NO327466B1 - Indol-2-karboksamider, fremgangsmate for fremstilling, et farmasoytisk preparat omfattende disse, samt deres anvendelse - Google Patents
Indol-2-karboksamider, fremgangsmate for fremstilling, et farmasoytisk preparat omfattende disse, samt deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO327466B1 NO327466B1 NO20042592A NO20042592A NO327466B1 NO 327466 B1 NO327466 B1 NO 327466B1 NO 20042592 A NO20042592 A NO 20042592A NO 20042592 A NO20042592 A NO 20042592A NO 327466 B1 NO327466 B1 NO 327466B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chloro
- carboxylic acid
- piperidin
- indole
- ylmethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 82
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 30
- VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N)=CC2=C1 VFHUJFBEFDVZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 315
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 183
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 181
- -1 phenylpyridyl Chemical group 0.000 claims description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 92
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 claims description 34
- ZRQQXFMGYSOKDF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound CC(C)N1CCC(N)CC1 ZRQQXFMGYSOKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 32
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 29
- RASORPKPULRQAN-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)=NO1 RASORPKPULRQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- RJCRRLMFYIXJAH-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 RJCRRLMFYIXJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 18
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OEACEEHJARIXJW-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 OEACEEHJARIXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 13
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- DQJGJGNWFRPEHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(O)=O)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 DQJGJGNWFRPEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZFCKJGACJXTSOI-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2C=C(C(O)=O)N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 ZFCKJGACJXTSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MMGXOGPDBICRQF-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical group C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 MMGXOGPDBICRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 8
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- KBXWLAQHWUNMMX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O KBXWLAQHWUNMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 claims description 6
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 6
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- UQUFONQTPPAJAO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 UQUFONQTPPAJAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLMIMIWKEZCOGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DLMIMIWKEZCOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FWLFQJFZPDIYBO-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3,7-diiodo-4-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(I)C=2C(OC)=CC=C(I)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 FWLFQJFZPDIYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYIDOIKTXHNHIG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1CNC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 OYIDOIKTXHNHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MGMRQNKJMRCNMF-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)NC=2C=CN=CC=2)=NO1 MGMRQNKJMRCNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 5
- BYYGHUVCRZUIRW-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BYYGHUVCRZUIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PFJWZQPHCQIIKR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichlorophenyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 PFJWZQPHCQIIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CRPZABPLZRHXOL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxybenzoyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 CRPZABPLZRHXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PJTYIXSRDGSRKB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 PJTYIXSRDGSRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVDKWERHFVOLOH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1Cl PVDKWERHFVOLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYPXJXNGUNXJSO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XYPXJXNGUNXJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWFWPGPBRJZFKC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-methyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C)C=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 BWFWPGPBRJZFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZQFXVVHJMEYGC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-phenylmethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 BZQFXVVHJMEYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PQDRFBZXRKOETO-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-chloro-1-benzothiophen-2-yl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2S1 PQDRFBZXRKOETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DSBLCMAHBANTAE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CCN2C3=CC=CC=C3C=C2C(O)=O)=C1 DSBLCMAHBANTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUJRINRCZRSTKI-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloro-2-fluoroanilino)-2-oxoethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1F TUJRINRCZRSTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XMBHXMWOQCBVDD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-5-nitro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XMBHXMWOQCBVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RPXARQCXLPPUMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-n-[(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 RPXARQCXLPPUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXJHGZQKOZQHQC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 AXJHGZQKOZQHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LBQLDTXJHMXFGR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chlorothiophen-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)S1 LBQLDTXJHMXFGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VBPAXWNURRSMSW-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-5-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(C=2SC(Cl)=CC=2)=NO1 VBPAXWNURRSMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNGBTQWWOMFMNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-cyano-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 YNGBTQWWOMFMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KPIQURKZNMPNNM-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-fluoro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(F)C2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 KPIQURKZNMPNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJEVVAJVLUWEQH-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,7-dimethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=2C(OC)=CC=C(OC)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 QJEVVAJVLUWEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XDHLEMSKBSBEDC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C2CC2)=NO1 XDHLEMSKBSBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GZYLKYFEFKEDRG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-methylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 GZYLKYFEFKEDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKYZTNUDHMDOAY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CCC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 WKYZTNUDHMDOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNGMHTSQLMODBT-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(4-ethylpiperazin-1-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 CNGMHTSQLMODBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GJUUXHXBHXTVKN-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(4-methylpiperazin-1-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 GJUUXHXBHXTVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXKCQZAYGJLSQA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 YXKCQZAYGJLSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WAFXIILUCURMFJ-MRXNPFEDSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(3r)-1-ethylpyrrolidin-3-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1N(CC)CC[C@H]1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 WAFXIILUCURMFJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 4
- XDOHRNCCDDHHBW-QGZVFWFLSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(3r)-1-propan-2-ylpyrrolidin-3-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1N(C(C)C)CC[C@H]1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 XDOHRNCCDDHHBW-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 4
- LMEGRDCZTKGCFY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(1h-imidazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC=3NC=CN=3)CC2)=NO1 LMEGRDCZTKGCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UXLWGRLMFQHOOS-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CCOC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 UXLWGRLMFQHOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRJAYUPBVNFANK-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(2-methylpropyl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 JRJAYUPBVNFANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYQRKKVTPPEKAK-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[[3-(pyrrolidine-1-carbonyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC2ON=C(C2)C(=O)N2CCCC2)=NO1 XYQRKKVTPPEKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZAOSUQSSRSEPV-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(=O)OC(C)OC(=O)OC3CCCCC3)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 AZAOSUQSSRSEPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDLMBQRBNPDCSS-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(4-chlorophenyl)amino]-2-oxoethyl}-n-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 BDLMBQRBNPDCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SKYXWYPKUXHAPX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 SKYXWYPKUXHAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QTSFZRYBFQUMFY-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(Br)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 QTSFZRYBFQUMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AEOMOQMOFDQVQH-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC(OC)=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 AEOMOQMOFDQVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DWFDECLJNOQJOJ-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 DWFDECLJNOQJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GCPRDYGAADRGPV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 GCPRDYGAADRGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BPVHVSBGCPABIQ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 BPVHVSBGCPABIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OVGNNEOTSYEFRR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(OC)C=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 OVGNNEOTSYEFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LPPSTIWITNBFJP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC(OC)=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 LPPSTIWITNBFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- QNVOZUCNAYMYBK-UHFFFAOYSA-N [1-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 QNVOZUCNAYMYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RUKAFTWYFYYDCJ-UHFFFAOYSA-N [1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N1CCC(NC(C)C)CC1 RUKAFTWYFYYDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OWXTYWIXNMQSQE-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)N2CCCCC2)=NO1 OWXTYWIXNMQSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPZFSDPZCQPKHL-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-(4-pyridin-4-yloxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)OC=2C=CN=CC=2)=NO1 UPZFSDPZCQPKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MGRCNGCGYRBCHN-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidin-1-yl)methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)N2CCCC2)=NO1 MGRCNGCGYRBCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HAHDTUXAQNSETN-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 HAHDTUXAQNSETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBXQMKZUDBFFPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OCC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 FBXQMKZUDBFFPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QJGHUFGKFYHBBN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 QJGHUFGKFYHBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIPCBGDQVGKMPO-UHFFFAOYSA-N n-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-1-(3-methoxybenzyl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 GIPCBGDQVGKMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WHVRIEBTPHOXEE-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1-ylpiperidine-1-carbonyl)indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N1CCC(N2CCCC2)CC1 WHVRIEBTPHOXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 4
- OJQRSXICVBYQNF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 OJQRSXICVBYQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 claims description 4
- AYWFFTBSKJPXKS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC(Cl)=C1 AYWFFTBSKJPXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PPXTYFLXYGZUPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-n-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1CNC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC(Cl)=C1 PPXTYFLXYGZUPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVSIBCJUGIVAKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 BVSIBCJUGIVAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JPSLNYJOGRFEHR-UHFFFAOYSA-N 1-[(1,7-dichloroisoquinolin-3-yl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2C(Cl)=N1 JPSLNYJOGRFEHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IZKCMJCLFXTSAA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IZKCMJCLFXTSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WGJDALZUNVBQGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-n-[(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 WGJDALZUNVBQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LGFMFSIKXFRKMB-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-chlorophenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 LGFMFSIKXFRKMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FONDLKIFZSPAPN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-nitro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)[N+]([O-])=O)=C1 FONDLKIFZSPAPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FOHFMAGGBNYMPQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 FOHFMAGGBNYMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXQMOQVEXWRJHX-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 FXQMOQVEXWRJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZDQVBRYYEVKIEZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 ZDQVBRYYEVKIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSVCZSPRCKBESD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WSVCZSPRCKBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- STBWXHLSTUVZGW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-5-methylsulfonyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 STBWXHLSTUVZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LSMHPGJCUAQNGL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 LSMHPGJCUAQNGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QOTVVZPQBGZYFT-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 QOTVVZPQBGZYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQJDWODPYFMLRF-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-5-fluoro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 BQJDWODPYFMLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUKHHRRCGOCYHP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-5-methylsulfonylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 NUKHHRRCGOCYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEUPDDNYVSLYJV-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 YEUPDDNYVSLYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBUBLUXPBHYRHZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[2-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3-thiazol-5-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CN=C(C=2SC(Cl)=CC=2)S1 DBUBLUXPBHYRHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KFEMNDSSCUFFIG-UHFFFAOYSA-N 1-[[3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-oxadiazol-5-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=NO1 KFEMNDSSCUFFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MCLVKEPZVPUETD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-cyano-7-methyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(C#N)C2=CC=CC(C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 MCLVKEPZVPUETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QRUJEZWZHCGSFB-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-cyano-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C(C#N)=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)=NO1 QRUJEZWZHCGSFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DTDPLBQBSWXWRA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,6-dimethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)ON=C1CN1C2=CC(OC)=CC(OC)=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 DTDPLBQBSWXWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBMRYWENLPMKR-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=2C(OC)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 QSBMRYWENLPMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WQLXVHXEIKYATP-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-phenylmethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C(N(C1=CC=C2)CC3=NOC(=C3)C=3SC(Cl)=CC=3)=CC1=C2OCC1=CC=CC=C1 WQLXVHXEIKYATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AXCCESLSZJMAOY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5,6-dimethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)ON=C1CN1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 AXCCESLSZJMAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SLASYCCDUIKPRG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5,7-difluoro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CC(F)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 SLASYCCDUIKPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FUBMQZCXCWHYIM-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 FUBMQZCXCWHYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZEDLOMWFPPHULL-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-methylsulfonyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 ZEDLOMWFPPHULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IGEMJMNVYQORGC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 IGEMJMNVYQORGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEUDEWKUPYSFHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitro-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 JEUDEWKUPYSFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UNTOHEBVYXQUCV-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-6-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)ON=C1CN1C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 UNTOHEBVYXQUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOIUYJWWUFKUHD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC(NC(=O)C(C)(C)C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 HOIUYJWWUFKUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZIJGLYMYEJVXBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-ethylpiperidin-4-yl)-7-methylindole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC(C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 ZIJGLYMYEJVXBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBYUTHMPEVJBEL-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-ethylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 ZBYUTHMPEVJBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DSSBUSBGXAYFEJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 DSSBUSBGXAYFEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NMVYRPFVNMJQPF-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-pentan-3-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(CC)CC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 NMVYRPFVNMJQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SVJYWBCZJYRMOV-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-4-(trifluoromethyl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 SVJYWBCZJYRMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CNSWKIVXGHMTPX-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC=2SC=C(N=2)C=2C=NC=CC=2)=NO1 CNSWKIVXGHMTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHCMYQUCCIZFNC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC2ON=C(C2)C=2C=CN=CC=2)=NO1 DHCMYQUCCIZFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LXDJGDUZQJAKNT-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(F)(F)F)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 LXDJGDUZQJAKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NVPDUERZTNRRHC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-[2-(dimethylamino)acetyl]piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CN(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 NVPDUERZTNRRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WTCLCSPENVRVMN-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[4-(1h-imidazol-5-yl)phenyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=CNC=2)=NO1 WTCLCSPENVRVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DKUUFQRZGPJVQO-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC1=NN=C(C=2SC(Cl)=CC=2)S1 DKUUFQRZGPJVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPRZPCBFCWUVJC-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=2C(C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 RPRZPCBFCWUVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SCWJRGNXCKCMBG-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(Br)C2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 SCWJRGNXCKCMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1,2-oxazole Chemical group C1CC=NO1 WEQPBCSPRXFQQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BBNNLOXOBPZQGU-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(Cl)C=CC(Cl)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BBNNLOXOBPZQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NKCGDIYIJMJWGH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(Cl)C=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 NKCGDIYIJMJWGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQKAQTJCLIMOIU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(Cl)C(N)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BQKAQTJCLIMOIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAMIPORAILRPW-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 DGAMIPORAILRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLQITWMSLIPBGT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 ZLQITWMSLIPBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCAGDRYDCZWAGC-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC(Cl)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 NCAGDRYDCZWAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 claims description 3
- RCFANYODUBFSSC-UHFFFAOYSA-N [1-[(3-chlorophenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 RCFANYODUBFSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBHIIHHLSZNUAT-UHFFFAOYSA-N [1-[(3-methoxyphenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)NC=2C=CN=CC=2)=C1 HBHIIHHLSZNUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DEEUGWAAKAZKFH-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitroindol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC=2C=CN=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 DEEUGWAAKAZKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NSVRPMZPGUEJCJ-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methylindol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)ON=C1CN1C=2C(C)=CC=CC=2C=C1C(=O)N(CC1)CCC1NC1=CC=NC=C1 NSVRPMZPGUEJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005048 dihydroisoxazolyl group Chemical group O1N(CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- JCISJJATYPEPNN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-(trifluoromethyl)indole-2-carbonyl]-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2N(CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)N(CC(=O)OCC)C1CCN(C(C)C)CC1 JCISJJATYPEPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- LFYIIEJEMXSFCY-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 LFYIIEJEMXSFCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DNLIPQVJNZNUCJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-carbamoylpiperidin-4-yl)-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 DNLIPQVJNZNUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RXHACONSRHCJHC-UHFFFAOYSA-N n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-1-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RXHACONSRHCJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MIJCTFQIMWKOJZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-2-[2-[4-(pyridin-4-ylamino)piperidine-1-carbonyl]indol-1-yl]acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N1CCC(NC=2C=CN=CC=2)CC1 MIJCTFQIMWKOJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YSCLDBIQLDEDMZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=2N=C(Cl)N=CC=2)=NO1 YSCLDBIQLDEDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 3
- NVNHLHARFHSBHN-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-[(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 NVNHLHARFHSBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBOOBKHDVJIRML-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 VBOOBKHDVJIRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALRWWJBPMNKBTQ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-n-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C2CC2)CC1 ALRWWJBPMNKBTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCCPBDBEMMIBRD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=O)CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 UCCPBDBEMMIBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJOBUGOPPZARCD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3,7-dicyano-4-methoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=C(C#N)C=2C(OC)=CC=C(C#N)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 UJOBUGOPPZARCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YWUHEGCYCSRZHN-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-phenylindole-2-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 YWUHEGCYCSRZHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVKKWLLVLUJXJU-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-methyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 XVKKWLLVLUJXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSCQITXXLIDIKD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-(hydroxymethyl)-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(CO)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 LSCQITXXLIDIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XCOVWRZLKGULFE-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-ethyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(CC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 XCOVWRZLKGULFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHRXNCPHRYVCHW-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-fluoro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 UHRXNCPHRYVCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKHCWZXQPKIWDG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-methyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 KKHCWZXQPKIWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFTIGQYPPHDMJL-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-phenylmethoxy-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BFTIGQYPPHDMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBXADCJSROAACD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC(C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 IBXADCJSROAACD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RHFSIVWZSAYPHG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methyl-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2SC(Cl)=CC=2)ON=C1CN1C=2C(C)=CC=CC=2C=C1C(=O)NC(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 RHFSIVWZSAYPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRXHFNVTHGOHAS-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C2CCCC2)=NO1 HRXHFNVTHGOHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSORXIOYPRDNJX-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-formylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=O)=NO1 QSORXIOYPRDNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDDFTMCWBWLRRC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CCO)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 VDDFTMCWBWLRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFQDXZMOBIDDBQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 FFQDXZMOBIDDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZGXXNKOVRJPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(Cl)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 VZGXXNKOVRJPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHJNNWZGANFTEB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(Cl)C=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 VHJNNWZGANFTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HJQJADPRGBFBQC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-phenyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C(N(C1=CC=C(Cl)C=C11)CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 HJQJADPRGBFBQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- MRYLZCXDAYWADW-UHFFFAOYSA-N [1-[(3-methoxyphenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)NC(C)C)=C1 MRYLZCXDAYWADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIWBBCOZKYZGPE-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCN(CC=3C=CN=CC=3)CC2)=NO1 RIWBBCOZKYZGPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims description 2
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 claims description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- GLLJZAWLZCAMDT-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 GLLJZAWLZCAMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- FUBDGVJCKCSFFP-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)=C1 FUBDGVJCKCSFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ILRJJEMRKWAJMZ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ILRJJEMRKWAJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZIDKOXFABWJKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-nitro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 FZIDKOXFABWJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- TXFNDLBGYAXFHA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)-5-(trifluoromethoxy)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 TXFNDLBGYAXFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LQECDCSJZMOPNM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyloxycarbonyloxyethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)OC(=O)OC3CCCCC3)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 LQECDCSJZMOPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJQQMITZGAPMBU-UHFFFAOYSA-N [1-(4-methoxyphenyl)indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)N1CCC(NC(C)C)CC1 FJQQMITZGAPMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)N1CCC(N)CC1 NLHBHVGPMMXWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XSQPZOKUEDNIJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 XSQPZOKUEDNIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXIXHISTUVHOCY-UHFFFAOYSA-N 1-Isopropyl-Piperidine Natural products CC(C)N1CCCCC1 KXIXHISTUVHOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QNPLMTSDLDXJOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methyl]-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NC1CCN(C=2C=CN=CC=2)CC1 QNPLMTSDLDXJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UTJLQOYMNLJDEW-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 UTJLQOYMNLJDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KQKQMDNBLKHSEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 KQKQMDNBLKHSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXFXPFGAFHCTJK-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 BXFXPFGAFHCTJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBRCEBZBAGMRKS-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-phenyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C(N(C1=CC=CC=C11)CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 NBRCEBZBAGMRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXCFFYHBNVOTPX-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5,7-dinitroindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 GXCFFYHBNVOTPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FDPMHVFURXXCDA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitro-3-phenyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C(N(C1=CC=C(C=C11)[N+]([O-])=O)CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 FDPMHVFURXXCDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SELUINYSIMPNOR-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitro-n-pyridin-4-yl-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCC1N(C=1C=CN=CC=1)C(=O)C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 SELUINYSIMPNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTUYNQQKDJKGGI-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C2CCCCC2)=NO1 MTUYNQQKDJKGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ALODELTWBLGZGB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 ALODELTWBLGZGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMJNDPYWWJPUJL-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-chloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(Cl)C(N)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 HMJNDPYWWJPUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- WILZYBNDMPNYSV-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2N1CC(S1)=NN=C1C1=CC=C(Cl)S1 WILZYBNDMPNYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 147
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 128
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000047 product Substances 0.000 description 111
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 84
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 37
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 28
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- UBIXPIXAVFHKMM-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CBr)=NO1 UBIXPIXAVFHKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 20
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 16
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 16
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VTVNGWNXLGINQY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-piperidin-4-ylindole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCNCC2)=NO1 VTVNGWNXLGINQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 11
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- SKZUXKOWTWFPPH-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpiperidin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1CCC(N)CC1 SKZUXKOWTWFPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- GINABUAPACIWCA-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpiperidin-4-amine Chemical compound CC(C)NC1CCNCC1 GINABUAPACIWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- SYXBLASQKPONBN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(C)N1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 SYXBLASQKPONBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OLNYNTKNRVFVBI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 OLNYNTKNRVFVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 5
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- AZKKPVUCXDZBCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methylindole-2-carbonyl]-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)amino]acetate Chemical compound C=1C2=CC=CC(C)=C2N(CC2=NOC(=C2)C=2SC(Cl)=CC=2)C=1C(=O)N(CC(=O)OCC)C1CCN(C(C)C)CC1 AZKKPVUCXDZBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NQPIEWBAWBFGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TVWJOMGXJWDIQA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-pyridin-4-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(NC)CCN1C1=CC=NC=C1 TVWJOMGXJWDIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- SXLHAMYMTUEALX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(OB(O)O)C=C1 SXLHAMYMTUEALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SATKWGUTVPCWFY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(Br)OC(=O)C(C)(C)C SATKWGUTVPCWFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQRNOQYMHPJDCY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1CC1 XQRNOQYMHPJDCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTDZSVPICJLNIN-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=NC=C1 BTDZSVPICJLNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YSTUPBOIUOUMHG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(4-chlorophenyl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CBr)C=C1 YSTUPBOIUOUMHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LHFOJSCXLFKDIR-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 LHFOJSCXLFKDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 4
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 4
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXEVPROBSOHXIT-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 XXEVPROBSOHXIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NVOKZHQKGPZQFP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methylsulfonyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 NVOKZHQKGPZQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- UFETTXCVHFVMPU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperidin-4-amine Chemical compound CCN1CCC(N)CC1 UFETTXCVHFVMPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYYIHBSYADINEC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(5-chloropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CBr)N=C1 XYYIHBSYADINEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 238000010716 Reissert indole synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 3
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SESXBIFUTWZZOU-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-4-ylpyridin-4-amine Chemical compound C1CNCCC1NC1=CC=NC=C1 SESXBIFUTWZZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WGBYSDNHCSYUDW-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 WGBYSDNHCSYUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IDPAGRMFQKXGMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 IDPAGRMFQKXGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 3
- IYCMYOWBZQNVBV-UHFFFAOYSA-N (1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound CC(C)N1CCC(CN)CC1 IYCMYOWBZQNVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTMDVFGRFFOOB-UHFFFAOYSA-N (1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CCN1C1=CC=NC=C1 JVTMDVFGRFFOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILJYDQMZEQMUBB-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-4-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=NC=C1 ILJYDQMZEQMUBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIWWTXDXKPVJAU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)sulfonyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(S(=O)(=O)N2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 LIWWTXDXKPVJAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOWAPKVWYNSFTG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-n-[(4-pyridin-4-ylphenyl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 VOWAPKVWYNSFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWQFUPSGNFFGTA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-n-(4-pyridin-4-ylphenyl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 FWQFUPSGNFFGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAVKXFPPIKFLU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl AVAVKXFPPIKFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZHQPTPQLDIMDW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CCN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 QZHQPTPQLDIMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSADXNIFBVARHL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 OSADXNIFBVARHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C(C(O)=O)=CC2=C1 SYYLBTHATZNOSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDEGYYDOWMXDCH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-5-methylsulfonyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 ZDEGYYDOWMXDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMMOJOGFBZSURG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-cyanoindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 VMMOJOGFBZSURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLPHCDSYKWYISI-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-methoxycarbonylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 MLPHCDSYKWYISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPNNJZJVTXOACX-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-cyano-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 NPNNJZJVTXOACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOQUMOVTWWSJOA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-methoxycarbonylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 NOQUMOVTWWSJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJSZFDMGBRIOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-propan-2-yloxycarbonylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 RXJSZFDMGBRIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNWDHTFSPUCMQQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-(1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C=2N=CN=CC=2)=NO1 NNWDHTFSPUCMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVPMYJVMCNPHDZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-(oxan-4-yl)piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C2CCOCC2)=NO1 SVPMYJVMCNPHDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYAYHKUTXQHYBS-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-piperazin-1-ylindole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NN2CCNCC2)=NO1 AYAYHKUTXQHYBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTZXTKCLAADICV-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-pyridin-4-yl-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N(C2CCN(CC2)C=2C=CN=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=NO1 JTZXTKCLAADICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQTLOYNEJNQFNC-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 UQTLOYNEJNQFNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GREPHJSRGKVNIG-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NN=C(C=2SC(Cl)=CC=2)S1 GREPHJSRGKVNIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl cyclohexyl carbonate Chemical compound CC(Cl)OC(=O)OC1CCCCC1 ONZWFHWHTYZZLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(C)Cl YVRGKFXJZCTTRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIWKPVLNEDEDPC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=C(Cl)C=C1 OIWKPVLNEDEDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITNVXASBWCQERP-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3,4-thiadiazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=NN=C(CBr)S1 ITNVXASBWCQERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXUJGGXPOQRECQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(O)=O JXUJGGXPOQRECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGYYPBLWGAEIRF-UHFFFAOYSA-N 2-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 OGYYPBLWGAEIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKVFCUROCMJCH-UHFFFAOYSA-N 2-o-ethyl 5-o-propan-2-yl 1h-indole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 XEKVFCUROCMJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOSAFYCEFSLEDZ-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=2C(C(=O)OC)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 LOSAFYCEFSLEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTWABQYDTAIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 4-o-methyl 1h-indole-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2 RTWABQYDTAIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNQMFHCNUFEVSQ-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 5-o-methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2,5-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 RNQMFHCNUFEVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFQMPBCEANQRRF-UHFFFAOYSA-N 2-o-tert-butyl 5-o-methyl 1h-indole-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1 GFQMPBCEANQRRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 3-(1H-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 GOLXRNDWAUTYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- UUNZCNYTZDAYNT-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(Cl)C=CC(Cl)=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 UUNZCNYTZDAYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Br SXFVRIRMDXONCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1 PVMNPAUTCMBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClC1=CC=NC=C1 XGAFCCUNHIMIRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- ZZAVIQXQBBOHBB-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=C(C(O)=O)N2 ZZAVIQXQBBOHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpiperidine Chemical compound C1CCCN1C1CCNCC1 STWODXDTKGTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YAULOOYNCJDPPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 FUQOTYRCMBZFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHRCGYOILAFD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 KDLHRCGYOILAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEBJVSLNUMZXRJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 YEBJVSLNUMZXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAITVOCMWPNFTL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 DAITVOCMWPNFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVCLSAMNMAWXFQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2NC(C(=O)O)=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 MVCLSAMNMAWXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPTPAOBHDQIIAO-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-yloxycarbonyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 HPTPAOBHDQIIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNBGANWAZJWOHS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(O)=O)NC2=C1 XNBGANWAZJWOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 7-(aminomethyl)quinazolin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC2=CC(CN)=CC=C21 WFWYWVZGUUCHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061932 Factor VIIIa Proteins 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100134927 Gallus gallus COR8 gene Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006789 Nenitzescu synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- YVBGFNPXYFYEIX-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(CC(=O)OC(C)(C)C)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YVBGFNPXYFYEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GBVAGZMJJSANDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- NPHNRHIEJQTMNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl NPHNRHIEJQTMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGFJAJUZYJTYEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=CC(OC)=C1 AGFJAJUZYJTYEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLWZGFPNCAEYMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-chloroanilino)-2-oxoethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 BLWZGFPNCAEYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKCPMRYMLRYCMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]indole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CCC1=CC=C(Cl)C=C1 XKCPMRYMLRYCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STSSZKZJODOVDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)amino]acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC1CCN(C(C)C)CC1 STSSZKZJODOVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 2
