SK117499A3 - Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content - Google Patents

Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content Download PDF

Info

Publication number
SK117499A3
SK117499A3 SK1174-99A SK117499A SK117499A3 SK 117499 A3 SK117499 A3 SK 117499A3 SK 117499 A SK117499 A SK 117499A SK 117499 A3 SK117499 A3 SK 117499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
formula
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1174-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Terence Alfred Kelly
Barbara Jean Bormann
Leah Lynn Frye
Jiang-Ping Wu
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of SK117499A3 publication Critical patent/SK117499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa všeobecne vzťahuje na sériu nových malých molekúl, ich syntézu a ich použitie pri liečbe zápalových ochorení. Vynález sa tiež vzťahuje na použitie podobných ale známych zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení.
Doterajší stav techniky
Výskum uskutočnený v poslednej dekáde pomohol objasniť molekulové deje zúčastňujúce sa bunka-bunka interakcí v tele, hlavne také deje, ktoré sú zapojené do pohybu a aktivácie buniek v imunitnom systéme. Pozri všeobecne Springer, T. Náture, 1990, 346, 425-434. Proteíny bunkového povrchu a hlavne bunkové adhezívne molekuly („CAMs“) a „Leukointegríny“, vrátane LFA-1, MAC-1 a gp150,95 (podľa WHO nomenklatúry ako CD18/CD11a, CD18/CD11b a CD18/CD11c) boli tiež predmetom farmaceutického výskumu a vývoja, ktorého cieľom bol zásah do procesu leukocytovej extravazácie na miestach zranení a leukocytový pohyb k vzdialeným cieľom. Napríklad, v súčasnosti sa verí, že pred leukocytovou extravazáciou, ktorá je vždy prítomná pri zápalovej reakcii, nastáva aktivácia integrínov, ktoré sú konštantné exprimované na leukocytoch a je nasledovaná tesnou ligand/receptor interakciou medzi integrínmi (napr. LFA-1) a jednou alebo viacerými vzdialenými intercelulárnymi adhéznymi molekulami (ICAMs) označenými ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ktoré sú exprimované na povrchoch endoteliálnych buniek krvných ciev a na ostatných leukocytoch. Interakcia CAMs s leukointegrínmi je podstatný krok v normálnom fungovaní imunitného systému. Imunitné procesy, ako je antigénová prezentácia, T-bunkami sprostredkovaná cytotoxicita a leukocytová extravazácia, všetky vyžadujú bunkovú adhéziu sprostredkovanú prostredníctvom ICAMs pri vzájomnom pôsobení
s leukointegrínmi. Pozri Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25:117-138 a Diamond, M · Springer, T. Current Biology, 1994,4, 506-532.
Bola identifikovaná skupina osôb, ktorá trpí nedostatočnou vhodnou expresiou leukointegrínov, poruchou nazvanou “Nedostatok leukocytovej adhézie” (Leukocyte adhesion deficiency) (Anderson, D. C.; et.al., Fed. Proc. 1985, 44, 26712677 a Anderson, D. C; et. Al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Tieto osoby nie sú schopné normálnej zápalovej a/alebo imunitnej odpovedep) kvôli neschopnosti ich buniek priľnúť na bunkové substráty. Tieto údaje ukazujú, že imunitné reakcie sú utlmované, keď lymfocyty nie sú schopné priľnúť bežným spôsobom, kvôli nedostatku funkčných adhéznych molekúl triedy CD 18. Na základe skutočnosti, že LAD pacienti, ktorí trpia nedostatkom CD 18 nemôžu poskytnúť zápalovú odpoveď, sa verí, že antagonizmus CD18, CD 11/ICAM-1 interakcií potlačí aj zápalovú odpoveď.
Bolo demostrované, že antagonizr us interakcií medzi CAMs a leukointegrínmi môže byť realizovaný prostredníc^om činidiel namierených proti ktorejkoľvek zložke. Blokovanie CAMs ako je napr klad CAM-1 alebo I eukointegrínov ako je napríklad LFA-1 prostredníctvom protilátok namierených proti jednej alebo obom týmto molekulám, účinne blokuje zápalové odpovede. In vitro modely zápalovej a imunitnej odpovede blokovanej protilátkami voči CAMs alebo leukointegrínom zahŕňajú antigénom alebo mitogénom indukované lymfocytové množenie, homotypické zoskupenie lymfocytov, T-bunkami sprostredkovanú cytolýzu a špecifickým antigénom indukovanú toleranciu. Dôležitosť in vitro štúdií je podporená in vivo štúdiami s protilátkami namierenými proti ICAM-1 alebo LFA-1. Napríklad, protilátky namierené proti LFA-1 môžu zamedziť odmietnutie transplantátu štítnej žľazy a predlžujú prežitie srdcového transplantátu v myšiach (Gorski, A.; Immunology today, 1994, 15, 251-255). Väčší význam má, že protilátky namierené proti ICAM-1 vykázali účinnosť in vivo ako protizápalové činidlá pri ľudských chorobách ako je odmietnutie obličkového transplantátu a reumatoidná artritída (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L. v: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994,
1-38, Cosimi, C. B.; et. Al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 a Kavanaugh, A.; et. Al. Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004) a protilátky namierené proti LFA-1 vykázali imunosupresívne účinky pri transplantácii kostnej drene a pri prevencii skorého
odmietnutia obličkových transplantátov (Fischer, A.; et.al., Lancet, 1989, 2, 10581060 a Le Mauff, B.; et.al.. Transplantation, 1991, 52, 291-295)
Tiež bolo dokázané, že rekombinantná rozpustná fcrma ICAM-1 môže pôsobiť ako inhibítor-ICAM-1 interakcie sLFA-1. Rozpustný ICAM-1 pôsobí ako priamy antagonista CD-18, CD-11/ICAM-1 interakcií na bunkách a vykazuje inhibičnú aktivitu v in vitro modeloch imunitných odpovedí ako je odpoveď zmiešaných ľudských lymfocytov, odpovede cytotoxických T buniek (Becker, J. C.; et. Al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 a Roep, B. O.; et. Al., Lancet, 1994, 343, 1590).
Takže doterajší stav techniky demonštruje, že veľké proteínové molekuly, ktoré antagonizujú napojenie CAMs na leukointegríny, majú liečebný potenciál pri tlmení zápalových a imunitných odpovedí, často spájaných s patogenézou mnohých autoimunitných alebo zŕpalových chorôb. A^šak proteíny majú významné nedostatky ako terapeutické činidlá, vrátane neschopnosti byť podávané orálne a možnej imunoreaktivity, ktorá obmedzuje použitie týchto molekúl na chronické podávanie. Navyše, výroba terapeutík založených na proteínoch je všeobecne nákladná.
Z toho vyplýva, že malé molekuly, ktoré majú podobné schopnosti ako veľké proteínové molekuly antagonizovať napojenie CAMs na leukointegríny, sa stávajú výhodnejšími terapeutickými činidlami. Doteraz však neboli zaznamenané žiadne malé molekuly, ktoré by pôsobili ako antagonisty.
V literatúre bolo opísaných niekoľko malých molekúl, ktoré ovplyvňujú interakiu CAMs a leukointegrínov. Bolo zistené, že prírodný produkt izolovaný z koreňa Trichikia rubra pôsobí ako inhibítor v in vitro skúškach viazania buniek (Musza, L. L.; et. al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Bolo zistené, že jedna séria molekúl (Boschelli, D. H.; et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 a Boschelli, D. H.; et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) je orálne aktívna v reverznej pasívnej Arthusovej reakcii, indukovanom modeli zápalu, ktorý je charakteristický neutrofilnou akumuláciou (Chang, Y. H.; et. al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155164). Bolo tiež zistené, že aj iná séria molekúl je orálne aktívna pri spomalenom type hypersenzitívnej reakcie u potkanov (Sanfilippo, P. J.; et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059). Zdá sa, že všetky tieto molekuly účinkujú nešpecifický, buď inhibíciou transkripcie ICAM-1 spolu s ostatnými proteínmi alebo účinkujú
-4intracelulárne, čím inhibujú aktiváciu leukointegrínov pomocou neznámeho mechanizmu.'-Žiadna 'z týchto molekúl nearfagonizuje priar.o interakciu CAMs s leukointegrínmi. Kvôli nedostatku potencie, selektivity a špec Hckého mechanizmu účinku, opísané malé molekuly sa nezdajú byť uspokojivé na terapeutické použitie.
Založené na stave techniky, je tu stále jasná potreba terapeuticky použiteľných malých častíc, ktoré by mali schopnosť antagonizovať interakciu CAMs a leukointegrínov.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte vynález poskytuje spôsob liečby alebo prevencie zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb podávaním určitých nových a známych malých molekúl. Tietc zlúčeniny pôsobia prostredníctvom inhibície interakcie bunkovej adhézie molekúl, špecificky prostredníctvom antagonizácie napájania ľudských intercelulárnych adhéznych molekúl (vrátane napríklad ICAM-1, ICAM-2 a ICAM-3) na leukointegríny (vrátane napríklad CD18/CD11a a CD18/CD11b). V druhom aspekte vynález poskytuje nové malé molekuly, ktoré majú vyššie uvedené terapeutické účinky. V treťom aspekte vynález poskytuje spôsoby výroby týchto nových zlúčením. V poslednom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky pozostávajúce z uvedených zlúčenín vhodné na prevenciu alebo liečbu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb.
Podstatou vynálezu je použitie určitých nových a známych malých molekúl vzorca I
(I) kde
Y je atóm kyslíka alebo síry;
Z je atóm kyslíka alebo síry;
X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebc nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzoíbjfuranyl, be zo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl/izochinolinyl pir iyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazomyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s .1 až 7 aómami uhlíka (i) skupinou vzcca -SR’2b, kde R123 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca
—N-—R25 Q*
R26 kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok alkylfosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R27
-(CH2)r-C^
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom karboxylovej kyseliny s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom alkylfosfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyšok sulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2
(v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONRirR11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómom, uhlíka, (x) kyanoskupinou, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu satómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
R2 je:
(A) atóm vodíka (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:
x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,
R37,R38 a R39 sú každý nezávisle:
(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
R40 je:
(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:
(i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,
2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4-alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou,
(b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca
kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43,
(vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43, (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom,
R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyI, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,
2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 a” 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (íii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorca
R72
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62,
(G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.
Ako už bolo spomenuté vyššie, niektoré zo zlúčenín zahrnuté vo vyššie opísanom druhu sú známe a boli opísané v U.S. patente 3,668,217; U.S. patente 4,944,791; U.S. patente 3,741,981; Li, W.-Y; et al., J. Pharm. Sci. 1984, 73, 553-558 a Abd El Halím, M. S.; etal., Monatshefte fúr Chemie, 1994, 125, 1437-1442.
Ďalej vynález zahŕňa nové zlúčeniny vzorca I
(I) kde X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 a R6 sú definované ako vyššie s výnimkou toho, že vo zvyšku R3, je najmenej jeden vodíkový atóm arylovej skupiny R41 musí byť nahradený s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyI, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2
alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, · 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl alebo 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami.uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kde R66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyano skupinou, (xi) nitroskupinou, (xii) amidinoskupinou vzorca
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupina vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môžu prípadne byť skupinou R62, (F) skupina vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5
-19atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupina vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62,
(J) kyanoskupina, (K) nitroskupina, alebo (L) halogén, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnými novými zlúčeninami vzorca I sú tie, kde
Y je atóm kyslíka alebo síry;
Z je atóm kyslíka alebo síry;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná s:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy , ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imídazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
Q) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
R15 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
(iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
(c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca
R24
-N—R25 ΟΙ
R26 kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q-je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3,4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradený s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-,5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
3- , 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl,
-24kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou,
(ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorca
R72
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupina vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže pripadne byť skupinou R62, (F) skupina vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu pripadne byť skupinou R62, (G) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupina vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupina, (K) nitroskupina, alebo
-26(L) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl a
R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2i (g) skupinou vzorca - CONH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (i) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (j) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (k) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (l) kvartérnou skupinou vzorca
Q·
kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R28
-28kde r je 2,3,4,5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka, alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, i (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm
vodíka alebo metyl, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kde R66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo metyl, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupínou, alebo (xii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môžu prípadne byť skupinou R62, (F) skupinou vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl a kde jeden z R57 a R58 môžu prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupínou, alebo (L) halogénom,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl a
R5 je atóm vodíka a
-30R6 je Cl alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2, (g) skupinou vzorca - CONH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorca
N
I R15
R14
-31 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (j) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (k) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (l) kvartérnou skupinou vzorca
Ŕ“ kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q-je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny sú povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (v) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupina vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý je skupina R62, (F) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) kyanoskupina, (J) nitroskupina, alebo (K) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je Cl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy , ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (f) amidinoskupinou vzorca .R”
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (iv) kvartérnou skupinou vzorca
kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q’ je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca /R27
N 11 P2S
-(CH2),-C^ /R28 N
I
R2’ kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómov uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryI, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny sú povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl a pyridyl,
-36kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (v) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupina vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý je skupina R62, (F) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupina, (I) nitroskupina, alebo (J) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je Cl alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Zje atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorý môže byť monosubstituovaný s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (f) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo metyl, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R29
R28 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
-38R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl a pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou, alebo (H) halogénom,
R4 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl,
-39R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Zje atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -COCH3,
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl,
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou, alebo
(H) halogénom,
R4 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Veľmi výhodné sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -coch3,
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl,
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, alebo (ii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru, (C) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (D) halogénom,
R4 je atóm chlóru,
R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné nové zlúčeniny vzorca I sú tie špecifické zlúčeniny, ktoré majú nasledovnú štruktúru:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu
Syntézy zlúčenín, ktoré sú podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu sú dobre známe v oblasti. V závislosti od účelu, niektoré spôsoby môžu byť lepšie pri poskytnutí malých množstiev rôznych zlúčenín, kým iné môžu byť prístupnejšie syntéze väčšieho množstva určitej zlúčeniny. Nižšie je ilustrovaných niekoľko ciest k týmto zlúčeninám a príklady zlúčenín, ktoré boli syntetizované príslušnými cestami.
Východiskové aminokyseliny a ich deriváty potrebné na syntézu hydantoínových a tio-hydantoínových štruktúr sú buď komerčne dostupné alebo sú
vytvorené zrejmými modifikáciami postupov, známych z literatúry (pozri napr.: Williams, R. W. Synthesis of optically active α-amino acids; Pergamon: Oxford, 1989, α-Aamino Acids Synthesis; O'DonnelI, M. J., Ed.; Tetrahedron Symposium in Print; Pergamon: London, 1988: Vol. 44, Vydanie 17, Jung, M. J. Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids; Barrett, G. C., Ed.; Chapman and Halí: New York, 1985; str. 227, a Spero, D. M.; Kapadia, S. R. J. Org. Chem. 1996, 61: 7398-7401). Syntéza a rozklad etyl-2-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu (východisková látka pre príklad 39) je uvedená v príklade.
Na roztok alanín etylester hydrochloridu (15,3 g, 99,3 mmol) v 60 ml vody sa pôsobilo trietylamínom (14,6 ml, 104,8 mmol) pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Zmes bola potom dvakrát extrahovaná so 100 ml metylén choridu. Organické vrstvy boli spojené, vysušené na sulfáte sodnom a koncentrované vo vákuu, čím sa získalo 10 g voľnej bázy amino esteru (86 % výťažok). Zvyšok bol znovu rozpustený v metylén chloride a ochladený v ľadovom kúpeli. Bol pridaný magnézium sulfát (11,3 g, 93,9 mmol) a trimetyl acetaldehyd (9,3 g, 85,6 mmol). Vodný kúpeľ bol odstránený a zmes bola miešaná cez noc. Magnézium sulfát bol odstránený filtráciou a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu, čím sa získalo 11,8 g imínového medziproduktu (74,6% výťažok).
Imín získaný vyššie (11,8 g, 63,7 mmol) bol rozpustený v toluéne (90 ml). Bol pridaný 4-brómbenzyl bromid (17,5 g, 70,1 mmol) a reakcia bola ochladená na asi 10 °C. Bol pridaný tert-butoxid draselný (8,6 g, 76,5 mmol) vtákom množstve, aby teplota napresiahla 0°C. Reakcia, miešaná v studenom kúpeli počas 2 hodín bola potom zriedená buď éterom alebo premytá vodou (150 ml). Organická vrstva bola vysušená (sulfát sodný), filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získal číry žltý olej. Tento bol ošetrený s 1 N HCl (100 ml, 100 mmol) a miešaný cez noc. Reakčná zmes sa potom extrahovala s etyl acetátom (100 ml) a z vodnej vrstvy sa získalo 14,1 g racemického aminoester hydrochloridu (68,7% výťažok).
Racemické zlúčeniny môžu byť rozložené na ich enantiomérne komponenty prostredníctvom veľkého množstva známych techník. Etyl-2-(R)-amino-2-(4bromobenzyl)-propanoát (východisková látka pre príklad 29) bol vyrobený z racemického etyl-2-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu nasledovným postupom: Do 1,3 I tlmivého roztoku vytvoreného z 13,69 g KH2PO4 a 2 I vody bolo pridaných
g komerčne dostupného enzýmu Lipase L10 (Amano Enzýme USA Co., Ltd, Lombardi, IL), nasledované 12 g HCI soli racemického amino esteru. pH bolo monitorované a bol pridaný 1 N KOH, aby sa pH zmesi udržalo na hodnote 6,4. Smrr reakcie bol monitorovaný reverznou fázovou HPLC a po 2 dňoch HPLC analýza indikovala, že 50,4% výchdiskovej látky sa hydrolyzovalo. V tomto bode sa pridalo dostatočné množstvo tuhého NaHCO3, aby sa pH upravilo na hodnotu 8,1 a zmes bola dvakrát extrahovaná s toluénom, éterom a EtOAc. Kombinované organické vrstvy boli vysušené a koncentrované a surový produkt bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli (EtOAc:hexány), čím sa získalo 5,21 g (87%) etyl-2(R)-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu.
Spôsob A. Východzia látka aminokyselina a fenylizokyanát. Cyklizácia s kyselinou.
Vhodná aminokyselina je rozpustená vo vodnej báze (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi 20 a 90°C. Do tejto zmesi je pridaný vhodný izokyanát a výsledný roztok sa ieša, kým reakcia nie je ukončená. Počas chladenia je zmes acidifikovaná a výsledná kyselina močovinooctová je izolovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla vytvára kyselinu močovinooctovú ako medziprodukt. Medziprodukt, kyselina močovinooctová je cyklizovaná spôsobom publikovaným Saulim (US Patent 4, 099, 008), zahriatím v prítomnosti katalitického množstva kyseliny (ako je napríklad kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina chlorovodíková) v organickom alebo vodnom rozpúšťadle, čím vznikne požadovaný hydantoín. Spracovanie pozostáva zo zozbierania hydantoínu filtráciou a purifikáciou prostredníctvom napríklad sislicaélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 1 boli vyrobené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A TEPL. TOP. (°C) 165-6 145-6
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o NCO CI^C^CI
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA x o \=o /=/ z / \ CM °\ /A O /==< z / \ CM v? 1
ŠTRUKTÚRA A o o ΛΛ-/ /z \=/ Z-2 Δ o o
PR. ««4 CM
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A TEPL. TOP. (°C) 165-7 201 -2 206-8
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o '°pr10 OON NCO c A
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA x o x >° / \ CM x x O \=o x /=^ 'Ϊ °AJ> 1 x O \=O /=< z / \ ™ X O X
ŠTRUKTÚRA ^XX Λ o o ^xx o o žO-yi A o o
PR. m »n
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A O O CL o H _i 0. LLl H 225 -6 122-3 197-8 i
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o 8-4 o NCO 1
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA I O V=O /=< ' z / \ w X O X x o \=o /=pH v? x O \=O t 7=\^J °-\J 1
ŠTRUKTÚRA 0 I0 ΗΝΆι_/\ í 0 I0 Φ HO kí ci o 1 Λ Q Ô
PR. σ\ o -
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A TEPL. TOP. (°C) 145-6 64-6
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o ô
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA z CM X m=° /==< 2 / \ w x
ŠTRUKTÚRA % Ä o o a o rNH 1 Cl o
PR. 12 13
Spôsob A je opísaný syntézou zlúčeniny z príkladu 12 (pozri tabuľku 1), ktorá bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Homofenylalanín (1,00 g, 5,58 mmol) bol rozpustený v roztoku NaOH (0,28 g, 6,69 mmol) v H2O (10,0 ml) a zahriaty na 45 °C. Keď sa roztok stal homogénny bol pridaný 3,5-dichlórfenyl-izokyanát (1,05 g, 5,58 mmol) a zmes bola zahriata na 45 °C na 2 hodiny alebo viac. Ochladená reakčná zmes potom bola okyselená s koncentrovanou HCI na pH = 2 až 3. Precipitát bol zozbieraný filtráciou, premytý vodou a vysušený vo vákuu pri 50 °C, čím sa získalo 0,85 g prechodnej kyseliny močovinooctovej (42 %, hrubý výťažok). Medziprodukt sa sa potom nasal do roztoku koncentrovanej HCI (5,0 ml) a vody (5,0 ml) a zahrieval sa v refluxných podmienkach počas 5 hodín. Reakčná zmes bola potom ochladená na laboratórnu teplotu a biela tuhá látka bola zozbieraná vákuovou filtráciou, premytá vodou a vysušená vo vákuu pri 50 °C, čím sa získalo 0,52 g surového hydantoínu. Táto látka bola purifikovaná rekyštalizáciou z EtOH, čím sa získalo 0,37 g (45 %) zlúčeniny z príkladu 12.
Spôsob B. Východzia látka aminokyselina a fenylizokyanát. Cyklizácia s EDC.
Vhodná aminokyselina je rozpustená vo vodnej báze (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3l K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi 20 a 90 °C. Do tejto zmesi je pridaný vhodný izokyanát a výsledný roztok sa mieša, kým reakcia nie je ukončená. Počas chladenia je zmes okyslená a výsledná kyselina močovinooctová je izolovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla vytvára prechodnú kyselinu močovinooctovú. Prechodná kyselina močovinooctová je cyklizovaná na požadovaný hydantoín v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, NMP alebo THF) použijúc akékoľvek z množstva dehydratačných činidiel (ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (EDC)) v prítomnosti esterového aktivačného činidla (ako je 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT)) a nienukleofilnej bázy (ako je napríklad trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín). Spracovanie pozostáva z extrakcie do organického rozpúšťadla, po ktorej nasleduje purifikácia prostredníctvom napríklad gélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 2 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
TEPL. T(°C) 113-4 114-5
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO o
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA z C\J X 'lll··/ z CM X
ŠTRUKTÚRA Λ Q O Cl o
PR. 2 m
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B O o 1— H 96-7 195-7 145-6
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO Q NCO A
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA q>o ' Z CM X Q^o 2 CM I Q3=o ' Z CM X
ŠTRUKTÚRA Aa <0 CO U- U. Ä o o A o o
PR. VO r- 00
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B □o TI 190- 1 128-30
VÝCHODZÍ IZOKYANÄT o CJYr°£j OON
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA h. m n X—y \=o z C4 X z CM T
ŠTRUKTÚRA yNH Cl o D CO IX IX
PR. o o CM
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B o o H H 167-8 173-5
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o p o
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA z o \=o o V) T o \=o Or> *
ŠTRUKTÚRA v rNH Cl 0 r© ci o T Cl o
PR. 26 27
-56Spôsob B je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 15 (pozri tabuľku 2), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Do roztoku (R)-fenylalanínu (0,33 g, 2 mmol) v 1 ml 2 N NaOH a 10 ml vody pri 50°C bol pridaný 3,5-dichlórfenyl izokyanát (0,38 g, 2 mmol). Výsledná zmes bola miešaná 1 hodinu. Roztok bol ochladený a pôsobilo sa naň koncentrovanou HCI, kým sa vytvoril precipitát a roztok okyselel. Precipitát bol nazhromaždený filtráciou a vysušený vo vákuu, čím sa vytvoria požadovaná kyselina močovinooctová (0,60 g, 85%). Kyselina močovinooctová (0,35 g, 1 mmol) bola rozpustená v 20 ml DMF a ošetrená s EDC (0,19 g, 1 mmol) a HOBT (0,14 g, 1 mmol) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po tomto čase bol pridaný N,N-diizopropyletylamín (0,35 g, 2 mmol) a zmes miešala cez noc. Spracovanie pozostávalo z triturácie vodou, zhromažďovania hydantoínu filtráciou a purifikácie pomocou chromatografie na silikagéli. Výťažok v tomto príklade bol 0,20 g (60 %).
