CN1589270A - 作为因子Xa抑制剂的吲哚－2－甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R0；R1；R2；R3；R4；R5；R6；R7；Q；V，G和M具有权利要求中所示的含义。式(I)化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成的效果，并且适于例如治疗和预防心血管疾病如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，通常可用于存在不希望的因子Xa和/或因子VIIa活性的情况或用于治疗或预防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病症。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、其用途、尤其是作为药物活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。

Description

作为因子Xa抑制剂的吲哚-2-甲酰胺化合物
本发明涉及式I化合物，
Figure A0282324800301
其中R0；R1；R2；R3；R4；R5；R6；R7；Q；V，G和M具有以下所示的含义。式I化合物是有价值的药理学活性化合物。它们表现出强的抗血栓形成的效果，并且适于例如治疗和预防心血管疾病如血栓栓塞性疾病或再狭窄。它们是凝血酶因子Xa(FXa)和/或因子VIIa(FVIIa)的可逆抑制剂，通常可用于存在不希望的因子Xa和/或因子VIIa活性的情况或用于治疗或预防需要抑制因子Xa和/或因子VIIa的病症。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、其用途、尤其是作为药物活性成分的用途以及包含它们的药物制剂。
正常的凝血是血液开始凝固、形成凝块和凝块溶解过程之间的复杂平衡的结果。血细胞、特定的血浆蛋白和血管表面之间复杂的相互作用维持着血液的流动性，除非发生了损伤和流血(EP-A-987274)。许多重要的疾病状态均与异常的凝血有关。例如，由于动脉粥样硬化斑的破裂所引起的局部血栓形成是急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛的主要原因。通过溶栓疗法或经皮血管成形术治疗阻塞性冠脉血栓形成可能会伴有受累血管的急性血栓溶解性再闭合。
一直需要安全、有效的治疗性抗凝剂来限制或预防血栓形成。最为理想的是开发出不直接抑制凝血酶而是通过抑制凝血级联中的其它步骤例如因子Xa和/或因子VIIa活性来抑制凝血的试剂。现在确信，因子Xa抑制剂的出血危险性要小于凝血酶抑制剂(A.E.P.Adang & J.B.M.Rewinkel，Drugs of the Future 2000，25，369-383)。
在例如WO-A-95/29189中描述了一种低分子量的因子Xa-特异性凝血抑制剂，该抑制剂有效但不会引起不利的副作用。但是，除了是有效的因子Xa的特异性凝血抑制剂外，还希望所述抑制剂具有其它有利的特性，例如在血浆和肝脏中的稳定性，以及相对于其它不希望被抑制的丝氨酸蛋白酶例如凝血酶的选择性。仍然需要其它低分子量的因子Xa特异性凝血抑制剂，该抑制剂有效并且具有上述优点。
用单克隆抗体(WO-A-92/06711)和蛋白例如氯甲基酮灭活的因子VIIa(WO-A-96/12800、WO-A-97/47651)特异性地抑制因子VIIa/组织因子催化复合物是极为有效的控制由急性动脉损伤引起的血栓形成或与细菌性败血症有关的血栓并发症的方法。还有实验证据表明，抑制因子VIIa/组织因子活性可以抑制气囊血管成形术后的再狭窄。在气囊中进行了出血研究，结果表明，就所测试的各种抗凝方法、包括抑制凝血酶、血小板和因子Xa的治疗效果和出血风险而言，抑制因子VIIa/组织因子复合物具有最宽的安全窗。已经记载了某些因子VIIa的抑制剂。例如，EP-A-987274公开了含有三肽单元的化合物，该化合物可抑制因子VIIa。但是，这些化合物的性质还不很理想，仍需要其它低分子量的抑制因子VIIa的凝血抑制剂。WO-A-99/33800公开了可以抑制因子Xa活性的吲哚衍生物。
本发明通过提供新的式I化合物而满足了以上需要，该化合物显示出较好的因子Xa和/或因子VIIa抑制活性，是生物利用度很高的有利的试剂。
因此，本发明涉及式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐：
其中
R0是1、单环或二环6至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
2、单环或二环4至14元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹唑啉基和苯基吡啶基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，或者
3、单环或二环4至14元杂芳基，其含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，并且，其还另外地被含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4至14元杂芳基所取代，其中的杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R8是1、卤素，
2、-NO2，
3、-CN，
4、-C(O)-NH2，
5、-OH；
6、-NH2；
7、-OCF3；
8、单环或二环4至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单、二或三取代，
9、-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或者
10、-O-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，
条件是如果R0是单环或二环6至14元的芳基，则至少一个R8是卤素、-C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是直连键、-C(O)-；-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-亚烷基，其中的亚烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单、二或三取代；或者是(C3-C6)-亚环烷基，其中亚环烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH2和-OH单、二或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，或者是单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R2是直连键或-(C1-C4)-亚烷基，或者
R1和R7与它们所连接的原子一起可以形成4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R1-N-R2-V可以形成一个4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、-SO2、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2、-SR10或-NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基；
V是1、3至7元的环状残基，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
2、6至14元的芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，或者
3、单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
G是直连键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、
-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、
-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、
-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、
-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、
-(CH2)-S-(CH2)-n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、
-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n、-(CH2)m-NR10-、
-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或
-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-；
n和m彼此独立地相同或不同并且是整数0、1、2、3、4、5或6，
R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
M是1、氢原子，
2、-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、-C(O)-NR11R12，
4、-(CH2)m-NR10，
5、-(C6-C14)-芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
6、-(C4-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
7、(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
8、3至7元的环状残基，其含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，其中R14如上所定义，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是：
1、氢原子，
2、-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
3、-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中所述烷基和芳基彼此独立地是未取代的或被R13单、二或三取代，
4、-(C6-C14)-芳基-，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
5、-(C4-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，或
6、-(C4-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-，其中所述烷基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被R13单、二或三取代，
R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成一个饱和的5至7元单环杂环，除所述氮原子外，其还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、-CF3、苯基、苯氧基-、-C(O)-O-R11、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、-NR10-SO2-R10、-S-R10、-SOn-R10，其中n是1或2、-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17或式Va的残基
Figure A0282324800351
其中R10、R11、R12如上所定义并且R15、R16或R17如以下所定义，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起可以形成3至6元的碳环，所述碳环是未取代的或被R10取代1至3次，
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C1-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或被R10取代1至3次，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、卤素，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
d)、-(C1-C3)-全氟烷基，
e)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
f)、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
g)、-NO2，
h)、-CN，
i)、-OH，
j)、苯氧基-，其中所述苯氧基是未取代的或被R13取代1至3次，
jj)、苄氧基-，其中所述苄氧基是未取代的或被R13取代1至3次，
k)、-C(O)-O-R11，其中R11如上所定义，
l)、-C(O)-N-R11R12，其中R11和R12如上所定义，
m)、-NR11R12，其中R11和R12如上所定义，
n)、-NR10-SO2-R10，其中R10如上所定义，
o)、-SR10，其中R10如上所定义，
p)、-SOn-R10，其中n是1或2且R10如上所定义，，
q)、-SO2-NR11R12，其中R11和R12如上所定义，
r)、-C(O)-R10，其中R10如上所定义，
s)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
t)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
u)、式Va的残基，
其中R10如上所定义，
v)、式Vb或Vc的残基，
w)、-NR10-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
x)、-O-CF3，或者
y)、选自下列的残基：
Figure A0282324800373
Figure A0282324800374
和
Figure A0282324800375
其中R10、R11、R12和R13如上所定义。
本发明还涉及式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐，其中
R0是1、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
2、二环5至14元的杂芳基，所述杂芳基选自吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘌呤基和蝶啶基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
并且所述杂芳基进一步被选自下列的残基所取代：吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
3、单环5至14元的杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
并且所述杂芳基进一步被选自下列的残基所取代：吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R8是1、卤素，例如F、Cl、Br或I，
2、-C(O)-NH2，
3、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或者
4、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素或甲氧基残基单、二或三取代，
条件是如果R0是单环或二环6至14元的芳基，则至少一个R8是卤素、-C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是直连键、-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-亚烷基、-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-，
R1是氢原子或-(C1-C2)-烷基，
R2是直连键或-(C1-C2)-亚烷基，或者
R1-N-R2-V可以形成一个5至7元的选自如下的环状基团：哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫代吗啉，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R14是卤素、-(C1-C4)-烷基或-NH2，
V是1、3至7元的环状残基，其衍生自选自下列的化合物：氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡啶酮、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、四嗪、四唑、氮杂、二氮杂环丙烯、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、酮基哌嗪、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烯、噁唑、异噁唑、2-异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、氧氮杂环丙烷、噻吩、噻喃、硫杂环丁烷、噻唑、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、噻喃、1，2-噻嗪、1，3-噻唑、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻二嗪或硫代吗啉，
其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
2、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、二环5至14元的杂芳基，其选自喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
G是直连键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，
m是整数0、1、2、3或4，
R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
M是1、氢原子，
2、-(C6-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基选自可以衍生自下列化合物的残基：哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、咪唑、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、四氢吡喃、噻二唑或硫代吗啉，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，或者
4、(C3-C6)-环烷基，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、F、Cl、Br，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13所取代，
d)、-CF3，
e)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
f)、-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
g)、-NO2，
h)、-CN，
i)、-OH，
j)、苯氧基-，其中所述苯氧基是未取代的或被R13所取代，
jj)、苄氧基-，其中所述苄氧基是未取代的或被R13所取代，
k)、-C(O)-O-R11，
l)、-C(O)-N-R11R12，
m)、-NR11R12，
n)、-NR10-SO2-R10，
o)、-SOn-R10，其中n是1或2，
p)、-SO2-NR11R12，
q)、-C(O)-R10，
r)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
s)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
t)、式Va的残基
u)、式Vb或Vc的残基，
v)、-OCF3，或者
w)、选自下列的残基：
Figure A0282324800422
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-(C1-C8)-烷氧基、-CF3、-C(O)-O-R11、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、-NR10-SO2-R10、-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，或者式Va的残基：
其中R10、R11、R12、R15、R16和R17如上所定义。
本发明还涉及式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐，其中：
R0是1、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
2、单环4至14元的杂芳基，其选自噻吩基、噻二唑基、异噁唑基和噻唑基，其中所述杂芳基被选自噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基的残基所取代，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单或二取代，
R8是F、Cl、Br、-O-CH3、-C(O)-NH2或-O-CF3，
Q是直连键、-C(O)-、-SO2-、亚甲基或亚乙基，
R1是氢原子，
R2是直连键或亚甲基，或者
R1-N-R2-V合在一起可以形成一个5至7元的选自吡咯烷、哌啶和哌嗪的环状基团，
R13是-C(O)-O-R11、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、-NR10-SO2-R10、-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17-、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17或式Va的残基：
Figure A0282324800431
其中R10、R11、R12、R15、R16或R17如上所定义，
R14是卤素、甲基、乙基或-NH2，
V是1、选自衍生自下列化合物的基团的残基：异喹啉、喹啉、喹唑啉、哌啶、氮杂环丁烷、四氢吡喃、哌嗪和异噁唑，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单或二取代，
2、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R14单取代或二取代，
G是直连键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，
m是整数0、1或2，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
M是氢原子、(C2-C4)-烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或(C3-C6)-环烷基，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单或二取代，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、F、Cl，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
d)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
e)、-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
f)、-C(O)-O-R11，
g)、-C(O)-N-R11R12，
h)、-NR11R12，
i)、-NR10-SO2-R10，
j)、-SO2-NR11R12，
k)、-C(O)-R10，
l)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
m)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
n)、式Va的残基
Figure A0282324800441
o)、式Vb或Vc的残基
Figure A0282324800442
p)、选自下列的残基：
本发明还涉及式I化合物，它们是：
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-苄氧基-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-6-羟基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-苄氧基-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
7-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
6-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，7-二硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-基-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[1，4′]联哌啶-1′-基-{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3-吡啶-4-基-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环戊基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环己基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4 ′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
4-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-苄氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3，5-二氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
3-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
3-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-氟-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
[1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-乙基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1 H-吲哚-2-甲酸(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(吡咯烷-1-羰基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丁基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-异丙基-哌嗪-1-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-乙基-哌嗪-1-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(1，7-二氯-异喹啉-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-酰胺2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-噻吩-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-2-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
N-(4-氯-苯基)-2-{2-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
N-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-乙酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氨基-4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯，或
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯。
一般地，在式I化合物中可以出现一次以上的任何基团、残基、杂原子、数目等的含义与出现在其它情况中的该基团、残基、杂原子、数目等的含义是彼此独立的。在式I化合物中可以出现一次以上的所有基团、残基、杂原子、数目等均可以是相同或不同的。
本文中所使用的术语烷基应作最宽意义上的理解，它是指可以是线性(即直链的)或支链的并且可以是无环或环状残基的烃残基，或者包含无环和环状亚单元的任意组合。此外，本文所使用的术语烷基清楚地包括饱和基团以及不饱和基团，后者含有一个或多个、例如一、二或三个双键和/或三键，条件是双键在环烷基内所处的位置不会导致产生芳香族体系。所有这些描述还意味着烷基还可以作为另一个残基、例如烷氧基残基、烷氧基羰基残基或芳基烷基残基上的取代基存在。含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的烷基残基的例子是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，所有这些残基的正异构体、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、仲丁基、tBu、叔戊基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。
不饱和烷基残基是例如链烯基残基例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基或炔基残基例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(＝炔丙基)或2-丁炔基。烷基残基当其被取代的时候也可以是不饱和的。
环状烷基残基的例子是含有3、4、5或6个环碳原子的环烷基残基例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们还可以被取代和/或是不饱和的。不饱和的环状烷基和不饱和的环烷基例如环戊烯基或环己烯基可以通过任何碳原子连接。
当然，环状烷基必须含有至少三个碳原子并且不饱和烷基必须含有至少两个碳原子。因此，诸如(C1-C8)-烷基之类的基团应该理解成包含饱和的无环(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-环烷基和不饱和的(C2-C8)-烷基如(C2-C8)-链烯基或(C2-C8)-炔基。类似地，诸如(C1-C4)-烷基之类的基团应该理解成包含饱和的无环(C1-C4)-烷基和不饱和的(C2-C4)-烷基如(C2-C4)-链烯基或(C2-C4)-炔基。
除非另有说明，术语烷基优选包括含有1至6个碳原子并且可以是直链或支链的无环饱和烃残基。一组具体的饱和无环烷基残基由(C1-C4)-烷基残基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基组成。
除非另有说明，无论在式I化合物的定义中所示的烷基上连接的具体取代基是什么，烷基通常均可以是未取代的或被一个或多个、例如一个、两个或三个相同或不同的取代基所取代。存在于取代的烷基残基中的任何类型的取代基均可以存在于任何所需要的位置，条件是取代不会导致生成不稳定的分子。取代的烷基残基的例子是其中的一个或多个、例如1、2或3个氢原子被卤素原子、尤其是氟原子取代的烷基残基。
术语“单-或二环4至14元杂芳基”是指其中5至14个环碳原子中的一个或多个被杂原子例如氮、氧或硫取代的(C4-C14)-芳基。其例子是吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基和夹氧蒽基。优选的是吡啶基例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；吡咯基例如2-吡咯基和3-吡咯基；呋喃基例如2-呋喃基和3-呋喃基；噻吩基例如2-噻吩基和3-噻吩基；咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘌呤基和蝶啶基。
术语“R1和R2与它们所连接的氮原子和V一起形成5至7元环状基团”是指衍生自下列化合物的杂环结构：例如哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫代吗啉。
术语“含有最多1、2、3或4个杂原子的3至7元的环状残基”是指衍生自下列化合物的杂环结构：例如氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、四嗪、四唑、氮杂、二氮杂环丙烯、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、酮基哌嗪、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烯、噁唑、异噁唑、2-异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、氧氮杂环丙烷、噻吩、噻喃、硫杂环丁烷、噻唑、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、噻喃、1，2-噻嗪、1，3-噻唑、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻二嗪或硫代吗啉。
术语“R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成饱和或不饱和的5至7元的单环杂环”是指衍生自下列化合物的残基：例如哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫代吗啉。
