JP4504820B2 - Xa因子阻害剤としてのイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Description
R0は、1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリールであり、ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチオフェン、キナゾリニルおよびフェニルピリジルからなる群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基
であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2
、−SO2−(C1−C4)−アルキル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C4)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、または
26) 次のリスト
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで該複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2)ベンゾチオフェン、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、フェニルピリジル、フタラジニル、ピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニルおよびキノリルからなる群より選択される4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらに窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリルにより置換され、そしてヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリールである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキ
ルであり、
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vは窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はハロゲン、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−R18、−CN、−(C0−C4)−アルキル−N(R18)−R21、−(C0−C4)−アルキル−O−R18、−(C0−C4)−アルキル−het、−(C0−C8)−アルキル−SO2、−SO2−(C1−C4)−アルキル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2) 6−〜14−員のアリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
3) 4−〜15−員の単環式または二環式ヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −C(O)−N(R11)−R12、
4) −(CH2)m−NR10、
5) −(C6−C14)−アリール(ここでアリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
8) 窒素、硫黄または酸素から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を含有する3−〜7−員の環状基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、R14は上記で定義された通りである)であり、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C4)−アルキル、または
26) 次のリスト
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される5−または6−員の環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子の他に酸素、硫黄および窒素から選択される1または2個の同一または異なる環ヘテロ原子を含有することができる4−〜8−員の単環式複素環を形成することができ、ここで該複素環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであり、またはそれらが結合している炭素原子と一緒になって未置換であるか、またはR10により1〜3回置換される3−〜6−員の炭素環を形成することができ、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1) フェニル、ナフチル、ビフェニリル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルはアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択され、該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェノリル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,4−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリルにより置換され、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りである)である場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
に独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される);または−(C3−C6)−シクロアルキレン(ここでシクロアルキレンは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−NH2または−OHによりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり;
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R1およびR3はそれらが結合している原子と一緒になってアゾカン、アゾカン−2−オン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、[1,4]ジアゾカン、[1,2]ジアゾカン−3−オン、[1,3]ジアゾカン−2−オン、ジオキサジン、[1,4]ジオキソカン、ジオキソール、ケトピペラジン、モルホリン、1,2−オキサジン、1,3−オキサジン、1,4−オキサジン、オキソカン、オキソカン−2−オン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンまたは5,6,7,8−テトラヒドロ−1H−アゾシン−2−オンからなる群より選択される6−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) アクリジニル、アザインドール(1H−ピロロピリジン)、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、1,4−ジアゼパン、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,4−オキサゼピニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立して R14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5)−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6)−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −NO2、
8) −CN、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −NR10−SO2−R10、
16) −S−R10、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、
19) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6−アルキル、
20) −C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、
21) −(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
24) −(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、または
26) 次のリスト
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、
4) −SOt−R10(ここでtは1または2である)、
5) −(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
7) −O−R17、または
8) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼピン、アゼチジン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、[1,4]オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される複素環式環を形成することができ、ここで該複素環式環は未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R13はハロゲン、−NO2、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−N(R10)−S(O)u−R10(ここでuは1または2である)、−S−R10、−SOr−R10(ここでrは1または2である)、−S(O)v−N(R10)−R20(ここでvは1または2である)、−C(O)−R10、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C8)−アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ−、−O−CF3、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−R17、−(C1−C4)−アルコキシ−フェニル、−(C0−C4)−アルキル−C(O)−O−C(R15、R16)−O−C(O)−O−R17、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、−O−R15、−NH−C(O)−NH−R10、−NH−C(O)−O−R10、または次のリスト
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、またはOH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1) フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリルまたはフルオレニルからなる群より選択される6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3) さらにアクリジニル、アザベンズイミダゾリル、アザスピロデカニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、4,5−ジヒドロオキサゾリニル、ジオキサゾリル、ジオキサジニル、1,3−ジオキソラニル、1,3−ジオキソレニル、6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンズイミダゾリル)、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、ケトピペラジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2−オキサ−チエパニル、1,2−オキサチオラニル、1,4−オキサゼパニル、1,2−オキサジニル、1,3−オキサジニル、1,4−オキサジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラジニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、1,2−チアジニル、1,3−チアジニル、1,4−チアジニル、1,3−チアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、チエニル、チエタニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエタニル、チオモルホリニル、チオフェニル、チオピラニル、1,2,3−トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルからなる群より選択されるヘテロシクリルにより置換されるアザベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル、2−フリル、3−フリル;イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピリミジニル、ピロリル;2−ピロリル、3−ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアゾリル、2−チエニルまたは3−チエニルからなる群より選択されるヘテロシクリルであり、ここでヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
2) −NO2、
3) −CN、
4) −C(O)−NH2、
5) −OH、
6) −NH2、
7) −O−CF3、
8) 6−〜14−員の単環式または二環式アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、アリールは互いに独立してハロゲンまたは−O−(C1−C8)−アルキルによりモ
ノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
10) −O−(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、NH2、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
11) −SO2−CH3または
12) −SO2−CF3
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−NR10−、−NR10−C(O)−、−SO2−または−(C1−C6)−アルキレンであり;
R2は直接結合または−(C1−C4)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼピン、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、ジオキサゾール、ジオキサジン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イソチアゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトピペラジン、モルホリン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリジノン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラジン、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、チアゾリジン、チアゾリン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成し、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、臭素、沃素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−(C1−C4)−アルコキシ、−NO2、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C8)−アルキルスルホニル、−SO2−N(R18)−R21、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N[(C1−C8)−アルキル]2、−NR18−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−NH2、−S−R18、または−NR18−C(O)−NH−[(C1−C8)−アルキル]2であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C6)−アルキルであり、
2) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
nおよびmは互いに独立して同一または異なって0、1、2、3、4、5または6の整数であり、
2) −(C1−C8)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−C(O)−N(R11)−R12、
4)−(CH2)m−NR10、
5) フェニルまたはナフチル(ここでフェニルまたはナフチルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、チオモルホリン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導されうる群の中から選択されるものであり、該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
7)−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで該シクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −CN、
8)−(C0−C4)−アルキレン−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
9)−SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10)−SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13)−(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14)−(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15)−NR10−SO2−R10、
16)−(C0−C4)−アルキレン−het(ここでhetは上記で定義された通りであり、そして未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
17)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
18)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
19)−(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
20)−C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
21)−(C0−C4)−アルキレン−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そして互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22)−(C0−C4)−アルキレン−(C3−C8)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25)−(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3)−(C0−C6)−アルキル−(C6−C14)−アリール(ここでアリールは上記で定義された通りであり、そしてアルキルおよびアリールは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4)−O−R17、または
5)−(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは上記で定義された通りであり、そして互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により 1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1) フェニル(ここでフェニルは互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) ベンズイミダゾリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、クロマニル、インダゾリル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリル、イソキノリニル、フェニルピリジル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニルまたは1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、あるいは
3)ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される基(ここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
2. −C(O)−NH2、
3. −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、または−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であり、
R4'およびR5'は互いに独立して同一または異なって水素原子または−(C1−C4)−アルキルであり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはアゼチジン、アゼチジノン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、1,4−オキサゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフッ素、塩素、−OH、=O、−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−OH、−CN、−NH2、−C(O)−O−(C1−C4)−アルキル、−C(O)−NH−(C1−C8)−アルキル、−C(O)−N−[(C1−C8)−アルキル]2、−C(O)−NH2または−N(R18)−R21であり、ここでR18およびR21は互いに独立して水素原子、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルまたは−(C1−C4)−アルキルであり、
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは、1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルはアゼパン、アゼピン、1,4−ジアゼパン、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、ケトモルホリン、ケトピペラジン、モルホリン、オキサゾール、[1,4]−オキサゼパン、ピペラジン、ピペラジノン、ピペリジン、ピペリジノン、ピラジン、ピリダジン、ピリダジノン、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、テトラジン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオモルホリン、チオフェン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾールまたは1,2,4−トリアゾールから誘導されうる群の中から選択される基であり、また該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3. −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4. (C3−C6)−シクロアルキル、
5.−C(O)−N(R11)−R12であり、
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6)−(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、または
19) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
23) 次のリスト
2個の−OR19基が隣接する原子に結合している場合、それらはそれらが結合している原子と一緒になって未置換であるか、またはR13により1、2、3または4回置換される1,3−ジオキソール環または2,3−ジヒドロ−[1,4]ジオキシン環を形成することができ、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C6)−アルキル、−(C0−C4)−アルキル−OH、−(C0−C4)−アルキル−O−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
2) インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、1,3−ベンゾジオキソリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリジニル、プリニルおよびプテリジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、さらにピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル、フリル、2−フリル、3−フリル、チエニル、2−チエニル、3−チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルからなる群より選択される基(ここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)により置換される)であり、
2. −C(O)−NH2、
3. −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲン、−OHまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. −O−(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメトキシ基によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)
であるが、但しR0が上記で定義されたようなアリールまたはヘテロシクリルである場合、R8は少なくとも1個のハロゲン、−C(O)−NH2または−O−(C1−C8)−アルキル基であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−(C1−C6)−アルキレン、または−(C0−C2)−アルキレン−C(O)−NR10−であり、
R2は直接結合または−(C1−C2)−アルキレンであり、あるいは
R1−N−R2−Vはピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾールまたはチオモルホリンからなる群より選択される4−〜7−員の環状基を形成することができ、ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、
R14はフルオロ、塩素、−(C1−C4)−アルキルまたは−NH2であり、
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)であり、
mは0、1、2、3または4の整数であり、
Mは1. 水素原子、
