SK117499A3 - Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content - Google Patents
Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content Download PDFInfo
- Publication number
- SK117499A3 SK117499A3 SK1174-99A SK117499A SK117499A3 SK 117499 A3 SK117499 A3 SK 117499A3 SK 117499 A SK117499 A SK 117499A SK 117499 A3 SK117499 A3 SK 117499A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- -1 indolysinyl Chemical group 0.000 claims description 630
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 492
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 334
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 230
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 230
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 190
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 138
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 132
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 116
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 112
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 107
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 105
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 102
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 79
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 74
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 43
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 42
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 34
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 34
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 32
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 29
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 28
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 26
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 24
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 21
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 21
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 20
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 claims description 19
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 13
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 10
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 claims description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical compound Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003267 Arthritis reactive Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 claims description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 claims 2
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 claims 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 claims 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 101
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 71
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 71
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 49
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 40
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 35
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 30
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 30
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 29
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 28
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 27
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 26
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 24
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 24
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 16
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 15
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 15
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 15
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 9
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MWAZVPWTTWPXJF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;urea Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=O MWAZVPWTTWPXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 8
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 8
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 7
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L magnesium;methyl carbonate Chemical compound [Mg+2].COC([O-])=O.COC([O-])=O CHKVEDLTACTUAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 5
- XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(N=C=O)=C1 XEFUJGURFLOFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 4
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 4
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004633 phorbol derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002723 toxicity assay Methods 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanal Chemical compound CC(C)(C)C=O FJJYHTVHBVXEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 241001416181 Axis axis Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 201000001779 Leukocyte adhesion deficiency Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000899 immune system response Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VXGWAWGQKJMAMN-UHFFFAOYSA-N (carbamoylamino) acetate Chemical compound CC(=O)ONC(N)=O VXGWAWGQKJMAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCQGNZVBJMHGR-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,3-difluoro-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC1=C(F)C(C(F)(F)F)=CC=C1CBr CSCQGNZVBJMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CNC=N1 YNCPXBIZAPNQIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-diphenyl-1h-tetrazol-1-ium-2-yl)-4,5-dimethyl-1,3-thiazole;bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1N1N(C=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC=CC=2)[NH2+]1 NBWRJAOOMGASJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 2-Buten-1-ol Chemical compound C\C=C\CO WCASXYBKJHWFMY-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJOBPAYYNBYCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-benzyl-3-methylbutanoic acid Chemical compound CC(C)C(N)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ROJOBPAYYNBYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZKSXMLJTKRFLU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,3-dimethylbutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PZKSXMLJTKRFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZFPIKCLHRSMAZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2,3-dimethylpent-4-enoic acid Chemical compound C=CC(C)C(C)(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFPIKCLHRSMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC1=CC=CC=C1 MCIIDRLDHRQKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical group O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trichloroaniline Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1 XOGYQVITULCUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100000858 Caenorhabditis elegans act-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 101000936738 Coturnix japonica Astacin-like metalloendopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100456320 Homo sapiens NR3C2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 1
- 102100037874 Intercellular adhesion molecule 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710148793 Intercellular adhesion molecule 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 101000962498 Macropis fulvipes Macropin Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 101000794562 Naegleria gruberi Calmodulin, flagellar Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;tetradecanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCC(O)=O NFXWJYUDIOHFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical class O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N ethyl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@H](C)N JCXLZWMDXJFOOI-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N gamma-methylallyl alcohol Natural products CC=CCO WCASXYBKJHWFMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N isoindole-1,3-dione;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 BYXYCUABYHCYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001872 metatarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003789 metatarsus Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N nitroxyl;hydrochloride Chemical compound Cl.O=N OSDZHDOKXGSWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N pentene Chemical compound CCCC=C YWAKXRMUMFPDSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N tributyl(phenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=C1 SYUVAXDZVWPKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
- C07D207/408—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/80—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with hetero atoms or acyl radicals directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Description
Oblasť techniky
Tento vynález sa všeobecne vzťahuje na sériu nových malých molekúl, ich syntézu a ich použitie pri liečbe zápalových ochorení. Vynález sa tiež vzťahuje na použitie podobných ale známych zlúčenín pri liečbe zápalových ochorení.
Doterajší stav techniky
Výskum uskutočnený v poslednej dekáde pomohol objasniť molekulové deje zúčastňujúce sa bunka-bunka interakcí v tele, hlavne také deje, ktoré sú zapojené do pohybu a aktivácie buniek v imunitnom systéme. Pozri všeobecne Springer, T. Náture, 1990, 346, 425-434. Proteíny bunkového povrchu a hlavne bunkové adhezívne molekuly („CAMs“) a „Leukointegríny“, vrátane LFA-1, MAC-1 a gp150,95 (podľa WHO nomenklatúry ako CD18/CD11a, CD18/CD11b a CD18/CD11c) boli tiež predmetom farmaceutického výskumu a vývoja, ktorého cieľom bol zásah do procesu leukocytovej extravazácie na miestach zranení a leukocytový pohyb k vzdialeným cieľom. Napríklad, v súčasnosti sa verí, že pred leukocytovou extravazáciou, ktorá je vždy prítomná pri zápalovej reakcii, nastáva aktivácia integrínov, ktoré sú konštantné exprimované na leukocytoch a je nasledovaná tesnou ligand/receptor interakciou medzi integrínmi (napr. LFA-1) a jednou alebo viacerými vzdialenými intercelulárnymi adhéznymi molekulami (ICAMs) označenými ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, ICAM-4, ktoré sú exprimované na povrchoch endoteliálnych buniek krvných ciev a na ostatných leukocytoch. Interakcia CAMs s leukointegrínmi je podstatný krok v normálnom fungovaní imunitného systému. Imunitné procesy, ako je antigénová prezentácia, T-bunkami sprostredkovaná cytotoxicita a leukocytová extravazácia, všetky vyžadujú bunkovú adhéziu sprostredkovanú prostredníctvom ICAMs pri vzájomnom pôsobení
s leukointegrínmi. Pozri Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25:117-138 a Diamond, M · Springer, T. Current Biology, 1994,4, 506-532.
Bola identifikovaná skupina osôb, ktorá trpí nedostatočnou vhodnou expresiou leukointegrínov, poruchou nazvanou “Nedostatok leukocytovej adhézie” (Leukocyte adhesion deficiency) (Anderson, D. C.; et.al., Fed. Proc. 1985, 44, 26712677 a Anderson, D. C; et. Al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689). Tieto osoby nie sú schopné normálnej zápalovej a/alebo imunitnej odpovedep) kvôli neschopnosti ich buniek priľnúť na bunkové substráty. Tieto údaje ukazujú, že imunitné reakcie sú utlmované, keď lymfocyty nie sú schopné priľnúť bežným spôsobom, kvôli nedostatku funkčných adhéznych molekúl triedy CD 18. Na základe skutočnosti, že LAD pacienti, ktorí trpia nedostatkom CD 18 nemôžu poskytnúť zápalovú odpoveď, sa verí, že antagonizmus CD18, CD 11/ICAM-1 interakcií potlačí aj zápalovú odpoveď.
Bolo demostrované, že antagonizr us interakcií medzi CAMs a leukointegrínmi môže byť realizovaný prostredníc^om činidiel namierených proti ktorejkoľvek zložke. Blokovanie CAMs ako je napr klad CAM-1 alebo I eukointegrínov ako je napríklad LFA-1 prostredníctvom protilátok namierených proti jednej alebo obom týmto molekulám, účinne blokuje zápalové odpovede. In vitro modely zápalovej a imunitnej odpovede blokovanej protilátkami voči CAMs alebo leukointegrínom zahŕňajú antigénom alebo mitogénom indukované lymfocytové množenie, homotypické zoskupenie lymfocytov, T-bunkami sprostredkovanú cytolýzu a špecifickým antigénom indukovanú toleranciu. Dôležitosť in vitro štúdií je podporená in vivo štúdiami s protilátkami namierenými proti ICAM-1 alebo LFA-1. Napríklad, protilátky namierené proti LFA-1 môžu zamedziť odmietnutie transplantátu štítnej žľazy a predlžujú prežitie srdcového transplantátu v myšiach (Gorski, A.; Immunology today, 1994, 15, 251-255). Väčší význam má, že protilátky namierené proti ICAM-1 vykázali účinnosť in vivo ako protizápalové činidlá pri ľudských chorobách ako je odmietnutie obličkového transplantátu a reumatoidná artritída (Rothlein, R. R.; Scharschmidt, L. v: Adhesion Molecules; Wegner, C. D., Ed.; 1994,
1-38, Cosimi, C. B.; et. Al., J. Immunol. 1990, 144, 4604-4612 a Kavanaugh, A.; et. Al. Arthritis Rheum. 1994, 37, 992-1004) a protilátky namierené proti LFA-1 vykázali imunosupresívne účinky pri transplantácii kostnej drene a pri prevencii skorého
odmietnutia obličkových transplantátov (Fischer, A.; et.al., Lancet, 1989, 2, 10581060 a Le Mauff, B.; et.al.. Transplantation, 1991, 52, 291-295)
Tiež bolo dokázané, že rekombinantná rozpustná fcrma ICAM-1 môže pôsobiť ako inhibítor-ICAM-1 interakcie sLFA-1. Rozpustný ICAM-1 pôsobí ako priamy antagonista CD-18, CD-11/ICAM-1 interakcií na bunkách a vykazuje inhibičnú aktivitu v in vitro modeloch imunitných odpovedí ako je odpoveď zmiešaných ľudských lymfocytov, odpovede cytotoxických T buniek (Becker, J. C.; et. Al., J. Immunol. 1993, 151, 7224 a Roep, B. O.; et. Al., Lancet, 1994, 343, 1590).
Takže doterajší stav techniky demonštruje, že veľké proteínové molekuly, ktoré antagonizujú napojenie CAMs na leukointegríny, majú liečebný potenciál pri tlmení zápalových a imunitných odpovedí, často spájaných s patogenézou mnohých autoimunitných alebo zŕpalových chorôb. A^šak proteíny majú významné nedostatky ako terapeutické činidlá, vrátane neschopnosti byť podávané orálne a možnej imunoreaktivity, ktorá obmedzuje použitie týchto molekúl na chronické podávanie. Navyše, výroba terapeutík založených na proteínoch je všeobecne nákladná.
Z toho vyplýva, že malé molekuly, ktoré majú podobné schopnosti ako veľké proteínové molekuly antagonizovať napojenie CAMs na leukointegríny, sa stávajú výhodnejšími terapeutickými činidlami. Doteraz však neboli zaznamenané žiadne malé molekuly, ktoré by pôsobili ako antagonisty.
V literatúre bolo opísaných niekoľko malých molekúl, ktoré ovplyvňujú interakiu CAMs a leukointegrínov. Bolo zistené, že prírodný produkt izolovaný z koreňa Trichikia rubra pôsobí ako inhibítor v in vitro skúškach viazania buniek (Musza, L. L.; et. al., Tetrahedron, 1994, 50, 11369-11378). Bolo zistené, že jedna séria molekúl (Boschelli, D. H.; et. al., J. Med. Chem. 1994, 37, 717 a Boschelli, D. H.; et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 4597-4614) je orálne aktívna v reverznej pasívnej Arthusovej reakcii, indukovanom modeli zápalu, ktorý je charakteristický neutrofilnou akumuláciou (Chang, Y. H.; et. al., Eur. J. Pharmacol. 1992, 69, 155164). Bolo tiež zistené, že aj iná séria molekúl je orálne aktívna pri spomalenom type hypersenzitívnej reakcie u potkanov (Sanfilippo, P. J.; et. al., J. Med. Chem. 1995, 38, 1057-1059). Zdá sa, že všetky tieto molekuly účinkujú nešpecifický, buď inhibíciou transkripcie ICAM-1 spolu s ostatnými proteínmi alebo účinkujú
-4intracelulárne, čím inhibujú aktiváciu leukointegrínov pomocou neznámeho mechanizmu.'-Žiadna 'z týchto molekúl nearfagonizuje priar.o interakciu CAMs s leukointegrínmi. Kvôli nedostatku potencie, selektivity a špec Hckého mechanizmu účinku, opísané malé molekuly sa nezdajú byť uspokojivé na terapeutické použitie.
Založené na stave techniky, je tu stále jasná potreba terapeuticky použiteľných malých častíc, ktoré by mali schopnosť antagonizovať interakciu CAMs a leukointegrínov.
Podstata vynálezu
V prvom aspekte vynález poskytuje spôsob liečby alebo prevencie zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb podávaním určitých nových a známych malých molekúl. Tietc zlúčeniny pôsobia prostredníctvom inhibície interakcie bunkovej adhézie molekúl, špecificky prostredníctvom antagonizácie napájania ľudských intercelulárnych adhéznych molekúl (vrátane napríklad ICAM-1, ICAM-2 a ICAM-3) na leukointegríny (vrátane napríklad CD18/CD11a a CD18/CD11b). V druhom aspekte vynález poskytuje nové malé molekuly, ktoré majú vyššie uvedené terapeutické účinky. V treťom aspekte vynález poskytuje spôsoby výroby týchto nových zlúčením. V poslednom aspekte vynález poskytuje farmaceutické prostriedky pozostávajúce z uvedených zlúčenín vhodné na prevenciu alebo liečbu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb.
Podstatou vynálezu je použitie určitých nových a známych malých molekúl vzorca I
(I) kde
Y je atóm kyslíka alebo síry;
Z je atóm kyslíka alebo síry;
X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebc nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzoíbjfuranyl, be zo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl/izochinolinyl pir iyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazomyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s .1 až 7 aómami uhlíka (i) skupinou vzcca -SR’2b, kde R123 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0, 1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca
—N-—R25 Q*
R26 kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok alkylfosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R27
-(CH2)r-C^
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom karboxylovej kyseliny s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom alkylfosfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyšok sulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2
(v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONRirR11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómom, uhlíka, (x) kyanoskupinou, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu satómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
R2 je:
(A) atóm vodíka (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:
(i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;
R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:
x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,
R37,R38 a R39 sú každý nezávisle:
(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,
R40 je:
(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:
(i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,
2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4-alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou,
(b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca
kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43,
(vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43, (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom,
R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyI, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,
2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,
1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 a” 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (íii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorca
R72
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62,
(G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl; a
R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľných solí, na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.
Ako už bolo spomenuté vyššie, niektoré zo zlúčenín zahrnuté vo vyššie opísanom druhu sú známe a boli opísané v U.S. patente 3,668,217; U.S. patente 4,944,791; U.S. patente 3,741,981; Li, W.-Y; et al., J. Pharm. Sci. 1984, 73, 553-558 a Abd El Halím, M. S.; etal., Monatshefte fúr Chemie, 1994, 125, 1437-1442.
Ďalej vynález zahŕňa nové zlúčeniny vzorca I
(I) kde X, Y, Z, R2, R3, R4, R5 a R6 sú definované ako vyššie s výnimkou toho, že vo zvyšku R3, je najmenej jeden vodíkový atóm arylovej skupiny R41 musí byť nahradený s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyI, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2
alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, · 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl alebo 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami.uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kde R66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyano skupinou, (xi) nitroskupinou, (xii) amidinoskupinou vzorca
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupina vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môžu prípadne byť skupinou R62, (F) skupina vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5
-19atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupina vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62,
(J) kyanoskupina, (K) nitroskupina, alebo (L) halogén, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnými novými zlúčeninami vzorca I sú tie, kde
Y je atóm kyslíka alebo síry;
Z je atóm kyslíka alebo síry;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná s:
(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy , ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imídazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,
kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,
Q) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca
R15 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,
(iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka,
(c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca
R24
-N—R25 ΟΙ
R26 kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q-je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3,4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-,
2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradený s:
(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-,5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
3- , 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,
2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl,
-24kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:
(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxoskupinou,
(ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorca
R72
kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový most s až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupina vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže pripadne byť skupinou R62, (F) skupina vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový most s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu pripadne byť skupinou R62, (G) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupina vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupina, (K) nitroskupina, alebo
-26(L) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl a
R5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2i (g) skupinou vzorca - CONH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (i) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (j) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (k) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (l) kvartérnou skupinou vzorca
Q·
kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R28
-28kde r je 2,3,4,5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka, alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, i (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm
vodíka alebo metyl, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kde R66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo metyl, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupínou, alebo (xii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môžu prípadne byť skupinou R62, (F) skupinou vzorca - CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl a kde jeden z R57 a R58 môžu prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupínou, alebo (L) halogénom,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl a
R5 je atóm vodíka a
-30R6 je Cl alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2, (g) skupinou vzorca - CONH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorca
N
I R15
R14
-31 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (j) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (k) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (l) kvartérnou skupinou vzorca
Ŕ“ kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q-je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2,3,4,5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny sú povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (v) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupina vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý je skupina R62, (F) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) kyanoskupina, (J) nitroskupina, alebo (K) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je Cl alebo trifluórmetyl;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy , ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (f) amidinoskupinou vzorca .R”
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (iv) kvartérnou skupinou vzorca
kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q’ je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca /R27
N 11 P2S
-(CH2),-C^ /R28 N
I
R2’ kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:
(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómov uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny fosfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo
R2 je:
(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je aryI, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny sú povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl a pyridyl,
-36kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (v) halogénom, (B) metyl, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupina vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupina vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý je skupina R62, (F) skupina vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupina vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupina, (I) nitroskupina, alebo (J) halogén,
R4 je Cl alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je Cl alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Mimoriadne výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Zje atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorý môže byť monosubstituovaný s:
(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl (f) amidinoskupinou vzorca
kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo metyl, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny karboxylovej s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny fosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny sulfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca
R29
R28 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
-38R27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka (G) guanidinoskupina vzorca
kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 a
R30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl a pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) metylom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou, alebo (H) halogénom,
R4 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl,
-39R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Ešte výhodnejšie sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Zje atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -COCH3,
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl,
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou, alebo
(H) halogénom,
R4 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl,
R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Veľmi výhodné sú tie nové zlúčeniny vzorca I kde:
Y je atóm kyslíka;
Z je atóm kyslíka;
X je dvojmocná skupina vzorca >NR1, kde R1 je:
(A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -coch3,
R2 je:
(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl,
R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde
R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je povinne a nezávisle nahradené s:
(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:
(i) mety lom, alebo (ii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru, (C) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (D) halogénom,
R4 je atóm chlóru,
R5 je atóm vodíka a
R6 je atóm chlóru;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné nové zlúčeniny vzorca I sú tie špecifické zlúčeniny, ktoré majú nasledovnú štruktúru:
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Syntéza zlúčenín podľa vynálezu
Syntézy zlúčenín, ktoré sú podobné zlúčeninám podľa tohto vynálezu sú dobre známe v oblasti. V závislosti od účelu, niektoré spôsoby môžu byť lepšie pri poskytnutí malých množstiev rôznych zlúčenín, kým iné môžu byť prístupnejšie syntéze väčšieho množstva určitej zlúčeniny. Nižšie je ilustrovaných niekoľko ciest k týmto zlúčeninám a príklady zlúčenín, ktoré boli syntetizované príslušnými cestami.
Východiskové aminokyseliny a ich deriváty potrebné na syntézu hydantoínových a tio-hydantoínových štruktúr sú buď komerčne dostupné alebo sú
vytvorené zrejmými modifikáciami postupov, známych z literatúry (pozri napr.: Williams, R. W. Synthesis of optically active α-amino acids; Pergamon: Oxford, 1989, α-Aamino Acids Synthesis; O'DonnelI, M. J., Ed.; Tetrahedron Symposium in Print; Pergamon: London, 1988: Vol. 44, Vydanie 17, Jung, M. J. Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids; Barrett, G. C., Ed.; Chapman and Halí: New York, 1985; str. 227, a Spero, D. M.; Kapadia, S. R. J. Org. Chem. 1996, 61: 7398-7401). Syntéza a rozklad etyl-2-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu (východisková látka pre príklad 39) je uvedená v príklade.
Na roztok alanín etylester hydrochloridu (15,3 g, 99,3 mmol) v 60 ml vody sa pôsobilo trietylamínom (14,6 ml, 104,8 mmol) pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Zmes bola potom dvakrát extrahovaná so 100 ml metylén choridu. Organické vrstvy boli spojené, vysušené na sulfáte sodnom a koncentrované vo vákuu, čím sa získalo 10 g voľnej bázy amino esteru (86 % výťažok). Zvyšok bol znovu rozpustený v metylén chloride a ochladený v ľadovom kúpeli. Bol pridaný magnézium sulfát (11,3 g, 93,9 mmol) a trimetyl acetaldehyd (9,3 g, 85,6 mmol). Vodný kúpeľ bol odstránený a zmes bola miešaná cez noc. Magnézium sulfát bol odstránený filtráciou a filtrát bol koncentrovaný vo vákuu, čím sa získalo 11,8 g imínového medziproduktu (74,6% výťažok).
Imín získaný vyššie (11,8 g, 63,7 mmol) bol rozpustený v toluéne (90 ml). Bol pridaný 4-brómbenzyl bromid (17,5 g, 70,1 mmol) a reakcia bola ochladená na asi 10 °C. Bol pridaný tert-butoxid draselný (8,6 g, 76,5 mmol) vtákom množstve, aby teplota napresiahla 0°C. Reakcia, miešaná v studenom kúpeli počas 2 hodín bola potom zriedená buď éterom alebo premytá vodou (150 ml). Organická vrstva bola vysušená (sulfát sodný), filtrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získal číry žltý olej. Tento bol ošetrený s 1 N HCl (100 ml, 100 mmol) a miešaný cez noc. Reakčná zmes sa potom extrahovala s etyl acetátom (100 ml) a z vodnej vrstvy sa získalo 14,1 g racemického aminoester hydrochloridu (68,7% výťažok).
Racemické zlúčeniny môžu byť rozložené na ich enantiomérne komponenty prostredníctvom veľkého množstva známych techník. Etyl-2-(R)-amino-2-(4bromobenzyl)-propanoát (východisková látka pre príklad 29) bol vyrobený z racemického etyl-2-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu nasledovným postupom: Do 1,3 I tlmivého roztoku vytvoreného z 13,69 g KH2PO4 a 2 I vody bolo pridaných
g komerčne dostupného enzýmu Lipase L10 (Amano Enzýme USA Co., Ltd, Lombardi, IL), nasledované 12 g HCI soli racemického amino esteru. pH bolo monitorované a bol pridaný 1 N KOH, aby sa pH zmesi udržalo na hodnote 6,4. Smrr reakcie bol monitorovaný reverznou fázovou HPLC a po 2 dňoch HPLC analýza indikovala, že 50,4% výchdiskovej látky sa hydrolyzovalo. V tomto bode sa pridalo dostatočné množstvo tuhého NaHCO3, aby sa pH upravilo na hodnotu 8,1 a zmes bola dvakrát extrahovaná s toluénom, éterom a EtOAc. Kombinované organické vrstvy boli vysušené a koncentrované a surový produkt bol purifikovaný chromatografiou na silikagéli (EtOAc:hexány), čím sa získalo 5,21 g (87%) etyl-2(R)-amino-2-(4-bromobenzyl)-propanoátu.
Spôsob A. Východzia látka aminokyselina a fenylizokyanát. Cyklizácia s kyselinou.
Vhodná aminokyselina je rozpustená vo vodnej báze (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi 20 a 90°C. Do tejto zmesi je pridaný vhodný izokyanát a výsledný roztok sa ieša, kým reakcia nie je ukončená. Počas chladenia je zmes acidifikovaná a výsledná kyselina močovinooctová je izolovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla vytvára kyselinu močovinooctovú ako medziprodukt. Medziprodukt, kyselina močovinooctová je cyklizovaná spôsobom publikovaným Saulim (US Patent 4, 099, 008), zahriatím v prítomnosti katalitického množstva kyseliny (ako je napríklad kyselina sírová, kyselina metánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina chlorovodíková) v organickom alebo vodnom rozpúšťadle, čím vznikne požadovaný hydantoín. Spracovanie pozostáva zo zozbierania hydantoínu filtráciou a purifikáciou prostredníctvom napríklad sislicaélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 1 boli vyrobené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A | TEPL. TOP. (°C) | 165-6 | 145-6 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | NCO CI^C^CI | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | x o \=o /=/ z / \ CM °\ /A | O /==< z / \ CM v? 1 | |
ŠTRUKTÚRA | A o o | ΛΛ-/ /z \=/ Z-2 Δ o o | |
PR. | ««4 | CM |
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A | TEPL. TOP. (°C) | 165-7 | 201 -2 | 206-8 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | '°pr10 OON | NCO c A | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | x o x >° / \ CM x | x O \=o x /=^ 'Ϊ °AJ> 1 | x O \=O /=< z / \ ™ X O X | |
ŠTRUKTÚRA | ^XX Λ o o | ^xx o o | žO-yi A o o | |
PR. | m | »n |
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A | O O CL o H _i 0. LLl H | 225 -6 | 122-3 | 197-8 i |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | 8-4 o | NCO 1 | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | I O V=O /=< ' z / \ w X O X | x o \=o /=pH v? | x O \=O t 7=\^J °-\J 1 | |
ŠTRUKTÚRA | 0 I0 ΗΝΆι_/\ í 0 I0 Φ HO | kí ci o 1 | Λ Q Ô | |
PR. | σ\ | o | - |
Tabuľka 1 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom A | TEPL. TOP. (°C) | 145-6 | 64-6 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | ô | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | z CM X | m=° /==< 2 / \ w x | |
ŠTRUKTÚRA | % Ä o o | a o rNH 1 Cl o | |
PR. | 12 | 13 |
Spôsob A je opísaný syntézou zlúčeniny z príkladu 12 (pozri tabuľku 1), ktorá bola uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Homofenylalanín (1,00 g, 5,58 mmol) bol rozpustený v roztoku NaOH (0,28 g, 6,69 mmol) v H2O (10,0 ml) a zahriaty na 45 °C. Keď sa roztok stal homogénny bol pridaný 3,5-dichlórfenyl-izokyanát (1,05 g, 5,58 mmol) a zmes bola zahriata na 45 °C na 2 hodiny alebo viac. Ochladená reakčná zmes potom bola okyselená s koncentrovanou HCI na pH = 2 až 3. Precipitát bol zozbieraný filtráciou, premytý vodou a vysušený vo vákuu pri 50 °C, čím sa získalo 0,85 g prechodnej kyseliny močovinooctovej (42 %, hrubý výťažok). Medziprodukt sa sa potom nasal do roztoku koncentrovanej HCI (5,0 ml) a vody (5,0 ml) a zahrieval sa v refluxných podmienkach počas 5 hodín. Reakčná zmes bola potom ochladená na laboratórnu teplotu a biela tuhá látka bola zozbieraná vákuovou filtráciou, premytá vodou a vysušená vo vákuu pri 50 °C, čím sa získalo 0,52 g surového hydantoínu. Táto látka bola purifikovaná rekyštalizáciou z EtOH, čím sa získalo 0,37 g (45 %) zlúčeniny z príkladu 12.
Spôsob B. Východzia látka aminokyselina a fenylizokyanát. Cyklizácia s EDC.
Vhodná aminokyselina je rozpustená vo vodnej báze (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3l K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi 20 a 90 °C. Do tejto zmesi je pridaný vhodný izokyanát a výsledný roztok sa mieša, kým reakcia nie je ukončená. Počas chladenia je zmes okyslená a výsledná kyselina močovinooctová je izolovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla. Odstránenie rozpúšťadla vytvára prechodnú kyselinu močovinooctovú. Prechodná kyselina močovinooctová je cyklizovaná na požadovaný hydantoín v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, NMP alebo THF) použijúc akékoľvek z množstva dehydratačných činidiel (ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid (DCC) alebo 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid HCI (EDC)) v prítomnosti esterového aktivačného činidla (ako je 1-hydroxybenzotriazol hydrát (HOBT)) a nienukleofilnej bázy (ako je napríklad trietylamín alebo Ν,Ν-diizopropyletylamín). Spracovanie pozostáva z extrakcie do organického rozpúšťadla, po ktorej nasleduje purifikácia prostredníctvom napríklad gélovej chromatografie alebo rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 2 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
TEPL. T(°C) | 113-4 | 114-5 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO | o |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | z C\J X | 'lll··/ z CM X |
ŠTRUKTÚRA | Λ Q O | Cl o |
PR. | 2 | m |
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B | O o 1— H | 96-7 | 195-7 | 145-6 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO | Q | NCO A | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | q>o ' Z CM X | Q^o 2 CM I | Q3=o ' Z CM X | |
ŠTRUKTÚRA | Aa <0 CO U- U. | Ä o o | A o o | |
PR. | VO | r- | 00 |
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B | □o TI | 190- 1 | 128-30 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÄT | o | CJYr°£j OON | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | h. m n X—y \=o z C4 X | z CM T | |
ŠTRUKTÚRA | yNH Cl o | D CO IX IX | |
PR. | o | o CM |
Tabuľka 2 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom B | o o H H | 167-8 | 173-5 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | p o | |
VÝCHODZIA AMINOKYSELINA | z o \=o o V) | T o \=o Or> * | |
ŠTRUKTÚRA | v rNH Cl 0 | r© ci o T Cl o | |
PR. | 26 | 27 |
-56Spôsob B je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 15 (pozri tabuľku 2), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Do roztoku (R)-fenylalanínu (0,33 g, 2 mmol) v 1 ml 2 N NaOH a 10 ml vody pri 50°C bol pridaný 3,5-dichlórfenyl izokyanát (0,38 g, 2 mmol). Výsledná zmes bola miešaná 1 hodinu. Roztok bol ochladený a pôsobilo sa naň koncentrovanou HCI, kým sa vytvoril precipitát a roztok okyselel. Precipitát bol nazhromaždený filtráciou a vysušený vo vákuu, čím sa vytvoria požadovaná kyselina močovinooctová (0,60 g, 85%). Kyselina močovinooctová (0,35 g, 1 mmol) bola rozpustená v 20 ml DMF a ošetrená s EDC (0,19 g, 1 mmol) a HOBT (0,14 g, 1 mmol) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Po tomto čase bol pridaný N,N-diizopropyletylamín (0,35 g, 2 mmol) a zmes miešala cez noc. Spracovanie pozostávalo z triturácie vodou, zhromažďovania hydantoínu filtráciou a purifikácie pomocou chromatografie na silikagéli. Výťažok v tomto príklade bol 0,20 g (60 %).
Spôsob C. Východzia látka aminoester alebo hydroxyester a fenylizokyanát. Cyklizácia s bázou alebo kyselinou.
Vhodný aminoester alebo hydroxyester a vhodný izokyanát sú rozpustené v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, THF alebo DMSO) v prítomnosti vodnej bázy (ako je napríklad NaOH, KOH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) a zahriata na teplotu medzi laboratórnou teplotou a 60 °C. Po uplynutí približne 1 hodiny je teplota reakčnej zmesi zvýšená na teplotu medzi 50 a 100 °C kým sa reakcia nejaví ako ukončená. Roztok sa potom ochladí a zriedi organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc alebo CH2CI2). Organická fáza je premytá po častiach so zriedenou vodnou kyselinou (napr. 1 N HCI) a vodou, vysušená (napr. pomocou MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný napríklad chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou. (Prípadne močovinooctový ester môže byť cyklizovaný na hydantoín zahriatím na teplotu medzi 50 a 100 °C v prítomnosti kyseliny ako je napríklad vodná HCI, kým sa reakcia nejaví ako ukončená).
Zlúčeniny v tabuľke 3 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C | TEPL. TOP. (°C) | 108-9 | 105-6 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | NCO f3c'^'cf3 | |
VÝCHODZÍ AMINOESTER | m t} yo H | m * -Z CM I | |
ŠTRUKTÚRA | _Δ u ô | I OXVO σ> « LL LL | |
PR. | 34 | 35 |
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C | o O ď o H _i CL LU H | 58-60 | 92-3 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO P | v OON | |
VÝCHODZÍ AMINOESTER | * z CM r | m 4o | |
ŠTRUKTÚRA | m— J) o | Δ o ΰ | |
PR. | VO m | 37 |
TEPL. TOP. (°C) | 157-8 | 72-4 | 143-4 | ||||||||
h- | |||||||||||
< | |||||||||||
z | |||||||||||
< | |||||||||||
>- | O | o | υ | ||||||||
O | O | _/ | O | __/ | O | J | |||||
N N Q | O | < | 3 | o | <5 | o | c | S | |||
\ | \ | ~\ | |||||||||
O | o | o | u | ||||||||
X | |||||||||||
VÝC | |||||||||||
CĹ | |||||||||||
LLl | |||||||||||
H | |||||||||||
Ο | ES | u, m | — | ||||||||
E ο Ω Ο ω <ο | AMINO | u. m- | V | 7 | lEj O / ° | v | =\ C A | 6- | )§ A> | ||
Ο. (/) | N | \ll·^ | '•X | ||||||||
ο | Q | z | z | z | |||||||
υ >> | O X | CM X | x | I | |||||||
C (Q | O | ||||||||||
> | ·>- | ||||||||||
ο | > | ||||||||||
Ν | |||||||||||
Έί | |||||||||||
c | |||||||||||
<η | m | O | |||||||||
c | __r | Y-vL* -J 7— z osA2Xo 1 | |||||||||
ičení | ÚRA | Ä | J 1 T-Z | z^y | J 1 S—z | ||||||
y zlí | Z) | m | cŕ | x | <Λο | ||||||
ríklad | or | 1 | 1 | ||||||||
H | n | Λ | |||||||||
CL | x O | X. O | o o | ||||||||
a 3 | o | o | |||||||||
Tabu | PR. | o | 04 |
Tabuľka 3 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C | TEPL. TOP. (°C) | 73-4 | olej | nestanovené |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | 5 | U | NCO Cľ^-CI | |
VÝCHODZÍ AMINOESTER | m L S -z. CM I | CM O Z 9,/° * Z. CM I | E O A° o z | |
ŠTRUKTÚRA | o—\ OA_AO Δ O | o ô | CM r .u o - z—c \—*S-z oA2Ao Δ O Q | Cl o <V-N1^ /=//° Cl 0 | |
PR. | 43 | 44 | 45 |
-64Spôsob C je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 30 (pozri tabuľku 3), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Kyselina metyl-2-amino-2-benzylbutánová (0,21 g, 1 mmol) a 3,5-dichlórfenylizokyanát (0,19 g, 1 mmol) boli rozpustené v DMSO (5 ml) v prítomnosti približne 0,2 g Na2CO3 a miešané pri 50 °C počas 1 hodiny. Po tomto čase bol roztok zahriaty na 90 °C počas 2 hodín. Roztok bol potom ochladený, zriedený s EtOAc a premytý s 0,1 N HCI a vodou. Organická vrstva bola vysušená na MgSO4 a koncentrovaná, čím sa vytvoril surový produkt, ktorý bol ďalej purifikovaný chromatografiou na silikagéli, a tým sa získal výťažok 0,12 g (33 %) zlúčeniny z príkladu 30.