Spôsob C. Východzia látka aminoester alebo hydroxyester a fenylizokyanát. Cyklizácia s bázou alebo kyselinou.
Vhodný aminoester alebo hydroxyester a vhodný izokyanát sú rozpustené v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, THF alebo DMSO) v prítomnosti vodnej bázy (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi laboratórnou teplotou a 60 °C. Po uplynutí približne 1 hodiny je teplota reakčnej zmesi zvýšená na teplotu medzi 50 a 100 °C kým sa reakcia nejaví ako ukončená. Roztok sa potom ochladí a zriedi organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc alebo CH2CI2). Organická fáza je premytá po častiach so zriedenou vodnou kyselinou (napr. 1 N HCI) a vodou, vysušená (napr. pomocou MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný napríklad chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou. (Prípadne močovinooctový ester môže byť cyklizovaný na hydantoín zahriatím na teplotu medzi 50 a 100 °C v prítomnosti kyseliny ako je napríklad vodná HCI, kým sa reakcia nejaví ako ukončená).
Zlúčeniny v tabuľke 3 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C TEPL. TOP. (°C) 108-9 105-6
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o NCO f3c'^'cf3
VÝCHODZÍ AMINOESTER m t} yo H m * -Z CM I
ŠTRUKTÚRA _Δ u ô I OXVO σ> « LL LL
PR. 34 35
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C o O ď o H _i CL LU H 58-60 92-3
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO P v OON
VÝCHODZÍ AMINOESTER * z CM r m 4o
ŠTRUKTÚRA m— J) o Δ o ΰ
PR. VO m 37
TEPL. TOP. (°C) 157-8 72-4 143-4
h-
<
z
<
>- O o υ
O O _/ O __/ O J
N N Q O < 3 o <5 o c S
\ \ ~\
O o o u
X
VÝC
CĹ
LLl
H
Ο ES u, m —
E ο Ω Ο ω <ο AMINO u. m- V 7 lEj O / ° v =\ C A 6- )§ A>
Ο. (/) N \ll·^ '•X
ο Q z z z
υ >> O X CM X x I
C (Q O
> ·>-
ο >
Ν
Έί
c
<η m O
c __r Y-vL* -J 7— z osA2Xo 1
ičení ÚRA Ä J 1 T-Z z^y J 1 S—z
y zlí Z) m cŕ x <Λο
ríklad or 1 1
H n Λ
CL x O X. O o o
a 3 o o
Tabu PR. o 04
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C TEPL. TOP. (°C) 73-4 olej nestanovené
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT 5 U NCO Cľ^-CI
VÝCHODZÍ AMINOESTER m L S -z. CM I CM O Z 9,/° * Z. CM I E O A° o z
ŠTRUKTÚRA o—\ OA_AO Δ O | o ô CM r .u o - z—c \—*S-z oA2Ao Δ O Q Cl o <V-N1^ /=//° Cl 0
PR. 43 44 45
-64Spôsob C je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 30 (pozri tabuľku 3), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Kyselina metyl-2-amino-2-benzylbutánová (0,21 g, 1 mmol) a 3,5-dichlórfenylizokyanát (0,19 g, 1 mmol) boli rozpustené v DMSO (5 ml) v prítomnosti približne 0,2 g Na2CO3 a miešané pri 50 °C počas 1 hodiny. Po tomto čase bol roztok zahriaty na 90 °C počas 2 hodín. Roztok bol potom ochladený, zriedený s EtOAc a premytý s 0,1 N HCI a vodou. Organická vrstva bola vysušená na MgSO4 a koncentrovaná, čím sa vytvoril surový produkt, ktorý bol ďalej purifikovaný chromatografiou na silikagéli, a tým sa získal výťažok 0,12 g (33 %) zlúčeniny z príkladu 30.
Spôsob D. Syntéza tuhej fázy
Existuje niekoľko príkladov v literatúre, ktoré demonštrujú že syntézu hydantoínov a derivátov ich prekurzorových aminokyselín je možné uskutočniť v tuhej fáze, čo umožňuje syntézu rôznych druhov týchto zlúčenín automatickým spôsobom. Príklady syntéz derivátov prekurzorov aminokyselín sú opísané v nasledujúcich citáciách: J. Američan Chemical Society, 1996, 118 6070-1, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 7163-7166, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 8821. Publikáciou, ktorá demonštruje konverziu týchto derivátov aminokyselín na hydantoíny, je J. Organic Chemistry 1997, 62, 6060-2.
Aminokyselina pripojená na tuhú fázovú živicu cez jej kyselinu karboxylovú prostredníctvom vhodného linkera (napríklad Wang živica: 4-benzyloxybenzylpolystyrén) je chránená na svojom dusíku reakčným činidlom, ktorý umožní alkyláciu alfa-uhlíka (napríklad derivát benzylaldehydu, ktorý tvorí imín s dusíkom aminokyseliny). Chránená zlúčenina je potom ošetrená s bázou a alkalyzačným činidlom, aby sa vytvoril nový chránený derivát aminokyseliny. Ochranná skupina sa odstráni použitím bežných podmienok (v prípade imínu sa to uskutoční napríklad pomocou vodnej HCI) a voľná aminoskupina reaguje s izokyanátom, aby sa vytvorila prechodná močovina. Na tento medziprodukt sa pôsobí reakčným činidlom, aby sa katalyzovala cyklizácia močovinovej časti na karboxylátový koniec molekuly, ktorá tvorí požadovaný hydantoín a vyštepuje produkt zo živice. Purifikácia sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli, reverznou fázovou HPLC rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 4 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) nestanovené nestanovené
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT ^0° Q o
ALKYLAČNÉ ČINIDLO Φ CO u m
ŠTRUKTÚRA O^2^O Λ Q O ýo-h Δ o o
PR. \O r*
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) nestanovené m 1 G
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT v OON o
ALKYLAČNÉ ČINIDLO k. m m O
ŠTRUKTÚRA 4y a O □ Cl o T ^VNH Cl o
CĹ CL 00 M·
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) >240 nestanovené
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT O Q
ALKYLAČNÉ ČINIDLO m
ŠTRUKTÚRA ϋ o jÓl o o
PR. o m
TEPL. TOP. (°C) nestanovené nestanovené
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT s-0° o NCO α-ώ·α
ALKYLAČNÉ ČINIDLO m n LL O b-. m
ŠTRUKTÚRA Δ o o n Λ o o
CĹ CL CN m m m
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) 117-8 150-1
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT OON .0^.0 OON
ALKYLAČNÉ ČINIDLO LL m m
ŠTRUKTÚRA u. O^2^O Δ u o e-Žy-'j-í Á o o
PR. m m v>
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) nestanovené 173-4
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT o V3 OON
ALKYLAČNÉ ČINIDLO u. Z ω u. O ô o
ŠTRUKTÚRA U- Δ o o O 10 10 cdO'^x^xlO
PR. 00 »·> Os m
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) i C o nestanovené
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO V'° OON
ALKYLAČNÉ ČINIDLO m u” O
ŠTRUKTÚRA Λ u u LL· o > o^2^o > Δ o o
PR. CM \O m \o
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C TEPL. TOP. (°C) 55-6 170-1 153-5
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO A o NCO
ALKYLAČNÉ ČINIDLO <·> LL Q ω m o LL O O 6a. ' m
ŠTRUKTÚRA Á O U A ó. o o M LL· o o
ď 0- rŕ vo m \O vo vo
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D TEPL. TOP. (°C) 163-4 nestanovené 168-70
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT NCO CI'^'CI OON o
ALKYLAČNÉ ČINIDLO ĽL LL ffl « u. O O b-x m D m
ŠTRUKTÚRA A o o 0 ‘ 10 hn-Λ. /=( AA A Á” ΎγΛ? rNH Cl o
PR. rvo 00 VO σ> vo
Spôsob D je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 67 (pozri tabuľku 3), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Do reakčnej nádoby bola vložená dávka komerčne dostupného Fmoc-Ala-Wang (300 mg, 0,150 mmol) a 3 ml 20% roztoku piperidínu v N-metylpyrolidinóne (NMP). Reakčná nádoba bola trepaná pri laboratórnej teplote na obežnej trepačke počas 45 minút. Živica bola odfiltrovaná a premytá s NMP (3x1 ml). Reakčná nádoba obsahujúca živicu bola vybavený s gumenou priehradkou, umiestnená pod argón, naplnená dávkou 3,4-dichlórbenzaldehydu (394 mg, 2,25 mmol), trimetylortomravčanu (3,5 ml) a NMP (1,5 ml). Výsledná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Tuhá živica sa izolovala filtráciou a premyla postupne s NMP (3x3 ml), tetrahydrofuránom (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml). Živica sa potom vysušila vo vákuu počas približne 1 hodiny, čím sa vytvoril medziprodukt - imín-živica.
Imín-živicový medziprodukt bol alkylovaný s 2,3-difluór-4-trifluórmetyl-benzylbromidom (123,8 mg, 0,45 mol) zmiešaním týchto dvoch reakčných činidiel: 2-tercbutylimino-2-dietylamino-1,3-dimetylperhydro-1,3,2-diazafosforínu (BEMP, 0,217 ml, 0,75 mmol) a NMP (3,5 ml) a trepaním zmesi pri laboratórnej teplote na otáčavej trepačke počas 15 hodín. Tuhá látka bola izolovaná filtráciou a premytá postupne s NMP (3x3 ml), THF (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml), čím po sušení vznikol alkylovaný imín-živicový medziprodukt.
Imín sa odštiepil od predchádzajúceho medziproduktu pôsobením vodnou 1N HCI (1,8 ml) a THF (3,6 ml) a trepaním pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Aminoester naviazaný na živici bol izolovaný filtráciou a premytý postupne s NMP (3x3 ml), THF (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml) a vysušený vo vákuu.
Aminoester naviazaný na živicu bol premenený na hydantoín použitím postupu, ktorý odštepuje výsledný produkt od živice. Medziproduktový aminoester bol umiestnený do reakčnej nádoby a ošetrený s 3 ml 20% roztoku N,N-diizopropyletylamínu v NMP. Po trepaní pri laboratórnej teplote pod argónom počas 1 hodiny, sa živica odfiltrovala, premyla s NMP (3x3 ml) a metanolom (3x3 ml) a umiestnila do vákua. Následne bola reakčná nádoba otvorená pod argónom a naplnená s 2,5 ml 1.75M roztoku 3,5-dichorofenylizokyanátu v dimetylformamide (DMF, 0,45 mmol). Zmes sa trepala pri laboratórnej teplote pod argónom cez noc a produkt bol odstránený zo živice filtráciou. Po premytí živice s etylacetátom (6x2
-77ml), boli kombinované organické roztoky zriedené s vodou a potom premyté s vodou (3x3 ml) a nasýtenou vodnou NaCI (2x3 ml), vysušené na sírane sodnom, prefiltrované a koncentrované pod prúdom dusíka. Konečná purifikácia bola vykonaná použitím reverznej fázovej HPLC (acetonitril-vodný gradient).
Spôsob E. Východisková látka izokyanát-ester a anilín. Cyklizácia s bázou alebo kyselinou.
K vhodnému izokyanát esteru rozpustenému v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad metylénchloride) je pridaný vhodný anilín a zmes sa mieša 1 až 24 hodín pri laboratórnej teplote v inertnej atmosfére, ako je argón. Organické rozpúšťadlo je potom odstránené vo vákuu. Nadytok anilínu sa odstráni (napríklad varením surovej tuhej látky v hexánoch a dekantovaním tekutiny, alebo rýchlou chromatografiou na silikagéli), čím vznikne tuhý močovinooctový ester. Močovinooctový ester je cyklizovaný na požadovaný hydantoín ošetrením s bázou (ako je napríklad NaH, NaHMDS, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad THF alebo DMF), potom nasleduje zahriatie na teplotu medzi 60 a 90°C. Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc). Organický rotok je premytý postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a potom vodou, vysušený (napríklad s MgSO4) a koncentrovaný. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou. (Prechodný močovinooctový ester môže byť prípadne cyklizovaný na hydantoín zahriatím na asi 90°C v prítomnosti kyseliny, ako je vodná HCI, ako je spomenuté v spôsobe C).
Zlúčeniny v tabuľke 5 boli pripravené týmto spôsobom.
Spôsob E je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 70 (pozri tabuľku 5), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: K roztoku etyl-2-izokyanát-3-fenylpropionátu (99,0 ml, 0,110 g, 0,501 mmol) v suchom CH2CI2 (5,0 ml) bol pridaný
3,4,5-trichlóranilín (0,1952 g, 0,994 mmol) ako tuhá látka. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 20 hodín. Roztok bol potom koncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol 2 krát rekryštalizovaný z etyl acetátu/hexánov, čím sa získalo 0,14 g (65 %) čistého močovinového medziproduktu v podobe tuhej látky. Suspenzia hydridu sodného (0,06 g 60% roztok v minerálnom oleji, 1,52 mmol) v suchom THF (4,0 ml) bola ošetrená roztokom vyššie uvedenej močoviny (0,108 g, 0,260 mmol) v suchom THF (4,0 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 1 hodiny. Zmes bola potom naliata do 100 ml 1N vodnej HCI. THF bolo odstránené za zníženého tlaku a zmes bola prefiltrovaná. Tuhá látka bola purifikovaná pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (SiO2, 1:1 hexány/etylacetát), výsledkom čoho bola tuhá látka, ktorá bola ďalej purifikovaná pomocou rekryštalizácie z absolútneho EtOH, výsledkom čoho bolo 0,027 g čistej zlúčeniny (28%).
Spôsob F. Syntéza imidov kyseliny jantárovej
Ekvimolárne množstvá vhodného východiskového diacidu alebo anhydridu a vhodného východiskového anilínu sú refluxované v rozpúšťadle (ako je xylén) v prítomnosti katalytického množstva bázy (ako je trietylamín) počas 2 až 24 hodín. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle (ako je EtOAc), premytý postupne so zriedenou vodnou bázou (ako je NaHCOa) a zriedenou vodnou kyselinou (ako je HCI), vysušený (napríklad na MgSO4) a koncentrovaný. Purifikácia sa uskutočňuje napríklad prostredníctvom rekryštalizácie alebo chromatografie na silikagéli.
Východiskové dikyseliny a anhydridy sú dostupné buď komerčne alebo cestou veľkého množstva spôsobov známych z literatúry. Uvedený je postup syntézy kyseliny 2-benzyl-3-karboxy-2-metylbutánovej (východisková látka pre príklad 74).
Roztok 2,0 g kyseliny 2-metyl-3-fenylpropánovej (12,2 mmol), 2,2 g karbonyldiimidazolu (CDI, 13,56 mmol) v 20 ml THF bol refluxovaný v dusíku počas 1
hodiny. Teplota bola znížená na 50 °C a pridalo sa 1,2 ml crotylalkoholu (14,1 mmol) a následne 20 mg 4-(N,N-dimetylamino)-pyridínu (DMAP). Zmes bola zahriata na 50 °C počas 3 hodín, koncentrovaná a purifikovaná chromatografiou na silikagéli, čím vzniklo 1,7 g esterového medziproduktu: trans-2-butenyl-2-benzyl-3karboxy-2-metylbutanoátu (64%).
Ester bol podrobený [3,3] sigmatropickému prešmyku, čím vznikol ďalší medziprodukt. V argóne, pri -78 °C bol roztok 560 mg esterového medziproduktu (2,57 mmol) v THF (1 ml) pridaný do THF roztoku di-izopropylamidu lítneho (LDA, 3,25 mmol, získaný z 1,3 ml 2,5 M n-BuLi a 0,54 ml iPr2NH v 3 ml THF, -10 °C, 15 min) obsahujúceho 500 mikrolitrov DMPU. Zmes bola miešaná počas 30 minút pred tým, ako bol pridaný roztok 480 mg TBSCI (3,1 mmol) v 1ml THF. Zmes bola miešaná pri teplote 78 °C počas 30 minút, pri laboratórnej teplote počas 20 minút, a potom zahriata na 60 °C počas 10 hodín. Zmes bola alkalizovaná pomocou 2N NaOH na pH 10, extrahovaná pomocou éteru (5 ml). Vodná vrstva bola oddelená, acidifikovaná na pH 1 pomocou koncentrovanej HCI, extrahovaná pomocou EtOAc a koncentrovaná, čím vzniklo 500 mg (89 %) medziproduktu: kyseliny 2-benzyl-2,3dimetyl-4-penténovej.
Mono-kyselina bola premenená na požadovanú dikyselinu oxidáciou koncového alkénu s ozónom a výsledná prechodná látka bola ďalej oxidovaná s chrómovým reakčným činidlom. Cez roztok 500 mg kyseliny 2-benzyl-2,3-dimetyl-
4-penténovej (2,29 mmol) v MeOH a metylén chlorid (10 ml) obsahujúci 120 μΙ pyridinu prešla dostatočne rýchlo parou O3 pri -78 °C, tak, že sa roztok zmenil na slabo modrý. Zmes bola ošetrená s 1 ml metylsulfidu a miešaná pri peplote -78 °C počas 5 minút. Zmes bola potom zahriata na laboratórnu teplotu, koncentrovaná a prešla cez stĺpec silikagélu (s 10% MeOH vCH2CI2 ako elučnom rozpúšťadle) a koncentrovaná. Surový materiál bol rozpustený v 5 ml acetónu a ošetrený s Jonesovým reakčným činidlom (16 g CrO3, 16 g kone. H2SO4 v 100 ml H2O) pri laboratórnej teplote, kým nepresvitne oranžová farba. Po pridaní vody (10 ml) bola zmes miešaná počas 1 hodiny, premytá s EtOAc a koncentrovaná. Zmes bola purifikovaná pomocou chromatografie na silikagéli s 3% AcOH-EtOAc, čím vzniklo 300 mg požadovanej dikyseliny (55 %).
Zlúčeniny v tabuľke 6 boli produkované týmto spôsobom.
-81 CL Ο ίäľ ο ο τΓ
I ο η
α. UJ I—
ž ο
Ζ3 α: Η
ai
ο.
CN Γη r-82-
ž o s D tí &
tí Q.
r* r~~
-84Spôsob F je ilustrovaný syntézou zlúčenín z príkladov 92 a 93 (pozri tabuľku 6), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Zmes izomérov východiskového diacidu z príkladu 92 (0,58 g, 1,8 mmol, zmes izomérov 3:1), 3,5-dichlóranilínu (0,35 g, 2,2 mmol), Et3N (10 ml, 0,07 mmol) v xyléne (5 ml) bola refluxovaná v argóne vo flaši upevnenej s Dean-Starkovou úchytkou počas 24 hodín. Zmes bola ochladená, koncentrovaná a purifikovaná chromatografiou na silikagéli (pomocou 10% potom pomocou 15% etylacetátu vhexánoch ako elučnom rozpúšťadle), čim sa získalo 0,45 g (52 %) trans-metylizoméru (príklad 73, t.t. 139-140°C) a 15 mg (2%) cismetylizoméru (príklad 72, t.t. = olej).
Spôsob G Konverzia karbonylov na tiokarbonyly
V literatúre je známych niekoľko reakčných činidiel schopných premeniť karbonyly na tiokarbonyly. Typický postup zahŕňa zahriatie substrátu s reakčným činidlom ako je P2S3 v rozpúšťadle s vysokou bodom varu ako je tetralín počas 1 až 40 hodín. Izolácia produktu nasleduje relatívne bežnými postupmi ako je rozpustenie zmesi v organickom rozpúšťadle ako je EtOAc a premytie zmesi s vodou a nasýtenou vodnou NaCI nasledované sušením a koncentráciou. Purifikácia je uskutočnená chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím vznikne požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 7 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
/
TEPL. TOP. (°C) 197-8 153-4
LÁTKA m- /r m- 5 v / /
\=J y-z \= T~z
> o o* o o
ω JL
Q rii rii
O x z
x o .S- o ô o O
0
E
o O CO <O
Q.
(Λ
É ·>»
c (0 ž m- /y /x m- r v . / /
o .—i y-z \= y- z
N Φ KTI =C> ω U)'
G Z3 I 1
CO □í H A A
>ω z O Ô z O
e d) o
>o
o
N
>»
Ό
(Q
Q_
o
«J s 00 Ox
r- r-
-Q tr
(0 1- Q.
-86Spôsob G je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 78, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Východiskový substrát (1,5 g, 3,5 mmol) bol rozpustený v 5 ml tetralánu, ošetrený s P2S3 (0,9 g, 5,7 mmol) a zahriaty na 225°C počas 2 hodín. Po ochladení bola zmes zriedená vodou a produkt bol extrahovaný do EtOAc. Organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCl, vysušená a koncentrovaná. Zvyškový olej bol rozotretý s hexánmi, čím sa vytvorila žltá tuhá látka, ktorá bola izolovaná filtráciou. Táto látka bola ďalej purifikovaná rýchlou chromatografiou (1:4 EtOAc : hexány), čím sa získalo 1,13 g (70%) požadovanej zlúčeniny.
Spôsob H. Selektívna hydrolýza tiokarbonylov na karbonyly
Zlúčeniny obsahujúce ditio-karbonyl pripravené pomocou spôsobu G môžu byť selektívne hydrolyzované na každú z dvoch monotiokarbonylových zlúčenín, v závislosti na výbere podmienok. Vo všeobecnosti je tio-karbonyl v polohe kruhy 4 prístupnejší pre nukleofilické podmienky. Ako je ukázané v príklade 81, je ho možné premeniť na 4-oxo-druhy ošetrením s vodným etanolamínom a následne kyslou hydrolýzou. Tio-karbonyl v polohe 2 kruhy je nukleofilnejší na síre a môže byť alkylovaný metylsulfátom. Tento medziprodukt môže byť hydrolyzovaný s miernou kyselinou. Toto poskytujú zlúčeniny príkladu 80. Purifikácia zlúčeniny ktorejkoľvek triedy sa uskutočňuje jednoducho chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 8 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Príklad 80 bol pripravený ošetrením roztoku východiskovej látky (0,23 g, 0,49 mmol) v 3 ml THF s 10 ml 50% vodného etanolamínu a zahriatím pri refluxe počas 2 hodín. Po ochladení bola zmes extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená a koncentrovaná. Produkt bol purifikovaný preparatívnou TLC na silikagéli použitím 1:1 EtOAc:hexány ako rozpúšťadla na výrobu produktu s 34% výťažkom.
Príklad 81 bol pripravený ošetrením roztoku východzej látky (0,5 g, 1,09 mmol) v 1,6 ml 2 N NaOH. Pretože sa zlúčenina sama nerozpúšťa, na docielenie rozpustnosti bol pridaný 1 ml vody a 1 ml THF. Táto zmes bola potom ochladená a v ľadovom kúpeli sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridával Me2SO4 (0,12 ml, 1,3 mmol). Zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny pri teplote 0 °C, a potom 45 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa stlmila pridaním dostatočného množstva 1N HCI potrebného na zníženie pH roztoku na hodnotu 2. Zmes bola extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCI, vysušená a kon-centrovaná, čím sa získal žltý olej. Tento olej bol potom ošetrený s 10 ml 6N HCI a zahriaty v refluxe počas 3 hodín. Po ochladení bola zmes extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s nasýteným vodným NaCI, vysušená a koncentrovaná. Tento produkt bol purifikovaný pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použijúc pomer 1:1 EtOAc:hexány ako rozpúšťadla, čím sa získal produkt s 5% výnosom.
Spôsob I. N-alkylácia hydantoínu
Vhodný hydantoín je rozpustený v aprotickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, THF alebo DMSO) a ošetrený s jedným ekvivalentom bázy (ako je napríklad NaH, LDA, LiHMDS, KHMDS, KH alebo NaHMDS). Po asi 10 minútach až 1 hodine je pridané vhodné alkylačné činidlo a zmes je miešaná pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 90 °C počas najviac 24 hodín. (Postupovanie reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc alebo CH2CI2). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou kyselinou (ako je 1 N HCI) a vodou, vysušená (napríklad na MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 9 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 9 Príklady zlúčenín syntetizovanýc spôsobom 1 TEPLOTA TOPENIA (°C) 118-20 113-4
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO ►—4 m x O ►—1 m x o
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN u o Λ o o
ŠTRUKTÚRA y 4 Cl 0 Cl 0
PR. 82 83
(□o) VI V1O 38-40 olej
—1 CL LU h- z LU CL O 1-
o
•LU > -J Q
O Z
k Ό U
ω Q •LU Z CQ CM X M m K
O «Ο < o o
T
O
·>
k
—1
<
z
, o
H
Z «
IYDA i /a x o f x —k- 1 •CO
E o x> OVÝ H γ-ζ O^z^O I o E 8
o kí 03
<0 <o Q. OT ω [ 1 A h—
Q o _A o A_ Q XA
O *>» t o o
C o
CO > O N £
Φ
>» tn Q n X ϋ
c c (D s o fyA /a -Zf / /z MC?
>O «3 N >. RUKT AA D 1 o E o o
O (ϋ H T csA] E
>ω í 1
*u- AA
0. AA □ o o
□
σ>
(0
3 (D PR. ^ŕ 00 m oo
1-
TEPLOTA TOPENIA (°C) olej 114-5
O
•UJ > IDL
O z
ω o
>LU
Q z E E
O >o < O O
T
o _J
·>- >-
>
-J
<
z
o
H
Z w
< z F Λ
Q >- V o —XL·1 •cq ”Yi
bom I ZĽ £ o X—z o E cu 1
o JL O CD
CO <o ω ΓΪ1 u. 1 l
Q. Q 1 /XA
ω o A^x o o
O T □ o
van o
5
tetizo
c
CJ
OT z
y zlúčenín RA F ľ X , —k > ' •'cq F ~F
UKTÚ f~Z :emick O^z^O i
Ό OĹ JL U E,
(Q £ ŠT XX XX
oľ Q Ô
a 9 □ o
Z3 .Ω (ŕ vo r*
CQ Q_ 00 oo
H
TEPLOTA TOPENIA (°C) 112-4 107-11 olej
O
OVÉ INIDL M *Γ4 X
ODISK ČNÉČ m u CM E U m •τ' u CM S u ΓΠ
T < O x
o ·>- □ > u
> *
<
Z
o
H
Z
< Q ( > --X 7i f ““S. /i o —S . /x
>- \= =/ y- z v =/ /-z \=/ V-z
om 1 T S <2^0 ζ^ο ζλο I
-Q O CO o Λ Ä í^il
<o Q. ω Q ox J o x O
O O dľ CO U- o o
ľT
tetizovan VÝCI
c
>»
(/) c ŕ“ S c > —s 4.4 f A —x /) o —\
zlúčei KTÚF Qŕ \= =/ ζχο \=/
>. •o <0 TRU A A A
to y 1 II
ty o > x
a 9 Pi IL CO LL o o o o
n tŕ 00 o O
(Q 0. 00 00 O\
1-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 121-3 143-5
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO Xo m ►H m x u
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN O Q Cl 0
ŠTRUKTÚRA /> O-yA Δ O ϋ Br
PR. 92
Tabuľka 9 Príklady zlúčenín syntetizovanýc spôsobom 1 TEPLOTA TOPENIA (°C) 112-3 102-4
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m O m E U
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN O-/ž o<k2X.o A o o •i v'Ä Cl o
ŠTRUKTÚRA o ,9 w Cl 0 v».? Cl o
PR. 93 94
TEPLOTA TOPENIA (°C) 65-7 1 o •H
O
«UJ > IDL
O z
o U
ω Q *LU z n x o u
O Ό u x
ľĽ < o
O _J
£ Ž
<
z
o
1-
z
να v p f A f A s / x
> v =/ y-z
E o -Q □VÝH Q o M O' 1
O c/) kí 1 ΓΪ1
<o W JL 1
tň u ao x O CA o o
*>» T o
c CC o
tetizov 5
C
enín s\ ÚRA J JT Ä. / c > --s o /A
ly zlúč h— kí ZD O >—z o5 Cm 1
ríklad l·— T rii
>ω Ml x
CL x o o
O O
σ>
(0
D <0 PR v-> Ch Ό O
H
TEPLOTA TOPENIA (°C) 57-9 51 -3
O
OVÉ INIDL L. CO CM
O n x
w Q 4U z X U m u CM X
O o X u
I < U m
o _J x
·>- >- o
> kí
—1
<
z
o
H
Z
< Q m— Z A L. m— Z A X
> 7—Z 7-Z
m 1 ľĽ O' ζΧο O' ζΧο
o X) O i JL
o
CO <o Q. ω Q ô XIX ô
(/) O o o
Q *>» z
c o
izova 5
CD
C
>»
to /
zlúčenín UKTÚRA U m— z O' J) ζΧο I U. ω— z O' •) N— z
klady TRI rii
z 1 L
C o_ o o z □ o
05
CO
‘s X r-' 00
Q CL 05 05
CO
h-
TEPLOTA TOPENIA (°C) olej 58-60
O
411 > IDL CN U
O x. ČIN S Z
(Λ <N cn
lODľ ČNÉ Τ') X rj CH
x o Y LA u
> X.
—1
<
z
O
l·-
z
< Q f Λ . / T k. m- Z X J Z
> \_ V-z S-Z
E T O' ζΑο
o -Ω O .> O A A
pôs ω Q x o o
CO O o 11 CO U-
Q T
c o
izova VÝ
φ
c \ z—
>. co c m— / J /
účení Ž o c } --s A
yzl * z> O* ó
TJ CĹ 1
(0 1—
>ω A o
CL x O IL LL
o
cn
ra
abul PR. o\ Os o o
1-
1 TEPLOTA TOPENIA (°C) 60-2 111-3
O
*LLJ > IDL
O z
'DISK o O
NÉ X o u
O x O < o m X
o □ u
>-
>
—1
<
z
o
F
Z
< Q m— f .? X k- CO— F X
>- Ύ-'Ζ- S-z
m 1 X £ o' Ao ζΧο
o XI 6 i
o
(0 «Ο Q. ω Q LL x O Ca
C/) o o o
o >. T
c o
CD > O N VÝ
CD
C
ín sy m- f J / m— F J
c s l—* N-z
CD >O •Z3 TÚF O' O
N |
>. TJ D CĹ ľil ιΑι
CD h UL
>ω x LA
CL o o o
CD
CD
“5 ai CN
Tabi □_ o ··* o
TEPLOTA TOPENIA (°C) 78-9 148-50
O
*LU > IDL
O Z
* ω o O o 4JJ z o _<~o r c
x o 3 o o z
š; Ž
<
z
o H
Z
< Q k. ω- J x m- x
>- \ - f S— z 7— z
X £ O“ o1 AXo
o JL I
ω I í 1
Q x O KA ô AA
O O o
x
o
AA
Ζ=ϊ\ z o
< rx O O
x l- r \
o CD— S-Z u CD— rx. r \
Z) X O' ζΧο i bo
»ω ó
Q J UL
o Q o
x m O TT o
x
-100-
TEPLOTA O o < Z UJ CL O I- 135-6 104-6
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO 1zHD£HD Ul CQ CM X U CM X u m X U
z
| UJ( \/Ý HYDANTOl m— C m— € a
.Ω o CO <o Q. O kí ω Q x O ô. x O ά
(/> Q O o o
*>» c (Q > O N VÝCH
o5
ríklady zlúčenín synl ŠTRUKTÚRA m— c x 7= ά m— C á ά
Q. O o x O O
σ>
co
.Q CO I- PR. m o O
-101 -
-102-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 136-8 129-30
O
LLl > IIDL
O z
x. o
ω •LU m / r~
Q z Q f /
O o O f 1 z=
T o s
>- >-
>
-J
<
z
o
1-
z
< O U. CD— r X U. CD- J- . ? x
> N—z S— z
E x $ O' ζ\> O'
o 1 1
o x.
(/) <o cn í l f ]
Q. Q x o •%A y O
(/> Q O o o
>>» T
c ro > o N VÝC
Φ
/!
ín syr CD— r CO D = □ O
dy zlúčen ÍUKTÚRA cŕ Λ m- f I
(U cr
ríkl ŠT s A
CL o o z k^zk
O Q
03
CD
D 0Ĺ σ\ o
X) o
CD ««M
H
-103-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 69-70 66-67
O
LLI > IDL
O kí ω Q O ČNÉČIN X) o / Φ s o -o
x o 3 Z CO \=/
s £ —1
<
z
o
H
Z
á o- U- CO- _z VxLx
>- \— / =/ 7“2
T § O' 0^2^0
o I 1
kí Al·
ω í 1 í 1
Q z o A^Jk
O o o O
T
VÝC
/=Z Φ s
w o
é o H kí u. CD- ΖΛ-, = ) o
\—/ S-Z h. m—
D tí o- 1 o^2-^o
A Ä
z Á1
o o /^Z\ O □
tí CM
Q- ^-4
-104-
-105-
PLOTA ENIA (°C) 128-9 52-4
LU l·- CL O 1-
o
*LU > IDL
O z
* o
(Λ *LU —o y ŕ
Q Z / \—/ o<
O •o m xl
X <
O -J
>-
>
-J
<
z
o
H
Z
< Q K. m- Λ x CD- ~V^ .F x
> -z S-Z
E o X £ ‘2^0 c/ <Λο
.Q Q O 1
ω x.
<O ω 1 1
CL co Q x o
.c o o O o
nýc T o
ro ·>
> >
o
N
Φ z
c o
ín sy $ m- y· J T
lúčen KTÚF CO- y š z cŕ ŕl -
dy z TRU O^2 a
Co T
T s x O
í λ o
O o
CD
CCJ
□ x >n so
Si ŕ CL
-106-
TEPLOTA TOPENIA (°C) j 63-4 94-5
O
>LU > Q
O Z
Ό /
ω Q ‘LLI z O 5 m EC
O O o U
T <
o _J
·>- >-
> 'iĹ
—1
<
z
o
H
Z L·, m
IYDA m- o J 1 S—z Z X . ? x
obom I OVÝ H ζΧο i iĹ m ΓΛο 1
CO JL
«Ο ω
ω Q y JL 1
-C O o o x O
ο *>, I O
c o
CD ξ-
O >
N
Φ
nín syn $ k_ £0- ry ¢- /“Y 'ý-z O m Λ J /
zlúče KTÚF ζΧο ] iĹ m ζΚ
>.
Ό tí A
(Q t“ 1
Jť! >ω x
n O O x o
o
o
ro
tí r- oo
Tabi Q.
-107-
-108-
PLOTA ENIA (°C) 141-2 128-32
LU I- o_ O 1—
o
LU > _l Q
Q Z u
X. o (Q
ω UJ CM ►M m
a z X x
o x Ό < u Q
o u
>-
>
—1
<
z
o
H
Z
< Q > u> m- ρ··ΙΙ| NH m— f 5 —x J X
obom I ΗΑΛΟ o^2^o \= í <AO T
sods DISK c\ £ Cl G
JZ o «>, O I o o
c O
ova $
.N
Φ o
c
>» y y
<0 / -/
zlúčenín KTÚRA CO- ^N-z m— c A
ady: TRU O^z^O I Λ
£ KO x
Q_ χζζΧ O O
ô ô
cn
n
3 JO m I- PR. CM CM CM
-109-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 54-5 71-5
O
•LLJ > —1 Q
O Z
kí o
ω 111 z
o X X
O o < o o
x
u -J
>-
> kí
—1
<
z
o
H
E Z < a > x .s_ k. m— / x Cŕ k. CD— O*
o s 1
-Q o o Kíl Λ
CO kí
‘O Q. ω S x
<0 Q o T ° u I ô
ných CHO o ÍL
CD ·>-
> s
O x*
N
δ
c
>* C/) CO— r Ä J / CD— . F /
c ž N—z / z
čen o H o* =U- cŕ
3 kí | I
N ZD rii JL
>» X ΚΪ1
Ί3 H 1
ríkla x X
o T g ô To
Q. o LL
oj
(D
□ x en
-Q (D Q. cs <N
I-
-110-
PLOTA ENIA (°C) 57-59 126-7
LU H CL O 1-
o
*LU > IDL
ISKO z Ό •LL1 U O <1) S O \
αοι INO O m X r -f
-L O 3 O Z m \= y
>-
>
—1
<
z
o
H
Z
< z- y a
Q >- // Ä J 1 S-Z u CD-
E o X s o o- ζΧο
X) 0 o 1 I
V) x.
<o (fí 1 1 í
Q. « Q x O kiJk ä A^Jk
.C O o o
O I
'>» c o
«J
> >
o
ntetiz
/=\
ín syi < z// y Λ J ^=° \ s
c x t-z U JT y.
ady zlúče TRUKTÚ o- kk A co— o’ k2k 1
ΚΌ x ľil
LQ. o o |l
O O
O
ra
QČ •n Ό
n ŕ 0- CN CN
-111 -
TEPLOTA TOPENIA (°C) 114-5 153-4
O
•LU > IIDL
O z Ό O
ω *LU m O
Q z x U
o O u CH S
T o u
·>-
—1
<
z
o
F
Z
< Q z o- J 1 z O- r X . ? X
>- V- z N—Z
om I X £ O ζΧφ
J3 o -x O i
co x.
spô V) Q x O ζΧ x O UL
JC o o o
o •5k I
C O
(Q
O >
N
Φ
c
ín sy < z o- / J / z o- r J
clúčen KTÚR O 7—z ζχο I ík
>. Ό D Dl ril Ä
π H
oc x o //x
CL o o o
CD
(Q
o:
‘s f- oo
x> ro Q. cs CN
ŕ-
-112-
TEPLOTA TOPENIA (°C) olej 56-7
O
4U > IDL m
O z x
kí o u
ω 4JJ z O(
Q CN _S\
O O X °xl
x o ·>- 3 >- o o
> kí
_j
<
z
o
H
Z
g m—' r J X k. CO- J y_^ J I
>- 7—2 7-2
E o T o* ζ^ο ζΧο
o o JL JL
CO <o Q. SKi jOl ŕi
(0 Q x o x O
-C o O O O
T
izovan VÝC
ω
c \
>» <0 *c m í k. m—h r m- y_^ μτζ
y zlúč o í D ζκ, 1
Ό CĹ
CO JÉ ŠTI ó J o UL
CL x o
ô O
CD
(0
“5 .q (0 PR. O\ CM o cn
H
-113-
TEPLOTA TOPENIA (°C) ‘6 00 r— 1 o r-
o
•LLl > —1 Q
O to Q Z O LLl z X O o ώ p
O X o ·>- o s ω u o3
>-
> *
_J
<
z
O 1-
z
< Q m- A .ľ z m- Z~V^ ? X
> 7—Z \ __ / y- z
□m I X A A
o O A
U) *
«ο (ň
Q. (0 Q x o ^A > o ^A_
-C O o o
U X
c O
ra > o 5
N
d)
c / o
<0 O
nín ž t. m- J J > AV^ • ^-T
<u o 7-Z CD— : sv
ý zlúč s ž A i ý-Z o ζλο1
U ra H >ω A
t—
Q. o □ x* o
o
0)
ra
“5 ra QČ n. cn •—í CQ m
l·-
-114-
PLOTA ENIA (°C) 76-78 olej
LU H CL O h-
o
LU > IDL
O z o Λ
HODIS *UJ z o < O' f =/ m X U
O _J
·>-
—J
<
Z
o
h-
z
á m- y J X CM O z— Λ y . ? X
>- S— z 7—2
E o x
-Q O o 1 1
<0 ríí?>
<O Q. CO ω Q x O cl z o cl
-C o o o
o ·>» x
c o
izova VÝ
£
c >* CO c o CM O z— / y J /
dy zlúčen RUKTÚR CD- y oŕ 5-2 b Cŕ Λ
ra r- A
x >ω z
Q. x o o
O o
CD
(Q
X
5 a: m •Ff
Λ CC CL m en
H
-115-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 105-7 141-3
O
LLI > IDL
KO z O U »4 U
IODIS •LU Z >o O U m X o CO m X
x O O U
·>-
—1
<
z
o
H
Z
< o > ď Z— X J 1 N—z k. m- r J 2 7—2
Dm I -L ζχο
o 1 i
O (/) r’.i ΓΪ1
<o ω í
Q. CO Q x s O
£ O o o o
o I
*>. c o
(Q <
> >
o
N
U
C
n sy < ď z— JT J )=□ m- r Σ W=o
c ď S—z
lúče KTÚ ζΧο ζΧο
N D 1 1
klady VĹ H A rn
>ω x •ksJk
Pri o o O O
CD
ra
tŕ m \o
X} Q. m m •M
ro
1-
-116 -
f o (□o) VI m
—1 z m
x LU m
LU X
H TOI
r— m
- 117Spôsob I je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 97 (pozri tabuľku 9), ktorá bola uskutočnená rozpustením východiskovej látky (0,21 g, 0,5 mmol) v DMF (5 ml) a ošetrením roztoku postupne roztokom 1 M NaHMDS (0,5 ml, 0,5 mol) a Etl (0,04 ml, 0,5 mmol). Po 1 hodine bola reakčná zmes rozdelená medzi EtOAc a vodu a organická fáza bola premytá vodou a vysušená na MgSO4. Stĺpcová chromatografia na silikagéli vytvorila 0,17 g (72 %) požadovaného produktu.
Spôsob J. C-alkylácia heterocyklu
Vhodná heterocyklická zlúčenina je rozpustená v aprotickom rozpúšťadle (ako je DMF, THF alebo DMSO) a ošetrená s jedným ekvivalentom bázy (ako je Et3N, LDA, KHMDS, LiHMDS alebo NaHMDS) pri teplote -78 °C až laboratórnej teplote. Po 10 minútach až 2 hodiny je pridané vhodné alkylačné činidlo a zmes sa mieša pri teplote 0 až 90 °C počas až 24 hodín. (Postupovanie reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a vodou, vysušená (napríklad na MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 10 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-118-
TEPLOTA TOPENIA (°C) nestanovené olej
O
*LL1 -j Q
o Z
>o
ω LU Z ►—í
Q x x
O KJ u u
X o 5
>-
> x.
<
pôsobom J o ω Q O x z b 1— z < Q > m— C Λ c > á A
ω o x k 11
izovaných 5 Λ ω Ak o z ϋ LA o
o
c
CO <ς CQ—- f Λ » k/ z f Λ j L
zlúčen UKTÚR \= =/ o1 Ak | \= J tk
O n TRI M rAi
KZ) o z
D_ o O o
O
Tabuľk PR. 138 Os m
-119-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 48-50 125-7
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m km A CO—'
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN Δ o o Cl 0 A' ΊΓΥ ci o 1
ŠTRUKTÚRA <u 8“O~y/ Δ o o O<4ZXO o o
PR. 140 S-
- 120-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 95-6 97-8 106-7
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO rp m—7 A m—' A m—7
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN Δ o o o^2^o Δ o o Cl 0 \VN fí^ >=/ rN- Cl 0
ŠTRUKTÚRA M Au Cl 0 Cl o Cl o
PR. 142 en
- 121 -
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 105-6 110-2 00 1 Ό 2
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO A Br A Br A'
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN Cl o Cl 0 w A o o U O^Z^O A o o
ŠTRUKTÚRA £0 Á, OíAzXo A u o O«AZXO A o o by, A o o
PR. 145 146 147
-122-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 82-3 124-6 olej
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO Br F P k. m p m—7 .p m—'
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN Cl 0 Cl 0 y/ O*Í\2XO Δ o o yz^ Δ o ô
ŠTRUKTÚRA O 10 ď k. m Pw Λ o ô ^y> A o o
PR. 148 149 150
-123-
- 124-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 96-8 105-7 106-8
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO o A m—7 o A m—7 Br Cl A
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN w OAZAO Á o o \-zZ o^z^o A o o y/ O^z^O A o o
ŠTRUKTÚRA A? Cl o Ay., A o o Ά° Cl 0
PR. 154 155 156
-125-
OTA IA (°C) 50-2 nestanovené
_i 0. LU I- TOPEN i
o
OVÉ —1 Q Z CM O
* Ό z
ω *UJ ó
Q z x
O >o < o
T
o ·>- -J >- m- J
> kí
-I
<
f A —s . /
bom J > o kí ω NI01 \= J CA
o CO <o ODI z < A A
Q. CO .C Q x o £ 1ΛΗ x □ CL o ô SA
C CO > o N M—· R o
c
nín s <> CM o_ o c —s <<
zlúče KTÚF C O* ζ^ο 1
>» Ό X 1 rTi
CO ŠT A ✓ Cl
b- z O o T °
Q. o o
o
T—
CO
Tabu PR. 157 oo un
-126-
(Oo) VI V1O 160- 1 166-7
TEPL z LU Q. O I-
o
•LU > IDL
O z CQ
DISK NÉ Č (5
O O y=/ z \=/
I o m- J m
·>- >
>
_j
<
\ / x A
ôsobom J IODISKOV DANTOÍN o* x Λ O.
Q. tn f- a. O > HYI ä' x o Cl
o c ro > o N o o
Φ
nín syr <£ m- o- ŕ' Ay_ x
zlúčei o H o- XXo 1 A
O Z) ŕil 1
CQ m h— ď A
'C <f) T ° é
LJ- o o Q
o
3 ai σχ O
-Q ιζη xo
CO n_
I-
-127-
ŕ £ ο < -j ζ 65 - 66 143-4 nestanovené 1 1
□_ ιό 1- LU 0_ ο Η
ο
•111 > IDL
ο ζ
ο / ' 1 \ —/
ω Q ω ζ -fyJ / Α Α
Ο >ο ο \—/ m Μ ώ r7
X ο 3 \ /
·>· >-
>
—1
<
X < / X < / X < /
τ> η ζ Αζ )-ζ Αζ
E ο .0 ISK< |01Ι CA CA Α CA
Ο Q ζ I I 1
CO «Ο ο < Q rAx κϊι Α
Q. X > 1 1
(0 ο X X ΑΑ X ο ΑΑ X Ο ΑΑ
izovanýcľ 5 Ο ο ο ο
φ
c
<0
zlúčenín ( $yz \ cA2Xo
KTÚRA / ζ =7 cA
3 1 | I
Ό α:
ro 1— I 0 Γίΐ ΚΐΊ
»ω X1 ^Α_ xU^A Χ^^Α
0_ ο ο Ο Ο Ο Ο
ο
CQ
θ'
-Q χο XD χο
ŕ ο.
-128-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 138-9 114-5 125-6
O
4U > —1 Q
O k: Z Ό m Φ s Q)
VÝCHODIS 411 Z O 3 í -J í A k· m m Z m -o- s o
<
obom J DISKOVÝ z b hz W J A 0 -/Y o
pôs OH < Q S- A A A
ω r- VÝC I x O J kA x O UxT.
itetizovanýcl O o o O
<0 k. CD 0) Σ o>
lady zlúčenín TRUKTÚRA £ m o XN·^ / O £ Aa JL i- Ό- O' & Λ
«ω 1 ΠΪ1
Q. AsjX< O Q χ^χ< o o
O b o
CD
abuľk PR. 164 m 991
H
-129-
-130-
TEPLOTA TOPENIA (°C) o o 1 00 Os 65-66
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m m
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN v/ os<zXo Λ ϋ o W Δ o o
ŠTRUKTÚRA o^k2X-o Á o o O 10 1
PR. 691 170
-131 -
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 120-1 55-6
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m M (N x u cn X U
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN \-zZ Λ o o 7 Cl 0
ŠTRUKTÚRA Δ o o y Cl 0
PR. CM r-
-132-
LOTA NIA (°C) 51-3 127-8
0_ LLI 1- LU £L O H
O
OVÉ INIDL Ul CQ CM Cl)
H0D1SK AČNÉ Č x o x u cn o % 8- S O dk
O X m
£ Ž o
—1
<
obom J DISKOVÝ Z O H Z m— C }
</> <o CL O x < Q s- rAi Δ
ω t o X X -^Jk x Q <^>xk
o c CO > o N > ô o o
s
C 0)
>» s
CO C ( φ S O /
C 0) >o í o m— c —S i/ OJ o- <
o N >. h— kí D O' I
Ό CĹ 1 I
(0 h- ΓΊ1 x
-k <0
Q_ 7 ϋ ^xk o JkxX O U
o
Qí cn TJ-
-Q (0 Q- r* r-
1-
-133-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J TEPLOTA TOPENIA (°C) 54-5 159-60
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m x o o x O u <D S m
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN J Cl 0 w cAzAľ> Λ o o
ŠTRUKTÚRA oAzAo A o o Ä o o
PR. 175 176
-134-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 77-9 olej olej
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO m m m
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN c'k NV Cl 0 I / Δ o u O Q
ŠTRUKTÚRA OXZXO Ä O Q o o-\ / 1 / Z O<<ZXO Ä o o O ry? OíS^2'^O Λ o o
PR. 177 178 179
-135-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 120-1
O
4U > IDL
O z
ODISK O 4U Z o CD
T Q
·>- >
>
—1
<
m J KOVÝ OÍN \-° A
ôsobo siaot DANT
CL J- >
« o x
-C Q £ o o
«>»
C
n
>
o
N
S
c CQ
>. \
W
nín $ Q,
ω CĹ
>Q o \ /
2 H
lady z x. □r F- 1
>ω ΓΪ1
Q- JXX
a 10 ϋ o
2 X> 0Ĺ o 00
.<0 Q.