2. ヘテロシクリル(ここでヘテロシクリルは1,4−ジアゼパン、ケトモルホリン、チオフェン、ピリダゾン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、ピリドニル、イミダゾール、ピリダジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラジン、テトラゾール、1,2−ジアゼピン、1,3−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、アゼピン、ケトピペラジン、オキサゾール、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、2−イソオキサゾリン、モルホリン、チアゾール、イソチアゾール、テトラヒドロピラン、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、チアジアゾールまたはチオモルホリンから誘導されうる群の中から選択される基であり、また該ヘテロシクリルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3. −(C1−C6)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
4. (C3−C6)−シクロアルキルであり、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C4)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)、
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
22) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
24) 次のリスト
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−(C4−C15)−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてヘテロシクリルはアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、シクロプロピル、シクロブチル、4,5−ジヒドロ−オキサゾール、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される複素環式環を形成し、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
R0は、1. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、
2. ピリジル(ここでピリジルは未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ−置換される)、または
3. チエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルからなる群より選択される基により置換され、またここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、−C(O)−NH2または−O−CF3であり、
Qは直接結合、−C(O)−、−SO2−、−CH2−C(O)−NH−、メチレンまたはエチレンであり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
R1−N−R2−Vはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群より選択される4−〜8−員の環状基を形成することができ、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
Vは、1. アザインドリル(1H−ピロロピリジル)、アゼチジン、1,4−ジアゼパン、イソオキサゾール、イソキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、キナゾリン、キノリンまたはテトラヒドロピランから誘導される化合物からなる群より選択される基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
2. フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ
−またはジ置換される)であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、こここでれらの基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換され、
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、臭素、沃素、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C2)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) ピリジニル(ここでピリジニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) チアゾリル(ここでチアゾリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される環を形成することができ、
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される]
の化合物およびその生理学的に許容される塩に関する。
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロペンチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
2−ブロモ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(4−クロロ−フェニルカルバモイル)−メチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−エタンスルホニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−アミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−アミド、
3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドまたは
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
である式Iの化合物に関する。
−CF2−CHF2、−CF2−CH2F、−CH2−CHF−CF3、−CH2−CHF−CHF2、−CH2−CHF−CH2F、−CH2−CH2−CF3、−CH2−CH2−CHF2、−CH2−CH2−CH2F、−CH2−CF2−CF3、−CH2−CF2−CHF2、−CH2−CF2−CH2F、−CHF−CHF−CF3、−CHF−CHF−CHF2、−CHF−CHF−CH2F、−CHF−CH2−CF3、−CHF−CH2−CHF2、−CHF−CH2−CH2F、−CHF−CF2−CF3、−CHF−CF2−CHF2、−CHF−CF2−CH2F、−CF2−CHF−CF3、−CF2−CHF−CHF2、−CF2−CHF−CH2F、−CF2−CH2−CF3、−CF2−CH2−CHF2、−CF2−CH2−CH2F、−CF2−CF2−CF3、−CF2−CF2−CHF2または−CF2−CF2−CH2Fのような基から誘導されうる部分的または完全にフッ素化したアルキル基を意味する。
Med. Chem., 317(1990年);J. J. BaldwinらのJ. Med. Chem.,687(1979年);J. J. BaldwinらのJ. Med. Chem.,895(1975年))。
COOH)を使用して多種多様の4−カルボキシイミダゾール16を合成することができる。
Bull.,31, 4549(1983年)およびS. MignaniらのBioorg. Med. Chem. Lett.,11,127(2001年))。
好ましい方法には実施例に記載した方法があるが、これらに限定されない。
リンプロテアーゼ阻害剤である。特に、これらはXa因子の高活性な阻害剤である。これらは阻害を望まない他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しないため特異的なセリンプロテアーゼ阻害剤である。式I、Ia、Ib、IcおよびIdの化合物の活性は例えば下記の試験法または当業者に知られている他の試験法で測定することができる。Xa因子の阻害に関して、本発明の好ましい態様は下記の試験法で(同一濃度の阻害剤を使用して)測定して共存するVIIa因子阻害の有無に関らずKi<1mMのXa因子阻害を示し、好ましくはその阻害を望まない血液凝固およびフィブリン溶解に関与する他のプロテアーゼの活性を実質的に阻害しない化合物である。本発明の化合物はプロトロンビナーゼ複合体内でまたは可溶性サブユニットとして直接的に、あるいはXa因子のプロトロンビナーゼ複合体への組込みを抑制することにより間接的にXa因子の触媒活性を阻害する。
た酸の塩の形態、例えば酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩の形態で得られた。
t−ブチル tBu
2,2'−ビス(ジフェニルホスフィノ−1,1'−ビナフチル Binap
ビス−(オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスホリルクロライド BOP−Cl
ジベンジリデンアセトン dba
ジクロロメタン DCM
ジエチルホスホリルシアニド DEPC
4−ジメチルアミノピリジン DMAP
N,N−ジメチルホルムアミド DMF
ジメチルスルホキシド DMSO
1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン DPPF
O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−
テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート HATU
N−ブロモスクシンイミド NBS
N−クロロスクシンイミド NCS
N−ヨードスクシンイミド NIS
N−エチルモルホリン NEM
メタノール MeOH
室温20℃〜25℃ RT
飽和 sat.
テトラヒドロフラン THF
トリフルオロ酢酸 TFA
O−((エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ)−
N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート TOTU
(i) (1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル
15mlのメタノール中における5.0gのピペリジン−4−イル−カルバミン酸t−ブチルエステルの溶液に7.34mlのアセトン、3.14gのNa(CN)BH3および0.3mlの酢酸を加えた。室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を30mlの水および30mlの酢酸エチルに分配した。有機層を飽和Na2CO3溶液、水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、白色の固体を得た。収量:4.8g MS(ES+):m/e=243。
15mlのメタノール中における4.8gの(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−カルバミン酸t−ブチルエステル、20mlのメタノール性塩酸(8M)を加え、混合物を16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去して白色の固体を得、それを20mlのトルエンで2回同時蒸発させた。生成物をその塩酸塩として得た。収量:5.42g MS(ES+):m/e=143。
2mlのDMF中における250mgの3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に273mgの炭酸カリウムおよび607mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing, William R.;Becker, Michael R.;Choi−Sledeski, Yong Mi;Pauls, Heinz W.;He, Wei;Condon, Stephen M.;Davis, Roderick S.;Hanney, Barbara A.;Spada, Alfred P.;Burns, Christopher J.;Jiang, John Z.;Li, Aiwen;Myers, Michael R.;Lau, Wan F.;Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルとの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量:288mg
10mlのTHFおよび3mlの水中における720mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に57.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。混合物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿物をろ過により集め、3mlの水で洗浄した。生成物を白色の固体として得、それを減圧下で乾燥した。収量:650mg
2mlのDCM中における650mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、1.1mlのN−NEMの溶液に0.7gのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:74mg MS(ES+):m/e=434、クロロパターン
この化合物を実施例2の副生成物として単離した。MS(ES+):m/e=434、クロロパターン
5−クロロ−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ES+):m/e=544、クロロパターン
5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=448、クロロパターン。
2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ES+):m/e=476、クロロパターン。
この化合物を実施例5の副生成物として単離した。MS(ES+):m/e=476、クロロパターン
(i) 2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
50mlのTHF中における5gの5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルおよび7.2gのNISの溶液を10時間還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和NaS2O3溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した後、生成物を酢酸エチルから再結晶することにより精製した。収量:7g
(ii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
2mlのDMF中における500mgの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に1.1gの炭酸セシウムおよび547mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing, William R.;Becker, Michael R.;Choi−Sledeski, Yong Mi;Pauls, Heinz W.;He, Wei;Condon, Stephen M.;Davis, Roderick S.;Hanney, Barbara A.;Spada, Alfred P.;Burns, Christopher J.;Jiang, John Z.;Li, Aiwen; Myers, Michael R.;Lau, Wan F.;Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量:630mg
10mlのTHFおよび3mlの水中における700mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に57.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿物をろ過により集めた。生成物を白色の固体として得、それを減圧下で乾燥した。収量:650mg
10mlのDCM中における1.5gの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、1.7mlのN−NEMの溶液に1.1gのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物をさらに2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:350mg MS(ES+):m/e=574、クロロパターン。
この化合物を実施例7の副生成物として単離した。MS(ES+):m/e=574、クロロパター
ン。
(i) N−ヒドロキシ−2−メトキシ−アセトアミジン
50mlのMeOH中における10gのメトキシ−アセトニトリル、9.8gのヒドロキシルアミン塩酸塩の溶液に15.8gのKOtBuを室温で少しずつ加えた。5時間攪拌した後、沈殿した塩をろ去し、ろ液を濃縮して白色の固体を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:12g
(ii) 3−[(2−メトキシ−アセトイミドイル)−アミノオキシ]−アクリル酸メチルエステル
10mlのMeOH中における1gのN−ヒドロキシ−2−メトキシ−アセトアミジンの溶液に1.3mlのプロピン酸メチルエステルを加え、混合物を3時間、60℃まで加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをさらに精製することなく次の反応に使用した。収量:450mg
2mlのDowtherm(登録商標)中における450mgの3−[(2−メトキシ−アセトイミドイル)−アミノオキシ]−アクリル酸メチルエステルの溶液を180℃で18時間加熱した。冷却した後、暗褐色の反応混合物を10mlのヘプタンで希釈し、沈殿した固体を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して黄色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:250mg
(iii) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
1mlのDMF中における50mgの2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に、95mgの炭酸セシウムおよび82mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール[Ewing,William R.;Becker, Michael R.;Choi−Sledeski, Yong Mi;Pauls, Heinz W.;He, Wei;Condon, Stephen M.;Davis, Roderick S.;Hanney, Barbara A.;Spada, Alfred P.;Burns, Christopher J.;Jiang, John Z.;Li, Aiwen; Myers, Michael R.;Lau, Wan F.;Poli, Gregory BのPCT国際出願WO 0107436 A2, 第460頁(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量:72mg。
5mlのTHFおよび1mlの水中における400mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)
−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に10.0mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、H2O/MeCNでグラジエント溶離によりRP−18カートリッジを通してろ過した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量:320mg
1mlのDCM中における60mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、85μlのN−NEMの溶液に55mgのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、34mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を2時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。減圧下で溶媒を除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:10mg MS(ES+):m/e=478、クロロパターン。
この化合物を実施例9の副生成物として単離した。MS(ES+):m/e=478、クロロパターン。
シクロプロパンカルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=474、クロロパターン。
2,6−ジフルオロ−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=546、クロロパターン。
シクロペンタンカルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=502、クロロパターン。
3−メトキシ−プロピオニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=492、クロロパターン。
2,6−ジクロロ−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=578、クロロパターン。
イソブチロニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=476、クロロパターン。
ピリジン−2−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=511、クロロパターン。
(i) 5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル
3mlのDME中における150mgの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、78mgのフェニルボロン酸および600μlの2M Na2CO3水溶液の溶液をアルゴンで15分間パージした。次に、20mgのPd(Ph3)4を入れ、反応混合物をマイクロ波照射(150W、CEM Discover(登録商標)装置)下、150℃で15分間加熱した。2mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。収量:103mg
1mlのDMF中における60mgの5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に95mgの炭酸セシウムおよび82mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを加え、混合物を60℃で2時間攪拌した。5mlの水を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製することなく次のケン化反応に直接付した。収量:78mg
2mlのTHFおよび1mlの水中における78mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの溶液に、10mgの水酸化リチウム一水和物を加えた。60℃で2時間攪拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を半濃縮した塩酸で酸性にし、沈殿した白色の生成物をろ過により集め、さらに精製することなく使用した。収量:50mg
1mlのDCM中における50mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、65μlのN−NEMの溶液に42mgのTOTUを加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次に、25mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を1時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:8mg MS(ESI+):m/e=524、クロロパターン。
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例18と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=524、クロロパターン。
ピリジン−3−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=511、クロロパターン。
2−メチル−チアゾール−4−カルボニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=531、クロロパターン。
この化合物を実施例21の副生成物として単離した。MS(ESI+):m/e=531、クロロパターン。
2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例1と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=526、クロロパターン。
(i) 2−シアノ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
3mlのピリジン中における1gの2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルの溶液に640mgのCuCNを加え、混合物を110℃で3時間攪拌した。次に、ピリジンを減圧下で除去し、残留物を直接DCM/MeOH(97:3)で溶離するシリカ上のクロマトグラフィーにより精製した。収量:494mg
(ii) 2−カルバモイル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
2mlのDMF中における194mgの2−シアノ−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル、301mgの3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールおよび150mgのK2CO3の懸濁液を室温で5時間攪拌した。2mlのブラインを加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を5mlのTHF/MeOH/水(3:1:1)に溶解し、室温で30mgのLiOH一水和物により処理した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残留物を5mlの5M HClに取った。酸は褐色の固体として沈殿し、それを減圧下で乾燥した。収量:280mg
2mlのDMF中における2−カルバモイル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、0.15mlのNEt3の溶液に70mgのBOP−Clおよび0.7gの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を室温で5時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:20mg MS(ES+):m/e=491、クロロパターン。
この化合物を実施例24の副生成物として単離した。MS(ESI+):m/e=491、クロロパターン。