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGVAQVAXTQEDNM-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(4-methoxyphenyl)indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=C(OC)C=C1 CGVAQVAXTQEDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAFKVSWHBSHBBO-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3-cyanoindole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 YAFKVSWHBSHBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJYLZXNTRAEJBB-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 UJYLZXNTRAEJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKSGZMZXLNNNHE-UHFFFAOYSA-N methyl 3,7-diiodo-4-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2C(I)=C(C(=O)OC)NC2=C1I FKSGZMZXLNNNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGIGMGNLJTQEQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=C(C(=O)OC)NC2=C1 HRGIGMGNLJTQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBUCSGICMRIPAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(I)=C(C(=O)OC)NC2=C1 PBUCSGICMRIPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLCZQTLCVLVFGV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1OC GLCZQTLCVLVFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1,1-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]methanamine Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C)C)OC(C)(C)C DBNQIOANXZVWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRZLNLFABKMCJ-UHFFFAOYSA-N n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)pyridin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CN=CC=2)CCC1NC1=CC=NC=C1 ABRZLNLFABKMCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJWRWSIZDGWSLT-UHFFFAOYSA-N n-(4-iodophenyl)-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC=2C=CC(I)=CC=2)=C1 CJWRWSIZDGWSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDKQPEOHLYIXCW-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-aminoacetyl)piperidin-4-yl]-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)CN)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 SDKQPEOHLYIXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JBKYTFLQXMYJPY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]-1h-indole-5-carboxylate Chemical compound C=1C2=CC(C(=O)OC(C)C)=CC=C2NC=1C(=O)NC1CCN(C(C)C)CC1 JBKYTFLQXMYJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- GVPSIFSYYZXVQC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(propan-2-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)NC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 GVPSIFSYYZXVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMTMTLIQHPCYTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(pyridin-4-ylamino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC1=CC=NC=C1 KMTMTLIQHPCYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMRJWYAXNHIRDD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carbonyl]amino]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 OMRJWYAXNHIRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(N)CC1 QMZFIRHRGPLKEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORDWBNAADSSUPV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-bromo-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OC(C)(C)C)=CC2=C1Br ORDWBNAADSSUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHPWESLNMUXZMX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1CC1 QHPWESLNMUXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUOXFFYHDMNFHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-ethylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound CCN1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 JUOXFFYHDMNFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSOQTGMDBTXCKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)N1CCC(CNC(=O)OC(C)(C)C)CC1 QSOQTGMDBTXCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJNCXSGGAMADNN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-bromophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 DJNCXSGGAMADNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHTXPYGVJVHLQA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-pyridin-4-ylphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1=CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=NC=C1 RHTXPYGVJVHLQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXZBZOMIRIEBG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[4-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carbonyl]amino]piperidin-1-yl]-2-oxoethyl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 IZXZBZOMIRIEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- AMLYFGRCJXYRSH-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical class NC1=CC=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F AMLYFGRCJXYRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- XHTORJWGZKCDGL-GRGSLBFTSA-N (2s)-1-[(2r,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]-n-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-(4-nitroanilino)-1-oxopentan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XHTORJWGZKCDGL-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- NOEIRXPICMXEJM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NOEIRXPICMXEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 HGROHYJKYOVLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OB(O)O)=C1 UEOCICLWNYTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZFLRKAMKGYNFPH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ZFLRKAMKGYNFPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCNCC1 OHUMKYGINIODOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPLHYLBEAMTEFT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethyl 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(=O)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 UPLHYLBEAMTEFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJTSSHUVCCKRBA-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 FJTSSHUVCCKRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMKXPQXWCSHCS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropyrimidin-4-yl)piperidin-4-amine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C1CC(N)CCN1C1=CC=NC(Cl)=N1 CPMKXPQXWCSHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIHYTKCJCVSPD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-n-[(4-pyridin-4-ylphenyl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(N2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 JBIHYTKCJCVSPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKZYTNPGQPSGF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=CC(Cl)=C1 XUKZYTNPGQPSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTZBUIZEFYPJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n-[(4-pyridin-4-ylphenyl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1C(=O)NCC1=CC=C(C=2C=CN=CC=2)C=C1 PTTZBUIZEFYPJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJKDHLNWBITEP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 GQJKDHLNWBITEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJDJQFZVLGJLB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)indole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=CC=CC=C2C=C1 CJJDJQFZVLGJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CBr PURSZYWBIQIANP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CBr)=C1 LZIYAIRGDHSVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(CBr)=C1 ZKSOJQDNSNJIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-(trifluoromethoxy)benzene Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(CBr)C=C1 JDNPUJCKXLOHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3,5-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1 CCAWDIFJOBKBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGZPXUGZOKKVSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OGZPXUGZOKKVSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYSMLQYMKZMKC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NC2CCN(CC2)C(C)C)=C1 GLYSMLQYMKZMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUJFIZNONQOXKY-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-carbamoylphenyl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 TUJFIZNONQOXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXOIIFKSWQBTG-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-5-nitroindole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=C(C=C3C=C2C(O)=O)[N+]([O-])=O)=C1 HQXOIIFKSWQBTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBNWLLXCAIOATK-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methoxyphenyl)methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(O)=O)=C1 NBNWLLXCAIOATK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVNXORPJTWERP-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-aminoquinazolin-7-yl)methyl]-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(N)=NC=N2)C2=C1 SJVNXORPJTWERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDFMDSBCVQSAMH-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methoxyphenyl)methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O UDFMDSBCVQSAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZVAMABNDVZPG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[(5-chloropyridin-2-yl)amino]-2-oxoethyl]-5,7-difluoro-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(F)=CC(F)=C2N1CC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 RQZVAMABNDVZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDFXRPZVFXZJMA-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C(O)=O)C=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BDFXRPZVFXZJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUMKAVRTBVRFND-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indole-5-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 GUMKAVRTBVRFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBOBFQVPRCOQN-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-3,7-diiodo-4-methoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=2C(OC)=CC=C(I)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 CFBOBFQVPRCOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVMDCBFRMHKFOV-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,6-difluoroindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(F)C=C(F)C=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 DVMDCBFRMHKFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXSLNADKHRDORH-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,7-dimethoxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2C(OC)=CC=C(OC)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 VXSLNADKHRDORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWXQABINFEYRX-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,7-dimethyl-n-(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=C(C)C=CC(C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 UUWXQABINFEYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKJSDTOGBJYDPZ-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4,7-dimethylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2C(C)=CC=C(C)C=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 ZKJSDTOGBJYDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKOMTXQALRVJGD-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-(trifluoromethyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 LKOMTXQALRVJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYHZXYNCAFOLY-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-4-methylindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=2C(C)=CC=CC=2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 DQYHZXYNCAFOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROYKQAJQFZWJBU-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-5-nitroindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 ROYKQAJQFZWJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAZAWOYVRYPSNS-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)NCC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=NO1 KAZAWOYVRYPSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKDUCMEGRBEFL-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-n-[1-[2-(methylamino)-2-oxoethyl]piperidin-4-yl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(=O)NC)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 MOKDUCMEGRBEFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O.BrN1C(=O)CCC1=O MICMHFIQSAMEJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRIGFEJKMMRJSF-UHFFFAOYSA-M 1-fluoro-2,4,6-trimethylpyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.CC1=CC(C)=[N+](F)C(C)=C1 PRIGFEJKMMRJSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QEUWGHZHTDDQJX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-[(4-fluorophenyl)methylsulfonylmethyl]benzene Chemical class C1=CC(F)=CC=C1CS(=O)(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 QEUWGHZHTDDQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFZMMCYRTJBQQI-UHFFFAOYSA-M 1-fluoropyridin-1-ium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound F[N+]1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F JFZMMCYRTJBQQI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEBFLTZXUXZPJO-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound CN1C=CN=C1C=O UEBFLTZXUXZPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZUEKSECYPXHXAQ-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1C1=CC=NC=N1 ZUEKSECYPXHXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MBNROFBGTNXXMX-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(C(=O)O)NC2=C1 MBNROFBGTNXXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUABQYJAPOQWCH-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-2,5-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 MUABQYJAPOQWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,2-oxazole Chemical compound C1NOC=C1 FJRPOHLDJUJARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IRSVDHPYXFLLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC=NC(Cl)=N1 BTTNYQZNBZNDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUOBSJPUNZMTG-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)-1,3-thiazole Chemical class C1=CSC(C=2NC3=CC=CC=C3C=2)=N1 JWUOBSJPUNZMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJGKPVJAALUQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1Cl JIJGKPVJAALUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPGEJSCUZMCMW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(CCO)=C1 UPPGEJSCUZMCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Cl)C=C1 HZFRKZWBVUJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBTKFFLJVORJDU-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-6-chloro-1-benzothiophene Chemical compound ClC1=CC=C2C=C(CBr)SC2=C1 BBTKFFLJVORJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenylacetic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1CC(O)=O KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylacetamide Chemical compound CNC(=O)CCl HOZLOOPIXHWKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- CGCWRLDEYHZQCW-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenylpyruvic acid Chemical class OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CGCWRLDEYHZQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HDESAHLVXPKTIY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C(C(O)=O)C(C)(C)C HDESAHLVXPKTIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZBIEKKAKFEWIL-UHFFFAOYSA-N 3-(2-carboxyethyl)-6-chloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 YZBIEKKAKFEWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRDZVRYRNYLMB-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(CBr)=C1 ORRDZVRYRNYLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKSRJLOJDZYJLA-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound O1N=C(CCl)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JKSRJLOJDZYJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZEVLCOAJTZLBW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-[4-(propan-2-ylamino)piperidine-1-carbonyl]indol-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 TZEVLCOAJTZLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKOOKNYBHMFHHH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(Br)C2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 UKOOKNYBHMFHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(S(Cl)(=O)=O)=C1 JHJKSEKUZNJKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCKIKSQIWWVNR-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C2C=C(C(O)=O)NC2=C1 GDCKIKSQIWWVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYQVAQDBJJBEM-UHFFFAOYSA-N 4,7-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl LMYQVAQDBJJBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJWNGDWJFIQNEG-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1C=C(C(O)=O)N2 FJWNGDWJFIQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXGLNXJHHJNUHD-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1C=C(C(O)=O)N2 DXGLNXJHHJNUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CNC=N1 CENKJXADYBDCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJQTBKTWJQBRN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=CSC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 UEJQTBKTWJQBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOVKDRSEEJWXRI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1C(F)(F)F MOVKDRSEEJWXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-propylthiophene Chemical compound CCCC1=CC(Br)=CS1 WUCPCORZZJWVHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZHQADIRFFCMJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl VXZHQADIRFFCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1F CSFDTBRRIBJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSCXKCJGFIXDF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=C(C(O)=O)N2 QMSCXKCJGFIXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazin-1-amine Chemical compound CN1CCN(N)CC1 RJWLLQWLBMJCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNKDCRUEJJZIIB-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-4-yloxypyridine Chemical compound C1CNCCC1OC1=CC=NC=C1 UNKDCRUEJJZIIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNDQGPOMRXDESL-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-ylpiperidin-1-amine Chemical compound CC(C)C1CCN(N)CC1 KNDQGPOMRXDESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZQGAYUHOJPR-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 XOHZQGAYUHOJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHQHNDRVITJPL-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 UZHQHNDRVITJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKTOKVVJQUZKKE-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 QKTOKVVJQUZKKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILAXMNESNFYJG-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 QILAXMNESNFYJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGBCVMONHPTMC-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-2-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,3-thiazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=NC=C(CBr)S1 HBGBCVMONHPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZFMYQAAPNZQHL-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-3-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazole Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C1=NOC(CBr)=C1 BZFMYQAAPNZQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVYSQGEJHKTBW-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-(4-chlorophenyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCl)=NC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 BJVYSQGEJHKTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPBTJFAUPZOHK-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-3-(4-chlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound O1C(CCl)=CC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 NSPBTJFAUPZOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMHWDJKNOMNLD-UHFFFAOYSA-N 5-Hydroxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 BIMHWDJKNOMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUMRTSLYUVLHQK-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(C)=C(C(O)=O)NC2=C1 YUMRTSLYUVLHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHBMNCFKJKQPA-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)S1 PCHBMNCFKJKQPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAUNIVIEFHPSY-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound N#CC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 AXAUNIVIEFHPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 WTXBRZCVLDTWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OMDMAZNVKWBUDD-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C2NC(C(O)=O)=CC2=C1 OMDMAZNVKWBUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFKCWDHRSIVZST-UHFFFAOYSA-N 7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 OFKCWDHRSIVZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJHWOZFZLVVMIX-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 UJHWOZFZLVVMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIUCOFQROHIAEO-UHFFFAOYSA-N 7-nitroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 BIUCOFQROHIAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003162 Arterial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFLFRRCNDSYNZ-UHFFFAOYSA-N C1(CCCCC1)C(=O)OC(C)OC(=O)C=1C=C2C=C(N(C2=CC1)CC1=NOC(=C1)C=1SC(=CC1)Cl)C(NC1CCN(CC1)C(C)C)=O Chemical compound C1(CCCCC1)C(=O)OC(C)OC(=O)C=1C=C2C=C(N(C2=CC1)CC1=NOC(=C1)C=1SC(=CC1)Cl)C(NC1CCN(CC1)C(C)C)=O ZLFLFRRCNDSYNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000006861 Madelung synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLVFVTVXSKAMX-UHFFFAOYSA-N Methyl 4-amino-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C(I)=C1 MRLVFVTVXSKAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- QVNWILFMZUQREO-UHFFFAOYSA-N [1-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]indol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN2C3=CC=CC=C3C=C2C(=O)N2CCC(CC2)NC(C)C)=C1 QVNWILFMZUQREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBIKJABFWABRCZ-UHFFFAOYSA-N [1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]-7-methylindol-2-yl]-[4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(C)=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 BBIKJABFWABRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSDRADXDFZXQQ-UHFFFAOYSA-N [4-(propan-2-ylamino)piperidin-1-yl]-[1-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]indol-2-yl]methanone Chemical compound C1CC(NC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UQSDRADXDFZXQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGURQGJPANOJHX-UHFFFAOYSA-N [5-(aminomethyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound O1C(CN)CC(C(=O)N2CCCC2)=N1 AGURQGJPANOJHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001501 aryl fluorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 238000007345 electrophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 1
- BSEGLNNFMGYNDX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C(=O)OCC)NC2=C1 BSEGLNNFMGYNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-nitro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 DVFJMQCNICEPAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KRGRHIQRVYJCIG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-propan-2-ylpiperidin-4-amine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)N1CCC(N)CC1 KRGRHIQRVYJCIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004531 indol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C2=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N iodonium Chemical compound [IH2+] MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005438 isoindazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010075079 isoleucyl-prolyl-arginine-4-nitroanilide Proteins 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004551 isoquinolin-3-yl group Chemical group C1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000003367 kinetic assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000006138 lithiation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBWWWIGOQIBMS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-phenylmethoxypropanoate Chemical compound COC(=O)C(O)COCC1=CC=CC=C1 ACBWWWIGOQIBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXJGVTDNUULIKN-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4,5,5,6,6,7,7-octafluoro-3-oxoheptanoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)F AXJGVTDNUULIKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDWACYWJDIIJP-UHFFFAOYSA-N methyl 5,7-difluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC(F)=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 ZMDWACYWJDIIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAOEHZSJWVLBY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 WGAOEHZSJWVLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZGGDBUGGJROM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-fluoro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 QUZGGDBUGGJROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDNIVYCPCHSRL-UHFFFAOYSA-N methyl 7-methyl-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=C2NC(C(=O)OC)=CC2=C1 PMDNIVYCPCHSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFDJJZCHDSTNFR-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 WFDJJZCHDSTNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBVVWPGONZVZCD-UHFFFAOYSA-N n-[(4-aminoquinazolin-7-yl)methyl]-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C2C(N)=NC=NC2=CC=1CNC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=NO1)C=C1C1=CC=C(Cl)S1 OBVVWPGONZVZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNOHVTZGMISMS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-amino-2-oxoethyl)piperidin-4-yl]-1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carboxamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 MQNOHVTZGMISMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical class ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N oxan-4-one Chemical compound O=C1CCOCC1 JMJRYTGVHCAYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical compound NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IWRRRCZSVINKHU-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-ylidenemethanone Chemical class O=C=C1C=CN=N1 IWRRRCZSVINKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJSXTHAYDUTBI-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=NC=C1 VSJSXTHAYDUTBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004728 pyruvic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004550 quinolin-6-yl group Chemical group N1=CC=CC2=CC(=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical compound [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000080 stannane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000006557 surface reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BLGKZXNIJZYYRI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[2-[(1-propan-2-ylpiperidin-4-yl)carbamoyl]indol-1-yl]acetate Chemical compound C1CN(C(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC(=O)OC(C)(C)C BLGKZXNIJZYYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQCFVWGYYKCUOX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-[[5-(5-chlorothiophen-2-yl)-1,2-oxazol-3-yl]methyl]indole-2-carbonyl]amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=NOC(C=2SC(Cl)=CC=2)=C1 PQCFVWGYYKCUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFRDMQSECOCAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC=C1 AUFRDMQSECOCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXKSFQGMHFQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-pyrimidin-4-ylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=NC=N1 VEXKSFQGMHFQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(piperidin-4-ylmethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1CCNCC1 VHYXAWLOJGIJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYAXJZHZNSNFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-pyridin-4-yl-n-(1-pyridin-4-ylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C=1C=NC=CC=1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(CC1)CCN1C1=CC=NC=C1 KOYAXJZHZNSNFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
- C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
- C04B35/632—Organic additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/22—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an aralkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Structural Engineering (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I
der R°; R<1>;R<2>;R<3>; R<4>; R<5>; R<6>; R<7>; Q; V; G og M har den nedenfor angitte betydning. Forbindelsene med formel I er verdifulle farmakologisk aktive forbindelser. De oppviser en sterk antitrombotisk effekt og er for eksempel egnet for terapi og profylakse av kardiovaskulære lidelser som tromboemboliske sykdommer eller restenoser. De er reversible inhibitorer av blodklumpingsenzymene faktor Xa (FXa) og/eller faktor Vila (FVIIa) og kan generelt anvendes ved tilstander der en uønsket aktivitet av faktor Xa og/eller faktor Vila er til stede, eller for terapi eller prevensjon der en inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila er tilsiktet. Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I, deres anvendelse, særlig som aktive bestanddeler ved fremstilling av farmasøytiske midler, og farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene.
Normal hemostase er resultatet av en kompleks balanse mellom prosessene som omfatter klumpingsinitiering, klumpingsdannelse og klumpingsoppløsning. De komplekse interaksjoner mellom blodceller, spesifikke plasmaproteiner og den vaskulære overflate, opprettholder fluiditeten i blodet hvis ikke skade og blodtap inntrert (EP-A-987274). Mange signifikante sykdomstilstander er relatert den abnormale hemostase. For eksempel er lokal trombusdannelse på grunn av brudd av aterosklerotisk plaque en hovedårsak til akutt, myokardialt infarkt og ustabil angina. Behandling av en okklusiv coronær trombus enten ved trombolytisk terapi eller perkutan angioplasti kan ledsages av akutt trombolytisk gjenlukking av det angjeldende kar.
Det fortsetter å være et behov for sikre og effektive, terapeutiske antikoagulanter for å begrense eller forhindre trombusdannelse. Det er mest ønskelig å utvikle midler som kan inhibere koagulering uten direkte å inhibere trombin, men ved å inhibere andre trinn i koaguleringskaskaden som faktor Xa- og/eller faktor Vlla-aktiviteten. Det er nu antatt at inhibering av faktor Xa medfører en lavere blødningsrisiko enn trombininhibitorer (A.E.P. Adang & J.B.M. Rewinkel, "Drugs of the Future", 2000, 25, 369-383). Lavmolekylvekts, faktor Xa-spesifikke blodklumpingsinhibitorer som er effektive, men ikke forårsaker uønskede bivirkninger, er for eksempel beskrevet i WO-A-95/29189. Ved siden av å være en effektiv faktor Xa-spesifikk blodklumpingsinhibitor, er det imidlertid ønskelig at slike inhibitorer også har andre ytterligere egenskaper, for eksempel stabilitet i plasma og lever og selektivitet versus andre serinproteaser hvis inhibering ikke er tilsiktet, for eksempel trombin. Det er et stadig eksisterende behov for ytterligere lavmolekylvektsfaktor Xa-spesifikke blodklumpingsinhibitorer som er effektive og har de ovenfor angitte fordeler i tillegg.
Spesifikk inhibering av faktor Vlla/vevfaktor-katalytisk kompleks ved bruk av mono-klonale antistoffer (WO-A-92/06711) eller et protein som klormetylketon inaktivert faktor Vila (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) er ekstremt effektive midler for å kontrollere trombusdannelse forårsaket av akutt arteriell skade eller de trombotiske komplikasjoner relatert bakteriell septicemi. Det er også forsøksresultater som antyder at inhibering av faktor Vlla/vevfaktor-aktivitet inhiberer restenose efter ballong-angioplasti. Blodningsstudier er gjennomført i bavianer og antyder at inhibering av faktor Vlla/vevfaktor-kompleks har det bredeste sikkerhetsvindu med henblikk på terapeutisk effektivitet og blødningsrisiko av alle antikoagulant muligheter som er testet inkludert trombin-, plate- og faktor Xa-inhibering. Visse inhibitorer av faktor Vila er allerede beskrevet. For eksempel beskriver EP-A-987274 for eksempel forbindelser inneholdende en tripeptidenhet, som inhibitorer faktor Vila. Imidlertid er egenskaps-profilen for disse forbindelser fremdeles ikke ideell og det er et stadig eksisterende behov for ytterligere lavmolekylvektsfaktor Vlla-inhibitoriske blodklumpingsinhibitorer. WO-A-99/33800 beskriver indolderivater som inhiberer faktor Xa-aktivitet.
JP09087282 angir indolyltiazolderivater som er nyttige som anti-inflammatoriemiddel, antiallergimiddel, cancermetastaseinhibitor eller immunosuppressivt middel med inhiberende virkning mot celleadhesjon.
Foreliggende oppfinnelse tilfredsstiller behovene som skissert ovenfor ved å tilveie-bringe nye forbindelser med formel I som viser bedre faktor Xa- og/eller faktor Vlla-inhibitorisk aktivitet og er gunstige midler, mens de fremdeles har høy biotilgjengelighet.
Således angår foreliggende oppfinnelse forbindelser som kjennetegnes ved formel I
der
R° er 1. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<8>, 2. en monocyklisk eller bicyklisk 6- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, kinolyl, isokinolyl, benzotiofen, kinazolinyl og fenylpyridyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R o, eller 3. en monocyklisk eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl, inneholdende 1, 2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen, fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, der nevnte heteroaryl er
usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R , forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direktebinding,
R<8> er 1. halogen,
2. -C(0)-NH2,
3. -NH2,
4. -OCF3,
5. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med halogen eller -0-(Ci-8)-alkyl,
6. -0-(C,.8)-alkyl,
forutsatt at R er minst en halogen, -C(0)-NH2 eller -0-(Ci.g)-alkylrest, hvis R er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -(Co-2)-alkylen-C(0)-NR<10->, -S02-, -(Ci.6)-alkylen;
R<1> er et hydrogenatom, (Ci^)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre
ganger med R<13> eller pyridyl,
R<2> er en direktebinding eller -(Ci.4)-alkylen, eller
R 1 -N-R 9-V kan danne en piperazinylring eller en piperidinylring;
R<14> er halogen, -OH, =0, -(d.8)-alkyl, -(CM)-alkoksy, -CN, -NH2, -C(0)-0-(CM)-alkyl, -S02, -C(0)-NH-(C1.8)-alkyl,
-C(0)-N-[(Ci.8)-alkyl]2 eller -C(0)-NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet cyklisk rest valgt blant dihydroisoksazolyl, piperazinyl,
piperidinyl eller pyrrolidinyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, 2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller 3. en mono- eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt blant kinazolinyl eller tiazolyl, der heteroarylen er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert
uavhengig av hverandre med R<14>,
forutsatt at V ikke er 1,3-tiazol når G er-(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n- og m er 0,
G er en direktebinding, -(CH2)m-NR<10->, -SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR,<0->(CH2)n-, -(CH2-S02-(CH2)n- eller
-(CH2)m-C(0)-(CH2)n-,
n og m er uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er heltallene 0,1,2, 3,4, 5
eller 6,
R<10> er hydrogen eller -(Ci_6)-alkyl,
M er 1. et hydrogenatom,
2. -(Ci-8)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
3. -C(0)-NR<n>R<12>,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C5-i4)-heteroaryl valgt blant gruppen imidazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, der heteroarylen usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
6. (C3-7)-cykloalkyl, eller
7. en 3- til 7-leddet cyklisk rest, valgt blant piperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydropyranyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
1. hydrogen, eller
2. -(Ci-6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<13>,
R<13> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-R<n>,
R<15> og R<16> uavhengig av hverandre er hydrogen, eller -(Ci^)-alkyl,
R<17> er-(Ct.6)-alkyl eller -(Ci.8)-cykloalkyl, og
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
a) hydrogen,
b) halogen,
c) -(Ci_4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R<13>,
d) -(Ci-3)-perfluoralkyl,
e) fenyl,
f) -0-(Ci_4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med
R13,
g) -N02,
h) -CN,
i) -OH,
j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert en til tre ganger
med R<13>,
k) -C(0)-0-R<n>, der R<11> er som angitt ovenfor,
1) -C(0)-N-R' 'R12, der R11 og R12 er som angitt ovenfor,
m) -NR1 'R12, der R<11> og R<12> er som angitt ovenfor,
n) -SOn-R<10>, der n er 1 eller 2, og R10 er som angitt ovenfor,
o) -C(0)-0-C(R15R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
der R<10> er som definert ovenfor eller
r) -NR<10->(CM)-alkyl,
og alle deres stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og fysiologisk godtagbare salter derav.
Oppfinnelsen angår også forbindelser med formel I der
R 0 er 1. fenyl, der fenyl mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R 8, 2. en bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt fra gruppen indolyl, isoindolyl, indazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, og ftalazinyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<8>, 3. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<8>,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R<8> er 1. halogen, fra gruppen F, Cl, Br eller I,
2. -C(0)-NH2,
3. -0-(CM)-alkyl,
forutsatt at R<8> er minst en halogen-, -C(0)-NH2- eller-0-(CM)-alkylrest, hvis R° er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -S02- eller (Ci-6)-alkylen,
-(C0.2)-alkylen-C(O)-NR<10->,
R<1> er hydrogen eller (Ci.2)-alkyl,
R<2> er en direktebinding eller -(C).2)-alkylen eller
R -N-R -V kan danne en piperidin- eller piperazinring,
R<14> er halogen, (CM)-alkyl eller -NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet, cyklisk rest fra gruppen valgt blant pyrrolidin, piperidin,
piperazin, 2-isoksazolin, der nevnte cyklisk rest er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1,2, 3 eller 4,
R<10> er hydrogen eller -(CM)-alkyl,
Mer l. et hydrogenatom,
2. -(C6-i4)-heteroaryl, der heteroaryl er en rest fra gruppen imidazol, pyridin og pyrimidin, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, 3. -(Ci-6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
4. -(C3.6)-cykloalkyl,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
a) hydrogen,
b) F, Cl, Br
c) -(Ci_4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R13,
d) -CF3,
e) fenyl,
f) -0-(Ci^)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>,
g) -N02,
h) -CN,
i) -OH,
j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert med R<13>, k) -C(0)-0-Rn,
1) -C(0)-N-R<H>R<12>,
m) -NR1'R12,
n) -SOn-R10, der n er 1 eller 2,
o) -C(0)-0-C(R15R<l6>)-0-C(0)-R<17>, der R15, R16 og R17 er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-<R17>, der R15, R16 og R17 er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
R<13> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-Ru,
i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
Oppfinnelsen angår også forbindelser med formel I, der
R er 1. fenyl, der fenyl er mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R ,
2. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen tiadiazolyl, isoksazolyl og tiazolyl, der resten er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig
av hverandre med R<8>,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R<8> er F, Cl, Br, -OCH3, -C(0)-NH2 eller -0-CF3,
Q er en direktebinding, -C(0)-; -SO2-, metylen eller etylen,
R<1> er hydrogen,
R er en direktebinding eller metylen, eller
R 1 -N-R 9-V kan danne en 5- til 7-leddet, cyklisk gruppe fra gruppen piperidin og
piperazin,
R<13>er-C(0)-0-Ru,
R<14> erhalogen, metyl, etyl eller -NH2,
V er 1. en rest fra gruppen inneholdende forbindelser som er avledet fra piperazin,
piperidin, kinazolin, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1 eller 2,
R<10> er hydrogen eller -(Ci-^-alkyl,
M er hydrogen, (C2^)-alkyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl,
pyridinyl, pyrimidyl, eller (C3-6)-cykloalkyl, der de cykliske rester er usubstituerte eller mono- eller disubstituerte uavhengig av hverandre med R<14>,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
a) hydrogen,
b) F, Cl,
c) -(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R ,
d) fenyl,
e) -0-(Ci_4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R ,
f) -C(0)-0-R<n>,
g) -C(0)-N-R"R12,
h) -NR1'R12,
i) -C(0)-0-C(R15R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R<16> og R<17> er som angitt ovenfor,
j) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-R<17>, der R15, R16 og R17 er som angitt ovenfor, k) en rest med formel (Va)
i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
Foreliggende oppfinnelse angår også forbindelser med formel I som er: 1 - [5 -(5 -klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metansulfonyl-lH-indoll-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
5-benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-6-metoksy-l H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,6-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-y^ syre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl] -7-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propionylamino)-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-is propyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksa2ol-3-ylmetyl]-6-hydroksy-5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-^ isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
4-benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
7-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
6-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-etyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3^ syre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5 -klor-1 - [5-(5 -klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -3 -fenyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 - [5-(5 -klor-tiofen-2-yi)-isoksazol-3 -ylmetyl] -5,7-difluor-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,7-dinitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4'æ]bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-yl} -[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-ni1ro-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-metanon, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-yl} -(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl}-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indoI-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol^ piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre (1-etyl-piperidin-4-yl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-yl} -(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon,
[l,4']bipiperidinyl-l '-yl-{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol- 2-yl}-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3-pyridin-4-yl-4,5 -dihydro-isoksazol-5 -ylmetyl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-yl} -(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4]bipyridinyl-4-ylmetyl)amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-(l -cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 - (tetra-hydro-pyran-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopentyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-{5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cykloheksyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3-metoksy-benzyl)-l H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1-(3-metoksy-benzyl)-1 H-info amid, 1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bi-pyridinyl-4-ylmetyl)-amid,
(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)- [ 1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl] -metanon, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l,4']bi-pyridinyl-4-yl)-amid,
[ 1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl] - [4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon, 4- metoksy-1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-1 -(3 -rnethoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 6- metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
5-benzyloxy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzyl)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
5-metoksy-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzoyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzenesu! fonyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)- amid, 1-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksyte^ pyridinyl-4-yl)-amid,
(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)- [ 1 -(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-yl] -metanon, 1 -(3 -metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl]-amid, l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylmetyl)-amid, l-(3,5-diklor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(4-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[3-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
3-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
3-brom-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -(2,4-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(4-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-arnid, (4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-[ 1 -(4-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-metanon, 1 -(4-trifluorometoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(2-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(2-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -(2-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, [ 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, 3-fluor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[2-(5-klor-tiofen-2-yl)-tiazol-5-ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, [l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-pipeirdin-l-yl)-metanon, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)- amid, l-[2-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[2-(3 -metoksy-fenyl)-etyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 4- brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 5- brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifiuorometyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
4,7-diklor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-IH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-arnide, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-amid,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-l H-indol-2-karbonyl}-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(l-etyl-propyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2,2,2-trifluor-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-ldor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-formyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l- karbamoyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metan-sulfonyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-acetyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2- klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-m^ 4-yl-piperidin-4-yl)-amid,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-yloxy) piperidin-1 -yl] -metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[4-(lH-imidazol-4-yl)-fenyl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-3-yl-tiazol-2-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isobutyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-propyl-piperidin-4-yl)-amid,
4-({l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl }-amino)-piperidin-1 -karboksylsyre-metyl ester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-dicyano-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-thiazol-4-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(1,7-diklor-isokinnolin-3-ylmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[3-(4-klor-fenyl)-oksazol-5-yl-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(4-klor-fenyl)-isoksazol-3-ylrnetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-5 4-yl)-amid, 1 -[3-(4-klor-fenyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metanesulfonyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid,
1-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-me propyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-klor-1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-fluor-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid,
R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3-yl)-amid,
R-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid,
S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3-yl)-amid,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4^
(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-1 H-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbonyl}-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester,
[ {4,7-diklor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {5,7-diklor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {4-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluormetyl-1 H-indol-2-karbonyl} -
(1 -i sopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-1 H-indol-2-karbonyl} -
(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre,
[{4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre,
[ { 5,7-diklor-1 - [5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre,
[{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre,
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-hydroxymetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-yta lH-indol-5-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl-karbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-amid-2-[(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid], 1 -[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-tiofen-2-ylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(4-klor-2-fluoro-fenylkarbamoyl)-metyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, N-(4-klor-fenyl)-2- {2-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -karbonyl]-indol-1 -yl} - acetamid, 1 -[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid, N-(4-klor-fenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -karbonyl)-indol-1 -yl]-acetamid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-amino-4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyano-metyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(2-hydroxy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-metoksy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbamoyl-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metyl-karbamoylmetyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-4-yl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(2-dimetylarnino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksy-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -etoksykarbonyloksy-etyl ester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbarnoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1-(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etyl ester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ylmetyl, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester eller l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester.
Videre angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kjennetegnet ved at den omfatter kondensering av en forbindelse med formel (14) med en forbindelse med formel HR8 for å gi en forbindelse med formel (15) og eventuelt konvertering av forbindelsen med formel (15) til en forbindelse med formel (1), der resten R8 har betydningen -N(R')-R<2>-V-G-M som angitt i krav 1 til 4, men hvori R ot-funksjonelle grupper også kan være til stede i form av grupper som derefter transformeres til de endelige funksjonelle grupper som er til stede i -N(R')-R<2>-V-G-M, og der resten R<50> angir gruppen -Q-R° eller kan angi en gruppe som deretter kan transformeres til gruppen -Q-R°, og der gruppen -C(0)-R<49> kan være en karboksylsyregruppe eller derivater derav og der gruppene Rle, Rl<a>, R<lb>, R<lc> og R<ld> i formlene (15) og (15) har de tilsvarende definisjoner til R<7>, R<6>, <R5,> R<4> og R<3> i formel (1) som angitt i kravene 1 til 4 eller funksjonelle grupper i disse kan være til stede i beskyttet form eller i form av forløpergrupper.
Generelt er betydningen av en hvilken som helst gruppe, heteroatom, antall, og så videre, som kan inntre mer en gang i forbindelsene med formel I uavhengig av betydningen av gruppen, resten, heteroatomet, tallet og så videre i en hvilken som helst annen opptreden. Alle grupper, rester, heteroatomer, tall og så videre som kan inntre mer enn en gang i forbindelsene med formel I kan være like eller forskjellige.
