JP4939401B2 - ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体 - Google Patents

ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、酵素ＴＡＦＩａ（活性化されたトロンビン活性化線溶阻害因子）を阻害する式Ｉの新規な化合物、その製造法及び医薬品としてのその使用に関する。
酵素ＴＡＦＩａは、例えば、酵素原のトロンビン活性化線溶阻害因子（ＴＡＦＩ）から、トロンビンによる活性化を経て産生される。酵素ＴＡＦＩは、又、血漿プロカルボキシペプチダーゼＢ、プロカルボキシペプチダーゼＵ又はプロカルボキシペプチダーゼＲとも言われており、カルボキシペプチダーゼＢに類似した酵素前駆体である（L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, pages 2511-2518）。
凝血塊を形成する間に、トロンビンは血液凝固カスケードの最終産物として産生され、可溶性の血漿フィブリノーゲンから不溶性のフィブリン・マトリックスへの変換を誘導する。同時に、トロンビンは内因性の線溶阻害因子ＴＡＦＩを活性化する。活性化されたＴＡＦＩ（ＴＡＦＩａ）は、従って、血栓の形成及び溶解の間にトロンビンの作用を経て酵素前駆体ＴＡＦＩから産生され、このトロンビンの作用は、トロンボモジュリンと複合体を形成することによって約１,２５０倍に増強される。ＴＡＦＩａは、フィブリン断片のカルボキシ末端にある塩基性アミノ酸を切断する。プラスミノゲン結合部位としてのカルボキシ末端のリジンが除かれ、繊維素溶解が阻害される。有効なＴＡＦＩａ阻害剤は、プラスミノゲン結合部位の高親和性リジンの喪失を阻止し、この様式で、プラスミンによる内因性の繊維素溶解を支援する。ＴＡＦＩａ阻害剤は、繊維素溶解促進作用を有する。
血液中の止血作用を維持させるために、血液の凝固及び凝血塊の分解を誘導する機構が明らかになり、それらは平衡状態にある。もし平衡が乱されて凝固に好ましくなれば、フィブリンが多量に産生され、血栓形成の病理学的過程によって人は重大な病理学的状態に誘導される。
過度の凝固が血栓による重大な病理学的状態を誘導するのと同様に、抗血栓剤による治療は、止血のための必要な血栓形成の妨害により、好ましからざる出血の危険を伴う。ＴＡＦＩａの阻害は、血液凝固及び血小板凝集に影響を及ぼさずに内因性の繊維素溶解を増進させる、即ち、乱された平衡は繊維素溶解を支持する側に移行する。従って、臨床的に意義のある血栓の増加に対抗することも、既存の凝血塊の溶解を増進させることも可能である。他方、止血のための血栓の増加は損なわれないので、おそらく出血性素因は想定されない（Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, pages 1566-1574）。
ＴＡＦＩａ阻害剤は、既に国際特許出願第０３／０１３５２６号及び同第０３／０６１６５３号に記載されている。
本発明のＴＡＦＩａ阻害剤は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進又は線維症変化に関連する疾患を患う人に対する、予防的及び治療的な使用に好適である。それらの阻害剤は、緊急な治療及び長期間の治療の両者に好適である。
従って、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004939401
 の化合物、及び／又は上記式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び／又はそのあらゆる割合の混合物、及び／又は上記式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
式（Ｉ）中、
Ｕは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）フッ素、
５）−Ｏ−ＣＦ3、又は、
６）−ＣＦ3であり、
Ｘは、式II：−（Ａ１）m−Ａ２ （II）
の基であり、ここで、
ｍは、整数０又は１であり、
Ａ１は、１）−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは整数１、２又は３であるか、又は
２）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは整数０、１、２又は３であり、
Ａ２は、１）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、少なくとも１個のＮ原子を含み、アミノ基で置換され、更に−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＦ3により互いに独立に１回、２回又は３回置換されてもよく、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2であるか、又は、
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＮＨ2であり、
Ｙは、１）式III：Ａ３−（Ａ４）o−（Ａ５）p （III）
の基であり、ここで、
ａ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレンであり、ここでシクロアルキル又はアルキニレンは、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−Ｒ１０又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は−Ｎ（Ｒ２）2−であり、ここでＲ２は、以下に定義するとおりであり、２個のＲ２基は互いに独立に定義され、
Ａ５は存在せず、
ｏは、整数０又は１であり、そして
Ｒ１０は、水素原子、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、
ｂ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−Ｒ１０又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は−Ｎ（Ｒ２）−であり、そして
Ａ５は、a)1) −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
a)2) −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
a)3) −（ＳＯ2）−Ｒ６、又は、
a)4) −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｏは、整数１であり、そして
ｐは、整数１であり、
ｃ）Ａ３は、３〜８個の環原子を含む環状アミンであり、この環状アミンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、ここでＡ５は、Ａ３のＮ原子と結合し、
ｏは、整数０であり、そして
ｐは、整数０又は１であるか、又は、
ｄ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｑは、整数０、１、２又は３であり、
ｅ）Ａ３は、−（ＣＨ2）r−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、４〜１５員環のＨｅｔ環であり、そしてＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立に＝Ｏ又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｒは、整数０、１、２又は３であり、
ｆ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｏ−であり、
Ａ５は、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｏ及びｐは、整数１であり、そして
ｑは、整数０、１、２又は３であり、
ｇ）Ａ３は、−ＣＨ（−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、
Ｒ１は、ａ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣＦ3、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ3又はハロゲンにより１回、２回又は３回置換され、
ｂ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
ｄ）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
ｅ）−ＣＦ3であり、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3であるか、又は、
ｇ）ハロゲンであり、
Ｒ２は、ａ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いにＲ１で独立に１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−ＣＦ3であるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いにＲ１で独立に１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは、置換されていないか若しくは互いに独立に、Ｒ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であるか、又は、
Ｒ４及びＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、環原子３〜８個を有する環を形成し、これは窒素原子に加えて、酸素、硫黄又は窒素の一連のヘテロ原子１〜２個を更に含んでも良く、
Ｙは、２）式IV：
Figure 0004939401
 の基であり；ここで、
Ｒ８は、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立、Ｒ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｙは、３）式Ｖ：
Figure 0004939401
 の基であり；ここで、ケースａ）において、
Ｒ１２は、１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｒ１３は、１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ここで、ケースｂ）において、
Ｒ１２は、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｒ１３は、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここでＲ８及びＲ９は、互いに独立に−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又はＨｅｔであり、ここでＨｅｔ及びアリールは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくはＲ１で１回、２回若しくは３回置換され、
３）ハロゲンであり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であり、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
Ｒ１６及びＲ１７又はＲ１８及びＲ１９は、結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する環を形成し、又は
Ｙは、４）式VI：
Figure 0004939401
 の基であり、ここで、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又は、
Ｒ２４及びＲ２５は、結合している窒素原子と一緒になって、環原子３〜８個を有する環を形成し、これは窒素原子に加えて、酸素、硫黄又は窒素の系列からのヘテロ原子１〜２個を更に含んでもよく、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくはＲ１で１回又は２回置換され、
３）ハロゲンであり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であり、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
Ｒ２６及びＲ２７又はＲ２８及びＲ２９は、各々、結合している炭素原子と一緒になって、３〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｚは、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨであり、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
５）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１であり、
６）−（ＣＨ2）r−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ｒは、整数０、１、２又は３であり、
７）−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ｓは、整数０、１、２又は３である。
本発明は、更に、式Ｉａ：
Figure 0004939401
 ［上記式中、
Ｕは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
４）フッ素、
５）−Ｏ−ＣＦ3、又は、
６）−ＣＦ3であり、
Ｘは、式IIの基であり、ここで、
ｍは、整数０又は１であり、
Ａ１は、１）−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは整数１、２又は３であるか、又は、
２）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは整数０、１、２又は３であり、
Ａ２は、１）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル及びキサンテニルの群から選択され、上記Ｈｅｔ環は、アミノ基で置換され、更に、互いに独立に１回、２回又は３回、−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン、−ＣＦ3又は−Ｏ−ＣＦ3により置換され、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＮＨ2であるか、又は
３）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＮＨ2であり、
Ｙは、１）式IIIの基であり、ここで、
ａ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は−（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレンであり、ここでシクロアルキル又はアルキニレンは、置換されていないか若しくは互いに独立にはＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）2−であり、ここでＲ２は、以下に定義する通りであり、２個のＲ２基は互いに独立に定義され、
Ａ５は、存在せず、
ｏは、整数０又は１であり、
ｂ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）−であり、
Ａ５は、a)1) −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
a)2) −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
a)3) −（ＳＯ2）−Ｒ６、又は、
a)4) −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｏは、整数１であり、
ｐは、整数１であり、
ｃ）Ａ３は、プロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンの群からの環状アミンであり、この環状アミンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、ここでＡ５は、Ａ３のＮ原子と結合し、
ｏは、整数０であり、そして
ｐは、整数０又は１であるか、又は、
ｄ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、フェニル、ナフチル、アントリル又はフルオレニルの基から選択され、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義された通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｑは、整数０、１、２又は３であり、
ｅ）Ａ３は、−（ＣＨ2）r−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立に＝Ｏ又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｒは、整数０、１、２又は３であり、
ｆ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｏ−であり、
Ａ５は、−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリール、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｏ及びｐは、整数１であり、そして
ｑは、整数０、１、２又は３であり、
ｇ）−ＣＨ（フェニル）−フェニルであり、
Ｒ１は、ａ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル、−ＣＦ3、＝Ｏ、−Ｏ−ＣＦ3又はハロゲンで１回、２回又は３回置換され、
ｂ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔは、上記で定義した通りであり、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、
ｅ）−ＣＦ3であり、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3であるか、又は、
ｇ）ハロゲンであり、
Ｒ２は、ａ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないかもしくは互いにＲ１で独立に１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−ＣＦ3であるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であるか、又は、
Ｒ４及びＲ５は、結合している窒素原子と一緒になって、プロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼピン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１,４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールの群から選択される、環原子を３〜８個有する環を形成し、
Ｙは、２）式IVの基であり、ここで式IVは、アゼチジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン及びアゾカン−２−オンの群からの化合物であり、窒素原子上に各々Ｒ８で置換され、ここで、
Ｒ８は、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｙは、３）式Ｖの基であり、ここでケースａ）の場合、
Ｒ１２は、１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１３は、１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、又は
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、上記で定義した通りであり、そして置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ケースｂ）において、
Ｒ１２は、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１３は、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここでＲ８及びＲ９は、互いに独立に−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール又はＨｅｔであり、ここでＨｅｔ及びアリールは、上記で定義した通りであり、そして置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）ハロゲンであり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であり、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
Ｒ１６及びＲ１７又はＲ１８及びＲ１９は、各々、結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの群からの、３〜６個の環原子を有する環を形成するか、又は、
Ｙは、４）式VIの基であり、ここで、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル
及びアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでアルキル及びＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
５）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又は、
Ｒ２４及びＲ２５は、結合している窒素原子と一緒に、プロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼピン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１,４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールの群からの、環原子３〜８個を有する環を形成し、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）ハロゲンであり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であり、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアルキル及びアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
７）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、又は
Ｒ２６及びＲ２７又はＲ２８及びＲ２９は、各々、結合している炭素原子と一緒に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルの群からの３〜６個の環原子を有する環を形成し、
Ｚは、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、
３）（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
４）（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１であり、
５）−（ＣＨ2）r−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
６）−（ＣＨ2）s−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、上記で定義した通りであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ｓは、整数、０、１、２又は３である］
で表わされる化合物に関する。
本発明は、更に、式Ｉａの化合物であって、ここで、
Ｕは、水素原子、−ＣＦ3、フッ素又は−ＣＨ3であり、
Ｘは、式IIの基であり、ここで、
ｍは、整数１であり、
Ａ１は、１）−（ＣＨ2）−であり、
２）−Ｏ−（ＣＨ2）n−であり、ここでｎは整数０又は１であるか、又は、
３）共有結合であり；
Ａ２は、１）アミノピリジルであり、ここでアミノピリジルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン又は−ＣＨ3で１回、２回又は３回置換され、
２）アミノチアゾリルであり、ここでアミノチアゾリルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル、ハロゲン又は−ＣＨ3で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキル−ＮＨ2であるか、又は、
４）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル−ＮＨ2であり、
Ｙは、１）式IIIの基であり、ここで、
ａ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル又は（Ｃ2−Ｃ6）−アルキニレンであり、ここでシクロアルキル又はアルキニレンは、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−Ｒ１０−又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）2−であり、ここでＲ２は、以下に定義する通りであり、２つのＲ２基は、互いに独立に定義され、
Ａ５は、存在せず、
ｏは、整数０又は１であり、
Ｒ１０は、水素、−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又はフェニルであり、
ｂ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−Ｒ１０で又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）−であり、そして
Ａ５は、a)1) −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
a)2) −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
a)3) −（ＳＯ2）−Ｒ６、又は、
a)4) −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｏは、整数１であり、そして
ｐは、整数１であり、
ｃ）Ａ３は、３〜８個の環原子を有する環状アミンであり、この環状アミンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、ここでＡ５は、Ａ３のＮ原子と結合し、
ｏは、整数０であり、そして
ｐは、整数０又は１であるか、又は、
ｄ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｑは、整数０、１、２又は３であり、
ｅ）Ａ３は、−（ＣＨ2）r−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、ピロリジン、ベンゾチオフェン又はピペリジンであり、ここでこれらは、置換されていないか若しくは互いに独立に＝Ｏ又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４及びＡ５は、ｂ）で定義した通りであり、
ｏは、整数０又は１であり、
ｐは、整数１であり、そして
ｒは、整数０、１、２又は３であり、
ｆ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｏ−であり、
Ａ５は、フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｏ及びｐは、整数１であり、そして
ｐは、整数１又は２であり、
Ｒ１は、ａ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１回、２回又は３回置換され、
ｂ）トリアゾリル又はピリジニルであり、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ｅ）−ＣＦ3であり、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3であり、
ｇ）フッ素であるか、又は、
ｈ）塩素であり、
Ｒ２は、ａ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換され、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−ＣＦ3であるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキル、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であり、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換され、
ｂ）−（Ｃ6−Ｃ14）−アリールであり、ここでアリールは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）４〜１５員環のＨｅｔ環であり、このＨｅｔ環は、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換されるか、又は、
ｅ）水素原子であるか、又は、
Ｒ４及びＲ５は、結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼピン、ジオキサゾール、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１,４］オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、１,２,３−トリアジン、１,２,４−トリアジン、１,３,５−トリアジン、１,２,３−トリアゾール又は１,２,４−トリアゾールから誘導される環を形成し、
Ｙは、２）アゼチジン−２−オン、ピロリジン−２−オン又はピペリジン−２−オンの群から選択される式IVの基であり、ここでその基は、窒素原子上で、Ｒ８で各々置換され、ここで、
Ｒ８は、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）水素原子であるか、又は、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、２）式Ｖの基であり、ここでケースａ）において、
Ｒ１２は、１）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｒ１３は、１）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
２）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−ピリジルであり、ここでアルキル及びピリジルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ケースｂ）において、
Ｒ１２は、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−ピリジルであり、ここでアルキル及びピリジルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｒ１３は、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここでＲ８及びＲ９は、互いに独立にフェニル又はピリジルであり、このフェニル又はピリジルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立に−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又はＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）フッ素であり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であるか、又は、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
Ｙは、４）式VIの基であり、ここで、
Ｒ２４及びＲ２５は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
４）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであるか、又は、
Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回又は２回置換され、
３）フッ素であり、
４）−ＯＨであり、
５）−ＮＨ2であるか、又は、
６）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｚは、水素原子又は（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルである、
化合物に関する。
本発明は、更に、式Ｉａの化合物であって、ここで、
Ｕは、水素原子であり、
Ｘは、式IIの基であり、ここで、
ｍは、整数１であり、
Ａ１は、−（ＣＨ２）−であり、
Ａ２は、アミノピリジルであり、このアミノピリジルは、置換されていないか若しくは互いに独立にハロゲン又は−ＣＨ3で、１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、１）式IIIの基であり、ここで、
ａ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しく互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は存在せず、
ｂ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−アルキニレンであり、ここでアルキニレンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は存在せず、
ｃ）Ａ３は、３〜８個の環原子を有する環状アミンであり、この環状アミンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は存在せず、
ｄ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここでＲ２は、以下に定義する通りであり、
Ａ５は、a)1) −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
a)2) −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
a)3) −（ＳＯ2）−Ｒ６、又は、
a)4) −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｏは、整数１、
ｐは、整数１、そして
ｑは、整数０、１又は２であり、
ｅ）Ａ３は、−（ＣＨ2）r−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、ピロリジン又はピペリジンであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は存在せず、そして
Ａ５は、ｄ）で定義した通りであり、ここで、Ａ５はＡ３の窒素原子と結合し、
ｐは、整数１であり、そして
ｒは、整数０、１、２又は３であり、
ｆ）Ａ３は、−ＣＨ2−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｏ−であり、
Ａ５は、フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ここで、
Ｒ１は、ａ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１回、２回又は３回置換され、
ｂ）トリアゾリル又はピリジニルであり、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ｅ）−ＣＦ3であり、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3であり、
ｇ）フッ素であるか、又は、
ｉ）塩素であり、
Ｒ２は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）水素原子であるか、又は、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル又は−（Ｃ2−Ｃ6）−アルケニルであり、ここでアルキル又はアルケニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換され、
ｃ）水素原子であるか、又は、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、２）ピロリジン−２−オンの基であり、ここでその基は、窒素原子上でＲ８により各々置換され、ここで、
Ｒ８は、ａ）（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、３）式Ｖの基であり、ここで、
Ｒ１２は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１３は、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここでＲ８及びＲ９は、互いに独立にフェニル又はピリジルであり、このピリジル及びフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一か又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくはＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回若しくは３回置換され、そして
Ｚは、１）水素原子、
２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル−ＯＨ、
４）−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキル−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又は、
５）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルである、
化合物に関する。
本発明は、更に、式Ｉａの化合物であって、ここで、
Ｕは、水素原子であり、
Ｘは、式IIの基であり、ここで、
ｍは、整数１であり、
Ａ１は、−（ＣＨ2）−であり、
Ａ２は、式：
Figure 0004939401
 で表わされる基であり、置換されていないか若しくは互いに独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＣＨ3で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、１）式IIIの基であり、ここで、
ａ）Ａ３は、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は、存在せす、
ｂ）Ａ３は、−（Ｃ2−Ｃ4）−アルキニレンであり、ここでアルキニレンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は存在せず、
ｃ）Ａ３は、３〜６個の環原子を有する環状アミンであり、この環状アミンは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、Ａ４及びＡ５は存在せず、
ｄ）Ａ３は、−（ＣＨ2）q−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｎ（Ｒ２）−であり、ここでＲ２は、以下に定義する通りであり、
Ａ５は、a)1) −Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
a)2) −Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ５、
a)3) −（ＳＯ2）−Ｒ６、又は、
a)4) −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７であり、
ｏは、整数１、
ｐは、整数１、そして
ｑは、整数０、１又は２であり、
ｅ）Ａ３は、−（ＣＨ2）r−Ｈｅｔであり、ここでＨｅｔは、ピロリジン又はピペリジンであり、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は存在せず、そして
Ａ５は、ｄ）で定義した通りであり、ここでＡ５は、Ａ３の窒素原子に結合し、
ｐは、整数１であり、そして
ｒは、整数０、１、２又は３であり、
ｆ）Ａ３は、−ＣＨ2−フェニルであり、ここでフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ａ４は、−Ｏ−であり、
Ａ５は、フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１は、ａ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立に（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１回、２回又は３回置換され、
ｂ）ピリジル又はテトラゾリルであり、
ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルであり、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、
ｅ）−ＣＦ3であり、
ｆ）−Ｏ−ＣＦ3であり、
ｇ）フッ素であるか、又は、
ｉ）塩素であり、
Ｒ２は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いにＲ１で独立に１回、２回又は３回置換され、
Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
ｃ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なり、互いに独立に、ａ）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｂ）フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
ｃ）水素原子であるか、又は、
ｄ）−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、２）ピロリジン−２−オンの基であり、ここでその基は、窒素原子上でＲ８で各々置換され、ここで、
Ｒ８は、フェニルであり、このフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｙは、３）式Ｖの基であり、ここで、
Ｒ１２は、水素原子又は−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１３は、−ＣＨ（Ｒ８）−Ｒ９であり、ここでＲ８及びＲ９は互いに独立に、フェニル又はピリジルであり、このピリジル及びフェニルは、置換されていないか若しくは互いに独立に、Ｒ１で１回、２回又は３回置換され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なり、互いに独立に、１）水素原子であり、
２）−（Ｃ1−Ｃ3）−アルキルであり、ここでアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換されるか、又は、
３）−（Ｃ0−Ｃ3）−アルキル−フェニルであり、ここでアルキル及びフェニルは、各々、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、そして
Ｚは、水素原子である、
化合物である。
本発明は、更に、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸イソプロピル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸シクロプロピルメチル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸２−ヒドロキシエチル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸イソプロピル、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−フェニルアセチルピペリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−フェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［１−（４’−メチルビフェニル−３−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ベンズヒドリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イル−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１,６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ブタ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４,４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルメチルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（｛［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（｛［ビス−（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−プロピルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−プロピルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−フェネチルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−ベンジルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−ビニルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピオン酸、
３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（｛［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−ベンジルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸、又は、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル；
の基からの、式Ｉａの化合物に関する。
用語「（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル」又は「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」は、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり、そして、１〜６個の炭素原子又は１〜１０個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２,３−ジメチルブチル、ネオヘキシル、ヘプチル、オクタニル、ノナニル又はデカニルを意味する。
用語「−（Ｃ0−Ｃ4）−アルキレン」は、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり、そして、１〜４個の炭素原子を含む炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレン又は第三級ブチレンを意味する。「−Ｃ0−アルキレン」は、共有結合である。
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」はまた、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり、２〜１０個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存するが、１、２又は３個の二重結合を有する、「−（Ｃ2−Ｃ10）−アルケニレン」の様な炭化水素基、例えば、エテニレン、プロペニレン、イソプロペニレン、イソブテニレン、又はブテニレンをも意味し、二重結合上の置換基は、原理的に存在可能であれば、Ｅ又はＺ配位に配列できる。
用語「（Ｃ1−Ｃ10）−アルキル」はまた、その炭素鎖が直鎖状又は分枝鎖状であり、２〜１０個の炭素原子を含み、そして鎖長に依存するが、１、２又は３個の三重結合を有する、「−（Ｃ2−Ｃ10）−アルキニレン」の様な炭化水素基、例えば、エチニレン、プロペニレン、イソプロピニレン、イソブチニレン、ブチニレン、ペンチニレン又はペンチニレンの異性体類又はヘキシニレン又はヘキシニレンの異性体類を意味する。
用語「（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクタニルの様な、３〜５員環の単環から誘導される化合物の基を意味する。
用語「３〜８個の環原子を有する環状アミン」は、プロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン又はアゾカンから誘導される基を意味する。
用語「ｎ、ｑ又はｒが、整数０、１、２又は３である、−（ＣＨ2）n−、−（ＣＨ2）q−、−（ＣＨ2）r−」は、メチレン、エチレン又はプロピレンの様な基を意味する。ｎ、ｑ又はｒが整数０の場合、基は共有結合を意味する。
用語「Ｒ１６及びＲ１７又はＲ１８及びＲ１９は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、３〜６個の環原子を有する環を形成する」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから誘導される基を意味する。
用語「Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、酸素、硫黄又は窒素の一連のヘテロ原子から、１〜２個の追加のヘテロ原子を含んでも良い、３〜８個の環原子を有する環を形成し、」、又は、「Ｒ２４及びＲ２５は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子に加えて、酸素、硫黄又は窒素の一連のヘテロ原子から、１〜２個の追加のヘテロ原子を含んでも良い、３〜８個の環原子を有する環を形成し」は、プロピルアミン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、アゼピン、ジオキサジン、１,４−ジアゼパン、１,２−ジアゼピン、１,３−ジアゼピン、１,４−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、２−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、［１,４］オキサゼパン、ピペラジン、ピラジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、チアゾリジン、チアゾリン及びチオモルホリンから誘導される基を意味する。
「式IVの基」は、アゼチジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、アゼパン−２−オン及びアゾカン−２−オンから誘導される置換基を意味し、それぞれＲ８により窒素原子上で置換されている。
式Ｖからの部分式：
Figure 0004939401
 は、分岐点が１回、２回又は３回存在する場合であって、Ｒ１８及びＲ１９基でそれぞれ置換されたメチレン、エチレン又はプロピレンの様な基を意味する。分岐点が０の場合、共有結合となる。
式VIからの部分式：
Figure 0004939401
 は、分岐点が１回、２回又は３回存在する場合で、Ｒ２８及び２９基でそれぞれ置換されたメチレン、エチレン又はプロピレンの様な基を意味する。分岐点が０の場合、共有結合となる。
部分式IIIにおいては、１Ｈ−イミダゾールへの結合が、Ａ５経由でなく、Ａ３経由で起こることに注目する必要がある。
用語「−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール」は、環に６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。−（Ｃ6−Ｃ14）−アリール基の例としては、フェニル、例えば、１−ナフチル、２−ナフチルの様なナフチル、アントリル又はフルオレニルである。ナフチル基、及び、特にフェニル基が、アリール基として好ましい。
用語「４〜１５員環のＨｅｔ環」又は「Ｈｅｔ」は、１、２、３個の互いに結合された環系に存在する４〜１５個の炭素原子を有する環系で、酸素、窒素又は硫黄の一連のヘテロ原子から、１、２若しくは３、又は、４個の同一又は異なったヘテロ原子を含む環系を意味する。これらの環系の例としては、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２,３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、６Ｈ−１,２,５−チアダジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリル及びキサンテニルの基がある。
好ましいＨｅｔ環は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、クロマニル、シンノリニル、２−フラニル及び３フラニルの様なフラニル；イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル；２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルの様なピリジル；ピリミジニル；２−ピロリル及び３−ピロリルの様なピロリル；プリニル、チアゾリル、テトラゾリル、又は２−チエニル及び３−チエニルの様なチエニル基である。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
用語「＝Ｏ」は、オキソ基又はカルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）又はニトロソ基（−Ｎ＝Ｏ）を意味する。
本発明の化合物は、既知の方法で、又は本明細書に記述された方法により製造することができる。
使用される中間体上の官能基は、例えば、アミノ基又はカルボキシル基は、これに関連する好適な保護基で保護することができる。アミノ官能基に対する好適な保護基の例としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフタロリル基、及びトリチル又はトシル保護基がある。カルボキシル官能基に対する好適な保護基の例としては、アルキル、アリール又はアリールアルキルエステル類がある。保護基は既知の、又は、本明細書に記述された技術により、導入及び脱離を行うことができる(Green, T.W., Wutz, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience, or Kocienski, P., Protecting Groups (1994), Thieme参照)。用語「保護基」は、又、高分子が結合した対応する保護基をも含む。このような方法でマスクされ、そして、ここで適当なら基Ｘの官能基は同様にマスクされてよい、式（Ｉａ）の化合物は、それ自体薬理学的に活性ではないが、適当なら哺乳類への投与後、適当なら代謝により本発明の薬理学的に活性な化合物へ変換されてよい。
本発明は、更に、式Ｉの化合物、及び／又は、式Ｉの化合物の立体異性体、及び／又は、式Ｉの化合物の生理学的に許容される塩を製造するための方法に関し、それは、ａ）スキーム１、ここで、Ｘ及びＹは、各々上記で示した意味を有する、で示すように式Ｉの化合物を製造することを含む。
Figure 0004939401
式（VII）に記載された化合物は、通常の方法で、例えば、４−イミダゾール酢酸・塩酸塩から、チオニルクロリドの存在下で低級アルコール中での反応で得ることができ、ここで、ＰＧ１は、好適なカルボキシル保護基である。
好適な保護基ＰＧ２は、本製造方法の工程（Ａ）における標準的な方法により導入される。
得られた化合物（VIII）は、本製造方法の工程（Ｂ）において、不活性溶媒中、塩基の存在下で、−９０℃〜５０℃の間の温度で、式：
Figure 0004939401
 の化合物と反応し、化合物（IX）、ここでＰＧ１’は好適なカルボニル保護基である、を得る。化合物（IX）は、本製造方法の工程（Ｃ）において、強塩基の存在下で、不活性溶媒中、−９０℃〜５０℃の間の温度で、式（XIV）：
Ｘ−ＬＧ （XIV）
の化合物と反応し、化合物（Ｘ）になる。ここで、Ｘに存在する官能基は、好適な保護基で保護され、そして、ＬＧは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート又はトリフレートの様な好適な活性基である。
本製造方法の工程（Ｄ）において、化合物（Ｘ）は、保護基ＰＧ１、ＰＧ１’及びＰＧ２、そして、該当する場合はＸに存在する保護基を、標準的な方法で、該当する場合は、水溶性の酸性条件下で、室温から１００℃の間の温度で処理することにより、脱離し、化合物（XI）へ転換する。
式（XII）の化合物は、工程（Ｅ）における化合物（XI）から、好適なカルボキシル保護基ＰＧ１”を標準条件下で導入することにより得られる。
（Ｉａ）に記載された化合物は、工程（Ｆ）において、化合物（XII）を塩基の存在下で、−９０℃〜＋６０℃の間の温度で、不活性溶媒中、式：
Ｙ−ＬＧ （XV）
（ここで、ＬＧは、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレート、又は、トリフレートの様な好適な活性基であり、Ｙは上記で示した意味を有する）の化合物と反応することにより得られる。
化合物（Ｉａ）は、又、化合物（XII）を、Mitsunobu条件下で、式：
Ｙ−ＯＨ （XVI）
（ここで、Ｙは上記で示した意味を有する）の化合物と反応することにより得られる。
化合物（Ｉａ）は、又、化合物（XII）を、塩基の存在下で、−９０℃〜＋６０℃の間の温度で、不活性溶媒中、６員環の２−フルオロ芳香族化合物又は６員環の４−フルオロ芳香族化合物との反応で得られる。ニトロ基は、続いて、標準的方法により、アミノ基に還元され、例えば、室温で、低級アルコール中遷移金属触媒の存在下で水素により、又は、不活性溶媒中塩化スズ（II）・二水和物の存在下で還元され、そして、標準的方法でアシル化される。
（Ｉｂ）に記載された化合物は、工程（Ｇ）において、保護基ＰＧ１”、及び、該当する場合には、Ｘに存在する保護基を、標準的条件で脱離することにより得られる。
化合物（XIII）、（XIV）、（XV）及び（XVI）は、市場で入手可能であり、文献で公知であるか、又は、文献で公知の方法で製造することができる。
反応は、大気圧下、昇圧下又は減圧下で行われる。それらは、一般的には大気圧下で行われる。
本製造方法の工程（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｆ）に好適な溶媒は、不活性有機溶媒である。それらには、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ又は１,２−ジメトキシエタンの様なエーテル類；シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又はキシレンの様な炭化水素類；ニトロベンンゼンの様なニトロ芳香族化合物；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの様なカルボキシアミド類；ジメチルスルホキシドの様なアルキルスルホキシド類；アセトニトリルの様な脂肪族ニトリル類；又は、Ｎ−メチルピロリジノン等のその他の溶媒類が挙げられる。上述した溶媒の混合物を使用することも、又、可能である。
本製造方法における、工程（Ｂ）、（Ｃ）及び（Ｆ）に好適な塩基類は、通常の無機及び有機塩基類である。これらのうち、好ましくは、炭酸ナトリウム、カリウム又はカルシウムの様な炭酸のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；水素化ナトリウムの様なアルカリ金属水素化物；リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムジイソプロピルアミドの様なアミド類；ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）又は１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の様な有機アミン類；又は、ブチルリチウム又はフェニルリチウムの様な有機金属化合物が挙げられる。水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びトリエチルアミンが特に好ましい。
Mitsunobu条件は、一般に、アゾジカルボキシレートの存在下での、不活性溶媒の使用を意味し、該当する場合は追加の試剤の存在下で、好ましくは、０℃から室温の温度範囲内で、大気圧下での条件を意味する。不活性溶媒の例としては、メチレンクロリドの様なハロ炭化水素類；ジオキサン、ＴＨＦ、又は、１,２−ジメトキシエタンの様なエーテル類；ベンゼン、トルエン又はキシレンの様な炭化水素類；ニトロベンゼンの様なニトロ芳香族化合物；ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドの様なカルボキシアミド類；ジメチルスルホキシドの様なアルキルスルホキシド類；アセトニトリルの様な脂肪族ニトリル類；安息香酸エチルの様なエステル類；Ｎ−メチルピロリジノン等のその他の溶媒が挙げられる。上記の溶媒は混合物として使用することも可能である。
Mitsunobu反応のための、通常の追加の試剤の例としては、トリフェニルホスフィン、ジフェニル−（２−ピリジル）ホスフィン又は（４−ジメチルアミノフェニル）−ジフェニルホスフィンがある。
アゾジカルボン酸エステル類の例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル又はアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルがある。
スキームＩで示した様に製造された式Ｉの化合物、又は、式Ｉの好適な前駆体は、その化学構造に基づき、エナンチオマー体が生成するが、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基による塩の生成、キラル固定相上でのクロマトグラフィーによる分別、又は、アミノ酸の様なキラルエナンチオマー的に純粋な化合物を用いた誘導体化、この方式で得られたジアステレオマーの分別、及びキラル補助基の除去により、純粋なエナンチオマーの分画を行い（方法ｂ）、又は、スキームＩで示した様に製造された式Ｉの化合物は、遊離の形態で単離するか、又は、酸性若しくは塩基性基が存在する場合は、生理学的に許容される塩に転換される（方法ｃ）。
本製造方法の工程ｂ）において、式Ｉの化合物は、もし、それが選択された合成段階において、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーの混合物が生成するか、又はそれらの混合物になる場合は、場合により、キラル支持物質上でのクロマトグラフィーにより、純粋な立体異性体に分別するか、又は、もし、式Ｉのラセミ体化合物が、塩を形成することができれば、補助剤としての光学的に活性な塩基又は酸で形成されたジアステレオマー塩の分別結晶化により分別する。エナンチオマー分別のための薄層又はカラムクロマトグラフィーに好適なキラル固定相としては、例えば、変性シリカゲル支持材（所謂、Pirkle相）、トリアセチルセルロースの様な高分子量の炭水化物がある。当業者に公知の適切な誘導体化の後で、キラル固定相上で、分析目的のためのガスクロマトグラフィーを使用することも、又、可能である。ラセミ体のカルボン酸のエナンチオマー分別のために、（−）−ニコチン、（＋）−及び（−）−フェニルエチルアミン、キニン塩基、Ｌ−リシン又はＬ−及びＤ−アルギニンの様な光学活性な通常の市販塩基を用いて、溶解度に差のあるジアステレオマー塩が生成される。より溶解度の低い成分は固体として単離され、より溶解度の高いジアステレオマーは母液から析出し、純粋なエナンチオマーが、この方式で得られたジアステレオマー塩から得られる。原理的に同様の方法で、アミノ基の様な塩基性基を含む式Ｉのラセミ体化合物を、（＋）−カンファ−１０−スルホン酸、Ｄ−及びＬ−酒石酸、Ｄ−及びＬ−乳酸、並びに、（＋）及び（−）−マンデル酸の様な光学的に活性な酸により、純粋なエナンチオマーに転換できる。アルコール又はアミンの官能基を含むキラル化合物は、又、適切に活性化された、又は、該当する場合は、Ｎ−保護されたエナンチオマー的に純粋なアミノ酸で、対応するエステル類又はアミド類へ転換することができ、又は、反対に、キラルカルボン酸は、カルボキシ基を保護したエナンチオマー的に純粋なアミノ酸で、アミド、又は、乳酸の様なエナンチオマー的に純粋なヒドロキシカルボン酸で、対応するキラルエステルに転換できる。エナンチオマー的に純粋な形態に導入されたアミノ酸又はアルコール残基のキラリティーは、結晶化、又は好適な固定相上でのクロマトグラフィー、次いで、導入されたキラル部分の好適な方法による脱離等のジアステレオマーの分別による異性体分離のために活用できる。
本発明のある種の化合物についての更なる可能性は、ジアステレオマー的に、又はエナンチオマー的に純粋な出発物質を、構造の骨格を製造するために採用することである。最終生成物を精製するために、他の方法又は簡略化された方法を採用することも、該当する場合は可能である。これらの出発物質は、文献で公知の方法で、エナンチオマー的に又はジアステレオマー的に純粋に製造されている。これは、特に、エナンチオマー選択的方法を基本構造の合成において採用するか、又は、エナンチオマー（又は、ジアステレオマー）の分別が、最終生成物の段階でなく、合成の初期段階で行われることを意味する。このような分別の単純化は、２つまたはそれ以上の段階で行うことで同様に遂行することができる。
式Ｉの化合物の酸性又は塩基性生成物は、その塩の形態として、又は遊離の形態として生成することもできる。薬理学的に許容される塩は好ましく、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、又は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、半硫酸塩、全ての可能な燐酸塩、及びアミノ酸類、天然の塩基類又はカルボン酸類の塩である。生理学的に許容される塩は、ｃ）工程における立体異性体を含む、塩を生成することが可能な式Ｉの化合物から、それ自体公知の方法で製造される。式Ｉの化合物は、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、アルコラート及びアンモニア、又は、有機塩基、例えば、トリメチル、又は、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン、トロメタモール、又は、その他の塩基性アミノ酸、例えば、リシン、オルニチン又はアルギニンの様な塩基性試剤で、安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属、又は、必要に応じて、置換されたアンモニウムの塩を形成する。もし式Ｉの化合物が塩基性基を有すれば、強酸を用いて、安定な酸付加塩を製造することができる。この目的に好適なのは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、半硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロ燐酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸、又は、トリフルオロ酢酸等の無機及び有機酸である。
本発明は、又、有効含量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び／又は生理学的に許容される式Ｉの化合物の塩、及び／又は場合により式Ｉの化合物の立体異性体、それに加えて薬学的に好適で且つ生理学的に許容される担体、並びに添加剤及び／又は更なる活性成分及び賦形剤を特徴とする医薬品に関する。
薬理学的な特性から、本発明の化合物は、ＴＡＦＩａの阻害によって治療出来る全ての疾患の予防及び治療に好適である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、ヒトにおける予防的使用にも治療的な使用にも好適である。それらの阻害剤は緊急な治療にも長期間の治療にも好適である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、健康障害の患者、又は血栓症、塞栓症、凝固性亢進又は線維症変化に関連する疾患の患者に使用できる。
それらの疾患には、心筋梗塞、狭心症及び他の全ての型の急性冠不全症候群、卒中、末梢血管障害、深部静脈血栓症、肺塞栓症、不整脈に起因する塞栓性又は血栓性事象、血管再開通術、血管形成術及びステント移植並びにバイパス手術等の類似の処置後の、動脈再狭窄のような心臓血管事象が挙げられる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、更に、例えば透析患者及び留置カテーテルを付けた患者のような、血液を異物表面に接触させることになる全ての処置において使用することができる。ＴＡＦＩａ阻害剤は、膝関節及び股関節手術等の外科的処置後の、血栓症のリスクを軽減するために使うことができる。
ＴＡＦＩａ阻害剤は、播種性血管内凝固症候群、敗血症及び炎症に関連する他の血管内事象の患者の治療に好適である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、更に、動脈硬化症、糖尿病及び代謝症候群並びにその続発症の患者の予防及び治療に好適である。止血系障害（例えば、線維素沈着）は、癌の増殖及び転移を引き起こす機構に関与しており、ＴＡＦＩａ阻害剤は、それらの過程を減速又は阻止するために好適である。
ＴＡＦＩａ阻害剤の使用の更なる適応症は、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）等の肺の繊維化移行及び眼科手術後の繊維素析出等の眼の繊維化移行である。ＴＡＦＩａ阻害剤は、又、瘢痕形成の防止及び／又は治療に好適である。
本発明の医薬品は、経口、吸入、直腸又は経皮投与、或いは皮下、関節内、腹腔内又は静脈内注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。体内で血液に接触するようになるステント及び他の表面を、ＴＡＦＩａ阻害剤で被覆することが出来る。
本発明は、又、少なくとも１つの式Ｉの化合物と、薬学的に好適で且つ生理学的に許容される担体、及び、必要に応じて、更なる好適な活性成分、添加剤又は賦形剤から、好適な剤形を作ることを含む、医薬品の製造方法に関する。
好適な固形製剤又は医薬製剤は、例えば、顆粒剤、粉剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、溶液、懸濁液、乳剤、滴剤又は注射溶液及び活性成分を持続放出する製品であり、その製造には担体、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、滑剤又は滑沢剤、香味料、甘味料及び溶解剤等の通常生理学的に好適な助剤が使われる。よく使われ採り上げられる賦形剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マンニトール及び他の糖類、タルク、乳タンパク質、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、魚肝油、ひまわり油、ラッカセイ油又はゴマ油等の動物及び植物油、ポリエチレングリコール及び、例えば、無菌水及びグリセロール等の一価又は多価アルコール等の溶剤がある。
医薬製品は、活性成分として式Ｉの本発明化合物の特定の投与量を含む投与単位に製造され、投与されるのが好ましい。錠剤、カプセル剤、被覆錠剤又は懸濁液等固形の投与単位の場合、この投与量は約１,０００ｍｇ以下でよいが、好ましくは約５０ｍｇ〜約３００ｍｇであり、アンプル形態の注射溶液の場合は、約３００ｍｇ以下であるが、好ましくは約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。
体重約７０ｋｇの成人患者の治療に使用される日用量は、式Ｉの化合物の活性に依存するが、約２ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分である。しかし、ある状況においては、より高い又はより少ない日用量が適切であっても良い。日用量は、単一用量単位の形態或いは少用量単位の複数個の単回投与、又は分割した日用量の特定間隔での多数回投与のいずれかによって投与することができる。
ＴＡＦＩａ阻害剤は、単一療法として、及び全ての抗血栓剤（抗凝固剤及び血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（あらゆる種類のプラスミノゲン活性化因子）、他の繊維素溶解促進活性を有する物質、抗高血圧薬、血糖調節剤、脂質低下薬及び抗不整脈薬との組み合わせ又は併用療法として、投与することができる。
最終生成物は、通常、質量分光測定法（ＦＡＢ−、ＥＳＩ−ＭＳ）及び1Ｈ−ＮＭＲで測定し、いずれの場合も主ピーク又は２つの主ピークを示す。
温度は、摂氏で記載し、ＲＴは室温（２１℃〜２４℃）を意味する。使用した略号は
、説明するか又は通常の慣例に対応している。特に断りの無い限り、ＬＣ−ＭＣ分析は、以下の条件で行われた。
方法Ａ：
カラム：YMC Jsphere ３３×２.１ｍｍ、充填材４μｍ、移動相：ＣＨ3ＣＮ＋０.０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ、勾配：５／９５（０分）から９５／５（３.４分）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、温度：３０℃；
方法Ｂ：
カラム：YMC Jsphere ODS H80 ２０×２.１ｍｍ、充填材４μｍ、移動相：ＣＨ3ＣＮ＋０.０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ、勾配：４／９６（０分）から９５／５（２.０分）、流速：1 ｍｌ／ｍｉｎ、温度：３０℃；
方法Ｃ：
カラム：YMC Jsphere ３３×２.１ｍｍ、充填材４μｍ、移動相：ＣＨ3ＣＮ＋０.０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ2Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ、勾配： ５／９５（０分）から９５／５（２.５分）、流速：１.３ｍｌ／ｍｉｎ、温度：３０℃。
特に断りの無い限り、クロマトグラフイーによる分離は、シリカゲル（ＨＰＬＣ）を用い、移動相として酢酸エチル／ヘプタンを用い、そして、分取分別には、逆相（ＲＰ）シリカゲルで、移動相として、トリフルオロ酢酸を含む水／アセトニトリル混合物を用いて行われた。
溶媒は、通常は減圧下、３５℃〜４５℃で留去した。
実施例１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例１ａ
（５−メチルピリジン−２−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６０.５４ｇ、２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メチルピリジン−２−イルアミン（３０.００ｇ、１７７ｍｍｏｌ）とＣＨ2Ｃｌ2（１５０ｍｌ）中の４−ジメチルアミノピリジン（３.３９ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を、室温で１６時間で撹拌し、次いで、濃縮乾燥した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製で、１５.４ｇの生成物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）＝２０９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｂ
実施例１ａの化合物（１４.９ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液をＣＣｌ4（７００ｍｌ）に加え、沸騰下で加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１２.８ｇ、７２ｍｍｏｌ）と２,２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（１.２ｇ、７ｍｍｏｌ）の混合物を加えた後、２.５時間還流加熱した。反応混合物を高温で濾過し、濾過残留物をＣＣｌ4で洗浄した。集めた濾液から溶媒を除去した。残留物をアセトニトリルから再結晶し、吸引濾過し、アセトニトリル、そして、アセトニトリル／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１／１）で洗浄し、減圧下で乾燥した。所望の化合物（６.９４ｇ）をクリーム色固体の形態で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.４８（ｓ，９Ｈ），４.７１（ｓ，２Ｈ），７.７８（ｄ，１Ｈ），７.８２（ｄ，１Ｈ），８.３２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１ｃ
４−イミダゾール酢酸メチル・塩酸塩
４−イミダゾール酢酸（５.０ｇ、３０.７５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、その後、チオニルクロリド（５.６ｍｌ、７６.８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４時間加熱還流し、冷却した後、蒸発乾固した。減圧下での乾燥により、所望の生成物（５.３ｇ）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）＝１４１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｄ
［１−（トリル−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］酢酸メチル
ＣＨ2Ｃｌ2（３５０ｍｌ）中、実施例１ｃの化合物（５.０ｇ，２８.３１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９.８ｍｌ、７０.７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７.０４ｇ、３６.９０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分間、室温（ＲＴ）で１５分間撹拌し、濃縮し、次いで、塩化アンモニウム溶液と水で洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後、蒸発乾固した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物（７.２ｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝１.７１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝２９５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｅ
２−［１−（トリル−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジメチル
無水のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中、実施例１ｄからの化合物（３.０ｇ、１０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの２０％強度溶液（９.３ｍｌ、１１.１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、シアノギ酸メチル（０.８９ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温まで徐々に、１.５時間かけて温めた。反応溶液を飽和の塩化アンモニウム溶液（３００ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（ＥＡ）で数回抽出した。集めたＥＡ抽出物を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして、蒸発乾固した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製で、標題の化合物（２.２ｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝１.８９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３５３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｆ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−［１−（トリル−４−スルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジメチル
無水のＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍｌ）中の実施例１ｅからの化合物（２.２ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（５０％）（１５０ｍｇ、６.２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、２−（６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）メチルブロミド（１.８ｇ、６.２４ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。その後、水（５０ｍｌ）を加えて、混合物をＥＡで数回抽出した。集めたＥＡ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより残留物を精製して、所望の化合物（２.９ｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝２.１０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５５９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｇ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル
実施例１ｆからの化合物（４００.０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を、３７％強度塩酸溶液（５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）溶液に懸濁させた。得られた懸濁液を電子レンジで、１８０℃、２０分間加熱した。反応溶液を濃縮し、残留物をエタノール（５０ｍｌ）に取込み、再度濃縮した。残留物をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、気体のＨＣｌで飽和させたエーテル溶液（４０ｍｌ）を加えた後、溶液を３時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、ＥＡとＮａＨＣＯ3飽和水溶液との混合液（２０ｍｌ）に取り込み、反応溶液を数回ＥＡで抽出した。集めたＥＡ抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより残留物を精製して、所望の化合物（１３４ｍｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.２０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝２６１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１ｈ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル
方法１：
無水のＴＨＦ（１ｍｌ）中、実施例１ｇからの化合物（６０.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ブロモシクロヘキサン（３７.７ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００μｌ）の溶液を、電子レンジで１７０℃、４０分間処理した。反応溶液を、少量のＥＡ／水（１／１）に取り込み、相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。移動相としてＣＨ3ＣＮ／水／０.１％ＴＦＡを用いた、ＲＰシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製、及び集めた生成物画分の凍結乾燥により、所望の化合物をビストリフルオロ酢酸塩（１８.０ｍｇ）の非晶性固体として得た。
方法１の代わりの方法として、標題の化合物を以下に記述する方法２により製造した。
方法２：
無水のＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例１ｅからの化合物（２００.０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３９.０ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ、６０％）の溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、３−ブロモシクロヘキセン（１２３.７ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（２ｍｌ）を加え、次いで、ＥＡで数回抽出し、集めたＥＡ抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥した。濃縮、水／アセトニトリル（５／９５）を用いた、ＲＰシリカゲルでのクロマトグラフィーによる残留物の精製、そして、必要画分の濃縮により、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキサ−２−エン−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（１５２ｍｇ）を得た。この化合物を、室温で２時間、Ｐｄ／活性炭（１０％）の存在下、メタノール（１５ｍｌ）中で水素化した。減圧下で濃縮及び乾燥し、所望の標題の化合物（１２７ｍｇ）を非晶性固体として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.８９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.１２（ｔ，３Ｈ），１.１８（ｍ，１Ｈ），１.３８（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，３Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ），３.０８（ｄｄ，１Ｈ），３.１５（ｄｄ，１Ｈ），３.４２（ｑ，２Ｈ），４.１０（ｄｔ，１Ｈ），４.２４（ｍ，１Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｍ，３Ｈ），８.１０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１ｉ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸・塩酸塩
水（０.５ｍｌ）中、実施例１ｈからの化合物（１３.７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）及び３７％強度塩酸（０.５ｍｌ）の溶液を、電子レンジで１８０℃、５分間処理した。減圧下で蒸発乾固し、残留物を少量の水に取り込み、溶液を凍結乾燥した。これにより標題の化合物（８.０ｍｇ）を二塩酸塩として、非晶性固体の形態で得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.８０、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３１５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０.８６（ｍ，１Ｈ），１.２８（ｍ，５Ｈ），１.６０（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｍ，２Ｈ），１.９２（ｍ，２Ｈ），２.７７（ｄｄ，１Ｈ），２.９５（ｄｄ，１Ｈ），３.５５（ｄｔ，１Ｈ），３.９５（ｍ，１Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ）６.３４（ｄ，１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，１Ｈ），７.５８（ｓ，１Ｈ），７.６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１ｇの化合物の２つのエナンチオマーを、キラル相分取クロマトグラフィー；相：Chiralpak ADH40、カラム寸法：２５０×４ｍｍ、移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール＝８／１／１、プラス０.１％酢酸アンモニウム（無勾配）、流速：１ｍｌ／分、温度３０℃；で分離した。
エナンチオマー１：Ｒt＝６.１３分、エナンチオマー２：Ｒt＝４６.３２分。
実施例２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル
ＨＣｌで飽和したエーテル溶液（３ｍｌ）を、メタノール（８ｍｌ）中、実施例１ｉからの化合物（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温で６時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥させ、得られた残留物を高真空下で乾燥した。標題の化合物（５１ｍｇ）を、二塩酸塩の非晶性固体として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.９０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３２９［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.２０（ｍ，１Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ），１.６５（ｍ，３Ｈ），１.８２（ｍ，２Ｈ），２.０（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｄｄ，１Ｈ），３.１８（ｄｄ，１Ｈ），３.６５（ｓ，３Ｈ），４.２２（ｍ，２Ｈ），６.９５（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｍ，３Ｈ），８.０５（ｓ，２Ｈ）。
化合物の２つのエナンチオマーをキラル分取クロマトグラフィー；相：キラルセルＯＤ／Ｈ−６１、移動相：ヘプタン／プロパノール／メタノール＝１５／１／１、プラス０.１％ジエチルアミン（無勾配）、流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；で分離した。
エナンチオマー１：Ｒt＝１４.０５分、エナンチオマー２：Ｒt＝１７.１５分。
実施例３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸イソプロピル
ＨＣｌで飽和したエーテル溶液（２ｍｌ）を、イソプロパノール（５ｍｌ）中、実施例１ｉからの化合物（３８.０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で４時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥させ、残留物を高真空下で乾燥した。標題の化合物（２５ｍｇ）を、二塩酸塩の非晶性固体として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.９２分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３５７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.０２（ｄ，６Ｈ），１.１５（ｍ，３Ｈ），１.３８（ｍ，２Ｈ），１.６８（ｍ，３Ｈ），１.８５（ｍ，１Ｈ），２.０３（ｍ，１Ｈ），３.０５（ｄｄ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，１Ｈ），３.７８（ｄｔ，１Ｈ），４.２０（ｍ，２Ｈ），４.９０（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｍ，１Ｈ），７.７４（ｍ，３Ｈ），８.００（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸シクロプロピルメチル
ＨＣｌで飽和したエーテル溶液（１ｍｌ）を、シクロプロピルカルビノール（２ｍｌ）中、実施例１ｉからの化合物（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥し、得られた残留物を高真空下で乾燥した。移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製で、標題の化合物（２９ｍｇ）を、非晶性固体として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.９１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３６９［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０.１８（ｍ，２Ｈ），０.４２（ｍ，２Ｈ），０.９８（ｍ，１Ｈ），１.１８（ｍ，１Ｈ），１.３４（ｍ，２Ｈ），１.６０（ｍ，３Ｈ），１.７５（ｄ，２Ｈ），１.９４（ｄ，２Ｈ），２.９０（ｍ，２Ｈ），３，７０（ｍ，１Ｈ），３.７８（ｄ，２Ｈ），３.９７（ｍ，１Ｈ），５.７０（ｓ，２Ｈ），６.３４（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸２−ヒドロキシエチル
ＨＣｌで飽和したエーテル溶液（０.４ｍｌ）を、エチレングリコール（１ｍｌ）中、実施例１ｉからの化合物（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で１時間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、残留物を飽和のＮａＨＣＯ3溶液に取り込み、ＥＡで数回抽出した。集めたＥＡ抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥し、標題の化合物（３３ｍｇ）を、淡黄色の油として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.８５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３５９［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０.８５（ｍ，１Ｈ），１.１５−１.３５（ｍ，５Ｈ），１.６０（ｍ，３Ｈ），１.７８（ｄ，１Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.４８（ｍ，１Ｈ），４.００（ｍ，２Ｈ），５.６８（ｓ，２Ｈ），６.３２（ｄ，１Ｈ），７.０５（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｄ，１Ｈ），７.５５（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｄ，１Ｈ）。
実施例６
１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
ＤＭＦ（２ｍｌ）中、実施例１ｉからの化合物（５０.０ｍｇ、０.１６ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルクロリド（３９ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１３ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（２６ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で、１２時間撹拌した。次いで、水（５ｍｌ）を加えて、反応溶液をＥＡで数回抽出した。集めたＥＡ抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。得られた残留物を、移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノールを用いたシリカゲルで精製し、標題の化合物（３２ｍｇ）を、非晶性固体として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.８１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝０.８６（ｍ，４Ｈ），１.２０−１.４０（ｍ，８Ｈ），１.６３（ｍ，２Ｈ），１.７０（ｍ，２Ｈ），１.９５（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，１Ｈ），３.５２（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｍ，１Ｈ），４.１３（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ），５.６８（ｄ，１Ｈ），６.３０（ｔ，１Ｈ），６.５５（ｍ，１Ｈ），７.００（ｓ，１Ｈ），７.１３（ｍ，１Ｈ），７.７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例７ａ
（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸シクロペンチル
イミダゾール−４−酢酸・塩酸塩（５.３０ｇ；３２.６０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１.９０ｇ，９７.８０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに加えた。シクロペンチルブロミド（１０.５ｍｌ；９７.８０ｍｍｏｌ）をそれに加えた。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、浄化層を通して濾過し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡに取り込み、溶液を水及び０.５ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カートリッジ（７０ｇのシリカゲル）を通して精製し、（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸シクロペンチル（２.６５ｇ）を得た。
Ｒt：（方法Ｂ）＝０.８９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝２６３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ｂ
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸シクロペンチルメチル
（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸シクロペンチル（２.００ｇ；７.６０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；４５ｍｌ）中に溶解した。反
応溶液を０℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中２０％；６.３３ｍｌ、７.６０ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。混合物を０℃で、更に１時間撹拌した。次いで、シアノギ酸メチル（０.６６ｍｌ、８.３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で、１０分間撹拌し、次いで、室温で７時間撹拌した。反応溶液をＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液に加えた。ＥＡで抽出し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン−２／１）で精製し、２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸シクロペンチルメチル（０.４６ｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.０１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３２１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ｃ
２−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−マロン酸シクロペンチルメチル
２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸シクロペンチルメチル（０.４６ｇ；１.４４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。０℃で、水素化ナトリウム（５０％；０.０７ｇ；１.４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、再び０℃に冷却した。次いで、（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.４１ｇ；１.４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。氷で冷却している間、混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥＡで２回抽出した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、カートリッジ（５０ｇのシリカゲル）を通して精製し、２−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸シクロペンチルメチル（０.３１ｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.４７分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５２７［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例７ｄ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
２−（６−アミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−マロン酸シクロペンチルメチル（０.３０ｇ；０.５７ｍｍｏｌ）を無水のエタノール（５ｍｌ）に溶解した。０℃でエタノール性のＨＣｌを加えた。反応溶液を１０℃で４８時間放置した。次いで、減圧下で濃縮し、残留物を２ＮのＨＣｌに取り込んだ。電子レンジ（３×４分；１８０℃）で加熱した。これをＥＡで洗浄し、水溶液相を１ＮのＮａＯＨで中和し、次いで、凍結乾燥した。残留物をメタノールに取り込み、カートリッジ（Ｃ１８）を通して２回濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（０.１０ｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.６４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３０１［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.６０（ｍ，２Ｈ）；１.７３（ｍ，４Ｈ）；２.１８（ｍ，２Ｈ），２.８７（ｄｄｄ，１Ｈ）；３.５８（ｔ，１Ｈ）；３.７８（ｑｔ，２Ｈ）；４.４５（ｔ，１Ｈ）；５.５２（ｓ，２Ｈ）；６.２９（ｄ，１Ｈ）；６.９５（ｓ，１Ｈ）；７.１１（ｄｄ；１Ｈ）；７.５５（ｓ，１Ｈ）；７.６５ ８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例８ａ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸エチル
無水のＴＨＦ（１ｍｌ）中、実施例１ｇからの化合物（６０.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（６８.９ｍｇ、０.２３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７μｌ、０.６９ｍｍｏｌ）の溶液を電子レンジで１８０℃、２時間処理した。反応溶液を、ＥＡ／水（１：１）（２ｍｌ）で混合し、そして、ＥＡ相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、ＲＰシリカゲルを用い、移動相としてＣＨ3ＣＮ／水／０.１％ＴＦＡを用いたクロマトグラフィーで残留物を精製し、標題の化合物（３３ｍｇ）をビス（トリフルオロ酢酸塩）として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝１.１８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例８ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸・二塩酸塩
水（０.５ｍｌ）中、実施例２ａからの化合物（１７.７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）及び３７％強度塩酸（０.５ｍｌ）の溶液を電子レンジで１８０℃、５分間処理した。減圧下で、蒸発乾固し、残留物を少量の水に溶解し、溶液を凍結乾燥した。これにより、標題の化合物（１１.０ｍｇ）を非晶性固体として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.１８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３１６［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.２７（ｍ，２Ｈ），２.２０（ｍ，４Ｈ），２.２８（ｍ，２Ｈ），３.０８（ｄｄ，１Ｈ），３.１７（ｄｄ，１Ｈ），４.１５（ｍ，２Ｈ），４.５２（ｍ，１Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），７.５２（ｄ，１Ｈ），７.７５（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
実施例９ａ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸エチル
無水のＤＭＦ（１ｍｌ）中、実施例（１ｇ）からの化合物（６０.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（５０％）（１１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。その後、（＋／−）−３−ブロモ−１−フェニル−２−ピロリジノン（５５.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌した。反応溶液を水（１ｍｌ）と混合し、ＥＡで数回抽出した。集めたＥＡの抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、移動相としてＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（３５分間で、９２／８から８５／１５）を用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（５２.２ｍｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.９３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２０［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例９ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸・二塩酸塩
水（０.５ｍｌ）中、実施例９ａから化合物（２３.１ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）の溶液、及び３７％強度塩酸（０.５ｍｌ）を電子レンジで、１８０℃で、３分間処理した。反応溶液をエタノールに取り込み、減圧下で数回濃縮した。水に取り込んだ残留物の凍結乾燥により、所望の化合物（１９.０ｍｇ）を非晶性固体として得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝０.７３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９２［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.７４（ｍ，１Ｈ），３.００（ｄｄ，１Ｈ），３.１２（ｄｄ，１Ｈ），４.９１（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｍ，３Ｈ），５.４８（ｄｄ，１Ｈ），６.８５（ｄ，１Ｈ），７.２０（ｔ，１Ｈ），７.３８（ｍ，２Ｈ），７.７０（ｍ，５Ｈ），７.９５（広幅，２Ｈ）。
実施例１０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸
実施例１０ａ
Ｎ−ベンズヒドリル−２−ブロモアセトアミド
無水のＤＭＦ（４０ｍｌ）中、ブロモアセチルブロミド（２.９１ｇ、１４.３９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、その後、トリエチルアミン（２.１ｍｌ、１４.３９ｍｍｏｌ）とベンズヒドリルアミン（２.６４ｇ、１４.３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を減圧下で蒸発乾固し、得られた残留物を、移動相としてＥＡを用いて、シリカゲルで精製した。生成物の画分から結晶化させた生成物を吸引濾過し、少量の冷ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題の化合物（０.８５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）＝３０５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４イル｝プロピオン酸エチル
無水のＤＭＦ（１ｍｌ）中、実施例１ｇからの化合物（６０.１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（５０％）（１１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１時間撹拌した。次いで、実施例１０ａからの化合物（７０.３ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（１ｍｌ）を混合し、ＥＡで数回抽出した。集めたＥＡの抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。移動相として、ＣＨ2Ｃｌ2／メタノール（９／１）を用いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーで、残留物を精製し、標題の化合物（７１.４ｍｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝１.２４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１０ｃ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩
ＴＨＦ（１ｍｌ）中、実施例１０ｂからの化合物（１４ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの水酸化リチウム（１４７μｌ）を混合し、室温で３０分間撹拌した。更に１Ｎの水酸化リチウム（１００μｌ）を加えた後、終夜室温で撹拌した。溶液のｐＨを、１Ｎの塩酸を加えて中性に調節し、この溶液を減圧下で蒸発乾固した。移動相として（０.１％ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮ（５／１００）を用いた分取型ＨＰＬＣで残留物を精製し、所望の化合物（１６ｍｇ）を得た。
Ｒｔ（方法Ａ）＝１.１３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５６［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝２.９８（ｄｄ，１Ｈ），３.１４（ｄｄ，１Ｈ），４.０８（ｄｄ，１Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），６.０８（ｄ，１Ｈ），６.８７（ｄ，１Ｈ），７.２７（ｍ，６Ｈ），７.３５（ｍ，４Ｈ），７.５０（広幅 ｓ，１Ｈ），７.７２（ｍ，２Ｈ），７.９５（広幅，２Ｈ），９.３８（ｄ，１Ｈ）。
実施例１０ｃからの化合物の２つのエナンチオマーをキラル相分取型クロマトグラフィー；相：キラルパックADH40；カラム寸法：２５０×４ｍｍ；移動相：ヘプタン／エタノール／メタノール（１／１／１）プラス０.１％酢酸アンモニウム（無勾配）；流速：１ｍｌ／分；温度：３０°Ｃ；で分離した。
エナンチオマー１：Ｒt＝３.４２分、エナンチオマー２：Ｒt＝１２.３５分。
実施例１１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−プロピオン酸イソプロピル
イソプロパノール（５ｍｌ）中、実施例１０ｃからの化合物（５０ｍｇ、８７.８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌで飽和させたエーテル（３ｍｌ）の溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。溶液を濃縮乾燥し、得られた残留物を高真空下で乾燥した。標題の化合物（３９ｍｇ）を二塩酸塩として、非晶性固体の形態で得た。
Ｒt（方法Ａ）＝１.３１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝１.１５（ｄ，６Ｈ），３.１３（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｄｄ，１Ｈ），４.９２（ｄｔ，１Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），６.１５（ｄ，１Ｈ），６.９４（ｄ，１Ｈ），７.２８（ｍ，２Ｈ），７.３３（ｍ，８Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｍ，２Ｈ），８.０５（広幅，１Ｈ），９.５０（ｄ，１Ｈ）。
実施例１２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例１２ａ
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸メチル
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、実施例１ｃからの化合物（２.７８ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルクロリド（５.５２ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２.００ｇ、１９.８０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、室温で１時間撹拌した。析出した沈殿物を吸引濾過した。濾液をＥＡで３回抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この沈殿物から得られた黄色の油状物質を集め、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物（４.２ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３.６２（ｓ，２Ｈ），３.６９（ｓ，３Ｈ），６.７８（ｓ，１Ｈ），７.１０−７.１８（ｍ，６Ｈ），７.３０−７.３６（ｍ，９Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２ｂ
２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸ジメチル
実施例１２ａからの化合物（３.５０ｇ、９.１５ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中、２０％強度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１.６７ｇ、９.９６ｍｍｏｌ）を、この溶液に撹拌しつつ滴下しながら加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、シアノギ酸メチル（０.８６ｇ、１０.０７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、更に２時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（４００ｍｌ）中に注ぎ、そして、ＥＡで２回抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１.９２ｇ）を得た。得られた混合した画分を再度クロマトグラフイーで精製し、更に所望の化合物（４０ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｃ）＝２.１７分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４９８［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝３.７６（ｓ，６Ｈ），４.７８（ｓ，１Ｈ），６.９８（ｓ，１Ｈ）７.１０−７.１８（ｍ，６Ｈ），７.２８−７.３３（ｍ，９Ｈ），７.３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２ｃ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−マロン酸ジメチル
水素化ナトリウム（０.１２ｇ、５.１２ｍｍｏｌ、５０％）を、無水ＤＭＦ（４０ｍｌ）中、実施例１２ｂからの化合物（２.２５ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この温度で５分間撹拌した。混合物を室温に戻し、そして、１時間撹拌し、再度、０℃に冷却し、実施例１ｂからの化合物（１.４７ｇ、５.１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この温度で、３０分間撹拌を継続し、氷で冷却しつつ水（５０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３.１５ｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１.５３（ｓ，９Ｈ），３.６３（ｓ，２Ｈ），３.７２（ｓ，６Ｈ），７.０１−７.０５（ｍ，２Ｈ），７.０６−７.１１（ｍ，６Ｈ），７.２８−７.３７（ｍ，１０Ｈ），７.４２（ｓ，１Ｈ），７.７０−７.７７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２ｄ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−マロン酸ジメチル
トリエチルシラン（０.２０ｇ、１.７０ｍｍｏｌ、２７２μｌ）及びトリフルオロ酢酸（１.７６ｇ、１５.４６ｍｍｏｌ、１.１９ｍｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中、実施例１２ｃからの化合物（１.００ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）の溶液に、氷で冷却しつつ加え、撹拌した。そして、撹拌を０℃で継続した。５時間後、氷で冷却しつつ、水（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを２ＮのＮａＯＨで９に調節した。得られた沈殿物を吸引濾過し、約２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中で粉砕し、吸引濾過し、乾燥した。所望の化合物（０.５５ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ＝１.４９（ｓ，９Ｈ），３.５８（ｓ，２Ｈ），３.７７（ｓ，６Ｈ），６.９９（ｄ，１Ｈ），７.０６（ｓ，１Ｈ），７.２１（ｓ，１Ｈ），７.６０−７.６９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２ｅ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−［１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］マロン酸ジメチル
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例１２ｄからの化合物（４０４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、撹拌しつつ、水素化ナトリウム（８０ｍｇ、２.００ｍｍｏｌ、６０％）を分割して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、４−フルオロニトロベンゼン（４２３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で転換が完了するまで撹拌した。ＮａＨＣＯ3飽和水溶液を混合物に加えて、ＥＡで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（３９４ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.３０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５２６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２ｆ
２−［１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）マロン酸ジメチル
塩化スズ（II）・二水和物（８２４ｍｇ、３.６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）中、実施例１２ｅからの化合物（３８４ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ）の溶液に加えて、終夜室温で撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残留物を、ＥＡとＮａＨＣＯ3飽和水溶液間で分配した。水相を２回ＥＡで抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。所望の化合物（１０３ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.９３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２ｇ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−｛１−［４−（３−フェニルウレイド）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝マロン酸ジメチル
実施例１２ｆからの化合物（５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解した。得れた溶液を０℃に冷却し、そして、フェニルイソシアネート（１４ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ、１３.２μｌ）及びトリエチルアミン（２０ｍｇ、０.２０ｍｍｏ
ｌ、２８μｌ）を加えた。混合物を室温まで温め、スパチュラのチップ量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を終夜放置し、その後蒸発させた。残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（４７ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.２８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝６１５［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１２ｈ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−フェニルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロパン酸
実施例１２ｇからの化合物（４７ｍｇ、７５μｍｏｌ）を、５０％の濃塩酸（４ｍｌ）中、１００℃まで加熱した。１.５時間後、混合物を水で希釈し、反応混合物を凍結乾燥した。分取型ＨＰＬＣで残留物を精製し、標題の化合物（１９ｍｇ）をビス（トリフルオロ酢酸塩）として得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.８５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４４３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ＝３.０７（ｄｄ，１Ｈ），３.２０（ｄｄ，１Ｈ），４.００（ｍ，１Ｈ），６.９０（ｄ，１Ｈ），６.９８（ｔ，１Ｈ），７.３０（ｔ，２Ｈ），７.４３（ｄ，２Ｈ），７.６１（ｍ，４Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ），７.８０（ｄｄ，２Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ，広幅），８.８２（ｓ，１Ｈ，広幅），８.９８（ｓ，１Ｈ），９.１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例１３ａ
１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン
２−ピペリジン−４−イルエタノール（１.１２ｇ、８.６５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍｌ）に加えた。次いで、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ、１.４６ｇ、９.５１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１.８３ｇ、９.５１ｍｍｏｌ）及びジフェニル酢酸（２.０２ｇ、９.５１ｍｍｏｌ）をこの順番に加えた。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ；１.６７ｍｌ；９.５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＥＡ中に取り込み、有機溶液を、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、２ＮのＨＣｌ、そしてＮａＣｌ飽和水溶液で、連続して洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この様にして得られた１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン（２.３９ｇ；８.１１ｍｍｏｌ）を、更に精製することなく、次の反応に使用した。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.３３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３２４［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３ｂ
１−［４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン
１−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン（２.３９ｇ；８.１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解させた。室温で、三臭化燐（１.６ｍｌ；８.９２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下しながら加えた。反応混合物を４時間還流した。冷却後、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、２ＮのＨＣｌ及びＮａＣｌ飽和水溶液で、続けて洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をカートリッジ（シリカゲル）で精製し、１−［４−（２−ブロモエチル）−ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン（０.７５ｇ；２.１３ｍｍｏｌ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.７９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３８６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３ｃ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（１００ｍｇ；０.３８ｍｍｏｌ）を無水のＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解した。水素化ナトリウム（５０％；１９ｍｇ；０.３８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌した。無水のＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解した１−［４−（２−ブロモエチル）ピペリジン−１−イル］−２,２−ジフェニルエタノン（１４８ｍｇ；０.３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を１ＮのＨＣｌに取り込み、ジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2、×２）で洗浄した。水相を１ＮのＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ2Ｃｌ2（×３）で抽出した。集めた有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７１ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.９８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５６６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例１３ｄ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸エチル（７１ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ）を無水のエタノール（６００μｌ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（１２８μｌ；０.１２ｍｍｏｌ）をそれに加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（１２８μｌ；０.１２ｍｍｏｌ）で中和し、減圧下で濃縮した。それをメタノールに取り込み、Ｃ18カラムを通して濾過した。メタノールを除去し、アセトニトリルを加えて、２回デカンテーションし、残留物をジエチルエーテル中で粉砕化した。沈殿物を濾過し、高真空下、４０℃で乾燥した。３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸（５０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.２０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５３８［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９０（ｍ，１Ｈ）；１.０２−１.５１（ｍ，５Ｈ）；１.６１（ｍ，２Ｈ）；２.６７（ｍ，２Ｈ）；２.９４（ｍ，１Ｈ）；３.１１（ｍ，１Ｈ）；３.１８−３.５６（ｍ，３Ｈ），３.６５（ｍ，１Ｈ）；３.９０（ｍ，１Ｈ）；４.０９（ｔ；１Ｈ）；５.５４（ｍ；２Ｈ）；６.２９（ｄ，１Ｈ）；６.８９（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｍ，１２Ｈ）；７.６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−ベンゾイルペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物（５４ｍｇ；０.１２ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.８８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４４８［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１０（ｍ，２Ｈ）；１.４１（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｍ，３Ｈ）；１.７２（ｍ，１Ｈ）；２.７１（ｍ，２Ｈ）；２.９５（ｍ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，３Ｈ）；３.９２（ｔ，２Ｈ）；４.４５（ｍ，１Ｈ）；５.５７（ｓ；２Ｈ）；６.２８（ｄ，１Ｈ）；６.９０（ｓ，１Ｈ）；７.１１（ｄ，１Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.４３（ｍ，３Ｈ）；７.４９（ｓ，１Ｈ）；７.６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物（４１ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.８１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１２（ｍ，２Ｈ）；１.３９（ｍ，１Ｈ）；１.６１（ｍ，１Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；２.８０（ｍ，４Ｈ）；３.４８（ｍ，５Ｈ）；４.２０（ｍ，１Ｈ）；５.６０（ｓ；２Ｈ）；６.２８（ｄ，１Ｈ）；６.９０（ｍ，１Ｈ）；７.１０（ｄ，１Ｈ）；７.３５（ｍ，６Ｈ）；７.６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−３−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
標題の化合物（１５ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.０４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１５（ｍ，３Ｈ）；１.５５（ｍ，３Ｈ）；１.７５（ｍ，１Ｈ）；２.５９（ｍ，２Ｈ）；２.７７（ｍ，２Ｈ）；２.９２（ｍ，２Ｈ）；３.４０（ｍ，４Ｈ）；３.６５（ｍ，１Ｈ）；３.８９（ｔ，２Ｈ），４.１５（ｍ，１Ｈ）；５.５５（ｓ，２Ｈ）；６.２８（ｄ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；７.２２（ｍ，４Ｈ）；７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ジフェニルアセチルピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−プロピオン酸
標題の化合物（１９ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.１３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.８５−１.７５（ｍ，５Ｈ）；２.５５−３.０７（ｍ，４Ｈ）；３.０７−３.８３（ｍ，６Ｈ）；４.０９（ｍ，１Ｈ）；５.６２（ｍ，２Ｈ）；６.２９（ｍ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；７.２３（ｍ，１２Ｈ）；７.６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
標題の化合物（８１ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.００分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７６［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９２（ｍ，２Ｈ）；１.３２（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｍ，４Ｈ）；２.５５（ｍ，２Ｈ）；２.８５（ｍ，４Ｈ）；３.４０（ｍ，４Ｈ）；３.７９（ｍ，１Ｈ）；３.８８（ｔ，２Ｈ），４.３３（ｄ，１Ｈ）；５.６５（ｓ，２Ｈ）；６.２９（ｄ，１Ｈ）；６.８９（ｓ，１Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；７.２２（ｍ，４Ｈ）；７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−フェニルアセチルピペリジン−３−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物（２８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.９３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９０（ｍ，２Ｈ）；１.３５（ｍ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，４Ｈ）；２.８０（ｍ，２Ｈ）；２.９５（ｍ，２Ｈ）；３.４０（ｍ，４Ｈ）；３.６９（ｓ，１Ｈ）；３.８５（ｔ，２Ｈ），４.３３（ｄ，１Ｈ）；５.６０（ｓ，２Ｈ）；６.２９（ｄ，１Ｈ）；６.９０（ｓ，１Ｈ）；７.１０（ｄｄ，１Ｈ）；７.１９（ｍ，３Ｈ）；７.２７（ｍ，２Ｈ）；７.４８（ｓ，１Ｈ）；７.６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［２−（１−フェニルアセチルピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物（４１ｍｇ；０.０８ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.９１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：０.９２（ｍ，２Ｈ）；１.２５（ｍ，１Ｈ）；１.５８（ｍ，４Ｈ）；２.６５−４.２０（ｍ，１２Ｈ）；５.６５（ｍ，２Ｈ）；６.２９（ｍ，１Ｈ）；６.９０（ｍ，Ｈ）；７.２０（６Ｈ）；７.６０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［１−（４’−メチルビフェニル−３−カルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物（３３ｍｇ；０.０６ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.２１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５２４［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１２（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｍ，２Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.８０−３.６０（ｍ，６Ｈ）；３.７１（ｔ，１Ｈ）；３.８５（ｄ，２Ｈ）；４.４５（ｍ，１Ｈ）；６.４９（ｄ，１Ｈ）；６.６０（ｍ，２Ｈ）；６.８７（ｓ，１Ｈ）；７.２９（ｍ，４Ｈ）；７.５８（ｍ，４Ｈ）；７.６５（ｍ，１Ｈ）；７.７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物（４６ｍｇ；０.１０ｍｍｏｌ）を実施例１３と類似の方法で合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.８１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４３４［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１０（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｍ，２Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；２.８０−３.１０（ｍ，４Ｈ）；３.５０（ｍ，２Ｈ）３.６２（ｔ，１Ｈ）；３.８２（ｄ，２Ｈ）；４.４８（ｍ，１Ｈ）；６.０３（ｍ，２Ｈ）；６.４８（ｄ，１Ｈ）；６.９０（ｄ，１Ｈ）；７.１９（ｄ，１Ｈ）；７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.４２（ｍ，３Ｈ）；７.５５（ｓ，１Ｈ）；７.６１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ベンズヒドリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、５０％）を、ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（実施例１ｇ）（５０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、１時間撹拌した。次いで、ブロモジフェニルメタン（４８ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３.５時間撹拌した。その後、６０℃で２時間加熱し、冷却後水（１ｍｌ）を加えた。混合物をＥＡで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ベンズヒドリル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチルを得た。この様にして得られた生成物を、５０％濃塩酸（０.４ｍｌ）に取り込み、１８０℃で３分間電子レンジで処理した。反応混合物を冷却後、凍結乾燥し、標題の化合物（５ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝１.０４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９９［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：３.０５（ｄｄ，１Ｈ）；３.１１（ｄｄ，１Ｈ）；３.７０（ｍ，１Ｈ）；４.１２（ｍ，１Ｈ）；６.３８（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，１Ｈ），７.１２（ｄｄ，１Ｈ），７.２３−７.５１（ｍ，６Ｈ），７.６７（ｄ，１Ｈ），７.７２（ｍ，１Ｈ）；８.０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），９.０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、５０％）を、ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（実施例１ｇ）（６０ｍｇ、１０.２３ｍｍｏｌ）に室温で加え、１時間撹拌した。その後、１−［４−（ブロモメチル）フェニル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール（５５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。この後、水（１ｍｌ）を加え、混合物をＥＡで抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−［１,２,４］トリアゾール−１−イルベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸エチルを得た。この様にして得られた生成物を５０％の濃塩酸（０.４ｍｌ）に取り込み、電子レンジで、１８０℃で３分間処理した。反応混合物を冷却した後凍結乾燥し、標題の化合物（５ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.１６分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３９０［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：３.０３（ｄｄ，１Ｈ）；３.２１（ｄｄ，１Ｈ）；４.２１（ｍ，１Ｈ）；５.４５（ｓ，２Ｈ）；６.９１（ｄ，１Ｈ）；７.５０（ｄ，２Ｈ）；７.６０（ｓ，１Ｈ）；７.７０−７.７８（ｍ，２Ｈ）；７.８６（ｄ，１Ｈ）；７.９５（ｄ，２Ｈ）；８.０８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；８.２６（ｓ，１Ｈ）；９.２８（ｓ，１Ｈ），９.３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造した。
Ｒt（方法Ａ）＝１.０４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.９８（ｄｄ，１Ｈ）；３.１２（ｄｄ，１Ｈ）；４.０２（ｍ，１Ｈ）；５.３３（ｓ，２Ｈ）；６.８４（ｄ，１Ｈ）；７.３０（ｄｄ，１Ｈ）；７.３５−７.４６（ｍ，４Ｈ）；７.６８（ｍ，２Ｈ）；７.９３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），８.７５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（１,１−ジオキソ−１Ｈ−１,６−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造した。
Ｒt（方法Ａ）＝０.８８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１１［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.１０（ｓ，２Ｈ）；３.０６（ｄｄ，１Ｈ）；３.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；７.４０（ｄ，１Ｈ）；７.２２（ｄ，１Ｈ）；７.６０（ｓ，１Ｈ）；７.７０−７.８２（ｍ，５Ｈ）；７.９８（ｓ，
ｂｒ，２Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；８.４６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造し、分取型ＨＰＬＣで精製後、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.９８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.９８（ｄｄ，１Ｈ）；３.１３（ｄｄ，１Ｈ）；４.０６（ｍ，１Ｈ）；５.６１（ｓ，２Ｈ）；６.７８（ｄ，１Ｈ）；７.４２−７.５３（ｍ，２Ｈ）；７.６３（ｄ，１Ｈ）；７.７０（ｓ，１Ｈ）；７.８４−７.９８（ｍ，３Ｈ）；８.０２（ｓ，１Ｈ）；８.０９（ｄ，１Ｈ）；８.９２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（４−フルオロフェノキシ）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造し、分取型ＨＰＬＣで精製後、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝１.０９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４３３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.９８（ｄｄ，１Ｈ）；３.１３（ｄｄ，１Ｈ）；４.０８（ｍ，１Ｈ）；５.３０（ｓ，２Ｈ）；６.８１（ｄ，１Ｈ）；６.９５（ｄｄ，２Ｈ）；７.０７（ｍ，３Ｈ）；７.２３（ｄｄ，２Ｈ）；７.４０（ｄｄ，１Ｈ）；７.４４（ｍ，１Ｈ）；７.６９（ｍ，２Ｈ）；７.９３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；８.８７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例２９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（２−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造し、分取型ＨＰＬＣで精製後、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝１.０５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.９７（ｄｄ，１Ｈ）；３.１３（ｄｄ，１Ｈ）；４.０３（ｍ，１Ｈ）；５.３７（ｓ，２Ｈ）；６.８２（ｍ，２Ｈ）；６.９０（ｄ，２Ｈ）；７.１７（ｍ，２Ｈ）；７.３０（ｄ，１Ｈ）；７.３２−７.４３（ｍ，４Ｈ）；７.６９（ｍ，２Ｈ）；７.９２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；８.８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例３０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４−フェノキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
標題の化合物を実施例２４と類似の方法で製造し、分取型ＨＰＬＣで精製後、ビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝１.０８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４１５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：２.９９（ｄｄ，１Ｈ）；３.１３（ｄｄ，１Ｈ）；４.０７（ｍ，１Ｈ）；５.２８（ｓ，２Ｈ）；６.８４（ｄ，１Ｈ）；７.０１（ｍ，３Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；７.３２（ｄ，２Ｈ）；７.４０（ｍ，３Ｈ）；７.４８（ｍ，１Ｈ）；７.６８（ｍ，２Ｈ）；７.９０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；８.８８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
実施例３１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例３１ａ
２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸ジメチル
炭酸セシウム（３２２ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）及びプロパルギルブロミド（２０μｌ、０.２７ｍｍｏｌ、トルエン中、８０％純度）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イルメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）マロン酸ジメチル（実施例１２ｄ）（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）の溶液に連続して加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（２７ｍｇ）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４９（ｓ，９Ｈ）；１.５２（ｄ，１Ｈ）；２.５２（ｍ，１Ｈ）；３.６０（ｓ，２Ｈ）；４.６７（ｄ，２Ｈ）；６.９８（ｄ，１Ｈ）；７.１２（ｓ，１Ｈ）；７.２１（ｓ，１Ｈ）；７.６０（ｓ，１Ｈ）；７.６８（ｄ，１Ｈ）。
実施例３１ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−プロパ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
５０％の濃塩酸（１.４ｍｌ）中、実施例３１ａからの化合物（４０ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ）の溶液を、９５℃で９時間加熱した。冷却後凍結乾燥し、標題の化合物（２１ｍｇ）を二塩酸塩として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝３.１１（ｄｄ，１Ｈ）；３.２０（ｄｄ，１Ｈ）；３.７８（ｓ，１Ｈ）；４.２１（ｔ，１Ｈ）；５.１２（ｄ，２Ｈ）；６.９２（ｄ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，１Ｈ）；７.７５（ｍ，２Ｈ）；８.０４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；９.０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ブタ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
実施例３２ａ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ブタ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル
水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ、５０％）をＤＭＦ（０.５ｍｌ）中３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ブタ−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル（実施例１ｇ）（６０ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、１時間撹拌した。次いで、１−ブロモ−２−ブチン（３１ｍｇ、３７μｌ、０.２３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を、室温で１時間撹拌した。水（１ｍｌ）を加えて、混合物をＥＡで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーで残留物を精製し、標題の化合物（２８ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.６９分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３１３［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３２ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−ブタ−２−イニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸
ＴＨＦ（２ｍｌ）中、実施例３２ａからの化合物（２５ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＮａＯＨ（８８μｌ）を混合し、室温で４時間撹拌した。そして、再び終夜撹拌した後、ＮａＯＨ（４０μｌ）を加えた。更に２４時間撹拌した後、反応混合物を２ＮのＨＣｌで中和し、凍結乾燥した。分取型ＨＰＬＣで、標題の化合物（５ｍｇ）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ａ）＝０.２３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝２８５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１.８８（ｓ，３Ｈ）；３.１２（ｍ，２Ｈ）；４.１８（ｍ，１Ｈ）；５.０２（ｓ，２Ｈ）；６.９３（ｄ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.７８（ｍ，２Ｈ）；８.０４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）；８.９７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）。
以下の化合物を実施例１と類似の方法で製造した。
実施例３３
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４,４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸・二塩酸塩
Ｒt（方法Ｃ）＝０.９３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝０.９３（ｓ，３Ｈ）；１.００（ｓ，３Ｈ）；１.３３（ｍ，２Ｈ）；１.４８（ｍ，２Ｈ）；１.８５（ｍ，４Ｈ）；３.０４（ｄｄ，１Ｈ）；３.２０（ｄｄ，１Ｈ）；４.１１（ｔ，１Ｈ）；４.１６（ｍ，１Ｈ）；６.９０（ｄ，１Ｈ）；７.７３（ｄ，２Ｈ）；７.８１（ｓ，１Ｈ）；８.０２（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）；９.１４（ｓ，１Ｈ）。
以下の化合物を実施例１０と類似の方法で製造した。
実施例３４〜３６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルメチルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩；Ｒt（方法Ｃ）＝１.１８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７０［Ｍ＋Ｈ］+、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（｛［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩；Ｒt（方法Ｃ）＝１.２２分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４９０［Ｍ＋Ｈ］+、及び、
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（｛［ビス−（４−メトキシフェニル）メチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩；Ｒt（方法Ｂ）＝０.９２分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−プロピルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例３７ａ
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸メチル
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）酢酸メチル（実施例１ｄ）（１.００ｇ、３.３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３.７４ｍｌ、３.７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を３分間かけて、３回に分けて加えた。混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いで、（５−ブロモメチルピリジン−２−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例１ｂ）（０.６５ｇ、２.２６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温に戻した。この混合物をＥＡ及びＮａＨＣＯ3飽和水溶液の混合物に注いだ。振盪した後、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。残留物をＥＡ／ヘプタンから再結晶した。生成した結晶を吸引濾別し、少量のＥＡとヘプタンで洗浄し、乾燥した。標題の化合物（０.６６ｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.３０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝５０１［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３７ｂ
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物（０.８０ｇ、５.２４ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍｌ）中、３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−２−［１−（トルエン−４−スルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸メチル（実施例３７ａ）（０.６５ｇ、１.２９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、移動相としてＣＨ2Ｃｌ2及び１０％強度のアンモニア／メタノールの混合物を用いたシリカゲルで精製した。
二回目のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、標題の化合物（３４１ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.７８分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１.４６（ｓ，９Ｈ），３.０８（ｍ，２Ｈ）；３.５２（ｓ，３Ｈ）；３.８７（ｔ，１Ｈ）；６.９２（ｓ，１Ｈ）；６.９８（ｄ，１Ｈ）；７.５５（ｓ，１Ｈ）；７.６３（ｄ，１Ｈ）；７.９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７ｃ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−プロピルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例１２ｅから１２ｇと類似の方法で、実施例３７ｂからの化合物を反応させ、次いで、保護基をＣＨ2Ｃｌ2／ＴＦＡ（１／１）中で、文献に記載の慣例的な方法で脱離し、標題の化合物を得た。置換は、実施例１０ｃと同様に行った。分取型ＨＰＬＣで、標題の化合物（８ｍｇ）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.７３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０９［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝０.８８（ｔ，３Ｈ）；１.４５（ｄｔ，２Ｈ）；３.０７（ｍ，３Ｈ）；３.１８（ｍ，１Ｈ）；３.９７（ｔ，１Ｈ）；６.２８（ｔ，１Ｈ）；６.８９（ｄ，１Ｈ）；７.５１（ｍ，４Ｈ）；７.２１（ｄ，２Ｈ）；７.３１（ｄ，１Ｈ）；７.８６（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）；８.１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−トルエン−４−スルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
実施例３８ａ
３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［ビス（４−（トルエン−４−スルホニル）アミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル
２−［１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）プロピオン酸メチル（１１５ｍｇ、０.２６ｍｍｏｌ）の溶液（実施例３７ｂから得られた）を、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ｐ−トルスルホニルクロリド（p-tolusulfonyl chloride）（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３μｌ、５３ｍｇ、０.５３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.３ｍｇ、２.６μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温まで温め、終夜放置した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物（１１２ｍｇ）を得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝１.４５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝７４６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３８ｂ
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
ＴＨＦ（１ｍｌ）中、実施例３８ａからの化合物（１０９ｍｇ、０.１４６ｍｍｏｌ）
の溶液に、１ＮのＬｉＯＨの水溶液（１９０μｌ、０.１９０ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を４０℃まで温め、この温度で２日間撹拌した。６０℃で数時間加熱後、溶液を室温に冷却し、１ＮのＨＣＬで中和し、そして、ＴＨＦを減圧下で除去した。得られた水溶液を分取型ＨＰＬＣで精製し、純粋な３−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（トルエン−４−スルホニルアミノ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸を得た。化合物をＴＦＡ（１ｍｌ）中に溶解し、室温で撹拌した。３０分後、ＴＦＡを減圧下で蒸発し、残留物を水に溶解し、そして、凍結乾燥した。標題の化合物（２４ｍｇ）をビストリフルオロ酢酸塩として得た。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.８４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１.２２（ｓ，３Ｈ）；３.０２（ｄｄ，１Ｈ）；３.１３（ｄｄ，１Ｈ）；３.９２（ｔ，１Ｈ）；６.８７（ｄ，１Ｈ）；７.２１（ｄ，２Ｈ）；７.８８（ｄ，２Ｈ）；７.５３（ｄ，２Ｈ）；７.６２（ｓ，１Ｈ）；７.６８（ｄ，２Ｈ）；７.７２（ｓ，１Ｈ）；７.７７（ｄ，１Ｈ）；７.８８（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）；８.４４（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３９
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−プロピルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
標題の化合物を実施例３８と類似の方法で製造した。カルボン酸エステル中間体の加水分解のみ異なっていた。
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−プロピルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸メチル（１２０ｍｇ、０.２７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。ＬｉＯＨ（１Ｎ、２７５μｌ）及び過酸化水素水溶液（３０％、２７μｌ）を加えた。溶液を室温で終夜、次いで、５０℃で４時間撹拌した。反応溶液をＨＣＬ（１Ｎ）水溶液で中和し、溶媒を除去した。残留物を少量のメタノールに取り込み、Ｃ18カラム（５００ｍｇ）で濾過した。メタノールを除去し、生成物（１００ｍｇ、０.２３７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルから結晶化した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.９３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝０.８５（ｔ，３Ｈ），１.４２（ｑ，２Ｈ）；２.６５（ｍ，１Ｈ），２.９２（ｍ，１Ｈ）；３.０２（ｍ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；５.００（ｓ，２Ｈ）；５.５０（ｓ，２Ｈ）；６.２５（ｄ，１Ｈ）；６.６０（ｄ，１Ｈ）；６.７３（ｓ，１Ｈ）；７.０５（ｄ，１Ｈ）；７.２１（ｔ，１Ｈ）；７.２３（ｓ，１Ｈ）；７.３３（ｄ，１Ｈ）；７.５０（ｍ，１Ｈ）；７.６２（ｓ，１Ｈ）；９.１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−フェネチルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
この化合物を実施例３９と類似の方法で製造した。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.８６分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４８５［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２.７２（ｍ，２Ｈ）；２.８５（ｍ，１Ｈ），２.９５（ｍ，１Ｈ）；３.２５（ｍ，２Ｈ）；３.５０（ｓ，２Ｈ）；４.９５（ｓ，１Ｈ）；５.０５（ｓ，１Ｈ）；５.４５（ｓ，１Ｈ）；５.５５（ｓ，１Ｈ）；６.２８（ｄｄ，１Ｈ）；６.６５（ｔ，１Ｈ）；６.９２（ｓ，１Ｈ）；７.０８−７.３１（ｍ，９Ｈ）；７.６２（ｍ，２Ｈ）；９.１５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−ベンジルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
この化合物を実施例３９と類似の方法で製造した。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.８４分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４７１［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２.６５（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ）；３.７５（ｍ，１Ｈ）；４.２５（ｄ，２Ｈ）；５.００（ｓ，２Ｈ）；５.５０（ｓ，２Ｈ）；６.２５（ｍ，１Ｈ）；６.６５（ｍ，１Ｈ）；６.７８（ｓ，１Ｈ）；７.０８−７.４０（ｍ，９Ｈ）；７.６２（ｍ，２Ｈ）；９.４５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［３−（３−ビニルウレイド）ベンジル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
この化合物を実施例３９と類似の方法で製造した。
Ｒt（方法Ｂ）＝０.６０分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４０７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２.６８（ｍ，１Ｈ）；２.９２（ｍ，１Ｈ），３.４５（ｍ，２Ｈ）；３.８２（ｍ，１Ｈ）；４.１８（ｍ，２Ｈ）；５.００（ｓ，２Ｈ）；５.５０（ｓ，２Ｈ）；６.２５（ｄ，１Ｈ）；６.６２−６.７７（ｍ，３Ｈ）；７.０９（ｍ，１Ｈ）；７.２５（ｍ，２Ｈ）；７.４５（ｍ，１Ｈ）；７.６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例４３
３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−｛１−［（ベンズヒドリルカルバモイル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸
この化合物を実施例３７ａから３７ｂおよび１０ｂと類似の方法で製造した。保護基の脱離は、記載された通りに行った。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.１３分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４６２［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２.７５（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ）；３.５０（ｓ，２Ｈ）；３.７５（ｍ，１Ｈ）；３.９８（ｄ，２Ｈ）；６.０７（ｓ，１Ｈ）；６.１０（ｄ，１Ｈ）；６.６５（ｓ，１Ｈ）；７.２０−７.３５（ｍ，９Ｈ）；７.３９（ｓ，１Ｈ）；７.４０（ｔ，１Ｈ）；８.７８（ｄ，１Ｈ）。
実施例４４
３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［１−（｛［（４−クロロフェニル）フェニルメチル］カルバモイル｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸
この化合物を実施例３７ａから３７ｂ及び１０ｂと類似の方法で製造した。保護基の脱離は、記載された通りに行った。
Ｒt（方法Ｃ）＝１.２６分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４９６［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝２.７８（ｍ，１Ｈ），３.１０（ｍ，１Ｈ）；３.５０（ｓ，２Ｈ）；３.７５（ｍ，１Ｈ）；３.９５（ｄ，２Ｈ）；６.０８（ｓ，１Ｈ）；６.１１（ｄ，１Ｈ）；６.６５（ｓ，１Ｈ）；７.２０−７.４１（ｍ，９Ｈ）；７.６０（ｔ，１Ｈ）；８.８５（ｄ，１Ｈ）。
実施例４５及び４６は上記の説明と類似の方法で製造した。
実施例４５
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩
Ｒt（方法Ｂ）＝０.７５分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝１.２９（ｓ，９Ｈ）；３.１０（ｄｄ，１Ｈ）；３.２８（ｄｄ，１Ｈ）；４.０９（ｔ，１Ｈ）；６.７２（ｄ，２Ｈ）；７.２８（ｄ，１Ｈ）；７.３３（ｄ，２Ｈ）；７.５６（ｄ，１Ｈ）；７.８５（ｓ，１Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.９９（ｓ，１Ｈ）；９.０３（ｓ，１Ｈ）；９.２８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−｛１−［４−（３−ベンジルウレイド）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝プロピオン酸・ビストリフルオロ酢酸塩
Ｒt（方法Ｂ）＝０.８１分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝４５７［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝３.０３（ｄｄ，１Ｈ）；３.１８（ｄｄ，１Ｈ）；３.９９（ｔ，１Ｈ）；４.３２（ｄ，２Ｈ）；６.７９（ｔ，１Ｈ）；６.９０（ｄ，１Ｈ）；７.２２（ｍ，１Ｈ）；７.３２（ｍ，４Ｈ）；７.４９（ｄ，２Ｈ）；７.５３（ｄ，２Ｈ）；７.７２（ｓ，２Ｈ）；７.２８（ｄ，１Ｈ）；７.８８（ｓ，２Ｈ，ｂｒ）；８.７１（ｓ，１Ｈ，ｂｒ）；８.８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７
３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル
標題の化合物を、実施例２と類似の方法で塩酸塩として合成した。
Ｒt（方法Ｃ）＝０.８７分、ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４３［Ｍ＋Ｈ］+。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）：１.１２（ｔ，３Ｈ），１.１３−１.２７（ｍ，１Ｈ），１.３１−１.４１（ｍ，２Ｈ），１.６１−１.７３（ｍ，３Ｈ），１.８０−１.８６（ｍ，２Ｈ），１.９８−２.０５（ｍ，２Ｈ），３.１２（ｄｄ，１Ｈ），３.１８（ｄｄ，１Ｈ），４.１２（ｍ，２Ｈ），４.２１−４.２７（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｄ，１Ｈ），７.７２−７.７８（ｍ，３Ｈ），８.０８（ｓ，２Ｈ），９.１２（ｓ，１Ｈ）。
薬理学的実施例
製造した物質のＴＡＦＩａ阻害活性は、American Diagnosticaから販売されているActichrome plasma TAFI activity kit（Pr. No. 874）を用いて試験した。本物質の５ｍＭ ＤＭＳＯ溶液１μＬに、２９μＬのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ ７.４）及び１０μＬのＴＡＦＩａ（American Diagnostica Pr. No. 874TAFIA; 2.5/ml）を加え、９６ハーフウェル・マイクロタイタープレート内で、室温で１５分間インキュベートした。酵素反応は、１０μＬのＴＡＦＩａ展開剤（予め水で１：２に希釈）を添加して開始した。反応の経時変化は、マイクロタイタープレート読み取り機（SpectraMax plus 384; Molecular Devices）で、４２０ｎｍで１５分間追跡した。
ＩＣ50は、Grafit 4ソフトウェアー（Erithacus Software, UK）を使い、本物質の連続希釈の平均値（二重測定）から算出した。結果を表１に示す。
Figure 0004939401

Claims (5)

  1. 式Ｉａ：
    Figure 0004939401
    の化合物、それのすべての立体異性体若しくはそのあらゆる割合の混合物、又は式Ｉａの化合物の生理学的に許容される塩。
    上記式中、
    Ｕは、水素原子であり、
    Ｘは、式II
    −(Ａ１)m−Ａ２ （II）
    の基であり、ここで、
    ｍは、整数１であり、
    Ａ１は、−（ＣＨ2）−であり、
    Ａ２は、アミノピリジルであり、このアミノピリジルは、置換されていないか若しくは互いに独立にハロゲン又は−ＣＨ3で１回、２回又は３回置換され、
    Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ここで
    Ｒ１は、ａ）フェニル（これは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１回、２回又は３回置換される）、
    ｂ）トリアゾリル又はピリジニル、
    ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
    ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    ｅ）−ＣＦ3、
    ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
    ｇ）フッ素、又は、
    ｈ）塩素であり、そして
    Ｚは、１）水素原子、
    ２）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、
    ３）−（Ｃ1−Ｃ6）−アルキレン−ＯＨ、
    ４）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル若しくは−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、又は、
    ５）−（Ｃ1−Ｃ10）−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、−（Ｃ 2 −Ｃ 10 ）−アルケニレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）−シクロアルキル若しくは−（Ｃ 2 −Ｃ 10 ）−アルキニレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ 3 −Ｃ 6 ）−シクロアルキルである。
  2. 式Ｉａにおいて、
    Ｕは、水素原子であり、
    Ｘは、式IIの基であり、ここで、
    ｍは、整数１であり、
    Ａ１は、−（ＣＨ2）−であり、
    Ａ２は、式：
    Figure 0004939401
    で表わされる基であり、これは置換されていないか若しくは互いに独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又は−ＣＨ3で１回、２回又は３回置換され、
    Ｙは、−（Ｃ3−Ｃ8）−シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルは、置換されていないか若しくは互いに独立にＲ１で１回、２回又は３回置換され、ここで
    Ｒ１は、ａ）フェニル（これは、置換されていないか若しくは互いに独立に−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルで１回、２回又は３回置換される）、
    ｂ）トリアゾリル又はピリジニル、
    ｃ）−（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、
    ｄ）−（Ｃ3−Ｃ6）−シクロアルキル、
    ｅ）−ＣＦ3、
    ｆ）−Ｏ−ＣＦ3、
    ｇ）フッ素、又は、
    ｈ）塩素であり、そして
    Ｚは、水素原子である、
    請求項１に記載の式Ｉａの化合物。
  3. 以下の化合物：
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸メチル、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸イソプロピル、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸シクロプロピルメチル、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸２−ヒドロキシエチル、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸、
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−［１−（４,４−ジメチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］プロピオン酸、又は
    ３−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオン酸エチル；
    である、請求項１又は２に記載の式Ｉａの化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉａの化合物の製造方法であって、
    ａ）式VII：
    Figure 0004939401
    の化合物（式中、ＰＧ1はカルボキシル保護基である）を、請求項１に記載の式Ｉａの化合物に転換すること、
    ｂ）ａ）法により製造された式Ｉａの化合物を、ジアステレオマー若しくはエナンチオマーの混合物として生成するか、又はそれらの混合物として生ずる場合は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基による塩の生成、キラル固定相上でのクロマトグラフィー、又は鏡像異性的に純粋なキラル化合物を用いた誘導体化により分画し、この様にして得られたジアステレオマーを分離し、キラル補助基を脱離して純粋エナンチオマーにすること、又は、
    ｃ）ａ）法又はｂ）法により製造された式Ｉａの化合物を、遊離の形体で単離すること、又は、酸性基若しくは塩基性基が存在する場合は、生理学的に許容される塩に転換すること
    を含む方法。
  5. 有効含量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式Ｉａの化合物と一緒に、薬学的に好適で且つ生理学的に許容される担体、添加物又は他の活性成分及び賦形剤を有する医薬。
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