最初のハロゲン化工程でNBSをNISの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例7と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=527、クロロパターン。
この化合物を実施例26の副生成物として単離した。MS(ESI+):m/e=527、クロロパターン。
(i) 2−(4−クロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
1.0g(5.9ミリモル)の4−クロロ−N−ヒドロキシ−ベンズアミジンおよび776mg(7.96ミリモル)のプロピン酸エチルエステルをメタノールに溶解し、得られた溶液を還流下で15時間沸騰させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDowtherm Aに溶解した。この溶液を190℃まで2.5時間加熱し、冷却し、次にn−ヘプタンに注いだ。沈殿した生成物をろ過し、n−ヘプタンで洗浄した。
収量:759mg MS(LCMS−ES+):m/e=251、クロロパターン
(ii) 2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステル
500mg(2.0ミリモル)の2−(4−クロロフェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを5mlのDMFに溶解し、室温で2.6g(8ミリモル)の炭酸セシウムを加えた。15分間攪拌した後、445mg(1.6ミリモル)の3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールを加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応溶液をろ過し、生成物を水中の0〜100%アセトニトリル(+0.01%トリフルオロ酢酸)でグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥した後、生成物を白色の固体として得た。収量:480mg MS(LCMS−ES+):m/e=448。
480mg(1.1mg)の2−(4−クロロ−フェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを10mlのジオキサンに溶解し、10mlの2N NaOH水溶液を加えた。溶液を60℃で3時間攪拌した。溶液を水に注ぎ、2N HCl水溶液を加えてpHを3に調整した。沈殿した生成物をろ過し、乾燥した。収量:258mg MS(LCMS−ES+):m/e=420。
50mg(0.12ミリモル)の2−(4−クロロフェニル)−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸を3mlのDMFに溶解し、39mg(0.12ミリモル)のTOTUおよび0.15ml(1.2ミリモル)のNEMを加えた。この溶液を室温で30分間攪拌した。25.6mg(0.12ミリモル)の1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩を加え、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。生成物を水中の0%〜100%アセトニトリル(0.01%トリフルオロ酢酸を加えた)でグラジエント溶離する分取用RP−HPLCにより精製した。凍結乾燥した後、生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量39.8mg。 MS(LCMS−ES+):m/e=544(M+H+)。
(i) 2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
30mlのトルエン中における5gの5−クロロ−ピリジン−2−イルアミンおよび1.5mlのピ
リジンの溶液に、10mlのトルエンに溶解した8gの臭化ブロモアセチルを氷冷しながら滴加した。2時間後、沈殿物をろ過により単離し、トルエンから再結晶して白色の固体を得た。収量:12g
(ii) 3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸
2mlのDMF中における200mgの3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、396mgの2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよび220mgのK2CO3の懸濁液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、沈殿物を5mlのTHF/水(2:1)に溶解した。次に、室温で1.5mlの10%KOHを加え、反応混合物を16時間攪拌した。最後に、3mlの半濃縮した塩酸を加えて酸を白色の固体として沈殿させた。収量:260mg
1mlのDMF中における3−[(5−クロロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸、0.1mlのNEt3の溶液に45mgのBOP−Clおよび39mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩を加え、反応混合物を16時間攪拌した。2mlの飽和NaHCO3を加えた後、混合物を酢酸エチルの溶離によりchem elut(登録商標)カートリッジを通してろ過し、減圧下で濃縮した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、凍結乾燥して白色の固体を得た。生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。
収量:80mg MS(ES+):m/e=405、クロロパターン。
アルキル化工程で2−ブロモ−N−(4−クロロ−フェニル)−アセトアミドおよび2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミドおよび3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=448、クロロパターン。
この化合物を実施例30の副生成物として単離した。MS(ESI+):m/e=448、クロロパターン。
2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸エチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=497、クロロパターン。
−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
5−クロロ−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルを3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例29と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=515、クロロパターン。
この化合物を実施例11の副生成物として単離した。MS(ESI+):m/e=474、クロロパターン。
2−メトキシフェニルボロン酸をフェニルボロン酸の代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例18と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=555、クロロパターン。
3−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルをメトキシ−アセトニトリルの代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例9と同様にして製造した。MS(ESI+):m/e=579、クロロパターン。
(i) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステルおよび1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル
DMF(10ml)中における260mgの3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル[J.−C. Aloup, F. Audiau, M. Barreau, D. Damour, A. Genevois−Borella, P. Jimonet, S. Mignani, Y. RibeillのPCT国際出願WO96/02544 A1(1996年)に記載の方法を使用して製造した]の溶液に炭酸カリウム(178mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(301mg)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(2:1のn−ヘプタン/酢酸エチル〜酢酸エチル)により精製して1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,5−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(73mg、15%;MS(ESI+):m/e=437、クロロパターン)および3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(342mg、72%;MS(ESI+):m/e=437、クロロパターン)を白色の固体として得た。
24mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステルに2−プロパノール(2mL)中におけるHClの5M溶液を加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、真空下で濃縮し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて14mgの表題化合物を淡黄色の固体として得た。収量:14mg MS(ESI+):m/e=381、クロロパターン。
−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル
DMF(0.5mL)およびDCM(0.5mL)中における12mgの3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−エチルエステル(ii)の溶液に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(5mg)、N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(7mg)およびジイソプロピルエチルアミン(26μL)を連続して加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。7mgの1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(二塩酸塩)を加え、攪拌を室温で続けた。2時間後、混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取用HPLC(C18逆相カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNでグラジエント溶離)により精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて8.5mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:8.5mg MS(ESI+):m/e=505、クロロパターン。
DCM(4mL)中における1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(142mg)の溶液にAr雰囲気下でトリメチルアルミニウム(0.5mL、2M溶液、ヘキサン中)を滴加した。混合物を室温で15分間攪拌した。DCM(4mL)中における1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル[実施例1、(i)](438mg)の溶液を滴加し、攪拌を室温で17時間、35℃で3時間続けた。冷却した後、1M KHSO4水溶液を滴加して反応混合物を急冷し、濃縮し、6N HCl中に取り、酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて154mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(実施例2)をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=534、クロロパターン。
水相を真空下で濃縮し、残留物をEtOHで摩砕した。混合物を不溶の無機物質からろ過し、ろ液を濃縮して161mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3)をその塩酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=478、クロロパターン。
DCM(3mL)中における72mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3、塩酸塩)の溶液にNEt3(58μL)、DMAP(1mg)およびDCC(32mg)を加えた。混合物を室温で15分間攪拌した。MeOH(57μL)を加え、攪拌を室温で3.5時間、50℃で2時間続けた。室温まで冷却した後、反応混合物を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて1.3mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=492、クロロパターン。
ン−4−イル)−アミド]
1,4−ジオキサン(2mL)中における109mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例3、塩酸塩)の溶液にピリジン(30μL)、Boc2O(53mg)およびNH4HCO3(19mg)を加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌し、水(50mL)を加えて急冷し、濃縮し、DCM(2回)で抽出した。合一した有機相を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して59mgの表題化合物を得た。MS(ESI+):m/e=477、クロロパターン。