Spôsob D. Syntéza tuhej fázy
Existuje niekoľko príkladov v literatúre, ktoré demonštrujú že syntézu hydantoínov a derivátov ich prekurzorových aminokyselín je možné uskutočniť v tuhej fáze, čo umožňuje syntézu rôznych druhov týchto zlúčenín automatickým spôsobom. Príklady syntéz derivátov prekurzorov aminokyselín sú opísané v nasledujúcich citáciách: J. Američan Chemical Society, 1996, 118 6070-1, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 7163-7166, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 8821. Publikáciou, ktorá demonštruje konverziu týchto derivátov aminokyselín na hydantoíny, je J. Organic Chemistry 1997, 62, 6060-2.
Aminokyselina pripojená na tuhú fázovú živicu cez jej kyselinu karboxylovú prostredníctvom vhodného linkera (napríklad Wang živica: 4-benzyloxybenzylpolystyrén) je chránená na svojom dusíku reakčným činidlom, ktorý umožní alkyláciu alfa-uhlíka (napríklad derivát benzylaldehydu, ktorý tvorí imín s dusíkom aminokyseliny). Chránená zlúčenina je potom ošetrená s bázou a alkalyzačným činidlom, aby sa vytvoril nový chránený derivát aminokyseliny. Ochranná skupina sa odstráni použitím bežných podmienok (v prípade imínu sa to uskutoční napríklad pomocou vodnej HCI) a voľná aminoskupina reaguje s izokyanátom, aby sa vytvorila prechodná močovina. Na tento medziprodukt sa pôsobí reakčným činidlom, aby sa katalyzovala cyklizácia močovinovej časti na karboxylátový koniec molekuly, ktorá tvorí požadovaný hydantoín a vyštepuje produkt zo živice. Purifikácia sa uskutočňuje chromatografiou na silikagéli, reverznou fázovou HPLC rekryštalizácie.
Zlúčeniny v tabuľke 4 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | nestanovené | nestanovené |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | ^0° Q | o | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | Φ CO | u m | |
ŠTRUKTÚRA | O^2^O Λ Q O | ýo-h Δ o o | |
PR. | \O | r* |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | nestanovené | m 1 G |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | v OON | o | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | k. m m | O | |
ŠTRUKTÚRA | 4y a O □ | Cl o T ^VNH Cl o | |
CĹ CL | 00 M· |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | >240 | nestanovené |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | O | Q | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | ||
ŠTRUKTÚRA | ϋ o | jÓl o o | |
PR. | o | m |
TEPL. TOP. (°C) | nestanovené | nestanovené |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | s-0° o | NCO α-ώ·α |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | n LL O b-. m |
ŠTRUKTÚRA | Δ o o | n Λ o o |
CĹ CL | CN m | m m |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | 117-8 | 150-1 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | OON | .0^.0 OON | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | LL m | m | |
ŠTRUKTÚRA | u. O^2^O Δ u o | e-Žy-'j-í Á o o | |
PR. | m | m v> |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | nestanovené | 173-4 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | o | V3 OON | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | u. Z ω | u. O ô o | |
ŠTRUKTÚRA | U- Δ o o | O 10 10 cdO'^x^xlO | |
PR. | 00 »·> | Os m |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | i C o | nestanovené |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO | V'° OON | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | u” O | |
ŠTRUKTÚRA | Λ u u | LL· o > o^2^o > Δ o o | |
PR. | CM \O | m \o |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom C | TEPL. TOP. (°C) | 55-6 | 170-1 | 153-5 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO | A o | NCO | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | <·> LL Q ω m | o LL O O 6a. ' m | ||
ŠTRUKTÚRA | Á O U | A ó. o o | M LL· o o | |
ď 0- | rŕ vo | m \O | vo vo |
Tabuľka 4 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom D | TEPL. TOP. (°C) | 163-4 | nestanovené | 168-70 |
VÝCHODZÍ IZOKYANÁT | NCO CI'^'CI | OON | o | |
ALKYLAČNÉ ČINIDLO | ĽL LL ffl | « u. O O b-x m | D m | |
ŠTRUKTÚRA | A o o | 0 ‘ 10 hn-Λ. /=( AA A | Á” ΎγΛ? rNH Cl o | |
PR. | rvo | 00 VO | σ> vo |
Spôsob D je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 67 (pozri tabuľku 3), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: Do reakčnej nádoby bola vložená dávka komerčne dostupného Fmoc-Ala-Wang (300 mg, 0,150 mmol) a 3 ml 20% roztoku piperidínu v N-metylpyrolidinóne (NMP). Reakčná nádoba bola trepaná pri laboratórnej teplote na obežnej trepačke počas 45 minút. Živica bola odfiltrovaná a premytá s NMP (3x1 ml). Reakčná nádoba obsahujúca živicu bola vybavený s gumenou priehradkou, umiestnená pod argón, naplnená dávkou 3,4-dichlórbenzaldehydu (394 mg, 2,25 mmol), trimetylortomravčanu (3,5 ml) a NMP (1,5 ml). Výsledná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Tuhá živica sa izolovala filtráciou a premyla postupne s NMP (3x3 ml), tetrahydrofuránom (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml). Živica sa potom vysušila vo vákuu počas približne 1 hodiny, čím sa vytvoril medziprodukt - imín-živica.
Imín-živicový medziprodukt bol alkylovaný s 2,3-difluór-4-trifluórmetyl-benzylbromidom (123,8 mg, 0,45 mol) zmiešaním týchto dvoch reakčných činidiel: 2-tercbutylimino-2-dietylamino-1,3-dimetylperhydro-1,3,2-diazafosforínu (BEMP, 0,217 ml, 0,75 mmol) a NMP (3,5 ml) a trepaním zmesi pri laboratórnej teplote na otáčavej trepačke počas 15 hodín. Tuhá látka bola izolovaná filtráciou a premytá postupne s NMP (3x3 ml), THF (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml), čím po sušení vznikol alkylovaný imín-živicový medziprodukt.
Imín sa odštiepil od predchádzajúceho medziproduktu pôsobením vodnou 1N HCI (1,8 ml) a THF (3,6 ml) a trepaním pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Aminoester naviazaný na živici bol izolovaný filtráciou a premytý postupne s NMP (3x3 ml), THF (3x3 ml) a CH2CI2 (3x3 ml) a vysušený vo vákuu.
Aminoester naviazaný na živicu bol premenený na hydantoín použitím postupu, ktorý odštepuje výsledný produkt od živice. Medziproduktový aminoester bol umiestnený do reakčnej nádoby a ošetrený s 3 ml 20% roztoku N,N-diizopropyletylamínu v NMP. Po trepaní pri laboratórnej teplote pod argónom počas 1 hodiny, sa živica odfiltrovala, premyla s NMP (3x3 ml) a metanolom (3x3 ml) a umiestnila do vákua. Následne bola reakčná nádoba otvorená pod argónom a naplnená s 2,5 ml 1.75M roztoku 3,5-dichorofenylizokyanátu v dimetylformamide (DMF, 0,45 mmol). Zmes sa trepala pri laboratórnej teplote pod argónom cez noc a produkt bol odstránený zo živice filtráciou. Po premytí živice s etylacetátom (6x2
-77ml), boli kombinované organické roztoky zriedené s vodou a potom premyté s vodou (3x3 ml) a nasýtenou vodnou NaCI (2x3 ml), vysušené na sírane sodnom, prefiltrované a koncentrované pod prúdom dusíka. Konečná purifikácia bola vykonaná použitím reverznej fázovej HPLC (acetonitril-vodný gradient).
Spôsob E. Východisková látka izokyanát-ester a anilín. Cyklizácia s bázou alebo kyselinou.
K vhodnému izokyanát esteru rozpustenému v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad metylénchloride) je pridaný vhodný anilín a zmes sa mieša 1 až 24 hodín pri laboratórnej teplote v inertnej atmosfére, ako je argón. Organické rozpúšťadlo je potom odstránené vo vákuu. Nadytok anilínu sa odstráni (napríklad varením surovej tuhej látky v hexánoch a dekantovaním tekutiny, alebo rýchlou chromatografiou na silikagéli), čím vznikne tuhý močovinooctový ester. Močovinooctový ester je cyklizovaný na požadovaný hydantoín ošetrením s bázou (ako je napríklad NaH, NaHMDS, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3 alebo KHCO3) v organickom rozpúšťadle (ako je napríklad THF alebo DMF), potom nasleduje zahriatie na teplotu medzi 60 a 90°C. Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc). Organický rotok je premytý postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a potom vodou, vysušený (napríklad s MgSO4) a koncentrovaný. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou. (Prechodný močovinooctový ester môže byť prípadne cyklizovaný na hydantoín zahriatím na asi 90°C v prítomnosti kyseliny, ako je vodná HCI, ako je spomenuté v spôsobe C).
Zlúčeniny v tabuľke 5 boli pripravené týmto spôsobom.
Spôsob E je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 70 (pozri tabuľku 5), ktorá bola vykonaná nasledujúcim spôsobom: K roztoku etyl-2-izokyanát-3-fenylpropionátu (99,0 ml, 0,110 g, 0,501 mmol) v suchom CH2CI2 (5,0 ml) bol pridaný
3,4,5-trichlóranilín (0,1952 g, 0,994 mmol) ako tuhá látka. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 20 hodín. Roztok bol potom koncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol 2 krát rekryštalizovaný z etyl acetátu/hexánov, čím sa získalo 0,14 g (65 %) čistého močovinového medziproduktu v podobe tuhej látky. Suspenzia hydridu sodného (0,06 g 60% roztok v minerálnom oleji, 1,52 mmol) v suchom THF (4,0 ml) bola ošetrená roztokom vyššie uvedenej močoviny (0,108 g, 0,260 mmol) v suchom THF (4,0 ml). Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote v argónovej atmosfére počas 1 hodiny. Zmes bola potom naliata do 100 ml 1N vodnej HCI. THF bolo odstránené za zníženého tlaku a zmes bola prefiltrovaná. Tuhá látka bola purifikovaná pomocou preparatívnej chromatografie na tenkej vrstve (SiO2, 1:1 hexány/etylacetát), výsledkom čoho bola tuhá látka, ktorá bola ďalej purifikovaná pomocou rekryštalizácie z absolútneho EtOH, výsledkom čoho bolo 0,027 g čistej zlúčeniny (28%).
Spôsob F. Syntéza imidov kyseliny jantárovej
Ekvimolárne množstvá vhodného východiskového diacidu alebo anhydridu a vhodného východiskového anilínu sú refluxované v rozpúšťadle (ako je xylén) v prítomnosti katalytického množstva bázy (ako je trietylamín) počas 2 až 24 hodín. Rozpúšťadlo je odstránené vo vákuu a zvyšok je rozpustený v organickom rozpúšťadle (ako je EtOAc), premytý postupne so zriedenou vodnou bázou (ako je NaHCOa) a zriedenou vodnou kyselinou (ako je HCI), vysušený (napríklad na MgSO4) a koncentrovaný. Purifikácia sa uskutočňuje napríklad prostredníctvom rekryštalizácie alebo chromatografie na silikagéli.
Východiskové dikyseliny a anhydridy sú dostupné buď komerčne alebo cestou veľkého množstva spôsobov známych z literatúry. Uvedený je postup syntézy kyseliny 2-benzyl-3-karboxy-2-metylbutánovej (východisková látka pre príklad 74).
Roztok 2,0 g kyseliny 2-metyl-3-fenylpropánovej (12,2 mmol), 2,2 g karbonyldiimidazolu (CDI, 13,56 mmol) v 20 ml THF bol refluxovaný v dusíku počas 1
hodiny. Teplota bola znížená na 50 °C a pridalo sa 1,2 ml crotylalkoholu (14,1 mmol) a následne 20 mg 4-(N,N-dimetylamino)-pyridínu (DMAP). Zmes bola zahriata na 50 °C počas 3 hodín, koncentrovaná a purifikovaná chromatografiou na silikagéli, čím vzniklo 1,7 g esterového medziproduktu: trans-2-butenyl-2-benzyl-3karboxy-2-metylbutanoátu (64%).
Ester bol podrobený [3,3] sigmatropickému prešmyku, čím vznikol ďalší medziprodukt. V argóne, pri -78 °C bol roztok 560 mg esterového medziproduktu (2,57 mmol) v THF (1 ml) pridaný do THF roztoku di-izopropylamidu lítneho (LDA, 3,25 mmol, získaný z 1,3 ml 2,5 M n-BuLi a 0,54 ml iPr2NH v 3 ml THF, -10 °C, 15 min) obsahujúceho 500 mikrolitrov DMPU. Zmes bola miešaná počas 30 minút pred tým, ako bol pridaný roztok 480 mg TBSCI (3,1 mmol) v 1ml THF. Zmes bola miešaná pri teplote 78 °C počas 30 minút, pri laboratórnej teplote počas 20 minút, a potom zahriata na 60 °C počas 10 hodín. Zmes bola alkalizovaná pomocou 2N NaOH na pH 10, extrahovaná pomocou éteru (5 ml). Vodná vrstva bola oddelená, acidifikovaná na pH 1 pomocou koncentrovanej HCI, extrahovaná pomocou EtOAc a koncentrovaná, čím vzniklo 500 mg (89 %) medziproduktu: kyseliny 2-benzyl-2,3dimetyl-4-penténovej.
Mono-kyselina bola premenená na požadovanú dikyselinu oxidáciou koncového alkénu s ozónom a výsledná prechodná látka bola ďalej oxidovaná s chrómovým reakčným činidlom. Cez roztok 500 mg kyseliny 2-benzyl-2,3-dimetyl-
4-penténovej (2,29 mmol) v MeOH a metylén chlorid (10 ml) obsahujúci 120 μΙ pyridinu prešla dostatočne rýchlo parou O3 pri -78 °C, tak, že sa roztok zmenil na slabo modrý. Zmes bola ošetrená s 1 ml metylsulfidu a miešaná pri peplote -78 °C počas 5 minút. Zmes bola potom zahriata na laboratórnu teplotu, koncentrovaná a prešla cez stĺpec silikagélu (s 10% MeOH vCH2CI2 ako elučnom rozpúšťadle) a koncentrovaná. Surový materiál bol rozpustený v 5 ml acetónu a ošetrený s Jonesovým reakčným činidlom (16 g CrO3, 16 g kone. H2SO4 v 100 ml H2O) pri laboratórnej teplote, kým nepresvitne oranžová farba. Po pridaní vody (10 ml) bola zmes miešaná počas 1 hodiny, premytá s EtOAc a koncentrovaná. Zmes bola purifikovaná pomocou chromatografie na silikagéli s 3% AcOH-EtOAc, čím vzniklo 300 mg požadovanej dikyseliny (55 %).
Zlúčeniny v tabuľke 6 boli produkované týmto spôsobom.
-81 CL Ο ίäľ ο ο τΓ
I ο η
α. UJ I—
ž ο
Ζ3 α: Η
ai
ο.
CN Γη r-82-
ž o s D tí &
tí Q.
r* r~~
-84Spôsob F je ilustrovaný syntézou zlúčenín z príkladov 92 a 93 (pozri tabuľku 6), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Zmes izomérov východiskového diacidu z príkladu 92 (0,58 g, 1,8 mmol, zmes izomérov 3:1), 3,5-dichlóranilínu (0,35 g, 2,2 mmol), Et3N (10 ml, 0,07 mmol) v xyléne (5 ml) bola refluxovaná v argóne vo flaši upevnenej s Dean-Starkovou úchytkou počas 24 hodín. Zmes bola ochladená, koncentrovaná a purifikovaná chromatografiou na silikagéli (pomocou 10% potom pomocou 15% etylacetátu vhexánoch ako elučnom rozpúšťadle), čim sa získalo 0,45 g (52 %) trans-metylizoméru (príklad 73, t.t. 139-140°C) a 15 mg (2%) cismetylizoméru (príklad 72, t.t. = olej).
Spôsob G Konverzia karbonylov na tiokarbonyly
V literatúre je známych niekoľko reakčných činidiel schopných premeniť karbonyly na tiokarbonyly. Typický postup zahŕňa zahriatie substrátu s reakčným činidlom ako je P2S3 v rozpúšťadle s vysokou bodom varu ako je tetralín počas 1 až 40 hodín. Izolácia produktu nasleduje relatívne bežnými postupmi ako je rozpustenie zmesi v organickom rozpúšťadle ako je EtOAc a premytie zmesi s vodou a nasýtenou vodnou NaCI nasledované sušením a koncentráciou. Purifikácia je uskutočnená chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím vznikne požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 7 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
/
TEPL. TOP. (°C) | 197-8 | 153-4 | |||||||
LÁTKA | m- | /r | m- | 5 | v | / / | |||
\=J | y-z | \= | T~z | ||||||
> o | o* | o | o | ||||||
ω | JL | ||||||||
Q | rii | rii | |||||||
O | x | z | |||||||
x o .S- | o | ô | o | O | |||||
0 | |||||||||
E | |||||||||
o O CO <O | |||||||||
Q. | |||||||||
(Λ | |||||||||
É ·>» | |||||||||
c (0 | ž | m- | /y | /x | m- | r | v | . / / | |
o | .—i | y-z | \= | y- z | |||||
N Φ | KTI | =C> | ω | U)' | |||||
G | Z3 | I | 1 | ||||||
CO | □í H | A | A | ||||||
>ω | z O | Ô | z O | ||||||
e d) | o | ||||||||
>o | |||||||||
o | |||||||||
N | |||||||||
>» | |||||||||
Ό | |||||||||
(Q | |||||||||
Q_ | |||||||||
o | |||||||||
«J | s | 00 | Ox | ||||||
r- | r- | ||||||||
-Q | tr | ||||||||
(0 1- | Q. |
-86Spôsob G je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 78, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Východiskový substrát (1,5 g, 3,5 mmol) bol rozpustený v 5 ml tetralánu, ošetrený s P2S3 (0,9 g, 5,7 mmol) a zahriaty na 225°C počas 2 hodín. Po ochladení bola zmes zriedená vodou a produkt bol extrahovaný do EtOAc. Organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCl, vysušená a koncentrovaná. Zvyškový olej bol rozotretý s hexánmi, čím sa vytvorila žltá tuhá látka, ktorá bola izolovaná filtráciou. Táto látka bola ďalej purifikovaná rýchlou chromatografiou (1:4 EtOAc : hexány), čím sa získalo 1,13 g (70%) požadovanej zlúčeniny.
Spôsob H. Selektívna hydrolýza tiokarbonylov na karbonyly
Zlúčeniny obsahujúce ditio-karbonyl pripravené pomocou spôsobu G môžu byť selektívne hydrolyzované na každú z dvoch monotiokarbonylových zlúčenín, v závislosti na výbere podmienok. Vo všeobecnosti je tio-karbonyl v polohe kruhy 4 prístupnejší pre nukleofilické podmienky. Ako je ukázané v príklade 81, je ho možné premeniť na 4-oxo-druhy ošetrením s vodným etanolamínom a následne kyslou hydrolýzou. Tio-karbonyl v polohe 2 kruhy je nukleofilnejší na síre a môže byť alkylovaný metylsulfátom. Tento medziprodukt môže byť hydrolyzovaný s miernou kyselinou. Toto poskytujú zlúčeniny príkladu 80. Purifikácia zlúčeniny ktorejkoľvek triedy sa uskutočňuje jednoducho chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 8 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Príklad 80 bol pripravený ošetrením roztoku východiskovej látky (0,23 g, 0,49 mmol) v 3 ml THF s 10 ml 50% vodného etanolamínu a zahriatím pri refluxe počas 2 hodín. Po ochladení bola zmes extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená a koncentrovaná. Produkt bol purifikovaný preparatívnou TLC na silikagéli použitím 1:1 EtOAc:hexány ako rozpúšťadla na výrobu produktu s 34% výťažkom.
Príklad 81 bol pripravený ošetrením roztoku východzej látky (0,5 g, 1,09 mmol) v 1,6 ml 2 N NaOH. Pretože sa zlúčenina sama nerozpúšťa, na docielenie rozpustnosti bol pridaný 1 ml vody a 1 ml THF. Táto zmes bola potom ochladená a v ľadovom kúpeli sa po kvapkách v priebehu 5 minút pridával Me2SO4 (0,12 ml, 1,3 mmol). Zmes sa miešala ďalšie 3 hodiny pri teplote 0 °C, a potom 45 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa stlmila pridaním dostatočného množstva 1N HCI potrebného na zníženie pH roztoku na hodnotu 2. Zmes bola extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCI, vysušená a kon-centrovaná, čím sa získal žltý olej. Tento olej bol potom ošetrený s 10 ml 6N HCI a zahriaty v refluxe počas 3 hodín. Po ochladení bola zmes extrahovaná s EtOAc a organická vrstva bola premytá s nasýteným vodným NaCI, vysušená a koncentrovaná. Tento produkt bol purifikovaný pomocou stĺpcovej chromatografie na silikagéli použijúc pomer 1:1 EtOAc:hexány ako rozpúšťadla, čím sa získal produkt s 5% výnosom.
Spôsob I. N-alkylácia hydantoínu
Vhodný hydantoín je rozpustený v aprotickom rozpúšťadle (ako je napríklad DMF, THF alebo DMSO) a ošetrený s jedným ekvivalentom bázy (ako je napríklad NaH, LDA, LiHMDS, KHMDS, KH alebo NaHMDS). Po asi 10 minútach až 1 hodine je pridané vhodné alkylačné činidlo a zmes je miešaná pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 90 °C počas najviac 24 hodín. (Postupovanie reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc alebo CH2CI2). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou kyselinou (ako je 1 N HCI) a vodou, vysušená (napríklad na MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 9 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
Tabuľka 9 Príklady zlúčenín syntetizovanýc spôsobom 1 | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 118-20 | 113-4 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | ►—4 m x O | ►—1 m x o | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | u o | Λ o o | |
ŠTRUKTÚRA | y 4 Cl 0 | Cl 0 | |
PR. | 82 | 83 |
(□o) VI V1O | 38-40 | olej | |||||
—1 CL LU h- | z LU CL O 1- | ||||||
o | |||||||
•LU > | -J Q | ||||||
O | Z | ||||||
k | Ό | U | |||||
ω Q | •LU Z | CQ CM X | M m K | ||||
O | «Ο < | o | o | ||||
T | |||||||
O | |||||||
·> | |||||||
k | |||||||
—1 | |||||||
< | |||||||
z | |||||||
, o | |||||||
H | |||||||
Z | « | ||||||
IYDA | i | /a | x o f x —k- 1 | •CO | |||
E o x> | OVÝ H | γ-ζ O^z^O I | o E 8 | ||||
o | kí | 03 | |||||
<0 <o Q. OT | ω | [ | 1 | A | h— | ||
Q o | _A o | A_ Q | XA | ||||
O *>» | t | o o | |||||
C | o | ||||||
CO > O N | £ | ||||||
Φ | |||||||
>» tn | Q | n X ϋ | |||||
c c (D | s o | fyA | /a | -Zf / /z | MC? | ||
>O «3 N >. | RUKT | AA | D | 1 | o E o o | ||
O (ϋ | H | T | csA] | E | |||
>ω | í 1 | ||||||
*u- | AA | ||||||
0. | AA | □ | o o | ||||
□ | |||||||
σ> | |||||||
(0 | |||||||
3 (D | PR. | ^ŕ 00 | m oo | ||||
1- |
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | olej | 114-5 | ||||||
O | |||||||||
•UJ > | IDL | ||||||||
O | z | ||||||||
ω | o | ||||||||
>LU | |||||||||
Q | z | E | E | ||||||
O | >o < | O | O | ||||||
T | |||||||||
o | _J | ||||||||
·>- | >- | ||||||||
> | |||||||||
-J | |||||||||
< | |||||||||
z | |||||||||
o | |||||||||
H | |||||||||
Z | w | ||||||||
< | z | F | Λ | ||||||
Q >- | V | o —XL·1 | •cq | ”Yi | |||||
bom I | ZĽ £ o | X—z | o E cu | 1 | |||||
o | JL | O CD | |||||||
CO <o | ω | ΓΪ1 | u. | 1 l | |||||
Q. | Q | 1 | /XA | ||||||
ω | o | A^x | o o | ||||||
O | T | □ o | |||||||
van | o | ||||||||
5 | |||||||||
tetizo | |||||||||
c | |||||||||
CJ | |||||||||
OT | z | ||||||||
y zlúčenín | RA | F | ľ X , —k > ' | •'cq | F | ~F | |||
UKTÚ | f~Z | :emick | O^z^O i | ||||||
Ό | OĹ | JL | U E, | ||||||
(Q £ | ŠT | XX | XX | ||||||
oľ | Q Ô | ||||||||
a 9 | □ o | ||||||||
Z3 .Ω | (ŕ | vo | r* | ||||||
CQ | Q_ | 00 | oo | ||||||
H |
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 112-4 | 107-11 | olej | |||||||||
O | |||||||||||||
OVÉ | INIDL | M | *Γ4 X | ||||||||||
ODISK | ČNÉČ | m u | CM E U m •τ' | u CM S u ΓΠ | |||||||||
T | < | O | x | ||||||||||
o ·>- | □ > | u | |||||||||||
> | * | ||||||||||||
< | |||||||||||||
Z | |||||||||||||
o | |||||||||||||
H | |||||||||||||
Z | |||||||||||||
< Q | ( | > | --X | 7i | f | ““S. | /i | o | —S | . /x | |||
>- | \= | =/ | y- z | v | =/ | /-z | \=/ | V-z | |||||
om 1 | T S | <2^0 | ζ^ο | ζλο I | |||||||||
-Q O CO | o | Λ | Ä | í^il | |||||||||
<o Q. | ω Q | ox | J o | x O | |||||||||
O | O | dľ | CO U- | o | o | ||||||||
ľT | |||||||||||||
tetizovan | VÝCI | ||||||||||||
c | |||||||||||||
>» | |||||||||||||
(/) c ŕ“ | S | c | > | —s | 4.4 | f | A | —x | /) | o | —\ | ||
zlúčei | KTÚF | Qŕ | \= | =/ | ζχο | \=/ | |||||||
>. •o <0 | TRU | A | A | A | |||||||||
to | y | 1 II | |||||||||||
ty | o | > | x | ||||||||||
a 9 Pi | IL | CO LL | o | o | o | o | |||||||
n | tŕ | 00 | o | O | |||||||||
(Q | 0. | 00 | 00 | O\ | |||||||||
1- |
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 121-3 | 143-5 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | Xo m | ►H m x u |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | O Q | Cl 0 |
ŠTRUKTÚRA | /> O-yA Δ O ϋ | Br |
PR. | 92 |
Tabuľka 9 Príklady zlúčenín syntetizovanýc spôsobom 1 | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 112-3 | 102-4 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m O | m E U | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | O-/ž o<k2X.o A o o | •i v'Ä Cl o | |
ŠTRUKTÚRA | o ,9 w Cl 0 | v».? Cl o | |
PR. | 93 | 94 |
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 65-7 | 1 o •H | |||||||||
O | ||||||||||||
«UJ > | IDL | |||||||||||
O | z | |||||||||||
o | U | |||||||||||
ω Q | *LU z | n x | o u | |||||||||
O | Ό | u | x | |||||||||
ľĽ | < | o | ||||||||||
O | _J | |||||||||||
£ | Ž | |||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
1- | ||||||||||||
z | ||||||||||||
να | v | p | f | A | f | A | s | / x | ||||
> | v | =/ | y-z | |||||||||
E o -Q | □VÝH | Q | o | M | O' | 1 | ||||||
O c/) | kí | 1 | ΓΪ1 | |||||||||
<o | W | JL 1 | ||||||||||
tň u | ao | x O | CA | o | o | |||||||
*>» | T | o | ||||||||||
c CC | o | |||||||||||
tetizov | 5 | |||||||||||
C | ||||||||||||
enín s\ | ÚRA | J | JT | Ä. | / | c | > | --s | o /A | |||
ly zlúč | h— kí ZD | O | >—z | o5 | Cm 1 | |||||||
ríklad | l·— | T | rii | |||||||||
>ω | Ml | x | ||||||||||
CL | x | o | o | |||||||||
O | O | |||||||||||
σ> | ||||||||||||
(0 | ||||||||||||
D <0 | PR | v-> Ch | Ό O | |||||||||
H |
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 57-9 | 51 -3 | |||||||
O | ||||||||||
OVÉ | INIDL | L. CO CM | ||||||||
O | n | x | ||||||||
w Q | 4U z | X U m | u CM X | |||||||
O | o | X | u | |||||||
I | < | U | m | |||||||
o | _J | x | ||||||||
·>- | >- | o | ||||||||
> | kí | |||||||||
—1 | ||||||||||
< | ||||||||||
z | ||||||||||
o | ||||||||||
H | ||||||||||
Z | ||||||||||
< Q | m— | Z | A | L. m— | Z | A X | ||||
> | 7—Z | 7-Z | ||||||||
m 1 | ľĽ | O' | ζΧο | O' | ζΧο | |||||
o X) | O | i | JL | |||||||
o | ||||||||||
CO <o Q. | ω Q | ô | XIX | ô | ||||||
(/) | O | o | o | |||||||
Q *>» | z | |||||||||
c | o | |||||||||
izova | 5 | |||||||||
CD | ||||||||||
C | ||||||||||
>» | ||||||||||
to | / | |||||||||
zlúčenín | UKTÚRA | U m— | z | O' | J) ζΧο I | U. ω— | z | O' | •) N— z | |
klady | TRI | rii | ||||||||
z | 1 L | |||||||||
C o_ | o | o | z □ | o | ||||||
05 | ||||||||||
CO | ||||||||||
‘s | X | r-' | 00 | |||||||
Q | CL | 05 | 05 | |||||||
CO | ||||||||||
h- |
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | olej | 58-60 | ||||||||
O | |||||||||||
411 > | IDL | CN U | |||||||||
O x. | ČIN | S Z | |||||||||
(Λ | <N | cn | |||||||||
lODľ | ČNÉ | Τ') X rj | CH | ||||||||
x o | Y LA | u | |||||||||
> | X. | ||||||||||
—1 | |||||||||||
< | |||||||||||
z | |||||||||||
O | |||||||||||
l·- | |||||||||||
z | |||||||||||
< Q | f | Λ | . / T | k. m- | Z | X | J Z | ||||
> | \_ | V-z | S-Z | ||||||||
E | T | O' | ζΑο | ||||||||
o -Ω O | .> O | A | A | ||||||||
pôs | ω Q | x o | o | ||||||||
CO | O | o | 11 | CO U- | |||||||
Q | T | ||||||||||
c | o | ||||||||||
izova | VÝ | ||||||||||
φ | |||||||||||
c | \ z— | ||||||||||
>. co c | m— | / | J / | ||||||||
účení | Ž o | c | } | --s | A | ||||||
yzl | * z> | O* | ó | ||||||||
TJ | CĹ | 1 | |||||||||
(0 | 1— | ||||||||||
>ω | A | o | |||||||||
CL | x O | IL | LL | ||||||||
o | |||||||||||
cn | |||||||||||
ra | |||||||||||
abul | PR. | o\ Os | o o | ||||||||
1- |
1 TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 60-2 | 111-3 | |||||||||
O | ||||||||||||
*LLJ > | IDL | |||||||||||
O | z | |||||||||||
'DISK | o | O | ||||||||||
NÉ | X | o u | ||||||||||
O x | O < | o | m X | |||||||||
o | □ | u | ||||||||||
>- | ||||||||||||
> | ||||||||||||
—1 | ||||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
F | ||||||||||||
Z | ||||||||||||
< Q | m— | f | .? X | k- CO— | F | X | ||||||
>- | Ύ-'Ζ- | S-z | ||||||||||
m 1 | X £ | o' | Ao | ζΧο | ||||||||
o XI | 6 | i | ||||||||||
o | ||||||||||||
(0 «Ο Q. | ω Q | LL | x O | Ca | ||||||||
C/) | o | o | o | |||||||||
o >. | T | |||||||||||
c | o | |||||||||||
CD > O N | VÝ | |||||||||||
CD | ||||||||||||
C | ||||||||||||
ín sy | m- | f | J / | m— | F | J | ||||||
c | s | l—* | N-z | |||||||||
CD >O •Z3 | TÚF | O' | O | |||||||||
N | | | |||||||||||
>. TJ | D CĹ | ľil | ιΑι | |||||||||
CD | h | UL | ||||||||||
>ω | x | LA | ||||||||||
CL | o | o | o | |||||||||
CD | ||||||||||||
CD | ||||||||||||
“5 | ai | CN | ||||||||||
Tabi | □_ | o ··* | o |
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 78-9 | 148-50 | |||||||
O | |||||||||
*LU > | IDL | ||||||||
O | Z | ||||||||
* ω o O | o 4JJ z o | _<~o | r | c | |||||
x o | 3 | o | o z | ||||||
š; | Ž | ||||||||
< | |||||||||
z | |||||||||
o H | |||||||||
Z | |||||||||
< Q | k. ω- | J x | m- | x | |||||
>- | \ - f | S— z | 7— z | ||||||
X £ | O“ | o1 | AXo | ||||||
o | JL | I | |||||||
ω | I | í 1 | |||||||
Q | x O | KA | ô | AA | |||||
O | O | o | |||||||
x | |||||||||
o | |||||||||
AA | |||||||||
Ζ=ϊ\ | z o | ||||||||
< | rx | O | O | ||||||
x | l- | r \ | |||||||
o | CD— | S-Z | u CD— | rx. | r \ | ||||
Z) X | O' | ζΧο i | bo | ||||||
»ω | ó | ||||||||
Q | J | UL | |||||||
o | Q | o | |||||||
x | m O | TT o | |||||||
x |
-100-
TEPLOTA | O o < Z UJ CL O I- | 135-6 | 104-6 | |||||||||
VÝCHODISKOVÉ | ALKYLAČNÉ ČINIDLO | 1zHD£HD | Ul CQ CM X U CM X u m X U | |||||||||
z | ||||||||||||
| UJ( | \/Ý HYDANTOl | m— | C | m— | € | a | ||||||
.Ω o CO <o Q. | O kí ω Q | x O | ô. | x O | ά | |||||||
(/> Q | O | o | o | |||||||||
*>» c (Q > O N | VÝCH | |||||||||||
o5 | ||||||||||||
ríklady zlúčenín synl | ŠTRUKTÚRA | m— | c | x | 7= ά | m— | C | á ά | ||||
Q. | O | o | x O | O | ||||||||
σ> | ||||||||||||
co | ||||||||||||
.Q CO I- | PR. | m o | O |
-101 -
-102-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 136-8 | 129-30 | |||||||||
O | ||||||||||||
LLl > | IIDL | |||||||||||
O | z | |||||||||||
x. | o | |||||||||||
ω | •LU | m | / | r~ | ||||||||
Q | z | Q | f | / | ||||||||
O | o | O | f 1 | z= | ||||||||
T o | s | |||||||||||
>- | >- | |||||||||||
> | ||||||||||||
-J | ||||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
1- | ||||||||||||
z | ||||||||||||
< O | U. CD— | r | X | U. CD- | J- | . ? x | ||||||
> | N—z | S— z | ||||||||||
E | x $ | O' | ζ\> | O' | ||||||||
o | 1 | 1 | ||||||||||
o | x. | |||||||||||
(/) <o | cn | í l | f ] | |||||||||
Q. | Q | x o | •%A | y O | ||||||||
(/> Q | O | o | o | |||||||||
>>» | T | |||||||||||
c ro > o N | VÝC | |||||||||||
Φ | ||||||||||||
/! | ||||||||||||
ín syr | CD— | r | CO D = □ | O | ||||||||
dy zlúčen | ÍUKTÚRA | cŕ | Λ | m- | f | I | ||||||
(U | cr | |||||||||||
ríkl | ŠT | s | A | |||||||||
CL | o | o | z | k^zk | ||||||||
O | Q | |||||||||||
03 | ||||||||||||
CD | ||||||||||||
D | 0Ĺ | σ\ | o | |||||||||
X) | o | |||||||||||
CD | ««M | |||||||||||
H |
-103-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 69-70 | 66-67 | |||||
O | |||||||
LLI > | IDL | ||||||
O kí ω Q O | ČNÉČIN | X) o | / | Φ s o -o | |||
x o | 3 | Z CO | \=/ | ||||
s | £ —1 | ||||||
< | |||||||
z | |||||||
o | |||||||
H | |||||||
Z | |||||||
á | o- | U- CO- | _z | VxLx | |||
>- | \— / | =/ 7“2 | |||||
T § | O' | 0^2^0 | |||||
o | I | 1 | |||||
kí | Al· | ||||||
ω | í 1 | í 1 | |||||
Q | z o | A^Jk | |||||
O | o | o O | |||||
T | |||||||
VÝC | |||||||
/=Z | Φ s | ||||||
w | o | ||||||
é o H kí | u. CD- | ΖΛ-, | = ) | o | |||
\—/ | S-Z | h. m— | |||||
D tí | o- | 1 | o^2-^o | ||||
A | Ä | ||||||
z | Á1 | ||||||
o | o | /^Z\ O □ | |||||
tí | CM | ||||||
Q- | ^-4 |
-104-
-105-
PLOTA ENIA (°C) | 128-9 | 52-4 | |||||||||
LU l·- | CL O 1- | ||||||||||
o | |||||||||||
*LU > | IDL | ||||||||||
O | z | ||||||||||
* | o | ||||||||||
(Λ | *LU | —o | y | ŕ | |||||||
Q | Z | / | \—/ | o< | |||||||
O | •o | m | xl | ||||||||
X | < | ||||||||||
O | -J | ||||||||||
>- | |||||||||||
> | |||||||||||
-J | |||||||||||
< | |||||||||||
z | |||||||||||
o | |||||||||||
H | |||||||||||
Z | |||||||||||
< Q | K. m- | Λ | x | CD- | ~V^ | .F x | |||||
> | -z | S-Z | |||||||||
E o | X £ | ‘2^0 | c/ | <Λο | |||||||
.Q Q | O | 1 | |||||||||
ω | x. | ||||||||||
<O | ω | 1 1 | |||||||||
CL co | Q | x o | |||||||||
.c | o | o | O | o | |||||||
nýc | T o | ||||||||||
ro | ·> | ||||||||||
> | > | ||||||||||
o | |||||||||||
N | |||||||||||
Φ | z | ||||||||||
c | o | ||||||||||
ín sy | $ | m- | y· | J T | |||||||
lúčen | KTÚF | CO- | y | š | z | cŕ | ŕl - | ||||
dy z | TRU | O^2 | a | ||||||||
Co | T | ||||||||||
T | s | x O | |||||||||
í | λ | o | |||||||||
O | o | ||||||||||
CD | |||||||||||
CCJ | |||||||||||
□ | x | >n | so | ||||||||
Si ŕ | CL |
-106-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) j | 63-4 | 94-5 | |||||||
O | ||||||||||
>LU > | Q | |||||||||
O | Z | |||||||||
Ό | / | |||||||||
ω Q | ‘LLI z | O | 5 | m EC | ||||||
O | O | o | U | |||||||
T | < | |||||||||
o | _J | |||||||||
·>- | >- | |||||||||
> | 'iĹ | |||||||||
—1 | ||||||||||
< | ||||||||||
z | ||||||||||
o | ||||||||||
H | ||||||||||
Z | L·, m | |||||||||
IYDA | m- | o | J 1 S—z | Z | X | . ? x | ||||
obom I | OVÝ H | ζΧο i | iĹ m | ΓΛο 1 | ||||||
CO | JL | |||||||||
«Ο | ω | |||||||||
ω | Q | y | JL 1 | |||||||
-C | O | o | o | x O | ||||||
ο *>, | I | O | ||||||||
c | o | |||||||||
CD | ξ- | |||||||||
O | > | |||||||||
N | ||||||||||
Φ | ||||||||||
nín syn | $ | k_ £0- | ry | ¢- /“Y 'ý-z O | m | Λ | J / | |||
zlúče | KTÚF | ζΧο ] | iĹ m | ζΚ | ||||||
>. | ||||||||||
Ό | tí | A | ||||||||
(Q | t“ | 1 | ||||||||
Jť! | >ω | x | ||||||||
n | O | O | x o | |||||||
o | ||||||||||
o | ||||||||||
ro | ||||||||||
tí | r- | oo | ||||||||
Tabi | Q. |
-107-
-108-
PLOTA ENIA (°C) | 141-2 | 128-32 | ||||||||
LU I- | o_ O 1— | |||||||||
o | ||||||||||
LU > | _l Q | |||||||||
Q | Z | u | ||||||||
X. | o | (Q | ||||||||
ω | UJ | CM | ►M m | |||||||
a | z | X | x | |||||||
o x | Ό < | u | Q | |||||||
o | u | |||||||||
>- | ||||||||||
> | ||||||||||
—1 | ||||||||||
< | ||||||||||
z | ||||||||||
o | ||||||||||
H | ||||||||||
Z | ||||||||||
< Q > | u> m- | ρ··ΙΙ| NH | m— | f | 5 | —x | J X | |||
obom I | ΗΑΛΟ | o^2^o | \= | í | <AO T | |||||
sods | DISK | c\ £ Cl | G | |||||||
JZ o «>, | O I | o | o | |||||||
c | O | |||||||||
ova | $ | |||||||||
.N | ||||||||||
Φ | o | |||||||||
c | ||||||||||
>» | y | y | ||||||||
<0 | / | -/ | ||||||||
zlúčenín | KTÚRA | CO- | ^N-z | m— | c | A | ||||
ady: | TRU | O^z^O I | Λ | |||||||
£ | KO | x | ||||||||
Q_ | χζζΧ | O | O | |||||||
ô ô | ||||||||||
cn | ||||||||||
n | ||||||||||
3 JO m I- | PR. | CM | CM CM |
-109-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 54-5 | 71-5 | ||||||||
O | |||||||||||
•LLJ > | —1 Q | ||||||||||
O | Z | ||||||||||
kí | o | ||||||||||
ω | 111 z | ||||||||||
o | X | X | |||||||||
O | o < | o | o | ||||||||
x | |||||||||||
u | -J | ||||||||||
>- | |||||||||||
> | kí | ||||||||||
—1 | |||||||||||
< | |||||||||||
z | |||||||||||
o | |||||||||||
H | |||||||||||
E | Z < a > x .s_ | k. m— | / | x | Cŕ | k. CD— | O* | ||||
o | s | 1 | |||||||||
-Q o | o | Kíl | Λ | ||||||||
CO | kí | ||||||||||
‘O Q. | ω | S | x | ||||||||
<0 | Q | o | T ° | u | I ô | ||||||
ných | CHO | o | ÍL | ||||||||
CD | ·>- | ||||||||||
> | s | ||||||||||
O | x* | ||||||||||
N | |||||||||||
δ | |||||||||||
c | |||||||||||
>* C/) | CO— | r | Ä | J / | CD— | . F / | |||||
c | ž | N—z | / z | ||||||||
čen | o H | o* | =U- | cŕ | |||||||
3 | kí | | | I | ||||||||
N | ZD | rii | JL | ||||||||
>» | X | ΚΪ1 | |||||||||
Ί3 | H | 1 | |||||||||
ríkla | x | X | |||||||||
o | T g | ô | To | ||||||||
Q. | o | LL | |||||||||
oj | |||||||||||
(D | |||||||||||
□ | x | en | |||||||||
-Q (D | Q. | cs | <N | ||||||||
I- |
-110-
PLOTA ENIA (°C) | 57-59 | 126-7 | ||||||||||
LU H | CL O 1- | |||||||||||
o | ||||||||||||
*LU > | IDL | |||||||||||
ISKO | z Ό •LL1 | U O | <1) S O \ | |||||||||
αοι | INO | O m X | r | -f | ||||||||
-L O | 3 | O | Z m | \= | y | |||||||
>- | ||||||||||||
> | ||||||||||||
—1 | ||||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
H | ||||||||||||
Z | ||||||||||||
< | z- | y | a | |||||||||
Q >- | // | Ä | J 1 S-Z | u CD- | ||||||||
E o | X s | o | o- | ζΧο | ||||||||
X) 0 | o | 1 | I | |||||||||
V) | x. | |||||||||||
<o | (fí | 1 1 | í | |||||||||
Q. « | Q | x O | kiJk | ä | A^Jk | |||||||
.C | O | o | o | |||||||||
O | I | |||||||||||
'>» c | o | |||||||||||
«J | ||||||||||||
> | > | |||||||||||
o | ||||||||||||
ntetiz | ||||||||||||
/=\ | ||||||||||||
ín syi | < | z// | y | Λ | J ^=° | \ s | ||||||
c | x | t-z | U | JT | y. | |||||||
ady zlúče | TRUKTÚ | o- | kk A | co— | o’ | k2k 1 | ||||||
ΚΌ | x | ľil | ||||||||||
LQ. | o | o | |l | |||||||||
O | O | |||||||||||
O | ||||||||||||
ra | ||||||||||||
QČ | •n | Ό | ||||||||||
n ŕ | 0- | CN | CN |
-111 -
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 114-5 | 153-4 | |||||||||
O | ||||||||||||
•LU > | IIDL | |||||||||||
O | z Ό | O | ||||||||||
ω | *LU | m | O | |||||||||
Q | z | x | U | |||||||||
o | O | u | CH S | |||||||||
T o | u | |||||||||||
·>- | ||||||||||||
—1 | ||||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
F | ||||||||||||
Z | ||||||||||||
< Q | z o- | J 1 | z O- | r | X | . ? X | ||||||
>- | V- z | N—Z | ||||||||||
om I | X £ | O | ζΧφ | |||||||||
J3 o | -x O | i | ||||||||||
co | x. | |||||||||||
spô | V) Q | x O | ζΧ | x O | UL | |||||||
JC | o | o | o | |||||||||
o •5k | I | |||||||||||
C | O | |||||||||||
(Q | ||||||||||||
O | > | |||||||||||
N | ||||||||||||
Φ | ||||||||||||
c | ||||||||||||
ín sy | < | z o- | / | J / | z o- | r | J | |||||
clúčen | KTÚR | O | 7—z ζχο I | ík | ||||||||
>. Ό | D Dl | ril | Ä | |||||||||
π | H | |||||||||||
oc | x o | //x | ||||||||||
CL | o | o | o | |||||||||
CD | ||||||||||||
(Q | ||||||||||||
o: | ||||||||||||
‘s | f- | oo | ||||||||||
x> ro | Q. | cs | CN | |||||||||
ŕ- |
-112-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | olej | 56-7 | ||||||||
O | |||||||||||
4U > | IDL | m | |||||||||
O | z | x | |||||||||
kí | o | u | |||||||||
ω | 4JJ z | O( | |||||||||
Q | CN | _S\ | |||||||||
O | O | X | °xl | ||||||||
x o ·>- | 3 >- | o o | |||||||||
> | kí | ||||||||||
_j | |||||||||||
< | |||||||||||
z | |||||||||||
o | |||||||||||
H | |||||||||||
Z | |||||||||||
g | m—' | r | J X | k. CO- | J | y_^ | J I | ||||
>- | 7—2 | 7-2 | |||||||||
E o | T | o* | ζ^ο | ζΧο | |||||||
o | o | JL | JL | ||||||||
CO <o Q. | SKi | jOl | ŕi | ||||||||
(0 | Q | x o | x O | ||||||||
-C o | O | O | O | ||||||||
T | |||||||||||
izovan | VÝC | ||||||||||
ω | |||||||||||
c | \ | ||||||||||
>» <0 *c m | í | k. m—h | r | m- | y_^ | μτζ | |||||
y zlúč | o í D | ζκ, | 1 | ||||||||
Ό | CĹ | ||||||||||
CO JÉ | ŠTI | ó | J o | UL | |||||||
CL | x | o | |||||||||
ô | O | ||||||||||
CD | |||||||||||
(0 | |||||||||||
“5 .q (0 | PR. | O\ CM | o cn | ||||||||
H |
-113-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | ‘6 | 00 r— 1 o r- | ||||||||
o | ||||||||||
•LLl > | —1 Q | |||||||||
O to Q | Z O LLl z | X O o ώ | p | |||||||
O X o ·>- | o s | ω u | o3 | |||||||
>- | ||||||||||
> | * | |||||||||
_J | ||||||||||
< | ||||||||||
z | ||||||||||
O 1- | ||||||||||
z | ||||||||||
< Q | m- | A | .ľ z | m- | Z~V^ | ? X | ||||
> | 7—Z | \ __ / | y- z | |||||||
□m I | X | A | A | |||||||
o | O | A | ||||||||
U) | * | |||||||||
«ο | (ň | |||||||||
Q. (0 | Q | x o | ^A | > o | ^A_ | |||||
-C | O | o | o | |||||||
U | X | |||||||||
c | O | |||||||||
ra > o | 5 | |||||||||
N | ||||||||||
d) | ||||||||||
c | / | o | ||||||||
<0 | O | |||||||||
nín | ž | t. m- | J | J > | AV^ | • ^-T | ||||
<u | o | 7-Z | CD— | : sv | ||||||
ý zlúč | s ž | A i | ý-Z o ζλο1 | |||||||
U ra | H >ω | A | ||||||||
t— | ||||||||||
Q. | o | □ | x* o | |||||||
o | ||||||||||
0) | ||||||||||
ra | ||||||||||
“5 ra | QČ n. | cn •—í | CQ m | |||||||
l·- |
-114-
PLOTA ENIA (°C) | 76-78 | olej | ||||||||||
LU H | CL O h- | |||||||||||
o | ||||||||||||
LU > | IDL | |||||||||||
O | z o | Λ | ||||||||||
HODIS | *UJ z o < | O' | f | =/ | m X U | |||||||
O | _J | |||||||||||
·>- | ||||||||||||
—J | ||||||||||||
< | ||||||||||||
Z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
h- | ||||||||||||
z | ||||||||||||
á | m- | y | J X | CM O z— | Λ | y | . ? X | |||||
>- | S— z | 7—2 | ||||||||||
E o | x | |||||||||||
-Q O | o | 1 | 1 | |||||||||
<0 | ríí?> | |||||||||||
<O Q. CO | ω Q | x O | cl | z o | cl | |||||||
-C | o | o | o | |||||||||
o ·>» | x | |||||||||||
c | o | |||||||||||
izova | VÝ | |||||||||||
£ | ||||||||||||
c >* CO c | o | CM O z— | / | y | J / | |||||||
dy zlúčen | RUKTÚR | CD- | y | oŕ | 5-2 b | Cŕ | Λ | |||||
ra | r- | A | ||||||||||
x | >ω | z | ||||||||||
Q. | x | o | o | |||||||||
O | o | |||||||||||
CD | ||||||||||||
(Q | ||||||||||||
X | ||||||||||||
5 | a: | m | •Ff | |||||||||
Λ CC | CL | m | en | |||||||||
H |
-115-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 105-7 | 141-3 | |||||||||
O | ||||||||||||
LLI > | IDL | |||||||||||
KO | z O | U | »4 U | |||||||||
IODIS | •LU Z >o | O U m X | o CO m X | |||||||||
x O | O | U | ||||||||||
·>- | ||||||||||||
—1 | ||||||||||||
< | ||||||||||||
z | ||||||||||||
o | ||||||||||||
H | ||||||||||||
Z | ||||||||||||
< o > | ď Z— | X | J 1 N—z | k. m- | r | J 2 7—2 | ||||||
Dm I | -L | ζχο | ||||||||||
o | 1 | i | ||||||||||
O (/) | r’.i | ΓΪ1 | ||||||||||
<o | ω | í | ||||||||||
Q. CO | Q | x | s O | |||||||||
£ | O | o | o | o | ||||||||
o | I | |||||||||||
*>. c | o | |||||||||||
(Q | < | |||||||||||
> | > | |||||||||||
o | ||||||||||||
N | ||||||||||||
U | ||||||||||||
C | ||||||||||||
n sy | < | ď z— | JT | J )=□ | m- | r | Σ W=o | |||||
c | ď | S—z | ||||||||||
lúče | KTÚ | ζΧο | ζΧο | |||||||||
N | D | 1 | 1 | |||||||||
klady | VĹ H | A | rn | |||||||||
>ω | x | •ksJk | ||||||||||
Pri | o | o | O | O | ||||||||
CD | ||||||||||||
ra | ||||||||||||
tŕ | m | \o | ||||||||||
X} | Q. | m | m •M | |||||||||
ro | ||||||||||||
1- |
-116 -
f o | (□o) VI | m |
—1 | z | m |
x | LU | m |
LU | X | |
H | TOI |
r— m
- 117Spôsob I je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 97 (pozri tabuľku 9), ktorá bola uskutočnená rozpustením východiskovej látky (0,21 g, 0,5 mmol) v DMF (5 ml) a ošetrením roztoku postupne roztokom 1 M NaHMDS (0,5 ml, 0,5 mol) a Etl (0,04 ml, 0,5 mmol). Po 1 hodine bola reakčná zmes rozdelená medzi EtOAc a vodu a organická fáza bola premytá vodou a vysušená na MgSO4. Stĺpcová chromatografia na silikagéli vytvorila 0,17 g (72 %) požadovaného produktu.
Spôsob J. C-alkylácia heterocyklu
Vhodná heterocyklická zlúčenina je rozpustená v aprotickom rozpúšťadle (ako je DMF, THF alebo DMSO) a ošetrená s jedným ekvivalentom bázy (ako je Et3N, LDA, KHMDS, LiHMDS alebo NaHMDS) pri teplote -78 °C až laboratórnej teplote. Po 10 minútach až 2 hodiny je pridané vhodné alkylačné činidlo a zmes sa mieša pri teplote 0 až 90 °C počas až 24 hodín. (Postupovanie reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený s organickým rozpúšťadlom (ako je napríklad EtOAc). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a vodou, vysušená (napríklad na MgSO4) a koncentrovaná. Požadovaný hydantoín je purifikovaný chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 10 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-118-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | nestanovené | olej | ||||||||
O | |||||||||||
*LL1 | -j Q | ||||||||||
o | Z | ||||||||||
>o | |||||||||||
ω | LU Z | ►—í | |||||||||
Q | x | x | |||||||||
O | KJ | u | u | ||||||||
X o | 5 | ||||||||||
>- | |||||||||||
> | x. | ||||||||||
< | |||||||||||
pôsobom J | o ω Q O x | z b 1— z < Q > | m— | C | Λ | c | > | á A | |||
ω | o | x | k 11 | ||||||||
izovaných | 5 | Λ ω | Ak o | z ϋ | LA o | ||||||
o | |||||||||||
c | |||||||||||
CO | <ς | CQ—- | f | Λ | » | k/ z | f | Λ | j L | ||
zlúčen | UKTÚR | \= | =/ | o1 | Ak | | \= | J | tk | |||
O n | TRI | M | rAi | ||||||||
KZ) | o | z | |||||||||
D_ | o | O | o | ||||||||
O | |||||||||||
Tabuľk | PR. | 138 | Os m |
-119-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 48-50 | 125-7 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | km A CO—' | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | Δ o o | Cl 0 A' ΊΓΥ ci o 1 | |
ŠTRUKTÚRA | <u 8“O~y/ Δ o o | O<4ZXO o o | |
PR. | 140 | S- |
- 120-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 95-6 | 97-8 | 106-7 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | rp m—7 | A m—' | A m—7 |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | Δ o o | o^2^o Δ o o | Cl 0 \VN fí^ >=/ rN- Cl 0 |
ŠTRUKTÚRA | M Au Cl 0 | Cl o | Cl o |
PR. | 142 | en |
- 121 -
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 105-6 | 110-2 | 00 1 Ό 2 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | A | Br A | Br A' | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | Cl o Cl 0 | w A o o | U O^Z^O A o o | |
ŠTRUKTÚRA | £0 Á, OíAzXo A u o | O«AZXO A o o | by, A o o | |
PR. | 145 | 146 | 147 |
-122-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 82-3 | 124-6 | olej |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | Br F P | k. m p m—7 | .p m—' | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | Cl 0 Cl 0 | y/ O*Í\2XO Δ o o | yz^ Δ o ô | |
ŠTRUKTÚRA | O 10 ď | k. m Pw Λ o ô | ^y> A o o | |
PR. | 148 | 149 | 150 |
-123-
- 124-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 96-8 | 105-7 | 106-8 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | o A m—7 | o A m—7 | Br Cl A | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | w OAZAO Á o o | \-zZ o^z^o A o o | y/ O^z^O A o o | |
ŠTRUKTÚRA | A? Cl o | Ay., A o o | Ά° Cl 0 | |
PR. | 154 | 155 | 156 |
-125-
OTA IA (°C) | 50-2 | nestanovené | |||||||
_i 0. LU I- | TOPEN i | ||||||||
o | |||||||||
OVÉ | —1 Q Z | CM O | |||||||
* | Ό | z | |||||||
ω | *UJ | ó | |||||||
Q | z | x | |||||||
O | >o < | o | |||||||
T | |||||||||
o ·>- | -J >- | m- | J | ||||||
> | kí | ||||||||
-I | |||||||||
< | |||||||||
f | A | —s | . / | ||||||
bom J | > o kí ω | NI01 | \= | J | CA | ||||
o CO <o | ODI | z < | A | A | |||||
Q. CO .C Q | x o £ | 1ΛΗ | x □ | CL o | ô | SA | |||
C CO > o N M—· R | o | ||||||||
c | |||||||||
nín s | <> | CM o_ | o | c | —s | << | |||
zlúče | KTÚF | C | O* | ζ^ο 1 | |||||
>» Ό | X | 1 | rTi | ||||||
CO | ŠT | A | ✓ | Cl | |||||
b- | z O | o | T ° | ||||||
Q. | o | o | |||||||
o | |||||||||
T— | |||||||||
CO | |||||||||
Tabu | PR. | 157 | oo un |
-126-
(Oo) VI V1O | 160- 1 | 166-7 | ||||||
TEPL | z LU Q. O I- | |||||||
o | ||||||||
•LU > | IDL | |||||||
O | z | CQ | ||||||
DISK | NÉ Č | (5 | ||||||
O | O | y=/ | z | \=/ | ||||
I o | m- | J | m | |||||
·>- | > | |||||||
> | ||||||||
_j | ||||||||
< | ||||||||
\ / | x A | |||||||
ôsobom J | IODISKOV | DANTOÍN | o* | x Λ | O. | |||
Q. tn f- | a. O > | HYI | ä' | x o | Cl | |||
o c ro > o N | o | o | ||||||
Φ | ||||||||
nín syr | <£ | m- | o- | ŕ' | Ay_ | x | ||
zlúčei | o H | o- | XXo 1 | A | ||||
O | Z) | ŕil | 1 | |||||
CQ | m h— | ď | A | |||||
'C | <f) | T ° | é | |||||
LJ- | o | o | Q | |||||
o | ||||||||
3 | ai | σχ | O | |||||
-Q | ιζη | xo | ||||||
CO | n_ | |||||||
I- |
-127-
ŕ £ ο < -j ζ | 65 - 66 | 143-4 | nestanovené 1 1 | ||||||
□_ ιό 1- | LU 0_ ο Η | ||||||||
ο | |||||||||
•111 > | IDL | ||||||||
ο | ζ | ||||||||
ο | / ' 1 \ | —/ | |||||||
ω Q | ω ζ | -fyJ | / | Α | Α | ||||
Ο | >ο | ο | \—/ | m | Μ | ώ | r7 | ||
X ο | 3 | \ | / | ||||||
·>· | >- | ||||||||
> | |||||||||
—1 | |||||||||
< | |||||||||
X | < / | X | < / | X | < / | ||||
τ> | η | ζ | Αζ | )-ζ | Αζ | ||||
E ο .0 | ISK< | |01Ι | CA | CA | Α | CA | |||
Ο | Q | ζ | I | I | 1 | ||||
CO «Ο | ο | < Q | rAx | κϊι | Α | ||||
Q. | X | > | 1 1 | ||||||
(0 | ο | X | X | ΑΑ | X ο | ΑΑ | X Ο | ΑΑ | |
izovanýcľ | 5 | Ο | ο | ο | ο | ||||
φ | |||||||||
c | |||||||||
<0 | |||||||||
zlúčenín | ( | $yz \ cA2Xo | |||||||
KTÚRA | / ζ =7 cA | ||||||||
3 | 1 | | | I | ||||||
Ό | α: | ||||||||
ro | 1— | I | 0 | Γίΐ | ΚΐΊ | ||||
»ω | X1 | ^Α_ | xU^A | Χ^^Α | |||||
0_ | ο | ο | Ο Ο | Ο Ο | |||||
ο | |||||||||
CQ | |||||||||
θ' | |||||||||
-Q | χο | XD | χο | ||||||
ŕ | ο. |
-128-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 138-9 | 114-5 | 125-6 | ||||||
O | |||||||||
4U > | —1 Q | ||||||||
O k: | Z Ό | m | Φ s | Q) | |||||
VÝCHODIS | 411 Z O 3 í -J | í | A k· m | m | Z m | -o- | s o | ||
< | |||||||||
obom J | DISKOVÝ | z b hz | W | J | A | 0 -/Y o | |||
pôs | OH | < Q S- | A | A | A | ||||
ω r- | VÝC | I | x O | J | kA | x O | UxT. | ||
itetizovanýcl | O | o | o | O | |||||
<0 | k. CD | 0) Σ | o> | ||||||
lady zlúčenín | TRUKTÚRA | £ m | o XN·^ / | O £ | Aa JL | i- | Ό- O' | & Λ | |
«ω | 1 | ΠΪ1 | |||||||
Q. | AsjX< O Q | χ^χ< | o | o | |||||
O | b o | ||||||||
CD | |||||||||
abuľk | PR. | 164 | m | 991 | |||||
H |
-129-
-130-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | o o 1 00 Os | 65-66 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | m |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | v/ os<zXo Λ ϋ o | W Δ o o |
ŠTRUKTÚRA | o^k2X-o Á o o | O 10 1 |
PR. | 691 | 170 |
-131 -
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 120-1 | 55-6 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | M (N x u cn X U | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | \-zZ Λ o o | 7 Cl 0 | |
ŠTRUKTÚRA | Δ o o | y Cl 0 | |
PR. | CM r- |
-132-
LOTA NIA (°C) | 51-3 | 127-8 | ||||||||
0_ LLI 1- | LU £L O H | |||||||||
O | ||||||||||
OVÉ | INIDL | Ul CQ CM | Cl) | |||||||
H0D1SK | AČNÉ Č | x o x u cn | o % 8- | S O dk | ||||||
O | X | m | ||||||||
£ | Ž | o | ||||||||
—1 | ||||||||||
< | ||||||||||
obom J | DISKOVÝ | Z O H Z | m— | C | } | |||||
</> <o CL | O x | < Q s- | rAi | Δ | ||||||
ω t | o | X | X | -^Jk | x Q | <^>xk | ||||
o c CO > o N | > | ô | o | o | ||||||
s | ||||||||||
C | 0) | |||||||||
>» | s | |||||||||
CO C | ( | φ S | O / | |||||||
C 0) >o | í o | m— | c | —S | i/ | OJ o- | < | |||
o N >. | h— kí D | O' | I | |||||||
Ό | CĹ | 1 | I | |||||||
(0 | h- | ΓΊ1 | x | |||||||
-k | <0 | |||||||||
Q_ | 7 ϋ | ^xk o | JkxX O U | |||||||
o | ||||||||||
Qí | cn | TJ- | ||||||||
-Q (0 | Q- | r* | r- | |||||||
1- |
-133-
Tabuľka 10 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom J | TEPLOTA TOPENIA (°C) | 54-5 | 159-60 |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m x o o x O u | <D S m | |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | J Cl 0 | w cAzAľ> Λ o o | |
ŠTRUKTÚRA | oAzAo A o o | Ä o o | |
PR. | 175 | 176 |
-134-
TEPLOTA TOPENIA (°C) | 77-9 | olej | olej |
VÝCHODISKOVÉ ALKYLAČNÉ ČINIDLO | m | m | m |
VÝCHODISKOVÝ HYDANTOÍN | c'k NV Cl 0 I | / Δ o u | O Q |
ŠTRUKTÚRA | OXZXO Ä O Q | o o-\ / 1 / Z O<<ZXO Ä o o | O ry? OíS^2'^O Λ o o |
PR. | 177 | 178 | 179 |
-135-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 120-1 | ||
O | ||||
4U > | IDL | |||
O | z | |||
ODISK | O 4U Z o | CD | ||
T Q | ||||
·>- | > | |||
> | ||||
—1 | ||||
< | ||||
m J | KOVÝ | OÍN | \-° A | |
ôsobo | siaot | DANT | ||
CL | J- | > | ||
« | o | x | ||
-C Q | £ | o o | ||
«>» | ||||
C | ||||
n | ||||
> | ||||
o | ||||
N | ||||
S | ||||
c | CQ | |||
>. | \ | |||
W | ||||
nín | $ | Q, | ||
ω | CĹ | |||
>Q | o | \ / | ||
2 | H | |||
lady z | x. □r F- | 1 | ||
>ω | ΓΪ1 | |||
Q- | JXX | |||
a 10 | ϋ o | |||
2 X> | 0Ĺ | o 00 | ||
.<0 | Q. | |||
H |
-136-
Spôsob J je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 148 (pozri tabuľku 10), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Východisková látka (0,11 g, 0,40 mmol) bola rozpustená v THF (5,0 ml) a ochladená v kúpeli suchý ľad/acetón (približne -78 °C). Po kvapkách bol pridaný lítium bis(trimetylsilyl)amid (LiHMDS, 405,0 pl, 0,40 mmol). Výsledný žltý roztok bol miešaný v studenom kúpeli počas 15 minút, kedy bol pridaný 2-fluórbenzylbromid. Zmes bola miešaná pri tejto teplote ďaľšich 30 minút, a potom pri teplote 0 °C počas 30 minút. Reakčná zmes bola potom naliata do 1N HCI (40 ml) a extrahovaná do EtOAc (50 ml). Organická vrstva bola premytá s nasýtenou vodnou NaCI (35 ml), vysušená (Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 0,16 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná rýchlou chromatografiou na silikagéli (1:3 EtOAc/hexány), čím sa získalo 0,87 g (57 %) zlúčeniny z príkladu 148.
