JP4861306B2 - Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4861306B2
JP4861306B2 JP2007500094A JP2007500094A JP4861306B2 JP 4861306 B2 JP4861306 B2 JP 4861306B2 JP 2007500094 A JP2007500094 A JP 2007500094A JP 2007500094 A JP2007500094 A JP 2007500094A JP 4861306 B2 JP4861306 B2 JP 4861306B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
independently
unsubstituted
group
mono
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2007500094A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2007523927A (ja
Inventor
アルミン・バウアー
ミヒャエル・ヴァーグナー
マルク・ナザレ
フォルクマール・ヴェーナー
マティーアス・ウーアマン
ハンス・マター
Original Assignee
サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング filed Critical サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Publication of JP2007523927A publication Critical patent/JP2007523927A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4861306B2 publication Critical patent/JP4861306B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は式ＩおよびIa
Figure 0004861306
 (式中、R0、R1、R3、R4、R22、Q、V、GおよびMは下記の意味を有する)の化合物に関する。式ＩおよびIaの化合物は有用な薬理活性化合物である。これらは強力な抗血栓症作用を示し、例えば血栓塞栓症または再狭窄のような心臓血管障害の治療および予防に適している。これらは血液凝固酵素因子Xa(FXa)および／またはVIIa因子(FVIIa)の可逆的阻害剤であり、一般にXa因子および／またはVIIa因子の望ましくない活性が存在する症状やXa因子および／またはVIIa因子の阻害が意図された治療または予防に適用することができる。本発明はさらに式ＩおよびIaの化合物の製造法、特に薬剤中における活性成分としてのそれらの使用、並びにそれらを含有する医薬製剤に関する。
正常な止血は凝血開始、血餅形成および血餅融解の過程間の複雑なバランスの結果である。血球、特定の血漿蛋白および血管表面の間の複雑な相互作用は損傷や失血が生じない限り血液の流動性を維持している(EP−A−987274)。多くの重要な疾患状態は異常な止血に関係している。例えば、アテローム性動脈硬化症プラークの破壊による局所的な血栓の形成は急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である。血栓溶解療法または経皮血管形成術による冠動脈内血栓性閉塞の治療は罹患した血管の急性血栓溶解性再閉塞を伴うことがある。
血栓の形成を制限または予防する安全で有効な治療用抗凝固剤がなお求められている。トロンビンを直接阻害しないがXa因子および／またはVIIa因子の活性のような血液凝固カスケード反応の他の段階を阻害することにより血液凝固を抑制する薬剤の開発が最も望まれている。現在、Xa因子の阻害剤はトロンビン阻害剤よりも低い出血の危険性を有すると考えられている(A.E.P.Adang & J.B.M.RewinkelのDrugs of the Future,25,369〜383(2000年))。
有効であるが望ましくない副作用を起こさない低分子量のXa因子特異的血液凝固阻害剤は例えばWO−A−95／29189に記載されている。しかしながら、有効なXa因子特異的血液凝固阻害剤である他に、このような阻害剤は別の有利な特性、例えば血漿中および肝臓での安定性、並びに阻害を意図しない他のセリンプロテアーゼ、例えばトロンビンに対する選択性を有することが望ましい。有効であり、上記の利点もまた有する低分子量のXa因子特異的血液凝固阻害剤がなお必要とされる。
単クローン抗体(WO−A−92／06711)またはクロロメチルケトン不活性化VIIa因子のようなタンパク質(WO−A−96／12800, WO−A−97／47651)を使用するVIIa因子／組織因子触媒複合体の特異的阻害は急性動脈損傷または細菌性敗血症と関係がある血栓性合併症により生じる血栓の形成を抑制する極めて有効な手段である。VIIa因子／組織因子活性を阻害することでバルーン血管形成術後の再狭窄を抑制できることを示唆する実験的証拠もある。出血試験はヒヒで行なわれており、VIIa因子／組織因子複合体の阻害はトロンビン、血小板およびXa因子の阻害を含む試験したどの抗凝固療法よりも治療有効性および出血の危険性に関して最も広い範囲の安全性を示した。VIIa因子のいくつかの阻害剤はすでに開示されている。例えばEP−A−987274はVIIa因子を阻害するトリペプチド単位を含む化合物を開示している。しかしながら、これらの化合物の特性プロフィルはまだ理想的ではなく、低分子量のVIIa因子阻害性血液凝固阻害剤がなお必要とされる。
本発明はより良いXa因子および／またはVIIa因子の阻害活性を示し、高い生物学的利用能を有する良好な薬剤である式ＩおよびＩaの新規化合物を提供することにより上記の必要性を満たす。
したがって、本発明はすべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉ及び式Iaの化合物、およびその生理学的に許容される塩に関する。
Figure 0004861306
 上記式中、
R0は1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェン、キナゾリニルおよびフェニルピリジルの群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、これはさらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R8は1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −OH、
4) −O−CF3、
5) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
8) −SO2−CH3、または
9) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(CH2)m−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R10、6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R8は上記で定義された通りである)；窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'；−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル；−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個までヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基であり、前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、あるいは
R1およびR22はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
Vは1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、
26) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
27) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
28) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
29) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで前記複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
式Ｉまたは式IaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−
、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次の化学式：
Figure 0004861306
 から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物、およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は 1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリルの群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、これはさらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R8は1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −OH、
4) −O−CF3、
5) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
8) −SO2−CH3または
9) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(CH2)m−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15；6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、ここでR8は上記で定義された通りである)；窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル；−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'；−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル；−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキルまたは−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、あるいは
R1およびR22はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
Vは1) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m -C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m -NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
26) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
27) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
28) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
29) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで前記複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
式Ｉまたは式IaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次の化学式：
Figure 0004861306
 から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
したがって、本発明はすべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニル
の群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) ヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルはアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、
フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群より選択され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、これはさらにアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群より選択されるヘテロシクリルにより置換され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R8は1) ハロゲン、
2) −NO2、
3) −OH、
4) −O−CF3、
5) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
8) −SO2−CH3または
9) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−(C1−C6)−アルキレン、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−S−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−O−(C0−C3)−アルキレン−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−、−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−、−(C2−C3)−アルキレン−S(O)2−NH−(R10)−、−(C2−C3)−アルキレン−N(R10)−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(CH2)m−(ここでR10は下記で定義される通りであり、そしてnおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、−(CH2)m−または−(CH2)n−により形成されるアルキレン基は未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)；または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり；
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15；フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルの群より選択されるアリール基(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R8は上記で定義された通りである)；上記で定義されたような4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル；−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアザパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される基であり、hetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、あるいは
R1およびR22はそれらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−2−オン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、(1,4(ジアゾカン、(1,2(ジアゾカン−3−オン、(1,3(ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、(1,4(ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキソカン、オキソカン−2−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンの群より選択される6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−Vはアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−hetであり、ここでhetはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリン、
−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
Vはアクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジン)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,4−ジアゼパン、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m -C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり
、
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そしてアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
26) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
27) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
28) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
29) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、
ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4−オキサゼピニル、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される複素環式環を形成することができ、ここで前記複素環式環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
式Ｉまたは式IaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される。
本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は1) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルの群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) アザベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2−フリル、3−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；2−ピロリル、3−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2−チエニルまたは3−チエニルの群より選択されるヘテロシクリルであり、これはさらにアクリジニル、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの群より選択されるヘテロシクリルにより置換され、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R8は1) フッ素、塩素または臭素、
2) −NO2、
3) −OH、
4) −O−CF3、
5) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
8) −SO2−CH3または
9) −SO2−CF3
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−(C1−C6)−アルキレン、−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレンであり、
R1は水素原子、−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、またはR13により1〜3回置換される)；−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'、−(C1−C3)−アルキレン−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C3)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル、または−(C0−C3)−アルキレン−het(ここでhetはアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される基であり、そしてhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、あるいは
R1−N−Vはアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される4−〜8−員の環状基を形成し、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、臭素、沃素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−SO2−(C1−C4)−アルキル、−(C0−C8)−アルキル−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
Vは上記で定義されたようなアザインドール(1H−ピロロピリジン)、アゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択されるヘテロシクリル基(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−NR10−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−CH(OH)−(CH2)n−、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m -C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m -NR10−C(O)−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)m−C(O)−(CH2)n−、−(CH2)−S−(CH2)n−、−(CH2)m−SO2−NR10−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−SO2−(CH2)n−、−(CH2)m−NR10−、−(CH2)m−O−C(O)−NR10−(CH2)n−または−(CH2)m−NR10−C(O)−O−(CH2)n−であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
Mは1) 水素原子、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) フェニルまたはナフチル(ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導される群より選択される基であり、前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7) −(C3−C8)−シクロアルキル(ここで前記シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) CHF2である)、
7) −CN、
8) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そして互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、
26) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
27) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
28) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
29) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そしてアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される環を形成することができ、それは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
式Ｉまたは式IaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はフッ素、塩素、臭素、沃素、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)2−R10、−S−R10、−SO2−R10、−S(O)2−N(R10)−R20、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される。
本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物、およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は1) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群より選択される基(ここで前記基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
R8は1) F、Cl、BrまたはＩ、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−C(O)−、−(C1−C6)−アルキレン、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−または−(C0−C3)−アルキレン−C(O)−O−(C0−C2)−アルキレンであり、
R1は水素原子、−(C1−C2)−アルキル、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−NH−R0、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン、−(C1−C3)−アルキレン−C(O)−O−R15、−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−(C1−C3)−アルキルまたは−(C1−C3)−アルキレン−S(O)2−N(R4')−R5'であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1−N−Vはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−C(O)−NH2または−N(R18)−R21であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
Vはアザインドール(1H−ピロロピリジン)、アジリジン、アジリン、アゼチジン、アゼチジノン、1,4−ジアゼパン、ピロール、ピロリジン、ピリドニル、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、テトラジン、テトラゾール、アゼピン、ジアジリン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、ケトピペラジン、フラン、ピラン、ジオキソール、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、オキシラン、オキサジリジン、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサジリジン、チオフェン、チオピラン、チエタン、チアゾール、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、1,2−オキサチオラン、チオジアゾール、チオピラン、1,2−チアジン、1,3−チアゾール、1,3−チアジン、1,4−チアジン、チアジアジンまたはチオモルホリンから誘導される化合物を含む群より選択されるヘテロシクリル基(ここで前記ヘテロシクリル基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは1) 水素原子、
2) ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導されうる群より選択される基であり、ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) (C3−C6)−シクロアルキル、または
5) −C(O)−N(R11)−R12であり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、
23) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
25) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
26) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、あるいは
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になってR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールの群より選択される環を形成することができ、ここで前記環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
式Ｉまたは式IaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はフッ素、塩素、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)2−R10、−S−R10、−SO2−R10、−S(O)2−N(R10)−R20、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−NH−C(O)−NH−R10、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、−O−R15、−NH−C(O)−O−R10、または次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は1) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジニル、プリニルおよびプテリジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルの群より選択される基(ここで前記基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
R8は1) F、Cl、Br、Ｉ、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは−C(O)−；−C(O)−O−メチレン、−(C1−C4)−アルキレン、または−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であり、
R1は水素原子または−(C1−C2)−アルキルであり、あるいは
R1−N−Vはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンの群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで前記環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフルオロ、塩素、−(C1−C4)−アルキルまたは−NH2であり、
Vはアザインドリル(1H−ピロロピリジル)、アゼチジン、アゼピン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリン、1,3−ジオキソラン、ジオキサゾール、フラン、イミダゾール、イソキノリン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、2−イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、1,2−オキサチオラン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピペラジン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チエタン、チオモルホリン、チオフェン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導される化合物を含む群より選択されるヘテロシクリル基(ここで前記ヘテロシクリル基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは1) 水素原子、
2) ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは1,4−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導されうる群より選択されうる基であり、また前記ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4) (C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、
24) −SOw−N(R11)−R13(ここでwは1または2である)、
25) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R13、
26) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R13、または
27)次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンの群より選択される複素環式環を形成し、
式Ｉまたは式ＩaのR4およびR22はそれらが各々結合している炭素原子と一緒になってフェニル基を形成することができ、
R13はフッ素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
本発明はまた、すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式Ｉの化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
式中、
R0は1) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、
2) ピリジル(ここでピリジルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、または
3) チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルの群より選択される基により置換され、前記基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、または−O−CF3であり、
Qは−C(O)−、−C(O)−O−メチレン、−CH2−C(O)−NH−、メチレンまたはエチレンであり、
R1は水素原子であり、
R1−N−Vはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンの群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
Vはアザインドリル(1H−ピロロピリジル)、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物を含む群より選択されるヘテロシクリル(ここで前記ヘテロシクリル基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換される)であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、イソプロピル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、これらの基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換され、
R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、臭素、沃素、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C2)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) ピリジニル(ここでピリジニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) チアゾリル(ここでチアゾリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−フェニル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンの群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンの群より選択される環を形成することができ、
R13はフッ素、塩素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次の化学式：
Figure 0004861306
 (ここでMeはメチルである)から選択される基であり、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルの群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで前記シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。
本発明はまた、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)− アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4− イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、または
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
である式ＩおよびIaの化合物に関する。
一般に、式ＩおよびIaの化合物において2回以上現れうる何れかの基、残基、ヘテロ原子、数などの意味は、現れるその他の基、残基、ヘテロ原子、数などの意味とは独立している。式ＩおよびIaの化合物において2回以上現れうるすべての基、残基、ヘテロ原子、数などは同一であるか、または異なる。
本明細書で使用される「アルキル」なる用語は、線状、すなわち直鎖状、または分枝鎖状である炭化水素基を意味する（最も広義の意味に解されるべきである）。「−(C1−C8)−アルキル」または「−(C1−C8)−アルキレン」は1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有するアルキル基であり、その例はメチル、メチレン、エチル、エチレン、プロピル、プロピレン、ブチル、ブチレン、ペンチル、ペンチレン、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチル、すべてのこれらの基のn−異性体、イソプロピル、イソブチル、1−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、2,2−ジメチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、イソヘキシル、sec−ブチル、tBu、t−ペンチル、sec−ブチル、t−ブチルまたはt−ペンチルである。「−(C0−C6)−アルキル」または「−(C0−C8)−アルキレン」なる用語は1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を含有する炭化水素基である。「−C0−アルキル」または「−C0−アルキレン」なる用語は共有結合を意味する。
−(C3−C8)−シクロアルキル環状アルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルのような3、4、5、6、7または8個の環炭素原子を含有するシクロアルキル基であり、これらは置換されてもよく、そして／または不飽和であってもよい。不飽和環状アルキル基および不飽和シクロアルキル基、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルは何れかの炭素原子を通して結合してもよい。
「6−〜14−員の単環式または二環式アリール」または「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に6〜14個の炭素原子を含有する芳香族炭化水素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基の例はフェニル、ナフチル、例えば1−ナフチルおよび2−ナフチル、ビフェニリル、例えば2−ビフェニリル、3−ビフェニリルおよび4−ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルである。ビフェニリル基、ナフチル基、特にフェニル基が好ましいアリール基である。
「4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル」または「−(C4−C15)−ヘテロシクリル」なる用語は4〜15個の環炭素原子のうち1個またはそれ以上が窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子により置換される複素環を意味する。その例はアクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジニル)、アザベンゾイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、オキセタニル、オキソカニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルである。
ベンゾイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2−フリル、3−フリル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル；2−ピロリル、3−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2−チエニルおよび3−チエニルのような複素環が好ましい。
Figure 0004861306
 もまた好ましい。
「het」または「1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基」なる用語はアゼピン、アゼチジン、アジリジン、アジリン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、ジアジリジン、ジアジリン、ジオキサゾール、ジオキサジン、ジオキソール、1,3−ジオキソレン、1,3−ジオキソラン、フラン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾ
リン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサチオラン、1,4−オキサゼパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキサゾール、オキサジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアジアジン、チアジアゾール、1,2−チアジン、1,3−チアジン、1,4−チアジン、1,3−チアゾール、チアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チエニル、チエタン、チオモルホリン、チオピラン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
「R1−N−Vは4−〜8−員の環状基を形成することができる」または「R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有してもよい4−〜8−員の単環式複素環を形成することができる」なる表現はアゼパン、アゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
「R15およびR16はそれらが結合している炭素原子と一緒になって3−〜6−員の炭素環を形成することができる」なる表現はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルのような化合物から誘導されうる構造を意味する。
「R1およびR22はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができる」なる表現はアゾカン、アゾカン−2−オン、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロオクタン、シクロオクテン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサ−チエパン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、[1,4]オキサゾカン、[1,3]オキサゾカン−2−オン、オキソカン、オキソカン−2−オン、フェニル、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンまたはチオモルホリンのような化合物から誘導されうる複素環の構造を意味する。
前記で挙げた複素環名の多くは不飽和または芳香族環系の化学名であるという事実は4〜15員の単環または多環基がそれぞれの不飽和環系から誘導できるだけであるということを意味するわけではない。本明細書に記載した名称は環の大きさ、ヘテロ原子の数およびそれらの相対位置に関して環系を説明する働きをしているだけである。上記の通り、4〜15員の単環または多環基は飽和または部分的に不飽和または芳香族であってもよく、すなわち前記で挙げた複素環それら自体からだけでなく、それらの部分的にまたは完全に水素化した類似体から、さらに妥当な場合はそれらの高度に不飽和の類似体からもまた誘導することができる。これらの基を誘導することができる前記複素環の完全にまたは部分的に水素化した類似体の例としてピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、1,3−ジオキソラン、2−イミダゾリン、イミダゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾール、1,3−オキサゾリジン、4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール、1,3−チアゾリジン、ペルヒドロ−1,4−ジオキサン、ピペラジン、ペルヒドロ−1,4−オキサジン(= モルホリン)、ペルヒドロ−1,4−チアジン(= チオモルホリン)、ペルヒドロアゼピン、インドリン、イソインドリン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンなどを挙げることができる。
「−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル」なる用語は−CF3、−CHF2、−CH2F、−CHF−CF3、−CHF−CHF2、−CHF−CH2F、−CH2−CF3、−CH2−CHF2、−CH2−CH2F、−CF2−CF3、−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fのような基から誘導されうる部分的または完全にフッ素化したアルキル基を意味する。
「−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン」なる用語は−CF2−、−CHF−、−CHF−CHF2−、−CHF−CHF−、−CH2−CF2−、−CH2−CHF−、−CF2−CF2−、−CF2−CHF−、−CH2−CHF−CF2−、−CH2−CHF−CHF−、−CH2−CH2−CF2−、−CH2−CH2−CHF、−CH2−CF2−CF2−、−CH2−CF2−CHF−、−CHF−CHF−CF2−、−CHF−CHF−CHF−、−CHF−CH2−CF2−、−CHF−CH2−CHF−、−CHF−CF2−CF2−、−CHF−CF2−CHF−、−CF2−CHF−CF2−、−CF2−CHF−CHF−、−CF2−CH2−CF2−、−CF2−CH2−CHF−、−CF2−CF2−CF2−または−CF2−CF2−CHFのような基から誘導されうる部分的または完全にフッ素化したアルキレン基を意味する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素または沃素、好ましくはフッ素、塩素または沃素、特に好ましくは塩素または沃素である。