Som benyttet her, skal uttrykket alkyl forstås innenfor den bredeste betydning under betydningen hydrokarbonrester som kan være rette, det vil si rettkjedet, eller forgrenet og som kan være acykliske eller cykliske rester eller omfatte en hvilken som helst kombinasjon av acykliske og cykliske subenheter. Videre inkluderer uttrykket alkyl slik det her benyttes, uttrykkelig mettede grupper så vel som umettede grupper der de sist-nevnte grupper inneholder en eller flere, for eksempel en, to eller tre dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger, forutsatt at dobbeltbindingene ikke er lokalisert i en cyklisk alkylgruppe på en slik måte at det dannes et aromatisk system. Alle angivelser gjelder også hvis en alkylgruppe inntrer som en substituent på en annen rest, for eksempel i en alkyloksyrest, en alkyloksykarbonylrest eller en arylalkylrest. Eksempler på alkylrester inneholdende 1, 2, 3,4, 5,6, 7 eller 8 karbonatomerer metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl eller octyl, n-isomerene av alle disse rester, isopropyl, isobutyl, 1-metyl-butyl, isopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, isoheksyl, sek-butyl, tBu, tert-pentyl, sek-butyl, tert-butyl eller tert-pentyl.
Umettede alkylrester er for eksempel alkenylrester som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl (= allyl), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, 5-heksenyl eller 1,3-pentadienyl, eller alkynylrester som etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (= propargyl) eller 2-butynyl. Alkylrester kan også være umettet når de er substituert.
Eksempler på cykliske alkylrester er cykloalkylrester inneholdende 3,4,5 eller 6 ringkarbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, som også kan være substituert og/eller umettet. Umettede, cykliske alkylgrupper og umettede cykloalkylgrupper som for eksempel cyklopentenyl eller cykloheksenyl, kan være bundet via et hvilket som helst karbonatom.
Selvfølgelig må en cyklisk alkylgruppe inneholde minst tre karbonatomer, og en mettet alkylgruppe må inneholde minst to karbonatomer. Således skal en gruppe som (Ci-s)-alkyl forstås til blant annet å omfatte mettet acyklisk (Ci^)-alkyl, (C3-6)-cykloalkyl og umettet (C2-s)-alkyl som (C2-8)-alkenyl eller (C2-8)-alkynyl. På tilsvarende måte skal en gruppe som (Ci^)-alkyl forstås til blant annet å omfatte mettet, acyklisk (Ci-4)-alkyl og umettet (C2^)-alkyl som (C2^)-alkenyl eller (C2^)-alkynyl.
Hvis ikke annet er sagt, omfatter uttrykket alkyl fortrinnsvis acykliske, mettede hydrokarbonrester som har fra 1 til 6 karbonatomer og som kan være rette eller forgrenet. En spesiell gruppe mettede, acykliske alkylrester dannes av (CM)-alkylrester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl og tBu.
Hvis ikke annet er sagt og uansett en hvilken som helst annen spesifikk substituent bundet til alkylgrupper som er antydet i definisjonen av forbindelsene ifølge formel I, kan alkylgrupper generelt være usubstituert eller substituert med en eller flere, for eksempel en, to eller tre, like eller forskjellige, substituenter. En hvilken som helst type substituenter som er til stede i substituerte alkylrester kan være til stede i en hvilken som helst ønsket posisjon forutsatt at substitusjonen ikke fører til et ustabilt molekyl. Eksempler på substituerte alkylrester er alkylrester hvori et eller flere, for eksempel 1, 2 eller 3 hydrogenatomer er erstattet med halogenatomter og særlig fluoratomer.
Uttrykket "mono- eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl" henviser til (C5-i4)-aryl der et eller flere av de 5 til 14 ringkarbonatomer er erstattet med heteroatomer som nitrogen, oksygen eller svovel. Eksempler er benzotiofen, imidazolyl, isoindazolyl, isoksazolyl, - kinolinyl, tiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl og 1,3,4-tiadiazolyl. Pyridyl som 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl.
Uttrykket "R<1> og R<2> sammen med nitrogenatomet og V hvor til de er bundet danner en 5- til 7-leddet, cyklisk gruppe" henviser til strukturer av heterocykler som kan avledes fra forbindelser som piperidin eller piperazin.
Uttrykket "en 3- til 7-leddet, cyklisk rest inneholdende opp til 1,2, 3 eller 4 heteroatomer" henviser til strukturer av heterocykler som kan avledes fra forbindelser som pyrrolidin, piperidin, piperazin og dihydroisoksazol.
Den 4- til 15-leddede mono- eller polycykliske gruppe kan være bundet via et hvilket som helst ringkarbonatom og når det gjelder nitrogenheterocykler, via et hvilket som helst egnet ringnitrogenatom. For eksempel kan en pyrrolylrest være 1-pyrrolyl,
2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl, en pyrrolidinylrest kan være pyrrolidin-1-yl (= pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl eller pyrrolidin-3-yl, en pyridinylrest kan være pyridin-2-yl, pyridin-3-yl eller pyridin-4-yl, en piperidinylrest kan være piperidin-1-yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl. Furyl kan være 2-furyl eller 3-furyl, tienyl kan
være 2-tienyl eller 3-tienyl, imidazolyl kan være imidazol-l-yl, imidazol-2-yl, imidazol-4-yl eller imidazol-5-yl, 1,3-oksazolyl kan være 1,3-oksazol-2-yl, l,3-oksazol-4-yl eller l,3-oksazol-5-yl, 1,3-tiazolyl kan være l,3-tiazol-2-yl, l,3-tiazol-4-yl eller l,3-tiazol-5-yl, pyrimidinyl kan være pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl (= 6-pyrimidinyl) eller 5-pyrimidinyl, piperazinyl kan være piperazinyl-l-yl (= piperazin-4-yl = pirazino) eller piperazin-2-yl. Indolyl kan være indol-l-yl, indol-2-yl, indol-3-yl, indol-4-yl, indol-5-yl, indol-6-yl eller indol-7-yl. Tilsvarende kan benzimidazolyl-, benzoksazolyl- og benzotiazolrester være bundet via 2-posisjon og via en hvilken som helst av posisjonene 4, 5, 6 eller 7. Kinolinyl kan være kinolin-2-yl, kinolin-3-yl, kinolin-4-yl, kinolin-5-yl, kinolin-6-yl, kinolin-7-yl eller kinolin-8-yl, isokinolinyl kan være isokinol-l-yl, isokinolin-3-yl, isokinolin-4-yl, isokinolin-5-yl, isokinolin-6-yl, isokinolin-7-yl eller isokinolinyl. I tillegg til å være bundet via en hvilken som helst av posisjonene som
antydet for kinolinyl og isokinolinyl kan 1,2,3,4-tetrahydrokinolinyl og 1,2,3,4-tetrahydroisokinolinyl også være bundet via nitrogenatomet i 1- henholdsvis 2-posisjon.
En substituert 4- til 15-leddet, mono- eller polycyklisk gruppe som kan være til stede i en spesifikk posisjon i forbindelsene ifølge formel I kan uavhengig av andre grupper være substituert med substituenter valgt blant en hvilken som helst ønsket subgruppe av substituenter som angitt i definisjonen av denne gruppe.
Den 3- til 7-leddede, monocykliske gruppe kan være bundet via et hvilket som helst ringkarbonatom og, når det gjelder nitrogenheterocykler, via et hvilket som helst egnet ringnitrogenatom. Således kan for eksempel en pyrrolidinylrest være pyrrolidin-1-yl (= pyrrolidino), pyrrolidin-2-yl eller pyrrolidin-3-yl, en piperidinylrest kan være piperidin-1 -yl (= piperidino), piperidin-2-yl, piperidin-3-yl eller piperidin-4-yl. 1,3-tiazolyl kan være l,3-tiazol-2-yl, l,3-tiazol-4-yl eller l,3-tiazol-5-yl, piperazinyl kan være piperazinyl-l-yl (= piperazin-4-yl = pirazino) eller piperazin-2-yl. Eventuelle substituenter kan være til stede i en hvilken som helst posisjon forutsatt at dette resulterer i et stabilt molekyl. Hvert egnet ringnitrogenatom i den 3- til 7-leddede, monocykliske gruppe kan uavhengig av hverandre være usubstituert, det vil si bære et hydrogenatom, eller kan være substituert, det vil si bære en substituent som (Ci-8)-alkyl, for eksempel (CM)-alkyl som metyl eller etyl, (CM)-alkyloksykarbonyl, og så videre. En substituert 3- til 7-leddet, monocyklisk gruppe som kan være til stede i en spesifikk posisjon på forbindelsene i formel I kan uavhengig av andre grupper være substituert med substituenter valgt blant en hvilken som helst egnet subgruppe av substituenter som angitt ovenfor og/eller i definisjonen av denne gruppe.
Halogen er fluor, klor, brom eller iod, fortrinnsvis fluor, klor eller brom, særlig klor eller brom.
Eventuelt aktive karbonatomer som er til stede i forbindelsene med formel I kan uavhengig av hverandre ha R-konfigurasjon eller S-konfigurasjon. Forbindelsene med formel I kan være til stede i form av rene enantiomerer eller rene diastereomerer eller i form av blandinger av enantiomerer og/eller diastereomerer, for eksempel i form av racemater. Foreliggende oppfinnelse angår de rene enantiomerer og blandinger av enantiomerer så vel som rene diastereomerer og blandinger av diastereomerer. Oppfinnelsen omfatter blandinger av to eller flere enn to stereoisomerer med formel I, og omfatter alle forhold mellom stereoisomerene i blandingene. I det tilfellet forbindelsene med formel I kan være til stede som E-isomerer eller Z-isomerer (eller cis-isomerer eller trans-isomerer) angår oppfinnelsen både rene E-isomerer og rene Z-isomerer og E/Z-blandinger i alle forhold. Oppfinnelsen omfatter også alle tautomere former av forbindelsene med formel I.
Diastereomerer inkludert E/Z-isomerer kan separeres til individuelle isomerer, for eksempel ved kromatografi. Racemater kan separeres i de to enantiomerer ved vanlige metoder, for eksempel ved kromatografi på kirale faser eller ved oppløsning, for eksempel ved krystallisering av diastereomere salter oppnådd med optisk aktive syrer eller baser. Stereokjemisk enhetlige forbindelser med formel I kan også oppnås ved å benytte stereokjemisk enhetlige utgangsstoffer eller ved å benytte stereoselektive reaksjoner.
Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I er ikke-toksiske salter som er fysiologisk akseptable, særlig farmasøytisk anvendelige salter. Salter av forbindelser med formel I som inneholder sure grupper, for eksempel karboksylgruppen COOH, er for eksempel alkalimetallsalter eller jordalkalimetallsalter som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller også salter med fysiologisk godtagbare kvatemære ammoniumioner som tetrametylammonium eller tetraetylammonium, og syreaddisjonssalter med ammoniakk og fysiologisk godtagbare organiske aminer, som metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, trietylamin, etanolamin eller tris-(2-hydroksy-etyl)amin. Basiske grupper inneholdt i forbindelsene med formel I, for eksempel aminogrupper eller guanidinogrupper, danner syreaddisjonssalter, for eksempel med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, salpeter- eller fosforsyre, eller med organiske karboksylsyrer og sulfonsyrer som maur-, eddik-, oksal-, sitron-, melke-, eple-, rav-, malon-, benzo-, malein-, fumar-, vin-, metansulfon- eller p-toluensulfonsyre. Forbindelser med formel I som samtidig inneholder en basisk gruppe og en sur grupper, for eksempel en guanidinogruppe og en karboksylgruppe, kan også være til stede som zwitter-ioner (betainer) som også ligger innenfor oppfinnelsens ramme.
Salter av forbindelser med formel I kan oppnås ved vanlige metoder som velkjent for fagmannen, for eksempel ved å kombinere en forbindelse med formel I med en uorga-nisk eller organisk syre eller base i et oppløsningsmiddel eller dispergeringsmiddel, eller fra andre salter, ved kationbytting eller anionbytting. Oppfinnelsen inkluderer også alle salter av forbindelsene med formel I som, på grunn av lav fysiologisk godtagbarhet, ikke direkte er egnet for bruk i farmasøytiske preparater, men som for eksempel er brukbare som mellomprodukter for å gjennomføre ytterligere kjemiske modifikasjoner av forbindelsene med formel I eller som utgangsstoffer for fremstilling av fysiologisk godtagbare salter.
Det kan dannes solvater av forbindelser med formel I, for eksempel hydrater eller addukter med alkoholer.
Det kan også dannes derivater og modifikasjoner av forbindelsene med formel I, for eksempel prodrugs, beskyttede former og andre fysiologisk godtagbare derivater, så vel som aktive metabolitter av forbindelsene med formel I. Særlig kan det dannes prodrugs og beskyttede former av forbindelsene med formel I som kan konverteres til forbindelser med formel I under fysiologiske betingelser. Egnede prodrugs for forbindelsene med formel I, det vil si kjemisk modifiserte derivater av forbindelsene med formel I som har egenskaper som er forbedret på ønskelig måte, for eksempel med henblikk på oppløselighet, biotilgjengelighet og virkningsvarighet, er kjent for fagmannen. Mer detaljert informasjon hva angår prodrugs finnes i standardlitteraturen, for eksempel "Design of Prodrugs", H. Bundgaard (utgiver), Elsevier, 1985, Fleisher et al., "Advanced Drug Delivery Reviews", 19 (1996) 115-130; eller H. Bundgaard, "Drugs of the Future", 16 (1991) 443, der alt ansees som del av beskrivelsen. Egnede prodrugs for forbindelsene med formel I er spesielt acylprodrugs og karbamatprodrugs av acylerbare nitrogenholdige grupper som aminogrupper og guanidinogrupper og også esterprodrugs og amidprodrugs av karboksylsyregrupper som kan være til stede i forbindelser med formel 1.1 disse acylprodrugs og karbamatprodrugs er et eller flere, for eksempel 1 eller 2 hydrogenatomer eller nitrogenatomer i slike grupper erstattet med en acylgruppe eller et karbamat, fortrinnsvis en (Ci_6)-alkyloksykarbonylgruppe. Egnede acylgrupper og karbamatgruppr for acylprodrugs og karbamatprodrugs er for eksempel gruppene R<pl->CO- og R<p2>0-CO-, der R<pl> er hydrogen, (Ci.i8)-alkyl, (C3.8)-cykloalkyl, (C3.8)-cykloalkyl-(Ci.4)-alkyl-, (C6-i4)-aryl, Het-, (C6-i4)-aryl-(CM)-alkyl eller Het-(CM)-alkyl- og der R<p2> har den betydning som er angitt for R<pl> bortsett fra hydrogen.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er de hvori to eller flere rester er definert som angitt ovenfor for foretrukne forbindelser med formel I eller rester som kan ha en eller noen av de spesifikke angivelser av restene som er gitt i deres generelle definisjoner eller i definisjonene av foretrukne forbindelser ovenfor. Alle mulige kombina-sjoner av definisjoner som er gitt for foretrukne definisjoner og spesielle angivelser av rester er eksplitt en del av oppfinnelsen.
Også hva angår alle foretrukne forbindelser med formel I i alle deres stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold og deres fysiologisk akseptable salter er disse eksplitt en del av oppfinnelsen. Tilsvarende er også i alle foretrukne forbindelser med formel I alle rester som er tilstede mer enn en gang i molekylet uavhengig av hverandre og kan være identiske eller forskjellige.
Forbindelsene med formel 1 kan fremstilles ved å benytte prosedyrer og teknikker som per se er velkjente og er kjente av fagmannen på området. Utgangsmaterialer eller byggeblokker for bruk i de generelle synteseprosedyrer som kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene med formel I er lett tilgjengelige for fagmannen med vanlig kunnskap på området. I mange tilfelle er de kommersielt tilgjengelige eller har vært beskrevet i litteraturen. Ellers kan de fremstilles fra lett tilgjengelige forløper-forbindelser analogt prosedyrer som er beskrevet i litteraturen, eller ved prosedyrer eller analogt prosedyrer som er beskrevet i foreliggende beskrivelse.
Generelt kan forbindelsene med formel I fremstilles for eksempel i løpet av en konver-gent syntese ved å forbinde to eller flere fragmenter som kan avledes retrosyntetisk fra formel I. Mer spesielt blir egnet substituerte utgangsindolderivater benyttet som byggeblokker ved fremstilling av forbindelsene med formel I. Hvis de ikke er kommersielt tilgjengelige, kan slike indolderivater fremstilles i henhold til velkjente standardprosedyrer for dannelse av indoleringsystemet som for eksempel Fischer-indolsyntesen, Madelung-indolsyntesen, indolsyntesen som går ut fra N-kloraniliner eller 8-keto-sulfider som beskrevet av Gassman et al., Bischler-indolsyntesen, Reissert-indolsyntesen, eller Nenitzescu-indolsyntesen. Ved å velge egnede forløpermolekyler tillater disse indolsynteser innføring av et antall substituenter i forskjellige posisjoner av indolsystemet som så kjemisk kan modifiseres for til slutt å komme frem til molekylet med formel I med det ønskede substituentmønster. Som en av de anerkjente overblikk med tallrike detaljer og litteraturreferanser når det gjelder kjemien for indoler og synte-tiske prosedyrer for deres fremstilling, kan nevnes W.J. Houlihan (utgiver), "Indols, Part One", vol. 25,1972, fra serien "The Chemistry of Heterocyclic Compounds", A. Weissberger og E.C. Taylor (utgivere), John Wiley & Sons.
Eksempler på de mange kommersielt tilgjengelige indolderivater som er egnet som utgangsmaterialer for fremstilling av forbindelser med formel I er de følgende (de angitte syrer er kommersielt tilgjengelige som frie syrer per se og/eller som metyl- eller etyl-estere): indol-2-karboksylsyre, indol-3-karboksylsyre, indol-3-eddiksyre, 3-(3-indolyl)-propionsyre, indol-2,3-dikarboksylsyre, 3-etoksykarbonylmetyl-inol-2-karboksyl, 3-metyl-2-indol-2-karboksylsyre, 5-fluorindol-2-karboksylsyre, 5-klor-indol-2-karboksylsyre, 5-brom-indol-2-karboksylsyre, 5-metoksy-indol-2-karboksylsyre, 5-hydroksy-indol-2-karboksylsyre, 5,6-dimetoksy-indol-2-karboksylsyre, 4-benzyloksy-indol-2-karboksylsyre, 5-benzyloksy-indol-2-karboksylsyre, 6-benzyloksy-5-metoksy-indol-2-karboksylsyre, 5-metyl-indol-2-karboksylsyre, 5-etyl-indol-2-karboksylsyre, 7-metyl-indol-2-karboksylsyre, 4-metoksy-indol-2-karboksylsyre, 6-metoksy-indol-2-karboksylsyre, 4,6-dimetoksy-indol-2-karboksylsyre, 4,6-diklor-indol-2-karboksylsyre, 5-nitro-indol-2-karboksylsyre, 5-metylsulfonyl-indol-2-karboksylsyre, 7-nitro-indol-2-karboksylsyre, 7-tert-butylkarbonylamino-indol-2-karboksylsyre, 7-(3 -trifluor-metyl-benzylamino)-indol-2-karboksylsyre, 7-(4-metoksyfenylsulfonylamino)-indol-2-karboksylsyre, 5-brom-3-metyl-indol-2-karboksylsyre, 3-(2-karboksyetyl)-6-klorindol-2-karboksylsyre.
Hvis utgangs-indolderivatene skal syntetiseres, kan dette for eksempel skje i henhold til velkjente indolsynteser som nevnt ovenfor. I det følgende er de kort forklart, imidlertid er dette standardprosedyrer som i utstrakt grad er diskutert i litteraturen og som er velkjente for fagmannen.
Fischer-indolsyntesen omfatter syre-ringslutning av fenylhydrazoner, for eksempel med den generelle formel 2:
som kan oppnås ved forskjellige metoder og der R<30>, R31 og R<32> samt n kan ha et vidt spektrum av betydninger. Ved siden av hydrogen og alkyl kan R •5 t og R ' y/ y særlig angi estergrupper eller metyl- eller etylgrupper, eller 2,2,2-trifluoretylgrupper som bærer en estergruppe som substituent og derved tillate innføring i indolmolekylet av (CH2)p-CO-delen som opptrer i gruppene R<2> og/eller R<3> i forbindelsene med formel I. Som eksempler på de mange litteraturreferanser som beskriver syntesen av indolderivater ifølge Fischer-syntesen skal, ved siden av den ovenfor nevnte bok utgitt av Houlihan, de følgende artikler nevnes: F.G. Salituro et al., "J. Med. Chem.", 33 (1990) 2944; N.M. Gray et al., "J. Med. Chem.", 34 (1991) 1283; J. Sh. Chikvaidze et al., "Khim. Geterotsikl. Soedin.", (1991) 1508; S.P. Hiremath et al., "Indian J. Chem.", 19 (1980) 770; J. Bornstein, "J. Amer. Chem. Soc", 79 (1957) 1745; S. Wagaw, B. Yand og S.
Buchwald, "J. Am. Chem. Soc.", 121 (1999) 10251 eller ved Y. Murakami, Y.Yokoyama, T. Miura, H. Hirasawa, Y. Kamimura og M. Izaki, "Heterocycles", 22
(1984)1211.
Reissert-indolsyntesen omfatter den reduktive ringslutning av o-nitrofenylpyruvinsyrer eller estere derav, for eksempel med den generelle formel 3
der gruppene R<30> kan ha et vidt spektrum av betydninger og kan være til stede i alle posisjoner på benzenringen. Reissert-indolsyntesen fører til derivater av indol-2-karboksylsyrer. Pyruvinsyrederivatene med formel 3 kan oppnås ved kondensering av oksalsyreestere med substituerte o-nitrotoluener. Som litteraturreferanser skal, ved siden av den ovenfor nevnte bok som er utgitt av Houlihan og de litteraturartikler som der er nevnt, for eksempel artiklene av H.G. Lindwall og G.J. Mantell, "J. Org. Chem.", 18
(1953) 345 eller ved H. Burton og J.L. Stoves, "J. Chem. Soc." (1937) 1726 eller av W. Noland, F. Baude, "Org. Synth. Coll.", vol. V, J. Wiley, New York, (1973) 567 nevnes.
En annen metode for å oppnå regioselektiv adgang til indolstrukturen involverer palladiumkatalyse, for eksempel kan o-haloaniliner (X = Cl, Br, I) eller o-trifluormetan-sulfonyloksyaniliner (X = OTf) med den generelle formel 4 ringsluttes til indolt som benytter diverse alkyner ved tilpasning av prosedyrer som beskrevet av J. Ezquerra, C. Pedregal, C. Lamas, J. Barluenga, M. Pérez, M. Garcia-Martin, J. Gonzalez, "J. Org. Chrm.", 61 (1996) 5808; eller F. Ujjainwalla, D. Warner, 'Tetrahedron Lett.", 39 (1998) 5355 og videre A. Rodriguez, C. Koradin, W. Dohle, P. Knochel, "Angew. Chem.", 112
(2000) 2607; eller R. Larock. E. Yum, M. Refvik, "J. Org. Chem.", 63 (1998) 7653; R. Larock, E. Yum, "J. Am. Chem. Soc", 113 (1991) 6689; K. Roesch, R. Larock, "J. Org. Chem.", 66 (2001) 412. Alternativt kan indolstrukturen bygges opp ved å benytte en varietet av ketoner under palladiumkatalyse ved tilpasning og modifisering av en prosedyre som beskrevet av C. Chen, D. Liebermann, R. Larsen, T. Verhoeven og P. Reider, "J. Org. Chem.", 62
(1997), 2676 som antydet nedenfor: I henhold til Bischler-indolsyntesen kan -anilinoketoner, for eksempel med den generelle formel 10
ringsluttes til indolderivater.
Nenitzescu-indolsyntesen gir en verdifull vei til indol-3-karboksylsyrederivater som bærer en hydroksygruppe i 5-posisjon. Den omfatter omsetning av et para-benzokinon med et e-aminokrotonat, for eksempel forbindelsene med formel II og 12.
En ytterligere vei til spesifikt substituerte indolderivater skjer via 2,3-dihydroindoler (indoliner) som lett kan oppnås ved reduksjon av indoler, for eksempel ved hydrogenering, eller ved ringslutning av egnede fenyletylaminderivater. Indoliner kan under-kastes en varietet av elektrofile aromatiske substitusjonsreaksjoner som tillater innføring av forskjellige substituenter i benzenkjernen som ikke direkte kan innføres ved slike reaksjoner i benzenkjernen av indolmolekylet. Indolinene kan så dehydrogeneres til de tilsvarende indoler, for eksempel ved hjelp av reagenser som kloranil, eller palladium sammen med en hydrogenakseptor. Igjen kan detaljer når det gjelder disse synteser finnes i den ovenfor nevnte bok, utgitt av Houlihan.
Videre kan 2-H-indoler konverteres til de tilsvarende karboksylsyrer eller karboksyl-syreestere ved litiering i 2-posisjon av indolne med den generelle formel 13 og etter-følgende omsetning med karbondioksyd eller alkylklorformat i henhold til I. Hasan, E. Marinelli, L. Lin, F. Fowler, A. Levy, "J. Org. Chem.", 46 (1981) 157; T. Kline, "J. Heterocycl. Chem.", 22 (1985) 505; J.-R. Dormoy, A. Heymes, 'Tetrahedron", 49
(1993) 2885; E. Desarbre. S. Coudret. C. Meheust. J.-Y. Mérour, 'Tetrahedron", 53
(1997) 3637 som antydet nedenfor: der R<45> angir hydrogen eller en beskyttende gruppe som benzensulfonyl eller tert-butoksykarbonyl. Avhengig av substituentene i utgangsstoffene kan i visse indolsynteser blandinger av posisjonsisomerer oppnås, disse kan imidlertid separeres ved moderne separerings-teknikker som for eksempel preparativ HPLC. For videre å oppnå de ønskede substituenter i benzenkjernen og i den heterocykliske kjerne av indoleringsystemet i formel I, kan de funksjonelle grupper som innføres i ringsystemet under indolsyntesen modifiseres kjemisk. For eksempel kan indoler som bærer et hydrogenatom i 2- eller 3-posisjon også oppnås ved forsåpning og etter-følgende dekarboksylering av indolér som bærer en estergruppe i de respektive posisjoner. Karboksylsyregrupper og eddiksyregrupper i 2-posisjon og i 3-posisjon kan konverteres til de respektive homologer ved bruk av reaksjoner for kjedeforlengelse av karboksylsyrer. Halogenatomer kan innføres i 2-posisjon eller 3-posisjon, for eksempel ved omsetning av det respektive indolinon med et halogeneringsmiddel som fosfor-pentaklorid analogt den metode som er beskrevet av J.C. Powers i "J. Org. Chem.", 31
(1966) 2627. Utgangsindolinene for en slik syntese kan oppnås fra 2-aminofenyleddik-syrer. Utgangsindolderivater for fremstilling av forbindelser med formel I som bærer en halogensubstituent i 3-posisjon kan også oppnås i henhold til prosedyrer som beskrevet i litteraturen som de følgende. For fluorering av lH-indol-2-karboksylsyreetylester-derivat i 3-posisjon er N-fluor-2,4,6-trimetylpyridiniumtriflat den valgte reagens (T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita, "J. Am. Chem. Soc." 112 (1990) 8563). Klorinering av lH-indol-2-karboksylsyreetylester-derivater i 3-posisjon ved omsetning med sulfurylklorid i benzen gir 3-klor-lH-indol-2-karboksylsyreetylester ("Chem. Abstr.", 1962, 3441i-3442b); det samme resultat kan oppnås ved hjelp av NCS (D. Comins, M. Killpack, "Tetrahedron Lett.", 33 (1989) 4337; M. Brennan, K. Erickson, F. Szmlac, M. Tansay, J. Thornton, "Heterocyles" 24
(1986) 2879). Brominering av lH-indol-2-karboksylsyreetylesterderivater i 3-posisjon kan oppnås ved omsetning med NBS (M. Tani, H. Ikegami, M. Taskhiro, T. Hiura, H. Tsukioka, "Heterocycles", 34 (1992) 2349). Analogt med prosedyrene som beskrevet ovenfor kan NIS benyttes effektivt for iodering av lH-indol-2-karboksylsyreetylester-derivatene i 3-posisjon. Videre er ved iodering av lH-indol-2-karboksylsyreetylester-derivater i 3-posisjon bruken av iod, effektiv (T. Sakamoto, T. Nagano, Y.Kondo, H. Yamanaka, "Chem. Bull.", 36 (1988) 2248).
Særlig kan gruppene som er til stede i indoleringsystemet modifiseres ved et antall reaksjoner slik at de ønskede rester R<la>, R<lb>, R<lc>, R<ld> og R<le> oppnås. For eksempel kan nitrogrupper reduseres til aminogruppe ved hjelp av forskjellige reduksjonsmidler som sulfider, ditionitter, komplekse hydrider eller ved katalytisk hydrogenering. En reduksjon av en nitrogruppe kan også gjennomføres på et senere trinn i syntesen av en forbindelse av formel I og en reduksjon av en nitrogruppe til en aminogruppe kan også skje samtidig med en reaksjon som gjennomføres på en annen funksjonell gruppe, for eksempel når man omsetter en gruppe som en cyanogruppe med hydrogensulfid eller man hydrogenerer en gruppe. For å innføre eller avlede restene R<la>"<e>, kan amino-gruppene som modifiseres i henhold til standardprosedyrer for alkylering, for eksempel ved omsetning med (substituerte) alkylhalogenider eller ved reduktiv aminering av karbonyl forbindelser i henhold til standardprosedyrer for acylering, for eksempel ved omsetning med aktiverte karboksylsyrederivater som syreklorider, anhydrider, aktiverte estere eller andre eller ved omsetning med karboksylsyrer i nærvær av et aktiveringsmiddel, eller i henhold til standardprosedyrer for sulfonylering, for eksempel ved omsetning med sulfonylklorider. Karboksylsyrer, karboksylsyreklorider eller karboksyl-syreestere kan innføres ved prosedyrer som beskrevet av F. Santagelo, C. Casagrande, G. Norcini, F. Gerli, "Synth. Commun.", 23 (1993) 2717; P. Beswick, C. Greenwood, T. Mowlem, G. Nechvatal, D. Widdowson, "Tetrahedron", 44 (1988) 7324; V. Collot, M. Schmitt, P. Marwah, J. Bourguiignon, "Heterocycles", 51 (1999) 2823. Halogener eller hydroksygrupper, via triflatet eller nonaflate, eller primære aminer, via deres diazoniumsalt, eller efter interkonvertering av det tilsvarende stannan, eller borsyre, til stede i indolstrukturen, konverteres til et antall andre funksjonelle grupper som for eksempel -CN, -CF3, etere, syrer, estere, amider, aminer, alkyl- eller arylgrupper mediert ved hjelp av overgangsmetaller, nemlig palladium- eller nikkelkatalysatorer eller kobbersalter eller reagenser som for eksempel nevnt nedenfor (F. Diederich, P. Stang, "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions", Wiley-VCH, 1998; eller M. Beller, C. Bolm, "Transition Metals for Organic Synthesis", Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts", Wiley, 1996; J. Hartwig, "Angew. Chem.", 110
(1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, "J. Organomet. Chem.", 576 (1999) 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, "J. Chem. Soc. Perkin Trans 1", (1999) 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, "J. Med. Chem.", 37 (1994), 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, "Tetrahedron Lett.", 39 (1998) 2941, D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, 'Tetrahedron Lett.", 39 (1998) 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, 'The Stille Reaction", Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, "J. Am. Chem. Soc", 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, "Ord. Lett.", 4 (2002) 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973).
Estergrupper som er til stede i benzenkjernen kan hydrolyseres til de tilsvarende karboksylsyrer som efter aktivering så kan omsettes med aminer eller alkoholer under standardbetingelser. Etergrupper som er til stede på benzenkjernen, for eksempel benzyloksygrupper eller andre lett spaltbare etergrupper, kan spaltes av for å gi hydroksygrupper som så kan omsettes med et antall midler, for eksempel foretrings-midler eller aktiveringsmidler som tillater erstatning av hydroksygrupper med en annen gruppe. Svolvelholdige grupper kan omsettes analogt.
Under syntesen for å modifisere gruppene R<50> eller R<8>" bundet indoleringsystemet ved anvendelse av parallelsyntesemetodologi kan, ved siden av et antall reaksjoner palladium- eller kobbersaltkatalyse være ekstremt brukbart. Slike reaksjoner er for eksempel beskrevet av F. Diederich, P. Stang, "Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions", Wiley-VCH, 1998; eller M. Beller, C. Bolm, "Transition Metals for Organic Synthesis", Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, "Palladium Reagents and Catalysts", Wiley, 1996; J. Hartwig, "Angew. Chem.", 110 (1998), 2154; B. Yang, S. Buchwald, "J. Organomet. Chem.", 576 (1999) 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, 'Tetrahedron Lett.", 39 (1998) 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, "Tetrahedron Lett.", 39 (1998) 2933; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, "J. Org. Chem.", 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, "The Stille Reaction", Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, "J. Am. Chem. Soc", 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, "Ord. Lett.", 4
(2002) 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973).
De tidligere nevnte reaksjoner for konvertering av funksjonelle grupper er videre generelt utstrakt beskrevet i tekster i den organiske kjemi som for eksempel M. Smith, J. March, "March's Advanced Organic Chemistry", Wiley-VCH, 2001 og i verk som Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemie" (Metods of Organic Chemistry), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Tyskland eller "Organic Reactions", John Wiley & Sons, New York eller R.C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH, 2. utgave (1999), B. Trost, I. Flemming (utgivere) "Comprehensive Organic Synthesis", Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven, "Comprehensive Heterocyclic Chemistry II", Elsevier Science, (1996), der detaljer når det gjelder reaksjoner og primærkildelitteratur kan finnes. På grunn av det faktum at funksjonelle grupper i foreliggende tilfellet er bundet til en indolering kan den i visse tilfelle være nødvendig spesifikt å tilpasse reaksjonsbetingelsene eller å velge spesifikke reagenser blant et antall reagenser som i prinsippet kan benyttes i en konverteringsreaksjon, eller også ta spesielle forholdsregler for å oppnå en ønsket konvertering, for eksempel å benytte beskyttelsesgruppeteknikker. Imidlertid skal det å finne egnede reaksjons-varianter og reaksjonsbetingelser i slike tilfelle ikke forårsake problemer for fagmannen på området.
De strukturelle elementer som er til stede i restene i 1-posisjon av indoleringen i forbindelsene med formel I og i COR<8->gruppen som er til stede i 2-posisjon og/eller i 3-posisjon i indoleringen, kan innføres i utgangsindolderivatene som kan oppnås som skissert ovenfor ved konsekutive reaksjonstrinn ved bruk av parallelle metodologier som de som er skissert nedenfor ved bruk av prosedyrer som per se er velkjente for fagmannen.
Restene R8 som kan innføres i formel I, for eksempel ved kondensering av en tilsvarende karboksylsyre med formel 14 med en forbindelse med formelen HR<8>, det vil si med et amin med formelen 15 for å gi en forbindelse med formel 15. Forbindelsen med formel 15 som oppnås på denne måte kan allerede inneholde de ønskede sluttgrupper,
oi ca 19 0
det vil si gruppene R og R kan være gruppene -N(R )R -V-G-M og R -Q- som definert i formel I, eller eventuelt blir, i forbindelsen med formel 15 som oppnås på denne måte, derefter resten eller restene R<8> og resten R<50> konvertert til restene
-N(R')R<2>-V-G-M og R°-Q-, for å gi den ønskede forbindelse med formel I.
Således kan de deri inneholdte rester R<8> og restene R<1> og R<2> -V-G-M har de angivelser
19 1' 9*
for R og R -V-G-M som er gitt ovenfor eller i tillegg kan restene R og R -V-G-M, funksjonelle grupper også være til stede i form av grupper som derefter kan transformeres til sluttgruppene R<1> og R<2->V-G-M, det vil si at funksjonelle grupper kan være til stede i form av forløpergrupper eller i form av derivater, for eksempel i beskyttet form. I løpet av fremstillingen av forbindelsene med formel I kan det generelt være fordelaktig eller nødvendig å innføre funksjonelle grupper som reduserer eller forhindrer uønskede reaksjoner eller bireaksjoner i de respektive syntesetrinn, i form av forløpergrupper som senere konverteres til de ønskede funksjonelle grupper, eller til temporære blokk-funksjonelle grupper med en beskyttelsesgruppestrategi som er velegnet for syntese-
problemene. Slike strategier er velkjent for fagfolk på området (se for eksempel Greene og Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991, eller P. Kocienski, "Protecting Groups", Thieme, 1994). Som eksempler på forløpergrupper det nevnes nitrogrupper og cyanogrupper som i senere trinn kan transformeres til karboksylsyrederivater eller reduksjon til aminometylgrupper, eller nitrogruppen som kan transformeres ved reduksjon som katalytisk hydrogenering til aminogrupper ved reduksjon. Beskyttende grupper kan også ha betydningen av fast fase og spalting fra den faste fase står for fjerning av den beskyttende gruppe. Bruken av slike teknikker er velkjent for fagfolk på området (K. Burgess (utgiver), "Solid Phase Organic Synthesis", New York; Wiley, 2000). For eksempel kan en fenolisk hydroksygruppe være festet til en trityl-polystyrenharpiks som tjener som en beskyttende gruppe, og molekylet spaltes fra denne harpiks ved behandling med TFA på et senere trinn i syntesen.
Resten R<50> i forbindelsene med formlene 14 og 15 kan angi gruppen -Q-R° som til slutt skal være til stede i det ønskede målmolekyl med formel I, eller den angi en gruppe som derefter kan transformeres til gruppn -Q-R°-, for eksempel en forløpergruppe eller et derivat av gruppen -Q-R°-, der funksjonelle grupper er til stede i beskyttet form, eller R<50> kan angi et hydrogenatom eller en beskyttende gruppe for nitrogenatomet på indoleringen. På tilsvarende måte har restene Rle, R<la>, Rlb, R<lc> og R<ld> i formlene 14 og 15 de tilsvarende definisjoner for R<7>, R<6>, R<5>, R<4> og R<3> i formel I som definert ovenfor, for syntesen av forbindelsene med formel I kan imidlertid disse rester også i prinsippet være til stede under kondensasjonstrinnene mellom en forbindelse med formel 14 og en forbindelse HR som gir en forbindelse med formel 15 i form av forløpergrupper eller i beskyttet form.
Restene R<49> i forbindelsene med formel 14 og som kan være like eller forskjellige, kan for eksempel være hydroksy eller (Ci.4)-alkoksy, det vil si at gruppene COR<49> som er til stede i forbindelsene med formel 14, for eksempel kan være de fri karboksylsyrer eller estere derav som alkylestere på samme måte som gruppene COR<8> i forbindelsene med formel I. Gruppene COR<49> kan være et hvilket som helst aktivert derivat av en karboksylsyre som tillater amiddannelse, esterdannelse eller tioesterdannelse med en forbindelse med HR<8.> Gruppen COR<49> kan for eksempel være et syreklorid, en aktivert ester som en substituert fenylester, et azolid som et imidazolid, et azid eller et blandet anhydrid, for eksempel et blandet anhydrid med en karbonsyreester eller med en sulfon-syre, hvilke derivater alle kan fremstilles fra karboksylsyren ved standardprosedyre og kan omsettes med et amin, en alkohol eller et merkaptan med formel HR8 under standardbetingelser. En karboksylsyregruppe COOH som representerer COR49 i en forbindelse med formel 14 kan for eksempel oppnås fra en estergruppe som innføres i indolsystemet under en indolsyntese ved standardhydrolyseprosedyrer.
Forbindelser med formel I der en gruppe COR8 er en estergruppe kan også fremstilles fra forbindelser med formel 14 hvori COR<49> er en karboksylsyregruppe ved vanlige forestringsreaksjoner som for eksempel omsetning av syren med en alkohol under sur katalyse, eller alkylering av karboksylsyren med en elektrofil, for et eksempel et alkylhalogenid eller fra transforestring fra en annen ester. Forbindelser med formel I hvori en gruppe COR8 er en amidgruppe kan fremstilles fra aminer og forbindelser med formel 14, hvori COR<49> er en karboksylsyregruppe eller en ester derav ved vanlige amineringsreaksjoner. Spesielt for fremstillingen av amider kan forbindelsene med formel 14 hvori COR<49> er en karboksylsyregruppe kondenseres under standardbetingelser med forbindelser med formel HR8 som er aminer, ved hjelp av vanlige koblingsreagenser som benyttes ved peptidsyntese. Slike koblingsreagenser er for eksempel karbodiimider som cykloheksylkarbodiimid (DCC) eller eller diisopropyl-karbodiimid, karbonyldiazoler som karbonyldiimidazol (CDI) og lignende reagenser, propylfosfonsyreanhydrid, 0-((cyano-(etoksykarbonyl)-metylen)amino-N,N,N',N'-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TOTU), dietylfosforylcyanid (DEPC) eller bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)-fosforylklorid (BOP-C1) og mange andre.
Hvis resten -Q-R° som er til stede i et indol med formel I eller resten R<50> som er til stede i et indol med formel 14, eller en rest hvis funksjonelle grupper innen resten -Q-R° eller R<50> er til stede i beskyttet form eller i form av en forløpergruppe, ikke allerede er innført under et foregående trinn, for eksempel under en syntese av indolkjernen, kan disse rester for eksempel innføres i 1-posisjon av indolsystemet ved konvensjonelle litteraturprosedyrer som velkjente for fagmannen på området N-alkylering, reduktiv aminering, N-arylering, N-acylering eller N-sulfonylering av ringnitrogenatomer i heterocykler. Utgangsindolderivatet som skal benyttes ved en slik reaksjon bærer et hydrogenatom i 1-posisjon. N-alkylering av et ringnitrogenatom kan for eksempel gjennomføres under standardbetingelser, fortrinnsvis i nærvær av en base, ved bruk av en alkylerende forbindelse med formel LG-Q-R<0> eller formelen R50-LG, der atomet i gruppen Q eller i gruppen R<50> som er bundet i gruppen LG i dette tilfellet er et alifatisk karbonatom i en alkyldel og LG er en avspaltbar gruppe, for eksempel et halogen som klor, brom eller iod, eller en sulfonyloksygruppe som tosyloksy, mesyloksy eller tri-fluormetylsulfonyloksy. LG kan for eksempel også være en hydroksygruppe som, for å oppnå alkyleringsreaksjonen, aktiveres ved hjelp av et konvensjonelt aktiveringsmiddel. For fremstilling av forbindelser hvori A er en direktebinding og en aromatisk gruppe direkte er bundet til 1-posisjon av indolsystemet, kan det benyttes konvensjonelle aryleringsprosedyrer. For eksempel kan arylfluorid som alkylfluorbenzoater eller 4-fluorfenylmetylsulfoner benyttes som aryleringsmidler. Slike prosesser er for eksempel beskrevet av S. Stabler, Jahangir, "Synth. Commun.", 24 (1994) 123; I. Khanna, R. Wier, Y. Yu, X. Xu, F. Koszyk, "J. Med. Chem.", 40 (1997) 1634. Alternativt kan et vidt spektrum av aryliodider, arylbromider eller aryltriflater tjene som aryleringsmidler ved 1-posisjon av indolsystemet i en kobbersalt- eller palladium-mediert reaksjon i henhold til R. Sages, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, "J. Med. Chem.", 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, "J. Heterocycl. Chem.", 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandbert, "Tetrahedron", 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, "Org. Lett.", 2 (2000) 1403; G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, "J. Am. Chem. Soc", 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. Kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, "L. J. Org. Chem." 64 (1999) 5575. Videre kan slike aryleringer også gjennomføres ved omsetning av et vidt spektrum substituerte arylborsyrer som for eksempel vist av W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, "Tetrahedron", 55 (1999) 12757.
I løpet av syntesen kan anvendelsen av mikrobølgeassistanse for å akselerere, lette eller muliggjøre reaksjoner være fordelaktig eller i mange tilfelle sogar nødvendig. Noen reaksjoner er for eksempel beskrevet av J.L. Krstenansky, I. Cotteril, "Curr. Opin. Drug. Dise & Development.", 4 (2000), 454; P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, 'Tetrahedron", 57 (2001), 9225; M. Larhed, A. Hallberg, "Drug Discovery Today", 8
(2001) 406; S. Caddick, "Tetrahedron", 51 (1995) 10403.
Foretrukne metoder inkluderer, men er ikke begrenset til de som er beskrevet i eksemplene.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er serinproteaseinhibitorer, som inhiberer aktiviteten av blodkoaguleringsenzymfaktorer Xa og/eller faktor Vila. Særlig er de sterkt aktive inhibitorer av faktor Xa. De er spesifikke serinproteaseinhibitorer dithen at de ikke i vesentlig grad inhibitorer aktiviteten av andre proteaser hvis inhibering ikke er ønsket. Aktiviteten for forbindelsene med formel I kan for eksempel bestemmes i de analyser som er beskrevet nedenfor eller i andre analyser som er velkjente for fagmannen. Når det gjelder faktor Xa-inhibering omfatter en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, forbindelser som har en Ki <-* 1 for faktor Xa-inhibering som bestemt i analysene som beskrevet nedenfor, med eller uten samtidig faktor Vlla-inhibering, og som fortrinnsvis ikke i vesentlig grad inhiberer aktiviteten til andre proteaser som er involvert i koagulering og fibrinolyse hvis inhibering ikke er ønsket (ved bruk av den samme konsentrasjon av inhibitoren). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer faktor Xa-katalytisk aktivitet enten direkte, innen protrombinase-komplekset eller som en oppløselig subenhet, eller indirekte ved å inhibere sammenføyningen av faktor Xa inn i protrombinasekomplekset.
Forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter og/eller deres prodrugs kan anvendes som farmasøytika (eller medikamenter). Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelsen av forbindelsen med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for fremstilling av farmasøytika for inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila eller for å påvirke koagulering eller fibrinolyse eller for terapi eller profylakse av sykdommer som nevnt ovenfor og/eller nedenfor, for eksempel for fremstilling av farmasøytika for terapi og/eller profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller restenoser. Oppfinnelsen angår også anvendelsen av forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter for inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila eller for å påvirke blodkoagulering eller fibrinolyse eller for terapi eller profylakse av sykdommer som nevnt ovenfor eller nedenfor, for eksempel for bruk i terapi og profylakse av kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer eller restenoser eller metoder for behandling som tar sikte på slike formål, inkludert metoder for nevnte terapier og profylakser. Foreliggende angår også farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv mengde av minst en forbindelse med formel I og/eller dennes fysiologisk godtagbare salter i tillegg til en vandig, farmasøytisk akseptabel bærer, det vil si en eller flere farmasøytisk akseptable bærer-substanser eller eksipienter og/eller hjelpestoffer eller additiver.
Oppfinnelsen kan anvendes ved behandling av sykdomstilstander som anormal trombusdannelse, akutt myokardialt infarkt, ustabil angina, tromboemboli, akutt karlukning assosiert med trombolytisk terapi eller perkutan, transluminal koronær angioplasti, transiente ischemiske angrep, slag, patologisk trombusdannelse som inntrer i venene i de nedre ekstremiteter efter abdominal, kne- og hoftekirurgi, en risiko for pulmonær tromboemboli, eller disseminert systemisk, intravaskulær koagulatopati som inntrer i vaskulære systemer under septisk sjokk, visse virale infeksjoner.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk godtagbare salter og deres prodrugs kan administreres til dyr, fortrinnsvis pattedyr, særlig til mennesker som farmasøytika for terapi eller profylakse. De kan administreres per se eller i blanding med hverandre eller i form av farmasøytiske preparater som tillater enteral eller parenteral admini-strering.
Disse farmasøytika kan administreres oralt, for eksempel i form av piller, tabletter, lakkerte tabletter, belagte tabletter, granuler, hård- og mykgelatinkapsler, oppløsninger, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller aerosolblandinger. Administreringen kan imidlertid også gjennomføres rektalt, for eksempel i form av suppositorier, eller parenteralt, for eksempel intravenøst, intramuskulært eller subkutant, eller i form av injeksjons-oppløsninger eller infusjonsoppløsninger, mikrokapsler, implantater eller staver, eller perkutant eller topisk, for eksempel i form av salver, oppløsninger eller tinkturer eller på annen måte, for eksempel i form av aerosoler eller nesespray.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte og fremstillingen er velkjent for fagmannen, idet farmasøytisk akseptable, inerte, uorganiske og/eller organiske bærere benyttes i tillegg til forbindelsen(e) med formel I og/eller dennes eller disses fysiologisk godtagbare salter. For fremstilling av piller, tabletter, belagte tabletter og hårdgelatinkapsler er det for eksempel mulig å benytte laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dennes salter, og så videre. Bærere for mykgelatinkapsler og suppositorier er for eksempel fett, voks, halvfaste eller flytende polyoler, naturlige eller herdede oljer, og så videre. Egnede bærere for fremstilling av oppløsninger, for eksempel injeksjonsoppløsninger, eller for emulsjoner eller siruper, er for eksempel vann, saltoppløsning, alkohol, glycerol, polyoler, sucrose, invertsukker, glucose, vegetabilske oljer, og så videre. Egnede bære for mikrokapsler, implantater eller staver er for eksempel kopolymerer av glycolsyre og melkesyre. De farmasøytiske preparater inneholder vanligvis rundt 0,5 vekt-% til 90 vekt-% av forbindelsene med formel I og/eller deres farmasøytisk godtagbare salter og/eller deres prodrugs. Mengden av den aktive bestanddel med formel I og/eller dennes fysiologisk godtagbare salter og/eller dens prodrugs i de farmasøytiske preparater ligger vanligvis fra rundt 0,5 mg til rundt 1000 mg, og helst fra rundt 1 mg til rundt 500 mg.
I tillegg til de aktive bestanddeler med formel I og/eller deres fysiologisk akseptable salter, og i tillegg til bærestoffene, kan de farmasøytiske preparater inneholde additiver som for eksempel fyllstoffer, disintegranter, binde-, smøre- eller fuktemidler, stabilisatorer, emulgatorer, preservativer, søtnere, farvestoffer, smaks- og aromastoffer, fortykkere, diluenter, buffere, oppløsningsmidler, oppløseliggjørere, midler for å oppnå en depoteffekt, salter for å endre det osmotiske trykk, belegningsmidler og antioksydanter. De kan også inneholde to eller flere forbindelser med formel I og/eller deres fysiologisk godtagbare salter. I det tilfellet et farmasøytisk preparat inneholdende to eller flere forbindelser med formel I kan valget av individuelle forbindelser ta sikte på en spesifikk total farmakologisk profil for det farmasøytiske preparat. For eksempel kan en sterkt potent forbindelse med kortere virkningsvarighet kombineres med en lengevirkende forbindelse med lavere potens. Fleksibiliteten som muliggjøres med henblikk på valget av substituenter i forbindelsene med formel I tillater en sterk kontroll over de biologiske og fysikokjemiske egenskaper for forbindelsene og tillater derfor valget av slike ønskede forbindelser. I tillegg til minst en forbindelse med formel I og/eller dennes fysiologisk godtagbare salter og/eller dennes prodrugs, kan videre det farmasøytiske preparat også inneholde en eller flere andre terapeutisk eller profylaktisk aktive bestanddeler.
Som inhibitor av faktor Xa og/eller faktor Vila er forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salter og deres prodrugs generelt egnet for terapi og profylakse av tilstander hvori aktiviteten av faktor Xa og/eller faktor Vila spiller en rolle eller har en uønsket innvirkning, eller som gunstig kan påvirkes ved inhibering av faktor Xa eller faktor Vila eller å redusere deres aktiviteter, eller for prevensjon, lindring eller helbredelse der en inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila eller en reduksjon i deres aktivitet er ønskelig av legen. Da inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila påvirker blodkoagulering og fibrinolyse, er forbindelsene med formel I og deres fysiologisk godtagbare salt og deres prodrugs generelt egnet for å redusere blodklumping, eller for terapi og profylakse av tilstander der aktiviteten i blodkoaguleirngssystemet spiller en rolle eller har en uønsket utstrekning, eller som på gunstig måte kan påvirkes ved å redusere blodklumping, eller for prevensjon, lindring eller helbredelse der en redusert aktivitet av blodkoaguleringssystemet er ønsket av legen. En spesifikk anvendelse for oppfinnelsen er således ved reduksjonen eller inhiberingen av uønsket blodklumping, særlig hos et individ, ved å administrere en effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk godtagbart salt eller prodrug derav, så vel som farmasøytiske preparater for dette.
Tilstander der en forbindelse med formel I gunstig kan benyttes inkluderer for eksempel kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer og komplikasjoner forbundet for eksempel med infeksjon eller kirurgi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også benyttes for å redusere en inflammatorisk respons. Eksempler på spesifikke lidelser for behandling eller profylakse der forbindelsene med formel I kan benyttes, er koronar hjertesykdom, myokardialt infarkt, angina pectoris, vaskulær restenose, for eksempel restonose efter angioplasti som PTCA, adult respiratorisk distress-syndrom, multiorgansvikt, slag og disseminer intravaskulær klumpingslidelse. Eksempler på relaterte komplikasjon som er forbundet med kirurgi er tromboser som dypvene- og proksimalvenetrombose, som kan inntre efter kirurgi. Ellers av den farmakologiske aktivitet kan oppfinnelsens forbindelser erstatte eller supplere antikoaguleringsmidler som heparin. Anvendelsen av en forbindelse ifølge oppfinnelsen kan for eksempel resultere i en omkostningsbesparelse sammenlignet med andre antikoagulanter. Når man benytter forbindelser med formel I, kan dose variere innen vide grenser, og slik det er velkjent og vanlig for legen, vil denne tilpasses de individuelle tilstander i hvert enkelt tilfelle. Dosen avhenger for eksempel av den benyttede spesifikke forbindelse, arten og alvoret av sykdommen som skal behandles, modus og plan for administreringen, eller hvorvidt en akutt eller kronisk lidelse behandles eller hvorvidt det gjennomføres profylakse.En egnet dose kan fastslås ved bruk av kliniske metoder som er velkjente på det medisinske området. Generelt vil den daglige for å oppnå det ønskede resultat hos et voksent menneske med kroppsvekt rundt 75 kg være fra 0,01 mg/kg til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 mg/kg til 50 mg/kg, spesielt fra 0,1 mg/kg til 10 mg/kg, alt beregnet som mg/kg kroppsvekt). Den daglige dose kan deles, særlig når det gjelder admini-strering av relativt store mengder, i flere, for eksempel 2, 3 eller 4, del-administreringer. Som vanlig kan det avhengig av den individuelle oppførsel, være mulig å avvike opp-over eller nedover fra de antydede daglige doser.
En forbindelse med formel I kan også med fordel benyttes som en antikoagulent eks vivo. For eksempel kan en effektiv mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen bringes i kontakt med en nytrukket blodprøve for å forhindre koagulering av blod-prøven. Videre kan en forbindelse med formel T og dennes salt benyttes for diagnostiske formål, for eksempel i en in-vitro-diagnose og som et hjelpestoff ved biokjemiske undersøkelser. For eksempel kan en forbindelse med formel I benyttes i en analyse for å identifisere nærværet av faktor Xa og/eller faktor Vila i en i det vesentlige renset form. En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan for eksempel merkes med en radioisotop og den merkede forbindelse som er bundet til faktor Xa og/eller faktor Vila kan så detekteres ved å anvende rutinemetoder som er brukbare for å detektere den spesielle merkelapp. Således kan en forbindelse med formel I eller et salt derav benyttes som en probe for å detektere lokasjonen eller mengden av faktor Xa og/eller faktor Vila in vivo, in vitro eller eks vitro.
Videre kan forbindelsene med formel I benyttes som syntesemellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser, særlig andre farmasøytisk aktive bestanddeler, som kan oppnås fra forbindelsene med formel I, for eksempel ved innføring av substituenter eller modifisering av funksjonelle grupper.
De generelle syntesesekvenser for fremstilling av forbindelser som kan benyttes ifølge oppfinnelsen er skissert i eksemplene nedenfor. Både en forklaring på og den reelle prosedyre for de forskjellige aspekter av oppfinnelsen er beskrevet der dette er hensikts-messig. De følgende eksempler er kun illustrerende ifølge oppfinnelsen og skal ikke begrense den på noen måte. Fagmannen på området vil lett forstå at kjente variasjoner av betingelsene og prosessene som beskrives i eksemplene kan benyttes for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Når det i syntesen av forbindelsen i sluttrinnet ble benyttet en syre som trifluoreddiksyre eller eddiksyre, når for eksempel trifluoreddiksyre ble benyttet for å fjerne en tBu-gruppe eller når en forbindelse ble renset ved kromatografi ved bruk av et elueringsmiddel som inneholdt en slik syre, ble i enkelte tilfelle, avhengig av opparbeidings-prosedyren, for eksempel detaljene i en frysetørkingsprosess, forbindelsen oppnådd partielt eller fullstendig i form av et salt av den benyttede syre, for eksempel av eddik-syresalt eller trifluoreddiksyresaltet eller saltsyresaltet.
Benyttede forkortelser:
tert-butyl tBu
2,2'-bis(difenylfosfino-l,l '-binaftyl Binap bis-(okso-3-oksazolidinyl)-fosforsylklorid BOP-C1
dibenzylidenaceton dba
dicykloheksylkarbodiimid DCC
diklormetan DCM
dietylfosforylcyanid DEPC 4-dimetyaminopyridin DMAP N,N-dimetylformamid DMF
dimetylsulfoksyd DMSO etyl-diisopropylamin DIPEA 1,1' -bis(difenylfosfino)ferrocen DPPF 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-N,N,N' ,N' -tetrauronium-
heksafluorfosfat HATU
N-bromsuccinimid NBS
N-klorsuccinimid NCS
N-iodsuccinimid NIS
N-etylmorfolin NEM
metanol MeOH
RT RT
tetrahydrofuran THF
trifluoreddiksyre TFA 0-((etoksykarbonyl)cyanometylenamino-N,N,N',N'-
tetrametyluroniumtetrafluorborat TOTU
Eksempel 1: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid (i) (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 5,0 g piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester i 15 ml metanol ble det satt 7,34 ml aceton, 3,14 g Na(CN)BH3 og 0,3 ml eddiksyre. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom 30 ml vann og 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet Na2C03-oppløsning, vann og så tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff i et utbytte på 4,8 g.
MS(ES<+>):m/e = 243.
(ii) l-isopropyl-piperidin-4-ylamin
Til 4,8 g (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 15 ml metanol ble det satt 20 ml 8M metanolisk saltsyre og blandingen ble omrørt i 16 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, fulgt av fjerning av gjenværende flyktige stoffer ved to gangers samtidig fordamping med toluen, ga produktet i et utbytte på 5,42 g-
MS(ES+):m/e= 143
(iii) lH-indol-2-karboksylsyremetylester
2 g 1 H-indol-2-karboksylsyre ble oppløst i 15 ml 8M metanolisk saltsyre og blandingen ble omrørt ved RT i 16 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble gjenværende flyktige stoffer fjernet ved kodestillasjon to ganger med 10 ml toluen. Det gjenværende lett gule faststoff ble underkastet den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing og man oppnådde 2,3 g. (iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyremetyl-
ester
Til en oppløsning av 244,2 mg 1 H-indol-2-karboksylsyremetylester i 2 ml DMF, ble det ved RT satt 52,2 mg 60 %-ig natriuhydrid i olje. Efter omrøring i 30 minutter ble 500 mg 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing, Michael R. Becker, Yong Mi Choi-Sledeski, Heins W. Pauls, Wei He, Stephen M. Condon, Roderick S. Davis, Barbara A. Hanney, Alfred P. Spada, Christopher J. Burns, John Z. Jiang, Aiwen Li, Michael R. Myers, Wan F. Lau, Gregory B. Poli, WO 01/07436 A2 (460)] tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 1 time ved 80°C. Etterfølgende avkjøling ved reaksjonsblandingen til RT og tilsetning av 5 ml vann ble blandingen filtrert gjennom en chem elut®-patron ved eluering med etylacetat. Efter konsentrering under redusert trykk ble resten direkte underkastet etterfølgende forsåpning uten ytterligere rensing og man oppnådde 288 mg.
MS(ES<+>): m/e = 373
(v) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre Til en oppløsing av 288 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyremetylester i 10 ml THF ble det satt 3 ml vann og 57,0 mg litiumhydroksydmonohydrat. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT. Blandingen ble surgjort med halvkonsentrert saltsyre. Det resulterende precipitat ble samlet ved filtrering og vasket med 3 ml vann. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk i en mengde av 253 mg.
MS(ES<+>): m/e = 359, klormønster
(vi) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 117 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre i 1 ml DCM og 0,17 ml NEt3 ble det satt 76 mg BOP-C1 ved RT og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Efter tilsetning av 81 mg 1-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid ble blandingen omrørt over natten. Efter fjerning av oppløsnings-midlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en C18-reversfasekolonne og eluert med en FkOiMeCN-gradient med 0,1% TFA. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff i form av et trifluoracetatsalt og i en mengde av 93 mg.
MS(ES<+>): m/e = 483, klormønster
Analogt eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 28: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahy dro-2H- [ 1,4' ] bipy ridiny 1-4-y l)-amid (i) (S^jS^-tetrahydro^H-Il^^bipyridinyM-yO-karbaminsyre-tert-butylester
En oppløsning av 3 g piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester og 2,5 g 4-klorpyridin i 9 ml n-butanol:vann:NEt31:1:1 ble oppvarmet til 100°C i 48 timer. Oppløsningen ble avkjølt til RT, fortynnet med DCM og vasket med NaHC03-oppløsning og så med vann. Det organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Kromatografisk rensing av resten på silikagel med DCM som elueringsmiddel ga, efter fordamping av fraksjonene inneholdende produktet, et hvitt skum i en mengde av 1,7 g.
(ii) 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[14']bipyridinyl-4-ylamin
Til en oppløsning av 4 g (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 4 ml DCM ble det ved RT satt 12 ml TFA. Efter omrøring i 20 timer ble oppløsningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt og oppnådd i et utbytte på 2,7.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylamin ble benyttet i stedet for 1-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>): m/e = 518, klormønster.
Eksempel 29:
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 28 med den forskjell at 7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 532, klormønster.
Eksempel 30: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yI)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 28 med den forskjell at 5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 563, klormønster.
Eksempel 31: {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-yl-amino)-piperidin-l-yl]-metanon (i) 4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
En oppløsning av 2,5 g 4-amino-piperidin-l-karboksylsyre-terbutylester og 2,5 g 4-klorpyridin i 9 ml n-butanol:vann:NEt31:1:1 ble oppvarmet til 100°C i 85 timer. Derefter ble oppløsningen avkjølt til RT og fortynnet med DCM og så vasket med NaHCC>3-opp-løsning og vann. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4 og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Kromatografisk rensing av resten på silikagel med DCM som elueringsmiddel ga, efter fordamping av fraksjonene inneholdende produktet, et hvitt skum i et utbytte på 1,7 g.
(ii) Piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-amin
Til en oppløsning av 1,7 g 4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 4 ml DCM ble det ved RT satt 12 ml TF A. Efter omrøring i 20 timer ble opp-løsningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i en mengde av 4,0 g.
(Hi) {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for 1 -isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESf): m/e = 518, klormønster.
Eksempel 32:
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indoI-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 31 med den forskjell at 5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 563, klormønster.
Eksempel 33: {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 31 med den forskjell at 7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESf): m/e = 532, klormønster.
Eksempel 34: {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-metanon (i) 4-isopropylamino-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 1,5 g 4-amino-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 20 ml acetonitril ble det satt 2,6 ml aceton, 0,94 g Na(CN)BH3 og 0,3 ml eddiksyre. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom 30 ml vann og 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet Na2CC«3-oppløsning, vann og tørket over Na2SC>4. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff i en mengde av 2,8 g.
MS(ES<+>): m/e = 243.
(ii) Isopropyl-piperidin-4-yl-amin
Til en oppløsning av 2,8 g 4-isopropylamino-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 8 ml DCM ble det ved RT satt 4 ml TFA. Efter omrøring i 20 timer ble oppløsningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toulen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt og oppnådd i et utbytte på 4,4 g.
MS(ES<+>):m/e=143
(iii) {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at isopropyl-piperidin-4-yl-aminet ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 483, klormønster.
Eksempel 35:
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 34 med den forskjell at 7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 497, klormønster.
Eksempel 36: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyI]-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid (i) (l-etyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 5 g piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester i 20 ml metanol ble det satt 5,6 ml acetaldehyd, 3,2 g Na(CN)BH3 og 3,2 g eddiksyre. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom 30 ml vann og 200 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet Na2SC«3-oppløsning, vann og så tørket over Na2SC>4. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff i et utbytte på 4,4 g.
(ii) l-etyl-piperidin-4-ylamin
Til 4,4 g (l-etyl-pipeirdin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 15 ml metanol ble det satt 20 ml metanolisk 8M saltsyre og blandingen omrørt i 16 timer. Fjerning av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff som ble kofordampet to ganger med 20 ml toluen. Produktet ble oppnådd som en hydroklorid i en mengde av 4,3 g.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 1-etyl-piperidin-4-ylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESf): m/e = 469, klormønster.
Eksempel 37: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analog eksempel 36 med den forskjell at 7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 483, klormønster.
Eksempel 38: {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-yl}-(4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analog eksempel 1 med den forskjell at 4-pyrrolidin-l-yl-piperidin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 509, klormønster.
Eksempel 39: {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(l-metyl-piperidin-l-yl)-piperazin-l-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analog eksempel 1 med den forskjell at l-(l-metyl-piperidin-4-yl)-piperazin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 524, klormønster.
Eksempel 40: [l,4']bipiperidinyl-l'-yl-{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 7-aminometyl-kinazolin-4-ylamin [William R. Ewing et al., WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 523, klormønster.
Eksempel 41: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at C-(3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl)-metylamin ble benyttet i stedet for 1-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>): m/e = 518, klormønster.
Eksempel 42: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-amino-kinazolin-7-ylmetyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 7-aminometyl-kinazolin-4-ylamin [William R. Ewing et al., WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>): m/e = 515, klormønster.
Eksempel 43: {l-[5-(5-ldor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 7-aminometyl-kinazolin-4-ylamin-piperazin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 518, klormønster.
Eksempel 44: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempl 1 med den forskjell at 3,5-diklor-benzylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 516, klormønster.
Eksempel 45: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-tert-butyl-fenyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analog eksempel 1 med den forskjell at 4-tert-butyl-fenylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 490, klormønster.
Eksempel 46: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yI)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid (i) (l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-karbaminsyre-tert-butylester Til en oppløsning av 1,0 g piperidin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tert-butylester i 20 ml acetonitril, ble det satt 2,6 ml aceton og 586 mg Na(CN)BH3. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten fordelt mellom 30 ml vann og 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet Na2CC>3-oppløs-ning, vann og tørket over Na2SC>4. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff i et utbytte på 802 mg. (ii) C-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-metylamin
Til en oppløsning av 802 mg (l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-karbaminsyre-tert-butylester i 5 ml DCM ble det ved RT satt 4 ml TFA. Efter omrøring i 20 timer ble oppløs-ningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 1,7 g.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at C-(l-isopropyl - piperidin-4-yl)-metylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 496, klormønster.
Eksempel 47: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid (i) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karbaminsyre-tBu-ester
En suspensjon av 5 g (23,3 mmol) piperidin-4-ylmetyl-karbaminsyre-tBu-ester, 3,85 g (25,7 mmol) og 4-klorpyridinhydroklorid i 15 ml n-BuOH:H20:NEt31:1:1 ble kokt under tilbakeløp i 3 dager. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på silikagel med DCM:MeOH 100:1 —> 50:1 -> 10:1 5:1. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 4,3 g.
(ii) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin
Til en oppløsning av 4,58 g (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-karba-minsyre-tBu-ester i 12 ml DCM ble det ved RT satt 12 ml TF A. Efter omrøring i 30 minutter ble oppløsningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 3,3 g.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin ble benyttet i stedet for 1-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>): m/e = 532, klormønster.
Eksempel 48: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid (i) (l-cyklopropyI-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en suspensjon av 1 g piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester, 2 g nyaktivert 3Å molekylsikt, 1 ml eddiksyre og 6 ml 1-etoksycyklopropyl-oksy-trimetylsilan i 25 ml metanol ble det satt 22,5 ml Na(CN)BH3 i THF og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg av Celite, konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med IM NaOH og mettet NaCl-oppløsning og til slutt tørket over Na2S04. Fordamping av oppløsningene under redusert trykk ga en klar olje i en mengde av 1,44 g-
(ii) l-cyklopropyl-piperidin-4-ylamin
Til en oppløsning av 0,72 g (l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 5 ml DCM, ble det satt 3 ml TFA ved RT. Efter omrøring i 20 timer ble oppløsningen fortynnet med 20 ml toluen og fordampet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Produkt ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 870 mg.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 1-cyklopropyl-piperidin-4-ylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 481, klormønster.
Eksempel 49: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre—[l-(tetra-hydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid (i) 4-({-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-
amino)-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 1 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre og 1,4 ml NEM i 5 ml DCM ble det satt 0,9 g TOTU og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved RT. Derefter ble 0,7 g 4-amino-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Efter fjerning av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi over silikagel med etylacetat:heptan 4:1 som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og man oppnådde et hvitt skum i en mengde av 1 g.
(ii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid
Til 1 g 4-({l-[5-(5-klor-tiofen-2-ylH^ amino)-pipeirdin-l-karboksylsyre-tert-butylester ble det satt 10 ml 8M metanolisk saltsyre og blandingen omrørt ved RT i 2 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten kodestillert to ganger med 10 ml toluen. Det resulterende lett gule faststoff ble benyttet i de etterfølgende reaksjoner uten ytterligere rensing. Utbyttet var 0,85 g.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid og 35 mg tetrahydropyran-4-on i 2 ml acetonitril ble det satt 14 mg Na(CN)BH3. Efter omrøring ved RT i 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og renset ved preparativ HPLC på en Cis-reversfasekolonne og eluert med en ffeOiMeCN-gradient med 0,5% TFA. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 14 mg.
MS(ES<+>): m/e = 525, klormønster.
I henhold til eksempel 49 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre.
Eksempel 52:
l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-brommetyl-3-metoksy-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESf): m/e = 406.
I henhold til eksempel 52 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 65:
l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-amid (i) l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-iod-fenyl)-amid
Til en oppløsning av 500 mg 1-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre i 8 ml DCM og 0,9 ml NEt3 ble det satt 452 mg OPB-C1 ved RT og blandingen omrørt i 30 minutter. Efter tilsetning av 583 mg 4-iod-fenylamin ble blandingen omrørt i 16 timer. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde et hvitt precipitat som ble vasket med 1 ml MeOH:DCM 1:1 og man oppnådde 380 mg.
(ii) l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-4-yl-fenyl)-amid En oppløsning av 100 mg 1-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre—(4-iod-fenyl)-amid, 31 mg 4-pyridylborsyre og 200 ul vandig 2M Na2C03-oppløsning i 5 ml dimetoksyetan (dme) ble spylt med argon i 15 minutter. Derefter ble 20 mg Pd(PPh3)4 tilsatt og blandingen oppvarmet til 80°C i 16 timer. Til slutt ble 3 ml mettet NaHCCv oppløsning tilsatt og blandingen filtrert gjennom en chem-elut®-patron og eluert med etylacetat. Efter etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en Cis-reversfasekolonne og eluert med H20:MeCN-gradient med 0,1% TFA. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsaltet i et utbytte på 15 mg.
MS(ESI<+>):m/e = 434
Eksempel 66: 4-metoksy-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESf): m/e = 436.
Eksempel 67: 5-klor-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 57 med den forskjell at 5-klor-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MStESf): m/e = 440, klormønster
Eksempel 68: 6-metoksy-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 6-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 436.
Eksempel 69: l-(3-metoksy-benzyl)-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<*>): m/e = 420
Eksempel 70: 5-benzyloksy-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 5-benzyloksy-1 H-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>):m/e = 512
Eksempel 71: l-(3-metoksy-benzyl)-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>):m/e = 451
Eksempel 72: 5-metoksy-l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 52 med den forskjell at 5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<*>): m/e = 546.
Eksempel 73:
l-(3-metoksy-benzoyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-metoksy-benzoylklorid ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESr<*>):m/e = 420
Eksempel 74: l-(3-metoksy-benzenesu!fonyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-metoksy-benzensulfonylklorid ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<*>): m/e = 456.
Eksempel 75: l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)- amid (i) l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester Til en suspensjon av 2 g lH-indol-2-karboksylsyre-metylester ble det satt 3,2 g 4-metoksyfenylborsyre, 2 g (4Å)-molekylsikt, 1,7 ml pyridin 3 ml NEt3 i 40 ml DCM og 3,9 g Cu(OAc)2. Suspensjonen ble omrørt i 3 dager ved RT og 2 dager ved 50°C, hvor-etter 30 ml mettet NaHC03-oppløsning ble tilsatt og blandingen filtrert gjennom en chem-elut®-patron ved eluering med etylacetat. Efter konsentrering under redusert trykk og kromatografisk rensing på silikagel med etylacetat:heptan 4:1 ble fraksjonene inneholdende produktet fordampet og man oppnådde 3 g.
(ii) l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre
Til en oppløsning av 3 g 1 -(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester i 50 ml THF ble det satt 10 ml vann og 0,58 g litiumhydroksydmonohydrat. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT. Blandingen ble surgjort med halvkonsentrert saltsyre og precipitatet samlet ved filtrering og vasket med 10 ml vann. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk og man oppnådde 520 mg.
(iv) l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 36 mg 1-(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre i 1 ml DCM og 0,17 ml NEt3 ble det satt 34 mg BOP-C1 ved RT og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Efter tilsetning av 57 mg l-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid ble blandingen omrørt over natten. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten renset ved preparativ HPLC på en Cig-reversfasekolonne og eluert med en H20:MeCN-gradient med 0,1% TF A. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 14 mg.
MS(ES<+>):m/e = 329.
I henhold til eksempel 75 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 86:
l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-4-pyridin-4-yl-benzylamid
(i) (4-brom-benzyl)-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 5 g 4-brom-benzylamin og 7 ml NEt3 i 30 ml DCM ble det satt 5,4 g B0C2O. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble reaksjonsblandingen konsentrert og precipitatet samlet ved filtrering. Det faste produkt ble tørket under redusert trykk og benyttet i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing. Utbyttet var 6,5 g.
(ii) (4-pyridin-4-yl-benzyl)-karbaminsyre-tert-butylester
En oppløsning av 500 mg (4-brom-benzyl)-karbaminsyre-tert-butylester,213 mg 4-pyridyl-borsyre og 500 ul vandig 2M Na2CC>3-oppløsning i 5 ml dimetoksyetan ble spylt med argon i 15 minutter. Derefter ble 60 mg Pd(PPh3)4 tilsatt og blandingen oppvarmet til 100°C i 16 timer. Til slutt ble 100 ml mettet NaHC03-oppløsning tilsatt og blandingen filtrert gjennom en chem-elut®-patron ved eluering med etylacetat. Efter etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi over silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og man oppnådde et hvitt faststoff i et utbytte på 490 mg.
(iii) 4-pyridin-4-yl-benzylamin
Til en oppløsning av 490 mg (4-pyridin-4-yl-benzyl)-karbaminsyre-tert-butylester i 2 ml DCM ble det satt 3 ml TFA ved RT. Efter omrøring i 12 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 10 ml toluen og fordampet under redusert trykk og man oppnådde et brunt skum. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 330 mg. (iv) l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-4-pyridin-4-yl-benzyIamid Til en oppløsning av 50 mg 1 -(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre og 100 ul NEt3 i 2 ml DCM ble det ved RT satt 47 mg BOP-C1. Efter 1 time ble 51 mg 4-pyridin-4-yl-benzylamin tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Efter fjerning av opp-løsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en Ci8-reversefasekolonne og eluert med en H20:MeCN-gradient med 0,1% TF A. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 27 mg.
MS(ESI<+>): m/e = 434.
Eksempel 87:
l-(3-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 75 med den forskjell at 3-metoksyfenyl-borsyre ble benyttet i stedet for 4-metoksyfenyl-borsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 392.
Eksempel 88:
l-(3-kIor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 75 med den forskjell at 3-klorfenyl-borsyre ble benyttet i stedet for 4-metoksyfenyl-borsyre.
MStESf): m/e = 396, klormønster.
Analogt eksempel 88 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 98:
l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-4-pyridin-4-yl-benzylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 86 med den forskjell at l-(3-klor-fenyl)-l H-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 438, klormønster
Eksempel 99:
l-(3,5-diklor-fenyl)-lH-indol-2-karboksyIsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 75 med den forskjell at 3,5-diklor-fenyl-borsyre ble benyttet i stedet for 4-metoksyfenyl-borsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 430, klormønster.
Analogt eksempel 99 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 106:
l-(4-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 75 med den forskjell at 4-klorfenyl-borsyre ble benyttet i stedet for 4-metoksyfenyl-borsyre.
MSCESf): m/e = 396, klormønster.
Analogt eksempel 107 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 117:
l-(4-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-4-pyridin-4-yl-benzylamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 86 med den forskjell at l-(4-klor-fenyl)-l H-indol-2 -karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 438, klormønster.
Eksempel 118:
l-(4-amino-kinazolin-7-ylmetyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyI-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 7-brommetyl-kinazolin-4-ylamin [fremstilt ved å tilpasse en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing, Michael R. Becker, Yong Mi Choi-Sledeski, Heinz W. Pauls, Wei He, Stephen M. Condon, Roderick S. Davis, Barbara A. Hanney, Alfred P. Spada, Christopher J. Burns, John Z. Jiang, Aiwen Li, Michael R. Myers, Wan F. Lau, Gregory B. Poli; WO 01/07436 A2 (460 pp)] ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESJ<+>): m/e = 443
Eksempel 119: l-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 2-brommetyl-6-klor-benzo[b]tiofen [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing et al. i WO 99/37304 Al (300 pp.); og William R. Ewing et al. i WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet I stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 466, klormønster.
Eksempel 120:
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksyIsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 2-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing et al. i WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 500, klormønster.
Eksempel 121: l-[3-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-brommetyl-3-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol [William R. Ewing et al. i WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 483, klormønster.
Eksempel 122: 3-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 40 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid i 1 ml DCM ble det satt 17 mg NCS og blandingen ble omrørt ved RT i 16 timer. Til slutt ble reaksjonsblandingen renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 15 mg.
MS(ES<+>): m/e = 517, klormønster.
Eksempel 123: 3-brom-l-[5-(5-kIor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 40 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid i 1 ml DCM ble det satt 11 mg NBS og blandingen ble omrørt ved RT over natten. Til slutt ble reaksjonsblandingen renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 18 mg.
MS(ES<+>): m/e = 562, klormønster.
Eksempel 124:
l-(4-klor-benzyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyI-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-klormetyl-4-klor-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESf): m/e = 410, klormønster.
Analogt eksempel 124 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 135:
l-(2,4-diklor-benzyl)-lH-indol-2-karboksvlsvre-("l-isoDroDyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-klormetyl-2,4-diklor-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 444, klormønster.
I henhold til eksempel 135 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 144:
l-(4-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyI-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 1 -klormetyl-4-metoksy-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<*>): m/e = 406.
Eksempel 145:
(4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-[l-(4-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 144 med den forskjell at 4-isopropyl-piperidin-l-yl-aminble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 406.
Eksempel 146:
l-(4-trifluormetoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-vlVamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-brommetyl-4-trifluormetoksy-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>):m/e = 459
Eksempel 147: (4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-[l-(4-trifluormetoksy-benzyl)-lH-indol-2-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 146 med den forskjell at isopropyl-piperidin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESr<+>):m/e = 459.
Eksempel 148:
l-(2-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-brommetyl-2-klor-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 410, klormønster.
I henhold til eksempel 148 ble følgende forbindelser fremstilt ved en tilsvarende prosedyre:
Eksempel 157:
l-(3,5-diklor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-klormetyl-3,5-diklor-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen—2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 444, klormønster.
Eksempel 158:
[l-(3,5-diklor-benzyl)-lH-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 157 med den forskjell at isopropyl-piperididin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 443, klormønster
Eksempel 159: 3-fluor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 40 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid i 1 ml DCM ble det satt 22 mg N-fluor-pyridiniumtriflat og blandingen ble omrørt ved RT i 4 dager. Til slutt ble reaksjonsblandingen renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte av 22 mg.
MS(ES<+>): m/e = 501, klormønster.
Eksempel 160: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) 3-iod-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester
Til en oppløsning av 2 g 1 H-indol-2-karboksylsyre-metylester og 2,1 g KOH i 20 ml DMF ble det dråpevis og ved RT satt en oppløsning av 2,7 g I2 i 10 ml DMF. Efter 30 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med en oppløsning av 2,5 g NaHSC>3 i 100 ml vann. Produktet ble samlet som et hvitt precipitat ved filtrering og vasket med 100 ml vann og man oppnådde 3 g.
(ii) 3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester
Til en oppløsning av 2 g 3-iod-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester i 10 ml DMF og 20 ml THF ble det satt 1,5 g CuCN, 434 mg EUNCN og 461 mg DPPF og blandingen ble spylt med argon i 15 minutter. Derefter ble 254 mg Pd2(dba)3 innført og reaksjonsblandingen oppvarmet til 80°C i 5 timer. Til slutt ble 10 ml mettet NaHCC>3-oppløsning tilsatt og blandingen filtrert gjennom chem elut®-patron ved eluering med DCM. Efter etterfølgende fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og ga et hvitt faststoff i et utbytte på 1,2 g.
(Hi) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester
Forbindelsen ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 1 (iv) ved bruk av 3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-metyl-ester som utgangsmateriale.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 1 (v) ved bruk av l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-1 H-indol-2-karboksylsyre-metylester som utgangsmateriale.
(v) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet ved fremstilling av eksempel 1 (vi) ved bruk av l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre som utgangsmateriale.
MS(ES<+>): m/e = 508, klormønster.
Eksempel 161: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 186 med den forskjell at 7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-metylesterble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre-metylester.
MS(ESI<+>): m/e = 522, klormønster.
Eksempel 162: l-[2-(5-klor-tiofen-2-yl)-tiazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-brommetyl-2-(5-klor-tiofen-2-yl)-tiazol [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing et al. i WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for 3-brom-metyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 499, klormønster.
Eksempel 163:
l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at l-brommetyl-3-klor-benzen ble benyttet i stedet for3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>): m/e = 410, klormønster.
Eksempel 164:
[l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-yl]-(4-isopropanylamino-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 163 med den forskjell at isopropyl-piperidin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 409, klormønster.
Eksempel 165: l-(3-karbamoyl-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-brommetyl-benzamid ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 419.
Eksempel 166:
3-[2-(4-isopropylamino-piperidin-l-karbonyl)-indol-l-ylmetyl]-benzamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 165 med den forskjell at isopropyl-piperidin-4-yl ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>):m/e = 419.
Eksempel 167: l-(3,5-dimetoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-
amid
Tittelforbindelsen ble tremstut analogt eicsempei i med aen torskjell at l-klormetyl-3,5-dimetoksy-benzen ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MS(ESI<+>):m/e = 435.
Eksempel 168: [l-(3,5-dimetoksy-benzyl)-lH-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 167 med den forskjell at isopropyl-piperidin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 435.
Eksempel 169:
l-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) Toluen-4-sulfonsyre-2-(4-kIor-fenyl)-etylester
5 g (31,9 mmol) 2-(4-klor-fenyl)-etanol ble oppløst i 100 ml pyridin og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. 6,09 g (31,9 mmol) para-toluensulfonylklorid ble satt til denne opp-løsning og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og så ved RT i 16 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, resten tatt opp i etylacetat og oppløsningen vasket en gang med mettet, vandig natriumbikarbonat, en gang med vann og en gang med mettet, vandig natriumklorid. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Forbindelsen ble omkrystallisert fra n-heptan:etylacetat og man oppnådde 6,23 g.
MS (Cf): m/e = 311, klormønster.
(ii) l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester 0,5 g (2,6 mmol) lH-indol-2-karboksylsyre-etylester ble oppløst i DMF og 116 mg (2,9 mmol) 60 %-ig natriumhydriddispersjon i mineralolje ble tilsatt. Oppløsningen ble om-rørt i 30 minutter ved RT og derefter avkjølt til -78°C. En oppløsning av 0,82 g (2,6 mmol) toluen-4-sulfonsyre-2-(4-klor-fenyl)-etylester i DMF ble satt til denne avkjølte oppløsning. Oppløsningen ble oppvarmet til RT og oppvarmet i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat og oppløsningen ble vasket en gang med mettet, vandig natriumbikarbonat, en gang med vann og en gang med mettet, vandig natriumklorid. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert over silikagel og eluert med en gradient av n-heptan:etylacetat og man oppnådde 480 mg.
MS(C1<+>): m/e = 328, klormønster.
(iii) l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre
480 mg (1,5 mmol) 1-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-etylester ble oppløst i 5 ml dioksan, hvorefter 5 ml 2N vandig natriumhydroksyd ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 60°C i 2 timer og så avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble fortynnet med 10 ml vann og pH-verdien i oppløsningen ble justert til mellom 2 og 3" ved tilsetning av konsentrert, vandig HC1, hvorefter produktet precipiterte. Produktet ble filtrert av og tørket under redusert trykk og man oppnådde 390 mg.
MS(C1<+>): m/e = 300, klormønster.
(iv) l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid 50 mg (0,2 mmol) l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre ble oppløst i 2 ml DMF og 54,7 mg (0,2 mmol) TOTU og 0,21 ml (1,7 mmol) NEM ble tilsatt. Denne oppløsning ble omrørt ved RT i 30 minutter. 35,9 mg (0,2 mmol) 1-isopropyl-piperidin-4-ylamindihydroklorid ble tilsatt og den resulterende oppløsning omrørt ved RT i 16 timer. Produktet ble renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 46,9 mg.
MS(TOF-ES<+>): m/e = 424, klormønster.
Eksempel 170: l-[-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) Toluen-4-sulfonsyre-2-(2,4-diklor-fenyl)-etylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (i), ved bruk av 2-(2,4-diklor-fenyl)-etanol som utgangsmateriale. Forbindelsen ble omkrystallisert fra n-heptan:etylacetat og man oppnådde 7,12 g.
MS(C1<+>): m/e = 345, klormønster.
(ii) l-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (ii) og ved å anvende toluen-4-sulfonsyre-2-(2,4-diklor-fenyl)-etylester som utgangsmateriale. Man oppnådde 91 mg.
MS(LC-MS-ES<+>): m/e = 362, klormønster.
(iii) l-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (iii) ved bruk av l-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester som utgangsmateriale og man oppnådde 69 mg.
MS(Cf): m/e = 334, klormønster.
(iv) l-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (iv) ved bruk av l-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre som utgangsmateriale. Man oppnådde 69 mg.
MS(C1<+>): m/e = 3334, klormønster.
Eksempel 171: l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) Toluen-4-sulfonsyre-2-(3-metoksyfenyl)-etylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (i) ved bruk av 2-(3-metoksyfenyl)-etanol som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert på silikagel og eluert med n-heptan:etylacetat 4:1 og man oppnådde 5,13 g. (ii) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (ii) ved bruk av toluen-4-sulfonsyre-2-(3-metoksyfenyl)-etylester som utgangsmateriale og man oppnådde 554 mg.
MS(LC-MS-ES<+>): m/e = 324 (M+H<+>).
(iii) l-[2-(3-metoksy-fenyi)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169 (iii) ved bruk av l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester som utgangsmateriale og man oppnådde 384 mg.
MS(C1<+>): m/e = 296 (M+H<+>).
(iv) l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstillingen av eksempel 169 (iv) ved bruk av l-[2-(3-metoksy-fenyi)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre som utgangsmateriale. Utbyttet var 44 mg.
MS(LC-MS-ES<+>): m/e = 419 (M<+>).
Eksempel 172: l-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 169, ved bruk av 4-metoksy-l H-indol-2-karboksylsyre-metyl-ester som utgangsmåte. utbyttet var 67 mg.
MS(ES<+>): m/e = 454 (M<+>), klormønster.
Eksempel 173: 4-brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-brom-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 562, klormønster.
Eksempel 174: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 497, klormønster.
Eksempel 175: 5-brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-brom-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 562, klormønster.
Eksempel 176: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 508, klormønster.
Eksempel 177: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluormetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-trifluormetyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 551, klormønster.
Eksempel 178: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 511, klormønster.
Eksempel 179: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4,7-dimetoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 543, klormønster.
Eksempel 180: 4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4,7-diklor-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 H-indol-2-karboksylsyre.
MS(ESI<+>): m/e = 551, klormønster.
Eksempel 181: 5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5,7-diklor-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 551, klormønster.
Eksempel 182: 4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-klor-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 517, klormønster.
Eksempel 183:
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-metyl-piperazin-l-yl)-amid.
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-metyl-piperazin-l-ylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 456, klormønster.
Eksempel 184: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
(i) (l-isopropyl-piperidin-4-ylamino)-eddiksyre-etylester
Til en oppløsning av 1 g l-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid i 10 ml DMF ble det satt 1,2 g 2-bromeddiksyre-etylester, 2,3 g CS2CO3 og 2 ml NEt3 og reaksjons-blanidngen ble omrørt i 2 timer ved RT. Til slutt ble 10 ml mettet NaHC03-oppløsning tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom en chem elut®-patron ved eluering med DCM. Efter fordamping av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble produktet oppnådd som et hvitt skum og benyttet i den følgende reaksjon uten ytterligere rensing. Man oppnådde 1,3 g.
(ii) [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
Til en oppløsning av 70 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre- i 1 ml DMF ble det satt 0,1 ml NEt3,47 mg BOP-C1 og 81 mg (l-isopropyl-piperidin-4-ylamino)-eddiksyre-etylester og blandingen ble omrørt i 16 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset gjennom en chem elut®-patron ved eluering med etylacetat og så renset ved preparativ HPLC på en Cis-reversfasekolonne og eluert med en F^OiMeCN-gradient med 0,1% TF A. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisrert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 9,3 mg.
MS(ES<+>): m/e = 583, klormønster.
Eksempel 185: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Til en oppløsning av 15 mg [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester i 2 ml vann:THF 1:2 ble det satt 2 ul vandig 2M NaOH-oppløsning og reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble surgjort ved tilsetning av 5M saltsyre, konsentrert under redusert trykk og resten tatt opp i DCM. De uorganiske salter ved filtrert av, filtratet konsentrert under redusert trykk, tatt opp i 1 ml vann og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som HCl-salt i et utbytte på 5 mg.
MS(ES<+>): m/e = 555, klormønster.
Eksempel 186: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(l-etyl-propyl)-piperidin-4-yl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 49 med den forskjell at pentan-3-on ble benyttet i stedet for tetrahydro-pyran-4-on.
MSCESf): m/e = 511, klormønster.
Eksempel 187: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 1 ml DMF og 40 ul NEt3, ble det satt 24 mg metyliodid ved RT og blandingen ble omrørt i 4 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og det hele eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 32 mg.
MS(ES<+>): m/e = 455, klormønster.
Eksempel 188: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2,2,2-trifluor-etyl)-piperidin-4-yl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 187 med den forskjell at 2-iod-l,l,l-trifluoretan ble benyttet i stedet for metyliodid.
MSCESf): m/e = 523, klormønster.
Eksempel 189: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-formyl-piperidin-4-yl)-amid
En oppløsning 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 2 ml maursyre ble oppvarmet til 100°C i 5 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluering med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 14 mg.
MS(ES<+>): m/e = 469, klormønster.
Eksempel 190: l-[5-(5-kIor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbamoyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 2 ml eddiksyre ble det ved RT satt 14 mg KOCN og det hele omrørt over natten. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og det hele eluert med 0 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådde som et hvitt faststoff i et utbytte på 31 mg.
MS(ES<+>): m/e = 484, klormønster.
Eksempel 191: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metan-sulfonyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 2 ml DCM ble det ved RT satt 0,3 ml NEt3 og 20 mg metansulfonylklorid og det hele ble omrørt i 16 timer. Efter fjerning av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 23 mg.
MS(ES<+>): m/e = 519, klormønster.
Eksempel 192: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetylJ-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-adetyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 2 ml DCM ble det ved RT satt 0,3 ml NEt3 og 11 mg eddiksyreanhydrid og det hele ble omrørt over natten. Efter fjerning av oppløsnings-midlet under redusert trykk og ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 24 mg.
MS(ES<+>): m/e = 483, klormønster.
Eksempel 193: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid (i) [l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre-tert-butylester Til en oppløsning av 500 mg piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester i 6 ml n-BuOH:vann:NEt31:1:1:, ble det satt 557 mg 2,4-diklor-pyrimidin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C over natten. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen til RT ble oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og resten tatt opp i etylacetat og vasket to ganger med vann og så med brine. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC«4 og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel og eluert med etylacetat:heptan 2:1. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde et hvitt faststoff i et utbytte på 630 mg.
(ii) l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamin
Til en oppløsning av 250 mg [l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre-tert-butylester i 1 ml DCM ble det satt 1 ml TFA og blandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Derefter ble 10 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen for å gi en gul olje. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et ubytte på 367 mg.
(ii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid
Til en oppløsning av 100 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre i 3 ml DCM ble det satt 91 mg TOTU og 0,13 ml NEM. Denne oppløs-ning ble omrørt ved RT i 30 minutter. Derefter ble 148 mg l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-ylamin-trifluoracetat tilsatt og den resulterende oppløsning omrørt ved RT i 16 timer. Produktet ble renset ved preparativRP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisert ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 71 mg.
MS(ES<+>): m/e = 553, klormønster.
Eksempel 194: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-amid (i) (l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester Til en oppløsning av 395 mg [l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-karbaminsyre-tert-butylester i 10 ml etanol og 0,3 ml eddiksyre ble det satt 20 mg 10% Pd/C og blandingen ble spylt med argon i 10 minutter. Kolben ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 5 timer ved RT. Efter tilsetning av 10 ml etylacetat ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom en pute av Celite. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og resten kodestillert to ganger med toluen og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff i et utbytte på 468 mg.
(ii) l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-ylamin
Til en oppløsning av 468 mg (l-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 2 ml DCM ble det satt 2 ml TFA og blandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Derefter ble 10 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Resten ble kodestillert to ganger med toluen og man oppnådde en gul olje. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 703.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 100 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre i 3 ml DCM ble det satt 91 mg TOTU og 0,13 ml NEM. Denne oppløs-ning ble omrørt ved RT i 30 minutter. Derefter ble 135 mg l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-ylamin-tirfluoracetat tilsatt og den resulterende oppløsning ble omrørt ved RT i 16 timer. Produktet ble renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann 0 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 52 mg.
MS(ES<+>): m/e = 519, klormønster.
Eksempel 195:
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-yloksy)-piperidin-l-yl]-metanon
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-(piperidin-4-yloksy)-pyridin [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre som beskrevet av Andrew Douglas Baxter, David Alan Owen, John Gary Montana, Robert John Watson, WO 99/24399 Al (44 pp.)] ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESJ<+>): m/e = 519, klormønster.
Eksempel 196: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[4-(lH-imidazol-4-yl)-fenyl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-(lH-imidazol-4-yl)-fenylamin ble benyttet i stedet for 1 -isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESI<+>): m/e = 500, klormønster.
Eksempel 197: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-3-yl-tiazol-2-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-pyridin-3-yl-tiazol-2-ylamin ble benyttet i stedet for l-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MS(ESJ<+>): m/e = 518, klormønster.
Eksempel 198: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-yImetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yImetyl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at (5-aminometyl-4,5-dihydro-isoksazol-3-yl)-pyrrolidin-l-yl-metanon ble benyttet i stedet for 1-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 538, klormønster.
Eksempel 199: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isobutyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 187 med den forskjell at l-iod-2-metylpropan ble benyttet i stedet for metyliodid.
MSCESf): m/e = 497, klormønster.
Eksempel 200: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-propyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 187 med den forskjell at 1-iodpropan ble benyttet i stedet for metyliodid.
MSCESf): m/e = 483, klormønster.
Eksempel 201: 4-[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-amino)-piperidin-l-karboksylsyre-metylester
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid ble det ved RT satt 2 ml DCM, 0,3 ml NEt3 og 20 mg metylklorformat og det hele ble omrørt over natten ved RT. Efter fjerning av oppløs-ningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 ->■ 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt som et hvitt faststoff i et utbytte på 24 mg.
MS(ES<+>): m/e = 499, klormønster.
Eksempel 202: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-amid
(i) 4-amino-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av piperazin-1-ylamin i 20 ml THF og 1,37 ml NEt3 ble det dråpevis og ved 0°C satt 2,2 g B0C2O i 5 ml THF. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved RT og derefter ble 50 ml etylacetat og 20 ml vann tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med brine og tørket over Na2SC>4. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga produktet som et hvitt faststoff i en mengde av 1,53 g.
(ii) 4-({l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-amino)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 1 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre og 1,3 ml NEM i 8 ml DCM ble det satt 914 mg TOTU og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved RT. Derefter ble 673 mg 4-amino-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natten. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved kromatografi på silikagel og eluert med en etylacetat:heptan-gradient og produktet ble oppnådd i en mengde på 1,1 g.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperazin-l-ylamid
Til 1,1 g 4({l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-amino)-piperazin-l-karboksylsyre-tert-butylester i 5 ml MeOH ble det satt 20 ml mettet, metanolisk HC1 og reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved RT. Derefter ble 70 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene fordampet under redusert trykk for å gi et gult faststoff. Produktet ble oppnådd som hydrokloridsalt i et utbytte på 941 mg.
(v) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-isopropyl-piperazin-l-yl)-amid
Til 100 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperazin-l-ylamid i 2 ml metanol og 2 ml DMF og 0,2 ml aceton ble det satt 0,42 ml IM Na(CH)BH3 i THF og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 30 minutter. Efter av-kjøling av reaksjonsblandingen til RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og det hele eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i en mengde av 0,39 mg.
MSCESf): m/e = 484, klormønster.
Eksempel 203: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-etyl-piperazin-l-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 202 med den forskjell at acetaldehyd ble benyttet i stedet for aceton i det reduktive amineringstrinn.
MSCESf): m/e = 470, klormønster
Eksempel 204: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
(i) Pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester
En oppløsning av 5 g piperidin-4-yl-karbaminsyre-tert-butylester og 8 mg 4-klorpyridinhydroklorid i 9 ml n-butanol:vann:NEt31:1:1 ble oppvarmet til 100°C i 48 timer. Derefter ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT, konsentrert under redusert trykk og renset direkte ved kromatografi over silikagel og eluert med DCM. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde et hvitt skum i et utbytte av 7 g. (ii) Pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amin Til 2 g pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4<l>]bipyridinyl-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i 10 ml MeOH ble det satt 30 ml mettet, metanolisk HC1 og det hele ble om-rørt i 5 timer ved RT. Derefter ble 70 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk og man oppnådde et gult faststoff. Produktet ble oppnådd som hydrokloridsalt i et utbytte på 1,6 g. (iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yI)-amid
Til en oppløsning av 200 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre og 0,3 ml NEM i 2 ml DCM ble det satt 182 mg TOTU og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved RT. Derefter ble 170 mg pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amin tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 39 mg.
MS(ESf): m/e = 595, klormønster.
Eksempel 205: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H]-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 204 med den forskjell at l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre.
MStESf): m/e = 642, klormønster.
Eksempel 206: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 160 med den forskjell at 3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylamin ble benyttet i stedet forl-isopropyl-piperidin-4-ylamin.
MSCESf): m/e = 543, klormønster.
Eksempel 207: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) 3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester
Til en oppløsning av 1 g 4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester i 15 ml DCM ble det ved RT satt 5,4 g bis(pyridin)iodonium(I)tetrafluorborat og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Derefter ble reaksjonsblandingen fortynnet med 20 ml DCM og vasket med mettet Na2S03-oppløsning og vann. Det organiske sjikt ble separert og tørket over Na2SC«4 og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble benyttet i den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing og man oppnådde 1,6 g.
(ii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-iod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre
Til en oppløsning av 200 mg 3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester i 2 ml DMF ble det satt 20 mg 60% natriumhydriddispersjon i olje ved RT. Efter omrøring i 30 minutter ble 121 mg 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre beskrevet av William R. Ewing, Michael R. Becker, Yong Mi Choi-Sledeski, Heins W. Pauls, Wei He, Stephen M. Condon, Roderick S. Davis, Barbara A. Hanney, Alfred P. Spada, Christopher J. Burns, John Z. Jiang, Aiwen Li, Michael R. Myers, Wan F. Lau, Gregory B. Poli, WO 01/07436 A2 (460 pp.)] tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 1 time til 60°C. Efter etterfølgende avkjøling aveaksjonsblandingen til RT og tilsetning av 5 ml vann ble blandingen filtrert gjennom en chem elut®-patron ved eluering med etylacetat. Efter konsentrering under redusert trykk ble resten behandlet med 30 mg litiumhydroksydmonohydrat i THF:vann 2:1. Efter omrøring i 2 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til RT. Blandingen ble surgjort med halvkonsentrert saltsyre til pH 2 og precipitatet samlet ved filtrering og vasket med 30 ml vann. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk og man oppnådde 200 mg.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyi-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 100 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre og 0,1 ml NEM i 2 ml DCM ble det satt 63 mg TOTU og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved RT. Derefter ble 41 mg 1-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 67 mg.
MS(ESf): m/e = 765, klormønster.
Eksempel 208: l-[5-(5-kIor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-dicyano-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 20 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid i 1 ml DMF og 1 ml THF bl det satt 14 mg CuCN, 4 mg EtjNCN, 5 mg DPPF og blandingen ble så spylt med argon i 15 minutter. Derefter ble 3 mg Pd2(dba)3 innført og reaksjonsblandingen oppvarmet i 5 minutter til 120°C under mikrobølgebestråling (150 W, CEM Discover™-apparatur). Til slutt ble 10 ml mettet NaHC03-oppløsning tilsatt og blandingen filtrert gjennom en chem elut®-patron ved eluering med DCM. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 3 mg.
MSCESr1"): m/e = 563, klormønster.
Eksempel 209: l-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol ble benyttet i alkyleringstrinnet i stedet for 3-brornmetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 493, klormønster.
Eksempel 210: l-(l,7-diklor-isokinolin-3-ylmetyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-brommetyl-1,7-diklorisokinolin [fremstilt ved bruk av en prosedyre som beskrevet av William R. Ewing, Michael R. Becker, Yong Mi Choi-Sledeski, Heins W. Pauls, Wei He, Stephen M. Condon, Roderick S. Davis, Barbara A. Hanney, Alfred P. Spada, Christopher J. Burns, John Z. Jiang, Aiwen Li, Michael R. Myers, Wan F. Lau, Gregory B. Poli, WO 99/37304 Al (300 pp.)] ble benyttet i alkyleringstrinnet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MStESf): m/e = 495, klormønster.
Eksempel 211: l-[3-(4-klor-fenyl)-isoksazoI-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-klormetyl-3-(4-klor-fenyl)-isoksazol ble benyttet i alkyleringstrinnet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 477, klormønster.
Eksempel 212: l-[5-(4-klor-fenyl)-isoksazoI-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-klormetyl-5-(4-klor-fenyl)-isoksazol ble benyttet i alkyleringstrinnet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 477, klormønster.
Eksempel 213: l-[3-(4-klor-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 5-klormetyl-3-(4-klor-fenyl)-[l,2,4]oksadiazol ble benyttet i alkyleringstrinnet i stedet for 3-brom-metyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 478, klormønster.
Eksempel 214: l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) 2-brom-N-(5-klor-pyridin-2-yl)-acetamid
Til en oppløsning av 5 g 5-klor-pyridin-2-ylamin og 1,5 ml pyridin i 30 ml toluen ble det dråpevis og under isavkjøling satt 8 g brom-adetylbromid, oppløst i 10 ml toluen. Efter 2 timer ble precipitatet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra toluen for å gi et hvitt faststoff i et utbytte på 12 g.
(ii) l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre
Til en oppløsning av 1 g 5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester i 10 ml DMF ble det ved RT satt 158 mg 60% natriumhydriddispersjon i olje. Efter omrøring i 10 minutter ble 985 mg 2-brom-N-(5-klor-pyridin-2-yl)-acetamid tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer. Efter tilsetning av 7 ml vann, ble blandingen filtrert gjennom en chem elut®-patron ved eluering med etylacetat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 10 ml vann:THF 1:2 og behandlet med 2 ml 10% vandig KOH-oppløsning. Efter omrøring i 16 timer ved RT ble reaksjonsblandingen surgjort med 5M saltsyre. Precipitatet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum og man oppnådde produktet som et gult faststoff i et utbytte på 1,1 g.
(iii) l-[(5-klorpyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 500 mg l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metan-sulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre i 5 ml DMF og 0,7 ml NEt3, ble det ved RT satt 312 mg BOP-C1 og 264 mg l-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid og blandingen ble omrørt i 16 timer. Derefter ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten renset ved preparativ HPLC på en Ci8-reversfase og eluert med en FkOiMeCN-gradient med 0,1% TF A. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet nie oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 364 mg.
MS(ES<+>): m/e = 532, klormønster.
Eksempel 215:
l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 214 med den forskjell at 2-brom-N-(4-klor-fenyl)-acetamid ble benyttet i stedet for 2-brom-N-(5-klor-pyridin-2-yl)-acetamid i alkyleringstrinnet.
MS(ESf): m/e = 531, klormønster.
Eksempel 216: 5-klor-l-[(5-klor-l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pjiperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 214 med den forskjell at 5-klor-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester ble benyttet i stedet for 5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester.
MSCESf): m/e = 488, klormønster.
Eksempel 217:
l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 214 med den forskjell at 5-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester ble benyttet i stedet for 5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester.
MSCESf): m/e = 472, klormønster.
Eksempel 218: l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 214 med den forskjell at 5,7-difluor-1 H-indol-2-karboksylsyre-metylester ble benyttet i stedet for 5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-metylester.
MSCESf): m/e = 490, klormønster.
Eksempel 219: S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 36 med den forskjell at 3-S-3-tert-butoksykarbonylpyrrolidin ble benyttet i stedet for (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i det reduktive amineringstrinn.
MSCESf): m/e = 455, klormønster.
Eksempel 220: R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 36 med den forskjell at 3-R-3-tert-butoksykarbonylpyrrolidin ble benyttet i stedet for (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i det reduktive amineringstrinn.
MS(ESI<+>): m/e = 455, klormønster.
Eksempel 221: R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 16 med den forskjell at 3-R-3-tert-butoksykarbonylpyrrolidin ble benyttet i stedet for (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i det reduktive amineringstrinn.
MSCESf): m/e = 469, klormønster.
Eksempel 222: S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3-yI)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 3-S-3-tert-butoksykarbonylpyrrolidin ble benyttet i stedet for (1-isopropyl-piperidin-4-yl)-karbaminsyre-tert-butylester i det reduktive amineringstrinn.
MSCESf): m/e = 469, klormønster.
Eksempel 223: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluormetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 184 med den forskjell at l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -4-tirfluormetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 637, klormønster.
Eksempel 224: [{l-[5-(5-kIor-tiofen-2-yI)-isoksazoI-3-ylmetyI]-4,7-dimetyI-lH-indoI-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 184 med den forskjell at l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 597, klormønster.
Eksempel 225: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etyIester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 184 med den forskjell at l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 629, klormønster.
Eksempel 226: [{4,7-dikIor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 184 med den forskjell at 4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 638, klormønster.
Eksempel 227:
[{5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etyIester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 184 med den forskjell at 5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre- ble benyttet i stedet for 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre.
MSCESf): m/e = 638, klormønster.
Eksempel 228: [{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 1 med den forskjell at 4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre ble benyttet i stedet for 1 - [5 -(5 -klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -7-metyl-1 H-indol-2-karboksyl syre.
MSCESf): m/e = 603, klormønster.
Eksempel 229:
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluormetyl-lH-indol-2-karbonyl-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -4-trifluormetyl-1 H-indol-2-karbonyl}-(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester.
MS(ESI<+>): m/e = 609, klormønster.
Eksempel 230: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester.
MS(ESI<+>): m/e = 569, klormønster.
Eksempel 231: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -4,7-dimetoksy-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester.
MSCESf): m/e = 601, klormønster.
Eksempel 232: [{4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [ {4,7-diklor-1 - [5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester.
MSCESf): m/e = 609, klormønster.
Eksempel 233: [{5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [{5,7-diklor-1- [5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2- yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester.
MSCESf): m/e = 609, klormønster.
Eksempel 234: [{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 185 med den forskjell at [{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester ble benyttet i stedet for [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -7-metyl-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester.
MSCESf): m/e = 575, klormønster.
Eksempel 235: [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-isopropylester (i) lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-etylester-5-isopropy!ester Til en oppløsning av 15,5 g AICI3 i 400 ml DCM settes det dråpevis 10 ml oksalyl-diklorid. Derefter tilsettes efter 30 minutter 10 g lH-indol-2-karboksylsyre-etylester i 100 ml DCM og reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles over knust is og ekstraheres to ganger med 500 ml DCM. Det organiske sjikt tørkes over MgSCU og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk. Resten tas opp i 300 ml propan-2-og lignende og omrøres i 4 timer ved RT. Efter konsentrering av reaksjonsblandingen under redusert trykk renses resten ved kromatografi over silikagel og eluering med en etylacetat:heptan-gradient 1:10 —^ 4:1. Man oppnår 2,71 g. (ii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-etylester-5-isopropylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 1 (iv) ved bruk av lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-etyl-5-isopropylester som utgangsmateriale. Forbindelsen renses ved kromatografi over silikagel og eluering med n-heptan:etylacetat 6:1 og oppnås i et utbytte på 6,3 g.
MSCESI<*>): m/e = 473 (M<+>) klormønster.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-isopropyl-ester
Til en oppløsning av 6,21 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-etylester-5-isopropylester i 100 ml THF og 40 ml MeOH ble det satt 52 ml vandig IM LiOH-oppløsning og det hele ble omrørt i 2 timer. De organiske oppløsninger ble fjernet under redusert trykk og resten surgjort med 2M saltsyre til pH 2. Det precipiterte produkt ble samlet ved filtrering og tørket over P2O5 under vakuum for å gi et hvitt faststoff i en mengde av 5,77 g.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester
Til en oppløsning av 5,77 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-isopropylester og 2,79 g l-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydro-klorid i 100 ml DMF ble det satt 4,25 g TOTU og 6,6 ml DIPEA og blandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i 200 ml etylacetat og vasket med mettet NaHCC«3-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgSCU. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi over silikagel ved bruk av DCM:MeOH:AcOH:H20 95:5:0,5:0,5. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Produktet ble oppnådd som acetatsalt i en mengde av 6,13 g.
MS(ES<+>): m/e = 569, klormønster.
Eksempel 236: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre
Til en oppløsning av 6,13 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester i 200 ml
MeOH ble 54 ml av en IM vandig LiOH-oppløsning tilsatt og det hele oppvarmet i 24 timer til 60°C. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trykk og surgjort med 2M saltsyre til pH 3. Derefter ble blandingen ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat og det organiske sjikt ble tørket over MgSCU som efter fordamping av oppløsnings-midlet under redusert trykk ga 5,3 av den urene syre som et gult faststoff. 600 mg av denne syre ble renset ved jpreparativ HPLC på en Ci8-reversfasekolonne og eluert med en H20:MeCN-gradient med 0,1% TFA. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert efter tilsetning av 2M saltsyre og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som hydroklorid i en mengde av 280 mg.
MS(ES<+>): m/e = 527, klormønster.
Eksempel 237: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-hydroksymetyl-lH-indol-2-karboksylsyre--(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en oppløsning av 100 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre og 50 ul NEt3 i 4 ml THF ble det satt 17 ul etylklorformat ved - <T>C. Efter omrøring i 2 timer ved -7°C ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet behandlet med 24 mg NaBH4 og oppvarmet til RT. Efter 2 timer ble ytterligere 24 mg NaBH4 tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 16 timer. Derefter ble 110 ul MeOH i 4 ml THF tilsatt i løpet av 2 timer og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved RT. Efter fjerning av oppløsnings-midlene under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi over silikagel og eluert med DCM:MeOH 8:2. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og fordampet under redusert trykk og man oppnådde 39 mg.
MS(ES<+>): m/e = 513, klormønster.
Eksempel 238: l-[5-(5-kIor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-etylester
Til en oppløsning av 0,6 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre i 10 ml DMF ble det sekvensielt satt 0,4 ml EtOH, 110 mg DMAP og 256 mg DCC, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved RT. Precipitatet ble så filtrert av og filtratet konsentrert og renset ved kromatografi over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H20 95:3:0,5:0,5. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk og man oppnådde 418 mg.
MS(ES<+>): m/e = 555, klormønster.
Eksempel 239: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-metylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 238 med den forskjell at metanol ble benyttet i stedet etanol i forestringsreaksjonen.
MS(ESf): m/e = 541, klormønster.
Alternativt kan tittelforbindelsen fremstilles ved den følgende prosedyre:
(i) lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-metylester
En oppløsning av 25 g 4-amino-3-iod-benzosyre-metylester, 19 ml 2-okso-propionsyre, 30,4 g l,4-diaza-bicyklo[2,2,2]oktan og 1 gPd(OAc)2 ble oppvarmet under argon til 100°C. Efter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og resten fordelt mellom 300 ml etylacetat og 20 ml IM saltsyre. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC>4 og oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde 6,4 g gult faststoff. Fra det vandige sjikt precipiterte ytterligere produkt langsomt som 7,9 g hvitt faststoff som ble samlet ved filtrering. Begge fraksjoner ble kombinert, tørket under vakuum og benyttet i den neste reaksjon uten ytterligere rensing i en mengde på 14,3 g.
MS(ES<+>): m/e = 220.
(ii) lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-5-metylester Til 13 g lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-metylester i 300 ml toluen ble det dråpevis ved 80°C satt 59 ml di-tert-butoksymetyl-dimetyl-amin. Derefter ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlene under redusert trykk ble resten oppløst i 300 ml DCM og vasket 2 x 100 ml mettet,
vandig NaHCC«3-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgSCU og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel og eluert me en n-heptan:etylacetat-gradient. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og konsentrert under redusert trykk og man oppnådd 8,3 g.
MS(ES<+>): m/e = 276.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2,5-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-5-metylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 1 (iv) ved bruk av lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-5-metylester som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert på silikagel og eluert med n-heptan:etylacetat 6:1 og man oppnådde 9,6 g.
MS(ESI<+>): m/e = 417, klormønster.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-metylester
9,5 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-5-metylester ble oppløst i 300 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 1 time ved RT. Derefter ble 200 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger og resten ble tørket under vakuum og man oppnådde 8,4 g.
(v) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-metylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt den som er beskrevet for fremstilling av eksempel 1 (vi) ved bruk av l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-metylester som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H.20 95:3,0:0,5:05 og man oppnådde 10 g.
MS(ESI<+>): m/e = 541, klormønster.
Eksempel 240: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-2,2-dimetyI-propionyloksy-metylester
Til en oppløsning av 1,2 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre i 30 ml DMF ble det satt 0,641 g 2,2-dimetyl-propionsyre-klormetylester og 885 ul NEt3 og reaksjonsblandingen ble så omrørt i 5 timer ved 60°C. Derefter ble ytterligere 0,32 g 2,2-dimetylpropionsyreklormetylester og 295 ul NEt3 tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 6 timer ved 60°C. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i CH2CI2 og oppløsningen ble vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fase ble, efter tørking over Na2SC>4, konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitril: vann-blanding ble produktet oppnådd som hydroklorid i en mengde av 1,17 g.
MSCESf): m/e = 641, klormønster.
Eksempel 241: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3>4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 235 med den forskjell at 2-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol [fremstilt ved tilpasning av en prosedyre beskrevet av William R. Ewing et al i WO 01/07436 A2 (460 pp.)] ble benyttet i stedet for 3-brommetyl-5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol.
MSCESf): m/e = 586, klormønster.
Eksempel 242: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]isoksazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 236 med den forskjell at l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl] -2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)karbamoyl)-1H-indol-5-karboksylsyre-isopropylester ble benyttet i stedet for l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester.
MSCESf): m/e = 544, klormønster.
Eksempel 243: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester
(i) lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-isopropylester
Til en oppløsning 855 mg lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-2-etylester-5-isopropylester i 50 ml MeOH ble det satt 12,4 ml IM vandig LiOH. Efter oppvarming av reaksjonsblandingen til 50°C i 1 time ble de organiske oppløsningsmidler fjernet under redusert trykk og resten surgjort til pH 2 med IM saltsyre. Det precipiterte produkt ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum og man oppnådde 673 mg.
(ii) 2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester
Til en oppløsning av 673 mg lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-isopropylester og 702 mg l-isopropyll-piperidin-4-ylaminhydroklorid i 20 ml DMF ble det satt 1,07 g TOTU og 1,67 ml DIPEA, hvorefter blandingen ble omrørt i 1 time ved RT. Efter fjerning av opp-løsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i 100 ml DCM og vasket med mettet NaHC03-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved kromatografi over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H20 95:5:0,5:0,5. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Produktet ble oppnådd som acetatsalt i en mengde av 698 mg.
(iii) 2-brom-N-(4-klor-fenyl)-acetamid
Til en oppløsning av 5 g 4-klor-fenylamin og 1,5 ml pyridin i 30 ml toluen ble 8 g bromacetylbromid oppløst i 10 ml toluen dråpevis tilsatt under isavkjøling. Efter 2 timer ble precipitatet isolert ved filtrering og omkrystallisert fra toluen for å gi et hvitt faststoff i en mengde av 10 g.
(iv) l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester
Til en oppløsning av 100 mg 2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester i 2 ml DMF ble det ved RT satt 8 mg 60% natriumhydrid i olje. Efter 30 minutter ble 67 mg 2-brom-N-(4-klor-fenyl)-acetamid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter lyofilisering ble produktet oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 66 mg.
MS(ESI<+>): m/e = 539, klormønster.
Eksempel 244: l-[(4-klor-fenylkarkbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre
Til en oppløsning av 1,2 g l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester i 150 ml MeOH ble 11 ml av IM vandig LiOH-oppløsning tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 60°C i 24 timer. Derefter ble det hele konsentrert under redusert trykk og resten surgjort til pH 2 med 2M saltsyre. Det precipiterte produkt ble samlet ved filtrering og renset ved kromatografi over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H20 95:3,0:0,5:0,5. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Efter tilsetning av 3 ml 2M saltsyre og lyofilisering ble produktet oppnådd som hydroklorid i en mengde av 499 mg.
MSCESf): m/e = 497, klormønster.
Eksempel 245: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester
(i) 4-brom-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylester
Til 7 g 4-brom-lH-indol-2-karboksylsyre- i 150 ml toluen ble det dråpevis ved 80°C satt 28 ml di-tert-butoksymetyl-dimetyl-amin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i ytterligere 12 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlene under redusert trykk ble resten oppløst i 200 ml DCM og vasket med 2 x 50 ml mettet, vandig NaHCC>3-oppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC«4 og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi over silikagel og eluert med n-heptan:etylacetat 9:1. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 6,5 g.
MSCESf): m/e = 297.
(ii) lH-indol-2,4-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-4-metylester Til en oppløsning av 7,3 g 4-brom-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylester i 100 ml DMF ble det satt 6,8 ml NEt3, 276 mg Pd(OAc)2, 128 mg l,l'-bis(difenylfosfino)-ferrocen og 12 ml MeOH og det hele ble spylt med argon i 15 minutter. Denne opp-løsning ble så spylt med karbonmonoksyd og oppvarmet til 70°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og resten ble oppløst i 200 ml DCM og vasket med 100 ml vann. Det organiske sjikt ble tørket over MgSCU og, efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk, ble resten renset ved kromatografi over silikagel og eluert med n-heptan:etylacetat 9:1. Fraksjonene inneholdende produktet ble samlet og konsentrert under redusert trykk og man oppnådde 3,8 g.
MS(ESJ<+>):m/e = 276.
(iii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,4-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-4-metylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av forbindelse 1 (iv) ved bruk av lH-indol-2,4-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-4-metylester som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert over silikagel og eluert med n-heptan:etylacetat 6:1 og man oppnådde 4,1 g.
MS(ESI<+>): m/e = 473 (M<+>), klormønster.
(iv) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,4-dikarboksylsyre-4-metylester
4,1 g 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2,4-dikarboksylsyre-2-tert-butylester-4-metylester ble oppløst i 100 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 1 time ved RT. Derefter ble 100 ml toluen tilsatt og oppløsningsmidlene fjernet under redusert trykk. Denne prosedyre ble gjentatt tre ganger og derefter ble resten tørket under vakuum og man oppnådde 3,4 g.
MS(ESI<+>): m/e = 416, klormønster.
(v) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester
Denne forbindelse ble fremstilt ved bruk av en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 235 (iv) ved bruk l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,4-dikarboksylsyre-4-metylester som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H20 95:3,0:0,5:0,5 og man oppnådde 4,2 g.
MS(ESI<+>): m/e = 541, klormønster.
Eksempel 246: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre
Denne forbindelse ble fremstilt ved å benytte en prosedyre analogt det som er beskrevet for fremstilling av eksempel 236 ved bruk av l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester som utgangsmateriale. Forbindelsen ble kromatografert over silikagel og eluert med DCM:MeOH:AcOH:H20 95:3,0:0,5:0,5.
MS(ESI<+>): m/e = 527 (M<+>), klormønster.
Eksempel 247: 1- [5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyI]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-amid-2- [(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid]
Tittelforbindelsen ble isolert som biprodukt i eksempel 176.
MS(ES<+>): m/e = 526, klormønster.
Eksempel 248: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
(i) lH-indol-2-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av 10,32 g lH-indol-2-karboksylsyre i 100 ml tetrahydrofuran ble det satt 10,38 g diimidazol-l-yl-metanon, hvorefter blandingen ble omrørt i 20 minutter ved RT. 7,29 ml fenyl-metanol ble satt til blandingen og reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp i 10 timer. Blandingen ble tillatt avkjøling til omgivelsestemperatur og fordelt mellom 200 ml vann og 200 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med ytterligere vann og så tørket over natriumsulfat. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og det ble oppnådd et hvitt faststoff. Resten ble direkte underkastet den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing idet man oppnådde 18,8 g-
MS(ES<+>): m/e = 252, klormønster.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS); 8 = 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (s,
1H), 7,07 (t, 1H), 5,39 (s, 2H). (ii) l-tert-butoksykarbonylmetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-benzylester Til en oppløsning av 18,80 g lH-indol-2-karboksylsyre-benzylester i 70 ml N,N-dimetylformamid ble det ved 0°C satt 1,98 g natriumhydrid. Efter omrøring i 1 time ble 15,91 ml brom-eddiksyre-tert-butylester satt til blandingen og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved RT. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten fordelt mellom 300 ml vann og 300 ml diklormetan. Det vandige sjikt ble vasket to ganger med ytterligere 200 ml diklormetan. Derefter ble de kombinerte, organiske faser vasket med en mettet, vandig oppløsning av natriumklorid. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten krystallisert fra etoksy-etan:heptan. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff i en mengde av 23,8 g.
MS(ES<+>): m/e = 366, klormønster
'H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS); 8 = 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,38
(m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
(iii) l-tert-butoksykarbonylmetyl-lH-indol-2-karboksylsyre Til en oppløsning av 3,0 g 1-tert-butoksykarbonylmetyl-l H-indol-2-karboksylsyre-benzylester i en blanding av 10 ml N,N-dimetylformamid og 10 ml etanol ble det satt 0,5 g 5% palladium-på-karbon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer under en hydrogenatmosfære. Blandingen ble filtrert gjenom en chem elut®-patron og forbindelsen eluert med etanol. Efter konsentrering under redusert trykk ble resten direkte underkastet en etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing, idet utbyttet var 2,2 g.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS); 8 = 12,50 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31
(t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). (iv) tert-butyl-[2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-indol-l-yl]-acetat Til en oppløsning av 0,5 g 1-tert-butoksykarbonylmetyl-l H-indol-2-karboksylsyre og 0,91 ml N-etylmorfolin i 3 ml diklormetan ble det satt 0,6 g 0-[(etoksykarbonyl)-cyano-metylenamino]-N,N-N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved RT. 0,39 g l-isopropyl-piperidin-4-ylaminhydroklorid ble satt til blandingen og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 1 time. Efter fjerning av opp-løsningsmidlet under redusert trykk ble resten fordelt mellom 15 ml vann og 15 ml diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med ytterligere vann og så tørket over natriumsulfat.Efter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og det ble oppnådd et hvitt faststoff. Resten ble direkte underkastet den etterfølgende reaksjon uten ytterligere rensing, idet utbyttet var 0,51 g.
MS(ES<+>): m/e = 400.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 8 =8,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,25 (t,
1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (d, 6H).
(v) [2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-indol-l-yl]-eddiksyre x Til 0,51 gtert-butyl-[2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-indol-l-yl]-eddiksyrei 5 ml diklormetan ble det satt 1 ml trifluoreddiksyre, hvorefter blandingen ble omrørt i 16 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et hvitt faststoff som ble kofordampet to ganger med 15 ml toluen. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte av 0,43 g.
MS(ES<+>): m/e = 344.
1 H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 8 = 12,6 (1H, 9,17 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
(vi) l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en suspensjon av 50 mg [2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-indol-l-yl]-eddiksyre, 22 mg 4-klor-fenylamin og 37 mg bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid i 1 ml diklormetan ble det ved RT satt 0,08 ml N-etylmorfolin og blandingen ble omrørt i 16 timer. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en Cig-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 12,6 mg.
