JP2001509145A - Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物

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ピント，ドナルド，ジョーゼフ，フィリップ．
プラット，ジェイムズ，ラッセル．
キャシオラ，ジョーゼフ．
フェヴィグ，ジョン，マシュー．
ハン，キ．
オルワット，マイケル，ジェイムズ．
クアン，ミミ，ライフェン．
ロッシ，カレン，アニタ．
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デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本出願は、Ｘａ因子阻害剤として有用である、式（Ｉ）（式中、ＪはＮまたはＮＨであり、ＤはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2であってよい）で表される窒素を含む複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩またはそのプロドラッグ体を記述する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物 発明の分野 本発明は一般に、トリプシン様のセリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子に対 する阻害剤である、窒素を含む複素環式芳香族化合物、それを含む医薬組成物、 および、それを血栓塞栓症疾患の治療と予防の目的で抗凝固剤として使用する方 法に関する。 発明の背景 ＷＯ９５／１８１１１は、次式の、塩基性および酸性の末端部を含む、フィブ リノゲン受容体拮抗薬について説明している。 式中、Ｒ1は塩基性末端部を表し、Ｕはアルキレンまたはヘテロ原子の結合部で あり、Ｖは複素環とすることができ、分子の右側部分は酸性末端部を表している 。本発明の化合物は、ＷＯ９５／１８１１１にあげられた酸性末端部を含まない 。 米国特許第５，４６３，０７１号で、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈらは、次式で表 される５員複素環である細胞凝集阻害剤を挙げている。 式中、複素環は芳香族とすることができ、基Ａ−Ｂ−Ｃ−および基Ｆ−Ｅ−Ｄ− は環系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−は、芳香環に結合している塩基性の基を含 む多種類の置換基であってよい。しかしながら、Ｆ−Ｅ−Ｄ−基は、本発明とは 異なる酸性の官能基と思われる。さらに、これらの化合物をＸａ因子阻害剤とし て使用することは述べられていない。 米国特許第５，３１７，１０３号でＢａｋｅｒらは、次式で表される、インド ールで置換された５員複素環式芳香族化合物である５−ＨＴ1作用薬について論 じている。 式中、Ｒ1はピロリジンまたはピペリジンとすることができ、Ａはアミノ基およ びアミジノ基を含む塩基性の基とすることができる。しかしながら、Ｂａｋｅｒ らは、Ａが、本発明の複素環式芳香族化合物に含まれているもののような置換さ れた環系とすることができることは示唆していない。 ＷＯ９４／０２４７７でＢａｋｅｒらは、次式で表される、イミダゾール、ト リアゾール、またはテトラゾールである５−ＨＴ1作用薬について論じている。 式中、Ｒ1は環系を含む窒素または窒素で置換されたシクロブタンを表し、Ａは アミノおよびアミジノを含む塩基性の基とすることができる。しかしながら、Ｂ ａｋｅｒらは、Ａが、本発明の複素環式芳香族化合物に含まれているもののよう な置換された環系とすることができることは示唆していない。 Ｔｉｄｗｅｌｌらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.、２１巻(７号)、６１３〜６２ ３頁、１９７８年の中で、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）ピロールを含 む一連のジアリールアミジン誘導体について記載している。この一連の化合物を トロンビン、トリプシン、および膵臓のカリクレインに対して試験した。本発明 は、これらの種の化合物を含まない。 主要な役割がプロトロンビンの限定タンパク質分解によるトロンビンを生成す ることである活性化Ｘａ因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性および 外因性の活性化機構をつなぐ中心的な位置を占めている。フィブリン血餅を生成 する経路における最終的なセリンプロテアーゼである、前駆体からのトロンビン の生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ2+、リン脂質） の形成により増強される。１個のＸａ因子分子は１３８個のトロンビン分子を生 成できると計算されている（Ｅｌｏｄｉ，Ｓ.、Ｖａｒａｄｉ，Ｋ.：ＩＸａ因子 ＶＩＩＩ複合体因子の触媒作用条件の最適化：血液凝固増強における複合体の有 望な役割(Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ Ｉ Ｘａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ.)、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ.、１ ５巻、６１７〜６２９頁、１９７９年）ので、Ｘａ因子の阻害は、トロンビンの 不活性化よりも血液凝固系の阻止において有効である。 したがって、Ｘａ因子の有効かつ特異的な阻害剤が、血栓塞栓症疾患治療のた めに、潜在的に有益な治療薬として必要である。したがって、新規のＸａ因子阻 害剤を見つけることが望ましい。 発明の概要 したがって、本発明の一目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用な新規の窒素を含 む複素環式芳香族化合物またはその薬剤学的に許容される塩またはそのプロドラ ッグ体を提供することである。 本発明のさらなる目的は、薬剤学的に許容される担体、および治療上有効な量 の、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容される塩またはそのプロドラッグ 体の少なくとも１つを含む、医薬組成物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、治療上有効な量の、本発明の化合物またはその薬剤 学的に許容される塩またはそのプロドラッグ体の少なくとも１つを、血栓塞栓症 疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、血栓塞栓症疾患の治療方法 を提供することである。 以下の詳細な説明の中で明らかとする、これら等々の目的は、本発明者らが、 （Ｉ）式で表される化合物、またはその薬剤学的に許容される塩またはそのプロドラッグ体が、有効なＸａ因 子阻害剤であることを発見したことにより達成されたものである。上式中、Ａ、 Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｓおよびｍ／ｚは下記に定義されている 。 発明の詳細な説明 ［１］したがって、最初の実施態様では、本発明は式Ｉで表される新規化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩を提供するものであ って、上式で、 環Ｍは、Ｊに加えて、０〜３個のＮ原子を含み、ただし、Ｍが２個のＮ原子を 含む場合はＲ1bは不存在であり、Ｍが３個のＮ原子を含む場合はＲ1aおよびＲ1b は不存在であり、 Ｊは、ＮまたはＮＨであり、 Ｄは、ＣＮ、Ｃ（−ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、ＮＲ8Ｃ Ｈ(＝ＮＲ7）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、および（ＣＲ8Ｒ9）tＮＲ7Ｒ8から選択され 、 ただし、Ｄは、Ｅ上でＧに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 Ｅは、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニル、およびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇは合わせて、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ2）tＯＲ3、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＣＦ3、およびＣ Ｆ3から選択され、 Ｇは、不存在であるか、またはＮＨＣＨ2、ＯＣＨ2、およびＳＣＨ2から選択 され、ただし、ｓが０のときは、Ｇは環Ｍの炭素に結合し、 Ｚは、Ｃ1 〜4のアルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（Ｃ Ｈ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ），rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）r ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ −Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2ＯまたはＮＣＨ２Sの結合を形成せ ず、 Ｒ1aおよびＲ1bは独立して、不存在であるか、または、−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、 ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（ ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択されるか、 または結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ 原子を含む、０〜２個のＲ4で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、または 不飽和の環を形成し、 Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3のアルキル、ハロ、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2 （ＣＨ2）rＯＲ2，ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2 Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b 、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4で 置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子 を含む５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ1"は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ2は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、ベンジル、０〜２ 個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換され た、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換さ れた、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4のアルコキシ、Ｃ1 〜6のアルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２ 個のＲ4bで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ2cは、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4のアルコキシ、Ｃ1 〜6のア ルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および ０ 〜２個のＲ4bで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択 される０〜１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ4bで置換された、５また は６員の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ3は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4のアルキル、およびフェニルから選択 され、 Ｒ3aは、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4のアルキル、およびフェニルから選択 され、 Ａは、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ4で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ4aで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘは、Ｃ1 〜4のアルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ） −、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ(Ｏ)、−Ｓ（Ｏ）p−、 −Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｎ Ｒ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2− 、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ （Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（ Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−Ｃ Ｒ2Ｒ2aＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙは、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a(Ｘ−ＹがＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎの結合を 形成しないことを条件として)、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環式 残基、および０〜２個のＲ4aで置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択され る１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4は、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキル 、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2 Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、 ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3 、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ （ＣＨ2）2（ＣＨ2）、Ｒ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択され 、 あるいは、１つのＲ4が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ4aは、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a 、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択され、 あるいは、１つのＲ4aが、０〜１個のＲ5で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳか らなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環で あり、 Ｒ4bは、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3、ＮＲ3Ｃ（ Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＮＨ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a 、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ （Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキ ル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ） ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ1 〜4アルキ ルから選択され、 Ｒ7は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、（ＣＨ2）n−フェニ ル、Ｃ6 〜10アリールオキシ、Ｃ6 〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜10アリ ールメチルカルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカル ボニル、Ｃ6 〜10アリールカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜 6 アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜 4 アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ8は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、および（ＣＨ2）n−フェニ ルから選択され、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択 される０〜１個の別のヘテロ原子を含む５または６員の飽和環を形成し、 Ｒ9は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、および（ＣＨ2）n−フェニ ルから選択され、 ｎは、それぞれの場合に、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｐは、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｒは、それぞれの場合に、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｔは、それぞれの場合に、０および１から選択され、 ただし、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ2）s−および−Ｚ−Ａ−Ｂは、ともにベンズアミ ジンではないことを条件とする。 （以下、本発明における化合物には、その立体異性体およびその薬剤学的に許容 される塩が含まれる。） ［２］好ましい実施態様において、本発明はＩａ〜Ｉｈの式で表される新規な化 合物を提供するものであって、 上式で、基Ｄ−Ｅ−および基−Ｚ−Ａ−Ｂは、環上の隣り合った原子と結合し ており、 Ｚは、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨ、ＮＨＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ （Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2(ＣＨ2) 、ＳＯ2ＮＨ、およびＮＨＳＯ2から選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ2Ｎ、またはＮＣＨ2Ｏの結合を形成せず、 Ａは、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４ −オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア ゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル 、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリア ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリ ル、ベン ゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、 ベンズイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2Ｃ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ2（ＮＲ2 Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2 Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2−、Ｏ、 −ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙは、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ リニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４− トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミ ダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソ オキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択 され、 あるいは、Ｙは、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される。 ［３］さらに好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表され る新規化合物を提供するものであって、 上式で、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、 Ｃ（Ｏ）Ｎ(ＣＨ3)、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2(ＣＨ2)、ＳＯ2ＮＨ、およびＮ ＨＳＯ2から選択される、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ−ＮまたはＮＣＨ2 Ｎの結合を形成しない。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表 される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ Ｈ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣ（ＣＨ3）2ＮＨ2から選択され、ただし、Ｄ は、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 ＲはＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、およびＦから選択される。 ［５］さらに好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表され る新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択される。 ［６］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表 される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣＯＮＨであり、ただし、Ｚは、基ＡとＮ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ4で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ4aで置換され、 Ｒ4は、それぞれの場合に、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ4aは、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）pＲ5、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、および１ −ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、フェニル、およびベンジ ルから選択され、 Ｘは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される。 ［７］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表 される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂは、２−ＣＦ3−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ3−テトラゾル−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される。 ［８］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表 される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ Ｈ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣ（ＣＨ3）2ＮＨ2から選択され、ただし、Ｄ は、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、およびＦから選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣＯＮＨであり、ただし、Ｚは基ＡとＮ−Ｎ結合 を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ4で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ4aで置換され、 Ｒ4は、それぞれの場合に、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル、 （Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ4aは、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）pＲ5、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、および１ −ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される。 ［９］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆで表 される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリド−２ −イルから選択され、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂは、２−ＣＦ3−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ3−テトラゾル−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される。 ［１０］さらに一層好ましい実施態様において、本発明は、式ＩＩａで表される 新規化合物を提供する。 ［１１］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩｂで表さ れる新規化合物を提供する。 ［１２］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩｃで表さ れる新規化合物を提供する。 ［１３］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩｄで表さ れる新規化合物を提供する。 ［１４］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩｅで表さ れる新規化合物を提供する。 ［１５］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩｆで表さ れる新規化合物を提供する。 ［１６］さらに一層好ましい、実施熊様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩｆ で表される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、およびＣＨ2Ｎ Ｒ7Ｒ8から選択され、ただし、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位 で置換され、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、およびＣＦ3から 選択され、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、およびＣ（Ｏ）Ｎ Ｈから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ1aおよびＲ1bは独立して、不存在であるか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、Ｎ ＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（Ｃ Ｈ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択されるか、 または結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ 原子を含む、０〜２個のＲ4で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、または 不飽和の環を形成し、 Ｒ1'は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜3のアルキル、ハロ、（ＣＦ2）rＣＦ3 、ＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｎ Ｒ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｒ2bから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、 チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ アゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選択さ れ、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2Ｃ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｘは、ＣＨ2、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ ＮＲ）−、−ＣＨ（ＮＲ2Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 のフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ4は、それぞれの場合に、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1 〜4のアルキル、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2 ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）rＣ Ｆ3から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合に、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1 〜4のアルキル、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2 ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3、お よび１−ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6は、それぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ2、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ 、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選 択され、 Ｒ7は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ6 〜10 アリールオキシ、Ｃ6 〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜10アリールメチルカ ルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜10 アリールカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜6アルキルア ミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜4アルコキシ カルボニルから選択され、 Ｒ8は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、およびベンジルから選択さ れ、 あるいは、Ｒ7およびＲ8は、結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ9は、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキルおよびベンジルから選択され る。 ［１７］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩ ｆで表される新規化合物を提供するものであって、上式で、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、およびＣＦ3から選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、ただし、Ｚは、基 ＡとＮ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ1aは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ （Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、 ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ1bは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ （Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、 ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾ リルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、ＣＨ2、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ2Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙが、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ2は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェニルか ら選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェニルか ら選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェ ニルから選択され、 Ｒ2cは、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジル、およ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選 択される０〜１個の別のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、部分飽和、また は不飽和の環を形成し、 Ｒ3は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびフェニルから選択 され、 Ｒ3aは、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびフェニルから選 択され、 Ｒ4は、それぞれの場合に、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a 、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、お よびＣＦ3から選択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合に、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a 、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）pＲ5、ＣＦ3、および１−ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および１個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ7は、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｃ1 〜3アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキ シ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオ キシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシ カルボニル、Ｃ1 〜6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、お よび フェニルＣ1 〜4アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ8は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ7およびＲ8は、結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ9は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、およびベンジルから選択される。 ［１８］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩＩａ〜ＩＩ ｆで表される新規化合物を提供するものであって、上式で Ｒ1aは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、 ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b 、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、およびＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ1bは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、 ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b 、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、およびＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピリジル、およびピリミジルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、および１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ2は、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニルから 選択され、 Ｒ2aは、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニルから 選択され、 Ｒ2bは、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、 Ｒ2cは、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジルおよび フェニルから選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aは、結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およ びモルホリノから選択される環系を形成し、 Ｒ4は、それぞれの場合に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a、およびＣＦ3から選 択され、 Ｒ4aは、それぞれの場合に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ5 、およびＣＦ3から選択され、 Ｒ5は、それぞれの場合に、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される。 ［１９］本発明の特に好ましい化合物は以下の群から選択される化合物、およ びその立体異性体および薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニルー［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］ピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）−アミノカルボニル］ピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−[[(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］−４−ブロモピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［[５−（２’−アミノスルホニルフェン −１−イル）−ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］ピロール； １−ベンジル−３−［(２’−アミノスルノホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロール； １−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロー ル； １−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボニルアミノ］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−（５”−ＣＦ3−テ トラゾリル)−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−クロロ−３−メチルーピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオロメ チル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（４’−（イミダゾール−１ −イル−フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２”−スルホニ ルメチル）フェノキシフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル − ［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ）テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルスルホキシド］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルスルホニル］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリミジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル − ２−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −２−フルオロー［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −４’−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−クロロ−２’−トリ フルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−ト リフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−トリフルオ ロメチルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−クロロ−２’−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［（２’−メチルスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)（Ｎ’−メチル）アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［((２’−アミノスルホ ニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［((２’−トリフルオロ メチルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフル オロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−トリフルオロメチル フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［((２’−アミノスルホニルフェニル−１ −イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−１， ２，４−トリアゾール； ３−メチル−１−（３−アミジノフェニル）−５−（４’−（４”−クロロフェ ニル）チアゾール−２’−イル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルフィド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ル スルホキシド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルホニル−[1，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（カルボキシメチル ）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノスルホニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−アミノスルホニル フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−トリフルオロメチ ルフェニル)−アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ベンジルスルホニ ルピペリジル)−アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］ −ビフェン−４−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)−アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５(２’−アミノスルホニルフェニル） ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル）−３−クロ ロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル）−３−ク ロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル）ピリジン−２−イル）アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−４ −メトキシピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−スルホニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−ブロモ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３ −ブロモ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチ ル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル) −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［５−［(２’−アミノスルホニ ルフェン−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメ チル−ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［((４’−（イミダゾール−１−イル）フェ ニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イル）フェ ニル)−アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イ ル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチ ル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（３−メチルテトラゾール−１ −イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−（２’−ナフチルアミノスルホニル）−３ −メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４−（ブロモフェニル）アミノスルホ ニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−リフルオロメチル フェニル）ピリド−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−アミノスルホニル −１−イル)ピリミド−５−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［３−クロロ−（２’−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［５−（２’−フルオロフェ ン−１−イル）ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−（２’−ｔ−ブチル アミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル）−[１，６]−ジヒドロピリミド−２−イル]アミノカルボニル ］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピリド−３’−イ ル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[２−（２’−ピリジル） エチル]アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フェニルプロピル） アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［４−（ピリド−２’−イル ）フェン−１−イルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（イソプロピルオキ シ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(５−（２’−トリフルオ ロメチルフェニル）−ピリミジン−２−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノスルホ ニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノカルボ ニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−メチル−３−（３−アミジノ）フェニル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[４−（ピラゾール−４’ −イル）フェン−１−イル]アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスルホ ニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メ チルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール ； １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−３−メチル− ５−［(４’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル)ピリ ジン−２−イル］アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−｛[５−（２’−トリフルオロメチルフェ ン−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−ブロモフェン−１−イル)アミノ カルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−（２’−トリフルオロメ チルフェン−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール ； ５−（３−アミジノフェニル）−１−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）メチル］テトラゾール； １−［(３−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール ； １−［(４−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メチル−２−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−クロロ−４−メチル−２−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダ ゾール； ５−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミダゾ ール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾ イミダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチルイミ ダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メ チルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[４’−（１，２，４−ト リアゾール−２−イル）−フェニル]アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−シクロヘキシルフ ェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[１，１’]−ビフェン−４ −イルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−モルホリノフェニ ル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフルオ ロメチル)テトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフ ルオロメチル）テトラゾール−１−イル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）カルボニルアミノ)フェン−１’−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ，Ｎ−ジエチ ルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（１−テトラゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１−テ トラゾリル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−アセチルピ ペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ｔ−ブチル オキシカルボニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−ピペリジン−１− イル−フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(４’−シク ロヘキシルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホリノ ）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニル）ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニル）ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)メチル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−シクロペンチルオキシフェニル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(３−（(ピリド−２−イル)メチルアミ ノ）フェニル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(４’−（Ｎ −モルホリノ）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノ カルボニル）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホリノ カルボニル）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル)ア ミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル) アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−メチルテトラゾロン−１ − イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフ ェニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（ピロリジノメチル）フェニル) アミノカルボニル］−３−メチルーピラゾール； １−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（２’−アミノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミノ−４’−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−｛[(２’−アミノスルホニル フェニル)ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル) ピリド−２−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４’−メチルフェニル）−５−[(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル｝−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４’−フルオロフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチ ル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノカルボニ ル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−エチルカルボキシアミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−（１’−イミノ−１’−(Ｎ−モルホリノ)）メチル）フェニル）−５ −［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−（１’−イミノ−１’−（Ｎ−モルホリノ）メチル）フェニル）−５ −［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−［３−［Ｎ−（(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−４−イル)メ トキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−５−（(２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−メチル−ピラゾ ール； １−（ピリド−２−イル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ− ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル− ３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾ ール； １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(４’−（１−ピロリジノカ ルボニル）フェニル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール ； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニルメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］イミダゾール； １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−アミノスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］− ３−メチル−ピラゾール； １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］− ３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−メトキシ−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−スルホニルメチル−［１， １’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾ ール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−（２’−アミノスルホニルフ ェニル）−［１，６−ジヒドロ］ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３ −トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−（２’−アミノスルホニルフ ェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−［３−（２’−エチルアミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチル−ピラゾール； １−［３−（１（Ｎ−モルホリノ）イミノ）フェニル］−５−［(２’−アミノ スルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［２−（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ル オロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−（２’−メチルスルホニル− フェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル −ピラゾール； １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)カルボニルメチル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニルメ チル）ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルアミノスルホニル メチル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチ ルアミノスルホニルメチル）ピラゾール； １−（３−（Ｎ−カルボキシメチル）アミジノフェニル）−５−［(５−（２’ −アミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３− メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−メ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフル オロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３ −トリアゾール； １−（３−アミノメチル−４−メチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−クロロ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホ ニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ −３−トリフルオロメチルーピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ −モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−フ ルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニ ル）ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’]− ビフェン−４−イル）オキシメチル)ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［([１，１’] −ビフェン−４−イル)オキシメチル］ピラゾール； １−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１， １’]−ビフェン−４−イル）オキシメチル)ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２−フルオ ロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２− フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−ト リフルオロメチル−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラ ゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−２’ −ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカ ルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−（(３−フルオロ−２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル） ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(２−フルオロ−４− （２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル ］ピラゾール； １−［(６−アミノメチル)ピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−［(６−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５ −［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］ピラゾール； １−［(６−アミジノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−［６−アミジノピリド−２−イル］−３−メチル−５−［３−フルオロ−( ２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−（(２−メトキシ−４−( Ｎ−モルホリノ)フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［４’−（３”−メチル −５”−オキソ−３”−ピラゾリン−２”−イル）−フェニル）アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピ ラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル− ５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−５−［３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾー ル−３−カルボン酸エチル； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル ス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール −３−カルボン酸； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−［アミノカルボニル］−５−［３ −フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［( ３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルチオ）ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルスルホニル）ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(４−（５−（メトキシアミノ カルボニル）イミダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ −３−トリフルオロメチルーピラゾール；および １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(４−（５−メチル−１，２，３− トリアゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール。 