PL210986B1

PL210986B1 - Indolo-2-karboksyamidy, preparat farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL210986B1
Application number: PL368949A
Authority: PL
Inventors: Marc Nazaré; Melanie Essrich; David William Will; Hans Matter; Kurt Ritter; Volkmar Wehner
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2001-11-22
Filing date: 2002-11-08
Publication date: 2012-03-30
Also published as: EP1451185B1; MEP43008A; NZ533044A; US20030199689A1; UA78731C2; EP1451185A1; JP4664592B2; OA12727A; RU2004118710A; BR0214396A; IL162105A0; EP1314733A1; AR037656A1; HRP20040453A2; TNSN04091A1; PL368949A1; JP2005514365A; PE20030593A1; IL162105A; MA27350A1

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I,

w którym R⁰, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Q, V, G i M mają znaczenia podane niżej. Związki o wzorze I są cennymi związkami farmakologicznie czynnymi stanowiącymi inhibitory czynnika X. Wykazują one silne działanie przeciwzakrzepowe i nadają się, na przykład, do leczenia i zapobiegania zaburzeniom sercowo-naczyniowym, takim jak choroby zakrzepowe z zatorami czy restenozy/nawroty zwężeń. Są one odwracalnymi inhibitorami enzymatycznych czynnika krzepliwości krwi Xa (FXa) i/lub czynnika VIla (FVIIa) i ogólnie mogą być stosowane w stanach, w których występuje niepożądana aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIla, lub do leczenia i zapobiegania w przypadkach, gdy zamierza się hamować aktywność czynnika Xa i/lub VIla.

Normalna hemostaza/zatrzymanie krwawienia jest wynikiem złożonej równowagi między procesami zapoczątkowywania tworzenia skrzepliny, tworzenia skrzepliny i rozpuszczania skrzepliny. Złożone współoddziaływanie między komórkami krwi, określonymi białkami osocza i powierzchnią naczynia utrzymuje płynność krwi, o ile nie wystąpi zranienie i utrata krwi (EP-A-987274). Wiele poważnych stanów chorobowych związane jest z nienormalną hemostazą. Na przykład, tworzenie miejscowych skrzeplin, spowodowane pękaniem płytki zarostowej jest główną przyczyną ostrego zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dusznicy. Leczeniu zamykającego zakrzepu wieńcowego przez terapię rozpuszczania skrzepliny albo przez przezskórną plastykę naczyń może towarzyszyć ostre ponowne zamknięcie naczynia dotkniętego zakrzepem.

Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na bezpieczne i skuteczne lecznicze środki przeciwzakrzepowe, w celu ograniczenia lub zapobiegania powstawaniu zakrzepów. Byłoby najbardziej potrzebne opracowanie środków, które hamowałyby koagulację bez bezpośredniego hamowania trombiny, lecz przez hamowanie innych etapów w kaskadzie koagulacji, takich jak aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIIa. Uważa się obecnie, że inhibitory czynnika Xa pociągają za sobą mniejsze ryzyko krwawienia niż inhibitory trombiny (A. E. P. Adgang & J. B. M. Rewinkel. Drugs of the Future, 2000, 25, 369-383).

Skuteczne, lecz nie powodujące niepożądanych skutków ubocznych, specyficzne inhibitory czynnika krzepliwości krwi Xa, o małym ciężarze cząsteczkowym zostały opisane, na przykład, w publikacji WO-A-95/29189. Potrzebne jest jednak, aby takie inhibitory, obok skutecznego działania jako inhibitory specyficznego czynnika krzepliwości krwi Xa, miały także dalsze korzystne własności, na przykład, aby były trwałe w osoczu i wątrobie i aby były selektywne w stosunku do innych proteaz serynowych, takich jak trombina, których inhibicja nie jest zamierzona. Istnieje ciągłe zapotrzebowanie na dalsze inhibitory specyficznego czynnika krzepliwości krwi Xa o małym ciężarze cząsteczkowym, które byłyby skuteczne i które wykazywałyby także wymienione wyżej korzyści.

Specyficzna inhibicja katalitycznego kompleksu czynnik Vlla/czynnik tkankowy z zastosowaniem monoklonalnych przeciwciał (WO-A-92/06711) lub białek, takich jak czynnik VIla dezaktywowany chlorometyloketonem (WO-A-96/12800, WO-A-97/47651) jest wyjątkowo skutecznym środkiem kontrolowania tworzenia się skrzeplin spowodowanych przez ostre uszkodzenia tętnic lub komplikacje zakrzepowe związane z posocznicą bakteryjną. Istnieją także doświadczalne dowody sugerujące, że inhibicja aktywności kompleksu czynnik Vlla/czynnik tkankowy hamuje ponowne zwężanie naczyń po angioplastyce balonikowej. Przeprowadzano badania krwawienia u pawianów, które wskazywały, że hamowanie kompleksu czynnik Vlla/czynnik tkankowy ma najszersze okienko bezpieczeństwa w odniesieniu do skuteczności leczniczej i ryzyka krwawienia wśród wielu badanych środków przeciwzakrzepowych, włącznie z hamowaniem trombiny, płytek krwi i czynnika Xa. Pewne inhibitory czynnika VIla zostały już opisane. Na przykład, w opisie EP-A-987274 ujawniono związki zawierające jednostki tripeptydowe, które hamują czynnik VIla. Jednak profil własności tych związków nie jest wciąż idealny i istnieje wciąż zapotrzebowanie na dalsze inhibitory czynnika krzepliwości krwi VIla o małym ciężarze

PL 210 986 B1 cząsteczkowym. W publikacji WO-A-99/33800 ujawniono pochodne indolowe, które hamują aktywność czynnika Xa.

Niniejszy wynalazek zaspakaja powyższe zapotrzebowanie przez dostarczenie nowych związków o wzorze I, które wykazują lepszą aktywność hamującą dla czynnika Xa i czynnika VIIa i są korzystnymi środkami o dużej dostępności biologicznej.

Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I

w którym:

R⁰ jest

1. monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest jedno- dilub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem z grupy pirydylu, pirymidynylu, indolilu, izoindolilu, indazolilu, ftalazynylu, chinolilu, izochinolilu, benzotiofenu, chinazolinylu i fenylopirydylu, w którym wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem, stanowiącym (C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl,

1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno-, di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i który dodatkowo podstawiony jest przez monocykliczny lub bicykliczny 4- do 14-członowy heteroaryl stanowiący (C4-C14)-aryl w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, chinolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil,

PL 210 986 B1

1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸

R⁸ jest:

1. fluorowcem,

2. grupą -NO2,

3. grupą -CN,

4. grupą -C(O)-NH2,

5. grupą -OH,

6. grupą -NH2,

7. grupą -OCF3,

8. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest, jedno- dilub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec lub -O-(C1-C8)-alkil,

9. -(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową,

10. -O-(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R⁸ jest fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁰ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -(C0-C2)-alkileno-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO2-, -(C1-C6)-alkilenem, w którym alkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę -NH2, -OH lub - (C3-C6)-cykloalkilen, w którym cykloalkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di-lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę NH2 lub -OH, ₁

R¹ jest atomem wodoru, lub - (C1-C4)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³ lub jest monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem stanowiącym(C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolii, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależnie od 14 siebie, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, ₂

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub -(C1-C4)-alkilenem lub 12

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 4- do 7-członową grupę cykliczną, zawierającą 1,2,3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopiperazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna, 2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest jedno- di- lub 14 tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, grupą -OH, =O, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C4)-alkoksylem, grupą -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -SO2, -C(O)-O-(C1-C4)-alkilem, -(C1-C8)-alkilosulfonylem, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, grupą -C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, -NR¹⁰-C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, grupą -C(O)-NH2, -SR¹⁰ lub

-NR¹⁰-C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, w których R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub -(C1-C6)-alkilem,

V jest:

PL 210 986 B1

3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

1,3-dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna, 1,4-tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest 14 jedno- di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2. 6- do 14-członowym arylem, przy czym wspomniany aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, 14 di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym hetero-arylem stanowiącym(C4-C14)aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest 14 podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, pod warunkiem, że V nie oznacza 1,3-tiazolu, gdy G jest grupą -CH2)m-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n i m wynosi zero lub pod warunkiem, że V nie oznacza tetrazolu, gdy G jest wiązaniem bezpośrednim i M oznacza atom wodoru,

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą - (CH2)m-NR¹⁰-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n,

- (CH2)m-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)n, -SO2-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)n, -NR¹⁰-C(O)- CH2)n-,

- (CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m-NR¹⁰-,

- (CH2)m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n- lub -(CH2)m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH2)n, n i m niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są liczbami całkowitymi wynoszącymi zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub -(C1-C6)-alkilem,

M jest:

1. atomem wodoru.

2. - (C1-C8)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

3. grupą -C(O)-NR¹⁰R¹²

4. grupą - (CH2)m-NR¹⁰,

5. - (C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

6. -(C6-C14)-heteroarylem, stanowiącym (C6-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, chinolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochroma6

PL 210 986 B1 nyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

7. -(C3-C7)-cykloalkilem, gdzie cykloalkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodsta14 wiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

8. 3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna,

1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina,

1,3-diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

1,3-dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna,

1,4-tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana reszta cykliczna nie jest podstawiona 14 lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, jaki określono wyżej.

12

R¹¹ i R¹² są, niezależnie od siebie, identyczne lub różne i są:

1. atomem wodoru,

2. -(C1-C6)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza13 leżnie od siebie, przez R¹³,

3. -(C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i aryl, niezależnie od siebie, nie są podstawione lub 13 są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

4. -(C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez

5. -(C4-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod13 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

6. -(C4-C14)-heteroarylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i heteroaryl, niezależnie od siebie, nie są 13 podstawione lub są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

12

R¹¹ i R¹² razem z atomem azotu, z którym są związane, mogą tworzyć nasycony 5- do 7-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny, który obok atomu azotu może zawierać w pierścieniu jeden lub dwa identyczne lub różne hetroatomy, wybrane spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzący ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopiperazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna,

2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniany pierścień hete13 rocykliczny nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

R¹³ jest fluorowcem, grupą -NO2, -CN, =O, -OH, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C8)-alkoksylem, fenylem, fenoksylem, -C(O)-O-R¹¹, fenylo-(C1-C4)-alkoksylem, grupą -CF3, -C(O)-NR¹¹R¹²,-NR¹¹R¹²,-NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SR¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n wynosi 1 lub 2, -SO2-NR¹¹R¹² lub -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶) -O-C(O)-R¹⁷, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C (O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

dAdddO u c u o λ~7 w których R¹⁰, R¹¹ i R¹² są jak to określono wyżej i R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono niżej

PL 210 986 B1

R¹⁵ i R¹⁶, niezależnie od siebie, są wodorem, -(C1-C6)-alkilem lub razem z atomem węgla, z którym są związane mogą tworzyć 3- do 6-członowy pierścień karbocykliczny, który nie jest podstawiony

17 lub podstawiony jednym do trzech podstawników R¹⁰, R¹⁷ jest -(C1-C6)-alkilem, -(C1-C8)-cykloalkilem, -(C1-C6)-alkilo-(C1-C8)-cykloalkilem, gdzie wspomniany pierścień cykloalkilowy nie jest podstawiony lub podstawiony jednym do trzech podstawników R¹⁰ oraz

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) fluorowcem,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³,

d) -(C1-C3)-perfluoroalkilem,

e) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech 13 podstawników R¹³g) grupą -NO2, h) grupą -CN, i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹

13

k) grupą -C(O)-O-R¹¹ gdzie R¹³ jest jak to podano wyżej,

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

12 11 12

m) grupą -N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

10 10

n) grupą -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10

o) grupą -S-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10

p) grupą -SOn-R¹⁰, w którym n wynosi 1 lub 2 i R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

12 11 12

q) grupą -SO₂-N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

10

r) grupą -C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

u) resztą o wzorze Va,

w których R¹⁰ oznacza podstawnik określony wyżej.

v) resztą o wzorach Vb lub Vc,

podstawników R¹³, x) grupą -OCF3 lub y) resztą z następującej listy:

PL 210 986 B1

Niniejszy wynalazek dotyczy także związków o wzorze I, wktórym:

R⁰ jest:

1. fenylem gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸

2. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy indolilu, izoindolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, 1,3-benzodioksolilu, indazolilu, benzimidazolilu, benzoksazolilu, benzotiazolilu, chinolinylu, izochinolinylu, chromanylu, izochromanylu, cinnolinylu, chinozalinylu, chinoksalinylu, ftalazynylu, pirydoimidazolilu, pirydopirydynylu, pirydopirymidynylu, purynylu i pterydynylu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, triazolilu, izotiazolilu, tiadiazolilu, tetrazolilu, pirymidynylu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest:

1. fluorowcem, takim jak F, Cl, Br lub J,

2. grupą -C(O)-NH2,

3. -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę -OH lub metoksylową lub

4. -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, fluorowcem, resztą -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że R⁸ jest przynajmniej jednym fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁰ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -SO2- lub -(C1-C6)-alkilenem, -(C0-C2)-alkileno-C(O)- NR¹⁰-, ₁

R¹ jest atomem wodoru lub -(C1-C2)-alkilem,

1 2

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub -(C1-C2)-alkilenem, lub R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidyPL 210 986 B1 nonu, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu,

1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa 14 cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, -(C1-C4)-alkilem lub grupą -NH2,

V jest:

1. 3- do 7-członową resztą cykliczną z grupy zawierającej związki pochodzące od:

azyrydyny, azyryny, acetydyny, pirolu, pirolidyny, pirydonylu, imidazolu, pirazolu, 1,2,3-triazolu,

1,2,4-triazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, tetrazyny, tetrazolu, azepiny, diazyryny, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, pirydazyny, piperydyny, piperazyny, pirolidynonu, ketopiperazyny, furanu, piranu, dioksolu, oksazolu, izoksazolu, 2-izoksazoliny, izoksazolidyny, morfoliny, oksiranu, oksazyrydyny, 1,3-dioksolenu, 1,2-oksazyny, 1,3-oksazyny, 1,4-oksazyny, oksazyrydyny, tiofenu, tiopiranu, tietanu, tiazolu, izotiazolu, izotiazoliny, izotiazolidyny, 1,2-oksatiolanu, tiopiranu, 1,2-tiazyny, 1,3-tiazolu, 1,3-tiazyny, 1,4-tiazyny, tiadiazyny lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, 14 niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie 14 od siebie, przez R¹⁴,

3. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem z grupy chinolinylu, izochinolinylu i chinoksalilu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależ14 nie od siebie, przez R¹⁴,

G jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -(CH2)m- lub -(CH2)m-NR¹ m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1, 2, 3 lub 4,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub (C1-C4)-alkilem

M jest:

1. atomem wodoru

2. -(C6-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl jest resztą z grupy, która może pochodzić od piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidynonu, pirydonylu, imidazolu, pirydazyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1, 2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, terahydropiranu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴

3. -(C1-C6)-alkilem, gdzie wspomniany alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod14 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

4. -(C3-C6)-cykloalkilem,

R³, R^{4 *}, R^5,R⁶ i R^{7 * *}, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) F, Cl, Br,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R

d) grupą -CF3

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

g) grupą -NO2,

h) grupą -CN,

i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

k) grupą -C(O)-O-R¹¹

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²

m) grupą -N-R¹¹R¹²

n) grupą - NR¹⁰-SO2-R¹⁰,

o) grupą -SOn-R¹⁰, w której n wynosi 1 lub 2,

p) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²

q) grupą -C(O)-R¹⁰,

PL 210 986 B1

r) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) resztą o wzorze Va,

u) resztą o wzorze Vb lub Vc,

V) -OCF3 lub

w) resztą z następującej listy:

-C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2- R¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n jest 1 lub 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷,-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

w których R¹⁰, R¹¹ i R¹² i R¹³, R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej.

Niniejszy wynalazek dotyczy także związków o wzorze I, w którym:

R⁰ jest:

1. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-lub dipodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy tienylu, tiadiazolilu, izoksazolilu i tiazolilu, gdzie wspomniany heteroaryl jest podstawiony resztą wybraną z grupy tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest F, Cl, Br, grupą -OCH3, -C(O)-NH2 lub -O-CF3,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O), -SO2-, metylenem lub etylenem.

₁

R¹ jest atomem wodoru, ₂

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub metylenem, lub 12

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy pirolidyny, piperydyny i piperazyny,

R¹³ jest grupą -C(O)-O-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n jest 1 lub 2, -SO2-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-(O)-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

PL 210 986 B1

w których R¹⁰, R¹¹ i R¹², R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej,

R¹⁴ jest fluorowcem, metylem, etylem lub -NH2,

V jest:

1. resztą z grupy obejmującej związki, które pochodzą od izochinoliny, chinoliny, chinazoliny, piperydyny, acetydyny, pirolidyny, tetrahydropiranu, piperazyny i izoksazolu, gdzie wspomniana reszta 14 cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono- lub dipodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono- lub dipodstawiony, niezależnie od 14 siebie, przez R¹⁴, lub

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą -(CH2)m-, -(CH2)m-NR¹⁰m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1 lub 2,

R¹⁰ jest atomem wodoru lub -(C1-C4)-alkilem,

M jest atomem wodoru, -(C2-C4)-alkilem, imidazolilem, pirazolilem, pirolidynylem, tetrahydropiranylem, piperydynylem, pirydynylem, pirymidylem, pirazynylem, pirydazynylem lub -(C3-C6)-cykloalkilem, gdzie wspomniane reszty cykliczne nie są podstawione lub są mono- lub dipodstawione, nie14 zależnie od siebie, przez R¹⁴,

a) atomem wodoru,

b) F, Cl,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

d) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

e) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

f) grupą -C(O)-O-R¹¹g grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²

h) grupą -N-R¹¹R¹²

i) grupą - NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

j) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²

k) grupą -C(O)-R¹⁰,

l) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

m) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

n) resztą o wzorze Va,

-(C₀-C₄)-alkyl-C(O)O-(C_rC₄>-alkyi

Va

o) resztą o wzorze Vb lub Vc,

0=1 '·^Ν Vb

p) resztą z następującej listy:

PL 210 986 B1

Niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze I, którymi są: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-dimetoksy-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,6-dimetoksy-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-{5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-trifluorometoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-(2,2-dimetylopropionyloamino)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-hydroksy-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 7-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-etylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-dinitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon.

(1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-piperydyn-4-ylo)amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-ylo)-metanon,

[1,4']-bipiperydynyl-1'ylo-{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-metanon, (3-pirydyn-4-ylo-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirydyn-4-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-metanon (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon,

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzylo)-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metoksy-1-(3-metoksybenzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzoilo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzenosulfonylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo]-[1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(6-chloro-benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-[1,2,4]tiadiazol-2-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-bromo-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2,4-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-trifluorometoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino piperydyn-1-ylo)-metanon.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-fluoro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-tiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3-chloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-4-metoksy-1H-indolo-2 -karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego.

-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego.

kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy,

[1-(1-etylo-propylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(2,2,2-trifluoro-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-formylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metanosulfonylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5 chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-acetylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1

[1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloksy)-piperydyn-1-ylo]-metanon,

[4-(1H-imidazol-4-ilo)-fenylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-pirydyn-3-ylo-tiazol-2-ilo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[3-(pirolidyno-1-karbonylo)-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilo-metylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izobutylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-propylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}amino)-piperydyno-1-karboksylowego, (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-etylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metyl]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego.

(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dicyjano-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-tiazol-4-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(1,7-dichloro-izochinolin-3-ylometyło]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo--1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego.

ester etylowy kwasu [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo -2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4 trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn 4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-hydroksymetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester izopropylowy kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowy.

2-[(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid-5 kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1 kwasu 1l-[(5-chloro-tiofen-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1Hkwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1Hkwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid -indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-2-fluoro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid -indolo-2-karboksylowego (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid -metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-{2-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyno-1-karbonylo]-indol-1-ilo}-acetamid, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-[2-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-karbonylo)-indol-1-ilo]-acetamid, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-amino-4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-cyjanometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylokarbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

[1-(2-dimetyloamino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksy-metylowy kwasu 1-[5-(5 chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego.

ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego lub ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego.

Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny zawierający przynajmniej jeden związek o wzorze I określony powyżej i farmaceutycznie akceptowalny nośnik.

Niniejszy wynalazek dotyczy również związków o ogólnym wzorze I do leczenia zaburzeń krzepliwości krwi, stanów zapalnych, fibrynolizy, zaburzeń sercowo-naczyniowych, chorób krzepliwości krwi, restenozy, nienormalnego tworzenia skrzeplin, ostrego zawału mięśnia sercowego, niestałej dusznicy, ostrego zamknięcia naczynia związanego z leczeniem przeciwzakrzepowym, zakrzepicy,

PL 210 986 B1 przezskórnego patologicznego tworzenia skrzeplin występujących w żyłach kończyn dolnych po chirurgicznej interwencji brzusznej, kolan i bioder, udrożniającej plastyki naczyń wieńcowych, przejściowego udaru niedokrwiennego, udaru, rozsianej układowej zakrzepicy naczyniowej zachodzącą w układzie naczyniowym podczas szoku septycznego, ryzyka zakrzepicy płuc, pewnych infekcji wirusowych lub raka, rozsianej układowej zakrzepicy naczyniowej zachodzącej w układzie naczyniowym podczas szoku septycznego, choroby naczyń wieńcowych serca, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bołesnej, restenozy naczyń, zwłaszcza ponownego zwężenia naczyń po plastyce naczyń takiej jak przezskórne rozszerzanie naczyń wieńcowych (PTCA), zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych, niedomogi wielonarządowej, udaru i rozsianych wewnątrznaczyniowych zaburzeń krzepliwości, zakrzepie, takich jak zakrzepica żył głębokich i zakrzepica żył proksymalnych, które mogą zachodzić po interwencji chirurgicznej.

Ogólnie znaczenie dowolnej grupy, reszty, heteroatomu, liczby itd., która może występować w związku o wzorze I więcej niż jeden raz, jest niezależnym znaczeniem tej grupy, reszty, heteroatomu, liczby itd. w dowolnym miejscu jej występowania.

Wszystkie grupy, reszty, heteroatomy, liczby itd., które mogą występować w związku o wzorze I więcej niż jeden raz mogą być identyczne lub różne.

Określenie alkil, stosowane w niniejszym opisie, należy rozumieć w najszerszym jego znaczeniu i oznacza ono resztę węglowodorową, która może być liniowa, tzn. o łańcuchu prostym, lub rozgałęziona i która może być resztą acykliczną lub cykliczną lub też zawierać podjednostki acykliczne i cykliczne. Ponadto, określenie alkil, stosowane w niniejszym opisie wyraźnie obejmuje grupy nasycone jak też grupy nienasycone, przy czym te ostatnie zawierają jedno lub więcej, na przykład, jedno, dwa lub trzy wiązania podwójne i/lub potrójne, pod warunkiem, że wiązania podwójne nie są umieszczone w grupie cyklicznej w takich pozycjach, że powstaje układ aromatyczny. Wszystkie te stwierdzenia obowiązują także, gdy grupa alkilowa występuje jako podstawnik innej reszty, na przykład w reszcie alkoksylowej, alkoksykarbonylowej lub reszcie aryloalkilowej. Przykładami reszt alkilowych zawierających 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 atomów węgla są metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl lub oktyl, n-izomery wszystkich tych reszt, izopropyl, izobutyl, 1-metylo-butyl, izopentyl, neopentyl, 2,2-dimetylobutyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, izoheksyl, sec-butyl, tert-butyl (t.-Bu), tert-pentyl, sec-butyl, tert-butyl lub tert-pentyl.

Nienasyconymi resztami alkilowymi są, na przykład, reszty alkenylowe, takie jak winyl, 1-propenyl, 2-propenyl (=allil), 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metylo-2-butenyl, 3-metylo-2-butenyl, 5-heksenyl lub 1,3-pentadienyl lub reszty alkinylowe, takie jak etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl (=propargil) lub 2-butynyl. Wszystkie reszty mogą być także nienasycone, gdy są podstawione.

Przykładami reszt cyklicznych są reszty cykloalkilowe, zawierające 3, 4, 5 lub 6 atomów węgla w pierścieniu, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl, które mogą być także podstawione i/lub nienasycone. Nienasycone cykliczne grupy alkilowe i nienasycone grupy cykloalkilowe takie, jak na przykład, cyklopentenyl lub cykloheksenyl, mogą być związane przez dowolny atom węgla.

Oczywiście cykliczna grupa alkilowa musi zawierać przynajmniej trzy atomy węgla a nienasycona grupa alkilowa musi zawierać przynajmniej dwa atomy węgla. Tak więc, grupę taką jak (C1-C8)-alkil należy rozumieć jako obejmującą, między innymi, nasycony acykliczny (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil i nienasycony (C2-C8)-alkil, taki jak (C2-C8)-alkenyl lub (C2-C8)-alkinyl. Podobnie, grupę taką jak (C1-C4)-alkil należy rozumieć jako obejmującą, między innymi, nasycony acykliczny (C1-C4)-alkil i nienasycony (C2-C4)-alkil, taki jak (C2-C4)-alkenyl lub (C2-C4)-alkinyl.

O ile inaczej nie stwierdzono, określenie alkil korzystnie obejmuje acykliczną nasyconą resztę węglowodorową, która ma od jednego do sześciu atomów węgla i która może mieć łańcuch prosty lub rozgałęziony. Szczególną grupę nasyconych acyklicznych reszt alkilowych tworzą reszty (C1-C4)-alkilowe, takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl i tert-Bu.

O ile inaczej nie stwierdzono i niezależnie od dowolnego podstawnika związanego z grupą alkilową, który został wskazany w definicji związku o wzorze I, grupy alkilowe generalnie mogą nie być podstawione lub mogą być podstawione jednym lub więcej, na przykład, jednym, dwoma lub trzema identycznymi lub różnymi podstawnikami. Dowolny rodzaj podstawników zawartych w podstawionych resztach alkilowych może znajdować się w dowolnej żądanej pozycji pod warunkiem, że nie prowadzi to do powstania nietrwałej cząsteczki. Przykładami podstawionych reszt alkilowych są reszty alkilowe, w których jeden lub więcej, na przykład, 1, 2, lub 3 atomy wodoru zostały zastąpione atomami fluorowca, w szczególności atomami fluoru.

PL 210 986 B1

Korzystnym mono- lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem jest pirydyl, taki jak 2-pirydyl, 3-pirydyl lub 4-pirydyl, pirolil, taki jak 2-pirolil i 3-pirolil, furyl, taki jak 2-furyl i 3-furyl, tienyl, taki jak 2-tienyl i 3-tienyl, imidazolil, pirazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, tetrazolil, pirydazynyl, pirazynyl, pirymidynyl, indolil, izoindolil, benzofuranyl, benzotiofenyl, 1,3-benzodioksolil, indazolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, chinolinyl, izochinolinyl, chromanyl, izochromanyl, cinnolinyl, chinazolinyl, chinoksalinyl, ftalazynyl, pirydoimidazolil, pirydopirydynyl, pirydopirymidynyl, purynyl i pterydynyl.

Fakt, że wiele spośród poprzednio wymienionych nazw heterocykli to nazwy chemiczne nienasyconych lub aromatycznych układów pierścieniowych nie narzuca, że 4-15-członowa mono- lub policykliczna grupa może pochodzić tylko z odpowiedniego nienasyconego układu pierścieniowego. Nazwy służą jedynie do opisania układu pierścieniowego w odniesieniu do wielkości pierścienia oraz ilości heteroatomów i ich względnego położenia. Jak to wyjaśniono wyżej, 4-15-członowa mono- lub policykliczna grupa może być nasycona lub częściowo nienasycona czy aromatyczna, a więc może pochodzić nie tylko od poprzednio wymienionych heterocykli jako takich, lecz także od ich częściowo lub całkowicie uwodornionych analogów a także od ich bardziej nienasyconych analogów, jeśli to możliwe. Jako przykłady całkowicie lub częściowo uwodornionych analogów wyżej wymienionych heterocykli, z której grupa może pochodzić można wymienić następujące związki: pirolina, pirolidyna, tetrahydrofuran, tetrahydrotiofen, dihydropirydyna, tetrahydropirydyna, piperydyna, 1,3-dioksolan, 2-imidazolina, imidazolidyna, 4,5-dihydro-1,3-oksazol, 1,3-oksazolidyna, 4,5-dihydro-1,3-tiazol, 1,3-tiazolidyna, perhydro-1,4-dioksan, piperazyna, perhydro-1,4-oksazyna (= morfolina), perhydro-1,4-tiazyna (= tiomorfolina), perhydroazepina, indolina, izoindolina, 1,2,3,4-tetrahydrochinolina, 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina itd..