式ＩまたはIaの化合物に存在する光学的に活性な炭素原子は互いに独立してR配置またはS配置を有しうる。式Ｉの化合物は純粋なエナンチオマーまたは純粋なジアステレオマーの形態、あるいはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形態、例えばラセミ化合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーおよびエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物に関する。本発明は2種またはそれ以上の式ＩおよびIaの立体異性体の混合物を包含し、またすべての比率の立体異性体の混合物を包含する。式ＩおよびIaの化合物がE型異性体またはZ型異性体(あるいはシス異性体またはトランス異性体)として存在する場合、本発明は純粋なE型異性体および純粋なZ型異性体、並びにすべての比率のE／Z混合物に関する。本発明はまた、式ＩまたはIaの化合物のすべての互変異性体を包含する。
E／Z異性体を含むジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々の異性体に分離することができる。ラセミ化合物は慣用の方法、例えばキラル相上のクロマトグラフィーにより、あるいは例えば光学的に活性な酸または塩基を用いて得られるジアステレオマー塩の結晶化による分割により2種のエナンチオマーに分離することができる。立体化学的に均一な式ＩまたはIaの化合物は立体化学的に均一な出発物質を使用することにより、または立体選択的な反応を使用することにより得ることもできる。
式ＩおよびIaの化合物の生理学的に許容される塩は生理学的に許容しうる非毒性の塩、特に薬学的に利用できる塩である。酸性基、例えばカルボキシル基COOHを含有する式Ｉの化合物のこのような塩は例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、さらにテトラメチルアンモニウムまたはテトラエチルアンモニウムのような生理学的に許容される第四級アンモニウムイオンとの塩、並びにアンモニアおよび生理学的に許容される有機アミン、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの酸付加塩である。式ＩおよびIaの化合物に含まれる塩基性基、例えばアミノ基またはグアニジノ基は例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機酸、あるいはギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタンスルホン酸またはp−トルエンスルホン酸のような有機カルボン酸およびスルホン酸と酸付加塩を形成する。塩基性基および酸性基、例えばグアニジノ基およびカルボキシル基を同時に含有する式ＩおよびIaの化合物は両性イオン(ベタイン)としても存在することができ、これもまた本発明に包含される。
式ＩおよびIaの化合物の塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えば式ＩおよびIaの化合物を溶媒または分散剤中で無機または有機の酸または塩基と混合することにより、あるいは他の塩から陽イオン交換または陰イオン交換により得ることができる。本発明はまた、生理学的に認容性が低いため直接的に薬剤として使用するのに適さないが例えば式ＩおよびIaの化合物をさらに化学的に変更するための中間体として、または生理学的に許容される塩を製造するための出発物質として適した式ＩおよびIaの化合物の塩をすべて包含する。
本発明はさらに式ＩおよびIaの化合物のすべての溶媒和物、例えば水和物またはアルコール付加物を包含する。
本発明はまた、式ＩおよびIaの化合物の誘導体および変更形態、例えばプロドラッグ、保護形態および他の生理学的に許容される誘導体、並びに式ＩおよびIaの化合物の活性代謝物を包含する。本発明は特に生理学的条件下で式ＩおよびIaの化合物に変換することができる式ＩおよびIaの化合物のプロドラッグおよび保護形態に関する。式ＩおよびIaの化合物に適したプロドラッグ、すなわち例えば溶解度、生物学的利用能または作用持続時間に関して所望の方法で改善された特性を有する式ＩおよびIaの化合物の化学的に変更された誘導体は当業者に知られている。プロドラッグに関するより詳細な情報は例えばDesign of Prodrugs,H.Bundgaard(編),Elsevier(1985年)；FleisherらのAdvanced Drug Delivery Reviews 19,115〜130(1996年)；またはH. BundgaardのDrugs of the Future 16,443(1991年)のような標準的な文献に記載されており、それらはすべて参照により本明細書に加入される。式ＩおよびIaの化合物に適したプロドラッグは特にアミノ基およびグアニジノ基のようなアシル化可能な窒素含有基のアシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグ、さらに式ＩおよびIaの化合物に存在することのあるカルボン酸基のエステルプロドラッグおよびアミドプロドラッグである。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグにおいて、このような基の窒素原子上で1個またはそれ以上、例えば1または2個の水素原子はアシル基またはカルバメート、好ましくは−(C1−C6)−アルキルオキシカルボニル基により置換される。アシルプロドラッグおよびカルバメートプロドラッグに適したアシル基およびカルバメート基は例えばRp1−CO−およびRp2O−CO−基(ここでRp1は水素、(C1−C18)−アルキル、(C3−C8)−シクロアルキル、(C3−C8)−シクロアルキル−(C1−C4)−アルキル−、(C6−C14)−アリール、Het−、(C6−C14)−アリール−(C1−C4)−アルキル−またはHet−(C1−C4)−アルキル−であり、そしてRp2はRp1について示した意味を有するが水素を除く)である。
特に好ましい式ＩおよびIaの化合物は2個またはそれ以上の基が式ＩおよびIaの好ましい化合物のために前に示したと同様に定義される化合物、あるいはそれらの基がそれらの一般定義または前記の好ましい化合物の定義で与えられた基の特定の意味の1つまたは幾つかを有することができる化合物である。基について好ましい定義として与えられた定義および特定の意味の考えられるすべての組合せは明らかに本発明の主題である。
また、すべての好ましい式ＩおよびIaの化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体および任意の比率のそれらの混合物、並びにそれらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロドラッグは明らかに本発明の主題である。同様に、すべての好ましい式ＩおよびIaの化合物において、分子に2回以上存在するすべての基は互いに独立して同一であるか、または異なっている。
式ＩおよびIaの化合物は、それ自体当業者によく知られており、理解されている方法および技術を使用して製造することができる。式ＩおよびIaの化合物の製造に適用することができる一般的な合成法で使用される出発物質または構成ブロックは当業者にとって容易に入手できるものである。多くの場合、これらは商業的に入手できるか、または文献に記載されている。他に、これらは容易に入手できる前駆体化合物から文献に記載の方法と同様にして、あるいは本明細書で開示した方法により、またはそれと同様にして製造することができる。
一般に、式ＩおよびIaの化合物は、例えば収束合成の過程で、式ＩおよびIaの化合物から逆合成的に誘導することができる2種またはそれ以上のフラグメントを結合させることにより製造することができる。さらに詳しくは、式ＩおよびIaの化合物の製造では好適に置換された出発物質のピロール誘導体が構成ブロックとして使用される。商業的に入手できない場合、このようなピロール誘導体はピロール環系の生成についてよく知られている標準法に従って製造することができる。好適な前駆体分子を選択してこれらのピロール合成によりピロール系のいろいろな位置に様々な置換基を導入することができ、これは化学的に変更し、それにより最終的に所望の置換基パターンを有する式ＩおよびIaの分子に到達させることができる。ピロールの化学およびそれらを製造するための合成法に関する数多くの詳細および参照文献が記載されている包括的なレビューの1つとしてC.W.Birdの“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”,第4巻, C.W.BirdおよびG.W.H.Cheeseman編,Pergamon Press,オックスフォード(1984年)；R.J.Sundbergの“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,第2巻,A.Katritzky,Ch.Rees,E.Scriven編,Elsevier(1996年)；A.GossauerのHouben-Weyl中“Methoden der Organischen Chemie”(有機化学の方法),Thieme,Stuttgart,ドイツ(1994年),第E6a巻,“Hetarene I”；D.M.KetchaのProgress in Heterocyclic Chemistry,14,114〜138(2002年)；D.M.KetchaのProgress in Heterocyclic Chemistry,13,111〜129(2001年)；D. M.Ketcha, Progress in Heterocyclic Chemistry,12,114〜133(2000年)；D.S.BlackのScience of Synthesis,9,441〜552(2002年)；D.van Leusen,A.M.van LeusenのOrganic Reactions,57,417〜666(2001年)；V.F.FerreiraらのOrg.Prep.Proced.Int.,33,411〜454(2001年)がある。
出発物質のピロール誘導体を商業的に入手できずに合成する必要がある場合、これは例えば上記のよく知られているピロール合成法に従って行なうことができる。以下に本発明の実施態様、特に利益ある方法をリストし簡単に説明するが、これらは文献で包括的に検討された標準的な方法であり、当業者によく知られている。必ずしも明確に示しているわけではないが、場合によっては下記反応の合成中に位置異性体が生じる。それでも、このような位置異性体の混合物は例えば分取用HPLCのような最新の分離法により分離することができる。
幾つかの一般法についての説明用実例：
1)□−ジカルボニル化合物、□−ハロカルボニル化合物およびアミンからのピロールの製造(Hantzsch合成)：
Figure 0004861306
 A.Hantzsch,Ber.Dtsch.Chem.Ges.,23,1474(1890年)
2)1,4−ジケト化合物およびアミノ化合物からのピロール(Paal−Knorr合成)：
Figure 0004861306
 a)W.J.ThomsonおよびC.A.BuhrのJ.Org.Chem.,48,2769(1983年)
b)H.StetterおよびR.LauterbachのLiebigs Ann.Chem.,655, 20(1962年)
3)□−アミノカルボニル化合物および活性化ケトンからのピロール(Knorr合成)：
Figure 0004861306
 a)H.OgoshiらのTetrahedron Lett.,24,929(1983年)
b)J.V.Cooney,E.J.BealおよびR.N.Hazlett Org. Prep. Proced. Int.,15,292(1983年)
c)J.M.HambyおよびJ.C.HodgesのHeterocycles,35,843(1993年)
4)2−ヒドロキシピロールは□−アシルアミノケトンの分子内アルドール縮合により得られる：
Figure 0004861306
 a)T.Kato,M.SatoおよびT.YoshidaのChem.Pharm.Bull.,19,292 (1971年)
b)R.L.Wineholt,E.WyssおよびJ.A.MooreのJ.Org.Chem.,31, 48(1966年)
5)2−アミノピロールの合成：
Figure 0004861306
 M.T.CoccoらのFarmaco Ed.Sci.,43,103(1988年)
6)2,5−未置換ピロール：
Figure 0004861306
 A.M.van LeusenらのTetrahedron Lett.,5337(1972年)
7)ピロール−2−エステルを生成するための1,3−ジカルボニル化合物およびグリシンエステルの反応：
Figure 0004861306
 a)S.MatakaらのSynthesis,157(1982年)
b)G.H.WalizeiおよびE.BreitmaierのSynthesis,337(1989年)
c)H.K.HombrecherおよびG.HorterのSynthesis,389(1990年)
さらに、式ＩおよびIaのピロール環系に所望の置換基を得るために、ピロール合成中に環系に導入された官能基を化学的に変更することができる。特に、ピロール環系に存在する基は種々の反応により変更することができ、所望の基が得られる。例えば、2−または3−位に水素原子を有するピロールはその位置にエステル基を有するピロールのケン化およびその後の脱カルボキシル化により得ることもできる。ピロール核に結合したアルキル−またはヒドロキシメチル基およびホルミル基は当業者によく知られている多くの酸化的反応により様々な官能基、例えば相当するカルボン酸またはカルボン酸エステルに変換することができる。その上、ピロール環に結合したニトリル基は例えば酸性または塩基性条件下で所望の酸に容易に変換することができる。さらに、2−位、3−位、4−位および5−位のカルボン酸基および酢酸基はカルボン酸を鎖延長するための通常の反応によりそれらの同族体に変換することができる。ハロゲン原子は例えば下記のような文献に記載の方法に従って2−位、3−位、4−位および5−位に導入することができる。ピロールをフッ素化する場合は1−クロロメチル−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート) (“selectfluor”)を使用することができる；J.WangおよびA.I.ScottのJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.,2399(1995年)を参照。
しかしながら、必要に応じて他の好適なフッ素化試薬、例えば二フッ化キセノンを使用してもよい(J.WangおよびA.I.ScottのTetrahedron,50,6181(1994年))。ピロールの塩素化、臭素化または沃素化は元素ハロゲンと反応させて、あるいはNCS、NBSまたはNISや当業者によく知られている多くの他の試薬を使用して行なうことができる。さらに、好適な方法は例えばH.J.AndersonおよびS.F. LeeのCan.J.Chem.,43,409(1965年)；H.M.Gilow,D.E.BurtonのJ. Org.Chem.,46,2221(1981年)；S.PetrusoらのJ.Heterocycl.Chem.,27,1209(1990年)；M.D'AuriaらのJ.Chem.Soc.,Perkin Trans. 1,2369(1997年)で報告されている。反応条件、試薬、化学量論および置換パターンに応じて、ハロゲンは2−位および／または3−位および／または4−位および／または5−位に導入される。選択的なハロゲン／金属交換、または選択的な水素／金属交換によるメタル化およびその後の広範囲の求電子物質との反応により、様々な置換基を複素環核に導入することができる(J.A.GanskeらのJ.Org. Chem.,54,4801(1989年)；D.MontiおよびG.SleiterのGazz.Chim.Ital.,120,587(1990年)；
A.Furstner,R.SingerおよびP.KnochelのTetrahedron Lett.,35,1047(1994年)；A.MinatoらのTetrahedron Lett.,22,5319(1981年))。
ピロール構造に存在するハロゲンもしくはヒドロキシ基(それらのトリフレートまたはノナフレートを介して)−、または第1アミン(それらのジアゾニウム塩を介して)−は、直接、または相当するスタンナンもしくはボロン酸への相互変換後、様々な他の官能基、例えば−CN、−CF3、−C2F5、エーテル、酸、アミド、アミン、アルキル−またはアリール−基に遷移金属、すなわちパラジウムまたはニッケル触媒または銅塩および例えば下記のような試薬を使用して変換することができる(F.Diederich,P.Stangの“Metal−catalyzed
Cross−coupling Reactions”,Wiley−VCH(1998年)；またはM.Beller,C.Bolmの“Transition Metals for Organic Synthesis”,Wiley−VCH(1998年)；J.Tsujiの“Palladium Reagents and Catalysts”,Wiley(1996年)；J.HartwigのAngew.Chem.,110,2154(1998年)；B.Yang,S.BuchwaldのJ.Organomet.Chem.,576,125(1999年)；T.Sakamoto,K.OhsawaのJ.Chem.Soc.Perkin Trans I,2323(1999年)；D.Nichols, S.Frescas,D.Marona−Lewicka,X.Huang,B.Roth,G. Gudelsky,J.NashのJ.Med.Chem.,37,4347(1994年)；P.Lam,C. Clark,S.Saubern,J.Adams,M.Winters,D.Chan,A.CombsのTetrahedron Lett.,39,2941(1998年)；D.Chan,K.Monaco,R.Wang, M.WintersのTetrahedron Lett.,39,2933(1998年)；V.Farina,V.Krishnamurthy,W.Scottの“The Stille Reaction”,Wiley(1994年)；F.QingらのJ.Chem.Soc.Perkin Trans I,3053(1997年)；S.BuchwaldらのJ.Am.Chem.Soc.,123,7727(2001年)；S.BuchwaldらのOrganic Lett.,4,581(2002年)；T.FuchikamiらのTetrahedron Lett.,32,91(1991年)；Q.ChenらのTetrahedron Lett.,32,7689(1991年))。
例えば、ニトロ基は硫化物、亜ジチオン酸塩、錯体水素化物のような種々の還元剤を使用して、または接触水素化によりアミノ基に還元することができる。ニトロ基の還元は式ＩおよびIaの化合物の合成の後の段階で行なうこともでき、さらにニトロ基のアミノ基への還元もまた他の官能基で行なわれる反応と同時に、例えばシアノ基のような基を硫化水素と反応させる時、または基を水素化する時に行なうことができる。式2のR1a、R1b基を導入するためには、アミノ基をアルキル化についての標準的な方法に従って、例えば(置換された)ハロゲン化アルキルと反応させることにより、もしくはカルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化についての標準的な方法に従って、例えば酸塩化物、無水物、活性化エステルなどのような活性化カルボン酸誘導体と反応させることにより、または活性化剤の存在下でカルボン酸と反応させることにより、あるいはスルホニル化についての標準的な方法に従って、例えば塩化スルホニルと反応させることにより変更することができる。
ピロール核に存在するエステル基はその相当するカルボン酸に加水分解し(場合により置換される、または未置換のベンジルエステルの場合は水素化法によりその相当するカルボン酸に変換し)、それを活性化した後にアミンまたはアルコールと標準条件下で反応させてアミドまたはアルコールをそれぞれ得ることができる。ピロール核に存在するエステル基はエステル交換により他のエステルに変換することができる。好適なピロール核に結合したカルボン酸をアルキル化してエステルを得ることもできる。ピロール核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に開裂可能なエーテル基はヒドロキシ基に開裂し、それを種々の物質、例えば他の基によるヒドロキシ基の置換を可能にするエーテル化剤または活性化剤と反応させることができる。硫黄を含有する基を同様にして反応させることができる。
平行合成法の適用によるピロール環系に結合した式2および3の基R87またはR8'を変更するための合成の過程で、例えばパラジウム、ニッケルまたは銅触媒を含む様々な反応物は極めて有用である。このような反応は例えばF. Diederich,P.Stangの“Metal−catalyzed
Cross−coupling Reactions”,Wiley−VCH(1998年)；またはM.Beller,C.Bolmの“Transi
tion Metals for Organic Synthesis”,Wiley−VCH(1998年)；J.Tsujiの“Palladium Reagents and Catalysts”,Wiley(1996年)；J.HartwigのAngew.Chem.,110,2154(1998年)；B.Yang,S.BuchwaldのJ.Organomet.Chem.,576,125(1999年)；P.Lam,C.Clark,S.Saubern, J.Adams,M.Winters,D.Chan,A.CombsのTetrahedron Lett.,39, 2941(1998年)；D.Chan,K.Monaco,R.Wang,M.Winters,Tetrahedron Lett.,39,2933(1998年)；J.Wolfe,H.Tomori,J.Sadight,J.Yin,S.BuchwaldのJ.Org.Chem.,65,1158(2000年)；V.Farina,V.Krishnamurthy,W.Scottの“The Stille Reaction”,Wiley(1994年)；S.BuchwaldらのJ.Am.Chem.Soc.,123,7727(2001年)；S.BuchwaldらのOrg.Lett.,4,581(2002年)に記載されている。
その上、官能基の変換に関する前記反応は一般に、反応の詳細および一次ソース文献が記載されているM.Smith,J.Marchの“March's Advanced Organic Chemistry”,Wiley−VCH(2001年)のような有機化学のテキストブック、さらにHouben−Weylの“Methoden der Organischen Chemie” (有機化学の方法),Georg Thieme Verlag,シュツットガルト,ドイツ、または“Organic Reactions”,John Wiley&Sons,ニューヨーク、またはR.C. Larockの“Comprehensive Organic Transformations”,Wiley−VCH,第2版(1999年)；B.Trost,I.Fleming(編)の“Comprehensive Organic Synthesis”,Pergamon(1991年)；A.Katritzky,C.Rees,E.Scrivenの“Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”,Elsevier Science(1996年)のような専門書に幅広く記載されている。本発明の場合は官能基がピロール環に結合しているという事実のためであるが、ある場合には反応条件を特に適合させたり、または特定の試薬を原則的に変換反応で使用できる種々の試薬の中から選択したり、他には所望の変換を達成するために例えば保護基技術を使用するなどの具体策をとったりする必要がある。けれども、そのような場合に好適な反応種および反応条件を見い出すことは当業者に何の問題も引き起こさない。
式ＩおよびIaの化合物のピロール環の1−位で結合した基、並びにピロール環の2−位および／または3−位、4−位および／または5−位にあるCOR8'基に存在する構造要素はそれ自体当業者によく知られている方法を使用する下記で説明されるもののような合成法を使用する連続した反応工程により上記のようにして得られうる出発物質のピロール誘導体に導入することができる。
R8'基は例えば相当する式2のカルボン酸を式HR8'の化合物、すなわち式HN(R1')−V−G−Mのアミンと縮合させて式3の化合物を得ることにより式2に導入することができる。このようにして得られる式3の化合物はすでに所望の最終基を含有することができ、すなわちR8'およびR87基は式ＩおよびIaで定義されたような−N(R1)−V−G−MおよびR0−Q−基であり、または場合によりこのようにして得られる式3の化合物においてR8'およびR87基は後で−N(R1)−V−G−MおよびR0−Q−基にそれぞれ変換され、所望の式ＩおよびIaの化合物が得られる。
Figure 0004861306
したがって、R8'基とその中に含まれるR1'および−V−G−M基はそれぞれ上記所与のR1および−V−G−Mの意味を有することができ、さらにR1'および−V−G−M基では官能基が後で最終のR1および−V−G−M基に変換することができる基の形態で存在することもでき、すなわち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形態で存在することができる。式ＩおよびIaの化合物の製造過程において、一般的にそれぞれの合成工程で望ましくない反応または副反応を減少または防止する官能基を後で所望の官能基に変換される前駆体基の形態で導入すること、あるいは合成上の問題に適した保護基の方策により官能基を一時的にブロックすることが有利または必要である。このような方策は当業者によく知られている(例えばT.W.GreeneおよびP.G.M.Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,Wiley(1999年)またはP.Kocienskiの“Protecting Groups”,Thieme(1994年)を参照)。前駆体基の例としてシアノ基およびニトロ基を挙げることができる。シアノ基は後の段階でカルボン酸誘導体に、または還元によりアミノメチル基に変換することができ、あるいはニトロ基は接触水素化のような還元によりアミノ基に変換することができる。保護基は固相の意味を有することもでき、固相からの開裂は保護基の除去を示す。このような方法の使用は当業者に知られている(K.Burgess(編)の“Solid Phase Organic Synthesis”,ニューヨーク,Wiley(2000年))。例えば、フェノール性ヒドロキシ基は保護基として働くトリチル−ポリスチレン樹脂に結合させることができ、その分子は合成の後の段階でTFA処理によりこの樹脂から開裂される。
式2および3の化合物のR87基は最終的に所望の式ＩおよびIaの標的分子に存在する上記で定義されたような−Q−R0基を意味するか、または後で−Q−R0基に変換することができる基、例えば官能基が保護形態で存在する−Q−R0基の前駆体基または誘導体を意味し、あるいはR87は水素原子またはピロール環の窒素原子に対する保護基を意味することができる。同様に、式2および3のR1aおよびR1b基は上記で定義されたような式ＩおよびIaの相当するR4およびR3の定義を有するが、式ＩおよびIaの化合物の合成において、これらの基もまた原則として式2の化合物を式HR8'の化合物と縮合させて式3の化合物を得る段階で前駆体基の形態または保護形態で存在することができる。
式2の化合物のR86基は同一または異なって例えばヒドロキシまたは(C1−C4)−アルコキシであり、すなわち式2の化合物に存在するCOR86基は例えば式ＩおよびIaの化合物のCOR8'基となるような遊離カルボン酸またはそのエステル、例えばアルキルエステルである。COR86基は式HR8'の化合物とのアミド生成、エステル生成またはチオエステル生成を可能にするカルボン酸の他の活性化誘導体であってもよい。COR86基は例えば酸塩化物、置換フェニルエステルまたはN−ヒドロキシスクシンイミドもしくはヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのような活性化エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混成酸無水物、例えばカルボン酸エステルまたはスルホン酸との混成酸無水物であり、これらの誘導体はすべてカルボン酸から標準法により製造することができ、式HR8'のアミン、アルコールまたはメルカプタンと標準条件下で反応させることができる。式2の化合物においてCOR86基を示すカルボン酸基COOHは例えば標準的な加水分解法によりピロール合成中にピロール系に導入されたエステル基から得ることができる。それはまた、例えばピロール合成中にピロール系に導入されたニトリル基の加水分解により得ることもできる。
COR8'基がエステル基である式ＩおよびIaの化合物はCOR86がカルボン酸基である式2の化合物から一般的なエステル化反応により、例えば酸をアルコールと酸触媒作用下で反応させることにより、またはカルボン酸の塩をハロゲン化アルキルのような求電子物質でアルキル化することにより、または他のエステルからエステル交換により製造することもできる。COR8'基がアミド基である式ＩおよびIaの化合物はアミンとCOR86がカルボン酸基またはそのエステルである式2の化合物から一般的なアミノ化反応により製造することができる。特にアミドを製造する場合、COR86がカルボン酸基である式2の化合物は標準条件下、ペプチド合成で使用される一般的なカップリング試薬を使用してアミンである式HR8'の化合物と縮合させることができる。このようなカップリング試薬は例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N'−エチル−カルボジイミド(EDCI)またはジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール(CDI)および同様の試薬のようなカルボニルジアゾール、プロピルホスホン酸無水物、O−((シアノ−(エトキシカルボニル)−メチレン)アミノ)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TOTU)、ジエチルホスホリルシアニド(DEPC)、ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBroP)またはビス−(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロライド(BOP−Cl)などである。
式ＩおよびIaのピロールに存在する−Q−R0基または式2のピロールに存在するR87基、あるいは−Q−R0またはR87基の中の官能基が保護形態または前駆体基の形態で存在する基が先行する工程、例えばピロール核の合成でまだ導入されていない場合、これらの基は例えば複素環の環窒素原子のN−アルキル化、還元的アミノ化、N−アリール化、N−アシル化またはN−スルホニル化について当業者によく知られている慣用の文献記載の方法によりピロール系の1−位に導入することができる。このような反応で使用しようとする出発物質のピロール誘導体は1−位に水素原子を有する。環窒素原子のN−アルキル化は例えば標準条件下、好ましくはK2CO3、Cs2CO3、NaH、KOHまたはKOtBuのような塩基の存在下で式LG−Q−R0または式R87−LG(式中、LG基に結合したQ基またはR87基の原子はアルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そしてLGは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトシルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基である)のアルキル化化合物を使用して行なうことができる
。LGは例えばヒドロキシ基であってもよく、それはアルキル化反応を達成するために慣用の活性化剤により良く知られているMitsunobu反応で活性化される。
Aが直接結合であり、芳香族基がイミダゾール系の1−位に直接結合している化合物を製造する場合、慣用のアリール化法を使用することができる。例えば、アルキルフルオロベンゾエートまたは4−フルオロフェニルメチルスルホンのようなフッ化アリールをアリール化剤として使用することができる。このような方法は例えばM.YamadaらのJ.Med.Chem.,39,596(1996年)；J.OhmoriらのJ.Med.Chem.,39,3971(1996年)に記載されている。別法として、例えばP.CozziらのFarmaco,42,205(1987年)；P.Unangst,D.Connor, R.Stabler,R.WeikertのJ.Heterocycl.Chem.,24,811(1987年)；G.Tokmakov,I.GrandbergのTetrahedron,51,2091(1995年)；D.Old, M.Harris,S.BuchwaldのOrg.Lett.,2,1403(2000年)；G.Mann,J.Hartwig,M.Driver,C.Fernandez−RivasのJ.Am.Chem.Soc.,120,827(1998年)；J.Hartwig,M.Kawatsura,S.Hauk,K.ShaughnessyのL.J.Org.Chem.,64,5575(1999年)；S.BuchwaldらのJ.Am.Chem.Soc.,123,7727(2001年)に従って複素環窒素の1−位で銅塩またはパラジウムが介在する反応において多種多様の置換された沃化アリール、臭化アリールまたはアリールトリフレートがアリール化剤として働く。さらに、このようなアリール化は例えばW.Mederski,M.Lefort,M.Germann,D.KuxのTetrahedron,55,12757(1999年)；J.CollmanらのJ.Org.Chem.,66,7892(2001年)により証明されたように多種多様の置換されたアリールボロン酸を反応させることにより行なうこともできる。好ましい方法には実施例に記載した方法があるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は血液凝固酵素Xa因子および／またはVIIa因子の活性を阻害するセリンプロテアーゼ阻害剤である。特に、これらはXa因子の高活性の阻害剤である。これらは阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないため特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤である。式ＩおよびIaの化合物の活性は例えば下記の試験法または当業者に知られている他の試験法で測定することができる。Xa因子の阻害に関して、本発明の好ましい態様は下記の試験法で(同一濃度の阻害剤を使用して)測定して共存するVIIa因子阻害の有無に関らずKi＜1mMのXa因子阻害を示し、好ましくはその阻害を望まない血液凝固および線維素溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない化合物である。本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内でまたは可溶性サブユニットとして直接的に、あるいはXa因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを抑制することにより間接的にXa因子の触媒活性を阻害する。
Xa因子および／またはVIIa因子の阻害剤として式ＩおよびIaの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、一般に、Xa因子および／またはVIIa因子の活性が関与する、または望ましくない作用を示す、あるいはXa因子および／またはVIIa因子を阻害またはそれらの活性を減少させることが有利な影響を与えうる状態の治療および予防のため、あるいは医師によりXa因子および／またはVIIa因子の阻害またはそれらの活性の減少が望まれる状態の予防、軽減または治療に適している。Xa因子および／またはVIIa因子の阻害は血液凝固および線維素溶解に影響を与えるため、式ＩおよびIaの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、一般に、血液凝固を減少させるため、あるいは血液凝固系の活性が関与する、または望ましくない作用を示す、あるいは血液凝固を減少させることが有利な影響を与えうる状態の治療および予防のための、あるいは医師により血液凝固系の活性の減少が望まれる状態の予防、軽減または治療のために適している。したがって、本発明の特定の主題は有効量の化合物Ｉまたはその生理学的に許容される塩またはプロドラッグ、およびその医薬製剤を投与することによる、特に個体における望ましくない血液凝固の減少または阻害である。
本発明はまた、医薬(または薬物)として使用するための式ＩおよびIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、並びにXa因子および／またはVIIa因子を阻害するための、あるいは血液凝固、炎症反応または線維素溶解に影響を与えるための、あるいは上記または下記の疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄を治療および予防するための医薬を製造するための式ＩおよびIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用に関する。本発明はまた、Xa因子および／またはVIIa因子を阻害するための、あるいは血液凝固または線維素溶解に影響を与えるための、あるいは上記または下記の疾患の治療または予防のための、例えば心臓血管障害、血栓塞栓症または再狭窄の治療および予防における式ＩおよびIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグの使用、並びに前記治療および予防の方法を含むこのような目的を達成する処置方法に関する。本発明はまた、有効量の少なくとも1種の式ＩおよびIaの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグを慣用の薬学的に許容しうる担体、すなわち1種またはそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質または賦形剤および／または補助物質または添加剤と一緒に含有する医薬製剤(または医薬組成物)に関する。
本発明はまた、異常な血栓形成、急性心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、血栓溶解療法または経皮経管冠動脈形成術(PTCA)、一過性虚血発作、卒中、間欠性跛行、または冠状動脈または抹消動脈のバイパス移植術と関係がある急性血管閉塞、血管内腔狭窄、冠状動脈または静脈形成術後の再狭窄、長期の血液透析患者の血管アクセス開通性の維持、腹部、膝または股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成、腹部、膝および股関節部の手術後の下肢静脈で起こる病的な血栓形成、肺血栓塞栓症の危険性、あるいは敗血症性ショック、ある種のウイルス性感染症またはガンに罹患中に血管系で起こる全身性の播種性血管内凝固障害のような疾患状態の治療に関する。
本発明の化合物はまた、炎症性反応を減少させるために使用することができる。その治療または予防のために式ＩおよびIaの化合物を使用することができる特定の疾患の例は冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、血管再狭窄、例えばPTCAのような血管形成術後の再狭窄、成人呼吸窮迫症候群、多臓器不全および播種性血管内凝固障害である。手術に伴う関連する合併症の例は手術後に起こりうる深部静脈および近位静脈血栓症である。
式ＩおよびIaの化合物およびそれらの生理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは動物、好ましくは哺乳類、特にヒトに治療または予防のための医薬として投与することができる。これらは単独で、または互いに混合して、あるいは経腸または非経口投与を可能にする医薬製剤の形態で投与することができる。
医薬は例えば丸剤、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーチング錠、顆粒剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤またはエアゾル剤の形態で経口的に投与することができる。また一方、投与は例えば坐剤の形態で経直腸的に；あるいは例えば注射用液剤、注入液剤、マイクロカプセル剤、埋入剤またはロッド剤の形態で非経口的に、例えば静脈内的に、筋肉内的にまたは皮下的に；あるいは例えば軟膏剤、液剤またはチンキ剤の形態で経皮的にまたは局所的に；あるいは例えばエアゾル剤または鼻腔内用噴霧剤の形態で他の方法により行なうこともできる。
本発明の医薬製剤は、それ自体周知で、当業者に知られている方法により調製され、式ＩおよびIaの化合物(複数可)および／またはその(それらの)生理学的に許容される塩および／またはその(それらの)プロドラッグの他に薬学的に許容しうる不活性な無機および／または有機担体が使用される。丸剤、錠剤、コーチング錠およびゼラチン硬カプセル剤を製造する場合、例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを使用することができる。ゼラチン軟カプセル剤および坐剤のための担体は例えば脂肪、ロウ、半固体および液体のポリオール、天然油または硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、あるいは乳剤またはシロップ剤の製造に適した担体は例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油などである。マイクロカプセル剤、埋入剤またはロッド剤に適した担体は例えばグリコール酸および乳酸のコポリマーである。医薬製剤は通常、約0.5〜90質量％の式ＩおよびIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有する。医薬製剤中における式ＩおよびIaの活性成分および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの量は通常、約0.5mg〜約1000mg、好ましくは約1mg〜約500mgである。
式ＩおよびIaの活性成分および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはプロドラッグおよび担体物質の他に、医薬製剤は添加剤、例えば充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポー効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤または抗酸化剤を含有することができる。これらは2種またはそれ以上の式ＩおよびIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩および／またはそれらのプロドラッグを含有することもできる。医薬製剤が2種またはそれ以上の式ＩおよびIaの化合物を含有する場合、個々の化合物の選択は医薬製剤の特定の全体的な薬理学的プロフィルで照準を定めることができる。例えば、効力が高く作用持続時間が短い化合物を効力が低く長時間作用する化合物と組合せることができる。式ＩおよびIaの化合物における置換基の選択に関して認められる柔軟性により本化合物の生物学的および物理化学的特性をかなり制御することができ、そのため所望の化合物の選択が可能になる。さらに、少なくとも1種の式ＩおよびIaの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および／またはそのプロドラッグの他に、医薬製剤は1種またはそれ以上の別の治療的または予防的に活性な成分を含有することもできる。
式ＩおよびIaの化合物を使用する場合、その投与量は広い範囲内で変動し、慣用的に、また医師に知られているように、個々の症例でそれぞれの状態に適合すべきである。例えば、使用する特定の化合物、治療する疾患の性質および重症度、投与の方法および計画に応じて、あるいは急性または慢性の状態を治療するのか、または予防を行なうのかどうかによって変わる。好適な投与量は医療分野でよく知られている臨床アプローチを使用して確立することができる。一般に、体重が約75kgの成人で所望の結果を達成するための1日の投与量は0.01mg／kg〜100mg／kg、好ましくは0.1mg／kg〜50mg／kg、特に0.1mg／kg〜10mg／kg(それぞれ体重1kgあたりのmg数)である。特に比較的多量を投与する場合、1日の投与量を数回、例えば2、3または4回に分けて投与することができる。従来通り、個々の反応に応じて、表示された1日の投与量を多めにまたは少なめにする必要がある。
式ＩおよびIaの化合物はまた、個体外の抗凝固剤として有利に使用することができる。例えば、有効量の本発明の化合物を採血したばかりの試料と接触させて血液試料の凝固を防止することができる。さらに、式ＩおよびIaの化合物またはその塩は診断目的で、例えば体外診断において、また生化学検査の補助物質として使用することができる。例えば、式ＩおよびIaの化合物はアッセイでXa因子および／またはVIIa因子の存在を確認するために、またはXa因子および／またはVIIa因子を実質的に純粋な形態で単離するために使用することができる。本発明の化合物は例えば放射性同位体で標識することができ、次にXa因子および／またはVIIa因子と結合した標識化合物は特定の標識を検出するのに有用な常法を使用して検出される。したがって、式ＩおよびIaの化合物またはその塩はインビボ、インビトロまたはエキソビボでXa因子および／またはVIIa因子活性の位置または量を検出するプローブとして使用することができる。
さらに、式ＩおよびIaの化合物は例えば置換基の導入または官能基の変更により式ＩおよびIaの化合物から得られうる他の化合物、特に他の薬学的に活性な成分を製造するための合成中間体として使用することができる。
本発明において有用な化合物を製造するための一般的な合成経路を下記の実施例で概説する。必要に応じて本発明の様々な特徴の説明および実際の手順を共に記載する。次の実施例は本発明を単に説明するためのものであり、本発明の範囲または精神を制限するものではない。当業者ならば、実施例に記載した条件および方法を知られているように変更して本発明の化合物を合成できることは理解されよう。
本発明の様々な態様の活性に実質的に影響を与えない変更は本明細書で開示した本発明の範囲内に包含されるものとする。したがって、次の実施例は本発明を詳しく説明するためのものであり、制限するものではない。
化合物の合成の最終工程でトリフルオロ酢酸または酢酸のような酸を使用した場合、例えばtBu基を除去するためにトリフルオロ酢酸を使用した場合、あるいは場合により後処理工程、例えば凍結乾燥工程の内容に応じてこのような酸を含有する溶離剤を使用して化合物をクロマトグラフィーにより精製した場合、本化合物は部分的にまたは完全に使用した酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。
使用した略語：
NEt3 トリエチルアミン
Bu4NI 沃化テトラ−n−ブチルアンモニウム
Cs2CO3 炭酸セシウム
DCM ジクロロメタン
DIEA エチル−ジイソプロピル−アミン
DME 1,2−ジメトキシ−エタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
EDCI N−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−N'−エチル−カルボジイミド
HATU [ジメチルアミノ−([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)−メチレン]−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール([1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−1−オール)
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
MTBE t−ブチルメチルエーテル(2−メトキシ−2−メチル−プロパン)
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
POCl3 オキシ塩化リン
PyBroP ブロモ−トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
［実施例１］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(ｉ)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル
MeCN中における1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(70mg)の溶液に3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(139mg)、Cs2CO3(180mg)、Bu4NI(2mg)および臭化ヘキサ−n−デシルトリ−n−ブチルホスホニウム(10mg)を加えた。混合物を60℃で4時間攪拌し、その後それをRTまで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を水および酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(169mg)を得、それを直接次の工程で使用した。MS(ESI＋)：m/e =337[M＋H]+、クロロパターン。
(ii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸
MeOH／THF／H2O(3：1：1、5mL)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(135mg)の溶液にLiOH一水和物(100mg)を加えた。混合物を2時間還流し、その後それをRTまで冷却し、濃縮した。1N KHSO4水溶液を加えて混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。
合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して粗製1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(148mg)を得、それを直接次の工程で使用した。MS(ESI−)：m／e=307[M−H]-、クロロパターン。
(iii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM(5mL)中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(62mg)にHOAt(27mg)、EDCI塩酸塩(38mg)およびDIEA(106μL)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(47mg)およびDME(1mL)を加え、攪拌をRTで16時間続けた。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて66mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e=433[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２］
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例1の手順に従って工程(i)で3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールの代わりに1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼンを使用し、粗製反応混合物をHPLCで精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e=356[M＋H]+。
［実施例３］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例1の手順に従って工程(i)で1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルの代わりに4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを使用し、粗製反応混合物をHPLCで精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e=478[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例４］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例1の手順に従って工程(i)で1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルの代わりに3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを使用し、粗製反応混合物をHPLCで精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e=461[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例５］
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(ｉ)4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステルおよび5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル：
これらのホルミル−ピロール誘導体は共にC.SchmuckのTetrahedron,57, 3063(2001年)に記載の方法を使用して製造した：DMF(1.61g)にPOCl3(3.37g)をAr下、0℃で滴加した。混合物をRTまで温め、その後それをDCM(11mL)で希釈した。DCM(11mL)中における1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(2.51g)の溶液を滴加した。混合物を30分間還流し、その後それを10℃まで冷却し、水(28mL)中における酢酸カリウム(10.8g)の溶液でクエンチした。相を分離し、水層をMTBEで抽出した。合一した有機相を飽和K2CO3水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン1：5)により精製して4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(589mg)および5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(1.60g)を固体として得た。
(ii)1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−メチルエステル：
アセトン／水(50mL、1：1)中における4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(589mg)の溶液に、アセトン／水(70mL、1：1)中におけるKMnO4の溶液を1時間以内で滴加した。混合物をRTで3時間攪拌し、その後それをNaHSO3溶液(10%、1N HCl中、100mL)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、2N K2CO3水溶液で抽出した。塩基性の水相を2N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−メチルエステル(530mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(iii)4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DCM(18mL)中の1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−メチルエステル(291mg)に[1,4]オキサゼパン塩酸塩(236mg)、PyBroP(802mg)およびDIEA(878μL)を加えた。混合物をRTで3時間攪拌し、その後それを飽和NaHCO3水溶液および1N HClで洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(533mg)を得た。カップリング試薬から生じた微量の酸化ホスフィン不純物がまだ存在したが、この物質を直接次の工程で使用した。
(iv)4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸：
エタノール(16mL)中における上記エステル(434mg)の溶液に、1N NaOH (1.82mL)を加えた。混合物を室温で2日間攪拌し、濃縮し、2N HClで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(293mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(v)4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(10mL)中の上記カルボン酸(293mg)にHOAt(167mg)、EDCI塩酸塩(236mg)およびDIEA(627μL)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(265mg)を加え、攪拌をRTで16時間続けた。反応混合物を2N NaOHで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／MeOH／ NEt320：2：1)により精製して4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(72mg)を得た、MS(ESI＋)：m／e=363[M＋H]+。
(vi)1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
無水DMF(2.5mL)中の上記ピロール(72mg)に、NaH(20mg、60%、鉱油中)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。DMF(0.5mL)中における2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(49mg)の溶液を滴加し、攪拌をRTで5時間続けた。酢酸を滴加して混合物をクエンチし、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて11mgの1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI＋)：m／e=531[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例６］
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)実施例5の工程(ii)に記載の手順に従って5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸を使用して1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−メチルエステルを製造した。
(ii)5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DCM(50mL)中の上記カルボン酸(845mg)にHOAt(680mg)、EDCI塩酸塩(960mg)およびDIEA(2.55mL)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(1.08g)を加え、攪拌をRTで16時間続けた。反応混合物を飽和KHCO3水溶液および水で洗浄し、真空下で濃縮して1.05gの5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステルを得、それを直接次の工程で使用した。
(iii) 5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム：
上記エステルをエタノール(33mL)および1N NaOH(3.58mL)に溶解した。溶液をRTで3日間攪拌し、真空下で濃縮して粗製5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ナトリウム(1.05g)を得、それをさらに精製することなく使用した。
(iv)実施例5の工程(v)に従って反応物質として上記カルボキシレートおよび[1,4]オキサゼパン塩酸塩を使用し、カルボジイミドが介在するカップリングにより5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを製造した。
(v)1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
実施例5の手順に従って工程(vi)で4−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドの代わりに5−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを使用し、粗製反応混合物をHPLCで精製した後に1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e=531[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例７］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
実施例6の手順に従って工程(v)で2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドの代わりに3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを使用し、粗製反応混合物をHPLCで精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI＋)：m／e=560[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例８］
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸
(i)4−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸：
4−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(390mg、1.24ミリモル)を無水MeOH (20mL)に溶解した。溶液を排気し、アルゴンで数回洗浄した。120mgのパラジウム／炭(10%)を加え、再び混合物を排気し、アルゴンで数回洗浄した。最後にアルゴンを水素(水素で満たされたバルーン)により交換し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物をセライト上でろ過し、ろ過残留物をMeOH (150mL)で洗浄した。ろ液を真空下で濃縮して純粋な4−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸を無色の固体(263mg)として得た。MS(ESI-)：m／e=225[M−H]-。
(ii)3−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル
263mg(1.17ミリモル)の4−(2−メトキシカルボニル−エチル)−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸をDMF(10mL)に溶解した。488.4mg(1.28ミリモル)のHATUおよびDIEA(224μl)を加え、得られた混合物をRTで45分間攪拌した。276.3mg(1.28ミリモル)の1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン−二塩酸塩および448μlのDIEAの溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、その後それを濃縮した。残留物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%ギ酸)により処理して純粋な3−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル(166mg)を無色の非晶質物質として得た。MS(ESI+)：m／e=351[M＋H]+。
(iii)3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル
55mg(0.16ミリモル)の3−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステルをDMF(5mL)に溶解した。次に、103mg(2当量)のCs2CO3および65.8mg(1.5当量)の3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを加え、得られた混合物を80℃で4時間攪拌した。変換率が低かったので206mg(4当量)のCs2CO3を加え、攪拌を80℃で7時間続けた。酢酸を加えて反応混合物を酸性にし、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%ギ酸)により精製して3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステル(34mg)を無色の非晶質物質として得た。MS(ESI+)：m／e=548[M＋H]+、クロロパターン。
(iv)3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸
MeOH(4mL)中における34mg(0.06ミリモル)の3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸メチルエステルに1M LiOH水溶液(0.3mL)を加え、得られた混合物を60℃で5時間攪拌した。1M HCl溶液(pH(5)を加えて混合物を酸性にし、減圧下で濃縮した。最後に分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%ギ酸)により精製して純粋な3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]−プロピオン酸を無色の非晶質物質として得た。生成物をそのヒドロギ酸塩(11mg)として得た。MS(ESI+)：m／e=534[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例９］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
(i)5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステルおよび4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル：
DMF(5.93g)にPOCl3(12.45g)を0℃で滴加した。混合物をRTまで加温し、DCM(40mL)で希釈し、再び0℃まで冷却した。DCM(40mL)中における1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(15.00g、J.Barry,G.BramおよびA.PetitのHeterocycles,23,875〜880(1985年)に記載の方法で製造した)の溶液を反応混合物の温度が約0℃を超えないようなカイネティックで滴加した。反応混合物を30分間加熱還流し、その後それを10℃まで冷却した。水(90mL)中における酢酸ナトリウム(28g)の溶液を注意しながら加えた。15分間攪拌した後、得られた2つの相を分離し、水相をDCM(3×75mL)で洗浄した。合一した有機相を飽和Na2CO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン1：2)により精製して5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(8.0g)および4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(4.0g)を得た。
(ii)1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸モノベンジルエステル：
n−ブタノール(300mL)および水(112mL)中における5−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(8.0g)の溶液にリン酸二水素ナトリウム(6.28g)、亜塩素酸ナトリウム(9.47g)およびイソブテン(58g)を加えた。混合物をRTで20時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM／MeOH 15：1〜1：1)により精製した後、10.0gの1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸モノベンジルエステルを得た。
(iii)5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル：
DCM(35mL)中の上記酸(1.72g)に数滴のDMFを加え、次に塩化オキサリル(1.34g)をゆっくりと加えた。混合物を3時間加熱還流し、濃縮した。得られた酸塩化物のTHF溶液に、THF(35mL)中の1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(1.00g)およびNEt3(3.89mL)を加えた。得られた混合物をRTで20時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液に分配した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05% TFA)により処理して5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(287mg)を得た。
(iv)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル：
DMF(1mL)中における5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(20mg)の溶液にCs2CO3 (71mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(15mg)を加え、攪拌をRTで20時間続け、その後混合物をろ過した。ろ液を直接、分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に付した。純粋な1−[5−(5−ク
ロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(15mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS (ESI+)：m／e=567[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１０］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル
実施例9、工程(iv)の生成物をエステル交換して本生成物を得た：実施例9、工程(iv)からの粗製反応混合物をMeOHで数分間摩砕し、その後それをろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により処理して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=491[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１１］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
5mLのTHF／水(3：1)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(実施例10、30mg)の溶液にLiOH(9mg)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌し、その後それをRTまで冷却し、TFAで酸性にし、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により処理して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸を得た。MS(ESI+)：m／e=477[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１２］
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
(i)1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−ベンジルエステル：
実施例9、工程(ii)の手順に従って4−ホルミル−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステルを酸化して1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−ベンジルエステルを得た。
(ii)4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル：
実施例9、工程(iii)の手順に従って1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸モノベンジルエステルの代わりに1H−ピロール−2,4−ジカルボン酸2−ベンジルエステルを使用して本化合物を得た。
(iii)1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル：
DMF(2mL)中における4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(50mg)の溶液にCs2CO3(176mg)、次に2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(34mg)を加えた。混合物をRTで20時間攪拌し、その後それをろ過した。ろ液を直接、分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05% TFA)に付した。純粋な1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル(28.5mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=538[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１３］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸ベンジルエステル
実施例12の手順に従って2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドの代わりに3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを使用して本化合物を製造した。分取用HPLC (CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により処理した後、それをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=567[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１４］
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(10mL)中の4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(200mg)にDIEA(436μL)、HATU(487mg)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(182mg)を加えた。混合物をRTで1時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製して4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(50mg)として得た。
(ii)1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DMF(4mL)中における4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドトリフルオロ酢酸塩(30mg)の溶液にCs2CO3(70mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、その後2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(27mg)を加えた。攪拌をRTで20時間続けた。混合物をろ過し、分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に直接付して1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−ニトロ−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(15mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=449[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１５］
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル
実施例12の生成物をエステル交換して本生成物を得た：実施例12の粗製反応混合物をMeOHで数分間摩砕し、その後それをろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により処理して1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=462[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１６］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル
実施例13の生成物をエステル交換して本生成物を得た：実施例13の粗製反応混合物をMe
OHで数分間摩砕し、その後それをろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により処理して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=491[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１７］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
15mLのTHF／水(3：1)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸メチルエステル(実施例16、60mg)の溶液にLiOH一水和物(50mg)を加えた。混合物を45℃で2時間攪拌し、その後それをRTまで冷却し、TFAで酸性にし、濃縮した。粗生成物をHPLC精製(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)した後、1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(33mg)を得た。MS(ESI+)：m／e=477[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１８］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM(2mL)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(実施例17、9mg)の溶液にHATU(7.2mg)、DIEA(13μL)および3−メトキシ−アゼチジンを加えた。混合物をRTで1時間攪拌し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)により精製して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(4.3mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=546[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例１９］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]
実施例18に記載の手順に従って3−メトキシ−アゼチジンの代わりに2−メトキシ−エチルアミンを使用して本化合物を製造した。粗生成物をHPLC精製(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)した後、1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−アミド]をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=534[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２０］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]
実施例18に記載の手順に従って3−メトキシ−アゼチジンの代わりに(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミンを使用して本化合物を製造した。粗生成物をHPLC精製(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)した後、1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−ピロール−2,5−ジカルボン酸2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]5−[(2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド]をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=548[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２１］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(15mL)中の1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(350mg)にDIEA(1.67mL)、次にHATU(935mg)および5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(461mg)を加えた。混合物をRTで1時間攪拌し、その後それを飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを得、それを直接次の工程で使用した。
(ii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DMF(2mL)中における5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(50mg)の溶液にCs2CO3(105mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌した。3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(45mg)を加え、攪拌をRTで3時間続けた。混合物をろ過し、分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に直接付して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−フェニル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(15mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+)：m／e=509[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２２］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DCM(45mL)中の[1,4]オキサゼパン塩酸塩(400mg)にDIEA(2.70mL)、次に4−クロロスルホニル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(1.05g)を加えた。混合物をRTで1時間攪拌し、その後水を加え、得られた2つの相を分離した。有機相を飽和NaHCO3水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮して粗製3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(970mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(ii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DMF(5mL)中における3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg)の溶液にCs2CO3(197mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、その後3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(84mg)を加えた。攪拌をRTで20時間続け、その後混合物をろ過し、分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に直接付して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg)を得た。
(iii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸：20mLのTHF／水(3：1)中における[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキ
サゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(100mg)の溶液にLiOH一水和物(200mg)を加えた。混合物を45℃で2時間、そして60℃で6時間攪拌し、その後それをRTまで冷却し、濃縮し、2M HClでpH=2まで酸性にし、DCM(3×30mL)で抽出した。合一した有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮して粗製1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(80mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(iv)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：DCM(5mL)中の1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−([1,4]オキサゼパン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(80mg)にDIEA(110μL)、HATU(61mg)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(23mg)を加えた。混合物をRTで1時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(90mg)として得た。MS(ESI+)：m／e=623[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２３］
4−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸：4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(900mg)に、三臭化ホウ素(1M)のDCM溶液(10mL)を加えた。混合物をRTで16時間攪拌し、5時間加熱還流した。反応を完了させるためにニートの三臭化ホウ素(1.5mL)を滴加し、還流を3時間続けた。RTまで冷却した後、混合物を砕いた氷に注ぎ、DCMで抽出した。合一した有機相を珪藻土のプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮して粗製4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1.2g)を得、それを直接次の工程で使用した。
(ii)4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(15mL)中の4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(570mg)にDIEA(2.11g)、HATU(994mg)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(372mg)を加えた。混合物をRTで16時間攪拌した、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製して4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(65mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(iii)4−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DMF(2mL)およびDCM(2mL)の混合物中における4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(33mg)の溶液にCs2CO
3(62mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、その後3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(84mg)を加えた。混合物をRTで1時間攪拌した。Cs2CO3(62mg)を加え、攪拌をRTで48時間続け、その後混合物をろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC (CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に付して4−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(9mg)として得た。MS(ESI+)：m／e=539[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２４］
4−ブロモ−1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)4−ブロモ−1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DMF(5mL)中における4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(492mg)の溶液にCs2CO3(912mg)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、その後2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(499mg)を加えた。攪拌をRTで2時間続け、その後混合物をろ過し、濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に付して4−ブロモ−1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(220mg)を得た。
(ii)4−ブロモ−1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸：
220mgの上記エステルにニートの三臭化ホウ素(1.5mL)を滴加した。混合物を8時間還流した。さらに三臭化ホウ素(1.5mL)を滴加し、還流を3時間続け、その後混合物をRTまで冷却し、砕いた氷に注いだ。相を分離し、水相をDCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して粗製4−ブロモ−1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(200mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(iii)4−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(2mL)中の上記粗製酸(200mg)にDIEA(33mg)、HATU(49mg)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(18mg)を加えた。混合物をRTで16時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に付して4−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(19mg)として得た。MS(ESI+)：m／e=510[M＋H]+、クロロパターン。
［実施例２５］
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
(i)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル：
DMF(26mL)中の4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(2.60g)にCs2CO3(6.51g)を加えた。混合物をRTで30分間攪拌し、3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(3.71g)を加えた。攪拌をRTで2時間続けた。水を加え、相を分離した。水相をDCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して粗製1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸エチルエステル(4.20g)を得、それをさらに精製することなく直接次の工程で使用した。
(ii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸：
THF(7.5mL)および水(2.5mL)の混合物中における上記エステルの溶液に水酸化リチウム一水和物(55mg)を加えた。混合物を60℃で2時間攪拌した。さらに水酸化リチウム一水和物(60mg)を加え、混合物を4時間還流した。RTまで冷却した後、混合物を濃縮し、2N HClでpH3まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮して粗製1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(100mg)を得、それを直接次の工程で使用した。
(iii)1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド：
DCM(2mL)中の上記酸(100mg)にDIEA(142mg)、HATU(104mg)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(39mg)を加えた。混合物をRTで2時間攪拌し、その後それを濃縮した。残留物を分取用HPLC(CH3CN／H2Oグラジエント＋0.05%TFA)に付して1−[5−(−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−ホルミル−3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩(101mg)として得た。MS(ESI+)：m／e=489[M＋H]+、クロロパターン。
薬理試験
式ＩおよびIaの化合物のXa因子またはVIIa因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は阻害定数Kiに関連した酵素活性を50%阻害する式IおよびIaの化合物の濃度、すなわちIC50値を測定することにより評価することができる。精製した酵素を発色アッセイで使用した。基質の加水分解カイネティックを50%減少させる阻害剤の濃度は加水分解の相対カイネティック(阻害されない対照と比較)を式ＩおよびIaの化合物の濃度の対数に対してプロットした後、直線回帰分析により定量した。阻害定数Kiを求めるために、IC50値を式：
Ki=IC50／｛1＋(基質濃度／Km)｝
(式中、Kmはミカエリス−メンテン−定数(ChenおよびPrusoffのBiochem.Pharmacol.22, 3099〜3108(1973年)；I.H.SegalのEnzyme Kinetics,John Wiley & Sons,ニューヨーク,100〜125(1975年)；これらは参照により本明細書に加入される)である)を使用して基質との競合について補正した。
a)Xa因子アッセイ
Xa因子活性の阻害率を定量するアッセイにおいて、TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH7.8、200mMのNaCl、0.05%(w／v)PEG−8000、0.02%(w／v)NaN3)を使用した。IC50はCostarハーフエリアマイクロタイタープレートの適したウエルにおいてTBS−PEG中のヒトXa因子(酵素研究所；サウスベンド,インディアナ州)25μl；TBS−PEG中の10%(v／v) DMSO(阻害されない対照)またはTBS−PEG中の10%(v／v)DMSOで希釈した様々な濃度の試験化合物40μl；およびTBS−PEG中の基質S−2765 (N(α)−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−L−Arg−p−ニトロアニリド；Kabi Pharmacia社；フランクリン,オハイオ州)を混合することにより測定した。
アッセイは予め式ＩおよびIaの化合物＋酵素を10分間インキュベートすることにより行なった。次に、基質を加えて最終容量の100μlとしてアッセイを開始した。発色基質の加水分解の初期速度は時間経過の直線部分(通常は基質の添加後1.5分)の間、25℃でBio−tek測定器のカイネティックプレートリーダー (セレスUV900HDi)を使用して405nmにおける吸光度の変化により測定した。酵素濃度は0.5nMであり、基質濃度は140μMである。
b)VIIa因子アッセイ
VIIa因子／組織因子活性に対する阻害活性は本質的に前記のような発色アッセイを使用して定量した(J.A.OstremらのBiochemistry37,1053〜1059(1998年)；これは参照により本明細書に加入される)。カイネティックアッセイはハーフエリアマイクロタイタープレート(Costar社,ケンブリッジ,マサチューセッツ州)においてカイネティックプレートリーダー (Molecular Devices Spectramax 250)を使用して25℃で行なった。典型的なアッセイでは、25μlのヒトVIIa因子およびTF(それぞれ5nMおよび10nMの最終濃度)を10%DMSO／TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス、15mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.05% PEG8000、pH8.15)中の阻害剤希釈液(40μl)と混合した。予め15分間インキュベートした後、35μlの発色基質S−2288(D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar社、500μMの最終濃度)を加えてアッセイを開始した。その結果(Xa因子の阻害に対する阻害定数Ki(FXa))を表1に示す。
Figure 0004861306



Claims (8)

  1. すべての立体異性体形態または任意の比率のそれらの混合物としての式ＩまたはIa：
    Figure 0004861306
    の化合物、またはその生理学的に許容される塩。
    上記式中、
    R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
    2) ピリジル(ここでピリジルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
    3) イソオキサゾリルまたはオキサゾリルの群より選択されるヘテロシクリルであり、
    このヘテロシクリルはさらに
    チエニルおよびチオピラニルの群より選択されるヘテロシクリルにより置換され、互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
    R8は、1) フッ素、塩素、臭素、または沃素、または
    2) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)
    であり、
    Qは−(C1−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、または−(C1−C6)−アルキレンであるが、但しR0が2)で定義されたピリジルである場合、Qは−(C1−C6)−アルキレンではなく、
    R1は水素原子であり、
    Vはアゼチジン、アジリジン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択されるヘテロシクリル基であり、
    Gは直接結合であり、
    Mは、−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)であり、
    R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)、
    4) フェニル(ここでフェニルは未置換である)、
    5) −C(O)−R11、
    6) −C(O)−O−R11、
    7) −C(O)−N(R11)−R12 、
    8) −NO2 、または
    9) −SO t −N(R 11 )−R 12 (ここでtは2である)
    であり、
    R11およびR12は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
    3) −(C1−C6)−アルキル−フェニル(ここでアルキルおよびフェニルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
    R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択される環を形成することができ、それは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
    ただし、R3、R4およびR22の少なくとも一つは、−C(O)−N(R11)−R12 または−SO t −N(R 11 )−R 12 であり、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって上記環を形成し、
    R13は−(C1−C8)−アルコキシであり、
    R10は水素原子である。
  2. R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
    2) ピリジル(ここでピリジルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
    3) オキサゾリルまたはイソオキサゾリルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはさらにチエニル(ここでチエニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
    R8は、1) F、Cl、BrまたはI、または
    2) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)であり、
    Qは−(C1−C6)−アルキレン、または−(C1−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であるが、但しR0が2)で定義されたピリジルである場合、Qは−(C1−C6)−アルキレンではなく、
    R1は水素原子であり、
    Vはアジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンの群より選択されるヘテロシクリル基であり、
    Gは直接結合であり、
    Mは、−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)であり、
    R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)、
    4) フェニル(ここでフェニルは未置換である)、
    5) −C(O)−R11、
    6) −C(O)−O−R11 、
    7) −C(O)−N(R11)−R12 、または
    8) −SO t −N(R 11 )−R 12 (ここでtは2である)
    であり、
    R 11 およびR 12 は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) −(C 1 −C 6 )−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR 13 によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
    3) −(C 1 −C 6 )−アルキル−フェニル(ここでアルキルおよびフェニルは互いに独立して未置換であるか、またはR 13 によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
    R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、[1,4]−オキサゼパン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択される環を形成することができ、ここで該環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
    ただし、R3、R4およびR22の少なくとも一つは、−C(O)−N(R11)−R12 または−SO t −N(R 11 )−R 12 であり、
    R13は−(C1−C8)−アルコキシであり、
    R10は水素原子である、
    請求項１記載の式ＩまたはIaの化合物。
  3. R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
    2) ピリジル(ここでピリジルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
    3) オキサゾリルおよびイソオキサゾリルの群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはさらにチエニル(ここでチエニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
    R8は、1) F、Cl、Br、I、または
    2) −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)であり、
    Qは−(C1−C4)−アルキレン、または−(C1−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であるが、但しR0が2)で定義されたピリジルである場合、Qは−(C1−C4)−アルキレンではなく、
    R1は水素原子であり、
    Vはアゼチジン、アジリジン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択されるヘテロシクリル基であり、
    Gは直接結合であり、
    Mは、−(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)であり、
    R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) ハロゲン、
    3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)、
    4) フェニル(ここでフェニルは未置換である)、
    5) −C(O)−R11、
    6) −C(O)−O−R11 、
    7) −C(O)−N(R11)−R12 、または
    8) −SO t −N(R 11 )−R 12 (ここでtは2である)、
    であり、
    R11およびR12は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、または
    2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
    であり、あるいは
    R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択される複素環式環を形成し、
    ただし、R3、R4およびR22の少なくとも一つは、−C(O)−N(R11)−R12 または−SO t −N(R 11 )−R 12 であり、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって上記環を形成し、
    R13は−O−(C1−C4)−アルキルであり、
    R10は水素原子である、
    請求項１または２記載の式ＩまたはIaの化合物。
  4. R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、
    2) ピリジル(ここでピリジルは互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、または
    3) イソオキサゾリル(ここでイソオキサゾリルはチエニルにより置換され、該基は互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
    R8はF、Cl、Br、または−O−CH3であり、
    Qは−CH2−C(O)−NH−、メチレンまたはエチレンであるが、但しR0がピリジルである場合、Qはメチレンまたはエチレンではなく、
    R1は水素原子であり、
    Vはアゼチジン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択される基であり、
    Gは直接結合であり、
    Mは(C2−C4)−アルキルであり、
    R3、R4およびR22は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) フッ素、塩素、臭素、沃素、
    3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換である)、
    4) フェニル(ここでフェニルは未置換である)、
    5) −NO2、
    6) −C(O)−R11、
    7) −C(O)−O−R11 、
    8) −C(O)−N(R11)−R12 、または
    9) −SO t −N(R 11 )−R 12 (ここでtは2である)
    であり、
    R11およびR12は互いに独立して同一または異なって、
    1) 水素原子、
    2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
    3) −(C1−C6)−アルキル−フェニルであり、あるいは
    R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、ピペリジンまたはピロリジンの群より選択される環を形成する
    ことができ、
    ただし、R3、R4およびR22の少なくとも一つは、−C(O)−N(R11)−R12 または−SO t −N(R 11 )−R 12 であり、R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって上記環を形成し、
    R13は−O−(C1−C4)−アルキルである、
    請求項１記載の式ＩまたはIaの化合物。
  5. 式ＩまたはIaの化合物は、
    1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
    1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
    1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
    1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、または
    1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3,5−ジメチル−4−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−スルホニル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
    である請求項１記載の式ＩまたはIaの化合物。
  6. 式2の化合物を式HR8'の化合物と縮合させて式3の化合物を得、そして場合により式3の化合物を式ＩまたはIa：
    Figure 0004861306
    ［式中、R8'基は請求項１〜５で定義された−N(R1)−V−G−Mの意味を有するが、R8'の官能基は後で−N(R1)−V−G−Mに存在する最終官能基に変換される基の形態で存在することもでき、R87基は−Q−Ro基を意味し、または後で−Q−Ro基に変換される基を意味することができ、−C(O)−R86基はカルボン酸基またはその誘導体であることができ、そして式2および3のR1aおよびR1b基は請求項１〜５のいずれか１項で定義された式ＩまたはIaの相当するR3およびR4の定義を有し、またはそれらの官能基は保護形態または前駆体基の形態で存在することもできる］
    の化合物に変換することを含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の式ＩまたはIaの化合物の製造法。
  7. 少なくとも１種の請求項１〜５のいずれか１項に記載のすべての立体異性体形態または任意の比率のそれらの混合物としての式ＩまたはIaの化合物および／またはその生理学的に許容される塩および薬学的に許容しうる担体を含有する医薬製剤。
  8. Xa因子を阻害する、あるいは血液凝固または線維素溶解に影響を与えるための医薬の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載のすべての立体異性体形態または任意の比率のそれらの混合物としての式ＩまたはIaの化合物および／またはそれらの生理学的に許容される塩の使用。
JP2007500094A 2004-02-27 2005-02-12 Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体 Expired - Fee Related JP4861306B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04004503A EP1568698A1 (en) 2004-02-27 2004-02-27 Pyrrole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP04004503.1 2004-02-27
PCT/EP2005/001423 WO2005085239A2 (en) 2004-02-27 2005-02-12 PYRROLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2007523927A JP2007523927A (ja) 2007-08-23
JP4861306B2 true JP4861306B2 (ja) 2012-01-25

Family

ID=34745922

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007500094A Expired - Fee Related JP4861306B2 (ja) 2004-02-27 2005-02-12 Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7465806B2 (ja)
EP (2) EP1568698A1 (ja)
JP (1) JP4861306B2 (ja)
CN (1) CN1926137A (ja)
AU (1) AU2005219507A1 (ja)
BR (1) BRPI0508048A (ja)
CA (1) CA2557270A1 (ja)
IL (1) IL177253A0 (ja)
PE (1) PE20051170A1 (ja)
TW (1) TW200538110A (ja)
UY (1) UY28778A1 (ja)
WO (1) WO2005085239A2 (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7358268B2 (en) * 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) * 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) * 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
TW200840815A (en) * 2007-04-13 2008-10-16 Chang Chun Plastics Co Ltd Method for preparing melamine salt of bis(pentaerythritol phosphate)phosphoric acid
US8299115B2 (en) * 2007-06-08 2012-10-30 Debnath Bhuniya Pyrrole-2-carboxamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2010137017A2 (en) * 2009-05-27 2010-12-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Proteasome inhibitors and uses thereof
JP2014501790A (ja) 2011-01-10 2014-01-23 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イソキノリノンの調製方法及びイソキノリノンの固体形態
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
IL239682B (en) 2013-01-08 2018-10-31 Kalvista Pharmaceuticals Ltd History of benzylamine and 2-(aminomethyl)pyridine
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
US11180484B2 (en) 2016-05-31 2021-11-23 Kalvista Pharmaceuticals Limited Pyrazole derivatives as plasma kallikrein inhibitors
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
SG10201912456RA (en) 2016-06-24 2020-02-27 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
SI3716952T1 (sl) 2017-11-29 2022-04-29 Kalvista Pharmaceuticals Limited Farmacevtske oblike, ki obsegajo zaviralec plazemskega kalikreina
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN113192004B (zh) * 2021-04-01 2022-01-18 温州医科大学附属第二医院（温州医科大学附属育英儿童医院） 一种基于冠脉多模影像裂纹形成和扩展的简化计算方法与斑块破裂风险量化的评估系统

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS638381A (ja) * 1986-06-13 1988-01-14 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− カルボキサミド類
JP2001509145A (ja) * 1996-12-23 2001-07-10 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物
JP2001527066A (ja) * 1997-12-24 2001-12-25 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
WO2002000651A2 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2003044014A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors
JP2006521281A (ja) * 2003-01-02 2006-09-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規なｃｂ１受容体逆アゴニスト

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506134A (en) 1990-10-22 1996-04-09 Corvas International, Inc. Hypridoma and monoclonal antibody which inhibits blood coagulation tissue factor/factor VIIa complex
US5833982A (en) 1991-02-28 1998-11-10 Zymogenetics, Inc. Modified factor VII
US5788965A (en) 1991-02-28 1998-08-04 Novo Nordisk A/S Modified factor VII
EP0758341B1 (en) 1994-04-26 2004-03-24 Aventis Pharmaceuticals, Inc. FACTOR Xa INHIBITORS
IT1282797B1 (it) * 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
US6432947B1 (en) * 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
IL136637A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted pi's as factor xa inhibitors
WO1999048492A1 (fr) * 1998-03-26 1999-09-30 Japan Tobacco Inc. Derives d'amide et antagonistes de nociceptine
EP0987274A1 (en) 1998-09-15 2000-03-22 Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH Factor VIIa Inhibitors
EP1176140B1 (en) * 1999-02-10 2004-12-29 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
WO2001032628A1 (en) * 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US7229780B2 (en) 2000-09-05 2007-06-12 The Medical Research Council Monoclonal antibody against ovarian carcinoma
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
WO2002053155A1 (en) * 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
WO2002053157A1 (en) * 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Thiazolidine derivative
PE20020870A1 (es) * 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
EP1388341A1 (en) * 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
DE60333762D1 (de) * 2002-08-23 2010-09-23 Novartis Vaccines & Diagnostic Pyrrolverbindungen als glykogen synthase kinase 3 inhibitoren
EP1562931A2 (en) * 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
US7358268B2 (en) 2002-12-04 2008-04-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Imidazole derivatives as factor Xa inhibitors
US7429581B2 (en) 2002-12-23 2008-09-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pyrazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1479675A1 (en) 2003-05-19 2004-11-24 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indazole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7317027B2 (en) 2003-05-19 2008-01-08 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azaindole-derivatives as factor Xa inhibitors
US7741341B2 (en) 2003-05-19 2010-06-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzimidazole-derivatives as factor Xa inhibitors
EP1571154A1 (en) 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS638381A (ja) * 1986-06-13 1988-01-14 ワ−ナ−−ランバ−ト・コンパニ− カルボキサミド類
JP2001509145A (ja) * 1996-12-23 2001-07-10 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物
JP2001527066A (ja) * 1997-12-24 2001-12-25 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
WO2002000651A2 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2003044014A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Indole-2-carboxamides as factor xa inhibitors
JP2006521281A (ja) * 2003-01-02 2006-09-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 新規なｃｂ１受容体逆アゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007523927A (ja) 2007-08-23
US20070049573A1 (en) 2007-03-01
WO2005085239A2 (en) 2005-09-15
EP1568698A1 (en) 2005-08-31
US7465806B2 (en) 2008-12-16
BRPI0508048A (pt) 2007-07-17
UY28778A1 (es) 2005-09-30
AU2005219507A1 (en) 2005-09-15
IL177253A0 (en) 2006-12-10
EP1725550A2 (en) 2006-11-29
KR20070000487A (ko) 2007-01-02
TW200538110A (en) 2005-12-01
WO2005085239A3 (en) 2005-10-13
CA2557270A1 (en) 2005-09-15
PE20051170A1 (es) 2006-02-07
CN1926137A (zh) 2007-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4861306B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのピロール誘導体
JP4585448B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのピラゾール−誘導体
JP4709763B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのインダゾール誘導体
US8598179B2 (en) Pyrazole-carboxamide derivatives as P2Y12 antagonists
JP4676960B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体
JP4939401B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体
KR20060122950A (ko) 인자 Ｘａ 억제제로서의 베타-아미노산-유도체
US20050009827A1 (en) Triazole-derivatives as factor Xa inhibitors
JP5422570B2 (ja) 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−アミド類
JP4608495B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのトリアゾール誘導体
JP4504820B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としてのイミダゾール誘導体
JP4658940B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
JP5422569B2 (ja) 凝固第Ｘａ因子及びトロンビンの阻害剤としてのクロロチオフェン−イソオキサゾール類
JP4733642B2 (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのアザインドール−誘導体
KR101373533B1 (ko) 인자 Ｘａ 억제제로서의 헤테로아릴-카복실산(설파모일 알킬)아미드 유도체
KR20060136457A (ko) 인자 Ｘａ 억제제로서의 피롤-유도체
MXPA06008712A (en) PYRROLE-DERIVATIVES AS FACTOR Xa INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080130

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20110209

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110215

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110513

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110908

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20111011

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20111104

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20141111

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees