CN1787989A - 亚氨醚衍生化合物和含有该化合物作为活性成分的药物 - Google Patents

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石田昭治
楠田晋也
中山孝介
田嶋久男
木户朋之
北峰哲也
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Abstract

下列通式(I)代表的化合物、及其盐、其溶剂合物或其N－氧化物或其前药，其中R1和R2各自代表任选被取代基的环状基团等；W为主链有1－6个碳原子的间隔基；X代表－O－等；A代表任选被取代的环状基团，Y为主链有1－6个碳原子的间隔基等，并且Z代表酸性基团。因为本发明化合物具有对过氧化物酶体增殖物－活化的受体的调控活性，本发明化合物适用于预防和/或治疗代谢性疾病例如血胆固醇过多、高脂蛋白血症、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、循环系统疾病、饮食过量、局部缺血心脏病等、用作HDL胆固醇提高剂、LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇降低剂和降低糖尿病或代谢综合症危险因子的缓解药物。

Description

亚氨醚衍生化合物和含有该化合物 作为活性成分的药物
技术领域
本发明涉及亚氨醚衍生的化合物。更详细地，本发明涉及
(1)式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物或其前药，
Figure A20048001294200071
(其中所有符号具有与下面说明的相同的意义)
(2)其制备方法，和
(3)以它们作为活性成分组成的药物制剂。
背景技术
最近在对脂细胞分化中与标记基因表达减少相联系的转录因子的研究中，过氧化物酶体增殖物活化受体(下文中简称PPAR)，一种核内受体，引起了人们的注意。PPAR的cDNAs克隆自不同种类的动物，已发现了多种同工型基因，尤其在哺乳动物中已知3种类型的同工型基因(α，δ，γ)(见J.Steroid Biochem.Molec.Biol.， 51，157(1994)；Gene Expression.， 4，281(1995)；Biochem Biophys.Res.Commun.， 224，431(1996)；Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))。而且，已知PPARγ同工型主要在脂肪组织、免疫细胞、肾上腺、脾脏、小肠中表达，PPARα同工型主要在脂肪组织、肝脏、视网膜中表达，并且PPARδ同工型一般表达无组织特异性(见Endocrinology.， 137，354(1996))。
还有，噻唑烷衍生物例如盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮等已知为治疗非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的制剂，并且是用于改善糖尿病人高血糖的降血糖药。它们对改善高胰岛素血症、葡萄糖耐量和降低血清类脂也有效，因此被认为是相当有希望的改善胰岛素抵抗性制剂。
此外，这些噻唑烷衍生物的细胞内靶向蛋白的一种正是PPARγ并且已确定它们提高PPARγ的转录活性(见Endocrinology.， 137，4189(1996)；Cell.，83，803(1995)；Cell.， 83，813(1995)；J.Biol.Chem.， 270，12953(1995))。因此提高其转录活性的PPARγ活化剂(激动剂)被认为是有希望的降血糖剂和/或降血脂剂。而且，既然已知PPARγ激动剂促进PPARγ蛋白自身表达(Genes &Development.， 10，974(1996))，那么增加PPARγ蛋白自身表达的制剂以及PPARγ活化剂也被认为是临床有用的。
细胞内受体PPARγ与脂细胞分化有关系(见J.Biol.Chem.， 272，5637(1997)and Cell.， 83，803(1995))。已知活化这一受体的噻唑烷衍生物提高脂细胞分化。最近，有报道噻唑烷衍生物增加身体脂肪并引起人体重增加而变得肥胖(见Lancet.， 349，952(1997))。因此，抑制PPARγ活性的拮抗剂和降低PPARγ蛋白自身表达的制剂也被认为也是临床可以应用的。另一方面，将PPARγ蛋白磷酸化并且降低其活性的化合物有所报道(Science.， 274，2100(1996))。这意味着不与作为配体的PPARγ蛋白结合但抑制它的活性的药物也是临床可以应用的。
由这些，PPARγ活化剂(激动剂)和能增加蛋白本身表达的PPARγ调节剂被期望用作降血糖剂、降血脂剂，和预防和/或治疗与代谢紊乱相关的疾病例如糖尿病、肥胖症、代谢综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、循环系统疾病和暴食等的制剂。
另一方面，抑制PPARγ转录活性的拮抗剂或抑制该蛋白自身表达的PPARγ调节剂被期望用作降血糖剂和预防和/或治疗与代谢紊乱相关的疾病例如糖尿病、肥胖症和代谢综合症等、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压和暴食等的制剂。
此外，已知下列贝特类化合物(例如氯贝特)为降血脂剂。也已确定贝特类化合物的细胞内靶向蛋白之一为PPARα(见Nature.， 347，645(1990)；J.Steroid Biochem.Molec.Biol.， 51，157(1994)；Biochemistry.， 32，5598(1993))。由这些事实，能够被贝特类化合物活化的PPARα调节剂被认为具有降血脂作用，并且它们也被期望用作预防和/或治疗高血脂症等的制剂。
还有，最近报道在WO 9736579说明书中PPARα具有抗肥胖活性。此外，有报道通过PPARα的激活可以诱导高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平的提高和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和三酸甘油酯水平降低(J.Lipid Res.， 39，17(1998))。也有报道血液中的脂肪酸组分、高血压和胰岛素抵抗性可以通过给予苯扎贝特，一种贝特类化合物，而得到改善(diabetes.， 46，348(1997))。因此，激活PPARα的激动剂和促进PPARα蛋白自身表达的PPARα调节剂可用作降血脂剂和治疗高血脂的制剂并被期望具有HDL胆固醇水平-提高作用、LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇水平-降低作用、抑制动脉粥样硬化进程和抗肥胖作用。因此，它们被认为是有希望的治疗和/或预防糖尿病的降血糖剂、改善高血压制剂、减轻代谢综合症危险性因子制剂以及阻止局部缺血冠状动脉疾病发生的制剂。
另一方面，发现关于显著激活PPARδ的配体或关于与PPARδ相关的生物学活性的报道很少。
PPARδ有时也叫做PPARβ，或在人体中也叫做NUC1。直到现在，关于PPARδ的活性，在WO 9601430的说明书中公开了hNUC1B(PPAR亚型，其结构与人NUC1在一个氨基酸上不同)抑制人PPARα和甲状腺激素受体的转录活性。最近在WO 9728149的说明书中，报道了已发现对PPARδ蛋白具有高亲和力的化合物和能显著激活PPARδ的化合物(即激动剂)，并且它们具有HDL(高密度脂蛋白)胆固醇水平-提高活性。因此，能够激活PPARδ的激动剂被期望具有HDL胆固醇水平-提高作用，所以它们被期望用于抑制动脉粥样硬化进程及其治疗，作为降血脂剂和降血糖剂，用于高脂血症的治疗，作为降血糖剂用于糖尿病的治疗，用于减轻代谢综合症危险性因子，以及用于阻止局部缺血疾病的发生。
在JP-A-9-323967的说明书中，已知式(A)代表的化合物用作高血脂症的预防治疗剂，
(其中R1A为烷基等；R2A为亚烷基等；R3A为氢等；XA为芳基等.；YA为氧原子等；ZA为亚烷基等；WA为烷基等)。
此外，在WO 03/011807的说明书中，已知式(B)代表的化合物用作PPAR介导的疾病的预防治疗剂，
(其中XB为芳基等；YB为芳基、烷基等.；ZB为O等；QB为-(CH2)nB-(nB为0，1，2，3)等；R1B为氢原子，烷基等.R2B为氢原子等)。
此外，在WO 03/100812的说明书中，式(C)代表的羧酸衍生物具有PPAR激动作用并且已知可用作胰岛素抵抗性改善剂
(其中R1C为羧基，烷基等；LC，TC为单键，亚烷基等；MC为亚烷基等；WC为羧基；XC为氢原子等；YC，ZC为芳香基团等)。
在JP H6-87811的说明书中，式(D)代表的化合物具有PGI2激动作用并且已知可用作血栓症、动脉硬化等的预防和/或治疗剂
Figure A20048001294200103
(其中R1D为氢原子，C1-4烷基；BD为氢原子，C1-4烷基等；R2D为氢原子，C1-8烷基等；R3D为C1-8烷基等；BD为(CH2)pD(pD为1～4的整数)等；环DD为碳环)。
在JP H6-56744的说明书中，式(E)代表的化合物具有PGI2激动作用并且已知可用作血栓症、动脉硬化等的预防和/或治疗剂
Figure A20048001294200111
(其中AE为C(R1)＝NOR2E等；TE为单键，C1-6亚烷基等；DE为CO2R10，CONR11R12；R13E为氢原子，C1-4烷基等)。
发明内容
开发具有优良口服吸收并且安全的用于预防治疗高血脂症等的PPAR调节剂是一直渴望的。
作为本发明者们进一步考察已发现具有PPAR调节作用化合物的结果，他们发现式(I)代表的本发明化合物实现了这些目的并且完成了本发明。
本发明涉及：
1.式(I)代表的化合物及其盐、其溶剂合物(solvent)或其N-氧化物或其前药。
Figure A20048001294200112
其中R1和R2每个独立地代表(1)氢原子(2)可能有取代基的烃基(3)可能有取代基的环状基团，或(4)R1和R2一起形成可能有取代基的环；
W代表主链有1-6个原子的间隔基；
X代表单键、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-N(R3)-，其中R3代表氢原子、可能有取代基的烷基、可能有取代基的酰基、或可能有取代基的烷氧基羰基；
环A为可以还具有取代基的环状基团，
Y代表单键、或主链有1-6个原子的间隔基，
Z代表酸性基团。
2.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1或R2为可能有取代基的烷基或可能有取代基的环。
3.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1和R2每个为可能有取代基的环。
4.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中Y为非取代的-(CH2)x-，其中x代表1～6的整数。
5.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1和R2之一为可能有取代基的烷基，R1和R2中的另一个为可能有取代基的环。
6.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中环A为可能有取代基的单环。
7.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中X为O-。
8.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中W为可能有取代基的C1-6亚烷基。
9.上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中Z为可能酯化的羧基。
10.上述1的化合物，该化合物选自：
(1)(3-{2-[{(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(2){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(3)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基}乙酸，
(4){3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(5)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(6){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(7)(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(8){2-氟-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(9)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(10){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(11)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(12){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲氧苯基}乙酸，
(13){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(14){3-[2-({[(1E)-1-(3′-氟联苯基-4基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(15){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(16){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(17){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(二甲氨基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(18){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(19){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(20)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(21){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(2，5-二氢-1H-吡咯(pyrol)-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(22)[3-(2-{[((1E)-1-联苯-4-基-4，4，4-三氟亚丁基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(23){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(24)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(25)[3-(2-{[((1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶-1-基亚乙基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(26){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(27)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-5-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基乙酸，
(28)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-6-吡啶-2-基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸，
(29){2-甲基-3-[2-({[(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(30){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(31)(3-{2-[({(1Z)-2-(二甲氨基)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}-2-甲苯基)乙酸，
(32){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(33){3-[2-({[(1Z)-2-(二甲氨基)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，和
(34){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-(4-吡啶-2-基苯基)-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸。
其盐，其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药。
11.药物组合物，其包含上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药。
12.上述11的药物组合物，其中该药物组合物为由PPARδ引起的疾病的预防和/或治疗剂。
13.上述12的药物组合物，其中PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
14.一种预防和/或治疗哺乳动物中由PPARδ引起的疾病的方法，包括给予哺乳动物有效量的式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，
其中所有的符号具有与上述1定义的相同的意义。
15.上述14的预防和/或治疗方法，其中由PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
16.式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药用于制备由PPARδ引起疾病的预防和/或治疗剂的用途，
其中所有的符号具有与上述1定义的相同的意义。
17.上述16的化合物或其盐的用途，其中由PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
18.一种药物，其包含上述1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药和选自抗-肥胖症药物、糖尿病治疗制剂和脂质改善药物的一种或多种。
19.上述18的药物，其中脂质改善药物为ACAT抑制剂、MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、胆酸吸收抑制剂或胆固醇吸收抑制剂。
在说明书中，每个基团的定义说明如下：
环中可能有取代基的用R1和R2代表的环基团、可以还有取代基的环A代表的环基团、以及可能有取代基的以R1和R2一起代表的环基团是指，例如，在有机化学等领域中能够存在的碳环和杂环等。
碳环是指，例如，可能被部分或全部饱和的C3-15单-、二-、或三-芳香碳环等。可能被部分或全部饱和的C3-15单-、二-、或三-芳香碳环是指，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷、环癸烷、环十一烷、环十二烷、环十三烷、环十四烷、环十五烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、环辛二烯、苯、并环戊二烯、全氢化并环戊二烯、薁、全氢化薁、茚、全氢化茚、1，2-二氢化茚、萘、二氢化萘、四氢萘、全氢萘、庚间三烯并庚间三烯、全氢化庚间三烯并庚间三烯、联苯撑、as-indacene，s-indacene、苊烯、苊、芴、phenalene、菲、蒽等。
此外，可能被部分或全部饱和的C3-15单-、二-、或三-芳香碳环包括螺连接的二-碳环和桥接的二碳环，例如，螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.1]庚-2-烯、二环[3.1.1]庚烷、二环[3.1.1]庚-2-烯、二环[2.2.2]辛烷、二环[2.2.2]辛2-烯、金刚烷、去甲金刚烷(noradamantane)等。
杂环是指，例如，含有1～5个选自氧、氮和硫杂原子的可能被部分或全部饱和的3-15员单-、二-、或三-芳香杂环。
在含有1～5个选自氧、氮和硫杂原子的可能被部分或全部饱和的3-15员单-、二-、或三-芳香杂环中，含有1～5个选自氧、氮和硫杂原子的3-15员单-、二-、或三-芳香杂环是指，例如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂、二氮杂、呋喃、吡喃、氧杂(oxepine)、噻吩、噻喃、硫杂(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂、氧二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂、硫二氮杂、吲哚、异吲哚、中氮茚、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫杂萘、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂、苯并氧氮杂、苯并氧二氮杂、苯并硫杂、苯并硫氮杂、苯并硫二氮、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、呫吨、硫芴、吩噻嗪、吩噁嗪、吩黄素(phenoxathiin)、噻蒽、菲啶、二氮杂菲、萘嵌间二氮杂苯等。
在含有1～5个选自氧、氮和硫杂原子的可能被部分或全部饱和的3-15员单-、二-、或三-芳香杂环中，含有1～5个选自氧、氮和硫杂原子的可能被部分或全部饱和的3-15员单-、二-、或三-芳香杂环是指，例如，氮丙啶、吖丁啶、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、噻唑啉、噻唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、环氧乙烷、环氧丁烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、硫杂丙环、thietane、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧二氮杂、四氢氧二氮杂、全氢氧二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫二氮杂、四氢硫二氮杂、全氢硫二氮杂、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷、二氢吲哚、异二氢吲哚、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并噁嗪、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、苯并二氧杂、二氢苯并氧氮杂、四氢苯并氧氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧戊环、二噁烷、二硫戊环、二噻烷、二噁茚满(dioxaindan)、苯并二噁烷、苯并二氢吡喃、苯并二硫戊环、苯并二噻烷等。
可能有取代基的用R1和R2代表的环中的取代基、还可以具有用环A代表的环中取代基、以及可能有以R1和R2一起代表的环中取代基是指，例如，(1)可能有取代基的烃(2)可能有取代基的碳环(3)可能有取代基的杂环(4)可能有取代基的羟基(5)可能有取代基的巯基(6)可能有取代基的氨基(7)可能有取代基的氨基甲酰基(8)可能有取代基的氨基磺酰基(9)可能酯化的羧基(10)磺基(11)亚磺基(12)膦酰基(13)硝基(14)氧代(15)硫代(16)氰基(17)脒基(18)亚胺基(19)二羟硼基(20)卤素(例如氟、氯、溴、碘)(21)烷基亚硫酰基(例如C1-4烷基亚硫酰基等，比如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等)(22)芳基亚硫酰基(例如C6-10芳基亚硫酰基等，比如苯基亚硫酰基等)，(23)烷基磺酰基(例如C1-4烷基磺酰基等，比如甲基磺酰基、乙基磺酰基等)，(24)芳基磺酰基(例如，C6-10芳基磺酰基等，比如苯基磺酰基等)，(25)酰基(C1-8烷酰基，比如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基，辛酰基，新戊酰，C6-10芳基羰基比如C6-10芳基羰基等)等。这些任选的取代基可以在1-5个可替换的位置被取代。
可能有取代基的(1)烃中的烃基是指，例如，烷基、链烯基、炔基等。
烷基是指直链或支链C1-8烷基，例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基。正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。
链烯基是指，直链或支链C2-8链烯基，例如，乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基等。
炔基是指直链或支链C2-8炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基等。
可能有取代基的(1)烃中的取代基是指1-5个基团，该基团选自例如羟基、C1-8烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等)、酰基(例如C1-8烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、新戊酰等，C6-10芳基羰基例如苯甲酰等，等等)、氨基、单(C1-8烷基)氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基及其异构体等)、二(C1-8烷基)氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二庚氨基、二辛氨基、乙甲氨基、甲丙氨基、乙丙氨基及其异构体等)、C1-8烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、戊氧羰基、辛氧羰基、叔-丁氧羰基等)、苄氧羰基、羧基、巯基、C1-8烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基等)、卤素(例如氟、氯、溴、碘)、(C1-8烷基)磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基、辛磺酰基及其异构体等)、(C1-8烷基)磺酰氨基(例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、丙磺酰氨基、丁磺酰氨基、戊磺酰氨基、己磺酰氨基、庚磺酰氨基、辛磺酰氨基及其异构体等)、C2-8酰氨基(例如乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、戊酰氨基、己酰氨基、庚酰氨基、辛酰氨基及其异构体等)、C1-8酰氧基(例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基、辛酰氧基及其异构体等)、氧代、氰基、硝基、碳环和杂环(碳环和杂环与可以在环中具有取代基的R1和R2代表的碳环和杂环具有相同的意义)。
可能具有取代基的(2)碳环中的碳环和可能具有取代基的杂环中的(3)杂环，与R1和R2代表的可以在环中具有取代基的碳环和杂环具有相同的意义。
可能具有取代基的(2)碳环中和可能具有取代基的(3)杂环中的取代基是指，例如，C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)、C2-4链烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等)、C2-4炔基(例如乙炔、丙炔、丁炔等)、羟基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、巯基、C1-4烷硫基(例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等)、氨基、单-或二-C1-3烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等)、卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、氰基、硝基、单-或二-C1-4烷氨基羰基(例如甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、二甲氨基羰基、二乙氨基羰基等)，等等。这些可选的取代基可以在1-4个可替换的位置被取代。
可能有取代基的(4)羟基中、可能有取代基的(5)巯基中、可能有取代基的(6)氨基中、可能有取代基的(7)氨基甲酰基中、可能有取代基的(8)氨基磺酰基中的取代基是指，例如烷基(例如直链和支链C1-4烷基等，比如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基等)、芳基(例如苯基、4-甲基苯基等)、芳烷基(例如苄基、苯乙基等)、酰基(C1-6烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰等)、芳基羰基(例如苯甲酰等)等)，烷氧羰基(例如叔-丁氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)等。此外，作为可能具有取代基的氨基，两个取代基可以共同形成环氨基(例如可能被更低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)取代的氮丙啶、吖丁啶、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷(azepane)、吗啉、硫吗啉、哌嗪等)，可能被酯化的(9)羧基是指，例如，游离羧基、烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基等，比如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲-丁氧羰基、叔-丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基等)、芳氧羰基(例如C6-10芳氧羰基等，比如苯氧羰基、2-萘氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如C6-10芳基-C1-4烷氧羰基等，比如苄氧羰基、苯乙氧羰基等)等。
用R1和R2代表的可能有取代基的烃与上述可能有取代基的(1)烃具有相同的意义。
用W代表的主链原子数为1-6的间隔基是指，主链的1-6个原子连接的距离。此处，主链原子数成最小。作为用W代表的主链原子数为1-6的间隔基，例如，可能有取代基的C1-6亚烷基(例如-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-等)，可能有取代基的C2-6亚烯基(例如-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-(CH2)2-CH＝CH-，-CH＝CH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2-等)，可能有取代基的C2-6亚炔基(例如-C≡C-，-CH2-C≡C-，-C≡C-CH2-，-(CH2)2-C≡C-，-C≡C-(CH2)2-，-CH2-C≡C-CH2-等)等。此处，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基和C2-6亚炔基的取代基是指，例如，卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、羟基等。这些任选的取代基可以在1-3个可替换的位置被取代。
用Y代表的主链具有1-6原子数的间隔基是指，主链的1-6个原子连接的距离。此处，主链原子数数成最小。用Y代表的主链具有1-6原子数的间隔基包括可能有取代基的C1-6亚烷基(例如-CH2-，-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-等)、可能有取代基的C2-6亚烯基(例如-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-(CH2)2-CH＝CH-，-CH＝CH-(CH2)2-，-CH2-CH＝CH-CH2-等)、可能有取代基的C2-6亚炔基(例如-C≡C-，-CH2-C≡C-，-C≡C-CH2-，-(CH2)2-C≡C-，-C≡C-(CH2)2-，-CH2-C≡C-CH2-等)、可能有取代基的-(CH2)m-O-(CH2)n-、可能有取代基的-(CH2)m-S-(CH2)n-、可能有取代基的-(CH2)m-S(O)-(CH2)n-、可能有取代基的-(CH2)m-SO2-(CH2)n-、可能有取代基的-(CH2)m-N(R4)-(CH2)n-(其中R4为卤素原子、或可能有取代基的烷基)等。m和n分别为0或1～5的整数，并且m和n的和为0～5。此外，同样的碳原子或相邻的多个碳原子可以一起形成环基团(例如同一碳原子形成的环L表示的环
相邻两个碳原子形成的环M表示的环
相邻三个碳原子形成的环N表明的环
Figure A20048001294200213
(上述L、M、N表示的环为有机化学中能够存在的环)等)。
环L是指，例如，部分或全部饱和的芳香碳环(二氢化萘、四氢化萘、环烷烃(环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等)、环烯烃(环戊烯、环己烯、环庚烯等)等)、部分或全部饱和的芳香杂环(哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩等)等。
环M和环N是指，例如，部分或全部饱和的芳香碳环(环烷烃(环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷等)、环烯烃(环戊烯、环己烯、环庚烯等)、二氢化萘、四氢化萘、苯等)、部分或全部饱和的芳香杂环(吡啶、呋喃、噻吩、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、哌啶、吗啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷等)等)等。
此外，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，-(CH2)m-O-(CH2)n-，-(CH2)m-S-(CH2)n-，-(CH2)m-S(O)-(CH2)n-，-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，和-(CH2)m-NR4-(CH2)n-的取代基是指，例如，卤素(例如氟、氯、溴、碘)、羟基、可能酯化的羧基(可能酯化的羧基与上述可能酯化的(9)羧基具有相同的意义)等。这些任选的取代基可以在1～3个可替换的位置被取代。
用Z代表的酸性基团是指，例如，可能酯化的羧基(可能酯化的羧基与上述可能酯化的(9)羧基具有相同的意义)、磺基、-SO2NHR5(R5为氢原子、或可能有取代基的烃、-NHSO2R6-(R6为可能有取代基的烃)、膦酰基(-PO(OH)2)、酚(-C6H4OH)或不同的布朗斯台德酸比如具有可去质子化氢原子的氮环残基等。布朗斯台德酸指能给出氢原子到其他物质的物质。具有可去质子化氢原子的氮环残基是指，例如
Figure A20048001294200221
等。
R3和R4代表的可能有取代基的烷基中的烷基，与上述可能有取代基的烃中的烷基具有相同的意义，并且取代基与可能有取代基的烃中的取代基具有相同的意义。
R3代表的可能有取代基的酰基中的酰基与可能有取代基的环基团中的(25)酰基取代基具有相同的意义。
R3代表的可能有取代基的烷氧羰基中的烷氧羰基是指，例如C1-8烷氧羰基等，比如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、戊氧羰基、辛氧羰基等。R3代表的可能有取代基的酰基中和可能有取代基的烷氧羰基中的取代基，与可能有取代基的烃中的取代基具有相同的意义。
R5和R6代表的可能有取代基的烃与上述可能有取代基的(1)烃具有相同的意义。
作为R1和R2代表的碳环，可能有取代基的和部分或全部饱和的C5-10单-、或二-芳香碳环是分别优选的。可能有取代基的C5-10单-芳香碳环是更优选的。可能有取代基的苯是尤其优选的。
作为R1和R2代表的杂环，可能有取代基的和部分或全部饱和的含有选自氧、氮和硫的1～3个杂原子的5-10员单-、或二-芳香杂环是优选的。可能有取代基的吡啶是更优选的。
作为R1和R2代表的可能有取代基的烃，可能有取代基的C1-6烷基是优选的。可能有取代基的C1-3烷基是更优选的。
作为R1和R2一起代表的碳环，可部分或全部饱和的芳香碳环是优选的。部分饱和的C6-10芳香碳环是更优选的。
上式尤其优选的是下式代表的四氢化萘
Figure A20048001294200232
作为R1和R2的组合，优选一个为可能有取代基的环，另一个为可能有取代基的烃。更优选一个为可能有取代基的碳环，另一个为可能有取代基的C1-6烷基。
作为主链原子数为1-6的W代表的间隔基，C1-6亚烷基是优选的。C2-4亚烷基(-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-)是更优选的。
作为X代表的基团，单键、-O-、-S-和-N(R3)-是优选的。-O-是更优选的。
作为环A代表的环，C3-15单、二、或三芳香碳环、或含有1～5个选自氧、氮和硫的杂原子的3-15员单、二、或三芳香杂环是优选的。单-碳环(C3-8环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，苯、环己烯、环己二烯、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯、环辛三烯等)或二-杂环(苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并噻唑、喹啉、异喹啉等)为更优选的。苯为尤其优选的。
作为可能有其他取代基的环A中的取代基，C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基为优选的。甲基、氟、氯、甲氧基为更优选的。
作为主链原子数为1-6的Y代表的间隔基，(CH2)x(x为1～6的整数)，即，亚甲基、亚乙基、三亚乙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基为优选的(优选间隔基中的碳原子形成环L或环N。)。直链C1-2亚烷基(亚甲基、亚乙基)为更优选的。C1亚烷基(亚甲基)为尤其优选的。
作为可能有其他取代基的Y中的取代基，可能酯化的羧基为优选的。
作为Z代表的酸性基团，可以被酯化的羧基或不同的布朗斯台德酸，例如氮环残基等为优选的。
作为Z代表的酸性基团中可能酯化的羧基，羧基、甲氧羰基和乙氧羰基为优选的。
本发明的任一化合物为优选的。例如，式(IA)代表的化合物
(其中RX具有与环A取代基相同的意义，p为0或1～4的整数，RZ为Y的取代基，Q为酸性基团，r为1～6的整数，并且其他的符号具有与上述相同的意义。)，式(IB)代表的化合物
Figure A20048001294200242
(其中RY为R1的取代基，q为0或1～5的整数，其他的符号具有与上述相同的意义。)，式(IC)代表的化合物
(其中R2A为可能有取代基的C1-6烷基，其他的符号具有与上述相同的意义。)，式(ID)代表的化合物
Figure A20048001294200252
(其中其他的符号具有与上述相同的意义)为优选的。
特别优选的化合物具体地包括：
(1)(3-{2-[{(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(2){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(3)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基}乙酸，
(4){3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(5)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(6){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(7)(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(8){2-氟-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(9)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(10){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(11)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(12){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲氧苯基}乙酸，
(13){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(14){3-[2-({[(1E)-1-(3′-氟联苯基-4基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(15){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(16){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(17){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(二甲氨基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(18){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(19){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(20)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(21){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(2，5-二氢-1H-吡咯(pyrol)-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(22)[3-(2-{[((1E)-1-联苯-4-基-4，4，4-三氟亚丁基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(23){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(24)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(25)[3-(2-{[((1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶-1-基亚乙基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(26){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(27)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-5-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基乙酸，
(28)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-6-吡啶-2-基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸，
(29){2-甲基-3-[2-({[(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(30){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(31)(3-{2-[({(1Z)-2-(二甲氨基)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}-2-甲苯基)乙酸，
(32){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(33){3-[2-({[(1Z)-2-(二甲氨基)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，和
(34){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-(4-吡啶-2-基苯基)-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸。
除非另外说明，所有的异构体都包括在本发明中。例如，烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、亚烷基、亚烯基和亚炔基基团是指直链或支链基团。此外，双键、环、稠环(E-、Z-、顺-、反-异构体)的异构体、由不对称碳原子产生的异构体(R-、S-异构体、α-、β-构型、对映体、非对映体)、旋光异构体(D-、L-、d-、l-异构体)、色谱分离产生的极性化合物(强极性化合物、弱极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、其随意比例的混合物和消旋混合物也包括在本发明中。
在本发明中，除非另外说明，符号
Figure A20048001294200281
是指α-构型取代基，符号 是指β-构型取代基、符号 是指α-构型、β-构型或α-构型与β-构型随意混合物、并且符号 是指有α-构型与β-构型随意混合物，正如本领域技术人员都清楚的。
[盐、N-氧化物和溶剂合物]
式(I)代表的化合物的盐包括所有的药学上可接受的盐。作为药学上可接受的盐，非-毒性、水-溶性盐为优选的。适合的盐包括例如，碱金属(例如钾、钠、锂等)盐、碱土金属(例如钙、镁等)盐、铵盐(例如四甲基铵盐、四丁基铵盐等)、药学可接受的有机胺(例如三乙胺、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、苯乙胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)甲胺、赖氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡萄糖胺等)盐、酸加成盐(无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)、和有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙基磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、葡萄糖酸盐等)。此外，N-氧化物是指，式(I)代表的化合物的氮原子被氧化。本发明的化合物可以用任意的方法转化成N-氧化物。本发明化合物的盐和N-氧化物包括溶剂合物、或上述本发明化合物的碱(土)金属盐、铵盐、有机胺盐和酸加成盐的溶剂合物。适合的溶剂合物包括，例如水合物、醇(例如乙醇等)的溶剂合物等。本发明的化合物用已知的方法转化成药学上可接受的盐。
前药：
此外，式(I)代表的化合物的前药是指，通过与酶、胃酸等在有机体内进行反应生成式(I)代表的化合物。式(I)代表的化合物的前药包括，当式(I)代表的化合物有氨基时，前药为氨基被酰化、烷基化、磷酸化的化合物(例如该化合物是式(I)代表的化合物的氨基被二十烷酸化、丙氨酰化、苯基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷甲基化、新戊酰氧甲基化、乙酰氧甲基化、叔-丁基化等的化合物)；当式(I)代表的化合物有羟基时，前药为羟基被酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如该化合物是式(I)代表的化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化(propanoylated)、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化等的化合物)；当式(I)代表的化合物有羧基时，前药为羧基被酯化、酰胺化的化合物(例如该化合物是(I)代表的化合物的羧基被乙基酯化、异丙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化、甲基酰胺化等的化合物)；等等。此外，式(I)代表的化合物的前药可以为水合物或非水合物。
在本发明中，PPAR调节剂包括PPARα调节剂、PPARγ调节剂、PPARδ调节剂、PPARα+γ调节剂、PPARα+δ调节剂、PPARγ+δ调节剂、PPARα+γ+δ调节剂的所有调节剂。此外，作为本发明的调节剂，PPARδ调节剂、或PPARδ+α调节剂为优选的。此外，本发明的PPAR调节剂包括PPAR激动剂和PPAR拮抗剂。PPAR激动剂为优选的。PPARδ激动剂或PPARδ+α激动剂为更优选的。
本发明化合物的制备方法：
式(I)代表的本发明化合物能够通过组合已知方法，例如，下列方法，或者在实施例中说明的方法来制备，该方法为在“Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，2nd Edition“Richard C.Larock，Wiley & Sons Inc，1999”等中说明的进行了适当改善的方法，还有，在下列每个制备方法中成份可以采用盐。作为这些盐，采用在上述(I)中描述的药学上可接受的盐。
[1]式(I)代表的化合物可以通过使式(II)代表的化合物与式(III)代表的化合物反应来制备，
Figure A20048001294200291
(其中R1′和R2′分别具有与R1和R2相同的意义，但是R1′和R2′代表的基团中包括的羧基、羟基、氨基和巯基，如果必要，是被保护的)，
(其中W′、X′、环A′、Y′和Z′具有与W、X、环A、Y和Z相同的意义，但是这些基团中包括的羧基、羟基、氨基和巯基，如果必要，是被保护的)。R7为消除基团(卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等))，如果必要，接着进行保护基团的脱保护反应。
上述反应是已知的。例如，在有机溶剂(例如四氢呋喃(THF)、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、戊烷、己烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰胺(HMPF)、乙睛等)中，在碱(例如氢氧化钠、碳酸钾、磷酸钾、叔-丁氧化钾、三乙胺、吡啶、碘化钠、碳酸铯等)的存在下，于0～100℃温度下进行。
保护基团的脱保护发应可以按照下列方法进行。羧基、羟基、氨基或巯基保护基团的脱保护反应为已知的，并且包括：
(1)碱水解，
(2)酸性条件下脱保护反应，
(3)通过加氢分解的脱保护反应，
(4)甲硅烷基的脱保护反应，
(5)使用金属的脱保护反应，
(6)使用金属络合物的脱保护反应，
等等。
这些方法具体的说明如下。
(1)通过碱水解的脱保护反应，例如，在有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、或二噁烷等)中，使用碱金属的氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾、或氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化钡、或氢氧化钙等)、或碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸钾等)、或其水溶液、或其混合物，于0～40℃温度下进行。
(2)在酸性条件下的脱保护反应，例如，在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、或茴香醚等)中，在有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、或对-甲苯磺酸酯等)、或无机酸(例如盐酸、或硫酸等)或其混合物(例如溴化氢/乙酸等)中，于0～100℃温度下进行。
(3)通过加氢分解的脱保护反应，例如，在溶剂(例如醚(例如四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)、或二乙醚等)、醇(例如甲醇或乙醇等)、苯类(例如苯、或甲苯等)、酮(例如丙酮、或甲乙酮等)、腈(例如乙睛等)、酰胺(例如DMF等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或至少两种这些的混合溶剂)中，在氢气氛下于正常压力或加压下在催化剂(例如披钯碳、钯黑、披氢氧化钯碳、氧化钯、或兰尼镍等)的存在下、或在甲酸铵的存在下，于0～200℃温度下进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应，例如，在与水可混溶的有机溶剂(例如四氢呋喃、或乙睛等)中，用氟化四丁铵，于0～40℃温度下进行。
(5)使用金属的脱保护反应，例如，在酸性溶剂(例如乙酸、pH4.2-7.2的缓冲溶液、或其溶液与四氢呋喃有机溶剂的混合物等)中，在锌粉的存在下，如果必要的话声波振荡，于0～40℃温度下进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应，例如在有机溶剂(例如二氯甲烷、DMF、THF、乙酸乙酯、乙睛、二噁烷、乙醇等)、水、或其混合物中，在捕获试剂(trap reagent)(例如三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙铵、吡咯烷等)、有机酸(例如乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸的盐(例如2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)等存在下，在膦试剂(例如三苯基膦等)存在或缺失下，使用金属络合物(例如四三苯基膦合钯(0)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯(II)、氯化三(三苯基膦)合铑(I)等)，于0～40℃温度下进行。
此外，除了上述的方法，脱保护反应能够通过例如T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中说明的方法来进行。正如本领域技术人员容易理解的，本发明的目的化合物可以容易地通过选择使用这些脱保护反应来制备。
羧基的保护基团包括，例如甲基、乙基、烯丙基、叔-丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲酰甲基等。
羟基的保护基团包括，例如甲基、三苯甲基(trytly)、甲氧甲基(MOM)、1-乙氧乙己(EE)、甲氧乙氧甲基(MEM)、2-四氢吡喃基(THP)、三甲基甲硅烷基(trimethylsyryl)(TMS)、三乙基甲硅烷基(triethylsyryl)(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基(t-butyldimethylsyryl)(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(t-butyldiphenylsyryl)(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰、苯甲酰、苄基(Bn)、对-甲氧苄基、烯丙氧羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧羰基(Troc)等。
氨基的保护基团包括苄氧羰基、叔-丁氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基(Bpoc)、三氟乙酰、9-芴甲氧羰基、苄基(Bn)、对-甲氧苄基、苄氧甲基(BOM)、2-(三乙基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)等。
巯基的保护基团包括，例如苄基(Bn)、甲氧苄基、甲氧甲基(MOM)、2-四氢吡喃基(THP)、二苯甲基、乙酰基(Ac)等。
羧基、羟基、氨基或巯基的保护基团不特别限制于上述基团，只要它能够容易地和有选择地脱去。例如，可以使用那些在T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley，New York，1999中说明的。
[2]式(I)代表的化合物可以通过使式(IV)代表的化合物与上述式(II)代表的化合物反应来制备，
Figure A20048001294200321
(其中所有的符号与上述定义的那些具有相同的意义)，如果必要，接着进行保护基团的脱保护反应。
上述反应为已知的。它通过例如与相应的醇化合物在有机溶剂(例如二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、乙睛、苯、甲苯等)中，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙基酯、偶氮二羧酸二异丙基酯、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰铵)等)和膦-化合物(例如三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，于0～60℃温度下进行。
保护基团的脱保护反应可以通过上述相似的方法进行。
[3]式(I)代表的化合物可以通过使式(V)代表的化合物与式(VI)代表的化合物反应来制备，
(其中所有的符号与上述的具有相同的意义)，
(其中X″为-O-、-S-或-N(R3′)-(其中R3′具有与R3相同的意义，但是这些基团中包括的羧基、羟基、氨基和巯基，如果必要，是被保护的。其他的符号具有与上述的相同的意义))，如果必要，接着进行保护基团的脱保护反应。
上述还原反应是已知的。按照与上述[1]相同的方式进行。
本发明中使用的式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)代表的化合物本身已知，或能够用已知的方法或按照实施例中说明的方法容易地制备。
例如，在式(II)、(III)、(IV)代表的化合物中，其中X′为-O-，-S-或-N(R3′)-的化合物能够用反应方法1或反应方法2表明的方法制备。
此外，式(V)代表的化合物能够用反应方法3表明的方法制备。
在反应方法中，R8为卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，R10为卤素原子(例如氟、氯、溴、碘)，其他符号具有与前述的相同的意义。
                           反应方法1
                        反应方法2
Figure A20048001294200341
                        反应方法3
Figure A20048001294200342
在反应方法中，作为原料的化合物本身是已知的，或者能够用已知的方法容易地制备。
本说明书中的每个反应中，反应产物可以用普通的方法精制，例如，通过常压或减压蒸馏，或通过用硅胶或硅酸镁的高效液相色谱、薄层色谱、或柱色谱，或通过洗涤或重结晶等精制。精制可以在每个反应阶段中或在一些反应阶段之后进行。
药理活性：
作为不是实施例中说明的药学试验，尤其是例如使用动物的体内测定有下列方法。本发明化合物的降血糖作用和降血脂作用能够用下列方法测定。
降血糖和降血脂作用：
雄性、8周龄的KKAy/Ta Jcl小鼠(每组5只小鼠)各自在单笼中预喂养大约1周，自由摄取颗粒饲料和饲养水瓶中的自来水。小鼠适应环境之后转变成磨碎饲料喂养3天。在实验的第一天(0天)，测定小鼠的体重。用微毛细管从尾静脉收集血液样品来测定血浆葡萄糖浓度。基于血浆葡萄糖浓度，采用有层次的随机法将小鼠分成几组(每组5只)。在下一天上午测定小鼠体重，从下一天起持续六天，通过在食物中混合0.03％(w/w)、0.01％(w/w)或0.003％(w/w)的本发明化合物对小鼠给予化合物，或者只给磨碎饲料。在第四天和第七天的上午，测定小鼠体重和摄食量以计算平均给予剂量。在第六天早上，从尾静脉收集血液样品测定葡萄糖和甘油三酸酯(TG)水平。在第七天测定体重之后，在乙醚麻醉条件下从腹腔静脉收集血液样品，用商业可获得的试剂盒测定血浆胰岛素、非-酯化脂肪酸(NEFA)、GOT和GPT水平。并且，取出肝脏并测定肝脏的湿重。由肝脏的左叶制备总RNAs，并用Northern印迹方法测定其双功能酶的基因表达水平。实际上，对照组(只给予磨碎饲料)和化合物处理组(磨碎饲料中含有0.03％、0.01％或0.003％的化合物)在摄食量方面没有显著差异。在给予含有0.03％化合物食物的组中，计算的剂量为大约40mg/kg/天。
由对营养充足的KKAy/Ta小鼠中血浆葡萄糖、血浆胰岛素、NEFA或TG水平的改善作用，认为作为预防和/或治疗糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等的药剂的可能性。这种作用可能是在体内通过PPARγ活化介导的。此外，肝脏重量和肝脏双功能酶表达量的增加可能反映了PPARα在体内的活化。
降血糖和降血脂作用：
购买的雄性、8周龄Zucker fa/fa大鼠(种系：Crj-[ZUC]-fa/fa)和健康Zucker lean大鼠(系：Crj-[ZUC]-lean)各自在单笼中预喂养大约2周，自由摄取颗粒饲料和自动供给水设备中的自来水。在处理前的5天，使大鼠适应口服管饲法给药。在这期间，观察它们的一般状况，并且将10周龄健康大鼠用于实验。在实验第一天(0天)的上午测定每只大鼠的体重，并用微毛细管从尾静脉收集血液样品来测定血浆葡萄糖、TG、NEFA浓度和HbA1c。基于HbA1c和体重，采用有层次的随机法将大鼠分为每组5只动物的组。此外，大鼠在组间任选地互换以防止偏离其他参数的均值。从分组之后那天起每天上午测定每只动物的体重。基于给药当天测定的体重计算要给予的量，每天一次共13天口服管饲法给予本发明化合物或只是给予载体(0.5％甲基纤维素)。健康动物(lean大鼠)只给予载体。
在第1、4、7、10和13天的上午测定食物消耗量以计算平均摄食量。在第7天，用微毛细管从尾静脉收集血液样品以测定血浆葡萄糖、TG、NEFA浓度和HbA1c。并且在第14天，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)来评价在葡萄糖耐量方面的改善作用。大鼠在前一天(第13天)禁食以进行OGTT。在下一天(第14天)收集血液样品之后，按照每次口服给予2g/5ml/kg量给予40％葡萄糖溶液。在给予后的60和120分钟，用微毛细管从尾静脉收集血液样品测定血浆葡萄糖水平。
在进行完OGTT后给予动物食物，并且在第15天给予动物本发明化合物。在第16天上午测定体重之后，在乙醚麻醉条件下从腹腔静脉收集血液样品，测定血浆葡萄糖、血浆胰岛素、TG、NEFA、GOT和GPT水平。并且，移出肝脏并称重。
由对营养充足的Zucker fa/fa大鼠中血浆葡萄糖、血浆胰岛素、TG、NEFA水平或HbA1c的改善作用，认为作为预防和/或治疗糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等的药剂的可能性。还有，禁食血浆葡萄糖的降低作用和在OGTT中的葡萄糖耐量改善作用提示作为预防和/或治疗糖尿病药剂的可能性。这种作用可能是在体内通过PPARγ活化介导的。此外，认为肝脏重量的增加依赖于PPARα在体内的活化。
毒性：
式(I)代表的化合物的毒性非常低，并且用作药剂足够安全。
工业实用性
药物制剂的应用：
既然本发明式(I)代表的化合物和其无毒性盐具有PPAR调节活性，它被期望用作降血糖剂、降血脂剂和与代谢紊乱相关的疾病例如糖尿病、肥胖症、代谢综合症、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、循环系统疾病和暴食、缺血性心脏病等的预防和/或治疗剂、HDL胆固醇水平-提高剂、LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇水平-降低剂和减轻糖尿病或代谢综合症危险因素的药剂。
还有，既然本发明式(I)代表的化合物及其盐特别具有PPARδ激动作用，它被期望用作HDL胆固醇水平-提高剂、动脉粥样硬化治疗剂和进程抑制剂、降血脂剂、降血糖剂、高脂血症治疗剂、糖尿病治疗剂。此外，它被期望用于减轻代谢综合症危险性因素或阻止局部缺血心脏病的发生。
式(I)代表的化合物或其盐为了下列目的可以与其他药物联合给药：
1)预防和/或治疗作用的补充和/或提高，
2)化合物动力学和吸收的改善，和降低剂量，和/或
3)减轻化合物的副作用。
式(I)代表的化合物或其盐和其他药物制剂可以以在同一个制剂中含有引入的这些组分的制剂形式给予，也可以以分开的制剂形式给予。在这些药物制剂以分开的制剂给予的情况下，它们可以同时给予或在不同的时间给予。在后者情况下，式(I)代表的化合物或其盐可以在其他药物制剂之前给予。或者，其他药物制剂可以在给予式(I)代表的化合物或其盐之前给予。给予这些药物制剂的方法可以相同或不同。
上述联合制剂预防和/或治疗作用起效的疾病不特别的局限于，但可以为式(I)代表化合物的预防和/或治疗作用所补偿和/或所提高的那些。
式(I)代表的化合物或其盐和其他药物制剂可以以在同一个制剂中含有引入的这些组分的制剂形式给予，也可以以分开的制剂给予。在这些药物制剂以分开的制剂给予的情况下，它们可以同时给予或在不同的时间给予。在后者情况下，式(I)代表的化合物或其盐可以在其他药物制剂之前给予。或者，其他药物制剂可以在给予式(I)代表的化合物或其盐之前给予。给予这些药物制剂的方法可以相同或不同。
上述联合制剂预防和/或治疗作用起效的疾病不特别的局限于，但可以为式(I)代表化合物的预防和/或治疗作用所补偿和/或所提高的那些。
作为补偿和/或提高式(I)代表的化合物或其盐的降血糖作用的其他药物，即类脂改善剂，它们包括例如，MTP(微粒体甘油三酯转移蛋白)抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合酶抑制剂、贝特类(苯氧芳酸(fibric acid)衍生物)，ACAT(脂酰辅酶CoA：胆固醇O-酰基转移酶)抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸吸收抑制剂、回肠Na+/胆酸载体(IBAT)抑制剂、LDL受体活化剂/表达增强子、脂肪酶抑制剂、普罗布考制剂、烟酸制剂、其他抗血胆固醇过多治疗剂等。
MTP抑制剂的实例包括BMS-201038、BMS-212122、BMS-200150、GW-328713、R-103757等。HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括阿托伐他汀、fulvastatin、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀等。ACAT抑制剂包括F-12511、F-1394、CI-1011、亚甲油酰胺等。角鲨烯合酶抑制剂的实例包括TAK-475等。贝特类的实例包括吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、非诺贝特等。ACAT抑制剂的实例包括Cl-1101、FCE27677、RP73163等。胆固醇吸收抑制剂的实例包括依则替米贝等。胆酸吸收抑制剂的实例包括考来烯胺、考来维仑等。LDL受体活化剂/表达增强因子的实例包括MD-700、LY295427等。脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他等。已知在贝特类与HMG-CoA还原酶抑制剂联用时，有时会伴随横纹肌溶解症。在上述的联用中，有可能只校正异常脂类代谢而不发展横纹肌溶解症。
作为联用药物，HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸吸收抑制剂、胰脂肪酶抑制剂为优选的。
作为补偿和/或提高式(I)代表的化合物的降血糖作用、和提高糖尿病并发症治疗作用的其他药物，即糖尿病治疗剂，它们包括例如，磺酰脲型降血糖剂、双胍制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、速效胰岛素分泌促进剂、胰岛素制剂、二肽基肽酶4抑制剂、β-3肾上腺素受体活化剂、PPAR激动剂、其他糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂等。
磺酰脲型降血糖剂的实例包括醋酸己脲、格列本脲、格列齐特、格列吡脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲和格列美脲等。双胍制剂的实例包括盐酸丁二胍和盐酸二甲双胍等。α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡波糖和伏格列波糖等。速效胰岛素分泌促进剂的实例包括那格列奈和瑞格列奈等。二肽基肽酶4抑制剂的实例包括NVP-DPP728A等。β-3肾上腺素受体活化剂的实例包括AJ-9677、BMS-210285、CP-331679、KUL-1248、LY-362884、L-750335和CP331648等。PPAR激动剂的实例包括tesaglitazar(AZ-242)、muraglitazar(BMS-298585)、TAK-559、LY-510929、ONO-5129，netoglitazone(isaglitazone)、GW-501516、LY-465608、GW-590735、RO-205-2349、GW-409544、盐酸吡格列酮、马来酸罗格列酮等。
糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(依帕司他、非达司他、折那司他等)等。
作为补偿和/或提高式(I)代表化合物的抗肥胖症作用的其他药物，即抗肥胖剂，它们包括例如，食欲抑制剂、胰脂肪酶抑制剂、β-3肾上腺素受体活化剂、5-羟色胺去甲肾上腺素多巴胺重摄取抑制剂等。食欲抑制剂的实例包括来普汀、马吲哚、苯丙胺、去氧麻黄碱等。胰脂肪酶抑制剂的实例包括奥利司他等。β-3肾上腺素受体活化剂的实例包括AJ-9677、BMS-210285、CP-331679、KUL-1248、LY-362884、L-750335、CP-331648等。5-羟色胺去甲肾上腺素多巴胺重摄取抑制剂包括西布曲明等。
式(I)代表的化合物及其盐与其他药物的重量比例没有特定的限制。任意的两种或多种药物可以联合给予。补偿和/或提高式(I)代表化合物及其盐的预防和/或治疗作用的其他药物制剂的实例，不只包括那些目前已经发现的，也包括那些基于上述机理将要发现的。
为了应用式(I)代表的化合物及其盐、或者式(I)代表的化合物及其盐与其他药物制剂联合应用，这些化合物通常给予整个人体或局部地经口或非胃肠道给予。这些化合物的剂量取决于病人的年龄、体重和症状、治疗价值、给药方法、治疗时间等。然而在实践中，这些药物每成人每天一次或几次口服给予1～1000mg的剂量，每成人每天一次或几次非胃肠道给予1～100mg的剂量或每天连续静脉给予1～24小时。无需说明，因为如上所述的不同条件下的剂量变化，这些化合物的剂量可以少于上述值或可能需要超出上述范围。
式(I)代表的本发明化合物及其盐、或者式(I)代表的化合物及其盐与其他药物制剂联合应用时，它们可以以口服固体或液体制剂、注射剂、外用制剂、栓剂、滴眼剂或非胃肠道给予吸入剂等的形式应用。
口服给予固体制剂的实例包括片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、和颗粒剂。胶囊的实例包括硬胶囊和软胶囊。
在用于体内应用的这种固体制剂中，一种或多种活性物质以制剂的形式应用，该制剂用普通的方法单独地或与载体(例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、微晶纤维素、淀粉等)、粘合剂(例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁等)、崩解剂(例如纤维甘醇酸钙等)、助流剂(例如硬脂酸镁等)、稳定剂、助溶剂(例如谷氨酸、门冬氨酸等)等混合制备。该固体制剂可以用一层包衣剂(例如白蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯等)或两层或多层包衣。或者，该固体制剂可以填装于可吸收材料比如明胶的胶囊中。
口服给予的液体制剂的实例包括，药学可接受的水溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。在这样的液体制剂中，一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化于一种常用的稀释剂(例如纯净水、乙醇、其混合物等)中。而且，这样的液体制剂中可以包含湿润剂、悬浮剂、乳化剂、增甜剂、香料、保存剂、缓冲剂等。
非胃肠道给予的制剂可以以例如软膏、凝胶、乳膏、湿敷剂(wetcompress)、糊剂、搽剂、雾化剂(nebula)、吸入剂、喷雾剂、气溶胶、滴眼剂、洗鼻剂等的形式给予。这些制剂每个含有一种或多种活性物质，并且采用任何已知的方法或常用的配方制备。
软膏采用任何已知或常用的配方制备。比如，一种或多种活性物质被研磨或溶解于基质中来制备这样的软膏。软膏基质选自已知或常用的物质。具体一些为，高级脂肪酸或高级脂肪酸酯(例如己二酸、肉豆寇酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、己二酸酯、肉豆寇酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯、油酸酯等)、蜡(例如蜂蜡、鲸蜡、地蜡等)、表面活性剂(例如聚氧乙烯烷基醚磷酸酯等)、高级醇(例如十六醇、硬脂醇、setostearlyalcohol等)、硅油(例如二甲硅油等)、烃(例如亲水凡士林、白凡士林、羊毛脂、液体石蜡等)、甘醇(例如次乙基甘醇、二甘醇、丙二醇、聚乙二醇、聚乙二醇，macrogol等)、植物油(例如蓖麻油、橄榄油、麻油、松节油)、动物油(貂油、卵黄磷蛋白油、角鲨烷、角鲨烯)、水、吸收促进剂和防疹剂可以单独应用或以其两种或多种的混合物应用。基质可以进一步包含湿润剂、保存剂、稳定剂、抗氧剂、香料等。
凝胶采用任何已知或常用的配方制备。例如，一种或多种活性物质溶解于基质中来制备这样的凝胶。凝胶基质选自已知或常用的物质。例如，低级醇(例如乙醇、异丙醇等)、胶凝剂(例如羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素等)、中和剂(例如三乙醇胺、二异丙醇胺等)、表面活性剂(例如聚乙二醇单硬脂酸酯等)、胶、水、吸收促进剂、和防疹剂可以单独应用或以其两种或多种的混合物应用。凝胶基质可以进一步包含保存剂、抗氧剂、香料等。
乳膏采用任何已知或常用的配方制备。例如，一种或多种活性物质溶解于基质中来制备这样的乳膏。乳膏基质选自已知或常用的物质。例如，高级脂肪酸酯、低级醇、烃、多价醇(例如丙二醇、1，3-丁二醇等)、高级醇(例如2-己基癸醇、十六醇等)、乳化剂(例如聚氧乙烯烷基酯、脂肪酸酯等)、水、吸收促进剂、和防疹剂(rash preventive)可以单独应用或以其两种或多种的混合物应用。凝胶基质可以进一步包含保存剂、抗氧剂、香料等。
湿敷剂(wet compress)采用任何已知或常用的配方制备。例如，一种或多种活性物质溶解于基质中来制备之后在支持体上涂布的捏合物，以制备这样的湿敷剂。湿敷剂基质选自已知或常用的物质。例如，增稠剂(例如聚丙稀酸、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉、明胶、甲基纤维素等)、湿润剂(例如尿素、甘油、丙二醇等)、填充剂(例如高岭土、氧化锌、滑石粉、钙、镁等)、水、助溶剂、增粘剂和防疹剂可以单独应用或以其两种或多种的混合物应用。湿敷剂基质可以进一步包含保存剂、抗氧剂、香料等。
糊剂采用任何已知或常用的配方制备。例如，一种或多种活性物质溶解于基质中来制备之后在支持体上涂布的捏合物，以制备这样的糊剂。糊剂基质选自已知或常用的物质。例如聚合物基质、脂肪和油、高级脂肪酸、增粘剂和防疹剂可以单独应用或以其两种或多种的混合物应用。糊剂基质可以进一步包含保存剂、抗氧剂、香料等。
搽剂采用任何已知或常用的配方制备。例如，一种或多种活性物质溶解于或悬浮于或乳化于水、醇(例如乙醇、聚乙二醇等)、高级脂肪酸、甘油、皂、乳化剂、悬浮剂等中，单独或其两种或多种联合来制备这样的搽剂。搽剂可以进一步包含保存剂、抗氧剂、香料等。
雾化剂、吸入剂、喷雾剂和气溶胶每种可以包含常用的稀释剂，还有，稳定剂例如亚硫酸氢钠和能够提供等渗的缓冲液例如等渗剂(例如氯化钠、枸橼酸钠、或枸橼酸等)。制备喷雾剂的方法可以参考美国专利2,868,691和3,095,355。
非胃肠道给予的注射剂包括在使用前用于溶解或悬浮成溶液、悬浮剂、乳剂形式的固体注射剂和用于溶解的溶剂。注射剂通过将一种或多种活性物质溶解、悬浮或乳化在溶剂中制备。作为这样的溶剂，可以用注射蒸馏水、生理盐水、植物油、醇比如丙二醇、聚乙二醇和乙醇等，单独或其组合应用。注射剂可以进一步包含稳定剂、助溶剂(例如谷氨酸、门冬氨酸、聚山梨酯80(商品名)等)、助悬剂、乳化剂、无痛化剂、缓冲液、保存剂等。注射剂在最后的步骤灭菌或采用无菌方法制备。或者，灭菌固体制剂比如预先制备的冷冻干燥产品，可以无菌化或在使用之前溶解在无菌注射蒸馏水或其他溶剂中。
非胃肠道给予的吸入剂可以是气溶胶、吸入粉或吸入液的形式。吸入液可以在使用时溶解于或悬浮于水或其他适当的介质中。
这些吸入剂采用已知的方法制备。
例如，根据需要吸入液由适当地选自保存剂(例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等)、着色剂、缓冲剂(例如磷酸钠、乙酸钠等)、等渗剂(例如氯化钠、浓缩甘油等)、增稠剂(例如羧烯聚合物等)、吸收促进剂等的物质制备。
根据需要吸入粉由适当地选自助流剂(例如硬脂酸及其盐等)、粘合剂(例如淀粉、糊精等)、载体(例如乳糖、纤维素等)、着色剂、保存剂(例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等)、吸收促进剂等的物质制备。
为了给予吸入液，通常使用喷雾器(例如喷雾器、雾化器等)。为了给予吸入粉，通常使用粉末吸入器。
非胃肠道给予组合物的其他实例包括，用包含一种或多种活性物质的普通配方制备的直肠给予的栓剂和阴道给予的阴道栓。
实施本发明的最好方式
本发明基于下面实施例和参考实施例进行具体说明，然而，本发明不限于这些。
在色谱分离部分和TLC部分中，表示所用展开溶剂或洗脱溶剂和溶剂比例的括弧中的溶剂以体积表示。在NMR部分中指明的括弧中的溶剂表示在测定中所用的溶剂。
本说明书中说明的所有化合物采用ACD/Name(商标，AdvancedChemistry Development Inc.)或ACD/Name(商标，Advanced ChemistryDevelopment Inc.)命名，它是根据IUPAC规则或IUPAC有机化学命名法命名的计算机程序。
参考实施例1：
二(4-甲苯基)甲酮肟(methaneone oxime)
向二(4-甲苯基)甲酮肟(4.2g)的吡啶(40mL)溶液中加入羟胺·盐酸盐(2.1g)，并且于100℃搅拌1小时。将混合物倾倒于水中并用乙酸乙酯萃取。萃取物接连用2N盐酸、水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物(4.5g)，
TLC：Rf0.71(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考实施例2：
(3-羟苯基)乙酸甲基酯
将甲醇(200mL)冷却到-30℃，滴加入亚硫酰氯(14mL)，于-30～-20℃内搅拌15分钟，加入3-羟苯乙酸(25.8g)的甲醇(80mL)溶液，并于室温搅拌1小时。将混合物浓缩，加入甲苯并浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物(30.2g)，
TLC：Rf0.40(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考实施例3：
[3-(2-溴乙氧基)苯基]乙酸甲基酯
向参考实施例2中制备的化合物(5.0g)的2-丁酮(100mL)溶液中加入1，2-二溴乙烷(3.1mL)和碳酸钾(6.2g)并回流16小时。混合物中再加入1，2-二溴乙烷(12.0mL)并且回流过夜。混合物冷却到室温，之后通过过滤分离固体。浓缩滤液并且剩余物用硅胶柱色谱精制(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)，得到具有下列物理数据的标题化合物(2.1g)，
TLC：Rf0.73(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例1：
{3-[2-({[二(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸甲基酯
向参考实施例1中制备的化合物(0.7g)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL；DMF)溶液中加入叔-丁氧化钾(0.3g)的DMF(10mL)悬浮液，室温搅拌30分钟，加入参考实施例3中制备的化合物(0.6g)的DMF(2.5mL)溶液，并搅拌1小时。将混合物倾倒入稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物，
TLC：Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例2：
{3-[2-({[二(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
向实施例1中制备的化合物的四氢呋喃(5mL；THF)和乙醇(5mL)溶液中加入2N氢氧化钠(5mL)，室温搅拌1小时。混合物中加入2N盐酸(5mL)，控制在酸性环境中，之后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～只用乙酸乙酯)柱色谱精制。得到的固体用己烷和乙酸乙酯的混合溶液重结晶得到具有下列物理数据的标题化合物(0.4g)，
熔点(摄氏度)：132.0-133.0；
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.35(d，2H)，7.26-7.17(m，5H)，7.12(d，2H)，6.89-6.82(m，3H)，4.48(t，2H)，4.26(t，2H)，3.60(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)
实施例3(1)-3(21)
用在实施例1和2中说明的相同的方法，使用相应的衍生物代替参考实施例1中制备的化合物，此外如果必要，用已知的方法转化成相应的盐，得到下列本发明的化合物。还有，本发明下列化合物的NMR数据以特征峰说明。
实施例3(1)：
[3-(2-{[(二苯基亚甲基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.50(t，2H)，3.59(s，2H).
实施例3(2)：
{3-[2-({[(1E)-苯基(吡啶-3-基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.52(t，2H)，3.61(s，2H).
实施例3(3)：
{3-[2-({[双(4-氟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.49(t，2H)，3.59(s，2H).
实施例3(4)：
(3-{2-[({双[3-(三氟甲基)苯基]氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
熔点(摄氏度)：101.0-102.5；
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲酸＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.54(t，2H)，3.60(s，2H).
实施例3(5)：
{3-[3-({[[双(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)丙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.17(s，2H)，2.04(tt，2H)
实施例3(6)：
{3-[4-({[双(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)丁氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.13(s，2H)，1.86-1.60(m，4H).
实施例3(7)：
(3-{2-[({双[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCCl3)：δ4.54(t，2H)，3.61(s，2H).
实施例3(8)：
(3-{2-[({1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ3.61(s，2H)，1.26，1.12(t，3H).
实施例3(9)：
(3-{2-[({苯基[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.53(乙酸乙酯)；
NMR(CDCCl3)：δ3.60(s，2H)，4.51，4.53(t，2H).
实施例3(10)：
(3-{2-[({[3-(三氟甲基)苯基][4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.34(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ4.52-4.56(m，2H)，4.24-4.27(m，2H)，3.60(s，2H).
实施例3(11)：
{3-[2-({[1-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ3.62(s，2H)，3.52(s，2H)，3.35(s，2H).
实施例3(12)：
{3-[2-({[双(4-氯苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.64(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.50(t，2H)，3.61(s，2H).
实施例3(13)：
{3-[2-({[双(4-甲氧苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.82(s，3H)，3.81(s，3H)，3.59(s，2H).
实施例3(14)：
(3-{2-[({双[4-(二甲氨基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.59(s，2H)，2.97(s，6H)，2.96(s，6H).
实施例3(15)：
(3-{2-[({双[3-(甲基硫)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.66(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ3.61(s，2H)，2.46(s，3H)，2.42(s，3H).
实施例3(16)：
{3-[2-({[双(3-氟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ4.50-4.53(m，2H)，3.61(s，2H).
实施例3(17)：
{3-[2-({[双(4-苯氧苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ4.50(t，2H)，3.57(s，2H).
实施例3(18)：
(3-{2-[({双[4-(甲基硫)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，2.50(s，3H)，2.48(s，3H).
实施例3(19)：
(3-{2-[({双[3-(二甲氨基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.42(乙酸乙酯)；
NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，2.91(s，6H)，2.89(s，6H).
实施例3(20)：
{3-[2-({[(1E)-(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，2.36(s，3H).
实施例3(21)：
{3-[2-({[(1Z)-(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf 0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.10(s，1H)，3.60(s，2H)，2.36(s，3H).
参考实施例4：
双[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲酮
在氩气氛下，于-50℃向2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(15.0g)的无水THF(150mL)溶液中滴加正-丁基锂的己烷(41.2mL；1.59M)溶液，并搅拌1小时。混合物中滴加N，N-二甲基氨基甲酰氯(2.9mL)，并升温搅拌3小时至-30℃。混合物用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水接连洗涤，干燥之后浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物(11.3g)，
TLC：Rf0.25(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)
参考实施例5：
双[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]甲酮肟
在氩气氛下，向甲醇钠(13.0g)的无水二噁烷(20mL)溶液中加入羟胺·盐酸盐(2.3g)，并且于100℃搅拌1小时。将混合物冷却到室温，用饱和氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物接连用水和饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且浓缩。剩余物用硅胶柱色谱精制(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)，得到具有下列物理数据的标题化合物(4.8g)，
TLC：Rf0.18(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1).
实施例4：
(3-{2-[({双[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸甲基酯
用在实施例1中说明的相同的方法，使用参考实施例5中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物，得到本发明的下列化合物，
TLC：Rf0.30(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
实施例5：
{3-[2-({双(3-甲酰基苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸甲基酯
于室温向实施例4中制备的化合物的THF(11mL)溶液中加入1N盐酸(2.2mL)并搅拌6小时。混合物用饱和碳酸氢钠稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水接连洗涤，通过无水硫酸镁干燥，之后浓缩得到具有下列物理数据的标题化合物，
TLC：Rf0.44(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
实施例6：
{3-[2-({[双(3-甲酰基苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
用在实施例2中说明的相同的方法，使用实施例5中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.61(s，2H)，4.26-4.29(m，2H)，4.53-4.57(m，2H)，6.82-6.88(m，3H)，7.23(t，1H)，7.52(t，1H)，7.60-762(m，2H)，7.72(ddd，1H)，7.86-7.97(m，4H)，9.98(s，1H)，10.00(s，1H).
实施例7：
3，3′-[({2-[3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯氧基]乙氧基}亚胺基)亚甲基]二苯甲酸
于室温向实施例5中制备的化合物的叔-丁醇/水(30mL；2∶1)的悬浮溶液中加入磷酸二氢钠(674mg)和2-甲基-2-丁烯(992μL)，冷却到0℃，加入氯化钠(927mg)并搅拌30分钟。混合物用1N盐酸稀释并用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和硫代硫酸钠水溶液、水和饱和盐接连洗涤，通过无水硫酸镁干燥，浓缩得到本发明化合物。所得到的化合物直接用于下一步的反应。
实施例8：
[3-(2-{[(双{3-[(二甲氨基)羰基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸甲基酯
于室温将实施例7中制备的化合物的DMF(20mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺·盐酸盐(2.7g；EDC)、1-羟苯并三唑(788mg；HOBt)和N-甲基吗啉(N-methlymorphorine)(1.5mL)，搅拌5分钟，加入二甲胺的THF(15.0mL；2M)溶液并搅拌24小时。混合物用水稀释之后用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和饱和盐水接连洗涤，通过无水硫酸镁干燥并且浓缩。剩余物用硅胶柱色谱精制(从己烷∶乙酸乙酯＝2∶3到仅乙酸乙酯到乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)，得到具有下列物理数据的标题化合物(400mg)，
TLC：Rf0.62(氯仿∶甲醇＝9∶1)
实施例9：
[3-(2-{[(双{3-[(二甲氨基)羰基]苯基}亚甲基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
用在实施例2中说明的相同的方法，使用实施例8中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.93(s，3H)，2.97(s，3H)，3.08(s，3H)，3.11(s，3H)，3.53(s，2H)，4.31-4.34(m，2H)，4.45-4.48(m，2H)，6.78-6.89(m，3H)，7.16-7.21(m，1H)，7.26-7.49(m，7H)，7.57-7.58(m，1H).
参考实施例6：
双[4-四氢-2H-吡喃-2-氧基)苯基]甲酮(methaneone)
向双(4-羟苯基)甲酮(2.0g)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入二氢吡喃(2.6mL)和对-甲苯磺酸吡啶盐(469mg)，在氩气氛下于0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌2小时。混合物冷却到0℃，加入水用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥后浓缩。所得剩余物用混合溶液(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)洗涤，得到具有下列物理数据的标题化合物(2.3g)，
TLC：Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例10：
(3-{2-[({双[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸甲基酯
用在参考实施例5和实施例1中说明的相同的方法，使用参考实施例6中制备的化合物代替参考实施例4中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1).
实施例11
{3-[2-({[双(4-羟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧苯基}乙酸甲基酯
向实施例10中制备的化合物(230mg)的THF(10mL)溶液中加入2N盐酸(2mL)并于室温搅拌3小时。混合物中加入2N氢氧化钠水溶液直到溶液的pH达到7.0，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥并浓缩。剩余物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制得到具有下列物理数据的标题化合物(160mg)，
TLC：Rf0.42(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.60(s，2H)，3.70(s，3H)，4.26(t，2H)，4.48(t，2H)，6.88-6.77(m，6H)，7.26-7.19(m，4H)，7.38-7.34(m，2H)
实施例12
{3-[2-({[双(4-羟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧]苯基}乙酸
用在实施例2中说明的相同的方法，使用实施例11中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.15(氯仿∶甲醇＝9∶1).
NMR(DMSO-d6)：δ3.51(s，2H)，4.21-4.17(m，2H)，4.36-4.32(m，2H)，6.85-6.71(m，6H)，7.12(d，2H)，7.22-7.18(m，2H)，9.73(bs，2H)，12.29(bs，1H)
实施例13
(3-{2-[({双[4-(乙酰氧)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
在氩气氛下，向实施例12中制备的化合物(210mg)的吡啶(3mL)溶液中加入醋酐(0.2mL)和4-二甲氨基吡啶(4.0mg)并于室温搅拌30分钟。将混合物倾倒入冰冷过的水中，加入1N盐酸中和然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥然后浓缩。剩余物用硅胶柱色谱精制(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)，得到具有下列物理数据的标题化合物(182g)，
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1).
NMR(CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.32(s，3H)，3.60(s，2H)，4.26(t，2H)，4.50(t，2H)，6.88-6.83(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，7.14-7.12(m，2H)，7.23(t，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.50-7.47(m，2H).
实施例14
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
方法1
在氩气氛下，于-78℃向4-(吡啶基-2-基)苯甲醛(1.8g)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加入乙基溴化镁(3M二乙醚溶液；3.7mL)，并且于-50～-40℃搅拌2小时。于0℃向混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥然后浓缩得到具有下列物理数据的1-(吡啶-2-基苯基)丙醇粗精制化合物，
TLC：Rf0.43(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
方法2：
于0℃向粗精制合物1-(吡啶-2-基苯基)丙醇(2.0g)的二甲基亚砜(38mL)/二氯甲烷(19mL)溶液中加入三乙胺(8.1mL)、加入三氧化硫吡啶复合物(4.6g)，混合物于0℃搅拌5分钟并于室温搅拌1小时。于0℃向混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩得到具有下列物理数据的1-(4-吡啶基-2-基苯基)丙-1-酮粗精制合物，
TLC：Rf0.63(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
方法3：
用在参考实施例1中说明的相同的方法，使用方法2中制备的化合物代替双(4-甲苯基)甲酮，得到1-(4-吡啶基-2-基苯基)丙-1-酮。
方法4：
用在实施例1和2中说明的相同的方法，使用方法3中制备的化合物代替参考实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
熔点(摄氏度)：162.0.0-165.0；
TLC：Rf0.48(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.29(bs，1H)，8.68(d，1H)，8.12(d，2H)，7.98(d，1H)，7.88(dt，1H)，7.78(d，2H)，7.36(dd，1H)，7.20(t，1H)，6.91-6.79(m，3H)，4.47(t，2H)，4.25(t，2H)，3.52(s，2H)，2.75(q，2H)，1.06(t，3H).
实施例14(1)～实施例14(184)
用在实施例14中说明的相同的方法，使用4-(吡啶基-2-基)苯甲醛或代替它的相应化合物、溴乙基镁或代替它的相应化合物和参考实施例3中制备的化合物或代替它的相应化合物，此外如果必要，通过已知的方法转化成相应的盐，得到本发明的下列化合物。还有，本发明的下列化合物的NMR数据以特征峰说明。
实施例14(1)：
{3-[2-({[(4-氟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.59，3.61(s，2H)，7.48，8.10(s，1H).
实施例14(2)：
{3-[2-({[双(4-氟苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]-4-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.18(s，3H)，3.58(s，2H)，4.50-4.53(m，2H).
实施例14(3)：
(3-{2-[({(1E)-[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.62(s，2H)，8.16(s，1H).
实施例14(4)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-氟苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，3.62(s，2H)，4.50-4.53(m，2H).
实施例14(5)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.62(s，2H)，4.53-4.57(m，2H)
实施例14(6)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-甲基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，2.36(s，3H)，3.62(s，2H).
实施例14(7)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(8)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-甲基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，2.35(s，3H)，3.60(s，2H).
实施例14(9)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-甲氧基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.61(s，2H)，3.82(s，3H).
实施例14(10)：
3-[2-({[(1E)-1-(4-氯苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.10(t，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(11)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-甲基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.93(t，3H)，2.35(s，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(12)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.94(t，3H)，3.62(s，2H).
实施例14(13)：
(3-{2-[({2-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸.
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.10，1.18(d，6H)，3.61，3.62(s，2H).
实施例14(14)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，3.61(s，2H)
实施例14(15)：
(3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89(d，6H)，3.61(s，2H).
实施例14(16)：
{3-[2-({[(1E)-1-吡啶-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.01(t，1H)，3.51(s，2H)，8.60(d，2H).
实施例14(17)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
熔点(摄氏度)：135.0-137.0；
TLC：Rf0.46(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.52(s，2H)，105(t，3H).
实施例14(18)：
{3-[2-({[(1E)-1-吡啶-3-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.39(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.51(s，2H)，1.02(t，3H).
实施例14(19)：
(3-{3-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]丙氧基}苯基)乙酸钠
TLC：Rf0.53(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.32(t，2H)，3.17(s，2H)，1.04(t，3H).
实施例14(20)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-乙基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.57(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.42(t，2H)，3.51(s，2H)，1.01(t，3H).
实施例14(21)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-乙基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.26(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.62(s，2H)，4.53(t，2H).
实施例14(22)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-异丙基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.59(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.40(t，2H)，3.18(s，2H)，1.03(t，3H).
实施例14(23)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-叔-丁基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.56(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.41(t，2H)，3.18(s，2H)，1.03(t，3H).
实施例14(24)：
(3-{2-[({(1E)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.13(t，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(25)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-氯联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.58(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(26)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-甲基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.55(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.45(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(27)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-苯氧苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，3.61(s，2H)，4.50(t，2H).
实施例14(28)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-氟联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.56(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(29)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.61(s，2H)，7.70(s，4H).
实施例14(30)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
熔点(摄氏度)；117.0-120.0；
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.13(t，3H)，3.60(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(31)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2-苯基-1，3-噻唑基-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.58(氯仿∶甲醇∶乙酸＝99∶9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ1.17(t，2.28H)，4.50(t，2H).
实施例14(32)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-异丙基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.45(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.45(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(33)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-3-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.48(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(34)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-4-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.35(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.47(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(35)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
熔点(摄氏度)：143.5-147.0；
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ1.11(t，3H)，3.55(s，2H)，4.49(t，2H).
实施例14(36)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CD3OD)：δ1.10(t，3H)，3.53(s，2H)，4.47(t，2H).
实施例14(37)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4′-(三氟甲氧基)联苯-4-基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.49(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(38)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4′-甲氧基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.49(甲醇∶二氯甲烷＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.78(s，3H)，3.51(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(39)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.73(乙酸乙酯)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.04(t，3H)，3.51(s，2H).
实施例14(40)：
{3-[2-({[(1E)-1-(5-苯基-2-呋喃基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.52(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶10)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.10(t，2.4H)，3.15(s，2H)，4.44(t，2H).
实施例14(41)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2，2-二氟-1，3-苯并二氧基-5-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.61(s，2H)，4.50(t，2H).
实施例14(42)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2，2′-二噻吩-5-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf 0.26(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.17(t，3H)，3.60(s，2H)，4.48(t，2H).
实施例14(43)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(3-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.60(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(44)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(3-呋喃基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.13(t，3H)，3.61(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(45)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2-萘基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.19(t，3H)，3.61(s，2H)，4.27-4.33(m，2H).
实施例14(46)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-呋喃基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.13(t，3H)，3.61(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(47)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡咯烷基-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.59(s，2H)，4.46(t，2H).
实施例14(48)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-哌啶基-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.60(s，2H)，4.47(t，2H).
实施例14(49)：
{3-[2-({[(1E)-1-二苯并[b，d]呋喃-2-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.59(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.47(t，2H)，3.20(s，2H)，1.10(t，3H).
实施例14(50)：
{3-[2-({[(1E)-1-(6-苯基吡啶-3-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.47(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMS0-d6)：δ4.48(t，2H)，3.52(s，2H)，1.06(t，3H).
实施例14(51)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吗啉-4-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.60(s，2H)，4.48(t，2H).
实施例14(52)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.08(t，3H)，2.43(s，3H)，3.55(s，2H).
实施例14(53)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.71(d，2H).
实施例14(54)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-4-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.57(s，2H)，4.54(t，2H).
实施例14(55)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.04(t，3H)，3.51(s，2H)，4.46(t，2H).
实施例14(56)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.62(s，2H).
实施例14(57)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.95(t，3H)，3.61(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(58)：
[3-(2-{[((1E)-1-{4-[4-(三氟甲基)哌啶基-基]苯基}亚丙基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.09(q，3H)，3.60(s，2H)，4.48(t，2H).
实施例14(59)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1，3-噻唑基-2-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.61(s，2H)，4.53(t，2H).
实施例14(60)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-4-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，2.22(s，3H)，3.58(s，2H).
实施例14(61)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.57(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.48(t，2H)，3.52(s，2H)，2.22(s，3H).
实施例14(62)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚戊基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(63)：
(3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸钠
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ0.85(d，6H)，3.13(s，2H).
实施例14(64)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
熔点(摄氏度)：152.5-154.0；
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，2.22(s，3H)，3.67(s，2H).
实施例14(65)：
{5-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.66(s，2H)，4.50(t，2H).
实施例14(66)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.30(s，3H)，3.56(s，2H).
实施例14(67)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.51(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.52(s，2H)，0.88(t，3H).
实施例14(68)：
{3-[2-({[(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.51(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.44(t，2H)，3.19(s，2H)，0.85(d，6H).
实施例14(69)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-4-氯苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.57(s，2H)，4.56(t，2H).
实施例14(70)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-4-甲氧基苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，3.54(s，2H)，3.84(s，3H).
实施例14(71)：
{2-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.70(s，2H)，4.53(t，2H).
实施例14(72)：
{4-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.58(s，2H)，4.52(t，2H).
实施例14(73)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.46(t，2H)，3.52(s，2H)，0.82(t，3H).
实施例14(74)：
(3-{2-[({(1E)-1-[3-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸钠
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.06(t，3H)，3.16(s，2H).
实施例14(75)：
(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.66(s，2H)，4.55(t，2H).
实施例14(76)：
{3-[2-({[(1E)-1-(3-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.07(t，3H)，3.16(s，2H).
实施例14(77)：
(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.13(t，3H)，3.71(s，2H)，4.54(t，2H).
实施例14(78)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，2.22(s，3H)，3.69(s，2H).
实施例14(79)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲氧基苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.70(s，2H)，3.92(s，3H).
实施例14(80)：
{2-氟-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，3H)，3.59(s，2H).
实施例14(81)：
(2-甲氧基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，3.68(s，2H)，3.89(s，3H).
实施例14(82)：
(2-甲氧基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，3.68(s，2H)，3.89(s，3H).
实施例14(83)：
{2-甲氧基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.04(t，3H)，3.50(s，2H)，3.73(s，3H).
实施例14(84)：
(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(3-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，3H)，3.58(d，2H).
实施例14(85)：
(2-甲氧基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(3-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.03(t，3H)，3.50(s，2H)，3.72(s，3H).
实施例14(86)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，3H)，2.08(s，3H)，3.55(s，2H).
实施例14(87)：
{2-甲基-3-[2-({(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，3H)，2.08(s，3H)，3.55(s，2H).
实施例14(88)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(3-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，3H)，2.07(s，3H)，3.55(s，2H).
实施例14(89)：
(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.56(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.58(d，2H)，1.02(t，3H).
实施例14(90)：
(2-甲氧基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.55(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.71(s，3H)，3.50(s，2H)，1.01(t，3H).
实施例14(91)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.48(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.55(s，2H)，2.07(s，3H)，1.04(t，3H).
实施例14(92)：
{5-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲氧基苯基}乙酸
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，2H)，3.63(s，2H)，3.78(s，3H).
实施例14(93)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.57(s，2H)，3.76(s，3H).
实施例14(94)：
3-{3-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]丙氧基}苯甲酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，4.40(t，2H).
实施例14(95)：
1-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙基基}-1H-吲哚-4-羧酸
TLC：Rf0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.01(t，3H)，6.48(dd，1H).
实施例14(96)：
[3-((甲氧基羰基){2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙基}氨基)苯基]乙酸钠
TLC：Rf0.59(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.54(s，3H)，3.19(s，2H)，1.00(t，3H).
实施例14(97)：
2-(3-{[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]甲基}苯氧)苯甲酸钠
TLC：Rf0.33(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.01(t，3H)，5.13(s，2H).
实施例14(98)：
1-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]-1H-吲哚-4-羧酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ0.86(t，3H)，4.59(t，2H).
实施例14(99)：
3-{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}丙酸
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.64(t，2H).
实施例14(100)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.96(t，3H)，3.61(s，2H).
实施例14(101)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基)乙酸
熔点(摄氏度)：150.0-152.0；
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.96(t，3H)，2.22(s，3H)，3.68(s，2H).
实施例14(102)：
3-[{3-[({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)甲基]苯基}(甲基)氨基]丙酸
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.18(t，3H)，2.95(s，3H)，5.22(s，2H).
实施例14(103)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-甲氧基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.32(s，3H)，3.61(s，2H)，4.65(s，2H).
实施例14(104)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-甲氧基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.37(s，3H)，3.60(s，2H)，4.35(s，2H).
实施例14(105)：
{1-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]-1H-吲哚-4-基}乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.05(t，3H)，3.92(s，2H)，4.49(s，4H).
实施例14(106)：
{3-[[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基](甲基)氨基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.61(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.15(s，2H)，2.91(s，3H)，1.03(t，3H).
实施例14(107)：
{1-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-基}乙酸
TLC：Rf0.13(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.14(t，3H)，3.54(s，2H).
实施例14(108)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.95(t，3H)，3.71(s，2H).
实施例14(109)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.96(t，3H)，3.57(s，2H)，3.76(s，3H).
实施例14(110)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]苯氧}乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.12(t，3H)，4.67(s，2H).
实施例14(111)：
3-{3-[({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)甲基]苯氧}丙酸
TLC：Rf0.54(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ5.17(s，2H)，1.08(t，3H).
实施例14(112)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.57(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.21(s，3H)，3.51(s，2H).
实施例14(113)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2′-氟联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.52(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.52(s，2H)，1.06(t，3H).
实施例14(114)：
{3-[2-({[(1E)-1-(3′-氟联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.51(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(115)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2′-甲氧基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.49(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.76(s，3H)，3.52(s，2H)，1.06(t，3H).
实施例14(116)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2′-氯联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.50(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.19(s，2H)，1.07(t，3H).
实施例14(117)：
{3-[2-({[(1E)-1-(3′-氯联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.49(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例14(118)：
({3-[({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)甲基]苄}氧基)乙酸
TLC：Rf0.45(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ5.21(s，2H)，4.55(s，2H)，1.07(t，3H).
实施例14(119)：
{3-[2-({[(1E)-1-(2′-甲基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.52(s，2H)，2.23(s，3H)，1.07(t，3H).
实施例14(120)：
{3-[2-({[(1E)-1-(3′-甲基联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.52(s，2H)，2.37(s，3H)，1.05(t，3H).
实施例14(121)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.89(t，3H)，3.62(s，2H).
实施例14(122)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.80(t，3H)，2.14(s，3H)，3.59(s，2H).
实施例14(123)：
2-{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}-2-甲基丙酸
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.05(t，3H)，1.44(s，6H).
实施例14(124)：
(4-{[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]硫基}-2-甲基苯氧)乙酸
TLC：Rf0.3(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.25(s，3H)，4.65(s，2H).
实施例14(125)：
(3-{[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]硫基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.41(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.60(s，2H).
实施例14(126)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.11(t，3H)，3.63(s，2H)，4.40(t，2H).
实施例14(127)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-环庚基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸钠
TLC：Rf0.57(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.17(s，2H)，1.86-1.40(m，12H)，1.02(t，3H).
实施例14(128)：
1-{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}环丙烷甲酸
TLC：Rf0.77(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.25(dd，2H)，1.63(dd，2H)，4.26(t，2H).
实施例14(129)：
5-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢萘-1-羧酸
TLC：Rf0.71(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，3.83(t，1H).
实施例14(130)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.34(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.92(d，6H)，2.22(s，3H)，2.72(d，2H).
实施例14(131)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.42(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.92(d，6H)，2.72(d，2H)，7.70(d，2H).
实施例14(132)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.36(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，2.71(d，2H)，7.70(d，2H).
实施例14(133)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-4-甲基亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.49(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，2.77(m，2H)，7.70(d，2H).
实施例14(134)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-4-甲基亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.52(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，2.22(s，3H).
实施例14(135)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-4-甲基亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.44(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，1.61(m，1H)，7.70(d，2H).
实施例14(136)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶基-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.90(s，2H)，7.78(d，2H)，9.97(bs，1H).
实施例14(137)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-吗啉-4-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.56-3.62(m，4H)，3.71(s，2H)，7.85(d，2H).
实施例14(138)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-吡啶-2-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.62(s，2H)，7.76(d，2H)，8.50(dd，1H).
实施例14(139)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-吡啶-4-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.23(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.61(s，2H)，8.31(d，2H)，9.62(bs，1H).
实施例14(140)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-(2-噻吩基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.53(s，2H)，12.33(s，1H).
实施例14(141)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-(2-噻吩基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.41(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.32(s，2H)，7.24(dd，1H)，12.47(s，1H).
实施例14(142)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-(2-噻吩基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，4.34(s，2H)，12.29(s，1H).
实施例14(143)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-硫吗啉-4-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.38-2.46(m，4H)，3.67(s，2H)，12.30(bs，1H).
实施例14(144)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.28(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1)
NMR(DMSO-d6)：δ2.12(s，3H)，2.32-2.47(m，4H)，7.83(d，2H).
实施例14(145)：
{3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.68(t，2H)，2.73-2.85(m，2H)，12.30(s，1H).
实施例14(146)：
{2-氟-3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.66(t，2H)，2.77(t，2H)，12.45(s，1H).
实施例14(147)：
{2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.35(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.08(s，3H)，2.69(t，2H)，12.27(s，1H).
实施例14(148)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1H-吡唑-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，5.43(s，2H)，6.85(d，1H)，7.11(t，1H).
实施例14(149)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.11(s，3H)，5.36(s，2H)，7.08(s，1H).
实施例14(150)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-环丁基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.67-1.83(m，4H)，2.23(s，3H)，2.92(d，2H).
实施例14(151)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基戊-4-烯-1-亚基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.40(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.22(s，3H)，3.67(s，2H)，7.70(d，2H).
实施例14(152)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，7.88(s，1H)，8.54(s，1H).
实施例14(153)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.20(s，3H)，2.54(td，2H)，3.00(t，2H).
实施例14(154)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-环戊基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.37(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.09(s，3H)，2.82(d，2H)，7.75(d，2H).
实施例14(155)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-(3-噻吩基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.38(二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.15(s，2H)，7.01(d，1H)，12.29(s，1H).
实施例14(156)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-环丁基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.45(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.92(d，2H)，3.61(s，2H)，7.67(d，2H).
实施例14(157)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-环丁基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.91(d，2H)，3.71(d，2H)，7.67(d，2H).
实施例14(158)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-吡啶-2-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.31(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.17(s，3H)，4.32(s，2H)，7.04(ddd，1H).
实施例14(159)：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基-2-吡啶-4-基亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.25(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.03(s，3H)，4.23(s，2H)，8.32(d，2H).
实施例14(160)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(二甲基氨基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.30(s，6H)，3.56(s，2H)，3.84(s，2H).
实施例14(161)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.54(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.81(t，2H)，2.92(t，2H).
实施例14(162)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.55(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.11(d，2H)，7.35(ddd，1H)，1.50(sixtet，2H).
实施例14(163)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.53(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.53(d，1H)，4.47(t，2H)，0.86(t，3H).
实施例14(164)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.43(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.07(s，3H)，3.40(s，4H)，5.67(s，2H).
实施例14(165)：
[3-(2-{[((1E)-1-联苯-4-基-4，4，4-三氟亚丁基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙酸
TLC：Rf0.47(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.67(s，2H)，6.83(d，1H)，7.70(d，2H).
实施例14(166)：
{2-甲基-3-[2-({(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.88(t，3H)，3.66(s，2H)，6.83(dd，2H).
实施例14(167)：
(2-甲基-3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.90(d，6H)，2.20(s，3H)，7.93(d，1H).
实施例14(168)：
[3-(2-{[((1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶基-基亚乙基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲基苯基]乙酸
TLC：Rf0.29(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.47(m，6H)，3.55(s，2H)，7.84(d，2H).
实施例14(169)：
[3-(2-{[((1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶基-基亚乙基)氨基]氧基}乙氧基)-2-氟苯基]乙酸
TLC：Rf0.21(氯仿∶甲醇∶28％氨水＝40∶9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.48(m，6H)，7.60-7.75(m，4H)，7.84(d，2H).
实施例14(170)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.08(s，3H)，5.49(d，1H)，5.59(d，1H).
实施例14(171)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ5.49(d，1H)，5.58(d，1H)，7.82(d，2H).
实施例14(172)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ5.56(d，1H)，5.65(d，1H)，7.88(d，2H).
实施例14(173)：
{2-甲基-3-[2-({(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，2.72(d，2H)，3.66(s，2H).
实施例14(174)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.33(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.91(s，2H)，5.49(d，1H)，5.59(d，1H)，7.84(d，2H).
实施例14(175)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-氟苯基}乙酸
TLC：Rf0.27(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.89(s，2H)，5.49(d，1H)，5.58(d，1H)，7.82(d，2H).
实施例14(176)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.25(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.96(s，2H)，5.56(d，1H)，5.65(d，1H)，7.88(d，2H).
实施例14(177)：
[2-甲基-3-(2-{[((1E)-5-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
TLC：Rf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.89-2.96(m，2H)，3.03-3.10(m，2H)，6.83(d，1H).
实施例14(178)：
[2-甲基-3-(2-{[((1E)-6-吡啶-2-基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ2.69(t，2H)，2.80(t，2H)，7.35(ddd，1H).
实施例14(179)：
{2-甲基-3-[2-({[(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ0.91(d，6H)，2.72(d，2H)，6.83(dd，2H).
实施例14(180)：
{2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.71-2.82(m，4H)，6.47(dd，1H)，7.93(d，1H)，8.04(d，1H).
实施例14(181)：
(3-{2-[({(1Z)-2-(二甲基氨基)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}-2-甲基苯基)乙酸
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ2.30(s，6H)，3.58(s，2H)，3.80(s，2H)，6.48(dd，1H)，7.79(d，2H)，7.93(dd，1H).
实施例14(182)：
{2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.66(s，2H)，3.73(s，2H)，4.08(s，2H)，6.48(dd，1H)，7.94(dd，1H).
实施例14(183)：
{3-[2-({[(1Z)-2-(二甲基氨基)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲基苯基}乙酸
TLC：Rf0.10(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(CDCl3)：δ3.57(s，2H)，3.83(s，2H)，7.05(t，1H)，8.71(d，1H).
实施例14(184)：
{2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-(4-吡啶-2-基苯基)-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.46(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.28(s，2H)，3.75(s，2H)，4.04(s，2H)，6.77(d，2H)，8.11(d，2H).
参考实施例7
4-甲基苯磺酸2-{[(1-联苯-4-基亚丙基)氨基]氧基}乙基酯
向1-联苯-4-基丙-1酮O-(2-羟乙基)肟(5.0g)和2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃(5.56g)的无水DMF(50mL)溶液中，于室温滴加入叔-丁氧钾的1M TMF溶液(26.6mL)，并且在相同的温度下搅拌10分钟。反应溶液用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤并浓缩。剩余物溶解于甲醇(20mL)中，并加入氯化氢的10％甲醇溶液(20mL)，该混合物搅拌20分钟并浓缩。剩余物用吡啶(25mL)溶解，在室温加入对-甲苯磺酰氯(5.23g)并在相同的温度下搅拌3小时。反应溶液用水稀释，用乙酸乙酯萃取并且有机层用盐酸和水接连洗涤，浓缩。剩余物从乙醇/水中重结晶得到具有下列物理数据的化合物(6.97g)，
TLC：Rf0.50(正-己烷∶乙酸乙酯＝2∶1).
实施例15：
2-{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}丙酸甲基酯
方法1
向氢氧化钠(1.61g；在油中60％)的苯溶液中缓慢加入碳酸二甲基酯(4.8mL)、并且在氩气氛下于90℃搅拌1小时。向混合物中缓慢加入3-甲氧基甲氧基苯乙酸(2.1g)的苯溶液(6mL)，并且混合物在氩气氛下于90℃搅拌1小时，再在100℃搅拌2小时。混合物冷却到室温，倾倒入冰冷过的水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩得到[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙二酸二甲基酯的粗精制合物。
方法2：
在氩气氛下向方法1中得到的[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙二酸二甲基酯粗精制化合物的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢氧化钠(800mg)和甲基碘(1.25mL)、并且混合物于室温搅拌18小时。将混合物倾倒入冰冷过的水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩得到[3-(甲氧基甲氧基)苯基](甲基)丙二酸二甲基酯粗精制合物。
方法3：
向方法2中得到的[3-(甲氧基甲氧基)苯基](甲基)丙二酸二甲基酯粗精制化合物的甲醇(10mL)/四氢呋喃(10mL)溶液中加入5N氢氧化钠水溶液(4mL)，并且混合物于70℃搅拌2小时。混合物在室温用2N盐酸(10.0mL)中和，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩得到2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸粗精制合物。
方法4：
在氩气氛下，于-78℃向甲醇溶液(30mL)中滴加入亚磺酰氯(1.1mL)，于-78℃搅拌10分钟并于0℃搅拌10分钟。于0℃向混合物中加入2-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]丙酸的甲醇溶液(20mL)，缓慢升温至室温并搅拌2小时。混合物为甲苯共沸物，向其中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，干燥然后浓缩。剩余物用柱精制得到具有下列物理数据的2-(3-羟苯基)丙酸甲基酯(400mg)。
方法5：
用在实施例1中说明的相同的方法，使用上述方法4中得到的化合物代替参考实施例1中制备的化合物，并且使用参考实施例7中制备的化合物代替参考实施例3中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf 0.68(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例16
2-{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}丙酸
Figure A20048001294200891
用在实施例2中说明的相同的方法，使用实施例15中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.52(氯仿∶甲醇＝9∶1)。
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，1.49(d，3H)，2.79(q，2H)，3.70(q，1H)，4.27(t，2H)，4.53(t，2H)，6.84-6.92(m，3H)，7.21-7.26(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.59-7.62(m，4H)，7.70-7.73(m，2H).
实施例16(1)-实施例16(3)
用在实施例15中方法5和实施例2中说明的相同的方法，使用2-(3-羟苯基)丙酸甲基酯或代替它的相应化合物和参考实施例7中制备的化合物或代替它的相应化合物，得到本发明的下列化合物。还有，本发明的下列化合物的NMR数据以特征峰说明。
实施例16(1)：
{3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.37(氯仿∶甲烷＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.09(t，3H)，3.59(s，2H).
实施例16(2)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-环戊基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.57(二氯甲烷∶甲烷＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.51(s，2H)，1.01(t，3H).
实施例16(3)：
{3-[2-({[(1E)-1-(4-环己基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.57(二氯甲烷∶甲烷＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ3.51(s，2H)，1.01(t，3H).
实施例17：
{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}丙二酸二乙基酯
Figure A20048001294200901
方法1
在氩气氛下，于室温向实施例14(17)中制备的化合物(1.0g)的乙腈(10mL)溶液中加入碳酸铯(1.6g)和碘乙烷(0.21mL)并且该混合物于80℃搅拌3小时。混合物倾倒入氯化铵冷却了的水溶液中并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和盐水接连洗涤，干燥浓缩。剩余物用柱精制得到具有下列物理数据的{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸乙基酯(982mg)。
TLC：Rf0.64(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1).
方法2：
用在实施例15中方法1说明的相同的方法，使用方法1中制备的化合物(200mg)代替3-甲氧基甲氧基苯基乙酸，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.59(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H)，1.26(t，6H)，2.80(q，2H)，4.16-4.26(m，4H)，4.29(t，2H)4.54(t，2H)，4.57(s，1H)，6.91-7.02(m，3H)，7.24-7.30(m，1H)，7.32-7.39(m，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.59-7.62(m，4H)，7.70-7.73(m，2H)。
实施例18
[3-(2-{[((1E)-1-{4′-[(二甲氨基)羰基]联苯-4-基}亚丙基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸甲基酯
向{3-[2-({[(1E)-1-(4-溴苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸甲基酯(635mg)的二甲氧乙烷(6.0mL)溶液中接连加入对二甲氨基羰基苯硼酸(353mg)、碳酸钠(205mg)水溶液和四(三苯基膦)合钯(0)(89mg)，并且该混合物在90℃搅拌1小时。混合物冷却直到室温，加入水并过滤。滤液用乙酸乙酯萃取并且有机层用水和饱和盐水接连洗涤，干燥并浓缩。剩余物用柱精制得到具有下列物理数据的标题化合物，
TLC：Rf0.16(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例19：
[3-(2-{[((1E)-1-{4′-[(二甲氨基)羰基]联苯-4-基}亚丙基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸
用在实施例2中说明的相同的方法，使用实施例18中制备的化合物代替实施例1中制备的化合物，得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.46(甲烷∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(CDCl3)：δ7.72(d，2H)，7.62(d，2H)，7.59(d，2H)，7.50(d，2H)，7.22(t，1H)，6.92-6.82(m，3H)，4.53(t，2H)，4.27(t，2H)，3.59(s，2H)，3.13(brs，3H)，3.03(brs，3H).
实施例19(1)-实施例19(2)：
用在实施例18和实施例2中说明的相同的方法，使用相应的化合物代替对二甲氨基羰基苯硼酸，得到本发明的下列化合物。还有，本发明的下列化合物的NMR数据以特征峰说明。
实施例19(1)：
(3-{2-[({(1E)-1-[4′-(二甲氨基)联苯-4-基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸
TLC：Rf0.58(甲醇∶二氯甲烷＝1∶9)；
NMR(DMSO-d6)：δ4.44(t，2H)，3.52(s，2H)，1.05(t，3H).
实施例19(2)：
{3-[2-({[(1E)-1-(3′-甲氧联苯-4-基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ1.15(t，3H)，3.61(s，2H)，3.87(s，3H).
实施例20：
(1E)-1-联苯-4-基丙-1-酮O-{2-[3-(1H-四唑-5-基甲基)苯氧基]乙基}肟
方法1：
向实施例14(17)中制备的化合物(696mg)的甲苯(7.0mL)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(3滴)和亚硫酰氯(0.2mL)，并且该混合物于80℃搅拌30分钟。将混合物浓缩以得到粗酰基氯。单独地，于0℃向氨水中滴加入上述粗酰基氯化合物的甲苯溶液(mL)，并升温搅拌2小时至室温。该混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、水和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩得到具有下列物理数据的{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸酰胺(504mg)，
TLC：Rf0.13(正-己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)。
方法2：
向三苯基膦(527mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(278mg)的二氯甲烷溶液(8.0mL)中加入方法1中制备的化合物，并且该混合物于室温搅拌1小时。混合物浓缩并且剩余物用柱精制以得到具有下列物理数据的{3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙腈(339mg)，
TLC：Rf0.33(正-己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
方法3：
向方法2中制备的化合物的甲苯(5.0mL)溶液中加入三甲锡叠氮化物(355mg)并且混合物于120℃搅拌过夜。向混合物中加入甲醇和2M的盐酸并用乙酸乙酯萃取。有机层用1M盐酸、水和饱和盐水接连洗涤，干燥然后浓缩。剩余物用柱精制并重结晶(正-己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)得到具有下列物理数据的本发明化合物，
TLC：Rf0.50(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.79-7.63(m，6H)，7.47(t，2H)，7.37(d，1H)，7.23(t，1H)，6.95-6.77(m，3H)，4.45(t，2H)，4.25(t，2H)，4.24(s，2H)，2.72(q，2H)，1.04(t，3H).
生物学实施例
通过下列实验证实式(I)代表的本发明化合物具有PPAR调节活性。
PPAR激动剂活性的测定：
(1)使用人PPRA的荧光素酶测定中材料的制备
整个操作基于基础基因工程技术并采用了在酵母一次杂交或二次杂交系统中的常规方法。本发明的测定是为评价下列本发明化合物的测定准确度先进和测定灵敏度改善的方法。
作为在胸苷激酶(TK)启动子控制下的荧光素酶基因表达载体，荧光素酶结构基因由PicaGene Basic Vector 2(商品名，Toyo Ink Inc.，商品目录号309-04821)激发以制备荧光素酶基因表达载体pTK-Luc.，条件是在以含有TK启动子的pTKβ的最小必需启动子活性的TK启动子(-105/+51)的控制下(Chrontech Inc.，商品目录号6179-1)。在TK启动子的上游，插入重复4次的UAS序列以构造4×UAS-TK-Luc.作为报道基因，UAS序列为Gal4蛋白的应答序列，酵母中的基础转录因子。下列为使用的增强子序列(SEQ IDNO：1)。
SEQ ID NO：1：重复Gal4蛋白应答序列的增强子序列
5′-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)×4AGCT-3′
按照下述的说明制备了表达嵌合受体蛋白的载体，其中在酵母蛋白的羧基端将DNA结合域融合到人PPARα、γ或δ的配体结合域上。这就是说，PicaGene Basic Vector 2(商品名，Toyo Ink Inc.，商品目录号309-04821)被用作基础表达载体，结构基因被交换为嵌合受体蛋白的基因，而启动子和增强子域以原样保留。
编码Gal4蛋白DNA结合域在编码第1～第147氨基酸序列的DNA下游中，与读码框相匹配地融合到编码人PPARα、γ或δ配体结合域的DNA，插入到PicaGene Basic Vector 2(商品名，Toyo Ink Inc.，商品目录号309-04821)的启动子/增强子的下游。此处，DNA序列如下排序，人PPARα、γ或δ配体结合域的氨基端接有源于SV-40T-抗原的核转运信号，Ala Pro LysLys Lys Arg Lys Val Gly(SEQ ID NO：2)，以使得被表达的嵌合蛋白在核内集中。另一方面，它们的羧基端接有流感血球凝集素表位，Tyr Pro Tyr Asp ValPro Asp Tyr Ala(SEQ ID NO：3)和该序列中的转运终止密码子，以检测表达了的融合了的蛋白标记了的表位序列。
根据在R.Mukherjee等(见J.Steroid Biochem.Molec.Biol.， 51，157(1994))、M.E.Green等(见Gene Expression.， 4，281(1995))、A.Elbrecht等(见Biochem Biophys.Res.Commun.， 224，431(1996))或A.Schmidt等(见Mol.Endocrinology.， 6，1634(1992))的文献中说明的人PPAR结构，用作人PPARα、γ或δ配体结合域的结构基因的部分为编码下列肽的DNA：
人PPARα配体结合域：Ser167-Tyr468
人PPARγ配体结合域：Ser176-Tyr478
人PPARδ配体结合域：Ser139-Tyr441
(每个人PPARγ1配体结合域和人PPARγ2配体结合域为Ser204-Tyr506，互相为同一序列)。为了测定转录的基础水平，也制备了含有Gal4蛋白DNA结合域缺乏专门编码Gal4蛋白中第1～第147氨基酸序列的PPAR配体结合域的表达载体。
(2)使用人PPARα、γ或δ的荧光素酶测定
用作宿主细胞的CV-1细胞用常规技术培养。也就是说，补充了10％胎牛血清(GIBCO BRL Inc.，商品目录号26140-061)和50U/ml青霉素G和50μg/ml硫酸链霉素的Dulbecco′s改进的Eagle培养基(DMEM)被用来于37℃在5％二氧化碳气氛下培养CV-1细胞。
在引入DNA，报道基因和Gal4-PPAR表达载体到宿主细胞的转染情况下，2×106细胞接种到10厘米皿中，用没有血清的培养基洗涤一次，之后加入培养基(10ml)。将报道基因(10μg)、Gal4-PPAR表达载体(0.5μg)和50μl的Lipofect AMINE(GIBRO BRL Inc.，商品目录号18324-012)充分混合并加入到培养皿中。于37℃中培养5～6小时，并向其中加入含有20％透析了的胎牛血清(GIBRO BRL Inc.，商品目录号26300-061)的培养基10ml，并之后于37℃培养过夜。细胞通过胰蛋白处理而分散，并之后以8000细胞/100μl的DMEM-10％透析了的血清/孔的密度再次接种到96孔板中。培养后几个小时，当细胞被粘附到该塑料器具上时，向其中加入含有本发明化合物浓度为它们最终浓度两倍的100μl DMEM-10％透析了的血清。培养于37℃固定42小时并将细胞溶解以根据制造商的指示测定荧光素活性。
此外，本发明化合物(10μM)的相对活性在如下条件下测定，在以carbacyclin(10μM)作为阳性对照化合物的情况下荧光素活性规定为1.0，它能显著激活荧光素酶基因转录成PPARα(见Eur.J.Biochem.， 233，242(1996)；Genes & Development.， 10，974(1996)).
还有，本发明化合物(10μM)的相对活性在如下条件下测定，在以曲格列酮(10μM)作为阳性对照化合物的情况下荧光素活性规定为1.0，它能显著激活荧光素酶基因转录成PPARγ(见Cell.， 83，863(1995)；Endocrinology.，137，4189(1996)and J.Med.Chem.， 39，665(1996))，并且已经作为降血糖剂。
至于PPARδ活性，本发明化合物的相对活性在如下条件下测定，在只加入没有化合物的溶剂的情况下荧光素活性规定为1.0。
结果本发明化合物显示优良的激动活性尤其是对PPARδ。
血胆固醇和血酯的降低作用(1)：
引入雄性6-周龄SD大鼠(每组5只)，单笼随意的喂养颗粒饲料(CRF-1，oriental bio service)和自来水一周并使习惯。下一步，开始用高胆固醇食物(CRF-1颗粒食物，混合有5.5％的花生油、1.5％的胆固醇和0.5％的胆酸，oriental bio service)喂养大鼠1周。
喂养1周后，在分组当天(0天)的上午(上午9:00～上午11:00)测定禁食大鼠的体重。下一步从尾静脉收集血液样品并且测定血浆中的不同参数。测定项目为低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、中性脂肪(甘油三酯(TG)水平)、非-酯化脂肪酸(NFEA)和总胆固醇(TC)水平。基于HDL浓度，将大鼠分组(每组5只)。在分组的下一天(第一天)测定大鼠的体重，并且对大鼠强制性口服给予该化合物每天1次连续6天，之后继续进行高胆固醇食物喂养。本发明化合物溶解于0.5％甲基纤维素(MC)水溶液中，之后口服给予该溶液。
在给予的第1天和第4天的上午以及最后给予结束的下一天，测定摄食量以计算平均摄食量。此外，在最后给予结束的下一天，从尾静脉收集血液样品以测定给予本发明化合物后的血脂(TG、HDL、LDL、NEFA、TC水平)。此外，对照组(只给予0.5％MC)与给予本发明化合物组的摄食量没有显著差别。
结果本发明化合物根据剂量提高HDL并降低LDL。因此，本发明化合物作为高血脂治疗剂是有用的。
降血糖和降血脂作用(2)：
购买3～4年龄的雄性短尾猴(平均体重：大约3kg)，并且对具有合法医学检查的所有动物进行医学检查，并使其习惯超过1个月。动物单独的在猴笼中居住并且每天1次喂养大约100g的颗粒食物。在使习惯的过程中，动物每天在1小时内完成喂食物。此外，动物从自动水供应装置中随意的摄入自来水。下一步，动物进行预喂养14天并在试验之前2周和1周测定动物体重，之后从后肢隐静脉收集血液样品以进行血液学试验(测定红血细胞数量、红细胞比容、血红蛋白含量、血小板数量和粒细胞数量)和血液生化试验(测定GOT、GPT、碱性磷酸酯酶、总蛋白、血液尿素氮、肌酐、肌酐激酶、总胆红素、血糖，总胆固醇、HDL、LDL和TG)。此外，观察动物的一般状况并且选择在驯化期和预培养中生长良好的个体用于试验。还有，每天包括预培养期测定所有动物的摄食量。
基于在驯化期最后一天测定的体重，采用有层次的随机法将动物分组(每组3只动物)。在给药开始的第1、3、7、10和14天的上午，测定动物体重并且基于最新的体重计算本发明化合物的给予量。包括稀释的溶液或者本发明化合物(3-100mg/kg/天)的药物溶液，用营养导管和注射器经鼻胃内给予动物每天1次反复14天。在给药开始后第1、7和14天，在给予本发明化合物以测定上述血液学试验和血液生化试验之前，收集血液样品。证实了本发明化合物不影响血糖。此外，给予开始之前3周和给予之后14天，从后肢隐静脉或前臂静脉于给予后1、2和4小时以及进食后1、2和3小时收集血液样品，以测定血糖、总胆固醇、HDL、LDL和TG。
结果本发明化合物在禁食状态期间显示对血浆中TG水平、TC值和LDL值有降低作用。此外，本发明化合物在进食后显示对TG增长有抑制作用。因此，本发明化合物作为高血脂症治疗剂是有用的。
这提示了对禁食正常短尾猴中血浆TG水平的降低作用具有作为对高血脂症和动脉粥样硬化等的预防和/或治疗剂的可能。这也在对进食后TG增长抑制作用中被观察到。此外，从其他血液生化参数能够估计化合物是否具有毒性变化。
制备实施例1：
下列化合物以常规方法混合，冲压得到1000片，每片含有10mg活性成分。
{3-[2-({[双(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸    100g
羧甲基纤维素钙(崩解剂)                                    4g
硬脂酸镁(润滑剂)                                          2g
微晶纤维素                                                470g
制备实施例2：
在用常规方法将下列组分混合后，得到的溶液用防尘过滤器过滤并且其5ml部分分别填装到安瓿中，并用高压灭菌器加热灭菌以得到10000安瓿注射液，每支含有20mg活性成分。
{3-[2-({[双(4-甲苯基)亚甲基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸    200g
甘露糖醇                                                  2kg
蒸馏水                                                    50L
序列表
<110>小野药品工业株式会社(ONO Pharmaceutical Co.，Ltd.)
<120>亚氨醚衍生化合物和含有该化合物作为活性成份的药物
<130>ONF-4930PCT
<150>JP 2003-68932
<151>2003-03-13
<160>3
<170>PatentIn Ver.2.1
<210>1
<211>85
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>含四次重复的Gal4蛋白质应答序列的增强子序列
<400>1
tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc  60
gcgacggagt actgtcctcc gagct                                        85
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>Unknown
<220>
<223>来源于SV-40T-抗原的核定位信号
<400>2
Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly
  1               5
<210>3
<211>9
<212>PRT
<213>流感病毒
<220>
<223>凝血素表位
<400>3
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
  1               5

Claims (19)

1.式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，
其中R1和R2每个独立地代表(1)氢原子，(2)可能有取代基的烃基，(3)可能有取代基的环状基团，或(4)R1和R2一起来形成可能有取代基的环；
W代表主链有1-6个原子的间隔基；
X代表单键、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-或-N(R3)-，其中R3代表氢原子、可能有取代基的烷基、可能有取代基的酰基、或可能有取代基的烷氧羰基；
环A为可能还具有取代基的环状基团，
Y代表单键、或主链有1-6个原子的间隔基，
Z代表酸性基团。
2.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1或R2为可能有取代基的烷基或可能有取代基的环。
3.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1和R2每个为可能有取代基的环。
4.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中Y为非取代的-(CH2)x-，其中x代表1～6的整数。
5.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中R1和R2之一为可能有取代基的烷基，R1和R2中的另一个为可能有取代基的环。
6.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中环A为可能有取代基的单环。
7.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中X为-O-。
8.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中W为可能有取代基的C1-6亚烷基。
9.根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，其中Z为可能酯化的羧基。
10.根据权利要求1的化合物，该化合物选自：
(1)(3-{2-[{(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(2){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(3)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(2-噻吩基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基}乙酸，
(4){3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(5)(3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(6){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(7)(2-氟-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(8){2-氟-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(9)(2-甲基-3-{2-[({(1E-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(10){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(11)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚丙基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(12){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]-5-甲氧苯基}乙酸，
(13){3-[2-({[(1E)-1-联苯-4-基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(14){3-[2-({[(1E)-1-(3′-氟联苯基-4基)亚丙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(15){3-[2-(CC(1E)-1-联苯-4-基-3-甲基亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(16){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-苯基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(17){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(二甲氨基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(18){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(19){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(20)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(21){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(22)[3-(2-{[((1E)-1-联苯-4-基-4，4，4-三氟亚丁基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(23){2-甲基-3-[2-({[(1E)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚戊基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(24)(2-甲基-3-{2-[({(1E)-3-甲基-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚丁基}氨基)氧基]乙氧基}苯基)乙酸，
(25)[3-(2-{[((1Z)-1-联苯-4-基-2-哌啶-1-基亚乙基)氨基]氧基}乙氧基)-2-甲苯基]乙酸，
(26){3-[2-({[(1Z)-1-联苯-4-基-2-(3，6-二氢吡啶-1(2H)-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，
(27)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-5-苯基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基乙酸，
(28)[2-甲基-3-(2-{[((1E)-6-吡啶-2-基-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基)氨基]氧基}乙氧基)苯基]乙酸，
(29){2-甲基-3-[2-({[(1E)-3-甲基-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚丁基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(30){2-甲基-3-[2-({[(1E)-6-(1H-吡唑-1-基)-3，4-二氢化萘-1(2H)-亚基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(31)(3-{2-[({(1Z)-2-(二甲氨基)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]亚乙基}氨基)氧基]乙氧基}-2-甲苯基)乙酸，
(32){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸，
(33){3-[2-({[(1Z)-2-(二甲氨基)-1-(4-吡啶-2-基苯基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]-2-甲苯基}乙酸，和
(34){2-甲基-3-[2-({[(1Z)-1-(4-吡啶-2-基苯基)-2-(1，3-噻唑烷-3-基)亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}乙酸。
其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中该药物组合物为由PPARδ引起的疾病的预防和/或治疗剂。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中由PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
14.一种预防和/或治疗哺乳动物中由PPARδ引起疾病的方法，该方法包括给予哺乳动物有效量的式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药，
Figure A2004800129420005C1
其中所有的符号具有与权利要求1中定义的相同的意义。
15.根据权利要求14的预防和/或治疗方法，其中由PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
16.式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药用于制备由PPARδ引起疾病的预防和/或治疗剂的用途，
Figure A2004800129420006C1
其中所有的符号具有与权利要求1定义的相同的意义。
17.根据权利要求16的化合物或其盐的用途，其中由PPARδ引起的疾病为高脂血症或肥胖症。
18.一种药物，其包含权利要求1的化合物、其盐、其溶剂合物或其N-氧化物、或其前药和选自抗-肥胖症药物、糖尿病治疗剂和脂质改善药物的一种或多种。
19.根据权利要求18的药物，其中脂质改善药物为ACAT抑制剂、MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、胆酸吸收抑制剂或胆固醇吸收抑制剂。
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