JP4676960B2 - 第Xa因子阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents
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Description
R0は、1)単環または2環の6〜14員のアリールであり、ここでアリールはR8により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択される単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
3)窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、R8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、R8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
2)−NO2、
3)−CN、
4)−C(O)−NH2、
5)−OH、
6)−NH2、
7)−O−CF3、
8)単環または2環の6〜14員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
9)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10)−O−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11)−SO2−CH3または、
12)−SO2−CF3であるが、
ただしR0が単環または2環の6〜14員のアリールまたは単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルである場合はR8は少なくとも1つのハロゲンまたは−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
ここでR10は後に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで−(CH2)m−または−(CH2)n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか;または−(C3−C6)−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており;
R4'およびR5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1およびR7はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む6〜8員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
R1−N−R2−Vは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む4〜8員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、
ここでR18およびR21は相互に独立して水素原子、−(C1−C3)−パーフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2)6〜14員のアリール、ここでアリールは未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
3)単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
2)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)6〜14員のアリール、ここでアリールは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
8)窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む3〜7員の環状の基、ここで該環状の基は未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでR14は前述の通り定義されるものであり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−S−R10、
17)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
18)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
20)下記に列挙する基:
20)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
22)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
23)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
24)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
25)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
26)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールはR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
28)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
29)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
30)−(C0−C4)−アルキレン−het、ここでhetは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
31)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、
32)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
33)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
34)=O、
35)下記に列挙する基:
36)−OR19の2個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって5または6員の環を形成することができ、これは未置換であるかR13で1、2、3または4回置換されているものであり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4)−SOt−R10、ここでtは1または2であり、
5)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、
6)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
7)−O−R17、または、
8)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子1個または2個を含むことができる4〜8員の単環の複素環を形成することができ;ここで複素環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されている3〜6員の炭素環を形成でき、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであり、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員の単環の複素環を形成し、これは窒素原子のほかに、酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環ヘテロ原子1または2個を含むことができ;ここで該複素環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
ただし、R17は−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−OHまたは−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキルであるか、または、
ただし、R13は−(C0−C3)−アルキレン−O−R10であるか、または、
ただし、R11は水素原子であり、そして、R12は−O−R17である]の化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0は、1)単環または2環の6〜14員のアリールであり、ここでアリールはR8により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択される単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
3)窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、R8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、そして更に窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2、3または4個を含む単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルで置換されているもの、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、または、R8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
2)−NO2、
3)−CN、
4)−C(O)−NH2、
5)−OH、
6)−NH2、
7)−O−CF3、
8)単環または2環の6〜14員のアリール、ここでアリールはハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
9)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
10)−O−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11)−SO2−CH3または、
12)−SO2−CF3であるが、
ただしR0が単環または2環の6〜14員のアリールまたは単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルである場合はR8は少なくとも1つのハロゲンまたは−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
ここでR10は後に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで−(CH2)m−または−(CH2)n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか;または−(C3−C6)−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており;
R4'およびR5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1およびR7はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む6〜8員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
R1−N−R2−Vは窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む4〜8員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、
ここでR18およびR21は相互に独立して水素原子、−(C1−C3)−パーフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2)6〜14員のアリール、ここでアリールは未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
3)単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未
置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
2)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
8)窒素、イオウまたは酸素から選択されるヘテロ原子1、2,3または4個を含む3〜7員の環状の基、ここで該環状の基は未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、ここでR14は前述の通り定義されるものであり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−S−R10、
17)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
18)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19)下記に列挙する基:
20)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
22)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
23)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
24)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
25)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
26)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールはR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
28)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
29)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
30)−(C0−C4)−アルキレン−het、ここでhetは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
31)−(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、
32)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
33)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
34)下記に列挙する基:
35)−OR19の2個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって5または6員の環を形成することができ、これは未置換であるかR13で1、2、3または4回置換されているものであり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4)−SOt−R10、ここでtは1または2であり、
5)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、
6)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
7)−O−R17、または、
8)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に酸素、イオウおよび窒素から選択される同じかまたは異なる環へテロ原子1個または2個を含むことができる4〜8員の単環の複素環を形成することができ;ここで複素環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R17、−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10または下記に列挙する基:
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または、それらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されている3〜6員の炭素環を形成でき、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであり、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、2,3−ジヒドロアゼート、アゼート、[1,3]ジアゼチジン、1,2−ジヒドロ−[1,3]ジアゼート、[1,3]ジアゼート、[1,2,3]トリアゼチジン、1,2−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゼート、[1,2,3]トリアゼート、1,4−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゼート、[1,3]オキサゼチジン、2H−[1,3]オキサゼート、[1,2]オキサゼチジン、4H−[1,2]オキサゼート、2H−[1,2]オキサゼート、[1,3]チアゼチジン、2H−[1,3]チアゼート、[1,3]チアゼート、[1,2]チアゼチジン、4H−[1,2]チアゼート、2H−[1,2]チアゼートまたは[1,2]チアゼートまたはアゾカン、アゾカン−2−オン、[1,5]ジアゾカン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、[1,4]オキサゼパン、[1,3]オキサゼパン、[1,3]チアゼパン、[1,4]オキサゾカン、[1,3]オキサゾカン−2−オン、5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オン、チアセパン、[1,5]チアゾカンまたは[1,4]チアゾカンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−OHまたは−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
ただし、R13は−(C0−C3)−アルキレン−O−R10であるか、または、
ただし、R11は水素原子であり、そして、R12は−O−R17である、式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0が、1)フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または2環の6〜14員のアリールであり、ここでアリールはR8により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
2)−NO2、
3)−CN、
4)−C(O)−NH2、
5)−OH、
6)−NH2、
7)−O−CF3、
8)単環または2環の6〜14員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、ハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
9)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10)−O−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11)−SO2−CH3または、
12)−SO2−CF3であるが、
ただしR0が単環または2環の6〜14員のアリールまたは単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルである場合はR8は少なくとも1つのハロゲンまたは−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、ここでアリールおよびヘテロアリールは前述の通り定義され、
ここでR10は後に定義するとおりであり、そしてここでnおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、ここで−(CH2)m−または−(CH2)n−で形成されるアルキレン基は未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか;または−(C3−C6)−シクロアルキレンであり、ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または、ハロゲン、−NH2または−OHで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており;
単環または2環の4〜15員のヘテロサイクリルであって前述の通り定義されるもの;
−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−ア
ルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C3)−アルキレン−het、ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでhetは未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
R4'およびR5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1およびR7はそれらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−2−オン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキソカン、オキソカン−2−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンよりなる群から選択される6〜8員の環状の基を形成し、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
R1−N−R2−Vは、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される4〜8員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、
ここでR18およびR21は相互に独立して水素原子、−(C1−C3)−パーフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2)アクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジン)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,4−ジアゼパン、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチアラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
2)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは上記の通り定義され、そしてアリールは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−NO2、
8)−CN、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−S−R10、
17)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
18)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19)下記に列挙する基:
20)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
22)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
23)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
24)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
25)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
26)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、R3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
28)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
29)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
30)−(C0−C4)−アルキレン−het、ここでhetは前述の通り定義され、そして、未置換であるかR3で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
31)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
32)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
33)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
34)下記に列挙する基:
35)−OR19の2個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシン環を形成し、これはR13で1、2、3または4回置換されているものであり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4)−SOt−R10、ここでtは1または2であり、
5)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、ここでアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、
6)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
7)−O−R17、または、
8)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される複素環を形成することができ;ここで複素環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここで各環は未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されており、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであるが、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、2,3−ジヒドロアゼート、アゼート、[1,3]ジアゼチジン、1,2−ジヒドロ−[1,3]ジアゼート、[1,3]ジアゼート、[1,2,3]トリアゼチジン、1,2−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゼート、[1,2,3]トリアゼート、1,4−ジヒドロ−[1,2,3]トリアゼート、[1,3]オキサゼチジン、2H−[1,3]オキサゼート、[1,2]オキサゼチジン、4H−[1,2]オキサゼート、2H−[1,2]オキサゼート、[1,3]チアゼチジン、2H−[1,3]チアゼート、[1,3]チアゼート、[1,2]チアゼチジン、4H−[1,2]チアゼート、2H−[1,2]チアゼートまたは[1,2]チアゼートまたはアゾカン、アゾカン−2−オン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、[1,4]ジオキソカン、[1,4]オキサゼパン、[1,3]オキサゼパン、[1,4]オキサゾカン、[1,3]オキサゾカン−2−オン、5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オン、チアセパンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−OHまたは−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
ただし、R13は−(C0−C3)−アルキレン−O−R10であるか、または、
ただし、R11は水素原子であり、そして、R12は−O−(C1−C4)−アルキルである、式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0が、1)フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルよりなる群から選択される単環または2環の6〜14員のアリールであり、ここでアリールはR8により相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
2.−NO2、
3.−CN、
4.−C(O)−NH2、
5.−OH、
6.−NH2、
7.−OCF3、
8.単環または2環の6〜14員のアリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そしてハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルで相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
9.−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
10.−O−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
11.−SO2CH3または、
12.−SO2CF3であるが、
ただしR0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロアリールである場合は、R8は少なくとも1つのハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
で1〜3回置換されているもの;−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C3)−アルキレン−het、ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される基であり、ここでhetは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであり、
R4'およびR5'は相互に独立して同じかまたは異なっていて、水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1−N−R2−Vは、アゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される4〜8員の環状の基であり、ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、
ここでR18およびR21は相互に独立して水素原子、−(C1−C3)−パーフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
nおよびmは相互に独立して同じかまたは異なっていて、整数0、1、2、3、4、5または6であり、
2)−(C1−C8)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)フェニルまたはナフチル、ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル、ここで該シクロアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−CN、
8)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
17)下記に列挙する基:
18)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
19)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
20)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
22)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
23)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
24)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
25)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは前述の通り定義され、そして、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
26)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
27)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、ここでシクロアルキルは未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
28)−(C0−C4)−アルキレン−het、ここでhetは前述の通り定義され、そして、未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
29)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
30)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
31)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン−CH2−OH、
32)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
33)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
34)下記に列挙する基:
35)−OR19の2個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシン環を形成し、これはR13で1、2、3または4回置換されているものであり、
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、またはR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール、ここでアリールは前述の
通り定義され、そしてアルキルおよびアリールは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、
4)−O−R17、または、
5)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは前述の通り定義され、そして、相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されているか、または、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールよりなる群から選択される環を形成することができ、これは未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R13はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)2−R10、−S−R10、−SO2−R10、−S(O)2−N(R10)−R20、C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10または下記に列挙する基:
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されており、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであるが、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、[1,3]ジアゼチジン、[1,3]ジアゼート、[1,2,3]トリアゼチジン、[1,2,3]トリアゼート、[1,3]オキサゼチジンまたは[1,3]チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−2−オン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、[1,4]オキサゼパンまたは[1,3]オキサゼパンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−OHまたは−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
ただし、R13は−(C0−C3)−アルキレン−O−R10であるか、または、
ただし、R11は水素原子であり、そして、R12は−O−(C1−C4)−アルキルである、式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0が、1)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロピリダジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
3)ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル;チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル;チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
2.−C(O)−NH2、
3.−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
4.−O−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの
であるが、
ただし、R0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、R8は少なくとも1つのハロゲンまたは−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
R1は水素原子、−(C1−C2)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'であり、ここでR4'およびR5'は相互に独立して同じかまたは異なり、そして水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであり、
R1−N−R2−Vはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される4〜7員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−C(O)−NH2または−N(R18)−R21であり、ここでR18およびR21は相互に独立して水素原子、−(C1−C3)−パーフルオロアルキルまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
2.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
mは整数0、1、2、3または4であり、
Mは、1.水素原子、
2.ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3.−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4.−(C3−C6)−シクロアルキル、または、
5.−C(O)−N(R11)−R12であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−CN、
8)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
17)下記に列挙する基:
18)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
19)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
20)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
22)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
23)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
24)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
25)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
26)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
27)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−パーフルオロアルキレン−CH2−OH、
28)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
29)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、
30)下記に列挙する基:
31)−OR19の2個が隣接する原子と結合する場合は、それらはそれらが結合している原子と一緒になって1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシン環を形成し、これはR13で1、2、3または4回置換されているものであり、
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されており、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであるが、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、[1,3]ジアゼチジン、[1,3]ジアゼート、[1,2,3]トリアゼチジン、[1,2,3]トリアゼート、[1,3]オキサゼチジンまたは[1,3]チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−2−オン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、[1,4]オキサゼパンまたは[1,3]オキサゼパンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−OHまたは−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルであるか、または、
ただし、R13は−(C0−C3)−アルキレン−O−R10であるか、または、
ただし、R11は水素原子であり、そして、R12は−O−(C1−C4)−アルキルである式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0が、1)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
2)インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル、プリニルおよびプテリジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
または、
3)ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル;チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択されるヘテロサイクリルであり、ここで該ヘテロサイクリルは未置換であるかR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
そして更にピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル;チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるかR8で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
2.−C(O)−NH2、
3.−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−OHまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4.−O−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲンまたはメトキシ基で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているものであるが、
ただし、R0が前述の通り定義されるアリールまたはヘテロサイクリルである場合は、R8は少なくとも1つのハロゲンまたは−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
R1は水素原子または−(C1−C2)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであるか、または、
R1−N−R2−Vはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリ、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンよりなる群から選択される4〜7員の環状の基を形成でき、ここで該環状の基は未置換であるか、または、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されており、
R14はフッ素、塩素、−(C1−C4)−アルキルまたは−NH2であり、
ここで該環状の基は未置換であるかR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
2.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、であり、
mは整数0、1、2、3または4であり、
2.ヘテロサイクリル、ここでヘテロサイクリルは1,4−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導できる基から選択される基であり、該ヘテロサイクリルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3.−(C1−C6)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
4.−(C3−C6)−シクロアルキル、であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−CN、
8)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
17)下記に列挙する基:
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
19)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
20)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
22)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
23)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
24)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、 または、
25)下記に列挙する基:
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、R14で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているモノ、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4)−O−R17、または、
5)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンから選択されるものであるか、または、
R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、これはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C4)−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されており、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであるが、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、アゼート、[1,3]ジアゼチジン、[1,3]ジアゼート、[1,2,3]トリアゼチジン、[1,2,3]トリアゼート、[1,3]オキサゼチジンまたは[1,3]チアゼチジン、または、アゾカン、アゾカン−2−オン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、[1,4]ジオキソカン、[1,4]オキサゼパンまたは[1,3]オキサゼパンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているが、
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C1−C4)−アルキル−OHまたは−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルである、式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
R0が、1.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
2.ピリジルまたは1H−インダゾリル、ここでピリジルおよび1H−インダゾリルは未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、
または、
3.チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルよりなる群から選択されるヘテロサイクリル、ここで該ヘテロサイクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルよりなる群から選択される基で置換されており、ここで該基は未置換であるか、またはR8で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、−C(O)−NH2または−O−CF3であり、
R1は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
R1−N−R2−Vはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンよりなる群から選択される4〜8員の環状の基であり、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
2.フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、または、R14で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
mは整数0、1または2であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルまたはテトラヒドロピラニル、ここでこれらの基は未置換であるかまたはR14で相互に独立してモノまたはジ置換されているもの、であり、
1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
4)−(C1−C3)−パーフルオロアルキル、
5)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
6)−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3であるもの、
7)−CN、
8)−NR10−SO2−R10、
9)−SOs−R11、ここでsは1または2であるもの、
10) −SOt−N(R11)−R12、ここでtは1または2であるもの、
11)−C(O)−R11、
12)−C(O)−O−R11、
13)−C(O)−N(R11)−R12、
14)−N(R11)−R12、
15)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
16)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
17)下記に列挙する基:
18)−(C1−C4)−アルキレン−O−R19、ここでR19は、
a)水素原子、
b)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、または、
c)フェニル、ここでフェニルは未置換であるか、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
d)−CF3または、
e)−CHF2、であるもの、
19)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
20)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
21)−(C1−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
22)−(C1−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
23)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
24)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、または、
25)下記に列挙する基:
1)水素原子、
2)−(C1−C4)−アルキル、ここでアルキルは未置換であるか、または、R13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているもの、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4)−O−R17、または、
5)−(C0−C6)−アルキル−ヘテロサイクリル、ここでアルキルおよびヘテロサイクリルは相互に独立して未置換であるか、または、R13でモノ、ジまたはトリ置換されており、そしてヘテロサイクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンよりなる群から選択されるものであるか、または、
R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成でき、これはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンよりなる群から選択され、
R15およびR16は相互に独立して水素、−(C1−C4)−アルキル、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルよりなる群から選択される環を形成し、ここで各環は未置換であるか、または、R10で1〜3回置換されており、そして、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10で1、2または3回置換されているものであるが、
ただし、R11とR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジンまたは[1,4]オキサゼパンよりなる群から選択される4〜8員の環を形成し、ここで該環は未置換であるかR13で相互に独立してモノ、ジまたはトリ置換されているか、または
ただし、R17は−(C1−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルである式Iの化合物、全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩に関する。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−カルボン酸1−オキソ−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(イソプロピル−ピペリジン−4−カルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル、
1−[(6−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジ
ル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3−(4−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−2−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル、
または、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル、
である式Iの化合物に関する。
素、酸素またはイオウのようなヘテロ原子で置き換えられている複素環を指す。例はアクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fのような基から誘導できる。
N−chloroanilines and E−ketosulfides, Gassman et al.,the Bischler indole synthesis, the Reissert indole synthesis, Nenitzescu indole synthesisに従って製造できる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのインドールの合成はインドール系の種々の位置への種々の置換基の導入を可能とし、これを化学的に修飾することができ、これにより、最終的に所望の置換基パターンを有する式Iの化合物に到達できる。インドールの化学およびその製造のための合成操作法に関する多くの詳細および文献参考例が記載されている包括的な論文の1つとしてW.J.Houlihan(ed.)“Ind
oles,Part One”, volume 25,1972,“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”,A.Weissberger and E.C.Taylor (ed.),John Wiley &
Sonsを参照できる。
原料における置換基に応じて、特定のインドール合成においては、位置異性体の混合物が得られるが、これは現代の分離技術、例えば分取HPLCにより分離することができる。
Organic Chemistry,Wiley−VCH,2001 and in
treatises like Houben−Weyl,“Metho
den der Organischen Chemie” (Methods
of Organic Chemistry),Georg Thieme Verlag,Stuttgart,Germany,or “Organic Re
actions”,John Wiley & Sons,New York,or R.C.Larock,“ Comprehensive Organic Transformations”,Wiley−VCH,2nd ed (1999),B.Trost,I.Fleming (eds.) Comprehensive Organic Synthesis,Pergamon,1991;A.Katritzky,C.Rees,E.Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,Elsevier Science,1996に広範囲に記載されており、これらから反応に関する詳細および原典文献を知ることができる。本例の場合は官能基がインドール環に結合しているために、特定の場合には、反応条件を特に適合させること、変換反応に原則として採用される種々の試薬から特定の試薬を選択すること、またはその他の点において特定の手段を用いて所望の変換を達成すること、例えば保護基の技術を使用することが必要となる場合がある。しかしながら、そのような場合における適当な反応の変形例および反応条件を発見することは当業者には如何なる問題も呈さない。式Iの化合物のインドール環の1位の基およびインドール環の2位および/または3位のCOR8基に存在する構造的なエレメントは、それ自体当業者によく知られている操作法を用いて後に記載するもののようなパラレル合成法を用いて連続反応工程により上記した通り得られる原料ベンゾイミダゾール誘導体内に導入することができる。基R8'は例えば相当する式14のカルボン酸を式HR8'の化合物と、即ち、式HN(R1')R2'−V−G−Mのアミンと縮合することにより式14に導入でき、式15の化合物とすることができる。このようにして得られた式15の化合物はすでに所望の最終基を含んでおり、即ち、基R8'およびR50は式Iにおいて定義した基−N(R1)R2−V−G−MおよびR0−Q−であることができるか、或は、場合によりこのようにして得られた式15の化合物において、後に、基R8'および基R50をそれぞれ基−N(R1)R2−V−G−MおよびR0−Q−に変換して式Iの所望の化合物とする。
t−ブチル:tBu
2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1’−ビナフチル:Binap
ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロリド:BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン:dba
ジシクロヘキシルカルボジイミド:DCC
ジクロロメタン:DCM
ジエチルホスホリルシアニド:DEPC
4−ジメチルアミノピリジン:DMAP
N,N−ジメチルホルミアミド:DMF
ジメチルスルホキシド:DMSO
ジイソプロピルエチルアミン:DIPEA
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン:DPPF
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート:HATU
N−ブロモスクシンイミド:NBS
N−クロロスクシンイミド:NCS
N−ヨードスクシンイミド:NIS
N−エチルモルホリン:NEM
メタノール:MeOH
室温20℃〜25℃:RT
テトラヒドロフラン:THF
トリフルオロ酢酸:TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート:TOTU
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−イソプロピルエステル
DCM400ml中のAlCl331gの溶液に、オキサリルジクロリド20mlを滴
加した。次に30分後、DCM200ml中の1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル20gを添加し、反応混合物を2時間攪拌した。反応混合物を粉砕氷上に注ぎ込み、DCM500mlで2回抽出した。有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をプロパン−2−オール500ml中に溶解し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を酢酸エチル/ヘプタン1:10→4:1勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。
収量:5.24g
DMF80ml中の1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−イソプロピルエステル5.24gの溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%)456mgをRTで添加した。30分間攪拌した後、3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)5.3g[Ewing,William R.;Becker,Michael R.;Choi−Sledeski,Yong Mi;Pauls,Heinz W.;He,Wei;Condon,Stephen M.;Davis,Roderick S.;Hanney,Barbara A.;Spada,Alfred
P.;Burns,Christopher J.;Jiang,John Z.;Li,Aiwen;Myers,Michael R.;Lau,Wan F.;Poli,Gregory B;PCT Int.Appl.2001),460 pp.WO0107436A2に記載の操作法を採用することにより製造]を添加し、混合物をRTで2時間攪拌した。次に更に水素化ナトリウム(鉱物油中60%)91mgおよび3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール1.06gを添加し、RTで2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をDCM(300ml)に溶解し、水で2回洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をヘプタン/酢酸エチル6:1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:6.3g
THF100mlおよびMeOH40ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−イソプロピルエステル6.21gの溶液に1MのLiOH水溶液52mlを添加し、2時間攪拌した。有機溶媒を減圧下に除去し、残留物を2M塩酸でpH2まで酸性化した。沈殿した生成物を濾取し、真空下にP2O5上で乾燥し、白色固体を得た。収量:5.77g
メタノール15ml中のピペリジン−4−イル−カルバミン酸5.0gの溶液に、アセトン7.34ml、Na(CN)BH33.14gおよび酢酸0.3mlを打押した。室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を水30mlおよび酢酸エチル30mlの間に分配した。有機層を飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、次にNa2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下に除去し、白色固体として生成物を得た。収量:4.8g、MS(ES+):m/e=243
メタノール15ml中の(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル4.8gにメタノール性塩酸(8M)20mlを添加し、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、その後トルエンと2回共沸することにより残留する揮発物を除去し、生成物を得た。収量:5.42g、MS(ES+):m/e=143
DMF100ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−イソプロピルエステル5.77gおよび塩酸1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン2.79gの溶液に、TOTU4.25gおよびDIPEA6.6mlを添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル200mlに溶解し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をDCM/MeOH/AcOH/H2O95:5:0.5:0.5を溶離剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、溶媒を減圧下に蒸発させた。生成物はそのアセテート塩として得られた。収量:6.13g、MS(ES+):m/e=569、クロロパターン。
MeOH200ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸イソプロピルエステル6.13gの溶液に、1MのLiOH水溶液54mlを添加し、混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、2M塩酸でpH3まで酸性化した。次に混合物を酢酸エチル(2x200ml)で抽出し、有機層をMgSO4上に乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、黄色固体として粗製の酸5.3gが得られた。この酸600mgを分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、2M塩酸を添加した後に凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はその塩酸塩として得られた。収量:280mg、MS(ES+):m/e=527、クロロパターン。
無水DMF15ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸塩酸塩400mgおよび3−ヒドロキシ−アゼチジン117mgの溶液に、TOTU348mgおよびDIPEA558μlを添加し、混合物を3時間RTで攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をCH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O=9/1/0.1/0.1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮した。残留物をCH2Cl2に溶解し、溶液を0.1N NaOHで洗浄した。有機層をNa2SO4上に乾燥した。濾過した後、溶媒を真空下に除去し、酢酸を添加した後に残留物を凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物は酢酸塩として得られた。収量:302mg、MS(ES+):m/e=582、クロロパターン。
トルエン300ml中の1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−メチルエステル13gに、ジ−t−ブトキシメチル−ジメチルアミン59mlを80℃で滴加した。次に反応混合物を更に6時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をDCM300mlに溶解し、NaHCO3水溶液で洗浄した(2x100ml)。有機層をMgSO4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量:8.3g、MS(ES+):m/e=276。
本化合物は原料として1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−t−ブチルエステル5−メチルエステルを用いて実施例1(ii)の製造に関して記載したものと類似の操作法を用いて製造した。化合物をn−ヘプタン/酢酸エチル6:1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量:9.6g、MS(ESI+):m/e=417、クロロパターン。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−t−ブチルエステル5−メチルエステル9.5gをトリフルオロ酢酸300mlに溶解し、RTで1時間攪拌した。次にトルエン200mlを添加し、溶媒を減圧下に除去した。この操作法を3回反復し、次に残留物を真空下に乾燥した。収量:8.4g。
本化合物は、原料として1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−メチルエステルを用いて実施例1(vi)の製造に関して記載したものと類似の操作法を用いて製造した。化合物をDCM/MeOH/AcOH/H2O 95:3:0.5:0.5を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。収量:10g、MS(ESI+):m/e=541、クロロパターン。
THF200mlおよびメタノール100ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル8.8gの溶液に、1MのLiOH水溶液58.5mlを添加し、混合物を4時間70℃に加熱した。RTに冷却後、有機溶媒を減圧下に除去し、残存する水溶液を半濃HClでpH2まで酸性化した。沈殿した生成物を濾取した。収量:7.9g。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−5−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM1mlおよびNEt30.3ml中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸50mgに、ピロリジン−2−イル−メタノール11mgおよびBOP−Cl 24mgをRTで添加し、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物を直接、分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)で精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、凍結乾燥し、白色固体を得た。生成物はそのトリフルオロアセテート塩として得られた。収量:41mg、MS(ES+):m/e=610、クロロパターン。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸2−オキソ−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチルエステル
標題化合物はピロリジン−2−イル−メタノールの代わりに4−ヒドロキシメチル−[1,3]ジオキソラン−2−オンを用いた以外は実施例2と同様にして製造した。MS(ES+):m/e=627、クロロパターン。
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)無水DMF20ml中の1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−メチルエステル500mgおよび1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩491mgの溶液に、TOTU746mgおよびDIPEA1.1mlを添加し、混合物を2時間RTで攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物を直接DCM/MeOH100%→60%の勾配を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下に蒸発させた。収量:0.73g。
無水DMF80ml中の2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル3gの溶液に、NaH(鉱物油中60%)419mgをアルゴン雰囲気下に添加した。30分間攪拌した後2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド2.179gを添加し、反応混合物をRTで2時間攪拌した。次に更にNaH(鉱物油中60%)105mgおよび2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド1.089gを添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をCH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O=9/1/0.1/0.1を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、水/CH3CN混合物中で凍結乾燥した。収量:3.68g。
CH2Cl2 160ml中の1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル3.67gの溶液にCH2Cl2中BBr3の1M溶液12.83mlを添加し、反応混合物をRTで1時間攪拌した。16時間放置した後、更にCH2Cl2中BBr3の1M溶液12.83mlを添加し、混合物をRTで3時間攪拌した。溶媒を真空下に除去し、残留物をジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。残留物をCH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O=7/3/0.3/0.3を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、CH2Cl2で磨砕し、残留物を水に懸濁して凍結乾燥した。生成物はその臭化水素酸塩として得られた。収量:2.7g。
プロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
無水DMF10ml中の1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸臭化水素酸塩600mgの溶液に、TOTU339mgおよびDIPEA541μlを添加し、混合物を3時間RTで攪拌した。16時間放置した後、溶媒を真空下に除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)、次いで更にCH2Cl2/MeOH/HOAC/H2O=8/2/0.2/0.2を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を添加し、1N NaOHを添加して混合物のpH13に合わせた。層を分離させ、有機層をNa2SO4上に乾燥した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物を水に溶解し、塩酸を添加した後に凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量:481mg、MS(ES+):m/e=581、クロロパターン。
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル
(i)カルボン酸1−クロロ−エチルエステル2−メトキシ−エチルエステル
無水CH2Cl2 200ml中の2−メトキシ−エタノール11.9mlおよび1−クロロエチル−クロロホルミエート17.98mlの溶液に、ピリジン13.3mlをアルゴン雰囲気下5〜10℃で添加した。混合物を5時間RTで攪拌し、順次1N HCl、KHSO4/K2SO4の水溶液および水で洗浄した、有機層をNa2SO4上に乾燥した。濾過後、溶媒を真空下に除去し、残留物を蒸留により精製した。Kp=88℃(5.5mbar)収量:22.4g。
無水DMF20ml中の1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸臭化水素酸塩700mgおよびカルボン酸1−クロロ−エチルエステル2−メトキシ−エチルエステル883mgの溶液に、K2CO31.33gおよびKI803mgを添加し、混合物を16時間60℃で攪拌した。濾過後、溶媒を真空下に除去し、残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)で精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を添加し、1N NaOHを添加して混合物をpH13に調節した。層を分離させ、有機層をNa2SO4上に乾燥した。濾過後、溶媒を蒸発させ、残留物を水/CH3CN中に溶解し、2M塩酸を添加後、凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量:250mg、MS(ES+):m/e=643、クロロパターン。
1−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
標題化合物はアルキル化工程において2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドの代わりに2−ブロモ−N−(6−クロロ−ピリジン−3−イル)−アセトアミドを使用した以外は実施例11と同様にして製造した。MS(ES+):m/e=581、クロロパターン。
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル
トルエン150ml中の4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸7gに、ジ−t−ブトキシメチル−ジメチル−アミン28mlを80℃で滴加した。反応混合物を更に12時間還流下に加熱した。溶媒を減圧下に除去した後、残留物をDCM200mlに溶解し、NaHCO3飽和水溶液(2x50ml)で洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、減圧下に濃縮した。残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル9:1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量:6.5g、MS(ESI+):m/e=297。
DMF100ml中の4−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸t−ブチルエステル7.3gの溶液に、NEt36.8ml、Pd(OAc)2276mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン128mg、MeOH12mlを添加し、15分間アルゴンでパージした。次にこの溶液を一酸化炭素でパージし、4時間70℃に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をDCM200mlに溶解し、水100mlで洗浄した。有機層をMgSO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した後、残留物をn−ヘプタン/酢酸エチル9:1を溶離剤とするシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、減圧下に濃縮した。収量:3.8g、MS(ESI+):m/e=276。
1H−インドール−2,4−ジカルボン酸2−t−ブチルエステル4−メチルエステル3.8gをTFA100mlに溶解した。RT1時間の後、トルエン150mlを添加し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水およびアセトニトリルの添加後に凍結乾燥した。収量:2g。
1H−インドール−2,5−ジカルボン酸2−エチルエステル5−イソプロピルエステルの代わりに1H−インドール−2,4−ジカルボン酸4−メチルエステルを使用した以外は実施例11と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=581、クロロパターン。
4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
アゼチジン−3−オールおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸の代わりに2−メトキシ−アゼチジンおよび2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−4−カルボン酸を使用した以外は実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=519。
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸の代わりに2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−4−カルボン酸を使用した以外は実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=505。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−(イソプロポキシ−アミド)2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]
アゼチジン−3−オールの代わりにO−イソプロピル−ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用した以外は実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=584、クロロパターン。
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸の代わりに1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸を使用した以外は実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=553、クロロパターン。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸の代わりに1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸を使用した以外は実施例1と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=582、クロロパターン。
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル
DMF30ml中の1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸500mgの溶液に、K2CO3955mg、KI574mgおよび炭酸1−クロロ−エチルエステル2−メトキシ−エチルエステル631mgを添加し、混合物を4時間60℃に加熱した。RTに冷却後、溶媒を減圧下に除去し、残留物をDCMで磨砕した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4上に乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を分取HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFA存在下のH2O/MeCN勾配で溶離)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ凍結乾燥した。残留物をCH2Cl2に溶解した。水を添加し、1N NaOHを添加して混合物のpH13に合わせた。層を分離させ、有機層をNa2SO4上に乾燥した。溶媒を除去した後、残留物を水に溶解し、1MHClを添加した後に再度凍結乾燥した。生成物はその塩酸塩として得られた。収量:0.293g、MS(ES+):m/e=642、クロロパターン
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
炭酸1−クロロ−エチルエステル2−メトキシ−エチルエステルおよび1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸の代わりに4−クロロメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸を使用した以外は実施例5と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=639、クロロパターン。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸5−メチル−2−オキソ−[1,3]ジオキソール−4−イルメチルエステル
炭酸1−クロロ−エチルエステル2−メトキシ−エチルエステルおよび1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸の代わりに4−クロロメチル−5−メチル−[1,3]ジオキソール−2−オンおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸を使用した以外は実施例5と同様にして標題化合物を製造した。MS(ES+):m/e=639、クロロパターン。
式Iの化合物が第Xa因子または第VIIa因子またはトロンビン、プラスミンまたはトリプシンのような他の酵素を阻害する能力は、50%酵素活性を阻害する式Iの化合物の濃度、即ち、阻害定数Kiに関連するIC50値を測定することにより評価できる。精製された酵素を発色試験において使用した。基質の加水分解の速度を50%低下させる阻害剤の濃度は、加水分解の相対速度(非阻害対照と比較)vs式Iの化合物の濃度の対数をプロットした後に直線回帰により求めた。阻害定数Kiを計算するために、IC50値は下記式:
Ki=IC50/{1+(基質濃度/Km)}
[式中、Kmはミカエリスメンテンの定数(Chen and Prusoff, Biochem.Pharmacol.22(1973)3099−3108;I.H.Segal,Enzyme Kinetics,1975,John Wiley & Sons, New York,100−125;参照により本明細書に組み込まれる]を用いて基質との競合について補正した。
第Xa因子活性の阻害を測定するための試験においては、TBS−PEG緩衝液(50mM Tris−HCl、pH7.8、200mM NaCl,0.05%(w/v)PEG−8000、0.2%(w/v)NaN3)を使用した。IC50は適切なCostarハーフエリアマイクロプレートのウェル中、TBS−PEG中のヒト第Xa因子(Enzyme Research Laboratories, Inc.;South Bend,Indiana)25μl;TBS−PEG中の10%(v/v)DMSO40μl(非阻害対照)またはTBS−PEG中の10%(v/v)DMSO中に希釈した種々の濃度の被験化合物;およびYBS−PEG中の基質S−2765(N(α)−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−L−Arg−p−ニトロアニリド;Kabi Pharma,Inc.;Franklin,Ohio)を組合せることにより測定した。試験は式Iの化合物+酵素を10分間予備インキュベートすることにより行った。次に終容量100μlとなるように基質を添加することにより試験を開始した。発色性基質加水分解の初期速度は、経時変化の直線部分(痛重量%は基質添加後1.5分)の間25℃でBio−tek Instrumentsのカイネティックプレートリーダー(CeresUV900HDi)を用いて405nmの吸光度の変化から求めた。酵素濃度は0.5nMであり、基質濃度は140μMであった。
第VIIa因子/組織因子活性に対する阻害活性を本質的に以前に記載された通り発色試験を用いて測定した(参照により本明細書に組み込まれるJ.A.Ostrem et al.,Biochemistry 37(1998)1053−1059)。動的検定はカイネティックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax250)を用いてハーフエリアマイクロプレート(Costar Corp.,Cambridge,Massachusetts)中25℃で実施した。典型的な試験では10%DMSO/TBS−PEG緩衝液(50mM Tris、15mM NaCl、5mM CaCl2、0.05%PEG8000、pH8.15)中の阻害剤希釈物40μlと混合したヒト第VIIa因子およびTF(それぞれ終濃度5nMおよび10nM)25μlを用いた。15分間の予備インキュベート時間の後、発色基質S−2288(D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar Inc.,500μM終濃度)35μlを添加することにより試験を開始した。結果(第Xa因子の阻害に関する阻害定数Ki(FXa))を表1に示す。
Claims (2)
- 下記の化合物から成る群から選択される化合物、全てのその立体異性体形態、何れかの比のその混合物およびその生理学的に耐容性のある塩:
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−5−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル、
1−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルカルバモイル)−メチル]−5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−インドール−2,5−ジカルボン酸5−(イソプロポキシ−アミド)2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド]、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)アミド、および
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−インドール−4−カルボン酸1−(2−メトキシ−エトキシカルボニルオキシ)−エチルエステル。 - 全てのその立体異性体形態および何れかの比のその混合物および/またはその生理学的に耐容性のある塩としての請求項1に記載の化合物を少なくとも1つおよび製薬上許容しうる担体を含む医薬製剤。
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