MS(ES<+>): m/e = 453, klormønster
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,44 (s, 1H9, 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,67
(d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,80 (m, 2H),1,23 (d, 6H).
Eksempel 249:
l-[(5-klor-tiofen-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 248 med den forskjell at 5-klor-tiofen-2-ylamin [fremstilt i henhold til en prosedyre publisert i "Synth. Comm.", 1977,255-256] ble benyttet i stedet for 4-klor-fenylamin.
MSCESf): m/e = 459, klormønster.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 11,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (s, 6H).
Eksempel 250: l-[(4-klor-2-fluor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 248 med den forskjell at 4-klor-2-fluor-fenylamin ble benyttet i stedet for 4-klor-fenylamin.
MS(ESr+): m/e = 471, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95
(t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Eksempel 251: l-[5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 248 med den forskjell at 5-klorpyridin-2-ylamin ble benyttet i stedet for 4-klor-fenylamin.
MS(ESf): m/e = 454, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39
(d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87 (/dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H)(, 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).
Eksempel 252: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [1,4' ] bipy ridiny 1-4-y lmety l)-amid (i) l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksyIsyre-etylester Til en oppløsning av 1,0 g 1 H-indol-2-karboksylsyre-etylester i 10 ml N,N-dimetyl-formamid ble det ved 0°C satt 0,14 g natriumhydrid. Efter omrøring i 30 minutter ble 1,58 g 2-brom-N-(4-klorfenyl)-acetamid tilsatt og blandingen omrørt i 2 timer ved RT.
Efter fortynning med 15 ml vann, ble blandingen filtrert gjennom en chem elut®-patron og forbindelsen ble eluert med etylacetat. Efter konsentrering under redusert trykk ble resten direkte underkastet en etterfølgende forsåpningsreaksjon uten ytterligere rensing. Man oppnådde 1,45 g.
MSCESf): m/e = 357, klormønster.
(ii) l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre Til en oppløsning av 1,45 g l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester i 100 ml tetrahydrofuran ble det satt 30 ml vann og 0,59 g kalium-hydroksyd. Efter omrøring i 2 timer ved RT ble reaksjonsblandingen surgjort med 6N saltsyre. Precipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med 20 ml vann. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk, man oppnådde 1,37 g-
MSCESf): m/e = 329, klormønster.
'H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58
(d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,44 (s, 2H).
(iii) l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyI]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid
Til en suspensjon av 50 mg l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre, 97 mg (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin og 38,7 mg bis-(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid i 1 ml N,N-dimetylformamid ble det satt 61,7 ul trietylamin. Efter omrøring ved RT i 16 timer ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten ble renset ved preparativ HPLC på en Cis-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte av 6,9 mg.
MS(ES<+>): m/e = 502, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 13,14 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,17
(d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Eksempel 253: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 252 med den forskjell at 3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylamin ble benyttet i stedet for (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin.
MS(ES<+>): m/e = 488, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 13,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23
(d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,58 (m, 2H).
Eksempel 254: N-(4-klor-fenyl)-2-{2-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l-karbonyl]-indol-l-yl}-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 252 med den forskjell at piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-amin ble benyttet i stedet for (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin.
MS(ES<+>): m/e = 488, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 13,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23
(d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m,2H).
Eksempel 255: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-meryl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 252 med den forskjell at 1-cyklopropyl-piperidin-4-ylamin ble benyttet i stedet for (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']-bipyridinyl-4-yl)-metylamin.
MS(ES<+>): m/e = 451, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,44 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60
(d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 0,84 (m, 5H).
Eksempel 256:
N-(4-klor-fenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-l-karbonyl)-indol-l-yl]-acetamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 252 med den forskjell at 4-pyrrolidin-1-yl-piperidin ble benyttet i stedet for (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-metylamin.
MS(ES<+>): m/e = 465, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,53 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57
(m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,06 (m, 3H), 1,97 (m, 7H), 1,55 (s, 2H).
Eksempel 257: l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 248 med den forskjell at 5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-etylester ble benyttet i stedet for usubstituert lH-indol-2-karboksylsyre-etylester.
MS(ES<+>): m/e = 498, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 10,53 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,74
(s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (m,2H), 2,03 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
Eksempel 258:
5-amino-4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid
24,4 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid ble satt til en oppløsning av 58,5 mg tinnklorid-dihydrat i 1 ml etanol. 0,5 ml 12N vandig saltsyre ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved RT i 16 timer. Efter avkjøling av reaksjonsblandingen ble den gjort basisk til pH 12 med mettet, vandig oppløsning av natriumhydroksyd og produktet ble isolert ved filtrering. Produktet ble oppnådd som et hvitt faststoff som ble tørket under redusert trykk og man oppnådd 10,0 mg.
MS(ES<+>): m/e = 532, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,40 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24
(d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 6H).
Eksempel 259: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyano-metyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en suspensjon av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 1 ml etanol ble det satt 43,5 mg kaliumkarbonat, 14,5 ul trietylamin og 7,3 ul bromacetonitril. Efter omrøring ved RT i 16 timer ble opp-løsningsmidlet fjernet under redusert trykk og resten renset ved preparativ HPLC på en Ci8-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert for å gi et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i en mengde av 13,8 mg.
MS(ES<+>): m/e = 480, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,49 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).
Eksempel 260: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyI]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-hy d roksy-ety l)-piperidin-4-y 1] -amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 259 med den forskjell at 2-brom-etanol ble benyttet i stedet for brom-acetonitril.
MS(ES<+>): m/e = 485, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 9,35 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61
(d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,73 (m, 1H).
Eksempel 261: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-metoksy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 259 med den forskjell at l-brom-2-metoksy-etan ble benyttet i stedet for brom-acetonitril og acetonitril som oppløsnings-middel.
MS(ES<+>): m/e = 499, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 9,30 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,04 (m, 2H).
Eksempel 262: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbamoylmetyl-piperidin-4-yl)-amid
Til en suspensjon av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 1 ml acetonitril ble det satt 42,4 ul etyl-diisopropyl-amin og 29,4 mg 2-klor-acetamid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 80°C. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en Cig-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt.
MS(ES<+>): m/e = 498, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 9,62 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68
(m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,00 (m, 4H).
Eksempel 263: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metylkarbamoylmetyl-piperidin-4-yl)-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 262 med den forskjell at 2-klor-N-metyl-acetamid ble benyttet i stedet for 2-klor-acetamid.
MS(ES<+>): m/e = 512, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 9,74 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,68 (d,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,69 (d, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Eksempel 264: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-4-yl]-amid
En oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 1,5 ml 1,2-diklor-etan ble behandlet med 66,76 mg natriumtriacetoksyborhydrid, 18 ul iseddik og 11,1 mg lH-imidazol-2-karbaldehyd. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 16 timer ved RT ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved preparativ HPLC på en Ci8-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende prodruktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt.
MS(ES<+>): m/e = 521, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53
(d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b); 2,87 (m, b), 3,18 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 265: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(l-metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-4-yl]-amid
Tittelforbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 264 med den forskjell at 1-metyl-lH-imidazol-2-karbaldehyd ble benyttet i stedet for lH-imidazol-2-karbaldehyd.
MS(ES<+>): m/e = 535, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55
(d, 1H), 7,50 (s, 1H); 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b), 2,92 (m, b), 3,78 (s, 3H), 3,23 (m, b), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Eksempel 266:
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-dimetylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid
En oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid i 1 ml N,N-dimetylformamid ble behandlet med 29,0 mg kaliumkarbonat, 187,5 ul etyl-diisopropyl-amin og 16,7 ul kloracetylklorid. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i 15 minutter ved RT ble det tilsatt 19,5 mg dimetyl-aminhydroklorid hvorefter blandingen ble omrørt videre ved RT i 16 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten renset ved preparativ HPLC på en Ci8-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt.
MS(ES<+>): m/e = 526, klormønster.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): karakteristiske protoner for aromtiske og amiddeler: 9,50 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,59 (s, 1H).
Eksempel 267: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-amino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid
(i) {2-[4-({l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-amino)-piperidin-l-yl]-2-okso-etyl}-karbaminsyre-tert-butylester
Til en oppløsning av 50 mg l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-piperidin-4-ylamid og 44,1 ul N-etylmorfolin i 1 ml diklormetan ble det satt 28,5 mg 0-[(etoksykarbonyl)-cyanometylamino]-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluorborat og blandingen ble omrørt i 1 time ved RT. 15,2 mg tert-butoksykarbo-nylamino-eddiksyre ble satt til blandingen og reaksjonsblandingen ble så omrørt i ytterligere 1 time. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset ved preparativ HPLC på en Cig-reversfasekolonne og eluert med en vann:acetonitril-gradient med 0,1% trifluoreddiksyre. Fraksjonene inneholdende produktet ble fordampet og lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som trifluoracetatsalt i et utbytte på 22,0 mg.
MSCES<4>): m/e = 598
(ii) l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-amino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid
En oppløsning av 22,0 mg {2-[4-({l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl} -amino)-piperidin-1 -yl] -2-okso-etyl} -karbaminsyre-tert-butylester i 5 ml 8N oppløsning av saltsyre i metanol ble omrørt ved RT i 16 timer. 10 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble lyofilisert og man oppnådde et hvitt faststoff. Produktet ble oppnådd som hydrokloridsalt.
MS(ES<+>): m/e = 498, klormønster.
'H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): 8 = 8,54 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59
(d, 1H, 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 1H),3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H).
Eksempel 268: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksy-etyleter
Til en oppløsning av 0,39 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyrehydroklorid i 15 ml DMF ble det satt 0,23 g Kl, 0,383 g K2C03 og 0,37 ml 1-kloretyl-etylkarbonat, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 60°C under argon. Efter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitril:vann-blanding ble produktet oppnådd som hydroklorid i et utbytte på 0,33 g.
MS(ES<+>): m/e = 643, klormønster.
Eksempel 269: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-l-etoksykarbonyloksy-etylester
Til en oppløsning av 0,6 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyrehydroklorid i 20 ml DMF ble det satt 0,679 g Kl, 1,13 g K2C03 og 1,094 ml 1-kloretyl-etylkarbonat hvorefter blandingen ble omrørt i 3 timer ved 60°C under argon. Efter filtrering og fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten renset direkte ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitril:vann-blanding ble produktet oppnådd som hydroklorid i et utbytte på 0,56 g.
MS(ESI<+>): m/e = 643, klormønster.
Eksempel 270: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksymetylester
Til en oppløsning av 0,6 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre i 20 ml DMF ble det satt 0,319 g 2,2-dimetylpropionsyreklormetylester og 441 ul NEt3, hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 timer ved 60°C. Derefter ble ytterligere 0,16 g 2,2-dimetyl-propionsyre-klormetylester og 147 ul NEt^ tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer ved 60°C. Efter fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble resten oppløst i CH2CI2 og oppløsningen ble vasket med vann. Fasene ble separert og den organiske fase ble konsentrert under vakuum efter tørking over Na2SC>4. Resten ble renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 —> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitrihvann-blanding ble produktet oppnådd som hydroklorid i et utbytte på 0,5 g.
MSCESf): m/e = 641, klormønster.
Eksempel 271:
l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etylester
Til en suspensjon av 0,5 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre i 30 ml aceton ble det
satt 531 ul DBU og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved RT. Til denne oppløsning ble det satt 0,556 g 2,2-dimetyl-propionsyre-l-brom-etylester (fremstilt som beskrevet av E. Defossa et al. i "Liebigs Ann.", 1996,1743-1749) hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved RT. Derefter ble ytterligere 266 ul DBU og 0,185 g 2,2-dimetyl-propionsyre-l-brom-etylester tilsatt. Efter 16 timer ved RT ble blandingen konsentrert under vakuum og resten renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -> 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitril :vann-blanding ble produktet oppnådd som hydroklorid i et utbytte på 0,48 g.
MSCESI*"): m/e = 655, klormønster.
Eksempel 272: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-l-(2,2-dimetyI-propionyloksy)-etylester
Til en suspensjon av 0,427 g l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre i 30 ml aceton ble det satt 453 (al DBU og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved RT. Til denne oppløsning ble det satt 0,574 g 2,2-dimetyl-propionsyre-l-brom-etylester (fremstilt som beskrevet av E. Defossa et al. i "Liebigs Ann.", 1996,1743-1749) og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved RT. Derefter ble ytterligere 227 ul DBU og 0,185 g 2,2-dimetyl-propionsyre-l-brom-etylester tilsatt. Efter 16 timer ved RT ble blandingen konsentrert under vakuum og resten renset ved preparativ RP-HPLC og eluert med en gradient 0 -» 100% acetonitril i vann + 0,01% trifluoreddiksyre. Efter tilsetning av IM saltsyre og lyofilisering i en acetonitrihvann-blanding kunne produktet oppnås som hydroklorid i et utbytte på 0,4 g.
MSCESf): m/e = 655, klormønster.
Eksempel 273: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl
Forbindelsen kan fremstilles fra l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre og 4-klormetyl-5-metyl-[l,3]dioksol-2-on ved den prosedyre som er beskrevet av H. Yanagisawa et al. i "J. Med. Chem.", 1996,39, 323-338.
Eksempel 274: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl
Forbindelsen kan fremstilles fra l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre og 4-klormetyl-5-metyl-[l,3]dioksol-2-on ved den prosedyre som er beskrevet av H. Yanagisawa et al. i "J. Med. Chem.", 1996, 39, 323-338.
Eksempel 275: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-cykloheksylkarbonyloksy-etylester
Forbindelsen kan fremstilles fra l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5 -karboksylsyre og cykloheksyl-1 - kloretylkarbonat ved den prosedyre som er beskrevet av K. Kubo et al. i "J. Med. Chem.", 1993, 36, 2343-2349.
Eksempel 276: l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-l-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester
Forbindelsen kan fremstilles fra l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre og cykloheksyl-1 - kloretylkarbonat ved den prosedyre som er beskrevet av K. Kubo et al. i "J. Med. Chem.", 1993, 36, 2343-2349.
Farmakologisk testing
Evnen hos forbindelsene med formel I til å inhibere faktor Xa eller faktor Vila eller andre enzymer som trombin, plasmin eller trypsin, kan bedømmes ved å bestemme den konsentrasjon av forbindelsene med formel I som inhiberer enzymaktiviteten med 50%, det vil si ICso-verdien, som er relatert inhiberingskonstanten Ki. Rensede enzymer ble benyttet i kromogeniske analyser. Konsentrasjonen av inhibitor som forårsaker en 50% reduksjon i graden av substrathydrolyse ble bestemt ved lineær regresjon efter plotting av de relative hydrolysegrader (sammenlignet med ikke-inhibert kontroll) mot log av konsentrasjonen av forbindelsen med formel I. Forberegning av inhiberingskonstanten Ki ble IC50-verdiene korrigert for konkurranse med substrat ved bruk av formelen:
der Km er Michaelis-Menten-konstanten (Chen og Prusoff, "Biochem. Pharmacol.", 22
(1973), 3099-3108; I.H. Segal, "Enzyme Kinetics", 1975, John Wiley & Sons, New York, 100-125; hvor til det vises når det gjelder detaljer).
a) Faktor Xa-analyse
I analysen for bestemmelsen av inhiberingen av faktor Xa-aktiviteten ble det benyttet
TBS-PEG-buffer (50 med mer Tris-HCl, pH 7,8,200 med mer NaCl, 0,05%
(vekt/volum) PEG-8000, 0,02% (vekt/volum) NaN3). IC50 ble bestemt ved i egnede brønner av en Costar-halvareal-titerplate å kombinere 25 ul humanfaktor Xa (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, Indiana) i TBS-PEG; 40 ul 10 volum-% DMSOi TBS-PEG (ikke-inhibert kontroll) eller forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene som skal testes, fortynnet i 10 volum-% DMSO i TBS-PEG; og substrat S-2765 (N(a)-benzyloksykarbonyl-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid; Kabi Pharmacia, Inc., Franklin, Ohio) i TBS-PEG.
Analysen ble gjennomført ved forinkubering av forbindelsen med formel I pluss enzym i 10 minutter. Derefter ble analysen initiert ved tilsetning av substrat for å oppnå et sluttvolum på 100 ul. Initialhastigheten for kromogen substrathydrolyse ble målt ved forandringen i absorbans ved 405 nm ved bruk av en Bio-tek Instruments kinetisk plate-laser (Ceres UV900HDi) ved 25°C under den lineære del av tidsforløpet (vanligvis 1V4 minutt efter tilsetning av substrat). Enzymkonsentrasjonen var 0,5 nM og substratkonsentrasjonen 140 uM.
b) Faktor Vlla-analyse
Den inhiberende aktivitet mot faktor Vlla/vev-faktor-aktivitet ble mål ved bruk av en
kromogenisk analyse i det vesentlige som beskrevet tidligere (J.A. Ostrem et al., "Biochemistry", 37 (1998) 1053-1059 hvor til det vises når det gjelder detaljer).
Kinetiske analyser ble gjennomført ved 25°C i halvareal-mikrotiterplater (Costar Corp., Cambridge, Massachusetts) ved bruk av en kinetisk plateleser (Molecular Devices Spectramax 250). En typisk analyse består av 25 ul human faktor Vila og TF (5 nM henholdsvis 10 nM sluttkonsentrasjon) kombinert med 40 ul inhibitorfortynninger i 10% DMSO/TBS-PEG-buffer (50 mM Tris, 15 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0,05% PEG 8000, pH 8,15). Efter en 15 minutters forinkubeirngsperiode ble analysen initiert ved tilsetning av 35 ul av det kromogene substrat S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc., 500 uM sluttkonsentrasjon). Resultatene (inhiberingskonstantene Ki (FXa) for inhibering av faktor Xa) er vist i tabell 1.
Claims (11)
1.
Forbindelse, karakterisert ved formel (1)
der
R° er 1. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med
R<8>,
2. en monocyklisk eller bicyklisk 6- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, kinolyl, isokinolyl, benzotiofen, kinazolinyl og fenylpyridyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R Q, eller
3. en monocyklisk eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl, inneholdende 1, 2,3 eller 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen, fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R , forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direktebinding,
R<8> er 1. halogen,
2. -C(0)-NH2,
3. -NH2,
4. -OCF3,
5. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med halogen eller-0-(Ci.8)-alkyl,
6. -0-(Ci.8)-alkyl,
forutsatt at R<8> er minst en halogen, -C(0)-NH2 eller -0-(Ci-8)-alkylrest, hvis R° er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -(C0.2)-alkylen-C(O)-NR10-, -S02-, -(d.6)-alkylen;
R<1> er et hydrogenatom, (Ci4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre
ganger med R<13> eller pyridyl,
R fy er en direktebinding eller -(Ci^)-alkylen, eller
R -N-R -V kan danne en piperazinylring eller en piperidinylring;
R<14> er halogen, -OH, =0, -(Ci.8)-alkyl, -(CM)-alkoksy, -CN, -NH2, -C(0)-0-(CM)-
alkyl, -S02, -C(0)-NH-(d.8)-alkyl, -C(0)-N-[(C,.8)-alkyl]2 eller -C(0)-NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet cyklisk rest valgt blant dihydroisoksazolyl, piperazinyl,
piperidinyl eller pyrrolidinyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
3. en mono- eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt blant kinazolinyl eller tiazolyl, der heteroarylen er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
forutsatt at V ikke er 1,3-tiazol når G er -(CH2)m-C(O)-NR,<0->(CH2)n- og m er 0, G er en direktebinding, -(CH2)m-NR<10->, -SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n-, -(CH2-S02-(CH2)n- eller -(CH2)m-C(0)-(CH2)n-,
n og m er uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er heltallene 0,1,2, 3,4, 5
eller 6,
R<10> er hydrogen eller -(Ci-6)-alkyl,
M er 1. et hydrogenatom,
2. -(Ci.8)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
3. -C(0)-NR<n>R<12>,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C5-i4)-heteroaryl valgt blant gruppen imidazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, der heteroarylen usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
6. (C3.7)-cykloalkyl, eller
7. en 3- til 7-leddet cyklisk rest, valgt blant piperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydropyranyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
R<11> og R<12> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
1. hydrogen, eller
2. -(Ci-6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uav
hengig av hverandre med R ,
R1<3> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-Ru,
R15 og R<16> uavhengig av hverandre er hydrogen, eller -(Ci^)-alkyl,
R<17> er-(Ci.6)-alkyl eller -(Ci_8)-cykloalkyl, og
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) halogen, c) -(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R<13>, d) -(Ci.3)-perfluoralkyl, e) fenyl, f) -0-(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R13, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R<13>, k) -C(0)-0-R<n>, der R<11> er som angitt ovenfor,
1) -C(0)-N-R' 'R12, der R<1>1 og R1<2> er som angitt ovenfor, m) -NR<1>'R<12>, der R<1>1 og R1<2> er som angitt ovenfor, n) -SOn-R<10>, der n er 1 eller 2, og R10 er som angitt ovenfor, o) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-<R17>, der R15, R16 og R17 er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
der R<10> er som definert ovenfor eller r) -NR<10->(CM)-alkyl,
og alle deres stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og fysiologisk godtagbare salter derav. 2.
Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I), karakterisert v e d at
R Ci er 1. fenyl, der fenyl mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R <8>, 2. en bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt fra gruppen indolyl, isoindolyl, indazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, og ftalazinyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<8>,
3. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R Q,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R<8> er 1. halogen, fra gruppen F, Cl, Br eller I,
2. -C(0)-NH2,
3. -0-(CM)-alkyl,
forutsatt at R<8> er minst en halogen-, -C(0)-NH2- eller -0-(CM)-alkylrest, hvis R° er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -SO2- eller (Ci-6)-alkylen, -(Co-2)-alkylen-C(0)-NR<10->,
R<1> er hydrogen eller (Ci.2)-alkyl,
R er en direktebinding eller -(Ci.2)-alkylen eller
R -N-R -V kan danne en piperidin- eller piperazinring,
R<14> er halogen, (CM)-alkyl eller -NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet, cyklisk rest fra gruppen valgt blant pyrrolidin, piperidin,
piperazin, 2-isoksazolin, der nevnte cyklisk rest er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av
hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1,2,3 eller 4,
R<10> er hydrogen eller -(Ci_4)-alkyl,
M er 1. et hydrogenatom,
2. -(C6-i4)-heteroaryl, der heteroaryl er en rest fra gruppen imidazol, pyridin og pyrimidin, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
3. -(Ci.6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
4. -(C3.6)-cykloalkyl,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) F, Cl, Br c) -(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, d) -CF3, e) fenyl, f) -0-(CM)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert med R<13>, k) -C(0)-0-R<n>,
1) -C(0)-N-R<n>R<12>, m) -NRUR12, n) -SOn-R10, der n er 1 eller 2, o) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
R1<3> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-R<1>',
i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter. 3.
Forbindelse med formel (1) ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at
R er 1. fenyl, der fenyl er mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R , 2. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen tiadiazolyl, isoksazolyl og tiazolyl, der resten er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<8>,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R<8> er F, Cl, Br, -OCH3, -C(0)-NH2 eller -0-CF3,
Q er en direktebinding, -C(0)-; -SO2-, metylen eller etylen,
R<1> er hydrogen,
R er en direktebinding eller metylen, eller
R 1 -N-R 9-V kan danne en 5- til 7-leddet, cyklisk gruppe fra gruppen piperidin og
piperazin,
R<13>er-C(0)-0-R<n>,
R<14> erhalogen, metyl, etyl eller -NH2,
V er 1. en rest fra gruppen inneholdende forbindelser som er avledet fra piperazin,
piperidin, kinazolin, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller 2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av
hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1 eller 2,
R<10> er hydrogen eller -(CM)-alkyl,
M er hydrogen, (C2^)-alkyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl,
pyridinyl, pyrimidyl, eller (C3-6)-cykloalkyl, der de cykliske rester er usubstituerte eller mono- eller disubstituerte uavhengig av hverandre med R<14>,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) F, Cl, c) -(Ci4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, d) fenyl, e) -0-(CM)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R , f) -C(0)-0-R<n>, g) -C(0)-N-R<n>R<12>, h) -NR<1>'R<12>, i) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, j) -C(0)-0-C(R15R16)-0-C(0)0-R<17>, der R15, R16 og R17 er som angitt ovenfor, k) en rest med formel (Va)
i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter. 4.
Forbindelse med formel (1) ifølge et eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at den er l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metansulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-6-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-dimetoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,6-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-trifluormetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-m^ isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propionylamino)-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-6-hydroksy-5-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiof(OT-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 4- benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
7-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 6-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-etyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
1-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-fluor-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,7-dinitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4'æ]bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-yl} -[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon, {1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -5 -nitro-1 H-indol-2-yl} -[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-1 H-indol-2-yl} -[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl]-metanon,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl}-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indoI-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-l H-indol-2-yl} -(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon,
[1,4']bipiperidinyl-l '-yl-{1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-metanon, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl)-amid,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[ 1,4]bipyridinyl-4-ylmetyl)amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 - (tetra-hydro-pyran-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopentyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-{5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cykloheksyl-piperidin-4-yl)-amid, x l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid,
1-(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-k^ pyridinyl-4-ylmetyl)-amid, (4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-[l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-yl]-metanon, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l,4']bi-pyridinyl-4-yl)-amid, [ 1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l -yl]-metanon, 4- metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-1 -(3-methoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 6- metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzyl)-5 -metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-benzyloxy-1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3-metoksy-benzyl)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzoyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzenesu!fonyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)- amid, 1 -(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4*]bi-pyridinyl-4-yl)-amid,
(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-[ 1 -(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-yl]-metanon, l-(3-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -klor-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl]-amid, 1 -(3 -klor-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, 1 -(3,5-diklor-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[3 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-5-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
3-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 3 -brom-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(4-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-terrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -(2,4-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, (4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-[ 1 -(4-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-metanon, l-(4-trifluorometoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(2-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(2-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-(2-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, [ 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, 3-fluor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-3 -cyano-7-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(5-klor-tiofen-2-yl)-tiazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, [l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-pipeirdin-l-yl)-metanon, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[2-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-etyl] -4-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 4- brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 5- brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluorometyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-IH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-amid,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-l H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(1 -etyl-propyl)-piperidin-4-yl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid, N 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(2,2,2-trifluor-etyl)-piperidin-4-yl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-form piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbarnoyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metan-sulfonyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-acetyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-pyrimidin-4-yl-piperidin-4-yl)-amid, {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-yl} -[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1 -yl] -metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[4-(lH-imidazol-4-yl)-fenyl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-3-yl-tiazol-2-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isobutyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-propyl-piperidin-4-yl)-amid, 4-( {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-l H-indol-2-karbonyl} -amino)-piperidin-1 -karboksylsyre-metyl ester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4,]bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-dicyano-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(4-klor-fenyl)-thiazol-4-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yi)-amid, 1 -(1,7-diklor-isokinnolin-3 -ylmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4- yl)-amid, 1 -[3-(4-klor-fenyl)-oksazol-5-yl-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5-(4-klor-fenyl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-5 4-yl)-amid, 1 -[3-(4-klor-fenyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metanesulfonyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 - [(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -5 -metanesuifonyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-1 -[(5-klor-pyirdin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-fluor-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid, R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid, R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid, S-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid, [ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-tirfluormetyl-l H-indol-2-karbonyl} - (1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl] -4,7-dimetyl-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbony (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{4,7-diklor4-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}^ isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-k^ isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l^ propyl-pipeirdin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {1 -[5-(5-Uor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluormetyl-1 H-indol-2-karbonyl} - (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-4,7-dimetyl-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [ {4,7-diklor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [ {5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}- (1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [{4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-hydroxymetyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4- ylkarba-moyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre,
1-[(4-klor-fenylkarbamoyl)^ 5-karboksylsyre-isopropylester, 1 -[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbarnoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-pipeirdin-4-ylkarbarnoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-amid-2-[(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid], l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-tiofen-2-ylkarbamoyl)-metyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [(4-klor-2-fluoro-fenylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-
[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid,
N-(4-klor-fenyl)-2- {2- [4-(pyridin-4-ylamino)-pipeirdin-1 -karbonyl] -indol-1 -yl} - acetamid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
N-(4-klor-fenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-l-yl-piperidin-l-karbonyl)-indol-l-yl]-acetamid, 1 -[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-5-nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-amino-4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l- cyano-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-hydroxy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(2-metoksy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -karbamoyl-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(1-metyl-karbamoylmetyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(lH-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-4-yl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(2-dimetylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1 -etoksykarbonyloksy-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -etoksykarbonyloksy-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1 -(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etyl ester, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[ 1,3]dioksol-4-ylmetyl, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1 -cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester eller l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester. 5.
Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (1) ifølge et eller flere av kravene 1 til 4, karakterisert ved at den omfatter kondensering av en forbindelse med formel (14)
med en forbindelse med formel HR Olfor å gi en forbindelse med formel (15) og eventuelt konvertering av forbindelsen med formel (15) til en forbindelse med formel (1), der resten R8 har betydningen -N(R')-R<2>-V-G-M som angitt i krav 1 til 4, men hvori R oi-funksjonelle grupper også kan være til stede i form av grupper som derefter transformeres til de endelige funksjonelle grupper som er til stede i -N(R )-R -V-G-M, og der resten R<50> angir gruppen -Q-R° eller kan angi en gruppe som deretter kan transformeres til gruppen -Q-R°, og der gruppen -C(0)-R<49> kan være en karboksylsyregruppe eller derivater derav og der gruppene Rle, Rl<a>, R<lb>, R<lc> og R<ld> i formlene (15) og (15) har de tilsvarende definisjoner til R<7>, R<6>, R<5>, R<4> og R<3> i formel (1) som angitt i kravene 1 til 4 eller funksjonelle grupper i disse kan være til stede i beskyttet form eller i form av forløpergrupper. 6.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter minst en forbindelse med formel (1) som angitt i et eller flere av kravene 1 til 4 i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold og/eller dens fysiologisk godtagbare salter og en farmasøytisk akseptabel bærer. 7.