DCM(5mL)中における216mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(実施例39、塩酸塩)の溶液に塩化オキサリル(52μL)および1滴のDMFを加えた。混合物を40℃で1時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をDCM(5mL)に取った。NEt3(277μL)、次にN−メチルアミノ−エタノール(48μL)を加えた。混合物を40℃で1時間攪拌し、濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて48mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=535、クロロパターン。
N−メチルアミノ−エタノールの代わりにアゼチジン−3−オール(66mg)を使用し、実施例42に記載の手順に従って2種の生成物をHPLC精製後に単離した:
トリフルオロ酢酸塩としての1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(実施例43)。収量:13mg MS(ESI+):m/e=533、クロロパターン。
トリフルオロ酢酸塩としての1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド](実施例44)。収量:24mg MS(ESI+):m/e=505、クロロパターン。
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりにシクロプロピル−メタノール(47μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量:16mg MS(ESI+):m/e=532、クロロパターン。
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりにヒドロキシ−酢酸t−ブチルエステル(76μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステルをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量:5mg MS(ESI+):m/e=592、クロロパターン。
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりに2−アミノ−エタノール(35μL) を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量:13mg MS(ESI+):m/e=521、クロロパターン。
実施例42に記載の手順に従ってN−メチルアミノ−エタノールの代わりに3−メトキシ−アゼチジン塩酸塩[Y. Kobayashi, T. ShinozukaおよびO. KannoのPCT国際出願WO02/40483 A1(2002年)に記載の方法を使用して製造した](71mg)を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。収量:19mg MS(ESI+):m/e=547、クロロパターン。
(i) 3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル
MeOH(20mL)中における3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸(700mg)の懸濁液にトリメチルクロロシラン(2mL)を滴加した。混合物を室温で6時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(1回)およびトルエン(1回)から蒸発させて粗製3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステルをその塩酸塩(950mg、無色の固体)として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DMF(5mL)中における190mgの3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸メチルエステル(塩酸塩)の溶液にK2CO3(414mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(278mg)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した後、残留物を酢酸エチルに取った。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製3−{1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−イル}−プロピオン酸メチルエステル(174mg)を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DCM(5mL)中における3−{1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−イル}−プロピオン酸メチルエステル(140mg)およびNEt3(70μL)の溶液に、0℃でDCM(1mL)中における塩化トリクロロアセチル(50μL)の溶液を滴加した。混合物を0℃で5分間、室温で30分間攪拌した。さらにNEt3(280μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(88mg)を加え、攪拌を室温で2時間続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて47mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=520、クロロパターン。
(i) 1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール
イミダゾール(1.00g、14.69ミリモル、1当量)およびCs2CO3(5.93g、1.2当量)の溶液に、5℃で臭化3−メトキシベンジル(3.24g、1.1当量)を滴加した。混合物を5℃で1.5時間攪拌し、ろ過し、減圧下で濃縮して1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール(2.30g)を淡黄色の油状物として得、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(ii) 1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
DCM(5mL)中における1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール(100mg)およびNEt3(147μL)の溶液に塩化トリクロロアセチル(106μL)を滴加した。混合物を室温で2時間攪拌した。さらにNEt3(147μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン(76mg)を加え、室温で1時間攪拌を続けた。MeOHを加えて混合物を急冷し、濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて30mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=357。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=371。
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3−クロロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−クロロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=361、クロロパターン。
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3,4−ジフルオロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3,4−ジフルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=363。
実施例50に記載の手順に従って工程(i)で臭化3−メトキシベンジルの代わりに臭化3−フルオロベンジルを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−フルオロ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=344。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に[1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−イル]−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノンをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=398。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=406。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した] を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=378。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=392。
実施例50に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−(3−メトキシ−ベンジル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−ピリジン−4−イル−アゼチジン−3−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=364。
MeCN(3mL)中におけるイミダゾール(34mg)の溶液にK2CO3(138mg)、n−ヘキサデシルトリメチルホスホニウムブロミド(1mg)および3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(139mg)を加えた。混合物を70℃で3時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をDCM(5mL)で希釈し、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮して粗製5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−イミダゾール−1−イルメチル−イソオキサゾール(153mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
DCM(3mL)中における5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−3−イミダゾール−1−イルメチル−イソオキサゾール(85mg)およびNEt3(89μL)の溶液に0℃で塩化トリクロロアセチル(43μL)を滴加した。混合物を0℃で5分間、室温で30分間攪拌した。さらにNEt3(133μL)および1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(88mg)を加え、室温で2時間攪拌を続けた。混合物を濃縮し、残留物を分取用HPLCにより精製した。生成物を含有するフラクションを蒸発させて67mgの表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。MS(ESI+):m/e=434、クロロパターン。
実施例60に記載の手順に従って工程(i)で3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールの代わりに1−クロロ−4−(2−クロロ−エチル)−ベンゼンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
MS(ESI+):m/e=375、クロロパターン。
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=420、クロロパターン。
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=483、クロロパターン。
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりにC−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−メチルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=448、クロロパターン。
実施例60に記載の手順に従って工程(ii)で1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミンの代わりに3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルアミン[M. Nazare, M. Essrich, D. W. Will, H. Matter, K. Ritter, V. Wehnerの欧州特許出願EP 1314733 A1(2003年)に記載の方法を使用して製造した]を使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=469、クロロパターン。
(i) [2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル
乾燥THF(25mL)中における2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノール(2.35mL)の溶液に0℃で870mgのNaH(60%、鉱油中)を少しずつ加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、再び0℃まで冷却した。沃化テトラ−n−ブチルアンモニウム(10mg)を加え、次に乾燥THF(10mL)中におけるブロモアセトニトリル(1.33mL)の溶液を滴加した。混合物を室温で3時間攪拌し、濃縮し、飽和NH4Cl水溶液に取り、DCMで抽出した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して粗製[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル(2.60g)を褐色の油状物として得た。まだ鉱油を幾らか含有する生成物を次の工程に直接使用した。
MeOH(25mL)中における粗製[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトニトリル(2.60g)の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩(1.11g)を加えた。カリウムt−ブトキシド(1.79g)を少しずつ加えながら、混合物を激しく攪拌した。混合物を室温で2時間攪拌し、次に還流した(1時間)。室温まで冷却した後、それをろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製N−ヒドロキシ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトアミジンを得た。収量:3.02g。
DCM(40mL)中における粗製N−ヒドロキシ−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトアミジン(3.02g)およびNEt3(2.30mL)の激しく攪拌した混合物にプロピン酸メチルエステル(1.43mL)を滴加した。混合物を室温で30分間攪拌し、水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留の粗製3−({2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトイミドイル}−アミノオキシ)−アクリル酸メチルエステル(4.50g)を次の工程に直接使用した。
粗製3−({2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシ]−アセトイミドイル}−アミノオキシ)−アクリル酸メチルエステル(4.50g)を1,2−ジクロロベンゼン(20mL)中で3時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(50:1〜>20:1のDCM/MeOH)により精製して2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(907mg)を粘稠な褐色の油状物として得た。MS(ESI+):m/e=259。
THF(3mL)および水(1mL)中の2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル(460mg)および水酸化リチウム一水和物(450mg)を58℃で10時間攪拌した。冷却した後、2N HClを加えて混合物を注意しながら中性にし、濃縮して粗製2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸を得た。収量:905mg。
DMF(10mL)中における上記の粗製カルボン酸(905mg)の溶液にHATU(684mg)、次に1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(387mg)およびDIEA(620μL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮して2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドを得た。収量:629mg。
2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド(55mg)、3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール(46mg)、Cs2CO3(98mg)、沃化テトラブチルアンモニウム(8mg)およびDMF(3mL)の混合物を80℃で3時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに取り、水で洗浄し、有機層を無水MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残留物をHPLCにより精製した後、表題化合物(6mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=566[M+H]+、クロロパターン。
1−2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルアミン[Juraszyk, Horst;Dorsch, Dieter;Mederski, Werner;Tsaklakidis, Christos;Barnes, Christopher;Gleitz, JohannesのPCT国際出願WO 0170678 A2(2001年)に記載の方法を使用して製造した]を1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン塩酸塩の代わりに使用することを除けば、表題化合物を実施例10と同様にして製造した。MS(ES+):m/e=583、クロロパターン。
実施例66に記載の手順に従って工程(vii)で3−ブロモメチル−5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾールの代わりに1−クロロ−4−(2−クロロ−エチル)−ベンゼンを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に3−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=507[M+H]+、クロロパターン。
実施例66に記載の手順に従って工程(i)で2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノールの代わりに2−メトキシ−エタノールを使用し、粗製反応混合物をHPLCにより精製した後に3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。MS(ESI+):m/e=522[M+H]+、クロロパターン。
DMF(3mL)中における49mgの2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド[実施例66に記載の手順に従って工程(i)で2−(2−メトキシ−エトキシ)−エタノールの代わりに2−メトキシ−エタノールを使用して製造した]の溶液に17mgの水素化ナトリウム(60%、鉱油中)を加えた。混合物を50℃で1時間攪拌し、30℃まで冷却した。2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(41mg)を加え、1.5時間攪拌を続けた。さらに2−ブロモ−N−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド(10mg)を加えた。混合物を30℃で30分間攪拌し、注意しながら水を滴加して急冷し、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をHPLCにより精製した後、表題化合物(16mg)をそのトリフルオロ酢酸塩として単離した。
MS(ESI+):m/e=493[M+H]+、クロロパターン。
(i) 3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル
MeOH(8mL)中における438mgの1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,5−ジカルボン酸4−t−ブチルエステル2−エチルエステル(実施例1を参照)の溶液に228μLのヒドラジン(80%溶液、水中)を加えた。混合物を50℃で1.5時間攪拌した。固体が沈殿し、それを集め、2−プロパノールおよび水の混合物(2:1、5mL)で摩砕し、30℃および20ミリバールで2時間乾燥して3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(397mg)を得、それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
乾燥DCM(4mL)中における3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヒドラジノカルボニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル(119mg)の溶液に、ニトロシルテトラフルオロボレート(36mg)を加えた。混合物を−40℃で5分間攪拌し、次に0℃まで加温し、0℃で1.5時間攪拌を続けた。0.1N NaHCO3水溶液を加えて反応混合物を急冷した。相を分離し、水相をDCMで2回抽出した。合一した有機層をMgSO4上で乾燥し、3mLの容量まで濃縮した。
2−アジドカルボニル−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステルを含有するこの溶液に、DCM(4mL)中における31mgの[1,4]オキサゼパン(ホモモルホリン)の溶液を滴加した。混合物を1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、DCM(4mL)に再び取った。3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステルを含有する得られた溶液にTFA(216μL)を加えた。混合物を室温で3時間、40℃で3時間攪拌した。さらにTFA(1mL)を加え、50℃で2時間攪拌を続けた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから3回蒸発させて粗製3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−([1,4]オキサゼパン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(311mg)を得、それを次の工程に直接使用した。
DMF(4mL)中における上記カルボン酸(311mg)の溶液にHATU(128mg)、次に1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルアミン二塩酸塩(67mg)およびDIEA(245μL)を加えた。混合物を室温で2.5時間、45℃で1.5時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をHPLCにより精製して3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミドをそのトリフルオロ酢酸塩として得た。収量:18mg MS(ESI+):m/e=561[M+H]+、クロロパターン。
式Iの化合物のXa因子またはVIIa因子または他の酵素、例えばトロンビン、プラスミンまたはトリプシンを阻害する能力は阻害定数Kiに関連した酵素活性を50%阻害する式Iの化合物の濃度、すなわちIC50値を測定することにより評価することができる。精製した酵素を発色アッセイで使用した。基質の加水分解速度を50%減少させる阻害剤の濃度は加水分解の相対速度(阻害されない対照と比較)を式Iの化合物の濃度の対数に対してプロットした後、直線回帰分析により定量した。阻害定数Kiを求めるために、IC50値を式:
Ki = IC50/{1 + (基質濃度/Km)}
[式中、Kmはミカエリス−メンテン−定数(ChenおよびPrusoffのBiochem. Pharmacol. 22, 3099〜3108(1973年);I. H. SegalのEnzyme Kinetics,John Wiley & Sons,ニューヨーク,100〜125(1975年);これらは参照により本明細書に組み入れられる)である]を使用して基質との競合について補正した。
Xa因子活性の阻害率を定量するアッセイにおいて、TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス−HCl、pH 7.8、200mMのNaCl、0.05%(w/v)PEG−8000、0.02%(w/v)NaN3)を使用した。IC50はCostarハーフエリアマイクロタイタープレートの適当なウエルにおいてTBS−PEG中のヒトXa因子(酵素研究所;サウスベンド,インディアナ州)25μl;TBS−PEG中の10%(v/v)DMSO(阻害されない対照)またはTBS−PEG中の10%(v/v)DMSOで希釈した様々な濃度の試験化合物40μl;およびTBS−PEG中の基質S−2765(N(α)−ベンジルオキシカルボニル−D−Arg−Gly−L−Arg−p−ニトロアニリド;Kabi Pharmacia社;フランクリン,オハイオ州)を混合することにより測定した。アッセイは予め式Iの化合物+酵素を10分間インキュベートすることにより行なった。次に、基質を加えて最終容量の100μlとしてアッセイを開始した。発色基質の加水分解の初期速度は時間経過の直線部分(通常は基質の添加後1.5分)の間、25℃でBio−tek Instrument社のカイネテックプレートリーダー(セレスUV900HDi)を使用して405nmにおける吸光度の変化により測定した。酵素濃度は0.5nMであり、基質濃度は140μMである。
VIIa因子/組織因子活性に対する阻害活性は本質的に前記のような発色アッセイを使用して定量した(J. A. OstremらのBiochemistry 37, 1053〜1059(1998年);これは参照により本明細書に組み入れられる)。カイネテックアッセイはハーフエリアマイクロタイタープレート(Costar社,ケンブリッジ,マサチューセッツ州)においてカイネテックプレートリーダー(Molecular Devices Spectramax 250)を使用して25℃で行なった。典型的なアッセイは25μlのヒトVIIa因子およびTF(それぞれ5nMおよび10nMの最終濃度)を10%DMSO/TBS−PEG緩衝液(50mMのトリス、15mMのNaCl、5mMのCaCl2、0.05%PEG8000、pH8.15)中の阻害剤希釈液(40μl)と混合した。予め15分間インキュベートした後、35μlの発色基質S−2288(D−Ile−Pro−Arg−p−ニトロアニリド、Pharmacia Hepar社、500μMの最終濃度)を加えてアッセイを開始した。その結果(Xa因子の阻害に対する阻害定数Ki(FXa))を表1に示す。
Claims (6)
- すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての式I:
上記式中、
R0はチエニル、チアジアゾリル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルからなる群より選択されるヘテロシクリル(ここで該ヘテロシクリルはチエニル、2−チエニルおよび3−チエニルからなる群より選択される基により置換され、またここで該基は未置換であるか、または互いに独立してR8によりモノ−またはジ置換される)であり、
R8はF、Cl、Br、−OCH3、−C(O)−NH2または−O−CF3であり、
Qはメチレンであり、
R1は水素原子であり、
R2は直接結合またはメチレンであり、
Vはアゼチジン、ピペラジン、ピペリジンからなる群より選択される基(ここで該環状基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換される)であり、
R14はフッ素、塩素、メチル、エチルまたは−NH2であり、
Gは直接結合、−(CH2)m−、または−(CH2)m−NR10−であり、
mは0、1または2の整数であり、
Mは水素原子、(C2−C4)−アルキル、アゼパニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、イミダゾリル、ケトモルホリニル、モルホリニル、[1,4]オキサゼパニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリジニル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリダジニル、またはテトラヒドロピラニルであり、ここでこれらの基は未置換であるか、または互いに独立してR14によりモノ−またはジ置換され、
R3およびR4は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) フッ素、塩素、
3) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
4) −(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、
5) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
6) −(C0−C2)−アルキレン−O−R19(ここでR19は
a) 水素原子、
b) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、または
c) フェニル(ここでフェニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
d) −CF3、または
e) −CHF2である)
7) −CN、
8) −NR10−SO2−R10、
9) −SOs−R11(ここでsは1または2である)、
10) −SOt−N(R11)−R12(ここでtは1または2である)、
11) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−R11、
12) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−O−R11、
13) −(C0−C4)−アルキレン−C(O)−N(R11)−R12、
14) −(C0−C4)−アルキレン−N(R11)−R12、
15) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−(C1−C4)−アルキル、
16) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−R17、
17) −(C0−C2)アルキレン−C(O)−O−(C2−C4)−アルキレン−O−C(O)−O−(C1−C6)−アルキル、
18) −C(O)−O−C(R15,R16)−O−C(O)−O−R17、
19) −(C0−C3)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
20) ピリジニル(ここでピリジニルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
21) チアゾリル(ここでチアゾリルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
22) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル(ここでシクロアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
23) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
24) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−CF2−CF2−CH2−O−(C0−C3)−アルキル、
25) −(C0−C3)−アルキレン−O−CH2−(C1−C3)−ペルフルオロアルキレン−CH2−OH、または
26) 次のリスト
R11およびR12は互いに独立して同一または異なって
1) 水素原子、
2) −(C1−C4)−アルキル(ここでアルキルは未置換であるか、または互いに独立してR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換される)、
3) −(C0−C6)−アルキル−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −O−R17、または
5) −(C0−C6)−アルキル−ヘテロシクリル(ここでアルキルおよびヘテロシクリルは互いに独立して未置換であるか、またはR13によりモノ−、ジ−またはトリ置換され、そしてここでヘテロシクリルはアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパンまたはピロリジンからなる群より選択される)であり、あるいは
R11およびR12はそれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、(1,4)−オキサゼパン、1,4−オキサゼピン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジンまたはチオモルホリンからなる群より選択される環を形成することができ、
R13はフッ素、塩素、−CN、=O、−OH、−CF3、−C(O)−O−R10、−C(O)−N(R10)−R20、−N(R10)−R20、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C0−C3)−アルキレン−O−R10、−Si−(CH3)3、−S−R10、−SO2−R10、−(C1−C4)−アルキル、−(C1−C3)−ペルフルオロアルキル、または次のリスト
R10およびR20は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルまたは−(C1−C3)−ペルフルオロアルキルであり、
R15およびR16は互いに独立して水素、−(C1−C4)−アルキルであるか、または一緒になってシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルからなる群より選択される環を形成し、ここでそれぞれの環は未置換であるか、またはR10により1〜3回置換され、そして
R17は−(C1−C6)−アルキル、−(C1−C6)−アルキル−OH、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C6)−アルキル、−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−O−(C1−C8)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキル、−(C1−C6)−アルキル−(C3−C8)−シクロアルキルであり、ここで該シクロアルキル環は未置換であるか、または−OH、−O−(C1−C4)−アルキルまたはR10により1、2または3回置換される。 - 式Iの化合物は、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
5−クロロ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エチル−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ヨード−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジフルオロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロペンチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−イソプロピル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−2−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−2−フェニル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−ピリジン−3−イル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−エタンスルホニル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸2−アミド4−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
2−ブロモ−3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
2−ブロモ−1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−シクロプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−フェニル)−5−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン− 4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸エチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−アミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−ジメチルアミド2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸t−ブトキシカルボニルメチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2,4−ジカルボン酸4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド]2−[(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド]、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−4−(3−メトキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
3−[1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルカルバモイル)−1H−イミダゾール−4−イル]−プロピオン酸メチルエステル、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イルメチル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−1H−イミダゾール−2−カルボン酸(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,4']ビピリジニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−[2−(2−メトキシ−エトキシ)−エトキシメチル]−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、
1−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−メトキシメチル−1H−イミダゾール−4−カルボン酸(2'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イル)−アミド、
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(2−メトキシ−エトキシメチル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド、または
3−[5−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−イソオキサゾール−3−イルメチル]−2−(ペルヒドロ−1,4−オキサゼピン−4−カルボニル)−3H−イミダゾール−4−カルボン酸(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−アミド
である請求項1〜5のいずれか1項記載の式Iの化合物。
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