4-15-członowa grupa mono- lub policykliczna może być związana przez dowolny atom węgla w pierścieniu i, w przypadku heterocykli z azotem, przez dowolny odpowiedni atom azotu w pierścieniu. Tak więc, na przykład, reszta pirolilu może być 1-pirolilem, 2-pirolilem lub 3-pirolilem, reszta pirolidynylowa może być pirolidyn-1-ylem (= resztą pirolidynową), pirolidyn-2-ylem lub pirolidyn-3-ylem, reszta pirydynylowa może być pirydyn-2-ylem, pirydyn-3-ylem, pirydyn-4-ylem, reszta piperydynylowa może być piperydyn-1-ylem (= resztą piperydynylową) piperydyn-2-ylem, piperydyn-3-ylem lub piperydyn-4-ylem. Furyl może być 2-furylem lub 3-furylem, tienyl może być 2-tienylem lub 3-tienylem, imidazolil może być imidazol-1-ilem, imidazol-2-ilem, imidazol-3-ilem, imidazol-4-ilem lub imidazol-5-ilem, 1,3-oksazolil może być 1,3-oksazol-2-ilem, 1,3-oksazol-4-ilem lub 1,3-oksazol-5-ilem, 1,3-tiazolil może być 1,3-tiazoli-2-ilem, 1,3-tiazoli-4-ilem lub 1,3-tiazoli-5-ilem, pirymidynyl może być pirymidyn-2-ylem, pirymidyn-4-ylem (=6-pirymidynylem) lub pirymidyn-5-ylem, piperazynyl może być piperazyn-1-ylem (=piperazyn-4-ylem, =piperazyno) lub piperazyn-2-ylem. Indolil może być indol-1-ilem, indol-2-ilem, indol-3-ilem, indol-4-ilem, indol-5-ilem, indol-6-ilem lub indol-7-ilem. Podobnie reszty benzimidazolilowe, benzoksazolilowe i benzotiazolowe mogą być związane w pozycji 2- i poprzez dowolną z pozycji 4-, 5-, 6- i 7-. Chinolinyl może być chinolin-2-ylem, chinolin-3-ylem, chinolin-4-ylem, chinolin-5-ylem, chinolin-6-ylem, chinolin-7-ylem lub chinolin-8-ylem, izochinolinyl może być izochinolin-1-ylem, izochinolin-3-ylem, izochinolin-4-ylem, izochinolin-5-ylem, izochinolin-6-ylem, izochinolin-7-ylem lub izochinolin-8-ylem. Ponadto, obok dowolnych pozycji wiązania wskazanych dla chinolinylu i izochinolinylu, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl i 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl mogą być związane także przez atomy azotu odpowiednio w pozycjach 1- i 2-.

O ile inaczej nie stwierdzono i niezależnie od dowolnego konkretnego podstawnika związanego z 4-15-członową grupą mono- lub policykliczną lub dowolną inną grupą heterocykliczną, które zostały wskazane w definicji związku o wzorze I, 4-15-członowa grupa mono- lub policykliczna może nie być podstawiona lub może być podstawiona na atomach węgla w pierścieniu jednym lub więcej, na przykład, jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma identycznymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak (C1-C8)-alkil, w szczególności (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkoksyl, w szczególności (C1-C4)-alkoksyl, (C1-C4)-alkilotio, fluorowiec, grupą nitro, amino, ((C1-C4)-alkilo)-karbonyloamino, taką jak acetyloamino, grupą trifluorometylo, trifluorometoksy, hydroksylem, okso, hydroksy-(C1-C4)-alkilową, taką jak, na przykład, hydroksymetyl, lub 1-hydroksyetyl czy 2-hydroksyetyl, grupą metylenodioksy, etylenodioksy, grupą formylową, acetylową, cyjanową, aminosulfonylową, metylosulfonylową, hydroksykarbonylową, aminokarbonylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawionym fenylem, ewentualnie podstawionym fenoksylem, benzylem ewentualnie podstawionym w grupie fenolowej, benzyloksylem, ewentualnie podstawionym w grupie fenolowej itd.. Podstawniki mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji, pod warunkiem że powstaje trwała cząsteczka. Oczywiście w pierścieniu aromatycznym

PL 210 986 B1 nie może znajdować się grupa okso. Każdy odpowiedni atom azotu z pierścienia w 4-15-członowej grupie mono- lub policyklicznej może, niezależnie od siebie, nie być podstawiony lub być podstawiony, tzn., nosić na sobie podstawnik taki jak (C1-C4)-alkil, na przykład, (C1-C4)-alkil, taki jak metyl, etyl, ewentualnie podstawiony fenyl, fenylo-(C1-C4)-alkil, na przykład, benzyl, ewentualnie podstawiony w grupie fenolowej, hydroksy-(C1-C4)-alkil, taki jak, na przykład, 2-hydroksyetyl, acetyl lub inną grupę acylową, metylosulfonyl, lub inną grupę sulfonylową, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, itd. Podstawiona 4-15-członowa grupa mono-lub policykliczna, która może znajdować się w określonej pozycji w związku o wzorze I, niezależnie od innych grup, może być podstawiona podstawnikami wybranymi z dowolnej żądanej podgrupy podstawników wymienionych wcześniej i/lub w definicji tej grupy.

3-7-członowa reszta monocykliczna może być związana przez dowolny atom węgla z pierścienia i w przypadku hetero-cykli zawierających azot, także przez dowolny odpowiedni atom azotu. Tak więc, na przykład, reszta pirolilu może być 1-pirolilem, 2-pirolilem lub 3-pirolilem, reszta pirolidynyIowa może być pirolidyn-1-ylem (= resztą pirolidynową), pirolidyn-2-ylem lub pirolidyn-3-ylem, reszta pirydynylowa może być pirydyn-2-ylem, pirydyn-3-ylem lub pirydyn-4-ylem, reszta piperydynylowa może być piperydyn-1-ylem (= resztą piperydynylową), piperydyn-2-ylem, piperydyn-3-ylem lub piperydyn-4-ylem. Furyl może być 2-furylem lub 3-furylem, tienyl może być 2-tienylem lub 3-tienylem, imidazolil może być imidazol-1-ilem, imidazol-2-ilem, imidazol-3-ilem, imidazol-4-ilem lub imidazol-5-ilem, 1,3-oksazolil może być 1,3-oksazol-2-ilem, 1,3-oksazol-4-ilem lub 1,3-oksazol-5-ilem, 1,3-tiazolil może być 1, 3-tiazoli-2-ilem, 1,3-tiazoli-4-ilem lub 1,3-tiazoli-5-ilem, pirymidynyl może być pirymidyn-2-ylem, pirymidyn-4-ylem (= 6-pirymidynylem) lub pirymidyn-5-ylem, piperazynyl może być piperazyn-1-ylem (= piperazyn-4-ylem, = piperazyno) lub piperazyn-2-ylem. O ile inaczej nie stwierdzono i niezależnie od dowolnego konkretnego podstawnika związanego z 3-7-członową grupą monocykliczną lub dowolną inną grupą heterocykliczną, które zostały wskazane w definicji związku o wzorze I, 3-7-członowa grupa monocykliczną może nie być podstawiona lub może być podstawiona na atomach węgla w pierścieniu jednym lub więcej, na przykład, jednym, dwoma, trzema, czterema lub pięcioma identycznymi lub różnymi podstawnikami, takimi jak (C1-C8)-alkil, w szczególności (C1-C4)-alkil, (C1-C8)-alkoksyl, w szczególności (C1-C4)-alkoksyl, (C1-C4)-alkilotio, fluorowiec, grupą nitro, amino, ((C1-C4)-alkilo)-karbonyloamino, taką jak acetyloamino, grupą trifluorometylo, trifluorometoksy, hydroksy, okso, hydroksy-(C1-C4)-alkilową, taką jak, na przykład, hydroksymetyl, lub 1-hydroksyetyl czy 2-hydroksyetyl, grupą metylenodioksy, etylenodioksy, grupą formylową, acetylową, cyjanową, aminosulfonylową, metylosulfonylową, hydroksykarbonylową, aminokarbonylową, (C1-C4)-alkoksykarbonylową, ewentualnie podstawionym fenylem, ewentualnie podstawionym fenoksylem, benzylem ewentualnie podstawionym w grupie fenylowej, benzyloksylem ewentualnie podstawionym w grupie fenolowej itd.. Podstawniki mogą znajdować się w dowolnej żądanej pozycji, pod warunkiem, że powstaje trwała cząsteczka. Oczywiście w pierścieniu aromatycznym nie może znajdować się grupa okso. Każdy odpowiedni atom azotu z pierścienia w 3-7-członowej grupie monocyklicznej może, niezależnie od siebie, nie być podstawiony, tzn, nosić atom wodoru lub być podstawiony, tzn., nosić na sobie podstawnik taki jak (C1-C8)-alkil, na przykład, (C1-C4)-alkil, taki jak metyl, etyl, ewentualnie podstawiony fenyl, fenylo-(C1-C4)-alkil, na przykład, benzyl, ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej, hydroksy-(C2-C4)-alkil, taki jak, na przykład, 2-hydroksyetyl, acetyl lub inną grupę acylową, metylosulfonyl, lub inną grupę sulfonylową, aminokarbonyl, (C1-C4)-alkoksykarbonyl, itd. Podstawiona 3-7-członowa grupa monocykliczna, która może znajdować się w określonej pozycji w związku o wzorze I, niezależnie od innych grup, może być podstawiona podstawnikami wybranymi z dowolnej żądanej podgrupy podstawników wymienionych wcześniej i/lub w definicji tej grupy.

Fluorowcem jest fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, chlor lub brom, szczególnie korzystnie chlor lub brom.

Optycznie czynne atomy węgla obecne w związku o wzorze I mogą niezależnie od siebie występować w konfiguracji S lub konfiguracji R. Związki o wzorze I mogą występować w postaci czystych enancjomerów lub czystych diastereoizomerów lub w postaci mieszanin enancjomerów i/lub diastereoizomerów, na przykład w postaci racematów. Związki o wzorze I mogą stanowić izomery E lub izomery Z (lub izomery cis czy izomery trans) lub mieszaniny E/Z we wszystkich stosunkach. Związki o wzorze I mogą występować także w ich tautomerycznej postaci.

Diastereoizomery, obejmujące izomery E/Z, mogą zostać rozdzielone na indywidualne izomery na przykład za pomocą chromatografii. Racematy można rozdzielić na dwa enancjomery zwykłymi sposobami, na przykład przez chromatografię na fazach chiralnych lub przez rodzielenie, na przykład, przez krystalizację diastereoizomerycznych soli otrzymywanych z optycznie czynnymi kwasami lub

PL 210 986 B1 zasadami. Stereochemicznie jednorodne związki o wzorze I można także otrzymać przez stosowanie stereochemicznie jednorodnych materiałów wyjściowych lub za pomocą stereoselektywnych reakcji.

Związki o wzorze I mogą występować w postaci ich soli. Fizjologicznie tolerowanymi solami związków o wzorze I są fizjologicznie akceptowalne nietoksyczne sole, w szczególności sole stosowane w farmacji. Takimi solami związków o wzorze I, zawierających grupy kwasowe, na przykład grupę karboksylową COOH, są na przykład, sole metali alkalicznych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, sole potasowe, sole magnezowe i sole wapniowe oraz także sole z fizjologicznie tolerowanymi czwartorzędowymi jonami ammoniowymi, takimi jak tetrametyloammoniowy lub tetraetyloammoniowy oraz kwaśne sole addycyjne z amoniakiem oraz fizjologiczie tolerowanymi aminami, takimi jak metyloamina, dimetyloamina, trimetyloamina, etyloamina, trietyloamina, etanoloamina lub tris-(2-hydroksyetylo)amina. Zasadowe grupy zawarte w związkach o wzorze I, na przykład, grupy aminowe lub guanidynowe tworzą sole addycyjne z kwasami, na przykład, z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy czy kwas fosforowy lub też organicznymi kwasami karboksylowymi i sulfonowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas benzoesowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy lub kwas p-toluenosulfonowy. Związki o wzorze I, które zawierają zarówno grupę zasadową jak i kwasową, na przykład grupę guanidynową i grupę karboksylową, mogą występować także w postaci dwujonów (betain).

Sole związków o wzorze I można otrzymywać zwykłymi metodami, znanymi dla fachowców, na przykład, przez łączenie związku o wzorze I z nieorganicznym lub organicznym kwasem lub zasadą w rozpuszczalniku lub środku dyspergującym lub z innej soli przez wymianę jonową kationu lub anionu. Sole związku o wzorze I, które ze względu na mniejszą tolerancję fizjologiczną nie nadają się bezpośrednio do stosowania w środkach farmaceutycznych, mogą nadawać się, na przykład, jako związki przejściowe do przeprowadzania dalszych modyfikacji związków o wzorze I lub jako surowce do wytwarzania fizjologicznie tolerowanych soli.

Związki wzorze I mogą występować w postaci ich proleków, które mogą zostać przekształcone w związki o wzorze I w warunkach fizjologicznych. Odpowiednie proleki związków o wzorze I, tj. chemicznie modyfikowane pochodne związków o wzorze I, mające własności polepszone w odpowiedni sposób, na przykład, w odniesieniu do rozpuszczalności, dostępności biologicznej lub czasu działania, są znane fachowcom. Bardziej szczegółowe informacje dotyczące proleków można znaleźć w standardowej literaturze, takiej jak na przykład. Design of Prodrugs, H. Bundgaard (opracowujący), Elservier, 1985, Fleisher i inni, Advanced Drug Delivery Reviews, 19 (1996) 115-130, lub H. Bundgaard, Drugs of the Future, 16 (1991) 443, z których wszystkie niniejszym włączamy jako materiał związany.

Odpowiednimi prolekami związków o wzorze I są zwłaszcza proleki acylowe i karbaminianowe grup zawierających azot dających się acylować, takich jak grupy aminowe i guanidynowe oraz także proleki estrowe i amidowe grup karboksylowych, które mogą znajdować się w związkach o wzorze I. W prolekach acylowych i prolekach karbaminianowych jeden lub więcej, na przykład, jeden lub dwa atomy wodoru na atomie azotu w takich grupach zostają zastąpione grupą acylową lub karbaminianową, korzystnie grupą (C1-C6)-alkoksykarbonylową. Odpowiednimi grupami acylowymi lub karbaminianowymi dla proleków acylowych i proleków karbaminianowych sa na przykładm grupy R^p1-COi R^p2 -O-CO, w których R^p1 oznacza wodór, (C1-C18)-alkil, (C3-C8)-cykloalkil, (C3-C8)-cykloalkilo-(C1-C4)-alkil, (C6-C14)-aryl, heteryl, (C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkil lub het.-(C1-C4)-alkil, w którym R^p2 ma znaczenie wskazane dla R^p1 za wyjątkiem wodoru.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze I są związki, w których znajdują się dwie lub więcej reszty takie, jakie określono poprzednio dla korzystnych związków o wzorze I lub też reszty mogą przyjmować jedno lub więcej znaczeń szczególnych podanych w definicji ogólnej lub dla związków korzystnych podanych poprzednio. Wszystkie możliwe kombinacje definicji podanych dla definicji korzystnych i szczególnych znaczeń reszt są jednoznacznie przedmiotem niniejszego wynalazku.

Podobnie, we wszystkich korzystnych związkach o wzorze I, wszystkie reszty występujące więcej niż jeden raz w cząsteczce mogą być niezależnie od siebie identyczne lub różne.

Związki o wzorze I mogą być wytwarzane przez wykorzystanie procedur i technologi, które jako takie są dobrze znane i są wiadome dla fachowców. Surowce wyjściowe lub bloki budulcowe do stosowania w generalnych procedurach syntezy, które mogą być wykorzystywane podczas wytwarzania związków o wzorze I, są łatwo dostępne dla fachowców z tej dziedziny. W wielu przypadkach można je kupić na rynku lub zostały one opisane w literaturze. Z drugiej strony mogą one zostać wytworzone

PL 210 986 B1 z łatwo dostępnych związków prekursorowych analogicznie do procedur opisanych w literaturze lub procedurami analogicznymi, jakie zostały opisane w niniejszym zgłoszeniu.

Ogólnie, związki o wzorze I mogą być wytwarzane, na przykład na drodze zbieżnej syntezy, przez łączenie dwóch lub więcej fragmentów, które mogą pochodzić z wstępnej syntezy fragmentów związku o wzorze I. Bardziej szczegółowo, jako bloki budulcowe podczas wytwarzania związków o wzorze I stosuje się odpowiednio podstawione wyjściowe pochodne indolu. Jeśli nie są one dostępne na rynku, to takie pochodne indolu można wytworzyć dobrze znanymi standardowymi procedurami tworzenia indolowego układu pierścieniowego, na przykład syntezy indolu Fischer'a, syntezy indolu Madelung'a, syntezy indolu wychodząc z N-chloroanilin i 3-ketosulfidów opisanej przez Gassmann'a i innych, syntezy indolu Bischler'a, syntezy indolu Reissert'a lub syntezy indolu Nenitzescu. Przez wybór odpowiedniej cząsteczki prekursora, te syntezy indolowe umożliwiają wprowadzanie różnych podstawników do różnych pozycji układu indolowego, który może być modyfikowany chemicznie w celu ostatecznego dojścia do cząsteczki o wzorze I o żądanym wzorze podstawienia. Jako jeden z pełniejszych materiałów, w którym można znaleźć szereg szczegółów i odnośników literaturowych na temat chemii indoli i procedur syntezy dla ich wytworzenia można podać W. J. Houlihan (opracowujący), „Indoles, cz. pierwsza, tom 25, 1972 w serii „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A. Weissberger i E. C. Taylor (opracowujący), John Wiley & Sons.

Przykładami wielu pochodnych indolu dostępnych w handlu, które nadają się jako materiały wyjściowe do wytwarzania związku o wzorze I są następujące związki (wymienione kwasy są dostępne jako wolne kwasy, jako takie i/lub jako estry metylowe lub etylowe):

kwas indolo-2-karboksylowy, kwas indolo-3-karboksylowy, kwas indolo-3-octowy, kwas 3-(3-indolilo)-propionowy, kwas indolo-2,3-dikarboksylowy, kwas 3-etoksykarbonylometylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 3-metylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-fluoro-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-chloro-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-bromo-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-metoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-hydroksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 5,6-dimetoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas

4-benzyloksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-benzyloksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 6-benzyloksy-metoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-metylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-etylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 7-metylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 4-metoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 6-metoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 4,6-dimetoksy-indolo-2-karboksylowy, kwas 4,6-dichloro-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-nitro-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-metylosulfonylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 7-nitro-indolo-2-karboksylowy, kwas 7-tert-butylokarbonyloamino-indolo-2-karboksylowy, kwas 7-(3-trifluoro-metylobenzoiloamino)-indolo-2-karboksylowy, kwas 7-(4-metoksyfenylosulfonyloamino)-indolo-2-karboksylowy, kwas 5-bromo-3-metylo-indolo-2-karboksylowy, kwas 3-(2-karboksyetylo)-6-chloro-indolo-2-karboksylowy.

Jeśli wyjściowe pochodne indolu muszą być syntetyzowane, można to realizować zgodnie z dobrze znanymi syntezami indolu wspomnianymi wyżej. W dalszej części opisu zostaną one wyjaśnione bardziej szczegółowo, jednak są to standardowe procedury opisane w pełni w literaturze i są one znane fachowcom z tej dziedziny.

Synteza indolu Fischer'a obejmuje kwasową cyklizację fenylohydrazonów, na przykład o ogólnym wzorze 2,

31 32 który może być otrzymywany wieloma metodami i w którym R³⁰, R³¹, R³² i n mogą mieć szeroką

32 gamę różnych znaczeń. Obok wodoru i alkilu, R³¹ i R³² może oznaczać zwłaszcza grupy estrowe lub grupy metylowe, czy etylowe albo grupy estrowe noszące na sobie grupy 2,2,2-trifluorometylowe jako podstawnik, umożliwiając w ten sposób wprowadzenie do cząsteczki indolu jednostki (CH2)p-CO wy23 stępującej w grupach R² i/lub R³ w związkach o wzorze I. Jako przykłady wielu odnośników literaturowych opisujących syntezę pochodnych indolu według metody Fischer'a, obok wyżej wymienionej książki wydanej przez Houlihana, wymienia się następujące artykuły: F. G. Salituro i inni, J. Med. Chem., 33 (1990) 2944; N. M. Gray i inni, J. Med. Chem., 34 (1991) 1283; J. Sh. Chikvaidze i ini, Khim, Geterotsikl. Soedin., (1991) 1508; S. P. Hiremath i inni, Indian J. Chem., 19 (1980) 770; J.

PL 210 986 B1

Bernstein, J. Am. Chem. Soc, 79 (1957) 1745; S. Wagaw, B. Yang i S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 121 (1999) 10251 lub Y. Murakami, Y. Yokohama, T. Miura, H. Hirasawa, Y. Kamimura i M. Izaki, Heterocykles 22 (1984) 1211.

Synteza indolu Reissert'a obejmuje cyklizację redukcyjną kwasów o-nitrofenylopirogronowych lub ich estrów, na przykład o wzorze ogólnym 3,

w którym grupy R³⁰ mogą mieć szeroką gamę znaczeń i mogą znajdować się we wszystkich pozycjach pierścienia benzenowego. Synteza indoli Reissert'a prowadzi do pochodnych kwasów indolo-2-karboksylowych. Pochodne kwasu pirogronowego o wzorze 3 można otrzymać przez kondensację estrów kwasu szczawiowego z podstawionymi o-nitrotoluenami. Jako odnośniki literaturowe, obok wyżej wspomnianej książki wydanej przez Houlihana i wspomnianych w niej artykułach, należy wymienić na przykład, artykuły H. G. Lindwall i G. J. Mantell, J. Org. Chem., 18 (1953) 345 lub H. Burton i J. L. Stoves, J. Chem. Soc, (1937) 1726 czy W. Noland, F. Baude, Org. Synth. Coll., tom V, J. Wiley, Nowy Jork (1973) 567.

Inna metoda otrzymania regioselektywnego dostępu do struktury indolu obejmuje katalizę palladem, na przykład o-fluorowcoanilin (X = Cl, Br, J) lub o-trifluorometanosulfonyloanilin (X = OTf) o ogólnym wzorze 4, które mogą być cyklizowane do indoli za pomocą wielu alkinów procedurami łączenia opisanymi przez J. Ezquerra, C. Pedregal, C. Lamas, J. Barluenga M. Perez, M. GarciaMartin, J. Gonzales, J. Org. Chem., 61 (1996) 5805 lub F. Ujjainwalla, D. Warner, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 5355 a ponadto A. Rodriguez, C. Koradin, W. Dohle, P. Knochel, Angew. Chem., 112 (2000) 2607 lub R, Larock, E. Yum, M. Refvik, J. Org. Chem. 63 (1998) 7653) R. Larock, E. Yum, J. Am. Chem. Soc, 113 (1991) 6689; K. Roesch, R. Larock, J. Org. Chem., 66 (2001) 412:

Alterntywnie strukturę indolu można wytworzyć z wykorzystaniem wielu ketonów w warunkach katalizy palladem przez przystosowanie i modyfikowanie procedury opisanej przez C. Chen, D. Libermann, R. Larsen, T. Verhoeven i P. Reider, J. Org. Chem., 62 (1997) 2676, jak to opisano niżej:

Zgodnie z syntezą indolu Bischler'a, -anilinoketony, na przykład o wzorze ogólnym 10

PL 210 986 B1

można cyklizować do pochodnych indolu.

Synteza indoli Nenitezcu dostarcza cennej drogi otrzymywania pochodnych kwasu indolo-3-karboksylowego noszących na sobie grupę hydroksylową w pozycji 5. Obejmuje ona reakcję parabenzochinonu z 3-aminokrotonianem, na przykład związków o wzorach 11 i 12.

Dalsza droga otrzymywania pochodnych indolu podstawionych w określony sposób przebiega przez 2,3-dihydroindole (indoliny), które można łatwo otrzymać przez redukcję indoli, na przykład przez uwodornienie lub przez cyklizację odpowiednich pochodnych fenyloetyloaminy. Indoliny mogą ulegać wielu różnorodnym elektrofilowym reakcjom aromatycznego podstawiania, umożliwiającym wprowadzanie różnorodnych podstawników do pierścienia benzenowego, które nie mogą być bezpośrednio wprowadzone przez takie reakcje do pierścienia benzenowego w cząsteczce indolu. Indoliny można następnie odwodorniać do odpowiednich indoli, na przykład za pomocą reagenta, takiego jak chloranil lub pallad razem z akceptorem wodoru. Ponownie, szczegóły na temat tej syntezy można znaleźć w wyżej wspomnianej książce wydanej przez Houlihan'a.

Ponadto 2H-indole można przekształcić do odpowiednich kwasów karboksylowych lub estrów kwasów karboksylowych przez litowanie indoli o ogólnym wzorze 13 w pozycji 2 i dalszej reakcji z dwutlenkiem węgla lub alkilochloromrówczanem zgodnie ze sposobem opisanym przez I. Hasan, E.

Marinelli, L. Lin, F. Fowler, A. Levy, J. Org. Chem., 46 (1981) 157; T. Kline, J. Heterocycl. Chem., 22 (1985) 505; J.-R. Dormoy, A, Keynes, Tetrahedron 49 (1993) 2885; E. Desabre, S. Courdet, C. Meheust, J.-Y. Merour, Tetrahedron, 53 (1997) 3637, jak to opisano niżej:

R⁴⁵ oznacza wodór lub grupę ochronną, taką jak na przykład, benzenosulfonyl lub tertbutoksykarbonyl.

Zależnie od podstawników w wyjściowych materiałach, w pewnych syntezach indoli można otrzymywać mieszaniny izomerów pozycyjnych, jednak mogą one zostać rozdzielone nowoczesnymi metodami rozdzielania, takimi jak na przykład HPLC (wysoko-sprawna chromatografia cieczowa).

Ponadto, w celu otrzymania żądanych podstawników w pierścieniu benzenowym i w pierścieniu heterocyklicznym układu pierścieniowego indolu we wzorze I, można chemicznie modyfikować grupy funkcyjne wprowadzone do układu pierścieniowego podczas syntezy indolu. Na przykład, idole zawierające atom wodoru w pozycji 2 lub w pozycji 3, mogą być otrzymane także przez zmydlanie i dalszą dekarboksylację indoli noszących na sobie grupy estrowe w odpowiednich pozycjach. Grupy kwasów karboksylowych i grupy kwasu octowego w pozycjach 2 i 3 mogą zostać przekształcone do ich homologów w zwykłych reakcjach wydłużania łańcucha kwasów karboksylowych. Atomy fluorowca mogą

PL 210 986 B1 być wprowadzone w pozycje 2 i 3, na przykład przez reakcję odpowiedniego indolinonu ze środkiem halgenującym, takim jak pentachlorek fosforu, analogicznie do sposobu opisanego przez J. C. Powers, J. Org. Chem., 31 (1966) 2627. Wyjściowe indolinony do takiej syntezy można otrzymać z kwasów 2-aminofenylooctowych. Wyjściowe pochodne indoli do wytwarzania związków o wzorze I noszących na sobie fluorowcowy podstawnik pozycji 3 można także otrzymać zgodnie z procedurą opisaną literaturze, taką jak to podano dalej. W celu fluorowania pochodnych estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego pozycji 3 reagentem z wyboru jest triflat (triflate) N-fluoro-2,4,6-trimetylopirydyny (T. Umemoto, S. Fukami, G. Tomizawa, K. Harasawa, K. Kawada, K. Tomita, J. Am. Chem. Soc, 112 (1990) 8563). Chlorowanie pochodnych estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w pozycji 3 przez reakcję z chlorkiem sulfurylu w benzenie prowadzi do estru etylowego kwasu 3-chloro-1H-indolo-2-karboksylowego (Chem. Abstr. 1962, 3441i-3442b); ten sam rezultat można otrzymać za pomocą NCS (D. Comons, M. Killpack, Tetrahedron Lett., 33 (1989) 4337; M. Brennan, K. Erickson, F. Szmlac, M. Tansey, J. Thornton, Heterocycles, 24 (1986) 2879). Bromowanie pochodnych estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w pozycji 3 można uzyskać za pomocą reakcji z NBS (M. Tani, H. Ikegami, M. Tashiro, T. Hiura, H. Tsukioka, Hetreocycles 34 (1992) 2349). Analogicznie do procedur opisanych wyżej NIS może być skutecznie stosowany do jodowania pochodnych estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w pozycji 3. Ponadto do jodowania pochodnych estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w pozycji 3 skuteczny jest jod (T. Sakamoto, T. Nagano, Y. Kondo, H. Yamanaka, Chem. Pharm. Bull. 36 (1988) 2248).

Można modyfikować zwłaszcza grupy obecne w układzie pierścieniowym indolu za pomocą 1a 1b 1c 1d 1e różnych reakcji otrzymując przez to żądane reszty, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d i R^1e Na przykład grupy nitrowe można zredukować do grup aminowych różnymi środkami redukującymi, takimi jak sulfidy, ditioniany, złożone wodorki lub przez katalityczne uwodornienie. Redukcję grupy nitrowej można przeprowadzić także w późniejszym stadium syntezy związku o wzorze I, a także redukcja grupy nitrowej do grupy aminowej może przebiegać równocześnie z reakcją przeprowadzaną dla innej grupy funkcyjnej, na przykład podczas reakcji grupy takiej jak grupa cyjanowa z siarkowodorem lub podczas uwodorniania grupy. W celu wprowadzenia lub uzyskania pochodnych reszt R^1a-e, grupy aminowe można następnie modyfikować zgodnie ze standardowymi procedurami alkilowania, na przykład przez reakcję z (podstawionymi) halogenkami alkilowymi lub przez redukcyjne aminowanie związków karbonylowych, zgodnie ze standardową procedurą acylowania, na przykład przez reakcję z aktywowanymi pochodnymi kwasów karboksylowych, takimi jak chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe, aktywowane estry lub inne lub w reakcji z kwasami karboksylowymi w obecności środka aktywującego, lub zgodnie ze standardowymi procedurami sułfonylowania, na przykład przez reakcję z chlorkami sulfonylu. Kwasy karboksylowe, chlorki kwasów karboksylowych lub estry kwasów karboksylowych mogą być wprowadzane procedurami opisanymi przez F. Santangelo, C. Casagrande, G. Norcini, F. Gerli, Synth. Commun., 23 (1993) 2717; P. Beswick, C. Greenwood, T. Mowlem, G. Nechvatal, D. Widdowson, Tetrahedron, 44 (1988) 7325; V. Collot, M. Schmitt, P. Marwah, J. Bourguignon, Heterocycles, 51 (1999) 2823. Fluorowce lub grupy hydroksylowe - poprzez triflat lub nonaflat - lub pierwszorzędowe aminy - poprzez ich sole diazoniowe - lub po wewnętrznej konwersji do odpowiednich pochodnych cynowych lub pochodnych kwasu borowego - zawarte w strukturze indolu, mogą być przekształcone w wiele różnych innych grup funkcyjnych, takich jak na przykład -CN, -CF3, etery, kwasy, estry, amidy, aminy, grupy alkilowe lub arylowe pośredniczono przez metale przejściowe, mianowicie katalizatory palladowe lub niklowe lub sole miedzi i reagenty na przykład podane niżej (F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; lub M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem., 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem., 576 (1999) 125; T. Sakamoto, K. Ohsawa, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, (1999), 2323; D. Nichols, S. Frescas, D. Marona-Lewicka, X. Huang, B. Roth, G. Gudelsky, J. Nash, J. Med. Chem., 37 (1994) 4347; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39 (1998), 2941; D. Chan, K. Monaco, R. Wang, M. Winters, Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett., 4 (2002) 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973.

Grupy estrowe znajdujące się w pierścieniu benzenowym mogą być hydrolizowane do odpowiednich kwasów karboksylowych, które po aktywacji, mogą być następnie poddane reakcji z aminami lub alkoholami w standardowych warunkach. Grupy eterowe związane z pierścieniem benzenowym,

PL 210 986 B1 na przykład grupy benzyloksylowe lub inne łatwo odszczepialne grupy eterowe mogą zostać odszczepione z otrzymaniem grup hydroksylowych, które następnie mogą być poddawane reakcji z wieloma czynnikami, na przykład ze środkami eteryfikującymi lub środkami aktywującymi, umożliwiającymi zastąpienie grupy hydroksylowej innymi grupami. Analogicznie można poddawać reakcji grupy zawierające siarkę.

Podczas przebiegu syntezy, w celu zmodyfikowania grup R⁵⁰ lub R^8' związanych z układem pierścieni indolu, obok wielu reakcji, przez zastosowanie równoległej metodologii syntezy wyjątkowo użyteczna może być kataliza palladem lub solami miedzi. Takie reakcje zostały opisane na przykład przez F. Diederich, P. Stang, Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, 1998; lub M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley-VCH, 1998; J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Wiley, 1996; J. Hartwig, Angew. Chem., 110 (1998) 2154; B. Yang, S. Buchwald, J. Organomet. Chem., 576 (1999) 125; P. Lam, C. Clark, S. Saubern, J. Adams, M. Winters, D. Chan, A. Combs, Tetrahedron Lett., 39 (1998), 2941; J. Wolfe, H. Tomori, J. Sadight, J. Yin, S. Buchwald, J. Org. Chem., 65 (2000) 1158; V. Farina, V. Krishnamurthy, W. Scott, The Stille Reaction, Wiley, 1994; A. Klaspars, X. Huang, S. Buchwald, J. Am. Chem. Soc, 124 (2002) 7421; F. Kwong, A. Klapars, S. Buchwald, Org. Lett., 4 (2002) 581; M. Wolter, G. Nordmann, G. Job, S. Buchwald, 4 (2002) 973).

Wyżej wymienione reakcje konwersji grup funkcyjnych są ponadto ogólnie omówione szeroko w podręcznikach chemii organicznej, takich jak M. Smith, J. March, March's Advanced Organic Chemistry, Wiley-VCH, 2001 i rozprawach naukowych, takich jak Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie/Metody Chemii Organicznej), wyd.: Geogr. Thieme Verlag, Stuttgart, Niemcy, „Organic Reactions, wyd.: Jon Wiley & Sons, Nowy Jork, R. C. Larock „Comprehensive Organic Transformations wyd.: Wiley-VCH wyd. drugie (1999), B. Trost, J. Fleming (opracowujący), Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon, 1991; A. Katritzky, C. Rees, E. Scriven, Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Elsevier Science 1996, w których można znaleźć szczegóły dotyczące reakcji i pierwotne źródła literaturowe. Ze względu na fakt, że w niniejszym wypadku grupy funkcyjne połączone są z pierścieniem indolowym, w niektórych wypadkach może okazać się konieczne przystosowanie warunków reakcji w szczególny sposób, lub wybranie określonych reagentów spośród wielu reagentów, które zasadniczo mogą być stosowane w reakcji konwersji, lub podjęcie innych określonych przedsięwzięć, w celu osiągnięcia żądanej konwersji, na przykład zastosowanie technologii grup ochronnych. Jednak znalezienie odpowiednich wariantów reakcji i warunków reakcji w takich przypadkach nie powinno stwarzać problemów dla fachowca z tej dziedziny.

Elementy strukturalne zawarte w resztach w pozycji 1 pierścienia indolowego w związkach o wzorze I i w grupie COR⁸ znajdującej się w pozycji 2 i/lub w pozycji 3 pierścienia indolowego mogą być wprowadzane do wyjściowej pochodnej indolu, dającej się otrzymać jak to opisano wyżej, w kolejnych etapach reakcji z zastosowaniem równoległej metodologii syntezy takiej, jak podano to wyżej, za pomocą procedur znanych same przez się dla fachowców z tej dziedziny.

Reszty R^8', które mogą być wprowadzone we wzorze 14, na przykład przez kondensację odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 14 ze związkiem o wzorze HR^8', to znaczy z aminą o wzo1' 2' rze HN(R^1')R^2'-V-G-M dają związek o wzorze 15. Tak otrzymany związek o wzorze 15 może już zawierać określone żądane grupy końcowe, tzn. grupy R⁸ i R⁵⁰, może być grupą -N(R¹)R²-V-G-M i R⁰-Q, jak to zdefiniowano we wzorze I, lub ewentualnie w tak otrzymanym związku o wzorze 15 reszta lub reszty R^8' i reszta R⁵⁰ przekształcane są odpowiednio w reszty -N(R¹)R²-V-G-M i R⁰-Q z otrzymaniem żądanego związku o wzorze I.

PL 210 986 B1

Tak więc reszty R⁸ i reszty R^1' oraz R^2'-V-G-M zawarte w tym związku mogą mieć odpowiednio 1 2 1' 2' znaczenia R¹ oraz R²-V-G-M podane wyżej lub dodatkowo w resztach R^1' oraz R^2'-V-G-M grupy funkcyjne mogą znajdować się także w postaci grup, które następnie mogą zostać przekształcone w koń1' 2' cowe grupy R^1' oraz R^2'-V-G-M, tzn. grupy funkcyjne mogą znajdować się w postaci grup prekursorowych lub pochodnych, na przykład w postaci chronionej. W trakcie wytwarzania związków o wzorze I może być generalnie korzystne lub konieczne wprowadzenie grup funkcyjnych, które zmniejszają lub zapobiegają niepożądanym reakcjom lub reakcjom ubocznym w odpowiednich etapach syntezy, w postaci grup prekursorowych, które są później przekształcane do określonych grup funkcyjnych lub częściowe blokowanie grup funkcyjnych za pomocą strategii grup ochronnych odpowiednich dla danego problemu syntezy. Takie strategie postępowania są dobrze znane dla fachowców z tej dziedziny (patrz, na przykład, Greene i Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, 1991 lub P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994). Jako przykłady grup prekursorowych można wspomnieć grupy nitrowe i cyjanowe, które w późniejszym etapie mogą zostać przekształcone w pochodne kwasów karboksylowych lub przez redukcję w grupy aminometylowe, lub grupy nitrowe, które mogą zostać przekształcone przez redukcję, taką jak katalityczne uwodornianie do grup aminowych. Grupy ochronne mogą mieć także postać fazy stałej i odszczepiania od fazy stałej przez usuwanie grup ochronnych. Zastosowanie takich technologii jest znane dla fachowców (Burgess K. (opracowujący) Solid Phase Synthesis, Nowy Jork, Wiley, 2000). Na przykład, fenolowe grupy hydroksylowe mogą być związane z tritylową żywicą polistyrenową, która służy jako grupa ochronna i cząsteczka może zostać odszczepiona z tej żywicy przez obróbkę TFA w późniejszym etapie syntezy.

Reszta R⁵⁰ w związkach o wzorach 14 i 15 może oznaczać grupę -Q-R°, jaką zdefiniowano wyżej, która na koniec musi znajdować się w docelowej cząsteczce związku o wzorze I lub może oznaczać grupę, która może następnie zostać przekształcona w grupę -Q-R°, na przykład grupę prekursorową lub pochodną grupy -Q-R°, w której grupy funkcyjne znajdują się w chronionej postaci, lub też 50

R⁵⁰ może oznaczać atom wodoru lub grupę ochronną dla atomu azotu pierścienia indolowego. Po1e 1a 1b 1c 1d dobnie reszty R^1e, R^1a, R^1b, R^1c i R^1d we wzorach 14 i 15 mogą mieć znaczenie podane dla odpowiednich definicji R⁷, R⁶, R⁵, R⁴ i R³ we wzorze I jakie określono wyżej, jednak dla syntezy związku o wzorze I reszty te także mogą w zasadzie być obecne w związku na etapie kondensacji związku o wzorze 14 ze związkiem o wzorze HR^8'dając związek o wzorze 15 w postaci grup prekursorowych lub w postaci chronionej.

Reszty R⁴⁹ w związkach o wzorze 14, które mogą być identyczne lub różne, mogą być, na przykład grupami hydroksylowymi lub (C1-C4)-alkoksylowymi, to znaczy grupy COR⁴⁹ zawarte w związkach

PL 210 986 B1 o wzorze 14 mogą być, na przykład, wolnym kwasem karboksylowym lub jego estrem takim jak estry alkilowe jak też może być grupą COR⁸ związku o wzorze I. Grupy COR⁴⁹ mogą być także dowolną inną aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego, która umożliwia tworzenie amidu, tworzenie estru lub tworzenie tioestru ze związkiem o wzorze HR^8'. Grupa COR⁴⁹ może być, na przykład chlorkiem kwasowym, aktywowanym estrem, takim jak podstawiony ester fenylowy, azolidem, takim jak imidazolid, azydkiem lub mieszanym bezwodnikiem, na przykład mieszanym bezwodnikiem z estrem kwasu karboksylowego lub sulfonowego, które to pochodne mogą być otrzymywane z kwasów karboksylowych standardowymi procedurami i mogą być poddane reakcji z aminą, alkoholem lub merkaptanem o wzorze HR^8' w standardowych warunkach. Grupa kwasu karboksylowego COOH reprezentująca COR⁴⁹ w związku o wzorze 14, może być otrzymywana, na przykład, z grupy estrowej wprowadzonej do układu indolowego podczas syntezy indolu standardowymi metodami hydrolizy.

Związki o wzorze I, w których grupa COR⁸ jest grupą estrową mogą być także wytwarzane ze związków o wzorze 14, w których COR⁴⁹ jest grupą kwasu karboksylowego, za pomocą zwykłych reakcji estryfikacji, takich jak, na przykład, reakcja z alkoholem w warunkach kwasowej katalizy lub alkilowanie soli kwasu karboksylowego ze związkiem elektrofilowym, takim jak halogenek alkilowy lub przez transestryfikację z innego estru. Związki o wzorze I, w których grupa COR⁴⁹ jest grupą amidową mogą być wytwarzane z amin i związków o wzorze 14, w których COR⁴⁹ jest grupą kwasu karboksylowego lub jego estru za pomocą zwykłych reakcji aminowania. Szczególnie do wytworzenia amidów związków o wzorze 14, w których COR⁴⁹ jest grupą kwasu karboksylowego może być ona kondensowana w standardowych warunkach ze związkami o wzorze HR^8', będącymi aminami, za pomocą zwykłych reakcji sprzęgania stosowanych w syntezie peptydów. Takimi reagentami sprzęgającymi są na przykład, karbodiimidy, takie jak dicykloheksylokarbodiimid (DCC) lub diizopropylokarbodiimid, karbonylodiazole, takie jak karbonylodiimidazol (CDI) i podobne reagenty, bezwodnik propylofosfoniowy, tetrafluoroboran O-((cyjano-(etoksykarbonylo)-metyleno)-amino)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (TOTU), cyjanek dietylofosforylowy (DEC) lub chlorek bis-(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosforylowy (BOP-Cl) i wiele innych.

Jeśli reszta -Q-R⁰ obecna w indolu o wzorze I lub reszta R⁵⁰ obecna w indolu o wzorze 14 lub reszta, w której grupy funkcyjne w obrębie reszty -Q-R⁰ lub R⁵⁰ znajdują się w postaci chronionej lub w postaci grup prekursorowych nie zostały wprowadzone podczas poprzedniego etapu, na przykład podczas syntezy pierścienia indolowego, to reszty te można, na przykład, wprowadzić do pozycji 1 układu indolowego konwencjonalnymi procedurami literaturowymi, dobrze znanymi fachowcom z tej dziedziny, jak N-alkilowanie, redukcyjne aminowanie, N-arylowanie, N-acylowanie lub N-sulfonylowanie atomu azotu pierścienia heterocyklicznego. Wyjściowa pochodna indolu do stosowania w takich reakcjach musi zawierać atom wodoru w pozycji 1. N-alkilowanie atomu azotu pierścienia może być, na przykład, przeprowadzone w standardowych warunkach, korzystnie w obecności zasady, z zasto50 sowaniem związku alkilującego o wzorze LG-Q-R° lub o wzorze R⁵⁰-LG, w których atom w grupie Q 50 lub w grupie R⁵⁰ związanej z grupą LG jest w tym wypadku alifatycznym atomem węgla jednostki alkilowej a LG jest grupą opuszczającą, na przykład fluorowcem, takim jak chlor, brom lub jod lub grupą sulfonyloksy-, taką jak tosyloksy-, mesyloksy- lub trifluorometylosulfonyloksy-. LG może być także na przykład, grupą hydroksylową, która w celu uzyskania reakcji alkilowania jest aktywowana konwencjonalnym środkiem aktywującym. W celu wytworzenia związku, w którym A jest wiązaniem bezpośrednim a grupa aromatyczna jest związana bezpośrednio w pozycji 1 układu indolowego, można stosować konwencjonalne procedury arylowania. Jako środki arylujące można stosować, na przykład, fluorki arylowe, takie jak alkilofluorobenzoesany lub metylosulfoniany 4-fluorofenylowe. Takie procedury opisane zostały, na przykład, przez S. Stabler, Jahangir, Synth. Commun., 24 (1994) 123; I. Khanna, R. Weier, Y. Yu, X. Xu, F. Koszyk, J. Med. Chem., 40 (1997) 1634. Alternatywnie, jako środki arylujące w pozycji 1 układu indolowego w reakcji pośredniczonej solami miedzi lub palladem może służyć szeroka gama podstawionych jodków arylowych, bromków arylowych lub triflatów arylowych zgodnie z R. Sarges, H. Howard, K. Koe, A. Weissmann, J. Med. Chem. 32 (1989) 437; P. Unangst, D. Connor, R. Stabler, R. Weikert, J. Heterocycl. Chem., 24 (1987) 811; G. Tokmakov, I. Grandberg, Tetrahedron 51 (1995) 2091; D. Old, M. Harris, S. Buchwald, Org. Lett. 2 (2000) 1403; G. Mann, J. Hartwig, M. Driver, C. Fernandez-Rivas, J. Am. Chem. Soc, 120 (1998) 827; J. Hartwig, M. kawatsura, S. Hauk, K. Shaughnessy, L. J. Org. Chem, 64 (1999) 5575. Ponadto takie reakcje arylowania mogą być realizowane także przez reakcję szerokiej gamy podstawionych kwasów borowych jak to zademonstrowano na przykładzie W. Mederski, M. Lefort, M. Germann, D. Kux, Tetrahedron 55 (1999) 12757.

PL 210 986 B1

W przebiegu syntezy może być korzystne lub nawet wymagane w wielu przypadkach, stosowanie wspomagania ultradźwiękami w celu przyspieszenia, ułatwienia lub umożliwienia przebiegu reakcji. Pewne reakcje zostały opisane na przykład przez J. L. Krstenansky, I. Cotteril, Curry. Opin. Drug. Disc. & Develoopment, 4(2000) 454; P. Lidstrom, J. Tierney, B. Wathey, J. Westman, Tetrahedron, 57 (2001) 9225; M. Larhed, A. Hall-berg, Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S. Caddick, Tetrahedron, 51 (1995) 10403.

Korzystne sposoby obejmują sposoby opisane w przykładach, lecz nie są do nich ograniczone.

Związki według niniejszego wynalazku są inhibitorami proteaz seryny, które hamują aktywność enzymatycznego czynnika krzepliwości krwi Xa i/lub czynnika VIIa. W szczególności są one silnymi inhibitorami czynnika Xa. Są one specyficznymi inhibitorani proteaz seryny, ponieważ zasadniczo nie hamują one aktywności innych proteaz, których hamowanie nie jest potrzebne. Aktywność związków o wzorze I może być oznaczona, na przykład w doświadczeniach opisanych poniżej lub w innych doświadczeniach znanych dla fachowców. W odniesieniu do inhibicji czynnika Xa, korzystna postać wykonania wynalazku obejmuje związki, które mają dla inhibicji czynnika Xa jak to określono w doświadczeniu opisanym niżej z lub bez współistniejącej inhibicji czynnika VIIa i które korzystnie nie hamują zasadniczo aktywności innych proteaz zaangażowanych w koagulację i fibrynolizę a których hamowanie nie jest pożądane (z zastosowaniem tego samego stężenia inhibitora). Związki według wynalazku hamują aktywność katalityczną czynnika Xa albo bezpośrednio w obrębie kompleksu protrombinazy lub w postaci rozpuszczalnej podjednostki lub pośrednio przez hamowanie wiązania się czynnika Xa z kompleksem protrombinazy.

Związki o wzorze I mogą być podawane zwierzętom, korzystnie ssakom a w szczególności ludziom jako środki farmaceutyczne do leczenia lub zapobiegania. Mogą być one podawane same lub w postaci mieszanin z innymi środkami lub w postaci preparatów farmaceutycznych, które umożliwiają podawanie jelitowe lub pozajelitowe.

Środki farmaceutyczne mogą być podawane doustnie, na przykład w postaci pigułek, tabletek, tabletek powlekanych, granulek, kapsułek z twardej i miękkiej żelatyny, roztworów, syropów, emulsji, zawiesin lub mieszanin aerozolowych. Jednak podawanie może odbywać się także doodbytniczo, na przykład w postaci czopków lub pozajelitowo, na przykład, dożylnie, domięśniowo lub podskórnie, w postaci roztworów do injekcji lub roztworów do wlewków, mikrokapsułek, implantów lub prętów lub też przezskórnie lub miejscowo, na przykład w postaci maści, roztworów lub nalewek lub innymi sposobami, na przykład w postaci aerozoli lub preparatów donosowych do natrysku.

Preparaty farmaceutyczne według wynalazku są przygotowywane w sposób znany sam przez się i wiadomy dla fachowców z tej dziedziny, przy czym obok związku (ów) o wzorze I i/lub jego (ich) fizjologicznie tolerowanych soli i/lub jego(ich) proleku(ów) stosuje się farmaceutycznie akceptowalny nośnik nieorganiczny i/lub organiczny. Do wytwarzania pigułek, tabletek, tabletek powlekanych i kapsułek z twardej żelatyny możliwe jest stosowanie, na przykład, laktozy, skrobi kukurydzianej lub jej pochodnych, talku, kwasu stearynowego lub jego soli itd.. Nośnikami dla kapsułek z miękkiej żelatyny i czopków są, na przykład, tłuszcze, woski, półstałe i płynne poliole, naturalne lub utwardzone oleje itd.. Odpowiednimi nośnikami do wytwarzania roztworów, na przykład roztworów do iniekcji lub emulsji czy syropów są, na przykład, woda, solanka, alkohole, gliceryna, poliole, sacharoza, cukier inwertowany, glukoza, oleje roślinne itd.. Odpowiednimi nośnikami dla mikrokapsułek implantów i prętów są, na przykład, kopolimery kwasu glikolowego i kwasu mlekowego. Preparaty farmaceutyczne zawierają zwykle około 0,5% do 90% wagowych związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków. Ilość składnika czynnego o wzorze I i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i/lub ich proleków w preparacie farmaceutycznym zwykle wynosi od około 0,5 mg do około 1000 mg, korzystnie od około 1 mg do około 500 mg.

Obok składników czynnych w postaci związków o wzorze I i/lub ich fizjologicznie akceptowalnych soli i/lub proleków i nośników, preparaty farmaceutyczne mogą także zawierać dodatki, takie jak na przykład, napełniacze, środki rozsadzające tabletki, środki wiążące, środki poślizgowe, środki zwilżające, stabilizatory, emulgatory, środki konserwujące, środki słodzące, barwniki, środki smakowozapachowe, środki aromatyzujące, zagęszczacze, rozcieńczalniki, substancje buforujące, rozpuszczalniki, środki ułatwiające rozpuszczanie, środki do uzyskania efektu opóźnionego uwalniania, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą one zawierać także dwa lub więcej związków o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli i/lub proleków. Ponadto mogą one zawierać dwa lub więcej związków o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie tolerowanych soli i/lub proleków. W przypadku preparatów farmaceutycznych zawierających dwa lub więcej

PL 210 986 B1 związków o wzorze I wybór odpowiednich konkretnych związków może pomagać w uzyskaniu określonego ogólnego profilu farmakologicznego dla preparatu farmaceutycznego. Na przykład, silnie działający związek o krótszym czasie działania może być łączony z długo działającym związkiem o mniejszej sile działania. Elastyczność dopuszczona pod kątem wyboru podstawników w związku o wzorze I umożliwia szeroką kontrolę własności biologicznych i fizykochemicznych związków a przez to umożliwia wybór takich potrzebnych związków. Ponadto obok przynajmniej jednego związku o wzorze I preparaty farmaceutyczne zawierają nośnik farmakologicznie dopuszczalny.

Związki o wzorze I będące inhibitorami czynnika Xa i/lub czynnika VIIa, nadają się generalnie do leczenia i zapobiegania w stanach, w których gra rolę aktywność czynnika Xa i/lub czynnika VIIa lub występuje ona w nienormalnym rozmiarze lub, na które można korzystnie wpływać przez hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa, lub przez zmniejszenie ich aktywności lub do zapobiegania, poprawy stanu lub leczenia, gdzie hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa lub zmniejszenie ich aktywności jest zalecone przez lekarza.

Ponieważ hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa wpływa na krzepliwość krwi i fibrynolizę, związki o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie tolerowane sole i/lub proleki nadają się generalnie do zmniejszania krzepliwości krwi lub do leczenia i zapobiegania stanom, w którym gra rolę układ krzepliwości krwi lub działa on w niepożądanym stopniu lub, na które można korzystnie wpływać przez zmniejszenie krzepliwości krwi, lub do zapobiegania, poprawy stanu lub leczenia, gdzie hamowanie czynnika Xa i/lub czynnika VIIa lub zmniejszenie ich aktywności jest zalecone przez lekarza.

Zmniejszenie lub hamowanie niepożądanej krzepliwości krwi, w szczególności u osobnika, następuje przez podawanie skutecznej ilości związku I lub jego farmaceutycznie tolerowanej soli i/lub proleku oraz preparatu farmaceutycznego z tych substancji.

Stany, w których można korzystnie stosować związek o wzorze I obejmują, na przykład, choroby sercowo-naczyniowe, choroby krzepliwości krwi lub komplikacje związane, na przykład z infekcją lub zabiegiem chirurgicznym.

Związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane także do zmniejszenia odpowiedzi zapalnej.

Przykładami szczególnych zaburzeń do leczenia lub zapobiegania, w których można stosować związki o wzorze I są choroby naczyń wieńcowych serca, zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna, restenoza naczyń, na przykład, ponowne zamknięcie naczynia po plastyce naczyń, takiej jak rozszerzanie naczyń wieńcowych, zespół niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność wielonarządowa, udar i zaburzenie uogólnionego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Przykładami komplikacji związanych z zabiegami chirurgicznymi są zakrzepice, takie jak zakrzepica żył głębokich i zakrzepica żył proksymalnych, które mogą wystąpić po zabiegach chirurgicznych. Ze względu na ich aktywność farmakologiczną, związki według wynalazku mogą zastępować lub uzupełniać inne środki przeciwzakrzepowe, takie jak heparyna. Zastosowanie związków według wynalazku może prowadzić, na przykład do oszczędności kosztów w porównaniu z innymi środkami przeciwzakrzepowymi. Gdy stosuje się związki o wzorze I, dawka może zmieniać się w szerokich granicach i jak zwykle i jak to jest wiadomo lekarzom, musi być dopasowana do indywidualnych warunków w każdym indywidualnym przypadku. Zależy ona, na przykład, od konkretnego stosowanego związku, natury i ciężkości choroby poddawanej leczeniu, sposobu i schematu podawania leku oraz, czy leczy się stan ostry czy przewlekły lub czy lek stosuje się profilaktycznie. Odpowiednią dawkę można ustalić w badaniach klinicznych dobrze znanych w medycynie. Ogólnie, dawka dzienna do uzyskania żądanego rezultatu dla dorosłych o masie około 75 kg wynosi od 0,01 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie od 0,1 mg/kg do 50 mg/kg, w szczególności od 0,1 mg/kg do 10 mg/kg (w każdym przypadku na kilogram masy ciała). Dawka dzienna może być podzielona, w szczególności w przypadku podawania stosunkowo dużych ilości, na szereg, na przykład 2, 3 lub cztery porcje do podawania. Jak to dzieje się zwykle, zależnie od indywidualnej wrażliwości mogą być konieczne odchylenia w dół lub w górę od wskazanej dawki dziennej.

Związek o wzorze I może być także korzystnie stosowany jako środek przeciwzakrzepowy na zewnątrz osobnika. Na przykład, skuteczną ilość związku według wynalazku można kontaktować ze świeżo pobraną próbką krwi w celu zapobieżenia koagulacji próbki krwi. Ponadto związek o wzorze I i jego sole mogą być stosowane do celów diagnostycznych, na przykład, diagnoz in vitro i jako substancja pomocnicza w badaniach biochemicznych. Na przykład, związek o wzorze I może być stosowany w doświadczeniach do oznaczania stwierdzania obecności czynnika Xa i/lub VIIa lub do wyodrębniania czynnika Xa i/lub czynnika VIIa w zasadniczo oczyszczonej postaci. Związek według wyna32

PL 210 986 B1 lazku może być znaczony, na przykład izotopem promieniotwórczym a znaczony związek, związany z czynnikiem Xa i/lub czynnikiem VIIa może być wykrywany następnie za pomocą rutynowych sposobów użytecznych do wykrywania określonego znacznika. W ten sposób, związek o wzorze I lub jego sole mogą być wykorzystywane jako próbnik do wykrywania rozmieszczenia i wielkości aktywności czynnika Xa i/lub czynnika VIIa in vivo, in vitro lub ex vivo.

Ponadto związki o wzorze I mogą być stosowane jako związki pośrednie do syntezy, w celu wytworzenia innych związków, w szczególności innych związków farmaceutycznie czynnych, które dają się wytworzyć ze związków o wzorze I, na przykład, przez wprowadzenie podstawników lub modyfikację grup funkcyjnych.

Generalne etapy syntezy do wytworzenia związków użytecznych w niniejszym wynalazku zostały wyjaśnione w przykładach podanych niżej. Tam, gdzie to potrzebne, zostało podane zarówno objaśnienie jak i konkretna procedura dla różnych postaci wykonania niniejszego wynalazku. Następujące dalej przykłady są pomyślane głównie jako ilustracja niniejszego wynalazku i nie ograniczają wynalazku ani pod względem ducha ani zakresu. Fachowcy z tej dziedziny łatwo zrozumieją, że do zsyntetyzowania związków według niniejszego wynalazku mogą być stosowane znane wariacje warunków i sposobów opisanych w przykładach.

Jest zrozumiałe, że zmiany nie wpływające w sposób istotny na aktywność różnych postaci wykonania niniejszego wynalazku są objęte ujawnionym tu wynalazkiem. Tak więc następujące dalej przykłady są pomyślane jako ilustrujące wynalazek lecz nie ograniczające go.

P r z y k ł a d y

Gdy w końcowym etapie syntezy związku stosuje się kwas, taki jak kwas trifluorooctowy czy octowy, na przykład, gdy kwas trifluorooctowy stosuje się do usuwania grupy tert-Bu lub gdy związek jest oczyszczany przez chromatografię za pomocą eluenta, który zawiera taki kwas, w niektórych wypadkach, zależnie od procedury postępowania, na przykład szczegółów procesu suszenia przez wymrażanie, związek otrzymywany był całkowicie lub częściowo w postaci soli stosowanego kwasu, na przykład, w postaci soli kwasu octowego lub kwasu trifluorooctowego lub soli kwasu chlorowodorowego. Stosowane skróty:

tert-butyl tBu

2,2'-bis(difenylofosfino-1,1'-binaftyl) Binap chlorek bis-(okso-3-oksazolidynylo)-fosforylowy BOP-Cl dibenzylidenoaceton dba dicykloheksylokarbodiimid DCC dichlorometan DCM cyjanek dietylofosforylu DEPC

4-dimetyloaminopirydyna DMAP

N,N-dimetyloformamid DMF dimetylosulfotlenek DMSO etylodiizopropyloamina DIPEA

1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen DPPF heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazol-1-ilo)

N,N,N',N'-tetrametylouroniowy HATU

N-bromosukcynimid NBS

N-chlorosukcynimid NCS

N-jodosukcynimid NIS

N-etylomorfolina NEM metanol MeOH temperatura pokojowa RT tetrahydrofuran THF kwas trifluorooctowy TFA tetrafluoroboran O-((etoksykarbonylo)cyjanometylenoamino)N,N,N',N'-tetrametylouroniowy TOTU

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 1: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-lilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego

Do roztworu 5,0 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego w 15 ml metanolu, dodaje się 7,34 ml acetonu, 3,14 g Na(CN)BH3 i 0,3 ml kwasu octowego. Miesza się przez 16 h w temperaturze pokojowej a następnie usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela między 30 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wymywa się nasyconym roztworem Na2CO3, wodą a następnie suszy nad Na2SO4. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego. Wydajność: 4,8 g. MS (ES⁺): m/e=243 (ii) 1-izopropylo-piperydyn-4-yloamina

Do 4,8 g estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego w 15 ml metanolu dodaje się 20 ml metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego (8 molowego) i mieszaninę miesza się przez 16 godzin. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem z dalszym usuwaniem resztkowych substancji lotnych przez dwukrotne odparowywanie razem z toluenem daje żądany produkt. Wydajność 5,42 g MS (ES⁺): m/e=143 (iii) Ester metylowy kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego g kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 15 ml metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego (8 molowego) i mieszaninę miesza się przez 16 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem usuwa się resztkowe substancje lotne przez dwukrotne odparowywanie razem z 10 ml toluenu. Pozostałe lekko żółte ciało stałe poddaje się dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność: 2,3 g (IV) Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Do roztworu 244,2 mg estru metylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml DMF w RT dodaje się 52,2 mg wodorku sodu (60% w oleju). Po mieszaniu przez 30 minut dodaje się 500 mg 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)izoksazolu (zsyntetyzowanego przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R., Becker Michael R., Choi-Sledeski, Yong-Mi, Paulus Heinz W., He Wei, Condon Stephen M., Davis Roderick S., Hanney Barbara A., Spada Alfred P., Burns Christopher J., Jiang John J., Li Aiwen, Myers Michael R., Lau Wan F., Poli Gregory B., PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2) i mieszaninę ogrzewa się przez 1 h w 80°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do RT i dodaniu 5 ml wody mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość bezpośrednio poddaje się dalszej reakcji zmydlania bez dodatkowego oczyszczania.

Wydajność: 288 mg MS(ES⁺): m/e=373 (v) Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 288 mg estru metylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 10 ml THF dodaje się 3 ml wody i 57,0 mg monohydratu wodorotlenku litu. Po mieszaniu przez 2 h w 60°C mieszaninę reakcyjną schładza się do RT. Zakwasza się mieszaninę pół-stężonym kwasem chlorowodorowym. Uzyskany strącony osad zbiera się przez odsączenie i wymywa 3 ml wody. Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego, który suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność: 253 mg MS (ES⁺) : m/e=373, wzór chlorowy (vi) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 117 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DCM i 0,17 ml NEt3 w RT dodaje się 76 mg BOP-Cl i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Po dodaniu 81 mg chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy mieszaninę miesza się przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/MeCN z 0,1% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt uzyskuje się w postaci jego soli trifluorooctowej.

Wydajność: 93 mg MS(ES⁺) : m/e=483, wzór chlorowy

Analogicznie do przykładu 1 stosując podobną procedurę wytwarza się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS(ESI+)
2	’χχχ^	561, wzór chlorowy
	Z-S^ ° ct
3	^O2Vrv7^> <	528, wzór
		chlorowy
	jyTz Cl
4	θ^θγ^γγ/Ν-Ο^ 0	589, wzór chlorowy
	Λ/° Cl
5		517, wzór chlorowy
	Cl
6		513, wzór chlorowy
	Cl
7		513, wzór chlorowy
	Cl

PL 210 986 B1

8	X»		TO	497, wzór chlorowy
		Cl⁷	Q	TO
9			o jócy	Η Λ N —( O	N —(	543, wzór chlorowy
		j Cl	-s	TO
10			1 o. ''o-	TO	H , N—( O	^N \	543, wzór chlorowy
		Cl	c
11				TOrTO	H / N—(	^N \	528, wzór
				TOTO	O		chlorowy
				NOj )
		cr	0	TO
12	F TO F	“O.		tto N	H N — O	\ ^NTO	567, wzór chlorowy
	Cl'	O	TO
13					'^R~C	~y<	497, wzór
			V	Ł /— 'N	0		chlorowy
	ji cr	—s	TO

PL 210 986 B1

14		ÓV-	X	Δ0	582, wzór
	Μ 1 \|	~N	O fi		chlorowy
	>Υ^Η Ο		/Or k\ > N'O	._sz_cl
15	Ο·' όο	N — Ό	\ ^Nó.	513, wzór chlorowy
	JO' Cl	O
16			O		559, wzór
	jy~ CF S	CJMLa/O ° O-N	\ ^N \	chlorowy
17	1 Ck wcr	Ccv-K	N-Z	529, wzór chlorowy
	P Cl
18	F	F ώ	H W N 0	( ^N \	519, wzór chlorowy
	cr	4
19	O	/~”-o 6	M <}	\ ^N \	589, wzór chlorowy
	cr	a ⁰	W -N

PL 210 986 B1

20	Cl'	o	2rv- Cl__/	H N- 0	\ ^N \	517, wzór chlorowy
21				H N-	\ c \	517, wzór
		cK		O		chlorowy
	Cl	A /F-s
22			Oo	0	oc	511, wzór
		fi				chlorowy
	ci^z	o-	-O o
23		F^	W_	H N—	\ ^N \	501, wzór
				0		chlorowy
	Cl	O
24			o			604, wzór
		9, °^N1	OO	0		chlorowy
		s-CK
	Cl	O
25			o			593, wzór
		Ci ll	Ύν/			chlorowy
			) H		nO
	Cl'	θ'	O

PL 210 986 B1

26	A Cl	a, N U ,N	_/CM o	519, wzór chlorowy
27	o (1 + ° Yt	A	N—( mA _/ Vv \	573, wzór
	AA	A	o	chlorowy
	t +		A t o
	o o
			sA
			Cl

P r z y k ł a d 28: (3, 4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-karbaminowego

Roztwór 3 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego i 2,5 g 4-chloro-pirydyny w 9 ml n-butanolu/wody/NEt3 1:1:1 ogrzewa się w 100°C przez 48 h. Roztwór schładza się do RT, rozcieńcza DCM i wymywa roztworem NaHCO3 a następnie wodą. Warstwę organiczną suszy się nad NaSO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.

Oczyszczanie przez chromatografię na żelu krzemionkowym z DCM jako eluentem, po odparowaniu frakcji zawierających produkt daje białą pianę. Wydajność 1,7 g.

(ii) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-amina

Do roztworu 4 g estru tert-butylowego kwasu (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-karbaminowego w 4 ml DCM w RT dodaje się 12 ml TFA. Po mieszaniu przez 20 h roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie razem z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej. Wydajność 2,7 g.

PL 210 986 B1 (iii) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-yloaminę.

MS (ESI⁺) : m/e=518 (wzór chlorowy)

P r z y k ł a d 29: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 28 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas metylo-1H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺): m/e=532, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 30: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 28 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺) : m/e=563, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 31: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indo1-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon

(i) Ester tert-butylowy kwasu 4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyno-1-karboksylowego

Roztwór 2,5 g estru tert-butylowego kwasu 4-amino-piperydyno-1-karboksylowego i 2,6 g 4-chloropirydyny w 9 ml n-butanolu/wody/NEt3 1:1:1 ogrzewa się przez 85 h w 100°C. Następnie roztwór schładza się do RT, rozcieńcza się DCM i wymywa roztworem NaHCO3 i wodą. Warstwę orgaPL 210 986 B1 niczną suszy się nad Na2SO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatograficzne oczyszczanie pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą DCM jako eluenta, po odparowaniu frakcji zawierających produkt daje białą piankę. Wydajność 1,7 g.

(ii) Piperydyn-4-ylo-pirydyn-4-yloamina

Do roztworu 1,7 g estru tert-butylowego kwasu 4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyno-1-karboksylowego w 4 ml DCM w RT dodaje się 12 ml TFA. Po mieszaniu przez 20 h roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctowej. Wydajność 4,0 g.

(iii) {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się piperydyn-4-ylo-pirydyn-4-yloaminę.

MS (ESI⁺) : m/e=518 (wzór chlorowy)

P r z y k ł a d 32: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 31 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺) : m/e=563, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 33: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 31 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺) : m/e=532, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 34: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

PL 210 986 B1

(i) Ester tert-butylowy kwasu 4-izopropyloamino-piperydyno-1-karboksylowego

Do roztworu 1,5 g estru tert-butylowego kwasu 4-amino-piperydyno-1-karboksylowego w 20 ml acetonitrylu dodaje się 2,6 ml acetonu, 0,94 g Na(CN)BH3 i 0,3 ml kwasu octowego. Po mieszaniu przez 16 h w RT usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela między 30 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wymywa się nasyconym roztworem NaCO3 i wody i suszy się nad Na2SO4. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje białe ciało stałe. Wydajność 2,8 g. MS (ES⁺) : m/e=243 (ii) Izopropylo-piperydyn-4-yloamina ^hnC^hX

Do roztworu 2,8 g estru tert-butylowego kwasu 4-izopropyloamino-piperydyno-1-karboksylowego w 8 ml DCM w RT dodaje się 4 ml TFA. Po mieszaniu przez 20 h roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctowej. Wydajność 4,4 g. MS (ES⁺) : m/e=143 (iii) {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=483, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 35: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 34 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksyłowego stosuje się kwas 7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESl⁺) : m/e=497, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 36: (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-iloetylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

(i) Ester tert-butylowy kwasu (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego

Do roztworu 5 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego w 20 ml metanolu dodaje się 5,6 ml acetal-dehydu, 3,2 g Na(CN)BH3 i 3,2 ml kwasu octowego. Po mieszaniu przez 16 h w RT usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela między 30 ml wody i 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wymywa się nasyconym roztworem NaCO3, wodą a następnie suszy się nad Na2SO4. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje białe ciało stałe. Wydajność 4,4 g.

(ii) 1-etylo-piperydyn-4-yloamina

Do roztworu 4,4 g estru tert-butylowego kwasu (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego w 15 ml metanolu dodaje się 20 ml metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego (8 molowego) i mieszaninę miesza się przez 16 h. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje białe ciało stałe, które destyluje się dwukrotnie z 20 ml toluenu. Produkt otrzymuje się w postaci chlorowodorku. Wydajność 4,3 g.

(iii) (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 1-etylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=469, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 37: (1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Cl

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 36 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺): m/e = 483, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 38: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirolidyn-4-ylo-piperydyn-1-ylo)-metanon

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-pirolidyn-1-ylo-piperydynę. MS (ESI⁺) : m/e=509, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 39: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-piperazyn-1-ylo]-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 1-(1-metylo-piperydyn-4-ylo)-piperazynę. MS (ESI⁺) : m/e=524, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 40: [1,4']bipiperydynyl-1'ylo-{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się [1,4']bipirydynyl. MS (ESI⁺) : m/e=523, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 41: (3-pirydyn-4-ylo-4,5-dihydro-izooksazo1-5-ilometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

C!

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się C-(3-pirydyn-4-ylo-4,5-dihydro-izoksazol-5-il). MS (ESl⁺) : m/e=518, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 42: (4-amino-chinazolin-7-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 7-aminometylo-chinazolin-4-yloaminę [Ewig William R. i inni, PCT Int. Appl. (2001), str. 460 WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=515, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 43: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirydyn-4-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 1-pirydyn-4-ylometylo-piperazynę. MS (ESl⁺) : m/e=518, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 44: 3,5-dichloro-benzyloamid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 3,5-dichlorobenzyloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=516, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 45: (4-tert-butylo-fenylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylopiperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-tert-butylofenyloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=490, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 46: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-karbaminowego

Do roztworu 1,0 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylometylo-karbaminowego w 20 ml acetonitrylu dodaje się 2,6 ml acetonu i 586 mg Na(CN)BH3. Po mieszaniu przez 16 h w RT usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela między 30 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę organiczną wymywa się nasyconym roztworem NaCOs, wodą i suszy się nad Na2SO4. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje białe ciało stałe.

Wydajność 802 mg.

(ii) C-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-metyloamina

Do roztworu 802 mg estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-karbaminowego w 5 ml DCM dodaje się 4 ml TFA. Po mieszaniu mieszaniny przez 20 h roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność 1,7 g.

(iii) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się C-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-metyloaminę. MS (ESI⁺) : m/e =496, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 47: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylometylo)-karbaminowego

Zawiesinę 5 g (23,3 mmola) estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylometylokarbaminowego, 3,85 g (25,7 mmola) chlorowodorku 4-chloropirydyny w 15 ml n-BuOH/H2O/NEt3 1:1:1 ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w stanie wrzenia przez 3 dni. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą DCM/MeOH 100:1 >50:1 >10:1-5:1. Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego. Wydajność 4,3 g.

(ii) C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylo)-metyloamina

Do roztworu 4,58 g estru tert-butylowego kwasu (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylometylo)-karbaminowego w 12 ml DCM w RT dodaje się 12 ml TFA. Po mieszaniu mieszaniny przez 30 minut roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność 3,3 g.

(iii) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydynyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się C-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipirydynyn-4-ylo)-metyloaminę.

MS (ESI⁺) : m/e=532, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 48: (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1 (i) Ester tert-butylowy kwasu (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego

Do zawiesiny 1 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego dodaje się 2 g świeżo aktywowanego sita molekularnego 3 A, 1 ml kwasu octowego, 6 ml 1-etoksy-cyklopropyloksytrimetylosilanu w 25 ml metanolu, 22,5 ml Na(CN)BH3 (1 molowy w THF) i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przenosi do octanu etylu. Warstwę organiczną wymywa się 1 molowym NaOH, nasyconym roztworem NaCl a na koniec suszy nad NaSO4. Odparowanie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem daje przezroczysty olej. Wydajność 1,44 g.

(ii) 1-cyklopropylo-piperydyn-4-yloamina

Do roztworu 0,72 g estru tert-butylowego kwasu (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego w 5 ml DCM w RT dodaje się 3 ml TFA. Po mieszaniu mieszaniny przez 20 h roztwór rozcieńcza się 20 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem i stosuje w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluoro-octowej. Wydajność 870 mg.

(iii) (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 1-cyklopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=481, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 49: [1-(tetrahydro-piran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyno-1-karboksylowego

PL 210 986 B1

Do roztworu 1 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego i 1,4 ml NEM w 5 ml DCM dodaje się 0,9 g TOTU i mieszaninę miesza się przez 30 minut w RT. Następnie dodaje się 0,7 g estru tert-butylowego kwasu 4-amino-piperydyno-1-karboksylowego i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 16 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym stosując octan etylu/heptan 4:1 jako eluent. Odparowuje się frakcje zawierające produkt otrzymując białą piankę. Wydajność 1 g.

(ii) piperydyn-4-ylo-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do 1 g estru tert-butylowego kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyno-1-karboksylowego dodaje się 10 ml metanolowego roztworu kwasu chlorowodorowego (8 molowego) i mieszaninę miesza się w RT przez 2 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość destyluje się dwukrotnie z 10 ml toluenu. Uzyskane lekko żółtawe ciało stałe stosuje się w dalszych reakcjach bez dalszego oczyszczania. Wydajność 0,85 g.

(iii) [1-(tetrahydro-piran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego i 35 mg tetrahydro-piran-4-onu w 2 ml acetonitrylu wprowadza się 14 mg Na(CN)BH3. Po mieszaniu przez 16 h w RT mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 pracująca w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/MeCN z 0,5% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 14 mg. MS (ESl⁺) : m/e=525, wzór chlorowy

Zgodnie z przykładem 49, stosując podobną procedurę wytwarza się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS {ESI+}
50	σχ Ó c,	495, wzór chlorowy
51	CQX ó ^Cl Ó	509, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 52: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-bromometylo-3-metoksy-benzen. MS (ESI⁺) : m/e=406

Zgodnie z przykładem 52, stosując podobną procedurę wytwarza się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS(ESI+)
53	0 O Q ó \ N /°	441
34	{JHTó ) N Q ^Λ O /	420
55	OKh ) N Q q o /	455
5 6	— O \=N	441
57	—O \--N	441
58	Q A o /	427

PL 210 986 B1

1 59	ς/ - ζ°	439, wzór chlorowy
60	y τ ο Ζ	438
61	Ο ο	405
62		441
63	Ζ'^!'-'.·	413
64	CF r	420

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 65: (4-pirydyn-4-ylo-fenylo)-amid kwasu 1(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego kwasu

(i) (4-jodo-fenylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 500 mg kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego w 8 ml DCM i 0,9 ml NEt3 w RT dodaje się 452 mg BOP-Cl i miesza się mieszaninę przez 30 minut. Po dodaniu 583 mg 4-jodo-fenyloaminy mieszaninę miesza się przez 16 h. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując biały osad, który wymywa się 1 ml MeOH/ DCM 1:1. Wydajność 380 mg.

(ii) (4-pirydyn-4-ylo-fenylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego Roztwór 100 mg (4-jodo-fenylo)-amidu kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, 31 mg kwasu 4-pirydylo-borowego i 200 μΐ wodnego roztworu Na₂CO₃ (2 molowy) w 5 ml dimetoksyetanu (DME) przedmuchuje się argonem przez 15 minut. Następnie dodaje się 20 mg Pd(PPh3)4 i mieszaninę ogrzewa się w 80°C przez 16 h. Na koniec dodaje się 3 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu. Po następnym usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 pracująca w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem HaO/MeCN z 0,5% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 15 mg. MS (ESI⁺) : m/e=434

P r z y k ł a d 66: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=436

P r z y k ł a d 67: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 57 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-chloro-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESl⁺): m/e=440, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 68: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=436

P r z y k ł a d 69: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=420

P r z y k ł a d 70: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-benzyloksy-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=512

P r z y k ł a d 71: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=451

P r z y k ł a d 72: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=436

P r z y k ł a d 73: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzoilo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 52 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się chlorek 3-metoksy-benzoilu. MS (ESI⁺) : m/e=420

P r z y k ł a d 74: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzenosulfonylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się chlorek 3-metoksybenzenosulfonylu. MS (ESI⁺) : m/e=456

P r z y k ł a d 75: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester metylowy kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Do zawiesiny 2 g estru metylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego, 3,2 g kwasu 4-metoksyfenylo-borowego 2 g sita molekularnego (4 A), 1,7 ml pirydyny, 3 ml NEt₃ w 40 ml DCM dodaje się 3,9 g Cu(OAc)2. Zawiesinę miesza się przez 3 dni w RT i 2 dni w 50°C. Następnie dodaje się 3 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heptanu 4:1, odparowuje się frakcje zawierające produkt. Wydajność 3 g.

(ii) Kwas 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 3 g estru metylowego kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego w 50 ml THE dodaje się 10 ml wody i 0,58 g monohydratu wodorotlenku litu. Po mieszaniu przez 2 h w 60°C mieszaninę reakcyjną schładza się do RT. Mieszaninę zakwasza się pół-stężonym kwasem chlorowodorowym i strącony osad oddziela się przez sączenie i wymywa za pomocą 10 ml wody. Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego, który suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 520 mg.

(vi) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 36 mg kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DCM i 0,17 ml NEt3 w RT dodaje się 34 mg BOP-Cl i miesza się mieszaninę przez 30 minut. Po dodaniu 57 mg chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy mieszaninę miesza się przez noc. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 pracująca w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/MeCN z 0,5% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 14 mg. MS (ESI⁺) : m/e=329

Zgodnie z przykładem 75, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
76	O-yyC^ z o z	427
77	_{__} H XV χγ^Νχ X	391
78	^H i Ł li xyvv o —O	424
79	Ό	405

PL 210 986 B1

80	0 · —0	424
31	0 ° ΆΖλΌ Ό	441
82	Cl A	425, wzór chlorowy
83	rv γΑι Υ_/Λ ^H A/ ó' ^-O	413
84	H .-O	427
85	N-( /Λ, 0¼ -o	427

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 86: 4-pirydyn-4-ylo-benzyloamid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (4-bromobenzylo)-karbaminowego

Do roztworu 5 g 4-bromo-benzyloaminy i 7 ml NEt3 w 30 ml DCM dodaje się 5,4 g Boc2O.

Po mieszaniu przez 16 h w RT mieszaninę reakcyjną zatęża się i strącony osad zbiera się przez sączenie. Stały produkt suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i stosuje w dalszej reakcji bez dodatk o wego oczyszczania. Wydajność 6,5 g.

(ii) Ester tert-butylowy kwasu (4-pirydyn-4-ylo-benzylo)-karbaminowego

Roztwór 500 mg estru tert-butylowego kwasu (4-bromobenzylo)-karbaminowego, 213 mg kwasu 4-pirydylo-borowego i 500 μl wodnego roztworu Na₂CO₃ (2 molowy) w 5 ml dimetoksyetanu przedmuchuje się argonem przez 15 minut. Następnie dodaje się 60 mg Pd(PPh3)4 i mieszaninę ogrzewa się w 100°C przez 16 h. Na koniec dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu. Po dalszym usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako eluenta. Frakcje zawierające produkt odparowuje się otrzymując białe ciało stałe. Wydajność 490 mg.

(iii) 4-pirydyn-4-ylo-benzyloamina

Do roztworu 490 mg estru tert-butylowego kwasu (4-pirydyn-4-ylo-benzylo)-karbaminowego w 2 ml

DCM w RT dodaje się 3 ml TFA. Po mieszaniu przez 12 h mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 10 ml toluenu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując brązową piankę. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność: 330 mg.

(iv) 4-pirydyn-4-ylo-benzyloamid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego Do roztworu 50 mg kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego i 100 μl NEt₃ w 2 ml

DCM w RT dodaje się 47 mg BOP-Cl. Po 1 h dodaje się 51 mg 4-pirydyn-4-ylo-benzyloaminy i mieszaninę miesza się przez 15 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 pracująca w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/MeCN z 0,5% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liof i lizuje otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 27 mg. MS (ESI⁺): m/e=434

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 87: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 75 z tą różnicą, że zamiast kwasu 4metoksyfenylo-borowego stosuje się kwas 3-metoksyfenylo-borowy. MS (ESI⁺) : m/e=392

P r z y k ł a d 88: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 75 z tą różnicą, że zamiast kwasu 4-metoksyfenylo-borowego stosuje się kwas 3-chloro-fenylo-borowy. MS (ESI⁺) : m/e=396, wzór chlorowy

Zgodnie z przykładem 88, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
89	jb Cl	431, wzór chlorowy
90	H / - x 0 Cl	396, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

91		.A	409, wzór chlorowy
92	/Λ ., A	A	Jf	417, wzór chlorowy
93	Aa	H .N	VA	431, wzór
	A °		Aⁿ	chlorowy
	αΛ>
94	%c Λ °	A	Ό	431, wzór chlorowy
	Cl AJ
95	fł \=/H ^H—.A ^-^N A N^X A °	A	nh₂ A'n V	428, wzór chlorowy
	ClAJ
96	oA A°	~-n'	G	445, wzór chlorowy
	AA,
97	5 co 1	>	-Cl	429, wzór ch1orowy
	ó-

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 98: 4-pirydyn-4-ylo-benzamid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 86 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=438, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 99: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 75 z tą różnicą, że zamiast kwasu 4-metoksyfenylo-borowego stosuje się kwas 3,5-dichloro-fenylo-borowy. MS (ESI⁺): m/e=430, wzór chlorowy

Zgodnie z przykładem 99, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
100	TO OTO TO Cl	430, wzór chlorowy
101	,^s^Gⁿ OTO TO Cl	465, wzór chlorowy
102	H -cTOn q / TO'- y _cr_TO_	479, wzór chlorowy
103	/—λ TOro CcTO TO Cl	465, wzór chlorowy
104	TO- oto: cr	451, wzór chlorowy
1 05	TO- CTOT Cl	465, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 106: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 75 z tą różnicą, że zamiast kwasu 4-metoksyfenylo-borowego stosuje się kwas 4-chloro-fenylo-borowy.

MS (ESI⁺) : m/e=396, wzór chlorowy

Zgodnie z przykładem 107, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
108	α	428, wzór chlorowy
109	°?A Cl	415, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

110	„°P~° oh: Ó Ci	429, wzór chlorowy
111	y- 0 OK P ct	410, wzór chlorowy
112	Opi pXp p Cl	445, wzór chTorowy
113	JO <f5 OK Q _Cl_	431, wzór chlorowy
114	\—/ ft Η V \W 3° Cl	431, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 86 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 1-(4-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺): m/e=438, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 118: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-amino-chinazolin-7-ylomety-

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 7-bromometylo-chinazolin-4-yloaminę [wytworzoną przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R., Becker Michael R., Choi-Sledeski Yong Mi, Pauls Heinz W., He Wei, Condon Stephen M, Davis Roderick S, Hanney Barbara A., Spada Alfred P., Burns Christopher J., Jiang John Z., Li Aiwen, Myers Michael R., Lau Wan F., Poli Gregory B., PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=443.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 119: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(6-chloro-benzo[b]tiofen-2-ylo-metylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 2-bromometylo-6-chloro-benzo[b]tiofen [wytworzony przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R. i inni w PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=466, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 120: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 2-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol [wytworzony przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R. i inni w PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=500, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 121: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 5-bromometylo-3-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol [Ewing William R. i inni w PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=483, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 122: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Do roztworu 40 mg (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DCM dodaje się 17 mg NCS i mieszaninę miesza się przez 16 h w RT. Na koniec, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC-RP (w odwróconym układzie faz) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 15 mg. MS (ES⁺) : m/e=517, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 123: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 40 mg (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DCM dodaje się 22 mg NBS i mieszaninę miesza się przez 16 h w RT. Na koniec, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC-RP (w odwróconym układzie faz) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej.

Wydajność 18 mg. MS (ES⁺) : m/e=562, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 124: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-chlorometylo-4-chlorobenzen.

MS (ESI⁺) : m/e=410, wzór chlorowy

Analogicznie do przykładu 124, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

PL 210 986 B1

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
125	H CcW o		445, wzór chlorowy
	0 Cl
126	cP OH	409, wzór chlorowy
	0 Cl
127	OH	P	423, wzór chlorowy
	& Cl
128		y-	431, wzór
	CO ‘'	P	chlorowy
	$ Cl
129	H CO 7	^Cl	443, wzór chlorowy
	A Cl	Cl

PL 210 986 B1

130	coO	445, wzór chlorowy
	0 Cl
131	σχ	Η,	442, wzór chlorowy
		J-N H_aN
132		XV	445, wzór chlorowy
	ο> )	\^N^
	F CJ
133	O?!· ° Cn	445, wzór chlorowy
	0 cr	0 N
134	fVV	H N—\	459, wzór
	[i i >—	0 ( )	chlorowy
	0 Cl	<b

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 135: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2,4-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-chlorometylo-2,4-dichloro-benzen.

MS (ESI⁺): m/e=444, wzór chlorowy.

Analogicznie do przykładu 135, z wykorzystaniem podobnej procedury otrzymuje się następujące związki:

Przykład	Budowa	MS(ESI+)
136	CCmTH Cl	465, wzór chlorowy
137	cOb O t) Cl	493, wzór chlorowy
138	rŁ yy-a cr	479, wzór chorowy

PL 210 986 B1

139	Η 0 ? Ρ CI	457, wzór chlorowy
14 ϋ	Η /=\ ,^N_Vu^N <1 GH	479, wzór chlorowy
	kZ^ci Cl
141	^/Ο ox^J	479, wzór chlorowy
	Cl
142	Η,Ν Ρ OK	476, wzór chlorowy
	Cl
143	Η Cl	478, wzór chlorowy
	0 ° Cl

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 144: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-chlorometylo-4-metoksy-benzen.

MS (ESI⁺) : m/e=406.

P r z y k ł a d 145: (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 144 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-izopropylo-piperydyn-1-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=406.

P r z y k ł a d 146: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-trifluorometoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-bromoometylo-4-trifluoro-metoksy-benzen. MS (ESI⁺) : m/e=459.

P r z y k ł a d 147: (4-izopropyloamino-piperydyn-4-ylo)-[1-(4-trifluorometoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 146 z tą różnicą, że zamiast

1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=459. P r z y k ł a d. 148: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromo-etylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-bromoometylo-2-chloro-benzen. MS (ESI⁺): m/e=410, wzór chlorowy.

Zgodnie z przykładem 148 z wykorzystaniem podobnej procedury wytwarza się następujące związki:

Przykład	Budowa	MS (ESI+)
149		410, wzór chlorowy
150	Η A· b ' ' v=_N	459, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

151	Η / Ν—( Γ> ΟΧ ο	409, wzór chlorowy
152	Η C-^O' C1 X ^α	443, wzór chlorowy
153	0¾ Ο-Cl X	431, wzór chlorowy
154		423, wzór chlorowy
155	σχ	445, wzór chlorowy
156	CZ/¹ 00 (0	445, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 157: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromotylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-chlorometylo-3,5-dichloro-benzen.

MS (ESI⁺) : m/e=444, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 158: [1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 157 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=443, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 159: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-fluoro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 40 mg (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DCM dodaje się 22 mg triflatu N-fluoropirydyniowego i mieszaninę miesza się w RT przez 4 dni. Na koniec, mieszaninę reakcyjną oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC-RP (w odwróconym układzie faz) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej. Wydajność 22 mg. MS (ES⁺) : m/e=501, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 160: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester metylowy kwasu 3-jodo-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 2 g estru metylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego i 2,1 g KOH w 20 ml DME w RT dodaje się kroplami 2,7 g J2 w 10 ml DMF. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się roztworem 2,5 g NaHCO3 w 100 ml wody. Produkt zbiera się jako biały osad przez sączenie i wymywa 10 ml wody. Wydajność 3 g.

(ii) Ester metylowy kwasu 3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 2 g estru metylowego kwasu 3-jodo-1H-indolo-2-karboksylowego w 10 ml DMF i 20 ml THF dodaje się 1,5 g CuCN, 434 mg Et4NCN i 461 mg DPPF i mieszaninę przedmuchuje się argonem przez 15 minut. Następnie wprowadza się 254 mg Pd(dba)3 i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 80°C przez 5 h. Następnie dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając DCM. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu jako eluenta. Frakcje zawierające produkt odparowuje się otrzymując białe ciało stałe. Wydajność 1,2 g.

(iii) Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z wykorzystaniem procedury analogicznej do opisanej w przykładzie l (iv) stosując ester metylowy kwasu 3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiał wyjściowy.

(iv) Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksyIowy

Związek ten wytwarza się z wykorzystaniem procedury analogicznej do opisanej w przykładzie 1 (v) stosując ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo2-karboksylowego jako materiał wyjściowy.

(v) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z wykorzystaniem procedury analogicznej do opisanej w przykładzie 1 (vi) stosując kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowy jako materiał wyjściowy. MS (ESI⁺) : m/e=508, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 161: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie jak w przykładzie 186 z tą różnicą, że zamiast estru metylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu 7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego. MS (ESI⁺) : m/e=522, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 162: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-tiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 5-bromometylo-2-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-tiazol

[wytwarzany przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R. i inni w PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2].

MS (ESI⁺) : m/e=499, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 163: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-bromometylo-3-chloro-benzen. MS (ESI⁺) : m/e=410, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 164: [1-(3-chloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 163 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=409, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 165: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-karbamoilo-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 3-bromometylo-benzamid. MS (ESI⁺) : m/e=419.

P r z y k ł a d 166: 3-[2-(4-izopropyloamino-piperydyno-1-karbonylo)-indol-1-ilometylo]-benzamid

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 165 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=419.

P r z y k ł a d 167: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dimetoksy-benzylo)-1H

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 1-chlorometylo-3,5-dimetoksybenzen.

MS (ESI⁺) : m/e=435.

P r z y k ł a d 168: [1-(3,5-dimetoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 167 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się izopropylo-piperydyn-4-yloaminę.

MS (ESI⁺) : m/e=435.

P r z y k ł a d 169: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Cl

(i) Ester 2-(4-chloro-fenylo)-etylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego g (31,9 mmola) 2-(4-chloro-fenylo)-etanolu rozpuszcza się w 100 ml pirydyny i roztwór schładza do 0°C. Do tego roztworu dodaje się 6,09 g (31,9 mmola) chlorku p-toluenosulfonylu i mieszaninę reakcyjną miesza się w 0°C przez 2 h a następnie w temperaturze pokojowej przez 16 h. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi do octanu etylu i roztwór wymywa jeden raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, jeden raz wodą i jeden raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu, sączy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek rekrystalizuje się z n-heptanu/octanu etylu. Wydajność: 6,23 g. MS (Cl⁺): m/e=311, wzór chlorowy.

(ii) Ester etylowy kwasu 1-[2-(4-chlorofenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

0,5 g (2,6 mmola) estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w DMF i dodaje 116 mg (2,9 mmola) wodorku sodu (dyspersja w oleju mineralnym o stężeniu 60%). Roztwór miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej a następnie schładza do -78°C. Do tego schłodzonego roztworu dodaje się roztwór 0,82 g (2,6 mmola) estru 2-(4-chloro-fenylo)-etylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego w DMF. Roztwór ogrzewa się do RT i miesza przez 16 h. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość przenosi do octanu etylu i roztwór wymywa jeden raz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, jeden raz wodą i jeden raz nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną suszy się siarczanem magnezu, sączy i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając z gradientem n-heptan/octan etylu. Wydajność: 480 mg. MS (Cl⁺) : m/e=328, wzór chlorowy.

(iii) Kwas 1-[2-(4-chlorofenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowy

480 mg (1,5 mmola) estru etylowego kwasu 1-[2-(4-chlorofenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 5 ml dioksanu i dodaje 5 ml wodnego 2 normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 60°C przez 2 h a następnie schładza do 0°C. Roztwór rozcieńcza się 10 ml wody i nastawia pH roztworu na wartość między 2 a 3 przez dodawanie stężonego wodnego roztworu HCl, przy czym strąca się produkt. Produkt odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 390 mg. MS (Cl⁺) : m/e=300, wzór chlorowy.

(iv) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego mg (0,2 mmola) kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 2 ml DMF i dodaje 54,7 mg (0,2 mmola) TOTU i 0,21 ml (1,7 mmola) NEM. Roztwór ten miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodaje się 35,9 mg (0,2 mmola) dichlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy i uzyskany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 h. Produkt oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC-RP (w odwróconym układzie faz) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctanowej.

Wydajność 46,9 mg. MS (TOF-ES⁺) : m/e=424, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 170: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester 2-(2, 4-dichloro-fenylo)-etylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(i) z zastosowaniem 2-(2,4-dichloro-fenylo)-etanolu jako materiału wyjściowego. Związek rekrystalizuje się z n-heptanu/octanu etylu. Wydajność: 7,12 g, MS (Cl⁺): m/e=345, wzór chlorowy (ii) Ester etylowy kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(ii) z zastosowaniem estru 2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylowego kwasu tolueno-4-sulfonowego z jako materiału wyjściowego. Wydajność: 91 mg, MS (LC-MS-ES⁺) : m/e=362, wzór chlorowy (iii) Kwas 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowy

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(iii) z zastosowaniem estru etylowego kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiału wyjściowego. Wydajność: 69 mg, MS (Cl⁺): m/e =

334, wzór chlorowy (iv) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(iv) z zastosowaniem kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiału wyjściowego. Wydajność: 69 mg, MS (Cl⁺) : m/e=334, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 171: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu l-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester 2-(3-metoksy-fenylo)-etylowy kwasu tolueno-4-sulfonowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(i) z zastosowaniem 2-(3-metoksy-fenylo)-etanolu jako materiału wyjściowego. Związek poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając n-heptanem/octanem etylu (4/1). Wydajność: 5,13 g, MS (Cl⁺): m/e=306(M⁺).

(ii) Ester etylowy kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169 (ii) z zastosowaniem estru 2-(3-metoksy-fenylo)-etylowego kwasu tolueno4-sulfonowego z jako materiału wyjściowego. Wydajność: 554 mg, MS (LC-MS-ES⁺) : m/e=324, (M+H⁺)

PL 210 986 B1 (iii) Kwas 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowy

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(iii) z zastosowaniem estru etylowego kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiału wyjściowego.

Wydajność: 384 mg, MS (Cl⁺) : m/e=296, (M+H⁺) (iv) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169(iv) z zastosowaniem kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiału wyjściowego. Wydajność: 44 mg, MS (LC-MS-ES⁺) : m/e=419 (M⁺)

P r z y k ł a d 172: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

Związek ten wytwarza się z zastosowaniem procedury analogicznej do opisanej dla wytwarzania związku z przykładu 169 z zastosowaniem estru metylowego kwasu 4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego jako materiału wyjściowego. Wydajność: 67 mg, MS (ES⁺) : m/e=454 (M⁺), wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 173: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-bromo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=562, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 174: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-metylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺): m/e=497, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 175: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-bromo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=562, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 176: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=508, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 177: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=551, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 178: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=511, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 179: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺): m/e=543, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 180: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4,7-dichloro-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=551, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 181: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5,7-dichloro-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=551, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 182: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-chloro-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=517, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 183: (4-metylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-metylo-piperazyn-1-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=456, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 184: Ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

(i) Ester etylowy kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-amino)-octowego

Do roztworu 1 g chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-aminy w 10 ml DMF dodaje się 1,2 g estru etylowego kwasu bromooctowego, 2,3 g CS2CO3 i 2 ml NEt3 i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 h w RT. Następnie dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając DCM. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt w postaci białej pianki i stosuje się go w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność 1,3 g.

(ii) Ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

Do roztworu 70 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo2-karboksylowego w 0,1 ml DMF dodaje się 0,1 ml NEt3, 47 mg BOP-Cl i 81 mg estru etylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-amino)-octowego i mieszaninę miesza się przez 16h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu a następnie oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 do pracy w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/MeCN z 0,1% TFA). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 9,3 mg. MS (ES⁺): m/e=583, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 185: Kwas {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Do roztworu 15 mg estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego w 2 ml wody/THF 1:2 dodaje się 25 μΐ wodnego roztworu NaOH (2 molowy) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 h w RT. Mieszaninę reakcyjną zakwasza się przez dodanie kwasu chlorowodorowego (5 molowego), zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przenosi do DCM. Odsącza się sole nieorganiczne, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, przenosi do 1 ml wody i liofilizuje, otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli z HCl. Wydajność: 5 mg. MS (ES⁺) : m/e=555, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 186: [1-(1-etylo-propylo)-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Cl

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie jak w przykładzie 49 z tą różnicą, że zamiast tetrahydropiran-4-onu stosuje się pentan-3-on. MS (ESI ⁺) : m/e=511, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 187: (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu l-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Ct

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego i 40 μΐ NEt₃ w 1 ml DMF w RT dodaje się 24 mg jodku metylu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 4 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 32mg. MS (ES⁺) : m/e=455, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 188: [1-(2,2,2-trifluoroetylo)-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

C1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 187 z tą różnicą, że zamiast jodku metylu stosuje się 2-jodo-1,1,1-trifluoroetan. MS (ESI⁺): m/e=523, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 189: (1-formylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Roztwór 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml kwasu mrówkowego ogrzewa się w 100°C przez 5 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego.

Wydajność: 14 mg. MS (ES⁺) : m/e=469, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 190: (1-karbamoilo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml kwasu octowego w RT dodaje się 14 mg KOCN miesza się przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego. Wydajność: 31 mg. MS (ES⁺) : m/e=484, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 191: (1-metanosulfonylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml DCM w RT dodaje się 0,3 ml NEt3 i 20 mg chlorku metanosulfonylu i miesza się przez 16 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego.

Wydajność: 23 mg. MS (ES⁺) : m/e=519, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 192: (1 -acetylo-piperydyn-4-ylo) amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml DCM w RT dodaje się 0,3 ml NEt3 i 11 mg bezwodnika octowego miesza się przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego. Wydajność: 24mg. MS (ES⁺) : m/e=483, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 193: [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego Do roztworu 500 mg estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego w 6 ml n-BuOH/woda/NEt3 1:1:1 dodaje się 557 mg 2,4-dichloropirymidyny i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 100°C przez noc. Po schłodzeniu reakcji do RT odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przenosi do octanu etylu, wymywa dwukrotnie wodą a następnie solanką. Warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając octanem etylu/heptanem 2:1. Frakcje zawierające produkt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białe ciało stałe. Wydajność: 630 mg.

(ii) 1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-yloamina

Do roztworu 250 mg estru tert-butylowego kwasu [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego w 1 ml DCM dodaje się 1 ml TFA i mieszaninę miesza się w RT przez 2 h. Następnie dodaje się 10 ml toluenu i usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem otrzymując żółty olej. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność 367 mg.

(iii) [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 100 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 3 ml DCM dodaje się 91 mg TOTU i 0,13 ml NEM. Roztwór ten miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się soli trifluorooctanowej 1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-yloaminy i uzyskany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 h. Produkt

PL 210 986 B1 oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 71 mg. MS (ES⁺) : m/e=553, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 194: (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego

Do roztworu 395 mg estru tert-butylowego kwasu [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-karbaminowego w 10 ml etanolu i 0,3 ml kwasu octowego dodaje się 20 mg Pd/C (10%) i mieszaninę przedmuchuje się argonem przez 10 minut. Następnie butlę miesza się w atmosferze wodoru przez 5 h w RT. Po dodaniu 10 ml octanu etylu mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość destyluje dwukrotnie z toluenem otrzymując produkt w postaci białego ciała stałego. Wydajność: 468 mg.

(ii) 1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-yloamina

Do roztworu 468 mg estru tert-butylowego kwasu (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego w 2 ml DCM dodaje się 2 ml TFA i mieszaninę miesza się w RT przez 2 h. Następnie dodaje się 10 ml toluenu i usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się dwukrotnie z toluenem otrzymując żółty olej. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność 703 mg.

(iii) (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 100 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 3 ml DCM dodaje się 91 mg TOTU i 0,13 ml NEM. Roztwór ten miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodaje się 135 mg soli trifluorooctanowej 1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-yloaminy i uzyskany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 h. Produkt oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 52 mg. MS (ES⁺): m/e=519, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 195: {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloksy)-piperydyn-1-ylo]-metanon

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-(piperydyn-4-yloksy)-pirydynynę [wytworzoną przez przystosowanie procedury opisanej przez Baxter Andrew Douglas, Owen Dawid Alan, Montana HJohn Gary,

Watson Robert John, PCT Int. Appl (1999) str. 44 WO 9924399 A1]. MS (ESI⁺) : m/e=519, wzór chlorowy.

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 196: [4-(1H-imidazol-4-ilo)-fenylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-(1H-imidazol-4-ilo)fenyloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=500, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 197: (4-pirydyn-3-ylo-tiazol-2-ilo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 4-pirydyn-3-ylo-tiazol-2-iloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=518, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 198: [3-(pirolidyno-1-karbonylo)-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilometylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się (5-aminometylo-4,5-dihydro-izoksazol-3-ilo)-pirolidyn-1-ylometanon. MS (ESI⁺): m/e=538, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 199: (1-izobutylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 187 z tą różnicą, że zamiast jodku metylu stosuje się 1-jodo-2-metylopropan.

PL 210 986 B1

MS (ESI⁺): m/e=497, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 200: (1-propylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 187 z tą różnicą, że zamiast jodku metylu stosuje się 1-jodopropan.

MS (ESI⁺) : m/e=483, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 201: Ester metylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyno-1-karboksylowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml DCM dodaje się 0,3 ml NEt3 i 20 mg chloromrówczanu metylu i miesza się w RT przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się jako białe ciało stałe w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 24 mg. MS (ES⁺) : m/e=499, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 202: (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu 4-amino-piperazyno-1-karboksylowego

Do roztworu piperazyn-1-yloaminy w 20 ml THF i 1,37 ml NEt3 w 0°C dodaje się kroplami 2,2 g Boc2O w 5 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 h w RT a następnie dodaje 50 ml octanu etylu i 20 ml wody. Oddziela się warstwę organiczną, wymywa solanką i suszy nad Na2SO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego. Wydajność 1,53 g.

(ii) Ester tert-butylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperazyno-1-karboksylowego

Do roztworu 1 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego i 1,3 ml NEM w 8 ml DCM dodaje się 914 mg TOTU i mieszaninę miesza się przez 30 minut w RT.

PL 210 986 B1

Następnie dodaje się 673 mg estru tert-butylowego kwasu 4-amino-piperazyno-1-karboksylowego i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając z gradientem octan etylu/heptan. Wydajność 1,1 g.

(iv) Piperazyn-1-ylo-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do 1,1 g estru tert-butylowego kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo) -izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperazyno-1-karboksylowego w 5 ml MeOH dodaje się 20 ml nasyconego metanolowego HCl i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 5 h w RT. Następnie dodaje się 70 ml toluenu i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli chlorowodorowej. Wydajność 941 mg.

(v) (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do 100 mg piperazyn-1-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml metanolu, 2 ml DMF i 0,2 ml acetonu dodaje się 0,42 ml Na(CN)BH3 w THF (1 molowy) i mieszaninę ogrzewa się w 80°C przez 30 minut. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do RT usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej.

Wydajność: 39 mg. MS (ES⁺): m/e=484, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 203: (4-etylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie jak w przykładzie 202 z tą różnicą, że w etapie redukcyjnego aminowania zamiast acetonu stosuje się aldehyd octowy. MS (ESI⁺) : m/e=470, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 204: Pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-karbaminowego

Roztwór 5 g estru tert-butylowego kwasu piperydyn-4-ylo-karbaminowego i 8 g chlorowodorku 4-chloro-pirydyny w 9 ml n-butanolu/wodzie/NEt3 1:1:1 ogrzewa się w 100°C przez 48 h. Mieszaninę reakcyjną schładza się następnie do RT, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i bezpośrednio

PL 210 986 B1 oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM. Frakcje zawierające produkt odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą piankę. Wydajność 7 g.

(ii) Pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amina

Do 2 g estru tert-butylowego kwasu pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-karbaminowego w 10 ml MeOH dodaje się 30 ml nasyconego metanolowego HCl i miesza się przez 5 h w RT. Następnie dodaje się 70 ml toluenu i odparowuje się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli chlorowodorowej. Wydajność 1,6 g.

(iii) Pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 200 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2karboksylowego i 0,3 ml NEM w 2 ml DCM dodaje się 182 mg TOTU i mieszaninę miesza się przez 30 minut w RT. Następnie dodaje się 170 mg pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-aminy i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej. Wydajność: 39 mg. MS (ESI⁺) : m/e=595, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 205: Pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 204 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ES⁺) : m/e=642, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 206: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 160 z tą różnicą, że zamiast 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy stosuje się 3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo-aminę. MS (ESI⁺): m/e=543, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 207: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

(i) Ester metylowy kwasu 3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 1 g estru metylowego kwasu 4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego w 15 ml DCM w RT dodaje się 5,4 g tetrafluoroboranu bis(pirydyno)jodoniowego(I) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Następnie mieszaninę rozcieńcza się 20 ml DCM i wymywa nasyconym roztworem Na2S2O3 i wodą.

Oddziela się warstwę organiczną, suszy nad Na2SO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość stosuje się w dalszych reakcjach bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność 1,6 g.

(ii) Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 200 mg estru metylowego kwasu 3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego w 2 ml DMF w RT dodaje się 20 mg wodorku sodu (60% w oleju). Miesza się przez 30 minut a następnie dodaje 121 mg 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu [wytworzonego przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R., Becker Michael R., Choi-Sledeski Yong Mi, Pauls Heinz W., He Wei, Condon Stephen M, Davis Roderick S, Hanney Barbara A., Spada Alfred P., Burns Christopher J., Jiang John Z., Li Aiwen, Myers Michael R., Lau Wan F., Poli Gregory B., PCT Int. Appl. (2001) str. 460 WO 0107436 A2] i mieszaninę ogrzewa się przez 1 h w 60°C. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do RT i dodaniu 5 ml wody mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zadaje się 30 mg monohydratu wodorotlenku litu w THF/wodzie 2:1. Po mieszaniu przez 2 h w 60°C reakcję schładza się do RT. Mieszaninę zakwasza się pół-stężonym kwasem chlorowodorowym do pH 2, zbiera się strącony osad przez odsączenie i wymywa 3 ml wody. Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego, które suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 200 mg.

(iv) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 100 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego i 0,1 ml NEM w 2 ml DCM dodaje się 63 mg TOTU i mieszaninę miesza się w RT przez 30 minut. Następnie dodaje się 41 mg chlorowodorku 1-izopropylopiperydyn-4-yloaminy i miesza się mieszaninę reakcyjną przez 2 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej. Wydajność: 67 mg. MS (ESI⁺) : m/e=765, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 208: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dicyjano-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

Do roztworu 20 mg (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml DMF i 1 ml THF dodaje się 14 mg CuCN, 4 mg Et4NCN, 5 mg DPPF i mieszaninę przedmuchuje się argonem przez 15 minut. Następnie wprowadza się 3 mg Pd2(dba)3 i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną przez 5 minut w 120°C napromieniowując ultradźwiękami (150W, aparatura CEM Discover™). Na koniec dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NaHCO3 i mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając DCM. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz (RP-HPLC) wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej. Wydajność: 3 mg. MS (ES⁺) : m/e=563, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 209: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-tiazol-4-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 4-chlorometylo-2-(4-chloro-fenylo)-tiazol. MS (ESI⁺): m/e=493, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 210: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(1,7-dichloro-izochinolin-3-ylo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie alkilowania zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 3-bromometylo-1,7-dichloro-izochinolinę [wytworzoną przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R., Becker Michael R., Choi-Sledeski Yong Mi, Pauls Heinz W., He Wei, Condon Stephen M., Davis Roderick S, Hanney Barbara A., Spada Alfred P., Burns Christopher J., Jiang John Z., Li Aiwen, Myers

PL 210 986 B1

Michael R., Lau Wan F., Poli Gregory B., PCT Int. Appl. (1999) str. 300 WO 9937304 A1]. MS (ESI⁺) : m/e=495, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 211: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie alkilowania zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 5-chlorometylo-3-(4-chlorofenylo)-izoksazol. MS (ESI⁺) : m/e=477, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 212: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie alkilowania zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 3-chlorometylo-5-(4-chlorofenylo)-izoksazol. MS (ESI⁺) : m/e=477, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 213: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-[1,2,4-oksadiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie alkilowania zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 5-chlorometylo-3-(4-chlorofenylo)-[1,2,4]oksadiazol. MS (ESI⁺) : m/e=478, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 214: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

(i) 2-bromo-N-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-acetamid

Do roztworu 5 g 5-chloro-pirydyn-2-yloaminy i 1,5 ml pirydyny w 30 ml toluenu, chłodząc lodem, dodaje się kroplami 8 g bromku bromoacetylu rozpuszczonego w 10 ml toluenu. Po 2 h strącony osad oddziela się przez filtrację i rekrystalizuje z toluenu otrzymując białe ciało stałe. Wydajność 12 g.

(ii) Kwas 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 1 g estru metylowego kwasu 5-metano-sulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego w 10 ml DMF w RT dodaje się 158 mg wodorku sodu (60% w oleju). Po mieszaniu przez 10 minut dodaje się 985 mg 2-bromo-N-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-acetamidu i miesza się mieszaninę przez 2 h. Po dodaniu 7 ml wody mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® wymywając octanem etylu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do 10 ml wody/THF 1:2 i zadaje 2 ml wodnego roztworu KOH (10%). Po mieszaniu przez 16 h w RT mieszaninę reakcyjną zakwasza się kwasem chlorowodorowym (5 molowy). Zbiera się strącony osad i suszy w próżni otrzymując produkt w postaci żółtego ciała stałego. Wydajność 1,1 g.

(iii) (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 500 mg kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego i 0,7 ml NEt3 w 5 ml DMF w RT dodaje się 312 mg BOP-Cl i 264 mg chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy i mieszaninę miesza się przez 16 h. Rozpuszczalnik usuwa się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza bezpośrednio metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem H2O/MeCN + 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje, otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci soli trifluorooctanowej. Wydajność: 364 mg. MS (ES⁺): m/e=532, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 215: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 214 z tą różnicą, że w etapie alkilowania zamiast 2-bromo-N-(5-chloro-pirydyn-2-ylo)-acetamidu stosuje się 2-bromo-N-(4-chlorofenylo)acetamid. MS (ESI⁺): m/e=531, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 216: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 214 z tą różnicą, że zamiast estru metylowego kwasu 5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu 5-chloro-1H-indolo-2-karboksylowego. MS (ESI⁺) : m/e=488, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 217: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 214 z tą różnicą, że zamiast estru metylowego kwasu 5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu 5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego. MS (ESI⁺) : m/e=472, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 218: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 214 z tą różnicą, że zamiast estru metylowego kwasu 5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się ester metylowy kwasu 5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego. MS (ESI⁺): m/e=490, wzór chlorowy

100

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 219: (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 36 z tą różnicą, że w etapie redukcyjnego aminowania zamiast estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego stosuje się 3S-3-tert-butoksy-karbonylopirolidynę.

MS (ESI⁺) : m/e=455, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 220: (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 36 z tą różnicą, że w etapie redukcyjnego aminowania zamiast estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego stosuje się 3R-3-tert-butoksykarbonylopirolidynę. MS (ESI⁺) : m/e=455, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 221: (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie redukcyjnego aminowania zamiast estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego stosuje się 3R-3-tert-butoksykarbonylopirolidynę. MS (ESI⁺): m/e=469, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 222: (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 1 z tą różnicą, że w etapie redukcyjnego aminowania zamiast estru tert-butylowego kwasu (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-karbaminowego stosuje się 3S-3-tert-butoksykarbonylopirolidynę. MS (ESI⁺): m/e=469, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 223: Ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

PL 210 986 B1

101

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 1 -[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1 H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺): m/e=637, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 224: Ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=597, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 225: Ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się

102

PL 210 986 B1 kwas 1 -[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1 H-indolo-2-karboksylowy.

MS (ESI⁺) : m/e=629, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 226: Ester etylowy kwasu [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1 H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=638, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 227: Ester etylowy kwasu [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺):

m/e=638, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 228: Ester etylowy kwasu [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego

PL 210 986 B1

103

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 184 z tą różnicą, że zamiast kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się kwas 4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowy. MS (ESI⁺) : m/e=603, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 229: Kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izo-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, MS ESI⁺) : m/e=609, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 230: Kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen104

PL 210 986 B1

-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego. MS (ESI⁺) : m/e=569, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 231: Kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego. MS (ESI⁺) : m/e=601, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 232: Kwas [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}(izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się ester etylowy kwasu [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy. MS (ESI⁺) : m/e=609, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 233: Kwas [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

PL 210 986 B1

105

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się ester etylowy kwasu [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy. MS (ESI⁺) : m/e=609, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 234: Kwas [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 185 z tą różnicą, że zamiast estru etylowego kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego stosuje się ester etylowy kwasu [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego. MS (ESI⁺) : m/e=575, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 235: Ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester 5-izopropylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Do roztworu 15,5 g AICI3 w 400 ml DCM dodaje się kroplami 10 ml dichlorku oksalilu. Następnie po 30 minutach dodaje się 10 g estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w 100 ml DCM i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na pokruszony lód i dwukrotnie ekstrahuje 500 ml DCM. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do 300 ml propan-2-olu i miesza przez 4 h w pokojowej temperaturze. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając octanem etylu/ heptanem z gradientem 1:10->4:1. Wydajność 2,71 g.

(ii) Ester 5-izopropylowy i 2-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Związek ten wytwarza się stosując analogiczny sposób postępowania, jaki opisano w przykładzie l (iv) stosując ester 5-izopropylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego, jako materiał wyjściowy. Związek oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając n-heptanem/octanem etylu 6:1. Wydajność 6,3 g. MS (ESI⁺): m/e=473, wzór chlorowy (iii) Ester 5-izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

106

PL 210 986 B1

Do roztworu 6,21 g (ii) estru 5-izopropylowego i 2-etylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego w 100 ml THF i 40 ml MeOH dodaje się 52 ml wodnego roztworu LiOH o stężeniu 1 molowym i miesza się przez 2 h. Rozpuszczalniki organiczne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zakwasza się za pomocą 2 molowego kwasu chlorowodorowego do pH 2. Strącony osad oddziela się przez sączenie i suszy nad P2O5 pod próżnią otrzymując białe ciało stałe. Wydajność: 5,77 g.

(iv) Ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do roztworu 5,77 g estru 5-izopropylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego i 2,79 g chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy w 100 ml DMF dodaje się 4,25 g TOTU i 6,6 ml DIPEA i mieszaninę miesza się przez 3 h w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 200 ml octanu etylu i wymywa nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/H2O 95:5:0,5:0,5. Zbiera się frakcje zawierające produkt i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt otrzymuje się w postaci soli octanowej. Wydajność: 6,13 g. MS (ES⁺): m/e=569, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 236: Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy

Do roztworu 6,13 g estru izopropylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 200 ml MeOH dodaje się 54 ml 1 molowego wodnego roztworu LiOH i ogrzewa w 60°C przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwasza 2 molowym kwasem chlorowodorowym do pH 3. Mieszaninę ekstrahuje się następnie octanem etylu (2x200 ml) i warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, co daje po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem 5,3 g surowego kwasu w postaci żółtego ciała stałego. 600 mg tego kwasu oczyszcza bezpośrednio metodą pre-paratywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem H2O/ MeCN + 0,1% kwasu trifluorooctowego).

Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje po dodaniu 2 molowego kwasu chlorowodorowego, otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego chlorowodorku. Wydajność: 280 mg. MS (ES⁺) : m/e=527, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 237: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-hydroksymetylo-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

107

Do roztworu 100 mg kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo) -1H-indolo-5-karboksylowego i 50 μl NEt₃ w 4 ml THF w temperaturze -7°C dodaje się 17 μl chloromrówczanu etylu. Po mieszaniu przez 2 h w -7°C mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zadaje się 24 mg NaBH4 i pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 h dodaje się dodatkową porcję 24 mg NaBH4 i mieszaninę reakcyjną miesza przez 16 h. Następnie dodaje się 110 μl MeOH w 4 ml THF w ciągu 2 h i mieszaninę reakcyjną miesza przez dodatkowe 4 h w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH 8:2. Zbiera się frakcje zawierające produkt i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 39 mg. MS (ES⁺): m/e=513, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 238: Ester etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do roztworu 0,6 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 10 ml DMF dodaje się kolejno 0,4 ml EtOH, 110 mg DMAP i 256 mg DCC i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 16 h w temperaturze pokojowej. Odsącza się strącony osad, zatęża się przesącz i oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/H2O 95:3:0,5:0,5. Zbiera się frakcje zawierające produkt i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 418 mg. MS (ES⁺): m/e=555, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 239: Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 238 z tą różnicą, że w reakcji estryfikacji zamiast etanolu stosuje się metanol. MS (ESI⁺): m/e=541, wzór chlorowy.

Alternatywnie tytułowy związek może być wytworzony stosują następującą procedurę:

(i) Ester 5-metylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Roztwór 25 g estru metylowego kwasu 4-amino-3-jodo-benzoesowego, 19 ml kwasu 2-oksopropionowego, 30,4 g 1,4-diaza-bicyklo[2.2.2]oktanu i 1 g Pd(OAc)2 ogrzewa się w atmosferze argonu do 100°C. Po 5 h mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdziela między 300 ml octanu etylu i 200 ml 1 molowego kwasu chlorowodorowego. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółte ciało stałe (6,4 g). Z warstwy wodnej powoli strąca się dodatkowy produkt w postaci białego ciała sta108

PL 210 986 B1 łego (7,9 g), który oddziela się przez sączenie. Łączy się obie frakcje, suszy w próżni i stosuje w dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność 14,3 g. MS (ES⁺): m/e=220.

(ii) Ester 5-metylowy, 2-tert-butylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Do 13 g estru metylowego kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego w 300 ml toluenu w temperaturze 80°C dodaje się kroplami 59 ml di-tert-butoksymetylo-dimetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 6 h. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 300 ml DCM i wymywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając gradientem n-heptan /octan etylu. Zbiera się frakcje zawierające produkt i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność 8,3 g. MS (ES⁺): m/e=276.

(iii) Ester 2-tert-butylowy i 5-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Związek ten wytwarza się stosując procedurę analogiczną do opisanej w przykładzie l (iv) stosując ester 2-tert-butylowy, 5-metylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego jako materiał wyjściowy. Związek poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając gradientem n-heptan /octan etylu 6:1. Wydajność 9,6 g. MS (ESI⁺): m/e=417, wzór chlorowy.

(iv) Ester 5-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

9,5 g estru 2-t.-butylowego, 5-metylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego rozpuszcza się w 300 ml kwasu trifluorooctowego i miesza przez 1 h w RT. Następnie dodaje się 200 ml toluenu i usuwa się rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Tę procedurę powtarza się trzy razy, po czym suszy się pozostałość w próżni. Wydajność: 8,4 g.

(v) Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1-indolo-5-karboksylowego

Związek wytwarza się stosując procedurę analogiczną, jaką opisano w przykładzie l(vi) stosując ester 5-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1-indolo-2,5-dikarboksylowego jako materiał wyjściowy. Związek poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/H2O 95:3:0,5:0,5.

Wydajność: 10 MS (ESI⁺) : m/e=541, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 240: Ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do roztworu 1,2 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 30 ml DMF dodaje się 0,641 g estru chlorometylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego i 885 μ, NEt₃ i mieszaninę reakcyjną miesza się przez h w 60°C. Wówczas dodaje się dodatkową porcję 0,32 g estru chlorometylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego i 295 μ, NEt3 i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 6 h w 60°C. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i roztwór wymywa wodą. Rozdziela się fazy i fazę organiczną (po wysuszeniu nad Na2SO4) zatęża się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po dodaniu 1 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda produkt otrzymuje się w postaci chlorowodorku. Wydajność: 1,17 g. MS (ESI⁺): m/e=641, wzór chlorowy

PL 210 986 B1

109

P r z y k ł a d 241: Ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo metylo]2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 235 z tą różnicą, że zamiast 3-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazolu stosuje się 2-bromometylo-5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol [wytworzony przez przystosowanie procedury opisanej przez Ewing William R. i inni, PCT Int. Appl. (2001) str. 460, WO 0107436 A2]. MS (ESI⁺) : m/e=586, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 242: Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 236 z tą różnicą, że zamiast estru izopropylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-yloizoksazol-3-ilometyło]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego stosuje się ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen2-ylo)[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego. MS (ESI⁺) : m/e=544, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 243: Ester izopropylowy kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

(i) Ester 5-izopropylowy kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

110

PL 210 986 B1

Do roztworu 855 mg estru 2-etylowego, 5-izopropylowego kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego w 50 ml MeOH dodaje się 12,4 ml 1 molowego roztworu LiOH. Po ogrzewaniu mieszaniny reakcyjnej w 50°C przez 1h usuwa się rozpuszczalniki organiczne pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zakwasza do pH 2 za pomocą 1 molowego kwasu chlorowodorowego. Strącony produkt oddziela się przez sączenie i suszy w próżni. Wydajność: 673 mg.

(ii) Ester izopropylowy kwasu 2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do roztworu 673 mg estru izopropylowego kwasu 1H-indolo-2,5-dikarboksylowego i 702 mg chlorowodorku 1-izopropylo-piperydyn-4-yloaminy w 20 ml DMF dodaje się 1,07 g TOTU i 1,67 ml DIPEA i mieszaninę miesza się przez 1 h w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 100 ml DCM i wymywa nasyconym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/H2O 95:5:0,5:0,5. Zbiera się frakcje zawierające produkt i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt otrzymuje się w postaci soli octanowej. Wydajność: 698 mg.

(iii) 2-bromo-N-(4-chlorofenylo)-acetamid

Do roztworu 5 g 4-chloro-fenyloaminy i 1,5 ml pirydyny w 30 ml toluenu chłodząc lodem, kroplami dodaje się 8 g bromku bromoacetylu rozpuszczonego w 10 ml toluenu. Po 2 h strącony osad oddziela się przez sączenie i rekrystalizuje z toluenu z otrzymaniem białego ciała stałego. Wydajność 10 g.

(iv) Ester izopropylowy kwasu 1-[(4-chlorofenylo-karbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do roztworu 100 mg estru izopropylowego kwasu 2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 2 ml DMF w RT dodaje się 8 mg wodorku sodu (60% w oleju). Po 30 minutach dodaje się 67 mg 2-bromo-N-(4-chloro-fenylo)-acetamidu i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po liofilizacji produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluoro-octowej. Wydajność: 66 mg. MS (ESI⁺) : m/e=539, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 244: Kwas 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy

Do roztworu 1,2 g estru izopropylowego kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 150 ml MeOH dodaje się 11 ml 1 molowego wodnego roztworu LiOH i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w 60°C przez 24 h. Następnie po za-tężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zakwasza się do pH 2 za pomocą 2 molowego kwasu chlorowodorowego. Strącony produkt oddziela się przez sączenie i oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/ ACOH/H2O 95:3:0,5:0,5. Zbiera się frakcje zawierające produkt i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu 3 ml 2 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji otrzymuje się produkt w postaci chlorowodorku. Wydajność: 499 mg. MS (ESI⁺) : m/e=497, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 245: Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

PL 210 986 B1

111

(i) Ester tert-butylowy kwasu 4-bromo-1H-indolo-2-karboksylowego

Do 7 g kwasu 4-bromo-1H-indolo-2-karboksylowego w 150 ml toluenu w 80°C dodaje się kroplami 28 ml do-tert-butoksymetylo-dimetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez dodatkowe 12 h. Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 200 ml DCM i wymywa nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2x50 ml). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając gradientem n-heptan /octan etylu 9:1. Zbiera się frakcje zawierające produkt i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 6,5 g. MS (ESI⁺) : m/e=297 (ii) Ester 2-tert-butylowy, 4-metylowy kwasu 1H-indolo-2,4-dikarboksylowego

Do roztworu 7,3 g estru tert-butylowego kwasu 4-bromo-1H-indolo-2-karboksylowego w 100 ml DMF dodaje się 6,8 ml NEt3, 276 mg Pd(OAc)2, 128 mg 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu, 12 ml MeOH i przedmuchuje argonem przez 15 minut. Roztwór przedmuchuje się następnie tlenkiem węgla i ogrzewa w 70°C przez 4 h. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w 200 ml DCM i wymywa 100 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4 i, po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym wymywając gradientem n-heptan/octan etylu 9:1. Zbiera się frakcje zawierające produkt i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność 3,8 g. MS (ESI⁺) : m/e=276.

(iii) Ester 2-tert-butylowy, 4-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,4-dikarboksylowego

Związek wytwarza się analogicznie jak to opisano w przykładzie 1 (iv) stosując ester 2-tertbutylowy, 4-metylowy kwasu 1H-indolo-2,4-dikarboksylowego, jako materiał wyjściowy. Związek poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym wymywając gradientem n-heptan /octan etylu 6:1. Wydajność 4,1 g. MS (ESI⁺) : m/e=473 (M⁺), wzór chlorowy.

(iv) Ester 4-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,4-dikarboksylowego

4,1 g estru 2-tert-butylowego, 4-metylowego kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,4-dikarboksylowego rozpuszcza się w 100 ml kwasu trifluoroocto-wego i miesza przez 1 h w RT. Następnie dodaje się 100 ml toluenu i usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tę powtarza się trzykrotnie a następnie suszy pozostałość pod próżnią.

Wydajność 3,4 g. MS (ESI⁺) : m/e=416, wzór chlorowy.

(v) Ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

Związek wytwarza się stosując procedurę analogiczną jak w przykładzie 235(iv) stosując ester 4-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,4-dikarboksylowego jako materiał wyjściowy. Związek poddaje się chromatografi na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/ H2O 95:3:0,5:0,5.

Wydajność: 4,2 g. MS (ESI⁺): m/e=541, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 246: Kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowy

112

PL 210 986 B1

Związek wytwarza się stosując procedurę analogiczną, jaką opisano dla wytworzenia przykładu 236 stosując ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-dikarboksylowego jako materiał wyjściowy. Związek poddaje się chromatografi na żelu krzemionkowym wymywając DCM/MeOH/AcOH/H2O 95:3:0,5:0,5. MS (ESI⁺): m/e=527 (M⁺), wzór chlorowy

P r z y k ł a d 247: 5-amid, 2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego

Tytułowy związek wyodrębnia się jako produkt uboczny w przykładzie 176.

MS (ESI⁺) : m/e=526, wzór chlorowy

P r z y k ł a d 248: 2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester benzylowy kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 10,32 g kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się

10,38 g diimidazol-1-ilo-metanonu i mieszaninę miesza się przez 20 minut w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 7,29 ml fenylo-metanolu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 10 h. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej a następnie rozdziela między 200 ml wody i 200 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną wymywa się dodatkową ilością wody a następnie suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje białe ciało stałe. Pozostałość poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania.

Wydajność: 18,8 g. MS (ES⁺) : m/e=252, wzór chlorowy

1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 7,65 (d, 1H), 7,40 (m, 7H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,07 (t, 1H), 5,39 (s, 2H)

PL 210 986 B1

113 (ii) Ester benzylowy kwasu 1-tert-butoksykarbonylometylo-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 18,80 g estru benzylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w 70 ml N,N-dimetyloformamidu w temperaturze 0°C dodaje się 1,98 g wodorku sodu. Po mieszaniu przez 1 godzinę do mieszaniny reakcyjnej dodaje się następnie 15,91 ml estru tert-butylowego kwasu bromooctowego i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdziela się między 300 ml wody i 300 ml dichlorometanu. Warstwę wodną wymywa się dwukrotnie dodatkową porcją 200 ml dichlorometanu. Następnie połączone fazy organiczne wymywa się nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Po przesączeniu, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z etoksy-etanu/heptanu. Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego. Wydajność 23,8 g. MS (ES+) : m/e=366, wzór chlorowy 1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 7,70 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,38 (m, 5H), 7,15 (t, 1H), 5,35 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 1,39 (s, 9H) (iii) Kwas 1-tert-butoksykarbonylometylo-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 3,0 g estru benzylowego kwasu 1-tert-butoksykarbonylometylo-1H-indolo-2-karboksylowego w mieszaninie 10 ml N,N-dimetyloformamidu i 10 ml etanolu dodaje się 0,5 g palladu o stężeniu 5% na węglu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w atmosferze wodoru. Mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® i związek wymywa etanolem. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddaje się bezpośrednio dalszej reakcji bez dodatkowego oczyszczania. Wydajność 2,2 g.

1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 12,50 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 1,40 (s, 9H) (iv) [2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-indol-1-ilo]-octan tert-butylowy

Do roztworu 0,5 g kwasu 1-tert-butoksykarbonylometylo-1H-indolo-2-karboksylowego i 0,91 ml N-etylomorfoliny w 3 ml dichlorometanu dodaje się 0,6 g tetrafluoroboranu O-[(etosykarbonylo)-cyjanometylo-amino]-N,N,N',N',-tetrametylouroniowego i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,39 g chlorowodorku 1-izopropylopiperydyn-4-yloaminy i mieszaninę reakcyjną miesza się przez dalszą 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozdziela się między 15 ml wody i 15 ml dichlorometanu. Warstwę organiczną wymywa się dodatkową ilością wody a następnie suszy nad siarczanem sodu. Po przesączeniu, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje białe ciało stałe. Wydajność 0,51 g. MS (ES⁺) : m/e=400

1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 8,38 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (d, 6H) (v) Kwas [2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-indol-1-ilo]-octowy

Do 0,51 g [2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-indol-1-ilo]-octanu tert-butylowego w 5 ml dichlorometanu dodaje się 1 ml kwasu trifluorooctowego i mieszaninę miesza się przez 16 godzin. Usuwanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem daje białe ciało stałe, które dwukrotnie poddaje się destylacji z 15 ml toluenu. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej.

Wydajność 0,43 g. MS (ES⁺) : m/e=344

1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 12,6 (1H), 9,17 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,25 (d, 6H) (vi) 2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do zawiesiny 50 mg kwasu [2-(1 -izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-indol-1 -ilo]-octowego, 22 mg 4-chlorofenyloaminy i 37 mg chlorku bis(2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfinowego w 1 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej dodaje się 0,08 ml N-etylomorfoliny i mieszaninę miesza się przez 16 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej.

Wydajność: 12,6 mg. MS (ES⁺) : m/e=453, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,44 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,05 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H)

114

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 249: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-tiofen-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 248 z tą różnicą, że zamiast 4-chlorofenyloaminy stosuje się 5-chloro-tiofen-2-yloaminę [wytworzoną zgodnie z procedurą podaną w Synth. Comm. 1977, 255-256]. MS (ESI⁺) : m/e=459, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 11,72 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H)

P r z y k ł a d 250: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-2-fluoro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 248 z tą różnicą, że zamiast 4-chlorofenyloaminy stosuje się 4-chloro-2-fluoro-fenyloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=471, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,24 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,25 (d, 6H)

P r z y k ł a d 251: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 248 z tą różnicą, że zamiast 4-chlorofenyloaminy stosuje się 5-chloro-pirydyn-2-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=454, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,23 (d, 6H)

PL 210 986 B1

115

P r z y k ł a d 252: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Cl (i) Ester etylowy kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego Do roztworu 1,0 g estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego w 10 ml N,N-dimetyloformamidu w 0°C dodaje się 0,14 g wodorku sodu. Po mieszaniu przez 30 minut dodaje się 1,58 g 2-bromo-N-(4-chloro-fenylo)-acetamidu i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu za pomocą 15 ml wody mieszaninę sączy się przez nabój chem elut® i związek wymywa octanem etylu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość poddaje się następnie zmydlaniu bez dalszego oczyszczania.

Wydajność: 1,45 g. MS (ESI⁺) : m/e=357, wzór chlorowy (ii) Kwas 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowy

Do roztworu 1,45 g estru etylowego kwasu 1-[(4-chlorofenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje się 30 ml wody i 0,59 g wodorotlenku potasu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zakwasza się 6 normalnym kwasem chlorowodorowym. Strącony osad oddziela się przez sączenie i wymywa 20 ml wody. Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego, które odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 1,37 g. MS (ESI⁺): m/e=329, wzór chlorowy

1H-NMR (400 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,50 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 5,44 (s, 2H) (iii) (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do zawiesiny 50 mg kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, 97 mg (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-metyloaminy i 38,7 mg chlorku bis (2-okso-3-oksazolidynylo)-fosfinowego w 1 ml N,N'-dimetyloformamidu dodaje się 61,7 μΐ trietyloaminy. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC-RP (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność: 6,9 mg. MS (ES⁺) : m/e=502, wzór chlorowy 1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 13,14 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,63 (t, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,13 (d, 2H), 3,13 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,21 (m, 3H)

P r z y k ł a d 253: (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Cl

116

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 252 z tą różnicą, że zamiast (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-metyloaminy stosuje się (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-yloaminę.

MS (ESI⁺) : m/e=488, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 13,23 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,32 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,58 (m, 2H)

P r z y k ł a d 254: N-(4-chloro-fenylo)-2-{2-[4-(pirydyn-4-ylo-amino)-piperydyno-1-karbonylo]-indol-1-ilo}-acetamid

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 252 z tą różnicą, że zamiast (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-metyloaminy stosuje się piperydyn-4-ylo-pirydyn-4-yloaminę. MS (ESI⁺) : m/e=488, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 13,24 (s, 1H), 10,45 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,11 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,20 (m, 3H), 3,33 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,57 (m, 2H)

P r z y k ł a d 255: (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 252 z tą różnicą, że zamiast (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-metyloaminy stosuje się 1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo-aminę.

MS (ESI⁺) : m/e=451, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,44 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,27 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,12 (t, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 0,84 (m, 5H)

P r z y k ł a d 256: N-(4-chloro-fenylo)-2-[2-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyno-1-karbonylo)-indol-1-ilo]-acetamid

PL 210 986 B1

117

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 252 z tą różnicą, że zamiast (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-metyloaminy stosuje się 4-pirolidyn-1-ylo-pirperydynę. MS (ESI⁺): m/e=465, wzór chlorowy 1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,53 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,26 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,45 (m, 3H), 3,06 (m, 3H), 1,97 (m, 7H), 1,55 (s, 2H)

P r z y k ł a d 257: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się anałogicznie do przykładu 248 z tą różnicą, że zamiast nie podstawionego estru etylowego kwasu 1H-indolo-2-karboksylowego stosuje się ester etylowy kwasu 5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego. MS (ESI⁺) : m/e=498, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 10,53 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,83 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 5,52 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,03 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,25 (d, 6H)

118

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 258: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-amino-4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do roztworu 58,5 mg dihydratu chlorku cyny w 1 ml etanolu dodaje się 24,4 mg (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego. Dodaje się 0,5 ml 12 normalnego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej nastawia się odczyn zasadowy o pH 12 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wyodrębnia się produkt przez sączenie. Otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego, które suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność: 10,0 mg. MS (ESI⁺) : m/e=532, wzór chlorowy 1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ= 8,40 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,96 (d, 6H)

P r z y k ł a d 259: (1-cyjanometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do zawiesiny 50 mg piperydyn-4-yloamidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml etanolu dodaje się 43,5 mg węglanu potasu, 14,5 μl trietyloaminy i 7,3 μl bromo-acetonitrylu. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/ acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność: 13,8 mg. MS (ESI⁺) : m/e=480, wzór chlorowy 1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 8,49 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,87 (m, 3H), 3,00 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,67 (m, 2H)

P r z y k ł a d 260: [1-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

119

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 259 z tą różnicą, że zamiast bromoacetonitrylu stosuje się 2-bromoetanol. MS (ES⁺) : m/e=485, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 9,35 (s, 1H), 8,63 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,56 (m, 2H)), 3,33 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,73 (m, 1H)

P r z y k ł a d 261: [1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 259 z tą różnicą, że zamiast bromoacetonitrylu stosuje się 1-bromo-2-metoksyetan i acetonitryl, jako rozpuszczalnik. MS (ESI⁺) : m/e=499, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 9,30 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,67 (t, 2H), 3,54 (m, 2H)), 3,33 (s, 3H), 3,28 (t, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,83 (m, 2H)

P r z y k ł a d 262: (1-karbamoilo-metylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Do zawiesiny 50 mg piperydyn-4-yloamidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml acetonitrylu dodaje się 42,4 μΐ etylo-diizopropylo-aminy i 29,4 mg 2-chloro-acetamidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze 80°C. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. MS (ESI⁺) : m/e=498, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 9,62 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,00 (m, 4H)

P r z y k ł a d 263: (1-metylokarbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

120

PL 210 986 B1

Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu 262 z tą różnicą, że zamiast 2-chloroacetamidu stosuje się 2-chloro-N-metylo-acetamid. MS (ESI⁺) : m/e=512, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 9,74 (s, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,53 (m, 2H)), 3,16 (m, 2H), 2,69 (m, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,92 (m, 2H)

P r z y k ł a d 264: [1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Roztwór 50 mg piperydyn-4-ylo-amidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1,5 ml 1,2-dichloroetanu zadaje się 66,76 mg triacetoksyborowodorku sodu, 18 μΐ lodowatego kwasu octowego i 11,1 mg 1H-imidazolo-2-karboaldehydu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 16 godzin w temperaturze pokojowej usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/ acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. MS (ESI⁺) : m/e=521, wzór chlorowy.

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b), 3,87 (m, b), 3,18 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H)

P r z y k ł a d 265: [1-(1-metylo-1H-imidazol-2-ilo-metylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Tytułowy związek wytwarza się jak w przykładzie 264 z tą różnicą, że zamiast 1H-imidazolo-2-karboadehydu stosuje się 1-metylo-1H-imidazolo-2-karboaldehyd. MS (ESI⁺) : m/e=535, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 8,54 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,13 (m, b), 3,93 (m, b), 3,78 (s, 3H), 3,23 (m, b), 1,95 (m, 2H), 1,75 (m, 2H)

P r z y k ł a d 266: [1-(2-dimetyloamino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

PL 210 986 B1

121

Roztwór 50 mg piperydyn-4-yloamidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego w 1 ml N,N-dimetyloformamidu zadaje się 29,0 mg węglanu potasu, 187,5 μl etylo-diizopropylo-aminy i 16,7 μl chlorku chloroacetylu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 15 minut w temperaturze pokojowej, dodaje się 19,5 mg chlorowodorku dimetyloaminy i mieszaninę dalej miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. MS (ES⁺): m/e=526, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): charakterystyka protonów dla jednostek aromatycznych i amidowych: 9,50 (s, 1H), 8,53 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,59 (s, 1H)

P r z y k ł a d 267: [1-(2-amino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

(i) Ester tert-butylowy kwasu {2-[4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyn-4-ylo]-2-okso-etylo}-karbaminowego

Do roztworu 50 mg piperydyn-4-yloamidu kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego i 44,1 μl N-etylo-morfoliny w 1 ml dichlorometanu dodaje się 28,5 mg tetrafluoroboranu O-[(etosykarbonylo)-cyjanometylenoamino]-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Do tej mieszaniny dodaje się następnie 15,2 mg kwasu butoksykarbonyloamino-octowego i miesza się mieszaninę przez dalszą 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC (kolumna C18 w odwróconym układzie faz, wymywanie z gradientem woda/acetonitryl z dodatkiem 0,1% kwasu trifluorooctowego). Frakcje zawierające produkt odparowuje się i liofilizuje otrzymując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli trifluorooctowej. Wydajność 22,0 mg. MS (ESI⁺) : m/e=598 (ii) [1-(2-amino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego

Roztwór estru tert-butylowego kwasu {2-[4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyn-4-ylo]-2-okso-etylo}-karbaminowego w 5 ml 8 normalnego roztworu kwasu chlorowodorowego w metanolu) miesza się w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 10 ml wody i uzyskaną mieszaninę liofilizuje się uzyskując białe ciało stałe. Produkt otrzymuje się w postaci jego soli chlorowodorowej. MS (ESI⁺): m/e=498, wzór chlorowy

1H-NMR (300 MHz, DMSO/TMS): δ = 8,54 (d, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 1,44 (m, 1H)

P r z y k ł a d 268: Ester 1-etoksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

122

PL 210 986 B1

Do roztworu 0,39 g chlorowodorku kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 15 ml DMF dodaje się 0,23 g KJ, 0,383 g K2CO3 i 0,37 ml węglanu 1-chloroetylo-etylowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C przez 3 h w atmosferze argonu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC-RP, w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po dodaniu 1 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda otrzymuje się produkt w postaci jego chlorowodorku.

Wydajność 0,33 g. MS (ESI⁺): m/e=643, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 269: Ester 1-etoksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

Do roztworu 0,6 g chlorowodorku kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego w 20 ml DMF dodaje się 0,679 g KJ, 1,13 g K2CO3 i 1,094 ml węglanu 1-chloroetylo-etylowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C przez 3 h w atmosferze argonu. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC-RP, w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po dodaniu 1 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda otrzymuje się produkt w postaci jego chlorowodorku.

Wydajność 0,56 g. MS (ESI⁺) : m/e=643, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 270: Ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

PL 210 986 B1

123

Do roztworu 0,6 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego w 20 ml DMF dodaje się 0,319 g estru chlorometylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego i 441 μl NEt₃ i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C przez 5 h. Następnie dodaje się dodatkową porcję 0,16 g estru chlorometylowego kwasu 2,2-dimetylopropionowego i 147 μl NEt₃ i mieszaninę reakcyjną miesza się dalej w temperaturze 60°C przez 6 h. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w CH2CI2 i wymywa roztwór wodą. Rozdziela się fazy i fazę organiczną (po wysuszeniu nad Na2SO4) zatęża się pod próżnią.

Pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC-RP, w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego). Po dodaniu 1 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda otrzymuje się produkt w postaci jego chlorowodorku. Wydajność 0,5 g. MS (ESI⁺) : m/e=641, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 271: Ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

Do zawiesiny 0,5 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego w 30 ml acetonu dodaje się 531 μl DBU i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu dodaje się 0,556 g estru 1-bromoetylowego kwasu 2,2-dimetylo-propionowego (wytworzonego jak to opisano przez E. Defossa i innych, Liebiegs Ann., 1996, 1743-1749) i mieszaninę miesza się przez 4 h w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dodatkowo 266 μl DBU i 0,185 g estru 1-bromoetylowego kwasu 2,2-dimetylo-propionowego. Po 16 h w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęża się pod próżnią i pozostałość oczyszcza metodą prepa-ratywnej HPLC-RP, w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluorooctowego) . Po dodaniu 1 molowego kwasu chlorowodorowego i liofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda otrzymuje się produkt w postaci jego chlorowodorku. Wydajność 0,48 g. MS (ESI⁺) : m/e=655, wzór chlorowy.

124

PL 210 986 B1

P r z y k ł a d 272: Ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

Do zawiesiny 0,427 g kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego w 30 ml acetonu dodaje się 453 μΐ DBU i mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Do tego roztworu dodaje się 0,475 g estru 1-bromoetylowego kwasu 2,2-dimetylo-propionowego (wytworzonego jak to opisano przez E. Defossa i innych, Liebiegs Ann., 1996, 1743-1749) i mieszaninę miesza się przez 4 h w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się dodatkowo 227 μΐ DBU i 0,158 g estru 1-bromoetylowego kwasu 2,2-dimetylo-propionowego. Po 16 h w temperaturze pokojowej mieszaninę zatęża się pod próżnią i pozostałość oczyszcza metodą preparatywnej HPLC-RP, w odwróconym układzie faz, wymywając z gradientem 0-100% acetonitrylu w wodzie (+ 0,01% kwasu trifluliofilizacji w mieszaninie acetonitryl/woda otrzymuje się produkt w postaci jego chlorowodorku.

Wydajność 0,4 g. MS (ESI⁺) : m/e=655, wzór chlorowy.

P r z y k ł a d 273: Ester 5-metylo-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilo-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

można wytworzyć z kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego i 4-chlorometylo-5-metylo-[1,3]dioksol-2-onu procedurą opisaną przez H. Yanagi-sawa i innych, J. Med. Chem. 1996, 39, 323-338.

P r z y k ł a d 274: Ester 5-metylo-2-okso-[1,3]dioksol-4-ilo-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

można wytworzyć z kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego i 4-chloPL 210 986 B1

125 rometylo-5-metylo-[1,3]dioksol-2-onu procedurą opisaną przez H. Yanagi-sawa i innych, J. Med. Chem. 1996, 39, 323-338.

P r z y k ł a d 275: Ester 1-cykloheksyloksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego

można wytworzyć z kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego i węglanu 1-chloroetylowego procedurą opisaną przez K. Kubo i innych, J. Med. Chem. 1993, 36, 2343-2349.

P r z y k ł a d 276: Ester 1-cykloheksyloksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego

można wytworzyć z kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1 H-indolo-5-karboksylowego i węglanu 1-chloroetylowego procedurą opisaną przez K. Kubo i innych, J. Med. Chem. 1993, 36, 2343-2349.

Badania farmakologiczne

Zdolność związków o wzorze I do hamowania czynnika Xa lub czynnika VIIa czy innych enzymów, takich jak trombina, plazmina lub trypsyna można oznaczyć przez określenie stężenia związku o wzorze I, które hamuje aktywność enzymu o 50%, tzn., wartość IC50, która jest związana ze stałą inhibicji Ki. W oznaczeniach chromogenicznych stosowano oczyszczone enzymy. Oznaczano stężenie inhibitora, które powoduje 50% zmniejszenie szybkości hydrolizy substratu przez liniową regresję po wykreśleniu względnych szybkości hydrolizy (w porównaniu do próbki bez inhibitora) w funkcji logarytmu stężenia związku o wzorze I. Dla obliczenia stałej inhibicji Ki, wartość IC50 korygowano pod kątem współzawodnictwa z podłożem za pomocą wzoru:

Ki = IC50/{1+(stężenie podłoża/Km)} w którym Km jest stałą Michaelis'a-Mentena (Chen i Prusoff, Blochem. Pharmacol. 22 (1973), 3099-3108; I. H. Segal, Enzyme Kinetics, 1975, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 100-125, która niniejszym stanowi materiał związany),

a) Oznaczanie czynnika Xa

W doświadczeniu oznaczania inhibicji aktywności czynnika Xa stosowano bufor TBS-PEG (50 mmoli Tris-HCl, pH 7,8, 200 mmoli NaCl, 0,05% (w/v) (wagowych w jednostce objętości) PEG-8000, 0,02% (w/v) NaN3). Wartość IC50 oznaczano przez łączenie w odpowiednich zagłębieniach pół-obszarowej płytki do mikro-miareczkowania Costar 25 μΐ ludzkiego czynnika Xa (Enzyme Rese126

PL 210 986 B1 arch Laboratories Inc., South Bend, Indiana) w TBS-PEG, 40 μΐ 10% (v/v) (objętościowo w jednostce objętości) DSMO w TBS-PEG (próbka kontrolna bez inhibicji) lub różnych stężeń związku przeznaczonego do badania rozcieńczonego w 10% (v/v) DSMO w TBS-PEG i podłoża S-2765 (N (a)-benzyloksykarbonylo-D-Arg-Gly-L-Arg-p-nitroanilid, Kabi Pharmacia, Inc., Franklin, Ohio) w TBS-PEG.

Oznaczanie wykonywano inkubując wstępnie związek o wzorze I plus enzym przez 10 minut. Następnie rozpoczynano oznaczanie przez dodawanie podłoża w celu otrzymania końcowej objętości 100 μ!. Mierzono początkową szybkość hydrolizy chromogenicznego podłoża przez zmianę absorbancji przy 405 nm stosując kinetyczny czytnik płytek Bio-Tek Instruments (Ceres UV900HDi) w 25°C przy liniowym przebiegu upływu czasu (zwykle 1,5 minut po dodaniu podłoża). Stężenie enzymu wynosiło 0,5 nmola zaś stężenie podłoża wynosiło 140 μmoli.

b) Oznaczanie czynnika VIIa

Aktywność hamującą w kierunku czynnika VIIa/czynnika tkankowego oznaczano w doświadczeniu chromogenicznym zasadniczo jak to opisano poprzednio (J. A. Ostrem i inni, Biochemistry, 37 (1998) 1053-1059, który włącza się niniejszym jako materiał związany). Oznaczenia kinetyczne przeprowadzano w 25°C w pół-obszarowej płytce do mikromiareczkowania (Costar Corp., Cambridge, Massachussets) stosując kinetyczny czytnik płytek (Molekular Devices Spectramax 250). Typowe oznaczanie polegało na łączeniu 25 μl ludzkiego czynnika VIIa i TF (stężenia końcowe odpowiednio 5 nmoli i 10 nmoli) i 40 μl rozcieńczonego inhibitora w 10% buforze DMSO/TBG-PEG (50 mmoli Tris, 15 mmoli NaCl2, 5 mmoli CaCl2, 0,05% PEG-8000, pH 8,15). Po 15 minutach wstępnej inkubacji, oznaczanie rozpoczynano przez dodanie 35 μl chromogenicznego podłoża S-2288 (D-Ile-Pro-Arg-p-nitroanilid, Pharmacia Hepar Inc, końcowe stężenie 500 μmoli). Wyniki (stałe inhibicji Ki (FXa) inhibicji czynnika Xa) zostały pokazane w tabeli 1.

T a b e l a 1:

Przykład	Ki (FXa) [μϊΤΌΐί)	Przykład	Ki (FXa) ^moli)	Przykład	Ki (FXa) [μίΓΌΐί)
1	2	3	4	5	6
1	0,033	70	0,114	215	0,023
2	0,020	71	0,277	216	0,009
3	0,001	72	0,167	217	0,700
4	0,834	119	0,040	218	0,001
5	0,005	120	0,004	219	0,173
6	0,013	121	0,003	220	0,102
7	0,004	122	0,002	221	0,048
8	0,009	123	0,002	222	0,103
9	0,003	146	0,44	223	0,110
10	0,182	148	1,930	224	0,021
11	0,0001	157	0,686	225	0,026
12	0,114	159	0,002	226	0,083
13	0,00025	160	0,0001	227	0,088
14	1,718	161	0,0001	228	0,051
15	0,0035	162	0,057	229	0,172
16	0,055	163	0,654	230	0,012
17	1,966	165	0,765	231	0,020
18	0,016	169	0,073	232	0,055
19	0,050	170	0,47	233	0,074
20	0,007	172	0,041	234	0,056
21	0,007	173	0,015	235	0,042

PL 210 986 B1

127 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6
22	0,217	174	0,003	236	0,010
23	0,003	175	0,009	237	0,003
24	0,132	176	0,002	238	0,011
25	0,336	177	0,015	239	0,005
26	0,0001	178	0,0013	240	0,035
27	0,0002	179	0,0055	242	0,004
28	0,014	180	0,024	243	0,010
29	0,019	181	0,014	244	0,004
30	0,025	182	0,005	246	0,004
31	0,018	183	0,076	247	0,024
32	0,037	184	0,013	248	0,003
33	0,011	185	0,005	249	0,015
34	2,997	186	0,220	250	0,031
35	0,502	187	0,040	251	0,001
36	0,018	188	1,031	252	0,230
37	0,003	189	2,020	253	0,340
38	0,701	190	1,075	254	0,223
39	2,001	191	0,136	255	0,106
41	1,029	192	0,763	256	0,754
43	0,504	193	0,199	257	0,006
46	0,161	194	0,095	258	0,011
47	0,064	199	0,142	259	0,772
48	0,027	200	0,064	260	0,131
50	0,071	201	1,782	261	0,139
51	0,106	202	0,020	262	0,250
52	0,089	203	0,028	263	0,580
55	1,700	204	0,074	264	0,559
61	0,475	205	0,034	265	0,404
66	0,043	206	0,012	267	0,891
67	0,187	208	0,001	268	0,042
69	0,159	210	0,079	269	0,007
		211	0,400	270	0,013
		212	0,810	271	0,092
		213	2,230	272	0,017
		214	0,052

128

PL 210 986 B1

Claims

-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-metylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol 3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy,

PL 210 986 B1

157 [1-(1-etylo-propylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2,2,2-trifluoro-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-formylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metanosulfonylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-acetylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloksy)-piperydyn-1-ylo]-metanon, [4-(1H-imidazol-4-ilo)-fenylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-pirydyn-3-ylo-tiazol-2-ilo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [3-(pirolidyno-1-karbonylo)-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilo-metylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izobutylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-propylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}amino)-piperydyno-1-karboksylowego, (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-etylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metyl]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dicyjano-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-tiazol-4-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(1,7-dichloro-izochinolin-3-ylometyło]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

158

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo--1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn 4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-hydroksymetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego,

PL 210 986 B1

159 kwasu 1-[(5-chloropirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1Hkwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester izopropylowy kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowy.

(1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-piperydyn-4-ylo)amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-ylo)-metanon, [1,4']-bipiperydynyl-1'ylo-{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-metanon, (3-pirydyn-4-ylo-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirydyn-4-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1

155 [1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karbokrylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzoilo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzenosulfonylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo]-[1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(6-chloro-benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,2,4]tiadiazol-2-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego,

156

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2,4-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-trifluorometoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino piperydyn-1-ylo)-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-fluoro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-tiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3-chloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego,

1. resztą z grupy obejmującej związki, które pochodzą od izochinoliny, chinoliny, chinazoliny, piperydyny, acetydyny, pirolidyny, tetrahydropiranu, piperazyny i izoksazolu, gdzie wspomniana reszta cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono- lub dipodstawiona, nie14 zależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono- lub dipodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą -(CH2)m-, -(CH2)m-NR¹⁰m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1 lub 2,

R¹⁰ jest atomem wodoru lub -(C1-C4)-alkilem,

M jest atomem wodoru, -(C2-C4)-alkilem, imidazolilem, pirazolilem, pirolidynylem, tetrahydropiranylem, piperydynylem, pirydynylem, pirymidylem, pirazynylem, pirydazynylem lub -(C3-C6)-cykloalkilem, gdzie wspomniane reszty cykliczne nie są podstawione lub są mono- lub dipodstawione, nie14 zależnie od siebie, przez R¹⁴,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

p) atomem wodoru,

q) F, Cl, Br,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

s) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

t) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

u) grupą -C(O)-O-R¹¹

v) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²

w) grupą -N-R¹¹R¹² x grupą - NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

y) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²

z) grupą -C(O)-R¹⁰, aa) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej, bb) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej, cc) resztą o wzorze Va,

PL 210 986 B1

153 dd) resztą o wzorze Vb lub Vc,

p) resztą z następującej listy:

9. Związek o wzorze I według zastrz. 6 do 8, znamienny tym, że związkiem o wzorze I jest: (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-dimetoksy-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,6-dimetoksy-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-{5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-trifluorometoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-(2,2-dimetylopropionyloamino)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego,

154

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-hydroksy-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 7-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-etylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-dinitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon.

1. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-lub dipodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy tienylu, tiadiazolilu, izoksazolilu i tiazolilu, gdzie wspomniany heteroaryl jest podstawiony resztą wybraną z grupy tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest F, Cl, Br, grupą -OCH3, -C(O)-NH2 lub -O-CF3,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O), -SO2-, metylenem lub etylenem.

₁

R¹ jest atomem wodoru, ₂

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub metylenem, lub

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy pirolidyny, piperydyny i piperazyny,

R¹³ jest grupą -C(O)-O-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹²,

-NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n jest 1 lub 2,

-SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰,

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷,

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va, w których R¹⁰, R¹¹ i R¹², R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej,

R¹⁴ jest fluorowcem, metylem, etylem lub -NH2,

V jest:

1. atomem wodoru

2. -(C6-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl jest resztą z grupy, która może pochodzić od piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidynonu, pirydonylu, imidazolu, pirydazyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1, 2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, terahydropiranu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, nieza13 leżnie od siebie, przez R¹³

3. -(C1-C6)-alkilem, gdzie wspomniany alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod14 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

4. -(C3-C6)-cykloalkilem,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) F, Cl, Br,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹

d) grupą -CF3

PL 210 986 B1

151

e) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

g) grupą -NO2,

h) grupą -CN,

i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

k) grupą -C(O)-O-R¹¹

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²

m) grupą -NR¹¹R¹²

n) grupą - NR¹⁰-SO₂R¹⁰,

o) grupą -SOn-R¹⁰, w której n wynosi 1 lub 2,

p) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²

q) grupą -C(O)-R¹⁰,

r) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷są jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) resztą o wzorze Va,

u) resztą o wzorze Vb lub Vc,

V) -OCF3 lub

w) resztą z następującej listy:

-C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SOn- R¹⁰, w których n jest 1 lub 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va, w których R¹⁰, R¹¹ i R¹², R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej.

8. Związek o wzorze I według zastrz. 6 albo 7, znamienny tym, że: R⁰ jest:

152

PL 210 986 B1

1,2,4-triazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, tetrazyny, tetrazolu, azepiny, diazyryny, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, pirydazyny, piperydyny, piperazyny, pirolidynonu, ketopiperazyny, furanu, piranu, dioksolu, oksazolu, izoksazolu, 2-izoksazoliny, izoksazolidyny, morfoliny, oksiranu, oksazyrydyny, 1,3-dioksolenu, 1,2-oksazyny, 1,3-oksazyny, 1,4-oksazyny, oksazyrydyny, tiofenu, tiopiranu, tietanu, tiazolu, izotiazolu, izotiazoliny, izotiazolidyny, 1,2-oksatiolanu, tiopiranu, 1,2-tiazyny, 1,3-tiazolu, 1,3-tiazyny, 1,4-tiazyny, tiadiazyny lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

3. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem z grupy chinolinylu, izochinolinylu i chinoksalilu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależ14 nie od siebie, przez R¹⁴,

G jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -(CH2)m- lub -(CH2)m-NR¹⁰, m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1, 2, 3 lub 4,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub (C1-C4)-alkilem

M jest

1. 3- do 7-członową resztą cykliczną z grupy zawierającej związki pochodzące od: azyrydyny, azyryny, acetydyny, pirolu, pirolidyny, pirydonylu, imidazolu, pirazolu, 1,2,3-triazolu,

1. fluorowcem, takim jak F, Cl, Br lub J,

2. grupą -C(O)-NH2,

3. -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę -OH lub metoksylową lub

4. -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, fluorowcem, resztą -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że R⁸ jest przynajmniej jednym fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁸ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6-do 14-członowym arylem,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -SO2- lub -(C1-C6)-alkilenem, -(C0-C2)-alkileno-C(O)- NR¹⁰-, ₁

R¹ jest atomem wodoru lub -(C1-C2)-alkilem,

2 1 2

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub -(C1-C2)-alkilenem, lub R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidynonu, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, -(C1-C4)-alkilem lub grupą -NH2,

V jest:

1. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁰,

2. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy indolilu, izoindolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, 1,3-benzodioksolilu, indazolilu, benzimidazolilu, benzoksazolilu, benzotiazolilu, chinolinylu, izochinolinylu, chromanylu, izochromanylu, cinnolinylu, chinozalinylu, chinoksalinylu, ftalazynylu, pirydoimidazolilu, pirydopirydynylu, pirydopirymidynylu, purynylu i pterydynylu, przy czym wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, triazolilu, izotiazolilu, tiadiazolilu, tetrazolilu, pirymidynylu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

150

PL 210 986 B1

R⁸ jest:

1. atomem wodoru,

2. -(C1-C6)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza13 leżnie od siebie, przez R¹³,

3. -(C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i aryl, niezależnie od siebie, nie są podstawione lub 13 są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

4. -(C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez

5. -(C4-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod13 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

6. -(C4-C14)-heteroarylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i heteroaryl, niezależnie od siebie, nie są 13 podstawione lub są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

11 12

R¹¹ i R¹² razem z atomem azotu, z którym są związane, mogą tworzyć nasycony 5- do 7-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny, który obok atomu azotu może zawierać w pierścieniu jeden lub dwa identyczne lub różne hetroatomy, wybrane spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzący ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopiperazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna,

2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniany pierścień hete13 rocykliczny nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

R¹³ jest fluorowcem, grupą -NO2, -CN, =O, -OH, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C8)-alkoksylem, fenylem, fenoksylem, -C(O)-O-R¹¹, fenylo-(C1-C4)-alkoksylem, grupą -C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2-R¹⁰,

11 12

-SR¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n wynosi 1 lub 2, -SO2-NR¹¹R¹² lub -C(O)-R¹

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

4/14440 4 ί. 4 Λ 4 7 w których R¹⁰, R¹¹ i R¹² są jak to określono wyżej i R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono niżej

R¹⁵ i R¹⁶, niezależnie od siebie, są wodorem, -(C1-C6)-alkilem lub razem z atomem węgla, z którym są związane mogą tworzyć 3- do 6-członowy pierścień karbocykliczny, który nie jest podstawiony 10 lub podstawiony jednym do trzech podstawników R¹⁰,

R¹⁷ jest -(C1-C6)-alkilem, -(C1-C8)-cykloalkilem, -(C1-C6)-alkilo-(C1-C8)-cykloalkilem, gdzie wspomniany pierścień cykloalkilowy nie jest podstawiony lub podstawiony jednym do trzech podstaw10 ników R¹⁰ oraz

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są: a) atomem wodoru,

148

PL 210 986 B1

b) fluorowcem,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³,

d) -(C1-C3)-perfluoroalkilem,

e) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawn ików R¹³,

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³

g) grupą -NO2,

h) grupą -CN,

i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R

11 13

k) grupą -C(O)-O-R¹¹ gdzie R¹³ jest jak to podano wyżej,

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

11 12 11 1

m) grupą -N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹ są jak to podano wyżej,

10 10 10

n) grupą -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10 10

o) grupą -S-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10 10

p) grupą -SOn-R¹⁰, w którym n wynosi 1 lub 2 i R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

11 12 11 12

q) grupą -SO₂-NR¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

10 10

r) grupą -C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

u) resztą o wzorze Va, w których R¹⁰ oznacza podstawnik określony wyżej.

v) resztą o wzorach Vb lub Vc, podstawników R¹

x) grupą -OCF3 lub

y) resztą z następującej listy:

PL 210 986 B1

149 pliwości krwi, stanów zapalnych, fibrynolizy, zaburzeń sercowo-naczyniowych, chorób krzepliwości krwi, restenozy, nienormalnego tworzenia skrzeplin, ostrego zawału mięśnia sercowego, niestałej dusznicy, ostrego zamknięcia naczynia związanego z leczeniem przeciwzakrzepowym, zakrzepicy, przezskórnego patologicznego tworzenia skrzeplin występujących w żyłach kończyn dolnych po chirurgicznej interwencji brzusznej, kolan i bioder, udrożniąjącej plastyki naczyń wieńcowych, przejściowego udaru niedokrwiennego, udaru, rozsianej układowej zakrzepicy naczyniowej zachodzącą w układzie naczyniowym podczas szoku septycznego, ryzyka zakrzepicy płuc, pewnych infekcji wirusowych lub raka, rozsianej układowej zakrzepicy naczyniowej zachodzącej w układzie naczyn iowym podczas szoku septycznego, choroby naczyń wieńcowych serca, zawału mięśnia sercowego, dusznicy bolesnej, restenozy naczyń, zwłaszcza ponownego zwężenia naczyń po plastyce naczyń takiej jak przezskórne rozszerzanie naczyń wieńcowych (PTCA), zespołu zaburzeń oddechowych u dorosłych, niedomogi wielonarządowej, udaru i rozsianych wewnątrznaczyniowych zaburzeń krzepliwości, zakrzepic, takich jak zakrzepica żył głębokich i zakrzepica żył proksymalnych, które mogą zachodzić po interwencji chirurgicznej.

7. Związki o wzorze I według zastrz. 6, znamienne tym, że: R⁰ jest:

1,4-tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana reszta cykliczna nie jest podstawiona 14 lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, jaki określono wyżej.

11 12

R¹¹ i R¹² są, niezależnie od siebie, identyczne lub różne i są:

1,3-dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tlazol, izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna,

1,3-diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina,

1. atomem wodoru.

2. -(C1-C8)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

3. grupą -C(O)-NR¹⁰R¹²,

4. grupą - (CH2)m-NR¹⁰,

5. - (C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

6. -(C4-C14)-heteroarylem, stanowiącym (C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tia- diazolil

PL 210 986 B1

147 i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależ14 nie od siebie, przez R¹⁴,

7. -(C3-C7)-cykloalkilem, gdzie cykloalkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodsta14 wiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

8. 3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna,

1.2.3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, piroli-dynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą - (CH2)m-NR¹⁰-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-,

-(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n,

- (CH2)m-C(O)-NR¹⁰- (CH2)n-, -(CH2)n, -SO2-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)n, -NR¹⁰-C(O)-CH2)n-,

- (CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-SO2- (CH2)n-, -(CH2)m- NR¹⁰-,

- (CH2)m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n- lub -(CH2)m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH2)n, n i m niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są liczbami całkowitymi wynoszącymi zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub -(C1-C6)-alkilem,

M jest:

1.3- dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol, izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna, 1,4-tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest jedno- di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2,6- do 14-członowym arylem, przy czym wspomniany aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem stanowiącym(C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

1.2.3- tri- azyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina, 1,3diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

146

PL 210 986 B1

1. 3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopi-perazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna, 2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest jedno- di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, grupą -OH, =O, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C4)-alkoksylem, grupą -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -SO2, -C(O)-O-(C1-C4)-alkilem, -(C1-C8)-alkilosulfonylem, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, -NR¹⁰-C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, grupą -C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, grupą -C(O)-NH2, -SR¹⁰ lub

-NR¹⁰-C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, w których R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub -(C1-C6)-alkilem,

V jest:

1. fluorowcem,

2. grupą -NO2,

3. grupą -CN,

PL 210 986 B1

145

4. grupą -C(O)-NH2,

5. grupą -OH,

6. grupą -NH2,

7. grupą -OCF3,

8. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest, jedno- dilub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec lub -O-(C1-C8)-alkil,

9. -(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową, lub

10. -O-(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R⁸ jest fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁰ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -(C0-C2)-alkileno-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-,

-NR¹⁰-C(O)-, -SO2-, -(C1-C6)-alkilenem, w którym alkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę -NH2, -OH lub -(C3-C6)-cykloalkilen, w którym cykloalkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di-lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę NH2 lub -OH, ₁

R¹ jest atomem wodoru, lub - (C1-C4)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³ lub jest monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem stanowiącym(C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolii, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimi-dazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizoehinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, ₂

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub - (C1-C4)-alkilenem lub

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 4- do 7-członową grupę cykliczną, zawierającą 1, 2, 3 lub 4 hetroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna,

1.2.4- tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸

R⁸ jest:

1.2.3- tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno-, di- lub tri-podstawiony, niezależnie od siebie, przez i który dodatkowo podstawiony jest przez monocykliczny lub bicykliczny 4- do 14-członowy heteroaryl stanowiący (C4-C14)-aryl w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil,

1.2.3- oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantroiinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl,

1. monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest jedno- dilub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem z grupy pirydylu, pirymidynylu, indolilu, izoindolilu, indazolilu, ftalazynylu, chinolilu, izochinolilu, benzotiofenu, chinazolinylu i fenylopirydylu, w którym wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem, stanowiącym (C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizo tiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1 H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-metylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karbonylo}-1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, [1-(1-etylo-propylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2,2,2-trifluoro-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-formylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metanosulfonylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-acetylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1

141 [1-(2-chloro-pirymidyn-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-pirymidyn-4-ylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloksy)-piperydyn-1-ylo]-metanon, [4-(1H-imidazol-4-ilo)-fenylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-pirydyn-3-ylo-tiazol-2-ilo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [3-(pirolidyno-1-karbonylo)-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilo-metylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izobutylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-propylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester metylowy kwasu 4-({1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-amino)-piperydyno-1-karboksylowego, (4-izopropylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-etylo-piperazyn-1-ylo)-amid kwasu 1 -[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, pirydyn-4-ylo-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1 ,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metyl]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego.

(3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilo-metylo]-3,7-dijodo-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3,7-dicyjano-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-tiazol-4-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(1,7-dichloro-izochinolin-3-ylometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(4-chloro-fenylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(4-chloro-fenylo)-[1,2,4]oksadiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylo-karbamoilo)-metylo]-5-metanosulfonylo--1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylokarbamoilo)-metylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

142

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu R-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-pirolidyn-3-ylo)-amid kwasu S-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo -2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, ester etylowy kwasu [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowego, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-trifluorometylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetylo-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,7-dimetoksy-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn 4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometyło]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{5,7-dichloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, kwas [{4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karbonylo}-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amino]-octowy, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-hydroksymetylo-1H-indolo-2-karboksylowego, ester etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1 H-indolo-5-karboksylowego, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksymetylowy kwasu 1-[5-(5 chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester izopropylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester izopropylowy kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, kwas 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowy, ester metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, kwas 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowy,

2-[(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

PL 210 986 B1

143 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-tiofen-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-2-fluoro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-pirydyn-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-{2-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyno-1-karbonylo]-indol-1-ilo}-acetamid, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-[2-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-karbonylo)-indol-1-ilo]-acetamid, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-amino-4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyjanometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylokarbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-dimetyloamino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksy-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn- 4 -ylokarbamoilo) -1H-indolo-4-karboksylowego, ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego lub ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego.

5. Preparat farmaceutyczny, zawierający przynajmniej jeden związek o wzorze I, określony w zastrz. 1 do 4 i farmaceutycznie akceptoalny nośnik.

144

PL 210 986 B1

6. Związek o wzorze I, w którym: R⁰ jest

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2,4-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(4-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-trifluorometoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(2-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3,5-dichloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino piperydyn-1-ylo)-metanon. (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 3-fluoro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

140

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-cyjano-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-tiazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3-chloro-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(2,4-dichloro-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[2-(4-chloro-fenylo)-etylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-bromo-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego,

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzoilo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksybenzenosulfonylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo]-[1-(4-metoksy-fenylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3,5-dichloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(4-chloro-fenylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(6-chloro-benzo[b]tiofen-2-ylometylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[3-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-5-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-[1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-metanon, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indol-2-ilo]-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon,

PL 210 986 B1

139 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-(3-metoksy-benzylo)-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metoksy-1-(3-metoksy-benzylo)-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-etylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-etylo-piperydyn-4-ylo)amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-ylo)-metanon, [1,4']-bipiperydynyl-1'ylo-{1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-metanon, (3-pirydyn-4-ylo-4,5-dihydro-izoksazol-5-ilometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-pirydyn-4-ylometylo-piperazyn-1-ylo)-metanon (1-izopropylo-piperydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(tetrahydropiran-4-ylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyklopentylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-hydroksy-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 7-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 6-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-etylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-fluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego,

138

PL 210 986 B1 (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-3-fenylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-difluoro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,7-dinitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyn-1-ylo]-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon, {1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indol-2-ilo}-(4-izopropyloamino-piperydyn-1-ylo)-metanon.

(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metanosulfonylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-benzyloksy-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-chloro-1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-6-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4,6-dimetoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5,6-dimetoksy-1H-indolo 2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-{5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-5-trifluorometoksy-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-metylo-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-7-(2,2-dimetylopropionyloamino)-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chlorotiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-4-metoksy-1H-indolo-2-karboksylowego.

1. resztą z grupy obejmującej związki, które pochodzą od izochinoliny, chinoliny, chinazoliny, piperydyny, acetydyny, pirolidyny, tetrahydropiranu, piperazyny i izoksazolu, gdzie wspomniana reszta cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono- lub dipodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono- lub dipodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą -(CH2)m-, -(CH2)m-NR¹⁰m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1 lub 2,

R¹⁰ jest atomem wodoru lub -(C1-C4)-alkilem,

M jest atomem wodoru, -(C2-C4)-alkilem, imidazolilem, pirazolilem, pirolidynylem, tetrahydropiranylem, piperydynylem, pirydynylem, pirymidylem, pirazynylem, pirydazynylem lub -(C3-C6)-cykloalkilem, gdzie wspomniane reszty cykliczne nie są podstawione lub są mono- lub dipodstawione, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) F, Cl,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

d) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawn ików R¹³,

e) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

f) grupą -C(O)-O-R¹¹, g grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²,

h) grupą -N-R¹¹R¹²,

i) grupą - NR¹⁰-SO₂-R¹⁰,

j) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²,

k) grupą -C(O)-R¹⁰,

l) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

m) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

n) resztą o wzorze Va,

-(C₀-C₄)-alkyl-C(O)O-(C_rC₄>-alkyi

Va ,10

o) resztą o wzorze Vb lub Vc, °=0 '-^N vb

p) resztą z następującej listy:

PL 210 986 B1

137

4. Związek o wzorze I, według jednego lub wiecej zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że zwiazkiem tym jest:

1. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono- lub dipodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy tienylu, tiadiazolilu, izoksazolilu i tiazolilu, gdzie wspomniany heteroaryl jest podstawiony resztą wybraną z grupy tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest F, Cl, Br, grupą -OCH3, -C(O)-NH2 lub -O-CF3,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O), -SO2-, metylenem lub etylenem.

₁

R¹ jest atomem wodoru, ₂

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub metylenem, lub

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy pirolidyny, piperydyny i piperazyny,

R¹³ jest grupą -C(O)-O-R¹¹, -C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n jest 1 lub 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰,

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷,

-(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

136

PL 210 986 B1 w których R¹⁰, R¹¹ i R¹², R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej,

R¹⁴ jest fluorowcem, metylem, etylem lub -NH2,

V jest:

1. atomem wodoru

2. -(C6-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl jest resztą z grupy, która może pochodzić od piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidynonu, pirydonylu, imidazolu, pirydazyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1, 2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, terahydropiranu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴

3. -(C1-C6)-alkilem, gdzie wspomniany alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod14 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

4. -(C3-C6)-cykloalkilem,

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R^{7 * *}, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) F, Cl, Br,

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R

d) grupą -CF3

e) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

g) grupą -NO2,

h) grupą -CN,

i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony R¹³,

k) grupą -C(O)-O-R¹¹,

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹²,

m) grupą -N-R¹¹R¹²,

n) grupą - NR¹⁰-SO2-R¹⁰,

o) grupą -SOn-R¹⁰, w której n wynosi 1 lub 2,

p) grupą -SO₂-NR¹¹R¹²,

q) grupą -C(O)-R¹⁰,

PL 210 986 B1

135

r) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) resztą o wzorze Va,

u) resztą o wzorze Vb lub Vc,

v) -OCF3 lub

w) resztą z następującej listy:

-C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2- R¹⁰, -SOn- R¹⁰, w których n jest 1 lub 2, -SO₂-NR¹¹R¹², -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va, w których R¹⁰, R¹¹ i R¹², R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono wyżej.

3. Związek o wzorze I, według zastrz. 1 lub zastrz. 2, w którym:

R⁰ jest:

1,2,4-triazolu, tetrazolu, pirydyny, pirymidyny, pirazyny, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, tetrazyny, tetrazolu, azepiny, diazyryny, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, pirydazyny, piperydyny, piperazyny, pirolidynonu, ketopiperazyny, furanu, piranu, dioksolu, oksazolu, izoksazolu, 2-izoksazoliny, izoksazolidyny, morfoliny, oksiranu, oksazyrydyny, 1,3-dioksolenu, 1,2-oksazyny, 1,3-oksazyny, 1,4-oksazyny, oksazyrydyny, tiofenu, tiopiranu, tietanu, tiazolu, izotiazolu, izotiazoliny, izotiazolidyny, 1,2-oksatiolanu, tiopiranu, 1,2-tiazyny, 1,3-tiazolu, 1,3-tiazyny, 1,4-tiazyny, tiadiazyny lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

3. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem z grupy chinolinylu, izochinolinylu i chinoksalilu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależ14 nie od siebie, przez R¹⁴,

G jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -(CH2)m- lub -(CH2)m-NR¹ m jest liczbą całkowitą wynoszącą zero, 1, 2, 3 lub 4,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub (C1-C4)-alkilem

M jest:

1. 3- do 7-członową resztą cykliczną z grupy zawierającej związki pochodzące od: azyrydyny, azyryny, acetydyny, pirolu, pirolidyny, pirydonylu, imidazolu, pirazolu, 1 ,2,3-triazolu,

1. fluorowcem, takim jak F, Cl, Br lub J,

2. grupą -C(O)-NH2,

3. -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę -OH lub metoksylową lub

4. -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, fluorowcem, resztą -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że R⁸ jest przynajmniej jednym fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁰ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6-do 14-członowym arylem,

Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -SO2- lub -(C1-C6)-alkilenem, -(C0-C2)-alkileno-C(O)- NR¹⁰-, ₁

R¹ jest atomem wodoru lub -(C1-C2)-alkilem,

2 1 2

R² jest wiązaniem bezpośrednim lub -(C1-C2)-alkilenem, lub R¹-N-R²-V mogą tworzyć 5- do 7-członową grupę cykliczną z grupy piperydyny, piperazyny, pirydyny, pirymidyny, pirolidyny, pirolidy134

PL 210 986 B1 nonu, 1,2,3-triazyny, 1,2,4-triazyny, 1,3,5-triazyny, 1,2,3-triazolu, 1,2,4-triazolu, tetrazyny, tetrazolu, 1,2-diazepiny, 1,3-diazepiny, 1,4-diazepiny, azepiny, ketopiperazyny, oksazolu, izoksazolu, izoksazolidyny, 2-izoksazoliny, morfoliny, tiazolu, izotiazolu, tiadiazolu lub tiomorfoliny, gdzie wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, -(C1-C4)-alkilem lub grupą -NH2,

V jest:

1. fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. bicyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy indolilu, izoindolilu, benzofuranylu, benzotiofenylu, 1,3-benzodioksolilu, indazolilu, benzimidazolilu, benzoksazolilu, benzotiazolilu, chinolinylu, izochinolinylu, chromanylu, izochromanylu, cinnolinylu, chinozalinylu, chinoksalinylu, ftalazynylu, pirydoimidazolilu, pirydopirydynylu, pirydopirymidynylu, purynylu i pterydynylu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, triazolilu, izotiazolilu, tiadiazolilu, tetrazolilu, pirymidynylu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym 5- do 14-członowym heteroarylem, wybranym z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i dodatkowo jest podstawiony resztą wybraną z grupy pirydylu, 2-pirydylu, 3-pirydylu, 4-pirydylu, pirolilu, 2-pirolilu, 3-pirolilu, furylu, 2-furylu, 3-furylu, tienylu, 2-tienylu, 3-tienylu, imidazolilu, pirazolilu, oksazolilu, izoksazolilu, tiazolilu, tiadiazolilu, izotiazolilu, triazolilu, tetrazolilu, pirydazynylu i pirazynylu, gdzie wspomniana reszta nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest:

1. atomem wodoru,

2. -(C1-C6)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza13 leżnie od siebie, przez R¹³,

3. -(C6-C14)-arylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i aryl, niezależnie od siebie, nie są podstawione lub są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

4. -(C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez

5. -(C4-C14)-heteroarylem, gdzie heteroaryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripod13 stawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

6. -(C4-C14)-heteroarylo-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil i heteroaryl, niezależnie od siebie, nie są podstawione lub są mono-, di- lub tripodstawione przez R¹³,

11 12

R¹¹ i R¹² razem z atomem azotu, z którym są związane, mogą tworzyć nasyco ny 5- do 7-członowy monocykliczny pierścień heterocykliczny, który obok atomu azotu może zawierać w pierścieniu jeden lub dwa identyczne lub różne hetroatomy, wybrane spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzący ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopiperazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna,

2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniany pierścień hete13 rocykliczny nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹³,

R¹³ jest fluorowcem, grupą -NO2, -CN, =O, -OH, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C8)-alkoksylem, fenylem, fenoksylem, -C(O)-O-R¹¹, fenylo-(C1-C4)-alkoksylem, grupą -CF3, -C(O)-NR¹¹R¹², -NR¹¹R¹², -NR¹⁰-SO2-R¹⁰, -SR¹⁰, -SOn-R¹⁰, w których n wynosi 1 lub 2, -SO2-NR¹¹R¹² lub -C(O)-R¹⁰, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, -(C0-C4)-alkilo-C(O)-O-C(R¹⁵R¹⁶)-O-C (O)O-R¹⁷, lub resztą o wzorze Va,

15 16 ή Μ Ί Ί Ί Ο ή c η ο 17 w których R¹⁰, R¹¹ i R¹² są jak to określono wyżej i R¹⁵, R¹⁶ lub R¹⁷ są jak to określono niżej R¹⁵ i R¹⁶, niezależnie od siebie, są wodorem, -(C1-C6)-alkilem lub razem z atomem węgla, z którym są związane mogą tworzyć 3- do 6-członowy pierścień karbocykliczny, który nie jest podstawiony

10 17 lub podstawiony jednym do trzech podstawników R¹⁰, R¹⁷ jest -(C1-C6)-alkilem, -(C1-C8)-cykloalkilem, -(C1-C6)-alkilo-(C1-C8)-cykloalkilem, gdzie wspomniany pierścień cykloalkilowy nie jest podstawiony lub podstawiony jednym do trzech podstawników R¹⁰ oraz

R³, R⁴, R⁵, R⁶ i R⁷, niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są:

a) atomem wodoru,

b) fluorowcem,

132

PL 210 986 B1

c) -(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³,

d) -(C1-C3)-perfluoroalkilem,

e) fenylem, gdzie fenyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

f) -O-(C1-C4)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³,

g) grupą -NO2,

h) grupą -CN,

i) grupą -OH,

j) fenoksylem, gdzie fenoksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech pod13 stawników R¹³, jj) benzyloksylem, gdzie benzyloksyl nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R

11 13

k) grupą -C(O)-O-R¹¹ gdzie R¹³ jest jak to podano wyżej,

l) grupą -C(O)-N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej

11 12 11 12

m) grupą -N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

n) grupą -NR¹⁰-SO₂-R¹⁰°, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10 10

o) grupą -S-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

10 10

p) grupą -SOn-R¹⁰, w którym n wynosi 1 lub 2 i R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

11 12 11 12

q) grupą -SO₂-N-R¹¹R¹² gdzie R¹¹ i R¹² są jak to podano wyżej,

10 10

r) grupą -C(O)-R¹⁰, gdzie R¹⁰ jest jak to określono wyżej,

s) grupą -C(O)-O-C (R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

t) grupą -C(O)-O-C (R¹⁵R¹⁶)-O-C(O)O-R¹⁷, gdzie R¹⁵, R¹⁶ i R¹⁷ są jak to określono wyżej,

u) resztą o wzorze Va, w których R¹⁰ oznacza podstawnik określony wyżej.

v) resztą o wzorach Vb lub Vc, podstawników R¹

x) grupą -OCF3 lub

y) resztą z następującej listy:

PL 210 986 B1

133

2. Związek o wzorze I, w którym:

R⁰ jest:

1.4- tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana reszta cykliczna nie jest podstawiona lub jest mono-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, jaki określono wyżej.

11 12

R¹¹ i R¹² są, niezależnie od siebie, identyczne lub różne i

1.3- dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tlazol, izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna,

1.3- diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

1.2.3- triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina,

1. atomem wodoru.

2. - (C1-C8)-alkilem, gdzie alkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

3. grupą -C(O)-NR¹¹R¹²

4. grupą - (CH2)m-NR¹⁰,

5. - (C6-C14)-arylem, gdzie aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, nieza14 leżnie od siebie, przez R¹⁴,

6. -(C6-C14)-heteroarylem, stanowiącym (C6-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, p i rydyl , pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tePL 210 986 B1

131 trahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno-, di- lub tripodstawiony, nie14 zależnie od siebie, przez R¹⁴,

7. - (C3-C7)-cykloalkilem, gdzie cykloalkil nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodsta14 wiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, lub

8. 3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna,

1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenan-trydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴, pod warunkiem, że V nie oznacza 1,3-tiazolu, gdy G jest grupą - (CH2)m-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n i m wynosi zero lub pod warunkiem, że V nie oznacza tetrazolu, gdy G jest wiązaniem bezpośrednim i M oznacza atom wodoru,

G jest wiązaniem bezpośrednim lub grupą - (CH2)m-NR¹⁰-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)m-CH(OH)-(CH2)n-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)n,

- (CH2)m-C(O)-NR¹⁰- (CH2)n-, -(CH2)n, -SO2-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n-, -(CH2)n,-NR¹⁰-C(O)-CH2)n-,

- (CH2)m-C(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-SO2-NR¹⁰-(CH2)n-,

- (CH2)m-NR¹⁰-SO2-(CH2)n-, -(CH2)m, -NR¹⁰-,

- (CH2)m-O-C(O)-NR¹⁰-(CH2)n- lub -(CH2)m-NR¹⁰-C(O)-O-(CH2)n, n i m niezależnie od siebie są identyczne lub różne i są liczbami całkowitymi wynoszącymi zero, 1, 2, 3, 4, 5 lub 6,

R¹⁰ jest atomem wodoru, -(C1-C3)-perfluoroalkilem lub -(C1-C6)-alkilem,

M jest:

1,4-tiazyna, tiadiazyna lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest jedno-, di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

2. 6- do 14-członowym arylem, przy czym wspomniany aryl nie jest podstawiony lub jest mono-, di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem stanowiącym(C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolii), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

1.3- dioksolen, 1,2-oksazyna, 1,3-oksazyna, 1,4-oksazyna, oksazyrydyna, tiofen, tiopiran, tietan, tiazol,

130

PL 210 986 B1 izotiazol, izotiazolina, izotiazolidyna, 1,2-oksatiolan, tiopiran, 1,2-tiazyna, 1,3-tiazol, 1,3-tiazyna,

1.3- diazepina, 1,4-diazepina, pirydazyna, piperydyna, piperazyna, pirolidynon, ketopiperazyna, furan, piran, dioksol, oksazol, izoksazol, 2-izoksazolina, izoksazolidyna, morfolina, oksiran, oksazyrydyna,

1.2.3- triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna, tetrazyna, tetrazol, azepina, diazyryna, 1,2-diazepina,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, tetrazyna, tetrazol, 1,2-diazepina, 1,3-diazepina, 1,4-diazepina, azepina, ketopiperazyna, oksazol, izoksazol, izoksazolidyna, 2-izoksazolina, morfolina, tiazol, izotiazol, tiadiazol lub tiomorfolina, przy czym wspomniana grupa cykliczna nie jest podstawiona lub jest jedno- di- lub tripodstawiona, niezależnie od siebie, przez R¹⁴,

R¹⁴ jest fluorowcem, grupą -OH, =O, -(C1-C8)-alkilem, -(C1-C4)-alkoksylem, grupą -NO2, -C(O)-OH, -CN, -NH2, -SO2, -C(O)-O-(C1-C4)-alkilem, -(C1-C8)-alkilosulfonylem, -C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, grupą -C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, -NR¹⁰-C(O)-NH-(C1-C8)-alkilem, grupą -C(O)-NH2, -SR¹⁰ lub -NR¹⁰-C(O)-N-[(C1-C8)-alkil]2, w których R¹⁰ jest atomem wodoru, - (C1-C3)-perfluoroalkilem lub - (C1-C6)-alkilem,

V jest

3- do 7-członową resztą cykliczną, zawierającą do 1, 2, 3 lub 4 heteroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak azyrydyna, azyryna, acetydyna, pirol, pirolidyna, imidazol, pirazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, tetrazol, pirydyna, pirymidyna, pirazyna,

1. fluorowcem

2. grupą -NO2

PL 210 986 B1

129

3. grupą -CN,

4. grupą -C(O)-NH2,

5. grupą -OH,

6. grupą -NH2,

7. grupą -OCF3,

8. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest, jedno- dilub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec lub -O-(C1-C8)-alkil,

9. -(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową,

10. -O-(C1-C8)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, resztę NH2, -OH lub metoksylową, pod warunkiem, że przynajmniej jeden R⁸ jest fluorowcem, resztą -C(O)-NH2 lub -O-(C1-C8)-alkilową, jeśli R⁰ jest monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, Q jest wiązaniem bezpośrednim, grupą -C(O)-, -(C0-C2)-alkileno-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-NR¹⁰-, -NR¹⁰-C(O)-, -SO2-, -(C1-C6)-alkilenem, w którym alkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę -NH2, -OH lub - (C3-C6)-cykloalkilen, w którym cykloalkilen nie jest podstawiony lub jest jedno- di-lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez fluorowiec, grupę NH2 lub -OH, ₁

R¹ jest atomem wodoru, lub -(C1-C4)-alkilem, w którym alkil nie jest podstawiony lub jest podstawiony jednym do trzech podstawników R¹³ lub jest monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem stanowiącym(C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di-lub tripodstawiony, niezależnie od

14 2 siebie, przez R¹⁴, R² jest wiązaniem bezpośrednim lub -(C1-C4)-alkilenem lub

R¹-N-R²-V mogą tworzyć 4- do 7-członową grupę cykliczną, zawierającą 1, 2, 3 lub 4 hetroatomów wybranych spośród azotu, siarki lub tlenu, pochodzącą ze związków, takich jak piperydyna, piperazyna, pirydyna, pirymidyna, pirolidyna, pirolidynon, 1,2,3-triazyna, 1,2,4-triazyna, 1,3,5-triazyna,

1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸ i który dodatkowo podstawiony jest przez monocykliczny lub bicykliczny 4- do 14-członowy heteroaryl stanowiący (C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, oksazolidynyl, oksazolil, oksazolidynyl, pirymidynyl, fenantrydynyl, fenantrolinyl, fenazynyl, fenotiazynyl, fenoksatyinyl, fenoksazynyl, ftalazynyl, piperazynyl, piperydynyl, pterydynyl, purynyl, piranyl, pirazynyl, piroazolidynyl, pirazolinyl, pirazolil, pirydazynyl, pirydooksazol, pirydoimidazol, pirydotiazol, pirydynyl, pirydyl, pirymidynyl, pirolidynyl, pirolinyl, 2H-pirolil, pirolil, chinazolinyl, chinolinyl, 4H-chinolizynyl, chinoksalinyl, chinuklidynyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroizochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-tiadiazynyl, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil i ksantenyl, przy czym heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

R⁸ jest:

1. monocyklicznym lub bicyklicznym 6- do 14-członowym arylem, w którym aryl jest jedno- dilub tripodstawiony niezależnie od siebie, przez R⁸,

2. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem z grupy pirydylu, pirymidynylu, indolilu, izoindolilu, indazolilu, ftalazynylu, chinolilu, izochinolilu, benzotiofenu, chinazolinylu i fenylopirydylu, w którym wspomniany heteroaryl nie jest podstawiony lub jest jedno- di- lub tripodstawiony, niezależnie od siebie, przez R⁸,

3. monocyklicznym lub bicyklicznym 4- do 14-członowym heteroarylem, stanowiącym (C4-C14)-aryl, w którym jeden lub więcej spośród 5 do 14 atomów węgla pierścieni został zastąpiony heteroatomami, takimi jak azot, tlen lub siarka, wybranym z grupy obejmującej azocynyl, benzimidazolil, benzofuranyl, benzotiofuranyl, benzotiofenyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzotriazolil, benzotetrazolil, benzoizoksazolil, benzoizotiazolil, benzimidazolinyl, karbazolil, 4aH-karbazolil, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazynyl, dihydrofuro[2,3-b]-tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidynyl, imidazolinyl, imidazolil, 1H-indazolil, indolinyl, indolizynyl, indolil, 3H-indolil, izobenzofuranyl, izochromanyl, izoindazolil, izoindolinyl, izoindolil, izochinolinyl, (benzimidazolil), izotiazolil, izoksazolil, morfolinyl, naftyrydynyl, oktahydroizochinolinyl, oksadiazolil,

1. Indolo-2-karboksyamidy o wzorze I, w którym: R⁰ jest
2-[(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid-5 kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2,5-dikarboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(5-chloro-tiofen-2-ylo-karbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-2-fluoro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid -indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylometylo)-amid -metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,4']bipirydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-{2-[4-(pirydyn-4-yloamino)-piperydyno-1-karbonylo]-indol-1-ilo}-acetamid, (1-cyklopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro fenylokarbamoilo)-metylo]-1H-indolo-2-karboksylowego,

N-(4-chlorofenylo)-2-[2-(4-pirolidyn-1-ylo-piperydyn-1-karbonylo)-indol-1-ilo]-acetamid, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[(4-chloro-fenylokarbamoilo)-metylo]-5-nitro-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-izopropylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-amino-4-chloro-1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-cyjanometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-hydroksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-metoksy-etylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-karbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, (1-metylokarbamoilometylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(1H-imidazol-2-ilometylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, [1-(2-dimetyloamino-acetylo)-piperydyn-4-ylo]-amid kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-1H-indolo-2-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylo-karbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-etoksy-karbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 2,2-dimetylo-propionyloksy-metylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4 -ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego.

ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 1-(2,2-dimetylo-propionyloksy)-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego,

160

PL 210 986 B1 ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego, ester 5-metylo-2-okso-[1,3]diokso1-4-ilometylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego, ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylo-piperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-5-karboksylowego lub ester 1-cykloheksyloksykarbonyloksy-etylowy kwasu 1-[5-(5-chloro-tiofen-2-ylo)-izoksazol-3-ilometylo]-2-(1-izopropylopiperydyn-4-ylokarbamoilo)-1H-indolo-4-karboksylowego.