Anvendelse av en forbindelse med formel (1)
i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold og/eller deres fysiologisk godtagbare salter, der
R° er 1. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med
R<8>,
2. en monocyklisk eller bicyklisk 6- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen pyridyl, pyrimidinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, ftalazinyl, kinolyl, isokinolyl, benzotiofen, kinazolinyl og fenylpyridyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R , eller
3. en monocyklisk eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl, inneholdende 1,2, 3 eller 4 heteroatomer valgt blant nitrogen, svovel eller oksygen, fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R Q, forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direktebinding,
R<8> er 1. halogen,
2. -C(0)-NH2,
3. -NH2,
4. -OCF3,
5. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med halogen eller -0-(Ci.g)-alkyl,
6. -0-(C,.8)-alkyl,
forutsatt at R<8> er minst en halogen, -C(0)-NH2 eller -0-(Ci.8)-alkylrest, hvis R° er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -(C0.2)-alkylen-C(O)-NR10-, -S02-, -(<C>i.6)-alkylen; R<1> er et hydrogenatom, (CM)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre
ganger med R<13> eller pyridyl, R<2> er en direktebinding eller -(Ci4)-alkylen, eller
R 1 -N-R 0-V kan danne en piperazinylring eller en piperidinylring;
R<14> er halogen, -OH, =0, -(Ci.8)-alkyl, -(CM)-alkoksy, -CN, -NH2, -C(0)-0-(CM)-
alkyl, -S02, -C(0)-NH-(C1.8)-alkyl, -C(0)-N-[(C,.8)-alkyl]2 eller -C(0)-NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet cyklisk rest valgt blant dihydroisoksazolyl, piperazinyl,
piperidinyl eller pyrrolidinyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
3. en mono- eller bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt blant kinazolinyl eller tiazolyl, der heteroarylen er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
forutsatt at V ikke er 1,3-tiazol når G er -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n- og m er 0,
G er en direktebinding, -(CH2)m-NR<10->, -SO2-NR<10->(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-0-(CH2)n-, -(CH2)m-C(O)-NR<10->(CH2)n-, -( CH2-S02-(CH2)n- eller -(CH2)m-C(0)-(CH2)n-,
n og m er uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er heltallene 0,1,2, 3,4, 5
eller 6,
R<10> er hydrogen eller -(Ci-6)-alkyl,
M er 1. et hydrogenatom,
2. -(Ci.8)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
3. -C(0)-NR<n>R<12>,
4. -(CH2)m-NR<10>,
5. -(C5-i4)-heteroaryl valgt blant gruppen imidazolyl, pyridyl eller pyrimidinyl, der heteroarylen usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
6. (C3-7)-cykloalkyl, eller
7. en 3- til 7-leddet cyklisk rest, valgt blant piperidinyl, pyrrolidinyl eller tetrahydropyranyl, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
R<1>1 og R1<2> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er
1. hydrogen, eller
2. -(Ci-6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uav
hengig av hverandre med R ,
R<13> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-R<n>,
R1<S> og R<16> uavhengig av hverandre er hydrogen, eller -(Ci-6)-alkyl,
R<17> er-(Ci.6)-alkyl eller -(Ci.8)-cykloalkyl, og
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) halogen, c) -(C| ^O-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R , d) -(Ci.3)-perfluoralkyl, e) fenyl, f) -0-(CM)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R13, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert en til tre ganger med R<13>, k) -C(0)-0-Rn, der R<11> er som angitt ovenfor,
1) -C(0)-N-R' lR12, der R<11> og R<12> er som angitt ovenfor, m) -NR11 R12, der R<1>1 og R1<2> er som angitt ovenfor, n) -SOn-R<10>, der n er 1 eller 2, og R<10> er som angitt ovenfor, o) -C(0)-0-C(R15R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-<R17>, der R15, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
der R<10> er som definert ovenfor eller r) -NR<10->(CM)-alkyl,
for fremstilling av farmasøytiske produkter for inhibering av faktor Xa og/eller faktor Vila eller for å påvirke blodkoagulering eller fibrinolyse.
8.
Anvendelse ifølge krav 7 av forbindelser, der
R° er 1. fenyl, der fenyl er mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med
R<8>,
2. en bicyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl valgt fra gruppen indolyl, isoindolyl, indazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, og ftalazinyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R ,
3. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen isoksazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R ,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R<8> er 1. halogen, fra gruppen F, Cl, Br eller I,
2. -C(0)-NH2,
3. -0-(CM)-alkyl,
forutsatt at R er minst en halogen-, -C(0)-NH2- eller -0-(Ci^)-alkylrest, hvis R er fenyl,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -SO2- eller (Ci.6)-alkylen, -(C0.2)-alkylen-C(O)-NR<10->,
R<1> er hydrogen eller (Ci.2)-alkyl,
R er en direktebinding eller -(Ci.2)-alkylen eller
R<1->N-R<2->V kan danne en piperidin- eller piperazinring,
R<14> er halogen, (CM)-alkyl eller -NH2,
V er 1. en 3- til 7-leddet, cyklisk rest fra gruppen valgt blant pyrrolidin, piperidin,
piperazin, 2-isoksazolin, der nevnte cyklisk rest er usubstituert eller mono-, di-eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av
hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1,2, 3 eller 4,
R<10> er hydrogen eller -(CM)-alkyl,
M er 1. et hydrogenatom,
2. -(C6-i4)-heteroaryl, der heteroaryl er en rest fra gruppen imidazol, pyridin og pyrimidin, der nevnte heteroaryl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>,
3. -(Ci.6)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller mono-, di- eller trisubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller
4. -(C3.6)-cykloalkyl,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) F, Cl, Br c) -(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, d) -CF3, e) fenyl, f) -0-(Ci.4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, g) -N02, h) -CN, i) -OH, j) benzyloksy-, der benzyloksy er usubstituert eller substituert med R<13>, k) -C(0)-0-R<n>,
1) -C(0)-N-R<n>R<12>, m) -NR1'R12, n) -SO„-R<10>, der n er 1 eller 2, o) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R<16> og R<17> er som angitt ovenfor, p) -C(0)-0-C(R<1>5R16)-0-C(0)0-R<17>, der R15, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, q) en rest med formel (Va)
R1<3> er halogen, =0, -OH, eller -C(0)-0-Ru,
i alle dens stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og dens fysiologisk godtagbare salter.
9.
Anvendelse ifølge krav 7 eller 8, der
R fl er 1. fenyl, der fenyl er mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R R, 2. en monocyklisk 5- til 14-leddet heteroaryl fra gruppen tiadiazolyl, isoksazolyl og tiazolyl, der resten er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<8>,
forutsatt at R° ikke er fenyl når Q er en direkte binding,
R8 er F, Cl, Br, -OCH3, -C(0)-NH2 eller -0-CF3,
Q er en direktebinding, -C(O)-; -SO2-, metylen eller etylen,
R<1> er hydrogen,
R / y er en direktebinding eller metylen, eller
R -N-R -V kan danne en 5- til 7-leddet, cyklisk gruppe fra gruppen piperidin og
piperazin,
R<13>er-C(0)-0-R",
R<14> erhalogen, metyl, etyl eller -NH2,
V er 1. en rest fra gruppen inneholdende forbindelser som er avledet fra piperazin,
piperidin, kinazolin, der nevnte cykliske rest er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av hverandre med R<14>, eller 2. fenyl, der fenyl er usubstituert eller mono- eller disubstituert uavhengig av
hverandre med R<14>, eller
G er en direktebinding, -(CH2)m- eller -(CH2)m-NR<10->,
m er heltallene 0,1 eller 2,
R<10> er hydrogen eller -(CM)-alkyl,
M er hydrogen, (C2^)-alkyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl,
pyridinyl, pyrimidyl, eller (C3_6)-cykloalkyl, der de cykliske rester er usubstituerte eller mono- eller disubstituerte uavhengig av hverandre med R<14>,
R<3>, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> uavhengig av hverandre er like eller forskjellige og er a) hydrogen, b) F, Cl, c) -(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R<13>, d) fenyl, e) -0-(Ci-4)-alkyl, der alkyl er usubstituert eller substituert med R13, f) -C(0)-0-R<n>, g) -C(0)-N-R"R<12>, h) -NR1'R12, i) -C(0)-0-C(R<15>R<16>)-0-C(0)-R<17>, der R<15>, R16 og R<17> er som angitt ovenfor, j) -C(0)-0-C(R15R<16>)-0-C(0)0-R<17>, der R<15>, R16 og R1<7> er som angitt ovenfor, k) en rest med formel (Va)
i alle sine stereoisomere former og blandinger derav i et hvilket som helst forhold, og deres fysiologisk godtagbare salter.
10.
Anvendelse ifølge et eller flere av kravene 7 til 9, der forbindelsen med formel (I) er l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metansulfonyl-1 H-indoll-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 5 -klor-1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-6-metoksy-l H-indol-2 -karboksylsyre-(l - isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-arnid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,6-dimetoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-trifluormetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-(2,2-dimetyl-propionylamino)-1H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylm karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,6-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 4- benzyloksy-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
7-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 6-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-etyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-fenyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -5,7-dinitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indoI-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4'æ]bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4,]bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-1 H-indol-2 -karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon, {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl] -metanon, {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-1 -yl]-metanon, {l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl}-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indoI-2-yl}-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-piperidin-4-yl)-amid, {1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-yl} -(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -yl)-metanon,
[ 1,4']bipiperidinyl-1 '-yl- {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-l H-indol-2-yl}-metanon, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3 -pyridin-4-yl-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl)-amid, {1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-yl} -(4-pyridin-4-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-metanon, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetra-hydro-2H-[ 1,4]bipyridinyl-4-ylmetyl)amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l- (tetra-hydro-pyran-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopentyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5- {5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -cykloheksyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bi-pyridinyl-4-ylmetyl)-amid,
(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-[ 1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-metanon, 1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H- [ 1,4']bi-pyridinyl-4-yl)-amid, [ 1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-[4-(pyridin-4-ylamino)-piperidin-l -yl]-metanon, 4-metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 5- klor-1 -(3 -rnethoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 6- metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-metoksy-benzyl)-5-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-benzyloxy-1 -(3-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3-metoksy-benzyl)-5-nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-metoksy-1 -(3 -metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzoyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3 -metoksy-benzenesu! fonyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
1-(4-metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre -(l-isopropyl-piperidin-4-yl)- amid, l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bi-pyridinyl-4-yl)-amid, (4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-[l-(4-metoksy-fenyl)-lH-indol-2-yl]-metanon, 1 -(3 -metoksy-fenyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(3-klor-fenyl)-l H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyirdinyl-4-yl]-amid, l-(3-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-ylmetyl)-amid, l-(3,5-diklor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(4-klor-fenyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(6-klor-benzo[b]tiofen-2-ylmetyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l ,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[3-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-5-ylmetyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
3-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 3-brom-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, 1 -(2,4-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(4-metoksy-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, (4-isopropylamino-piperidin-l-yl)-[l-(4-metoksy-benzyl)-lH-indol-2-yl]-metanon, l-(4-trifluorometoksy-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(2-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(2-klor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-(2-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, [ 1 -(3,5-diklor-benzyl)-1 H-indol-2-yl]-(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, 3 -fluor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-7-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(5-klor-tiofen-2-yl)-tiazol-5-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-(3-klor-benzyl)-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
[ 1 -(3 -klor-benzyl)-1 H-indol-2-yl] -(4-isopropylamino-piperidin-1 -yl)-metanon, 1 - [2-(4-klor-fenyl)-etyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(2,4-diklor-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre (l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[2-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-4-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 4- brom-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-metyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 5- brom-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-trifluorometyl-lH-indol-2-karboksyl^ syre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-IH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 4-klor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-arnide, 1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-amid, [ {1 -[5-(5 -klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -7-metyl-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-7-metyl-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(1 -etyl-propyl)-piperidin-4-yl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2,2,2-trifluor-etyl)-piperidin-4-yl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-formyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbamoyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metan-sulfonyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2 -karboksylsyre-( 1 -acetyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2- klor-pyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-pyrimi 4-yl-piperidin-4-yl)-amid,
{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-yl}-[4-(pyridin-4-yloxy)-piperidin-1 -yl] -metanon, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre- [4-( 1H-imidazol-4-yl)-fenyl] -amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-pyridin-3-yl-tiazol-2-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetyl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isobutyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-propyl-piperidin-4-yl)-amid, 4-( {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]- lH-indol-2-karbonyl} -amino)-piperidin-1 -karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-isopropyl-piperazin-1 -yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(4-etyl-piperazin-1 -yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-pyirdin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1 ,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-nitro-lH-indol-2-karboksylsyre-pyridin-4-yl-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[l,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3-cyano-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-3,7-diiod-4-metoksy-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl -piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5 -(5 -klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -3,7-dicyano-4-metoksy-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[2-(4-klor-fenyl)-thiazol-4-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -(1,7-diklor-isokinnolin-3-ylmetyl)-1 H-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, s l-[3-(4-klor-fenyl)-oksazol-5-yl-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5-(4-klor-fenyl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-5 4-yl)-amid, 1 -[3-(4-klor-fenyl)-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetyl]-l H-indol-2-karboksylsyre-(l -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-metanesulfonyl-lH-indol-2-karboksylsyre-(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid, 1 - [(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -5-metanesuifonyl-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-klor-1 - [(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5-fluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-5,7-difluor-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-etyl-pyrrolidin-3-yl)-amid, R-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-(l -etyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid,
R-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3 -yl)-amid, S-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-pyrrolidin-3-yl)-amid, [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-tirfluormetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre-etylester, [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-lH-indol-2-karbon^ isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-lH-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester,
[ {4,7-diklor-l -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl}-(l - isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl} isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [ {4-klor-1 - [5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amino]-eddiksyre-etylester, [{l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4-1rifluormetyl-lH-indol-2-karbonyl}-(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetyl-l H-indol-2-karbonyl}-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre,
[ {1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-4,7-dimetoksy-l H-indol-2-karbonyl} - (1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino] -eddiksyre, [{4,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karbonyl} isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [{5,7-diklor-l-[5-(5-klor-tiofe^ isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, [ {4-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karbonyl} -(1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amino]-eddiksyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-5-hydroxymetyl-lH-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4- ylkarba-moyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)- [ 1,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl] -2-( 1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl-karbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-[l,3,4]tiadiazol-2-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-yl-karbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-isopropylester, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2,5-dikarboksylsyre-5-amid-2-[(1 -isopropyl-pipeirdin-4-yl)-amid],
1-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-me yl)-amid, l-[(5-klor-tiofen-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(4-klor-2-fluoro-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(5-klor-pyridin-2-ylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H [ 1,4']bipyridinyl-4-ylmetyl)-amid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(3,4,5,6-tetrahydro-2H [ 1,4']bipyridinyl-4-yl)-amid,
N-(4-klor-fenyl)-2- {2-[4-(pyridin-4-ylamino)-pipeirdin-1 -karbonyl]-indol-1 -yl} - acetamid, l-[(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-cyklopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
N-(4-klor-fenyl)-2-[2-(4-pyrrolidin-1 -yl-piperidin-1 -karbonyl)-indol-1 -yl] -acetamid, 1 - [(4-klor-fenylkarbamoyl)-metyl] -5-nitro-1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid,
5-amino-4-klor-1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2-karboksylsyre^ 1 -isopropyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 - [5 -(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-( 1 -cyano-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-[l-(2-hydroxy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-1 H-indol-2 -karboksylsyre-[ 1 -(2-metoksy-etyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-karbamoyl-metyl-piperidin-4-yl)-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-lH-indol-2-karboksylsyre-(l-metyl-karbamoylmetyl-piperidin-4-yl)-amid, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3 -ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1 -(1H-imidazol-2-ylmetyl)-piperidin-4-yl]-amid,
1-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl] -1 H-indol-2-karboksylsyre-[ 1-(2-dimetylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-amid, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1 -etoksykarbonyloksy-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -etoksykarbonyloksy-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-2,2-dimetyl-propionyloksy-metylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-5-karboksylsyre-1 -(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etylester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -(2,2-dimetyl-propionyloksy)-etyl ester, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl, l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-4-karboksylsyre-5-metyl-2-okso-[l,3]dioksol-4-ylmetyl, 1 -[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-( 1 -isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-lH-indol-5-karboksylsyre-l-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester eller l-[5-(5-klor-tiofen-2-yl)-isoksazol-3-ylmetyl]-2-(l-isopropyl-piperidin-4-ylkarbamoyl)-1 H-indol-4-karboksylsyre-1 -cykloheksyloksykarbonyloksy-etylester.
11.
Anvendelse ifølge et eller flere av kravene 7 til 10 for påvirkning av blodkoagulering, fibrinolyse, kardiovaskulære lidelser, tromboemboliske sykdommer, restenoser, anormal trombusdannelse, akutt myokardialt infarkt, ustabil angina, akutt karlukning assosiert med trombolytisk terapi, tromboembolisme, perkutan, patologisk trombusdannelse som opptrer i venene i de nedre ekstremiteter efter abdominal, kne- og hoftekirurgi, transluminal koronær angioplasti, transiente ischemiske angrep, slag, disseminert systemisk intravaskulær koagulatopati som opptrer i vaskulære systemer under septisk sjokk, en risiko for pulmonær tromboembolisme, eller visse virale infeksjoner, intravaskulær koagulatopati som opptrer i vaskulære systemer under septisk sjokk, koronær hjertesykdom, myokardialt infarkt, angina pectoris, vaskulær restenose som restenose efter angioplasti som PTCA, adult respiratorisk stress-syndrom, multiorgansvikt, slag og disseminert intravaskulær klumpingslidelse, tromboser som dyp-vene- og proksimal venetrombose som kan inntre efter kirurgi.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP01127809A EP1314733A1 (en) | 2001-11-22 | 2001-11-22 | Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors |
PCT/EP2002/012500 WO2003044014A1 (en) | 2001-11-22 | 2002-11-08 | Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20042592L NO20042592L (no) | 2004-06-21 |
NO327466B1 true NO327466B1 (no) | 2009-07-06 |
Family
ID=8179313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20042592A NO327466B1 (no) | 2001-11-22 | 2004-06-21 | Indol-2-karboksamider, fremgangsmate for fremstilling, et farmasoytisk preparat omfattende disse, samt deres anvendelse |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6906084B2 (no) |
EP (2) | EP1314733A1 (no) |
JP (1) | JP4664592B2 (no) |
KR (2) | KR100954508B1 (no) |
CN (1) | CN1283638C (no) |
AR (1) | AR037656A1 (no) |
AU (1) | AU2002351918B2 (no) |
BR (1) | BR0214396A (no) |
CA (1) | CA2467374C (no) |
CO (1) | CO5580764A2 (no) |
EC (1) | ECSP045115A (no) |
HK (1) | HK1070352A1 (no) |
HR (1) | HRP20040453A2 (no) |
HU (1) | HUP0402063A3 (no) |
IL (2) | IL162105A0 (no) |
MA (1) | MA27350A1 (no) |
ME (1) | MEP43008A (no) |
MX (1) | MXPA04004797A (no) |
MY (1) | MY131516A (no) |
NO (1) | NO327466B1 (no) |
NZ (1) | NZ533044A (no) |
OA (1) | OA12727A (no) |
PE (1) | PE20030593A1 (no) |
PL (1) | PL210986B1 (no) |
RS (1) | RS40404A (no) |
RU (1) | RU2299881C2 (no) |
TN (1) | TNSN04091A1 (no) |
TW (1) | TWI291950B (no) |
UA (1) | UA78731C2 (no) |
WO (1) | WO2003044014A1 (no) |
ZA (1) | ZA200402945B (no) |
Families Citing this family (75)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200302088A (en) | 2001-11-14 | 2003-08-01 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
US7358268B2 (en) * | 2002-12-04 | 2008-04-15 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors |
US7429581B2 (en) * | 2002-12-23 | 2008-09-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
ATE450533T1 (de) | 2003-02-14 | 2009-12-15 | Glaxo Group Ltd | Carboxamidderivate |
US7539725B2 (en) * | 2003-04-03 | 2009-05-26 | Zix Corporation | Auditor system |
US7317027B2 (en) * | 2003-05-19 | 2008-01-08 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1479680A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Azaindole derivatives as Factor Xa inhibitors |
US7223780B2 (en) * | 2003-05-19 | 2007-05-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Triazole-derivatives as blood clotting enzyme factor Xa inhibitors |
EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
US7741341B2 (en) | 2003-05-19 | 2010-06-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1479675A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors |
WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
EP1568698A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-08-31 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors |
EP1571154A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-07 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors |
KR20070028553A (ko) | 2004-06-18 | 2007-03-12 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US8013006B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-09-06 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
JP2008507518A (ja) | 2004-07-22 | 2008-03-13 | ピーティーシー セラピューティクス,インコーポレーテッド | C型肝炎を治療するためのチエノピリジン |
FR2874015B1 (fr) * | 2004-08-05 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives de n-(1h-indolyl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
AU2005299693B2 (en) | 2004-10-26 | 2012-07-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Factor Xa compounds |
AR051984A1 (es) * | 2004-12-08 | 2007-02-21 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia |
MX2007008008A (es) | 2004-12-30 | 2007-11-12 | Astex Therapeutics Ltd | Compuestos de pirazol que modulan la actividad de las cinasas cdk, gsk y aurora. |
FR2880625B1 (fr) * | 2005-01-07 | 2007-03-09 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
KR20070114123A (ko) | 2005-01-19 | 2007-11-29 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
US8957070B2 (en) | 2005-04-20 | 2015-02-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Glucokinase activator compounds, methods of activating glucokinase and methods of treating diabetes and obesity |
FR2888847B1 (fr) | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399442B2 (en) | 2005-12-30 | 2013-03-19 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
JP4912414B2 (ja) * | 2006-01-24 | 2012-04-11 | イーライ リリー アンド カンパニー | インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質 |
US7943622B2 (en) | 2006-06-06 | 2011-05-17 | Cornerstone Therapeutics, Inc. | Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
EP2049119A2 (en) | 2006-06-29 | 2009-04-22 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea |
WO2008131000A2 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-30 | Abbott Laboratories | 7-substituted indole mcl-1 inhibitors |
AU2008286946B2 (en) * | 2007-08-10 | 2013-11-21 | H. Lundbeck A/S | Heteroaryl amide analogues |
TW200920369A (en) | 2007-10-26 | 2009-05-16 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor |
RU2484090C2 (ru) * | 2007-12-07 | 2013-06-10 | Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг | 5-галогензамещенные производные оксиндола и их применение для лечения вазопрессинзависимых заболеваний |
MX2010007151A (es) * | 2007-12-27 | 2010-12-06 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de oxindol sustituido y su uso para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina. |
WO2009103652A1 (en) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modulators for amyloid beta |
KR20160129109A (ko) | 2008-05-23 | 2016-11-08 | 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제 |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
PL2448938T3 (pl) | 2009-06-29 | 2014-11-28 | Incyte Holdings Corp | Pirymidynony jako inhibitory PI3K |
US8759359B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-06-24 | Incyte Corporation | Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors |
US8486967B2 (en) * | 2010-02-17 | 2013-07-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Heteroaryl substituted piperidines |
WO2011130342A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Incyte Corporation | FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS |
US9062055B2 (en) | 2010-06-21 | 2015-06-23 | Incyte Corporation | Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors |
JP5961187B2 (ja) | 2010-12-20 | 2016-08-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Pi3k阻害剤としてのn−(1−(置換フェニル)エチル)−9h−プリン−6−アミン |
US9108984B2 (en) | 2011-03-14 | 2015-08-18 | Incyte Corporation | Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors |
US9126948B2 (en) | 2011-03-25 | 2015-09-08 | Incyte Holdings Corporation | Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors |
FR2974576B1 (fr) * | 2011-04-29 | 2013-07-19 | Sanofi Aventis | Derives de n-[(1h-pyrazol-1-yl)aryl]-1h-indole ou 1h- indazole-3-carboxamide, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
HUE030869T2 (en) | 2011-09-02 | 2017-06-28 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic amines as inhibitors of PI3K |
WO2013130703A2 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Binhibitors of hepatitis b virus convalently closed circular dna formation and their method of use |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
RU2680100C9 (ru) | 2013-03-15 | 2019-04-18 | Плексксикон Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
US20140303121A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-10-09 | Plexxikon Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
EP3085700B1 (en) * | 2013-12-20 | 2018-10-31 | Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China | Novel piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof |
WO2015176625A1 (zh) | 2014-05-22 | 2015-11-26 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为凝血因子Xa抑制剂的酰肼类化合物 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
US10266526B2 (en) * | 2014-09-10 | 2019-04-23 | Epizyme, Inc. | Substituted 1,2,3-triazoles as SMYD inhibitors for treating cancer |
CA3210002A1 (en) | 2014-12-29 | 2016-07-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof |
AU2016222556B2 (en) | 2015-02-27 | 2020-08-27 | Incyte Holdings Corporation | Salts of Pl3K inhibitor and processes for their preparation |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
EP3313846B1 (en) * | 2015-06-25 | 2020-05-06 | Promega Corporation | Thienopyrrole compounds and uses thereof as inhibitors of oplophorus-derived luciferases |
KR101725451B1 (ko) * | 2016-05-25 | 2017-04-13 | 한국화학연구원 | N-(피페리딘-4-일)-1h-인돌-2-카복스아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 유로텐신-ⅱ 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
SG11201901690UA (en) * | 2016-10-18 | 2019-03-28 | Chevron Oronite Tech Bv | Marine diesel lubricant oil compositions |
JP7161475B2 (ja) | 2016-12-28 | 2022-10-26 | プロメガ コーポレイション | 官能化nanoluc阻害剤 |
CN110770224B (zh) * | 2017-03-10 | 2022-11-18 | 罗格斯新泽西州立大学 | 作为外排泵抑制剂的吲哚衍生物 |
EP3694855A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-08-19 | Plexxikon Inc. | Solid forms of a compound for modulating kinases |
CN116332818B (zh) * | 2021-12-22 | 2023-12-15 | 王喆明 | 四氢吡咯衍生物及其应用 |
TW202345806A (zh) | 2022-03-31 | 2023-12-01 | 美商艾伯維有限公司 | 噻唑并〔5,4-b〕吡啶malt-1抑制劑 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3317524A (en) * | 1965-02-04 | 1967-05-02 | American Home Prod | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydro-pyrazino[1, 2-a]indoles |
FR2260332A1 (en) * | 1974-02-12 | 1975-09-05 | Delalande Sa | 1-Phenyl-2-aminocarbonyl-indoles - with respiratory analeptic, antiinflammatory analgesic, vasodilator, diuretic and anti-ulcer activity |
US4675332A (en) * | 1984-12-10 | 1987-06-23 | Warner-Lambert Company | Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents |
IE68593B1 (en) * | 1989-12-06 | 1996-06-26 | Sanofi Sa | Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5506134A (en) | 1990-10-22 | 1996-04-09 | Corvas International, Inc. | Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex |
US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
US5788965A (en) | 1991-02-28 | 1998-08-04 | Novo Nordisk A/S | Modified factor VII |
TW229140B (no) | 1992-06-05 | 1994-09-01 | Shell Internat Res Schappej B V | |
FR2703995B1 (fr) * | 1993-04-16 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
US5518231A (en) | 1993-04-19 | 1996-05-21 | Xerox Corporation | Self adjusting sheet gripping apparatus |
CA2186497C (en) | 1994-04-26 | 2008-06-17 | Fahad Al-Obeidi | Factor xa inhibitors |
WO1997003965A1 (fr) * | 1995-07-18 | 1997-02-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives d'indole |
JPH0987282A (ja) * | 1995-09-21 | 1997-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | チアゾール誘導体 |
WO1997045119A1 (en) * | 1996-05-24 | 1997-12-04 | Novartis Ag | Use of substance p antagonists for treating social phobia |
FR2763337B1 (fr) * | 1997-05-13 | 1999-08-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
GB9716657D0 (en) * | 1997-08-07 | 1997-10-15 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100608472B1 (ko) * | 1997-12-24 | 2006-08-09 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인자 Xa의 억제제로서의 인돌 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
UA59433C2 (uk) | 1998-01-27 | 2003-09-15 | Авентіс Фармасьютікалс Продактс Інк. | ЗАМІЩЕНІ ОКСОАЗАГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ІНГІБІТОРИ ФАКТОРА Хa ТА ПРОМІЖНІ СПОЛУКИ ДЛЯ ЇХ ОТРИМАННЯ |
EP0987274A1 (en) | 1998-09-15 | 2000-03-22 | Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH | Factor VIIa Inhibitors |
JP4241970B2 (ja) * | 1998-10-30 | 2009-03-18 | 中外製薬株式会社 | アミド結合を有するインドール誘導体、及びモノ又はジアザインドール誘導体 |
JP2001002642A (ja) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 複素環ジカルボン酸ジアミド誘導体及び除草剤並びにその使用方法 |
IL147495A0 (en) | 1999-07-28 | 2002-08-14 | Aventis Pharm Prod Inc | Substituted oxoazaheterocycclyl compounds |
US6486211B1 (en) * | 1999-10-22 | 2002-11-26 | Smithkline Beecham Corporation | Indole compounds |
US6376515B2 (en) | 2000-02-29 | 2002-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
US6436965B1 (en) * | 2000-03-02 | 2002-08-20 | Merck Frosst Canada & Co. | PDE IV inhibiting amides, compositions and methods of treatment |
WO2002000647A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors |
DE10147672A1 (de) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Bayer Ag | Substituierte 2,5-Diamidoindole und ihre Verwendung |
TW200302088A (en) * | 2001-11-14 | 2003-08-01 | Schering Corp | Cannabinoid receptor ligands |
EP1479677A1 (en) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | New indole derivatives as factor xa inhibitors |
FR2888847B1 (fr) * | 2005-07-22 | 2007-08-31 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteriaryl)-1-heteorarylalkyl-1h-indole-2- carboxamides, leur preparation et application en therapeutique |
FR2911604B1 (fr) * | 2007-01-19 | 2009-04-17 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
-
2001
- 2001-11-22 EP EP01127809A patent/EP1314733A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-08-11 UA UA20040604882A patent/UA78731C2/uk unknown
- 2002-11-08 KR KR1020047007838A patent/KR100954508B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 KR KR1020107003845A patent/KR101033798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 AU AU2002351918A patent/AU2002351918B2/en not_active Ceased
- 2002-11-08 WO PCT/EP2002/012500 patent/WO2003044014A1/en active Application Filing
- 2002-11-08 NZ NZ533044A patent/NZ533044A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 OA OA1200400142A patent/OA12727A/en unknown
- 2002-11-08 BR BR0214396-8A patent/BR0214396A/pt active Search and Examination
- 2002-11-08 JP JP2003545651A patent/JP4664592B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 EP EP02787604.4A patent/EP1451185B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-08 PL PL368949A patent/PL210986B1/pl unknown
- 2002-11-08 CA CA2467374A patent/CA2467374C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 CN CNB028232488A patent/CN1283638C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 MX MXPA04004797A patent/MXPA04004797A/es active IP Right Grant
- 2002-11-08 HU HU0402063A patent/HUP0402063A3/hu unknown
- 2002-11-08 RS YUP-404/04A patent/RS40404A/sr unknown
- 2002-11-08 RU RU2004118710/04A patent/RU2299881C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 IL IL16210502A patent/IL162105A0/xx unknown
- 2002-11-08 ME MEP-430/08A patent/MEP43008A/xx unknown
- 2002-11-19 PE PE2002001105A patent/PE20030593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-20 TW TW091133782A patent/TWI291950B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-20 AR ARP020104452A patent/AR037656A1/es active IP Right Grant
- 2002-11-21 US US10/301,397 patent/US6906084B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-22 MY MYPI20024375A patent/MY131516A/en unknown
-
2004
- 2004-04-19 ZA ZA2004/02945A patent/ZA200402945B/en unknown
- 2004-04-22 MA MA27647A patent/MA27350A1/fr unknown
- 2004-05-20 EC EC2004005115A patent/ECSP045115A/es unknown
- 2004-05-20 CO CO04046947A patent/CO5580764A2/es active IP Right Grant
- 2004-05-20 IL IL162105A patent/IL162105A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-21 TN TNP2004000091A patent/TNSN04091A1/en unknown
- 2004-05-21 HR HR20040453A patent/HRP20040453A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-06-21 NO NO20042592A patent/NO327466B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-26 US US10/926,909 patent/US20050043302A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-04-07 HK HK05102886A patent/HK1070352A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-12 US US12/119,013 patent/US20090069565A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO327466B1 (no) | Indol-2-karboksamider, fremgangsmate for fremstilling, et farmasoytisk preparat omfattende disse, samt deres anvendelse | |
US7196103B2 (en) | Indole derivatives as factor Xa inhibitors | |
US7910606B2 (en) | Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors | |
US20080280946A1 (en) | Azaindole-Derivatives As Factor Xa Inhibitors | |
MXPA05006200A (es) | Derivados de pirazol como inhibidores del factor xa. | |
EP1479675A1 (en) | Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors | |
US7358268B2 (en) | Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors | |
EP1569927A2 (en) | IMIDAZOLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS | |
EP1479676A1 (en) | Benzimidazole-derivatives as factor xa inhibitors | |
JP4733642B2 (ja) | 第Xa因子阻害剤としてのアザインドール−誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |