитета и полиетиленови производни на сорбитоланхидриди. Могат да се прибавят, ако е необходимо, и консерванти като например бензоена киселина, метил или пропилпарабен, бензалкониев хлорид и други четвъртични амониеви съединения.
Съединенията от това изобретение могат да се прилагат също като разтвори за назално приложение и могат да съдържат допълнително към съединенията на това изобретение подходящи буфери, регулатори на напрежението, консерватори, антиоксиданти и средства, повишаващи вискозитета във воден носител. Примери за средства, повишаващи вискозитета са поливинилалкохол, целулозни производни, поливинилпиролидон, полисорбати или глицерин. Микробиалните консерванти могат да включват бензалкониев хлорид, тимерозал, хлоробутанол- или фенилетилалкохол.
Освен това съединенията от изобретението могат да се прилагат и като свещички.
259
Препарати
Съединенията с формула I могат да се приготвят за терапевтично приложение по много начини. По-долу са дадени рецептите на няколко примерни препарата.
Пример А
Капсули или таблетки
пример А1 пример A2
компоненти количество компоненти количество
съединение с ф-ла I 250 mg съединение с ф-ла I 50 mg
нишесте 160 mg дикалциев фосфат 160 mg
микрокр. целулоза 90 mg микрокр.целулоза 90 mg
натриев нишестен гликолат 10 mg стеаринова к-на 5 mg
магннезиев стеарат 2 mg натриев нишестен гликолат 10 mg
колоиден силициев диоксид, изпарен 1 mg колоиден силициев диоксид, изпарен 1 mg
Съединението с формула I се смесва в прахообразна смес
предварително смлени помощни материали, както е показано погоре, с изключение на лубриканта. След това се прибавя лубрикантът и получената смес се пресова в таблетки или се пълни в твърди желатинови капсули.
Пример В Парентерални разтвори
компоненти количество
съединение c формула I 500 mg
PEG 400 40 об.%
етилов алкохол 5 об.%
солев разтвор 55 об.%
260
Помощните материали се смесват и след това се прибавят към едно от съединенията с формула I в такъв обем, какъвто е необходим за разтварянето. Смесването продължава, докато разтворът стане бистър. След това разтворът се филтрува в подходящи флакони или ампули и се стерилизира в автоклав.
Пример С
Суспензия
компоненти количество
съединение с формула I 100 mg
лимонена киселина 1.92 g
бензалкониев хлорид 0.025 тегл.%
EDTA 0.1 тегл.%
поливинилов алкохол 10 тегл.%
вода до 100 ml
Помощните материали се смесват с водата и след това се прибавя едно от съединенията с формула I и смесването продължава, докато суспензията стане хомогенна. След това суспензията се прехвърля в подходящи флакони или ампули.

Claims (17)

1. Метод за лечение или профилактика на възпалително или имунно-клетъчно медиирано заболяване или състояние, характеризиращ се с това, че включва прилагане на профилактично или терапевтично количество на съединение с формула I където
Y означава кислороден или серен атом, Z означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с:
(i) халоген, (и) оксо, (iii) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил,
262 хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми,
263 (i) група c формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (v) циано, (vi) група с формулата -CONR17R18, където R17 и R18 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен,
264 (vii) група c формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R20 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -NR21R22, където R21 и R22 представляват поотделно и независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2 или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R21 и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно и независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q’ хлорен, бромен или йоден противойон, (С) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми,
265 (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата |ι -(CHJr-C^R28
R2’ където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а R27, r28 u r29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата п31 R30
-(CH2)s-N-C^n/R32
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а r30, r31? r32 u r33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R30, R31, R32 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
266 (i) алкил c 1 go 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми, или (I) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил,, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден
267 атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11- съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR12b, където R126 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа или (xi) амидиногрупа с формулата
R15 където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния
268 атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен,
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, където споменатият алкил или циклоалкил може да бъде евентуално заместен с:
(i) група с формулата -OR34, където R34 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (й) група с формулата -NR35R36, където R35 и R36 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атоми или ацил с 1 до 2 въглеродни атоми;
R3 означава група с формулата -(CR37R38)x(CR39R40)yR41, където:
х и у поотделно и независимо са 0 или 1,
R37, R38 и R39 поотделно и независимо означават:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми,
R40 означава:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или
269 (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, » (D) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или Ίнафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) R43, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2- [0151] Получаването на АВХ молекула за получаването на полиуретан от диизоцианат и аминодиол е илюстрирано тук чрез пример. Във връзка с това, първият мол на диизоцианат реагира с един мол аминодиол при ниски температури, за предпочитане в обхвата между -10 и 30°С. В този температурен обхват реакцията за образуване на уретан е фактически напълно потисната и NCO групите на изоцианата реагират изключително с амино група на аминодиола. Образуваната АВХ молекула, в този пример АВ2 тип, притежава сободна NCO група и две свободни ОН групи и могат да се използват за синтез на хипер-разклонен полиуретан. Тази АВ2 молекула може да реагира междумолекулно чрез затопляне и/или добавяне на катализатор, за да даде хипер-разклонен полиуретан. Синтезът на хипер-разклонен полиуретан може да стане благоприятно при повишени температури, за предпочитане в обхвата между 30 и 80°С без предварително изолиране на АВ2 молекула в допълнителна реакционна ί стъпка. При използването на АВ2 молекула с две ОН групи и описаната
I $
I една NCO група се получава хипер-разклонен полимер, който на молекула притежава една свободна NCO група и в зависимост от степента на полимеризация, по-голям или по-малък брой на ОН групи. Реакцията може да се проведе до високи преобразувания, чрез които се получават структури с много високо молекулярно тегло. Въпреки това може също например да бъде прекратена чрез добавяне на подходящи монофункционални съединения или чрез добавяне на едно от изходните съединения за получаване на АВ2 молекула за достигане на желаното молекулярно тегло. В зависимост от изходното съединение, което се ; използва за завършване на реакцията, се получават или напълно NCO1 , завършени или напълно ОН-завършени молекули.
[0152] Алтернативно, АВ2 молекула може също да се получи, например, от 1 мол глицерол и 2 мола 2,4-TDI. При ниска температура, първичните алкохолни групи и изоцианатната група на 4-та позиция за
271 (g) група c формулата -CONR47R48, където R47 u R48 представляват поотделно u независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R47 и R48 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR49, където R49 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR50, където R50 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа, (k) нитрогрупа, (l) амидиногрупа с формулата
R53 където R51, R52 и R53 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R51, R52 и R53 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (т) халоген,
272 (ii) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R43, (iii) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (iv) група с формулата -COOR54, където R54 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (v) група с формулата -NR55R56, където R55 и R56 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където r55 и r56 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R55 и R56 може да бъде групата R43 , (vi) група с формулата -CONR57R58, където R57 и R58 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R57 и R58 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R57 и R58 може да бъде групата R43 ,
273 (vii) група c формулата -COR59, където R59 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R43, (viii) група с формулата -OR60, където R60 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (ix) група с формулата -SR61, където R61 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) халоген,
R41 означава:
арил, който е избран от групата, състояща се от фенил,
2- нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил,
1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или Ίнафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил,
274 където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5триазолил, 2-тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-,
5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-,
5- или 6-бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6или 7-хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8пуринил, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или Ίцинолинил, 6- или 7-фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинил, 2-, 6- или 7птеридинил и 2-, 6- или 7-хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2,
275 (v) група c формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и r65 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) амидиногрупа с формулата
276
R72 където R70, R71 u R72 поотделно u незаВисимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между
277 тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R^2 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R^2, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
2. Съединение с формуула I
278 където
Y означава кислороден или серен атом,
Ζ означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR1, XZHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с:
(i) халоген, (ii) оксо, (iii) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(а) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми,
279 (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) група c формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 go 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата
280 където R13, R14 u R1^ поотделно u незаВисимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (v) циано, (vi) група с формулата -CONR17R18, където R17 и R18 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R20 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми,
281 (ix) група c формулата -NR21R22, където R21 u R22 представляват поотделно u независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2 или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R21 и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно и независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с
2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата
282 |ι -(CH^-C^R28
R25 където r е 2, 3, 4, 5 или 6, a
И2?, r28 u r29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата π31
R30 Ν' 1 11 32
-(CHjrN-C R=
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а r30, r31, r32 u r33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R30, R31, R32 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми,
283 (iv) фосфонова киселинна група с 1 go 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
(I) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил,, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (и) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно
284 с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа или (xi) амидиногрупа с формулата |г
-С^ /R14
N
R15 където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен,
R2 означава:
(А) водороден атом или
285 (В) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, където споменатият алкил или циклоалкил може да бъде евентуално заместен с:
(i) група с формулата -OR34, където R34 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (ii) група с формулата -NR35R35, където R35 и R36 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атоми или ацил с 1 до 2 въглеродни атоми;
R3 означава група с формулата -(CR37R38)x(CR39R40)yR41, където:
х и у поотделно и независимо са 0 или 1,
R37, R38 и R39 поотделно и независимо означават:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми,
R40 означава:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атцм или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, или (D) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тио
286 фенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) R43, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7
287 хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или Ίфталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR44, където R44 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR45R46, където R45 и R46 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R45 и R46 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR47R48, където R47 и R48 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни
288 атоми, или където R47 и R48 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR49, където R49 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR50, където R50 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа, (k) нитрогрупа, (l) амидиногрупа с формулата
R53 където R61, R62 и R53 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R51, R52 и R53 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (т) халоген, (ii) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R43, (iii) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми,
289 който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (iv) група с формулата -COOR54, където R54 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (v) група с формулата -NR55R56, където R55 и R56 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където r55 и r56 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R65 и R56 може да бъде групата R43 , (vi) група с формулата -CONR57R58, където R57 и R58 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R57 и R58 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R57 и R58 може да бъде групата R43 , (vii) група с формулата -COR59, където R59 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R43, (viii) група с формулата -OR60, където R60 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43,
290 (ix) група c формулата -SR61·, където R61 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) халоген,
R41 означава:
арил, който е избран от групата, състояща се от фенил,
2- нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил,
1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолвл, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо(Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или Ίхинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или Ίфталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където поне един от водородните атоми на споменатата арилова група е заменен с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
291
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5триазолил, 2-тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-,
5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-,
5- или 6-бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6или 7-хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8пуринил, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или Ίцинолинил, 6- или 7-фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинил, 2-, 6- или 7птеридинил и 2-, 6- или 7-хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни
292 атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където r64 и r65 съставляват наситен въглеводороден мост с
3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) амидиногрупа с формулата където R70, R71 и R72 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми
293 и заедно c азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR7^R77, където R7^ и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен
294 пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
3. Съединение с формула I, съгласно претенция 2, където
Y означава кислороден или серен атом,
Z означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) халоген, (ii) оксо,
295 (iii) арил, koiimo е избран om групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь] тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или поВече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR^R11, където R1® и R11 представляват поотделно и независимо един от друг
296
Водороден атом, алкил с 1 до 6 Въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и
R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR12*5, където R126 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (v) циано.
297 (vi) група c формулата -CONR17R18, където R17 u R18 представляват поотделно u независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R2® представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -NR21R22, където R21 и R22 представляват поотделно и независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2, или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R21 и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
298
R24 —bC-R25 Q'
R26 където R24, R25 u R26 поотделно u независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q- хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с
2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата 11 28
-(СН^-С R28
N
R29 където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R27, R28 и R29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата р31 R30 У 1 11 32
-(Oys-N-C Ж32
N
299 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R30, R31, R32 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, или (Н) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (и) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил, 1-,
2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2
300 тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или Ίфталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил,
301 където един или повече Водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (й) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R66, където R64 и R63 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и R63 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен,
302 (viii) група c формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) амидиногрупа с формулата където R7®, R71 и R72 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R7(1, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо,
303 (D) група c формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62, (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62,
304 (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил; или негова фармацевтично приемлива сол.
4. Съединение с формула I съгласно претенция 3, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, |пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
I | (а) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, | (Ь) -СООН, (с) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2,
305 (е) група c формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 go 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NH2, (g) група с формулата -CONH2, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, (i) амидиногрупа с формулата където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, (iii) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (iv) група с формулата -OR1^, където R1^ представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (v) четвъртична група с формулата
R24 —X-R25 Q'
R26 където R24, R25 и R26 поотделно представляват метилова група, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (С) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми,
I
306 (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (0 амидиногрупа с формулата |ι (CH2)r-C .R28
N където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R27, R28 и R29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата
R31
R30 А
I ||
-(CH2)s-N-C. R”N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а r30, r31, r32 u r33 поотделно представляват водородни атоми, или (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (v) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
307
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R^2, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (ν) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, . - . ί·.
. ... ... .<
308 (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 u R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или метил, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R<4 (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62 , (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом или метил, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62 , (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, метил или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, nHWiMihliffirff»
309 (I) група c формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, метил или R62, (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил;
R6 означава водороден атом; и
R° означава С1 или трифлуорометил;
или неегова фармацевтично приемлива сол.
5. Съединение с формула I съгласно претенция 4, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил и триазинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH,
310 (d) -PO(OH)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NH2, (g) група с формулата -CONH2, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, (i) амидиногрупа с формулата |Г
-СУ /R14
N
R15 където R13, R14 и R1^ поотделно представляват водородни атоми, (iii) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, (iv) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (v) четвъртична група с формулата
R24 —N+-R25 Q’
R26 където R24, R25 и R26 поотделно представляват метилова група, a Q’ хлорен, бромен или йоден противойон,
311 (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с
2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата 11 28 (CH2)r~C^N„R1S където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, r28 и r29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата п31
R30
I 1' ,2
-(CH2)S-N-C R32
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а r30, R31? r32 u r33 поотделно представляват водородни атоми, или (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или
SaS-sse
312 (v) сулфонова киселинна група с 1 go 6 въглеродни атоми;
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил и пиразинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пиридазинил и пиразинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) -СООН, (iii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iv) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (у) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62,
313 (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (E) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно метил, и където един от R76 и R77 е метил, а другият е групата R62 , (F) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, метил или R62, (G) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (H) цианогрупа, (I) нитрогрупа, или (J) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава С1 или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
6. Съединение с формула I съгласно претенция 5, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде монозаместен с:
I (i) оксо,
I
I !
S
314 (ii) арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, (f) амидиногрупа с формулата
R15 където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, (iii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (iv) четвъртична група с формулата —N+-R25 Q'
R26 където R24, R25 и R26 поотделно представляват метилова група, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (С) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми,
315 (D) разклонена или неразклонена фосфоноВа киселинна група с 2 до 6 Въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфоноВа киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата |ι
-(CH2)r-C. R2s
N където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, р28 и r29 поотделно представляват водородни атоми, (G) гуанидиногрупа с формулата р31
R30 1Г 1 32
-(CH2)s-N-C R32
N
R33 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно представляват водородни атоми, или (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (ν) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми;
316
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) -СООН, (iii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iv) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (v) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въгле- | родни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, ί който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или |
ί полизаместен с флуор или оксо,
I | (D) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, |
I
I ι
317 (E) група с формулата -CONR76R77, където R76 u R77 представляват поотделно метил, и където един от R76 и R77 е метил, а другият е групата R62 , (F) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, метил или R62, (G) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (H) цианогрупа, (I) нитрогрупа, или (J) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
7. Съединение с формула I съгласно претенция 6, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >CHR1 или >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) алкил с 1 до 2 въглеродни атоми, който може да бъде монозаместен с:
(i) оксо, (п) арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, където един водороден атом на споменатата арилова група може да бъде евентуално заменен с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -соон, (c) -SO2OH,
318 (d) -PO(OH)2, (e) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или метил, или (f) амидиногрупа с формулата където R13, R14 и R15 поотделно представляват водородни атоми, или (iii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или метил, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (E) разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с 2 до 6 въглеродни атоми, (F) амидиногрупа с формулата 11 28 —(CH2)r-C R28 където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, r28 u r29 поотделно представляват водородни атоми, или (G) гуанидиногрупа с формулата
319 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно представляват водородни атоми,
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (iv) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) група с формулата -COOR73, където R73 е метил,
320 (D) група c формулата -COR78, където R78 е, метил или R62, (E) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или Rb2, (F) цианогрупа, (G) нитрогрупа, или (H) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R3 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
8. Съединение с формула I съгласно претенция 7, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) метил или етил, или (C) -СОСНз
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил, .-.
321 където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) група с формулата -COOR63, където R63 е метил, (iii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или метил, или (iv) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми или който може да бъде монозаместен с R62, (C) група с формулата -COOR73, където R73 е метил, (D) група с формулата -COR78, където R78 е метил или R62, (E) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, метил или R62, (F) цианогрупа, (G) нитрогрупа, или (H) халоген;
R4 означава хлорен атом или трифлуорометил;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом или трифлуорометил;
или негова фармацевтично приемлива сол.
9. Съединение с формула I съгласно претенция 8, където:
Y означава кислороден атом;
Z означава кислороден атом;
X означава двувалентна група с формулата >NR1, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) метил или етил, или
322 (С) -СОСНз
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) метил;
R3 означава група с формулата -CH2R41, където:
R41 означава:
фенил, където един или повече водородни атоми на споменатата фенилова група са непременно и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил или пиридил където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) метил, (ii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми, (C) група с формулата -COR78, където R78 е метил или R62, (D) халоген;
R4 означава хлорен атом;
R5 означава водороден атом; и
R6 означава хлорен атом;
или негова фармацевтично приемлива сол.
10. Съединение, избрано от групата, състояща се от:
323 и техни фармацевтично приемливи соли.
11. Метод за лечение или профилактика на възпалително или имунно-клетъчно медиирано заболяване или състояние, характеризиращ се с това, че включва прилагане на профилактично или терапевтично количество на съединение съгласно претенции 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
12. Методът съгласно претенция 1 или 11, където заболяването или състоянието е избрано от групата, състояща се от синдром на задух при възрастни, шок, кислородна токсичност, синдром на мултиплено органно увреждане след септицемия, синдром на мултиплено органно увреждане след травма, реперфузионно увреждане на тъкан вследствие на кардиопулмонален байпас, инфаркт на миокарда или приложение с тромболизни средства, акутен гломерулонефрит, васкулит, реактивен артрит, дерматоза с акутни възпалителни компоненти, удар, топлинно увреждане,
324 хемодиализа, леВкофереза, улцерозен колит, некротизиращ ентероколит и синдром, свързан с гранулоцитна трансфузия.
13. Методът съгласно претенция 1 или 11, където заболяването или състоянието е избрано от групата, състояща се от псориазис, отхвърляне на трансплантант орган/тъкан, реакции присадка/приемник и автоимунни заболявания, включващи синдром на Raynaud, автоимунен тироидит, дерматит, мултиплена склероза, ревматоиден артрит, инсулин-зависим диабет, увеит, възпалителни заболявания на червата, включващи болест на Crohn и улцерозен колит и системен еритематозен лупус.
14. Метод съгласно претеннция 1 или 11, където заболяването или състоянието е астма.
15. Метод съгласно претеннция 1 или 11, където състоянието е токсичност, свързана с терапия с цитокини.
16. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител и съединение с формула I където
Y означава кислороден или серен атом,
Z означава кислороден или серен атом,
X означава двувалентна група с формула >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 или >NSO2R1 или кислороден или серен атом, където R1 означава:
(A) водороден атом, (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с:
шна
325 (i) халоген, (ii) оксо, (iii) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо [Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2, (e) група с формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен,
326 (g) група c формулата -CONR^R11, където R10 u R11 представляват поотделно u независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа или (k) амидиногрупа с формулата
R15 където R13, R14 и R15 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (iv) група с формулата -COOR16, където R16 представлява линеен или разклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми,
327 (v) циано, (vi) група c формулата -CONR17R18, където R17 u R18 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R17 и R18 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -OR19, където R19 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (viii) група с формулата -SR20, където R20 представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -NR21R22, където R21 и R22 представляват поотделно и независимо един от друг (a) водороден атом, (b) алкил или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 7 въглеродни атоми, (c) група с формулата -(СН2)тСООН, където т е 0, 1 или 2 или (d) група с формулата -(CH2)nCOOR23, където п е 0, 1 или 2, където R23 е линеен или разклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, или където R21 и R22 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, или (x) четвъртична група с формулата
328
R24 —N+-R15 Q'
R26 където R24, R25 u R26 поотделно u независимо един от друг представляват разклонен или неразклонен алкил с 1 до 7 въглеродни атоми, a Q' хлорен, бромен или йоден противойон, (C) разклонена или неразклонена карбоксилна киселинна група с 3 до 6 въглеродни атоми, (D) разклонена или неразклонена фосфонова киселинна група (Е) (Е) с 2 до 6 въглеродни атоми, разклонена или неразклонена сулфонова киселинна група с
2 до 6 въглеродни атоми, амидиногрупа с формулата .R27
N —(CH2)r—Сх R28
N
R29 където г е 2, 3, 4, 5 или 6, а r27, r28 u r29 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R27, R28 и R29 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (G) гуанидиногрупа с формулата
R30
-rCH,)s-N-C\ R32
N
329 където s е 2, 3, 4, 5 или 6, а
R30, R31, R32 и R33 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R3b, R31, R32 и R33 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (H) пиперидил, където азотният атом на споменатата група е евентуално заместен с:
(i) алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, (ii) карбоксилна естерна група с 2 до 7 въглеродни атоми, (iii) карбоксилна киселинна група с 2 до 5 въглеродни атоми, (iv) фосфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми или (ν) сулфонова киселинна група с 1 до 6 въглеродни атоми, (I) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, нафтил, индолил, тиофенил, пиридил,, пиримидинил, фурил, пиролил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, изоксазолил, имидазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, пиридазинил, пиразинил, триазинил, индолизинил, изоиндолил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, индазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, хинолизинил, цинолинил, фталанинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил и хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
330 (i) алкил c 1 go 3 въглеродни атоми, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) група c формулата -COOR7, където R7 е линеен или разклонен алкил с 1 go 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR8R9, където R8 и R9 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R8 и R9 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR^R11, където R10 и R11 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R10 и R11 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR12a, където R12a представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR12b, където R12b представлява водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа или (xi) амидиногрупа с формулата
331
R14 където R13, R14 u R15 поотделно u независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R13, R14 и R15 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен,
R2 означава:
(A) водороден атом или (B) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, където споменатият алкил или циклоалкил може да бъде евентуално заместен с:
(i) група с формулата -OR34, където R34 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (ii) група с формулата -NR35R36, където R35 и R36 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил с 1 до 2 въглеродни атоми или ацил с 1 до 2 въглеродни атоми;
R3 означава група с формулата -(CR37R38)x(CR39R40)yR41, където:
х и у поотделно и независимо са 0 или 1,
R37, R38 и R39 поотделно и независимо означават:
(А) водороден атом,
332 (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, или (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми,
R40 означава:
(A) водороден атом, (B) група с формулата -OR42, където R42 е водороден атом или алкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (C) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, или (D) арил, който е избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или Ίхинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил,
333 където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) R43, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или Ίхинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(a) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (b) -СООН, (c) -SO2OH, (d) -РО(ОН)2,
334 (e) група с формулата -COOR44, където R44 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (f) група с формулата -NR45R46, където R45 и R46 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R45 и R46 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (g) група с формулата -CONR47R48, където R47 и R48 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R47 и R48 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (h) група с формулата -OR49, където R49 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (i) група с формулата -SR50, където R50 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (j) цианогрупа, (k) нитрогрупа, (l) амидиногрупа с формулата
335
R53 където R51, R52 u R53 поотделно u независимо един от друг представляват водороден атом или алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R51, R52 и R53 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (т) халоген, (ii) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R43, (iii) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (iv) група с формулата -COOR54, където R54 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (v) група с формулата -NR55R56, където R55 и R56 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където r55 и r56 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между
336 тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R55 и R56 може да бъде групата R43 , (vi) група с формулата -CONR57R58, където R67 и R58 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R57 и R58 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R67 и R68 може да бъде групата R43 , (vii) група с формулата -COR59, където R59 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R43, (viii) група с формулата -OR60, където R60 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (ix) група с формулата -SR61, където R61 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R43, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (xii) халоген,
R41 означава:
арил, който е избран от групата, състояща се от фенил,
2- нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-,
3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2- или 3-фурил,
1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2- 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5-изотиа
337 золил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5-триазолил, 2тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-, 5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-, 5- или 6бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5- или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6- или 7хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8-пуринил, 2-,
3- , 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7-цинолинил, 6- или 7фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7-хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7нафтиридинил, 2-, 6- или 7-птеридинил и 2-, 6- или 7хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(A) R62, който е арил, избран от групата, състояща се от фенил, 2-нафтил, 2-, 3-, 5- или 6-индолил, 2- или 3-тиофенил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2или 3-фурил, 1-, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 2-,
4- или 5-тиазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4-или 5изотиазолил, 4- или 5-оксадиазолил, 1-, 4- или 5триазолил, 2-тиадиазолил, 3- или 4-пиридазинил, 2пиразинил, 2-триазинил, 2-, 3-, 6- или 7-индолизинил, 2-, 3-,
5- или 6-изоиндолил, 2-, 3-, 5- или 6-бензо[Ь]фуранил, 2-, 3-,
5- или 6-бензо[Ь]тиофенил, 3-, 5- или 6-индазолил, 2-, 5или 6-бензтиазолил, 2-, 5- или 6-бензимидазолил, 2-, 3-, 6или 7-хинолинил, 3-, 6- или 7-изохинолинил, 2- или 8пуринил, 2-, 3-, 7- или 8-хинолизинил, 3-, 6- или 7цинолинил, 6- или 7-фталанинил, 2-, 3-, 6- или 7338 хиноксалинил, 2-, 3-, 6- или 7-нафтиридинил, 2-, 6- или 7птеридинил и 2-, 6- или 7-хиназолинил, където един или повече водородни атоми на споменатата арилова група могат да бъдат евентуално и независимо заменени с:
(i) разклонен или неразклонен алкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил , или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо, (ii) -СООН, (iii) -SO2OH, (iv) -РО(ОН)2, (v) група с формулата -COOR63, където R63 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (vi) група с формулата -NR64R65, където R64 и R65 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R64 и R65 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (vii) група с формулата -CONR66R67, където R66 и R67 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R66 и R67 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно
339 с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, (viii) група с формулата -OR68, където R68 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (ix) група с формулата -SR69, където R69 представлява водороден атом или алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми, (x) цианогрупа, (xi) нитрогрупа, или (хй) амидиногрупа с формулата където R70, R71 и R72 поотделно и независимо един от друг представляват водороден атом или алкил или флуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, и където освен това два от R70, R71 и R72 могат да съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом (азотните атоми) между тях да образуват хетероцикличен пръстен, (xiii) халоген, (B) метил, който може да бъде моно- или полизаместен с флуорни атоми и допълнително да бъде монозаместен с R62, (C) разклонен или неразклонен алкил с 2 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, който алкил или циклоалкил може да бъде моно- или полизаместен с халоген или оксо,
340 (D) група c формулата -COOR73, където R73 е линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми, (E) група с формулата -NR74R75, където R74 и R75 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми или ацил с 1 до 7 въглеродни атоми, или където R74 и R75 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R74 и R75 може да бъде групата R62, (F) група с формулата -CONR76R77, където R76 и R77 представляват поотделно и независимо един от друг водороден атом, алкил или флуороалкил с 1 до 6 въглеродни атоми или циклоалкил с 3 до 6 въглеродни атоми, или където R76 и R77 съставляват наситен въглеводороден мост с 3 до 5 въглеродни атоми и заедно с азотния атом между тях образуват хетероцикличен пръстен, и където освен това един от R76 и R77 може да бъде групата R62, (G) група с формулата -COR78, където R78 е водороден атом, линеен или разклонен алкил с 1 до 5 въглеродни атоми, циклоалкил с 3 до 5 въглеродни атоми или R62, (H) група с формулата -OR79, където R79 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62, (I) група с формулата -SR80, където R80 представлява водороден атом, алкилова, флуороалкилова или ацилова група с 1 до 7 въглеродни атоми или R62,
341 (J) цианогрупа, (K) нитрогрупа, или (L) халоген;
R4 означава С1 или трифлуорометил; а
R5 и R6 означават поотделно и независимо водороден, флуорен, хлорен, бромен или йоден атом, метил или трифлуорометил.
17. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва фармацевтично приемлив носител, и -съединения ^съгласно.^^^ претенция 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ил.и 10..
BG103711A 1997-03-03 1999-09-02 Съединения, полезни при лечение на възпалителни заболявания Pending BG103711A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4001197P 1997-03-03 1997-03-03
PCT/US1998/004254 WO1998039303A1 (en) 1997-03-03 1998-03-03 Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103711A true BG103711A (bg) 2001-09-28

Family

ID=21908586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103711A Pending BG103711A (bg) 1997-03-03 1999-09-02 Съединения, полезни при лечение на възпалителни заболявания

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0966447B1 (bg)
JP (1) JP2001513821A (bg)
KR (1) KR20000075893A (bg)
CN (1) CN1249748A (bg)
AT (1) ATE233738T1 (bg)
AU (1) AU6541898A (bg)
BG (1) BG103711A (bg)
BR (1) BR9811260A (bg)
CA (1) CA2278547A1 (bg)
DE (1) DE69811867T2 (bg)
DK (1) DK0966447T3 (bg)
EA (1) EA199900758A1 (bg)
EE (1) EE9900481A (bg)
ES (1) ES2191286T3 (bg)
HU (1) HUP0002347A2 (bg)
IL (1) IL130931A0 (bg)
NO (1) NO994256L (bg)
PL (1) PL336580A1 (bg)
PT (1) PT966447E (bg)
SK (1) SK117499A3 (bg)
TR (1) TR199902124T2 (bg)
WO (1) WO1998039303A1 (bg)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US6043376A (en) * 1998-08-06 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of alpha-methyl, alpha-substituted amino acids
US6878700B1 (en) 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6353013B1 (en) 1999-07-21 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1399155B1 (en) 1999-07-21 2008-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
WO2002002539A1 (en) 2000-06-29 2002-01-10 Abbott Laboratories Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6846643B2 (en) * 2000-08-14 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods and molecules useful for identifying molecules that bind LFA-1 and for determining receptor occupancy
AU2002227128A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
US20030008848A1 (en) * 2000-12-19 2003-01-09 Fleck Roman Wolfgang Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
NZ532909A (en) 2001-11-30 2006-08-31 Lilly Co Eli Peroxisome proliferator activated receptor agonists
TW200303200A (en) 2002-02-07 2003-09-01 Tanabe Seiyaku Co Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
EP1539744A4 (en) 2002-07-11 2007-06-06 Vicuron Pharm Inc N-HYDROXYAMIDE DERIVATIVES WITH ANTIBACTERIAL EFFECT
WO2004032861A2 (en) 2002-10-11 2004-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US6844360B2 (en) 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7491743B2 (en) 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
US7482370B2 (en) * 2004-07-16 2009-01-27 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
RU2007106927A (ru) * 2004-07-27 2008-09-10 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) Синтез амидов 6,7,-дигидро-5н-имидазо [1.2-а] имидазол-3-сульфоновой кислоты
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
US7375237B2 (en) 2004-08-18 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolizine compounds useful as anti-inflammatory agents
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
WO2006051937A1 (ja) * 2004-11-15 2006-05-18 Shionogi & Co., Ltd. ヘテロ５員環誘導体
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
WO2006066089A1 (en) 2004-12-15 2006-06-22 Neuralab Limited Humanized amyloid beta antibodies for use in improving cognition
WO2007027233A2 (en) 2005-05-19 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5h-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid
AU2006303955A1 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication
WO2009017467A1 (en) 2007-07-27 2009-02-05 Elan Pharma International Limited Treatment of amyloidogenic diseases
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
PL2225238T3 (pl) 2007-11-29 2015-03-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne amidów kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolo-3-karboksylowego
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
CA2772760A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 President And Fellows Of Harvard College Small molecule inhibitors of necroptosis
ITBO20090078A1 (it) * 2009-02-13 2010-08-14 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
EA019990B1 (ru) 2009-06-02 2014-07-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ 6,7-ДИГИДРО-5H-ИМИДАЗО[1,2-a]ИМИДАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
WO2010141330A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh DERIVATIVES OF 6,7-DIHYDRO-5H-IMIDAZO[1,2-a]IMIDAZOLE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES
CN102731525A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
SG11201609664RA (en) * 2014-06-12 2016-12-29 Allocyte Pharmaceuticals Ag Small molecule lfa-1 inhibitors
AU2015360291A1 (en) 2014-12-11 2017-07-13 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (bg) * 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) * 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
DE3382406D1 (de) * 1982-04-08 1991-10-17 Shell Int Research Neue hydantoine, ihre herstellung und verwendung.
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
EP0545478A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Heterocyclic compounds as tachykinin antagonists
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL130931A0 (en) 2001-01-28
WO1998039303A1 (en) 1998-09-11
JP2001513821A (ja) 2001-09-04
EP0966447A1 (en) 1999-12-29
NO994256D0 (no) 1999-09-02
ES2191286T3 (es) 2003-09-01
HUP0002347A2 (hu) 2000-10-28
DE69811867D1 (de) 2003-04-10
TR199902124T2 (xx) 2000-06-21
AU6541898A (en) 1998-09-22
NO994256L (no) 1999-11-02
CN1249748A (zh) 2000-04-05
KR20000075893A (ko) 2000-12-26
ATE233738T1 (de) 2003-03-15
BR9811260A (pt) 2000-08-08
PT966447E (pt) 2003-07-31
EA199900758A1 (ru) 2000-04-24
PL336580A1 (en) 2000-07-03
DE69811867T2 (de) 2003-11-20
SK117499A3 (en) 2000-05-16
EE9900481A (et) 2000-06-15
CA2278547A1 (en) 1998-09-11
DK0966447T3 (da) 2003-06-23
EP0966447B1 (en) 2003-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103711A (bg) Съединения, полезни при лечение на възпалителни заболявания
US6355664B1 (en) Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP1720545B1 (en) Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
BG106312A (bg) Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства
WO2001007048A1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
MXPA02000625A (es) Pequenas moleculas utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US20040072847A1 (en) Spiro[isobenzofuran-1,4&#39;-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4&#39;-piperidines
US7572921B2 (en) Substituted benzylimidazoles useful for the treatment of inflammatory diseases
US7304067B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US20050054704A1 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H- Imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
TWI517850B (zh) 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
US7589114B2 (en) Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-azetidine-carboxylic acids, esters and amides
JP2003137872A (ja) 置換２−シクロヘキシル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール誘導体
USRE38132E1 (en) Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
JPH0748369A (ja) 置換モノピリジルメチルおよびビピリジルメチル誘導体
HRP980462A2 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
HRP970150A2 (en) Machine for drilling lubrication holes and machine for milling lubrication grooves on the &#34;sulzer&#34; marine motor cylinder liners
CZ314599A3 (cs) Pyrrolidinové deriváty a farmaceutický prostředek
US20030232817A1 (en) Small molecules useful for the treatment of inflammatory disease
AU2017225537B2 (en) Piperidine derivative and methods of use thereof
EP1695977A2 (en) Spiro [isobenzofuran-1,4&#39;piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4&#39;-piperidines