Spôsob K. C-alkylácia hydantoínov použitím metylmagnéziumkarbonátu
Ako publikoval Finkbeiner (J. Org. Chem. 1965, 30, 3414), hydantoíny môžu byť C-alkylované s alkyl halidmi použitím magneziummetylkarbonátu (MMC). Roztok MMC v organickom rozpúšťadle (ako je DMF) je nasýtený pri asi 80 °C s CO2 počas 1 hodiny. Potom je pridaný vhodný hydantoín a zahriaty s MMC počas 1 až 2 hodín, kedy sa pridá vhodný alkyl halogenid. Reakčná zmes je potom ohriata na asi 110 °C počas 2 až 3 hodín, potom ochladená na laboratórnu teplotu. Zmes je potom naliata do koncentrovanej vodnej kyseliny (ako je HCI) s ľadom a ochladená. Vytvorená tuhá látka je zozbieraná filtráciou a purifikovaná chromatografiou na silikagéli a/alebo cestou rekryštalizácie, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 11 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-137-
-138-
Spôsob K je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 181 (pozri tabuľku 11), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: suchá fiaska s okrúhlym dnom a dvoma hrdlami bola odvzdušnená a naplnená s CO2. Do fašky bol pridaný magnéziummetylkarbonát v DMF (860 pl, 2,0 M) a roztok bol zahriaty na 80 °C. CO2 bolo pridané z nádoby so suchým ľadom cez kanylu, ktorá bola napojená na reakčnú nádobu a prebublával roztokom počas 1 hodiny, kedy bola pripojená argónová spojka a kanyla bola odstránená. Bola pridaná východisková látka (0,21 g, 0,86 mmol) v DMF (4,0 ml) a reakčná zmes bola zahriata na 80 °C počas 1,5 hodiny. Potom bol po kvapkách pridaný roztok 3-pikolylchloridu v DMF (1,0 ml) (0,12 g, 0,94 mmol-HCI soľ bola najprv voľná s NaOH). Teplota olejového kúpeľa bola zvýšená na 110 °C a zmes bola zahriata na túto teplotu počas 4 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola zmes naliata do zmesi 5 ml koncentrovanej HCI a 10 g ľadu, potom bola počas noci uskladnená v chladničke. Roztok bol potom neutralizovaný na pH 7 až 8 so 6N NaOH a výsledná tuhá látka bola zozbieraná filtráciou a premytá s ľadovou vodou. Sušením zlúčeniny pri 50 °C vo vákuu sa získalo 0,20 g surového produktu. Tento bol purifikovaný rýchlou chromatografiou (5% MeOH/CH2CI2), čím sa získalo 0,06 g látky, ktorá bola ďalej purifikovaná rekryštalizáciou s EtOH, čím sa získalo 0,04 g (14,9 %)zlúčenimy z príkladu 181.
Spôsob L. Syntéza zlúčenín použitím krížového spájania katalyzovaného Pd katalyzátorom
Vhodne substituovaná arylbórová kyselina alebo arylstanán je zmiešaná s arylhalogenidom alebo aryltriflátom a katalitickým množstvom tetrakis(trifenylfosfón)-paládiom vo vhodnom rozpúšťačom systéme (ako je etanol obsahujúci benzén a vodný Na2CO3, DMF, NMP alebo THF) v inertnej atmosfére. Ostatné komponenty ako sú napríklad LiCI a trietylamín môžu byť pridané, ak je potrebné. Zmes bola zahriata na 50 až 150 °C počas 2 až 48 hodín. Zmes bola potom ochladená a zriedená organickým rozpúšťadlom (ako je EtOAc). Organická fáza bola premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená (na Na2SO4) a koncentrovaná, čím sa získlala nečistá zmes, z ktorej sa požadovaná látka izolovala použitím chromatografie na silikagéli.
Zlúčeniny v tabuľke 12 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-139-
TEPL TOP. (°C) | 57-8 | 150-1 | ||
x | ||||
LL1 | ||||
h- | ||||
□- | x | x X | ||
Q_ Ô $ | “-Ό | |||
O | ||||
x | ||||
<< Ol | ||||
Ž | m— | Λ“ν / =/ ¥-Z | ||
š | b. CD- | /V. * \ /X- 1 \=/ V_z | ||
$ o | 0XZX0 | Q<kzA?Q | ||
1 | 1 | |||
ω | rii | |||
Q o | J^A | χζ^ζΑ | ||
X | o b | υ o | ||
o | ||||
VÝ | ||||
X | ||||
RA | \—f y-z | o | \ f \ / ^sC— | |
KTÚ | qíAzAso | o | oZzXo | |
Z) | A | 1 | ||
x L | rii | |||
Γ XX) | ||||
o o | o o | |||
□É | CM | m | ||
x | *—4 |
-140-
TEPL. TOP. (°C) | Tf f (N 00 | 53-4 |
PÁROVACÍ PARTNER | ||
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | qA2Aq A o o | m ČKí* \=/ y_z O^z^O A o o |
ŠTRUKTÚRA | A o o | Cl o |
PR. | 184 | 185 |
-141 -
TEPL. TOP. (°C) | 136-8 | 89-90 | ||||
CĹ | ||||||
Z | ||||||
X | CM | |||||
<t CL Ô § | LqÍ | ”~O | ||||
O | ||||||
CĹ | ||||||
Q_ | ||||||
s | ||||||
ώ_/Λ_ | v / | b. m- | jr | K, | ||
< | r-z | =7 Y-Z | ||||
> o | O' | ’ζ^ο | ||||
ω | 1 | JL | ||||
Q | ŕfí | rii | ||||
o | x | |||||
T o | □ | o | o ô | |||
s | ||||||
x | z | -<}v^ \=/ y_z o^z^o | ||||
KTÚRA | Wy | / / | Z | \\ | ||
Z) | r | X | ||||
CĹ L— | rii | rii | ||||
>ω | x | |||||
O | o | b o | ||||
CĹ | \D 00 | r* 00 | ||||
Q. |
-142-
TEPL. TOP. (°C) | 56-57 | 69-70 | ||
Oí | ||||
LLI | ||||
I— ry* | ||||
< | n | ž-O | ||
Q. Ô $ | m x—z “^O | |||
O | ||||
Oí | ||||
í | ||||
s | ||||
““Ο^Λί z x=/ y_2 | ||||
> o | cAz^O | |||
ω | 1 | I | ||
Q | rii | Aa | ||
O X | AA | x. O | XX | |
O | o | o o | ||
£ | ||||
é | 0-0^ | / V-z | O-O~y z | |
o H | Q*o | cA2Ad | ||
D | 1 | 1 | ||
CĹ H | ril | rii | ||
<Λ | ) | kA | AA | |
o | o | o o | ||
X | oo | c* | ||
Q. |
- 143-
-144-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L | TEPL. TOP. (°C) | 201-2 | 70-3 |
PÁROVACÍ PARTNER | CM A | BOOH | |
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | Cl 0 | JA A A 1 | |
ŠTRUKTÚRA | CM O Z oA2Aq Δ o o | UJ O ΓνΡΑ, Δ o o | |
PR. | 192 | 193 |
-145-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L | TEPL. TOP. (°C) | 77-80 | 74-7 |
PÁROVACÍ PARTNER | A | 9 HOOB | |
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | wÝ M7 rNH Cl 0 | 0 10 hn-V/A A í 0 10 Φ 1 | |
ŠTRUKTÚRA | γΌΜθ Cl O AA Cl 0 | ^C0\=/ \Z-z Λ o o | |
PR. | 194 | 195 |
-146-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L | TEPL. TOP. (°C) | 73-5 | 148-9 |
PÁROVACÍ PARTNER | <O~8 o x | b BOOH | |
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | A A Cl 0 | A o u | |
ŠTRUKTÚRA | \_/ Vi A o o | Cl 0 Cl 0 | |
PR. | 196 | 197 |
-147-
TEPL.TOP. (°C) | 65-8 | 143-4 | ||||
x | ||||||
LLl | ||||||
H | ||||||
x < Q. | UJ o | x o | 8001 10 | |||
O < | f | A | -S | |||
> | \_ | =/ | x | |||
O | ||||||
CĹ | ||||||
< | ||||||
Q. | ||||||
ΓΚΑ | ||||||
3 | c | v | sj X | -O- | J X | |
·< | \= | =/ | A-z | \=/ | 7—Z | |
> o | o- | 0 A N- | o1 | A | ||
to | 1 | 1 | ||||
o | Ai | ΓΪ1 | ||||
o | 1 1 | 1 1 | ||||
T | * o | AiX | o | |||
VÝCI | o | o | ||||
UJ | ||||||
ííA-/ | A , | |||||
s | / | Ä | r | Ά . | II / \ Z^co \= | /\/^ =/ ¥—z |
o ŕ— | / \f x =/ y_2 | o | ||||
TRUK | os<2Xo 1 | o^z o ó | ||||
>to | ni | |||||
AA | o o | |||||
ó o | ||||||
íŕ | 00 | Ox Ox | ||||
Q- |
-148-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L | TEPL. TOP. (°C) | 69-70 | 97-99 I |
PÁROVACÍ PARTNER | BOOH | ,θ z | |
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | A ώ o o | A Ao I O 10 | |
ŠTRUKTÚRA | Cl O Cl 0 | Cl A Cl 0 Cl o | |
PR. | 200 | 201 |
-149-
Tabuľka 12 Príklady zlúčenín syntetizovaných spôsobom L | TEPL. TOP. (°C) | 165-6 | 119-20 |
PÁROVACÍ PARTNER | g“ BOOH | ΗΟΟΘ H | |
VÝCHODISKOVÁ LÁTKA | 0 10 hnAi-Zy í 0 10 1 | Cl 0 | |
ŠTRUKTÚRA | o Ä o o | xz Δ o ô | |
PR. | 202 | 1 203 |
-150-
-151 -
TEPL. TOP. (°C) | 69-70 | 70-2 | ||||||
PÁROVACÍ | PARTNER | CO i | I BOOH | HOOB Φ 130 | ||||
ΓΚΑ | ||||||||
3 | r | A- | sj X | Z | Vxl x | |||
\= | J | 7—z | \= | |||||
o | σ· | AXo | ο-ζχο | |||||
kí | I | 1 | ||||||
w Q | Λ | Λ | ||||||
o | » O | AA | ||||||
x t) | Q | Ô Ô | ||||||
VÝ( | ||||||||
m | ||||||||
Ž | A | V-v . | LU O- | r | Λ—Ο—v, /\ f \/x | |||
o | / \f x | |||||||
l·k. Z) X | =/ y_z | q<\.2A-q 1 | ||||||
I— | 1 | Λ | ||||||
ΚΌ | A | |||||||
í 1 | A^A | |||||||
A^A o o | o o | |||||||
X | o | r~ | ||||||
LL· | (S |
-152-
-153-
O o CL O H —i □ľ LU H | 75-76 | 1 o 00 | ||||||||
T | ||||||||||
o | ||||||||||
O < | OĹ UJ | y | I | O m | ||||||
δ | Z l·“ | f | A | -S | Z | Ä | ||||
CĹ | OĹ | \= | =/ | |||||||
·< | < | r | ||||||||
Q. | a. | f | f | A | ||||||
Ž H | ||||||||||
f | V | xj X | O- | xj X | ||||||
·< | =/ | y—Z | \—/ | |||||||
E o .Q | :> o | O· | o: | |||||||
O | I | I | ||||||||
ω | ω | JL | JL | |||||||
«ο Q. | Q | rii | ΓΪΙ | |||||||
ω | O | Xbk | ||||||||
o | X O | ô | u | Q | Q | |||||
c | ·> | |||||||||
ro | > | |||||||||
> | ||||||||||
o | ||||||||||
N | ||||||||||
O) | ||||||||||
C | ||||||||||
CO | ||||||||||
y zlúčenín | UKTÚRA | y | Λ | _r | -f \/ x -7 ¥-z | P~ | -ΛΑ- | /A cA | A I | |
Ό | CĽ | | | ||||||||
kla | H KD | rí | 1 | A | ||||||
J^Jk o o | > | |||||||||
CL | o | Q | ||||||||
CM | ||||||||||
ai | ||||||||||
S | o | |||||||||
-Ω CO | CL | CM | <M | |||||||
H |
-154-
TEPL. TOP. (°C) | 66-68 | 180-3 | ||||||||
X | ||||||||||
o | x | u. | o | |||||||
§ | LU z | Λ | T o | f | y | -g | ||||
o X | ιοί | —m | \= | =< | ||||||
·< | < | \= | =/ | o | ||||||
Q. | x | C*) | ||||||||
Ľ- | ||||||||||
-J | ž | r | y_ | <l x | ZÄ_ | sj X | ||||
v | v | 7—Z | / | 7-2 | ||||||
E o .Ω O (0 | SKOV | 0= | ζ^ο I | σ | yy, 1 | |||||
spô | o o | jol | Xjl | |||||||
.C. | x | * | ||||||||
o ·>» | o ,S- | o | o | o | u | |||||
c | c | |||||||||
<0 | > | |||||||||
> | ||||||||||
o | ||||||||||
N | ||||||||||
*R | ||||||||||
C | ||||||||||
>» | LL | |||||||||
v> | ||||||||||
c C | < | z | Ä | r | V-> , | z | y | z /\/ X | ||
d) | x | -/ \/x | =/ V_z | |||||||
>o o N | UKTÚ | o IL· | 0^2^0 1 | |||||||
D 05 | X | I | /y | |||||||
-kí *u. | H <0 | Λ | XX | |||||||
X | Q O | o o | ||||||||
CN | ||||||||||
ZJ | X | CN | m | |||||||
JD 05 | x | CN | CN | |||||||
H |
-155-
-156-
Spôsob L je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 182 (pozri tabuľku 12), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: V spôsobe publikovanom Miyaurom, M; Yanagi, T; Suzuki, Synth. Commun. 1981,11, 513, východisková látka (0,24 g, 0,54 mmol) bola zmiešaná s kyselinou fenylbórovou (0,73 g, 0,60 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)paládiom(O) (0,31 g, 0,03 mmol), uhličitanom sodným (0,19 g, 1,79 mmol), benzénom (3,0 ml), vodou (1,0 ml) a etanolom (1,0 ml) a miešaná za refluxných podmienok počas 12 hodín. Reakčná zmes bola potom naliata do EtOAc (70 ml) a premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 0,25 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná dvoma po sebe nasledujúcimi chromatografickými kolónami na silikagéli (1:3, potom 1:1 EtOAc/hexány), čím sa vytvorilo 0,11 g (48 %) zlúčeniny z príkladu 183.
Spôsob M Syntéza zlúčenín použitím krížového spájania katalyzovaného Pd
Vhodne substituovaná kyselina arylbórová alebo arylstanán sú zmiešané s arylhalogenidom alebo aryltriflátom a katalytickým množstvom tetrakis(trifenylfosfín)-paládiom vo vhodnom rozpúšťačom systéme (ako je etanol obsahujúci benzén a vodný Na2CO3, DMF, NMP alebo THF) v atmosfére oxidu uhoľnatého. Ostatné zložky ako napríklad LiCI alebo trietylamín je možné pridať podľa potreby. Zmes je zahriata na teplotu 50 až 150 °C počas 2 až 48 hodín. Zmes je potom ochladená a zriedená s organickým rozpúšťadlom (ako je EtOAc). Organická fáza bola premytá postupne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI, vysušená (na Na2SO4) a koncentrovaná, čím sa získala nečistá zmes, z ktorej je požadovaná látka Izolovaná použitím chromatografie na silikagéli.
Zlúčeniny v tabuľke 13 boli pripravené týmto spôsobom.
-157-
TEPL. TOP. (°C) | 60-2 | 99-100 | |||||||
b £ | X LLI | n 3 | <*) 3 | ||||||
< | Z Ix < | ||||||||
CL | x | ||||||||
S | |||||||||
m- | Z | v_ | v / | k. m- | {Αχ | ||||
·< | y-z | ¥-z | |||||||
> o kí | O' | o^z^o | |||||||
ω | i | JL | |||||||
Q | A | A | |||||||
O T | ✓ | x | X^X< | ||||||
o | O | o | O Q | ||||||
$ | |||||||||
ž o I— | G | _z | a_ | / / | G | Ovx \=/ y_z | |||
£ ZD X L | cT | ζΧο 1 | q«A2-^q i | ||||||
r >co | r | A | A | ||||||
/· o | í!vz^_ | ||||||||
o | o o | ||||||||
X | <n | \o | |||||||
X | C4 | C4 |
-158 -
Spôsob M je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 215 (pozri tabuľku 13), ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: východisková látka (0,23 g, 0,53 mmol) bola zmiešaná s fenyltributylstananom (0,86 ml, 2,64 mmol), bistrifenylfosfín paládium(ll)chloridom (0,037 g, 0,05 mmol), DMF (10,0 ml) a LÍCI (5,1 mg, 1,6 mmol), reakčná zmes bola potom prečistená argónom, nasýtená s CO a miešaná pri teplote 115 °C počas 12 hodín. Reakčná zmes bola potom naliata do 1M tetrabutylamóniumfluoridu (10 ml), potom zriedená s 95 ml EtOAc a premytá následne s vodou a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená ( Na2SO4), prefiltrovaná a koncentrovaná vo vákuu, čím sa získalo 1,2 g surového produktu. Táto látka bola purifikovaná chromatografiou na silikagéli (1:3 EtOAc/hexány), čím sa získalo 0,14 g (48 %) zlúčeniny z príkladu 215.
Spôsob N Elektrofilná aromatická substitúcia
Zlúčeniny obsahujúce aromatické reťazce môžu byť modifikované pomocou rôznych reakčných činidiel prostredníctvom elektrofilnej aromatickej substitúcie. Táto zahŕňa techniky ako alkylácia, sulfonácia a halogenácia týchto reťazcov.
Zlúčeniny v tabuľke 14 boli produkované týmto spôsobom.
-159-
-160 Zlúčenina z príkladu 217 je jedným takýmto prípadom a bola pripravená nasledujúcim postupom. Roztok východiskovej látky (0,4 g, 1,1 mmol) v 1 ml HOAc a 0,1 ml H2SO4 bol ošetrený s NalO3 (0,05 g, 0,2 mmol) a l2 (0,06 g, 0,5 mmol). Zmes sa potom zariala na 70 °C počas 19 hodín, a potom bola ochladená na laboratórnu teplotu a niekoľko krát extrahovaná s EtOAc. EtOAc sa koncentroval a produkt sa izoloval po purifikácii silikagélovou chromatografiou. Výťažok: 33 mg (30%).
Spôsob O Deprotekcia zlúčenín chránených skupinami labilnými voči kyselinám Zlúčeniny, ktoré majú ochranné skupiny labilné voči kyselinám môžu byť zvavené ochranných skupín ošetrením za kyslých podmienok známym spôsobom. Všeobecne to zahŕňa ošetrenie substrátu s TFA, katiónovú výmennú živicu (H+), HCI alebo HBr v AcOH s alebo bez zahriatia. Takto vytvorená zlúčenina je zozbieraná filtráciou alebo extrakciou a purifikovaná chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 15 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-161 -
- 162-
-163-
-164-
TEPL. TOP. (°C) (°C) | 76-7 | 75-7 | ||||||
TKA | Q° | X | ||||||
•5 | M p | 0=/ | ||||||
< | / | / | ||||||
š | b. m— | F | / | |||||
x. | -/ y-2 | b | /~A s ) | |||||
ω Q O x o ·>- | Δ | 00— | \ — z X-z cAzAd Ä | |||||
> | o o | 0 u | ||||||
Ο | ||||||||
E | ||||||||
ο | ||||||||
η | ||||||||
ο | ||||||||
<0 | ||||||||
<Ο | x | |||||||
ω | T | 0 o ) | ||||||
-C ο | P | |||||||
·>· | ( | / | ||||||
c <Q > | ž o | m- | ) | |||||
Ο | 1- | —/ 7— z | ||||||
Ν Φ C >, | TRUK | O^2^O 1 | m- | _/~v_ ? ) \—/ N— z 1 | ||||
ω | <0 | r^X | 0- 'z' | ^0 | ||||
c | 1 | 1 | ||||||
c | F' | Ϊ) | ||||||
<u >ο | 0 0 | X>z | L | |||||
Ν | 0 | o | ||||||
>» | ||||||||
Ό | ||||||||
CQ | ||||||||
0_ | Q | |||||||
Ο | í | vn | 0 | |||||
iľka | OĹ | cn CN | CN CN | |||||
3 Χ2 | Q_ | |||||||
(ϋ | ||||||||
1- |
-165-
-166-
-167-
-168-
-169-
-170-
- 171 -
Spôsob O je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 219, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Premiešaný roztok východiskovej látky (0,10 g, 0,19 mmol) v 10 ml metylénchloride bol ochladený na 0 °C pred pridaním 2,0 ml kyseliny trifluóroctovej. Miešanie pri teplote 0 °C pokračovalo 20 minút a potom bol roztok ponechaný, aby sa pomaly ohrial na okolitú teplotu. Roztok bol miešaný dalších 6 hodín, kedy bol koncentrovaný, čím sa získal biela tuhá látka, ktorá bola ďalej sušená vo vákuu počas 16 hodín. Surová tuhá látka bola potom rozotretá s 10 ml vriacich hexánov a zmes bola ponechaná, aby sa ochladila na okolitú teplotu. Výsledný biely precipitát bol zozbieraný filtráciou, premytý s 5 ml hexánov a vysušený pod vysokým vákuom počas 4 hodín, čím sa získalo 0,06 g (68 %) zlúčeniny z príkladu 219.
Spôsob P. Saponifikácia esterov na kyseliny hydroxidom
Určité zlúčeniny, ktoré majú karboxylové estery môžu byť konvertované karboxylové kyseliny ošetrením so saponifikačnými reakčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti toto zahŕňa ošetrenie substrátu s NaOH, KOH alebo LiOH v rozpúšťadle ako je H2O niekedy obsahujúca solubilizačné činidlo ako je THF. Purifikácia vo všeobecnosti zahŕňa extrakciu nezreagovanej východiskovej látky s organickým rozpúšťadlom ako je EtOAc alebo CH2CI2, acidifikáciu vodnej vrstvy a purifikáciu kyseliny filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2. Ďalšiu purifikáciu je možné uskutočniť použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 16 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
- 172-
-173 Príklad 239 (tabuľka 16) bol pripravený rozpustením východiskovej látky (0,38 g, 0,65 mmol) v 4 ml H2O a 8 ml MeOH (0,08 g, 1,95 mmol) a zahriatím zmesi na teplotu 60 °C počas 2,5 hodiny. MeOH bol odstránený koncentrovaním a vodný zvyšok bol ošetrený s 1N HCI. Produkt bol extrahovaný do EtOAc, z ktorého po ochladení vykryštalizoval. Výťažok 262 mg (72%).
Spôsob Q. Štiepenie ftalimidovej ochrannej skupiny
Primárne amíny môžu byť chránené ako ich ftalimidové deriváty. Tieto deriváty sú rýchlo syntetizované spôsobom U použitím draselnej soli ftalimidu ako nukleofilu. Amín môže byť uvoľnený z ftalimidovej ochrannej skupiny použitím nukleofilných reakčných činidiel ako je hydrazín alebo metyl amín v rozpúšťadle ako EtOH. Purifikácia vo všeobecnosti zahŕňa acidifikáciu vodnej vrstvy a extrakciu nezreagovanej východiskovej látky s organickým rozpúšťadlom ako je EtOAc alebo CH2CI2. Alkalizácia vodnej vrstvy vytvára voľnú bázu amínu, ktorá je purifikovaná filtráciou alebo extrakciou do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2. Ďalšia purifikácia sa môže uskutočniť použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 17 boli produkované týmto všeobecným spôsobom.
-174-
- 175 Zlúčenina z príkladu 240 bola vyrobená rozpustením východiskovej látky (pripravená spôsobom U, 0,72 g, 1,2 mmol) v 73 ml EtOH a jej ošetrením s 19,5 ml 33% roztoku MeNH2 v EtOH. Zmes bola zahriata pod refluxom počas 2,5 hodiny a potom ochladená na okolitú teplotu. Reakčná zmes bola koncentrovaná a zvyšok bol rozpustený v CH2CI2, ktorý bol ďalej premytý s H2O a nasýtenou vodnou NaCI. Organická vrstva bola vysušená (Na2SO4) a koncentrovaná. Žltý olej bol rozpustený v EtOH a ošetrený s plynnou HCl. Amínhydrochlorid zlúčeniny z príkladu 240 bol získaný v 69% výťažku (0,49 g).
Spôsob R. Premena nitrilov na amidíny
Aromatické nitrily je možné premeniť na amidínové skupiny niekoľkými spôsobmi. Vo všeobecnosti táto premena vyžaduje dvojstupňový postup, kde prvý krok zahŕňa ošetrenie s kyselinou (ako je napríklad HCl) a alkoholom (ako je napríklad MeOH alebo EtOH), aby sa vytvoril prechodný iminoester. Tento derivát je potom premenený na amidín ošetrením amínom. Purifikácia je zvyčajne uskutočnená cestou rekryštalizácie derivovanej soli amidínu. Ďalšiu purifikáciu je možné uskutočniť poučitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 18 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-176-
-177 Zlúčenina z príkladu 243 bola pripravená rozpustením východiskovej látky (0,2 g, 0,4 mmol) v 7 ml EtOH, ochladením zmesi v ľadovom kúpeli a ošetrením zmesi so suchým HCI plynom počas 15 minút. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a koncentrovaná, čím sa získal surový iminoéter-hydrochlorid. Medziprodukt sa rozpustil v EtOH (10 ml), ochladil v ľadovom kúpeli a ošetril sbezvodým NH3 plynom počas 20 minút. Po 5 hodinách bola reakčná zmes koncentrovaná, čím vznikol surový amidínhydrochlorid. Táto látka bola purifikovaná chromatografiou na silikagéli (1:9 MeOH:CH2CI2), čím sa získalo 0,08 g (38%) produktu.
Spôsob S. Redukcia karboxylových kyselín na alkoholy
Určité zlúčeniny obsahujúce karboxylové kyseliny môžu byť konvertované na alkoholy ošetrením s redukčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti to zahŕňa ošetrenie substrátu s LiAIH4 alebo BH3-zásaditým reakčným činidlom v rozpúšťadle ako THF alebo éter. Po opatrnom prudkom ochladeí s vodným systémom, purifikácia va všeobecnosti zahŕňa extrakciu produktu do organického rozpúšťadla ako je EtOAc alebo CH2CI2 a purifikáciu použitím rekryštalizácie, chromatografie na silikagéli alebo reverznej fázovej HPLC, čím sa získa požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 19 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-178-
-179Zlúčenina z príkladu 244 bola pripravená rozpustením východiskovej látky (pripravenej spôsobmi J a O, 0,16 g, 0,32 mmol) v 1 ml THF, ochladením zmesi v ľadovom kúpeli a jej ošetrením s 0,65 ml 1 M BH3-THF roztokom (0,65 mmol).' Zmes bola ponechaná, aby sa ohriala na okolitú teplotu a miešala sa počas 15 hodín. Reakčná zmes bola ochladená pomalým a opatrným pridávaním vody a organické zložky boli extrahované do EtOAc. Vrstva EtOAc bola premytá vodou, nasýtenou vodnou NaCI a vysušená na Na2SO4- Koncentráciou a chromatografiou na silikagéli (1:1 EtOAc:hexány) bol vytvorený požadovaný produkt (0,06 g, 42 %).
Spôsob T. Deprotekcia zlúčenín s nukleofilnými reakčnými činidlami
Určité zlúčeniny, ktoré majú metoxy ochranné skupiny môžu byť deprotektované na hydroxy deriváty ošetrením s určitými nukleofilnými reakčnými činidlami, známym spôsobom. Vo všeobecnosti to zahŕňa ošetrenie substrátu s BBr3 alebo TMSI v rozpúšťadle ako je CH2CI2, ochladenie v ľadovom kúpeli, ktoré nasleduje po alebo bez zahriatia. Po 10 minútach až 8 hodinách je reakcia utlmená slabou zásadou ako je vodný NaHCOs a organická zložka extrahovaná do rozpúšťadla ako EtOAc a purifikovaná po koncentrácii chromatografiou na silikagéli alebo rekryštalizáciou, čím sa získal požadovaný produkt.
Zlúčeniny v tabuľke 20 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-180-
-181 -
-182Spôsob T je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 246, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: Premiešaný roztok východiskovej látky (0,35 g, 0,64 mmol) v 9 ml CH2CI2 bol ochladený na 0 °C pred pridaním 1,0 ml BBr3 (1,07 mmol, 1M CH2CI2). Miešanie pokračovalo 20 minút a potom bol roztok ponechaný, aby sa pomaly ohrial na okolitú teplotu. Roztok bol miešaný dalšie 4 hodiny, kedy bol pridaný nasýtený vodný NaHCO3, organická vrstva bola odstránená a koncentrovaná, čím sa získal surový produkt. Purifikácia bola uskutočnená chromatografiou na silikagéli (1:4 EtOAc:hexány), čím sa získalo 0,16 g (48% výťažok) požadovaného produktu.
Spôsob U. Nukleofilný presun
Vhodné elektrofilné činidlo je rozpustené v aprotickom rozpúšťadle (ako je DMF, THF alebo DMSO) a ošetrené s jedným až troma ekvivalentami nukleofilu (ako je Me3N, sodná soľ imidazolu, Na2SO3, NaCN, P(OEt)3 alebo draselná soľ ftalimidu) pri teplote medzi laboratórnou teplotou a 100 °C. Zmes bola miešaná pri teplote 0 až 100 °C počas maximálne 24 hodín. (Postup reakcie je možné monitorovať použitím TLC). Roztok je potom ochladený a zriedený organickým rozpúšťadlom (ako jenapríklad EtOAc). Organická fáza je premytá postupne so zriedenou vodnou kyselinou (ako je 1 N HCI) a s vodou, vysušená (napríklad na MgSO4)a koncentrovaná. Požadovaná zlúčenina je purifikovaná chromatografiou na silikagéli, reverznou fázovou HPLC alebo rekryštalizáciou.