第２の実施態様として、本発明は、薬剤学的に許容され得る担体および治療上 有効な量の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許 容される塩を含む新規医薬組成物を提供するものである。 第３の実施態様として、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体 、またはその薬剤学的に許容される塩の治療上有効な量を必要とする患者に投与 することを含む血栓塞栓症の治療または予防のための新規な方法を提供するもの である。定義 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することができる。非対称に 置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離す ることができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによ る光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在する ことができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化 合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離さ れた異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示され ていない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべて の幾何異性体が意図されている。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換 体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。 ある変数(例えばＲ6)が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、それ ぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。したがっ て、例えば、ある基が０〜２のＲ6で置換されることが示されている場合、この 基は２つまでのＲ6基で任意に置換されてよく、それぞれの場合にＲ6は独立して 、Ｒ6の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そ の組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして 示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある 置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して 結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 本明細書中で用いる「Ｃ1 〜6アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることが意図されており、そ の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、そ れらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルな どのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿っ てどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれ ることが意図されている。 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、 ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロミド、ヒ ドロキシド、アセテート、スルフエートなどの小さな負に荷電したイオン種を表 すのに使われる。 本明細書中で使用される「炭素環式基」または「炭素環式残基」は、安定な３ から７員の単環式もしくは二環式または７から１３員の二環式もしくは三環式を 意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってよい。この ような炭素環式基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３． ０］ビシクロオタタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシク ロデカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニ ル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テト ラリン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安 定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素環を 意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和(芳香族)であって、炭素 原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原 子から構成され、また、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合したいずれの 二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよ い。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基と結合し てもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得 られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい 。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。 複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子 が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１以 下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環系」という用語は 、安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素 環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選 択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族複 素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることが好ましい。 複素環基の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１ ，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニ ル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジア ジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベ ンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリ ル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベン ズイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ) 、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロ メニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチ アジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザ ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル 、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラ ニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル 、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチ リジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキ サジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル 、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾ リジニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサ ジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジ ニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニ ル、４− ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニ ル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイ ミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリ ジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニ ル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、 テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チ アジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チ アゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾ リル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４− トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサン テニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環基には 、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イ ンドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベン ゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾ リニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。 例えば、上記の複素環基を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の 範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または 合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織 に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま たは剤形を意味するのに用いられる。 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ の酸または塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩ま たは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含ま れるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例え ば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩また は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、 塩酸、 臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される 塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リン ゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸(ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ)、 マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、 サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンス ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸な どの有機酸から調製される塩が含まれる。 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれら の化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、ま たは両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることによ り調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプ ロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の リストは、「レミントンの医薬品科学(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ)」、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉ ｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に 見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、 式(Ｉ)で表される活性な親薬物をｉｎ ｖｉｖｏで放出する、共有結合した坦体 も含むことを意味する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作ま たは生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に 存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロ キシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、咄乳類対象に投与されたときに切断 してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与えるい ずれかの基と結合した式(Ｉ)の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、式( Ｉ)の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、お よびベンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。 好ましいプロドラッグは、アミジンプロドラッグであり、式中、ＤはＣ(＝ＮＲ7 )ＮＨ2またはその互変異性体Ｃ(＝ＮＨ)ＮＨＲ7であり、Ｒ7はＯＨ、Ｃ1 〜4アル コキシ、 Ｃ6 〜10アリールオキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜10アリールオキシ カルボニル、Ｃ6 〜10アリールメチルカルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオ キシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、およびＣ6 〜10アリールカルボニルオキシＣ1 〜4 アルコキシカルボニルから選択される。より好ましいプロドラッグは、Ｒ7が ＯＨ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、 およびメチルカルボニルオキシメトキシカルボニルである。 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離 、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。合成 本発明の化合物は有機合成分野の技術者には周知の多くの方法で合成すること ができる。本発明の化合物は後述の方法ならびに合成有機化学の技術分野で周知 の合成法を用いて、または当分野の技術者が理解するその変法により合成するこ とができる。好ましい方法には後述の方法が含まれるが、これらに限定されるも のではない。反応は用いる試薬および原料に適し、実施する転化に適した溶媒中 で行う。有機合成分野の技術者であれば、分子上の官能基が企図する転化に適合 するものでなければならないことを理解するであろう。それには本発明の望まし い化合物を得るために、合成段階の順序を変更する、またはある処理スキームの 代わりに特定のスキームを選ぶための判断が必要になることもある。また、当分 野で合成経路を計画する際のもう１つの主な問題は、本発明に記載されている化 合物が有する反応性官能基の保護のために用いる保護基の適切な選択であること も理解されるであろう。訓練を受けた当業者に多くの代替法について述べている 信頼できる説明として、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓの著作がある(Ｐｒｏｔｅ ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉ ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年)。同書に引用されている引用文献はそ の全体を本明細書中で参考として援用する。 環Ｍがピロールである式Ｉの化合物をスキーム１〜９に記載の方法で合成する ことができる。スキーム１では、Ｑ−Ｅ基がピロールの窒素に結合しているピロ ールの合成法を示しており、本スキーム中Ｑは式ＩのＤに転化しうる官能基、Ｒe は式ＩのＺ−Ａ−Ｂに転化しうる官能基、およびＲfは式ＩのＲ1aである、また はこれに転化しうる官能基である。酢酸中、臭素によりフランを酸化して２，５ −ジアセトキシジヒドロフランが得られ、これはアミンＱ−Ｅ−ＮＨ2と反応し てピロールが得られる。オキシ塩化リンおよびＤＭＦによるヴィルスマイヤー− ハークのホルミル化により、ピロール環のＣ−２を選択的にアシル化できる。得 られたアルデヒドを酸化するとカルボン酸が得られる。次にカルボン酸から得た 第一級アミドのホフマン減成（Ｈｕｉｓｇｅｎ他、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６０ 年，９３，６５）またはカルボン酸から得たアシルアジドのタルチウス転位（Ｊ ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９０９年，４２，４７７）のいずれかを用いてカル ボ ン酸をアミン誘導体に転化することができる。ピロール環に結合したイオウ原子 を含む誘導体は、ピリジン三酸化イオウ複合体による直接イオウ化によりスルホ ン酸を生成するか、またはチオシアン酸銅（ＩＩ）での処理（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈ ｅｍ．１９８８年，２５，４３１）後、チオシアン酸塩中間体の水素化ホウ素ナ トリウム還元によりメルカプタンを生成して得られる。 スキーム１ スキーム２では、Ｑ−Ｅが２位に結合しているピロールの合成法を示しており 、本スキーム中ＲfおよびＲgはまとめて水素または式ＩのＲ1aおよびＲ1bに転化 しうる基である。ハンチピロール合成は、第一級アミン存在下適当なβ−ケトエ ステルのα−ハロケトンまたはアルデヒドとの環化を含む用途の広い反応である (Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１８９０年，２３，１４７４)。β− ケトエステルは酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）からマロン酸アルキルカリウムのマグネシ ウムアニオン添加およびその後の脱炭酸により合成できる(Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３年，２９０)。または、β−ケトエステルは適当なアルデヒド（Ｒ＝ Ｈ）からα−ブロモ酢酸塩によるレフォルマトスキー反応およびその後の酸化に より合成できる。第一級アミン存在下α−ハロケトンまたはアルデヒドとの環化 によりピロールが得られる。３−カルボアルコキシピロールの酸加水分解により カルボン酸が得られる。３−アミノ置換基を有するピロールは、クルチウス転位 を引き起こすため酸をホスホリルアジドおよびトリエチルアミンで処理すること でイソシアン酸塩を得(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８１年，２４，３３)、これ を水解して３−アミノピロールが得られる。Ｃ−３にイオウ原子を有するピロー ルは、酸からフンスジーカー法を用いて３−ブロモ誘導体を生成することにより 得られる。低温でアルキルリチウム試薬を用いてのハロゲン−金属交換により３ −リシオ誘導体が得られ、これを種々の求電子体により停止（ｑｕｅｎｃｈ）さ せることができるが、例えばＳ8のような求電予体では直接チオールを生成し、 またはＣｕ（ＳＣＮ）2のような求電子体ではチオシアン酸塩を生成した後水素 化ホウ素ナトリウムで還元する。チオールはさらにＫＭｎＯ4のような酸化剤で 酸化してスルホン酸誘導体とすることができる。 スキーム２ スキーム３では、Ｑ−Ｅが３位に結合しているピロールの合成法を示している 。本スキームは非常に用途の広いクノルピロール合成によるもので、α−アミノ ケトンとβ−ケトエステルとの縮合を含む。α−アミノケトンはβ−ケトエステ ル（スキーム２）から、ニトロ化後、亜鉛／酢酸還元により合成することができ る。α−アミノケトンと適当なβ−ケトエステルとの縮合により、ピロールが高 収率で得られる。これらの中間体は非常に用途が広く、いろいろな置換様式によ る種々の置換基を有するピロールに転化することができる。Ｒe（Ｚ−Ａ−Ｂ前 駆体）が２位にある場合、酸加水分解によりＣ−３エステルを選択的に水解する ことができる。次に加熱により脱炭酸を引き起こす。２−カルボン酸の加水分解 は塩基性条件下で達成できる。前述したとおり、酸のクルチウス転位によりアミ ノ誘導 体が得られる。Ｃ−２に結合したイオウ原子を有する化合物を合成するために、 塩基加水分解および脱炭酸を行いＣ−２無置換ピロールが得られる。これらのピ ロールは求電子置換を受けてチオール（Ｃｕ（ＳＣＮ）2の後、ＮａＢＨ4）およ びスルホン酸（ピリジンＳＯ3複合体またはクロロスルホン酸）が得られる。式 Ｉに含まれるＲ1a基は、残存エステルまたはＲfから誘導することができる。ま たは、チオールおよびスルホン酸誘導体は前述のとおりＣ−２の酸からカルボン 酸の操作により誘導することもできる。 スキーム３ スキーム４では、Ｑ−Ｅが３位に結合しているピロールの合成法を示している 。前述のとおりα−アミノケトンのβ−ケトエステルとの環化によりピロールが 得られる。塩基性条件下での加水分解によりＣ−２エステルを選択的に水解する ことができ、これを加熱により脱炭酸して２−無置換ピロールが得られる。次に Ｃ−３エステルを酸性条件下で加水分解し、３−カルボキシピロールが得られる 。前述した条件下でのクルチウス転位により３−アミノピロールが得られる。カ ルボン酸を用いて３−メルカプトおよび３−スルホン酸誘導体を合成することが できる。フンスジーカー法を用いて３−ブロモピロールを合成することができる 。低温でｔ−ＢｕＬｉを用いたハロゲン金属交換の後、イソシアン酸銅により停 止してＣ−３にイソシアネート基を導入する。この中間体を水素化ホウ素ナトリ ウムで還元して３−メルカプトピロールが得られる。または、カルボン酸を脱炭 酸してピロールを得、これをトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）のようなかさ ばる保護基でＮ−保護することもできる。このかさばる基によりピロール環のＣ −３への求電子置換が誘導される。このように、イソシアン酸銅との反応後、水 素化ホウ素ナトリウム還元し、次にフッ化物でＴＩＰＳ脱保護することにより、 ３−メルカプトピロールが得られる。Ｎ−保護ピロールのピリジン三酸化イオウ 複合体によるスルホン化もピロールのＣ−３に起こり、ＴＩＰＳ脱保護後に３− スルホン酸が得られた。 スキーム４ 本発明の化合物を合成するために用いることのできる別の一般的ピロール合成 法をスキーム５に示している。このアプローチ（Ｃｕｓｈｍａｎ他Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．１９９６年，６１，４９９９）は、αアミノ酸からまずＮ−メトキシ −Ｎ−メチルアミドを合成した後、アルキルグリニャール試薬添加（ケトンを生 成するため）または水素化リチウムアルミニウムもしくは水素化ジイソブチルア ルミニウムなどの水素化物還元剤での還元により容易に入手できるＮ−保護α− アミノケトンおよびＮ−保護α−アミノアルデヒドを用いる。これらのアルデヒ ドおよびケトンを別のケトンのエノラートと反応させて、中間体であるアルドー ル付加産物が得られ、これを酸性条件下で環化しピロールが得られる。このアプ ローチの反応相手は広範囲で、当分野の技術者が種々のピロールを合成できるよ う選ぶことができる。 スキーム５ 本発明の化合物合成のために有用なもう１つの非常に一般的なピロール合成法 は、スキーム６に示しているパールークノール反応である。本反応は、１，４− ジケトンまたは１，４−ケトアルデヒドを第一級アミンと反応させてピロールを 得る反応を含む。出発物質の１，４−ジケトンおよび１，４−ケトアルデヒドは 標準のエノラート化学または有機合成分野の技術者にはよく知られている他の方 法で合成することができる。反応は広範囲で、出発物質は種々のピロールを合成 できるように選ぶことができる。 スキーム６ スキーム７では、Ｒeがカルボン酸エステルであるスキーム１〜６の化合物が 、Ｚ−Ａ−Ｂ残基を含む化合物にどのようにして転化されうるかを示している。 アミドリンカー（式Ｉ、Ｚ＝−ＣＯＮＨ−）については、Ｒe＝カルボアルコキ シの場合、前述のとおり置換様式によって塩基性または酸性いずれかの条件下で 酸に加水分解することができる。塩化チオニルとの酸塩化物の生成後、適当なア ミンＨ2Ｎ−Ａ−Ｂを添加することにより、アミド結合化合物が得られる。また は、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＨＢＴＵまたはＤＣＣなどの適当なペプチドカップリング剤 の存在下、酸をアミンＨ2Ｎ−Ａ−Ｂと結合させることもできる。別の方法では 、アミンＨ2Ｎ−Ａ−Ｂにトリメチルアルミニウムを添加して合成したアルミニ ウム試薬とエステルを直接結合させることもできる。 式Ｉのエーテルまたはチオエーテル結合化合物（Ｚ＝−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2Ｓ −）を生成するために、酸をアルコールに還元することができる。この変換のた めに好ましい方法は、ボランＴＨＦ複合体による還元、または混合無水物の水素 化ホウ素ナトリウムによる還元を含む方法（ＩＢＣＦ＝クロロギ酸イソブチルお よびＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン）である。式Ｉのエーテルおよびチオエーテ ル結合化合物は、適当なフェノール、チオフェノールまたはヒドロキシもしくは メルカプト複素環ＨＸ−Ａ−Ｂ（Ｘ＝Ｏ、Ｓ）とのＭｉｔｓｏｎｏｂｕ法により 容易に完成できる(式Ｉ、Ａ＝アリールまたはヘテロアリール)。他のエーテルま たはチオエーテル（Ｘ＝Ｏ、Ｓ）を、最初にアルコールをトシレートのような適 当な脱離基に転化した後、合成することができる。Ｘ＝Ｓの場合、チオエーテル をさらに酸化してスルホンを合成することができる(式Ｉ、Ｚ＝−ＣＨ2ＳＯ2−) 。 式Ｉのアミン結合化合物（Ｚ＝−ＣＨ2ＮＨ−）を合成するために、多くの方 法によりアルコールをアルデヒドに酸化することができるが、そのうちの好まし い２つの方法はスワーン酸化およびクロロクリロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）に よる酸化である。または、前のスキームで述べたとおり、ヴィルスマイヤー−ハ ーク法によるピロール環の直接のホルミル化によりアルデヒドを直接合成するこ ともできる。次に、適当なアミンＨ2Ｎ−Ａ−Ｂおよび水素化シアノホウ素ナト リウムによるアルデヒドの還元的アミノ化により、アミン結合化合物が得られる 。 またアルデヒドを用いて式Ｉのケトン結合化合物（Ｚ＝−ＣＯＣＨ2−）を合 成することもできる。有機金属種との処理によりアルコールが得られる。この有 機金属種（Ｍ＝マグネシウムまたは亜鉛）は、好ましくは、対応するハロゲン化 物から金属マグネシウムまたは亜鉛との処理により合成することができる。これ らの試薬はアルデヒドと容易に反応してアルコールが得られる。スワーン酸化ま たはＰＣＣ酸化などの、多くの方法のいずれかを用いたアルコールの酸化により ケトン結合化合物が得られる。 スキーム７ 結合基ｍ／ｚが環Ｍに結合した窒素原子を含む式Ｉの別の化合物をスキーム８ に記載の方法で合成することができる。アミンはトリエチルアミンのような塩基 存在下、適当な塩化スルホニルＢ−Ａ−ＳＯ2Ｃｌと処理することにより、スル ホンアミド（式Ｉ、ｍ／ｚ−ＮＨＳＯ2−）に転化することができる。アミンは 、塩基存在下、適当な酸塩化物Ｃｌ−ＣＯ−Ａ−Ｂと処理することにより、また はＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＢＯＰといった適当なペプチドカップリング剤の存在 下、適当なカルボン酸ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｂと処理することにより、アミド（式Ｉ 、Ｚ＝−ＮＨＣＯ−）に転化することができる。アミンはまた、適当なアルデヒ ドＯＨＣ−Ａ−Ｂとの還元的アミノ化によりアミン結合化合物（式Ｉ、Ｚ＝−Ｎ ＨＣＨ2−）に転化することもできる。 スキーム８ 結合基Ｚが環Ｍに結合したイオウ原子を含む式Ｉの別の化合物をスキーム９に 記載の方法で合成することができる。スルホン酸を五塩化リンで処理した後、適 当なアミンＨ2Ｎ−Ａ−Ｂと処理することでスルホンアミド結合化合物（式Ｉ、 Ｚ＝−ＳＯ2ＮＨ−）が得られる。チオールを塩基存在下で適当なアルキル化剤 によりアルキル化すると、チオエーテル（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＣＨ2−）が得られる 。これらの化合物を種々の試薬でさらに酸化することにより、スルホン結合化合 物（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＯ2ＣＨ2−）が得られる。 スキーム９ 環Ｍがイミダゾールである式Ｉの化合物をスキーム１０〜１６に記載の方法を 用いて合成することができる。Ｎ−置換イミダゾール誘導体をスキーム１０に示 している一般的方法で合成することができ、本スキーム中Ｖ’はＶまたは（ＣＨ2 ）nＶの前駆体のいずれか、Ｖはニトロ、アミノ、チオ、ヒドロキシ、スルホン 酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、エステル、酸、またはハロゲン化物 、ｎは０および１、ならびにＰＧは水素または保護基のいずれかである。置換は 、塩基、Ｃｕ／ＣｕＢｒ／塩基、またはＰｄ／塩基といった触媒存在下、イミダ ゾールとハロゲン含有フラグメントＱ−Ｅ−Ｇ−Ｈａｌとを結合させた後、Ｖ’ を（ＣＨ2）nＶに転化して達成できる。次にＱをＤに転化し、最後にＶをスキー ム７〜９に記載の方法で−Ｚ−Ａ−Ｂに転化することができる。または、ＶをＺ −Ａ−Ｂに転化後、Ｎを脱保護することも可能である。次にこの生成物を前述の とおり結合させ、望むイミダゾールが得られる。 スキーム１０ アミジノ−フェニル−イミダゾール誘導体を合成する１つの方法をスキーム１ １に示している。４−イミダゾールカルボン酸を塩化チオニルと処理し、次に塩 基存在下、Ｈ2Ｎ−Ａ−Ｂと結合させ、その後塩基存在下、３−フルオロベンゾ ニトリルと共に加熱する。当分野の技術者に周知の標準法を用いたピナー（Ｐｉ ｎｎｅｒ）反応によりアミジノ基を生成することができる。 スキーム１１ １，２−二置換および１，５−二置換イミダゾール誘導体をスキーム１２に記 載の一般的方法により合成することができ、本スキーム中Ｒ1bは水素またはアル キル基のいずれかで、Ｕはアルデヒド、エステル、酸、アミド、アミノ、チオー ル、ヒドロキシ、スルホン酸、スルホン酸エステル、塩化スルホニル、またはハ ロゲン化メチレンである。ステップａは塩基、Ｃｕ／ＣｕＢｒ／塩基、またはＰ ｄ／塩基といった触媒存在下での結合を含む。Ｒ1bが水素の場合、リチウム塩基 で脱プロトン化し、ギ酸塩、ホルムアミド、二酸化炭素、塩化スルホニル(二酸 化イオウの次に塩素)、またはイソシアン酸塩で捕捉して１，２−二置換イミダ ゾールが得られる(ルートｂ１)。また、ルートｂ１でＲ1bがＣＨ3の場合、これ をＳｅＯ2、ＭｎＯ2、ＮａＩＯ4／触媒ＲｈＣｌ3、またはＮＢＳで酸化してＵと することができる。Ｒ1bが水素の場合、リチウム塩基および塩化トリメチルシリ ルによる連続脱プロトン化および停止後、リチウム塩基で二回目の脱プロトン化 を行い、ギ酸塩、ホルムアミド、二酸化炭素、塩化スルホニル(二酸化イオウの 次に塩素)、またはイソシアン酸塩で停止して、１，５−二置換イミダゾールが 得られる(ルートｂ２)。Ｒ1bが水素でない場合、再度ルートｂ２の方法を用いて １，５−二置換イミダゾールが得られる(ルートｂ３)。 スキーム１２ １，２−二置換および１，５−二置換イミダゾール誘導体を合成する好ましい 方法をスキーム１３に示している。イミダゾールを塩基存在下、３−フルオロベ ンゾニトリルと共に加熱する。結合生成物を次にアルキルリチウム塩基と処理し 、ＣｌＣＯ2Ｍｅで停止すると１，２−二置換化合物が得られる。トリメチルア ルミニウム中で調整したＨ2Ｎ−Ａ−Ｂ溶液でさらに処理するとアミドが得られ 、これをピナー反応によりさらに変換して望む化合物を生成することができる。 １，５−二置換化合物を、第一アニオンを保護し、第二アニオンを生成してこれ を前述のとおり停止する以外は同じ方法を用いて合成することができる。その後 の変換は１，２−二置換化合物と同じ方法により実施できる。 スキーム１３ １，２−二置換イミダゾール誘導体のもう１つの合成法をスキーム１４に示し ている。Ｎ−置換イミダゾールをシアン酸塩と反応させることにより、アミドが 得られる。次にこのアミドを後述するとおり基Ｂと結合させることができる。 スキーム１４ １，５−二置換イミダゾール誘導体のもう１つの合成法をスキーム１５に示し ている。酢酸２−臭化エチルによりアルキル化し、その後、ＮａＯＭｅのような 塩基、またはＬＤＡ存在下でゴールド試薬と反応させると、エステル置換イミダ ゾールが得られ、これを前述のとおりさらに変換することができる。 スキーム１５ ２，４，５−三置換または４，５−二置換イミダゾール誘導体を合成するため の一般的方法をスキーム１６に示している。Ｑ−Ｅ−Ｇフラグメントの金属ハロ ゲン交換後、スキームに示すアミドと反応させ、ＮＢＳでブロム化し、過剰のＮ Ｈ3およびＲ1aＣＯ2Ｈで環化することによりイミダゾールが得られる。次にこれ を前述のとおり変換することができる。 スキーム１６ ４，５−二置換トリアゾール誘導体を合成するための一般的方法をスキーム１ ７に示している。プロピオル酸エチルをＣｕｌ／Ｐｄ存在下で置換させ、次にＮ ａＮ3と反応させてトリアゾールが得られる。トリアゾールを前述のとおり転化 することができる。 スキーム１７ Ｚが−ＣＯＮＨ−である本発明のテトラゾール化合物を、スキーム１８に例示 しているとおりに合成することができる。適当に置換されたアミンを塩化エチル オキサリルでアシル化することができる。得られたアミドを、Ｄｕｎｃｉａ（Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１年，２３９５〜２４００）またはＴｈｏｍａｓ（ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３年，７６７〜７６８）によって報告されたいずれ か の方法によりテトラゾールに転化することができる。アミドをまず塩化イミノイ ルに転化し、次にＮａＮ3と反応させて５−カルボエトキシテトラゾールが得ら れる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３年，５８，３２〜３５およびＢｉｏｏｒ ｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６年，６，１０１５〜１０２０) 。次に５−カルボエトキシテトラゾールをスキーム７に記載のとおりさらに変換 することができる。 Ｚが−ＣＯ−である本発明のテトラゾール化合物も、適当に置換された塩化ア シルを出発物質に用い、塩化イミノイル（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９６１年，９４ ，１１１６およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６年，４１，１０７３）を介し て合成することができる。ケトンリンカーを還元してＺがアルキルの化合物を合 成することができる。 スキーム１８ スキーム１８に記載の方法を用いて、スキーム１９に示しているようにＥ−Ｑ がテトラゾールの炭素原子に結合している化合物を合成することもできる。次に ５−置換テトラゾールをアルキル化またはアシル化して望む生成物が得られる。 スキーム１９ Ｚが−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ2−である本発明のテトラ ゾール化合物を、スキーム２０に示しているようにチオールから合成することが できる。適当に置換されたチオイソシアン酸塩をアジ化ナトリウムと反応させて ５−チオテトラゾールが得られる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７年，３２， ３５８０〜３５９２)。チオ化合物をスキーム９に記載のとおり変換することが できる。 Ｚが−Ｏ−である本発明のテトラゾール化合物を、適当に置換されたイソシア ン酸塩を出発物質に用いることにより、スキーム２０に記載されているのと同じ 方法で合成することができる。ヒドロキシ化合物をスキーム９に記載されている のと同様の方法でチオールに変換することができる。 スキーム２０ Ｚが−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ2−である本発明のテトラゾール化 合物を、スキーム２１に示しているように、スマイルズ転位により合成できる５ −アミノテトラゾールから合成することができる。スキーム２０に記載の方法で 合成したチオ化合物を２−クロロアセトアミドでアルキル化することができる。 得られた化合物を次に水酸化ナトリウム／エタノール中で還流し、対応する５− アミノ−テトラゾールが得られる(Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１ 年，３９，３３３１〜３３３４)。得られた５−アミノ−テトラゾールを次にア ルキル化またはアシル化して望む生成物が得られる。 スキーム２１ 式Ｉのピラゾール（スキーム２２に示しているような化合物）を、適当に置換 されたヒドラジンの種々のジケトエステルとの縮合により合成することができる 。この種の縮合では通常、ピラゾールの位置異性体混合物が得られるが、これら はシリカゲルカラムクロマトグラフィにより効果的に分離できる。エステルは前 述のとおりＺ−Ａ−Ｂに転化することができる。 または、スキーム２２で出発物質のジケトンがＣＯ2Ｅｔの代わりにＣＨ3を有 する場合、得られたメチルピラゾールはスキーム１２のルートｂ１のように分離 および酸化し、ピラゾールカルボン酸を生成することができる。 スキーム２２ ケトイミデートをヒドラジンとの縮合に用いると、対応するピラゾールアミノ エステルが得られる(スキーム２３)。次に式Ｉの最終化合物へのこれらの中間体 の転化は、アミノ官能基を適当な保護基で保護または誘導体化（例えばスルホン アミド）した後、前述のとおりエステルを変換することにより達成される。 スキーム２３ スキーム２４に示しているとおり、４位が置換されているピラゾールを、もと のピラゾールの臭素化（ジクロロメタンまたは酢酸中臭素またはＮＢＳ）により 合成することができる。４−ブロモ−ピラゾールの４−カルボン酸ピラゾールへ の転化は、有機合成分野の技術者に広く知られている多くの方法で達成できる。 前述の操作をさらに行うことにより、本発明のピラゾールが得られる。 スキーム２４ ピラゾールをスキーム２５に記載の方法によっても合成することができる。ブ ロモピラゾールをスキーム２４のとおりに合成する。次にＱＥをパラジウム触媒 スズキ交叉結合法を用いて結合させることができる。前述のとおりさらに変換を 行う。 スキーム２５ ５−置換フェニルピラゾールをスキーム２６に示している方法により合成する ことができる。５−ヒドロキシピラゾールのそのトリフラート（ジクロロメタン 中、無水トリフル酸(ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ)、ルチジン）または 臭化物（ＰＯＢｒ3）への転化後、適当に置換されたフェニルボロン酸とのパラ ジウムスズキ交叉結合により、５−置換ピラゾールが得られる。この中間体を４ −ブロモ誘導体に転化した後、スキーム２４に示しているカルボニル化を行うと 適当なエステルが得られ、これからさらに式Ｉの化合物が得られる。 スキーム２６ スキーム２７に示しているとおり、本発明の１−置換−１，２，３−トリアゾ ールは、適当に置換されたアジドを種々のジポラロフィルと処理することにより 合成することができる(Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７１年，２７，８４５お よ びＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１年，７３，１２０７)。通常は位 置異性体混合物が得られるが、これらは容易に分離し、トリアゾールカルボン酸 を合成することができる。前述のとおりさらに変換を行うことにより本発明の化 合物が得られる。 スキーム２７ 本発明の１，２，４−トリアゾールは、ニトリルイミニウム種（トリエチルア ミンとクロロヒドラゾンを処理して得られる）と適当なニトリルジポラロフィル との付加環化によるＨｕｉｓｇｅｎ他の方法（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．１９６２年，６５３，１０５）により得られる(スキーム２８)。本方法によ り、１、３および５位に種々の置換パターンを有する多様な１，２，４トリアゾ ールが提供される。 スキーム２８ １，２，４トリアゾールはまた、アザーウィッティヒ（ｗｉｔｔｉｇ）縮合に よるＺｅｃｃｈｉ他の方法（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６年，９，７７２）に より合成することもできる(スキーム２９)。 スキーム２９ −Ｅ−Ｄ（Ｑ）置換基がトリアゾールの５位にある１，２，４−トリアゾール をスキーム３０に示している方法で合成することができる。 スキーム３０ 本発明の１，３，４−トリアゾールを、Ｍｏｄｅｒｈａｃｋ他の方法（Ｊ．Ｐ ｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９６年，３３８，１６９）により合成することができ る。スキーム３１に示しているとおり、本反応はカルバジドと適当に置換された 市販のチオイソシアン酸塩とを縮合させて環状チオ尿素誘導体を生成することを 含む。チオノ尿素中間体へのアルキル化または求核置換反応によりチオアルキル またはアリール中間体が得られ、これらを次に水解、酸化、および脱炭酸して５ −Ｈ ２−チオートリアゾール中間体とした後、本発明の化合物に転化すること ができる。または、チオ尿素中間体を酸化して直接２−Ｈトリアゾールとし、次 にこれをエステルに転化して前述のとおり変換することもできる。チオノ尿素中 間体は前述の方法により酸化して塩化スルホニルとすることもできる。 スキーム３１ スキーム３２に示しているイミダゾール核は、３−シアノアニリンとグリオキ シル酸ｎ−ブチルとを縮合してイミンを得、次にこれを塩基性メタノール中トシ ルＭＩＣ処理して望むイミダゾール化合物とすることにより合成できる。次に標 準的条件下でエステルを結合させて種々の類縁体を得、さらに操作して例えばベ ンジルアミンまたはベンズアミジンが得られる。 スキーム３２ ＡＢがビフェニルアミンまたは同様のアミンである本発明の化合物をスキーム ３３に示している方法で合成することができる。４−ブロモアニリンをＢｏｃ− 誘導体として保護し、Ｓｕｚｕｋｉの条件下でフェニルボロン酸と結合させる( Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４年，１８９)。ＴＦＡに より脱保護してアミノビフェニル化合物が得られる。Ａおよび／またはＢが複素 環である他の類似のアミンを、適当に置換されたボロン酸および臭化アリールを 用いて同じ方法により合成することができる。ブロモアニリンを前述のとおりま ず核環構造に結合させ、次にスズキ反応を行って望む生成物を得ることもできる 。 スキーム３３ Ａ−ＢがＡ−Ｘ−Ｙである本発明の化合物をスキーム３４に示しているピペラ ジン誘導体と同様に合成することができる。 スキーム３４ スキーム３５は、Ｘ＝ＮＨ、Ｏ、またはＳである環状の基を結合させる方法を 示している。 スキーム３５ ＢをＸ−Ｙと定義すれば、次の記述があてはまる。基ＡおよびＢは市販されて いるか、文献で周知であるか、または有機合成分野の技術者には周知の標準法を 用いて容易に合成できるかのいずれかである。ＡおよびＢの類縁体に付加してい る必要な反応性官能基も、市販されているか、文献で周知であるか、または有機 合成分野の技術者には周知の標準法を用いて容易に合成できるかのいずれかであ る。以下の表に、ＡをＢに結合させるのに必要な化学反応の概略を示している。 表Ａ： ＡとＢとの間のアミド、エステル、尿素、スルホンアミド およびスルファミド結合の調製 表Ａの化学反応は、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンといっ た非プロトン溶媒中、−２０℃から溶媒の還流点までの温度で、トリアルキルア ミン塩基存在下または非存在下で行うことができる。 表Ｂ： ＡとＢとの間のケトン結合の調製 表Ｂの結合化学反応は、種々の方法で実施可能である。Ｙに必要なグリニャー ル試薬は無水エーテル、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中０℃から 溶媒の還流点までの温度でＹのハロゲン類縁体から合成する。このグリニャール 試薬は、非常に制御された条件、すなわち低温（−２０℃以下）で大過剰の酸塩 化物存在下、または溶媒として硫化ジメチル中触媒量もしくは化学量論的臭化銅 ・硫化ジメチル複合体存在下、あるいはそれらの変種存在下で直接反応させるこ とができる。利用可能な別の方法には、グリニャール試薬をカドミウム試薬に変 えてＣａｒｓｏｎとＰｒｏｕｔの方法（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ．Ｖｏｌ．３（ １９５５年）６０１）による結合法もしくはＦｉａｎｄａｎｅｓｅ他（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.,（１９８４年）４８０５）によるＦｅ（ａｃａｃ ）3仲介結合法、またはマンガン（ＩＩ）触媒仲介結合法（ＣａｈｉｅｚとＬａ ｂｏｕｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.，３３(３１),(１９９２年）４ ４３７）が含まれる。 表Ｃ： ＡとＢとの間のエーテルおよびチオエーテル結合の調製 表Ｃのエーテルおよびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムアミド またはジメチルスルホキシドといった極性非プロトン溶媒中、炭酸カリウム、水 素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドといった塩基存在下、室温から用 いた溶媒の還流点までの温度で２つの成分を反応させることにより合成できる。 表Ｄ： 表Ｃのチオエーテル類からの−ＳＯ−および−ＳＯ2−結合の調製 表Ｃのチオエーテルは表Ｄのスルホキシドおよびスルホン類縁体合成の、便利 な出発物質として用いることができる。水和アルミナ（ｗｅｔ ａｌｕｍｉｎａ ）とオキソン（ｏｘｏｎｅ）の組み合わせにより、ｍ−クロロ過安息香酸を酸化 するとスルホンが得られるが、チオエーテルをスルホキシドに酸化する信頼性の 高 い試薬が提供される。 表Ｅ： 基Ｅの調製方法 表Ｅに官能基Ｑを式Ｉの基Ｄに変換するいくつかの方法を示している。Ｑおよ びＤについて可能な官能基をすべて列記したわけではなく、また提唱した合成法 は広範囲にわたっていないが、表Ｅは式Ｉの化合物を合成するために、有機合成 分野の技術者であれば実施可能な戦略および変換法を説明することを意図したも のである。表Ｅの反応１では、ピナー法によるニトリルのアミジンへの変換を示 している。反応２では、水素化物還元剤によるニトリルのメチレンアミンへの直 接的還元を示している。反応３では、メチレンアミンの合成において、必要があ ればそのエステルまたはニトリルから容易に誘導できるカルボン酸の有用性を示 している。この合成経路は、最終産物への合成途中にいくつかの安定な中間体が 生成することから、非常に柔軟性の高いものである。表に示しているとおり、混 合無水物のような活性類緑体の生成により酸のメチレンアルコールへの緩和な還 元が可能で、このアルコールは次にスルホニル化もしくはハロゲン化により脱離 基に変換することができ、または化学上の必要に応じて合成段階の後半に変換す るため適当な保護基で保護することもできる。メチレンアルコールがいったんこ のように活性化されれば、アジドアニオンのような有効な窒素求核剤により置換 して、再度別の適当な安定類縁体−メチレンアジド−を提供することができ、こ れはメチレンアミンの保護体として用いるか、または還元によりメチレンアミン 基に直接変換することもできる。反応４は式Ｉの基Ｅへの結合により直接アミン 官能基を付加するという問題を扱っている。ここでも、カルボン酸は基Ｄに対す るこの選択への簡便な導入経路（ｅｎｔｒｅ）を提供する。ここではよく知られ ているクルチウス転位を示している。すなわち、活性化された酸類縁体を用いて アシルアジドを生成し、これを熱分解して対応するイソシアン酸塩に転位させる ことができる。イソシアン酸塩中間体を次に適当なアルコールを加えてさらに加 熱することにより、安定なカルバメートとして捕捉することができる。このカル バメートはアミンの安定な保護基として用いるか、または直接開裂して望むＤと することができる。または、イソシアン酸塩中間体を水で停止し、直接アミンを 得る方法も簡便であると考えられる。 本発明の他の特徴は、以下の実施形態具体例の説明中に明らかとなるであろう が、これらの実施形態は本発明を例示するために示したもので、これを限定する ものではない。 実施例 フルオロ−メチルスルホン中間体 ４−アミノ−３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェニ ル、塩酸塩 Ａ：４−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロアニリンの調製 水素化ナトリウム（１．１６ｇ、６０％、２９ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２− フルオロアニリン（５．０１ｇ、２６ｍｍｏｌ）乾燥ＤＭＦ（７５ｍＬ）の０℃ 溶液に加えた。氷浴を取り除き、反応物を室温で１時間攪拌した。ジ−ｔ−ブチ ルジカーボネート（６．３３ｇ、２９ｍｍｏｌ）を加えた、そして反応物を６５ ℃にて１７時間加熱した。水を滴下して反応を停止し、水で４回抽出した。最初 の２回の水抽出液を合わせて、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせ 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物はＣＨ2Ｃｌ2、ＣＨＣｌ3 および酢酸エチルの混合液にとり、紫色の不純物を濾過して除去し、濃縮して 、シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）にかけ、橙色の 固体を得た(４．７６ｇ、６２％)。 Ｂ：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチルチオ −［１，１’］−ビフェニルの調製 ４−ブロモ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロアニリン(６．４４ ｇ、２２ｍｍｏｌ)、２−（メチルチオ）フェニルボロン酸(６．００ｇ、３６ｍ ｍｏｌ)、炭酸ナトリウム水溶液(２．０Ｍ、３６ｍＬ、７２ｍｍｏｌ)、テトラ ブチルアンモニウムブロミド(３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)、およびビス（トリ フェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドのベンセン（１８０ｍＬ）溶 液の混合物を入れたフラスコを簡単な高真空下で２度空気抜きをし、アルゴンを 満たし、加熱還流を５時間行った。室温に冷却した後、層を分離し、水層を酢酸 エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、蒸発さ せた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％酢酸エチル／ヘキサ ン）にかけ、所望の生成物を得た(６．５０ｇ、８８％)。 Ｃ：４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェニルの調製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチルチオ− ［１，１’］−ビフェニル（６．５０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ ５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｍ−ＣＰＢＡ（１４．８ｇ、５７〜８６ ％）を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を飽和亜硫酸ナトリウムで 抽出し、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２０−３０ ％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の生成物を得た(６．９２ｇ、９７％)。 Ｄ：４−アミノ−３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフ ェニル、塩酸塩の調製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェニル（１．０４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジ オキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）に溶解し、１９時間攪拌した。固体をＥｔ2Ｏ で粉砕し、ろ過して白色の固体を得た(８１３ｍｇ、９５％)。 実施例１および２ １−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］ピロール、トリフルオロ酢酸塩 （実施例１）および１−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブチル アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−アミノカルボニル］ ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例２） Ａ．１−（３−シアノフェニル）ピロールの調製 ３−アミノベンゾニトリル（４７．４５ｇ、０．４０１モル）および２，５− ジメトキシテトラヒドロフラン５８．４ｇ（０．４４１モル、５９．５ｍＬ）を 酢酸２００ｍＬに溶解し、加熱還流を一夜行った。溶液を放置して室温にし、酢 酸エチル２５０ｍＬで稀釈して、食塩水（２００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウ ム水溶液（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、 シリカゲルプラグをとおして濾過した。揮発分は減圧で除去し、残渣をメタノー ルから再結晶して表題化合物をベージュ色固体として得た(６２．８２ｇ、９３ ％)、ＭＳ（Ｈ2Ｏ−ＣＩ）１６９（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボキシアルデヒドの調製 オキシ塩化リンを、１５分かけて、ジメチルホルムアミド（１４．０２ｇ、１ ９１．８４ｍｍｏｌ、１４．１ｍＬ）に０℃で加えた。混合物を室温に加温し、 １５分間攪拌した。溶液を再び０℃に冷却し、次いで１，２−ジクロロエタン１ ００ｍＬを添加した。１−（３−シアノフェニル）ピロール（２９．３３ｇ、１ ９１．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン２５０ｍＬ溶液を添加ロートを とおしてゆっくりと加え、混合物を１５分間加熱還流した。溶液を室温に冷却し 、酢酸ナトリウム８６．５５ｇ（１．０５モル）を加え、そして溶液を１５分間 加熱還流した。溶液を酢酸エチル２５０ｍＬで稀釈し、有機層を食塩水および飽 和炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム で乾燥し、シリカゲルプラグをとおして濾過して、揮発分を減圧で除去した。生 成物を酢酸エチルから再結晶して表題化合物２８．４ｇを得た(８３％)。ＭＳ（ Ｎ Ｈ3−ＣＩ）２１４（Ｍ＋ＮＨ4）+。 Ｃ．１−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボン酸の調製 １−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボキシアルデヒド（５．１４ ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）のアセトン／水（１：１）３００ｍＬの冷却（０℃） 溶液に過マンガン酸カリウム（１２．４２ｇ、７８．６０ｍｍｏｌ）を１５分か けて加え、反応物を放置して室温にした。出発物質が消費された後、重亜硫酸ナ トリウム１０．９０ｇ（１０４．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０％ＨＣｌで酸 性にした。溶液をセライトのプラグをとおして濾過し、酢酸エチルで稀釈し、食 塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧 乾燥した。有機層をメタノールから再結晶して表題化合物（４．１１ｇ、７４％ ）を淡白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２１１．２（Ｍ−Ｈ）-。 Ｄ．１−（３−シアノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］ピロールの調製 １−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボン酸（２．７７ｇ、１３． ０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ５０ｍＬ溶液にトリエチルアミン(１．９８ｍＬ、 １９．５８ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメ チルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８．６６ｇ、１９．５ ８ｍｍｏｌ）および（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）−アミン（６．０３ｇ、１９．８４ｍｍｏｌ）を加え、５ ０℃に一夜加熱した。溶液を酢酸エチルで稀釈し、食塩水で繰り返し洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、揮発分を減圧で除去した。残渣をヘキサン ／酢酸エチル３：２でフラッシュクロマトグラフィ精製にかけ、揮発分を減圧で 除去し、表題化合物１．９ｇ（２９％）を得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）５１６（ Ｍ＋ＮＨ4）+。 Ｅ．１−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］ピロール、トリフルオロ酢 酸塩（実施例１）および１−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニ ル］ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例２）の調製 １−（３−シアノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル]（０．３７ｇ、０．７ ４ｍｍｏｌ）ピロールを無水酢酸メチル６０ｍＬおよび無水メタノール（０．３ ０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）溶液に加え、氷水浴中で冷却した。気体ＨＣｌを１５ 分間吹き込み、止めた後、一夜室温で攪拌を続けた。揮発分を減圧除去した。残 渣を高真空下で１時間乾燥した。次いで残渣を無水メタノール１００ｍＬに溶解 し、炭酸アンモニウム０．４３ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）と混合し、室温で一夜攪 拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５ ％ＴＦＡとのＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶出）により精製して、１−（３−アミジ ノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)−アミノカルボニル］ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例１）を白 色固体として凍結乾燥の後得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６０．３（Ｍ＋Ｈ）+；また 、１−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］ピロール、トリフ ルオロ酢酸塩（実施例２）を分離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５１６．４（Ｍ＋Ｈ）+ 。 実施例３ １−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］−４−ブロモピロール、トリフ ルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−２−ホルミル−４−ブロモ−ピロールの調製 実施例１、Ｂで得た１−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボキシア ルデヒド（６．０６ｇ，３０．８９ｍｍｏｌ）をＮ−ブロモスタシンイミド６． ６０ｇ（３７．０６ｍｍｏｌ）無水ＴＨＦ１５０ｍｌ溶液と混合し、一夜室温で 攪拌した。残渣をＣＣｌ4中で加熱し濾過した。残渣を次いでＣＨＣｌ3／酢酸エ チルに溶解し、シリカゲルプラグをとおして濾過して、揮発分を除去した。残渣 を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物を淡褐色固体として得た(４．４９ｇ、 ５３％)。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）２９２（Ｍ＋ＮＨ4）+。 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−２−［[(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］−４−ブロモピロール、ト リフルオロ酢酸塩の調製 実施例１、Ｃ〜Ｅに記載した方法に次いで、１−（３−シアノフェニル）−２ −ホルミル−４−ブロモ−ピロールを表題化合物に変化させ、ＨＰＬＣ精製の後 白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３８．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例４ １−（３−アミジノフェニル）−２−［[５−（(２’−アミノスルホニルフェニ ル)−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピロール、トリフル オロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−２−［[５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニルフェニル)−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピロー ルの調製 実施例１、Ｃで得た１−（３−シアノフェニル）ピロール−２−カルボン酸( １．００ｇ，４．７ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル（０．６１ｍＬ、７．０６ｍｍ ｏｌ）およびＤＭＦ３滴を無水ＣＨ2Ｃｌ2、５０ｍＬと室温で混合し、４時間攪 拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を高真空で１時間乾燥した。残渣をＣＨ2Ｃ ｌ2、５０ｍＬに溶解し、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１．１５ｇ、９ ．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間室温で攪拌し、次いで［５−（(２’−ア ミノスルホニルフェニル)−１−イル）ピリジン−２−イル］−アミン（１．４ ４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、一夜室温で攪拌した。溶液をシリカゲルプラグ をとおして濾過して、揮発分を除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ １：２、ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、表題化合物０．８４ｇ（３６％ ）を淡褐色固 体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５００．３（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−２−［[５−（(２’−アミノスルホニルフ ェニル)−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピロール、トリ フルオロ酢酸塩の調製 実施例１、Ｅに記載した方法に次いで、１−（３−シアノフェニル）−２−［ [５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル)−１−イル）ピリジン− ２−イル]アミノカルボニル］ピロールを表題化合物に変化させ、ＨＰＬＣ精製 の後白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６１．３（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５および６ １−ベンジル−３−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロール、トリフ ルオロ酢酸塩（実施例５）および１−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４− （３−アミジノフェニル）ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例６） Ａ：３−（３−シアノフェニル）プロピオル酸エチルの調製 プロピオル酸エチル（２５．０ｇ、０．２５モル）テトラヒドロフラン７５０ ｍＬ溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液１０２ｍＬ 、０．２５モル）を滴下して加えた。同温で１時間攪拌した後、塩化亜鉛（１０ ４．２ｇ、０．７６モル）をテトラヒドロフラン９００ｍＬに加えた。混合物を １時間かけて室温に徐々に暖めた。この溶液に、３−ヨードベンゾニトリル（２ ９．２ｇ、０．１３モル）およびビストリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ ）クロリド（４．５６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃に て一夜攪拌した。混合物に水１５０ｍＬおよびエーテル１５０ｍＬを加え、混合 物をセライトパッドを通して濾過した。濾液をエーテルで３回抽出し、合わせた 抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そしてシリカゲルの薄いパッド を通して濾過した。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶 し、 表題化合物８．８ｇ（３５％）を淡褐色固体として得た。 Ｂ：１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−（３−シアノフェニル）−Δ3− ピロリンの調製 Ｎ−ベンジル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）−アミノメチルメチルエーテ ル（１２．２５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド４００ｍＬ溶液に０ ℃で３−（３−シアノフェニル）プロピオル酸エチル(６．７９ｇ、３４．１ｍ ｍｏｌ)、次いでトリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた 。混合物を放置して室温に暖め、１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣ Ｏ3水溶液および食塩水で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、シリカゲルの大パッドを 通して濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ 酢酸エチル５：１で溶出）により精製し、表題化合物３．２ｇ（２８％）を得た 。ＭＳ（ＥＳＩ）３３３．４（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ：１−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−シアノフェニル）−Δ3 −ピロリンの調製 （２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） −アミン（１．１０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）メチレンクロリド５０ｍＬ溶液に室温 でトリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液６．６ｍＬ、１３．２ｍｍ ｏｌ）を滴下して加えた。溶液をガス発生が止まるまで攪拌した(３０分間)、次 いで１−ベンジル−３−カルボエトキシ−４−（３−シアノフェニル）−Δ3− ピロリン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）メチレンクロリド５ｍＬ溶液を加えた。 得られた溶液を、４０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌで停止 （クエンチ）した。混合物を酢酸エチルで稀釈し、水および食塩水で洗浄し、乾 燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ ン／酢酸エチル４：１で溶出）により精製し、表題化合物０．５８ｇ（３４％） を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．５（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｄ：１−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−シアノフェニル）ピロ ールの調製 １−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−シアノフェニル）−Δ3− ピロリン（０．４７ｇ、０．８ｍｍｏｌ）ベンゼン２０ｍＬ溶液に２，３−ジク ロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）(０．２７ｇ、１． ２ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を７０℃で１６時間攪拌した。混合物を冷 却し、濾過し、減圧濃縮した。残渣はフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ 酢酸エチル５：１で溶出）により精製し、表題化合物０．２５ｇ（５３％）を得 た。ＭＳ（ＥＳＩ）５８９．６（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｅ：１−ベンジル−３−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロール、ト リフルオロ酢酸塩（実施例５）および１−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチル アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］− ４−（３−アミジノフェニル）ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例６）の調 製 １−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−シアノフェニル）ピロー ル（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水メタノール５０ｍＬ溶液を０℃に冷 却した。無水ＨＣｌガスを溶液中に約３０分間（溶液に飽和するまで）吹き込ん だ。フラスコをシールし、１６時間０℃で放置した。反応混合物を減圧濃縮した 。得られた固体を無水メタノール２０ｍＬに溶解し、炭酸アンモニウム（０．２ ０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物 を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡとのＨ2Ｏ／ ＣＨ3ＣＮ勾配で溶出）により精製して、１−ベンジル−３−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−（３ −アミジ ノフェニル）ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例５）１２０ｍｇ（４０％） を白色粉末として凍結乾燥の後得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５０．３（Ｍ＋Ｈ）+。 また、１−ベンジル−３−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル） ピロール、トリフルオロ酢酸塩（実施例６）４０ｍｇ（１３％）を白色粉末とし て凍結乾燥の後得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．５（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例７および８ １−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−イミダゾール（実施例７）およ び１−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−イミダゾール（実 施例８） Ａ：４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］−イミダゾールの調製 ４−イミダゾールカルボン酸（１６８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（ ３０ｍＬ）懸濁液にチオニルクロリド（７１４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、得ら れた混合物を８０℃で２時間加熱した。揮発分を除去した後、黄色残渣を４−［ (ｏ−ＳＯ2−ｔ−Ｂｕ)−フェニル］アニリン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のピ リジン（１０ｍＬ）溶液と室温で２４時間反応した。ピリジンを蒸発させて、残 渣を得、酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。原 料を濃縮しカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を得た(３７８ ｍｇ、９５％収率)。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾールの調 製 ４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル)アミノカルボニル］−イミダゾールを、Ｋ2ＣＯ3の存在下ＤＭＦ中で３− フルオロベンゾニトリル（１２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と１００℃にて８時間加熱 し、表題化合物をほぼ定量的収率で得た。Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール（実施例７） および１−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール （実施例８）の調製 １−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾールを更に 標準的方法によるピナー（Ｐｉｎｎｅｒ）反応を行って実施例７（３０９ｍｇ、 ６２％収率）および実施例８（６７ｍｇ、１２％収率）を与えた。 実施例７について： 実施例８について： 実施例９ １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）イミダゾールの調製 ３−フルオロベンゾニトリル（４．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、Ｋ2ＣＯ3の存 在下ＤＭＦ中でイミダゾール（２．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）と１００℃にて８時 間加熱し、白色固体として表題化合物をほぼ定量的収率で得た。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）イミダゾール−２−イル−カルボン酸メチルの 調製 １−（３−シアノフェニル）イミダゾール（１．５２ｇ、９ｍｍｏｌ）を、ｎ −ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、６．３ｍＬ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液で−７８℃にて ４０分間ゆっくりと処理し、次いでこの温度でクロロメチルホルマート（９４２ ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）でゆっくりと停止した。得られた混合物を−７８℃で攪拌 し、室温に２時間かけて暖め、次いで水および酢酸エチル中に注いだ。有機層を 分離し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。酢酸エチルを除去した後 、残渣を酢酸エチルおよびメチレンクロリド（１：１）でカラムクロマトグラフ ィにより精製し、表題化合物（１．３３ｇ、６５％）を白色固体として得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−２−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−イミダゾールの調 製 攪拌しつつ４−［(ｏ−ＳＯ2ｔＢｕ)−フェニル］アニリン（３０４ｍｇ、１ ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、トリメチルアルミニウム（ヘキサ ン中２Ｍ、１ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、得られた混合物を１５分かけて室温 まで暖めた。１−（３−シアノフェニル）イミダゾール−２−イル−カルボン酸 メチルのＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を加えた後、得られた混合物を２時間還流し た。混合物を水で停止し、酢酸エチルで稀釈し、セライトを通して濾過した。有 機層を分離し、水、そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。酢酸エチル を除去した後、残渣を酢酸エチルおよびメチレンクロリド（１：１）でカラムク ロマトグラフィにより精製し、表題化合物（２６０ｍｇ、５２％）を白色固体と して得た。 Ｄ：１−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−２−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾールをピナ ー反応に付し、表題化合物（１２０ｍｇ、５０％）を得た。 実施例１０ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾール、トリ フルオロ酢酸 Ａ：１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン 酸エチルおよび１−（３−ブロモフェニル）−５−メチルーピラゾール−３−イ ルカルボン酸エチルの調製 ２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（６．５ｇ、０．０２９モル）を３−メ トキシ−トリクロロア七チルクロトン酸のエタノール溶液に部分に分けて加えた (Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９１、８３)。反応混合物を４８ 時間還流し、冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ Ｃｌ(１Ｎ、５０ｍＬ)、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム ）した。蒸発させた後、オイルを得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ （ヘキサン：酢酸エチル、６：１）にかけ、１−（３−ブロモフェニル）−５− メチル−ピラゾール−３−イルカルボン酸エチル（３．７３ｇ）および１−（３ −ブロモフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸エチル（３ ．６５ｇ）を純化合物として得た。このようにして得たピラゾールカルボキシレ ートは直接Ｂで使用される。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン 酸エチルの調製 １−（３’−ブロモフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン 酸エチル（２．３ｇ）をＮ−メチル−ピロリジノン（４ｍＬ）に溶解し、この溶 液にＣｕＣＮ（１ｇ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、室温で一夜攪拌し た。混合物を水（１００ｍＬ）で停止し、有機物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ ）で抽出し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。シリカゲルカラムクロマトグラフィ （ヘキサン：酢酸エチル、３：１）で表題化合物（０．５９ｇ）を得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチルーピラゾール−５−イルカルボン 酸の調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸 エチル（０．５５ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、これにＬｉＯＨ（０．５ Ｍ、５．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水（５０ｍＬ ）で停止した。未反応の有機物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。水層 を酸性にし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム ）蒸発させて純酸を得た。 Ｄ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−ピラ ゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸 （０．２ｇ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）に塩化オキサリル（０．１１ｍ Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いでこの溶液に２−ｔ−ブ チルスルフォンアミド−１−ビフェニルアニリン（０．２７ｇ）およびトリエチ ルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２４時間室温で攪拌し、次いで 水（５０ｍＬ）で停止し、そして有機物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し 、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した(硫酸マグネシウム)。蒸発させてオイ ルを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール、９ ：１）にかけ表題化合物（０．４５ｇ）を得た。 Ｅ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾール、 トリフルオロ酢酸の調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾ ール（０．３９ｇ）を無水メタノールの飽和ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解した 。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いでメタノールを蒸発させた。残渣を 再度メタノール（２０ｍＬ）に溶解し、過剰の炭酸アンモニウムを加えた。反応 混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精 製し、所望の化合物をＴＦＡ塩として得た(０．１５ｇ)。 実施例１１ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフエン−４−イル)カルボニルアミノ］−ピラゾール、トリ フルオロ酢酸 Ａ．５−アミノ−１−（３’−シアノフェニル）−３−メチルピラゾールの調製 ３−アミノクロトンニトリル（１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および３−シアノフ ェニルヒドラジン塩酸塩（２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を合わせ、１：１エタノー ル／酢酸（２０ｍＬ）中で４時間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣を希Ｎａ ＯＨで塩基化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロ マトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（４：１）を溶出液として用い精製して、 未だ不純なアミン１．２ｇを得た。このアミンを希塩酸に溶解し、酢酸エチルで 抽出した。水層を希ＮａＯＨで塩基化し、酢酸エチルで抽出して乾燥し(ＭｇＳ Ｏ4)、アミン０．６６ｇ（２８％）を得た。 Ｂ：１−（３’−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−ブロモフェニ ル)カルボニルアミノ）ピラゾールの調製 Ａの生成物（０．６６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（２０ｍＬ） 溶液に０℃で、２Ｍトリメチルアルミニウム（８．３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ） ヘプタン溶液を加えた。混合物を１５分間攪拌し、メチル−４−ブロモベンゾエ ート（０．７２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜攪拌した。反応を １ＮＨＣｌで停止し、メチレンクロリドで抽出して、乾燥した(Ｎａ2ＳＯ4)。メ チレンクロリド／ヘキサンから再結晶して表題化合物０．４８ｇ（４５％）を得 た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボニルアミノ］−ピラゾール、ト リフルオロ酢酸の調製 上記Ｂのアミド(０．４ｇ、１ｍｍｏｌ)、２−（ｔ−ブチルスルホンアミド） −フェニルボロン酸(０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ)、２Ｍ−Ｎａ2ＣＯ3(１．３ ｍＬ)、トルエン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を窒素で 脱ガスし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ ）を加えた。反応物を一夜加熱還流し、そして冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣 を水で稀釈し酢酸エチルで抽出し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。粗生成物をシリカゲ ルフラッシュクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液とし て用い精製して、泡状物質０．４６ｇ（８６％）を得た。 Ｄ．１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボニルアミノ］−ピラゾール、 トリフルオロ酢酸の調製 Ｄ記載の生成物を標準ピナーのアミジン合成に処し、分取ＨＰＬＣ（アセトニ トリル／水、ＴＦＡを０．０５％含有）により所望のベンズアミジンを無色結晶 として得た(４４％収率)。 実施例１２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（２’−（５”−ＣＦ3−テ トラゾリル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル）ピラゾ ール Ａ．２−（５’−ＣＦ3−テトラゾリル）ビフェニルアニリンの調製 ２’−トリフルオロアセトアニリド−１−ニトロービフェニル（０．１５ｇ、 ０．４８ｍｍｏｌ）の冷（０℃）ＣＣｌ4（３ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフ ィン（０．２４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を冷却下０．１５分攪拌 し、放置して室温に暖め、次いで緩やかに一夜還流した。溶媒を蒸発させて残渣 を得、これをヘキサン（２０ｍＬ）で処理し濾過し、蒸発させて粗クロロイミン を得、これをアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にアジ化ナトリ ウム（０．０３８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌 した。溶媒を蒸発させ、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサ ン／酢酸エチル４：１）で精製して、所望のニトロ−ビフェニルテトラゾール前 駆体（Ｏ．１２ｇ）を淡黄色固体として得た。 上記のニトロビフェニル化合物をエタノール（２０ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ で６時間水素化し、濾過して表題化合物を得た(０．１１ｇ)。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（２’−（５”−ＣＦ3− テトラゾリル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル）ピラ ゾールの調製 ２−（５’−ＣＦ3−テトラゾリル）−［１，１’］−ビフェニルアニリンを １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（０． ０９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と前記の酸クロリド法により結合し、シリカゲルカ ラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール、９．６：０．４）の後、 表題化合物（０．１２ｇ）を無色固体として得た。 Ｃ．１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（２’−（５”−ＣＦ3 −テトラゾリル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル）ピ ラゾールの調製 Ｂ記載の生成物を前記のようにピナーアミジン反応に処し、分取ＨＰＬＣ（ア セトニトリル：水、０．０５％ＴＦＡ含有）の後、無色結晶として表題化合物を 得た。 実施例１３ １−（３−アミジノフェニル）−５−[(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−４−クロロ−３−メチル−ピラゾー ル、トリフルオロ酢酸 Ａ．４−クロロ−１−（３’−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(２’− ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル）ピラゾールの調製 １−（３’−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸メ チル（２５５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＮＣＳ（１３９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）で アセトニトリル(１０ｍＬ)還流下３時間塩素化して、所望の４−クロロピラゾー ルカルボン酸を定量的収率で得た。 エステルのジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を２’−ｔ−ブチル−スルホアミド− ビフェニルアニリンおよびトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ、１ｍＬ） の前処理したジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に０℃で加え、得られた混合物を 室温に１５分間かけて暖め、３時間還流した。混合物を水で反応を止め、ＣＨ2 Ｃｌ2（２００ｍＬ）で抽出し、セライトを通して濾過した。有機層を分離し、 水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。ＣＨ2Ｃｌ2を除去した後、残 渣を酢酸エチルおよびメチレンクロリド（１：１）でカラムクロマトグラフィに より精製し、表題化合物を白色固体として得た(３３０ｍｇ、６０．３％)。 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−５−[(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−４−クロロ−３−メチル−ピラ ゾール、トリフルオロ酢酸の調製 Ａの生成物を標準ピナーアミジン反応に処し、分取ＨＰＬＣ（含有水）および アセトニトリル−水−ＴＦＡ精製により、表題化合物を得た(３５０ｍｇ)。 実施例１４ １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオロメ チルピラゾール Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾ ールの調製 １，１，１−トリフルオロ−２、４−ペンタンジオン（１．３５ｍＬ、１１． ２ｍｍｏｌ）を３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（３ｇ、１３．４ｍｍｏｌ ）氷酢酸（２０ｍＬ）溶液、２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）と混合し、２ 時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。酢酸エチ ル溶液を希塩酸、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水の順に洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し た。原料を、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を溶出液として使用し、シリカゲ ルのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。生成物は所望の５−メチルピ ラゾール異性体が主な２つの異性体の８８／１２混合体であった。この混合物を １−メチルピロリジン（７ｍＬ）およびシアン化銅（１．３ｇ、１４．５ｍｍｏ ｌ） と混合し、一夜加熱還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した 。濾液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。シリカゲルのフラ ッシュクロマトグラフィにより精製して、所望の５−メチルピラゾール異性体（ ０．６６ｇ、２４％）を得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメ チルピラゾールの調製 Ａで得た化合物（０．６５ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）にｎ−ブロモスクシンイミ ド（０．４８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルペルオキシド（２０ｍｇ） を加え、反応混合物を四塩化炭素（２０ｍＬ）中で６時間加熱還流した。反応物 を冷却し濾過し、濃縮して粗臭化物を得た。臭化物をジオキサン／水（２０ｍＬ ）１：１および炭酸カルシウム（０．４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と混合し、蒸気 浴で６時間加熱した。反応物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。水性残渣を酢 酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生成物をヘキサン／酢酸エチル （１：１）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィに より精製して、黄色固体（０．３１ｇ、４４％）を得た。 Ｃ．１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−カ ルボン酸の調製 上記のアルコール（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル(５ｍ Ｌ)、過ヨウ索酸ナトリウム（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ）溶液、 お よび塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物の一結晶を加えた。反応物を室温で１８時 間攪拌した。反応物を濾過し、濃縮した。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）して、酸０．１７ｇ（８９．９％）を得た。 Ｄ．１−（３−シアノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオロ メチルピラゾールの調製 酸（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド溶液に塩化オキサリル （０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を加えた。反応物を、室温 で２時間攪拌し、次いで減圧濃縮した。酸クロリドを２’−ｔ−ブチルスルホン アミド−ビフェニルアニリン(０．３８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ)、メチレンクロリ ド(１０ｍＬ)、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３８ｇ、３．１ｍ ｍｏｌ）と混合した。反応物を一夜室温で攪拌した。反応物を希塩酸、飽和Ｎａ ＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗生成物を、ヘキサン／酢 酸エチル（１：１）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュクロマトグ ラフィにより精製して、黄色泡状物質０．４１ｇ（５８％）を得た。 Ｅ．１−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオ ロメチルピラゾールの調製 Ｄ記載の生成物を前記のようにピナーアミジン反応に処し、分取ＨＰＬＣ（ア セトニトリル／水、０．０５％ＴＦＡ含有）の後、無色結晶として表題化合物を 得た(収率４６％)。 実施例１５ １−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオ ロメチルピラゾール Ａ．１−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシ−５−メチル−３−トリフルオ ロメチルピラゾールの調製 ３−ブロモフェニルヒドラジン（９．４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）およびトリフ ルオロアセトアルデヒド水和物（８．７ｇ、７５ｍｍｏｌ）を１００℃で、１時 間加熱した。反応物を冷却し、メチレンクロリドで希釈し、食塩水で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ4）した。粗ヒドラゾンに４０％ピルビンアルデヒド（２２．６ｇ 、１２６ｍｍｏｌ）水溶液、ＭｇＳＯ4(１３ｇ)、酢酸ブチル（１５０ｍＬ）お よび酢酸数滴を加え、反応物を一夜加熱還流した。反応物を濾過し濃縮した。残 渣を１ＮＮａＯＨに溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。水層をＨＣｌで酸性 にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。粗橙色固体（１１．３ｇ 、７０％）を集めた。この固体にアセトン(５０ｍＬ)、Ｋ2ＣＯ3（７．３ｇ、５ ３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８．８ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、混合 物を２時間加熱還流した。反応物を濾過し、濃縮し、粗生成物をヘキサン／酢酸 エチル（４：１）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラ フィにより精製して、黄色オイル６．９ｇ（６０％）を得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−５−メチル−３−トリフルオ ロメチルピラゾールの調製 １−（３−ブロモフェニル）−４−メトキシ−５−メチル−３−トリフルオロ メチルピラゾール（６．９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（２．８ｇ、 ３０．９ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジノン（１２ｍＬ）と混合し、１８時間 加熱還流した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。生成物をヘキサン／酢酸エチル（４：１ ）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィにより精製 して、黄色固体４．２ｇ（７２％）を得た。Ｃ．５−ブロモメチル−１−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−３−トリ フルオロメチルピラゾールの調製 Ｂの生成物（２．６５ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）にｎ−ブロモスクシンイミド( １７６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ)、ＣＣｌ4（１５ｍＬ）およびベンゾイルペルオキ シド（１０ｍｇ）を加えた。反応物を４時間加熱還流し、次いで冷却し濾過した 。粗臭化物を１：１ジオキサン／水（２０ｍＬ）に溶解し、ＣａＣＯ3（１．７ ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一夜室温で攪拌した。生成物をヘキ サン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュク ロマ トグラフィにより精製して、固体２．２ｇ（７９％）を得た。試料をメチレンク ロリド／ヘキサンから再結晶した。 Ｄ．１−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルピラ ゾール−５−カルボン酸の調製 Ｃの生成物（０．６４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液 に０℃で、過ヨウ素酸ナトリウム（０．９８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）水（５ｍＬ） 溶液、次いで塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の一結晶を加えた。反応物を冷却下で３ ０分間、次いで室温で３０分間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチルと希Ｎａ ＯＨの間で分配した。酢酸エチル層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して アルデヒド（０．４２ｇ、６６％）を得た。塩基層を酸性化し、酢酸エチルで抽 出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）してカルボン酸（０．１６ｇ、２３％）を得た。アル デヒド（０．４２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）にエタノール(５０ｍＬ)、硝酸銀（０ ．４８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および０．５ＮＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。反 応物を３時間攪拌し、セライトを通して濾過し、濃縮した。水層を酢酸エチルで 抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、表題化合物（０．４ｇ、９１％）を得た。 Ｅ．１−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−ｔ−ブチルア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３ −トリフルオロメチルピラゾール−５−カルボン酸の調製 Ｄで得た酸（０．４４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）にメチレンクロリド(１５ｍＬ)、 塩化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ２滴を加えた。 反応物を室温で３時間攪拌し、濃縮した。粗酸クロリドに２’−ｔ−ブチルスル ホンアミド−ビフェニルアニリン(０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ)、メチレンクロ リド(１５ｍＬ)、およびトリエチルアミン(０．８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加 えた。反応物を１８時間攪拌し、メチレンクロリドで希釈し、希塩酸、飽和Ｎａ ＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、泡状物質０．６ｇ（５２％） を得た。Ｆ．１−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフ ルオロメチルピラゾールの調製 Ｄ記載の生成物を標準ピナーアミジン反応に処し、分取ＨＰＬＣ（アセトニト リル／水、０．０５％ＴＦＡ含有）により、所望のベンズアミジンを無色結晶と して得た(収率４６％)。 実施例１６ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（４’−（イミダゾール−１ −イル−フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール Ａ．１−（４−アミノフェニル）イミダゾールの調製 １−（４−ニトロフェニル）イミダゾール（５．０ｇ）およびメタノール２０ ０ｍＬを混合し、室温で溶液を形成した。１０％パラジウム炭の触媒量を加える と溶液は懸濁液になった。反応混合物を水素気流下において還元を開始した。反 応を室温で一夜（１５時間）続けた。セライトパッドを通して濾過し、触媒を分 離した。減圧下で濾液を濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た(３．９９ ｇ)。Ｂ．Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（イミダゾール −１−イル）−フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール５−カルボン酸０．２ ０３ｇおよびジクロロメタン１０ｍＬに塩化オキサリルおよびＤＭＦ２滴を加え た。反応を一夜続けた。反応混合物を濃縮し、高真空下において、粗酸クロリド を得、標準条件下でＡの生成物を結合させ、標準的な精製処理の後、表題化合物 （０．１１８ｇ）を得た。 Ｃ．Ｎ−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((４’−イミダゾール −１−イル)−フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂで得たベンゾニトリルを標準的な変換法でエチルイミデートを経てベンズア ミジンに変換して、ＨＰＬＣ精製の後にベンゾニトリル０．１１３ｇをベンズア ミジンビス−ＴＦＡ塩０．０７０ｇに変換した。 実施例１７ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−(２”−スルホニル メチル）フェノキシフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ．１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−(２”−スルホニ ルメチル）フェノキシフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 ４−（２’−スルホニルメチル）フェノキシ−１−アミノフェニルを前述した 標準酸クロリド法により１−(３−シアノ)フェニル−３−メチル−５−ピラゾー ルカルボン酸と結合して表題化合物を得た。 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２”−スル ホニルメチル）フェノキシフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ａで得られた生成物を標準ピナーアミジン反応に処し、分取ＨＰＬＣ（アセト ニトリル：水、０．０５％ＴＦＡ含有）により、表題化合物を無色結晶として得 た。 実施例１８ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］ピラゾール Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−ブロモフェニル)メチルカルボ ニル］−３−メチルピラゾールの調製 亜鉛粉末（０．１９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にジブロモ エタン数滴を加え、混合物を５分間加熱還流し、０℃に冷却した。活性化亜鉛に ４−ブロモベンジルブロミド（０．５９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（６ｍＬ） 溶液を５分かけて滴下した。反応物を０℃で２時間攪拌し、ＬｉＣｌ（０．２ｇ 、４．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（０．２１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（ ５ｍＬ）溶液に−７８℃で通した。混合物を−１０℃に５分間かけて暖め、次い で−７８℃に冷却し、１−（３−シアノフェニル）−５−カルボキシ−３−メチ ルのピラゾール酸クロリド（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ ）溶液を加えた。反応物を室温に暖め一夜放置した。反応物を酢酸エチルで希釈 し、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。生成物をヘ キサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として使用し、シリカゲルのフラッシュ クロマトグラフィにより精製して、固体０．１５ｇ（１７％）を得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］−３−メチルピラゾ ールの調製 上記の臭化物(０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ)、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3(１ｍＬ)、 ２−ｔ−ブチルスルホンアミド−ボロン酸(０．１３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）お よび１：１トルエン／エタノール（１５ｍＬ）の混合物を、窒素で１５分間脱ガ スした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２ｍｇ）を加え、 反応物を１８時間加熱還流した。次いで反応物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽 出し水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。生成物をシリカゲルのフラッシュクロ マトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（２：１）を溶出液として用い精製して、 透明な粘性オイル０．１９ｇ（１００％）を得た。Ｃ．１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］ピラゾールの調 製 前記で概説した標準ピナーアミジン反応により、収率３７％で表題化合物を得 た。 実施例１９ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール Ｎ−１（メタ−シアノフェニル）−１，２，３−トリアゾール−２−カルボン 酸（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１ ， ７３，１２０７）から、前記の一般的方法により表題化合物を無色結晶として得 た。 実施例２０ １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）テトラゾール、トリフルオロ酢 酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−ブロモフェニル)アミノカルボ ニル］テトラゾールの調製 ４−ブロモアニリンをＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した。トリメチルアルミ ニウム（ヘプタン７．０ｍＬ２Ｍ溶液、１４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合 物を、室温Ｎ2気流下で、１５分攪拌した。１−（３−シアノフェニル）−５− カルボエトキシ−テトラゾール（０．７７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2 （２５ｍＬ）溶液を加えた(実施例２４、Ａにおいて調製したもの)。混合物を週 末中室温で攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌで注意して反応を停止した。ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリ カゲルのクロマトグラフにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）所望の生成物０．３０ｇを 得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−５−（(２’−トリフルオロメチル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）テトラゾールの調製 Ａ記載の物質（０．３０ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメ チルフェニルボロン酸(０．２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／トルエン（ ４．２ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で攪拌し、３０分間Ｎ2ガス を通気した。次いで、Ｋ2ＣＯ3(２Ｍ ０．８２ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ)、テト ラブチルアンモニウムブロミド（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）(４６ｍｇ、０．０４ｍｍｏ ｌ)を加えた。混合物をＮ2気流下４時間還流した。反応混合物を冷却し、セライ トを通して濾過した。溶媒を除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水および食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフにか け（ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）表題化合物０．３５ｇを得た。 Ｃ．１−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−トリフルオロメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）テトラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩の調製 Ｂ記載の物質を無水ＣＨＣｌ3（１０ｍＬ）および無水ＣＨ3ＯＨ（１０ｍＬ） に溶解した。混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを溶液に飽和するまで通気した 。反応混合物をシールし、冷蔵庫に１２時間保存した。溶媒を除去し、固形物を 減圧乾燥した。固形物を無水ＣＨ3ＯＨ２０ｍＬに溶解し、酢酸アンモニウム（ ０．６３ｇ、１０当量）を加えた。混合物をシールし、室温で１２時間攪拌した 。溶媒を除去した。固形物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣ により精製して所望の生成物１５０．０ｍｇを得た。 実施例２１ １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ）テトラゾール、トリフルオ ロ 酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−チオ−テトラゾールの調製 ｍ−シアノフェニルチオイソシアネート（３．２０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ Ｃｌ3４０ｍＬに溶解した。混合物を加熱し、出発物質を溶解し、ＮａＮ3（２． ６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）水（３０ｍＬ）溶液を加えた。混合物をＮ2気流下で１ ．５時間還流した。混合物を冷却し、２層を分離した。水層を濃塩酸で酸性化し た。白色沈殿を濾過し、乾燥して所望の生成物３．３３ｇを得た。 Ｂ．２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−ブロモメチル−３−クロロ−［１ ，１’］−ビフェニルの調製 ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３−クロロ−４−メチル−［１，１’］ −ビフェニルをＮＢＳ／ＣＣｌ4中で還流してブロモ化合物に変換した。 Ｃ．１−（３−シアノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ）テトラゾール の調製 １−（３−シアノフェニル）−５−チオーテトラゾール（０．２２ｇ、１．０ ８ｍｍｏｌ）および２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−ブロモメチル−３ −クロロ−［１，１’］−ビフェニル（０．４５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を同時 にＴＨＦ２０ｍＬに加えた。トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０８ｍｍｏ ｌ）を加え、混合物をＮ2気流下で３０分間還流した。溶媒を除去し、残渣をＣ Ｈ2Ｃｌ2に溶解し、ヘキサン中３０％酢酸エチルでシリカゲルのクロマトグラフ にかけ、白色泡状物質０．４０ｇを得た。 Ｄ．