H
-136-
Spôsob J je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 148 (pozri tabuľku 10), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Východisková látka (0,11 g, 0,40 mmol) bola rozpustená v THF (5,0 ml) a ochladená v kúpeli suchý ľad/acetón (približne -78 °C). Po kvapkách bol pridaný lítium bis(trimetylsilyl)amid (LiHMDS, 405,0 pl, 0,40 mmol). Výsledný žltý roztok bol miešaný v studenom kúpeli počas 15 minút, kedy bol pridaný 2-fluórbenzylbromid. Zmes bola miešaná pri tejto teplote ďaľšich 30 minút, a potom pri teplote 0 °C počas 30 minút. Reakčná zmes bola potom naliata do 1N HCI (40 ml) a extrahovaná do EtOAc (50 ml). Organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCI (35 ml), vysušená (Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 0,16 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná rýchlou chromatografiou na silikagéli (1:3 EtOAc/hexány), čím sa získalo 0,87 g (57 %) zlúčeniny z príkladu 148.
Spôsob K. C-alkylácia hydantoínov použitím metylmagnéziumkarbonátu
Ako publikoval Finkbeiner (J. Org. Chem. 1965, 30, 3414), hydantoíny môžu byť C-alkylované s alkyl halidmi použitím magneziummetylkarbonátu (MMC). Roztok MMC v organickom rozpúšťadle (ako je DMF) je nasýtený pri asi 80 °C s CO2 počas 1 hodiny. Potom je pridaný vhodný hydantoín a zahriaty s MMC počas 1 až 2 hodín, kedy sa pridá vhodný alkyl halogenid. Reakčná zmes je potom ohriata na asi 110 °C počas 2 až 3 hodín, potom ochladená na laboratórnu teplotu. Zmes je potom naliata do koncentrovanej vodnej kyseliny (ako je HCI) s ľadom a ochladená. Vytvorená tuhá látka je zozbieraná filtráciou a purifikovaná chromatografiou na silikagéli a/alebo cestou rekryštalizácie, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 11 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-137-
-138-
Spôsob K je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 181 (pozri tabuľku 11), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: suchá fiaska s okrúhlym dnom a dvoma hrdlami bola odvzdušnená a naplnená s CO2. Do fašky bol pridaný magnéziummetylkarbonát v DMF (860 pl, 2,0 M) a roztok bol zahriaty na 80 °C. CO2 bolo pridané z nádoby so suchým ľadom cez kanylu, ktorá bola napojená na reakčnú nádobu a prebublával roztokom počas 1 hodiny, kedy bola pripojená argónová spojka a kanyla bola odstránená. Bola pridaná východisková látka (0,21 g, 0,86 mmol) v DMF (4,0 ml) a reakčná zmes bola zahriata na 80 °C počas 1,5 hodiny. Potom bol po kvapkách pridaný roztok 3-pikolylchloridu v DMF (1,0 ml) (0,12 g, 0,94 mmol-HCI soľ bola najprv voľná s NaOH). Teplota olejového kúpeľa bola zvýšená na 110 °C a zmes bola zahriata na túto teplotu počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola zmes naliata do zmesi 5 ml koncentrovanej HCI a 10 g ľadu, potom bola počas noci uskladnená v chladničke. Roztok bol potom neutralizovaný na pH 7 až 8 so 6N NaOH a výsledná tuhá látka bola zozbieraná filtráciou a premytá s ľadovou vodou. Sušením zlúčeniny pri 50 °C vo vákuu sa získalo 0,20 g surového produktu. Tento bol purifikovaný rýchlou chromatografiou (5% MeOH/CH2CI2), čím sa získalo 0,06 g látky, ktorá bola ďalej purifikovaná rekryštalizáciou s EtOH, čím sa získalo 0,04 g (14,9 %)zlúčenimy z príkladu 181.
Spôsob L. Syntéza zlúčenín použitím krížového spájania katalyzovaného Pd katalyzátorom
Vhodne substituovaná arylbórová kyselina alebo arylstanán je zmiešaná s arylhalogenidom alebo aryltriflátom a katalitickým množstvom tetrakis(trifenylfosfón)-paládiom vo vhodnom rozpúšťačom systéme (ako je etanol obsahujúci benzén a vodný Na2CO3, DMF, NMP alebo THF) v inertnej atmosfére. Ostatné komponenty ako sú napríklad LiCI a trietylamín môžu byť pridané, ak je potrebné. Zmes bola zahriata na 50 až 150 °C počas 2 až 48 hodín. Zmes bola potom ochladená a zriedená organickým rozpúšťadlom (ako je EtOAc). Organická fáza bola premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená (na Na2SO4) a koncentrovaná, čím sa získlala nečistá zmes, z ktorej sa požadovaná látka izolovala použitím chromatografie na silikagéli.
Zlúčeniny v tabuľke 12 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-139-
TEPL TOP. (°C) 57-8 150-1
x
LL1
h-
□- x x X
Q_ Ô $ “-Ό
O
x
<< Ol
Ž m— Λ“ν / =/ ¥-Z
š b. CD- /V. * \ /X- 1 \=/ V_z
$ o 0XZX0 Q<kzA?Q
1 1
ω rii
Q o J^A χζ^ζΑ
X o b υ o
o
VÝ
X
RA \—f y-z o \ f \ / ^sC—
KTÚ qíAzAso o oZzXo
Z) A 1
x L rii
Γ XX)
o o o o
□É CM m
x *—4
-140-
TEPL. TOP. (°C) Tf f (N 00 53-4
PÁROVACÍ PARTNER
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA qA2Aq A o o m ČKí* \=/ y_z O^z^O A o o
ŠTRUKTÚRA A o o Cl o
PR. 184 185
-141 -
TEPL. TOP. (°C) 136-8 89-90
CĹ
Z
X CM
<t CL Ô § LqÍ ”~O
O
CĹ
Q_
s
ώ_/Λ_ v / b. m- jr K,
< r-z =7 Y-Z
> o O' ’ζ^ο
ω 1 JL
Q ŕfí rii
o x
T o □ o o ô
s
x z -<}v^ \=/ y_z o^z^o
KTÚRA Wy / / Z \\
Z) r X
CĹ L— rii rii
>ω x
O o b o
CĹ \D 00 r* 00
Q.
-142-
TEPL. TOP. (°C) 56-57 69-70
Oí
LLI
I— ry*
< n ž-O
Q. Ô $ m x—z “^O
O
Oí
í
s
““Ο^Λί z x=/ y_2
> o cAz^O
ω 1 I
Q rii Aa
O X AA x. O XX
O o o o
£
é 0-0^ / V-z O-O~y z
o H Q*o cA2Ad
D 1 1
CĹ H ril rii
<Λ ) kA AA
o o o o
X oo c*
Q.
- 143-
-144-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L TEPL. TOP. (°C) 201-2 70-3
PÁROVACÍ PARTNER CM A BOOH
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA Cl 0 JA A A 1
ŠTRUKTÚRA CM O Z oA2Aq Δ o o UJ O ΓνΡΑ, Δ o o
PR. 192 193
-145-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L TEPL. TOP. (°C) 77-80 74-7
PÁROVACÍ PARTNER A 9 HOOB
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA wÝ M7 rNH Cl 0 0 10 hn-V/A A í 0 10 Φ 1
ŠTRUKTÚRA γΌΜθ Cl O AA Cl 0 ^C0\=/ \Z-z Λ o o
PR. 194 195
-146-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L TEPL. TOP. (°C) 73-5 148-9
PÁROVACÍ PARTNER <O~8 o x b BOOH
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA A A Cl 0 A o u
ŠTRUKTÚRA \_/ Vi A o o Cl 0 Cl 0
PR. 196 197
-147-
TEPL.TOP. (°C) 65-8 143-4
x
LLl
H
x < Q. UJ o x o 8001 10
O < f A -S
> \_ =/ x
O
CĹ
<
Q.
ΓΚΑ
3 c v sj X -O- J X
·< \= =/ A-z \=/ 7—Z
> o o- 0 A N- o1 A
to 1 1
o Ai ΓΪ1
o 1 1 1 1
T * o AiX o
VÝCI o o
UJ
ííA-/ A ,
s / Ä r Ά . II / \ Z^co \= /\/^ =/ ¥—z
o ŕ— / \f x =/ y_2 o
TRUK os<2Xo 1 o^z o ó
>to ni
AA o o
ó o
íŕ 00 Ox Ox
Q-
-148-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L TEPL. TOP. (°C) 69-70 97-99 I
PÁROVACÍ PARTNER BOOH ,θ z
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA A ώ o o A Ao I O 10
ŠTRUKTÚRA Cl O Cl 0 Cl A Cl 0 Cl o
PR. 200 201
-149-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L TEPL. TOP. (°C) 165-6 119-20
PÁROVACÍ PARTNER g“ BOOH ΗΟΟΘ H
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA 0 10 hnAi-Zy í 0 10 1 Cl 0
ŠTRUKTÚRA o Ä o o xz Δ o ô
PR. 202 1 203
-150-
-151 -
TEPL. TOP. (°C) 69-70 70-2
PÁROVACÍ PARTNER CO i I BOOH HOOB Φ 130
ΓΚΑ
3 r A- sj X Z Vxl x
\= J 7—z \=
o σ· AXo ο-ζχο
kí I 1
w Q Λ Λ
o » O AA
x t) Q Ô Ô
VÝ(
m
Ž A V-v . LU O- r Λ—Ο—v, /\ f \/x
o / \f x
l·k. Z) X =/ y_z q<\.2A-q 1
I— 1 Λ
ΚΌ A
í 1 A^A
A^A o o o o
X o r~
LL· (S
-152-
-153-
O o CL O H —i □ľ LU H 75-76 1 o 00
T
o
O < OĹ UJ y I O m
δ Z l·“ f A -S Z Ä
CĹ OĹ \= =/
·< < r
Q. a. f f A
Ž H
f V xj X O- xj X
·< =/ y—Z \—/
E o .Q :> o O· o:
O I I
ω ω JL JL
«ο Q. Q rii ΓΪΙ
ω O Xbk
o X O ô u Q Q
c ·>
ro >
>
o
N
O)
C
CO
y zlúčenín UKTÚRA y Λ _r -f \/ x -7 ¥-z P~ -ΛΑ- /A cA A I
Ό CĽ |
kla H KD rí 1 A
J^Jk o o >
CL o Q
CM
ai
S o
-Ω CO CL CM <M
H
-154-
TEPL. TOP. (°C) 66-68 180-3
X
o x u. o
§ LU z Λ T o f y -g
o X ιοί —m \= =<
·< < \= =/ o
Q. x C*)
Ľ-
-J ž r y_ <l x ZÄ_ sj X
v v 7—Z / 7-2
E o .Ω O (0 SKOV 0= ζ^ο I σ yy, 1
spô o o jol Xjl
.C. x *
o ·>» o ,S- o o o u
c c
<0 >
>
o
N
*R
C
>» LL
v>
c C < z Ä r V-> , z y z /\/ X
d) x -/ \/x =/ V_z
>o o N UKTÚ o IL· 0^2^0 1
D 05 X I /y
-kí *u. H <0 Λ XX
X Q O o o
CN
ZJ X CN m
JD 05 x CN CN
H
-155-
-156-
Spôsob L je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 182 (pozri tabuľku 12), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: V spôsobe publikovanom Miyaurom, M; Yanagi, T; Suzuki, Synth. Commun. 1981,11, 513, východisková látka (0,24 g, 0,54 mmol) bola zmiešaná s kyselinou fenylbórovou (0,73 g, 0,60 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (0,31 g, 0,03 mmol), uhličitanom sodným (0,19 g, 1,79 mmol), benzénom (3,0 ml), vodou (1,0 ml) a etanolom (1,0 ml) a miešaná za refluxných podmienok počas 12 hodín. Reakčná zmes bola potom naliata do EtOAc (70 ml) a premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 0,25 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná dvoma po sebe nasledujúcimi chromatografickými kolónami na silikagéli (1:3, potom 1:1 EtOAc/hexány), čím sa vytvorilo 0,11 g (48 %) zlúčeniny z príkladu 183.
Spôsob M Syntéza zlúčenín použitím krížového spájania katalyzovaného Pd
Vhodne substituovaná kyselina arylbórová alebo arylstanán sú zmiešané s arylhalogenidom alebo aryltriflátom a katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfín)-paládiom vo vhodnom rozpúšťačom systéme (ako je etanol obsahujúci benzén a vodný Na2CO3, DMF, NMP alebo THF) v atmosfére oxidu uhoľnatého. Ostatné zložky ako napríklad LiCI alebo trietylamín je možné pridať podľa potreby. Zmes je zahriata na teplotu 50 až 150 °C počas 2 až 48 hodín. Zmes je potom ochladená a zriedená s organickým rozpúšťadlom (ako je EtOAc). Organická fáza bola premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená (na Na2SO4) a koncentrovaná, čím sa získala nečistá zmes, z ktorej je požadovaná látka Izolovaná použitím chromatografie na silikagéli.
Zlúčeniny v tabuľke 13 boli pripravené týmto spôsobom.
-157-
TEPL. TOP. (°C) 60-2 99-100
b £ X LLI n 3 <*) 3
< Z Ix <
CL x
S
m- Z v_ v / k. m- {Αχ
·< y-z ¥-z
> o kí O' o^z^o
ω i JL
Q A A
O T ✓ x X^X<
o O o O Q
$
ž o I— G _z a_ / / G Ovx \=/ y_z
£ ZD X L cT ζΧο 1 q«A2-^q i
r >co r A A
/· o í!vz^_
o o o
X <n \o
X C4 C4
-158 -
Spôsob M je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 215 (pozri tabuľku 13), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: východisková látka (0,23 g, 0,53 mmol) bola zmiešaná s fenyltributylstananom (0,86 ml, 2,64 mmol), bistrifenylfosfín paládium(ll)chloridom (0,037 g, 0,05 mmol), DMF (10,0 ml) a LÍCI (5,1 mg, 1,6 mmol), reakčná zmes bola potom prečistená argónom, nasýtená s CO a miešaná pri teplote 115 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes bola potom naliata do 1M tetrabutylamóniumfluoridu (10 ml), potom zriedená s 95 ml EtOAc a premytá následne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená ( Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 1,2 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná chromatografiou na silikagéli (1:3 EtOAc/hexány), čím sa získalo 0,14 g (48 %) zlúčeniny z príkladu 215.
Spôsob N Elektrofilná aromatická substitúcia
Zlúčeniny obsahujúce aromatické reťazce môžu byť modifikované pomocou rôznych reakčných činidiel prostredníctvom elektrofilnej aromatickej substitúcie. Táto zahŕňa techniky ako alkylácia, sulfonácia a halogenácia týchto reťazcov.
Zlúčeniny v tabuľke 14 boli produkované týmto spôsobom.
-159-
-160 Zlúčenina z príkladu 217 je jedným takýmto prípadom a bola pripravená nasledujúcim postupom. Roztok východiskovej látky (0,4 g, 1,1 mmol) v 1 ml HOAc a 0,1 ml H2SO4 bol ošetrený s NalO3 (0,05 g, 0,2 mmol) a l2 (0,06 g, 0,5 mmol). Zmes sa potom zariala na 70 °C počas 19 hodín, a potom bola ochladená na laboratórnu teplotu a niekoľko krát extrahovaná s EtOAc. EtOAc sa koncentroval a produkt sa izoloval po purifikácii silikagélovou chromatografiou. Výťažok: 33 mg (30%).
Spôsob O Deprotekcia zlúčenín chránených skupinami labilnými voči kyselinám Zlúčeniny, ktoré majú ochranné skupiny labilné voči kyselinám môžu byť zvavené ochranných skupín ošetrením za kyslých podmienok známym spôsobom. Všeobecne to zahŕňa ošetrenie substrátu s TFA, katiónovú výmennú živicu (H+), HCI alebo HBr v AcOH s alebo bez zahriatia. Takto vytvorená zlúčenina je zozbieraná filtráciou alebo extrakciou a purifikovaná chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 15 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-161 -
- 162-
-163-
-164-
TEPL. TOP. (°C) (°C) 76-7 75-7
TKA Q° X
•5 M p 0=/
< / /
š b. m— F /
x. -/ y-2 b /~A s )
ω Q O x o ·>- Δ 00— \ — z X-z cAzAd Ä
> o o 0 u
Ο
E
ο
η
ο
<0
<Ο x
ω T 0 o )
-C ο P
·>· ( /
c <Q > ž o m- )
Ο 1- —/ 7— z
Ν Φ C >, TRUK O^2^O 1 m- _/~v_ ? ) \—/ N— z 1
ω <0 r^X 0- 'z' ^0
c 1 1
c F' Ϊ)
<u >ο 0 0 X>z L
Ν 0 o
>»
Ό
CQ
0_ Q
Ο í vn 0
iľka OĹ cn CN CN CN
3 Χ2 Q_
(ϋ
1-
-165-
-166-
-167-
-168-
-169-
-170-
- 171 -
Spôsob O je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 219, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Premiešaný roztok východiskovej látky (0,10 g, 0,19 mmol) v 10 ml metylénchloride bol ochladený na 0 °C pred pridaním 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Miešanie pri teplote 0 °C pokračovalo 20 minút a potom bol roztok ponechaný, aby sa pomaly ohrial na okolitú teplotu. Roztok bol miešaný dalších 6 hodín, kedy bol koncentrovaný, čím sa získal biela tuhá látka, ktorá bola ďalej sušená vo vákuu počas 16 hodín. Surová tuhá látka bola potom rozotretá s 10 ml vriacich hexánov a zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na okolitú teplotu. Výsledný biely precipitát bol zozbieraný filtráciou, premytý s 5 ml hexánov a vysušený pod vysokým vákuom počas 4 hodín, čím sa získalo 0,06 g (68 %) zlúčeniny z príkladu 219.
Spôsob P. Saponifikácia esterov na kyseliny hydroxidom
Určité zlúčeniny, ktoré majú karboxylové estery môžu byť konvertované karboxylové kyseliny ošetrením so saponifikačnými reakčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti toto zahŕňa ošetrenie substrátu s NaOH, KOH alebo LiOH v rozpúšťadle ako je H2O niekedy obsahujúca solubilizačné činidlo ako je THF. Purifikácia vo všeobecnosti zahŕňa extrakciu nezreagovanej východiskovej látky s organickým rozpúšťadlom ako je EtOAc alebo CH2CI2, acidifikáciu vodnej vrstvy a purifikáciu kyseliny filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2. Ďalšiu purifikáciu je možné uskutočniť použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 16 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
- 172-
-173 Príklad 239 (tabuľka 16) bol pripravený rozpustením východiskovej látky (0,38 g, 0,65 mmol) v 4 ml H2O a 8 ml MeOH (0,08 g, 1,95 mmol) a zahriatím zmesi na teplotu 60 °C počas 2,5 hodiny. MeOH bol odstránený koncentrovaním a vodný zvyšok bol ošetrený s 1N HCI. Produkt bol extrahovaný do EtOAc, z ktorého po ochladení vykryštalizoval. Výťažok 262 mg (72%).
Spôsob Q. Štiepenie ftalimidovej ochrannej skupiny
Primárne amíny môžu byť chránené ako ich ftalimidové deriváty. Tieto deriváty sú rýchlo syntetizované spôsobom U použitím draselnej soli ftalimidu ako nukleofilu. Amín môže byť uvoľnený z ftalimidovej ochrannej skupiny použitím nukleofilných reakčných činidiel ako je hydrazín alebo metyl amín v rozpúšťadle ako EtOH. Purifikácia vo všeobecnosti zahŕňa acidifikáciu vodnej vrstvy a extrakciu nezreagovanej východiskovej látky s organickým rozpúšťadlom ako je EtOAc alebo CH2CI2. Alkalizácia vodnej vrstvy vytvára voľnú bázu amínu, ktorá je purifikovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2. Ďalšia purifikácia sa môže uskutočniť použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 17 boli produkované týmto všeobecným spôsobom.
-174-
- 175 Zlúčenina z príkladu 240 bola vyrobená rozpustením východiskovej látky (pripravená spôsobom U, 0,72 g, 1,2 mmol) v 73 ml EtOH a jej ošetrením s 19,5 ml 33% roztoku MeNH2 v EtOH. Zmes bola zahriata pod refluxom počas 2,5 hodiny a potom ochladená na okolitú teplotu. Reakčná zmes bola koncentrovaná a zvyšok bol rozpustený v CH2CI2, ktorý bol ďalej premytý s H2O a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4) a koncentrovaná. Žltý olej bol rozpustený v EtOH a ošetrený s plynnou HCl. Amínhydrochlorid zlúčeniny z príkladu 240 bol získaný v 69% výťažku (0,49 g).
Spôsob R. Premena nitrilov na amidíny
Aromatické nitrily je možné premeniť na amidínové skupiny niekoľkými spôsobmi. Vo všeobecnosti táto premena vyžaduje dvojstupňový postup, kde prvý krok zahŕňa ošetrenie s kyselinou (ako je napríklad HCl) a alkoholom (ako je napríklad MeOH alebo EtOH), aby sa vytvoril prechodný iminoester. Tento derivát je potom premenený na amidín ošetrením amínom. Purifikácia je zvyčajne uskutočnená cestou rekryštalizácie derivovanej soli amidínu. Ďalšiu purifikáciu je možné uskutočniť poučitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 18 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-176-
-177 Zlúčenina z príkladu 243 bola pripravená rozpustením východiskovej látky (0,2 g, 0,4 mmol) v 7 ml EtOH, ochladením zmesi v ľadovom kúpeli a ošetrením zmesi so suchým HCI plynom počas 15 minút. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a koncentrovaná, čím sa získal surový iminoéter-hydrochlorid. Medziprodukt sa rozpustil v EtOH (10 ml), ochladil v ľadovom kúpeli a ošetril sbezvodým NH3 plynom počas 20 minút. Po 5 hodinách bola reakčná zmes koncentrovaná, čím vznikol surový amidínhydrochlorid. Táto látka bola purifikovaná chromatografiou na silikagéli (1:9 MeOH:CH2CI2), čím sa získalo 0,08 g (38%) produktu.
Spôsob S. Redukcia karboxylových kyselín na alkoholy
Určité zlúčeniny obsahujúce karboxylové kyseliny môžu byť konvertované na alkoholy ošetrením s redukčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti to zahŕňa ošetrenie substrátu s LiAIH4 alebo BH3-zásaditým reakčným činidlom v rozpúšťadle ako THF alebo éter. Po opatrnom prudkom ochladeí s vodným systémom, purifikácia va všeobecnosti zahŕňa extrakciu produktu do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2 a purifikáciu použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 19 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-178-
-179Zlúčenina z príkladu 244 bola pripravená rozpustením východiskovej látky (pripravenej spôsobmi J a O, 0,16 g, 0,32 mmol) v 1 ml THF, ochladením zmesi v ľadovom kúpeli a jej ošetrením s 0,65 ml 1 M BH3-THF roztokom (0,65 mmol).' Zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na okolitú teplotu a miešala sa počas 15 hodín. Reakčná zmes bola ochladená pomalým a opatrným pridávaním vody a organické zložky boli extrahované do EtOAc. Vrstva EtOAc bola premytá vodou, nasýtenou vodnou NaCI a vysušená na Na2SO4- Koncentráciou a chromatografiou na silikagéli (1:1 EtOAc:hexány) bol vytvorený požadovaný produkt (0,06 g, 42 %).
Spôsob T. Deprotekcia zlúčenín s nukleofilnými reakčnými činidlami
Určité zlúčeniny, ktoré majú metoxy ochranné skupiny môžu byť deprotektované na hydroxy deriváty ošetrením s určitými nukleofilnými reakčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti to zahŕňa ošetrenie substrátu s BBr3 alebo TMSI v rozpúšťadle ako je CH2CI2, ochladenie v ľadovom kúpeli, ktoré nasleduje po alebo bez zahriatia. Po 10 minútach až 8 hodinách je reakcia utlmená slabou zásadou ako je vodný NaHCOs a organická zložka extrahovaná do rozpúšťadla ako EtOAc a purifikovaná po koncentrácii chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím sa získal požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 20 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-180-
-181 -
-182Spôsob T je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 246, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Premiešaný roztok východiskovej látky (0,35 g, 0,64 mmol) v 9 ml CH2CI2 bol ochladený na 0 °C pred pridaním 1,0 ml BBr3 (1,07 mmol, 1M CH2CI2). Miešanie pokračovalo 20 minút a potom bol roztok ponechaný, aby sa pomaly ohrial na okolitú teplotu. Roztok bol miešaný dalšie 4 hodiny, kedy bol pridaný nasýtený vodný NaHCO3, organická vrstva bola odstránená a koncentrovaná, čím sa získal surový produkt. Purifikácia bola uskutočnená chromatografiou na silikagéli (1:4 EtOAc:hexány), čím sa získalo 0,16 g (48% výťažok) požadovaného produktu.
Spôsob U. Nukleofilný presun
Vhodné elektrofilné činidlo je rozpustené v aprotickom rozpúšťadle (ako je DMF, THF alebo DMSO) a ošetrené s jedným až troma ekvivalentami nukleofilu (ako je Me3N, sodná soľ imidazolu, Na2SO3, NaCN, P(OEt)3 alebo draselná soľ ftalimidu) pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 100 °C. Zmes bola miešaná pri teplote 0 až 100 °C počas maximálne 24 hodín. (Postup reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený organickým rozpúšťadlom (ako jenapríklad EtOAc). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a s vodou, vysušená (napríklad na MgSO4)a koncentrovaná. Požadovaná zlúčenina je purifikovaná chromatografiou na silikagéli, reverznou fázovou HPLC alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 21 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
- 183-
(Oo) VI V1O 200-2 193-4
TEPL Z LLl CL O H
OVÝ _J
kí U- m n
ω O o o
HODÍ UKLE C/5 n rt z cn rt* Z
VÝC z
_l
u.
O or O O
1“ \ <
kí / \
LLl < /
—1 LLl .S- CD- v<_> =/ jľ—z k_ CD-
ZD E s o kí \—/ 2—Z O^z^O
o co JL I
o Q rň γΊ1
ω «Ο O £ 1
Q. CD T O O Q ϋ u
C ·>
O s>
c
CD
>
tizo X T
O O
Φ ď ď
c CD CO
>> <c \ <
CD ď / \
c •TD y< > 7 T-2 /
zlúčení TRUKTI m— W m— \—/ Jr-Z O^z^O
>» Kfí 1 1
D CD ri ľil
Χ^χΚ xU^xk
kD_ O O O o
CXI CD Q <
_J ox o
D «r m
-Q CN CN
CO CĹ
I- CL
-184-
PLOTA ENIA (°C) >260 195-6
LU H CL O 1—
OVÝ —J
kí LL CB
ω O O Z
IQOI KLE 00 CN cs z £ Z
x Z)
VÝC z
—1
U-
RO o O
• Ή y <
kí / >
LU \ /
—1 y <
LU t: m- ) k· CD- U > 7—Z
m U é kí \—/ γ— z O^z^O O‘
o ω I 1
-Q O o ŕ’il γΊι
<O «Ο O XA
Q. OT o o o Ô o
j=
o >
>,
c
ro
>
o x z
tetiz o CN O CO P
c S \ /
tí 7 \
ω o /
c H y <
c kí ) \_/ γ-ζ CD- ž )
zlúčei ŠTRU CO— )r-Z x-Ao
>. I 1
π ó n
J ϋ
Q_ ΰ O · O
T
CN Q
ro LA B ! CN
Z3 kí V) <n
jO k CN CN
CO
1- CL
-185-
LOTA NIA (°C) 55-6 z—\ Ό st un
LU f- LU Q. O 1-
OVÝ _J
x. ĽL
ω O Z z
5 O LU _l kí n o s m O S
X Σ)
o 5 Z
-J
LL
RO m m
l·- < \
x. /
LU / <
_J 111 S- m- y k. CO- AY y-z
ZD E s y— Z o^2^o I
o CO 1
JD O Q A A
sods CHO x*^A u u A<xk o o
.c C
o >
«>»
c
(U
>
o
N % m
S o S 0) s
c z 2
/
U) O $ >
zlúčenín ŠTRUKT w m— /Λ O' J nc o‘ A I
I 1
TJ n n O
x A^A ô KA
Έ Q ω o
Q_
CM Q
CO <
£ J cn XĽ
3 kí vn V»
X) (Q CĹ CM CM
H CL
-186-
(□o) VI V1O 42-3 152-3 149-50
TEPL TOPEN
OVÝ _j
x. u.
ω O Z Z Z
ιαο KLE c S NaC NaC
x ZD
VÝC Z
—1
LL
o o 0
OĹ m
1“ \
x. / \ /
LU \ / \
_J 7 ( 7
LU ( r X - \
m- ) m- S— z 00- ax J /
ο E > O X—/ 7—z O A2Aq 0* A os A
ο ω I 1 1
Q Ο Q As ΓΪ1 ŕil
ω o 1 II í 1
«ο CL ω x o 0 0 x 0 AA o z 0 AA u
.c
ο >
·>»
c
(Q
>
Ο z z
.Ν m o* P D
α> s < \
c z /
>» s \ / X
ω tr 7 < 7
c o x v = \
y zlúčení ŠTRUKT b* CD— > \—/7-z O5^ Jo m- 0^ a CD— o* ζ^ο 1
•σ A> A lil
ro
AJL x AA X Ak
Pri ΰ ~ ô ϋ 0 ΰ u
CM Q
(Q in \o r*
3 v* m m m
.Q CM CM CM
(Q dĺ
1- Q.
-187-
-188-
TEPLOTA JPENIA (°C) olej nestanovené 188-90
O F
‘5 X O Zrnx § M x
o * ω Q —1 u_ O LU —1 Br 0 jT nT*'' A— O V
O x o 5 k: D Z Ä ϋ ΰ Ä o u Δ Q U
CTROFIL
A. IU —I Q ô x
LU U CM x
š * ω Q O O m x o Z-o A A z-z v
O o
x
o
VÝ
KTÚRA °=( P L I z IZ 1
AM ^=7 V_2 R. “~C^~A£
o CĹ H OM_MO 1 a-Oy; θΑ_Α%ο
KD Δ Ä XL
o o o u O Q
Q
5 o 04
04 O) CN
Q.
-189-
TEPLOTA TOPENIA (°C) 118-21 113-5
5 R «V Ž
ο _j < )
x > X
0DISI KLEO m—< oAzAo H
X ο .s_ NUI Λ L U Á
0 0
—1
Ι_1_ *
Ο
X
1—
ô ô
ELE T CXI X T ÓJ z
ζ> £ o 9' NH An
E z-z z-z
ο χ> ο ω Q v v
ω «ο O
ο. x
ω o
£
>
c (ϋ
ο N M
Ν Φ NH A M
c zx xz
ω s < /
c o \
c H <v < <ry_. (
φ CD“ i Λ ✓
>ω =) /-z
ο Ν CĹ H Q*» o^o
Ό (0 >C/3 J o i. Δ
X u ô ô
CXI O
CU 5 v* m ^· \A
Ζ3 Χ2 (0 x ’W* cs CM
1— x
-190Spôsob U je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 262, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: K východiskovej látke (0,28 g, 0,54 mmol) bol pridaný 1-H-pyrazolkarboxamidín (0,08 g, 0,54 mmol) nasledovaný 7 ml DMF a 0,2 ml Ν,Ν-diizopropyl-etylamínom. Výsledná zmes bola potom miešaná 15 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný éter, ktorý spôsobil, že zmes sa stala turbídnou. Keďže sa nevytvorili žiadne kryštály, bol pridaný MeOH, aby znovurozpustil reakčné zložky a produkt bol precipitovaný ako jeho HCI soľ pridaním 1 N HCI. Tuhá látka bola zozbieraná a premytá éterom, čím sa získalo 0,11 g (20 %) hydrochloridu guanidínu.
Spôsob V. Rozlíšenie zmesi enantiomérov
Existuje niekoľko spôsobov ako rozlíšiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu na ich enantiometricky čisté formy. Jednou z týchto metód je chirálna HPLC. Príkladným stĺpcovým balením je Chiracel-OD (Diacel Chemistry Industries). Príkladný rozpúšťači systém je 9:1 hexány:izopropylalkohol. Vo všeobecnosti, R-enantiomer je eluovaný ako prvý, ale toto nemôže byť použité ako výlučné kritérium pre stereochemické rozdelenie.
Zlúčeniny v tabuľke 22 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-191 -
z—*.
ω o *(D c «Φ
0P. ( Φ > o c c Φ > o 'ÔT
H CO *-* c CO o
—i (/) Φ ω
CL c (D
LLi C
h-
kCEMÁT
f V- o rv v /
\ \/ I \/ / \=J
IX. \= =/ ¥-z Y-z
s o cA <Λο cA cA XXo
kí 1 1
ω rii ril A
Q O z Q XX o o XXO
T o o CO u. IL
. o
> >
E
o
xj
o
V)
‘O Q. <0 “V_ ZA V / Za v* /
aných ž o H CA A cA tk cA ¥- z <Λο
kí I
zís RU A aX Λ
ich H>ω z O o XX oz XXO
c 0) o o uľ CO U.
»o
•D
N
>»
TJ
ro
Q. Q
CM í m vo >·
CM kí o CM vo CM vo CM
CO tí
a_
JD
ro
H
-192-
-193-
-194-
Tabuľka 22 Príklady zlúčeních získaných spôsobom V TEPL. TOP. (°C) nestanovené olej olej
VÝCHODISKOVÝ RACEMÁT ‘-Q-yp Ä o o “O-Vz·' _Ä O ϋ O 10 Φ
ŠTRUKTÚRA Br ó Cl O J n iŕ* )=/ ci o I Δ o o m— O^z^O Ä o ó
PRÍKLAD , 274 275 276
-195-
-196Opis biologických vlastností
Biologické vlastnosti reprezentatívnych zlúčenín vzorca I boli skúmané prostredníctvom experimentálnych protokolov opísaných nižšie. Výsledky takéhoto testovania sú uvedené v tabuľke 23, ktorá sa nachádza nižšie.
Test determinácie inhibície viazania sa LFA-1 na ICAM-1
Účel testu
Tento testovací protokol je navrhnutý na štúdium priameho antagonizmu interakcie CAM, ICAM-1 s leukointegrínom CD18/CD11a (LFA-1) prostredníctvom testovanej zlúčeniny.
Opis testovacieho protokolu
LFA-1 je imunopurifikovaný použitím TS2/4 protilátky s 20 g peletu ľudských JY alebo SKW3 buniek, použitím protokolu, ktorý bol predtým opísaný (Dustin, M.J.; et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660). LFA-1 je z SKW3 lyzátov purifikovaný imunoafinitnou chromatografiou na TS2/4 LFA-1 mAb Sefaróze a eluovaný pri pH 11,5, v prítomnosti 2 mM MgCfe a 1% oktylglukozidu. Po zozbieraní a neutralizácii frakcií z TS2/4 kolóny sa vzorky nazhromaždia a predčistia s proteín G agarózou.
Skonštruuje, exprimuje, purifikuje a charakterizuje sa rozpustná forma ICAM1 podľa známeho opisu (Máriin, S.; et al., Náture, 1990, 344, 70-72 a viď Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192). V stručnosti, použitím štandardnej oligonukleotidom riadenej mutagenézy sa izoleucín 454, ktorý je umiestnený v pravdepodobnej spojnici medzi doménou 5 ektodomény a transmebránovou doménou, zamení za stop kodón. Výsledkom tejto konštrukcie je molekula s prvými 453 aminokyselinami membránovo viazaného ICAM-1. Vytvorí sa expresný vektor so škrečkovým dihydrofolátreduktázovým génom, markerom neomycínovej rezistencie a kódujúcou oblasťou sICAMI konštruktu opísaného vyššie, spolu s promótorom, zostrihovými signálmi a polyadenylačným signálom SV40 skorej oblasti. Rekombinantný plazmid je transfekovaný do CHO DUX buniek použitím štandardných spôsobov využívajúcich fosforečnan vápenatý. Bunky sú
-197
pasážované v selektívnom médiu (G418) a kolónie vylučujúce sICAMI sa amplifikujú použitím metotrexátu. slCAM-1 sa purifikuje z média bez séra použitím tradičných neafinitných chromatografických techník, vrátane iónovej výmennej chromatografie a veľkostnej vylučovacej chromatografie.
Viazanie sa LFA-1 na ICAM-1 sa monitoruje tak, že sa najprv inkubuje slCAM-1 vo fýziologickom roztoku tlmenom Dulbecco fosfátom s vápnikom a horčíkom, ďalej 2mM MgCI2 a 0,1 mM PMSF (riediaci tlmivý roztok) v 96-jamkovej platni, počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Platne sa potom blokujú pridaním 2% (w/v) hovädzieho sérového albumínu v riediacom tlmivom roztoku pri 37 °C počas 1 hodiny. Z jamiek sa odstráni blokovací roztok, a potom sa riedia a pridávajú testované zlúčeniny a následne sa pridáva približne 25 ng imunoafinitne purifikovaného LFA-1. LFA-1 sa inkubuje v prítomnosti testovanej zlúčeniny a ICAM-1 pri 37 °C počas 1 hodiny. Jamky sa trikrát premyjú riediacim tlmivým roztokom. Väzba LFA-1 sa deteguje pridaním polyklonálnej protilátky nasmerovanej proti peptidu korešpondujúcemu s CD18 cytoplazmatickým chvostom v riedení 1:100 s riediacim tlmivým roztokom a 1% BSA a inkubuje sa 45 minút pri 37 °C. Jamky sa trikrát premyjú s riediacim tlmivým roztokom a väzba polyklonálnej protilátky sa deteguje pridaním chrenovej peroxidázy konjugovanej s kozím imunoglobínom namiereným proti králičiemu imunoglobulínu v riedení 1:4000. Toto reakčné činidlo sa môže inkubovať 20 minút pri 37 °C, jamky sa premyjú ako bolo uvedené vyššie a do každej jamky sa pridá substrát pre chrenovú peroxidázu, aby sa vyvinul kvantitatívny kolorimetrický signál proporcionálny vzhľadom k množstvu LFA-1 naviazaného na slCAM-1. Rozpustný ICAM-1 (60 μΙ/ml) sa použije ako pozitívna kontrola pre inhibíciu LFA-1/ICAM-1 interakcie. Ako negatívna kontrola pre všetky vzorky je použité nepridanie LFA-1 do testu. Získa sa krivka dávkovej odpovede pre všetky testované zlúčeniny.
Výsledky týchto testov sú uvedené ako K<j v μΜ.
-198 MMT test na určenie cytotoxicity
Účel testu
Aby sa získali zmysluplné údaje z bunkových testov, musia byť najprv testované v teste na meranie bunkovej toxicity. Na tento účel môže byť použitý MTT test.
Opis testovacieho protokolu
MTT, (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazolbromid) je žltý substrát, ktorý je štiepený bunkami s aktívnymi mitochondriami, čím sa získa tmavomodrý/purpurový formazánový produkt. Tento precipitát sa môže rozpustiť a množstvo materiálu sa môže kvantifikovať prostredníctvom spektrofotometrických postupov (Gerlier, D.; Thomasset, N. J. Immunol. Methods, 1986, 94, 57-63). Množstvo farby je proporcionálne vzhľadom k množstvu žijúcich buniek. Tento testovací systém je používaný na zhodnotenie účinku testovaných zlúčenín na bunkovú životaschopnosť in vitro.
Použité sú SKW3 bunky, ktoré exprimujú LFA-1. Bunky použité v tomto teste boli nakalibrované na 1,25 x 106 buniek na ml a 100 μΙ tohto zásobného roztoku sa disperguje do každej jamky v 96-jamkovej mikrotitračnej platničke s plochým dnom. Pre každú podmienku sú v každom experimente použité tri jamky. Do každej jamky sa pridajú sériové riedenia testovanej zlúčeniny alebo len vehikula. Bunky sa so zlúčeninou inkubujú počas 4 až 24 hodín pri 37 °C pred tým, ako sa zhodnotí bunková životaschopnosť. Ďalej sa do každej jamky pridá 10 μΙ filtráciou sterilizovaného MTT. MTT zásobný roztok sa pripraví vo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom v koncentrácii 5 mg/ml. Platne sa potom inkubujú počas 1 hodiny pri 37 °C, v 5% CO2 atmosfére. Platne sa periodicky skúmajú z hľadiska vývoja formazánového kryštálu.
Na konci inkubačnej doby sa formazánové kryštály rozpustia pridaním 100 μΙ 0,04N HCI v izopropylalkohole do každej jamky. Každá jamka sa dobre premieša opakovaným pipetovaním s multikanálovou pipetou. Platne sa počas 15 až 20 minút nechajú usadiť pri laboratórnej teplote a potom sa odčítajú spektrofotometrom. Absorbancia sa meria pri testovacej vlnovej dĺžke 570 nm.
-199 Údaje sú uvedené ako rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej 50 % buniek už nie je životaschopných.
Test na determináciu inhibície viazania sa SKW3 buniek na ICAM-1 vs. viazania sa na fibronektín
Účel testu
Tento test je použitý na testovanie selektívnej schopnosti testovanej zlúčeniny antagonizovať interakciu bunkovej väzby vytvorenej medzi LFA-1 a ICAM-
1. Test používa líniu ľudských T buniek, SKW3 bunky, ktoré exprimujú CD18, CD11a a iné integríny nepríbuzné s CD18, CD11a, ktoré môžu byť aktivované forbolestermi. Forbolestery zvyšujú afinitu CD18, CD11 k ICAM-1.
Táto rovnaká lymfocytová línia, SKW3, adheruje v prítomnosti forbolexterov aj na fibronektín. Táto adhézia je sprostredkovaná membránovými proteínmi, nezávisle na LFA-1/ICAM-1 interakcii. SKW3 bunky exprimujú iný integrín, VLA4, ktorý je receptorom pre fibronektín. Preto, ako predbežná indikácia selektivity testovaných zlúčenín z híadiska interferencie s leukointegrín/CAM interakciami, ale nie s inými javmi týkajúcimi sa väzby integrín-ligand, môžu byť zlúčeniny testované z hľadiska ich schopnosti antagonizovať viazanie sa bunky na fibronektínový receptor a jej interakcie s purifikovaným fibronektínom. Zlúčeniny, ktoré inhibujú túto fíbronektínovú adhéziu nie sú špecifickými antagonistami CD18, CD11a/ICAM-1 viazania.
Opis testovacieho protokolu
96-jamkové platne sa pokryjú buď s slCAM-1 (40 pg/ml) alebo fibronektínom (100 pg/ml) v riediacom roztoku počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Do jamiek sa pridá 100 μΙ zodpovedajúco nariedenej testovanej zlúčeniny alebo 100 μΙ RPMI s 15% hovädzím sérom ako kontrola. SKW3 bunky, ktoré exprimujú CD18, CD11a a VLA4 (Dustin, M.; et al., J. Exp. Med. 1987, 165, 672-692) sa premyjú a suspendujú do koncentrácie 106 buniek/ml v RPMI s 15% hovädzím sérom. Okamžite po pridaní buniek do jamiek sa bunky stimulujú s forbolesterom 12-myristát-13-acetátom (PMA) do konečnej koncentrácie 100 μg/ml. Do jamiek sa potom pridá 100 μΙ buniek
-200 do výslednej koncentrácie 50 gg/ml PMA a 2 bunky/jamku. Platne sa inkubujú počas 2 hodín pri 37 °C. Nenaviazané alebo slabo naviazané bunky sa jemne odmyjú s RPMI. Zostávajúce bunky, a teda bunky naviazané na ICAM-1 alebo na fibronektín sa potom kvantifikujú rovnakými reakčnými činidlami ako boli použité vo vyššie uvedenom MTT experimente.
Údaje sú uvedené ako koncentrácia alebo rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej je na 50 % inhibované viazanie sa.
Zlúčeniny inhibujúce agregáciu JY buniek
Účel testu
Tento in vitro test adhézie bunky na bunku môže byť použitý na testovanie schopnosti testovanej zlúčeniny priamo inhibovať LFA-1 závislú agregáciu na bunkovej úrovni.
Mnoho buniek transformovaných Epstein-Barrovej vírusom agreguje. Táto agregácia môže byť zosilnená pridaním forbolesterov. Zistilo sa, že takáto homotypická agregácia (tzn. agregácia zahŕňajúca len jeden bunkový typ) je blokovaná anti-LFA-1 protilátkami (Rothlein, R.R.; et al., J. Exp. Med. 1986, 163, 1132-1149). Takže je možné determinovať rozsah LFA-1-závislého viazania sa prostredníctvom zhodnotenia rozsahu spontánneho alebo forbolester závislého vytvárania sa agregátu.
Činidlo, ktoré interferuje s LFA-1 závislou agregáciou môže byť identifikované prostredníctvom použitia testu schopného určiť či činidlo interferuje buď so spontánnou alebo s agregáciou buniek transformovaných Epstein-Barrovej vírusom závislou na forbolestere. Výhodné je pre test homotypickej agregácie použiť bunky JY bunkovej línie (Terhost, L; et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, 73, 910). Tento test, ktorý je schopný merať LFA-1 závislú agregáciu, môže byť použitý na identifikáciu činidiel, ktoré pôsobia ako antagonisty LFA-1 závislej agregácie. Takéto činidlá môžu pôsobiť prostredníctvom oslabenia schopnosti, buď LFA-1 alebo ICAM-1, sprostredkovať agregáciu. Takže činidlá môžu byť skúmané z hľadiska priameho určenia, či sú antagonistami LFA-1 agregácie.
-201 -
Opis testovacieho protokolu
JY bunky sú kultivované v RPMI 1640 kultivačnom médiu, ktoré je doplnené 10% fetálnym hovädzím sérom a 50 pg/ml gentamycínu. Bunky sú kultivované pri 37 °C v atmosfére 5% CO2 pri relatívnej vlhkosti 95%. JY bunky použité v tomto teste sa dva krát premyjú s RPMI 1640 médiom obsahujúcim 5 mM HEPES tlmivý roztok a resuspendujú do koncentrácie 2 x 106 buniek/ml. Do 96-jamkových mikrotitračných platní sa pridá 50 μΙ testovanej zlúčeniny nariedenej v kompletnom médiu, 50 μΙ kompletného média s alebo bez purifikovaných monoklonálnych protilátok (negatívne, respektíve pozitívne kontroly pre inhibíciu), 50 μΙ kompletného média obsahujúceho 200 ng/ml forbolestermyristátacetátu (PMA) a 100 μΙ buniek v koncentrácii 2 x 106 buniek/ml v kompletnom médiu. Výsledkom je konečná koncentrácia 50 ng/ml PMA a 2 x 105 buniek/jamku. Bunky sa nechajú spontánne sadnúť a stupeň agregácie sa meria v rôznych časových bodoch. Skóre je v rozsahu od 0 do 4, kde 0 označuje, že v podstate žiadne bunky nie sú v klastroch; 1 indikuje, že <25 % buniek je v klastroch; 2 indikuje, že <50 % buniek je v klastroch; 3 indikuje, že <75 % buniek je v klastroch a 4 indikuje, že 100 % buniek je agregovaných. Tento postup bol opísaný Rothleinom, R.R.; et al., J. Exp. Med. 1986, 163, 1132-1149. Táto publikácia tiež popisuje, že protilátka voči LFA-1 je schopná inhibovať vytváranie agregátov. Zatiaľ čo 100% buniek vytvára agregáty v prítomnosti LFA-1 protilátky, zistilo sa v rovnakej publikácii, že menej ako 20 % buniek je v agregátoch, ak sa pridá anti-LFA-1 protilátka.
Údaje sú uvedené ako koncentrácia alebo rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej je inhibovaných 50 % viazania sa.
Test na determináciu inhibície zmiešanej lymfocytovej reakcie
Účel testu
Ako bolo diskutované vyššie, ICAM-1 je nevyhnutný pre účinné bunkové interakcie počas imunitnej odpovede sprostredkovanej LFA-1 závislou bunkovou adhéziou. Keď sa spolu kultivujú lymfocyty z dvoch nepribuzných jedincov, je pozorovaná blastová transfomácia a bunková proliferácia lymfocytov. Táto odpoveď
-202
je známa ako zmiešaná lymfocytová reakcia (MĽR) a je analogická s odpoveďou lymfocytov na pridanie antigénov alebo mitogénov (Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination; Klein, J., Ed.; John Wiley & Sons: NY, 1982, str. 453458). Monoklonálne protilátky nasmerované proti ICAM-1 a LFA-1 boli použité ako kontroly na demonštráciu inhibície lymfocytovej stimulácie a proliferácie závislej na bunkovej adhézii.
Tento testovací protokol je použitý na determináciu účinku testovanej zlúčeniny na ľudské MLR. Schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať MLR a antigén špecifické mononukleárne bunkové odpovede ukazuje, že majú terapeutické využitie pri akútnom odmietnutí štepu, ako aj pri príbuzných imunitné sprostredkovaných poruchách závislých na CD18, CH11a/ICAM interakcií.
Opis testovacieho protokolu
Periférna krv sa získa od normálnych, zdravých darcov z cievy. Krv sa zozbiera v heparinizovaných skúmavkách a nariedi 1:1 pri laboratórnej teplote s Puck G (GIBCO) vyváženým roztokom soli (BSS). Zmes krvi (20 ml) sa nanesie do vrstvy na 15 ml Ficol/Hypaq hustotného gradientu (Pharmacia, hustota = 1,078, laboratórna teplota) a centrifuguje sa pri 1000 x g počas 20 minút. Potom sa odoberie vrstva medzi fázami a premyje sa 3 krát v Puck G. Bunky sa spočítajú na hemocytometri a resuspendujú v RPMI 1640 kultivačnom médiu (GIBCO) obsahujúcom 0,5% gentamicín, 1 mM L-glutamín (GIBCO) a 5% tepelne inaktivované (56 °C, 30 min) ľudské AB sérum (Flow Laboratories) (tu ďalej označované ako RPMI kultivačné médium).
Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa kultivujú v médiu v koncentrácii 6,25 x 105 buniek/ml v Linbro mikrotitračnej platni s okrúhlym dnom. Stimulátorové bunky (bunky, na ktoré sa pôsobilo žiarením, aby neboli schopné ploriferovať) od separátneho darcu sa kultivujú s odpoveďovými bunkami v rovnakej koncentrácii. V rôznych koncentráciách sa do jamiek pridá testovaná zlúčenina. Celkový objem na kultúru je 0,2 ml. Kontroly zahŕňajú samostatné vehikulum zlúčeniny (DMSO), samostatné odpoveďové bunky a samostatné stimulátorové bunky. Kultivačné platne sa inkubujú pri 37 °C v 5% Co2 zvlhčenej atmosfére počas 5 dní. Jamky sú vystavené pulzu s 0,5 pCi triciovaného tymidínu (3HT) (New
-203England Nuclear) počas posledných 18 hodín kultivácie. V niektorých prípadoch sa môže uskutočňovať dvojcestná MĽR. Protokol je rovnaký, s výnimkou toho, že bunky druhého darcu nie sú inaktivované žiarením.
Bunky sa zozbierajú do filtra so sklenenými vláknami použitím automatizovaného zbierača viacerých vzoriek (Skatron, Nórsko) a premyjú vodou a metanolom. Bunky sa presušia a spočítajú v Aquasole v Beckman (LS-3801) v kvapalnom scintilačnom počítači.
Údaje sú uvedené ako+ alebopri danej koncentrácii (v μΜ).
In vivo: Alogenický bunkový transplantačný model
Účel testu
Schopnosť buniek rozoznávať iné bunky toho istého alebo iného geneticky rozdielneho jedinca (non-self) je dôležitou vlastnosťou pre udržiavanie integrity tkanivovej a orgánovej štruktúry. Alogenická bunková transplantátová odpoveď je dôležitým modelom pre štúdium odmietnutia transplantátu a imunokompetencie. Táto T-bunkami sprostredkovaná imunitná odpoveď môže byť indukovaná v dospelých myšiach injekovaním lymfocytov z histoinkompatibilného myšieho kmeňa do chodidla. Táto odpoveď je charakterizovaná proliferáciou T buniek, ktorá je obmedzená na zakolenný lymfatický uzol, ktorý obdržal drenáž z injektovanej oblasti chodidla. Žiadny in vitro systém nemôže úplne napodobniť túto in vivo odpoveď. Takže tento zvierací model môže byť použitý na zhodnotenie schopnosti testovanej zlúčeniny suprimovať odpoveď transplantátu.
Opis testovacieho protokolu
Experimenty sa uskutočňovali použitím samčekov a samičiek myší (20 až 26 gramov). Akékoľvek histoinkompatibilné myšie kmene postačujú ako darcovské a recipientské populácie. Typicky sa používajú DBA myši ako darcovia a C57b1/6 myši ako recipienty. Je potrebná minimálne 1 týždňová doba stabilizácie a naberania kondície pred použitím, pričom počas tejto doby sú zvieratá chované podľa Animal Resource Center S.O.P. Každá štúdia používa 36 recipientných myší rozdelených na skupiny po 6. Testy trvajú približne štyri dni. Darcovské myši sú
-204-
usmrtené CO2 asfyxiáciou a odoberú sa sleziny a urobia sa z nich bunkové suspenzie. Bunky (1,0 x 107/metatarsus v 0,05 ml) sa injektujú intradermálne (podľa štandardného protokolu) do dorzálnej metatarzálnej kože recipientných myší. O štyri dni neskôr sa zvieratá usmrtia CO2 asfyxiáciou a odoberú sa zakolenné uzly, ktoré sa odvážia. Skupinám myší, ktoré obdržali možné imunosupresívne činidlá, sa podávajú tieto subkutánne, intraperitoneálne alebo orálne jednu hodinu pred bunkovou injekciou a potom denne podľa štandardného protokolu. Na určenie signifikatných rozdielov medzi zakolennými lymfatickými uzlami skupín neošetrených myší a tých myší, ktoré boli ošetrené s možnými imunosupresívnymi činidlami, sa použil Študentov T test (viď: Kroczek, R.A.; Black, C.D. V.; Barbet, J.; Shevach, E. M., J. Immunology, 1987,139, 3597).
Údaje sú uvedené ako dávka, pri ktorej je pozorovaná 50% inhibícia a spôsob, ktorým bola zlúčenina podávaná. V tabuľke 23 je použitá nasledujúca legenta: and = nie je determinované. b percento inhibície pri 160 pg/ml. c žiadna inhibícia pozorovaná do najvyššej dávky. Nie vždy je možná presná kvantifikácia v dôsledku vlastnej toxicity zlúčeniny (viď MTT výsledok). d percento inhibície (koncentrácia v μΜ). ® odhadnuté z neúplnej krivky dávkovej odpovede. F nie je determinované; zlúčenina je medziprodukt syntézy.
205
Tabuľka 23. Výsledky biologického testu
Alogénny >>» c Ό i_ ·>» m r TO TO E, Q LU nd nd pu nd nd nd PU TJ C nd nd nd TJ a
bunkov transplant; test AC
φ äľ
>
c O (D
Test <0 »tA lymfocyt reakc tj TJ TJ TJ tj tj TJ tj •o tj Ό TJ
z m i e ,1 + c C C C c c C c a G C c
φ .x
o φ s
ω oj o C □ 3. TJ TJ TJ TJ •o TJ TJ TJ TJ cn Ό TJ
č S? S C C G Q G G C c C xd G G
o (0 > o
“3
a
U)
ra 'c c <J u Jí u jí
(Q co Φ tj o o TJ TJ tj •o G tj tj G tj TJ
N CO ‘> O Ä c -X Φ 'c 3 .Q CO fibror s o c >11 G C G G No i G c No i G G
Φ TJ (0 g ω ICAM Σ 3. t> o o TJ TJ tj tj G © tj TJ o •a T)
C -*—* <n S o c Λ G C G G 1 O vo G G vo c G
(D
H
ω ÔT s © O © O © © O O ©
<D > «η vo © © O O VO O o VO
o O TJ CM CM VO VO vo vo CM vo © •o CM
H x o G vo vo © © ó © •A © vo G VO
1- o CM CM vo vo vo uo CM vo Λ CM
S -Q Q —1 CM CM CM CM CM
S _co
< C (0 N z-s
O sa Σ Τ' © CM tT 00 cn XO r* σχ O vo
(0 3. XO M- O cn • vo CM cn 00_ 00 «Μ * cn r*;.
> •M rn Ox *—* WM CM r- O xo «Μ
<
LL (Λ
—1 Ä
C
Φ >o ul Q. CM m 'e vo XO r- 00 Ch ο *«< CM
o N
N
-206-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT 'S D) E, o m Q LU ΌΌΌΌΌ’ΌΌΌΌΌΌΌ CECCCCCGCCCC
Test zmiešanej lymfocytovej reakcie +/- (μΜ) Ό Ό . TJ TJ . *0 TJ . . TJ TJ C G G G G G CG
Test agregácie JY buniek s Ώ. o m o o cc c c'“ c: ccc — c m CN
Test na detekciu viazania sa SKW3 buniek na: c Š 1 d) 3 p 8 -Q θ o ä o ÍÉ υ ° i i A £ * £ A 2 S £ A £
H o 8 - g c -A — Ch 'í CN c V V *n Λ (g cn — A cn
MTT test bunkovej toxicity í“ 2. O LO Q —1 G·’ l/K m m zj iä m m m S o c m in -A —> m c ή in »n A T CM CN (g CN CN CM CM A
LFA-1/ICAM test viazania sa 2 5 νοι-'—,ιη — Ό o ch o r- m Ch-j^Looor-r— t~- vo tt r— oo —<°*ocnoo — 0000
Zlúčen. zpr. mMŕir>\or— oochO — cMtn^r —— -CMCMCMCMCM
207-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT 3) 3) E, ° Q UJ nd nd pu •a s í? o u «J s o XO l nd nd nd nd pu nd nd
Φ ôľ
> <υ
c o /—s
Test (0 ></) lymfocyt O □L TJ TJ TJ tj o m tj TJ TJ TJ TJ •o •a
d) E N reál +1 C c C c + 6 c G c G G c
d) Ό
d) S
co (U H •co 3) $ C □ 3. TJ •o •Q TJ r-H TJ TJ TJ TJ 00 00 TJ
S C c C C O C a G G —1 Ô G
O) > o
CO —3
(Q
CO
.2 c c £ S U J2 Cj -G Xj -a X
co CO d) zx TJ TJ tj G G TJ TJ TJ Ό G G TJ
N CO '> 3 c C o s C C G O O G C C G o O C
d) 'c 3 -Ω cp fibr g Z z Z Z
ô s
0) TJ g s 1 <□ o o o
CO C CO to ICAI o tf> o nd Ό G •3 G OJ 1 O o 00 TJ C •o c TJ a Ό a XO 1 m TJ a
CD
H
*-> co (D vej S “í o o 125 00 XO
4—’ o toxici •o TJ •o 04 TJ •3 TJ Ό ΤΓ Tŕ T)
MTT bunk o tf) Q _1 c G C Ό0Ι 63- G G a G 200- oó m a
S ω
< c
O (Ό N CO s 00 •n ox Ό 00 XO T en o
CO > □L o o- cs O rr m oj” Ox O
1 CO n oT m οΓ o” w ^1 te o” O o” sr
< 3Ľ
U_ —1 <0 Φ M—·
c
co >o •3 Q v-> XO Γ OO Ox o OJ m •sf m XO
N OJ OJ OJ OJ OJ m n en CO m m m
N
208-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT Έ> O) E, 's Q LU nd pu pu PU nd nd nd nd nd nd pu nd
ω 'φ*
>
c o .2 s
OT (0 o íO _\z 3. TJ Ό TJ •3 TJ *3 *3 *3 TJ •o TJ •3
ŕ zmiei lymfoc reál 1 + C C C c C C C E E E E E
cie j»;
ω s
OT Φ 1- o C 3 3. VO •o Ό m TJ TJ oo CO *3 TJ TJ *3
E .Q O IO 1—1 c C CM C C Ó E E E E
□> >- o
(Q ~3
(0
(/>
.2 Έ (0 ro S. Φ s 3. o> *3 *3 O O •3 TJ <ϋ -C _c u x: _s Ό TJ TJ TJ
N π '> 3 c c o O Λ C C 1 o E C o o S E E E
Φ ’C fibr g uo Z Z
O 3
KZ O
Ä CO
Φ Ό π š ω CAM z 3. O TJ Ό o o TJ •3 vo CM TJ TJ TJ *3
c 8 in C C 1 O C C CO « \o E E E E
OT C) m
Φ
h
test ;ovej city (μΜ) CO •o TJ 001 TJ TJ 50 125 TJ *3 TJ TJ
E S c 3 -Q toxi O <n Q —1 V c C 50- C C 25- 63- E B E E
S JJ
< C
o (0 N (Q s VO •n 00 00 VO O r- CM vo m
(U ’> zx l-M vo M- C4 r*
(/> o * o’ o o' o“ o o‘ E ČM
<
Ll_ (/)
—1 £
C
(D >O kJ Q. 00 OV o _l CM m T- m vo 00
3 N m CO CO T- Xf· M- t- 'í·
N
-209Tabuľka 23 - pokračovanie
·>» ___
c σ>
·>* flj H
c •OJ o c (Q o < D) F TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ T> TJ TJ TJ
CD □ ôž C E M—» G G G C c G C C C c C G
O < ω 0) *-» g O
LU
inej :ovej
kcie ϋ
Test «λ r? TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ o
zmiei lymfoc reál 1 + G G G G G G c c c c c G
cie iek
s
CO •co c co 2 (D -Q TJ TJ TJ *3 TJ TJ TJ •o TJ TJ Ό Ό
Φ h- o <n G G G G c C G c G c G G
O) >- o
co -a
CO
CO
CO c c £ s
CO ro (D zx TJ TJ TJ TJ •o TJ TJ TJ TJ 5 TJ TJ
N c C G G G G G c G c C C C C
CO > 2 CD ’c fibro <o o
O 3
v* H
(U cp
(D TJ CO Š ω CAM s i TJ TJ TJ TJ TJ TJ Ό TJ TJ •5 TJ TJ
C s G G G G G G G G G C G G
CO ()
OJ
1-
ω φ >· 2
cd > “Ί
·»-* 9 o TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ •3 TJ TJ TJ TJ
Ľ c ä O Ift G G 6 C G G G G G G G G
s ľ3 O Λ *- LD
s CO
< c
ω (Q N - S VO m CA CM O 00 VO m m ΓΌ
co ro •2 co 3. CM r** •φ- ir> Tt CM •Φ m 00 m CN
< O* o” to o o O O CM o o
Ll_ (Λ
—1 Φ *-·
c
CD >o «3 CA o •M CM m tí m VO c^ 00 CA o
N ir> W> »n m m in m m <n m \O
N
-210Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I bunkový transplantačný test ACT ”55 D) E, Q ĽU nd pu nd pu nd pu P“ Pu nd nd pu pu
(D CD
> φ
c o s
ω ŕ CO >(/) o o O n. Ό TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TI m
(D <0 c B C c c c c B c c a
zmi lymfi S +1 +
Φ
’o Φ s
‘CD cn S C □ n. •D •o TJ Ό TJ TJ TJ TJ TJ T ’O
(D I- S C C S G c c c C G c G —
σ> >- o
CO “3
(Q
(/)
.s ‘c ro rä lektín z n. TJ *o tj •o TJ TJ •o T TJ •o TJ ej •a G
N c C c C c c a a G G a c
co ’> ZJ o if) o
CD ’c fibr g Z
o
CD cp
CD •D Z z T o
CO ω <r tj TJ tj TJ TJ TJ TJ TJ •a TJ TJ T·
c HCO g s C) c C c c c G a c c G c ό CM
CD
H
:est äľ > ity z ZL m
O u tj tj TJ TJ TJ TJ TJ TJ •o TJ TJ so
t Z c -Q toxi O m Q _1 c c C c e C G c c G G m Λ
Z CO
< E
g CO N CO co z cn so m cn CM m 00 Os oo so
CO cn rr cn 00 in cn_ o 00 cn O
< > £ CM O wH w CM cn* CM o
u_ (D
—1 Ä
č
CD CM
>Q Q. **4 cn m SO 00 Os o cs
>□ N SO SO so so so so SO so SO r- r* C
N
211 Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT *s> σ> .E Έ Q LLI TJ C pu PU P“ TJ E nd P“ TJ E nd PU nd •o c
oľ
φ >
c O CD s X—to
Test (Q >(O ti o 3 TJ TJ TJ TI TJ TJ TJ TJ TJ TJ O un TJ
Φ E N lymfoc reál + c C C E E E E E E c X-> + E
Φ
U φ Z
ω •(D OJ 2 C 3 o •o tj TJ TJ TJ TJ CN en TJ XD Ό
<D H X) 8 c G c C E E C cd xo E c
o >- O
(Q “3
(0
ω
.S ’c c 2 Z υ u r-· Cj
(0 N <0 '> Ό ύέ rä c Φ 'c 3 -Q fibrone 3 8 g nd P“ nd >300 TJ £ pu pu No inl No inl >250 >200 nd
φ co
φ Ό ro c -*“» CO B ω ICAM z 3 o tf) C) nd •o c TJ C o o <*> 1 O m •o E •o E TJ C v> en 1 v-> CN 1 m xo m CN 1 en TJ E
Φ
I-
ω ’äľ Sľ O o
(1) > & T o o o o o
*-* o o TJ •o TJ o TJ TJ TJ o m «n vn TJ
1= c ’x o 8 Q —1 c c C •n Λ E e c S iA CN ό 1Λ CJ m C
z -Q ··-» CN CN
s CD
< C
o C3 N CD s xt r~ ex TJ- m ex 00 o CN
toto* (D 3 m Ό CN en m Τ’ O cn
’> ω o o“ O cn E to O o o o CN o” o
< £
LF c/> Ä
c
Φ >o ‘3 Q en m XD 00 ex o _< CN en
N r—- r- r> r** c-- r~ 00 00 00 oo 00
N
212Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny ·>» c 1— ·>“> ffl Γ” σ> O) E, Έ Q LJJ nd pu nd pu Ό c pu •o G nd pu pu pu •o E
bunkov transplant. test AC
ω ‘ôľ
>
c O G) s x
</> ro >c/) o 3. Ό Ό Ό Ό •o •o •a CN Ό •o •o •o
Q) H Φ É N lymfoc reál 1 + K C E C c c c + C G c c
cie x.
φ
V) ‘CD O) 2 C □ □L Ό Ό O Ό •a Ό Ό C—4 en cn Ό Ό
(D I- O in G C m G G G C m CM C G
σ> > o
CD “9
π
ω
ro £ CJ <J D CJ
c u u u -C u= •C u= •C 4=
(0 N (0 c d) c Ώ. cn r- »n r- o o m Γ C c •o c .s G c •a a C
(D ’> 5 o Λ Λ A A O o o O o O
d) ’c XI CO k— X CG g Z Z Z Z z Z
O d)
d) Ό (0 i ω s <r S ZL s—z -38 00 n O o «4 oo cn o o o •o cn CM Cj o o o o Ό o
C tn O O Λ () os os O m os m t o m c cn A 1 O <n C cn
d)
H
ω ďľ o <n O o
ω > *-* Ä en o o o o O o
o o o o o m O O •σ CM O •n CM
MTT bunk toxi 8 Q —1 >5 >5 >5 250- vn >5 G 63- Ô O —4 CN G Ó O
S CD
< c
O (0 N sa s CM n o Os m cn CM Γ' ^· so SO
**— CD zx Γ cn o TJ- CM r- Tf CM r- CM xŕ
Ί > Ó O CM O Ó o“ O ď o o o
< x.
u_ —1 Φ
c
(D Ό Q. vn VO r- OO Os o _l CM cn Tŕ cn so
•Z5 N 00 00 oo 00 00 OS OS OS Os Os Os Os
N
-213Tabuľka 23 - pokračovanie
>» «>» «>» E >O 1— Έ> <n O
c > o o k.
«CD o v* (D < F Ό •o •o Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό Ό
cn c C c C C C M. G G G C Q C
o □ Q. (0 C CD OT O m
< Si <D m Q CM l
lZ LU
__ CD
(D > <1)
C o O
Test CO >CA *>. O 3. + (25-* o m Ό Ό •o m CM •o Ό Ό Ό Ό Ό
zmiei lymfoc reál 1 + + C C c + C C C G C C
CD jg
o CD s
ω ŕ «CD o S? E 3 Si ZL S CM m Ό C r· o •o c n w m cT Ό c •Q C Ό G Ό G Ό G
CD >- o
CO
CD
ω
CO ’c ktín iM) -C u J= o m Λ
ro CD CD zx _c _c •o O VO •o o o •o Ό T3 Ό
N CD E C o s o o c Λ E CM Λ c G G G C
'> 3 ϋ Jg -íg .CD ‘c 3 XI fibr o Z Z
CD CO
CD Ό CD S ω CAM f 3. o o WH •o m •o O m m •o Ό Ό Ό Ό
C o <n 1 m 1 <n c 1 00 G m CM CM c G G G G
tn o
CD
H
-·—» en CD äľ > ž* s -i o o o O O
•4—» Q Q «n XT •o o Ό o U”) Ό Ό Ό o U
I— m m G Tt G rr G G G G G
P s c 3 XI O m Q —1 A Λ A A CM
s JD
< E X—
o CO N CD tn 0,023 m m o o“ CM 05 00 50 O C CM Tŕ 05
< CD ’> £ in o o” \0 o O © «M o’ CM o” o o xr o 'ίο
LF CO CD +*
c CD LÍ 98 66 o CM en in 50 r- 00
>O Q. 05 o O O o o o O o o
O N w=4 *“* «—4 —I **
N
-214Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT Έ5 jé O) E, S Q LU nd pu pu pu Ό C pu pu nd nd pu •o c •0 C
äľ
d) > a>
c o s
ω <0 >co O sz 3. Ό •o Ό •0 o Ό Ό •o Ό Ό •o T5
ŕ d) E N 0 £ E >1 reál ) 7+ C c C c c C C c C C c c
d)
O d) S
ω d) H •CD O) 2 C 3 -Q n. S o* Ov >n r- Ό C 0 C •0 C Ό C •o G cn” rn* m o o •o E
O) >- o
(D ~J
ra
ω
(D c *-· u ς> o Ό
C -C x: .s o JS
CD (D d) XL c c •o Ό Ό •o •0 es o c Ό
N CD ’> Σ3 C d) 'c fibrori 8 g No i No i No i E C C c a Λ o Z C
O 3
v* o
Ä £P
d) Ό CD ω CAM z*** s 3. VO in m •0 Ό Ό Ό Ό es O O m •0
C 8 en es c C C C C A v C
OT d) g
I-
(Λ ďľ 2? z*s s O O O
d) > Ti O o o o
o u cs xr vo •o •0 •0 •o •o es o •o
t c x o o m Q —1 Ό0 ό o en c C c c c RM ó o ’X c
s -Q es cs
CD
< C
g CO N CD <A s m m σν 0v VO xt OV av vo <N 00
CD '> zx Ό o o“ O o’ m o σν_ es O es o o o w Χίο o o 'ίο
< ·*—»
LL —J c/> Ä
C
d) >o lJ Q. 60 o CS en Xf υη vo r* 00 Ov o CN
•3 N
N
215-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT Έ) σ) E, o tn Q LU nd nd nd nd O L <u cl o σχ í pu pu nd pu pu •o Έ
S E
ω 'äľ
>
c o (D z“s
Test CO >ω lymfocyt reakc 3. Ό Ό o xn Ό Ό Ό •o Ό Ό •o Ό Ό
zmie + E C i* + E E £ E E E E E E
cie
φ S
ω φ H «CO o E bun 3- o in m CN 00 vo o* o M cF •o C cT cT Ό E •Q E -h“ CN*
o >- o
CQ “S
CO
ω
CQ £ S u CJ Xj D u cj XJ Xj
E 2Í -C -E m CM Λ -C X! JS J2 JE
CQ N CQ '> 3 CO C Φ c o u 0 in C O .5 o .£ o Ό E E o c • ·Μ O Ό E XJ E C O C O
Φ ’c 3 Xi co k. xa g Z Z Z Z Z Z Z Z
O -X Φ
Φ Ό CQ C ω Φ § ω ICAM z**s s 3. s O 0,8-2 m CN 1 CN m CM 1 CM Ώ m Ό E XO h· ••M 00 o Ώ Ό B Ό E v-> 1 cn »n
1—
est ’äľ > S 00 O 00 o 05 05 o 00
o o γ CM o •o CM CM •o •Q o γ
H 2d x o v ó 1 Ó E lA «Α E E ó
r— 2 bur o +-I Q o CM IC o A CM CM A o CN
s CQ
< e
O CQ N CQ s m o cn vn XO O cn O CN
CO 3. CM ^4 O 00 O cn CM CN
> O O O O o o O O O o O o“
< £
LL —J (/) Φ
C
Φ hJ «4 CM cn m XO r* oo ox o CN
>ω Q. cs CM CM CM CM CM CN CM CM cn m cn
•3 N «H *-
N
216
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT σ> O) E. o m Q LU nd pu Ό C nd pu nd pu nd nd Ό Ή Ό
C G c
0) ô?
ω Φ H- c n ><n ω lymfocyto reakcie s x nd •o c Ό C Q C Ό G O m vn CM Ό C Ό C 1 •Q C Ό C Ό C
E N T +
cie
φ s
CO ŕ *co O) un n. r~ Ό Xf Ό Ό CN —. •o Ό Ό
g> jQ o o O G O~ S C o“ o” G G C
o >- o
CC _3
ra
(0
(Q £ s Cj <J u Cj u
C -G -G -S .s x:
(Q <c Φ C e G c G c •c O <n Ό •o Ό
N CO ’> 3 c o 8 O o O o o o G Λ A Q G G
X Φ ’c Ľ— J2 U= g Z Z Z Z Z Z
C) D
ν' Q
Φ £?
Φ Ό ro c § ω CAM s x s 5-10 »n v> CN 1 vo o ch í VO Ό G CN. m Ό Q Ό C •o G
ω Φ g
1-
ω ďľ >S S o O o O
φ > 4-· “1 o O o o o o VO
o u o •n o cn Q- m •o cn O Ό •o Ό
t c x o s Q _J S CN A 'X o V-) s O ir> c O 00 m C G C
s ja CN cN
s (C
< c
g CQ N sa s «n •n o CD 'ú- Tf CD «M CN cn O VD
re •i o CN w* O O r- CN CM. CC
> ··-* >2 o o“ O o“ o“ O o O o‘ O O
u_ (0
—1
c
φ ch M in vo r~~ 00 CD o ΓΜ (H
>o o N cn cn ch m (H m CH Ν’ 'í TT
N
217-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT O) 44 E, Έ Q IU nd pu pu pu tj E •o E nd pu nd pu nd pu
’<ň* (D
> Q) y·**»
c o S.
Test zmieša lymfocyt reakc 1 + nd o m + pu nd nd pu + (25 pu nd pu nd nd
CD Ό 44
Φ
vi ŕ ‘CD O) S? C □ 3. Ό TJ tj 05 TJ CN TJ TJ xŕ TJ TJ
X S C o C E CN E O E E ô E E
σ> > o
co
nj
CO
ro c: 2 Cj
c 44 x -C x
π CD CD TJ _ľ TJ TJ O t> _e TJ TJ _E TJ TJ
N CD ’> 3 c C o 8 C o C C Λ E o £ £ O E C
44 CD 'c 3 £4 CO E X ¢= O Z Z Z
O 44 CD
CD Ό CO x. ω CAM 3. Ό v-> CN TJ tj O TJ o TJ TJ O ^-4 TJ TJ
C O ΙΌ C m C s •M E m E E «A E E
CO C)
CD
H
test äľ δ toxicity (μΜ) Ό O Ό TJ 340 Ό o TJ TJ o TJ TJ
P 5 bunk O m Q _1 C C C 170- E >4 E £ CN S c
S re
< E X—
o 05 N 05 (/> s ΜΊ en ’f o o VO vo 05 xf 05 O 05
'— CD 3. O m m CN m O“ o vq m VO
< > £ o o o O o CN CN O o o
l_L_ (0
-J (D
E
CD kí «n VO r- 00 Ov o CN m m \o
>O Q. xr Tj- Vŕ Xf m in »n m vo V-) «n
'3 N ·“* M ·*
N
-218-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I bunkový transplantačný test ACT O) □i E, o m Q LU nd pu pu Ό E pu pu nd TJ E nd pu nd nd
φ äľ
> <cie
CO c CD o s zx ín CM •o Ό Q •o tj TJ *a Ό TJ TJ tj
(1) H zmiei lymfoc reál ) 7+ + c c C E E E E £ C G £
φ
a φ Z
CO ‘CO □) C □ ZX xr Ό CM •o •a TJ vn TJ TJ TJ tj
ŕ s? £3 S ô C G E E cs CM E E £ E
O) > o
CD ~3
(Q
CO
«J c U— s u U D
c -E x: XJ
(D CD Φ _c •o _c •o tj Ό «n _E Ό TJ tj TJ
N (ϋ C C o s o c o £ E E r* Λ O £ E E E
> 3 O X. Φ JÉ Φ 'c .Q cn £Z -Q IX g Z Z Z
Φ Ό CD C 1 ω CAM z n. O tf) 5-10 o c o CM 1 o TJ E Ό E TJ E Os 1 Os cj O o *A TJ E Ό E •a E TJ £
tn Φ g
h-
+* (0 äľ Z o O o
Φ > & “1 o o o o
o o Os •o TJ Ό tj CM •o O tj •a
IILAI bunk x o s Q _1 m Λ c 50- E £ B 200- Ό0Ι E E E E
S «j
< c s.
O (0 N (D tn z 037 os t- SO V) SO 00 00 O
CD SO r SO_ in O CM o_ CM SO
< > o cT o O O Τ’ wM o O O o o
x.
LL —1 (0 Φ
C
Φ LÍ r- CO Os O WM CM cn Tŕ un SO r* oo
>ω Q. m «n V) SO SO SO so so SO so so so
O N
N
-219Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT Έ5 O) E, o m Q LLl •c c pu pu pu pu tj E nd pu pu TJ E TJ E TJ E
φ φ
> (D
c o /•“x
Test (D ></> υ 3. 25 TJ T) tj TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ
zmie lymfoc rea ΐ v.z + c C E E £ E £ G E E C
φ ’o Λί
Φ
ω ŕ ‘CD O) 2? C 5 3. «n T> CN r- CN TJ TJ TJ r- TJ TJ en
xa S C o” o c4“ E C E cn E £
σ> >- o
CD
CD
ω
w c 2 u L> CJ u
c -E -C •C
CD CD Φ ľL _c T) a _E _E tj TJ TJ E TJ TJ c
N CQ C c o s o C o O O E r· E O £ C o
> 2 -X Φ ‘c u. X2 «= g Z Z Z Z Z Z
O 3
V Q
s cp
Φ TJ (D C S ω CAM s 3. S 12-25 TJ C CN O wH 00 00 ΤΓ TJ £ TJ £ TJ E 1 r- TJ E TJ £ cn 1 <n
<0 Φ g
H
+·* (/) φ1 S o O o o O
Φ > cn o m xo o o
o υ CN T) CN TJ TJ TJ en TJ *o
t c x O o C O o £ E E «Α £ E ó
I— o o —1 VO o o wn o
s •M CN CN
s CD
< C
g (Q N CO s «n CN 00 r- r~ m VO vn r- Tŕ Ox
'e*. CO > M—* O O «m Γ CN OX CM 00 W«-4
V <£ CO 5 o‘ o” o o‘ O o O cn o m o
LL (0
—I Φ
C
Φ C οχ o CN en vn vo r- 00 Ox o
>o Q. o r- r~ r* r- r- r- r- oo
•3 N ·· ·*·
N
220
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I bunkový transplantačný test ACT CT x CT E, S Q LU nd pu PU nd nd nd nd nd nd pu P“ 3 C
<υ ôľ
> (D
c o z z—s
ω <0 % O v* 3. 3 V> cm 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Q) H zmiei lymfoc reál 1 + C + C G C E C C C C G G
cie x
a) z
ω o C 3. 3 CM o 3 en 3 3 vo m o 3 τζ. 3 3
ŕ 2> .Q O en G o“ C O C C o- o“ C G C
CD >- o
ra “5
(Q
</)
«J c *·* iM) D u u VJ U Vj
c -X x: XJ -C x: x: x:
(D ro Q) -X 3 _G 3 _c 3 3 G G c c 3 3
N φ c c o 8 C O C o G C O O o O C C
> Ό Ä .x Φ 'c 3 Xi £? tz n v: g Z Z Z Z Z Z
(D •σ ra c ω ω ICAM z o nd VO 1 ΓΊ 3 C vi ^4 1 00 o“ 3 G 3 C VO ô 1 m O CM_ •M VO o“ CM 1 \o 3 C 3 G
<υ
h-
test ’αΓ > o 2? Ό x Z 3. 3 o o M· Ό 100 3 3 112 m o o 3 3
|= c O iŕ) C ó G 1 o G G VO vo 1 O C a
Z bu O LD CM vn vn vn
Z _ro
< c
o ro N ra ω z Q w> tT r- •n Ov Tf Ov cn Tf
ra 3. o Ov m CM CM O T-
< > r* o O o o wM O O o ô o
*-* kľ
UL -J (/) Ä
Č
tD kJ CM m TÍ- un vo r* 00 ov o CM
>O Q. oo 00 00 00 00 00 00 00 00 av OV σ\
O N **4
N
-221 -
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny ·>, c >O l_ *>> m r Έ) σι E, o in Q LU nd | pu TJ G nd pu nd nd Ό C nd nd Ό C *o G
bunkov transplant; test AC
<D äľ
> X*·»·»
c o Φ r? S s
(Λ CO >(£ Ώ. TJ tj TJ TJ •a tj TJ TJ TJ TJ TJ TJ
Φ H Φ o « ·£ <υ C a G C G C C c G c G c
E N lym r +
cie
Φ s
ω *CD O) C 3 ZX TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ
ŕ s? Q 8 G G G C G C C G C G G G
O) > O
(C ”3
(Q
(0
.S c c £ S
(0 (0 <u n. TJ •o •o TJ TJ tj TJ TJ TJ •a TJ TJ
N c C G G G G G C c C G c C G
(0 '> p
JC 0) 'c Λ o
Z3 ’o k iG
ZJ .Q
S £?
Φ TJ CO ω CAM s 3. •a •o TJ TJ T5 tj TJ TJ TJ TJ TJ TJ
c 8 G C G C C G G G G G G G
OT O
<υ
h-
OT (1) äľ > “1
o •xici tj •o •o •o Ό TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ
t c o in G G a G G a c G a a G G
s nq u LD
J0
< c s
o CD N CO s Ch r- o Ch Ch Tj- r- Ch 00 cn ·* O
(0 Ώ. OJ OJ en O •-H OJ O \O OJ m m
> ω O o © o“ o o o o o‘ o o o
< 4·^ k? e
U- C/)
—1 CD **
c 0) C m M- m vo oo Ch o cs m Tt
»o Q. ch Ch Ch Ch Ch Ch Ch o C? o o o
>□ N wH ^4 «-Μ *“* OJ OJ CM OJ OJ
N
222
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny ·>» c _ l_ ·>» m r— D) oj E Ί? Q LU TJ E pu nd Ό G nd nd TJ £ pu P“ TJ £ pu TJ £
bunkov transplanti test AC
ôľ
ω >
ω zmiešaná O Φ s. '9 z 3. Ό TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ z—s o 1/7 TJ
<υ H lymfoc reál ) 7+ E £ E E E £ £ E £ G + £
cie x
φ Z
ω •CO OJ 2 c 3. TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ
Φ 1- X) S E E E E E £ £ E £ £ en“ £
CD > ω
CO “3
(Q
CD
(0 C (0 (Q ektín Z TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ o o •o
N c C E E E E £ fi £ E £ £ W— G
CO > 3 ’O X Φ x Φ ’c 3 KJ CO fibro tf) g Λ
Φ TJ (0 i ω Z z TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ T) TJ TJ O O TJ
c ω g o in O E £ c E E £ £ £ £ £ Ô Ή £
Φ
1-
-♦—< en Φ vej ž* z -η 00
o toxici TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ CN •o
MTT bunk O m Q _1 E E £ £ £ £ £ £ £ £ Ό0Ι £
S ro
< c
O (0 N CO s \O m OO m t· xr Γ OX o O
(0 '> 3. v> CM XO Ox O O CM V7
5 OT o o -J O o k o CM o CM cT o” o“
kí
TF (/) Φ
C
Φ kJ m \o Γ 00 OX o ^-4 CM en 7^· V7 XO
>o Q. O o o o O WM
•3 N CM es CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
N J
-223-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny ·>» c ·>» m r- O) O) E, o m Q LU nd Ό C Ό C Ό G pu pu Ό E nd pu Ό G pu nd
bunkov transplant: test AC
ďľ äľ
> z. x—·χ
c O d) <—s
Test zmieša S, o o ra 3. nd Ό C Ό G Ό E •c G •o E T5 E Ό E vo CM, vo CM o c. •o E
lymfe re + + + +
cie
φ S
(0 φ 1- •re O) S? unq o m pu •o G •o c *o c Ό E Ό G CM O rT CM o xq cT \D m
CD > o
(0 “3
π
CO
w c +» S U ϋ υ u cj
c x X x x x x
cu ra Φ ZL Ό Ό Ό Ό Ό •a E E E E E E
N c c C G G G G G
(ϋ o o O O O O O
> D o JZ (D Φ 'c 3 X2 CO fibr g Z Z Z Z Z Z
Φ o (Q § ω CAM (μΜ) •o Ό Ό Ό •o Ό o Ό· XO m m CM
C 8 E C C E E E CM 1 tn cA <A CM CM
OT O
(D
H
4-* CO (D 4—* ’ôľ > o toxicity s 3. •o Ό Ό Ό Ό Ό O O 'í <25 o o v·* o o o O o
MTT bunk O m Q _1 c C C E E E 200- 50- 200- 50-
2 ro
< c X—x
o co N π s 00 O co r- Ό vo 00 cn r- 00 wH
π '> 3. r- 00 O CM O —H CM o o —« Tŕ
V“ CO i-7 O~ o“ o o“ o” o“ O- o” cT C?
< M—· £
u_ —1 CO Φ **
c
Φ kJ r- 00 σχ O — CM m •M- in XO oo
KJ Q. —M CM CM CM CN CM CM CN CN CN
•3 N CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
N
224Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT σ> σ> E, o in Q LU nd nd nd nd nd nd pu nd pu nd nd pu
φ
φ > «•“X.
c O φ ;> z-x
ω (D ·& '9 3. o in TJ TJ *o TJ TJ TJ •o TJ TJ TJ TJ
0) H zmiei lymfoc reál 1 + S-/ + E C E E C E E E £ E c
(D
o ω s
(0 •CO o> 2 C 3 3. — •o TJ TJ TJ VO_ VO TJ — TJ TJ cn
ŕ JD 8 có E E B E M E O E £ Ό*
CD >- O
CO “3
«5
(0
ro s υ Vj u u Cj
c XJ XJ x: JS x:
CO (0 (D c TJ E TJ TJ £ E TJ _E TJ TJ b
N c C C K C E c C cn
CD o o O O O O pH
> 3 0) ’c fibri g Z Z Z Z Z
O 3
Φ n
CO
(D Ό CO C § ω CAM í“ 3. Έ 6-13 TI E m 1 CM TJ E TJ E o 1 m Cv TJ E cs 1 TJ £ TJ E m 1
OT C)
(D
1-
+-> OT 0) 'ôľ > 2? s O O o o O O O o m
M—» o u tj oo TJ TJ CM CM TJ TJ TJ CM
MTT bunk toxi o tn Q —1 -os E 40- E E Ό0Ι Ό01 E 50- E E —
S CO
< c
O CO N sa s o O r* Tf ov m CO cn OO 00 m
*** CO ZL m CM CM CM r- m m O CM
Ί > O CM θ’ «*4 o o o o O*· O o
LFA test
c
(D kJ Ov O CM m m vo oo Ov o
>CJ Q. CM r> m m m m cn m en cn CO
>□ N CM cs Ol CM CM CM CM CM CM CM CM CM
N
225-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT σ> □) E 8 Q UJ nd pu pu nd pu TJ e pu nd pu PU Pu PU
<υ ôľ
> <cie x-
c/) c n >rn o >> 3. Ό TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ T3
č zmiei lymfoc reál )“/+ C C c c c c c c c G c C
cie
φ
ω Φ 1- •ro CD 2? c 3 .Q 2 nd OO_ cm H CM cm ro“ C cn_ CM* Γ o“ Mo o TJ c m O
O) > O
ro “J
ro
<0
ro C ** u υ υ (j CJ <J VJ u u
c -C •G x: -G x: x: x: -C
ro ro (D m c C C c TJ c C c c c c
N <0 ’> c C o 2 g «•4 o O O O c o o o O o o
Φ lZ -Q Z Z Z Z Z Z Z Z Z Z
3 O (D c 3 JD CO IG
Φ TJ ro c ω * ω ICAM S 3. O LO O vo v 1 00 o' m CM t o vo m 00 1 T cn ^•4 TJ c ΓΊ m 00 1 CA V v vo o V oo o 1 TT o~
Φ
t-
ω ô) äľ > xicity S oo CM o o o O O O o o 00 00 o
o CO CM •φ m TJ oo TJ- CM CM
1— O G\ VO O o m c o O ó Ó r-
1— s bur O iO Q j o CM CM vo 20 o O
s ro
< c
o CTJ N s o O 00 m m c^ VO vo
(0 ro 3. τζ. CA CM CM CM co o o
< > V) o O o' trí ο“ o cT o o“ o o” o“
£
UL —1 C/) Φ M—·
C Φ CN m N ir> VO r— 00 CA o CN
>o Q. •N tí- TT xr N M- •Φ vo un m
•3 N <N CM CM CM CM CN CM CM CM CN CM CN
N
-226-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT TO TO E, 8 Q LU ΌΌΌΌΤ5ΌΌΌΌΌΌΌ ccccacccccca
Test zmiešanej lymfocytovej reakcie +/- (μΜ) ΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ GCGCCCCCCGCG
Test agregácie JY buniek Z i 'í O O o o o' o c c U c o o“ o-
Test na detekciu viazania sa SKW3 buniek na: c ‘X S ·* G <o 3 P 8 x g IG Ό U CJ o u u Ό <j x x x x x x x x x G G C C C >Q C Ό C G C oooooct=ocooo z z z z z z zzz
H o s ” g CM 00 'θ — — —r —c c Ox c — oj (N ~ o“
MTT test bunkovej toxicity z 3. O IO Q -J O O Q O O o o o o _ o vo o Tt- o ó o o cn c c o c vo o cm O O O VO O CM CM — —i — — — CM
LFA-1/ICAM test viazania sa z 3. 5 VOOO'ÍCMCOXO'tr^'u.OOOXCM OO-^—^O^xOVO.O'OOO — d o o” o’ ó - m' o” c o' o’ o’
Zlúčen. zpr. m'ďvoxor-oocxO — cMcnxfVOVOVOUOVOUOVOXOXOXOXOXO CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
227
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT O) O) E, 8 Q LU nd I Ό C nd nd TJ E pu /“X C«o O Ä o CN l pu nd pu nd Ό C
Fest iešanej ocytovej CD o AC CD Z ^3 TJ C 25-50) •o c nd nd nd 13-25) nd 1 1 TJ E ín CN
E N lymfi (D T + + +
cie
CD z
(/) ŕ •CD O) 2 C ZJ X) 's cn m TJ c TJ E TJ E TJ E o T> C CN m TJ B ir> o”
CD > o
CD “3
CD
CO
CD C Μ-» (J Cj CJ Cj
c -X u u JC x: JE u Cj C
ro N (Q Q CD c n. m C O m Τ3 G •o G Ľ TJ G c Ľ m r- O O T3 G E
CD > 3 O A Λ O o O A O
-±í CD ’C 3 XJ CO fibr o Z Z Z A Z
O xí s
d) Ό CD C ω i U) ICAM z ^3 O ΙΩ C) 19-38 O m 1 VO CN TJ E TJ E m CN T E cn o o 1 o «n 00 cn o •n 1 m CN TJ E o
CD
1-
4—» (0 'äľ xicity S o O o O o o o O
0> > ir> o o o O o o o o
o CN o O m CN «n «n *Q v? *9 m m TJ m
t -id O O <n ó Ó ó o ô Ó Ó E r** cn
1— o cn A m CTi <r> m m «n o
z -Q Q —1 CN CN CN CN CN CN
z CD
< C
o (0 N CD z 00 't O OX OX Ή CN XO o Tf o r _,
CD ’> 3 CN Tf m CN XO O un o
v < CO o O o o“ o‘ o O o- o“ cn“
£
u_ —1 U) 0)
c
<1> kj m XO r- 00 Ox o CN m Tj” vn \D
»o Q. o vo xo xo XO r- Γ r- r- r- C
o N CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
N
-228-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny 1 ·>» c „ >o . >» ffl 3) 3) E, o m Q LU TJ S TJ G
bunkov transplanti test AC
nej ’ďľ
O d) Š
Test zmieša lymfocyt reakc 3. ~+ TJ c TJ C
d> x
u ω
ω d) 1- •co 3) 2? bun o m TJ G TJ G
CD o
CO ”5
(Q
CO
ω ’c ktín S
CB CO d) n. TJ TJ
N c C G G
CO '> D o tf)
-X d) 'c 3 n CO fibr g
O -X S
Cl) 3 CB C B to CAM í“ 3. O tf) TJ G TJ G
C/) d) g
l·-
est ÔT > 25 s
o υ TJ TJ
t c x 8 G G
s nq O 0 —1
s CO
< c
o CO N sa s r- Ox
*** CO o O
< > o —T
4-» 3Č
u. CO
-J Φ «**-·
c
d) LÍ 00
>o Q. r- r~
o N CM CM
N
-229-
Opis terapeutického použitia
Nové a známe malé molekuly používané v spôsobe podľa vynálezu inhibujú ICAM-1/LFA-1 závislú homotypickú agregáciu ľudských lymfocytov, adherenciu ľudských lymfocytov na ICAM-1 a ľudské lymfocytové odpovede na antigény. Tieto zlúčeniny majú terapeutické využitie v modulácii aktivácie/proliferácie imunitnej bunky, napr. ako kompetitívne inhibítory vnútrobunkových ligand/receptor viažucich reakcií zahŕňajúcich CAMs a leukointegríny. Zápalové stavy, ktoré môžu byť ošetrené so zlúčeninami opísanými vynálezom, zahŕňajú stavy, ktoré sú výsledkom odpovede nešpecifického imunitného systému v cicavcoch (napr. syndróm respiračných ťažkostí dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm poškodenia viacerých orgánov následkom otravy krvi, syndróm poškodenia viacerých orgánov následkom traumy, repefúzne poškodenie tkaniva ako dôsledok kardiopulmonárneho bypassu, infarktu myokardu alebo použitia trombolytických činidiel, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnymi zápalovými zložkami, porážka, termálne ^poranenia, hemodialýza, leukaferézia, vredová kolititída, nekrotizujúca enterokolitída a syndróm spojený s transfúziou granulocytov a stavy, ktoré sú výsledkom odpovede špecifického imunitného systému v cicavcoch (napr. psoriáza, odmietnutie orgánového/-tkanivového transplantátu, štep vs. hostiteľ reakcia a autoimunitné choroby vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, inzulín závislej cukrovky, uveitis, zápalovej črevnej choroby vrátane Crohnovej choroby a vredovej kolititídy a systémovej lupus eythematosus). V súlade s vynálezom môžu byť tieto nové a známe zlúčeniny použité aj na liečbu astmy alebo ako pomocné činidlo na minimalizáciu toxicity s cytokínovou terapiou na liečbu rakoviny. Vo všeobecnosti môžu byť tieto zlúčeniny použité na liečbu takých chorôb, ktoré sú v súčasnosti liečiteľné steroidovou terapiou.
V súlade so spôsobom poskytnutým vynálezom, môžu byť tieto nové a známe zlúčeniny podávané buď na profýlakticé alebo terapeutické účely, buď samostatne alebo s inými imunosupresívnymi alebo protizápalovými činidlami.
Ak sa imunosupresívna zlúčenina(y) poskytuje profylaktický, podáva sa pred akoukoľvek zápalovou odpoveďou alebo symptómom (napríklad pred, počas alebo krátko po transplantácii orgánu alebo tkaniva, ale pred akýmikoľvek symptómami
-230
odmietnutia orgánu). Profylaktické podávanie zlúčeniny vzorca I slúži na zabránenie alebo zoslabenie akejkoľvek následnej zápalovej odpovede (ako napríklad odmietnutia transplantovaného orgánu alebo tkaniva a pod.). Terapeutické podávanie zlúčeniny vzorca I slúži na oslabenie akéhokoľvek skutočného zápalu (ako napríklad odmietnutia transplantovaného orgánu alebo tkaniva). Takže podľa vynálezu môže byť zlúčenina podávaná buď pred nástupom zápalu (na supresiu prípadného zápalu) alebo po začiatku zápalu.
Nové a známe zlúčeniny vzorca I môžu byť podľa predloženého vynálezu podávané v jednej alebo v rozdelených dávkach, orálne, parenterálne alebo topickým spôsobom. Vhodná orálna dávka pre zlúčeninu vzorca I by bola v rozsahu od približne 0,5 mg to 1 g na deň. V parenterálnych formuláciách môže vhodná dávková jednotka obsahovať od C 1 do 250 mg uvedených zlúčenín, zatiaľ čo pre topické podávanie obsahujú formi, ácie výhodne 0,01 až 1% akťvnej zložky. Treba to však chápať tak, .že dávkové prdávanie bude medzi pacientmi varírovať a dávka pre akéhokoľvek pacienta buderz-ivisieť na posúdení klinika, ktorý bude zvažovať kritériá pre fixovanie*správnej dávky na záHade veľkosti a stave pacienta ako aj pacientovej odpovede na liečivo.
Ak majú byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané orálnym spôsobom, môžu byť podávané ako liečivá vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú v spojení s kompatibilných farmaceutickým nosičovým materiálom. Takýto nosičový materiál môže byť inertný organický alebo anorganický nosičový materiál vhodný na orálne podanie. Príkladmi takýchto nosičových materiálov sú voda, želatína, mastenec, škrob, stearát horečnatý, arabská guma, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, vazelína a podobne.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené bežným spôsobom a konečné dávkové formy môžu byť pevné dávkové formy, napríklad tabletky, dražé, kapsule a podobne, alebo kvapalné dávkové formy, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie a podobne. Farmaceutické prípravky sa môžu podrobiť bežným farmaceutickým operáciám ako napríklad sterilizácii. Navyše môžu farmaceutické prípravky obsahovať bežné adjuvans ako napríklad konzervačné látky, stabilizátory, emulzifikátori, prípravky na zlepšenie chuti, zmáčacie činidlá, tlmivé roztoky, soli pre rôzne osmotické tlaky a podobne. Pevný nosičový materiál, ktorý môže byť použitý
-231 -
zahŕňa napríklad škrob, laktózu, manitol, metylcelulózu, mikrokryštalická celulózu, mastenec, oxid kremičitý, fosforečnan vápenatý a polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako napríklad polyetylénglykol).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané aj ako roztoky pre nazálnu aplicáciu a môžu okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahovať vhodné tlmivé roztoky, látky na úpravu tonicity, látky na ochranu proti mikróbom, antioxidanty a činidlá zvyšujúce viskozitu vo vodnom vehikule. Príkladmi činidiel používaných na zvýšenie viskozity sú polyvinylalkohol, celulózové deriváty, polyvinylpyrolidón, polysorbáty alebo glycerín. Pridávané látky chrániace proti mikróbom zahŕňajú chlorid, timerozal, chlórbutanol alebo fenyletylalkohol. Navyše môžu byť zlúčeniny poskytnuté vynálezom podávané prostredníctvom supozitora. Formulácie
Zlúčeniny vzorca I môžu byť formulované na terapeutické podávanie množstvom spôsobov. Popis niekoľkých príkladných formulácií je uvedený nižšie.
Príklad A
Kapsuly alebo tablety
Príklad A-1 Príklad A-2
Zložky Množstvo Zložky Množstvo
Zlúčenina vzorca I 250 mg Zlúčenina vzorca I 50 mg
Škrob 160 mg Fosforečnan vápenatý 160 mg
Mikrokryštalická celulóza 90 mg Mikrokryštalická celulóza 90 mg
Sodný škrobový glykolát 10 mg Kyselina steárová 5 mg
Stearát horečnatý 2 mg Sodný škrobový glykolát 10 mg
Penový koloidálny oxid kremičitý 1 mg Penový koloidálny oxid kremičitý 1 mg
Zlúčenina vzorca I je primiešaná do práškovej zmesi s vopred namiešanými excipientnými materiálmi ako je uvedené vyššie s výnimkou lubrikantu. Lubrikant je
-232 primiešaný potom a výsledná zmes je stlačená do tabliet alebo naplnená do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad B
Parenterálne roztoky
Zložky Množstvo
zlúčenina vzorca I 500 mg
PEG 400 40% obj.
etylalkohol 5% obj.
fyziologický roztok 55% obj.
Zmieša sa excipientny materiál a potom sa pridá jedna zo zlúčenín vzorca I v objeme, ktorý je nevyhnutný pre rozpustenie. Miešanie pokračuje pokiaľ roztok nie je číry. Roztok sa potom prefiltruje do vhodných liekoviek alebo ampúl a sterilizuje sa autoklávovaním.
Príklad C Suspenzia Zložky zlúčenina vzorca I kyselina citrónová benzylalkoholchlorid EDTA polyvinylalkohol voda
Množstvo
100 mg
1.92 g
0,025% hmotn.
0,1% hmotn.
10% hmotn. doplnené do 100 ml
Excipientné materiály sa zmiešajú s vodou a potom sa pridá jedna zo zlúčenín vzorca I a miešanie pokračuje pokiaľ nie je suspenzia homogénna. Suspenzia sa potom prenesie do vhodných liekoviek alebo ampúl.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie zlúčeniny vzorca I kde
    Y je atóm kyslíka alebo síry;
    Zje atóm kyslíka alebo síry;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR\ >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:
    (i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH,
    -234- (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde Rf2b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou alebo (k) 'amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou,
    -235- (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CI-DmCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny alkylfosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka,
    -236- (F) amidinoskupina vzorca “(CH2)-C. ,r28
    N
    I R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom alkylfosfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom sulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
    -237- (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca —cx x'R14
    N
    I
    R15
    -238 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:
    (i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R3 je skupina vzorca -(CR37R38)x(CR39R40)yR41 kde:
    x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,
    R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:
    (A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R40 je:
    (A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl,
  2. 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,
    1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo
    5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4-
    -239 pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:
    (i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo
    6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
  3. 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
    2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
    -240- (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo,
    -241 - (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43, (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) halogénom,
    R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-242 chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
    1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,
  4. 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benz-imidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
    2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3· až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    -243- (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupínou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorca
    R72 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) mety lom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený
    -244 uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
    R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.
    2. Zlúčenina vzorca I (I)
    -245 kde
    Y je atóm kyslíka alebo síry; Z je atóm kyslíka alebo síry;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná s:
    (i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzojbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradených s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,
    -246 alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
    G) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca - CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka,
    -247- (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(C^mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CHkJnCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až
    -248
  5. 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca /R31
    R30 N i II —(CH2)-N—cx /.R32
    N
    I
    R33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradených:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2,
    -249- (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu satómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:
    -250- (i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:
    x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,
    R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:
    (A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R40 je:
    (A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo
    5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo
    7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:
    -251 - (i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo
  6. 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
    3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[bJtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    -252- (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca
    R53 kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyi s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyi s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43,
    -253- (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) halogénom,
    R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo
    3- furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je nahradených s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,
    4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3-
    -254 alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[bjtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo
    -255- (xii) amidinoskupinou vzorca
    R72 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3*až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62,
    -256- (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
    R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    3. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 2, kde:
    Y je atóm kyslíka alebo síry;
    Z je atóm kyslíka alebo síry;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
    (i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
    -257 kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyano skupinou alebo (k) amidinoskupinou vzorca
    R14 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    -258- (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyano skupinou (vi) skupinou vzorca - CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mC00H, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca
    R24
    -N—R25 ΟΙ _L oä kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka,
    -259- (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
    A27
    N —(CH2)-C. .R28
    N
    R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca /R3' R30 N l II -(CH2)-N—c. ,r33
    N
    I
    R33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka,
    -260- (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, (B) metyl,
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo
    3- furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo
    5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
    1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,
    4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinoiizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
    2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl,
    -261 - kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) amidinoskupinou vzorca ^R70
    II
    R71
    R72
    -262 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupínou alebo (L) halogénom,
    -263R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
    R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
    4. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 3, kde:
    Y je atóm kyslíka;
    Z je atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
    (i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca-NH2, (g) skupinou vzorca - NOCH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorca
    -264-
    R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka (iii) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (iv) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (v) kvartérnou skupinou vzorca
    Q- kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q’ je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca .R27
    N 11 » —(CH2)-C. ,r28
    N
    I
    R2’
    -265 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca ,/R31
    R30 N 1 11 —(CH2)-N—Ck ^R32
    N
    I R33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je pripadne substituovaný:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, (B) metyl,
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) metyl, (ii) -COOH,
    -266- (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2i (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo metyl, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou alebo (L) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
    R5 je atóm vodíka;
    a R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -267-
    5. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 4, kde:
    Y je atóm kyslíka;
    Z je atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR\ kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
    (i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOsOH, (d) -PO(OH)21 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2, (g) skupinou vzorca - NOCH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorca
    R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka
    -268- (iii) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (iv) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (v) kvartérnou skupinou vzorca
    Q· kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q' je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
    N —(CH,)~Ck .R28
    N kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca —(CH2)s-N—C
    R33
    -269 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl a pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izooxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, a pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) mety lom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (v) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou,
    -270- (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý skupinou R62, (F) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupinou, (I) nitroskupinou alebo (J) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl;
    R5 je atóm vodíka; a
    R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
    6. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 5, kde:
    Y je atóm kyslíka;
    Z je atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
    (i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (f) amidinoskupinou vzorca
    -271 -
    R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (iv) kvartérnou skupinou vzorca
    Q- kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q' je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
    -(CH2)~C. .R28
    N I R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka,
    -272- (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, R2 je:
    (A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (v) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62,
    -273- (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s fluórom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý skupinou R62, (F) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupinou, (I) nitroskupínou alebo (J) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl;
    R5 je atóm vodíka; a
    R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 6, kde:
    Y je atóm kyslíka; Zje atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorý môže byť monosubstituovaný s:
    (i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl,
    -274- (f) amidinoskupinou vzorca /R'3
    R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii)skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo metyl, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca r r —(CH2)-N—cx XR32 N
    R33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo
    -275R2je:
    (A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) metylom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou alebo (H) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl;
    R5 je atóm vodíka; a
    R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 7, kde:
    Y je atóm kyslíka;
    Z je atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >NR1, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka,
    -276- (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -COCH3,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
    R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:
    R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) mety lom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou alebo (H) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl;
    R5 je atóm vodíka; a
    R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 8, kde:
    Y je atóm kyslíka;
    Z je atóm kyslíka;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >NR1,
    -277 kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl alebo (C) -COCHs,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
    R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
    R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je nevyhnutne a nezávisle nahradené s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
    (i) metylom alebo (ii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru, (C) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (D) halogénom;
    R4 je atóm chlóru,
    R5 je atóm vodíka a
    R6 je atóm chlóru;
    alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Zlúčenina podľa nárokov 2 až 9 vybratá zo skupiny, ktorú tvoria:
    -278- a jej farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu vzorca I (D
    Y je atóm kyslíka alebo síry;
    Z je atóm kyslíka alebo síry;
    X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSC>2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:
    (i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl,
    -279 benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
    (a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou alebo (k) amidinoskupinou vzorca
    R15 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík
    -280 s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca,
    Qkde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión,
    -281 - (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny alkylfosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca /R27
    N 11 -(CHA-Cx. 'R2S
    N
    R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
    R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
    R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    -282- (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
    (i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SOzOH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
    -283- (x) kyanoskupinou alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
    R14 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
    R2 je:
    (A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:
    (i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
    R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:
    x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,
    R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:
    (A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R40 je:
    (A) atóm vodíka,
    -284- (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl,
    2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,
    1- , 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo
    5- pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzlmidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo
    7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:
    (i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo
    6- indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
    3- , 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
    2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    -285- (a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
    G) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca
    N
    I
    R53
    R52
    -286 kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43, (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom,
    -287-
    R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,
    1- , 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,
    2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
    1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,
    4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzofbjtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
    2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
    (i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH,
    -288- (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2i (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyi s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) amidinoskupinou vzorca kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyi s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom,
    -289- (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou alebo (L) halogénom,
    R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
    R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl.
    -290-
  12. 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutiky prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nárokov 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo
    10.
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových, imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.
  14. 14. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde choroba alebo stav patrí do skupiny ktorú tvoria syndróm dýchacích ťažkostí dospelých, šok, otrava kyslíkom, syndróm poranenia viacerých orgánov následkom otravy krvi, syndróm poranenia viacerých orgánov následkom traumy, reperfúzne zranenie tkaniva spôsobené kardiopulmonálnym bypassom, infarktom myokardu alebo použitím s trombolytickými činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnymi zápalovými zložkami, porážka, termálne poranenie, hemodiylýza, leukaferézia, vredová kolititída, nekrotická enterokolitída a syndróm asociovaný s transfúziou granulocytov.
  15. 15. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde choroba alebo stav patrí do skupiny ktorú tvoria psoriáza, odmietnutie transplantovaného orgánu/ tkaniva, štep vs. hostiteľ odmietnutie a autoimunitné choroby vrátane Raynauldovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatická artritíde, cukrovky závislej od inzulínu, uveitídy, zápalová črevná choroba vrátane Crohnovej poruchy a vredovej kolititídy; a systémový lupus erythematosus.
  16. 16. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde poruchou alebo stavom je astma.
  17. 17. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde stavom je toxicita spojená s cytokínovou terapiou.
SK1174-99A 1997-03-03 1998-03-03 Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content SK117499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4001197P 1997-03-03 1997-03-03
PCT/US1998/004254 WO1998039303A1 (en) 1997-03-03 1998-03-03 Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK117499A3 true SK117499A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=21908586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1174-99A SK117499A3 (en) 1997-03-03 1998-03-03 Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0966447B1 (sk)
JP (1) JP2001513821A (sk)
KR (1) KR20000075893A (sk)
CN (1) CN1249748A (sk)
AT (1) ATE233738T1 (sk)
AU (1) AU6541898A (sk)
BG (1) BG103711A (sk)
BR (1) BR9811260A (sk)
CA (1) CA2278547A1 (sk)
DE (1) DE69811867T2 (sk)
DK (1) DK0966447T3 (sk)
EA (1) EA199900758A1 (sk)
EE (1) EE9900481A (sk)
ES (1) ES2191286T3 (sk)
HU (1) HUP0002347A2 (sk)
IL (1) IL130931A0 (sk)
NO (1) NO994256L (sk)
PL (1) PL336580A1 (sk)
PT (1) PT966447E (sk)
SK (1) SK117499A3 (sk)
TR (1) TR199902124T2 (sk)
WO (1) WO1998039303A1 (sk)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI239847B (en) 1997-12-02 2005-09-21 Elan Pharm Inc N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease
US7964192B1 (en) 1997-12-02 2011-06-21 Janssen Alzheimer Immunotherapy Prevention and treatment of amyloidgenic disease
US20080050367A1 (en) 1998-04-07 2008-02-28 Guriq Basi Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
US6043376A (en) * 1998-08-06 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of alpha-methyl, alpha-substituted amino acids
US6110922A (en) 1998-12-29 2000-08-29 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
US6878700B1 (en) 1998-12-29 2005-04-12 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds
ATE396722T1 (de) 1999-07-21 2008-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen
US6492408B1 (en) * 1999-07-21 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6353013B1 (en) 1999-07-21 2002-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6365615B1 (en) 1999-07-21 2002-04-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6897225B1 (en) 1999-10-20 2005-05-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
US6521619B2 (en) 2000-06-29 2003-02-18 Icos Corporation Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents
NZ523445A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Abbott Lab Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents
US6846643B2 (en) * 2000-08-14 2005-01-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods and molecules useful for identifying molecules that bind LFA-1 and for determining receptor occupancy
WO2002044181A1 (en) * 2000-12-01 2002-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
WO2002050080A1 (en) * 2000-12-19 2002-06-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
CN1582279A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 伊莱利利公司 过氧化物酶体激活的受体激动剂
TW200303200A (en) 2002-02-07 2003-09-01 Tanabe Seiyaku Co Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion
MY139983A (en) 2002-03-12 2009-11-30 Janssen Alzheimer Immunotherap Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide
WO2004007444A2 (en) 2002-07-11 2004-01-22 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
US6974815B2 (en) 2002-10-11 2005-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents
US6844360B2 (en) 2002-10-30 2005-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
US7354933B2 (en) 2003-01-31 2008-04-08 Aventis Pharma Sa Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
FR2850652B1 (fr) * 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7491743B2 (en) * 2003-08-29 2009-02-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis
US7199125B2 (en) 2003-10-02 2007-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents
DOP2005000123A (es) * 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
DE602005023172D1 (de) * 2004-07-16 2010-10-07 Schering Corp Hydantoinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
EP1621535A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
BRPI0513807A (pt) * 2004-07-27 2008-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma sìntese de amidas do ácido 6, 7 - diidro - 5h - imidazo [1, 2-a] imidazol - 3 - sulfÈnico
US7375237B2 (en) 2004-08-18 2008-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolizine compounds useful as anti-inflammatory agents
TW200616634A (en) 2004-10-01 2006-06-01 Bristol Myers Squibb Co Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds
TW200626130A (en) * 2004-11-15 2006-08-01 Shionogi & Co 5-membered heterocycle derivatives
US7186727B2 (en) 2004-12-14 2007-03-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof
US8916165B2 (en) 2004-12-15 2014-12-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Humanized Aβ antibodies for use in improving cognition
AU2006285401A1 (en) 2005-05-19 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid
WO2007047146A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-26 Intermune, Inc. Inhibitors of viral replication
US8784810B2 (en) 2006-04-18 2014-07-22 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of amyloidogenic diseases
US8168667B2 (en) 2006-05-31 2012-05-01 Galapagos Nv Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such
US8003097B2 (en) 2007-04-18 2011-08-23 Janssen Alzheimer Immunotherapy Treatment of cerebral amyloid angiopathy
PL2182983T3 (pl) 2007-07-27 2014-10-31 Janssen Alzheimer Immunotherap Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta
JO3076B1 (ar) 2007-10-17 2017-03-15 Janssen Alzheimer Immunotherap نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe
AU2008329909B2 (en) 2007-11-29 2013-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3- carboxylic acid amides
GB2463514C (en) 2008-09-11 2018-09-26 Galapagos Nv Imidazolidine compounds and uses therefor
US9067981B1 (en) 2008-10-30 2015-06-30 Janssen Sciences Ireland Uc Hybrid amyloid-beta antibodies
CN102316735A (zh) 2008-12-23 2012-01-11 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
ITBO20090078A1 (it) * 2009-02-13 2010-08-14 Consiglio Nazionale Ricerche Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi
PL2445909T3 (pl) 2009-06-02 2014-04-30 Boehringer Ingelheim Int Pochodne amidów kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolo-3-karboksylowego
JP5384733B2 (ja) 2009-06-02 2014-01-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾール−３−カルボン酸アミドの誘導体
CN102731525A (zh) * 2011-04-08 2012-10-17 上海艾力斯医药科技有限公司 苯并吗啉衍生物
JP2016514693A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤
EP3154941B1 (en) * 2014-06-12 2021-01-20 AlloCyte Pharmaceuticals AG Small molecule lfa-1 inhibitors
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
JP2017538712A (ja) 2014-12-11 2017-12-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法
CN113024513A (zh) * 2021-03-22 2021-06-25 中国药科大学 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2015493A1 (sk) * 1968-08-12 1970-04-30 Sumitomo Chemical Co
DK123717B (da) * 1968-11-25 1972-07-24 Sumitomo Chemical Co 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning.
EP0091596B1 (de) * 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
IE62214B1 (en) * 1988-05-25 1995-01-11 Warner Lambert Co Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents
CA2083891A1 (en) * 1991-12-03 1993-06-04 Angus Murray Macleod Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy
TW521073B (en) * 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EE9900481A (et) 2000-06-15
EP0966447B1 (en) 2003-03-05
CA2278547A1 (en) 1998-09-11
ES2191286T3 (es) 2003-09-01
JP2001513821A (ja) 2001-09-04
TR199902124T2 (xx) 2000-06-21
DE69811867D1 (de) 2003-04-10
EA199900758A1 (ru) 2000-04-24
WO1998039303A1 (en) 1998-09-11
AU6541898A (en) 1998-09-22
ATE233738T1 (de) 2003-03-15
BG103711A (bg) 2001-09-28
CN1249748A (zh) 2000-04-05
HUP0002347A2 (hu) 2000-10-28
DE69811867T2 (de) 2003-11-20
EP0966447A1 (en) 1999-12-29
KR20000075893A (ko) 2000-12-26
PL336580A1 (en) 2000-07-03
IL130931A0 (en) 2001-01-28
DK0966447T3 (da) 2003-06-23
NO994256L (no) 1999-11-02
PT966447E (pt) 2003-07-31
NO994256D0 (no) 1999-09-02
BR9811260A (pt) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK117499A3 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content
US6355664B1 (en) Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
JP2978566B2 (ja) ノイロキニンレセプター拮抗薬としての５−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルアルキル−２−ピペリドンおよび−グルタルイミド
US6414153B1 (en) 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease
CN109153644A (zh) 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子
US6350763B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammation disease
WO2006042102A2 (en) Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds
Becherer et al. Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38
BG106312A (bg) Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства
AU2005260102A1 (en) 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines
Daval et al. Fluorescent derivatives of AC-42 to probe bitopic orthosteric/allosteric binding mechanisms on muscarinic M1 receptors
EA018036B1 (ru) Гетероариламидные производные
US20070254915A1 (en) Cxcr4 modulators
AU704972B2 (en) Novel benzimidazole derivatives
TW201119653A (en) Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof
US20030181730A1 (en) Novel benzimidazole derivatives
EP1745024B1 (en) 1-aryl-4-substituted isoquinolines
US6353013B1 (en) Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
EP3154941B1 (en) Small molecule lfa-1 inhibitors
JP2008536834A (ja) ［６，７−ジヒドロ−５Ｈイミダゾ［１，２−α］イミダゾール−３−スルホニル］−アゼテジン−カルボン酸、エステル及びアミドの誘導体及び抗炎症薬としてのそれらの使用
JP2003137872A (ja) 置換２−シクロヘキシル−４−フェニル−１ｈ−イミダゾール誘導体
JP6339573B2 (ja) ケモカイン受容体のアンタゴニスト
US6489477B1 (en) 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
USRE38132E1 (en) Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease
HRP970150A2 (en) Machine for drilling lubrication holes and machine for milling lubrication grooves on the &#34;sulzer&#34; marine motor cylinder liners