Zlúčeniny v tabuľke 21 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
- 183-
(Oo) VI V1O | 200-2 | 193-4 | |||||
TEPL | Z LLl CL O H | ||||||
OVÝ | _J | ||||||
kí | U- | m | n | ||||
ω | O | o | o | ||||
HODÍ | UKLE | C/5 n rt z | cn rt* Z | ||||
VÝC | z | ||||||
_l | |||||||
u. | |||||||
O or | O | O | |||||
1“ | \ | < | |||||
kí | / | \ | |||||
LLl | < | / | |||||
—1 LLl .S- | CD- | v<_> =/ jľ—z | k_ CD- | ||||
ZD E | s o kí | \—/ 2—Z O^z^O | |||||
o | co | JL | I | ||||
o | Q | rň | γΊ1 | ||||
ω «Ο | O | £ 1 | |||||
Q. CD | T O | O Q | ϋ u | ||||
C | ·> | ||||||
O | s> | ||||||
c | |||||||
CD | |||||||
> | |||||||
tizo | X | T | |||||
O | O | ||||||
Φ | ď | ď | |||||
c | CD | CO | |||||
>> | <c | \ | < | ||||
CD | ď | / | \ | ||||
c | •TD | y< > 7 T-2 | / | ||||
zlúčení | TRUKTI | m— | W m— | \—/ Jr-Z O^z^O | |||
>» | Kfí | 1 | 1 | ||||
D CD | ri | ľil | |||||
Χ^χΚ | xU^xk | ||||||
kD_ | O O | O o | |||||
CXI CD | Q < | ||||||
_J | ox | o | |||||
D | «r | m | |||||
-Q | CN | CN | |||||
CO | CĹ | ||||||
I- | CL |
-184-
PLOTA ENIA (°C) | >260 | 195-6 | ||||||
LU H | CL O 1— | |||||||
OVÝ | —J | |||||||
kí | LL | CB | ||||||
ω | O | O | Z | |||||
IQOI | KLE | 00 CN cs z | £ | Z | ||||
x | Z) | |||||||
VÝC | z | |||||||
—1 | ||||||||
U- | ||||||||
RO | o | O | ||||||
• Ή | y | < | ||||||
kí | / | > | ||||||
LU | \ | / | ||||||
—1 | y | < | ||||||
LU t: | m- | ) | k· CD- | U > 7—Z | ||||
m U | é kí | \—/ γ— z O^z^O | O‘ | |||||
o | ω | I | 1 | |||||
-Q O | o | ŕ’il | γΊι | |||||
<O «Ο | O | XA | ||||||
Q. OT | o | o o | Ô | o | ||||
j= | ||||||||
o | > | |||||||
>, | ||||||||
c | ||||||||
ro | ||||||||
> | ||||||||
o | x | z | ||||||
tetiz | o CN O CO | P | ||||||
c | S | \ | / | |||||
tí | 7 | \ | ||||||
ω | o | / | ||||||
c | H | y | < | |||||
c | kí | ) \_/ γ-ζ | CD- | ž ) | ||||
zlúčei | ŠTRU | CO— | )r-Z x-Ao | |||||
>. | I | 1 | ||||||
π | ó | n | ||||||
J ϋ | ||||||||
Q_ | ΰ O · | O | ||||||
T | ||||||||
CN | Q | |||||||
ro | LA | B ! | CN | |||||
Z3 | kí | V) | <n | |||||
jO | k | CN | CN | |||||
CO | ||||||||
1- | CL |
-185-
LOTA NIA (°C) | 55-6 | z—\ Ό st un | |||||||
LU f- | LU Q. O 1- | ||||||||
OVÝ | _J | ||||||||
x. | ĽL | ||||||||
ω | O | Z | z | ||||||
5 O | LU _l kí | n o s | m O S | ||||||
X | Σ) | ||||||||
o 5 | Z | ||||||||
-J | |||||||||
LL | |||||||||
RO | m | m | |||||||
l·- | < | \ | |||||||
x. | / | ||||||||
LU | / | < | |||||||
_J 111 S- | m- | y | k. CO- | AY | y-z | ||||
ZD E | s | y— Z | o^2^o I | ||||||
o | CO | 1 | |||||||
JD O | Q | A | A | ||||||
sods | CHO | x*^A u u | A<xk o o | ||||||
.c | C | ||||||||
o | > | ||||||||
«>» | |||||||||
c | |||||||||
(U | |||||||||
> | |||||||||
o | |||||||||
N | % | m | |||||||
S | o S | 0) s | |||||||
c | z | 2 | |||||||
/ | |||||||||
U) | O | $ | > | ||||||
zlúčenín | ŠTRUKT | w m— | /Λ | O' | J nc | o‘ | A I | ||
I | 1 | ||||||||
TJ n | n | O | |||||||
x | A^A | ô | KA | ||||||
Έ | Q | ω | o | ||||||
Q_ | |||||||||
CM | Q | ||||||||
CO | < | ||||||||
£ | J | cn | XĽ | ||||||
3 | kí | vn | V» | ||||||
X) (Q | CĹ | CM | CM | ||||||
H | CL |
-186-
(□o) VI V1O | 42-3 | 152-3 | 149-50 | |||||||||
TEPL | TOPEN | |||||||||||
OVÝ | _j | |||||||||||
x. | u. | |||||||||||
ω | O | Z | Z | Z | ||||||||
ιαο | KLE | c S | NaC | NaC | ||||||||
x | ZD | |||||||||||
VÝC | Z | |||||||||||
—1 | ||||||||||||
LL | ||||||||||||
o | o | 0 | ||||||||||
OĹ | m | |||||||||||
1“ | \ | |||||||||||
x. | / | \ | / | |||||||||
LU | \ | / | \ | |||||||||
_J | 7 | ( | 7 | |||||||||
LU | ( | r | X | - \ | ||||||||
m- | ) | m- | S— z | 00- | ax | J / | ||||||
ο E | > O | X—/ 7—z O A2Aq | 0* | A | os | A | ||||||
ο | ω | I | 1 | 1 | ||||||||
Q Ο | Q | As | ΓΪ1 | ŕil | ||||||||
ω | o | 1 II | í 1 | |||||||||
«ο CL ω | x o | 0 0 | x 0 | AA o | z 0 | AA u | ||||||
.c | ||||||||||||
ο | > | |||||||||||
·>» | ||||||||||||
c | ||||||||||||
(Q | ||||||||||||
> | ||||||||||||
Ο | z | z | ||||||||||
.Ν | m o* | P | D | |||||||||
α> | s | < | \ | |||||||||
c | z | / | ||||||||||
>» | s | \ | / | X | ||||||||
ω | tr | 7 | < | 7 | ||||||||
c | o | x | v | = \ | ||||||||
y zlúčení | ŠTRUKT | b* CD— | > \—/7-z O5^ Jo | m- | 0^ | a | CD— | o* | ζ^ο 1 | |||
•σ | A> | A | lil | |||||||||
ro | ||||||||||||
AJL | x | AA | X | Ak | ||||||||
Pri | ΰ ~ ô | ϋ | 0 | ΰ | u | |||||||
CM | Q | |||||||||||
(Q | in | \o | r* | |||||||||
3 | v* | m | m | m | ||||||||
.Q | CM | CM | CM | |||||||||
(Q | dĺ | |||||||||||
1- | Q. |
-187-
-188-
TEPLOTA JPENIA (°C) | olej | nestanovené | 188-90 | |
O F | ||||
‘5 | X O | Zrnx § | M x | |
o * ω Q | —1 u_ O LU —1 | Br 0 jT nT*'' A— O | V | |
O x o 5 | k: D Z | Ä ϋ ΰ | Ä o u | Δ Q U |
CTROFIL | ||||
A. IU —I | Q | ô x | ||
LU | U | CM x | ||
š * ω Q | O O m x o | Z-o A | A z-z v | |
O | o | |||
x | ||||
o | ||||
VÝ | ||||
KTÚRA | °=( P | L | I z IZ 1 | |
AM ^=7 V_2 | R. | “~C^~A£ | ||
o CĹ H | OM_MO 1 | a-Oy; θΑ_Α%ο | ||
KD | Δ | Ä | XL | |
o o | o u | O Q | ||
Q | ||||
5 | o | 04 | ||
04 | O) | CN | ||
Q. |
-189-
TEPLOTA | TOPENIA (°C) | 118-21 | 113-5 | ||||
5 | R | «V Ž | |||||
ο | _j | < | ) | ||||
x | > | X | |||||
0DISI | KLEO | m—< | oAzAo | H | |||
X ο .s_ | NUI | Λ | L U | Á | |||
0 0 | |||||||
—1 | |||||||
Ι_1_ | * | ||||||
Ο | |||||||
X | |||||||
1— | |||||||
ô | ô | ||||||
ELE | T CXI X | T ÓJ z | |||||
ζ> | £ o | 9' | NH An | ||||
E | z-z | z-z | |||||
ο χ> ο | ω Q | v | v | ||||
ω «ο | O | ||||||
ο. | x | ||||||
ω | o | ||||||
£ | |||||||
> | |||||||
c (ϋ | |||||||
ο | N | M | |||||
Ν Φ | NH A | M | |||||
c | zx | xz | |||||
ω | s | < | / | ||||
c | o | \ | |||||
c | H | <v | < | <ry_. ( | |||
φ | CD“ | i Λ ✓ | |||||
>ω | =) | /-z | |||||
ο Ν | CĹ H | Q*» | o^o | ||||
Ό (0 | >C/3 | J o | i. | Δ | |||
X | u | ô ô | |||||
CXI | O | ||||||
CU | 5 v* | m | ^· \A | ||||
Ζ3 Χ2 (0 | x | ’W* cs | CM | ||||
1— | x |
-190Spôsob U je ilustrovaný syntézou zlúčeniny z príkladu 262, ktorá bola vykonaná nasledovným spôsobom: K východiskovej látke (0,28 g, 0,54 mmol) bol pridaný 1-H-pyrazolkarboxamidín (0,08 g, 0,54 mmol) nasledovaný 7 ml DMF a 0,2 ml Ν,Ν-diizopropyl-etylamínom. Výsledná zmes bola potom miešaná 15 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný éter, ktorý spôsobil, že zmes sa stala turbídnou. Keďže sa nevytvorili žiadne kryštály, bol pridaný MeOH, aby znovurozpustil reakčné zložky a produkt bol precipitovaný ako jeho HCI soľ pridaním 1 N HCI. Tuhá látka bola zozbieraná a premytá éterom, čím sa získalo 0,11 g (20 %) hydrochloridu guanidínu.
Spôsob V. Rozlíšenie zmesi enantiomérov
Existuje niekoľko spôsobov ako rozlíšiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu na ich enantiometricky čisté formy. Jednou z týchto metód je chirálna HPLC. Príkladným stĺpcovým balením je Chiracel-OD (Diacel Chemistry Industries). Príkladný rozpúšťači systém je 9:1 hexány:izopropylalkohol. Vo všeobecnosti, R-enantiomer je eluovaný ako prvý, ale toto nemôže byť použité ako výlučné kritérium pre stereochemické rozdelenie.
Zlúčeniny v tabuľke 22 boli pripravené týmto všeobecným spôsobom.
-191 -
z—*. | ||||||||
ω o | *(D c | «Φ | ||||||
0P. ( | Φ > o c | c Φ > o | 'ÔT | |||||
H | CO *-* | c CO | o | |||||
—i | (/) Φ | ω | ||||||
CL | c | (D | ||||||
LLi | C | |||||||
h- | ||||||||
kCEMÁT | ||||||||
f | V- | o | rv | v / | ||||
\ | \/ I | \/ / | \=J | |||||
IX. | \= | =/ | ¥-z | Y-z | ||||
s o | cA | <Λο | cA | cA | XXo | |||
kí | 1 | 1 | ||||||
ω | rii | ril | A | |||||
Q O | z Q | XX | o | o | XXO | |||
T | o | o | CO u. | IL | ||||
. | o | |||||||
> | > | |||||||
E | ||||||||
o | ||||||||
xj | ||||||||
o | ||||||||
V) | ||||||||
‘O Q. <0 | “V_ | ZA | V / | Za | v* / | |||
aných | ž o H | CA | A | cA | tk | cA | ¥- z <Λο | |
kí | I | |||||||
zís | RU | A | aX | Λ | ||||
ich | H>ω | z O | o | XX | oz | XXO | ||
c 0) | o | o | uľ | CO U. | ||||
»o | ||||||||
•D | ||||||||
N | ||||||||
>» | ||||||||
TJ | ||||||||
ro | ||||||||
Q. | Q | |||||||
CM | í | m | vo | >· | ||||
CM | kí | o CM | vo CM | vo CM | ||||
CO | tí | |||||||
a_ | ||||||||
JD | ||||||||
ro | ||||||||
H |
-192-
-193-
-194-
Tabuľka 22 Príklady zlúčeních získaných spôsobom V | TEPL. TOP. (°C) | nestanovené | olej | olej |
VÝCHODISKOVÝ RACEMÁT | ‘-Q-yp Ä o o | “O-Vz·' _Ä O ϋ | O 10 Φ | |
ŠTRUKTÚRA | Br ó Cl O J n iŕ* )=/ ci o I | Δ o o | m— O^z^O Ä o ó | |
PRÍKLAD , | 274 | 275 | 276 |
-195-
-196Opis biologických vlastností
Biologické vlastnosti reprezentatívnych zlúčenín vzorca I boli skúmané prostredníctvom experimentálnych protokolov opísaných nižšie. Výsledky takéhoto testovania sú uvedené v tabuľke 23, ktorá sa nachádza nižšie.
Test determinácie inhibície viazania sa LFA-1 na ICAM-1
Účel testu
Tento testovací protokol je navrhnutý na štúdium priameho antagonizmu interakcie CAM, ICAM-1 s leukointegrínom CD18/CD11a (LFA-1) prostredníctvom testovanej zlúčeniny.
Opis testovacieho protokolu
LFA-1 je imunopurifikovaný použitím TS2/4 protilátky s 20 g peletu ľudských JY alebo SKW3 buniek, použitím protokolu, ktorý bol predtým opísaný (Dustin, M.J.; et al., J. Immunol. 1992, 148, 2654-2660). LFA-1 je z SKW3 lyzátov purifikovaný imunoafinitnou chromatografiou na TS2/4 LFA-1 mAb Sefaróze a eluovaný pri pH 11,5, v prítomnosti 2 mM MgCfe a 1% oktylglukozidu. Po zozbieraní a neutralizácii frakcií z TS2/4 kolóny sa vzorky nazhromaždia a predčistia s proteín G agarózou.
Skonštruuje, exprimuje, purifikuje a charakterizuje sa rozpustná forma ICAM1 podľa známeho opisu (Máriin, S.; et al., Náture, 1990, 344, 70-72 a viď Arruda, A.; et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 1186-1192). V stručnosti, použitím štandardnej oligonukleotidom riadenej mutagenézy sa izoleucín 454, ktorý je umiestnený v pravdepodobnej spojnici medzi doménou 5 ektodomény a transmebránovou doménou, zamení za stop kodón. Výsledkom tejto konštrukcie je molekula s prvými 453 aminokyselinami membránovo viazaného ICAM-1. Vytvorí sa expresný vektor so škrečkovým dihydrofolátreduktázovým génom, markerom neomycínovej rezistencie a kódujúcou oblasťou sICAMI konštruktu opísaného vyššie, spolu s promótorom, zostrihovými signálmi a polyadenylačným signálom SV40 skorej oblasti. Rekombinantný plazmid je transfekovaný do CHO DUX buniek použitím štandardných spôsobov využívajúcich fosforečnan vápenatý. Bunky sú
-197
pasážované v selektívnom médiu (G418) a kolónie vylučujúce sICAMI sa amplifikujú použitím metotrexátu. slCAM-1 sa purifikuje z média bez séra použitím tradičných neafinitných chromatografických techník, vrátane iónovej výmennej chromatografie a veľkostnej vylučovacej chromatografie.
Viazanie sa LFA-1 na ICAM-1 sa monitoruje tak, že sa najprv inkubuje slCAM-1 vo fýziologickom roztoku tlmenom Dulbecco fosfátom s vápnikom a horčíkom, ďalej 2mM MgCI2 a 0,1 mM PMSF (riediaci tlmivý roztok) v 96-jamkovej platni, počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Platne sa potom blokujú pridaním 2% (w/v) hovädzieho sérového albumínu v riediacom tlmivom roztoku pri 37 °C počas 1 hodiny. Z jamiek sa odstráni blokovací roztok, a potom sa riedia a pridávajú testované zlúčeniny a následne sa pridáva približne 25 ng imunoafinitne purifikovaného LFA-1. LFA-1 sa inkubuje v prítomnosti testovanej zlúčeniny a ICAM-1 pri 37 °C počas 1 hodiny. Jamky sa trikrát premyjú riediacim tlmivým roztokom. Väzba LFA-1 sa deteguje pridaním polyklonálnej protilátky nasmerovanej proti peptidu korešpondujúcemu s CD18 cytoplazmatickým chvostom v riedení 1:100 s riediacim tlmivým roztokom a 1% BSA a inkubuje sa 45 minút pri 37 °C. Jamky sa trikrát premyjú s riediacim tlmivým roztokom a väzba polyklonálnej protilátky sa deteguje pridaním chrenovej peroxidázy konjugovanej s kozím imunoglobínom namiereným proti králičiemu imunoglobulínu v riedení 1:4000. Toto reakčné činidlo sa môže inkubovať 20 minút pri 37 °C, jamky sa premyjú ako bolo uvedené vyššie a do každej jamky sa pridá substrát pre chrenovú peroxidázu, aby sa vyvinul kvantitatívny kolorimetrický signál proporcionálny vzhľadom k množstvu LFA-1 naviazaného na slCAM-1. Rozpustný ICAM-1 (60 μΙ/ml) sa použije ako pozitívna kontrola pre inhibíciu LFA-1/ICAM-1 interakcie. Ako negatívna kontrola pre všetky vzorky je použité nepridanie LFA-1 do testu. Získa sa krivka dávkovej odpovede pre všetky testované zlúčeniny.
Výsledky týchto testov sú uvedené ako K<j v μΜ.
-198 MMT test na určenie cytotoxicity
Účel testu
Aby sa získali zmysluplné údaje z bunkových testov, musia byť najprv testované v teste na meranie bunkovej toxicity. Na tento účel môže byť použitý MTT test.
Opis testovacieho protokolu
MTT, (3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyl-2H-tetrazolbromid) je žltý substrát, ktorý je štiepený bunkami s aktívnymi mitochondriami, čím sa získa tmavomodrý/purpurový formazánový produkt. Tento precipitát sa môže rozpustiť a množstvo materiálu sa môže kvantifikovať prostredníctvom spektrofotometrických postupov (Gerlier, D.; Thomasset, N. J. Immunol. Methods, 1986, 94, 57-63). Množstvo farby je proporcionálne vzhľadom k množstvu žijúcich buniek. Tento testovací systém je používaný na zhodnotenie účinku testovaných zlúčenín na bunkovú životaschopnosť in vitro.
Použité sú SKW3 bunky, ktoré exprimujú LFA-1. Bunky použité v tomto teste boli nakalibrované na 1,25 x 106 buniek na ml a 100 μΙ tohto zásobného roztoku sa disperguje do každej jamky v 96-jamkovej mikrotitračnej platničke s plochým dnom. Pre každú podmienku sú v každom experimente použité tri jamky. Do každej jamky sa pridajú sériové riedenia testovanej zlúčeniny alebo len vehikula. Bunky sa so zlúčeninou inkubujú počas 4 až 24 hodín pri 37 °C pred tým, ako sa zhodnotí bunková životaschopnosť. Ďalej sa do každej jamky pridá 10 μΙ filtráciou sterilizovaného MTT. MTT zásobný roztok sa pripraví vo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom v koncentrácii 5 mg/ml. Platne sa potom inkubujú počas 1 hodiny pri 37 °C, v 5% CO2 atmosfére. Platne sa periodicky skúmajú z hľadiska vývoja formazánového kryštálu.
Na konci inkubačnej doby sa formazánové kryštály rozpustia pridaním 100 μΙ 0,04N HCI v izopropylalkohole do každej jamky. Každá jamka sa dobre premieša opakovaným pipetovaním s multikanálovou pipetou. Platne sa počas 15 až 20 minút nechajú usadiť pri laboratórnej teplote a potom sa odčítajú spektrofotometrom. Absorbancia sa meria pri testovacej vlnovej dĺžke 570 nm.
-199 Údaje sú uvedené ako rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej 50 % buniek už nie je životaschopných.
Test na determináciu inhibície viazania sa SKW3 buniek na ICAM-1 vs. viazania sa na fibronektín
Účel testu
Tento test je použitý na testovanie selektívnej schopnosti testovanej zlúčeniny antagonizovať interakciu bunkovej väzby vytvorenej medzi LFA-1 a ICAM-
1. Test používa líniu ľudských T buniek, SKW3 bunky, ktoré exprimujú CD18, CD11a a iné integríny nepríbuzné s CD18, CD11a, ktoré môžu byť aktivované forbolestermi. Forbolestery zvyšujú afinitu CD18, CD11 k ICAM-1.
Táto rovnaká lymfocytová línia, SKW3, adheruje v prítomnosti forbolexterov aj na fibronektín. Táto adhézia je sprostredkovaná membránovými proteínmi, nezávisle na LFA-1/ICAM-1 interakcii. SKW3 bunky exprimujú iný integrín, VLA4, ktorý je receptorom pre fibronektín. Preto, ako predbežná indikácia selektivity testovaných zlúčenín z híadiska interferencie s leukointegrín/CAM interakciami, ale nie s inými javmi týkajúcimi sa väzby integrín-ligand, môžu byť zlúčeniny testované z hľadiska ich schopnosti antagonizovať viazanie sa bunky na fibronektínový receptor a jej interakcie s purifikovaným fibronektínom. Zlúčeniny, ktoré inhibujú túto fíbronektínovú adhéziu nie sú špecifickými antagonistami CD18, CD11a/ICAM-1 viazania.
Opis testovacieho protokolu
96-jamkové platne sa pokryjú buď s slCAM-1 (40 pg/ml) alebo fibronektínom (100 pg/ml) v riediacom roztoku počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Do jamiek sa pridá 100 μΙ zodpovedajúco nariedenej testovanej zlúčeniny alebo 100 μΙ RPMI s 15% hovädzím sérom ako kontrola. SKW3 bunky, ktoré exprimujú CD18, CD11a a VLA4 (Dustin, M.; et al., J. Exp. Med. 1987, 165, 672-692) sa premyjú a suspendujú do koncentrácie 106 buniek/ml v RPMI s 15% hovädzím sérom. Okamžite po pridaní buniek do jamiek sa bunky stimulujú s forbolesterom 12-myristát-13-acetátom (PMA) do konečnej koncentrácie 100 μg/ml. Do jamiek sa potom pridá 100 μΙ buniek
-200 do výslednej koncentrácie 50 gg/ml PMA a 2 bunky/jamku. Platne sa inkubujú počas 2 hodín pri 37 °C. Nenaviazané alebo slabo naviazané bunky sa jemne odmyjú s RPMI. Zostávajúce bunky, a teda bunky naviazané na ICAM-1 alebo na fibronektín sa potom kvantifikujú rovnakými reakčnými činidlami ako boli použité vo vyššie uvedenom MTT experimente.
Údaje sú uvedené ako koncentrácia alebo rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej je na 50 % inhibované viazanie sa.
Zlúčeniny inhibujúce agregáciu JY buniek
Účel testu
Tento in vitro test adhézie bunky na bunku môže byť použitý na testovanie schopnosti testovanej zlúčeniny priamo inhibovať LFA-1 závislú agregáciu na bunkovej úrovni.
Mnoho buniek transformovaných Epstein-Barrovej vírusom agreguje. Táto agregácia môže byť zosilnená pridaním forbolesterov. Zistilo sa, že takáto homotypická agregácia (tzn. agregácia zahŕňajúca len jeden bunkový typ) je blokovaná anti-LFA-1 protilátkami (Rothlein, R.R.; et al., J. Exp. Med. 1986, 163, 1132-1149). Takže je možné determinovať rozsah LFA-1-závislého viazania sa prostredníctvom zhodnotenia rozsahu spontánneho alebo forbolester závislého vytvárania sa agregátu.
Činidlo, ktoré interferuje s LFA-1 závislou agregáciou môže byť identifikované prostredníctvom použitia testu schopného určiť či činidlo interferuje buď so spontánnou alebo s agregáciou buniek transformovaných Epstein-Barrovej vírusom závislou na forbolestere. Výhodné je pre test homotypickej agregácie použiť bunky JY bunkovej línie (Terhost, L; et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1976, 73, 910). Tento test, ktorý je schopný merať LFA-1 závislú agregáciu, môže byť použitý na identifikáciu činidiel, ktoré pôsobia ako antagonisty LFA-1 závislej agregácie. Takéto činidlá môžu pôsobiť prostredníctvom oslabenia schopnosti, buď LFA-1 alebo ICAM-1, sprostredkovať agregáciu. Takže činidlá môžu byť skúmané z hľadiska priameho určenia, či sú antagonistami LFA-1 agregácie.
-201 -
Opis testovacieho protokolu
JY bunky sú kultivované v RPMI 1640 kultivačnom médiu, ktoré je doplnené 10% fetálnym hovädzím sérom a 50 pg/ml gentamycínu. Bunky sú kultivované pri 37 °C v atmosfére 5% CO2 pri relatívnej vlhkosti 95%. JY bunky použité v tomto teste sa dva krát premyjú s RPMI 1640 médiom obsahujúcim 5 mM HEPES tlmivý roztok a resuspendujú do koncentrácie 2 x 106 buniek/ml. Do 96-jamkových mikrotitračných platní sa pridá 50 μΙ testovanej zlúčeniny nariedenej v kompletnom médiu, 50 μΙ kompletného média s alebo bez purifikovaných monoklonálnych protilátok (negatívne, respektíve pozitívne kontroly pre inhibíciu), 50 μΙ kompletného média obsahujúceho 200 ng/ml forbolestermyristátacetátu (PMA) a 100 μΙ buniek v koncentrácii 2 x 106 buniek/ml v kompletnom médiu. Výsledkom je konečná koncentrácia 50 ng/ml PMA a 2 x 105 buniek/jamku. Bunky sa nechajú spontánne sadnúť a stupeň agregácie sa meria v rôznych časových bodoch. Skóre je v rozsahu od 0 do 4, kde 0 označuje, že v podstate žiadne bunky nie sú v klastroch; 1 indikuje, že <25 % buniek je v klastroch; 2 indikuje, že <50 % buniek je v klastroch; 3 indikuje, že <75 % buniek je v klastroch a 4 indikuje, že 100 % buniek je agregovaných. Tento postup bol opísaný Rothleinom, R.R.; et al., J. Exp. Med. 1986, 163, 1132-1149. Táto publikácia tiež popisuje, že protilátka voči LFA-1 je schopná inhibovať vytváranie agregátov. Zatiaľ čo 100% buniek vytvára agregáty v prítomnosti LFA-1 protilátky, zistilo sa v rovnakej publikácii, že menej ako 20 % buniek je v agregátoch, ak sa pridá anti-LFA-1 protilátka.
Údaje sú uvedené ako koncentrácia alebo rozsah koncentrácie (v μΜ), pri ktorej je inhibovaných 50 % viazania sa.
Test na determináciu inhibície zmiešanej lymfocytovej reakcie
Účel testu
Ako bolo diskutované vyššie, ICAM-1 je nevyhnutný pre účinné bunkové interakcie počas imunitnej odpovede sprostredkovanej LFA-1 závislou bunkovou adhéziou. Keď sa spolu kultivujú lymfocyty z dvoch nepribuzných jedincov, je pozorovaná blastová transfomácia a bunková proliferácia lymfocytov. Táto odpoveď
-202
je známa ako zmiešaná lymfocytová reakcia (MĽR) a je analogická s odpoveďou lymfocytov na pridanie antigénov alebo mitogénov (Immunology: The Science of Self-Nonself Discrimination; Klein, J., Ed.; John Wiley & Sons: NY, 1982, str. 453458). Monoklonálne protilátky nasmerované proti ICAM-1 a LFA-1 boli použité ako kontroly na demonštráciu inhibície lymfocytovej stimulácie a proliferácie závislej na bunkovej adhézii.
Tento testovací protokol je použitý na determináciu účinku testovanej zlúčeniny na ľudské MLR. Schopnosť testovanej zlúčeniny inhibovať MLR a antigén špecifické mononukleárne bunkové odpovede ukazuje, že majú terapeutické využitie pri akútnom odmietnutí štepu, ako aj pri príbuzných imunitné sprostredkovaných poruchách závislých na CD18, CH11a/ICAM interakcií.
Opis testovacieho protokolu
Periférna krv sa získa od normálnych, zdravých darcov z cievy. Krv sa zozbiera v heparinizovaných skúmavkách a nariedi 1:1 pri laboratórnej teplote s Puck G (GIBCO) vyváženým roztokom soli (BSS). Zmes krvi (20 ml) sa nanesie do vrstvy na 15 ml Ficol/Hypaq hustotného gradientu (Pharmacia, hustota = 1,078, laboratórna teplota) a centrifuguje sa pri 1000 x g počas 20 minút. Potom sa odoberie vrstva medzi fázami a premyje sa 3 krát v Puck G. Bunky sa spočítajú na hemocytometri a resuspendujú v RPMI 1640 kultivačnom médiu (GIBCO) obsahujúcom 0,5% gentamicín, 1 mM L-glutamín (GIBCO) a 5% tepelne inaktivované (56 °C, 30 min) ľudské AB sérum (Flow Laboratories) (tu ďalej označované ako RPMI kultivačné médium).
Periférne krvné mononukleárne bunky (PBMC) sa kultivujú v médiu v koncentrácii 6,25 x 105 buniek/ml v Linbro mikrotitračnej platni s okrúhlym dnom. Stimulátorové bunky (bunky, na ktoré sa pôsobilo žiarením, aby neboli schopné ploriferovať) od separátneho darcu sa kultivujú s odpoveďovými bunkami v rovnakej koncentrácii. V rôznych koncentráciách sa do jamiek pridá testovaná zlúčenina. Celkový objem na kultúru je 0,2 ml. Kontroly zahŕňajú samostatné vehikulum zlúčeniny (DMSO), samostatné odpoveďové bunky a samostatné stimulátorové bunky. Kultivačné platne sa inkubujú pri 37 °C v 5% Co2 zvlhčenej atmosfére počas 5 dní. Jamky sú vystavené pulzu s 0,5 pCi triciovaného tymidínu (3HT) (New
-203England Nuclear) počas posledných 18 hodín kultivácie. V niektorých prípadoch sa môže uskutočňovať dvojcestná MĽR. Protokol je rovnaký, s výnimkou toho, že bunky druhého darcu nie sú inaktivované žiarením.
Bunky sa zozbierajú do filtra so sklenenými vláknami použitím automatizovaného zbierača viacerých vzoriek (Skatron, Nórsko) a premyjú vodou a metanolom. Bunky sa presušia a spočítajú v Aquasole v Beckman (LS-3801) v kvapalnom scintilačnom počítači.
Údaje sú uvedené ako+ alebopri danej koncentrácii (v μΜ).
In vivo: Alogenický bunkový transplantačný model
Účel testu
Schopnosť buniek rozoznávať iné bunky toho istého alebo iného geneticky rozdielneho jedinca (non-self) je dôležitou vlastnosťou pre udržiavanie integrity tkanivovej a orgánovej štruktúry. Alogenická bunková transplantátová odpoveď je dôležitým modelom pre štúdium odmietnutia transplantátu a imunokompetencie. Táto T-bunkami sprostredkovaná imunitná odpoveď môže byť indukovaná v dospelých myšiach injekovaním lymfocytov z histoinkompatibilného myšieho kmeňa do chodidla. Táto odpoveď je charakterizovaná proliferáciou T buniek, ktorá je obmedzená na zakolenný lymfatický uzol, ktorý obdržal drenáž z injektovanej oblasti chodidla. Žiadny in vitro systém nemôže úplne napodobniť túto in vivo odpoveď. Takže tento zvierací model môže byť použitý na zhodnotenie schopnosti testovanej zlúčeniny suprimovať odpoveď transplantátu.
Opis testovacieho protokolu
Experimenty sa uskutočňovali použitím samčekov a samičiek myší (20 až 26 gramov). Akékoľvek histoinkompatibilné myšie kmene postačujú ako darcovské a recipientské populácie. Typicky sa používajú DBA myši ako darcovia a C57b1/6 myši ako recipienty. Je potrebná minimálne 1 týždňová doba stabilizácie a naberania kondície pred použitím, pričom počas tejto doby sú zvieratá chované podľa Animal Resource Center S.O.P. Každá štúdia používa 36 recipientných myší rozdelených na skupiny po 6. Testy trvajú približne štyri dni. Darcovské myši sú
-204-
usmrtené CO2 asfyxiáciou a odoberú sa sleziny a urobia sa z nich bunkové suspenzie. Bunky (1,0 x 107/metatarsus v 0,05 ml) sa injektujú intradermálne (podľa štandardného protokolu) do dorzálnej metatarzálnej kože recipientných myší. O štyri dni neskôr sa zvieratá usmrtia CO2 asfyxiáciou a odoberú sa zakolenné uzly, ktoré sa odvážia. Skupinám myší, ktoré obdržali možné imunosupresívne činidlá, sa podávajú tieto subkutánne, intraperitoneálne alebo orálne jednu hodinu pred bunkovou injekciou a potom denne podľa štandardného protokolu. Na určenie signifikatných rozdielov medzi zakolennými lymfatickými uzlami skupín neošetrených myší a tých myší, ktoré boli ošetrené s možnými imunosupresívnymi činidlami, sa použil Študentov T test (viď: Kroczek, R.A.; Black, C.D. V.; Barbet, J.; Shevach, E. M., J. Immunology, 1987,139, 3597).
Údaje sú uvedené ako dávka, pri ktorej je pozorovaná 50% inhibícia a spôsob, ktorým bola zlúčenina podávaná. V tabuľke 23 je použitá nasledujúca legenta: and = nie je determinované. b percento inhibície pri 160 pg/ml. c žiadna inhibícia pozorovaná do najvyššej dávky. Nie vždy je možná presná kvantifikácia v dôsledku vlastnej toxicity zlúčeniny (viď MTT výsledok). d percento inhibície (koncentrácia v μΜ). ® odhadnuté z neúplnej krivky dávkovej odpovede. F nie je determinované; zlúčenina je medziprodukt syntézy.
205
Tabuľka 23. Výsledky biologického testu
Alogénny | >>» c Ό i_ ·>» m r | TO TO E, Q LU | nd | nd | pu | nd | nd | nd | PU | TJ C | nd | nd | nd | TJ a | ||
bunkov | transplant; test AC | |||||||||||||||
φ | äľ | |||||||||||||||
> | ||||||||||||||||
c | O (D | |||||||||||||||
Test | <0 »tA | lymfocyt reakc | tj | TJ | TJ | TJ | tj | tj | TJ | tj | •o | tj | Ό | TJ | ||
z m i e | ,1 + | c | C | C | C | c | c | C | c | a | G | C | c | |||
φ | .x | |||||||||||||||
o | φ | s | ||||||||||||||
ω | oj o | C □ | 3. | TJ | TJ | TJ | TJ | •o | TJ | TJ | TJ | TJ | cn | Ό | TJ | |
č | S? | S | C | C | G | Q | G | G | C | c | C | xd | G | G | ||
o (0 | > | o | ||||||||||||||
“3 | ||||||||||||||||
a | ||||||||||||||||
U) | ||||||||||||||||
ra 'c | c | <J | u Jí | u jí | ||||||||||||
(Q | co | Φ | tj | o o | TJ | TJ | tj | •o | G | tj | tj | G | tj | TJ | ||
N CO ‘> O Ä | c -X Φ 'c 3 .Q CO | fibror | s o | c | >11 | G | C | G | G | No i | G | c | No i | G | G | |
Φ TJ (0 | g ω | ICAM | Σ 3. | t> | o o | TJ | TJ | tj | tj | G © | tj | TJ | o | •a | T) | |
C -*—* <n | S o | c | Λ | G | C | G | G | 1 O vo | G | G | vo | c | G | |||
(D | ||||||||||||||||
H | ||||||||||||||||
ω | ÔT | s | © | O | © | O | © | © | O | O | © | |||||
<D | > | «η | vo | © | © | O | O | VO | O | o | VO | |||||
o | O | TJ | CM | CM | VO | VO | vo | vo | CM | vo | © | •o | CM | |||
H | x | o | G | vo | vo | © | © | ó | © | •A | © | vo | G | VO | ||
1- | o | CM | CM | vo | vo | vo | uo | CM | vo | Λ | CM | |||||
S | -Q | Q —1 | CM | CM | CM | CM | CM | |||||||||
S | _co | |||||||||||||||
< | C (0 N | z-s | ||||||||||||||
O | sa | Σ | Τ' | © | CM | tT | 00 | cn | XO | r* | σχ | O | vo | |||
(0 | 3. | XO | M- | O | cn • | vo | CM | cn | 00_ | 00 | «Μ * | cn | r*;. | |||
> | •M | rn | Ox | *—* | WM | CM | r- | O | xo | «Μ | ||||||
< | ||||||||||||||||
LL | (Λ | |||||||||||||||
—1 | Ä | |||||||||||||||
C | ||||||||||||||||
Φ >o | ul Q. | CM | m | 'e | vo | XO | r- | 00 | Ch | ο | *«< | CM | ||||
o | N | |||||||||||||||
N |
-206-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT | 'S D) E, o m Q LU | ΌΌΌΌΌ’ΌΌΌΌΌΌΌ CECCCCCGCCCC |
Test zmiešanej lymfocytovej reakcie | +/- (μΜ) | Ό Ό . TJ TJ . *0 TJ . . TJ TJ C G G G G G CG |
Test agregácie JY buniek | s Ώ. o m o | o cc c c'“ c: ccc — c m CN |
Test na detekciu viazania sa SKW3 buniek na: | c Š 1 d) 3 p 8 -Q θ | o ä o ÍÉ υ ° i i A £ * £ A 2 S £ A £ |
H o 8 - g | c -A — Ch 'í CN c V V *n Λ (g cn — A cn | |
MTT test bunkovej toxicity | í“ 2. O LO Q —1 | G·’ l/K m m zj iä m m m S o c m in -A —> m c ή in »n A T CM CN (g CN CN CM CM A |
LFA-1/ICAM test viazania sa | 2 5 | νοι-'—,ιη — Ό o ch o r- m Ch-j^Looor-r— t~- vo tt r— oo —<°*ocnoo — 0000 |
Zlúčen. zpr. | mMŕir>\or— oochO — cMtn^r —— -CMCMCMCMCM |
207-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | 3) 3) E, ° Q UJ | nd | nd | pu | •a s | í? o u «J s o XO l | nd | nd | nd | nd | pu | nd | nd | |
Φ | ôľ | ||||||||||||||||
> | <υ | ||||||||||||||||
c | o | /—s | |||||||||||||||
Test | (0 ></) | lymfocyt | O | □L | TJ | TJ | TJ | tj | o m | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | •o | •a | |
d) E N | reál | +1 | C | c | C | c | + | 6 | c | G | c | G | G | c | |||
d) Ό | |||||||||||||||||
d) | S | ||||||||||||||||
co (U H | •co 3) $ | C □ | 3. | TJ | •o | •Q | TJ | r-H | TJ | TJ | TJ | TJ | 00 | 00 | TJ | ||
S | C | c | C | C | O | C | a | G | G | —1 | Ô | G | |||||
O) | > | o | |||||||||||||||
CO | —3 | ||||||||||||||||
(Q | |||||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||
.2 c | c £ | S | U J2 | Cj -G | Xj -a | X | |||||||||||
co | CO | d) | zx | TJ | TJ | tj | G | G | TJ | TJ | TJ | Ό | G | G | TJ | ||
N CO '> 3 | c | C o | s | C | C | G | O | O | G | C | C | G | o | O | C | ||
d) 'c 3 -Ω cp | fibr | g | Z | z | Z | Z | |||||||||||
ô s | |||||||||||||||||
0) TJ | g | s 1 | <□ o o | o | |||||||||||||
CO C CO | to | ICAI | o tf> o | nd | Ό G | •3 G | OJ 1 O o | 00 | TJ C | •o c | TJ a | Ό a | XO | 1 m | TJ a | ||
CD | |||||||||||||||||
H | |||||||||||||||||
*-> co (D | vej | S “í | o o | 125 | 00 | XO | |||||||||||
4—’ | o | toxici | •o | TJ | •o | 04 | TJ | •3 | TJ | Ό | ΤΓ | Tŕ | T) | ||||
MTT | bunk | o tf) Q _1 | c | G | C | Ό0Ι | 63- | G | G | a | G | 200- | oó m | a | |||
S | ω | ||||||||||||||||
< | c | ||||||||||||||||
O | (Ό N | CO | s | 00 | •n | ox | Ό | 00 | XO | T | en | o | |||||
CO > | □L | o | o- | cs | O | rr | m | oj” | Ox | O | |||||||
1 | CO | n | oT | m | οΓ | o” | w ^1 | te | o” | O | o” | sr | |||||
< | 3Ľ | ||||||||||||||||
U_ —1 | <0 Φ M—· | ||||||||||||||||
c | |||||||||||||||||
co >o •3 | Q | v-> | XO | Γ | OO | Ox | o | OJ | m | •sf | m | XO | |||||
N | OJ | OJ | OJ | OJ | OJ | m | n | en | CO | m | m | m | |||||
N |
208-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný test ACT | Έ> O) E, 's Q LU | nd | pu | pu | PU | nd | nd | nd | nd | nd | nd | pu | nd | |
ω | 'φ* | |||||||||||||||
> | ||||||||||||||||
c | o .2 | s | ||||||||||||||
OT | (0 | o íO _\z | 3. | TJ | Ό | TJ | •3 | TJ | *3 | *3 | *3 | TJ | •o | TJ | •3 | |
ŕ | zmiei | lymfoc reál | 1 + | C | C | C | c | C | C | C | E | E | E | E | E | |
cie | j»; | |||||||||||||||
ω | s | |||||||||||||||
OT Φ 1- | o | C 3 | 3. | VO | •o | Ό | m | TJ | TJ | oo | CO | *3 | TJ | TJ | *3 | |
E | .Q | O IO | 1—1 | c | C | CM | C | C | Ó | E | E | E | E | |||
□> | >- | o | ||||||||||||||
(Q | ~3 | |||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||
(/> | ||||||||||||||||
.2 Έ (0 | ro | S. Φ | s 3. | o> | *3 | *3 | O O | •3 | TJ | <ϋ -C _c | u x: _s | Ό | TJ | TJ | TJ | |
N π '> 3 | c | c o | O | Λ | C | C | 1 o | E | C | o | o | S | E | E | E | |
Φ ’C | fibr | g | uo | Z | Z | |||||||||||
O | 3 | |||||||||||||||
KZ | O | |||||||||||||||
Ä | CO | |||||||||||||||
Φ Ό π | š ω | CAM | z 3. | O | TJ | Ό | o o | TJ | •3 | vo | CM | TJ | TJ | TJ | *3 | |
c | 8 | in | C | C | 1 O | C | C | CO | « \o | E | E | E | E | |||
OT | C) | m | ||||||||||||||
Φ | ||||||||||||||||
h | ||||||||||||||||
test | ;ovej | city | (μΜ) | CO | •o | TJ | 001 | TJ | TJ | 50 | 125 | TJ | *3 | TJ | TJ | |
E S | c 3 -Q | toxi | O <n Q —1 | V | c | C | 50- | C | C | 25- | 63- | E | B | E | E | |
S | JJ | |||||||||||||||
< | C | |||||||||||||||
o | (0 N | (Q | s | VO | •n | 00 | 00 | VO | O | r- | CM | vo | m | |||
(U ’> | zx | l-M | vo | M- | C4 | r* | ||||||||||
(/> | o | * | o’ | o | o' | o“ | o | o‘ | E | ČM | ||||||
< | ||||||||||||||||
Ll_ | (/) | |||||||||||||||
—1 | £ | |||||||||||||||
C | ||||||||||||||||
(D >O | kJ Q. | 00 | OV | o | _l | CM | m | T- | m | vo | 00 | |||||
3 | N | m | CO | CO | T- | Xf· | M- | t- | 'í· | |||||||
N |
-209Tabuľka 23 - pokračovanie
·>» | ___ | |||||||||||||||
c | σ> | |||||||||||||||
·>* flj | H | |||||||||||||||
c •OJ | o c (Q | o < | D) F | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | T> | TJ | TJ | TJ | |
CD | □ ôž C E M—» | G | G | G | C | c | G | C | C | C | c | C | G | |||
O < | ω 0) *-» | g O | ||||||||||||||
LU | ||||||||||||||||
inej :ovej | ||||||||||||||||
kcie | ϋ | |||||||||||||||
Test | «λ r? | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | o | |||
zmiei lymfoc | reál | 1 + | G | G | G | G | G | G | c | c | c | c | c | G | ||
cie iek | ||||||||||||||||
s | ||||||||||||||||
CO | •co c co 2 (D -Q | TJ | TJ | TJ | *3 | TJ | TJ | TJ | •o | TJ | TJ | Ό | Ό | |||
Φ h- | o <n | G | G | G | G | c | C | G | c | G | c | G | G | |||
O) >- | o | |||||||||||||||
co -a | ||||||||||||||||
CO | ||||||||||||||||
CO | ||||||||||||||||
CO c | c £ | s | ||||||||||||||
CO | ro | (D | zx | TJ | TJ | TJ | TJ | •o | TJ | TJ | TJ | TJ | 5 | TJ | TJ | |
N | c | C | G | G | G | G | G | c | G | c | C | C | C | C | ||
CO > 2 | CD ’c | fibro | <o o | |||||||||||||
O | 3 | |||||||||||||||
v* | H | |||||||||||||||
(U | cp | |||||||||||||||
(D TJ CO | Š ω | CAM | s i | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | Ό | TJ | TJ | •5 | TJ | TJ | |
C | s | G | G | G | G | G | G | G | G | G | C | G | G | |||
CO | () | |||||||||||||||
OJ | ||||||||||||||||
1- | ||||||||||||||||
ω | φ >· | 2 | ||||||||||||||
cd | > | “Ί | ||||||||||||||
·»-* | 9 o | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | •3 | TJ | TJ | TJ | TJ | |||
Ľ | c ä | O Ift | G | G | 6 | C | G | G | G | G | G | G | G | G | ||
s | ľ3 O Λ *- | LD | ||||||||||||||
s | CO | |||||||||||||||
< | c | |||||||||||||||
ω | (Q N - | S | VO | m | CA | CM | O | 00 | VO | m | m | ΓΌ | ||||
co ro •2 co | 3. | CM | r** | •φ- | ir> | Tt | CM | •Φ | m | 00 | m | CN | ||||
< | O* | o” | to | o | o | O | O | CM | o | o | ||||||
Ll_ | (Λ | |||||||||||||||
—1 | Φ *-· | |||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
CD >o «3 | CA | o | •M | CM | m | tí | m | VO | c^ | 00 | CA | o | ||||
N | ir> | W> | »n | m | m | in | m | m | <n | m | \O | |||||
N |
-210Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I | bunkový | transplantačný | test ACT | ”55 D) E, Q ĽU | nd | pu | nd | pu | nd | pu | P“ | Pu | nd | nd | pu | pu | |
(D | CD | ||||||||||||||||
> | φ | ||||||||||||||||
c | o | s | |||||||||||||||
ω ŕ | CO >(/) | o o | O | n. | Ό | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TI | m | |
(D | <0 | c | B | C | c | c | c | c | B | c | c | a | |||||
zmi | lymfi | S | +1 | + | |||||||||||||
Φ | |||||||||||||||||
’o | Φ | s | |||||||||||||||
‘CD cn S | C □ | n. | •D | •o | TJ | Ό | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | T | ’O | ||||
(D I- | S | C | C | S | G | c | c | c | C | G | c | G | — | ||||
σ> | >- | o | |||||||||||||||
CO | “3 | ||||||||||||||||
(Q | |||||||||||||||||
(/) | |||||||||||||||||
.s ‘c ro | rä | lektín | z n. | TJ | *o | tj | •o | TJ | TJ | •o | T | TJ | •o | TJ | ej •a G | ||
N | c | C | c | C | c | c | a | a | G | G | a | c | |||||
co ’> ZJ | o | if) | o | ||||||||||||||
CD ’c | fibr | g | Z | ||||||||||||||
o | |||||||||||||||||
CD | cp | ||||||||||||||||
CD •D | Z | z T | o | ||||||||||||||
CO | ω | <r | tj | TJ | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | •a | TJ | TJ | T· | |||
c HCO | g | s C) | c | C | c | c | c | G | a | c | c | G | c | ό CM | |||
CD | |||||||||||||||||
H | |||||||||||||||||
:est | äľ > | ity | z ZL | m | |||||||||||||
O | u | tj | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | •o | TJ | TJ | so | ||||
t Z | c -Q | toxi | O m Q _1 | c | c | C | c | e | C | G | c | c | G | G | m Λ | ||
Z | CO | ||||||||||||||||
< | E | ||||||||||||||||
g | CO N | CO co | z | cn | so | m | cn | CM | m | 00 | Os | oo | so | ||||
CO | cn | rr | cn | 00 | in | cn_ | o | 00 | cn | O | |||||||
< | > | £ | CM | O | wH | w | CM | cn* | CM | o | |||||||
u_ | (D | ||||||||||||||||
—1 | Ä | ||||||||||||||||
č | |||||||||||||||||
CD | CM | ||||||||||||||||
>Q | Q. | **4 | cn | m | SO | 00 | Os | o | cs | ||||||||
>□ | N | SO | SO | so | so | so | so | SO | so | SO | r- | r* | C | ||||
N |
211 Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný test ACT | *s> σ> .E Έ Q LLI | TJ C | pu | PU | P“ | TJ E | nd | P“ | TJ E | nd | PU | nd | •o c | |
oľ | ||||||||||||||||
φ | > | |||||||||||||||
c | O CD | s | X—to | |||||||||||||
Test | (Q >(O | ti o | 3 | TJ | TJ | TJ | TI | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | O un | TJ | |
Φ E N | lymfoc reál | + | c | C | C | E | E | E | E | E | E | c | X-> + | E | ||
Φ | ||||||||||||||||
U | φ | Z | ||||||||||||||
ω | •(D OJ 2 | C | 3 | o | •o | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | CN | en | TJ | XD | Ό | |
<D H | X) | 8 | c | G | c | C | E | E | C | cd | xo | E | c | |||
o | >- | O | ||||||||||||||
(Q | “3 | |||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||
ω | ||||||||||||||||
.S ’c | c 2 | Z | υ | u r-· | Cj | |||||||||||
(0 N <0 '> Ό ύέ | rä c Φ 'c 3 -Q | fibrone | 3 8 g | nd | P“ | nd | >300 | TJ £ | pu | pu | No inl | No inl | >250 | >200 | nd | |
φ | co | |||||||||||||||
φ Ό ro c -*“» CO | B ω | ICAM | z 3 o tf) C) | nd | •o c | TJ C | o o <*> 1 O m | •o E | •o E | TJ C | v> | en 1 | v-> CN 1 m xo | m CN 1 en | TJ E | |
Φ | ||||||||||||||||
I- | ||||||||||||||||
ω | ’äľ | Sľ | O | o | ||||||||||||
(1) | > | & | T | o | o | o | o | o | ||||||||
*-* | o | o | TJ | •o | TJ | o | TJ | TJ | TJ | o | m | «n | vn | TJ | ||
1= | c | ’x o | 8 Q —1 | c | c | C | •n Λ | E | e | c | S | iA CN | ό 1Λ | CJ m | C | |
z | -Q | ··-» | CN | CN | ||||||||||||
s | CD | |||||||||||||||
< | C | |||||||||||||||
o | C3 N | CD | s | xt | r~ | ex | TJ- | m | ex | 00 | o | CN | ||||
toto* | (D | 3 | m | Ό | CN | en | m | Τ’ | O | cn | ||||||
’> | ω | o | o“ | O | cn | E | to O | o | o | o | CN | o” | o | |||
< | £ | |||||||||||||||
LF | c/> Ä | |||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
Φ >o ‘3 | Q | en | m | XD | 00 | ex | o | _< | CN | en | ||||||
N | r—- | r- | r> | r** | c-- | r~ | 00 | 00 | 00 | oo | 00 | |||||
N |
212Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | ·>» c 1— ·>“> ffl Γ” | σ> O) E, Έ Q LJJ | nd | pu | nd | pu | Ό c | pu | •o G | nd | pu | pu | pu | •o E | ||
bunkov | transplant. test AC | |||||||||||||||
ω | ‘ôľ | |||||||||||||||
> | ||||||||||||||||
c | O G) | s | x | |||||||||||||
</> | ro >c/) | o | 3. | Ό | Ό | Ό | Ό | •o | •o | •a | CN | Ό | •o | •o | •o | |
Q) H | Φ É N | lymfoc reál | 1 + | K | C | E | C | c | c | c | + | C | G | c | c | |
cie | x. | |||||||||||||||
φ | ||||||||||||||||
V) | ‘CD O) 2 | C □ | □L | Ό | Ό | O | Ό | •a | Ό | Ό | C—4 | en | cn | Ό | Ό | |
(D I- | O in | G | C | m | G | G | G | C | m | CM | C | G | ||||
σ> | > | o | ||||||||||||||
CD | “9 | |||||||||||||||
π | ||||||||||||||||
ω | ||||||||||||||||
ro | £ | CJ | <J | D | CJ | |||||||||||
c | u | u | u | -C | u= | •C | u= | •C | 4= | |||||||
(0 N | (0 c | d) c | Ώ. | cn r- | »n r- | o o | m Γ | C | c | •o c | .s | G | c | •a a | C | |
(D ’> 5 | o | Λ | Λ | A | A | O | o | o | O | o | O | |||||
d) ’c XI CO | k— X CG | g | Z | Z | Z | Z | z | Z | ||||||||
O d) | ||||||||||||||||
d) Ό (0 | i ω | s <r | S ZL s—z | -38 | 00 n | O o «4 | oo cn | o | o o | •o | cn CM | Cj o o | o o | Ό | o | |
C tn | O | O Λ () | os | os | O m | os | m | t o m | c | cn | A | 1 O <n | C | cn | ||
d) | ||||||||||||||||
H | ||||||||||||||||
ω | ďľ | o | <n | O | o | |||||||||||
ω | > | *-* | Ä | en | o | o | o | o | O | o | ||||||
o | o | o | o | o | m | O | O | •σ | CM | O | •n | CM | ||||
MTT | bunk | toxi | 8 Q —1 | >5 | >5 | >5 | 250- | vn | >5 | G | 63- | Ô O —4 | CN | G | Ó O | |
S | CD | |||||||||||||||
< | c | |||||||||||||||
O | (0 N | sa | s | CM | n | o | Os | m | cn | CM | Γ' | ^· | so | SO | ||
**— | CD | zx | Γ | cn | o | TJ- | CM | r- | Tf | CM | r- | CM | xŕ | |||
Ί | > | Ó | O | CM | O | Ó | o“ | O | ď | o | o | o | ||||
< | x. | |||||||||||||||
u_ —1 | Φ | |||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
(D Ό | Q. | vn | VO | r- | OO | Os | o | _l | CM | cn | Tŕ | cn | so | |||
•Z5 | N | 00 | 00 | oo | 00 | 00 | OS | OS | OS | Os | Os | Os | Os | |||
N |
-213Tabuľka 23 - pokračovanie
>» | «>» | «>» E >O | 1— | Έ> | <n O | ||||||||||||
c | > | o | o | k. | |||||||||||||
«CD | o v* | (D | < | F | Ό | •o | •o | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | ||
cn | c | C | c | C | C | C | M. | G | G | G | C | Q | C | ||||
o | □ | Q. (0 C CD | OT | O | m | ||||||||||||
< | Si | <D | m Q | CM l | |||||||||||||
lZ | LU | ||||||||||||||||
__ | CD | ||||||||||||||||
(D | > | <1) | |||||||||||||||
C | o | O | |||||||||||||||
Test | CO >CA | *>. | O | 3. | + (25-* | o m | Ό | Ό | •o | m CM | •o | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | |
zmiei | lymfoc | reál | 1 + | + | C | C | c | + | C | C | C | G | C | C | |||
CD | jg | ||||||||||||||||
o | CD | s | |||||||||||||||
ω ŕ | «CD o S? | E 3 Si | ZL S | CM | m | Ό C | r· o | •o c | n w | m cT | Ό c | •Q C | Ό G | Ό G | Ό G | ||
CD | >- | o | |||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
ω | |||||||||||||||||
CO ’c | ktín | iM) | -C | u J= | o | m Λ | |||||||||||
ro | CD | CD | zx | _c | _c | •o | O VO | •o | o | o | •o | Ό | T3 | Ό | |||
N CD | E | C o | s | o | o | c | Λ | E | CM Λ | c | G | G | G | C | |||
'> 3 ϋ Jg | -íg .CD ‘c 3 XI | fibr | o | Z | Z | ||||||||||||
CD | CO | ||||||||||||||||
CD Ό CD | S ω | CAM | f 3. | o | o WH | •o | m | •o | O m | m | •o | Ό | Ό | Ό | Ό | ||
C | o <n | 1 m | 1 <n | c | 1 00 | G | m CM | CM | c | G | G | G | G | ||||
tn | o | ||||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
H | |||||||||||||||||
-·—» en CD | äľ > | ž* | s -i | o | o | o | O | O | |||||||||
•4—» | Q | Q | «n | XT | •o | o | Ό | o | U”) | Ό | Ό | Ό | o | U | |||
I— | m | m | G | Tt | G | rr | G | G | G | G | G | ||||||
P s | c 3 XI | O | m Q —1 | A | Λ | A | A | CM | |||||||||
s | JD | ||||||||||||||||
< | E | X— | |||||||||||||||
o | CO N | CD tn | 0,023 | m m o o“ | CM | 05 | 00 | 50 | O | C | CM | Tŕ | 05 | ||||
< | CD ’> | £ | in o | o” | \0 o | O © | «M o’ | CM o” | o | o | xr o | 'ίο | |||||
LF | CO CD +* | ||||||||||||||||
c CD | LÍ | 98 | 66 | o | CM | en | in | 50 | r- | 00 | |||||||
>O | Q. | 05 | o | O | O | o | o | o | O | o | o | ||||||
O | N | w=4 | *“* | «—4 | —I | ** | |||||||||||
N |
-214Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | Έ5 jé O) E, S Q LU | nd | pu | pu | pu | Ό C | pu | pu | nd | nd | pu | •o c | •0 C | |
äľ | |||||||||||||||||
d) | > | a> | |||||||||||||||
c | o | s | |||||||||||||||
ω | <0 >co | O sz | 3. | Ό | •o | Ό | •0 | o | Ό | Ό | •o | Ό | Ό | •o | T5 | ||
ŕ | d) E N | 0 £ E >1 | reál | ) 7+ | C | c | C | c | c | C | C | c | C | C | c | c | |
d) | |||||||||||||||||
O | d) | S | |||||||||||||||
ω d) H | •CD O) 2 | C 3 -Q | n. S | o* | Ov | >n r- | Ό C | 0 C | •0 C | Ό C | •o G | cn” | rn* | m o o | •o E | ||
O) | >- | o | |||||||||||||||
(D | ~J | ||||||||||||||||
ra | |||||||||||||||||
ω | |||||||||||||||||
(D | c *-· | u | ς> | o | Ό | ||||||||||||
C | -C | x: | .s | o | JS | ||||||||||||
CD | (D | d) | XL | c | c | •o | Ό | Ό | •o | •0 | es | o | c | Ό | |||
N CD ’> Σ3 | C d) 'c | fibrori | 8 g | No i | No i | No i | E | C | C | c | a | Λ | o Z | C | |||
O | 3 | ||||||||||||||||
v* | o | ||||||||||||||||
Ä | £P | ||||||||||||||||
d) Ό CD | ω | CAM | z*** s 3. | VO | in | m | •0 | Ό | Ό | Ό | Ό | es | O O | m | •0 | ||
C | 8 | en | es | c | C | C | C | C | A | v | C | ||||||
OT d) | g | ||||||||||||||||
I- | |||||||||||||||||
(Λ | ďľ | 2? | z*s s | O | O | O | |||||||||||
d) | > | Ti | O | o | o | o | |||||||||||
o | u | cs | xr | vo | •o | •0 | •0 | •o | •o | es | o | •o | |||||
t | c | x o | o m Q —1 | Ό0 | ό o | en | c | C | c | c | c | RM | ó o | ’X | c | ||
s | -Q | es | cs | ||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
< | C | ||||||||||||||||
g | CO N | CD <A | s | m | m | σν | 0v | VO | xt | OV | av | vo | <N | 00 | |||
CD '> | zx Ό | o o“ | O | o’ | m o | σν_ | es O | es o | o | o w | Χίο | o o | 'ίο | ||||
< | ·*—» | ||||||||||||||||
LL —J | c/> Ä | ||||||||||||||||
C | |||||||||||||||||
d) >o | lJ Q. | 60 | o | CS | en | Xf | υη | vo | r* | 00 | Ov | o CN | |||||
•3 | N | ||||||||||||||||
N |
215-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný test ACT | Έ) σ) E, o tn Q LU | nd | nd | nd | nd | O L <u cl o σχ í | pu | pu | nd | pu | pu | •o Έ | ||
S | E | |||||||||||||||
ω | 'äľ | |||||||||||||||
> | ||||||||||||||||
c | o (D | z“s | ||||||||||||||
Test | CO >ω | lymfocyt reakc | 3. | Ό | Ό | o xn | Ό | Ό | Ό | •o | Ό | Ό | •o | Ό | Ό | |
zmie | + | E | C | i* + | E | E | £ | E | E | E | E | E | E | |||
cie | ||||||||||||||||
φ | S | |||||||||||||||
ω φ H | «CO o E | bun | 3- o in | m CN | 00 | vo o* | o | M cF | •o C | cT | cT | Ό E | •Q E | -h“ | CN* | |
o | >- | o | ||||||||||||||
CQ | “S | |||||||||||||||
CO | ||||||||||||||||
ω | ||||||||||||||||
CQ | £ | S | u | CJ | Xj | D | u | cj | XJ | Xj | ||||||
E | 2Í | -C | -E | m CM Λ | -C | X! | JS | J2 | JE | |||||||
CQ N CQ '> 3 | CO C | Φ c o | u | 0 in | C O | .5 o | .£ o | Ό E | E o | c • ·Μ O | Ό E | XJ E | C O | C O | ||
Φ ’c 3 Xi co | k. xa | g | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||
O -X Φ | ||||||||||||||||
Φ Ό CQ C ω Φ | § ω | ICAM | z**s s 3. s O | 0,8-2 | m CN 1 CN | m CM 1 CM | Ώ | m | Ό E | XO h· ••M 00 o | Ώ | Ό B | Ό E | v-> 1 cn | »n | |
1— | ||||||||||||||||
est | ’äľ > | S | 00 | O | 00 | o | 05 | 05 | o | 00 | ||||||
o | o | γ | CM | o | •o | CM | CM | •o | •Q | o | γ | |||||
H | 2d | x | o | v | ó | 1 | Ó | E | lA | «Α | E | E | ó | |||
r— 2 | bur | o +-I | Q | o CM | IC | o | A | CM | CM | A | o CN | |||||
s | CQ | |||||||||||||||
< | e | |||||||||||||||
O | CQ N | CQ | s | m | o | cn | vn | XO | O | cn | O | CN | ||||
CO | 3. | CM | ^4 | O | 00 | O | cn | CM | CN | |||||||
> | O | O | O | O | o | o | O | O | O | o | O | o“ | ||||
< | £ | |||||||||||||||
LL —J | (/) Φ | |||||||||||||||
C | ||||||||||||||||
Φ | hJ | «4 | CM | cn | m | XO | r* | oo | ox | o | CN | |||||
>ω | Q. | cs | CM | CM | CM | CM | CM | CN | CM | CM | cn | m | cn | |||
•3 | N | «H | *- | |||||||||||||
N |
216
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný test ACT | σ> O) E. o m Q LU | nd | pu | Ό C | nd | pu | nd | pu | nd | nd | Ό Ή Ό | |||
C | G | c | ||||||||||||||
0) | ô? | |||||||||||||||
ω Φ H- | c n ><n ω | lymfocyto reakcie | s x | nd | •o c | Ό C | Q C | Ό G | O m vn CM | Ό C | Ό C | 1 | •Q C | Ό C | Ό C | |
E N | T | + | ||||||||||||||
cie | ||||||||||||||||
φ | s | |||||||||||||||
CO ŕ | *co O) | un | n. | r~ | Ό | Xf | Ό | Ό | CN | —. | •o | Ό | Ό | |||
g> | jQ | o | o | O | G | O~ | S | C | o“ | o” | G | G | C | |||
o | >- | o | ||||||||||||||
CC | _3 | |||||||||||||||
ra | ||||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||
(Q | £ | s | Cj | <J | u | Cj | u | |||||||||
C | -G | -G | -S | .s | x: | |||||||||||
(Q | <c | Φ | C | e | G | c | G | c | •c | O | <n | Ό | •o | Ό | ||
N CO ’> 3 | c | o | 8 | O | o | O | o | o | o | G | Λ | A | Q | G | G | |
X Φ ’c | Ľ— J2 U= | g | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||||
C) | D | |||||||||||||||
ν' | Q | |||||||||||||||
Φ | £? | |||||||||||||||
Φ Ό ro c | § ω | CAM | s x s | 5-10 | »n | v> CN | 1 vo o | ch í | VO | Ό G | CN. | m | Ό Q | Ό C | •o G | |
ω Φ | g | |||||||||||||||
1- | ||||||||||||||||
ω | ďľ | >S | S | o | O | o | O | |||||||||
φ | > | 4-· | “1 | o | O | o | o | o | o | VO | ||||||
o | u | o | •n | o | cn | Q- | m | •o | cn | O | Ό | •o | Ό | |||
t | c | x o | s Q _J | S | CN A | 'X | o V-) | s | O ir> | c | O 00 | m | C | G | C | |
s | ja | CN | cN | |||||||||||||
s | (C | |||||||||||||||
< | c | |||||||||||||||
g | CQ N | sa | s | «n | •n | o | CD | 'ú- | Tf | CD | «M | CN | cn | O | VD | |
re | •i | o | CN | w* | O | O | r- | CN | CM. | CC | ||||||
> ··-* | >2 | o | o“ | O | o“ | o“ | O | o | O | o‘ | O | O | ||||
u_ | (0 | |||||||||||||||
—1 | ||||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
φ | ch | M | in | vo | r~~ | 00 | CD | o | ΓΜ | (H | ||||||
>o o | N | cn | cn | ch | m | (H | m | CH | Ν’ | 'í | TT | |||||
N |
217-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | O) 44 E, Έ Q IU | nd | pu | pu | pu | tj E | •o E | nd | pu | nd | pu | nd | pu | |
’<ň* | (D | ||||||||||||||||
> | Q) | y·**» | |||||||||||||||
c | o | S. | |||||||||||||||
Test | zmieša | lymfocyt | reakc | 1 + | nd | o m + | pu | nd | nd | pu | + (25 | pu | nd | pu | nd | nd | |
CD Ό | 44 | ||||||||||||||||
Φ | |||||||||||||||||
vi ŕ | ‘CD O) S? | C □ | 3. | Ό | TJ | tj | 05 | TJ | CN | TJ | TJ | xŕ | TJ | TJ | |||
X | S | C | o | C | E | CN | E | O | E | E | ô | E | E | ||||
σ> | > | o | |||||||||||||||
co | |||||||||||||||||
nj | |||||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||
ro | c: | 2 | Cj | ||||||||||||||
c | 44 | x | -C | x | |||||||||||||
π | CD | CD | TJ | _ľ | TJ | TJ | O | t> | _e | TJ | TJ | _E | TJ | TJ | |||
N CD ’> 3 | c | C o | 8 | C | o | C | C | Λ | E | o | £ | £ | O | E | C | ||
44 CD 'c 3 £4 CO | E X ¢= | O | Z | Z | Z | ||||||||||||
O 44 CD | |||||||||||||||||
CD Ό CO | x. ω | CAM | 3. | Ό | v-> CN | TJ | tj | O | TJ | o | TJ | TJ | O ^-4 | TJ | TJ | ||
C | O ΙΌ | C | m | C | s | •M | E | m | E | E | «A | E | E | ||||
CO | C) | ||||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
H | |||||||||||||||||
test | äľ δ | toxicity | (μΜ) | Ό | O | Ό | TJ | 340 | Ό | o | TJ | TJ | o | TJ | TJ | ||
P 5 | bunk | O m Q _1 | C | C | C | 170- | E | >4 | E | £ | CN | S | c | ||||
S | re | ||||||||||||||||
< | E | X— | |||||||||||||||
o | 05 N | 05 (/> | s | ΜΊ | en | ’f | o | o | VO | vo | 05 | xf 05 O | 05 | ||||
'— | CD | 3. | O | m | m | CN | m O“ | o | vq | m | VO | ||||||
< | > | £ | o | o | o | O | o | CN | CN | O | o | o | |||||
l_L_ | (0 | ||||||||||||||||
-J | (D | ||||||||||||||||
E | |||||||||||||||||
CD | kí | «n | VO | r- | 00 | Ov | o | CN | m | m | \o | ||||||
>O | Q. | xr | Tj- | Vŕ | Xf | m | in | »n | m | vo | V-) | «n | |||||
'3 | N | ·“* | M | ·* | |||||||||||||
N |
-218-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I | bunkový | transplantačný | test ACT | O) □i E, o m Q LU | nd | pu | pu | Ό E | pu | pu | nd | TJ E | nd | pu | nd | nd | |
φ | äľ | ||||||||||||||||
> | <cie | ||||||||||||||||
CO | c CD | o | s zx | ín CM | •o | Ό | Q | •o | tj | TJ | *a | Ό | TJ | TJ | tj | ||
(1) H | zmiei | lymfoc | reál | ) 7+ | + | c | c | C | E | E | E | E | £ | C | G | £ | |
φ | |||||||||||||||||
a | φ | Z | |||||||||||||||
CO | ‘CO □) | C □ | ZX | xr | Ό | CM | •o | •a | TJ | vn | TJ | TJ | TJ | tj | |||
ŕ | s? | £3 | S | ô | C | G | E | E | cs | CM | E | E | £ | E | |||
O) | > | o | |||||||||||||||
CD | ~3 | ||||||||||||||||
(Q | |||||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||
«J | c U— | s | u | U | D | ||||||||||||
c | -E | x: | XJ | ||||||||||||||
(D | CD | Φ | _c | •o | _c | •o | tj | Ό | «n | _E | Ό | TJ | tj | TJ | |||
N (ϋ | C | C o | s | o | c | o | £ | E | E | r* Λ | O | £ | E | E | E | ||
> 3 O X. Φ | JÉ Φ 'c .Q cn | £Z -Q IX | g | Z | Z | Z | |||||||||||
Φ Ό CD C | 1 ω | CAM | z n. O tf) | 5-10 | o c | o CM 1 o | TJ E | Ό E | TJ E | Os 1 Os | cj O o *A | TJ E | Ό E | •a E | TJ £ | ||
tn Φ | g | ||||||||||||||||
h- | |||||||||||||||||
+* (0 | äľ | Z | o | O | o | ||||||||||||
Φ | > | & | “1 | o | o | o | o | ||||||||||
o | o | Os | •o | TJ | Ό | tj | CM | •o | O | tj | •a | ||||||
IILAI | bunk | x o | s Q _1 | m Λ | c | 50- | E | £ | B | 200- | Ό0Ι | E | E | E | E | ||
S | «j | ||||||||||||||||
< | c | s. | |||||||||||||||
O | (0 N | (D tn | z | 037 | os | t- | SO | V) | SO | 00 | 00 | O | |||||
CD | SO | r | SO_ | in | O | CM | o_ | CM | SO | ||||||||
< | > | o | cT | o | O | O | Τ’ | wM | o | O | O | o | o | ||||
x. | |||||||||||||||||
LL —1 | (0 Φ | ||||||||||||||||
C | |||||||||||||||||
Φ | LÍ | r- | CO | Os | O | WM | CM | cn | Tŕ | un | SO | r* | oo | ||||
>ω | Q. | m | «n | V) | SO | SO | SO | so | so | SO | so | so | so | ||||
O | N | ||||||||||||||||
N |
-219Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | Έ5 O) E, o m Q LLl | •c c | pu | pu | pu | pu | tj E | nd | pu | pu | TJ E | TJ E | TJ E | |
φ | φ | ||||||||||||||||
> | (D | ||||||||||||||||
c | o | /•“x | |||||||||||||||
Test | (D ></> | υ | 3. | 25 | TJ | T) | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | ||
zmie | lymfoc | rea | ΐ | v.z + | c | C | E | E | £ | E | £ | G | E | E | C | ||
φ ’o | Λί | ||||||||||||||||
Φ | |||||||||||||||||
ω ŕ | ‘CD O) 2? | C 5 | 3. | «n | T> | CN | r- | CN | TJ | TJ | TJ | r- | TJ | TJ | en | ||
xa | S | C | o” | o | c4“ | E | C | E | cn | E | £ | ||||||
σ> | >- | o | |||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
ω | |||||||||||||||||
w | c | 2 | u | L> | CJ | u | |||||||||||
c | -E | -C | •C | ||||||||||||||
CD | CD | Φ | ľL | _c | T) | a | _E | _E | tj | TJ | TJ | E | TJ | TJ | c | ||
N CQ | C | c o | s | o | C | o | O | O | E | r· | E | O | £ | C | o | ||
> 2 | -X Φ ‘c | u. X2 «= | g | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||||
O | 3 | ||||||||||||||||
V | Q | ||||||||||||||||
s | cp | ||||||||||||||||
Φ TJ (D C | S ω | CAM | s 3. S | 12-25 | TJ C | CN O wH | 00 | 00 ΤΓ | TJ £ | TJ £ | TJ E | 1 r- | TJ E | TJ £ | cn 1 <n | ||
<0 Φ | g | ||||||||||||||||
H | |||||||||||||||||
+·* (/) | φ1 | S | o | O | o | o | O | ||||||||||
Φ | > | cn | o | m xo | o | o | |||||||||||
o | υ | CN | T) | CN | TJ | TJ | TJ | en | TJ | *o | |||||||
t | c | x | O | o | C | O | o | £ | E | E | «Α | £ | E | ó | |||
I— | o | o —1 | VO | o | o | wn | o | ||||||||||
s | •M | CN | CN | ||||||||||||||
s | CD | ||||||||||||||||
< | C | ||||||||||||||||
g | (Q N | CO | s | «n | CN | 00 | r- | r~ | m | VO | vn | r- | Tŕ | Ox | |||
'e*. | CO > M—* | O | O | «m | Γ | CN | OX | CM | 00 | W«-4 | |||||||
V <£ | CO | 5 | o‘ | o” | o | o‘ | O | o | O | cn | o | m | o | ||||
LL | (0 | ||||||||||||||||
—I | Φ | ||||||||||||||||
C | |||||||||||||||||
Φ | C | οχ | o | CN | en | vn | vo | r- | 00 | Ox | o | ||||||
>o | Q. | o | r- | r~ | r* | r- | r- | r- | r- | oo | |||||||
•3 | N | ·· | ·*· | ||||||||||||||
N |
220
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny I | bunkový | transplantačný | test ACT | CT x CT E, S Q LU | nd | pu | PU | nd | nd | nd | nd | nd | nd | pu | P“ | 3 C | |
<υ | ôľ | ||||||||||||||||
> | (D | ||||||||||||||||
c | o | z | z—s | ||||||||||||||
ω | <0 | % | O v* | 3. | 3 | V> cm | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
Q) H | zmiei | lymfoc | reál | 1 + | C | + | C | G | C | E | C | C | C | C | G | G | |
cie | x | ||||||||||||||||
a) | z | ||||||||||||||||
ω | o | C | 3. | 3 | CM o | 3 | en | 3 | 3 | vo | m o | 3 | τζ. | 3 | 3 | ||
ŕ | 2> | .Q | O en | G | o“ | C | O | C | C | o- | o“ | C | G | C | |||
CD | >- | o | |||||||||||||||
ra | “5 | ||||||||||||||||
(Q | |||||||||||||||||
</) | |||||||||||||||||
«J | c *·* | iM) | D | u | u | VJ | U | Vj | |||||||||
c | -X | x: | XJ | -C | x: | x: | x: | ||||||||||
(D | ro | Q) | -X | 3 | _G | 3 | _c | 3 | 3 | G | G | c | c | 3 | 3 | ||
N φ | c | c o | 8 | C | O | C | o | G | C | O | O | o | O | C | C | ||
> Ό Ä | .x Φ 'c 3 Xi £? | tz n v: | g | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||||
(D •σ ra c ω | ω | ICAM | z o | nd | VO 1 ΓΊ | 3 C | vi ^4 1 00 o“ | 3 G | 3 C | VO ô | 1 m O | CM_ •M VO o“ | CM 1 \o | 3 C | 3 G | ||
<υ | |||||||||||||||||
h- | |||||||||||||||||
test | ’αΓ > o | 2? Ό x | Z 3. | 3 | o o M· | Ό | 100 | 3 | 3 | 112 | m | o o | 3 | 3 | |||
|= | c | O iŕ) | C | ó | G | 1 o | G | G | VO | vo | 1 O | C | a | ||||
Z | bu | O | LD | CM | vn | vn | vn | ||||||||||
Z | _ro | ||||||||||||||||
< | c | ||||||||||||||||
o | ro N | ra ω | z | Q | w> | tT | r- | •n | Ov | Tf | Ov | cn | Tf | ||||
ra | 3. | o | Ov | m | CM | CM | O | T- | |||||||||
< | > | r* | o | O | o | o | wM | O | O | o | ô | o | |||||
*-* | kľ | ||||||||||||||||
UL -J | (/) Ä | ||||||||||||||||
Č | |||||||||||||||||
tD | kJ | CM | m | TÍ- | un | vo | r* | 00 | ov | o | CM | ||||||
>O | Q. | oo | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | 00 | av | OV | σ\ | ||||
O | N | **4 | |||||||||||||||
N |
-221 -
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | ·>, c >O l_ *>> m r | Έ) σι E, o in Q LU | nd | | pu | TJ G | nd | pu | nd | nd | Ό C | nd | nd | Ό C | *o G | ||
bunkov | transplant; test AC | |||||||||||||||
<D | äľ | |||||||||||||||
> | X*·»·» | |||||||||||||||
c | o Φ r? S | s | ||||||||||||||
(Λ | CO >(£ | Ώ. | TJ | tj | TJ | TJ | •a | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | ||
Φ H | Φ | o « ·£ <υ | C | a | G | C | G | C | C | c | G | c | G | c | ||
E N | lym r | + | ||||||||||||||
cie | ||||||||||||||||
Φ | s | |||||||||||||||
ω | *CD O) | C 3 | ZX | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | |
ŕ | s? | Q | 8 | G | G | G | C | G | C | C | G | C | G | G | G | |
O) | > | O | ||||||||||||||
(C | ”3 | |||||||||||||||
(Q | ||||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||
.S c | c £ | S | ||||||||||||||
(0 | (0 | <u | n. | TJ | •o | •o | TJ | TJ | tj | TJ | TJ | TJ | •a | TJ | TJ | |
N | c | C | G | G | G | G | G | C | c | C | G | c | C | G | ||
(0 '> | p | |||||||||||||||
JC 0) 'c | Λ | o | ||||||||||||||
Z3 ’o k | iG | |||||||||||||||
ZJ .Q | ||||||||||||||||
S | £? | |||||||||||||||
Φ TJ CO | ω | CAM | s 3. | •a | •o | TJ | TJ | T5 | tj | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | |
c | 8 | G | C | G | C | C | G | G | G | G | G | G | G | |||
OT | O | |||||||||||||||
<υ | ||||||||||||||||
h- | ||||||||||||||||
OT (1) | äľ > | “1 | ||||||||||||||
o | •xici | tj | •o | •o | •o | Ό | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | |||
t | c | o in | G | G | a | G | G | a | c | G | a | a | G | G | ||
s | nq | u | LD | |||||||||||||
J0 | ||||||||||||||||
< | c | s | ||||||||||||||
o | CD N | CO | s | Ch | r- | o | Ch | Ch | Tj- | r- | Ch | 00 | cn | ·* | O | |
(0 | Ώ. | OJ | OJ | en | O | •-H | OJ | O | \O | OJ | m | m | ||||
> | ω | O | o | © | o“ | o | o | o | o | o‘ | o | o | o | |||
< | 4·^ | k? | e | |||||||||||||
U- | C/) | |||||||||||||||
—1 | CD ** | |||||||||||||||
c 0) | C | m | M- | m | vo | oo | Ch | o | cs | m | Tt | |||||
»o | Q. | ch | Ch | Ch | Ch | Ch | Ch | Ch | o | C? | o | o | o | |||
>□ | N | wH | ^4 | «-Μ | *“* | OJ | OJ | CM | OJ | OJ | ||||||
N |
222
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | ·>» c _ l_ ·>» m r— | D) oj E Ί? Q LU | TJ E | pu | nd | Ό G | nd | nd | TJ £ | pu | P“ | TJ £ | pu | TJ £ | ||
bunkov | transplanti test AC | |||||||||||||||
ôľ | ||||||||||||||||
ω | > | |||||||||||||||
ω | zmiešaná | O Φ s. '9 | z 3. | Ό | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | z—s o 1/7 | TJ | |
<υ H | lymfoc reál | ) 7+ | E | £ | E | E | E | £ | £ | E | £ | G | + | £ | ||
cie | x | |||||||||||||||
φ | Z | |||||||||||||||
ω | •CO OJ 2 | c | 3. | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | ||
Φ 1- | X) | S | E | E | E | E | E | £ | £ | E | £ | £ | en“ | £ | ||
CD | > | ω | ||||||||||||||
CO | “3 | |||||||||||||||
(Q | ||||||||||||||||
CD | ||||||||||||||||
(0 C (0 | (Q | ektín | Z | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | o o | •o | |
N | c | C | E | E | E | E | £ | fi | £ | E | £ | £ | W— | G | ||
CO > 3 ’O X Φ | x Φ ’c 3 KJ CO | fibro | tf) g | Λ | ||||||||||||
Φ TJ (0 | i ω | Z | z | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | T) | TJ | TJ | O O | TJ | |
c ω | g | o in O | E | £ | c | E | E | £ | £ | £ | £ | £ | Ô Ή | £ | ||
Φ | ||||||||||||||||
1- | ||||||||||||||||
-♦—< en Φ | vej | ž* | z -η | 00 | ||||||||||||
o | toxici | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | CN | •o | |||
MTT | bunk | O m Q _1 | E | E | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | £ | Ό0Ι | £ | ||
S | ro | |||||||||||||||
< | c | |||||||||||||||
O | (0 N | CO | s | \O | m | OO | m | t· | xr | Γ | OX | o | O | |||
(0 '> | 3. | v> | CM | XO | Ox | O | O | CM | V7 | |||||||
5 | OT | o | o | -J | O | o | k o | CM | o | CM | cT | o” | o“ | |||
kí | ||||||||||||||||
TF | (/) Φ | |||||||||||||||
C | ||||||||||||||||
Φ | kJ | m | \o | Γ | 00 | OX | o | ^-4 | CM | en | 7^· | V7 | XO | |||
>o | Q. | O | o | o | o | O | WM | |||||||||
•3 | N | CM | es | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||
N | J |
-223-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | ·>» c ·>» m r- | O) O) E, o m Q LU | nd | Ό C | Ό C | Ό G | pu | pu | Ό E | nd | pu | Ό G | pu | nd | ||
bunkov | transplant: test AC | |||||||||||||||
ďľ | äľ | |||||||||||||||
> z. | x—·χ | |||||||||||||||
c | O d) | <—s | ||||||||||||||
Test | zmieša | S, o o ra | 3. | nd | Ό C | Ό G | Ό E | •c G | •o E | T5 E | Ό E | vo CM, | vo CM | o c. | •o E | |
lymfe re | + | + | + | + | ||||||||||||
cie | ||||||||||||||||
φ | S | |||||||||||||||
(0 φ 1- | •re O) S? | unq | o m | pu | •o G | •o c | *o c | Ό E | Ό G | CM O | rT | CM o | xq | cT | \D m | |
CD | > | o | ||||||||||||||
(0 | “3 | |||||||||||||||
π | ||||||||||||||||
CO | ||||||||||||||||
w | c +» | S | U | ϋ | υ | u | cj | |||||||||
c | x | X | x | x | x | x | ||||||||||
cu | ra | Φ | ZL | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | •a | E | E | E | E | E | E | |
N | c | c | C | G | G | G | G | G | ||||||||
(ϋ | o | o | O | O | O | O | O | |||||||||
> D o JZ (D | Φ 'c 3 X2 CO | fibr | g | Z | Z | Z | Z | Z | Z | |||||||
Φ o (Q | § ω | CAM | (μΜ) | •o | Ό | Ό | Ό | •o | Ό | o | Ό· | XO | m | m CM | ||
C | 8 | E | C | C | E | E | E | CM | 1 tn | cA | <A | CM | CM | |||
OT | O | |||||||||||||||
(D | ||||||||||||||||
H | ||||||||||||||||
4-* CO (D 4—* | ’ôľ > o | toxicity | s 3. | •o | Ό | Ό | Ό | Ό | Ό | O O 'í | <25 | o o v·* | o | o o | O o | |
MTT | bunk | O m Q _1 | c | C | C | E | E | E | 200- | 50- | 200- | 50- | ||||
2 | ro | |||||||||||||||
< | c | X—x | ||||||||||||||
o | co N | π | s | 00 | O | co | r- | Ό | vo | 00 | cn | r- | 00 | wH | ||
π '> | 3. | r- | 00 | O | CM | O | —H | CM | o | o | —« | Tŕ | ||||
V“ | CO | i-7 | O~ | o“ | o | o“ | o” | o“ | O- | o” | cT | C? | ||||
< | M—· | £ | ||||||||||||||
u_ —1 | CO Φ ** | |||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
Φ | kJ | r- | 00 | σχ | O | — | CM | m | •M- | in | XO | oo | ||||
KJ | Q. | —M | CM | CM | CM | CN | CM | CM | CN | CN | CN | |||||
•3 | N | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||
N |
224Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný test ACT | σ> σ> E, o in Q LU | nd | nd | nd | nd | nd | nd | pu | nd | pu | nd | nd | pu | |
φ | ||||||||||||||||
φ | > | «•“X. | ||||||||||||||
c | O φ | ;> | z-x | |||||||||||||
ω | (D | ·& '9 | 3. | o in | TJ | TJ | *o | TJ | TJ | TJ | •o | TJ | TJ | TJ | TJ | |
0) H | zmiei | lymfoc reál | 1 + | S-/ + | E | C | E | E | C | E | E | E | £ | E | c | |
(D | ||||||||||||||||
o | ω | s | ||||||||||||||
(0 | •CO o> 2 | C 3 | 3. | — | •o | TJ | TJ | TJ | VO_ | VO | TJ | — | TJ | TJ | cn | |
ŕ | JD | 8 | có | E | E | B | E | M | E | O | E | £ | Ό* | |||
CD | >- | O | ||||||||||||||
CO | “3 | |||||||||||||||
«5 | ||||||||||||||||
(0 | ||||||||||||||||
ro | s | υ | Vj | u | u | Cj | ||||||||||
c | XJ | XJ | x: | JS | x: | |||||||||||
CO | (0 | (D | c | TJ | E | TJ | TJ | £ | E | TJ | _E | TJ | TJ | b | ||
N | c | C | C | K | C | E | c | C | cn | |||||||
CD | o | o | O | O | O | O | pH | |||||||||
> 3 | 0) ’c | fibri | g | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||||
O | 3 | |||||||||||||||
Φ | n | |||||||||||||||
CO | ||||||||||||||||
(D Ό CO C | § ω | CAM | í“ 3. Έ | 6-13 | TI E | m 1 CM | TJ E | TJ E | o 1 m | Cv | TJ E | cs 1 | TJ £ | TJ E | m 1 | |
OT | C) | |||||||||||||||
(D | ||||||||||||||||
1- | ||||||||||||||||
+-> OT 0) | 'ôľ > | 2? | s | O | O | o o | O O | O o | m | |||||||
M—» | o | u | tj | oo | TJ | TJ | CM | CM | TJ | TJ | TJ | CM | ||||
MTT | bunk | toxi | o tn Q —1 | -os | E | 40- | E | E | Ό0Ι | Ό01 | E | 50- | E | E | — | |
S | CO | |||||||||||||||
< | c | |||||||||||||||
O | CO N | sa | s | o | O | r* | Tf | ov | m | CO | cn | OO | 00 | m | ||
*** | CO | ZL | m | CM | CM | CM | r- | m | m | O | CM | |||||
Ί | > | O | CM | θ’ | «*4 | o | o | o | o | O*· | O | o | ||||
LFA | test | |||||||||||||||
c | ||||||||||||||||
(D | kJ | Ov | O | CM | m | m | vo | oo | Ov | o | ||||||
>CJ | Q. | CM | r> | m | m | m | m | cn | m | en | cn | CO | ||||
>□ | N | CM | cs | Ol | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CM | |||
N |
225-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | σ> □) E 8 Q UJ | nd | pu | pu | nd | pu | TJ e | pu | nd | pu | PU | Pu | PU | |
<υ | ôľ | ||||||||||||||||
> | <cie | x- | |||||||||||||||
c/) | c n >rn | o >> | 3. | Ό | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | TJ | T3 | ||
č | zmiei | lymfoc | reál | )“/+ | C | C | c | c | c | c | c | c | c | G | c | C | |
cie | |||||||||||||||||
φ | |||||||||||||||||
ω Φ 1- | •ro CD 2? | c 3 .Q | 2 | nd | OO_ cm | H | CM cm | ro“ | C | cn_ CM* | Γ o“ | Mo | o | TJ c | m O | ||
O) | > | O | |||||||||||||||
ro | “J | ||||||||||||||||
ro | |||||||||||||||||
<0 | |||||||||||||||||
ro | C ** | u | υ | υ | (j | CJ | <J | VJ | u | u | |||||||
c | -C | •G | x: | -G | x: | x: | x: | -C | |||||||||
ro | ro | (D | m | c | C | C | c | TJ | c | C | c | c | c | c | |||
N <0 ’> | c | C o | 2 g | «•4 | o | O | O | O | c | o | o | o | O | o | o | ||
Φ | lZ -Q | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | Z | ||||||
3 O (D | c 3 JD CO | IG | |||||||||||||||
Φ TJ ro c ω | * ω | ICAM | S 3. O LO O | vo v 1 00 o' | m CM t o | vo m | 00 1 T | cn ^•4 | TJ c | ΓΊ m | 00 1 CA | V | v | vo o V | oo o 1 TT o~ | ||
Φ | |||||||||||||||||
t- | |||||||||||||||||
ω ô) | äľ > | xicity | S | oo | CM | o | o o | O | O | O | o o | 00 | 00 | o | |||
o | CO | CM | •φ | m | TJ | oo | TJ- | CM | CM | ||||||||
1— | O | G\ | VO | O | o | m | c | o | O | ó | Ó | r- | |||||
1— s | bur | O | iO Q j | o CM | CM | vo | 20 | o | O | ||||||||
s | ro | ||||||||||||||||
< | c | ||||||||||||||||
o | CTJ N | s | o | O | 00 | m | m | c^ | VO | vo | |||||||
(0 | ro | 3. | τζ. | CA | CM | CM | CM | co | o | o | |||||||
< | > | V) | o | O | o' | trí | ο“ | o | cT | o | o“ | o | o” | o“ | |||
£ | |||||||||||||||||
UL —1 | C/) Φ M—· | ||||||||||||||||
C Φ | CN | m | N | ir> | VO | r— | 00 | CA | o | CN | |||||||
>o | Q. | •N | tí- | TT | xr | N | M- | •Φ | vo | un | m | ||||||
•3 | N | <N | CM | CM | CM | CM | CN | CM | CM | CM | CN | CM | CN | ||||
N |
-226-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny bunkový transplantačný test ACT | TO TO E, 8 Q LU | ΌΌΌΌΤ5ΌΌΌΌΌΌΌ ccccacccccca |
Test zmiešanej lymfocytovej reakcie | +/- (μΜ) | ΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌΌ GCGCCCCCCGCG |
Test agregácie JY buniek | Z i 'í O | O o o o' o c c U c o o“ o- |
Test na detekciu viazania sa SKW3 buniek na: | c ‘X S ·* G <o 3 P 8 x g IG | Ό U CJ o u u Ό <j x x x x x x x x x G G C C C >Q C Ό C G C oooooct=ocooo z z z z z z zzz |
H o s ” g | CM 00 'θ — — —r —c c Ox c — oj (N ~ o“ | |
MTT test bunkovej toxicity | z 3. O IO Q -J | O O Q O O o o o o _ o vo o Tt- o ó o o cn c c o c vo o cm O O O VO O CM CM — —i — — — CM |
LFA-1/ICAM test viazania sa | z 3. 5 | VOOO'ÍCMCOXO'tr^'u.OOOXCM OO-^—^O^xOVO.O'OOO — d o o” o’ ó - m' o” c o' o’ o’ |
Zlúčen. zpr. | m'ďvoxor-oocxO — cMcnxfVOVOVOUOVOUOVOXOXOXOXOXO CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM |
227
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny | bunkový | transplantačný | test ACT | O) O) E, 8 Q LU | nd I | Ό C | nd | nd | TJ E | pu | /“X C«o O Ä o CN l | pu | nd | pu | nd | Ό C | |
Fest | iešanej | ocytovej | CD o AC CD | Z ^3 | TJ C | 25-50) | •o c | nd | nd | nd | 13-25) | nd | 1 | 1 | TJ E | ín CN | |
E N | lymfi | (D | T | + | + | + | |||||||||||
cie | |||||||||||||||||
CD | z | ||||||||||||||||
(/) ŕ | •CD O) 2 | C ZJ X) | 's | cn | m | TJ c | TJ E | TJ E | TJ E | o | T> C | CN | m | TJ B | ir> o” | ||
CD | > | o | |||||||||||||||
CD | “3 | ||||||||||||||||
CD | |||||||||||||||||
CO | |||||||||||||||||
CD | C Μ-» | (J | Cj | CJ | Cj | ||||||||||||
c | -X | u | u | JC | x: | JE | u | Cj | C | ||||||||
ro N | (Q Q | CD c | n. | m C | O m | Τ3 G | •o G | Ľ | TJ G | c | Ľ | m r- | O O | T3 G | E | ||
CD > 3 | O | A | Λ | O | o | O | A | O | |||||||||
-±í CD ’C 3 XJ CO | fibr | o | Z | Z | Z | A | Z | ||||||||||
O xí s | |||||||||||||||||
d) Ό CD C ω | i U) | ICAM | z ^3 O ΙΩ C) | 19-38 | O m 1 VO CN | TJ E | TJ E | m CN | T E | cn | o o 1 o «n | 00 cn | o •n 1 m CN | TJ E | o | ||
CD | |||||||||||||||||
1- | |||||||||||||||||
4—» (0 | 'äľ | xicity | S | o | O | o | O | o | o | o | O | ||||||
0> | > | ir> | o | o | o | O | o | o | o | o | |||||||
o | CN | o | O m CN | «n | «n | *Q | v? | *9 | m | m | TJ | m | |||||
t | -id | O | O | <n | ó | Ó | ó | o | ô | Ó | Ó | E | r** cn | ||||
1— | o | cn | A | m | CTi | <r> | m | m | «n | o | |||||||
z | -Q | Q —1 | CN | CN | CN | CN | CN | CN | |||||||||
z | CD | ||||||||||||||||
< | C | ||||||||||||||||
o | (0 N | CD | z | 00 | 't | O | OX | OX | Ή | CN | XO | o | Tf | o | r _, | ||
CD ’> | 3 | CN | Tf | m | CN | XO | O | un | o | ||||||||
v < | CO | o | O | o | o“ | o‘ | o | O | o- | o“ | cn“ | ||||||
£ | |||||||||||||||||
u_ —1 | U) 0) | ||||||||||||||||
c | |||||||||||||||||
<1> | kj | m | XO | r- | 00 | Ox | o | CN | m | Tj” | vn | \D | |||||
»o | Q. | o | vo | xo | xo | XO | r- | Γ | r- | r- | r- | C | |||||
o | N | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | CN | ||||
N |
-228-
Tabuľka 23 - pokračovanie
Alogénny 1 | ·>» c „ >o . >» ffl | 3) 3) E, o m Q LU | TJ S | TJ G | ||
bunkov | transplanti test AC | |||||
nej | ’ďľ | |||||
O d) | Š | |||||
Test | zmieša | lymfocyt reakc | 3. ~+ | TJ c | TJ C | |
d> | x | |||||
u | ω | |||||
ω d) 1- | •co 3) 2? | bun | o m | TJ G | TJ G | |
CD | o | |||||
CO | ”5 | |||||
(Q | ||||||
CO | ||||||
ω ’c | ktín | S | ||||
CB | CO | d) | n. | TJ | TJ | |
N | c | C | G | G | ||
CO '> D | o | tf) | ||||
-X d) 'c 3 n CO | fibr | g | ||||
O -X S | ||||||
Cl) 3 CB C | B to | CAM | í“ 3. O tf) | TJ G | TJ G | |
C/) d) | g | |||||
l·- | ||||||
est | ÔT > | 25 | s | |||
o | υ | TJ | TJ | |||
t | c | x | 8 | G | G | |
s | nq | O | 0 —1 | |||
s | CO | |||||
< | c | |||||
o | CO N | sa | s | r- | Ox | |
*** | CO | o | O | |||
< | > | o | —T | |||
4-» | 3Č | |||||
u. | CO | |||||
-J | Φ «**-· | |||||
c | ||||||
d) | LÍ | 00 | ||||
>o | Q. | r- | r~ | |||
o | N | CM | CM | |||
N |
-229-
Opis terapeutického použitia
Nové a známe malé molekuly používané v spôsobe podľa vynálezu inhibujú ICAM-1/LFA-1 závislú homotypickú agregáciu ľudských lymfocytov, adherenciu ľudských lymfocytov na ICAM-1 a ľudské lymfocytové odpovede na antigény. Tieto zlúčeniny majú terapeutické využitie v modulácii aktivácie/proliferácie imunitnej bunky, napr. ako kompetitívne inhibítory vnútrobunkových ligand/receptor viažucich reakcií zahŕňajúcich CAMs a leukointegríny. Zápalové stavy, ktoré môžu byť ošetrené so zlúčeninami opísanými vynálezom, zahŕňajú stavy, ktoré sú výsledkom odpovede nešpecifického imunitného systému v cicavcoch (napr. syndróm respiračných ťažkostí dospelých, šok, kyslíková toxicita, syndróm poškodenia viacerých orgánov následkom otravy krvi, syndróm poškodenia viacerých orgánov následkom traumy, repefúzne poškodenie tkaniva ako dôsledok kardiopulmonárneho bypassu, infarktu myokardu alebo použitia trombolytických činidiel, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnymi zápalovými zložkami, porážka, termálne ^poranenia, hemodialýza, leukaferézia, vredová kolititída, nekrotizujúca enterokolitída a syndróm spojený s transfúziou granulocytov a stavy, ktoré sú výsledkom odpovede špecifického imunitného systému v cicavcoch (napr. psoriáza, odmietnutie orgánového/-tkanivového transplantátu, štep vs. hostiteľ reakcia a autoimunitné choroby vrátane Raynaudovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatoidnej artritídy, inzulín závislej cukrovky, uveitis, zápalovej črevnej choroby vrátane Crohnovej choroby a vredovej kolititídy a systémovej lupus eythematosus). V súlade s vynálezom môžu byť tieto nové a známe zlúčeniny použité aj na liečbu astmy alebo ako pomocné činidlo na minimalizáciu toxicity s cytokínovou terapiou na liečbu rakoviny. Vo všeobecnosti môžu byť tieto zlúčeniny použité na liečbu takých chorôb, ktoré sú v súčasnosti liečiteľné steroidovou terapiou.
V súlade so spôsobom poskytnutým vynálezom, môžu byť tieto nové a známe zlúčeniny podávané buď na profýlakticé alebo terapeutické účely, buď samostatne alebo s inými imunosupresívnymi alebo protizápalovými činidlami.
Ak sa imunosupresívna zlúčenina(y) poskytuje profylaktický, podáva sa pred akoukoľvek zápalovou odpoveďou alebo symptómom (napríklad pred, počas alebo krátko po transplantácii orgánu alebo tkaniva, ale pred akýmikoľvek symptómami
-230
odmietnutia orgánu). Profylaktické podávanie zlúčeniny vzorca I slúži na zabránenie alebo zoslabenie akejkoľvek následnej zápalovej odpovede (ako napríklad odmietnutia transplantovaného orgánu alebo tkaniva a pod.). Terapeutické podávanie zlúčeniny vzorca I slúži na oslabenie akéhokoľvek skutočného zápalu (ako napríklad odmietnutia transplantovaného orgánu alebo tkaniva). Takže podľa vynálezu môže byť zlúčenina podávaná buď pred nástupom zápalu (na supresiu prípadného zápalu) alebo po začiatku zápalu.
Nové a známe zlúčeniny vzorca I môžu byť podľa predloženého vynálezu podávané v jednej alebo v rozdelených dávkach, orálne, parenterálne alebo topickým spôsobom. Vhodná orálna dávka pre zlúčeninu vzorca I by bola v rozsahu od približne 0,5 mg to 1 g na deň. V parenterálnych formuláciách môže vhodná dávková jednotka obsahovať od C 1 do 250 mg uvedených zlúčenín, zatiaľ čo pre topické podávanie obsahujú formi, ácie výhodne 0,01 až 1% akťvnej zložky. Treba to však chápať tak, .že dávkové prdávanie bude medzi pacientmi varírovať a dávka pre akéhokoľvek pacienta buderz-ivisieť na posúdení klinika, ktorý bude zvažovať kritériá pre fixovanie*správnej dávky na záHade veľkosti a stave pacienta ako aj pacientovej odpovede na liečivo.
Ak majú byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu podávané orálnym spôsobom, môžu byť podávané ako liečivá vo forme farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú v spojení s kompatibilných farmaceutickým nosičovým materiálom. Takýto nosičový materiál môže byť inertný organický alebo anorganický nosičový materiál vhodný na orálne podanie. Príkladmi takýchto nosičových materiálov sú voda, želatína, mastenec, škrob, stearát horečnatý, arabská guma, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly, vazelína a podobne.
Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené bežným spôsobom a konečné dávkové formy môžu byť pevné dávkové formy, napríklad tabletky, dražé, kapsule a podobne, alebo kvapalné dávkové formy, napríklad roztoky, suspenzie, emulzie a podobne. Farmaceutické prípravky sa môžu podrobiť bežným farmaceutickým operáciám ako napríklad sterilizácii. Navyše môžu farmaceutické prípravky obsahovať bežné adjuvans ako napríklad konzervačné látky, stabilizátory, emulzifikátori, prípravky na zlepšenie chuti, zmáčacie činidlá, tlmivé roztoky, soli pre rôzne osmotické tlaky a podobne. Pevný nosičový materiál, ktorý môže byť použitý
-231 -
zahŕňa napríklad škrob, laktózu, manitol, metylcelulózu, mikrokryštalická celulózu, mastenec, oxid kremičitý, fosforečnan vápenatý a polyméry s vysokou molekulovou hmotnosťou (ako napríklad polyetylénglykol).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané aj ako roztoky pre nazálnu aplicáciu a môžu okrem zlúčenín podľa tohto vynálezu obsahovať vhodné tlmivé roztoky, látky na úpravu tonicity, látky na ochranu proti mikróbom, antioxidanty a činidlá zvyšujúce viskozitu vo vodnom vehikule. Príkladmi činidiel používaných na zvýšenie viskozity sú polyvinylalkohol, celulózové deriváty, polyvinylpyrolidón, polysorbáty alebo glycerín. Pridávané látky chrániace proti mikróbom zahŕňajú chlorid, timerozal, chlórbutanol alebo fenyletylalkohol. Navyše môžu byť zlúčeniny poskytnuté vynálezom podávané prostredníctvom supozitora. Formulácie
Zlúčeniny vzorca I môžu byť formulované na terapeutické podávanie množstvom spôsobov. Popis niekoľkých príkladných formulácií je uvedený nižšie.
Príklad A
Kapsuly alebo tablety
Príklad A-1 | Príklad A-2 | ||
Zložky | Množstvo | Zložky | Množstvo |
Zlúčenina vzorca I | 250 mg | Zlúčenina vzorca I | 50 mg |
Škrob | 160 mg | Fosforečnan vápenatý | 160 mg |
Mikrokryštalická celulóza | 90 mg | Mikrokryštalická celulóza | 90 mg |
Sodný škrobový glykolát | 10 mg | Kyselina steárová | 5 mg |
Stearát horečnatý | 2 mg | Sodný škrobový glykolát | 10 mg |
Penový koloidálny oxid kremičitý | 1 mg | Penový koloidálny oxid kremičitý | 1 mg |
Zlúčenina vzorca I je primiešaná do práškovej zmesi s vopred namiešanými excipientnými materiálmi ako je uvedené vyššie s výnimkou lubrikantu. Lubrikant je
-232 primiešaný potom a výsledná zmes je stlačená do tabliet alebo naplnená do tvrdých želatínových kapsúl.
Príklad B
Parenterálne roztoky
Zložky | Množstvo |
zlúčenina vzorca I | 500 mg |
PEG 400 | 40% obj. |
etylalkohol | 5% obj. |
fyziologický roztok | 55% obj. |
Zmieša sa excipientny materiál a potom sa pridá jedna zo zlúčenín vzorca I v objeme, ktorý je nevyhnutný pre rozpustenie. Miešanie pokračuje pokiaľ roztok nie je číry. Roztok sa potom prefiltruje do vhodných liekoviek alebo ampúl a sterilizuje sa autoklávovaním.
Príklad C Suspenzia Zložky zlúčenina vzorca I kyselina citrónová benzylalkoholchlorid EDTA polyvinylalkohol voda
Množstvo
100 mg
1.92 g
0,025% hmotn.
0,1% hmotn.
10% hmotn. doplnené do 100 ml
Excipientné materiály sa zmiešajú s vodou a potom sa pridá jedna zo zlúčenín vzorca I a miešanie pokračuje pokiaľ nie je suspenzia homogénna. Suspenzia sa potom prenesie do vhodných liekoviek alebo ampúl.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny vzorca I kdeY je atóm kyslíka alebo síry;Zje atóm kyslíka alebo síry;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR\ >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH,-234- (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde Rf2b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou alebo (k) 'amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou,-235- (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CI-DmCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny alkylfosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka,-236- (F) amidinoskupina vzorca “(CH2)-C. ,r28NI R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2,3,4,5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom alkylfosfónovej kyseliny s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom sulfónovej kyseliny s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo-237- (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzofbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, alebo (xi) amidinoskupinou vzorca —cx x'R14NIR15-238 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,R2 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:(i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;R3 je skupina vzorca -(CR37R38)x(CR39R40)yR41 kde:x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,R40 je:(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl,
- 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4--239 pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:(i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,
- 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,-240- (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorca kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo,-241 - (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43, (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) halogénom,R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-242 chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,
- 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benz-imidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradených s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3· až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,-243- (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupínou, alebo (xii) amidinoskupinou vzorcaR72 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) mety lom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený-244 uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl; aR5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových a imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.2. Zlúčenina vzorca I (I)-245 kdeY je atóm kyslíka alebo síry; Z je atóm kyslíka alebo síry;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono alebo polysubstituovaná s:(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzojbjtiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradených s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka,-246 alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,G) kyanoskupinou, alebo (k) amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca - CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka,-247- (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(C^mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CHkJnCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až-248
- 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca /R31R30 N i II —(CH2)-N—cx /.R32NIR33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný s:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradených:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2,-249- (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou alebo (xi) amidinoskupinou vzorca kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu satómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,R2 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:-250- (i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,R40 je:(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:-251 - (i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo
- 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[bJtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkyom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,-252- (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorcaR53 kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyi s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyi s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43,-253- (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo (xii) halogénom,R41 je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo3- furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny je nahradených s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3--254 alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[bjtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou, alebo-255- (xii) amidinoskupinou vzorcaR72 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3*až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62,-256- (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou, alebo (L) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl; aR5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;alebo ich farmaceutický prijateľné soli.3. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 2, kde:Y je atóm kyslíka alebo síry;Z je atóm kyslíka alebo síry;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSO2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl,-257 kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyano skupinou alebo (k) amidinoskupinou vzorcaR14 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,-258- (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyano skupinou (vi) skupinou vzorca - CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mC00H, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorcaR24-N—R25 ΟΙ _L oä kde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka,-259- (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorcaA27N —(CH2)-C. .R28NR29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca /R3' R30 N l II -(CH2)-N—c. ,r33NIR33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka,-260- (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,R2 je:(A) atóm vodíka, (B) metyl,R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo3- furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinoiizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl,-261 - kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH, (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) amidinoskupinou vzorca ^R70IIR71R72-262 kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupínou alebo (L) halogénom,-263R4 je Cl alebo trifluórmetyl; aR5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl;alebo jej farmaceutický prijateľné soli.4. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 3, kde:Y je atóm kyslíka;Z je atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca-NH2, (g) skupinou vzorca - NOCH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorca-264-R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka (iii) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (iv) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (v) kvartérnou skupinou vzorcaQ- kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q’ je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca .R27N 11 » —(CH2)-C. ,r28NIR2’-265 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca ,/R31R30 N 1 11 —(CH2)-N—Ck ^R32NI R33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je pripadne substituovaný:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,R2 je:(A) atóm vodíka, (B) metyl,R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) metyl, (ii) -COOH,-266- (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2i (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo metyl, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo metyl, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou alebo (L) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl; aR5 je atóm vodíka;a R6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;alebo ich farmaceutický prijateľné soli.-267-5. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 4, kde:Y je atóm kyslíka;Z je atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR\ kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl a triazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOsOH, (d) -PO(OH)21 (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NH2, (g) skupinou vzorca - NOCH2, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (i) amidinoskupinou vzorcaR15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka-268- (iii) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (iv) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (v) kvartérnou skupinou vzorcaQ· kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q' je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorcaN —(CH,)~Ck .R28N kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca —(CH2)s-N—CR33-269 kde s je 2, 3,4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka,R2 je:(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl a pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, oxazolyl, tiazolyl, izooxazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, a pyrazinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) mety lom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (v) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou,-270- (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý skupinou R62, (F) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupinou, (I) nitroskupinou alebo (J) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl;R5 je atóm vodíka; aR6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;alebo jej farmaceutický prijateľné soli.6. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 5, kde:Y je atóm kyslíka;Z je atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť monosubstituovaná s:(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl, (f) amidinoskupinou vzorca-271 -R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka (iii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (iv) kvartérnou skupinou vzorcaQ- kde R24, R25 a R26 sú každý metyl a Q' je chloridový bromidový alebo jodidový párový ión, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca-(CH2)~C. .R28N I R29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka,-272- (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, R2 je:(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) metylom, (ii) -COOH, (iii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iv) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (v) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62,-273- (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s fluórom alebo oxoskupinou, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (E) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý metyl, a kde jeden z R76 a R77 je metyl a druhý skupinou R62, (F) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (G) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (H) kyanoskupinou, (I) nitroskupínou alebo (J) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl;R5 je atóm vodíka; aR6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 7. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 6, kde:Y je atóm kyslíka; Zje atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1 alebo >NR1, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorý môže byť monosubstituovaný s:(i) oxoskupinou, (ii) arylom, vybratým z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo metyl,-274- (f) amidinoskupinou vzorca /R'3R15 kde R13, R14 a R15 sú každý atóm vodíka, (iii)skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo metyl, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok fosfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý atóm vodíka, (G) guanidinoskupina vzorca r r —(CH2)-N—cx XR32 NR33 kde s je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý atóm vodíka alebo-275R2je:(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) metylom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou alebo (H) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl;R5 je atóm vodíka; aR6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl; alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 8. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 7, kde:Y je atóm kyslíka;Z je atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >NR1, kde R1 je:(A) atóm vodíka,-276- (B) metyl alebo etyl, alebo (C) -COCH3,R2 je:(A) atóm vodíka, alebo (B) metyl;R3 je skupina vzorca CH2R41 kde:R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny musí byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) mety lom, (ii) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je metyl, (iii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo metyl, alebo (iv) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je metyl, (D) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (E) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka, metyl alebo R62, (F) kyanoskupinou, (G) nitroskupinou alebo (H) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl;R5 je atóm vodíka; aR6 atóm chlóru alebo trifluórmetyl;alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 9. Zlúčenina vzorca I, podľa nároku 8, kde:Y je atóm kyslíka;Z je atóm kyslíka;X je dvojväzbová skupina vzorca >NR1,-277 kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) metyl alebo etyl alebo (C) -COCHs,R2 je:(A) atóm vodíka alebo (B) metyl;R3 je skupina vzorca -CH2R41, kde:R41 je fenyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej fenylovej skupiny je nevyhnutne a nezávisle nahradené s:(A) R62, čo je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl alebo pyridyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môžu byť prípadne a nezávisle nahradené s:(i) metylom alebo (ii) halogénom, (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru, (C) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je metyl alebo R62, (D) halogénom;R4 je atóm chlóru,R5 je atóm vodíka aR6 je atóm chlóru;alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
- 10. Zlúčenina podľa nárokov 2 až 9 vybratá zo skupiny, ktorú tvoria:-278- a jej farmaceutický prijateľné soli.
- 11. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a zlúčeninu vzorca I (DY je atóm kyslíka alebo síry;Z je atóm kyslíka alebo síry;X je dvojväzbová skupina vzorca >CHR1, >NR1, >CHSO2R1 alebo >NSC>2R1 alebo atóm kyslíka alebo síry, kde R1 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná:(i) halogénom, (ii) oxoskupinou, (iii) arylom, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl,-279 benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:(a) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (b) -COOH, (c) -SOzOH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca - CONR10R11, kde R10 a R11 sú, každý nezávisle, atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktorý spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (j) kyanoskupinou alebo (k) amidinoskupinou vzorcaR15 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík-280 s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (iv) skupinou vzorca -COOR16, kde R16 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, (v) kyanoskupinou, (vi) skupinou vzorca -CONR17R18, kde R17 a R18 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R17 a R18 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -OR19, kde R19 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (viii) skupinou vzorca -SR20, kde R20 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -NR21 R22, kde R21 a R22 sú každý nezávisle (a) atóm vodíka, (b) alkyl alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 7 atómami uhlíka, (c) skupina vzorca -(CH2)mCOOH, kde m je 0,1 alebo 2 alebo (d) skupina vzorca -(CH2)nCOOR23, kde n je 0, 1 alebo 2, kde R23 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R21 a R22 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (x) kvartérnou skupinou vzorca,Qkde R24, R25 a R26 sú každý nezávisle rozvetvená alebo nerozvetvená alkylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka a Q- je chloridový, bromidový alebo jodidový párový ión,-281 - (C) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok karboxylovej kyseliny s 3 až 6 atómami uhlíka, (D) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok kyseliny alkylfosfónovej s 2 až 6 atómami uhlíka, (E) rozvetvený alebo nerozvetvený zvyšok sulfónovej kyseliny s 2 až 6 atómami uhlíka, (F) amidinoskupina vzorca /R27N 11 -(CHA-Cx. 'R2SNR29 kde r je 2, 3, 4, 5 alebo 6 aR27, R28 a R29 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R27, R28 a R29 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (G) guanidinoskupina vzorca kde s je 2,3,4,5 alebo 6 aR30, R31, R32 a R33 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R30, R31, R32 a R33 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,-282- (H) piperidyl, kde atóm dusíka uvedenej skupiny je prípadne substituovaný:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) zvyškom esteru karboxylovej kyseliny s 2 až 7 atómami uhlíka, (iii) zvyškom kyseliny karboxylovej s 2 až 5 atómami uhlíka, (iv) zvyškom kyseliny alkylfosfónovej s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo (v) zvyškom kyseliny sulfónovej s 1 až 6 atómov uhlíka, alebo (I) aryl, ktorý je vybraný zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, naftyl, indolyl, tiofenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, izotiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyzinyl, izoindolyl, benzo[b]furanyl, benzo[b]tiofenyl, indazolyl, benztiazolyl, benzimidazolyl, chinolinyl, izochinolinyl, purinyl, chinolizinyl, cinnolinyl, ftalaninyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl a chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka arylovej skupiny môžu byť voliteľne a nezávisle nahradené:(i) alkylom s 1 až 3 atómami uhlíka, (ii) -COOH, (iii) -SOzOH, (iv) -PO(OH)2, (v) skupinou vzorca -COOR7, kde R7 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR8R9, kde R8 a R9 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R8 a R9 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca -CONR10R11, kde R10 a R11 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R10 a R11 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR12a, kde R12a je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR12b, kde R12b je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,-283- (x) kyanoskupinou alebo (xi) amidinoskupinou vzorcaR14 kde R13, R14 a R15 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R13, R14 a R15 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh,R2 je:(A) atóm vodíka, (B) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, kde uvedená alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť substituovaná:(i) skupinou vzorca -OR34, kde R34 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová akupina s 1 až 7 atómov uhlíka alebo (ii) skupinou vzorca -NR35R36, kde R35 a R36 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl s 1 až 2 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 2 atómami uhlíka;R3 je skupina vzorca -(CR37 R38)x(CR39R40)yR41 kde:x a y sú každý nezávisle 0 alebo 1,R37, R38 a R39 sú každý nezávisle:(A) atóm vodíka, (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka,R40 je:(A) atóm vodíka,-284- (B) skupina vzorca -OR42, kde R42 je atóm vodíka alebo alkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (C) rozvetvený alebo nerozvetvený alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, alebo (D) aryl, vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl,2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,1- , 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo5- pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzlmidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nahradených s:(i) R43, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo6- indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-,3- , 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzo[b]tiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:-285- (a) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxoskupinou (b) -COOH, (c) -SO2OH, (d) -PO(OH)2, (e) skupinou vzorca -COOR44, kde R44 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (f) skupinou vzorca -NR45R46, kde R45 a R46 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R45 a R46 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (g) skupinou vzorca -CONR47R48, kde R47 a R48 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R47 a R48 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (h) skupinou vzorca -OR49, kde R49 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (i) skupinou vzorca -SR50, kde R50 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka,G) kyanoskupinou, (k) nitroskupinou, (l) amidinoskupinou vzorcaNIR53R52-286 kde R51, R52 a R53 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R51, R52 a R53 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (m) halogénom, (ii) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R43, (iii) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (iv) skupinou vzorca -COOR54, kde R54 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (v) skupina vzorca -NR55R56, kde R55 a R56 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R55 a R56 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R55 a R56 môžu prípadne byť skupinou R43, (vi) skupinou vzorca - CONR57R58, kde R57 a R58 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R57 a R58 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môžu navyše byť skupinou R43, (vii) skupinou vzorca -COR59, kde R59 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R43 (viii) skupinou vzorca -OR60, kde R60 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43 (ix) skupinou vzorca -SR61, kde R61 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R43, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) halogénom,-287-R41 je aryl vybratý zo skupiny, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl, 2- alebo 3-furyl,1- , 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-, 4- alebo 5izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3- alebo 4pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5- alebo 6izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]tiofenyl, 3-, 5alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6-benzimidazolyl, 2-, 3-, 6alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8-purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl, 2-, 3-, 6- alebo 7chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(A) R62, čo je aryl vybratý z triedy, ktorú tvoria fenyl, 2-naftyl, 2-, 3-, 5-, alebo 6-indolyl, 2- alebo 3-tiofenyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4- alebo 5- pyrimidinyl,2- alebo 3-furyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 2-, 4- alebo 5-tiazolyl,1- , 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl, 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl, 3-,4- alebo 5-izotiazolyl, 4- alebo 5-oxadiazolyl, 1-, 4- alebo 5-triazolyl, 2-tiadiazolyl, 3alebo 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-triazinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-indolyzinyl, 2-, 3-, 5alebo 6-izoindolyl, 2-, 3-, 5- alebo 6-benzo[b]furanyl, 2-, 3-, 5- alebo 6benzofbjtiofenyl, 3-, 5- alebo 6-indazolyl, 2-, 5- alebo 6-benztiazolyl, 2-, 5- alebo 6benzimidazolyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-chinolinyl, 3-, 6- alebo 7-izochinolinyl, 2- alebo 8purinyl, 2-, 3-, 7- alebo 8-chinolizinyl, 3-, 6- alebo 7-cinnolinyl, 6- alebo 7-ftalaninyl,2- , 3-, 6- alebo 7-chinoxalinyl, 2-, 3-, 6- alebo 7-naftyridinyl, 2-, 6- alebo 7-pteridinyl a 2-, 6- alebo 7-chinazolinyl, kde jeden alebo viac atómov vodíka uvedenej arylovej skupiny môže byť nezávisle nahradený s:(i) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, kde alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná halogénom alebo oxo, (ii) -COOH,-288- (iii) -SO2OH, (iv) -PO(OH)2i (v) skupinou vzorca -COOR63, kde R63 je priamy alebo rozvetvený alkyi s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (vi) skupinou vzorca -NR64R65, kde R64 a R65 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R64 a R65 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (vii) skupinou vzorca - CONR66R67, kdeR66 a R67 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyi alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo kde R66 a R67 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, (viii) skupinou vzorca -OR68, kde R68 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (ix) skupinou vzorca -SR69, kde R69 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, (x) kyanoskupinou, (xi) nitroskupinou alebo (xii) amidinoskupinou vzorca kde R70, R71 a R72 sú každý nezávisle atóm vodíka alebo alkyi s 1 až 3 atómami uhlíka, a kde dva z R70, R71 a R72 môžu navyše tvoriť nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom(ami) dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, alebo (xiii) halogénom,-289- (B) metylom, ktorý môže byť mono- alebo polysubstituovaný s atómami fluóru a navyše môže byť monosubstituovaný s R62, (C) rozvetveným alebo nerozvetveným alkylom s 2 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylom s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorého alkylová alebo cykloalkylová skupina môže byť mono- alebo polysubstituovaná s halogénom alebo oxo, (D) skupinou vzorca -COOR73, kde R73 je priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka, (E) skupinou vzorca -NR74R75, kde R74 a R75 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo acyl s 1 až 7 atómami uhlíka, alebo kde R74 a R75 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R74 a R75 môže byť prípadne skupinou R62, (F) skupinou vzorca -CONR76R77, kde R76 a R77 sú každý nezávisle atóm vodíka, alkyl alebo fluóralkyl s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkyl s 3 až 6 atómami uhlíka alebo kde R76 a R77 tvoria nasýtený uhľovodíkový mostík s 3 až 5 atómami uhlíka, ktoré spolu s atómom dusíka medzi nimi tvoria heterocyklický kruh, a kde jeden z R57 a R58 môže prípadne byť skupinou R62, (G) skupinou vzorca -COR78, kde R78 je atóm vodíka, priamy alebo rozvetvený alkyl s 1 až 5 atómov uhlíka, cykloalkyl s 3 až 5 atómami uhlíka alebo R62, (H) skupinou vzorca -OR79, kde R79 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (I) skupinou vzorca -SR80, kde R80 je atóm vodíka alebo alkylová, fluóralkylová alebo acylová skupina s 1 až 7 atómami uhlíka alebo R62, (J) kyanoskupinou, (K) nitroskupinou alebo (L) halogénom,R4 je Cl alebo trifluórmetyl; aR5 a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, metyl alebo trifluórmetyl.-290-
- 12. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutiky prijateľný nosič a zlúčeninu podľa nárokov 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo10.
- 13. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 na výrobu liečiva na liečbu alebo prevenciu zápalových, imunitnými bunkami sprostredkovaných chorôb alebo stavov.
- 14. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde choroba alebo stav patrí do skupiny ktorú tvoria syndróm dýchacích ťažkostí dospelých, šok, otrava kyslíkom, syndróm poranenia viacerých orgánov následkom otravy krvi, syndróm poranenia viacerých orgánov následkom traumy, reperfúzne zranenie tkaniva spôsobené kardiopulmonálnym bypassom, infarktom myokardu alebo použitím s trombolytickými činidlami, akútna glomerulonefritída, vaskulitída, reaktívna artritída, dermatóza s akútnymi zápalovými zložkami, porážka, termálne poranenie, hemodiylýza, leukaferézia, vredová kolititída, nekrotická enterokolitída a syndróm asociovaný s transfúziou granulocytov.
- 15. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde choroba alebo stav patrí do skupiny ktorú tvoria psoriáza, odmietnutie transplantovaného orgánu/ tkaniva, štep vs. hostiteľ odmietnutie a autoimunitné choroby vrátane Raynauldovho syndrómu, autoimunitnej tyroiditídy, dermatitídy, sklerózy multiplex, reumatická artritíde, cukrovky závislej od inzulínu, uveitídy, zápalová črevná choroba vrátane Crohnovej poruchy a vredovej kolititídy; a systémový lupus erythematosus.
- 16. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde poruchou alebo stavom je astma.
- 17. Použitie podľa nároku 1 alebo 13, kde stavom je toxicita spojená s cytokínovou terapiou.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4001197P | 1997-03-03 | 1997-03-03 | |
PCT/US1998/004254 WO1998039303A1 (en) | 1997-03-03 | 1998-03-03 | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK117499A3 true SK117499A3 (en) | 2000-05-16 |
Family
ID=21908586
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1174-99A SK117499A3 (en) | 1997-03-03 | 1998-03-03 | Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0966447B1 (sk) |
JP (1) | JP2001513821A (sk) |
KR (1) | KR20000075893A (sk) |
CN (1) | CN1249748A (sk) |
AT (1) | ATE233738T1 (sk) |
AU (1) | AU6541898A (sk) |
BG (1) | BG103711A (sk) |
BR (1) | BR9811260A (sk) |
CA (1) | CA2278547A1 (sk) |
DE (1) | DE69811867T2 (sk) |
DK (1) | DK0966447T3 (sk) |
EA (1) | EA199900758A1 (sk) |
EE (1) | EE9900481A (sk) |
ES (1) | ES2191286T3 (sk) |
HU (1) | HUP0002347A2 (sk) |
IL (1) | IL130931A0 (sk) |
NO (1) | NO994256L (sk) |
PL (1) | PL336580A1 (sk) |
PT (1) | PT966447E (sk) |
SK (1) | SK117499A3 (sk) |
TR (1) | TR199902124T2 (sk) |
WO (1) | WO1998039303A1 (sk) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
US7964192B1 (en) | 1997-12-02 | 2011-06-21 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Prevention and treatment of amyloidgenic disease |
US20080050367A1 (en) | 1998-04-07 | 2008-02-28 | Guriq Basi | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
US6043376A (en) * | 1998-08-06 | 2000-03-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of alpha-methyl, alpha-substituted amino acids |
US6110922A (en) | 1998-12-29 | 2000-08-29 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
US6878700B1 (en) | 1998-12-29 | 2005-04-12 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory and immune-suppressive compounds |
ATE396722T1 (de) | 1999-07-21 | 2008-06-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Kleine moleküle zur behandlung von endzündlichen erkrankungen |
US6492408B1 (en) * | 1999-07-21 | 2002-12-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
US6353013B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-03-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
US6365615B1 (en) | 1999-07-21 | 2002-04-02 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
US6897225B1 (en) | 1999-10-20 | 2005-05-24 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion |
US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
NZ523445A (en) | 2000-06-29 | 2004-10-29 | Abbott Lab | Aryl phenylheterocyclyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
US6846643B2 (en) * | 2000-08-14 | 2005-01-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods and molecules useful for identifying molecules that bind LFA-1 and for determining receptor occupancy |
WO2002044181A1 (en) * | 2000-12-01 | 2002-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2002050080A1 (en) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease |
CN1582279A (zh) | 2001-11-30 | 2005-02-16 | 伊莱利利公司 | 过氧化物酶体激活的受体激动剂 |
TW200303200A (en) | 2002-02-07 | 2003-09-01 | Tanabe Seiyaku Co | Inhibitors of α L β 2 integrin mediated cell adhesion |
MY139983A (en) | 2002-03-12 | 2009-11-30 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Humanized antibodies that recognize beta amyloid peptide |
WO2004007444A2 (en) | 2002-07-11 | 2004-01-22 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity |
US6974815B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Hexahydro-benzimidazolone compounds useful as anti-inflammatory agents |
US6844360B2 (en) | 2002-10-30 | 2005-01-18 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonylamino]-propionamide |
US6852748B1 (en) | 2002-10-30 | 2005-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide |
US7354933B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-04-08 | Aventis Pharma Sa | Cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
FR2850652B1 (fr) * | 2003-01-31 | 2008-05-30 | Aventis Pharma Sa | Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases |
US7491743B2 (en) * | 2003-08-29 | 2009-02-17 | President And Fellows Of Harvard College | Inhibitors of cellular necrosis |
US7199125B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents |
DOP2005000123A (es) * | 2004-07-02 | 2011-07-15 | Merck Sharp & Dohme | Inhibidores de cetp |
DE602005023172D1 (de) * | 2004-07-16 | 2010-10-07 | Schering Corp | Hydantoinderivate zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
EP1621535A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-01 | Aventis Pharma S.A. | Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors |
BRPI0513807A (pt) * | 2004-07-27 | 2008-05-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | sìntese de amidas do ácido 6, 7 - diidro - 5h - imidazo [1, 2-a] imidazol - 3 - sulfÈnico |
US7375237B2 (en) | 2004-08-18 | 2008-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolizine compounds useful as anti-inflammatory agents |
TW200616634A (en) | 2004-10-01 | 2006-06-01 | Bristol Myers Squibb Co | Crystalline forms and process for preparing spiro-hydantoin compounds |
TW200626130A (en) * | 2004-11-15 | 2006-08-01 | Shionogi & Co | 5-membered heterocycle derivatives |
US7186727B2 (en) | 2004-12-14 | 2007-03-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridyl-substituted spiro-hydantoin compounds and use thereof |
US8916165B2 (en) | 2004-12-15 | 2014-12-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Humanized Aβ antibodies for use in improving cognition |
AU2006285401A1 (en) | 2005-05-19 | 2007-03-08 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonic acid |
WO2007047146A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Intermune, Inc. | Inhibitors of viral replication |
US8784810B2 (en) | 2006-04-18 | 2014-07-22 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of amyloidogenic diseases |
US8168667B2 (en) | 2006-05-31 | 2012-05-01 | Galapagos Nv | Imidazolidine derivatives, uses therefor, preparation thereof and compositions comprising such |
US8003097B2 (en) | 2007-04-18 | 2011-08-23 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Treatment of cerebral amyloid angiopathy |
PL2182983T3 (pl) | 2007-07-27 | 2014-10-31 | Janssen Alzheimer Immunotherap | Leczenie chorób amyloidowych z wykorzystaniem humanizowanych przeciwciał specyficznych względem Abeta |
JO3076B1 (ar) | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
AU2008329909B2 (en) | 2007-11-29 | 2013-10-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Derivatives of 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-alpha]imidazole-3- carboxylic acid amides |
GB2463514C (en) | 2008-09-11 | 2018-09-26 | Galapagos Nv | Imidazolidine compounds and uses therefor |
US9067981B1 (en) | 2008-10-30 | 2015-06-30 | Janssen Sciences Ireland Uc | Hybrid amyloid-beta antibodies |
CN102316735A (zh) | 2008-12-23 | 2012-01-11 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 坏死性凋亡的小分子抑制剂 |
ITBO20090078A1 (it) * | 2009-02-13 | 2010-08-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Composti per il trattamento del tumore alla prostata e procedimenti per la loro sintesi |
PL2445909T3 (pl) | 2009-06-02 | 2014-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Pochodne amidów kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazolo-3-karboksylowego |
JP5384733B2 (ja) | 2009-06-02 | 2014-01-08 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 6,7−ジヒドロ−5H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−3−カルボン酸アミドの誘導体 |
CN102731525A (zh) * | 2011-04-08 | 2012-10-17 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 苯并吗啉衍生物 |
JP2016514693A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | ハイブリッド型ネクロトーシス阻害剤 |
EP3154941B1 (en) * | 2014-06-12 | 2021-01-20 | AlloCyte Pharmaceuticals AG | Small molecule lfa-1 inhibitors |
AR102942A1 (es) | 2014-12-11 | 2017-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas |
JP2017538712A (ja) | 2014-12-11 | 2017-12-28 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ | 細胞壊死の抑制剤及びそれに関連する方法 |
CN113024513A (zh) * | 2021-03-22 | 2021-06-25 | 中国药科大学 | 新型雄激素受体降解剂、制备方法和医药用途 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2015493A1 (sk) * | 1968-08-12 | 1970-04-30 | Sumitomo Chemical Co | |
DK123717B (da) * | 1968-11-25 | 1972-07-24 | Sumitomo Chemical Co | 3-(3',5'-Dihalogenphenyl)-imidazolidin-2,4-dionderivater med mirobicid virkning. |
EP0091596B1 (de) * | 1982-04-08 | 1991-09-11 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung |
IE62214B1 (en) * | 1988-05-25 | 1995-01-11 | Warner Lambert Co | Arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents |
CA2083891A1 (en) * | 1991-12-03 | 1993-06-04 | Angus Murray Macleod | Heterocyclic compounds, compositions containing them and their use in therapy |
TW521073B (en) * | 1994-01-05 | 2003-02-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them |
-
1998
- 1998-03-03 CA CA002278547A patent/CA2278547A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-03 DK DK98911475T patent/DK0966447T3/da active
- 1998-03-03 PT PT98911475T patent/PT966447E/pt unknown
- 1998-03-03 AT AT98911475T patent/ATE233738T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 WO PCT/US1998/004254 patent/WO1998039303A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 ES ES98911475T patent/ES2191286T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 IL IL13093198A patent/IL130931A0/xx unknown
- 1998-03-03 EA EA199900758A patent/EA199900758A1/ru unknown
- 1998-03-03 JP JP53877298A patent/JP2001513821A/ja not_active Ceased
- 1998-03-03 BR BR9811260-0A patent/BR9811260A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 PL PL98336580A patent/PL336580A1/xx unknown
- 1998-03-03 TR TR1999/02124T patent/TR199902124T2/xx unknown
- 1998-03-03 AU AU65418/98A patent/AU6541898A/en not_active Abandoned
- 1998-03-03 DE DE69811867T patent/DE69811867T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-03 EE EEP199900481A patent/EE9900481A/xx unknown
- 1998-03-03 SK SK1174-99A patent/SK117499A3/sk unknown
- 1998-03-03 EP EP98911475A patent/EP0966447B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 KR KR1019997007972A patent/KR20000075893A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 HU HU0002347A patent/HUP0002347A2/hu unknown
- 1998-03-03 CN CN98803012A patent/CN1249748A/zh active Pending
-
1999
- 1999-09-02 NO NO994256A patent/NO994256L/no unknown
- 1999-09-02 BG BG103711A patent/BG103711A/bg active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EE9900481A (et) | 2000-06-15 |
EP0966447B1 (en) | 2003-03-05 |
CA2278547A1 (en) | 1998-09-11 |
ES2191286T3 (es) | 2003-09-01 |
JP2001513821A (ja) | 2001-09-04 |
TR199902124T2 (xx) | 2000-06-21 |
DE69811867D1 (de) | 2003-04-10 |
EA199900758A1 (ru) | 2000-04-24 |
WO1998039303A1 (en) | 1998-09-11 |
AU6541898A (en) | 1998-09-22 |
ATE233738T1 (de) | 2003-03-15 |
BG103711A (bg) | 2001-09-28 |
CN1249748A (zh) | 2000-04-05 |
HUP0002347A2 (hu) | 2000-10-28 |
DE69811867T2 (de) | 2003-11-20 |
EP0966447A1 (en) | 1999-12-29 |
KR20000075893A (ko) | 2000-12-26 |
PL336580A1 (en) | 2000-07-03 |
IL130931A0 (en) | 2001-01-28 |
DK0966447T3 (da) | 2003-06-23 |
NO994256L (no) | 1999-11-02 |
PT966447E (pt) | 2003-07-31 |
NO994256D0 (no) | 1999-09-02 |
BR9811260A (pt) | 2000-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK117499A3 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory and immune cell-mediated diseases, small molecules and pharmaceutical composition with their content | |
US6355664B1 (en) | Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines, 3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease | |
JP2978566B2 (ja) | ノイロキニンレセプター拮抗薬としての5−アザビシクロ[3.1.0]ヘキシルアルキル−2−ピペリドンおよび−グルタルイミド | |
US6414153B1 (en) | 1-phenylpydrrolidin-2-ones and -thiones and 1-(4-pyridyl)pydrrolidin-2-ones and -thiones which are useful in the treatment of inflammatory disease | |
CN109153644A (zh) | 用以增强效应t细胞功能的针对cereblon的小分子 | |
US6350763B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammation disease | |
WO2006042102A2 (en) | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds | |
Becherer et al. | Discovery of 4-amino-8-quinoline carboxamides as novel, submicromolar inhibitors of NAD-hydrolyzing enzyme CD38 | |
BG106312A (bg) | Имидазоимидазоли и -триазоли като противовъзпалителни средства | |
AU2005260102A1 (en) | 3-aryl-5,6-disubstituted pyridazines | |
Daval et al. | Fluorescent derivatives of AC-42 to probe bitopic orthosteric/allosteric binding mechanisms on muscarinic M1 receptors | |
EA018036B1 (ru) | Гетероариламидные производные | |
US20070254915A1 (en) | Cxcr4 modulators | |
AU704972B2 (en) | Novel benzimidazole derivatives | |
TW201119653A (en) | Substituted imidazole derivatives and methods of use thereof | |
US20030181730A1 (en) | Novel benzimidazole derivatives | |
EP1745024B1 (en) | 1-aryl-4-substituted isoquinolines | |
US6353013B1 (en) | Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease | |
EP3154941B1 (en) | Small molecule lfa-1 inhibitors | |
JP2008536834A (ja) | [6,7−ジヒドロ−5Hイミダゾ[1,2−α]イミダゾール−3−スルホニル]−アゼテジン−カルボン酸、エステル及びアミドの誘導体及び抗炎症薬としてのそれらの使用 | |
JP2003137872A (ja) | 置換2−シクロヘキシル−4−フェニル−1h−イミダゾール誘導体 | |
JP6339573B2 (ja) | ケモカイン受容体のアンタゴニスト | |
US6489477B1 (en) | 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists | |
USRE38132E1 (en) | Phenylpyrrolidines, phenylimidazolidines,3-phenyl-1,3-oxizolidines and 3-phenyl-1,3-thiazolidines and their use in the treatment of inflammatory disease | |
HRP970150A2 (en) | Machine for drilling lubrication holes and machine for milling lubrication grooves on the "sulzer" marine motor cylinder liners |