１−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−アミノスルホニル−３−ク ロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ）テトラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩の調製 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ］テトラゾール（ ０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ3２０ｍＬおよび無水ＣＨ3ＯＨ ２ ｍＬに溶解した。混合物を水浴で冷却し、ＨＣｌガスを溶液に飽和するまで通気 した。反応混合物をシールし、室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、固形物 を減圧乾燥した。固形物を無水ＣＨ3ＯＨ １０ｍＬに再溶解し、酢酸アンモニウ ム（０．２１ｇ、６当量）を加えた。混合物をシールし、室温で１２時間攪拌し た。溶媒を除去した。固形物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬ Ｃにより精製して表題化合物０．１１ｇを得た。 実施例２２および２３ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルスルホキシド］テトラゾール、ト リフルオロ酢酸塩(実施例２２)および１−（３−アミジノフェニル）−５−［( ２’−アミノスルホニル−３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メ チルスルホニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩（実施例２３） １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロ ロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ］テトラゾール、トリフル オロ酢酸塩（８０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍＬに溶解し た。オキソン（ｏｘｏｎｅ）(０．３２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ)を加えた。混合物 をＮ2 気流下７２時間室温で攪拌した。混合物を濾過し、固形物をメタノールで洗浄 した。濾液を濃縮し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより 精製してスルホキシド４８ｍｇおよびスルホン２３ｍｇを得た。 実施例２４ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸 塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシ−テトラゾールの調製 ３−アミノベンゾニトリル（５．０ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１ ００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６．５ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を 加え、次いでエチルオキサリルクロリド（４．７３ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を 加えた。混合物を室温でＮ2気流下１５分攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水お よび食塩水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、淡褐色 の固形物（６．３３ｇ）を得た。アミド（３．００ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ）を トリフェニルホスフィン（５．４ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）ＣＣｌ4５０ｍＬ溶 液で２０時間還流した。アミドを加える前に溶液を０℃で１５分間攪拌した。反 応混合物を冷却し、ヘキサンを加えた。沈殿を濾過して取り除いた。濾液を濃縮 し固形物を得た。これをＣＨ3ＣＮ １００ｍＬに溶解し、ＮａＮ3（０．８９ｇ 、１当量）を加えた。混合物を室温でＮ2気流下１２時間攪拌した。溶媒を除去 した。固形物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で 乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）所望 の化合物２．５０ｇを得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾールの調製 ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル （０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2 １０ｍＬに溶解し、トリ メチルアルミニウム（ヘプタンの２．０Ｍ溶液１．６４ｍＬ）をゆっくり加えた 。混合物を室温でＮ2気流下１５分間攪拌し、１−（３−シアノフェニル）−５ −カルボエトキシ−テトラゾール（０．２０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。 反応混合物を室温でＮ2気流下１８時間攪拌した。反応を０．１ＮＨＣｌ水溶液 で注意して停止した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフにかけ（５％酢酸 エチル／ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）所望の化合物０．２２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５ ０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ．１−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ 酢酸塩の調製 Ｂ記載の物質を無水ＣＨＣｌ3２０ｍＬおよび無水ＣＨ3ＯＨ ５ｍＬに溶解し た。混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを溶液に飽和するまで通気した。反応混 合物をシールし、室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、固形物を減圧乾燥し た。固形物を無水ＣＨ3ＯＨ １０ｍＬに再溶解し、酢酸アンモニウム（０．３４ ｇ、１０当量）を加えた。混合物をシールし、室温で１２時間攪拌した。溶媒を 除去した。固形物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣにより精 製して所望の生成物８０．０ｍｇを得た。 以下の表１ａに示す、実施例２５〜４８は上記の方法を用いて調製したもので ある。 実施例４９ ３−メチル−１−（３−アミジノフェニル）−５−（(４’−（４”−クロロフ ェニル）チアゾール−２’−イル)アミノカルボニル）ピラゾール Ａ．３−メチル−１−（３−シアノフェニル）−５−（(４’−（４”−クロロ フェニル）チアゾール−２’−イル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（７０ ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−（４’−クロロフェニル）チアゾ ール（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ ）およびＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液の存在下、６０℃で１６時間反応し、表題化合物を得た( １００ｍｇ、７７％)。 Ｂ．３−メチル−１−（３−アミジノフェニル）−５−(４’−（４”−クロロ フェニル）チアゾール−２’−イルアミノカルボニル）ピラゾールの調製 標準処理でピナー反応を用い表題化合物を形成した(３９ｍｇ、１７％)。 実施例５０ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルフィド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール Ａ．２’−トリフルオロメチルチオ−１−アミノビフェニルの調製 ４−アミノトリフルオロメチルアセチル−フェニルボロン酸と２−ブロモ−１ −トリフルオロメチルチオ−ベンゼンのパラジウム触媒による鈴木の交差カップ リング方法で２’−トリフルオロメチルチオ−１−アミノトリフルオロメチルア セチル−ビフェニルを７２％の収率で得た。 けん化して(１Ｎ−ＮａＯＨメタノール)、表題化合物を８０％の収率で得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメ チルスルフィド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピ ラゾールの調製 Ａで得た生成物を実施例１０に記載したようにピラゾール酸クロリドに結合さ せ、次いで所望の結合したフェニルニトリル類縁体を７５％の収率で得た。 Ｃ．実施例１０に記載したピナーアミド生成反応方法に続いて、分取ＨＰＬＣ（ 逆相、アセトニトリル：水）により所望のベンズアミジン化合物を５０％の収率 で無色結晶として得た。 実施例５１および５２ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルホキシド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール（実施例５１）および１−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５− ［(２’−トリフルオロメチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール（実施例５２） 実施例５０のＣで得た生成物をＯＸＯＮＥ（登録商標）(１０当量)のメタノー ル／水９：１溶液中で酸化させて、スルホキシドとスルホニル生成物の混合物を 得た。分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル：水）により、純スルホキシドを４ ５％の収率で得た(凍結乾燥後無色結晶)。スルホニル生成物もまた無色結晶として１５％の収率で得た(凍結乾燥後無色結 晶)。； 実施例５３ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（カルボキシメチル ）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール 実施例１０に記載した方法によりメチル−４−アミノ−ベンゾエートをピラゾ ール酸クロリドに結合させてベンゾニトリル結合生成物を定量的に得た。 ；ニトリルを実施例１０に記載したピナーアミジン反応方法に処し、分取ＨＰＬ Ｃにより分離して所望の生成物を５０％の収率（無色結晶）で得た。 実施例５４ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノカルボニル）フェニルアミノカルポニル］ピラゾール 上記で得た結合ベンゾニトリルピラゾールメチルエステルをけん化に付し(Ｌ ｉＯＨ、ＴＨＦ／水)、次いで酸性にし（１Ｎ ＨＣｌ）相当するカルボン酸を得 、 これをその酸クロリドを経由してジメチルアミド誘導体に変換した。実施例１０ に採用したピナーアミジン反応方法により、所望の生成物を５０％の収率で無色 結晶として得た。 実施例５５ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノスルホニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼン−スルホンアミドと実施例１０で得た ピラゾール酸クロリドの結合により、所望のベンゾニトリル−ピラゾール結合生 成物を９０％の収率で得た。上記で得たニトリルを実施例１０に記載したピナーアミジン反応方法により、分 取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル：水）精製により所望の生成物を７０％の収 率で無色結晶として得た。 実施例５６および５７ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ｔ−ブチルアミノ スルホニルフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール（実施例５６）および１− （３ −アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−アミノスルホニルフェニル) アミノカルボニル］ピラゾール（実施例５７） ４−アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルベンゼン−スルホンアミドと実施例１０で得たピ ラゾール酸クロリドの結合により、所望の結合ベンゾニトリル前駆体を８０％の 収率で得た。 上記で得たニトリルを実施例１０に記載したピナーアミジン反応方法により、分 取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル：水）精製により所望の生成物を５％の収率 で無色結晶として得た。 脱ｔ−ブチル化スルホンアミドを３０％の収率で得た(無色結晶)。 実施例５８ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−トリフルオロメチ ルフェニル)−アミノカルボニル］ピラゾール ４−アミノ−１−トリフルオロメチルベンゼンを実施例１０で得た酸クロリド と結合して所望のベンゾニトリル前駆体を８０％の収率で得た。 上記で得たニトリルを実施例１０に記載したピナーアミジン反応方法に付し、分 取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル：水）精製により所望の生成物を６０％の収 率で無色結晶として得た。 実施例５９ １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ベンジルスルホニ ルピペリジル)−アミノカルボニル］ピラゾール ４−アミノ−１−ベンジルスルホニルピペリジンを実施例１０で得た酸クロリ ドと結合して所望の結合生成物を得、これを実施例１０に記載したピナーアミジ ン反応方法に付し、分取ＨＰＬＣ（逆相、アセトニトリル：水）精製により所望 の生成物を１５％の収率で無色結晶として得た。 実施例６０ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−３−メチルピラゾ ー ル、トリフルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−３−メチルピラ ゾールの合成 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸 および２−ｔ−ブチルスルホンアミド−１−ビフェニル−Ｎ−メチルアニリンの 標準カップリングにより黄色泡状物質を得た(６７％)。 Ｂ．実施例１０に記載したピナーアミジン反応方法に処し、所望の生成物を得た 。 実施例６１ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)−アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール、トリフルオロ 酢酸塩 Ａ．２−ｔ−ブチルスルホンアミド−４−フルオロ−１−ビフェニルトリフルオ ロアセトアミドの調製 １−ブロモ−２−ｔ−ブチルスルホンアミド−４−フルオロベンゼン（Ｊ．Ｉ ｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．２，１９６１，１１７） および４−トリフルオロアセトアミド−１−フェニルボロン酸の間の標準鈴木カ ップリングにより固形物を得た(５７％)。Ｂ．２−ｔ−ブチルスルホンアミド−４−フルオロ−１−ビフェニルアニリンの 調製 Ａで得た化合物（０．９３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）メタノール溶液に０．５Ｍ ＬｉＯＨ（８ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応物を冷却し 濃縮した。水性残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水 で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、固形物０．７ｇ（９８％）を得た。 Ｃ．１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン 酸および２−ｔ−ブチルスルホンアミド−４−フルオロ−１−ビフェニルアニリ ンの標準カップリングにより、不純なニトリルを８５％の収率で得、これを次の ステップに用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋Ｈ）+，５４９（Ｍ＋ ＮＨ4）+。 Ｄ．Ｃで得たニトリルを標準ピナー条件に付し、表題のアミジンを得た。 実施例６２ １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチルピラゾ ールの合成 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸 および２−ｔ−ブチルスルホンアミド−１−ピリジルフェニルアニリンの標準カ ップリングにより表題化合物を得た(４４％)。 Ｂ．上記化合物を標準ピナー反応に処し、ＨＰＬＣ精製を行った(３５％)。 実施例６３ １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール、トリフル オロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチルピラゾー ル（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中で１５分 間加熱還流した。反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、表題化合物６９ ｍｇ（４３％）を得た。 実施例６４ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ′］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール、トリ フルオロ酢酸塩 Ａ．２−トリフルオロメチルブロモベンゼンおよび４−トリフルオロアセトアミ ドフェニルボロン酸を合わせ、標準の鈴木反応を行って、ヘキサン／酢酸エチル （６：１）を溶出液として使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによ り、２−トリフルオロメチル−１−ビフェニルトリフルオロアセトアミドを２８ ％の収率で得た。 ２−トリフルオロメチル−１−ビフェニルトリフルオロアセトアミドを上記のよ うにして塩基で加水分解し、アニリン（９０％）を得、これを次のステップに精 製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ２３８．１（Ｍ＋Ｈ）+，２５５． １（Ｍ＋ＮＨ4）+。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］−３−メチルピラゾールの 調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン酸 および２−トリフルオロメチル−１−ビフェニルアニリンの標準カップリングに より黄色泡状物質（５０％）を得、これを次のステップに精製せずに使用した。 ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ：Ｂにより得たニトリルを標準ピナー条件に付し、ＨＰＬＣ精製を行い、凍結 乾燥して表題化合物を得た(３２％)。 実施例６５ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル−アミノカルボニル］−３−メチルピラゾー ル（０．１８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に濃硫酸（５ｍＬ）を加え、反応物を４８ 時間攪拌した。氷および水を加えて、固形物が沈殿した。混合物を酢酸エチルで 抽出し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。溶出液とし てメチレンクロリドの１〜１０％メタノール溶液を使用してシリカゲルフラッシ ュクロマトグラフィにより精製して、表題化合物８８ｍｇ（５２％）を得た。 実施例６６ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル)−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチルピラゾ ール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イルカルボン 酸と４−ブロモ−２−クロロアニリンを標準条件で結合させた(６７％)。 Ｂ：Ａのブロモ化合物(０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ)、２−ｔ−ブチルスルホン アミドフェニルボロン酸(０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ)、２Ｍ−炭酸ナトリウム (１ｍＬ)、および１：１トルエン／エタノールを合わせ窒素で脱ガスした。テト ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｇ)を加え、反応を１ ８時間還流した。そして反応物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し た(ＭｇＳＯ4)。１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲル のフラッシュクロマトグラフィで精製して、０．４３ｇ（８１％）を得た。 Ｃ：Ｂで得たニトリルを標準ピナー条件に付し、アミジン（４３％）を得た。 実施例６７ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル)−３−クロ ロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：Ｎ−（２−クロロ−４−ブロモフェニル）−１−（３−シアノフェニル）− ３−メチルピラゾールカルボキサミド(０．４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ)、２−トリ フルオロメチルフェニルボロン酸(０．２４ｇ、１．２ｍｍｏｌ)、１Ｍ 炭酸ナ トリウム（１ｍＬ）の、１：１トルエン／エタノール（１０ｍＬ）溶液を窒素で 脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｇ) を加え、反応物を１８時間還流した。反応物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルで抽 出し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用い たシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、０．４１ｇ（９０％） を得た。 Ｂ：Ａで得たニトリルを標準ピナー条件に付し、アミジン（３６％）を得た。 実施例６８ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール、ト リフルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−３−ｎ−ブチル−ピラゾール−５−イルカル ボン酸エチルの合成 ２−メトキシイミノ−４−オキソオクタン酸エチル（Ｗ．Ｔ．Ａｓｔｏｎ他， Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ.，３０（１９９３）２，３０７）(０．６９ｇ、３．０ｍ ｍｏｌ)および３−シアノフェニルヒドラジン塩酸塩（０．６６ｇ、３．９ｍｍ ｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）で混合し、１８時間加熱還流した。反応物を濃縮し、 残渣を酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ間で分配した。有機層を水洗し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ4）した。位置異性体の混合物（約９：１）が得られ、これを溶出液とし て４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ ィにより分離し、所望の異性体０．５６ｇ（６３％）を黄色オイルとして得た。 Ｂ．１−（３−シアノフェニル）−３−ｎ−ブチル−ピラゾール−５−イルカル ボン酸の調製 Ａで得たエステル（０．９６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ ）ＴＨＦ／水（５ｍＬ）溶液で１８時間加水分解した。酸−塩基処理を行って酸 ０． ８ｇ（９２％）を得た。Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−Ｎ−ブチルピ ラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−ｎ−ブチル−ピラゾール−５−イルカルボ ン酸エチルと２−ｔ−ブチルスルホンアミド−１−ビフェニルアニリンの標準カ ップリングにより黄色固体（７３％）を得た。 Ｄ:Ａ記載のニトリルを標準的ピナー条件に付し、表題のアミジンを得た(５７％ )。 実施例６９ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−Ｎ−ブチルピラゾール、 トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−(３−シアノフェニル)−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−Ｎ−ブチルピラゾールの 調製 １−（３−シアノフェニル）−３−ｎ−ブチル−ピラゾール−５−イルカルボ ン酸エチルと２−トリフルオロメチル−１−ビフェニルアニリンの標準カップリ ングによりニトリルを得た。 Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−Ｎ−ブチルピラゾー ルを、標準的ピナー条件に付すことにより、Ａで得たニトリルから調製した。 実施例７０ １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール、トリ フルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルスルホンア ミノカルボニルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−ｎ− ブチルピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−ｎ−ブチル−ピラゾール−５−イルカルボ ン酸と５−（２’−ｔ−ブチルスルホンアミノカルボニルフェニル）ピリジン− ２−イル］アミンの標準カップリングによりニトリル（２５％）を得た。 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフ ェニル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール 、トリフルオロ酢酸塩を、標準的ピナー条件に付すことにより、Ａで得たニトリ ルから調製した(５１％)。 実施例７１ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−４ −メトキシピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ．１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−４−メトキシ−５ −［(２’−トリフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］ピラゾール、 Ｂ．１−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル −４−メトキシピラゾール、トリフルオロ酢酸塩を、標準的ピナー条件に付すこ とにより、Ａで得たニトリルから調製した。 実施例７２ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（４−ブロモ ベンゼン）アミノカルボニル］ピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イ ルカルボン酸および４−ブロモアニリンの標準カップリングにより表題化合物を ７７％の収率で得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ ４５２−４５４（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(２’−ト リフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾールの調製 Ａで得たブロモ化合物と２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸の標準の鈴 木カップリングにより表題化合物（８０．７％）を得た。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩を、標準的ピナー条件に付すことにより、Ｂで 得たニトリルから調製した。 実施例７３ １−（３−アミジノフェニル）−５−[(２’−スルホニルメチル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチル−ピラゾー ル、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−[(２’−スルホニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチル−ピラゾ ール １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルフェニルおよび２−ス ルホニルメチル−１−ビフェニルアニリンの標準カップリングによりニトリルを ６５％の収率で得た。 Ｂ：表題化合物を、Ａで得たニトリルから、標準的ピナー条件により調製した。 実施例７４ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−ブロモ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル−３−ブロモ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］−ピラゾールの合成 表題化合物を、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール酸およ び４−アミノ−２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３−ブロモ−［１，１’］ −ビフェン−４−イルの標準酸クロリドカップリングにより得た(７１％)。 Ｂ：表題化合物を、Ａで得たニトリルから、標準的ピナー条件により調製した。 実施例７５ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３ −ブロモ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチ ル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノ）フェニル−３−トリフルオロメチル−５−［(２’−ｔ− ブチルアミノスルホニル−３−ブロモ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］−ピラゾール（実施例７４、Ａ）(８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏ ｌ)を０℃に冷却し、濃硫酸（５ｍＬ）を加えた。反応を放置して室温に暖め、 １８時間攪拌した。水を加え、反応物をメチレンクロリドで抽出した。ＨＰＬＣ による精製を行って表題のアミン３５ｍｇ（４６％）を得た。 実施例７６ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル) −［１，１’］−ビフェン−４−イル）メチルカルボニル］ピラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−［(４−ブロモフェニル)アセチル］−３ −メチルピラゾールの調製 亜鉛粉末（０．５６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１，２ −ジブロモエタン５滴を加えた。混合物を５分間加熱還流し、０℃に冷却し、４ −ブロモベンジルブロミド（１．８５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１５ｍＬ） 溶液を滴下した。反応物を０℃で２時間攪拌し、ＬｉＣｌ(０．６ｇ、１．４ｍ ｍｏｌ)、ＣｕＣＮ（０．６２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ） の懸濁液に通した。混合物を−２０℃に５分間かけて暖め、次いで−７８℃に再 冷却し、新しく調製した１−（３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール− ５−イルカルボン酸クロリド（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ ）溶液を加えた。反応物を室温に放置して暖め１８時間攪拌した。反応物を酢酸 エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。２：１ヘキサン／ 酢酸エチルを溶出液として使用したシリカゲルクロマトグラフィにより精製して 、表題化合物０．６２ｇ（２８％）を得た。 Ｂ：Ａの生成物（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）に、２−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニルボロン酸(０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ)、１：１エタノール／トル エン中２Ｍ炭酸ナトリウム（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素気流で１５分 間脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３ｇ） を加え、反応物を２４時間加熱還流した。次いで反応物を冷却し、濾過し、濃縮 した。水性残渣を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4) 。３：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いたシリカゲルクロマトグラフ ィにより精製して、表題化合物０．６２ｇ（７７％）を得た。 Ｃ：標準ピナーアミジン反応により、表題化合物を無色結晶として得た。 実施例７７ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−［(２’−アミノスルホニ ルフェン−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル]−３−メチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェン−１−イル)ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−メチル ピラゾールを、前記の（実施例７５）方法により表題のアミドに変換した。 実施例７８ １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メ チル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−［[５−(２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチル−ピラゾールを標準カップリング方法により得た。 Ｂ：表題化合物を、標準的ピナーアミジン反応シーケンスにより、無色結晶とし て得た。 実施例７９ １−（３−アミジノフェニル）−５−[[５−（２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチル−ピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリミジン−２−イル]−アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール（０．２７５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ中で１時間 加 熱還流した。ＴＦＡを除去し、ＨＰＬＣにより精製して表題化合物０．２ｇ（８ ０％）を得た。 実施例８０ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメ チルピラゾール １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリミジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチルピラゾール（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、濃硫酸（５ｍ Ｌ）を加えた。反応物を２４時間低温に保持した。水水を加え、沈殿した固形物 を集め、酢酸エチルに溶かし、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。始めに、溶出液として１ 〜１０％メタノール／メチレンクロリドを用いたシリカゲルクロマトグラフィに より精製し、次いでＨＰＬＣにより精製して表題アミド７２ｍｇ（１４％）を得 た。 実施例８１ １−（３−シアノフェニル）−５−［((４’−（イミダゾール−１−イル）フェ ニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ 酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５− イルカルボン酸（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を４−イミダゾリルアニリン（０ ．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と標準条件により結合させ、ＨＰＬＣで精製して生成 物０．６７ｇ（７１％）を得た。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−５−（(４’−（イミダゾール−１−イル） フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロ−メチルピラゾールを標準ピ ナー条件および精製条件に付し、無色結晶として表題のアミジンを得た(７９％) 。 実施例８２および８３ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イル）フェ ニ ル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢 酸塩（実施例８２）および１−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(４ ’−（モルホリン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩（実施例８３） Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５− イルカルボン酸（０．３４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を４−（４−モルホリノ）アニ リン（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）と標準条件によりカップリングさせ、生成 物０．５３ｇ（６９％）を得た。 Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イル） フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロ−メチルピラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩の合成 Ａで得たニトリルを標準ピナー条件にかけ、無色結晶としてアミジンを６５％ の収率で得た。 Ｃ：アミドをＢのピナー反応から単離した。 実施例８４および８５ １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩（実施例８４）および１−（３−アミノカルボニルフ ェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル）ピリジン−２−イ ル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢 酸塩（実施例８５） Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−［[５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル)−１−イル］ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチルピラゾール。 Ｂ：標準ピナーアミジン反応により、表題化合物を無色結晶として得た。 Ｃ：アミドを、また、Ｂのピナー反応から単離した。 実施例８６ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（３−メチルテトラゾール−１ −イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、 トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−テトラゾリルニトロベンゼンの合成 ４−ニトロベンゾニトリル(２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ)、アジ化ナトリウム(０ ．９２ｇ、１４ｍｍｏｌ)、および塩化トリブチルスズ（３．８ｍＬ、１４ｍｍ ｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）中で合わせ、１８時間加熱還流した。反応混合物 を過剰の１Ｎ ＮａＯＨで抽出した。水層を冷却し、濃塩酸で酸性化し、沈殿し た固体を濾過して取り除き、減圧乾燥した。水層を酢酸エチルで抽出し、固体を 合わせ、乾燥して（ＭｇＳＯ4）１．４ｇ（５６％）を得た。 Ｂ：４−テトラゾリルニトロベンセン（１．１６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびヨ ードメタン（０．５３ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で ６０％水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を放 置して室温に暖め、２４時間攪拌した。反応を水で停止し、酢酸エチルで抽出し 、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。４：１ヘキサン／酢酸エチルを溶出液として用いた シリカゲルクロマトグラフィにより精製して、主な異性体、４−（３−メチルテ ト ラゾール）ニトロベンゼン０．９ｇ（７２％）を得た。 Ｃ：４−（３−メチルテトラゾール）ニトロベンゼン（０．６７ｇ、３．３ｍｍ ｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に入れた。 １０％パラジウム炭の触媒量を加え、混合物を水素バルーンの下においた。反応 物を４時間攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた４−（３−メチルテトラゾール ）アニリントリフルオロ酢酸塩（ＭＳ１７６（Ｍ＋Ｈ）+）を次のステップに直 接使用した。４−（３−メチルテトラゾール）アニリントリフルオロ酢酸塩およ び１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−イル カルボン酸を標準条件により結合させて、１−（３−シアノフェニル）−５−［ (４’−（３−メチルテトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］− ３−トリフルオロメチルピラゾールを得た。 Ｄ：Ｃで得られたニトリルを標準ピナー条件に付し、１−（３−アミジノフェニ ル）−５−［(４’−（３−メチルテトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカ ルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩を得た。 実施例８７ １−（３−アミジノフェニル）−５−（２’−ナフチルアミノスルホニル）−３ −メチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール（０．５ ｇ、２．５ｍｍｏｌ）メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に２−ナフチルスルホ ニルクロリド（０．６３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ ６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌したが、ＴＬ Ｃによって反応完了が表れなかった。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの結晶を 少し加え、反応物を５時間加熱還流した。反応物を冷却し、希釈し、１Ｎ ＨＣ ｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。粗生成物のＮＭ Ｒおよびマススペクトル分析で主な生成物はビス−スルホンアミドであった。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５７９（Ｍ＋Ｈ）+、６０１（Ｍ＋Ｎａ）+。 Ｂ：Ａで得た粗ビス−スルホンアミドを標準ピナー条件に付し、ＨＰＬＣにより 精製して所望の表題化合物モノ−スルホンアミド０．３ｇ（５０％）を得た。 実施例８８ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４−ブロモフェニル)アミノスルホニル ］−３−メチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：５−アミノ−１−（３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール（０．５ ｇ、２．５ｍｍｏｌ）メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に４−ブロモベンゼン スルホニルクロリド（０．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０ ．４６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌したが、 ＴＬＣによって反応完了が表れなかった。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの結 晶を少し加え、反応物を５時間加熱還流した。反応物を冷却し、希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水で洗浄し、乾燥した(ＭｇＳＯ4)。粗生成物の ＮＭＲおよびマススペクトル分析で主な生成物はビス−スルホンアミドであった 。ＭＳ（ＥＳＩ）６３４−６３６．６（Ｍ＋Ｈ）+、６６５−６５７．２（Ｍ＋ Ｎａ）+。 Ｂ：Ａで得た粗ビス−スルホンアミドを標準ピナー条件に付し、ＨＰＬＣにより 精製して所望の表題化合物モノ−スルホンアミド０．２２ｇ（４４％）を得た。 実施例８９ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−メチルピラゾール、トリフル オロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール（０．１ ９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）にエタノール(２０ｍＬ)、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およ び１０％パラジウム炭（１０ｍｇ）を加えた。混合物を１８時間Ｈ2気流（１気 圧） 下で攪拌した。反応物を濾過し、濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して表題化合物１ ７ｍｇ（９％）を得た。 実施例９０ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾ ールを水素添加により還元して表題化合物を得た。 実施例９１ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−トリフルオロメチ ルフェニル)ピリド−２−イル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ 酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−アミノスルホニル −１−イル)ピリミド−５−イル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ 酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９３ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢 酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９４ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［３−クロロ−（２’−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、ト リフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９５ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［３−フルオロ−（２’−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール、 トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９６ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［３−フルオロ−（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９７ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［５−（２’−フルオロフェ ン−１−イル）ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９８ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−（２’−ｔ−ブチル アミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル］ピラゾー ル、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例９９ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル）−［１，６］−ジヒドロピリミド−２−イル]アミノカルボニ ル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１００ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピリド−３’−イ ル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０１ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[２−（２’−ピリジル） エチル]アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フェニルプロピル)ア ミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０３ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［４−（ピリド−２’−イル ）フェン−１−イルアミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０４ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（イソプロピルオキ シ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０５ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(５−（２’−トリフルオ ロメチルフェニル）−ピリミジン−２−イル)アミノカルボニル］ピラゾール、 トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０６ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノスルホ ニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０７ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノカルボ ニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１０８および１０９ １−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピ ラゾール、トリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）および１−（３−アミノカルボ ニル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−[(２’−アミノスルホニル− [１， １’]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−ピラゾール（実施例１０９） Ａ：２−フルオロ−５−アミノベンゾニトリルの調製 ２−フルオロ−５−ニトロベンゾニトリル（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の酢酸 エチル（５０ｍＬ）溶液に塩化第一スズ（２７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物を１．５時間還流攪拌し、室温に冷却した。酢酸エチル（１５０ ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を 分離し、水（５×７５ｍＬ）、食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ 無水）で乾燥し、濾過し、濃縮して２−フルオロ−５−アミノベンゾニトリル（ １．４ｇ）を純粋な化合物として得た。 Ｂ：３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩化スズの調製 ２−フルオロ−５−アミノベンゾニトリル（１．４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の ＨＣｌ（濃塩酸、１５ｍＬ）溶液に０℃で亜硝酸ナトリウム（０．７１ｇ、１０ ．３ｍｍｏｌ）の冷水（３ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を０℃、０． ５時間攪拌し、塩化第一スズ（６．９５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の冷水（５ｍＬ ）溶液を滴下した。スラリーを冷蔵庫で一夜冷却し、固体を濾過し、食塩水（２ ０ｍＬ）、石油エーテル：エーテル（２：１、３０ｍＬ）で洗浄し、風乾して３ −シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩化スズ（２．５ｇ）を分離した。 Ｃ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５ −イルカルボン酸エチルの調製 ３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩化スズ（０．９ｇ、２．６５ ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）混合物にオキシムを加えた。反応混合物を一夜還 流させた。酢酸を減圧下ロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチ ル（３０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）の間で分配した。有機層を 分離し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮 し、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：５）を行って１ −（３−シアノ−４’−フルオロフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−イ ルカルボン酸エチル（０．７ｇ）を得た。 Ｄ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’− ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］−ピラゾールの調製 ビフェニルアミン（１６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ ｍＬ）の溶液にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、０．５５ｍＬ、 １．１ｍｍｏｌ）を注射筒を通して０℃で加えた。混合物をゆっくりと室温に加 温し、２０分間攪拌し、次いで１−（３−シアノ−４’−フルオロフェニル）− ３−メチルーピラゾール−５−イルカルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．３７ｍ ｍｏｌ）のメチレンクロリド（５ｍＬ）溶液を分けて加えた。反応混合物を４５ ℃で窒素気流下一夜攪拌した。メチレンクロリドを除去し、残渣をＨＣｌ（１０ ％、５ｍＬ）で停止し、酢酸エチル（２０ｍＬ）とＨＣｌ（１０％、１５ｍＬ） との間で分配した。有機層を分離し、ＨＣｌ（１０％、３×１０ｍＬ）および水 （２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１− （３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ −ピラゾール（１５０ｍｇ）を純粋な化合物として得た。 Ｅ：１−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ −ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩および１−（３−カルボキサミド−４−フル オロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾールの調製 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］−ピラゾール（１５０ｍｇ）を無水メタノール（１０ｍＬ）の飽和ＨＣｌ 溶液に溶解した。反応混合物を２４時間室温で攪拌した。次いでメタノールを蒸 発させた。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に再び溶かし、過剰の炭酸アンモニウ ムを加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を ＨＰＬＣで精製し、１−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル −５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノ カルボニル］−ピラゾールをＴＦＡ塩（２０ｍｇ）として得た。 実施例１１０ １−メチル−３−（３−アミジノ）フェニル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：エチル−３−シアノベンゾイルアセテート（２．０１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ メチルジエチルアセタール（５０ｍＬ）の混合物を一夜ゆるやかに加熱還流した 。溶媒を減圧蒸発させて、うすい粘性の赤褐色オイルを得、これを無水メタノー ル （５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、次いでＮ−メチルヒドラジン（０．４ ３ｇ）を滴下した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。次いで濃縮してピラゾー ルの位置異性体を含有する粘性オイルを得た。更に精製することなく、上記で得 たピラゾールの混合物（０．４５ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を、２′−ｔ−ブチル スルホンアミド−１−アミノビフェニル（０．５４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およ びトリメチルアルミニウム（５．３７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタ ン（５０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、次いで希塩酸（ １Ｎ）で停止した。有機物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し(Ｍ ｇＳＯ4)、無色の残渣に蒸発せしめた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジ クロロメタン：ＭｅＯＨ、９：１）により結合したピラゾールの位置異性体混合 物を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水グラジエントフロー）により 、純粋な１−メチル−３−（３−シアノ）フェニル−４−［(２’−ｔ−ブチル アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾールを無色のオイルとして分離した(０．３５ｇ)。 Ｂ：Ａで得た生成物を、次いで、実施例１０に概略したピナーアミジン反応シー ケンスに付し、分取ＨＰＬＣ分離および凍結乾燥により表題化合物の無色結晶( ０．１５ｇ)を得た。 実施例１１１ １−（３−アミジノフェニル）−５−［[４−（ピラゾール−４’−イル）フェ ン−１−イル]アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−ヨードピラゾール（２０ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ3Ｎ（３０ｍｍｏｌ）およ び（Ｂｏｃ）2Ｏ（２２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液で室温にて２時間処 理し、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヨードピラゾール（５．８８ｇ、１００％）を得た。Ｎ −Ｂｏｃ−４−ヨードピラゾールのＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、Ｐｄ（ＰＨ3 Ｐ）4（１．１ｇ、１ｍｍｏｌ）の存在下で、窒素気流下７８℃で一夜ヘキサメ チルジスズ（２０ｍｍｏｌ）と反応させた。これに、水性１０％ＫＦを加え、得 られた混合物を３０分間攪拌し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を酢 酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。混合 物を濾過し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィで精製して３−トリメチル スズピラゾール誘導体（５ｇ、７５％）を白色固体として得た。 Ｂ：Ａで得た生成物（１０ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4（０．３６ｇ、０． ３ｍｍｏｌ）の存在下で、窒素気流下、７８℃にて一夜４−ニトロブロモベンセ ン（１０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで上記の後処理を行って４−ピラゾロ−ニト ロベンゼン誘導体（０．９５ｇ、３３％）を得た。Ｐｄ（５％、炭、０．０９ｇ ）の存在下、室温で、１６時間、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中水素添加（０．