尽管以上所列的许多杂环的名称均是不饱和或芳香族杂环系统的化学名称，但这并不意味着4-15元的单-或多环基团仅能由不饱和的环系衍生得到。本文中的名称仅用于在环的大小、杂原子的数目及其相对位置方面描述环系统。正如以上所解释的那样，4-15元的单-或多环基团可以是饱和或部分不饱和或芳香族的，由此它们不仅可以衍生自前面列出的杂环本身，而且可以衍生自其所有部分或全部氢化的类似物及其更高程度的不饱和类似物(如果适当的话)。作为可以衍生出所述基团的前面列出的杂环的完全或部分氢化的类似物的例子，可以提到下列物质：吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、1，3-二氧戊环、2-咪唑啉、咪唑烷、4，5-二氢-1，3-噁唑、1，3-噁唑烷、4，5-二氢-1，3-噻唑、1，3-噻唑烷、全氢-1，4-二噁烷、哌嗪、全氢-1，4-噁嗪(＝吗啉)、全氢-1，4-噻嗪(＝硫代吗啉)、全氢氮杂、二氢吲哚、异二氢吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉等。
4-15元的单-或多环基团可以通过任何环碳原子进行连接，在含氮杂环的情况下，可以通过任何适宜的环氮原子进行连接。因此，例如吡咯基残基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基残基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基残基可以是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基)或哌嗪-2-基。吲哚基可以是吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基或吲哚-7-基。类似地，苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑残基可以通过2-位以及通过4、5、6和7位中的任何一个位置进行连接。喹啉基可以是喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基或喹啉-8-基，异喹啉基可以是异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基或异喹啉-8-基。除了可以通过关于喹啉基和异喹啉基所示位置中的任何一个进行连接之外，1，2，3，4-四氢喹啉基和1，2，3，4-四氢异喹啉基还可以分别通过1-位和2-位上的氮原子进行连接。
除非另有说明，不论在式I化合物的定义中所示的4-15元的单-或多环基团或任何其它杂环基团上连接的任何具体取代基是什么，4-15元的单-或多环基团均可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个、例如一、二、三、四或五个相同或不同的取代基、例如(C1-C8)-烷基、尤其是(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、尤其是(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、卤素、硝基、氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氢基如乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氧代、羟基-(C1-C4)-烷基、例如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、在苯基上任选被取代的苄基、在苯基上任选被取代的苄氧基等所取代。取代基可以存在于任何所需的位置，条件是形成稳定的分子。当然，氧代基团不能存在于芳环中。4-15元的单-或多环基团中的每一个稳定的环氮原子可彼此独立地是未取代的、即带有氢原子，或可以是取代的、即带有取代基如(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基、任选取代的苯基、苯基-(C1-C4)-烷基、例如在苯基上任选被取代的苄基、羟基-(C2-C4)-烷基、例如2-羟基乙基、乙酰基或其它酰基、甲基磺酰基或其它磺酰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基等。一般地，在式I化合物中，含氮杂环还可以以N-氧化物或季盐的形式存在。环硫原子可以被氧化成亚砜或砜。因此，例如四氢噻吩基残基可以以S，S-二氧代四氢-噻吩基残基的形式存在，或者硫代吗啉基残基如硫代吗啉-4-基可以以1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基的形式存在。可存在于式I化合物的特定位置上的取代的4-15元的单-或多环基团可以彼此独立地被选自前面列出的和/或该基团的定义中所列出的任何所需要的亚组取代基所取代。
3-7元的单环基团可以通过任何环碳原子进行连接，在含氮杂环的情况下，可以通过任何适宜的环氮原子进行连接。因此，例如吡咯基残基可以是1-吡咯基、2-吡咯基或3-吡咯基，吡咯烷基残基可以是吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基，吡啶基残基可以是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，哌啶基残基可以是哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基。呋喃基可以是2-呋喃基或3-呋喃基，噻吩基可以是2-噻吩基或3-噻吩基，咪唑基可以是咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基，1，3-噁唑基可以是1，3-噁唑-2-基、1，3-噁唑-4-基或1，3-噁唑-5-基，1，3-噻唑基可以是1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基或1，3-噻唑-5-基，嘧啶基可以是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基(＝6-嘧啶基)或5-嘧啶基，哌嗪基可以是哌嗪-1-基(＝哌嗪-4-基)或哌嗪-2-基。除非另有说明，不论在式I化合物的定义中所示的3-7元的单环基团或任何其它杂环基团上连接的任何具体取代基是什么，它们均可以是未取代的或在环碳原子上被一个或多个、例如一、二、三、四或五个相同或不同的取代基、例如(C1-C8)-烷基、尤其是(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、尤其是(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷硫基、卤素、硝基、氨基、((C1-C4)-烷基)羰基氨基如乙酰基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、氧代、羟基-(C1-C4)-烷基、例如羟基甲基或1-羟基乙基或2-羟基乙基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、甲酰基、乙酰基、氰基、氨基磺酰基、甲基磺酰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、在苯基上任选被取代的苄基、在苯基上任选被取代的苄氧基等所取代。取代基可以存在于任何所需要的位置，条件是形成稳定的分子。当然，氧代基团不能存在于芳环中。3-7元的单环基团中的每一个稳定的环氮原子均可彼此独立地是未取代的、即带有氢原子，或者可以是取代的、即带有取代基如(C1-C8)-烷基、例如(C1-C4)-烷基例如甲基或乙基、任选取代的苯基、苯基-(C1-C4)-烷基、例如在苯基上任选被取代的苄基、羟基-(C2-C4)-烷基、例如2-羟基乙基、乙酰基或其它酰基、甲基磺酰基或其它磺酰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基等。一般地，在式I化合物中，含氮杂环还可以以N-氧化物或季盐的形式存在。环硫原子可以被氧化成亚砜或砜。因此，例如四氢噻吩基残基可以以S，S-二氧代四氢-噻吩基残基的形式存在，或者硫代吗啉基残基如硫代吗啉-4-基可以以1-氧代-硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基的形式存在。可存在于式I化合物的特定位置上的取代的3-7元的单环基团可以彼此独立地被选自前面列出的和/或该基团的定义中所列出的任何所需要的亚组取代基所取代。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别优选氯或溴。
存在于式I化合物中的光学活性的碳原子可以彼此独立地具有R构型或S构型。式I化合物可以以纯对映体或纯非对映体的形式或者以对映体和/或非对映体的混合物形式、例如以外消旋体的形式存在。本发明涉及纯对映体和对映体的混合物以及纯非对映体和非对映体的混合物。本发明包含式I的两种或两种以上的立体异构体的混合物，并且还包含混合物中所有比例的立体异构体。在式I化合物可以以E异构体或Z异构体(或顺式异构体或反式异构体)的形式存在的情况下，本发明涉及纯E异构体和纯Z异构体以及所有比例的E/Z混合物。本发明还包含式I化合物的互变异构形式。
例如通过色谱法可以将包括E/Z异构体在内的非对映体分离成单独的异构体。通过常规方法、例如通过手性相色谱法或者通过拆分例如通过将用旋光性酸或碱得到的非对映体盐进行结晶可以将外消旋体分离成两种对映体。单一立体化学的式I化合物还可以通过采用单一立体化学的起始原料或通过利用立体选择性反应来获得。
式I化合物的生理可接受的盐是生理上可接受的无毒盐、尤其是可药用盐。含有酸性基团例如羧基(COOH)的式I化合物的所述盐类包括例如碱金属盐或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐以及与生理可接受的季铵离子例如四甲基铵或四乙基铵所形成的盐，以及与氨和生理可接受的有机胺例如甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、乙基胺、三乙基胺、乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺所形成的酸加成盐。包含在式I化合物内的碱性基团例如氨基或胍基可与例如无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸或者与有机羧酸和磺酸例如甲酸、乙酸、草酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时含有碱性基团和酸性基团例如胍基和羧基的式I化合物还可以以两性离子(内铵盐)的形式存在，其同样也包括在本发明的范围内。
式I化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法、例如通过将式I化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中混合来得到，或者通过阳离子交换或阴离子交换从其它的盐制得。本发明还包括式I化合物的所有那些由于生理耐受性低而不适于直接用于药物但适于用作例如对式I化合物进行进一步化学修饰的中间体或者作为制备生理可耐受盐的起始原料的盐。
本发明还包括式I化合物的所有溶剂化物、例如水合物或与醇类的加合物。
本发明还包括式I化合物的衍生物和修饰物，例如前药、保护的形式和其它生理可耐受的衍生物以及式I化合物的活性代谢产物。本发明尤其涉及在生理性条件下可转化成式I化合物的前药和保护形式的式I化合物。式I化合物的适宜前药、即具有按照所需方式改善了的性质、例如溶解性、生物利用度或作用的持续时间的式I化合物的化学修饰的衍生物对于本领域技术人员是已知的。有关前药的更详细的信息可参见标准文献例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编)，Elsevier，1985，Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443，在本文中将这些文献的所有内容引入作为参考。式I化合物的适宜前药特别是可酰化的含氮基团例如氨基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药，以及可存在于式I化合物中的羧酸基团的酯前药和酰胺前药。在酰基前药和氨基甲酸酯前药中，所述基团中的氮原子上的一个或多个、例如一或二个氢原子被酰基或氨基甲酸酯、优选(C1-C6)-烷氧基羰基所代替。对于酰基前药和氨基甲酸酯前药，适宜的酰基和氨基甲酸酯基团是例如基团Rp1-CO-和Rp2O-CO-，其中Rp1是氢、(C1-C18)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基-、(C6-C14)-芳基、Het-、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-或Het-(C1-C4)-烷基-，并且，其中Rp2具有关于Rp1所示的除氢之外的含义。
特别优选的式I化合物是其中的两个或多个残基如前面关于优选的式I化合物所定义的那些化合物，或者所述残基可以具有在其总的定义中或以上优选的化合物的定义中给出的一种或多种具体含义。关于优选的定义所给出的定义和残基的具体含义的所有可能的组合均包括在本发明的范围内。
所有优选的式I化合物、其所有的立体异构形式及其任意比例的混合物和其生理可接受的盐也是本发明的主题，它们的前药也是本发明的主题。类似地，在所有优选的式I化合物中，在分子中出现一次以上的所有残基均彼此对立并且可以相同或不同。
式I化合物可以利用本身已知的、本领域普通技术人员所欣赏地方法和技术来制备。可应用于制备式I化合物的一般合成法所用的起始原料或结构单元是本领域的普通技术人员容易得到的。在大多数情况下，它们是可购买到的或记载于文献中。否则，它们可以从容易得到的前体化合物按照与文献中所述的方法相类似的方法或者通过本申请中所述的方法或类似方法来制备。
一般地，式I化合物可以例如在汇集合成的过程中通过连接两个或多个可以通过逆向合成由式I推出的片段来制备。更确切地讲，在式I化合物的制备过程中，使用适当取代的起始的吲哚衍生物作为结构单元。如果不能购买到，则所述的吲哚衍生物可以按照已知的用于形成吲哚环系的标准方法、例如Fischer吲哚合成、Madelung吲哚合成、Gassman等所述的用N-氯苯胺和
Figure A0282324800661
-酮基硫化物作为原料的吲哚合成、Bischler吲哚合成、Reissert吲哚合成或Nenitzescu吲哚合成来制备。通过选择适宜的前体分子，这些吲哚合成法能够将各种取代基引入吲哚系统的各个位置，然后可对其进行化学修饰以最终得到具有所需要的取代基模式的式I的分子。作为可以找到关于吲哚的化学性质及其制备的合成方法的诸多细节和参考文献的综合评论之一，可以参考A.Weissberger和E.C.Taylor编写的″TheChemistry of Heterocyclic Compounds″(John Wiley & Sons)系列中由W.J.Houlihan编写的″Indoles，Part One″，25卷，1972，。
适宜用作制备式I化合物的原料的许多可购买到的吲哚衍生物的例子如下(列出的酸可以作为游离酸本身和/或作为甲酯或乙酯购买到)：吲哚-2-甲酸、吲哚-3-甲酸、吲哚-3-乙酸、3-(3-吲哚基)-丙酸、吲哚-2，3-二甲酸、3-乙氧基羰基甲基-吲哚-2-甲酸、3-甲基-吲哚-2-甲酸、5-氟吲哚-2-甲酸、5-氯-吲哚-2-甲酸、5-溴-吲哚-2-甲酸、5-甲氧基-吲哚-2-甲酸、5-羟基-吲哚-2-甲酸、5，6-二甲氧基-吲哚-2-甲酸、4-苄氧基-吲哚-2-甲酸、5-苄氧基-吲哚-2-甲酸、6-苄氧基-5-甲氧基-吲哚-2-甲酸、5-甲基-吲哚-2-甲酸、5-乙基-吲哚-2-甲酸、7-甲基-吲哚-2-甲酸、4-甲氧基-吲哚-2-甲酸、6-甲氧基-吲哚-2-甲酸、4，6-二甲氧基-吲哚-2-甲酸、4，6-二氯-吲哚-2-甲酸、5-硝基-吲哚-2-甲酸、5-甲基磺酰基-吲哚-2-甲酸、7-硝基-吲哚-2-甲酸、7-叔丁基羰基氨基-吲哚-2-甲酸、7-(3-三氟-甲基苯甲酰基氨基)-吲哚-2-甲酸、7-(4-甲氧基苯基磺酰基氨基)-吲哚-2-甲酸、5-溴-3-甲基-吲哚-2-甲酸、3-(2-羧基乙基)-6-氯吲哚-2-甲酸。
如果起始的吲哚衍生物需要合成，则可以例如按照以上所提到的众所周知的吲哚合成法来合成。下面将简要解释这些合成法，然而，它们是文献中全面讨论的标准方法并且对于本领域的技术人员来说是已知的。
Fischer吲哚合成包括苯基腙、例如通式2的苯基腙的酸环化
Figure A0282324800671
所述的苯基腙可以通过各种方法得到，其中R30、R31和R32以及n可具有各种各样的含义。除了氢和烷基之外，R31和R32可特别表示酯基或带有酯基作为取代基的甲基或乙基或2，2，2-三氟乙基，从而可以在吲哚分子中引入存在于式I化合物中的基团R2和/或R3中的(CH2)p-CO部分。作为描述按照Fischer合成法来合成吲哚衍生物的大多数参考文献的例子，除了以上提到的Houlihan所编订的书籍之外，还可以提到下面的文章：F.G.Salituro等，J.Med.Chem.33(1990)2944；N.M.Gray等，J.Med.Chem.34(1991)1283；J.Sh.Chikvaidze等，Khim.Geterotsikl.Soedin.(1991)1508；S.P.Hiremath等，Indian J.Chem.19(1980)770；J.Bornstein，J.Amer.Chem.Soc.79(1957)1745；S.Wagaw，B.Yang和S.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.121(1999)10251或Y.Murakami，Y.Yokoyama，T.Miura，H.Hirasawa Y.Kamimura和M.Izaki，Heterocycles 22(1984)1211。
Reissert吲哚合成法包括例如通式3的邻硝基苯基丙酮酸或其酯的还原环化
Figure A0282324800681
其中基团R30可具有各种各样的含义并且可以存在于苯环的所有位置上。Reissert吲哚合成产生吲哚-2-甲酸的衍生物。式3的丙酮酸衍生物可以通过草酸酯与取代的邻硝基甲苯进行缩合来得到。作为参考文献，除了以上提到的Houlihan编订的书籍以及其中所提到的参考文章以外，还可以提到例如下述文章：H.G.Lindwall和G.J.Mantell，J.Org.Chem.18(1953)345或H.Burton和J.L.Stoves，J.Chem.Soc.(1937)1726或W.Noland，F.Baude，Org.Synth Coll.Vol.V，J.Wiley，New York，(1973)567。
得到区域选择性吲哚结构的另一种方法涉及钯的催化，例如可以将通式4的邻卤代苯胺(X＝Cl、Br、I)或邻三氟甲磺酰氧基苯胺(X＝OTf)利用多种炔烃通过以下所述的方法环化成吲哚：J.Ezquerra，C.Pedregal.C.Lamas，J.Barluenga，M.Perez，M.Garcia-Martin，J.Gonzalez，J.Org.Chem.61(1996)5805；或F.Ujjainwalla，D.Warner，Tetrahedron Lett.39(1998)5355和A.Rodriguez，C.Koradin，W.Dohle，P.Knochel，Angew.Chem.112(2000)2607；或R.Larock，E.Yum，M.Refvik，J.Org.Chem.63(1998)7653；R.Larock，E.Yum，J.Am.Chem.Soc.113(1991)6689；K.Roesch；R.Larock，J.Org.Chem.66(2001)412。
或者，吲哚结构可以通过利用各种酮在钯的催化下、通过采用并改变C.Chen，D.Liebermann，R.Larsen，T.Verhoeven和P.Reider J.Org.Chem.62(1997)2676所述的方法来形成，如下所示：
Figure A0282324800692
按照Bischler吲哚合成法，可以将例如通式10的-苯氨基酮环化成吲哚衍生物。
Nenitzescu吲哚合成法为在5-位上带有羟基的吲哚-3-甲酸衍生物提供了有价值的路线。它包括对-苯醌与 -氨基巴豆酸酯、例如式11和12的化合物的反应。
特定取代的吲哚衍生物的另一条路线通过2，3-二氢吲哚(二氢吲哚)进行，其可以简单地通过吲哚的还原、例如通过氢化或者通过适宜的苯乙基胺衍生物的环化来得到。二氢吲哚可进行各种亲电芳香取代反应，从而将各种不能直接通过所述反应引入吲哚分子的苯核的取代基引入苯核。然后将二氢吲哚脱氢成相应的吲哚，例如采用试剂如氯醌或者钯与氢受体。关于这些合成法的细节可以再次参见以上提到的Houlihan编订的书籍。
此外，通过将通式13的吲哚的2-位进行锂化、随后与二氧化碳或烷基氯甲酸酯按照I.Hasan，E.Marinelli，L.Lin，F.Fowler，A.Levy，J.Org.Chem.46(1981)157；T.Kline J.Heterocycl.Chem.22(1985)505；J.-R.Dormoy，A.Heymes，Tetrahedron 49，(1993)2885；E.Desarbre，S.Coudret，C.Meheust，J.-Y.Merour，Tetrahedron 53(1997)3637中的描述进行反应还可以将2H-吲哚转化成相应的羧酸或羧酸酯，如下所示：
Figure A0282324800701
R45表示氢或保护基例如苯磺酰基或叔丁氧基羰基。
根据起始原料中的取代基，在某些吲哚合成法中可能得到位置异构体的混合物，然而，可以通过现代分离技术例如制备型HPLC将所述混合物分离。
此外，为了在式I的吲哚环系的苯核以及杂环核中得到所需的取代基，可以将在吲哚合成过程中引入到环系中的官能团进行化学修饰。例如，在2-位或3-位带有氢原子的吲哚还可以通过将在各位置带有酯基的吲哚皂化以及随后脱羧来得到。通过羧酸链延长的常规反应可以将2-位和3-位上的甲酸基团和乙酸基团转化成它们的同系物。例如通过将各种二氢吲哚酮与卤化剂例如五氯化磷按照类似于J.C.Powers，J.Org.Chem.31(1966)2627所述的方法进行反应可以将卤素原子引入2-位或3-位。所述合成法的起始二氢吲哚酮化合物可以从2-氨基苯基乙酸得到。用于制备在3-位上带有卤素取代基的式I化合物的起始的吲哚衍生物也可按照以下文献所述的方法来得到。对于1H-吲哚-2-甲酸乙酯衍生物在3-位上的氟化，N-氟-2，4，6-三甲基吡啶三氟甲磺酸盐是所选择的试剂(T.Umemoto，S.Fukami，G.Tomizawa，K.Harasawa，K.Kawada，K.Tomita J.Am.Chem.Soc.112(1990)8563)。通过与硫酰氯在苯中反应所进行的1H-吲哚-2-甲酸乙酯衍生物在3-位上的氯化可以得到3-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(Chem.Abstr.1962，3441i-3442b)；利用NCS可以得到相同的结果(D.Comins，M.Killpack，Tetrahedron Lett.33(1989)4337；M.Brennan，K.Erickson，F.Szmlac，M.Tansey，J.Thornton，Heterocycles 24(1986)2879)。1H-吲哚-2-甲酸乙酯衍生物在3-位上的溴化可以通过与NBS反应来实现(M.Tani，H.Ikegami，M.Tashiro，T.Hiura，H.Tsukioka，Herterocycles 34(1992)2349)。类似于以上所述的方法，NIS可有效用于1H-吲哚-2-甲酸乙酯衍生物在3-位上的碘化。此外，对于1H-吲哚-2-甲酸乙酯衍生物在3-位上的碘化，使用碘就足够了(T.Sakamoto，T.Nagano，Y.Kondo，H.Yamanaka Chem.Pharm.Bull.36(1988)2248)。
特别是存在于吲哚环系上的基团可以通过各种反应进行修饰，由此得到所需要的残基R1a、R1b、R1c、R1d和R1e。例如，利用各种还原剂例如硫化物、连二亚硫酸盐、络合氢化物或者通过催化氢化可以将硝基还原成氨基。硝基的还原还可以在式I化合物合成的较晚阶段进行，硝基还原成氨基还可以与另一种官能团上进行的反应同时进行，例如当基团如氰基与硫化氢反应或者当氢化基团时。为了引入或得到残基R1a-e，然后可按照烷基化的标准方法、例如通过与(取代的)烷基卤化物反应或者通过羰基化合物的还原氨基化；按照酰基化的标准方法、例如通过与活化的羧酸衍生物例如酰氯、酸酐、活化的酯等或者通过与羧酸在活化剂的存在下反应；或者按照磺酰基化的标准方法、例如通过与磺酰氯反应对氨基进行修饰。通过F.Santangelo，C.Casagrande，G.Norcini，F.Gerli，Synth.Commun.23(1993)2717；P.Beswick，C.Greenwood，T.Mowlem，G.Nechvatal，D.Widdowson，Tetrahedron 44(1988)7325；V.Collot，M.Schmitt，P.Marwah，J.Bourguignon，Heterocylces 51(1999)2823所述的方法可以引入羧酸、羧酸酰氯或羧酸酯。利用过渡金属、即钯或镍催化剂或铜盐和例如以下提到的试剂，可将吲哚结构中所存在的卤素或羟基-通过三氟甲磺酸酯或九氟丁基磺酸酯-或伯胺-通过其重氮盐-或在转化成相应的锡烷或硼酸后-转化成各种其它的官能团例如-CN、-CF3、醚、酸、酯、酰胺、胺、烷基-或芳基(F.Diederich，P.Stang，Metal-catalyzed C ross-couplingReactions，Wiley-VCH，1998；或M.Beller，C.Bolm，Transition Metals forOrganic Synthesis，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents andCatalysts，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.110(1998)2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.576(1999)125；T.Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，(1999)，2323；D.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.Roth，G.Gudelsky，J.Nash，J.Med.Chem，37(1994)，4347；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.，39(1998)2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.39(1998)2933；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994；A.Klaspars，X.Huang，S.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.124(2002)7421；F.Kwong，A.Klapars，S.Buchwald，Org.Lett.4(2002)581；M Wolter，G.Nordmann，G.Job，S.Buchwald，4(2002)973)。
存在于苯核上的酯基可水解成相应的羧酸，然后所述羧酸在活化后可以与胺或醇在标准条件下反应。存在于苯核上的醚基例如苄氧基或其它容易裂解的醚基可以裂解产生羟基，然后所述羟基可以与各种试剂、例如醚化试剂或可以使羟基被其它基团代替的活化试剂进行反应。含硫基团可以类似地进行反应。
在合成过程中，为了利用平行合成法来修饰连接到吲哚环系上的基团R50或R8’，除了各种反应之外，钯或铜盐催化也是非常有用的。所述反应记载于例如F.Diederich，P.Stang，Metal-catalyzed Cross-couplingReactions，Wiley-VCH，1998；或M.Beller，C.Bolm，Transition Metals forOrganic Synthesis，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents andCatalysts，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.110(1998)，2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.576(1999)125；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.39(1998)2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.39(1998)2933；J.Wolfe，H.Tomori，J.Sadight，J.Yin，S.Buchwald，J.Org.Chem.65(2000)1158；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994；A.Klaspars，X.Huang，S.Buchwald，J.Am.Chem.Soc.124(2002)7421；F.Kwong，A.Klapars，S.Buchwald，Org.Lett.4(2002)581；M Wolter，G.Nordmann，G.Job，S.Buchwald，4(2002)973中。
先前提到的转化官能团的反应还通常广泛地记载于有机化学的教科书例如M.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，Wiley-VCH，2001以及论文例如Houben-Weyl，″Methoden derOrganischen Chemie″(有机化学方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，或″Organic Reactions″，John Wiley & Sons，New York，或R.C.Larock，″Comprehensive Organic Transformations″，Wiley-VCH，第2版(1999)，B.Trost，I.Fleming(编)Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon，1991；A.Katritzky，C.Rees，E.Scriven ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II，Elsevier Science，1996中，在其中可以发现反应的细节和主要的源文献。由于在目前的情况下官能团已连接到吲哚环上，所以在某些情况下可能需要具体地适应反应条件或者从原则上可用于转化反应的各种试剂中选择具体试剂，或者为实现所需要的转化反应而采取具体措施，例如使用保护基技术。然而，在所述情况下找出适宜的反应方法和反应条件对于本领域的技术人员来说没有任何问题。
存在于式I化合物的吲哚环1-位上的残基以及存在于吲哚环2-位和/或3-位上的COR8基团中的结构元素可以被引入到起始的吲哚衍生物中，所述吲哚衍生物可以按照以上概述通过连续反应步骤利用平行合成法例如以下所概括的方法、利用本领域技术人员已知的方法得到。
残基R8’可通过例如将式14的相应羧酸与式HR8’的化合物、即式HN(R1′)R2′-V-G-M的胺进行缩合引入到式14中得到式15的化合物。所得到的式15的化合物可以已经含有所需的最终基团，即基团R8’和R50可以是式I中所定义的基团-N(R1)R2-V-G-M和R0-Q-，或者任选地将随后所得到的式15化合物中的残基R8’和残基R50分别转化成残基-N(R1)R2-V-G-M和R0-Q-以得到所需的式I化合物。
Figure A0282324800741
因此，残基R8’以及包含于其中的残基R1′和R2′-V-G-M分别具有以上给出的R1和R2-V-G-M的含义，或者残基R1′和R2′-V-G-M官能团还可以以随后可转换成最终基团R1和R2-V-G-M的基团形式存在，也就是说官能团可以以前体基团或衍生物的形式、例如以保护的形式存在。在制备式I化合物的过程中，通常优选或者需要以随后可转化成所需要的官能团的前体基团形式在各个合成步骤中引入能够减少或防止不需要的反应或副反应的官能团，或者需要通过适于合成问题的保护基策略暂时封闭官能团。所述策略对于本领域技术人员来说是已知的(参见，例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991，或P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme 1994)。作为前体基团的例子，可以提到的是在随后的步骤中可以被转化成羧酸衍生物或者通过还原转化成氨基甲基的氰基，或者可通过还原如催化氢化转化成氨基的硝基。保护基还具有固相的含义，从固相上裂解相当于除去保护基。所述技术的使用对于本领域技术人员是已知的(Burgess K(编)Solid Phase Organic Synthesis，New York：Wiley，2000)。例如，可以将酚羟基连接到用作保护基的三苯甲基-聚苯乙烯树脂上，然后在合成的后期阶段通过用TFA处理从所述树脂中分离出分子。
式14和式15化合物中的残基R50可表示以上所定义的最终可存在于所需式I的目标分子中的基团-Q-R0，或者它可以表示随后可转换成基团-Q-R0的基团、例如基团-Q-R0的前体基团或其中的官能团以保护形式存在的衍生物，或者R50可以表示氢原子或吲哚环的氮原子的保护基。类似地，式14和15中的残基R1e、R1a、R1b、R1c和R1d具有式I中如上所定义的关于R7、R6、R5、R4和R3的相应定义，然而，对于式I化合物的合成，这些残基原则上还可以存在于式14的化合物与式HR8’的化合物进行缩合的阶段，从而得到前体基团形式的或保护形式的式15的化合物。
式14化合物中存在的可以相同或不同的残基R49可以是例如羟基或(C1-C4)-烷氧基，即，存在于式14化合物中的基团COR49可以是例如游离羧酸或其酯例如烷基酯，如同式I化合物中的基团COR8一样。基团COR49还可以是能够与式HR8’的化合物形成酰胺、形成酯或形成硫酯的羧酸的任何其它活性衍生物。基团COR49可以是例如酰氯、活性酯例如取代的苯酯、唑酰胺例如咪唑酰胺、叠氮化物或混合酸酐例如与碳酸酯或者与磺酸的混合酸酐，这些衍生物均可以从羧酸通过标准方法制备，并且可以与式HR8’的胺、醇或硫醇在标准条件下反应。在式14化合物中表示COR49的羧酸基团COOH可以例如通过标准水解方法从在吲哚合成过程中引入到吲哚体系中的酯基得到。
其中的基团COR8是酯基的式I化合物还可以从其中的COR49是羧酸基团的式14化合物通过常规的酯化反应例如将酸与醇在酸催化下反应或者将羧酸的盐用亲电试剂例如烷基卤化物进行烷基化或者通过与另一种酯进行酯交换来制备。其中的基团COR8是酰胺基团的式I化合物可以从胺和其中的COR49是羧酸基团或其酯的式14化合物通过常规的氨基化反应来制备。尤其是对于酰胺的制备，将其中的COR49是羧酸基团的式14化合物在标准条件下与属于胺类的式HR8’化合物通过肽合成所使用的常用偶联剂进行缩合。所述偶联剂是例如碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺、羰基二唑例如羰基二咪唑(CDI)和类似试剂、丙基膦酸酐、O-((氰基-(乙氧基羰基)-亚甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)或二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯(BOP-Cl)以及许多其它试剂。
如果存在于式I的吲哚中的残基-Q-R0或存在于式14的吲哚中的残基R50，或者在残基-Q-R0或R50内其中的官能团以保护形式或者以前体基团形式存在的残基在前述步骤中例如在吲哚核的合成过程中还没有被引入的话，则可以通过本领域技术人员已知的常规文献中关于杂环氮原子的N-烷基化、还原氨基化、N-芳基化、N-酰基化或N-磺酰基化的方法将这些残基例如引入吲哚体系的1-位。在所述反应中所使用的起始的吲哚衍生物在1-位上带有氢原子。环氮原子的N-烷基化例如可以在标准条件下、优选在碱的存在下利用式LG-Q-R0或式R50-LG的的烷基化化合物进行，其中在所述情况下连接到基团LG上的基团Q或基团R50中的原子是烷基部分的脂肪族碳原子，LG是离去基团，例如卤素如氯、溴或碘或磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。LG例如还可以是通过常规活化剂所活化的羟基以实现烷基化反应。对于其中的A是直连键并且芳基直接连接到吲哚体系的1-位上的化合物的制备，可以使用常规的芳基化方法。例如，芳基氟化物如氟代苯甲酸烷基酯或4-氟苯基甲基砜可用作芳基化试剂。所述方法例如记载于S.Stabler，Jahangir，Synth.Commun.24(1994)123；I.Khanna，R.Weier，Y.Yu，X.Xu.F.Koszyk，J.Med.Chem.40(1997)1634。或者，可以使用各种取代的芳基碘、芳基溴或芳基三氟甲磺酸酯作为芳基化试剂按照R.Sarges，H.Howard，K.Koe，A.Weissmann，J.Med.Chem，32(1989)437；P.Unangst，D.Connor，R.Stabler，R.Weikert，J.Heterocycl.Chem，24(1987)811；G.Tokmakov，I.Grandberg，Tetrahedron 51(1995)2091；D.Old，M.Harris，S.Buchwald，Org.Lett.2(2000)1403，G.Mann，J.Hartwig，M.Driver，C.Fernandez-Rivas，J.Am.Chem.Soc.120(1998)827；J.Hartwig，M.Kawatsura，S.Hauk，K.Shaughnessy，L.J.Org.Chem.64(1999)5575在铜盐或钯介导的反应中进行吲哚体系1-位上的芳基化。此外，所述的芳基化还可以通过宽范围取代的芳基硼酸的反应来实现，正如例如W.Mederski，M.Lefort，M.Germann，D.Kux，Tetrahedron 55(1999)12757所示。
在合成过程中，使用有助于加快反应速度、促进反应或使反应能够进行的微波可能是有益的，或者甚至在许多情况下是必需的。某些反应例如由J.L.Krstenansky，I.Cotteril，Curr.Opin.Drug.Disc.& Development.，4(2000)，454；P.Lidstrom，J.Tierney，B.Wathey，J.Westman，Tetrahedron，57(2001)，9225；M.Larhed，A.Hallberg，Drug DiscoveryToday，8(2001)406；S.Caddick，Tetrahedron，51(1995)10403所记载。
优选的方法包括但不限于实施例中所述的那些方法。
本发明的化合物是丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制凝血酶因子Xa和/或因子VIIa的活性。它们尤其是因子Xa的高活性抑制剂。它们是特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，因为它们基本上不会抑制其它不需要其抑制作用的蛋白酶的活性。式I化合物的活性可以例如在以下所述的试验中或者在本领域技术人员已知的其它试验中进行确定。关于因子Xa的抑制作用，本发明的优选实施方案包括如下化合物：当在下述试验中进行测定时，其对因子Xa的抑制作用的Ki□1、同时具有或不具有对因子VIIa的抑制作用，并且优选基本上不抑制凝血和纤维蛋白溶解中所涉及的其它不希望其活性被抑制(使用相同浓度的抑制剂)的蛋白酶的活性。本发明的化合物可以直接抑制凝血酶原酶复合物中的或作为可溶性亚单位的因子Xa的催化活性，也可通过抑制因子Xa缀合到凝血酶原酶复合物中间接地抑制因子Xa的催化活性。
本发明还涉及用作药物(或药品)的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药，涉及式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药在生产用于抑制因子Xa和/或因子VIIa或影响凝血、炎性反应或纤维蛋白溶解或用于治疗或预防上下文提到的疾病的药物中的应用，例如在生产用于治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或再狭窄的药物中的应用。本发明还涉及式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药用于抑制因子Xa和/或因子VIIa或影响凝血或纤维蛋白溶解或治疗或预防上下文提到的疾病的用途，例如用于治疗和预防心血管疾病、血栓栓塞性疾病或或再狭窄的用途，并且涉及与所述目的有关的治疗方法、包括所述治疗和预防的方法。本发明还涉及药物制剂(或药物组合物)，其除了常规的可药用载体、即一种或多种可药用载体物质或赋形剂和/或辅助性物质或添加剂之外还含有有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。
本发明还涉及疾病的治疗，例如异常的血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、与溶栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术有关的急性血管闭合、暂时性局部缺血发作、中风、在腹部、膝和臀部手术后在下肢静脉内发生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的危险、或在脓毒性休克、某些病毒感染或癌症过程中在血管系统中发生的弥散的全身性血管内凝血。
式I化合物及其生理可耐受的盐及其前药可以作为药物施用给动物、优选哺乳动物、尤其是人以治疗或预防疾病。它们可以单独给药，或者以彼此的混合物形式或者以能够进行肠道或胃肠外给药的药物制剂的形式给药。
药物可以口服给药，例如以丸剂、片剂、漆膜片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液、糖浆剂、乳剂、混悬液或气溶胶混合物。然而，还可以例如以栓剂的形式进行直肠给药，或者以注射溶液或输注溶液、微胶囊、植入剂或棒剂的形式胃肠外给药，例如静脉、肌内或皮下给药，或者例如以软膏剂、溶液或酊剂的形式经皮或局部给药，或者以其它方式、例如以气雾剂或鼻喷雾剂的形式给药。
本发明的药物制剂可以按照本领域技术人员已知并且熟悉的方式来制备，除了式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药之外，还使用可药用的惰性无机和/或有机载体。对于丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊的生产，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等等。软明胶胶囊和栓剂的载体可以是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然的或硬化油等等。用于生产溶液、例如注射溶液或乳剂或糖浆剂的适宜载体可以是例如水、盐水、醇类、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等等。用于微胶囊、植入剂或棒剂的适宜载体可以是例如乙醇酸和乳酸的共聚物。药物制剂通常含有约0.5重量％至90重量％的式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。在药物制剂中式I的活性成分和/或其生理可耐受的盐和/或其前药的量通常是约0.5mg至约1000mg，优选约1mg至约500mg。
除了式I的活性成分和/或其生理可接受的盐和/或前药以及载体物质以外，药物制剂还含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到贮库效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有两种或多种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药。在药物制剂含有两种或多种式I化合物的情况下，对单个化合物的选择可以基于药物制剂的特定的总的药理学性质。例如，可将作用持续时间短的高效化合物与作用时间长的低效力化合物联用。对式I化合物取代基选择的灵活性使得可以更好地控制化合物的生物学和物理化学性质，从而能够选择出所需要的化合物。此外，除了至少一种式I化合物和/或其生理可耐受的盐和/或其前药之外，药物制剂还可含有一种或多种其它治疗或预防性活性成分。
作为因子Xa和/或因子VIIa的抑制剂，式I化合物及其生理可耐受的盐和其前药通常适于治疗和预防其中因子Xa和/或因子VIIa的活性起作用或者达到了不需要的程度的疾病，或者通过抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性可以对其产生有利影响的疾病，或者用于预防、减轻或治愈医生认为需要抑制因子Xa和/或因子VIIa或降低其活性的那些疾病。由于抑制因子Xa和/或因子VIIa可以影响凝血和纤维蛋白溶解，因此式I化合物及其生理可耐受的盐和其前药通常适用于减少血液凝固，或用于治疗和预防其中凝血系统的活性起作用或者达到了不需要的程度或者通过减少凝血可以对其产生有利影响的病症，或者用于预防、减轻和治愈医生认为需要降低凝血系统活性的那些病症。因此，本发明的特定主题是通过施用有效量的化合物I或其生理可耐受的盐或前药以及由此制成的药物制剂在个体中减少或抑制不希望的血液凝固。
其中可有利地使用式I化合物的病症包括，例如心血管疾病、血栓栓塞性疾病或例如与感染或手术有关的并发症。本发明的化合物还可用于减少炎性反应。可利用式I化合物进行治疗或预防的具体疾病的例子是冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、中风和弥散性血管内凝血。与手术有关的相关并发症的例子是可以在手术后发生的血栓形成，例如深静脉和近端静脉血栓形成。鉴于其药理学活性，本发明的化合物可以代替或补充其它抗凝剂例如肝素。与其它抗凝剂相比，使用本发明化合物可以降低成本。当使用式I化合物时，剂量可以在宽限度内变化，正如医生所熟知的，剂量应该适于每个个体病例的个体病症。它取决于例如所使用的具体化合物、待治疗疾病的性质和严重程度、给药方式和方案，或者是否是治疗急性或慢性疾病或者是否是进行预防。利用医学领域已知的临床方法可以确定适当的剂量。通常，对于体重约为75kg的成人，为了达到所需要的结果的每日剂量是0.01mg/kg至100mg/kg，优选0.1mg/kg至50mg/kg，尤其是0.1mg/kg至10mg/kg(均以mg/kg体重表示)。每日剂量可以分成多次，例如2、3或4次给药，特别是当给药量相对较大时。通常，根据个体的反应，可能需要向上或向下偏离所给定的每日剂量。
式I化合物还可用作体外抗凝血剂。例如，可将有效量的本发明化合物与新抽取的血样相接触以防止血样的凝固。此外，还可以将式I化合物及其盐用于诊断目的，例如体外诊断，并且可以用作生物化学研究的辅助试剂。例如，可以在试验中使用式I化合物以鉴别因子Xa和/或因子VIIa的存在或者分离出基本纯净形式的因子Xa和/或因子VIIa。将本发明的化合物用例如放射性同位素进行标记，然后利用检测特定标记的常规方法检测出与因子Xa和/或因子VIIa结合的所标记的化合物。因此，式I化合物或其盐可用作探针以在体内、体外或离体检测因子Xa和/或因子VIIa的位置或数量。
此外，式I化合物还可以用作制备其它化合物、尤其是例如通过取代基的引入或官能团的修饰从式I化合物得到的其它药物活性成分的合成中间体。
在以下给出的实施例中概述了制备本发明化合物的一般合成顺序。在适当的地方记载了本发明的各个方面的解释以及实际步骤。下列实施例的目的仅是对本发明进行解释，并不限制其范围或精神实质。本领域的技术人员很容易理解，实施例中所述条件和方法的已知变化可用于合成本发明的化合物。
应当理解，对本发明各种实施方案的活性没有实质性影响的改变也包括在本文所公开的本发明的范围内。因此，下列实施例的目的是解释说明、而不是限制本发明。
实施例
当在化合物合成的最后步骤中使用酸例如三氟乙酸或乙酸时，例如当使用三氟乙酸以除去tBu基团或者当通过色谱法利用含有所述酸的洗脱剂纯化化合物时，在某些情况下，取决于后处理的方法，例如冷冻干燥过程的细节，将部分或完全以所用酸的盐的形式、例如以乙酸盐或三氟乙酸盐或盐酸盐的形式得到化合物。
所用的缩写词：
叔丁基                                           tBu
2，2′-二(二苯基膦-1，1′-联萘                   Binap
二-(氧代-3-噁唑烷基)-磷酰氯                      BOP-Cl
二亚苄基丙酮                                     dba
二环己基-碳二亚胺                                            DCC
二氯甲烷                                                     DCM
二乙基磷酰基氰化物                                           DEPC
4-二甲基氨基吡啶                                             DMAP
N，N-二甲基甲酰胺                                            DMF
二甲基亚砜                                                   DMSO
乙基-二异丙基-胺                                             DIPEA
1，1′-二(二苯基膦)二茂铁                                    DPPF
O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲-六氟磷酸盐   HATU
N-溴琥珀酰亚胺                                               NBS
N-氯琥珀酰亚胺                                               NCS
N-碘琥珀酰亚胺                                               NIS
N-乙基吗啉                                                   NEM
甲醇                                                         MeOH
室温                                                         RT
四氢呋喃                                                     THF
三氟乙酸                                                     TFA
O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
四氟硼酸盐                                                   TOTU
实施例1：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向5.0g哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的15ml甲醇溶液中加入7.34ml丙酮、3.14g Na(CN)BH3和0.3ml乙酸。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物在30ml水和30ml乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用饱和Na2CO3溶液、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体状产物。收率：4.8g MS(ES+)：m/e＝243。
(ii)1-异丙基-哌啶-4-基胺
向4.8g(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的15ml甲醇溶液中加入20ml HCl甲醇溶液(8M)并将混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂，然后通过与甲苯共蒸发两次以除去残余挥发物，得到产物。收率：5.42g MS(ES+)：m/e＝143。
(iii)1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将2g 1H-吲哚-2-甲酸溶于15ml HCl甲醇溶液(8M)并将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，通过与10ml甲苯共蒸馏两次以除去残余挥发物。残留的浅黄色固体不经进一步纯化即可进行随后的反应。收率：2.3g
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
Figure A0282324800833
向244.2mg 1H-吲哚-2-甲酸甲酯的2ml DMF溶液中于室温下加入52.2mg氢化钠(60％的油分散液)。搅拌30分钟后，加入500mg 3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑[通过采用Ewing，William R.；Becker，MichaelR.；Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；He，Wei；Condon，StephenM.；Davis，Roderick S.；Hanney，Barbara A.；Spada，Alfred P.；Burns，Christopher J.；Jiang，John Z.；Li，Aiwen；Myers，Michael R.；Lau，Wan F.；Poli，Gregory B；PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方法来制备]并将混合物在80℃下加热1小时。将反应液随后冷却至室温并加入5ml水，然后将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩后，残余物不经进一步纯化即可直接进行随后的皂化反应。收率：288mg MS(ES+)：m/e＝373。
(v)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
向288mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的10ml THF溶液中加入3ml水和57.0mg一水合氢氧化锂。在60℃下搅拌2小时后，将反应液冷却至室温。将混合物用稀释一倍的浓盐酸酸化。将形成的沉淀通过过滤收集并用3ml水洗涤。减压干燥得到白色固体状产物。收率：253mg MS(ES+)：m/e＝359，氯图案。
(vi)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向117mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸的1ml DCM溶液中于室温下加入0.17ml NEt3、76mg BOP-Cl并将混合物搅拌30分钟。加入81mg 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐后，将混合物搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)纯化。将含有产物的级分蒸发，然后冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：93mg MS(ES+)：m/e＝483，氯图案。
类似于实施例1，通过类似的方式制备如下化合物：
Figure A0282324800851
Figure A0282324800871
Figure A0282324800881
Figure A0282324800891
实施例28：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
(i)(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将3g哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯和2.5g 4-氯吡啶的9ml正丁醇/水/NEt3 1∶1∶1溶液在100℃下加热48小时。将溶液冷却至室温，用DCM稀释，用NaHCO3溶液洗涤，然后用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶进行色谱纯化，用DCM作为洗脱剂，蒸发含有产物的级分后得到白色泡沫。收率：1.7g。
(ii)3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺
向4g(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的4mlDCM溶液中于室温下加入12ml TFA。搅拌20小时后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：2.7g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。MS(ESI+)：m/e＝518，氯图案。
实施例29：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324800911
标题化合物按照与实施例28类似的方式制备，所不同的是用7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝532，氯图案。
实施例30：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例28类似的方式制备，所不同的是用5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝563，氯图案。
实施例31：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
(i)4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure A0282324800921
将2.5g 4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.5g 4-氯吡啶的9ml正丁醇/水/NEt3 1∶1∶1溶液在100℃下加热85小时。然后将溶液冷却至室温，用DCM稀释并用NaHCO3溶液和水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶进行色谱纯化，用DCM作为洗脱剂，蒸发含有产物的级分后得到白色泡沫。收率：1.7g。
(ii)哌啶-4-基-吡啶-4-基-胺
Figure A0282324800922
向1.7g 4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯的4ml DCM溶液中于室温下加入12ml TFA。搅拌20小时后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：4.0g。
(iii){1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用哌啶-4-基-吡啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝518，氯图案。
实施例32：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
标题化合物按照与实施例31类似的方式制备，所不同的是用5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝563，氯图案。
实施例33：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure A0282324800932
标题化合物按照与实施例31类似的方式制备，所不同的是用7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝532，氯图案。
实施例34：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
(i)4-异丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1.5g 4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的20ml乙腈溶液中加入2.6ml丙酮、0.94g Na(CN)BH3和0.3ml乙酸。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物在30ml水和30ml乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用饱和Na2CO3溶液、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体。收率：2.8g MS(ES+)：m/e＝243。
(ii)异丙基-哌啶-4-基-胺
向2.8g 4-异丙基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的8ml DCM溶液中于室温下加入4ml TFA。搅拌20小时后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：4.4g MS(ES+)：m/e＝143。
(iii){1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝483，氯图案。
实施例35：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A0282324800951
标题化合物按照与实施例34类似的方式制备，所不同的是用7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝497，氯图案。
实施例36：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324800952
(i)(1-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向5g哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的20ml甲醇溶液中加入5.6ml乙醛、3.2g Na(CN)BH3和3.2g乙酸。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物在30ml水和200ml乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用饱和Na2CO3溶液、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体。收率：4.4g。
(ii)1-乙基-哌啶-4-基胺
向4.4g(1-乙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的15ml甲醇溶液中加入20ml HCl甲醇溶液(8M)并将混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂得到白色固体，将其与20ml甲苯共蒸发两次。得到其盐酸盐形式的产物。收率：4.3g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-乙基-哌啶-4-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝469，氯图案。
实施例37：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例36类似的方式制备，所不同的是用7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝483，氯图案。
实施例38：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure A0282324800962
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-吡咯烷-1-基-哌啶代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝509，氯图案。
实施例39：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A0282324800971
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝524，氯图案。
实施例40：[1，4′]联哌啶-1′-基-{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用[1，4′]联哌啶代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝523，氯图案。
实施例41：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3-吡啶-4-基-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基)-酰胺
Figure A0282324800981
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用C-(3-吡啶-4-基-4，5-二氢-异噁唑-5-基)-甲基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝518，氯图案。
实施例42：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-氨基-喹唑啉-7-基甲基)-酰胺
Figure A0282324800982
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用7-氨基甲基-喹唑啉-4-基胺[Ewing，William R.等PCT国际申请(2001)，460pp.WO0107436 A2]代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝515，氯图案。
实施例43：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure A0282324800983
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-吡啶-4-基甲基-哌嗪代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝518，氯图案。
实施例44：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸3，5-二氯-苄基酰胺
Figure A0282324800991
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用3，5-二氯-苄基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝516，氯图案。
实施例45：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-叔丁基-苯基)-酰胺
Figure A0282324800992
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-叔丁基-苯基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝490，氯图案。
实施例46：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺
(i)(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
向1.0g哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯的20ml乙腈溶液中加入2.6ml丙酮和586mg Na(CN)BH3。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物在30ml水和30ml乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用饱和Na2CO3溶液、水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂得到白色固体。收率：802mg。
(ii)C-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基胺
向802mg(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的5ml DCM溶液中于室温下加入4ml TFA。搅拌20小时后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：1.7g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用C-(1-异丙基-哌啶-4-基)-甲基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝496，氯图案。
实施例47：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺
Figure A0282324801011
(i)(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将5g(23.3mmol)哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯和3.85g(25.7mmol)4-氯吡啶盐酸盐的15ml n-BuOH/H2O/NEt3 1∶1∶1悬浮液煮沸回流3天。减压蒸除溶剂后，将残余物用DCM/MeOH 100∶1->50∶1->10∶1->5∶1通过硅胶色谱纯化。得到白色固体状的产物。收率：4.3g。
(ii)C-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺
Figure A0282324801013
向4.58g(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的12ml DCM溶液中于室温下加入12ml TFA。搅拌30分钟后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：3.3g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用C-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。MS(ESI+)：m/e＝532，氯图案。
实施例48：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)(1-环丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0282324801022
向1g哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯、2g新活化的3埃分子筛、1ml乙酸、6ml 1-乙氧基环丙基-氧基-三甲基硅烷的25ml甲醇悬浮液中加入22.5mlNa(CN)BH3(1M的THF溶液)并将混合物加热回流2小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，减压浓缩并将残余物加入乙酸乙酯。将有机层用1MNaOH和饱和NaCl溶液洗涤，最后用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂得到澄清油状物。收率：1.44g。
(ii)1-环丙基-哌啶-4-基胺
向0.72g(1-环丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的5ml DCM溶液中于室温下加入3ml TFA。搅拌20小时后，将溶液用20ml甲苯稀释并减压蒸发。将残余物与甲苯共蒸馏两次，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：870mg。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-环丙基-哌啶-4-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝481，氯图案。
实施例49：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺
(i)4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸和1.4mlNEM的5ml DCM溶液中加入0.9g TOTU并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入0.7g 4-氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯并将反应液搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷4∶1作为洗脱剂。蒸发含有产物的级分得到白色泡沫。收率：1g。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺
向1g 4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯中加入10ml HCl甲醇溶液(8M)并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，将残余物用10ml甲苯共蒸馏两次。形成的浅黄色固体不经进一步纯化即可用于随后的反应。收率：0.85g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺和35mg四氢-吡喃-4-酮的2ml乙腈溶液中加入14mgNa(CN)BH3。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩并通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.5％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：14mg。MS(ES+)：m/e＝525，氯图案。
按照实施例49通过类似的方法制备如下化合物：
实施例52：1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801052
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-溴甲基-3-甲氧基-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝406。
按照实施例52通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801053
Figure A0282324801061
实施例65：1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
(i)1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-碘-苯基)-酰胺
向500mg 1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸的8ml DCM溶液中在室温下加入0.9ml NEt3和452mg BOP-Cl并将混合物搅拌30分钟。加入583mg 4-碘-苯基胺后，将混合物搅拌16小时。然后减压蒸除溶剂得到白色沉淀，将其用1ml MeOH/DCM 1∶1洗涤。收率：380mg。
(ii)1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-吡啶-4-基-苯基)-酰胺
将100mg 1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(4-碘-苯基)-酰胺、31mg4-吡啶基硼酸和200μl Na2CO3水溶液(2M)的5ml二甲氧基乙烷(dme)溶液用氩气净化15分钟。然后加入20mg Pd(PPh3)4并将混合物在80℃下加热16小时。最后加入3ml饱和NaHCO3溶液并将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱。随后减压蒸除溶剂，将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：15mg。MS(ESI+)：m/e＝434。
实施例66：4-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝436。
实施例67：5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例57类似的方式制备，所不同的是用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝440，氯图案。
实施例68：6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801092
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝436。
实施例69：1-(3-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝420。
实施例70：5-苄氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用5-苄氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝512。
实施例71：1-(3-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝451。
实施例72：5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例52类似的方式制备，所不同的是用5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝436。
实施例73：1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用3-甲氧基-苯甲酰氯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝420。
实施例74：1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用3-甲氧基-苯磺酰氯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝456。
实施例75：1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801122
(i)1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向2g 1H-吲哚-2-甲酸甲酯、3.2g 4-甲氧基苯基硼酸、2g分子筛(4埃)、1.7ml吡啶、3ml NEt3的40ml DCM悬浮液中加入3.9g Cu(OAc)2。将该悬浮液在室温下搅拌3天，在50℃下搅拌2天，然后加入3ml饱和NaHCO3溶液并将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩并用乙酸乙酯/庚烷4∶1进行硅胶色谱纯化后，将含有产物的级分蒸发。收率：3g。
(ii)1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸
向3g 1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的50ml THF溶液中加入10ml水和0.58g一水合氢氧化锂。在60℃下搅拌2小时后，将反应液冷却至室温。将混合物用稀释一倍的浓盐酸酸化，将沉淀物通过过滤收集并用10ml水洗涤。得到白色固体状产物，将其减压干燥。收率：520mg。
(vi)1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向36mg 1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸的1ml DCM溶液中于室温下加入0.17ml NEt3、34mg BOP-Cl并将混合物搅拌30分钟。加入57mg 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐后，将混合物搅拌过夜。随后减压蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：14mg。MS(ES+)：m/e＝329。
按照实施例75通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801151
实施例86：1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸4-吡啶-4-基-苄基酰胺
Figure A0282324801152
(i)(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
向5g 4-溴-苄基胺和7ml NEt3的30ml DCM溶液中加入5.4g Boc2O。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩并将沉淀物通过过滤收集。将固体产物减压干燥，然后不经进一步纯化即可用于随后的反应。收率：6.5g。
(ii)(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将500mg(4-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁酯、213mg 4-吡啶基硼酸和500μlNa2CO3水溶液(2M)的5ml二甲氧基乙烷溶液用氩气净化15分钟。然后加入60mg Pd(PPh3)4并将混合物在100℃下加热16小时。最后加入10ml饱和NaHCO3溶液并将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱。随后减压蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。将含有产物的级分蒸发得到白色固体。收率：490mg。
(iii)4-吡啶-4-基-苄基胺
Figure A0282324801161
向490mg(4-吡啶-4-基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯的2ml DCM溶液中于室温下加入3ml TFA。搅拌12小时后，将反应混合物用10ml甲苯稀释，然后减压蒸发得到褐色泡沫。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：330mg。
(iv)1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸4-吡啶-4-基-苄基酰胺
向50mg 1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸和100μl NEt3的2ml DCM溶液中于室温下加入47mg BOP-Cl。1小时后加入51mg 4-吡啶-4-基-苄基胺并将反应混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：27mg。MS(ESI+)：m/e＝434。
实施例87：1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801162
标题化合物按照与实施例75类似的方式制备，所不同的是用3-甲氧基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
MS(ESI+)：m/e＝392。
实施例88：1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例75类似的方式制备，所不同的是用3-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
MS(ESI+)：m/e＝396，氯图案。
类似于实施例88，通过类似的方法制备如下化合物：
实施例98：1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸4-吡啶-4-基-苄基酰胺
标题化合物按照与实施例86类似的方式制备，所不同的是用1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸代替1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝438，氯图案。
实施例99：1-(3，5-二氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801193
标题化合物按照与实施例75类似的方式制备，所不同的是用3，5-二氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
MS(ESI+)：m/e＝430，氯图案。
类似于实施例99，通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801211
实施例106：1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801212
标题化合物按照与实施例75类似的方式制备，所不同的是用4-氯苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸。
MS(ESI+)：m/e＝396，氯图案。
类似于实施例107，通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801213
Figure A0282324801221
实施例117：1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸4-吡啶-4-基-苄基酰胺
Figure A0282324801232
标题化合物按照与实施例86类似的方式制备，所不同的是用1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸代替1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e 438，氯图案。
实施例118：1-(4-氨基-喹唑啉-7-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801233
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用7-溴甲基-喹唑啉-4-基胺[通过采用Ewing，William R.；Becker，Michael R.；Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；He，Wei；Condon，Stephen M.；Davis，Roderick S.；Hanney，Barbara A.；Spada，Alfred P.；Burns，Christopher J.；Jiang，John Z.；Li，Aiwen；Myers，Michael R.；Lau，Wan F.；Poli，Gregory B.PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方法来制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝443。
实施例119：1-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801241
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用2-溴甲基-6-氯-苯并[b]噻吩[通过采用Ewing，William R.等；PCT国际申请(1999)，300pp.WO 9937304 A1和Ewing，William R.等PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方法来制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝466，氯图案。
实施例120：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801242
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用2-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑[通过采用Ewing，William R.等，PCT国际申请(2001)，460 pp.WO 0107436 A2所记载的方法来制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝500，氯图案。
实施例121：1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用5-溴甲基-3-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑[Ewing，William R.等，PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝483，氯图案。
实施例122：3-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801252
向40mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺的1ml DCM溶液中加入17mg NCS并将混合物在室温下搅拌16小时。最后将反应混合物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：15mg。MS(ES+)：m/e 517，氯图案。
实施例123：3-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801261
向40mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺的1ml DCM溶液中加入22mg NBS并将混合物在室温下搅拌过夜。最后将反应混合物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：18mg。MS(ES+)：m/e＝562，氯图案。
实施例124：1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801262
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-氯甲基-4-氯-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝410，氯图案。
类似于实施例124，通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801271
实施例135：1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801282
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-氯甲基-2，4-二氯-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝444，氯图案。
按照实施例135通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801301
实施例144：1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801302
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-氯甲基-4-甲氧基-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝406。
实施例145：(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
Figure A0282324801311
标题化合物按照与实施例144类似的方式制备，所不同的是用4-异丙基-哌啶-1-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝406。
实施例146：1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801312
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝459。
实施例147：(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮
Figure A0282324801313
标题化合物按照与实施例146类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝459。
实施例148：1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801321
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-溴甲基-2-氯-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝410，氯图案。
按照实施例148通过类似的方法制备如下化合物：
Figure A0282324801322
Figure A0282324801331
实施例157：1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-氯甲基-3，5-二氯-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝444，氯图案。
实施例158：[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物按照与实施例157类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝443，氯图案。
实施例159：3-氟-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向40mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺的1ml DCM溶液中加入22mg N-氟吡啶三氟甲磺酸盐并将混合物在室温下搅拌4天。最后将反应混合物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：22mg。MS(ES+)：m/e＝501，氯图案。
实施例160：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)3-碘-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向2g 1H-吲哚-2-甲酸甲酯和2.1g KOH的20ml DMF溶液中于室温下滴加2.7g I2的10ml DMF溶液。30分钟后将反应混合物用2.5g NaHSO3的100ml水溶液稀释。将白色沉淀状的产物通过过滤收集并用10ml水洗涤。收率：3g。
(ii)3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向2g 3-碘-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的10ml DMF溶液中加入20ml THF、1.5g CuCN、434mg Et4NCN和461mg DPPF并将混合物用氩气净化15分钟。然后加入254mg Pd2(dba)3并将反应液在80℃下加热5小时。最后加入10ml饱和NaHCO3溶液，然后将混合物通过chem elut滤筒过滤，用DCM洗脱。随后减压蒸除溶剂，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯作为洗脱剂。蒸发含有产物的级分得到白色固体。收率：1.2g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
该化合物采用与实施例1(iv)所述类似的方法制备，用3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯作为起始原料。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸
该化合物采用与实施例1(v)所述类似的方法制备，用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯作为起始原料。
(v)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
该化合物采用与实施例1(vi)所述类似的方法制备，用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸作为起始原料。
MS(ES+)：m/e＝508，氯图案。
实施例161：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例186类似的方式制备，所不同的是用7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸甲酯。
MS(ESI+)：m/e＝522，氯图案。
实施例162：1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801371
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用5-溴甲基-2-(5-氯-噻吩-2-基)-噻唑[通过采用Ewing，William R.等；PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方法来制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝499，氯图案。
实施例163：1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-溴甲基-3-氯-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝410，氯图案。
实施例164：[1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物按照与实施例163类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝409，氯图案。
实施例165：1-(3-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用3-溴甲基-苯甲酰胺代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝419。
实施例166：3-[2-(4-异丙基氨基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基甲基]-苯甲酰胺
Figure A0282324801383
标题化合物按照与实施例165类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝419。
实施例167：1-(3，5-二甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801391
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用1-氯甲基-3，5-二甲氧基-苯代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e 435。
实施例168：[1-(3，5-二甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮
标题化合物按照与实施例167类似的方式制备，所不同的是用异丙基-哌啶-4-基-胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝435。
实施例169：1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)甲苯-4-磺酸2-(4-氯-苯基)-乙酯
将5g(31.9mmol)2-(4-氯-苯基)-乙醇溶于100ml吡啶并将溶液冷却至0℃。将6.09g(31.9mmol)对甲苯磺酰氯加入到该溶液中并将反应液在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将化合物用正庚烷/乙酸乙酯重结晶。收率：6.23g MS(Cl+)：m/e＝311，氯图案。
(ii)1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将0.5g(2.6mmol)1H-吲哚-2-甲酸乙酯溶于DMF并加入116mg(2.9mmol)氢化钠(60％的矿物油分散液)。将溶液在室温下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。将0.82g(2.6mmol)甲苯-4-磺酸2-(4-氯-苯基)-乙酯的DMF溶液加入到该冷却后的溶液中。将溶液升温至室温并搅拌16小时。减压蒸除溶剂，将残余物加入乙酸乙酯并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用水洗涤一次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸除溶剂。将残余物进行硅胶色谱，用正庚烷/乙酸乙酯进行梯度洗脱。收率：480mg。MS(Cl+)：m/e＝328，氯图案。
(iii)1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸
将480mg(1.5mmol)1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯溶于5ml二噁烷并加入5ml 2N氢氧化钠水溶液。将反应液在60℃下加热2小时，然后冷却至0℃。将溶液用10ml水稀释，然后通过加入浓HCl溶液将溶液的pH调节到2至3，由此析出产物沉淀。滤出产物并减压干燥。收率：390mg。MS(Cl+)：m/e＝300，氯图案。
(iv)1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
将50mg(0.2mmol)1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸溶于2mlDMF并加入54.7mg(0.2mmol)TOTU和0.21ml(1.7mmol)NEM。将该溶液在室温下搅拌30分钟，加入35.9mg(0.2mmol)1-异丙基-哌啶-4-基胺二盐酸盐，然后将形成的溶液在室温下搅拌16小时。将产物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：46.9mg。MS(TOF-ES+)：m/e＝424，氯图案。
实施例170：1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)甲苯-4-磺酸2-(2，4-二氯-苯基)-乙酯
该化合物采用与实施例169(i)所述类似的方法制备，用2-(2，4-二氯-苯基)-乙醇作为起始原料。将该化合物用正庚烷/乙酸乙酯重结晶。
收率：7.12g MS(Cl+)：m/e＝345，氯图案。
(ii)1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
该化合物采用与实施例169(ii)所述类似的方法制备，用甲苯-4-磺酸2-(2，4-二氯-苯基)-乙酯作为起始原料。收率：91mg。MS(LC-MS-ES+)：m/e＝362，氯图案。
(iii)1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸
该化合物采用与实施例169(iii)所述类似的方法制备，用1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯作为起始原料。收率：69mg。MS(Cl+)：m/e＝334，氯图案。
(iv)1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
该化合物采用与实施例169(iv)所述类似的方法制备，用1-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸作为起始原料。收率：69mg。MS(Cl+)：m/e＝334，氯图案。
实施例171：1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801421
(i)甲苯-4-磺酸2-(3-甲氧基苯基)-乙酯
该化合物采用与实施例169(i)所述类似的方法制备，用2-(3-甲氧基苯基)-乙醇作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用正庚烷/乙酸乙酯(4/1)洗脱。
收率：5.13g。MS(Cl+)：m/e＝306(M+)。
(ii)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
该化合物采用与实施例169(ii)所述类似的方法制备，用甲苯-4-磺酸2-(3-甲氧基苯基)-乙酯作为起始原料。
收率：554mg。MS(LC-MS-ES+)：m/e＝324(M+H+)。
(iii)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸
该化合物采用与实施例169(iii)所述类似的方法制备，用1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙基作为起始原料。
收率：384mg。MS(Cl+)：m/e＝296(M+H+)。
(iv)1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
该化合物采用与实施例169(iv)所述类似的方法制备，用1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸作为起始原料。
收率：44mg。MS(LC-MS-ES+)：m/e＝419(M+)。
实施例172：1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
该化合物采用与实施例169所述类似的方法制备，用4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯作为起始原料。
收率：67mg。MS(ES+)：m/e＝454(M+)，氯图案。
实施例173：4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-溴-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝562，氯图案。
实施例174：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝497，氯图案。
实施例175：5-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用5-溴-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝562，氯图案。
实施例176：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝508，氯图案。
实施例177：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝551，氯图案。
实施例178：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝511，氯图案。
实施例179：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801461
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝543，氯图案。
实施例180：4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4，7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝551，氯图案。
实施例181：5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用5，7-二氯-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝551，氯图案。
实施例182：4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801471
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-氯-1H-吲哚-2-甲酸代替1H-吲哚-2-甲酸。
MS(ESI+)：m/e＝517，氯图案。
实施例183：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺
Figure A0282324801472
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-甲基-哌嗪-1-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝456，氯图案。
实施例184：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure A0282324801481
(i)(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯
向1g 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐的10ml DMF溶液中加入1.2g 2-溴乙酸乙酯、2.3g Cs2CO3和2ml NEt3并将反应混合物在室温下搅拌2小时。最后加入10ml饱和NaHCO3溶液并将混合物通过chem elut滤筒过滤，用DCM洗脱。减压蒸发溶剂后得到白色泡沫状产物，其不经进一步纯化即可用于下面的反应。收率：1.3g。
(ii)[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
向70mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸的1ml DMF溶液中加入0.1ml NEt3、47mg BOP-Cl和81mg(1-异丙基-哌啶-4-基氨基)-乙酸乙酯并将混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱，然后通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：9.3mg。MS(ES+)：m/e＝583，氯图案。
实施例185：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
Figure A0282324801491
向15mg[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯的2ml水/THF 1∶2溶液中加入25μl NaOH水溶液(2M)并将反应液在室温下搅拌16小时。将反应混合物通过加入盐酸(5M)酸化，减压浓缩，然后将残余物加入DCM。滤出无机盐，减压浓缩滤液，加入1ml水，然后冷冻干燥得到白色固体。得到其HCl盐形式的产物。收率：5mg。MS(ES+)：m/e＝555，氯图案。
实施例186：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-乙基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物按照与实施例49类似的方式制备，所不同的是用戊-3-酮代替四氢-吡喃-4-酮。MS(ESI+)：m/e＝511，氯图案。
实施例187：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的1ml DMF溶液中于室温下加入40μl NEt3、24mg碘甲烷并将反应混合物搅拌4小时。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：32mg。MS(ES+)：m/e＝455，氯图案。
实施例188：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物按照与实施例187类似的方式制备，所不同的是用2-碘1，1，1-三氟乙烷代替碘甲烷。
MS(ESI+)：m/e＝523，氯图案。
实施例189：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺
将50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的2ml甲酸溶液在100℃下加热5小时。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到白色固体状产物。收率：14mg。MS(ES+)：m/e＝469，氯图案。
实施例190：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的2ml乙酸溶液中于室温下加入14mg KOCN并搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到白色固体状产物。收率：31mg。MS(ES+)：m/e＝484，氯图案。
实施例191：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的2ml DCM溶液中于室温下加入0.3ml NEt3和20mg甲磺酰氯并搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到白色固体状产物。收率：23mg。MS(ES+)：m/e＝519，氯图案。
实施例192：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801521
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的2ml DCM溶液中于室温下加入0.3ml NEt3和11mg乙酸酐并搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到白色固体状产物。
收率：24mg。MS(ES+)：m/e＝483，氯图案。
实施例193：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺
(i)[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向500mg哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯的6ml n-BuOH/水/NEt3 1∶1∶1溶液中加入557mg 2，4-二氯-嘧啶并将反应混合物在100℃下加热过夜。将反应液冷却至室温后，减压蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯，用水洗涤两次，然后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压蒸除溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷2∶1洗脱。将含有产物的级分减压蒸发得到白色固体。收率：630mg。
(ii)1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺
向250mg[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的1ml DCM溶液中加入1ml TFA并将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10ml甲苯并减压蒸除溶剂。将残余物与甲苯共蒸馏两次得到黄色油。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：367mg。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺
向100mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸的3ml DCM溶液中加入91mg TOTU和0.13ml NEM。将该溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入148mg 1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐并将形成的溶液在室温下搅拌16小时。将产物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：71mg。MS(ES+)：m/e＝553，氯图案。
实施例194：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801531
(i)(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向395mg[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的10ml乙醇和0.3ml乙酸溶液中加入20mg Pd/C(10％)并将混合物用氩气净化10分钟。然后将烧瓶在氢气氛及室温下搅拌5小时。加入10ml乙酸乙酯后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压蒸除溶剂，然后将残余物与甲苯共蒸馏两次得到白色固体状产物。收率：468mg。
(ii)1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基胺
向468mg(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的2ml DCM溶液中加入2ml TFA并将混合物在室温下搅拌2小时。然后加入10ml甲苯并减压蒸除溶剂。将残余物与甲苯共蒸馏两次得到黄色油。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：703mg。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-酰胺
向100mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸的3ml DCM溶液中加入91mg TOTU和0.13ml NEM。将该溶液在室温下搅拌30分钟。然后加入135mg 1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基胺三氟乙酸盐并将形成的溶液在室温下搅拌16小时。将产物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：52mg。MS(ES+)：m/e＝519，氯图案。
实施例195：{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮
Figure A0282324801541
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-(哌啶-4-基氧基)-吡啶[通过采用Baxter，Andrew Douglas；Owen，David Alan；Montana，John Gary；Watson，Robert John PCT国际申请(1999)，44pp.WO 9924399 A1所记载的方法来制备]代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝519，氯图案。
实施例196：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-酰胺
Figure A0282324801551
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-(1H-咪唑-4-基)-苯基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝500，氯图案。
实施例197：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-酰胺
Figure A0282324801552
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用4-吡啶-3-基-噻唑-2-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝518，氯图案。
实施例198：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(吡咯烷-1-羰基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-酰胺
Figure A0282324801553
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是用(5-氨基甲基-4，5-二氢-异噁唑-3-基)-吡咯烷-1-基-甲酮代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。
MS(ESI+)：m/e＝538，氯图案。
实施例199：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丁基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例187类似的方式制备，所不同的是用1-碘-2-甲基丙烷代替碘甲烷。MS(ESI+)：m/e＝497，氯图案。
实施例200：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例187类似的方式制备，所不同的是用1-碘丙烷代替碘甲烷。MS(ESI+)：m/e＝483，氯图案。
实施例201：4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸甲酯
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的2ml DCM溶液中于室温下加入0.3ml NEt3和20mg氯甲酸甲酯并搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的白色固体产物。收率：24mg。MS(ES+)：m/e＝499，氯图案。
实施例202：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-异丙基-哌嗪-1-基)-酰胺
(i)4-氨基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-基胺的20ml THF和1.37ml NEt3溶液中于0℃下滴加2.2gBoc2O的5ml THF溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加入50ml乙酸乙酯和20ml水。分离出有机层，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。减压蒸除溶剂后，得到白色固体状产物。收率：1.53g。
(ii)4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向1g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸和1.3mlNEM的8ml DCM溶液中加入914mg TOTU并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入673mg 4-氨基-哌嗪1-甲酸叔丁酯并将反应液搅拌过夜。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。收率：1.1g。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌嗪-1-基酰胺
向1.1g 4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的5ml MeOH溶液中加入20ml饱和的HCl甲醇溶液并将反应液在室温下搅拌5小时。然后加入70ml甲苯并减压蒸发溶剂得到黄色固体。得到其盐酸盐形式的产物。收率：941mg。
(v)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-异丙基-哌嗪-1-基)-酰胺
向100mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌嗪-1-基酰胺的2ml甲醇和2ml DMF和0.2ml丙酮溶液中加入0.42mlNa(CN)BH3的THF溶液(1M)并将混合物在80℃下加热30分钟。将反应液冷却至室温后，减压蒸除溶剂并将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：39mg。MS(ESI+)：m/e＝484，氯图案。
实施例203：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-乙基-哌嗪-1-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例202类似的方式制备，所不同的是在还原氨基化步骤中用乙醛代替丙酮。
MS(ESI+)：m/e＝470，氯图案。
实施例204：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
(i)吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
将5g哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯和8g 4-氯吡啶盐酸盐的9ml正丁醇/水/NEt3 1∶1∶1溶液在100℃下加热48小时。然后将反应混合物冷却至室温，减压浓缩并直接通过硅胶色谱纯化，用DCM洗脱。将含有产物的级分减压蒸发得到白色泡沫。收率：7g。
(ii)吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺
向2g吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的10ml MeOH溶液中加入30ml饱和的HCl甲醇溶液并在室温下搅拌5小时。然后加入70ml甲苯并减压蒸发溶剂得到黄色固体。得到其盐酸盐形式的产物。收率：1.6g。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
向200mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸和0.3ml NEM的2ml DCM溶液中加入182mg TOTU并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入170mg吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-胺并将反应液搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：39mg。MS(ESI+)：m/e＝595，氯图案。
实施例205：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801601
标题化合物按照与实施例204类似的方式制备，所不同的是用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝642，氯图案。
实施例206：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801602
标题化合物按照与实施例160类似的方式制备，所不同的是用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺代替1-异丙基-哌啶-4-基胺。MS(ESI+)：m/e＝543，氯图案。
实施例207：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801603
(i)3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
向1g 4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的15ml DCM溶液中于室温下加入5.4g二(吡啶)碘鎓(I)四氟硼酸盐并将反应液搅拌过夜。然后将反应混合物用20ml DCM稀释并用饱和Na2S2O3溶液和水洗涤。分离出有机层并用Na2SO4干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物不经进一步纯化即可用于随后的反应。收率：1.6g。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸
向200mg 3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的2ml DMF溶液中于室温下加入20mg(60％的油分散液)氢化钠。搅拌30分钟后加入121mg3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑[通过采用Ewing，William R.；Becker，Michael R.；Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；He，Wei；Condon，Stephen M.；Davis，Roderick S.；Hanney，Barbara A.；Spada，Alfred P.；Burns，ChristopherJ.；Jiang，John Z.；Li，Aiwen；Myers，Michael R.；Lau，Wan F.；Poli，Gregory B；PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方法来自制备]并将混合物在60℃下加热1小时。将反应液随后冷却至室温并加入5ml水后，将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩后，将残余物用30mg一水合氢氧化锂的THF/水2∶1溶液进行处理。在60℃下搅拌2小时后，将反应液冷却至室温。将混合物用稀释一倍的浓盐酸酸化至pH 2，通过过滤收集沉淀物并用3ml水洗涤。减压干燥后得到白色固体状产物。收率：200mg。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向100mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸和0.1ml NEM的2ml DCM溶液中加入63mg TOTU并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入41mg 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐并将反应液搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：67mg。MS(ESI+)：m/e＝765，氯图案。
实施例208：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向20mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺的1ml DMF和1ml THF溶液中加入14mg CuCN、4mg Et4NCN、5mg DPPF并将混合物用氩气净化15分钟。然后加入3mg Pd2(dba)3并将反应液在微波照射(150W，CEMDiscoverTM装置)下于120℃加热5分钟。最后加入10ml饱和NaHCO3溶液并将混合物通过chem elut滤筒过滤，用DCM洗脱。减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：3mg。MS(ESI+)：m/e＝563，氯图案。
实施例209：1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。MS(ESI+)：m/e＝493，氯图案。
实施例210：1-(1，7-二氯-异喹啉-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用3-溴甲基-1，7-二氯-异喹啉[通过采用Ewing，William R.；Becker，Michael R.；Choi-Sledeski，Yong Mi；Pauls，Heinz W.；He，Wei；Condon，Stephen M.；Davis，Roderick S.；Hanney，Barbara A.；Spada，Alfred P.；Burns，Christopher J.；Jiang，John Z.；Li，Aiwen；Myers，Michael R.；Lau，Wan F.；Poli，Gregory B；PCT国际申请(1999)，300pp.WO 9937304 A1所记载的方法来制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝495，氯图案。
实施例211：1-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-异噁唑代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。MS(ESI+)：m/e＝477，氯图案。
实施例212：1-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用3-氯甲基-5-(4-氯-苯基)-异噁唑代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。MS(ESI+)：m/e＝477，氯图案。
实施例213：1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用5-氯甲基-3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。MS(ESI+)：m/e＝478，氯图案。
实施例214：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
(i)2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺
向5g 5-氯-吡啶-2-基胺和1.5ml吡啶的30ml甲苯溶液中在冰冷却下滴加溶于10ml甲苯的8g溴-乙酰基溴。2小时后，通过过滤分离出沉淀物并用甲苯重结晶得到白色固体。收率：12g。
(ii)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸
向1g 5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的10ml DMF溶液中于室温下加入158mg(60％的油分散液)氢化钠。搅拌10分钟后加入985mg 2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺并将混合物搅拌2小时。加入7ml水后，将混合物通过chem elut滤筒过滤，用乙酸乙酯洗脱，然后减压浓缩。将残余物加入10ml水/THF 1∶2并用2ml KOH水溶液(10％)进行处理。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用盐酸(5M)酸化。通过过滤收集沉淀物，然后真空干燥得到黄色固体状产物。收率：1.1g。
(iii)1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向500mg 1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸的5ml DMF和0.7ml NEt3溶液中于室温下加入312mg BOP-Cl和264mg 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐并将混合物搅拌16小时。随后减压蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：364mg。MS(ES+)：m/e＝532，氯图案。
实施例215：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801661
标题化合物按照与实施例214类似的方式制备，所不同的是在烷基化步骤中用2-溴-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺代替2-溴-N-(5-氯-吡啶-2-基)-乙酰胺。MS(ESI+)：m/e＝531，氯图案。
实施例216：5-氯-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801662
标题化合物按照与实施例214类似的方式制备，所不同的是用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。MS(ESI+)：m/e＝488，氯图案。
实施例217：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例214类似的方式制备，所不同的是用5-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。MS(ESI+)：m/e＝472，氯图案。
实施例218：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例214类似的方式制备，所不同的是用5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯。MS(ESI+)：m/e＝490，氯图案。
实施例219：S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例36类似的方式制备，所不同的是在还原氨基化步骤中用3S-3-叔丁氧基羰基吡咯烷代替(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI+)：m/e＝455，氯图案。
实施例220：R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺
Figure A0282324801681
标题化合物按照与实施例36类似的方式制备，所不同的是在还原氨基化步骤中用3R-3-叔丁氧基羰基吡咯烷代替(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI+)：m/e＝455，氯图案。
实施例221：R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺
Figure A0282324801682
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在还原氨基化步骤中用3R-3-叔丁氧基羰基吡咯烷代替(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI+)：m/e＝469，氯图案。
实施例222：S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例1类似的方式制备，所不同的是在还原氨基化步骤中用3S-3-叔丁氧基羰基吡咯烷代替(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯。MS(ESI+)：m/e 469，氯图案。
实施例223：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
标题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝637，氯图案。
实施例224：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure A0282324801693
标题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二-甲基-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝，597，氯图案。
实施例225：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
际题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝629，氯图案。
实施例226：[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure A0282324801702
标题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝638，氯图案。
实施例227：[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure A0282324801711
标题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝638，氯图案。
实施例228：[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯
Figure A0282324801712
标题化合物按照与实施例184类似的方式制备，所不同的是用4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸。MS(ESI+)：m/e＝603，氯图案。
实施例229：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
Figure A0282324801721
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝609，氯图案。
实施例230：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
Figure A0282324801722
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基1-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝569，氯图案。
实施例231：[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
Figure A0282324801731
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝601，氯图案。
实施例232：[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝609，氯图案。
实施例233：[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝609，氯图案。
实施例234：[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸
标题化合物按照与实施例185类似的方式制备，所不同的是用[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯代替[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯。MS(ESI+)：m/e＝575，氯图案。
实施例235：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
(i)1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯
向15.5g AlCl3的400ml DCM溶液中滴加10ml乙二酰二氯。然后，30分钟后加入10g 1H-吲哚-2-甲酸乙酯的100ml DCM溶液并将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入到碎冰上并用500ml DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥并减压蒸除溶剂。将残余物加入300ml丙-2-醇并在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度1∶10->4∶1洗脱。收率：2.71g。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯
该化合物采用与实施例1(iv)所述类似的方法制备，用1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯作为起始原料。将该化合物通过硅胶色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯6∶1洗脱。收率：6.3g。MS(ESI+)：m/e＝473(M+)氯图案。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-异丙酯
向6.21g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯的100ml THF和40ml MeOH溶液中加入52ml 1M LiOH水溶液并搅拌2小时。减压蒸除有机溶剂并将残余物用2M盐酸酸化至pH2。将沉淀出的产物通过过滤收集并用P2O5真空干燥得到白色固体。收率：5.77g。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
向5.77g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-异丙酯和2.79g 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐的100ml DMF溶液中加入4.25g TOTU和6.6ml DIPEA并将混合物在室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于200ml乙酸乙酯并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶5∶0.5∶0.5洗脱。收集含有产物的级分并减压蒸发溶剂。得到其乙酸盐形式的产物。收率：6.13g MS(ES+)：m/e＝569，氯图案。
实施例236：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸
向6.13g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯的200ml MeOH溶液中加入54ml1M LiOH水溶液并在60℃下加热24小时。将反应混合物减压浓缩并用2M盐酸酸化至pH 3。然后将混合物用乙酸乙酯萃取(2×200ml)，将有机层用MgSO4干燥，减压蒸发溶剂后得到5.3g黄色固体状粗酸。将600mg所述酸通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％TFA的H2O/MeCN梯度洗脱)。加入2M盐酸后，将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其盐酸盐形式的产物。
收率：280mg。MS(ES+)：m/e＝527，氯图案。
实施例237：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向100mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸和50μl NEt3的4ml THF溶液中于-7℃下加入17μl氯甲酸乙酯。在-7℃下搅拌2小时后，将反应混合物过滤，将滤液用24mg NaBH4处理并升温至室温。2小时后，补加24mg NaBH4并将反应混合物搅拌16小时。然后在2小时内加入110μl MeOH的4ml THF溶液并将反应混合物在室温下继续搅拌4小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH 8∶2洗脱。收集含有产物的级分并减压蒸发。收率：39mg。MS(ES+)：m/e＝513，氯图案。
实施例238：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯
Figure A0282324801772
向0.6g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸的10ml DMF溶液中依次加入0.4ml EtOH、110mg DMAP和256mg DCC并将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后滤出沉淀物，浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH/AcOH/H2O95∶3∶0.5∶0.5洗脱。收集含有产物的级分并减压蒸发溶剂。
收率：418mg。MS(ES+)：m/e＝555，氯图案。
实施例239：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
标题化合物按照与实施例238类似的方式制备，所不同的是在酯化反应中用甲醇代替乙醇。MS(ESI+)：m/e＝541，氯图案。
或者，标题化合物可通过如下方式制备：
(i)1H-吲哚-2，5-二甲酸5-甲酯
将25g 4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯、19ml 2-氧代-丙酸、30.4g 1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷和1g Pd(OAc)2的溶液在氩气下加热至100℃。5小时后，将反应混合物减压浓缩并将残余物在300ml乙酸乙酯和200ml 1M盐酸之间进行分配。将有机层用MgSO4干燥，然后减压蒸除溶剂得到黄色固体(6.4g)。从水层缓慢沉淀出另外的白色固体状产物(7.9g)，将其通过过滤收集。合并两组级分并真空干燥，然后不经进一步纯化即可用于下面的反应。收率：14.3g MS(ES+)：m/e＝220。
(ii)1H-吲哚-2，5-二甲酸2-叔丁酯5-甲酯
向13g 1H-吲哚-2，5-二甲酸5-甲酯的300ml甲苯溶液中于80℃下滴加59ml二叔丁氧基甲基-二甲基-胺。然后将反应混合物继续加热回流6小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于300ml DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×100ml)。将有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯梯度洗脱。收集含有产物的级分并减压浓缩。
收率：8.3g MS(ES+)：m/e＝276。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸2-叔丁酯5-甲酯
该化合物采用与实施例1(iv)所述类似的方法制备，用1H-吲哚-2，5-二甲酸2-叔丁酯5-甲酯作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用正庚烷/乙酸乙酯6∶1洗脱。收率：9.6g。MS(ESI+)：m/e＝417，氯图案。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-甲酯
将9.5g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸2-叔丁酯5-甲酯溶于300ml三氟乙酸并于室温下搅拌1小时。然后加入200ml甲苯并减压蒸除溶剂。将该过程重复三次，然后将残余物真空干燥。收率：8.4g。
(v)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯
该化合物采用与实施例1(iv)所述类似的方法制备，用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-甲酯作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶3∶0.5∶0.5洗脱。
收率：10g。MS(ESI+)：m/e＝541，氯图案。
实施例240：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure A0282324801801
向1.2g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸的30ml DMF溶液中加入0.641g 2，2-二甲基-丙酸氯甲酯和885μl NEt3并将反应混合物在60℃下搅拌5小时。然后补加0.32g 2，2-二甲基-丙酸氯甲酯和295μl NEt3并将反应混合物在60℃下搅拌6小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2并将溶液用水洗涤。将各相分离，将有机相(用Na2SO4干燥后)真空浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：1.17g MS(ESI+)：m/e＝641，氯图案。
实施例241：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
标题化合物按照与实施例235类似的方式制备，所不同的是用2-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑[通过采用Ewing，William R.等PCT国际申请(2001)，460pp.WO 0107436 A2所记载的方式制备]代替3-溴甲基-5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑。
MS(ESI+)：m/e＝586，氯图案。
实施例242：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸
Figure A0282324801811
标题化合物按照与实施例236类似的方式制备，所不同的是用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯代替1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯。
MS(ESI+)：m/e＝544，氯图案。
实施例243：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
Figure A0282324801812
(i)1H-吲哚-2，5-二甲酸5-异丙酯
向855mg 1H-吲哚-2，5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯的50ml MeOH溶液中加入12.4ml 1M LiOH水溶液。将反应混合物在50℃下加热1小时后，减压蒸除有机溶剂并将残余物用1M盐酸酸化至pH 2。将沉淀出的产物通过过滤收集并真空干燥。收率：673mg。
(ii)2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
向673mg 1H-吲哚-2，5-二甲酸5-异丙酯和702mg 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐的20ml DMF溶液中加入1.07g TOTU和1.67ml DIPEA并将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于100ml DCM并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶5∶0.5∶0.5洗脱。收集含有产物的级分并减压蒸发溶剂。得到其乙酸盐形式的产物。收率：698mg。
(iii)2-溴-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺
向5g 4-氯-苯基胺和1.5ml吡啶的30ml甲苯溶液中在冰冷却下滴加溶于10ml甲苯的8g溴-乙酰基溴。2小时后，通过过滤分离出沉淀物并用甲苯重结晶得到白色固体。收率：10g。
(iv)1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯
向100mg 2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯的2ml DMF溶液于室温下加入8mg氢化钠(60％的油分散液)。30分钟后加入67mg 2-溴-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺并将反应混合物搅拌3小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。冷冻干燥后得到其三氟乙酸盐形式的产物。
收率：66mg。MS(ESI+)：m/e＝539，氯图案。
实施例244：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸
向1.2g 1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯的150ml MeOH溶液中加入11ml 1M LiOH水溶液并将反应混合物在60℃下加热24小时。然后，减压浓缩后，将残余物用2M盐酸酸化至pH 2。将沉淀出的产物通过过滤收集并通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶3∶0.5∶0.5洗脱。收集含有产物的级分并减压浓缩。加入3ml 2M盐酸并冷冻干燥后得到其盐酸盐形式的产物。
收率：499mg。MS(ESI+)：m/e＝497，氯图案。
实施例245：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
(i)4-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯
向7g 4-溴-1H-吲哚-2-甲酸的150ml甲苯溶液中于80℃下滴加28ml二叔丁氧基甲基-二甲基-胺。将反应混合物继续加热回流12小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于200ml DCM并用饱和NaHCO3水溶液洗涤(2×50ml)。将有机层用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。收集含有产物的级分并减压浓缩。收率：6.5gMS(ESI+)：m/e＝297。
(ii)1H-吲哚-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯
向7.3g 4-溴-1H-吲哚-2-甲酸叔丁酯的100ml DMF溶液中加入6.8mlNEt3、276mg Pd(OAc)2、128mg 1，1′-二(二苯基膦)二茂铁、12ml MeOH并用氩气净化15分钟。然后将该溶液用一氧化碳净化并在70℃下加热4小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶于200ml DCM并用100ml水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂后，将残余物通过硅胶色谱纯化，用正庚烷/乙酸乙酯9∶1洗脱。收集含有产物的级分并减压浓缩。收率：3.8g。MS(ESI+)：m/e＝276。
(iii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯
该化合物采用与实施例1(iv)所述类似的方法制备，用1H-吲哚-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用正庚烷/乙酸乙酯6∶1洗脱。收率：4.1g。MS(ESI+)：m/e＝473(M+)氯图案。
(iv)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，4-二甲酸4-甲酯
将4.1g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，4-二甲酸2-叔丁酯4-甲酯溶于100ml三氟-乙酸并在室温下搅拌1小时。然后加入100ml甲苯并减压蒸除溶剂。将该方法重复三次，然后将残余物真空干燥。收率：3.4g MS(ESI+)：m/e＝416，氯图案。
(v)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯
该化合物采用与实施例235(iv)所述类似的方法制备，用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，4-二甲酸4-甲酯作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶3∶0.5∶0.5洗脱。收率：4.2g。MS(ESI+)：m/e＝541，氯图案。
实施例246：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸
该化合物采用与实施例236所述类似的方法制备，用1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯作为起始原料。将该化合物进行硅胶色谱，用DCM/MeOH/AcOH/H2O 95∶3∶0.5∶0.5洗脱。MS(ESI+)：m/e＝527(M+)，氯图案。
实施例247：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-酰胺2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]
在实施例176中以副产物的形式分离出该标题化合物。MS(ES+)：m/e＝526，氯图案。
实施例248：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801861
(i)1H-吲哚-2-甲酸苄酯
向10.32g 1H-吲哚-2-甲酸的100ml四氢呋喃溶液中加入10.38g二咪唑-1-基-甲酮并将混合物在室温下搅拌20分钟。将7.29ml苯基-甲醇加入到该混合物中并将反应混合物回流10小时。将混合物冷却至室温，然后在200ml水和200ml二氯甲烷之间进行分配。将有机层用另外的水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂后得到白色固体。残余物不经进一步纯化即可直接进行随后的反应。收率：18.8g MS(ES+)：m/e＝252，氯图案。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝7.65(d，1H)，7.40(m，7H)；7.25(t，1H)；7.20(s，1H)；7.07(t，1H)；5.39(s，2H)。
(ii)1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸苄酯
向18.80g 1H-吲哚-2-甲酸苄酯的70ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中于0℃下加入1.98g氢化钠。搅拌1小时后，将15.91ml溴-乙酸叔丁酯加入到该混合物中并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸除溶剂后，将残余物在300ml水和300ml二氯甲烷之间进行分配。将水层用另外的200ml二氯甲烷洗涤两次。随后将合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤。过滤并减压蒸除溶剂后，将残余物用乙氧基-乙烷/庚烷结晶。得到白色固体状产物。收率：23.8g MS(ES+)：m/e＝366，氯图案。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝7.70(d，1H)，7.62(d，1H)；7.46(d，2H)；7.38(m，5H)；7.15(t，1H)；5.35(s，2H)；5.28(s，2H)；1.39(s，9H)。
(iii)1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向3.0g 1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸苄酯在10ml N，N-二甲基甲酰胺和10ml乙醇的混合物的溶液中加入0.5g钯、5％碳。将反应混合物在氢气氛下搅拌2小时。将混合物通过chem elut滤筒过滤并将该化合物用乙醇洗脱。减压浓缩后，残余物不经进一步纯化即可直接进行随后的反应。收率：2.2g。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝12.50(s，1H)；7.68(d，1H)，7.59(d，1H)；7.31(t，1H)；7.25(s，1H)；7.13(t，1H)；5.26(s，2H)；1.40(s，9H)。
(iv)[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-吲哚-1-基]-乙酸叔丁酯
向0.5g 1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸和0.91ml N-乙基吗啉的3ml二氯甲烷溶液中加入0.6g O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐并将混合物在室温下搅拌30分钟。将0.39g 1-异丙基-哌啶-4-基胺盐酸盐加入到该混合物中并将反应混合物继续搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，将残余物在15ml水和15ml二氯甲烷之间进行分配。将有机层用另外的水洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤并减压蒸除溶剂后得到白色固体。残余物不经进一步纯化即可直接进行随后的反应。收率：0.51g MS(ES+)：m/e＝400。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.38(d，1H)；7.63(d，1H)；7.51(d，1H)；7.25(t，1H)；7.20(s，1H)；7.11(t，1H)；5.27(s，2H)；3.55(m，1H)；2.82(m，2H)；2.30(m，1H)，2.18(m，2H)，1.77(m，2H)；1.55(m，2H)；1.39(s，9H)；0.98(d，6H)。
(v)[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-吲哚-1-基]-乙酸
向0.51g叔丁基[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-吲哚-1-基]-乙酸的5ml二氯甲烷溶液中加入1ml三氟乙酸并将混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂得到白色固体，将其与15ml甲苯其蒸发两次。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：0.43g MS(ES+)：m/e＝344。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝12.6(1H)；9.17(s，1H)；8.56(d，1H)；7.66(d，1H)；7.27(t，1H)；7.25(s，1H)；7.11(t，1H)；5.30(s，2H)；4.02(m，1H)；3.43(m，2H)，2.06(m，3H)；1.83(m，2H)；1.25(d，6H)。
(vi)1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg[2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-吲哚-1-基]-乙酸、22mg 4-氯-苯基胺和37mg二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的1ml二氯甲烷悬浮液中于室温下加入0.08ml N-乙基吗啉并将混合物搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：12.6mg。MS(ES+)：m/e＝453，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.44(s，1H)；8.95(s，1H)；8.58(d，1H)；7.67(d，1H)；7.60(d，2H)；7.58(d，1H)；7.35(d，2H)；7.28(t，1H)；7.25(s，1H)；7.13(t，1H)；5.45(s，2H)；4.03(s，1H)；3.43(m，2H)；3.08(m，2H)，2.05(m，3H)；1.80(m，2H)；1.23(d，6H)。
实施例249：1-[(5-氯-噻吩-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801881
标题化合物按照与实施例248类似的方式制备，所不同的是用5-氯-噻吩-2-基胺[按照Synth.Comm.1977，255-256所公开的方法制备]代替4-氯-苯基胺。MS(ESI+)：m/e＝459，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝11.72(s，1H)；8.90(s，1H)；8.57(d，1H)；7.68(d，1H)；7.58(d，1H)；7.27(t，1H)；7.25(s，1H)；7.14(t，1H)；6.88(d，1H)；6.53(d，1H)；5.46(s，2H)；4.00(s，1H)；3.43(m，2H)；3.08(m，2H)，2.03(m，3H)；1.80(m，2H)；1.23(d，6H)。
实施例250：1-[(4-氯-2-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例248类似的方式制备，所不同的是用4-氯-2-氟-苯基胺代替4-氯-苯基胺。MS(ESI+)：m/e＝471，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.24(s，1H)；8.93(s，1H)；8.60(d，1H)；7.95(t，1H)；7.68(d，1H)；7.55(d，1H)；7.50(d，1H)；7.26(d，1H)；7.24(s，1H)；7.22(s，1H)；7.13(t，1H)；5.48(s，2H)；4.04(s，1H)；3.43(m，2H)；3.10(m，2H)，2.08(m，3H)，1.80(m，2H)；1.25(d，6H)。
实施例251：1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801892
标题化合物按照与实施例248类似的方式制备，所不同的是用5-氯-吡啶-2-基胺代替4-氯-苯基胺。MS(ESI+)：m/e＝454，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.99(s，1H)；8.90(s，1H)；8.58(d，1H)；8.39(d，1H)；7.97(d，1H)；7.87(dd，1H)；7.68(d，1H)；7.56(d，1H)；7.27(t，1H)；7.25(s，1H)；7.13(t，1H)；5.45(s，2H)；4.02(s，1H)；3.43(m，2H)；3.08(m，2H)，2.03(m，3H)；1.80(m，2H)；1.23(d，6H)。
实施例252：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺
Figure A0282324801901
(i)1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向1.0g 1H-吲哚-2-甲酸乙酯的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中于0℃下加入0.14g氢化钠。搅拌30分钟后加入1.58g 2-溴-N-(4-氯-苯基)-乙酰胺并将混合物在室温下搅拌2小时。用15ml水稀释后，将混合物通过chemelut滤筒过滤并将该化合物用乙酸乙酯洗脱。减压浓缩后，残余物不经进一步纯化即可直接进行随后的反应。收率：1.45g。MS(ESI+)：m/e＝357，氯图案。
(ii)1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸
向1.45g 1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的100ml四氢呋喃溶液中加入30ml水和0.59g氢氧化钾。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用6N盐酸酸化。将沉淀物通过过滤收集并用20ml水洗涤。减压干燥得到白色固体状产物。收率：1.37g。MS(ESI+)：m/e＝329，氯图案。
1H-NMR(400MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.50(s，1H)；7.70(d，1H)；7.61(d，2H)；7.58(d，1H)；7.37(d，2H)；7.32(t，1H)；7.25(s，1H)；7.14(t，1H)；5.44(s，2H)。
(iii)1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺
向50mg 1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸、97mg(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺和38.7mg二(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯的1ml N，N-二甲基甲酰胺悬浮液中加入61.7μl三乙基胺。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：6.9mg。MS(ES+)：m/e＝502，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝13.14(s，1H)；10.45(s，1H)，8.63(t，1H)；8.17(d，2H)；7.64(d，1H)；7.61(d，2H)；7.56(d，1H)；7.38(d，2H)；7.26(t，1H)；7.17(s，1H)；7.12(m，3H)；5.43(s，2H)；4.13(d，2H)；3.13(m，4H)；1.80(m，2H)；1.21(m，3H)。
实施例253：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801911
标题化合物按照与实施例252类似的方式制备，所不同的是用3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基胺代替(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺。MS(ES+)：m/e＝488，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝13.23(s，1H)；10.44(s，1H)，8.43(d，1H)；8.23(d，2H)；7.65(d，1H)；7.61(d，2H)；7.56(d，1H)；7.35(d，2H)；7.23(m，4H)；7.12(t，1H)；5.44(s，2H)；4.20(m，3H)；3.32(m，2H)；1.95(m，2H)；1.58(m，2H)。
实施例254：N-(4-氯-苯基)-2-{2-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺
Figure A0282324801921
标题化合物按照与实施例252类似的方式用哌啶-4-基-吡啶-4-基-胺代替(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺进行制备。MS(ES+)：m/e＝488，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝13.24(s，1H)；10.45(s，1H)，8.43(d，1H)；8.23(d，2H)；7.64(d，1H)；7.60(d，2H)；7.55(d，1H)；7.35(d，2H)；7.22(m，4H)；7.11(t，1H)；5.44(s，2H)；4.20(m，3H)；3.33(m，2H)；1.95(m，2H)；1.57(m，2H)。
实施例255：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure A0282324801922
标题化合物按照与实施例252类似的方式制备，所不同的是用1-环丙基-哌啶-4-基胺代替(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺。MS(ES+)：m/e＝451，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝1 0.44(s，1H)；8.78(s，1H)；8.57(d，1H)；7.68(d，1H)；7.60(d，2H)；7.57(d，1H)；7.36(d，2H)；7.27(t，1H)；7.23(s，1H)；7.12(t，1H)；5.44(s，2H)；3.44(m，2H)；3.25(m，2H)；2.03(m，3H)；1.73(m，2H)；0.84(m，5H)。
实施例256：N-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-乙酰胺
Figure A0282324801931
标题化合物按照与实施例252类似的方式制备，所不同的是用4-吡咯烷-1-基-哌啶代替(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-甲基胺。MS(ES+)：m/e＝465，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.53(s，1H)；9.64(s，1H)；7.64(d，1H)；7.57(m，3H)；7.36(d，2H)；7.26(t，1H)；7.13(t，1H)；6.76(s，1H)；5.20(s，2H)；4.45(s，2H)；3.45(m，3H)；3.06(m，3H)；1.97(m，7H)；1.55(s，2H)。
实施例257：1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例248类似的方式制备，所不同的是用5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替未取代的1H-吲哚-2-甲酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝498，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝10.53(s，1H)；8.98(s，1H)；8.83(d，1H)；8.74(s，1H)；8.14(d，1H)；7.85(d，1H)；7.59(d，2H)；7.50(s，1H)；7.38(d，2H)；5.52(s，2H)；4.02(m，1H)；3.45(m，2H)；3.07(m，2H)；2.03(m，3H)；1.81(m，2H)；1.25(d，6H)。
实施例258：5-氨基-4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺
将24.4mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺加入到58.5mg二水合氯化锡的1ml乙醇溶液中。加入0.5ml 12N盐酸水溶液并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却后，用饱和氢氧化钠水溶液将其碱化至pH 12，然后通过过滤分离出产物。减压干燥得到白色固体状产物。收率：10.0mg。MS(ES+)：m/e＝532，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.40(d，1H)；7.56(d，1H)；7.28(d，1H)；7.24(d，1H)；7.07(s，1H)；6.86(d，1H)；6.54(s，1H)；5.83(s，2H)；4.97(s，2H)；3.70(m，1H)；2.78(m，2H)；2.68(m，1H)；2.14(m，2H)；1.78(m，2H)；1.53(m，2H)；0.96(d，6H)。
实施例259：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的1ml乙醇悬浮液中加入43.5mg碳酸钾、14.5μL三乙基胺和7.3μl溴-乙腈。在室温下搅拌16小时后，减压蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：13.8mg。MS(ES+)：m/e＝480，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.49(d，1H)；7.67(d，1H)；7.58(d，1H)；7.55(d，1H)；7.28(t，1H)；7.25(d，1H)；7.22(s，1H)；7.13(t，1H)；6.59(s，1H)；5.90(s，2H)；3.87(m，3H)；3.00(m，2H)；2.48(m，2H)；1.91(m，2H)；1.67(m，2H)。
实施例260：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure A0282324801952
标题化合物按照与实施例259类似的方式制备，所不同的是用2-溴-乙醇代替溴-乙腈。MS(ES+)：m/e＝485，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝9.35(s，1H)；8.63(m，1H)；7.68(d，1H)；7.61(d，1H)；7.55(d，1H)；7.30(t，1H)；7.25(m，2H)；7.14(t，1H)；6.59(s，1H)；5.90(s，2H)；5.33(s，1H)；4.04(m，1H)；3.76(m，2H)；3.56(m，2H)；3.33(m，2H)；3.12(m，2H)；2.02(m，2H)；1.87(m，1H)；1.73(m，1H)。
实施例261：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure A0282324801961
标题化合物按照与实施例259类似的方式制备，所不同的是用1-溴-2-甲氧基-乙烷代替溴-乙腈并用乙腈作为溶剂。MS(ES+)：m/e＝499，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝9.30(s，1H)；8.65(d，1H)；7.68(d，1H)；7.60(d，1H)；7.54(d，1H)；7.30(t，1H)；7.25(m，2H)；7.15(t，1H)；6.58(s，1H)；5.90(s，2H)；4.02(m，1H)；3.67(t，2H)；3.54(m，2H)；3.33(s，3H)；3.28(t，2H)；3.10(m，2H)；2.04(m，2H)；1.83(m，2H)。
实施例262：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的1ml乙腈悬浮液中加入42.4μl乙基-二异丙基-胺和29.4mg 2-氯-乙酰胺。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。MS(ES+)：m/e＝498，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝9.62(s，1H)；8.65(d，1H)；7.94(s，1H)；7.68(m，2H)；7.60(d，1H)；7.54 (d，1H)；7.28(t，1H)；7.25(m，2H)；7.15(t，1H)；6.58(s，1H)；5.90(s，2H)；4.00(m，1H)；3.88(m，2H)；3.53(m，2H)；3.16(m，2H)；2.00(m，4H)。
实施例263：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺
标题化合物按照与实施例262类似的方式制备，所不同的是用2-氯-N-甲基-乙酰胺代替2-氯-乙酰胺。MS(ES+)：m/e＝512，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝9.74(s，1H)；8.65(d，1H)；8.45(s，1H)；7.68(d，1H)；7.60(d，1H)；7.53(d，1H)；7.29(t，1H)；7.25(m，2H)；7.14(t，1H)；6.56(s，1H)；5.90(s，2H)；4.00(m，1H)；3.88(m，2H)；3.53(m，2H)；3.16(m，2H)；2.69(d，3H)；2.04(m，2H)；1.92(m，2H)。
实施例264：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
Figure A0282324801972
将50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的1.5ml 1，2-二氯乙烷溶液用66.76mg三乙酰氧基硼氢化钠、18μl冰醋酸和11.1mg 1H-咪唑-2-甲醛处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。MS(ES+)：m/e＝521，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.54(d，1H)；7.68(d，1H)；7.58(d，1H)；7.53(d，1H)；7.45(s，2H)；7.29(t，1H)；7.25(d，1H)；7.22(s，1H)；7.14(t，1H)；6.57(s，1H)；5.90(s，2H)；4.13(m，b)；3.87(m，b)；3.18(m，2H)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)。
实施例265：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺
标题化合物按照与实施例264类似的方式制备，所不同的是用1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛代替1H-咪唑-2-甲醛。MS(ES+)：m/e＝535，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.54(d，1H)；7.68(d，1H)；7.59(d，1H)；7.55(d，1H)；7.50(s，1H)；7.29(t，1H)；7.25(d，1H)；7.22(s，1H)；7.14(t，1H)；6.57(s，1H)；5.90(s，2H)；4.13(m，b)；3.93(m，b)；3.78(s，3H)；3.23(m，b)；1.95(m，2H)；1.75(m，2H)。
实施例266：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺
将50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺的1ml N，N-二甲基甲酰胺溶液用29.0mg碳酸钾、187.5μl乙基-二异丙基-胺和16.7μl氯-乙酰氯处理。将反应混合物在室温下搅拌15分钟后，加入19.5mg二甲基胺盐酸盐并将混合物在室温下继续搅拌16小时。减压蒸除溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。MS(ES+)：m/e＝526，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：芳香族和酰胺部分的特征质子：9.50(s，1H)；8.53(d，1H)；7.68(d，1H)；7.60(d，1H)；7.55(d，1H)；7.28(t，1H)；7.25(d，1H)；7.20(s，1H)；7.15(t，1H)；6.59(s，1H)。
实施例267：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺
(i){2-[4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向50mg 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸哌啶-4-基酰胺和44.1μl N-乙基吗啉的1ml二氯甲烷溶液中加入28.5mg O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐并将混合物在室温下搅拌1小时。将15.2mg叔丁氧基羰基氨基-乙酸加入到混合物中并将反应混合物继续搅拌1小时。减压蒸除溶剂后，将残余物通过制备型HPLC纯化(C18反相柱，用含有0.1％三氟乙酸的水/乙腈梯度洗脱)。将含有产物的级分蒸发并冷冻干燥得到白色固体。得到其三氟乙酸盐形式的产物。收率：22.0mg。MS(ES+)：m/e＝598。
(ii)1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺。
将22.0mg{2-[4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在5ml 8N盐酸甲醇溶液中的溶液在室温下搅拌16小时。将10ml水加入到反应混合物中，然后将形成的混合物冷冻干燥得到白色固体。得到其盐酸盐形式的产物。MS(ES+)：m/e＝498，氯图案。
1H-NMR(300MHz，DMSO/TMS)：δ＝8.54(d，1H)；8.03(m，2H)；7.68(d，1H)；7.59(d，1H)；7.55(d，1H)；7.28(t，1H)；7.25(d，1H)；7.22(s，1H)；7.13(t，1H)；6.59(s，1H)；5.90(s，2H)；4.35(m，1H)；4.07(m，1H)；3.95(m，1H)；3.87(m，1H)；3.73(m，1H)；3.16(m，1H)；2.86(m，1H)；1.90(m，2H)；1.54(m，1H)；1.44(m，1H)。
实施例268：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯
向0.39g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸盐酸盐的15ml DMF溶液中加入0.23g KI、0.383g K2CO3和0.37ml 1-氯乙基-碳酸乙酯并将反应混合物在60℃及氩气氛下搅拌3小时。过滤并减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：0.33g MS(ESI+)：m/e＝643，氯图案。
实施例269：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯
向0.6g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸盐酸盐的20ml DMF溶液中加入0.679g KI、1.13g K2CO3和1.094ml 1-氯乙基-碳酸乙酯并将反应混合物在60℃及氩气氛下搅拌3小时。过滤并减压蒸除溶剂后，将残余物直接通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：0.56g。MS(ESI+)：m/e＝643，氯图案。
实施例270：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯
Figure A0282324802012
向0.6g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸的20ml DMF溶液中加入0.319g 2，2-二甲基-丙酸氯甲酯和441μl NEt3并将反应混合物在60℃下搅拌5小时。然后补加0.16g 2，2-二甲基-丙酸氯甲酯和147μl NEt3并将反应混合物在60℃下搅拌6小时。减压蒸除溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2并将溶液用水洗涤。将各相分离，将有机相(用Na2SO4干燥后)真空浓缩。将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：0.5g MS(ESI+)：m/e＝641，氯图案。
实施例271：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯
向0.5g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸的30ml丙酮溶液中加入531μl DBU并将混合物在室温下搅拌15分钟。向该溶液中加入0.556g 2，2-二甲基-丙酸1-溴-乙酯(按照E.Defossa等，Liebigs Ann.1996，1743-1749所述的方法制备)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后补加266μl DBU和0.185g 2，2-二甲基-丙酸1-溴-乙酯。在室温下16小时后，将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：0.48g MS(ESI+)：m/e＝655，氯图案。
实施例272：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯
向0.427g 1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸的30ml丙酮悬浮液中加入453μl DBU并将混合物在室温下搅拌15分钟。向该溶液中加入0.475g 2，2-二甲基-丙酸1-溴-乙酯(按照E.Defossa等，Liebigs Ann.1996，1743-1749所述的方法制备)并将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后补加227μl DBU和0.158g 2，2-二甲基-丙酸1-溴-乙酯。在室温下16小时后，将混合物真空浓缩并将残余物通过制备型RP-HPLC纯化，用0-100％乙腈的水溶液(+0.01％三氟乙酸)进行梯度洗脱。加入1M盐酸并在乙腈/水的混合物中冷冻干燥后，得到其盐酸盐形式的产物。收率：0.4g。MS(ESI+)：m/e＝655，氯图案。
实施例273：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
Figure A0282324802031
可以从1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸和4-氯甲基-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮通过H.Yanagisawa等，J.Med.Chem.1996，39，323-338所描述的方法制备。
实施例274：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯
可以从1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸和4-氯甲基-5-甲基-[1，3]二氧杂环戊烯-2-酮通过H.Yanagisawa等，J.Med.Chem.1996，39，323-338所描述的方法制备。
实施例275：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯
可以从1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸和环己基1-氯乙基碳酸酯通过K.Kubo等，J.Med.Chem.1993，36，2343-2349所描述的方法制备。
实施例276：1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯
Figure A0282324802042
可以从1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸和环己基1-氯乙基碳酸酯通过K.Kubo等，J.Med.Chem.1993，36，2343-2349所描述的方法制备。
药理试验
式I化合物抑制因子Xa或因子VIIa或其它酶例如凝血酶、纤溶酶或胰蛋白酶的能力可以通过测定抑制酶活性达50％的式I化合物的浓度、即IC50值来评价，该值与抑制常数Ki有关。在显色试验中使用纯化的酶。将相对水解速率(与未受抑制的对照相比)对式I化合物浓度的对数作图，然后通过线性回归测定使底物水解速率降低50％的抑制剂的浓度。为了计算抑制常数Ki，利用下式将IC50值对底物竞争进行校正
              Ki＝IC50/{1+(底物的浓度/Km)}
其中Km是Michaelis-Menten常数(Chen和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22(1973)，3099-3108；I.H.Segal，Enzyme Kinetics，1975，John Wiley&Sons，New York，100-125；在本文中将其引入作为参考)。
a)因子Xa的试验
在测定对因子Xa活性的抑制作用的试验中，使用TBS-PEG缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.8，200mM NaCl，0.05％(w/v)PEG-8000，0.02％(w/v)NaN3)。通过在Costar Half-area微量滴定板的适宜的孔中将25μl在TBS-PEG中的人因子Xa(Enzyme Research Laboratories，Inc.；SouthBend，Ind.)；40μl 10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液(未受抑制的对照)或在10％(v/v)DMSO的TBS-PEG溶液中稀释的各种浓度的待测试化合物；以及在TBS-PEG中的底物S-2765(N(α)-苄氧基羰基-D-Arg-Gly-L-Arg-对-硝基酰苯胺；Kabi Pharmacia，Inc.；Franklin，Ohio)混合来测定IC50。通过将式I化合物与酶一起预先保温10分钟来进行试验。然后通过加入底物来引发反应，达到终体积为100μl。通过用Bio-tek Instruments Kinetic平板读数器(Ceres UV900HDi)在25℃下测定时程的线性部分期间(通常在加入底物后1.5分钟)在405nm处吸光度的改变来测定产色底物水解的初始速度。酶浓度为0.5nM且底物的浓度为140μM。
b)因子VIIa的试验
对因子VIIa/组织因子活性的抑制活性通过基本如以前所述的显色试验(J.A.Ostrem等，Biochemistry 37(1998)1053-1059，该文献引入本文作为参考)来测定。动力学试验使用动力学平板读数器(Molecular DevicesSpectramax 250)在25℃下在Half-area微量滴定板(Costar Corp.，Cambridge，Mass.)中进行。典型的试验由25μl人因子VIIa和TF(其最终浓度分别为5nM和10nM)和40μl抑制剂在10％DMSO/TBS-PEG缓冲液(50mM Tris，15mM NaCl，5mM CaCl2，0.05％PEG 8000，pH 8.15)中的稀释液组成。在15分钟的预保温后，通过加入35μl产色底物S-2288(D-Ile-Pro-Arg-对-硝基酰苯胺，Pharmacia Hepar Inc.，最终浓度为500μM)引发反应。将结果(抑制因子Xa的抑制常数Ki(FXa))示于表1中。
表1
  实施例    Ki(FXa)[μM]   实施例    Ki(FXa)[μM]   实施例    Ki(FXa)[μM]
    1     0.0033     70     0.114     215     0.023
    2     0.020     71     0.277     216     0.009
    3     0.001     72     0.167     217     0.700
    4     0.834     119     0.040     218     0.001
    5     0.005     120     0.004     219     0.173
    6     0.013     121     0.003     220     0.102
    7     0.004     122     0.002     221     0.048
    8     0.009     123     0.002     222     0.103
    9     0.003     146     0.44     223     0.110
    10     0.182     148     1.930     224     0.021
    11     0.0001     157     0.686     225     0.026
    12     0.114     159     0.002     226     0.083
    13     0.00025     160     0.0001     227     0.088
    14     1.718     161     0.0001     228     0.051
    15     0.0035     162     0.057     229     0.172
    16     0.055     163     0.654     230     0.012
    17     1.966     165     0.765     231     0.020
    18     0.016     169     0.073     232     0.055
    19     0.050     170     0.47     233     0.074
    20     0.007     172     0.041     234     0.056
    21     0.007     173     0.015     235     0.042
    22     0.217     174     0.003     236     0.010
    23     0.003     175     0.009     237     0.003
    24     0.132     176     0.002     238     0.011
    25     0.336     177     0.015     239     0.005
    26     0.0001     178     0.0013     240     0.035
    27     0.0002     179     0.0055     242     0.004
    28     0.014     180     0.024     243     0.010
    29     0.019     181     0.014     244     0.004
    30     0.025     182     0.005     246     0.004
    31     0.018     183     0.076     247     0.024
    32     0.037     184     0.013     248     0.003
    33     0.011     185     0.005     249     0.015
    34     2.997     186     0.220     250     0.031
    35     0.502     187     0.040     251     0.001
    36     0.018     188     1.031     252     0.230
    37     0.003     189     2.020     253     0.340
    38     0.701     190     1.075     254     0.223
    39     2.001     191     0.136     255     0.106
    41     1.029     192     0.763     256     0.754
    43     0.504     193     0.199     257     0.006
    46     0.161     194     0.095     258     0.011
    47     0.064     199     0.142     259     0.772
    48     0.027     200     0.064     260     0.131
    50     0.071     201     1.782     261     0.139
    51     0.106     202     0.020     262     0.250
    52     0.089     203     0.028     263     0.580
    55     1.700     204     0.074     264     0.559
    61     0.475     205     0.034     265     0.404
    66     0.043     206     0.012     267     0.891
    67     0.187     208     0.001     268     0.042
    69     0.159     210     0.079     269     0.007
    211     0.400     270     0.013
    212     0.810     271     0.092
    213     2.230     272     0.017
    214     0.052

Claims (8)

1、式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐：
Figure A028232480002C1
其中
R0是1、单环或二环6至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被R8单、二或三取代，
2、单环或二环4至14元杂芳基，其选自吡啶基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、喹唑啉基和苯基吡啶基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，或者
3、单环或二环4至14元杂芳基，其含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子，所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，并且，其还另外地被含有一个、两个、三个或四个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或二环4至14元杂芳基所取代，其中的杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R8是1、卤素，
    2、-NO2，
    3、-CN，
    4、-C(O)-NH2，
    5、-OH；
    6、-NH2；
    7、-OCF3；
8、单环或二环4至14元芳基，其中所述芳基彼此独立地被卤素或-O-(C1-C8)-烷基单、二或三取代，
9、-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或者
10、-O-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、NH2、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，
条件是如果R0是单环或二环6至14元的芳基，则至少一个R8是卤素、-C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是直连键、-C(O)-；-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-NR10-、-NR10-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-亚烷基，其中的亚烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单、二或三取代；或者是(C3-C6)-亚环烷基，其中的亚环烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-NH2或-OH单、二或三取代，
R1是氢原子、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，或者是单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R2是直连键或-(C1-C4)-亚烷基，或者
R1和R7与它们所连接的原子一起可以形成4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R1-N-R2-V可以形成一个4至7元的环状基团，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R14是卤素、-OH、＝O、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-CN、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C8)-烷基磺酰基、-SO2、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N-[(C1-C8)-烷基]2、-NR10-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-NH2、-SR10或-NR10-C(O)-NH-[(C1-C8)-烷基]2，
其中R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基；
V是1、3至7元的环状残基，其可以含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
2、6至14元的芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，或者
3、单环或二环4至14元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
G是直连键、-(CH2)m-NR10-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-、-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-C(O)-(CH2)n、-(CH2)m-C(O)-(CH2)n-、-(CH2)-S-(CH2)-n-、-(CH2)m-SO2-NR10-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-SO2-(CH2)n-、-(CH2)m-NR10-、-(CH2)m-O-C(O)-NR10-(CH2)n-或-(CH2)m-NR10-C(O)-O-(CH2)n-；
n和m彼此独立地相同或不同并且是整数0、1、2、3、4、5或6，
R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C6)-烷基，
M是1、氢原子，
2、-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、-C(O)-NR11R12，
4、-(CH2)m-NR10，
5、-(C6-C14)-芳基，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
6、-(C4-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
7、(C3-C7)-环烷基，其中所述环烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
8、3至7元的环状残基，其含有1、2、3或4个选自氮、硫或氧的杂原子，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，其中R14如上所定义，
R11和R12彼此独立地相同或不同并且是：
1、氢原子，
2、-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
3、-(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-，其中所述烷基和芳基彼此独立地是未取代的或被R13单、二或三取代，
4、-(C6-C14)-芳基-，其中所述芳基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
5、-(C4-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，或
6、-(C4-C14)-杂芳基-(C1-C4)-烷基-，其中所述烷基和杂芳基彼此独立地是未取代的或被R13单、二或三取代，
R11和R12与它们所连接的氮原子一起可以形成一个饱和的5至7元单环杂环，除所述氮原子外，其还可以含有一个或两个相同或不同的选自氧、硫和氮的环杂原子；其中所述杂环是未取代的或彼此独立地被R13单、二或三取代，
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C8)-烷氧基、-CF3、苯基、苯氧基、-C(O)-O-R11、苯基-(C1-C4)-烷氧基-、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、O-NR10-SO2-R10、-S-R10、-SOn-R10，其中n是1或2、-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17或式Va的残基
Figure A028232480006C1
其中R10、R11、R12如上所定义并且R15、R16或R17如以下所定义，
R15和R16彼此独立地是氢、-(C1-C6)-烷基，或者与它们所连接的碳原子一起可以形成3至6元的碳环，所述碳环是未取代的或被R10取代1至3次，
R17是-(C1-C6)-烷基、-(C1-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-(C1-C8)-环烷基，其中所述环烷基环是未取代的或被R10取代1至3次，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、卤素，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
d)、-(C1-C3)-全氟烷基，
e)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
f)、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
g)、-NO2，
h)、-CN，
i)、-OH，
j)、苯氧基-，其中所述苯氧基是未取代的或被R13取代1至3次，
jj)、苄氧基-，其中所述苄氧基是未取代的或被R13取代1至3次，
k)、-C(O)-O-R11，其中R11如上所定义，
l)、-C(O)-N-R11R12，其中R11和R12如上所定义，
m)、-NR11R12，其中R11和R12如上所定义，
n)、-NR10-SO2-R10，其中R10如上所定义，
o)、-SR10，其中R10如上所定义，
p)、-SOn-R10，其中n是1或2且R10如上所定义，，
q)、-SO2-NR11R12，其中R11和R12如上所定义，
r)、-C(O)-R10，其中R10如上所定义，
s)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
t)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
u)、式Va的残基，
Figure A028232480007C1
其中R10如上所定义，
v)、式Vb或Vc的残基，
Figure A028232480007C2
w)、-NR10-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13取代1至3次，
x)、-O-CF3，或者
y)、选自下列的残基：
和
Figure A028232480008C3
其中R10、R11、R12和R13如上所定义。
2、式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐，其中
R0是1、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R8单、或三取代，
2、二环5至14元的杂芳基，所述杂芳基选自吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、嘌呤基和蝶啶基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
并且所述杂芳基进一步被选自下列的残基所取代：吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
3、单环5至14元的杂芳基，所述的杂芳基选自吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
并且所述杂芳基进一步被选自下列的残基所取代：吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、呋喃基、2-呋喃基、3-呋喃基、噻吩基、2-噻吩基、3-噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、哒嗪基和吡嗪基，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
R8是1、卤素，例如F、Cl、Br或I，
2、-C(O)-NH2，
3、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素、-OH或甲氧基残基单、二或三取代，或者
4、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被卤素或甲氧基残基单、二或三取代，
条件是如果R0是单环或二环6至14元的芳基，则至少一个R8是卤素、-C(O)-NH2或-O-(C1-C8)-烷基残基，
Q是直连键、-C(O)-、-SO2-、-(C1-C6)-亚烷基、-(C0-C2)-亚烷基-C(O)-NR10-，
R1是氢原子或-(C1-C2)-烷基，
R2是直连键或-(C1-C2)-亚烷基，或者
R1-N-R2-V可以形成一个5至7元的选自如下的环状基团：哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、噻二唑或硫代吗啉，其中所述的环状基团是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
R14是卤素、-(C1-C4)-烷基或-NH2，
V是1、3至7元的环状残基，其衍生自选自下列的化合物：氮杂环丙烷、氮杂环丙烯、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡啶酮、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、四嗪、四唑、氮杂、二氮杂环丙烯、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、哒嗪、哌啶、哌嗪、吡咯烷酮、酮基哌嗪、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烯、噁唑、异噁唑、2-异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、氧杂环丙烷、氧氮杂环丙烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、氧氮杂环丙烷、噻吩、噻喃、硫杂环丁烷、噻唑、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、1，2-氧硫杂环戊烷、噻喃、1，2-噻嗪、1，3-噻唑、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻二嗪或硫代吗啉，
其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
2、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、二环5至14元的杂芳基，其选自喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
G是直连键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，
m是整数0、1、2、3或4，
R10是氢原子、-(C1-C3)-全氟烷基或-(C1-C4)-烷基，
M是1、氢原子，
2、-(C6-C14)-杂芳基，其中所述杂芳基选自可以衍生自下列化合物的残基：哌啶、哌嗪、吡啶、嘧啶、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、咪唑、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、四嗪、四唑、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、氮杂、酮基哌嗪、噁唑、异噁唑、异噁唑烷、2-异噁唑啉、吗啉、噻唑、异噻唑、四氢吡喃、噻二唑或硫代吗啉，其中所述杂芳基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，
3、-(C1-C6)-烷基，其中所述烷基是未取代的或彼此独立地被R14单、二或三取代，或者
4、(C3-C6)-环烷基，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、F、Cl、Br，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基是未取代的或被R13所取代，
d)、-CF3，
e)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
f)、-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
g)、-NO2，
h)、-CN，
i)、-OH，
j)、苯氧基-，其中所述苯氧基是未取代的或被R13所取代，
jj)、苄氧基-，其中所述苄氧基是未取代的或被R13所取代，
k)、-C(O)-O-R11，
l)、-C(O)-N-R11R12，
m)、-NR11R12，
n)、-NR10-SO2-R10，
o)、-SOn-R10，其中n是1或2，
p)、-SO2-NR11R12，
q)、-C(O)-R10，
r)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
s)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
t)、式Va的残基
u)、式Vb或Vc的残基，
v)、-OCF3，或者
w)、选自下列的残基：
Figure A028232480012C3
R13是卤素、-NO2、-CN、＝O、-OH、-(C1-C8)-烷氧基、-CF3、-C(O)-O-R11、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、-NR10-SO2-R10、-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，或者式Va的残基：
其中R10、R11、R12、R15、R16和R17如上所定义。
3、权利要求1或2所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和其生理可耐受的盐，其中：
R0是1、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R8单、二或三取代，
2、单环4至14元的杂芳基，其选自噻吩基、噻二唑基、异噁唑基和噻唑基，其中所述杂芳基被选自噻吩基、2-噻吩基和3-噻吩基的残基所取代，其中所述残基是未取代的或彼此独立地被R8单或二取代，
R8是F、Cl、Br、-O-CH3、-C(O)-NH2或-O-CF3，
Q是直连键、-C(O)-、-SO2-、亚甲基或亚乙基，
R1是氢原子，
R2是直连键或亚甲基，或者
R1-N-R2-V合在一起可以形成一个5至7元的选自吡咯烷、哌啶和哌嗪的环状基团，
R13是-C(O)-O-R11、-C(O)-N-R11R12、-NR11R12、-NR10-SO2-R10、-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-NR11R12、-C(O)-R10、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17-、-(C0-C4)-烷基-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17或式Va的残基：
Figure A028232480013C1
其中R10、R11、R12、R15、R16或R17如上所定义，
R14是卤素、甲基、乙基或-NH2，
V是1、选自衍生自下列化合物的基团的残基：异喹啉、喹啉、喹唑啉、哌啶、氮杂环丁烷、四氢吡喃、哌嗪和异噁唑，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单或二取代，
2、苯基，其中所述苯基是未取代的或彼此独立地被R14单取代或二取代，
G是直连键、-(CH2)m-或-(CH2)m-NR10-，
m是整数0、1或2，
R10是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
M是氢原子、(C2-C4)-烷基、咪唑基、吡唑基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或(C3-C6)-环烷基，其中所述环状残基是未取代的或彼此独立地被R14单或二取代，
R3、R4、R5、R6和R7彼此独立地相同或不同并且是：
a)、氢原子，
b)、F、Cl，
c)、-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
d)、苯基，其中所述苯基是未取代的或被R13取代1至3次，
e)、-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或被R13所取代，
f)、-C(O)-O-R11，
g)、-C(O)-N-R11R12，
h)、-NR11R12，
i)、-NR10-SO2-R10，
j)、-SO2-NR11R12，
k)、-C(O)-R10，
l)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
m)、-C(O)-O-C(R15R16)-O-C(O)O-R17，其中R15、R16和R17如上所定义，
n)、式Va的残基
o)、式Vb或Vc的残基
Figure A028232480015C1
p)、选自下列的残基：
Figure A028232480015C2
4、根据权利要求1至3中的一项或多项所述的式I化合物，其中的式I化合物是：
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺，
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-苄氧基-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-三氟甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-(2，2-二甲基-丙酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-6-羟基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-苄氧基-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
7-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
6-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-乙基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5，7-二硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-基-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-基}-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-哌啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-甲酮；
[1，4′]联哌啶-1′-基-{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3-吡啶-4-基-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(四氢-吡喃-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环戊基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环己基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
[1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
4-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
6-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-苄氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-甲氧基-1-(3-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-甲氧基-苯磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
1-(3-甲氧基-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3，5-二氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(6-氯-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
3-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
3-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2，4-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-[1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-基]-甲酮；
1-(4-三氟甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-(2-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
[1-(3，5-二氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
3-氟-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-噻唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
[1-(3-氯-苄基)-1H-吲哚-2-基]-(4-异丙基氨基-哌啶-1-基)-甲酮；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-溴-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-7-甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1-乙基-丙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2，2，2-三氟-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙酰基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-氯-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-酰胺；
{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-基}-[4-(吡啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-甲酮；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[4-(1H-咪唑-4-基)-苯基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-吡啶-3-基-噻唑-2-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[3-(吡咯烷-1-羰基)-4，5-二氢-异噁唑-5-基甲基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丁基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
4-({1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-氨基)-哌啶-1-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-异丙基-哌嗪-1-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(4-乙基-哌嗪-1-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸吡啶-4-基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3-氰基-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二碘-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-3，7-二氰基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-(1，7-二氯-异喹啉-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-异噁唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(4-氯-苯基)-异噁唑-3-基甲基]-]H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-甲磺酰基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氯-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-5，7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-乙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
R-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
S-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{4，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸乙酯；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4-三氟甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-4，7-二甲氧基-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{4，7-二氯-1[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{5，7-二氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
[{4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-羰基}-(1-异丙基-哌啶-4-基)-氨基]-乙酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-5-羟基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸2，2-二甲基-丙酰氧基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-[1，3，4]噻二唑-2-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸异丙酯；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2，5-二甲酸5-酰胺2-[(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺]；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-噻吩-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-2-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-[H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基甲基)-酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4′]联吡啶-4-基)-酰胺；
N-(4-氯-苯基)-2-{2-[4-(吡啶-4-基氨基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-环丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
N-(4-氯-苯基)-2-[2-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-吲哚-1-基]-乙酰胺；
1-[(4-氯-苯基氨基甲酰基)-甲基]-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
5-氨基-4-氯-1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-异丙基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氟-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸(1-甲基氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基)-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-1H-吲哚-2-甲酸[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]-酰胺；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-乙氧基羰基氧基-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸2，2--二甲基-丙酰氧基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-乙酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧杂环戊烯-4-基甲酯；
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-5-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯，或
1-[5-(5-氯-噻吩-2-基)-异噁唑-3-基甲基]-2-(1-异丙基-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1H-吲哚-4-甲酸1-环己基氧基羰基氧基-乙酯。
5、制备权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物的方法，该方法包括将式14的化合物与式HR8’的化合物进行缩合以得到式15的化合物，然后任选地将式15的化合物转化成式I化合物，
Figure A028232480028C1
其中残基R8’具有如权利要求1至4所示的-N(R1)-R2-V-G-M的含义，但是，其中R8’官能团还可以以随后可转换成存在于-N(R1)-R2-V-G-M中的最终官能团的基团的形式存在，其中残基R50表示基团-Q-RO或者表示随后可转换成基团-Q-RO的基团，其中基团-C(O)-R49可以是羧酸基团或其衍生物，其中式14和15中的基团R1e、R1a、R1b、R1c和R1d具有如权利要求1至4所定义的式I中关于R7、R6、R5、R4和R3的相应定义，或者官能团本身也可以以保护形式或前体基团的形式存在。
6、一种药物制剂，其包含至少一种权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和/或其生理可耐受的盐和可药用载体。
7、权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物、其所有的立体异构体形式及其任意比例的混合物和/或其生理可耐受的盐在生产用于抑制因子Xa和/或因子VIIa或用于影响凝血或纤维蛋白溶解的药物中的用途。
8、权利要求7所述的用途，用于影响凝血、炎症反应、纤维蛋白溶解、心血管疾病、血栓栓塞性疾病、再狭窄、异常血栓形成、急性心肌梗塞、不稳定型心绞痛、与溶栓疗法或经皮腔内冠状动脉成形术有关的急性血管闭合、暂时性局部缺血发作、中风、在腹部、膝和臀部手术后在下肢静脉内发生的病理性血栓形成、肺血栓栓塞的危险、在脓毒性休克、某些病毒感染或癌症过程中在血管系统中发生的弥散的全身性血管内凝血、冠心病、心肌梗塞、心绞痛、血管再狭窄，例如血管成形术例如PTCA后的再狭窄、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、中风和弥散性血管内凝血、血栓形成，例如可以在手术后发生的深静脉和近端静脉血栓形成。
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