８５ ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）して、アニリン誘導体（０．７６ｇ、１００％）を得た 。 Ｃ：Ｂで得た生成物とピラゾール酸クロリドとの標準的カップリングを、Ｅｔ3 Ｎ（１ｍＬ）との１．５時間還流下で行い、次いで通常の後処理ならびに精製を 行って、結合アミドピラゾール−ベンゾニトリル誘導体（２５５ｍｇ、５５％） を得、これをピナーアミジン反応に付し、精製の後、無色の表題化合物（１４８ ｍｇ、７０％）を得た。 実施例１１２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール、トリフル オロ酢酸塩 Ａ：２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−５−ブロモピリジンおよび２−［ ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリジンの調製 水素化ナトリウム（１．２７ｇ、６０％、３２ｍｍｏｌ）を２−アミノ−５− ブロモピリジン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に０℃で加 えた。氷浴を取り除き、反応を室温で２５分間攪拌した。ジ−ｔ−ブチルジカル ボネート（６．９４ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５時間還流した。冷却 後、反応を水で注意して停止し、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機層を飽和 ＮＨ4Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発 させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（５〜７．５％酢酸エチル／ヘ キサン、後に１００％ＣＨＣｌ3）にかけ、一保護（ｍｏｎｏ−ｐｒｏｔｅｃｔ ｅｄ）(２．８５ｇ、３６％)および二保護（ｂｉｓ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）(１ ．８７ｇ、１７％)生成物の両方を得た。 Ｂ：２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルチオ フェニル）ピリジンの調製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリジン（１． ８７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（１２０ｍＬ）に溶解した。２−メチルチ オフェニルボロン酸(1．９５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム水溶液(１ ２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムブロミド(８０ｍ ｇ、０．２５ｍｍｏｌ)、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ ＩＩ）クロリド（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を減 圧およびアルゴンで脱気し、１６時間還流した。冷却した混合物を酢酸エチルお よび水で希釈した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し 、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を行い濃いオイルを得た(１．８２ｇ、８７．１％)。 Ｃ：２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリジンの調製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルチオフ ェニル）ピリジン（１．６９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に 溶解した。別のビーカーに、オキソン（ｏｘｏｎｅ）(１０ｇ)の溶液を水で４９ ｍＬに希釈して調製した。この溶液の一部（１４．５ｍＬ、４．８ｍｍｏ１）を とり、飽和Ｎａ3ＰＯ4溶液（４．０ｍＬ）でｐＨ４に調節した。この混合物を反 応物に加え、室温で２２時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ3 で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル クロマトグラフィ（４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）を行いスルホンを得た (１．１９ｇ、６５％)。 Ｄ：２−アミノ−５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリジン塩酸塩の調 製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルスルホ ニルフェニル）ピリジン（１．１８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および２−（ｔ−ブト キシカルボニル）アミノ−５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリジン（ １．６２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ、４．０Ｍ）に 懸濁し、室温で２３時間攪拌した。得られた混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、濾過し 、淡褐色の固体を得た(２．２７ｇ、１００％)。 Ｅ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルス ルホニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾールの調製 塩化オキサリル（１７５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を１− （３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ 、１．３ｍｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に加え、アルゴン気流下１６０分 間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に再溶解した。４ −ジメチルアミノピリジン（４８４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）および２−アミノ− ５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリジン塩酸塩（３７６ｍｇ、１．３ ｍｍｏｌ）を加え、室温でアルゴン気流下一日攪拌した。反応物を蒸発させ、シ リカゲルクロマトグラフィ（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、後に１％Ｍ ｅ ＯＨ／酢酸エチル）を行い所望の生成物を得た(３０３ｍｇ、５０％)。 Ｆ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチル スルホニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール、トリ フルオロ酢酸塩の調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール（３００ｍ ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ2ＳＯ4（４５ｍＬ）をＮａＣｌ（２００ｇ ）に添加することによりＨＣｌ（ｇ）が９０分間以上にわたり発生し、反応物中 に泡立った。発生器を取り除き、反応物をシールして、冷蔵庫（４℃）の中に一 夜入れた。反応物を蒸発させ、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解した。炭酸ア ンモニウム（３１６ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間攪 拌し、蒸発させた。粗生成物をＣ−１８逆相カラム（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2 Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）の分取ＨＰＬＣにより精製し、白色粉末（１６１ｍｇ 、４２％）を得た。 実施例１１３、１１４および１１５ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾールトリフル オ ロ酢酸、(実施例１１３)、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[ ５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニ ル）ピラゾール、（実施例１１４）および１−（３−アミノカルボニルフェニル ）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド− ２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール（実施例１１５） Ａ：２−メチルチオフェニルボロン酸の調製 ２−ブロモチオアニソール（２９．０ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ ００ｍＬ）に溶解して−７５℃に冷却した。Ｎ−ＢｕＬｉ（６２．０ｍＬ、２． ５Ｍヘキサン溶液、１５５ｍｍｏｌ）を５０分かけて加えた。２５分間攪拌した 後、ホウ酸トリイソプロピル（４６ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を３５分かけて加え た。冷水浴を外し、反応物を室温で１６時間攪拌した。得られた溶液を氷浴で冷 却し、６ＭＨＣｌ（１００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間攪拌し元 の体積の約半分に濃縮した。濃縮溶液をＥｔ2Ｏと水との間で分配した。有機層 を２Ｍ ＮａＯＨで抽出し、再び６Ｍ ＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ2Ｏにて数回戻し 抽出した。これらＥｔ2Ｏ洗浄物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させてベ ージュ色固体を得た(２０．４ｇ、８５％)。 Ｂ：２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジンの 調製 水素化ナトリウム（５．０６ｇ、６０％、１２７ｍｍｏｌ）を２部に分け、２ −アミノ−５−ブロモピリミジン（１０．０ｇ、５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（ ５００ｍＬ）溶液に０℃で加えた。３０分間攪拌の後、ジ−ｔ−ブチルジカルボ ン酸（２７．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１７時間還流 し、注意して水で停止し、濃縮した。濃縮混合物を酢酸エチルで希釈し、水で抽 出し た。合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。全ての有機層を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０ 〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望の生成物を得た(１５．４８ｇ、 ７２％)。Ｃ：２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルチオ フェニル）ピリミジンの調製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジン（２ ．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１３０ｍＬ）に溶解した。２−メチル チオフェニルボロン酸(２．２４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム水溶液 (１３ｍＬ、２．０Ｍ、２６ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムブロミド(８ ６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ ム（ＩＩ）クロリド（１９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物 を減圧およびアルゴンで脱気し、１７時間還流した。冷却した混合物を酢酸エチ ルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸 発させた。粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（５０％酢酸エチル／ヘキサ ン）にかけ、蒸発させ、二回目のシリカゲルクロマトグラフィ（３０−５０％酢 酸エチル／ヘキサン）を行い、所望の生成物を得た(２．１３ｇ、９６％)。 Ｄ：２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリミジンの調製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルチオフ ェニル）ピリミジン（２．１３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ） に溶解し、０℃に冷却した。別のビーカーに、オキソン（ｏｘｏｎｅ）(５．４ ９ｇ)の溶液を水で２７ｍＬに希釈して調製した。この溶液の一部（１７ｍＬ、 ５．６ ｍｍｏｌ）をとり、飽和Ｎａ3ＰＯ4溶液（４．７ｍＬ）でｐＨ４．２に調節した 。この混合物を反応物に加え、室温で２３時間攪拌した。得られた混合物を水で 希釈し、ＣＨＣｌ3で抽出した。有機層を合わせ、水および食塩水で洗浄し、Ｎ ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフ ィ（５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）を行いスルホンを得た(１．２８ｇ 、５６％)。 Ｅ：２−アミノ−５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリジン塩酸塩の調 製 ２−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルスルホ ニルフェニル）ピリミジン（１．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサ ン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）に懸濁し、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物 をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、白色の固体を得た(７２２ｍｇ、９５％)。 Ｆ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルス ルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾールの調製 塩化オキサリル（１７５μｌ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）を１− （３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ 、１．３ｍｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に加え、アルゴン気流下１２０分 間攪拌した。得られた溶液を蒸発させ、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に再溶解した。４ −ジメチルアミノピリジン（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）および２−アミノ− ５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン塩酸塩（３７７ｍｇ、１． ３ｍｍｏｌ）を加え、室温でアルゴン気流下５日間攪拌した。粗反応物をシリカ ゲルクロマトグラフィ（２〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）を行い粗生成物を得、 こ れをＣＨＣｌ3に再溶解し、１Ｍ ＨＣｌで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥 し、濾過し、蒸発させ澄明な生成物を得た(４８６ｍｇ、８０％)。 Ｇ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチル スルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール、ト リフルオロ酢酸塩、および１−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル −５−（[５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノ カルボニル）ピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール（４７１ ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ3（１５ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（５ ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｈ2ＳＯ4（４５ｍＬ）をＮａＣｌ（４８０ｇ ）に３０分間かけて添加することによりＨＣｌ（ｇ）が発生し、反応物中に吹き 込んだ。発生器を取り除き、反応をシールして、冷蔵庫（４℃）の中に１８時間 入れた。反応物を蒸発させ、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に再溶解した。炭酸アン モニウム（４８７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２０時間攪拌 し、蒸発させた。粗生成物を、ＭｅＣＮ、水、ＴＦＡ、ＤＭＳＯ、およびＭｅＯ Ｈの混合物に溶解／懸濁した。可溶解部分をＣ−１８逆相カラム（１０〜７０％ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）の分取ＨＰＬＣにより精製し、所望のア ミジンをＴＦＡ塩として得た(０．３１ｇ、５１％)。第二 の生成物を分取ＨＰＬＣから分離し、上記の不溶解部分と合わせてシリカゲル( １０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3)で精製した。粗アミジンをトルエンに懸濁し、濾過 した。得られた白色固体は所望のアミドであった(５２ｍｇ、１１％)。 実施例１１６ １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−（シアノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール（１５０ｍｇ）を無水ＣＨ3ＯＨに溶解し、０℃に冷却した。無水ＨＣｌを 、反応物に１５分間吹き込んだ。得られた溶液を室温に１８時間かけて暖めた。 混合物を減圧濃縮した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９、Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ1。５ ０ｍｇを無水ＣＨ3ＯＨ１０ｍＬに溶解した。ヒドラジン（０．１０ｍＬ）を加 え、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。精製はＨ ＰＬＣで行い、２．５ｍｇを得た(ＨＰＬＣによる純度９８％)。Ｃ28Ｈ31Ｎ7Ｏ3 Ｓ1（Ｍ＋Ｈ）+のＨＲＭＳ計算値４９０．１６２９４７，実測値４９０．１６４ ８６８． 実施例１１７ １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩 ３−［４−（２−（Ｎ−ブチルアミノスルホニル）フェニル）アミノフェニル −３−メチル−５−カルボキシピラゾール］シアノフェニル（１．０ｇ）を無水 ＣＨ3ＯＨに溶解し、０℃に冷却した。無水ＨＣｌを、反応物に1５分間吹き込ん だ。得られた溶液を室温に１８時間かけて暖めた。混合物を減圧濃縮した。ＬＲ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４８９、Ｃ25Ｈ23Ｎ5Ｏ4Ｓ1。３００ｍｇを無水ＣＨ3ＯＨ１ ０ｍＬに溶解した。ヒドラジン（０．０２３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室 温で４時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。精製はＨＰＬＣで行い、２３ｍｇ を得た(ＨＰＬＣによる純度９８％)。 実施例１１８ １−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−３−メチル− ５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ３−［４−（２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル）アミノフェニル −３−メチル−５−カルボキシピラゾール］シアノフェニル（３００ｍｇ）をＣ Ｈ3ＯＨ２５ｍＬに溶解／懸濁した。トリエチルアミン（０．０９８ｍＬ）をＮ ，Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．０４８ｇ）と一緒に加えた。反応 物を５０℃にて１５分間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。精製は１０％ＣＨ3 ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を溶出液として用いてシリカゲルで行って３６０ｍｇを得た。 Ｃ29Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ1（Ｍ＋Ｈ）+のＨＲＭＳ計算値５６１．２２８４０１，実測値 ５６１．２２９８７． 実施例１１９ １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシーアミジノ）フェニル）−３−メチ ル−５−［(２’−ｎ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］ピラゾール（３００ｍｇ）を酢酸（２５ｍＬ）に溶 解した。無水トリフルオロ酢酸（０．１０６ｍＬ）を加え、反応物を室温で３５ 分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、反応容器をＰａｒｒシェ ーカー（５０ｐｓｉ Ｈ2）に１７時間かけた。反応物をセライトを通して濾過 し、混合物を減圧濃縮した。精製はＨＰＬＣで行って３３ｍｇを得た(ＨＰＬＣ による純度９７％)。Ｃ29Ｈ32Ｎ6Ｏ3Ｓ1（Ｍ＋Ｈ）+のＨＲＭＳ計算値５４５． ２３３４８６，実測値５４５．２３３０７９； 実施例１２０ １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３'−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシ−アミジノ）フェニル）−３−メ チル−５−［(２’−ｎ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール（３４７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（ １０ｍＬ）に溶解し、５０℃で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した(３４６ ｍｇ)。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝５０５、Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ4Ｓ1。この物質（３４６ ｍｇ）を酢酸（１００ｍＬ）に溶解した。無水トリフルオロ酢酸（０．１１６ｍ Ｌ）を加え、反応物を室温で３５分間攪拌した。１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ） を加え、反応物をＰａｒｒシェーカー（５０ｐｓｉ Ｈ2）に１８時間かけた。 反応物をセライトを通して濾過し、混合物を減圧濃縮した。精製はＨＰＬＣで行 って８０ｍｇを得た(ＨＰＬＣによる純度９８％)。Ｃ25Ｈ24Ｎ6Ｏ3Ｓ1（Ｍ＋Ｈ ）+のＨＲＭＳ計算値４８９．１７２９７１，実測値４８９．１７２９７１； 実施例１２１ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル)ピリ ジン−２−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 前（実施例２４）に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方 法により表題化合物を無色結晶として調製した。 実施例１２２ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール 前に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンス次いで加水分解および精製方 法により表題化合物を無色結晶として調製した。 実施例１２３ １−（３−アミジノフェニル）−５−｛[５−（２’−トリフルオロメチルフェ ン−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩 既に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１２４ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−ブロモフェン−１−イル)アミノ カルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 前に概略した標準ピナーアミジン反応シーケンスおよび精製方法により表題化 合物を無色結晶として調製した。 実施例１２５ １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−（２’−トリフルオロメ チルフェン−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール 既に概略した標準ピナーアミジン反応次いで加水分解反応シーケンスおよび精 製方法により表題化合物を無色結晶として調製した。 実施例１２６ ５−（３−アミジノフェニル）−１−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ．Ｎ−（４−ブロモフェニルメチル）−３−シアノベンズアミドの調製 ４−ブロモベンジルアミンＨＣｌ（３．３６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をＣＨ2 Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏ ｌ）を加え、次いで３−シアノベンジルクロリド（２．５０ｇ、１５．１ｍｍｏ ｌ）を加えた。混合物を室温でＮ2気流下１５分間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈 し、水および食塩水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し て所望の生成物３．５ｇを得た。Ｂ．１−（４−ブロモフェニルメチル）−５−（３−シアノフェニル）テトラゾ ールの調製 Ａで得た物質（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解 し、ＮａＮ3（０．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、無 水トリフルオロメチルスルホン酸（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。そし て、水浴を除き、室温でＮ2気流下一夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、水および食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルの クロマトグラフィにかけ（ＣＨ2Ｃｌ2）所望の生成物２．０ｇを得た。 Ｃ．５−（３−シアノフェニル）−１−［(２’−ｔ−トリフルオロメチル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾールの調製 Ｂで得た物質(０．３６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ)、および２−トリフルオロメチ ルフェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ） に溶解した。混合物を室温で攪拌し、Ｎ2を３０分間通気した。次いでＫ2ＣＯ3( ２Ｍのもの２ｍＬ、４ｍｍｏｌ)、テトラブチルアンモニウムブロミド（５０ｍ ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジ ウム（０）(２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)を加えた。混合物をＮ2気流下４時 間還流した。溶媒を除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、水および食塩水で洗 浄した。それをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィに かけ（ＣＨ2Ｃｌ2で溶出）所望の生成物０．４１ｇを得た。Ｄ．５−（３−アミジノフェニル）−１−［(２’−トリフルオロメチル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩の 調製 Ｃで得た物質を無水ＣＨ3Ｃｌ（１０ｍＬ）および無水ＣＨ3ＯＨ１０ｍＬに溶 解した。混合物を水浴で冷却し、ＨＣｌガスを溶液に飽和するまで通気した。反 応混合物をシールし、０℃で１２時間保持した。溶媒を除去し、固形物を減圧乾 燥した。得られた固形物を無水ＣＨ3ＯＨ２０ｍＬに再溶解し、酢酸アンモニウ ム（０．７７ｇ、１０当量）を加えた。混合物をシールし、室温で１２時間攪拌 した。溶媒を除去した。固形物をＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰ ＬＣにより精製して所望の生成物１５０．０ｍｇを得た。 実施例１２７ １−［(３−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール 、トリフルオロ酢酸塩 Ａ．１−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボ ン酸エチルの調製 ３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ ）ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に３−シアノベンジルブロミド（２． ５４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６．４６ｇ、３８．９ｍｍ ｏｌ）を加えた。得られた混合物を６５℃、１６時間攪拌した。反応混合物を室 温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およ び食塩水（２回）で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ4)、減圧濃縮した。残渣をフラッ シュクロマトグラフィ（１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出）により精製し、表 題化合物２．５ｇ（７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ．１−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボ ン酸の調製 １−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン 酸エチル（２．３７ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のメタノール２０ｍＬおよび水２０ ｍＬの溶液に、か性ソーダ（０．７０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた 溶液を室温で１６時間攪拌した。混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸 エチルで希釈し、食塩水（２回）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして減圧濃 縮し、表題化合物（１．９ｇ、９０％）を得、精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳ Ｉ）２４２（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ．１−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ピラゾールの調製 １−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン 酸（１．８０ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）ジメチルホルムアミド２０ｍＬ溶液に、（ ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミ ン(２．５０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリ ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬、 ４．９５ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１３ｇ、１１ ．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間攪拌した。反応 混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、食塩水（４回）で洗浄し、乾燥し (ＭｇＳＯ4)、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（１：１ヘキ サン／酢酸エチルで溶出）により精製し、表題化合物１．９ｇ（４９％）を得た 。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｄ．１−［(３−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩の調製 １−［(３−シアノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ ピラゾール（１．７７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）酢酸メチル４０ｍＬ溶液に無水メ タノール（１．３６ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却した 。無水ＨＣｌを、溶液に１５分間吹き込んだ。溶液に栓をして、室温で一夜攪拌 した。揮発分を真空除去した。残渣を高減圧下１時間乾燥した。残渣を無水メタ ノール１００ｍＬに溶解した。炭酸アンモニウム（１．９３ｇ、２０．２１ｍｍ ｏｌ）を加え、反応物を一夜室温で攪拌した。揮発分を減圧除去し、残渣を分取 ＨＰＬＣで精製（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ含有Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮの勾 配で溶出）して、表題化合物を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ ＋Ｈ）+。 実施例１２８ １−［(４−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール 、トリフルオロ酢酸塩 Ａ．１−［(４−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボ ン酸エチルの調製 ３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（２．５０ｇ、１６．２１ｍｍ ｏｌ）を４−シアノベンジルブロミド（３．１８ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ）およ びヨウ化カリウム（８．０７ｇ、４８．６５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物 ３．１ｇ（７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２７０（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｂ．５−カルボキシ−１−［(４−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾ ールの調製 １−［(４−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン 酸エチル（２．９６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）を前に概説した方法により表題化 合物（２．４ｇ、９１％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）２４２（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｃ．１−［(４−シアノフェニル）メチル］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ピラゾールの調製 ５−カルボキシ−１−［(４−シアノフェニル)メチル］−３−メチルピラゾー ル−５−カルボキシレート（２．２９ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を前に概説した方 法により表題化合物（２．０g、４０％）に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）５２８（ Ｍ＋Ｈ）+。 Ｄ．１−［(４−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩の調製 １−［(４−（シアノフェニル）メチル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ ピラゾール（０．７８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を前に概説した方法により表題化 合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）４８９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１２９ １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール、トリフルオロ酢酸 塩 Ａ：３−フルオロベンゾニトリル（４．８４ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＫ2ＣＯ3ＤＭ Ｆ溶液の存在下イミダゾール（２．７２ｇ、４０ｍｍｏｌ）と共に８時間１００ ℃に加熱し、結合生成物を定量的に白色固体として得た。 Ｂ：Ａで得た生成物（１．５２ｇ、９ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、６ ．３ｍＬ）ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液で−７８℃にて４０分間ゆっくり処理し、次 いで同温度でクロロメチルギ酸エステル（９４２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）でゆっく り停止した。得られた混合物を−７８℃で攪拌し、２時間かけて室温に暖めた。 次いで、水および酢酸エチルに注ぎ入れた。有機層を分離し、水および食塩水で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。酢酸エチルを分離した後、残渣を酢酸エチルお よびメチレンクロリド（１：１）と共にカラムクロマトグラフィにより精製し、 ２−イミダゾリルフェニルエチルエステル誘導体（１．３３ｇ、６５％）を白色 固体として得た。 Ｃ：４−［(ｏ−ＳＯ2ｔＢｕ)−フェニル］アニリン（３０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ ）ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に攪拌しつつトリメチルアルミニウム（２Ｍヘキ サン溶液、１ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、得られた混合物を１５分間かけて室 温 に暖めた。Ｂで得た生成物のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液を滴下し、得られた混合 物を２時間還流した。混合物を水で停止し、酢酸エチルで希釈し、セライトを通 して濾過した。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し た。酢酸エチルを分離した後、残渣を酢酸エチルおよびメチレンクロリド（１： １）と共にカラムクロマトグラフィにより精製し、結合化合物（２６０ｍｇ、５ ２％）を白色固体として得た。 Ｄ：標準ピナーアミジンおよび精製方法により表題化合物を得た(１２０ｍｇ、 ５０％)。 実施例１３０ １−（３−アミジノフェニル）−４−メチル−２−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール １−（３−シアノフェニル）−４−メチル−イミダゾリル−２−カルボン酸エ チルを前に概説した方法による標準カップリングによって調製した。これを標準 Ｗｅｉｎｒｅｂ条件（トリメチルアルミニウム）に従って結合し、ピナーアミジ ン反応方法に付し、次いで通常の精製方法を使用することによって表題化合物を 無色結晶として得た。 実施例１３１ １−（３−アミジノフェニル）−５−クロロ−４−メチル−２−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダ ゾール １−（３−シアノフェニル）−４−メチル−イミダゾール−２−カルボン酸エ チルを還流下の四塩化炭素中でＮＣＳでクロル化して５−クロロイミダゾール誘 導体を得、ピナーアミジン反応方法に付し、次いで通常の精製方法を使用するこ とによって表題化合物を無色結晶として得た(１４５ｍｇ、３４．８％)。 実施例１３２ ５−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール Ａ：２−メチル−４−（３’−シアノ）フェニル−５−カルボン酸エチルを、２ −ブロモ−（３−シアノ）ベンゾイル酢酸エチルおよび酢酸アンモニウムの酢酸 中での反応を経て２０％の収率で調製した。 Ｂ：Ａで得た生成物を２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−１−アミノビフェニ ルおよびトリメチルアルミニウムでＷｅｉｎｒｅｂカップリングを行い所望のカ ップリング生成物を得、これを標準ピナーアミジン反応方法に付し、次いで通常 の精製方法を使用することによって表題化合物を無色結晶として得た。 実施例１３３および１３４ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミダゾ ール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾールおよび１− （３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミ ダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ．Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンゾイミダゾールの調製 ４−ブロモニトロベンゼン１．２６ｇおよびベンゾイミダゾール０．７４ｇを 無水ジメチルホルムアミド５０ｍＬの懸濁液を作成した。反応混合物に炭酸カリ ウム０．９４ｇを加えた。反応混合物を８０℃に７２時間加温した。水１００ｍ Ｌで反応混合物を希釈し、酢酸エチル５０ｍＬずつで３回抽出した。抽出液を合 わせ、乾燥した。得られた有機層を減圧濾過および濃縮し、粗生成物を得た。Ｌ ＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：２４０，(Ｍ＋Ｈ，１００)， Ｂ．Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンゾイミダゾールの調製 粗Ｎ−（４−ニトロフェニル）ベンゾイミダゾール０．６ｇと１０％パラジウ ム炭のメタノール２０ｍＬ懸濁液を作成した。反応混合物を水素１気圧下におき 、１５分間攪拌した。反応混合物を１”セライトパッドを通過させ、濾液を減圧 濃縮し、粗生成物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：２１０(Ｍ＋Ｈ，１００)， Ｃ．Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミダ ゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸０． １６ｇおよびジクロロメタン２５ｍＬに塩化オキサリル０．０７ｍＬおよびＤＭ Ｆ２滴を加えた。反応を一夜進行させた。反応混合物を高減圧濃縮し、粗酸クロ リドを得、これをＢで得た生成物と標準条件で結合させて、粗Ｎ−（３−シアノ フェニル）−３−メチル−５−（(４’−（Ｎ−ベンゾイミダゾール−１−イル ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールを得た。ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：４１９( Ｍ＋Ｈ，２０)，２１０（Ｍ＋２Ｈ）++。 Ｄ．Ｎ−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミ ダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｃで得たベンゾニトリルをエチルイミデートを経てベンズアミジンにする標準 的変換によって、粗ベンゾニトリル０．２４ｇをベンズアミジンビス−ＴＦＡ塩 ０．０２ｇに、標準ＨＰＬＣ精製の後、変換した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４３６． ２１(Ｍ＋Ｈ)，ＨＲＭＳ(ＦＡＢ)：計算値：４３６．１８８５８４ 質量：４３ ６．１９１３１７およびベンザミド０．００３ｇ ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４３７( Ｍ＋Ｈ)，４５９(Ｍ＋Ｎａ)，ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：４３７．１７２ ５９９ 質量：４３７．１７３６７０。 実施例１３５および１３６ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチルイミ ダ ゾリル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールおよび１−（３−アミノカル ボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチルイミダゾリル）フ ェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ．Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−メチルイミダゾールの調製 ２−メチルイミダゾール（１．０４ｇ）を６０％水素化ナトリウム０．５６ｇ のＤＭＦ（６０ｍＬ）中オイル分散液で冷却下処理した。０．３３時間後、４− ブロモニトロベンゼンを３回に分け、０．５時間かけて加えた。反応混合物を一 夜室温で加温した。混合物を１．０ＭＨＣｌ溶液１００ｍＬで希釈し、酢酸エチ ル３０ｍＬずつで３回抽出した。抽出液を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥した 。得られた有機層を減圧濃縮した。標準クロマトグラフィ技法により粗物質を精 製して、結晶性固体として精製生成物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：２０４( Ｍ＋Ｈ，１００)； Ｂ．１−（４−アミノフェニル）−２−メチルイミダゾールの調製 Ｎ−（４−ニトロフェニル）−２−メチルイミダゾール（０．４７ｇ）をメタ ノール１５ｍＬ中で触媒量の１０％パラジウム炭で処理した。混合物を水素気流 下においた。反応混合物を３時間攪拌し、１”セライトパッドを通過させた。得 られた濾液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：１７４( Ｍ＋Ｈ，１００)， Ｃ．Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−２−メチルイミ ダゾリルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（０ .２４ｇ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）に塩化オキサリル０．１４ｍＬお よびＤＭＦ２滴を加えた。反応を一夜進行させた。反応混合物を高減圧濃縮し、 粗 酸クロリドを得、これをＢで得た生成物と標準条件で結合し、塩酸塩として単離 された表題化合物を得た。ＬＲＭＳ(ＥＳＩ)：３８３(Ｍ＋Ｈ，１００)， Ｄ．１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチル イミダゾリル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールおよび１−（３−アミ ノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチルイミダゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−２−メチルイミダ ゾリルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールを、ピナー合成、およびイミデ ートを炭酸アンモニウムにより続いて処理し、アミジン化を経て、相当するベン ズアミジンに変換した。粗混合物を標準ＨＰＬＣ技法で精製し、凍結乾燥の後、 白色固体としてベンズアミジンを得た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４００(Ｍ＋Ｈ，１ ００)；ＨＲＭＳ：計算値：４００．１８８５８４，質量：４００．１８８１１ ３ 相当するベンズアミドが精製中に副生成物として単離された。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋) ：４０１(Ｍ＋Ｈ)ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値．４０１．１７２５９９ 質 量：４１０．１７０２２５； 実施例１３７ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[４’−（１，２，４−ト リアゾール−２−イル）−フェニル]アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−１，２，４−ト リアゾール)フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール ピラゾール酸クロリドは，通常の方法で作られ、市販の４−（１−Ｎ−１，２ ，４−トリアゾール）アニリン（０．１８ｇ）とＤＭＡＰカップリング法でカッ プリングさせ、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１ ，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール を生成した。粗生成物は，塩化メチレン：メタノール（２：１）中で再結晶させ 、白色の固体を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：３７０(Ｍ＋Ｈ)， Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１，２，４ −トリアゾール）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 Ａで得られたベンズニトリルを，通常のベンゾニトリルからベンズアミジンへ の変換方法で変換し、エチルイミド酸塩を経て、０．１３ｇのベンゾニトリルか らビス−ＴＦＡ塩を得て、ＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３８７(Ｍ ＋Ｈ)ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：３８７．１６８１８２ 質量：３８７． １６６７９０； 実施例１３８ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−シクロヘキシルフ ェ ニル)アミノカルボニル）ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４′−シクロヘキシル フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは通常の方法で作られ、市販の４−アミジノフェニル( ０．１９ｇ)とＤＭＡＰカップリング法でカップリングさせ、１−（３−シアノ フェニル）−３−メチル−５−（(４′−シクロヘキシルフェニル)アミノカルボ ニル）ピラゾールを生成した。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：３８５(Ｍ＋Ｈ)，４０ ２(Ｍ＋ＮＨ4）， Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−シクロヘキシ ルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 Ａで得られたベンズニトリルを，エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ変 換する通常の変換方法で変換し，粗ベンズニトリルからベンズアミジンＴＦＡ塩 を得た。得られた粗生成物は，通常のＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)： ４０２(Ｍ＋Ｈ)ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：４０２．２２９３８６ 質量 ：４０２．２２７５０４ 実施例１３９ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[１，１’]−ビフェン−４ −イルアミノカルボニル］ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［[１，１’]−ビフェン− ４−イルアミノカルボニル］ピラゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは通常の方法で作られ、市販の４−アミジノフェニル( ０．１９ｇ)とＤＭＡＰカップリング法でカップリングさせ、１−（３−シアノ フェニル）−３−メチル−５−[[１，１’]−ビフェン−４−イルアミノカルボ ニル］ピラゾールを生成した。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：３７９(Ｍ＋Ｈ)，３９ ６(Ｍ＋ＮＨ4)ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：３９６．１８２４３６ 質量： ３９６１８１７３６。 Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[１，１’]−ビフェン −４−イルアミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂで得られたベンズニトリルを、エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ変 換する通常の変換方法で変換し、粗ベンズニトリルからベンズアミジンＴＦＡ塩 を得た。得られた粗生成物は、通常のＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)： ３９６(Ｍ＋Ｈ)ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：３９６．１８１７３６ 質量 ：３９６．１８２４３６； 実施例１４０ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−モルホリノフェニ ル）アミノカルボニル）ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−モルホリノフェ ニ ル)アミノカルボニル）ピラゾール ピラゾール酸クロリドは通常の方法で作られ，市販の４−モルフォリノアニリ ン（０．２６ｇ）とＤＭＡＰカップリング法でカップリングさせ、１−（３−シ アノフェニル）−３−メチル−５−（４’−モルフォリノフェニル）アミノカル ボニル）ピラゾールを生成した。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：３８８(Ｍ＋Ｈ)， Ｂ：Ａで得られたベンズニトリルを，エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ 変換する通常の変換方法で変換し，粗ベンズニトリルからベンズアミジンビス− ＴＦＡ塩を得た。得られた粗生成物は，通常のＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ( ＥＳ＋)：４０５（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：４０５．２０３８ ９９ 質量：４０５．２０１５４５ 実施例１４１ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフルオ ロメチル)テトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：４−（２−トリフルオロメチルテトラゾイル）ニトロベンゼンの調製 市販の４−ニトロアニリン（３．０ｇ）を無水トリフルオロ酢酸の存在下でト リフルオロメチルアセチル化し、粗Ｎ−トリフルオロアセチル−４−ニトロアニ リンを得た。ＬＲＭｓ(ＮＨ3−ＣＩ)：２５２(Ｍ＋ＮＨ4)； 次に粗生成物を四塩化炭素中のトリフェニルホスフィンと反応させ、クロロイミ ンを得た。 粗タロロイミンはアセトニトリル中で、アジドナトリウムと共に４−（(２−ト リフルオロメチルテトラゾール)ニトロベンゼンに環化した。 粗２−トリフルオロメチルテトラゾールアニリンは粉砕して半粗生成物とし、こ のものを１０％パラジウム炭でアニリンに触媒的に還元した。ＬＲＭＳ(ＮＨ4− ＣＩ)：２３０(Ｍ＋Ｈ)，２４７(Ｍ＋ＮＨ4)， Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフル オロメチル)テトラゾール）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは，通常の方法で作られ、４−（２−トリフルオロメチ ルテトラゾロ）アニリン（０．４９ｇ）と標準ＤＭＡＰカップリング法でカップ リングさせ、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２− トリフルオロメチルテトラゾール）−１−イル)フェニル］アミノカルボニル） ピラゾールを生成した。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：４３９(Ｍ＋Ｈ)，４６１(Ｍ＋ Ｎａ＋)，８７７(２Ｍ＋Ｈ)，８９９(２Ｍ＋Ｎａ)； Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’（(２−トリフル オロメチル)テトラゾリル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂで得られたベンズニトリルを，エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ変 換する通常の変換方法で変換し，ＨＰＬＣで精製して粗ベンズニトリルからベン ズアミジン−ＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４５６（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ( ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：４５６．１５０８１６ 質量：４５６．１５０４２８； 実施例１４２ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフ ルオロメチル)テトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾー ル １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（２−トリフルオ ロメチルテトラゾリル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール０．０６ｇを 水素気流下にＴＦＡ／メタノール中で１０％パラジウム炭と反応させた。数時間 後、反応液を１インチセライトパッドで濾過した。ろ液は、減圧下で濃縮し、残 渣を通常のＨＰＬＣで精製し、目的物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ4−ＣＩ)：４４３ （Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ4−ＣＩ)：計算値：４４３．１５５５６７ 質量：４ ４３．１５５５６７； 実施例１４３ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（(Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ)カルボニルアミノ）フェン−１’−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール Ａ：４−（(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)カルボニルアミノ）−１−ニトロベンゼン の調製 １．５６ｇの４−ニトロアニリンを０．５ｇの水素化ナトリウム（６０％オイ ルに分散）と０℃でＤＭＦ中で反応させ、２０分後、１．０４ｍＬのＮ，Ｎ−ジ メチルカルバミルクロリドを滴下しながら加えた。混合物を室温で一夜放置した 。反応混合物を１５０ｍＬの氷水に注いだ。１時間静置した。減圧濾過して沈殿 を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：２１０(Ｍ＋Ｈ)，２２７(Ｍ＋ＮＨ4)， Ｂ：１−アミノ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルアミノ）ベンゼン の調製 １．６６ｇの４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアニトロベンゼンを３５ｐｓｉ水素 気流下、メタノール中で１０％パラジウム炭の触媒量と１時間反応させた。反応 液を１インチセライトパッドで濾過し、高減圧濃縮して目的物を得た。ＬＲＭＳ (ＮＨ3−ＣＩ)：１８０(Ｍ＋Ｈ)。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(Ｎ，Ｎ−ジメ チルアミノ)カルボニルアミノ）フェン−１’−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ールの調製 ０．３７ｇの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルウレアニリンをＮ−（３−シアノフェニル ）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸（０．４６ｇ）と通常のＤＭＡＰ カップリング法でジクロロメタン中でカップリングさせた。数滴のＤＭＦを加え て反応を触媒させた。Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール− ５−カルボン酸クロリドは，先に開示された方法によって調製された。通常の精 製方法で目的物を得た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：３８９(Ｍ＋Ｈ)，４１１(Ｍ＋Ｎａ ＋)，７７７(２Ｍ＋Ｈ)，７９９(２Ｍ＋Ｎａ)， Ｄ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(Ｎ，Ｎジメ チルアミノ)カルボニルアミノ）フェン−１’−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ールの調製 Ｃで得られたベンズニトリルを，エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ変 換する通常の変換方法で変換し，粗ベンズニトリルからベンズアミジンＴＦＡ塩 を得た。得られた粗生成物は，通常のＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)： ４０６(Ｍ＋Ｈ)，８１１（Ｈ＋−ｄｉｍｅｒ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値 ：４０６．１９９１４８ 質量：４０６．１９８８８７； 実施例１４４および１４５ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ，Ｎジメチル アミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール（実施例１４４）および１− （３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（(４’−Ｎ，Ｎ−ジエ チルアミノ)フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール（実施例１４５） Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ，Ｎ−ジエ チルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは，通常の方法で作られ、市販のＮ，Ｎ−ジエチル−１ ，４−フェニレンジアミン（０．２４ｇ）と標準ＤＭＡＰカップリング法でカッ プリングさせ、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−Ｎ， Ｎ−ジエチルアミノアニリン)アミノカルボニル）ピラゾールを生成した。ＬＲ ＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：３７４(Ｍ＋Ｈ)，７４７(２Ｍ＋Ｈ）； Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ，Ｎ−ジ エチルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂで得られたベンズニトリルを，エチルイミド酸塩を経てベンズアミジンへ変 換する通常の変換方法で変換し，ＨＰＬＣで精製して，粗ベンズニトリル（０． ２４ｇ）からベンズアミジンビス−ＴＦＡ塩を得た(０．２５６ｇ)。ＬＲＭＳ( ＥＳ＋)：３９１（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：３９１．２２４６ ３５ 質量：３９１．２２４１０９。ベンズアミド０．０１７ｇもまた、ＨＰＬ Ｃ生成の間に得た。ＬＲＭＳ(ＥＳＩ＋)：３９２（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−Ｃ Ｉ)：計算値：３９２．２０８６５０ 質量：３９２．２０７７００。 実施例１４６および１４７ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（１−テトラゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール（実施例１４６）および１−（３ −アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１−テトラゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール（実施例１４７） Ａ：４−Ｎ−フォルミルアミノニトロベンゼンの調製 ０．６９ｇの４−アミノニトロベンゼンと酢酸ギ酸無水物を０℃ＴＨＦ中で反 応させた。次に反応液を５５℃で２時間加温した。減圧下で濃縮し，さらに高真 空で目的物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：１８４（Ｍ＋ＮＨ4） Ｂ：４−（１−テトラゾイル）ニトロベンゼンの調製 上記化合物を、２．６３ｇトリフェニルホスフィン、１．１５ｇ ＴＭＳアジ ドおよび１．７５ｇ ＴＨＦ中ＤＥＡＤ試薬に溶解して溶液にした。２４時間攪 拌した。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥、濃 縮し、得られた粗生成物を通常のクロマトグラフィ法で精製した。ＬＲＭＳ(Ｎ Ｈ3−ＣＩ)：２０９(Ｍ＋ＮＨ4）， Ｃ：４−（１−テトラゾリル）アニリンの調製 ４−（１−テトラゾリル）ニトロベンゼンを１０％パラジウム炭素とメタノー ル中で反応させ、４０ｐｓｉ水素中に２時間静置した。１インチセライト板を通 し、ろ液を濃縮して、粗生成物を得た。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：１６２(Ｍ＋Ｈ )，１７９(Ｍ＋ＮＨ4)， Ｄ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（１−テトラゾ リル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは，通常の方法で作られ、４−（１−テトラゾリル）ア ニリン（０．２６ｇ）と標準ＤＭＡＰカップリング法でカップリングさせ、１− （３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１−テトラゾリル）フ ェニル)アミノカルボニル）ピラゾールを生成した。この粗生成物はそのまま使 用した。 Ｅ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１−テトラ ゾリル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 Ｄで得られたベンズニトリルを、通常のベンゾニトリルからベンズアミジンへ の変換方法で変換し、エチルイミド酸塩を経て、ベンゾニトリルから０．０１４ ｇのベンズアミジン−ＴＦＡ塩を得て、ＨＰＬＣで精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋) ：３８８（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値：３８８．１６３４３１ 質量：３８８．１６５３４３； ０．００７ｇのベンズアミドもまたＨＰＬＣ精製の間に得られた。ＬＲＭＳ(Ｅ ＳＩ＋)：７９９（２Ｍ＋Ｎａ）７７７（２Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計 算 値：３８９．１４７４４７ 質量：３８９．１４９９５２； 実施例１４８、１４９、および１５０ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−アセチルピ ペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール、１−（３−ア ミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ ニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール、および １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−ピペリジン−１− イル−フェニル）アミノカルボニル)ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ｔ−ブチ ルオキシカルボニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラ ゾールの調製 ピラゾール酸クロリドは通常の方法で作られ、４−（Ｎ−ｂｏｃ−ピペリジン ）アニリン（０．２３ｇ）（市販の１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを用 いて、容易に入手できる）と通常のＤＭＡＰカップリング法でカップリングさせ 、１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−Ｎ−ｔ−ブチルオ キシカルボニルピペリジン−１−フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの粗 生成物を得た。粗生成物は通常のクロマトグラフィ法で精製した。ＬＲＭＳ(Ｎ Ｈ3−ＣＩ)：４８７（Ｍ＋Ｈ）； Ｂ：１−（３−アミドキシムフェニル）−３−メチル−５−［(４’一（Ｎ−ｔ − ブチルオキシカルボニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ ピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−Ｎ−ｔ−ブチロキ シカルボニルピペリジン−１−イルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾール（ ０．２９ｇ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１５ｇ）および０．１１ｇ炭酸 ナトリウムをエタノール／水中で反応させる。反応液は還流しながら５時間加熱 する。水で洗い、乾燥させ、減圧濃縮し、粗アミドキシムを得た。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ｔ−ブ チルオキシカルボニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピ ラゾールおよび１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール の調製 粗アミドキシムを酢酸及び無水酢酸と０．５時間反応させた。１０％炭素パラ ジウムの触媒量を反応液に加え、Ｐａｒｒ水素化装置に置いて５０ｐｓｉで４時 間反応させた。１インチセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、粗ベンズア ミジンを得た。通常のＨＰＬＣの方法で精製した。Ｎ−アセチル化合物のＬＲＭ Ｓ(ＥＳ＋)：４４６（Ｍ＋Ｈ，１００）ＨＲＭＳ(ＦＡＢ＋)：計算値−４４６． ２３０４４８ 質量−４４６．２３１３２７ Ｎ−ｂｏｃ化合物に加えて１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［ (４’−（Ｎ−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピ ラゾールを副生成物として単離した。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：５０４（Ｍ＋Ｈ）ＨＲ ＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値−５０４．２７２３１３ 質量−５０４．２７２５ ３６ Ｄ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−Ｎ−ピペリジ ン−１−イル）フェニル］アミノカルボニル］ピラゾールの調製 １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−Ｎ−ｔ−ブチル オキシカルボニルピペリジン−１−フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール０ ．０４３ｇを室温でＴＦＡと３時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、 粗生成物を得た。粗生成物は通常のＨＰＬＣの方法で精製した。ＬＲＭＳ(ＥＳ ＋)：４０４（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：計算値−４０４．２１９８８４ 質量−４０４．２２１１９３ 実施例１５１ １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(４’−シク ロヘキシルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(４’−シ クロヘキシルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 ０．２５ｇのＮ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カ ルボン酸は通常の方法で、それぞれ対応する酸塩化物に変換し、０．１５ｇの４ −シクロヘキシルアニリンとＤＭＡＰの存在下で塩化メチレン中で反応させて、 表題化合物を得た。それから、通常のクロマトグラフィ法で精製した。ＬＲＭＳ (ＥＳ＋)：４６１(Ｍ＋Ｎａ＋)，８９９(Ｎａ＋−ｄｉｍｅｒ)， Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(４’− シクロヘキシルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 シアノ誘導体は前に述べたようにアミドキシムを経て、アミジノ誘導体に変換 された。アミドキシムは、前に述べたように、酢酸／無水酢酸および水素気流中 で１０％パラジウム炭を用いた接触還元により、相当する酢酸へ変換することに より、ベンズアミジンへと還元された。粗生成物は通常のＨＰＬＣの方法で精製 し、ＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４５６（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3−Ｃ Ｉ)：計算値−４５６．１９９７８３ 質量−４５６．２０１１２０ 実施例１５２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルフォリ ノ）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホリ ノ）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾール−５−カルボン酸 は、通常の方法で，相応する酸塩化物に変換された。０．３０ｇの酸塩化物は、 塩化メチレン中ＤＭＡＰの存在下で、市販の０．２６ｇの２−クロロ−４−モル ホリノアニリンと反応し、得られた生成物は通常のクロマトグラフィ法で精製し た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４２２(Ｍ＋Ｈ)， Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホ リノ）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 シアノ誘導体は前に述べたようにアミドキシムを経て、アミジノ誘導体に変換 された。アミドキシムは、前に述べたように、酢酸／無水酢酸および水素気流中 で１０％パラジウム炭を用いた接触還元により、相当する酢酸へ変換することに より、ベンズアミジンへと還元された。粗生成物は通常のＨＰＬＣの方法で精製 し、ビスＴＦＡ塩を得た。ＬＲＭＳ(ＥＳ＋)：４３９（Ｍ＋Ｈ）ＨＲＭＳ(ＮＨ3 −ＣＩ)：計算値４３９．１６４９２７ 実測値４３９．１６３８１４ 実施例１５３ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル]アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール 、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：エチルＮ−（３−シアノフェニル）グリシンの調製 １５．１１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）の３−アミノベンゾニトリルＤＭＦ（２００ ｍＬ）溶液に、２３．５０ｇ（１４１ｍｍｏｌ）のエチルブロモ酢酸および１４ ．９５ｇ（１４１ｍｍｏｌ）の無水炭酸ナトリウムをＮ2空気下で加えた。混合 物は７０℃で５時間加熱し、その後室温で冷却した。水（５００ｍＬ）を加え、 沈殿が生じるまで、強く攪拌した。固形物を集め、１００ｍＬの水で洗い、減圧 乾燥させ、１９．９７ｇ（７６％）の黄−橙色の目的固形物を得た。 Ｂ：Ｎ−（３−シアノフェニル）グリシンの調製 １７．００ｇ（８３．２ｍｍｏｌ）のエチルＮ−（３−シアノフェニル）グリ シンＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に３．６７ｇ（８７．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチ ウム−水和物の水（２０ｍＬ）溶液を窒素気流下で加えた。１５時間後、混合液 に濃塩酸を加えてｐＨ３の酸性にし、沈殿を起こさせた。得られた固形物を集め て１００ｍＬの水で洗い、減圧乾燥させ、１４．１５ｇ（９７％）の明るい黄色 の目的固形物を得た。Ｃ：Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−ニトロソグリシンの調製 亜硝酸ナトリウム（５．５４ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）水（１５ｍＬ）溶液を、 Ｎ−（３−シアノフェニル）グリシン（１４．１５ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）の水 （６５ｍＬ）懸濁液に窒素空気中で加え、室温で１４時間攪拌した。その後、混 合液に濃塩酸を加えてｐＨ３に酸性化し、沈殿を起こさせた。得られた固形物を 集めて５０ｍＬの水で洗い、減圧乾燥させ１６．０６ｇ（９８％）の灰色の目的 固形物を得た。 Ｄ：１−（３−シアノフェニル）−４−オキシ−１，２，３−オキサダイアゾー ルの調製 Ｎ−（３−シアノフェニル）−Ｎ−ニトロソグリシン（６．９７ｇ、３４ｍｍ ｏｌ）を３２ｍＬの無水酢酸に溶解し、７０℃で５時間加熱した。反応混合物は 、冷却し、２００ｍＬの氷水中に注いだ。過剰の無水酢酸を分解させるために３ ０ 分間攪拌した後、反応混合物を濾過し、５．９９ｇ（９４％）の白色固形物を得 た。 Ｅ：１−（３−シアノフェニル）−４−オキシ−５−メチルチオ−１，２，３− オキサダイアゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−４−オキシ−１，２，３−オキサダイアゾール （１．４８ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの乾燥ＤＭＳＯに溶解し、０℃に冷 却した。塩化アセチル（１．２５ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下シリン ジを用いて液体表面の下に静かに注入する。反応混合液は，室温で１４時間攪拌 する。反応混合物を１００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、２５ｍＬの飽和炭 酸水素ナトリウムで２回洗浄した。次いで、２５ｍＬの水で３回洗い、ＤＭＳＯ を除去した。有機抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮し、１．５ｇ の赤色の目的固形物を得た。これは，更に精製することなく使用した。 ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）ｍ／ｚ ２３４．０(Ｍ＋Ｈ)。 Ｆ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カルボン 酸メチルの調製 １−（３−シアノフェニル）−４−オキシ−５−メチルチオ−１，２，３−オ キサダイアゾール（０．９５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびプロピオル酸メチル （３．２８ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、石英反応 管に窒素を入れた。反応混合液は、レイオネット（Ｒａｙｏｎｅｔ）ＲＰＲ−１ ００光科学反応装置で１４時間照射した。粗生成物は減圧濃縮し、２０％酢酸エ チル／ヘキサンによるシリカのクロマトグラフィにかけ、０．３４ｇ（３２％） の黄色の固体を得た。 Ｇ：１−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（チオメチル ）ピラゾールの調製 ４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェニル（６５．７ ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を２ｍＬＣＨ2Ｃｌ2に懸濁し、０．５１ｍＬのトリ メチルアルミニウムのヘプタン溶液（２Ｍ）をシリンジを通して、ゆっくり加え る。３０分間室温で攪拌反応し、１−（３−シアノフェニル）−３−メチルチオ −ピラゾール−５−カルボン酸メチル（５６．２ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を 加えた。反応混合物をさらに１４時間室温で攪拌した。次に１Ｎ塩酸を注意深く 加えてｐＨ２に調整し、アルミニウム試薬を中和した。反応混合物を１０ｍＬの ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出した。有機抽出層を合わせ，水および食塩水で洗い、硫酸 マグネシウムを用いて乾燥させ，溶媒を蒸発させた。３０％酢酸エチル／ヘキサ ンを用いたシリカゲルクロマトグラフィで目的物を得た(８３ｍｇ、７４％)。 Ｈ：１−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−−アミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（チオメチル）ピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩の調製 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−[ １１’]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（チオメチル）ビラゾ ール（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬメタノールおよび１０ｍＬクロロ フォルムに溶解した。氷浴中で冷却し、ＨＣｌガスを３０分間吹きこんだ。混合 物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を減圧蒸発させ、得られた固形物は 次の工程に使用した。 上記で作られたイミド酸を０．１５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム および１０ｍＬのメタノールに加えた。混合物を窒素気流中で１４時間攪拌した 。 溶媒を減圧除去した。粗ベンズアミジンをＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）で０．５％Ｔ ＦＡ含有水／ＣＨ３ＣＮで溶出して精製し、６４ｍｇ（８４％）の目的物（塩） を得た。 実施例１５４および１５５ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−（メチルスルフィニル）ピ ラゾール，トリフルオロ酢酸塩（実施例１５４）および１−（３−アミジノフェ ニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニル）ピラゾール，トリフルオロ酢酸 塩（実施例１５５） １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−[１，１’ ]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール、 トリフルオロ酢酸塩（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬメタノール溶液 に、オキソン（登録商標）(商品名、６６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)を加え、１４ 時間攪拌した。溶媒を減圧除去した。粗スルフォキシドは、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆 相）で０．５％ＴＦＡ（水／ＣＨ3ＣＮ）で溶出して精製し、２２ｍｇ（３８％ ）の目的物の塩を得た。 別の生成物、スルホン（２８ｍｇ、４７％）をカラムから単離した。 実施例１５６ １−(３−アミノカルボニルフェニル)−５−[(２’−トリフルオロメチル−[１ ，１’]−ビフェン−４−イル)メチル]テトラゾール 表題化合物は前に述べた方法で調製した。 実施例１５７ １−（３−アミノフカルボニルェニル）−５−｛[(２’−トリフルオロメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチル]｝テトラゾール 表題化合物は前に述べた方法で調製した。 実施例１５８ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−シクロペンチルオキシフェニル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−シクロペンチルオキシ−アニリンの通常のカップリング法（４−フルオ ロニトロベンゼンをシクロペンタノールのアニオンに置きかえ，次いでメタノー ル中での接触還元（１０％Ｐｄ／Ｃ）で生成する）で酸塩化物との反応でＮ１− （３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸からアミノ 前駆体として淡黄色のオイルを得た。 Ｂ：表題化合物は、標準ピナーアミジン反応および精製（通常の方法で）により 無色の結晶として得られた。 実施例１５９ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(３−((ピリド−２−イル)メチルアミノ ）フェニル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸 塩 Ａ：３−ニトロアニリンと２−ピリジルカルボキシアルデヒドから通常のカップ リング法による(２段階法(濃縮および還元)で得た)３−（(ピリド−２−イル)メ チルアミノ）アニリンの反応で目的のビスアニリン誘導体を得た。 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸から誘 導された酸クロリドと共に結合した、ベンゾニトリル前駆体を得て、さらに通常 のピナーアミジン反応で無色の結晶として目的のベンズアミジン化合物を得た。 実施例１６０ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−(Ｎ−イミダゾリル )フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：Ｎ−（４−ニトロフェニル）イミダゾールの調製 ４−イミダゾロ−ニトロベンゼン（５ｇ）を２００ｍＬメタノール中で２０時 間水素化し(１０％Ｐｄ／Ｃ)、反応液をセライトパッドで濾過後溶媒を蒸発させ て３．９９ｇの粗生成物を得た。これは直接次のステップに直接使用した。マス スペクトル分析（Ｈ2Ｏ−ＧＣ／ＭＳ：１６０(Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾ リル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ａで得られた化合物は前に述べた酸塩化物法を用いて１−（３−シアノフェニ ル）−３−メチルピラゾール−５カルボン酸と結合させてアミド化合物を得て、 さらに通常の逆相ＨＰＬＣ法で精製し、目的化合物を得た。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−イミダ ゾリル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂで得られた化合物は，通常のピナーアミジン反応に付し、ＨＰＬＣで精製し て目的のベンズアミジンを得た。 実施例１６１ １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(４’−Ｎ− モルフォリノ）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(４’−Ｎ −モルフォリノ)−３−クロロフェニルアミノカルボニル］ピラゾールの調製 市販の２−クロロ−４−モルフォリノアニリンとＮ−（３−シアノフェニル） −３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−カルボン酸から通常のカップリン グ法で通常の条件下で酸塩化物を経て、目的の結合生成物を得た。 Ｂ：１−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−((４’−Ｎ −モルフォリノ）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの調製 Ａで得られたシアノ化合物を前に述べたような方法で、アミドキシムを経て、 アミジノ誘導体へ変換された。さらにアミドキシムは前に述べたように表題化合 物へ還元された(酢酸／無水酢酸および水素気流中で１０％パラジウム炭素で酢 酸の接触還元)。粗生成物は標準ＨＰＬＣで精製され、ビスＴＦＡ塩として目的 化合物を得た。 実施例１６２ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノ カルボニル）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル）ピラゾール Ａ：４’−（ピロリジノカルボニル）−３−クロロニトロベンゼンの調製 ４−ニトロ−３−クロロ安息香酸（１．６１ｇ）のジクロロメタン溶液にＮ− メチルモルホリン（１．９３ｍＬ）およびイソブチルクロロフォルメート（１． ０４ｍＬ）を加え、さらにピロリドン（０．６７ｍＬ）を加え、反応液を室温に 加温した。反応混合物の濃縮、次いで後処理、酢酸エチルで抽出，により粗生成 物を得、これはそのまま次の工程に使用した。ＬＲＭＳ(ＮＨ3−ＣＩ)：２５５( ｍ＋Ｈ)。 Ｂ：４’−（ピロリジノカルボニル）−３−クロロアニリンの調製 粗４’−（ピロリジノカルボニル）−３−クロロニトロベンゼンを１０％パラ ジウム／炭素（２０ｍＬメタノール）の触媒量で処理して１０ｐｓｉ水素大気中 に１５時間置いた。１インチセライト板を通し、そして濾液を濃縮した。残渣を 酢酸エチルおよび塩酸（１．０Ｍ、２０ｍＬづつ３回）で洗い、減圧濃縮した。 塩化メチレン／メタノールから再結晶させて、１．８０ｇの４’−カルボキサミ ドピロリジノ−３−クロロアニリンの結晶を得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ピロリジノカ ルボニル）−３−クロロフェニル）アミノカルボニル)］ピラゾールの調製 Ｂで得られた化合物と１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−ピラゾール −５−カルボン酸クロリドより得られた酸塩化物との通常のカップリングにより 目的の結合化合物を得た。 Ｄ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ピロリジノ カルボニル）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｃにより得られたベンゾニトリル化合物は、前に述べたような通常の方法で、 目的のベンズアミジンに転換された。逆相ＨＰＬＣによる精製により，表題化合 物のトリフルオロ酢酸塩を得た。 実施例１６３ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルフォリ ノカルボニル）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール Ａ：４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−３−クロロニトロベンセンの調製 ４−塩化ニトロ安息香酸(２．４１ｇ)のジクロロメタン溶液にモルホリン(３ ．４０ｍＬ)の塩化メチレン（７５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室 温に２０時間置き、次いで、水で希釈した(１００ｍＬ)。有機層を分離し、水( ５０ｍＬ)，１．０Ｍ塩酸（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧濃縮した。粗生成物は、さらに精製することなく、次の工程にそのまま使用 した。マススペクトラム解析(ＮＨ３−ＣＩ)：２３７(ｍ＋Ｈ、１００)。上記で 得られた生成物は接触還元（１０％パラジウム／炭素（６０ｍＬメタノール、６ ０ｐｓｉ水素大気中に３時間置いた）し、セライトパッドを通して濾過し、蒸発 させ、目的のアニリン化合物を得た。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−［４’−（Ｎ−モルホリノ カルボニル）−３−クロロフェニル）アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ａで得られた化合物をＮ−（３−シアノフェニル）−３−メチルピラゾール− ５−カルボン酸より誘導された酸塩化物と通常の方法でカップリングさせ、シリ カゲルカラムクロマトグラフィで精製して、目的化合物を得た(オイル)。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルフ ォリノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾールの調製 Ｂにより得られた化合物は，通常の方法でベンズアミジンに転換され，逆相Ｈ ＰＬＣによる精製により，目的化合物を得た。 実施例１６４ １−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル)ア ミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イ ル カルボン酸(O．5g、１．８ｍｍｏｌ）は４−イミダゾリルアニリン（０．３ ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と通常の方法で結合し、ＨＰＬＣで精製し，０．６７ｇ（ ７１％）の生成物を得た。 実施例１６５ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル) アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸 １−（３−シアノフェニル）−５−[(４’−イミダゾール−１−イルフェニル )アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチルピラゾールは，通常のピナーアミ ジン反応を行い，さらに標準条件で精製して標題のアミジン化合物を得た(７９ ％)。 実施例１６６ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−メチルテトラゾロン−１ −イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、 トリフルオロ酢酸 Ａ：４−ニトロ安息香酸は，Ｔｏｓｅｌｌｉ，Ｍ．およびＺａｎｅｒａｔｉｏ， Ｐ.，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋ．Ｔｒａｎｓ．１９９２，１，１１０１の方法によ って，４−ニトロフェニルテトラゾロンに変換された。 Ｂ：４−ニトロフェニルテトラゾロン（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（ １０ｍＬ）溶液に、０℃で、ヨードメタン（０．３８ｍＬ）および６０％水素化 ナトリウム（０．２３ｇ）を加えた。室温に加温し、２４時間攪拌した。反応を 水で停止し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物は シリカゲルクロマトグラフィで精製し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ 、０．３５ｇ（４１％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ−ＮＯ ）+，２０９（Ｍ＋ＮＨ4−ＮＯ）+ Ｃ：Ｂで得られたニトロ化合物（０．２１５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）は１０％パ ラジウム／炭素の触媒量の存在下、１気圧水素大気の下で水素化してアニリンを 得た。（ＤＣＩ）ｍ／ｚ １９２（Ｍ＋Ｈ）+，２０９（Ｍ＋ＮＨ4）+ Ｄ：１−(3−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イ ル カルボン酸（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）はＣで得られたアニリンと通常 の方法で結合し、ニトリルを得た(４３％収量)。 Ｅ:Ｄで得られたニトリルから標準ピナー法により標題のアミジンを得た(５３％ 収量)。 実施例１６７ １−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフ ェニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］−３−メチル −ピラゾール 標題のアミドはピナー反応とＨＰＬＣの標準的方法により単離された。 実施例１６８ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（ピロリジノメチル）フェニル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ４−（ピロリジノメチル）アニリンと１−（３−シアノフェニル）−３−メチ ル−ピラゾール−５−カルボン酸から誘導された酸塩化物とのカップリングによ りベンゾニトリル前駆体結合体を得た。さらにピナーアミジン反応に付して、精 製によって無色結晶の表題化合物を得た。 実施例１６９ １−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−[(２’−アミノスルホニル−[ １,１’]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]ピラゾール Ａ：市販の３−ニトロフェニルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、５．２７ｍｍｏ ｌ）無水エタノール（１５ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリクロロ−４−メトキ シ−３−ペンテン−２−オン（１．１５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応液 を１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィにかけ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させた。最初の溶出分画が目 的の（３−ニトロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾールカルボン酸エチルで あった。ＭＳ（ＥＳ＋）２７６．１（Ｍ＋Ｈ）+(１００％)。エステル(１１０ｍ ｇ、０．４００ｍｍｏｌ)は、（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−[１,１’] −ビフェン−４−イル）アミン（１２２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）とＷｅｉｎ ｒｅｂのトリメチルアルミニウム法を用いて結合させた。市販の分取ＴＬＣ（５ ０％酢酸エチル／ヘキサン溶出）を用いて１７８．２ｍｇ（８３％収率）の１− （３−ニトロフェニル）−３−メチル−５−[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル)ピラゾールを無色 結晶として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）５５１．２４（Ｍ＋ＮＨ4）+(３０％)；５ ５６．１８（Ｍ＋Ｎａ）+(１００％)。 Ｂ：Ａの生成物１７０．５ｍｇ（０．３２０ｍｍｏｌ）を５ｍＬトリフルオロ酢 酸で１２時間還流した。分取ＴＬＣ（１０％メタノール／クロロフォルム溶出） で１−（３−ニトロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４イル)アミノカルボニル］ピラゾールを無 色結晶として単離した。ＭＳ（ＥＳ＋）４７８．２３（Ｍ＋Ｈ）+，(３０％)； ５００．２１（Ｍ＋Ｎａ）+(１００％)。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）(Ｍ＋Ｈ)+:計算 値４７８．１１８５１６；実測値４７８．１１７６７３。 Ｃ：Ｂの生成物６４．３ｍｇ（０．１３５ｍｍｏｌ）を接触還元（５％Ｐｄ／Ｃ 、１気圧水素）して標題の化合物を無色固体として得た。 実施例１７０ １−（２’−アミノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール 表題化合物は実施例１６９と同様の方法で作成した。 実施例１７１ １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール 表題化合物は実施例１６９と同様の方法で作成した。 実施例１７２ １−（３−アミノ−４’−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール 表題化合物は実施例１６９と同様の方法で作成した。 実施例１７３ １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール 表題化合物は実施例１６９と同様の方法で作成した。 実施例１７４ １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、トリ フルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−５−カルボエトキシテトラゾー ルの調製 ４−クロロ−３−ニトロアニリン（１０．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ ｌ2（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ） を加え、次いでエチルオキサリルクロリド（６．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加え た。混合物は室温で窒素気流下で、１５分攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水と 食塩水で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、 明るい黄色の固体を得た(１５．５３ｇ)。 上記アミド（５．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（７． ８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）ＣＣｌ4（１００ｍＬ）溶液で４時間還流した(アミドを 加える前に、溶液は０℃で１５分攪拌した)。反応液を冷却し、沈殿を濾過して 除去する。ろ液は濃縮し、固体にした。これを１００ｍＬのＣＨ3ＣＮに溶解し 、ＮａＮ3（１．３１ｇ、１当量）を加えた。混合液は，窒素気流下室温で１２ 時間攪拌した。溶媒を除去し、固形物を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で 洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィ （ＣＨ2Ｃｌ2）で３．１９ｇの目的化合物を得た。 Ｂ：１−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−５−[(２’−ｔ−ブチルアミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾ ールの調製 ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニル （１．３３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に溶解し、ト リメチルアルミニウム（１１ｍＬの２Ｍ溶液(ヘプタン)）をゆっくりと加えた。 混合液を室温で１５分窒素大気中で攪拌した。Ａで得られた化合物（１．３０ｇ 、４．３７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃｌ2溶液（４０ｍＬ）を加えた。混合物を室 温で１８時間、窒素大気中で攪拌した。１Ｎ塩酸で注意深く中和する。ＣＨ2Ｃ ｌ2で希釈し、水および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2）を経て、１．５ｇの目 的化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５５４．１（Ｍ−Ｈ）+。 Ｃ：１−（３−ニトロ−４−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾールの調 製 Ｂで得られた化合物（１．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（ ２０ｍＬ）を室温で一夜窒素気流下で攪拌した。トリフルオロ酢酸を除去し、シ リカゲルクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ＣＨ2Ｃｌ2）を通して０．７２ ｇの目的化合物を得た。 Ｄ：１−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、ト リフルオロ酢酸塩の調製 Ｃで得られた化合物（０．７２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３０ｍ Ｌ）に溶解した。ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．５９ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）を加 えた。反応液を１時間還流し、室温に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウムをｐＨ ８．０になるまで混合物に加えた。混合物を酢酸エチル層と炭酸水素ナトリウム 層に分配した。酢酸エチル層を水および食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで 乾燥させて濃縮した。固体分をＣＨ3ＣＮ／ＴＦＡに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精 製し、３００ｍｇの目的化合物を得た。 実施例１７５ １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−｛[(２’−アミノスルホニル フェニル)ピリジン−２−イル)]アミノカルボニル｝テトラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩 表題化合物は実施例１７１と同様の方法で作成した。 実施例１７６ １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール、ト リフルオロ酢酸塩 表題化合物は実施例１７１と同様の方法で作成した。 実施例１７７ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリド−２−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾール−カルボン酸エ チル（２．７ｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。 この溶液に氷酢酸（２ｍＬ）と１０％パラジウム／炭素を加えた(触媒量)。反応 液は５０ｐｓｉで１２時間水素化し、セライトで濾過後，蒸発させて粗ベンジル アミン塩を得た。この粗アミンは，これ以上の精製をすることなく、ＣＢｚＣｌ （飽和炭酸２ナトリウム溶液中）と反応させて、カルボニルベンジロキシ誘導体 に転換された。有機層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシ ウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た(２．１５ｇ)。オイルは水酸化リ チウム（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中)）で１６時間加水分解した。 反応混合物を水（５００ｍＬ）で停止し、未反応物質は酢酸エチル（２×１００ ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で注意深く酸性化し、酢酸エチル（２ｘ１０ ０ ｍＬ）で抽出，硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて純品（１．２３ｇ）を 得た。ＥＳＩ（−ｖｅ）３６２(Ｍ−Ｈ、１００)。 Ｂ：Ａで得られた化合物を通常のカップリング法（ＴＢＴＵ，トリエチルアミン 無水ＴＨＦ溶液）を用いて、２−アミノ−５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル）ピリジンとカップリングさせ、目的アミド化合物を得、一夜脱水 素化（１０％Ｐｄ／Ｃ、メタノール、バルーン）した。反応混合物はセライトで 濾過後，蒸発させて淡黄色のオイルを得た。これを通常の逆相クロマトで精製し 、無色の結晶として、目的化合物を得た。 実施例１７８ １−（３−アミノメチル−４’−メチルフェニル）−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル −ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノ−４−メチルフェニル）−３−メチル−５−ピラゾール− カルボン酸エチルを前に述べたような標準縮合反応方法（３−シアノ−４−メチ ルフェニル−ヒドラジンおよびエチル ２−（Ｎ−（メトキシ）イミノ）−４− オキソペンタン酸エチル(酢酸中)）により、無色の結晶として得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物を通常のＷｅｉｎｒｅｂカップリング法で１−アミノ− ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−ビフェニルと反応させ、目的の化合物を得 た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物を、前に述べたように、酸性メタノール中で、５０ｐｓ ｉで水素化し、次にＴＦＡ（純水）と反応させ、通常の逆相クロマトグラフィで 精製し、表題化合物を無色結晶として得た。 実施例１７９ １−（３−アミノメチル−４’−フルオロルフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メ チル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 標題のベンジルアミンは３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジンより前 に述べたような方法で得られた。 実施例１８０ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−[(４’−(ピロリジノカルボニル)フェ ニル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ 酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾールの調製 １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−イ ル−カルボン酸（０．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、４−（Ｎ−ピロリジノカルボ ニル）アニリン（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と通常の方法でカップリングさせ 、０．４ｇ（５６％）の白色固体を得た。 Ｂ：Ａで得られたニトリル(０．４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ)、１０％パラジウム／ 炭素（５０ｍｇ）およびエタノール（２０ｍＬ）をＰａｒｒ装置で１８時間４０ ｐｓｉで水素化した。反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物は、逆相ＨＰＬ Ｃで精製し、凍結乾燥して０．３８ｇ（７６％）の標題アミンを得た。 実施例１８１ １−（３−エチルカルボキシアミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)−アミノカルボニル］−３−メチル − ピラゾール １−（３−シアノフェニル）−５−[(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−[ １,１’]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−メチルピラゾール（８ ８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、エチルクロロホルメート （０．０１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５２ｍ Ｌ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７２時間攪拌した。 反応混合物を酢酸で希釈し、続いて水，食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥 させた。溶出液として３−１０％メタノール／塩化メチレンを使用してシリカゲ ルクロマトグラフィにより精製し、２７ｍｇ（３３％）の表題化合物を得た。 実施例１８２および１８３ １−（３−（１’−イミノ−１’−（Ｎ−モルフォリノ)）メチル）フェニル） −５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩、お よび１−（３−（１’−イミノ−１’−（Ｎ−モルホリノ）メチル）フェニル） −５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノ カルボニル］−３−メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：モルフォリノアミジン化合物を、標準ピナー反応方法を用いて、求核試薬と して無水モルホリンを用い、前駆体ニトリルから調製した。通常のＨＰＬＣの方 法で精製し、目的のモルホリノアミジン化合物を無色結晶として得た。 Ｂ：ｔ−ブチル基の除去は、Ａで得られた化合物をＴＦＡ中で加熱して行った、 次いで通常のＨＰＬＣの方法で精製し、目的のモルホリノアミジン化合物を無色 結晶として得た。 実施例１８４ １−［３−［Ｎ−（(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ ル)メトキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピラ ゾール Ａ：４−ヒドロキシメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（０ ．２２７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）(Ａｌｐｅｇｉａｎｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｓｙ ｎ．Ｃｏｍ．１９９２，２２(９)，１２７７)のクロロフォルム（５ｍＬ）溶液 に、０℃でピリジン（０．１５ｍＬ）および４−ニトロフェニルクロロギ酸エス テル（０．３８７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に加温して 、１ ８時間攪拌した。反応液を水、食塩水で洗って、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 粗ジオキソロンは次の工程で使用される。 Ｂ:１−（３−アミジノフェニル）−５−[(２’−アミノスルホニル−[１,１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−メチルピラゾール（８０ｍｇ、 ０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）をＡで得られたジオキソロンに加え 、さらにトリエチルアミン（０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌した 。酢酸エチルで希釈し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲル クロマトグラフィ（３−５％メタノール／塩化メチレン）で精製し，標題のジオ キソロン（４７ｍｇ、５５％）を得た。 実施例１８５ １−（ピリド−２−イル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル 表題化合物は、前に述べたような方法、２−ピリジンヒドラジン・ＨＣｌを用 いて調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：４５２。 実施例１８６ １−(６−ブロモピリジン−２−イル)−３−メチル−５−[(３−フルオロ−２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]ピ ラゾール 前に述べたような通常の方法で、３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）− １Ｈ−ピラゾールカルボン酸エチルを得た。この化合物を、以下のようなプロセ スで、Ｎ−ブロモコハク酸アミドと反応させた。 ３−メチル−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（７ ．０４８３ｍｍｏｌ、１．６３ｇ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２．５１ ｇ、２．０当量）四塩化炭素（４０ｍＬ）溶液の混合物を室温で１８時間攪拌し た。反応液をセライトを通して濾過し、固形不純物を除去し、四塩化炭素（３０ ｍＬ）で洗浄した。ろ液を蒸発させ、シリカゲルカラム（２００ｇ）フラッシュ クロマトグラフィで３：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いて溶出させ、精製した 。０．２５８ｇの３−メチル−１−(６−ブロモピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピ ラゾールカルボン酸（１２％）の純品を得た。 その後、以下にように前に述べたような方法で、３−メチル−１−（６−ブロ モピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸の酸クロリドを３−フル オロ−４（(２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド)フェニル）アニリンを結合させ 、トリフルオロ酢酸で還流してｔ−ブチル保護基をはずし、標題の化合物を得た 。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：５３０。 実施例１８７ １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル− ３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は実施例１７４に記載と同じ方法で作成した。 実施例１８８ １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(４’−（１−ピロリジノカ ルボニル）フェニル)アミノカルボニル］テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は実施例１７４に記載と同じ方法で作成した。 実施例１８９ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−アミノスルホニル−[１,１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]テトラゾール、トリフルオロ酢酸塩 実施例２４、Ｂに記載されているような方法で作られた１−（３−シアノフェ ニル）−５−［(２’−（ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール（０．２０ｇ，０．４０ｍｍｏ ｌ）を１０ｍＬ酢酸エチルおよび１０ｍＬエタノールに溶解した。ＴＦＡ（１ｍ Ｌ）と１０％パラジウム／炭素を加えた。混合液は３０ｐｓｉで１８時間水素化 された。反応液はセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗った。ろ液を濃縮し 、茶色のオイルを得た。これを５ｍＬのＴＦＡに溶解し、窒素中で３０分還流し た。溶媒を真空で除去し，逆相ＨＰＬＣで精製し、５９．８ｍｇの表題化合物を ９８％の純度で得た。 実施例１９０ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール 、トリフルオロ酢酸塩 表題化合物は実施例１８９に記載と同じ方法で作成した。 実施例１９１ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−アミノスルホニル−[１,１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]イミダゾール、トリフルオロ酢酸 Ａ：３−アミノ−ベンゾニトリル（６．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）のエタノール （５０ｍＬ）溶液をｎ−ブチル グリオキシル酸（７．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ ）で処理した。１８時間室温で攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣はフラッシ ュクロマトグラフィで精製し（ヘキサン／酢酸エチル、１：１)、イミン（４． ０ｇ、３３％）の無色オイルを得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強 度)：２３２(Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｂ：Ａで得られたイミン（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ ）溶液に，炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびトシルメチルイ ソシアナート（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で攪拌し、 溶 媒を減圧下で除去した。残渣を飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、混合物を塩化 メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、メタノールで粉砕した。沈殿を集めて乾 燥させ、目的の１−（３−シアノフェニル）−イミダゾール−５−カルボン酸メ チルを得た(１．５ｇ、９４％)。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)： ２２７(Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｃ：(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミン（３．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液をＡｌＭｅ３（ヘキサ ン中、２Ｍ、１．８ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）と反応させる。得られた反応混合物 を０．５時間室温で攪拌し、次いでＢで得られた化合物（０．１６ｇ、０．７ｍ ｍｏｌ）を加えて１８時間攪拌した。１０％塩酸で注意深く中和し、塩化メチレ ンで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィで精製し(メタノール／塩化メチレン、１：９)、結合アミド化合物（０． ２２ｇ、２８％）を得た。ＥＳＩマススペクトラム解析ｍ／ｚ(相対強度)：５０ ０(Ｍ+、１００)。ベンゾニトリルからベンジルアミンへの還元反応は前に述べ たような通常のＨＰＬＣの方法で行い、無色結晶として、表題化合物を得た。 実施例１９２ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−メチルスルホニルメチル−[１, １’]−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]イミダゾール、トリフルオロ酢 酸塩 表題化合物は実施例１９７に記載と同じ方法で作成した。 実施例１９３ １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール、トリフルオロ酢酸 塩 実施例１９７のＣで得られたベンゾニトリルをピナーアミジン反応法を用い、 さらに前に述べたような方法で精製し、無色結晶の表題化合物を得た。 実施例１９４ １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−アミノスルホニ ル−３−フルオロー［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］− ３−メチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノメチル）フェニル）−３ −メチルピラゾールカルボン酸エチルの調製 １．５２ｇ（５．１４ｍｍｏｌ）の１−［３−（アミノメチル）フェニル)］ −３−メチルピラゾールカルボン酸エチル塩酸塩（１０ｍＬ、ＴＨＦ溶液）に、 １．４９ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．３５ｇ（６．１ ７ｍｍｏｌ）のジ−ｔ−ブチルジカルボン酸を窒素中で加える。混合物を室温で １６時間攪拌した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物をエーテル（２５ｍＬ）で３ 回抽出した。合併した有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発さ せて， 白色固体の目的化合物（１．８５ｇ、７４％）を得た。 Ｂ：１−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェ ニル］−３−メチルピラゾールカルボン酸エチルの調製 １．８５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）の１−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル アミノメチル）フェニル］−３−メチルピラゾールカルボン酸エチルのＴＨＦ（ １０ｍＬ）溶液に、０．１５ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）の９５％水素化ナトリウム を窒素中で加える。１時間後、ガスの発生が止まったら、０．８３ｇ（５．８８ ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２ ５ｍＬ）を加え、エーテル（２５ｍＬ）で３回抽出した。合併した有機抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて，シリカゲルクロマトグラフィ （２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体の目的化合物（０．５２ｇ 、２７％）を得た。０．８３ｇの非−メチル化出発物質も同時に単離された。 Ｃ：１−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェ ニル］−３−メチルピラゾールカルボン酸の調製 ０．５２ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の１−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル −Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−３−メチルピラゾールカルボン酸エチ ルＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１．４ｍＬ（１．４ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水 溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合 物をエーテル（２５ｍＬ）で２回抽出した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し 、２５ｍＬエーテルで３回抽出した。２回目の抽出から合併した有機層を、硫酸 マ グネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、白色固体の目的化合物（０．３５ｇ ，７４％）を得た。 Ｄ：１−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−アミノスル ホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］−３−（メチル）ピラゾールカルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩の調製 １−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニ ル］−３−メチルピラゾールカルボン酸溶液（０．１７６ｇ、０．５０９ｍｍｏ １）ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に、１０μＬのＤＭＦおよび塩化オキサリル(９ ７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ)を加えた。溶液をアルゴン大気中で、１．５時間 攪拌し，溶媒を高真空で蒸発させた。得られた固形物を１０ｍＬのトリエチルア ミン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に再溶解し、２’−（ｔ−ブチルアミノ スルホニル）３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル（０．１７２ｇ、０．５ ３４ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン大気中で、１６時間攪拌した後、反応液を水 に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、５ｍＬのＴＦＡに溶解した。 この溶液を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し，溶媒を蒸発させた。粗ベンジ ルアミンを（Ｃ１８逆相）ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡ Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で 溶出）で精製し、６０ｍｇ（１９％）の目的化合物を得た。 実施例１９５ １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］− ３−メチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−［３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニ ル］−３−メチルピラゾールカルボン酸溶液(０．１７６ｇ、０．５０９ｍｍｏ ｌ)ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍＬ)溶液に、１０μＬのＤＭＦおよび塩化オキサリル（９ ７ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をアルゴン大気中で、１．５時間 攪拌し、溶媒を高真空で蒸発させた。得られた固形物を１０ｍＬのトリエチルア ミン（０．１５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に再溶解し、２’−（メチルスルホニル ）−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェニル（０．１７２ｇ、０．５３４ｍｍ ｏｌ）を加えた。アルゴン大気中で、１６時間攪拌した後、反応液を水に加え、 酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、混合物を５ｍＬのＴＦＡに溶解した。 この溶液を５０℃で４時間加熱し、室温に冷却し，溶媒を蒸発させた。粗ベンジ ルアミンをＣ１８逆相ＨＰＬＣ（０．５％ＴＦＡ 含有Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ溶液で 溶出）で精製し、１４０ｍｇ（４５％）の目的化合物を得た。 実施例１９６ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−メチルスルホニル−[１,１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−４−メトキシ−３−トリフルオロメ チル ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−４−メトキシ−３−３トリフルオロメチルピ ラゾール カルボン酸（０．６９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍ Ｌ)、塩化オキサリル(０．２７ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ)、３滴のＤＭＦを加えた 。反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を除去し、さらに新しいＣＨ2Ｃｌ2(１５ ｍＬ)、４−ブロモ−アニリン(０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ)、ＤＭＡＰ（０． ６ ８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで再結晶させて、０．５ｇ（４８％）の純品と０．４ ３ｇをろ液から得た。 Ｂ：Ａで得られたブロモ化合物（０．４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）に、２−チオメ チルフェニルホウ素酸(０．１８ｇ、１．１ｍｍｏｌ)、２Ｍ炭酸水素ナトリウム (１ｍＬ)、トルエン(１５ｍＬ)、エタノール（１５ｍＬ）を加えた。混合液は脱 気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(４０ｍｇ)を加 え、１８時間加熱しながら還流した。反応液を冷却、濾過、濃縮し、酢酸エチル で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。化合物はシリカゲルクロマトでヘキ サン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、０．１９５ｇ（４６％）の黄色固体を得 た。Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．１９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１５ ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ｍ−クロロペル安息香酸（０．３３ｇ、１．１ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩暖めた。反応液を水、亜硫酸水素ナト リウム、炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。化合物 はシリカゲルクロマトでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出し、０．１９２ ｇ（９５％）の黄色固体を得た。 Ｄ：Ｃで得られた化合物を酢酸エチル／ＴＦＡと１０％パラジウム／炭素を触媒 にし５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製し、 表題化合物０．１６ｇ（６９．６％）を得た。 実施例１９７ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾールカルボン 酸（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液に塩化オキサリ ル（０．１３５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。反応混合 物を２時間攪拌し、濃縮した。酸クロリドに、新鮮なＣＨ2ＣＬ2(４０ｍＬ)、２ −フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）アニリン(０．２２ｇ、ｌｍｍ ｏｌ)、およびＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌 した。反応混合物を、順次、１Ｎ塩酸，炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥させた。化合物はシリカゲルクロマトでヘキサン／酢酸エチル （１：１．５）で溶出し、０．３４５ｇ（７１％）を得た。Ｂ：Ａで得られた化合物をエタノール／ＴＦＡと１０％パラジウム／炭素の触媒 の存在下、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精 製し、表題化合物０．３４ｇ（８０％）を得た。 実施例１９８ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチルピラ ゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾールカルボン 酸および３−フルオロ−４−（Ｎ−カルボニルピロリジノ）アニリンを前述の実 施例の方法で酸塩化物を経て結合させ、８１％の収量を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物をエタノール／ＴＦＡと１０％パラジウム／炭素の触媒 の存在下、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精 製し、表題化合物０．３８ｇ（８４％）を得た。 実施例１９９ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−スルホニルメチル−[１,１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチル−ピラゾー ル、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−スルホニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３トリフルオロメチル−ピラゾ ール（合成法は前出）をエタノール／ＴＦＡと１０％パラジウム／炭素の触媒の 存在下，５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製 し、表題化合物を得た。 実施例２００ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾールカルボ ン酸と１−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−３−フルオロ ビフェニルアニリンを前述の実施例の方法で酸塩化物を経て結合させ、７６％の 収量を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物をＴＦＡ中で３０分還流し、次いで、エタノール／ＴＦ Ａと１０％パラジウム／炭素の触媒の存在下、５０ｐｓｉで２４時間，次に白金 （ＩＩ）酸化物を触媒として５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣお よび凍結乾燥で精製し、０．１６ｇ（４４％）の表題化合物を得た。 実施例２０１，２０２ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−(２’−アミノスルホニルフェ ニル）−［１，６−ジヒドロ］ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３− トリフルオロメチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩および１−（３−アミノ メチルフェニル）−５−［(５−(２’−アミノスルホニルフェニル）ピリミド− ２−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール、トリフ ルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［(５−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホ ニルフェニル−４−イル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−トリ フルオロメチルピラゾール（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）(合成法は前出)を、エ タノール／酢酸で４０ｐｓｉで２４時間水素化し、最初に、１０％パラジウム／ 炭素触媒の存在下で，次に白金（ＩＩ）酸化物を加えて行った。反応液は濾過、 濃縮し、ＴＦＡで３０分還流した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製し，少量 の２種類の化合物を得た。ジヒドロ化合物がまず得られ(６４．５ｍｇ)。 実施例２０３ １−［３−（２’−エチルアミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−５−ヒドロキシメチル−３−トリフルオロメ チル−ピラゾール（１．８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に、ｔ −ブチルジメチルシリルクロリド（１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール （０．９４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は３時間攪拌し、酢酸エチ ルと水に分配した。酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカ ゲルクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出し、１．８８ｇ （７３％）を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶 液に０℃でメチル塩化マグネシウム（０．９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室 温で２時間攪拌した。０℃に冷却した後，メタノール(２５ｍＬ)、ホウ素水素ナ トリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液は水で停止 し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し た。粗オイルをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０℃に冷却し、ジ−ｔ−ブチルカルバミン 酸(０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）を加えた 。反応液を１８時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム，食塩水で洗って硫酸マグネ シウムで乾燥させた。粗生成物はＴＨＦに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニ ウム（ＴＨＦ溶液１．４６ｍＬ）を加えた。３時間攪拌し、濃縮した。残渣はＣ Ｈ2 Ｃｌ2に溶解し、水、食塩水で洗って、硫酸マグネシウムで乾燥させた。シリカ ゲルクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（２：１）で溶出し、０．１８７ ｇ（４７％）を得た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．１７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ ５ｍＬ）溶液に、０℃で、少量の塩化ルテニウムの結晶およびペリオジン酸ナト リウム（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。１８時間攪拌してから 濾過、濃縮した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。 ＥＳＩ（−ｖｅ）マススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)：３９８(Ｍ−Ｈ、１０ ０)。 Ｄ：Ｃで得られた化合物（０．１７ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ブロムアニ リン（０．０７３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に１−エチ ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ、 ０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間攪拌し、水、食塩水で洗い、硫酸マグネ シウムで乾燥した。シリカゲルを通して濾過し（ヘキサン／酢酸エチル（１：１ ）で溶出）白色泡状物質（０．１４８ｇ）を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ ／ｚ(相対強度)：５７５−５７７（Ｍ＋Ｎａ）+。 Ｅ：Ｄで得られた化合物（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−ｔ−ブチルス ルホンアミドフェニルホウ素酸と標準スズキ法により結合させた。粗生成物をＴ ＦＡ中で加熱して２０分還流した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製し、７７ ｍｇ（４６％）の生成物を得た。 実施例２０４ １−［３−（１−（Ｎ−モルホリノ）イミノ）フェニル］−５−［(２’−アミ ノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 １−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３− トリフルオロメチルピラゾール（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3 ／メタノール（２：１）溶液に、０℃で、塩酸ガスを１５分間吹き込んだ。フラ スコを密封して、冷蔵庫に１８時間置いた。溶媒を除去し、モルフォリン（０． ２ｍＬ）およびメタノールを加えた。反応は栓をして、４８時間攪拌した。溶媒 を除去し、残渣を加熱してＴＦＡ中で１５分還流した。逆相ＨＰＬＣおよび凍結 乾燥で精製し、０．１４６ｍｇ（５１％）の生成物を得た。 実施例２０５ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［２−（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３トリフルオロメチルピラゾール−５−カル ボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液に塩化オキサリ ル（０．４ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。３時間攪拌し 、真空で溶媒を除去した。別のフラスコで、活性化亜鉛（０．３５ｇ、５．３ｍ ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ジブロモエタン（０．１ｍＬ）を加えた。 混合物を加熱して５分間還流し、次いで、０℃に冷却し、４−ブロモ−ベンジル ブロミド（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０．５時間かけ て、ゆっくりと加えた。反応混合物は０℃で３時間保持し、その後シアン化銅( ０．３８ｇ、４．３ｍｍｏｌ)、塩化リチウム（０．３６ｇ、８．５ｍｍｏｌ） およびＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合液に−７８℃でカニュレートした。反応液は− ２０℃で５分間暖められ、その後もう一度−７８℃に冷却された。酸塩化物（固 形）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、上記の冷却混合物に加えた。それからゆっ くりと室温まで戻し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィでヘキサン ／酢酸エチル（２：１）で溶出して精製し、白色泡状物質０．５５ｇ（３７％） を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３３．９−４３２（Ｍ−Ｈ）+。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を標準スズキ法で、２ −ｔ−ブチルアミノスルホニル−フェニルホウ素酸（０．３９ｇ、１．７ｍｍｏ ｌ）と結合させた。シリカゲルクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（４： １）で溶出して精製し、０．３２ｇ（４６％）のケト−ニトリル結合生成物を得 た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ−Ｈ）+。 Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．０５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（１ ０ｍＬ）およびテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムボロハイドライド（０．０８ｇ 、 ０．３１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱しながら還流した。溶媒を除去し、１ ０％塩酸に換え、１時間加熱しながら還流した。反応液を冷却し、ジエチルエー テルで抽出し、５０％水酸化ナトリウムで塩基化し，硫酸マグネシウムで乾燥し た。ジエチルエーテル相にはｔ−ブチル保護中間生成物が含まれる。エーテル相 を濃縮し、残渣をＴＦＡ中で１５分間加熱した。全ての生成物を合わせて、逆相 ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、０．０１ｇ（１８％）の生成物を得た。 実施例２０６ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチルピラゾール−５−カ ルボン酸（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）溶液に、塩化オキサ リル（０．４３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを加えた。１８時間 攪拌してから、溶媒を真空で除去した。さらに新鮮なＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）を 加え、次に、４−ブロモ−２−フルオロアニリン（０．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた 。１８時間攪拌後、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムで洗い、硫酸マグネシウ ムで乾燥させ，濾過、濃縮し、１．５５ｇの粗臭化物を得た。ＥＳＩ（−ｖｅ） マススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)：４５０．８−４５２．８(Ｍ−Ｈ、１０ ０)。 Ｂ：Ａで得られた臭化物（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ)、２−チオメチルフェニ ル ホウ素酸（０．２６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２Ｍ炭酸２ナトリウム（２ｍＬ ）を、エタノール／トルエン（１：１）２０ｍＬ中で一緒にし、窒素を３０分間 吹きこんで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)（ ５０ｍｇ）を加え、１８時間加熱して還流した。反応液を冷却し、濃縮し、酢酸 エチルで抽出して硫酸マグネシウムで乾燥させた。結合した化合物はシリカゲル のプラグでヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶出して精製し、次の工程に進ん だ。チオメチル化合物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＭＣ ＰＢＡ（０．６７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は４８時間攪拌し，亜 硫酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ス ルホンは、シリカゲルのプラグをとおしてヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶 出して精製し０．３４ｇを得た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム ／炭素触媒の存在下で、メタノール／エタノール(１：２)（７０ｍＬ）およびＴ ＦＡ（１ｍＬ）中で、５０ｐｓｉで２４時間水素化した。逆相ＨＰＬＣで精製し 凍結乾燥して、０．２１ｇ（５０％）の目的化合物を得た。 実施例２０７ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(５−(２’−メチルスルホニル−フェ ニル)ピリミド−２−イル)アミノカルボニル]−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−３トリフルオロメチルピラゾール−５− カルボン酸（２．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（１ｍＬ）含有メタノール中 で加熱して４８時間還流した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和 炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。エステル は、１０％パラジウム／炭素触媒の存在下で，メタノール／ＴＦＡ（１：２）で ４０ｐｓｉで２４時間水素化した。反応液を濾過、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 に懸濁し、０℃に冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ）およびベンジルク ロロフォルメート（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、そ れから分離して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。残渣をメタ ノールに溶解し、０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ ）水溶液を加えた。反応混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣 を酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１．８３ｇ（ ５７％）を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)：４１７．９(Ｍ −Ｈ、１００)。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．４６ｇ、１．ｌｍｍｏｌ）を２−アミノ−５−（ ２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ） と通常酸塩化物に用いる方法で結合させ、０．３ｇ（４２％）のカルボベンジル オキシ保護中間生成物を得た。この中間物はＴＦＡ中で加熱しながら４５分還流 し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、０．１６ｇ（２３％）の化合物を得 た。 実施例２０８ １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 実施例２０６で調製されたニトリルを標準ピナー反応条件に付し、逆相ＨＰＬＣ により精製して、凍結乾燥し、目的の表題化合物を０．０６７ｇ（２７％）得た 。 実施例２０９ １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 実施例２０７で調製されたニトリルを標準ピナー反応条件に付し、逆相ＨＰＬ Ｃにより精製して、凍結乾燥し、０．０４２ｇ（２５％）の化合物を得た。ＨＲ ＭＳ ５４７．１１７５４９(計算値)、５４７．１１７４００(実測値)。 実施例２１０ １−(３−アミノメチル)フェニル−５−[(２’−アミノスルホニル−[１，１’] −ビフェン−４−イル)カルボニルメチル]−３−トリフルオロメチルピラゾール 、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：Ｎ−カルボベンジルオキシ保護カルボン酸（５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）(実 施例２０７に記載)ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（１．５ｍ Ｌ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。１８時間攪拌し 、それから溶媒を除去し、残った黄色の固形物を取り出しておく。別のフラスコ にジブロモエタン（０．３ｍＬ）を活性亜鉛（１．８７ｇ、２８ｍｍｏｌ）ＴＨ Ｆ（３０ｍＬ）溶液に加えた。混合物を５分間加熱して還流し、次いで０℃に冷 却し、４−ブロモ−ベンジルブロミド（５．９６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）ＴＨＦ （４５ｍＬ）溶液をゆっくりと０．５時間かけて加えた。反応は０℃に保ったま ま３時間おき、シアン化銅(２．２４ｇ、２５ｍｍｏｌ)，塩化リチウム（１．５ ２ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合液に−７８℃でカニュレ ートした。反応液は−２０℃で５分間暖められ、その後もう一度−７８℃に冷却 された。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、濾過し、酢酸エチルで抽出した 。水層を注意深く酸性化してからもう一度酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ て、乾燥した(硫酸ナトリウム)。シリカゲルクロマトグラフィでヘキサン／酢酸 エチル（１：１）で溶出して精製し、ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンで再結晶させ、２． ８ｇの純品と２．５ｇの僅かに不純物の混入した化合物を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、標準スズキ法で、 ２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニルホウ素酸（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ ）と結合させた。シリカゲルクロマトグラフィでヘキサン／酢酸エチル（２：１ ）で溶出して精製し、０．３６ｇの結合物を得た。ＴＦＡを沸騰させて（２０分 間）保護基を外し、逆相液クロおよび凍結乾燥で精製し、表題化合物０．２ｇ( ６４％)を得た。 実施例２１１ １−(３−アミノメチル)フェニル−５−[(２’−アミノスルホニル−[１，１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−（メチルスルホニルメチル）− ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：実施例１０−Ｂで得られたピラゾール（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を四塩化 炭素に溶解し、次にＮＢＳ（１．１ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）およびベンゾイルパ ーオキサイド（０．０３８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加 熱して還流した。溶媒を除去後、５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し、有 機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を濾過、減圧濃縮、 フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：塩化メチレン／２：３）で精製し、０ ．５５ｇの明るい黄色の固体として、目的のブロモエチル化合物を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｋ ＳＭｅ（０．１６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を還流しながら一晩 加熱した。溶液を水（１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過し、ろ液にエアーを２時間 吹き込み、減圧濃縮し，クロマトグラフィ（ヘキサン：塩化メチレン／３：２） で精製し、０．１４ｇの無色のオイルとして、目的のメチルスルホニルメチル化 合物を得た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物を、２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニルアニリンと通常のＷｅｉｎｒｅｂカップリング法でカップリングさ せ、通常の酸中和法で中和し、シリカゲルクロマトで目的の結合化合物（０．１ ３ｇ）を得た。 Ｄ：Ｃで得られた化合物（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）および２ｍＬ酢酸を加え た。Ｐａｒｒ法で５０ｐｓｉで１８時間水素化し、セライト板で濾過し、濃縮し て、粗還元生成物を得た。これにＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、還流しながら５０分 加熱した。溶媒を除去し，逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製し無色固体の表題 化合物を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)：５４０．１(Ｍ＋ Ｈ，１００）。 実施例２１２ １−（３−アミジノ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルアミノスルホニル メチル）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：実施例２１１のＡで得られた化合物（１．１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭ Ｆ溶液に、ＮａＮ3（０．２４ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温 で１８時間攪拌した。反応混合物は水（２００ｍＬ）で停止し、酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、濃縮し 、粗アジドメチル化合物（０．９３ｇ）を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．５４ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にＰＰ ｈ３（０．５３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液は室温で４時間攪拌し 、溶媒を蒸発させた。塩酸（１Ｎ，５０ｍＬ）を加え、有機層を酢酸エチルで抽 出した。有機層を食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧蒸発させ、 白色固体の目的のアミノメチル化合物（０．３２ｇ）を得た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．４３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に 、トリエチルアミン（１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＣＨ3 ＳＯ2Ｃｌ（１当量）を加え、室温で１８時間攪拌した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、 １Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させた。減圧蒸発させてから、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エ チル／４：１）で精製し、０．４２ｇの目的のメチルスルフォンアミドピラゾー ル前駆体化合物を得た。 Ｄ：Ｂで得られた化合物と、２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェニルアミンを通常のＷｅｉｎｒｅｂカップリング法でカップリングさせ てから、一般的な酸中和法で中和し、フラッシュシリカゲルクロマトを行って目 的の結合化合物を得た。ＥＳＩ(−ｖｅ)マススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)： ６０５．１(Ｍ−Ｈ，１００)。 Ｅ：一般的なピナーアミジン反応を行い、次いで逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で 精製し，無色固体の目的化合物を得た。 実施例２１３ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−（メチ ルアミノスルホニルメチル）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：実施例２０３−Ｃで得られた化合物と、４−ブロモ−２−フルオロアニリン を、一般的方法であるＷｅｉｎｒｅｂカップリング法でカップリングさせて、目 的のアミド化合物を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物と、２’−チオメチルホウ素酸をＳｕｚｕｋｉカップリ ング法でカップリングさせて、目的の２’−チオメチル−ビフェニル中間体を得 た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物（０．５４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に 、ＭＣＰＢＡ（０．５２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一 夜攪拌した。さらにＣＨ2Ｃｌ2を加え、飽和炭酸水素ナトリウム、硫酸水素ナト リウム、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）した。濾液を濾過し、減圧濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル／１：１）で精製し、白 色固体のスルホニルメチル誘導体（０．５３ｇ）を得た。 Ｄ：Ｃで得られた化合物を，前に述べたような方法で水素化し、逆相ＨＰＬＣお よび凍結乾燥で精製して、目的化合物のベンジルアミン類縁体を無色結晶で得た 。 実施例２１４ １−（３−（Ｎ−カルボキシメチル）アミジノフェニル）−５−［(５−（２’ −アミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３− メチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 実施例９２の化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）ＤＭＦ溶液に、メチル クロロホルメート（３６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎを加えた。混 合物を室温で２．５時間攪拌した。１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出 し，有機層を水および食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧 濃縮し、逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製して，目的化合物のカルバミン酸を 得た。[ＥＳＩマススペクトラム分析 ｍ／ｚ(相対強度)：５９０．９(１００)] 、次にＴＦＡと反応させ、０．５時間ゆっくりと加熱還流した。ＴＦＡを蒸発し て、次いで逆相ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製して、表題化合物を得た。 実施例２１５ １−(３−アミノメチルフェニル)−５−[(２’−メチルスルホニル−[１，１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]−３−メチルピラゾール、トリフルオ ロ酢酸塩 Ａ：実施例１０−Ｂで得られたピラゾールエステルに２’−スルホニルメチル− ビフェニルアミンの標準Ｗｅｉｎｒｅｂカップリング法でカップリングさせ、次 いで後処理をし、シリカゲルクロマトで精製し，目的化合物の結合アミド前駆体 を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（０．４８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に ，１０％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合 物はＰａｒｒ水素化装置を用いて５０ｐｓｉで１８時間水素化した。セライト板 で濾過および減圧濃縮後、逆相分取ＨＰＬＣおよび凍結乾燥で精製して表題化合 物を得た。 実施例２１６ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−メ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフル オロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−２−メチル−ビフェニルアミンを前に 得られたピラゾールエステルと、標準Ｗｅｉｎｒｅｂカップリング法でカップリ ングさせ、目的の結合アミド前駆体を得た。Ｂ：ベンゾニトリルを還元してベンジルアミドとし、ｔ−ブチル基を除去し、一 般的な逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。 実施例２１７ １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３ −トリアゾール、トリフルオロ酢酸塩 ４−ブロモ−２−フルオロ−アニリンを、前に得られた１,２,３−トリアゾー ル−５−カルボン酸とを一般的なＷｅｉｎｒｅｂカップリング法で実施例４６に 用いられたようにカップリングさせ、シリカゲルクロマトで精製し、結合アミド トリアゾール化合物を得た。 この中間体と、２−チオメチルホウ素酸をＳｕｚｕｋｉ法でカップリングさせ、 ＭＣＰＢＡ（ジクロロメタン）で酸化し、所望のビフェニルスルホニル誘導体を 得た。 この中間体をベンジルアミンに還元し、前に述べた標準的条件で精製した。 実施例２１８ １−（３−アミノメチル−４−メチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピ ラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：２−メチル−４−アミノ−ベンゾニトリル（１０ｇ、７８．１２ｍｍｏｌ） の酸性溶液（濃塩酸、１００ｍＬ）を冷却し（０℃）たものに、亜硝酸ナトリウ ム（８．０８ｇ、１１７．１９ｍｍｏｌ）を予め水（２０ｍＬ）に溶解してから 加えた。反応温度は亜硝酸ナトリウムを加える間低温に保たれた。０．５時間攪 拌の後、塩化スズ（濃塩酸溶液、５０ｍＬ）を滴下した。沈殿がすぐに起こった 。反応混合物を更に０℃で１８時間攪拌し、冷水（１０００ｍＬ）および石油エ ーテル／エーテル（２：１、５００ｍＬ）で洗浄した。残渣を真空中で一晩乾燥 させ，全重量８．１５ｇの粗ヒドラジンスズ塩を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物（ヒドラジンスズ塩）を、氷酢酸（１００ｍＬ）に加え て攪拌する。次に、エチル２，４−ジオキソ吉草酸から得られたメトキシオキシ ム（４．５９ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を加える。反応液はゆっくりと一晩還流 した。酢酸を蒸発させ、残りを水（２００ｍＬ）で中和した。有機相を酢酸エチ ルで抽出し(２ｘ１００ｍＬ)，飽和炭酸水素ナトリウム(２ｘ５０ｍＬ)，食塩 水（５０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた。カラムクロマト（シリ カゲル，酢酸エチル：ヘキサン／２：８）で精製して、目的のピラゾールカルボ ン酸（４ｇ）(暗い黄色のオイルで、同じ様な結晶になる)を得た。 Ｃ：Ｂで得られた化合物をＷｅｉｎｒｅｂトリメチルアルミニウムカップリング 法で，２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミンと前に述べたようにカップリングさせた。粗生成物をシリカゲルカラム クロマト（塩化メチレン：メタノール／９：１）で精製し、９０％収量で純品を 得た。 Ｄ：Ｃで得られた化合物をＰａｒｒ水素化装置を用いて５０ｐｓｉ水素圧で酸性 溶媒を用いて（メタノール、酢酸）１０％パラジウム／炭素の触媒を使用して還 元した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＴＦＡと共に０．５時間還流した。溶媒を 蒸発させ、粗ベンジルアミンを得、さらにＨＰＬＣで精製して（アセトニトリル ：水，５％ＴＦＡを含むグラジエント）目的のベンジルアミン（フレーク状無色 結晶）を得た。 実施例２１９ １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ピラゾール化合物は容易に入手可能な４−フルオロ−３−シアノ−フェニルヒ ドラジン スズ塩（相応のアニリンより得られる）より作られ、オキシムは，エ チル−２，４−ジオキソ吉草酸より前に述べたような方法で作られた。ピラゾー ルと２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イルア ミンを通常のＷｅｉｎｒｅｂカップリング法で結合させ、目的のアミド前駆体を 得た。これを,一般的な条件下で（５０ｐｓｉ水素圧、メタノール：酢酸）１０ ％パラジウム／炭素触媒を用いて還元した。溶媒を蒸発させ、ＴＦＡで０．５時 間還流した後、前に述べたようなＨＰＬＣで精製し、無色結晶の表題化合物を得 た。 実施例２２０ １−（３−アミノメチル−４−クロロ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチルピ ラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ピラゾール化合物は容易に入手可能な４−クロロ−３−シアノーフェニルヒド ラジン スズ塩（相応のアニリンより得られる）より作成し、オキシムは，エチ ル−２，４−ジオキソ吉草酸より前に述べたような方法で作成した。 得られたピラゾールと，２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イルーアミンを通常のＷｅｉｎｒｅｂカップリング法で結合させ、 結合アミド前駆体を得て、テトラブチルアンモニウムホウ素水素化物（１．５当 量）ジクロロメタン溶液と２４時間反応させた。溶媒を蒸発させ、ＴＦＡでゆっ くりと還流した（０．５時間）。もう一度溶媒を蒸発させ、前に述べたような ＨＰＬＣで精製し、無色結晶の表題化合物を得た。 実施例２２１ １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］−３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ベンゾニトリル前駆体を前に記載されているような方法で還元し(１０％パラ ジウム／炭素の触媒，メタノール／酢酸，５０ｐｓｉ水素圧)、ＨＰＬＣおよび 凍結乾燥で精製し,無色結晶の表題化合物を得た。 実施例２２２ １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ:エチル１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−カルボン酸および２ ’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル−アミンを前に述べたように，Ｗｅｉｎｒｅｂカップリング法で結合させ 、目的の結合アミド化合物を得た。この場合，１．５当量のビフェニルアナログ を カップリングのために用いた。シリカゲル（塩化メチレン：メタノール／９：１ ）で精製し，薄暗い黄色のオイル状の純品のアミド（６０％）を得た。 Ｂ：Ａで得られた化合物を、還元して（１０％パラジウム／炭素触媒、メタノー ル／酢酸，５０ｐｓｉ水素圧）相当するベンジルアミンに変換した。溶媒を蒸発 させ、ｔ−ブチル基を外し、ＨＰＬＣ法で精製して，無色結晶の純品の表題化合 物を得た(６０％)。 実施例２２３ １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：前述のウェインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）法による１−（３−シアノフェニル ）−３−メチル−５−カルボン酸エチルと２’−メチルスルホニル−３−フルオ ロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル−アミン（２−チオメチルフェニルボロ ン酸と４−ブロモ−２−フルオロアニリンとのスズキ結合法により前もって合成 した）との結合により、所望の結合したアミド化合物を得た。シリカゲル（塩化 メチレン／メタノール、９／１）による精製を行い純粋なアミドを無色固体で得 た (８０％)。このアミドは、まず２−フルオロ−４−ブロモ−アニリンと前述のピ ラゾールカルボン酸エステルとを結合（ウェインレブ）した後、２−チオメチル −フェニルボロン酸とスズキ結合し、スルホニル誘導体に酸化しても得られた。 Ｂ：前述の方法によるＡ生成物の還元およびＨＰＬＣ精製により、望む化合物を 無色結晶で得た(７０％)。 実施例２２４ １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ −モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール ビス−トリフルオロ 酢酸塩 Ａ：Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリンの合成。 ３，４−ジフルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ）を、 モルホリン（６．０３ｍＬ、６９．１４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（１ １．８３ｍＬ、６７．８９ｍｍｏｌ）および酢酸エチル３５ｍＬの冷溶液（０℃ ）中に１．５時間かけて滴下した。反応混合物を４８時間放置して室温に戻した 。反応混合物を塩化メチレン２５ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬおよび水５０ｍＬ で希釈した。分液し、水層を２×２５ｍＬ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ せ、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮して黄色の固体を得た。粗生成物 をアセトンおよび水から再結晶し、黄色結晶性固体１２．５５ｇを得た。 Ｂ：Ｎ−（３−フルオロ−４−アミノフェニル）モルホリンの合成。 Ｎ−（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）モルホリン（６．０１ｇ、２６． ５９ｍｍｏｌ）および触媒量のパラジウム−炭素（１０％）をＰａｒｒフラスコ 中１００ｍＬのメタノールに懸濁した。反応混合物をＰａｒｒ水素添加装置中に ６０ｐｓｉで２時間おいた。反応混合物をセライトパッド濾過し、ろ液を減圧下 で濃縮してＮ−（３−フルオロ−４−アミノフェニル）モルホリンの色の悪い固 体４．５０ｇを得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(３−フルオロ−４−（ Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの合成。 ジメチルアミノピリジン（０．２８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を１−（３−シア ノフェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸塩化物（０．４６ｇ、 １．８８ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−フルオロ−４−アミノフェニル）モルホリ ン（０．３７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液に加えた。反 応混合物を室温で７２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラ ッシュクロマトグラフィで精製して純粋な１−（３−シアノフェニル）−３−メ チル−５−（(３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニ ル）ピラゾール０．０７０ｇを得た。 Ｄ：１−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(３−フルオロ−４− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(３−フルオロ−４−（Ｎ −モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール（０．０７０ｇ、０． １７３ｍｍｏｌ）を０℃でクロロホルム２ｍＬおよびエタノール２ｍＬに溶解し た。反応混合物中に塩酸ガスを１時間吹き込んだ。反応混合物を１５時間放置し て室温に戻し、減圧下で濃縮した。得られた固体を高真空下に２時間おいた。そ の後粗イミデートをエタノール２ｍＬに溶解し、炭酸アンモニウム（０２５ｇ、 ２．６０ｍｍｏｌ）を室温で溶液に加えた。反応混合物を７２時間撹拌し、減圧 下で濃縮した。粗生成物を標準のＨＰＬＣ法で精製して純粋な１−(３−アミジ ノフェニル)−３−メチル−５−（(３−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェ ニル)アミノカルボニル）ピラゾール０．０１６ｇを得た。 実施例２２５ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール ビス−トリフル オロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(３’−フルオロ−４’ −（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの合成。 ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＮ−（シアノフ ェニル）−３−メチル−ピラゾール−５−カルボン酸塩化物（０．３０ｇ、１． ２２ｍｍｏｌ）および前述のＮ−（３−フルオロ−４−アミノフェニル）モルホ リン（０．２４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液に加えた。 反応混合物を室温で７２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッ シュクロマトグラフィで精製して純粋な１−（３−シアノフェニル）−３−メチ ル−５−（(３’−フルオロ−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボ ニル）ピラゾール０．０７０ｇを得た。Ｂ：１−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−((３’−フルオロ− ４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル）アミノカルボニル）−ピラゾールの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（(３’−フルオロ−４’− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール（０．２１ｇ、０ ．５ １９ｍｍｏｌ）を触媒量のパラジウム−炭素（１０％）と共にメタノール１５ｍ Ｌおよびトリフルオロ酢酸１ｍＬ中に懸濁した。反応混合物をＰａｒｒ水素添加 装置中に６０ｐｓｉで２０時間おいた。反応混合物をセライトパッド濾過し、ろ 液を減圧下で濃縮した。粗生成物を標準のＨＰＬＣ法で精製し、純粋な１−（３ −アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−（(３’−フルオロ−４’−（Ｎ −モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールを得た。 実施例２２６ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−フ ルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニ ル）ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩 Ａ：３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ニトロ−ベンゼ ンの合成。 ２−メチルイミダゾール（１．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を３，４−ジフル オロニトロベンゼンのＤＭＦ１００ｍＬ溶液に加えた。反応混合物に炭酸カリウ ム（２．０２ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加え、２４時間激しく撹拌した。反応 混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶解した。有機層を６ ×５０ｍＬの水および３×５０ｍＬの食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥し、得られた有機層を減圧下で濃縮して粗３−フルオロ−４ −Ｎ−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン１．６６ｇを得た 。Ｂ：３−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）アニリンの合成 。 ３−フルオロ−４−Ｎ−（２−メチルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼ ン（１．６６ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）をパラジウム−炭素（１０％）の３０ｍＬ メタノール懸濁液に加えた。反応混合物をＰａｒｒ水素添加装置中に６０ｐｓｉ で２０時間おいた。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮 して粗３−フルオロ−４−Ｎ−（２−メチルイミダゾール−１−イル）アニリン １．４０ｇを得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−フ ルオロ−４’−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボ ニル）ピラゾールの合成。 ジメチルアミノピリジン（０．１９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＮ−（３−シア ノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−カルボン酸塩化物( ０．３９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ)および３−フルオロ−４−（２−メチルイミダ ゾール−１−イルアニリン（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ塩化メ チレン溶液に加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した 。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して純粋な１−（３−シア ノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−フルオロ−４’−（２ −メ チルイミダゾール−１−イル）フェニル)−アミノカルボニル）ピラゾール０． １６ｇを得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４５５．２(Ｍ＋ Ｈ、１００)。 Ｄ：１−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３ ’−フルオロ−４’−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ カルボニル）ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩の合成。 Ｃで得たベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の接触水素添加 によるベンジルアミンへの標準的変換により、ＨＰＬＣ精製後１−（３−アミノ メチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−((３’−フルオロ−４’−( ２−メチルイミダゾール−１−イル)フェニル)アミノカルボニル)ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩０．０５０ｇを得た。 実施例２２７ １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’]− ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾール Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’ ]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾールの合成。 アゾジカルボン酸ジエチル（０．４１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を前述の１− （３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチルピラ ゾール(０．４６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ)、４−ヒドロキシ−［１，１’］−ビフ ェニル(０．４４ｇ、２．５９ｍｍｏｌ)、およびトリフェニルホスフィン（０． ６８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ溶液に１時間かけて滴下した。反 応混合物を４８時間撹拌した。反応混合物を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで 抽 出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、粗生成物をフラッシュク ロマトグラフィで精製して純粋な１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオ ロメチル−５−（([１，１’]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾール ０．０４０ｇを得た。 実施例２２８および２２９ １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［([１，１’] −ビフェン−４−イル)オキシメチル]ピラゾール（実施例２２８）および１−（ ３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’] −ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾール（実施例２２９） Ａ：１−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１ ’]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾールおよび１−（３−カルボキ サミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’]−ビフェン− ４−イル)オキシメチル）ピラゾールの合成。 前述のとおり１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（ ([１，１’]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾールの標準的ピナーア ミジン変換を行い、ＨＰＬＣ精製後に１−（３−アミジノフェニル）−３−トリ フルオロメチル−５−（([１，１’]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラ ゾール トリフルオロ酢酸塩０．０２２ｇ を得た。 実施例２３０および２３１ １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２−フルオ ロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール ビス− トリフルオロ酢酸塩および１−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフル オロメチル−５−（(２−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカ ルボニル）ピラゾール Ａ：２−フルオロ−４−（−Ｎ−モルホリノ）アニリンの合成。 モルホリン（１０．０ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を４−ブロモ−２−フルオロア ニリン(１．０３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ)、臭化銅（Ｉ）(０．０３９ｇ、０．２ ７ｍｍｏｌ)および炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）の混合物 中に加えた。反応混合物を１３０℃で４８時間加熱し、減圧下で濃縮し、フラッ シュクロマトグラフィで精製して純粋な２−フルオロ−４−(−Ｎ−モルホリノ) アニリン０．１１ｇを得た。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２’−フ ルオロ−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの 合成。 ２−フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）アニリン（０．１１ｇ、０．５６ｍｍ ｏｌ）の５ｍＬ塩化メチレン溶液を、Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール−５−カルボン酸塩化物（０．１７ｇ、０．５６ｍｍ ｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．０８２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の１ ０ｍＬ塩化メチレン溶液中に撹拌下で滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹 拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製して 純粋な１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(２’− フルオロ−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール ０．１９ｇを得た。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−((２’−フ ルオロ−４’−(Ｎ−モルホリノ)フェニル)アミノ−カルボニル)ピラゾール ビ ス−トリフルオロ酢酸塩および１−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリ フルオロメチル−５−（(２’−フルオロ−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル) アミノカルボニル）ピラゾールの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２’−フル オロ−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾールの標 準のピナ−アミジン変換を行い、ＨＰＬＣ精製後に１−（３−アミジノフェニル ）−３−トリフルオロメチル−５−［(２’−フルオロ−４’−（Ｎ−モルホリ ノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール ビス−トロフルオロ酢酸塩０． １０ｇ を得た。 実施例２３２ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−ト リフルオロメチル−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラ ゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩 Ａ：３−トリフルオロメチル−４−Ｎ−モルホリノアニリンの合成。 ３−トリフルオロメチル−４−Ｎ−モルホリノニトロベンゼン（１．０ｇ、３ ．６２ｍｍｏｌ）をパラジウム−炭素（１０％）の２５ｍＬメタノール懸濁液に 加えた。反応混合物をＨ2１気圧下、室温で２４時間おいた。反応混合物をセラ イトパッドで濾過し、ろ液を減圧下で濃縮して望むアニリンを定量的収率で得た 。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−ト リフルオロメチル−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピ ラゾールの合成。 ジメチルアミノピリジン（０．２５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を３−トリフルオ ロメチル−４−Ｎ−モルホリノアニリン（０．４１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およ びＮ−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−５−カ ルボン酸塩化物（０．５０ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のわずかに懸濁した２０ｍＬ 塩化メチレン溶液に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、減圧下で 濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製して純粋な１−（３−シアノフェニ ル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−トリフルオロメチル−４’−（ Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール０．３８ｇを得た。 Ｃ：１−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’− トリフルオロメチル−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル） ピラゾール ビス−トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−トリ フルオロメチル−４’−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラ ゾー ル（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、前述のとおり標準的接触還元によって 対応するベンジルアミンに変換し、ＨＰＬＣ精製後に１−（３−アミジノフェニ ル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３’−トリフルオロメチル−４’−（ Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール ビス−トリフルオ ロ酢酸塩０．１９ｇを得た。 実施例２３３ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−２’ −ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカ ルボニル］ピラゾール Ａ：２，４−ジオキソヘキサン酸エチルの合成。 金属ナトリウム（１６．５０ｇ、７１７．３９ｍｍｏｌ）を２００ｍＬエタノ ールに溶解した。溶液冷却後、２−ブタノン（６４．２６ｍＬ、７１７．３９ｍ ｍｏｌ）を溶液に加えた。０．１０時間後、反応混合物にシュウ酸ジエチル（９ ７．４３ｍＬ、７１７．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で４時間 加温し、減圧下で濃縮した後、２００ｍＬの１．０Ｍ塩酸で処理した。２００ｍ Ｌ酢酸エチルで抽出し、有機層を２×１５０ｍＬの水および２×１５０ｍＬの食 塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し 、フラッシュクロマトグラフィで精製して純粋な２，４−ジオキソヘキサン酸エ チル２１．１３ｇを得た。 Ｂ：(２−メチルイミノ)−４−オキソヘキサン酸エチルの合成。 ２，４−ジオキソヘキサン酸エチル（２１．１３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およ び塩酸メトキシルアミン（１０．２６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３Å分子ふるい （３０ｇ）の５００ｍＬ無水エタノール懸濁液に加えた。反応混合物を撹拌機で ２４時間撹拌した。その後懸濁液をセライトパッドで濾過し、得られたろ液を濃 縮して粗生成物を得た。粗生成物のフラッシュクロマトグラフィにより純粋な( ２−メチルイミノ)−４−オキソヘキサン酸エチル６．０７ｇを得た。 Ｃ：(Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−エチル)ピラゾール−５−カルボン酸エ チルの合成。 （２−メトキシイミノ）−４−オキソヘキサン酸エチル（１．０ｇ、４．９８ ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ氷酢酸溶液に塩酸３−シアノフェニルヒドラジン（０．８ ４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を加熱して４時間還流させ、減 圧下で濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィで精製して（Ｎ−（３−シアノ フェニル）−３−エチル）ピラゾール−５−カルボン酸エチル０．９８ｇを得た 。 Ｄ：１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(４−ブロモ−２−フル オロフェニル)）アミノカルボニル）ピラゾールの合成。 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．０６ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）およ び（３−シアノフェニル）−３−エチル）ピラゾール−５−カルボン酸エチル（ ０．９７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液にトリメチルアル ミニウム（２．０Ｍヘキサン溶液、５．４１ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を０． ３時間かけて滴下した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した後、１．０Ｍ塩酸 で注意深く反応を止め、４×５０ｍＬの１．０Ｍ塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィで精 製して１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−［(４−ブロモ−２−フ ルオロフェニル)］アミノカルボニル）ピラゾール０．２３ｇを得た。 Ｅ：１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−２−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾールの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(４−ブロモ−２−フルオ ロフェニル)）アミノカルボニル）ピラゾール(０．２３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ) 、２−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．６７ｍ ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の窒素パージ した１０ｍＬエタノールおよび２０ｍＬトルエン溶液に、触媒量のテトラキス− トリフェニルホスフィンパラジウムを加えた。反応混合物を８０℃で１５時間加 熱した後、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィで精製して１−（３− アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(２’−フルオロ−２−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ ピラ ゾール０．１３ｇを得た。 Ｆ：１−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−( ２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル))アミノ カルボニル］ピラゾールの合成。 Ｃで得られてベンゾニトリルを接触還元によりベンジルアミンに標準法で変換 した後、還流トリフルオロ酢酸で処理して、１−（３−シアノフェニル）−３− エチル−５−［(３−フルオロ−２−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾールを１−（３−アミノメ チルフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−２−ｔ−ブチルアミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩に転化した。粗生成物を標準のＨＰＬＣ精製法で精製した 。 実施例２３４ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−（(３−フルオロ−２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)）アミノカルボニル ）ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノフェニル）−３−エチル）ピラゾール−５−カルボン酸塩 化物の合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−エチル）ピラゾール−５−カルボン酸エチ ル（７．１３ｇ、２６．５１ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ水および１５０ｍＬテトラ ヒドロフラン冷却溶液（０℃）に水素化リチウム（１．３３ｇ、３１．８１ｍｍ ｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に戻して終夜放置し、減圧下で濃縮した。得 られた水溶液を３×１００ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、濃塩酸で酸性化し て白色沈殿を得、これを減圧濾過により分離した。白色の固体を高真空下に２４ 時間置き、一部（０．３１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を塩化オキサリル（０．１７ ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）の１０ｍ Ｌ塩化メチレン溶液で処理した。室温で２４時間放置後、反応混合物を濃縮し、 得られた固体を高真空下において粗１−（３−シアノフェニル）−３−エチル） ピラゾール−５−カルボン酸塩化物を得た。この粗酸塩化物をそれ以上精製する ことなく用いた。 Ｂ：１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(３−フルオロ−２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）ピ ラゾールの合成。 塩酸２−フルオロ−２’−メチルスルホニルフェニル）アニリン（０．３８ｇ 、１．２７ｍｍｏｌ）および粗１−（３−シアノフェニル）−３−エチル）ピラ ゾール−５−カルボン酸塩化物（１．２７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ塩化メチレン溶 液にジメチルアミノピリジン（０．３４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応 混合物を室温で２４時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラ フイで精製して１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(２’−フル オロ− ２−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)）アミノカルボニ ル）ピラゾール０．２３ｇを得た。 Ｃ：１−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−（３−フルオロ−２ ’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル ）ピラゾールの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(２’−フルオロ−２’− メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）ピ ラゾール（０．１０３ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および塩化コバルト（０．００ ３ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の１０ｍＬメタノール懸濁液に水素化ホウ素ナトリ ウム（０．０１６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水素化ホウ素 ナトリウム（０．０１６ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を２ 時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１．０Ｍ塩酸 中に取って白色沈殿を得た。沈殿を減圧濾過して分離し、固体をＨＰＬＣで精製 して純粋な１−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−（３−フルオ ロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカル ボニル）ピラゾール トリフルオロ酢酸塩０．０３０ｇを得た。 実施例２３５ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−[(２−フルオロ−４−（ ２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）フェニル)]アミノカルボニル） ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−（２’−メチルチオイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼンの合成。 炭酸カリウム（４０．０７ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ）の１７５ｍＬアセトン懸 濁液に１−（４−ニトロフェニル）イミダゾリン−２−チオン（５．０ｇ、２２ ．６０ｍｍｏｌ）を撹拌下で加えた。反応混合物にヨウ化メチル（１．４４ｍＬ 、２３．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱して２０時間還流させた。反応混合物を 減圧下で濃縮し、得られた固体を２００ｍＬの水に溶解した。水層を酢酸エチル で３回抽出した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し て粗４−（２’−メチルチオイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン５．２９ ｇを得た。 Ｂ：４−（２’−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼンの 合成。 ４−（２’−メチルチオイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン（１．０５ ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ塩化メチレン冷却溶液（０℃）にｍ−クロロ 過安息香酸（１．５４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで 戻し、２０時間放置した。反応混合物を３×７５ｍＬの１．０Ｍ水酸化ナトリウ ムで洗浄した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して 粗４−（２’−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン０． ９８ｇを得た。 Ｃ：４−（２’−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）アニリンの合成。 ４−（２’−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）ニトロベンゼン（０ ．９８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）をメタノール中でパラジウム−炭素（１０％）を 用いて標準的接触還元することにより、４−（２’−メチルスルホニルイミダゾ ール−１−イル）アニリン０．８０ｇを得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−（(２’−フルオロ−４’ −(２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル)フェニル))アミノカルボニル ）ピラゾールの合成。 ジメチルアミノピリジン（０．４２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を４−（２’−メ チルスルホニルイミダゾール−１−イル）アニリン（０．３７ｇ、１．５８ｍｍ ｏｌ）および１−（３−シアノフェニル）−３−エチル）ピラゾール−５−カル ボン酸塩化物（１．５８ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ塩化メチレン溶液に加えた。反応 混合物を室温で１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラ フィで精製して１−（３−シアノフェニル）−３−エチル−５−［(２’−フル オロ−４’−（２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）フェニル)］ア ミノカルボニル）ピラゾール０．３７ｇを得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ ｚ（相対強度）４６０．９(Ｍ＋Ｈ、１００)、４８２．９(Ｍ＋Ｎａ)。 Ｄ：１−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(２’−フルオロ − ４’−（２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）フェニル)］アミノカ ルボニル）ピラゾールの合成。 １−(３−シアノフェニル)−３−エチル−５−[(２’−フルオロ−４’−(２ −メチルスルホニルイミダゾール−１−イル)フェニル)]アミノカルボニル）ピ ラゾールをメタノール中でパラジウム−炭素（１０％）を用いて標準的接触還元 し、ＨＰＬＣ精製後に、１−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５− ［(２’−フルオロ−４’−（２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル） フェニル)］アミノカルボニル）ピラゾール トリフルオロ酢酸塩０．１０ｇを 得た。 実施例２３６ １−［(６−（アミノメチルフェニル）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５− ［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−［ピリド−２−イル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル の合成。 ２−ヒドラジノピリジン（０．６８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ氷酢酸 溶液に２−メトキシイミノ−４−オキソペンタン酸エチル（０．９０ｇ、４．８ ０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合 物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸 ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮 した。この残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１で 溶出）で精製し、表題化合物０．４ｇ（３６％）を得た。 Ｂ：１−［６−シアノピリド−２−イル］−３−メチルピラゾール−５−カルボ ン酸エチルの合成。 １−［ピリド−２−イル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル( １．４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ)の１０ｍＬ氷酢酸溶液に６ｍＬ（大過剰）の３０ ％Ｈ2Ｏ2を加えた。反応を１００℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、飽和 炭酸ナトリウム水溶液中にあけた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出して有機 層を合わせ、これを食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧下で濃縮した 。得られた粗Ｎ−オキシドを２０ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、シアン化ト リメチルシリル（２．４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化ジメチルカ ルバモイル（１７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６５℃で１８時間 撹拌した。反応を冷却した後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液 および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶出）で精製し、表題 化合物０．６６ｇ（４３％）を白色固体で得た。Ｃ：１−［(６−シアノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−ｔ− ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾールの合成。 （２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） アミン（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液に２５℃ でトリメチルアルミニウム（２．０Ｍトルエン溶液１．２ｍＬ、２．３４ｍｍｏ ｌ）を滴下した。得られた溶液を、気体の放出が観察されなくなるまで撹拌した (約１５分)。この溶液に１−［６−シアノピリド−２−イル］−３−メチルピラ ゾール−５−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を塩化メチレ ン溶液として加えた。得られた溶液を４０℃で３時間撹拌した後、２５℃まで冷 却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止させた。酢酸エチルで希釈後、 分液し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶出）で精 製し、表題化合物０．１５ｇ（３８％）を固体で得た。 Ｄ：１−［(６−（アミノメチル）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［(６−シアノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ピラゾール（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ無水エタノール溶液 に１２Ｎ塩酸（０．０２３ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ触媒 （３０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ2１気圧下で１８時間撹拌した。次 に混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を３ｍＬのトリフ ルオロ酢酸に取り、８０℃で２０分間撹拌した。この溶液を冷却し、減圧下で濃 縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で精製し、凍結乾燥して表題化合物７０ｍｇ（４５％）を 白色粉末として得た。 実施例２３７ １−［(６−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５ −［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］ピラゾール １−［(６−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ピリド−２−イル)］−３−メチル− ５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］ピラゾールの合成。 １−［(６−シアノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ピラゾール（０．１１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の５ｍＬ無水エタノール溶液に 塩酸ヒドロキシルアミン（０．０５４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリ ウム（０．０３９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１時 間撹拌した後、冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。固形残渣をエーテルで粉砕し、表題化合 物８０ｍｇ（６８％）を白色固体で得た。 実施例２３８ １−［(６−アミジノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル、トリフルオロ酢酸塩 １−［(６−アミジノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［(６−シアノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ピラゾール（０．２８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水エタノール溶液 にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ．２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に硫 化水素ガスを２０分間ゆっくり吹き込んだ(過剰のＨ2ＳはＣｈｌｏｒｏｘブリー チを通して洗浄した)。フラスコを密栓し、室温で終夜放置した。溶液を減圧下 で濃縮した。粗チオアミド残渣を１０ｍＬアセトンに溶解し、次に２ｍＬ（大過 剰）のヨウ化メチルを加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌後、冷却して 減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、次に酢酸アンモニウム（１．５ Ｍメタノール溶液１．８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６ ０℃で２時間撹拌後、冷却して減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸に溶 解し、８０℃で２０分間撹拌後、冷却して減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰ ＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で精製 し、凍結乾燥して表題化合物７８ｍｇ（２４％）を白色粉末として得た。 実施例２３９ １−［(６−アミジノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［３−フルオロ− （２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボ ニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−[(６−チオカルボニルアミノ)ピリド−２−イル]−３−メチルピラゾー ル−５−カルボン酸エチルの合成。 １−［６−シアノピリド−２−イル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン 酸エチルの１００ｍＬ無水エタノール溶液にトリエチルアミン（２．７ｍＬ、１ ９．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に硫化水素ガスを２０分間ゆっくり吹き込 んだ(過剰のＨ2ＳはＣｈｌｏｒｏｘブリーチを通して洗浄した)。フラスコを密 栓し、室温で終夜放置した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解 し、１０％塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し て、表題化合物１．１ｇ（９７％）を得た。得られた化合物は十分純粋で、これ 以上精製することなく用いた。 Ｂ：１−［(６−チオカルボニルアミノ)ピリド−２−イル］−３−メチル−５− ［(１−ブロモ−３−フルオロフェニル−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ルの合成。 ４−ブロモ−２−フルオロアニリン（２．１７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の１５ ０ｍＬ塩化メチレン溶液にトリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液１１．４ ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、気体の放出が観察されなく なるまで撹拌し(１５〜２０分)、次いで１−［(６−チオカルボニルアミノ)ピリ ド−２−イル］−３−メチルピラゾール−５−カルボン酸エチル（１．１ｇ、３ ．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液を加えた。得られた溶液を１８時間還流させ ながら撹拌した後、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して反応を止め た。混合物を酢酸エチルで希釈して分液し、有機層を水および食塩水で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。固形残渣をエーテルで粉砕して精製 し、残った固体を減圧乾燥して表題化合物１．２６ｇ（７６％）を得た。 Ｃ：１−［(６−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノイミノメチル)ピリド −２−イル］−３−メチル−５−［(１−ブロモ−３−フルオロフェニル−４− イル)アミノカルボニル］ピラゾールの合成。 １−[(６−チオカルボニルアミノ)ピリド−２−イル]−３−メチル−５−[(１ −ブロモ−３−フルオロフェニル−４−イル)アミノカルボニル]ピラゾール(１ ．０９ｇ、２．５１ｍｍｏｌ)の１００ｍＬアセトン溶液に１２ｍＬ（大過剰） のヨウ化メチルを加えた。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した後、冷却して 減圧下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、次に酢酸アンモニウム（１．５ Ｍメタノール溶液８．３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を ６０℃で２時間撹拌した後、冷却して減圧下で濃縮し、粗アミジン１．０ｇを得 た。この残渣のうち０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬピリジン溶液に、ジ −ｔ−ブチルジカーボネート（０．５２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチ ルアミノピリジン（０．２９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温 で１８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、１ ０％塩酸および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して、減圧下で濃縮した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル１：１で溶出）で精 製し、表題化合物０．１５ｇ（２４％）を得た。 Ｄ：１−［(６−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノイミノメチル)ピリド −２−イル］−３−メチル−５−［３−フルオロ−（２’−チオメトキシ−［１ ， １’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾールの合成。 １−［(６−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノイミノメチル)ピリド− ２−イル］−３−メチル−５−[(１−ブロモ−３−フルオロフェニル−４−イル )アミノカルボニル]ピラゾール（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の１５ｍＬベ ンゼン溶液に２−チオメトキシフェニルボロン酸(０．０７ｇ、０．４２ｍｍｏ ｌ)、臭化テトラブチルアンモニウム(０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ)、炭酸ナ トリウム（０．０９ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および水０．８０ｍＬを加えた。こ の混合物を窒素気流により脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラ ジウム（０．０６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間 撹拌した。反応冷却後、酢酸エチルで希釈、飽和炭酸水素ナトリム水溶液および 食塩水で洗浄、乾燥(ＭｇＳＯ4)、セライト濾過、減圧下で濃縮して、表題化合 物０．１５７ｇ（９５％）を得た。この生成物は十分に純粋であったため、精製 することなく用いた。Ｅ：１−［６−アミジノピリド−２−イル］−３−メチル−５−［３−フルオロ −（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカル ボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［(６−（Ｎ−ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノイミノメチル)ピリド− ２−イル］−３−メチル−５−［３−フルオロ−（２’−チオメトキシ−［１， １’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール（０．１５７ｇ、 ０．２８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ塩化メチレン溶液に３−クロロ過安息香酸（０． １７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し た後、酢酸エチルで希釈、飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナ トリム水溶液および食塩水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）して減圧下で濃縮した。 残渣をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、８０℃で２０分間撹拌した。反応を冷 却後減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％Ｔ ＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で精製し、凍結乾燥して表題化合物８０ｍｇ （４７％）を白色粉末として得た。 実施例２４０ １−(３−アミノメチルフェニル)−３−メチル−５−((２−メトキシ−４−(Ｎ −モルホリノ)フェニル)アミノカルボニル)ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチ ル−５−（(２−メトキシ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル ）ピラゾールの合成。 １−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチル −ピラゾール−５−カルボン酸（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ ｍＬ）溶液にＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホス ホニウム、２８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分 間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加え、さらに１ ０分間撹拌した。次にこの溶液に２−メトキシ−４−Ｎ−モルホリン−アニリン （１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間撹拌 した。混合物を室温まで冷却後、これにダウエックス（ＤＯＷＥＸ）(５０ＷＸ ８−１００イオン交換樹脂、０．５ｇ)を加え、さらに０．５時間撹拌した。混 合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を食塩水（５× １０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ＥｔＯＡｃによるカラムクロマトグ ラフィで精製して生成物（２６１ｍｇ、９５％）を得た。 Ｂ：１−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−（(２−メトキシ−４−（ Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール トリフルオロ酢酸 塩の合成。 １−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチル −５−（(２−メトキシ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル） ピラゾール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を 加え、得られた溶液を４時間還流させた。この溶液を濃縮し、ＴＬＣプレート上 で酢酸エチルを用いて精製し、粘稠液（６０ｍｇ、８０％）を得た。 実施例２４１ １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［４’−（３”−メチル −５”−オキソ−３”−ピラゾリン−２”−イル）−フェニル）アミノカルボニ ル］ピラゾール トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチ ル−５−（(４’−（３”−メチル−５”−オキソ−３”−ピラゾリン−２”− イル）−フェニル)アミノカルボニル）−ピラゾールの合成。 １−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチル −ピラゾール−５−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ ｍＬ）溶液にＰｙＢｒｏｐ（ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホス ホニウム、２３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１０分 間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え 、さらに１０分間撹拌した。２−（４−アミノフェニル）−３−メチル−３−ピ ラゾリン−５−オン（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を ６０℃で２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 塩酸（１０ｍＬ）および食塩水（５×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し 、ＥｔＯＡｃによるカラムクロマトグラフィで精製して生成物（２６０ｍｇ）を 得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）５３７．２(Ｍ＋１、１０ ０)。 Ｂ：１−（３−アミノフェニル）−３−メチル−５−（(２’−メトキシ−４’ −（Ｎ−モルホリノ）フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール トリフルオロ 酢酸塩の合成。 １−（３−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノフェニル）−３−メチル −５−((４’−(３”−メチル−５”−オキソ−３”−ピラゾリン−２”−イル) −フェニル)アミノカルボニル)−ピラゾール（２６０ｍｇ）にトリフルオロ酢酸 （５ｍＬ）を加え、得られた溶液を２時間還流させた。この溶液を濃縮し、ＴＬ Ｃプレート上で酢酸エチルを用いて精製し、粘稠液（１２０ｍｇ、２段階で７４ ．６％）を得た。 実施例２４２ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピ ラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１，１−ジ（メチルチオ）エチレンの合成。 撹拌機、冷却器を取り付けた２Ｌのフラスコ内、アルゴン下で、反応器の温度 を４０℃未満に保ったままメチル臭化マグネシウム（３．０Ｍエーテル溶液、８ ４ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６８ｍＬ）中で１．０Ｍまで希釈した。 二硫化炭素（２２．６ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）溶液を３０ 分かけて加え、反応を１３５分間４０℃に保った。加熱を止め、反応を−７２℃ に冷却した。内部温度を−６０℃未満に保ったままジイソプロピルアミドリチウ ム（ヘプタン、ＴＨＦ、およびエチルベンゼン中２．０Ｍ溶液、１２６ｍＬ、２ ５２ｍｍｏｌ）を３５分かけて加えた。得られた濃稠な暗赤橙色ペーストを１６ ０分間約−６０℃に保った。硫酸ジメチル（４８ｍＬ、５０４ｍｍｏｌ）を４５ 分かけて加え、反応を７０分かけて室温に戻した。撹拌機を停止し、反応を室温 に１７時間放置した。得られた混合物をＥｔ2Ｏ（３Ｏ０ｍＬ）で希釈し、炭酸 水素ナトリウム水溶液（２０％、５００ｍＬ）中にあけた。全操作をアルゴン雰 囲気下で行った。分液して有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液（２５％、２００ ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、約１００ｍＬまで濃縮した。得ら れたオイルを減圧蒸留（頭部温度７０℃、１０トル）してエチルベンゼンが混入 した生成物２５．３７ｇを得、純粋な化合物としての推定収量は１５．５９ｇ、 ５２％であった。 Ｂ：４，４−ジ（メチルチオ）−２−オキソ−ブト−３−エン酸メチルの合成。 １，１’−ジ（メチルチオ）エチレン（９．９５ｇの化合物を含む１９．７３ ｇ、８３ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（１２５ｍＬ）溶液をアルゴン下で−６０℃に冷 却した。内部温度−５５℃までで、塩化オキサリル（５．６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ ）を３分かけて加えた。反応を２０分かけて−１５℃まで戻し、無水メタノール （２０ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）を２分かけて加えた。反応の加温を続け、室温で ２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、アルゴン下で濾過して黄 色固体（８．２８ｇ、６３％）を得た。 Ｃ：１−（３−シアノフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボ ン酸メチルの合成。 ４，４−ジ（メチルチオ）−２−オキソ−ブト−３−エン酸メチル(２．０ｇ 、９．７ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ)、およ び塩酸ｍ−シアノフェニルヒドラジン（１．８１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を合わ せて無水メタノール（２０ｍＬ）混合溶液とし、加熱して４７時間還流させた。 反応の溶媒を留去し、シリカゲルでクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2の次に４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って部分精製した中間体（１．９１ｇ）を得、これ をアセトニトリル（８５ｍＬ）に再度溶解して２３時間還流させた。粗反応混合 物をシリカゲルでＣＨ2Ｃｌ2溶出のクロマトグラフィにかけ、望むピラゾール（ ７８０ｍｇ、２９％）を得た。 Ｄ：１−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール− ５−カルボン酸メチルの合成。 １−（３−シアノフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボン 酸メチル（７７７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＣｏ Ｃｌ2（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ4（１５８ｍｇ、４．２ｍ ｍｏｌ）を加えた。溶液は最初エメラルドグリーンで、その後暗黒色に変わった 。２時間撹拌後、さらにＮａＢＨ4（１４５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。 この３時間後にさらにＣｏＣｌ2（３３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反 応を室温で１７時間撹拌し続けた。メタノール（１０ｍＬ）を加え、４０分間撹 拌して反応を止めた。反応を３０ｍＬまで濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ ィ（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの次に１０〜３０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ ｌ3）を行って、望む生成物（１９８ｍｇ、２５％）を得た。 Ｅ：１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−３−（メ チルチオ）ピラゾール−５−カルボン酸メチルの合成。 ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１８４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１−［３ −（アミノメチル）フェニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボン 酸メチル（１９５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）懸濁液に加 えた。３時間撹拌後、不溶物を溶解するためＴＨＦ（５ｍＬ）を追加した。反応 をさらに１６時間撹拌し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５４ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を追加した。この５時間後にトリエチルアミン（１００μＬ、０．７ ２ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ2Ｏで２ 回抽出した。水層を合わせてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてＮａ2Ｓ Ｏ4で乾燥、濾過し、溶媒留去し、シリカゲルでクロマトグラフィ（３０％Ｅｔ ＯＡｃ）にかけて望む生成物（２２８ｍｇ、８６％）を得た。 Ｆ：１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−３−（メ チルチオ）ピラゾール−５−カルボン酸の合成。 １−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−３−（メチ ルチオ）ピラゾール−５−カルボン酸メチル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１６０μＬ、０．１６ｍｍ ｏｌ）を加えた。得られた溶液を１９時間撹拌した。さらにＬｉＯＨ（３０μＬ 、０．０３ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した。反応をＨ2ＯおよびＥｔ2Ｏ／Ｅ ｔＯＡｃ間に分配した。水性抽出液をＨＣｌ（０．１Ｍ、１．０ｍＬ）および氷 で中和した。この水溶液をＥｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＨＣｌ（０． １ Ｍ、０．５ｍＬ）を追加し、Ｅｔ2Ｏ／ＥｔＯＡｃでさらに抽出した。さらにＨ Ｃｌ（０．１Ｍ、０．４ｍＬ）を加えて、最終的にｐＨは３．５に達した。これ をＥｔＯＡｃで再度抽出した。酸性化後の有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥、 濾過し、溶媒を留去して望む生成物（５４ｍｇ、１００％）を得た。Ｇ：１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−［( ２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］−３−（メチルチオ）ピラゾールの合成。 ＤＭＦ（３または４滴）を１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル ）フェニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボン酸（９４ｍｇ、０ ．２６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の無水 ＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）混合溶液に加えた。得られた溶液を５５分間撹拌し、溶媒 を留去した。高真空下に数分おいた後、化合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に再度溶 解し、塩酸４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェニル（ ８５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（８５ｍｇ， ０．７０ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯ Ａｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液で抽出し、次にＨＣ ｌ水溶液（０．１Ｍ、氷冷）で抽出した。固形ＮａＣｌを加えて分離を促した。 有機層を除き、水溶液をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。有機層抽出物を合わ せてＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルでクロ マトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、望む生成物（６５ｍｇ、 ４３％）を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ＝６１５(Ｍ＋Ｎａ)。 Ｈ：１−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ ）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−［(２ ’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］−３−（メチルチオ）ピラゾール（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃ ｌ2（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、１７時間撹拌した。反応の溶 媒を留去し、分取用ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．５％ＴＦＡ ）で精製して望む生成物（３７ｍｇ、５５％）を得た。 実施例２４３ １−（３−アミノメチル−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル− ５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５ −メチルピラゾールの合成。 塩化３−シアノ−４−フルオロフェニルヒドラジンスズ（１０ｇ、２６．６ｍ ｍｏｌ）の酢酸（１５０ｍＬ）混液に１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペン パンジオン（４．０９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流 させた。酢酸をロータリーエバポレーターで減圧留去した。残渣を酢酸エチル( ２００ｍＬ)および水（１５０ｍＬ）間で分配した。有機層を分離して水で洗浄 し(３×１００ｍＬ)、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮してシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１０）にかけ、１−（３ −シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラ ゾール（４．０ｇ）を得た。ＣＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）２７０ (Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｂ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５ −ブロモメチルピラゾールの合成。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− メチルピラゾール（４．０ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ） 溶液にＮＢＳ（２．６５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０ ．３６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流させた。溶媒を ロータリーエバポレーターで減圧留去した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）およ び炭酸水素ナトリウム（飽和８０ｍＬ）間で分配した。有機層を分離して水（６ ０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮してシリカゲルフラッ シュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１：１０）にかけて１−（３− シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ブロモメチル ピラゾール（２．５ｇ）を得た。ＣＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）３ ４８(Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｃ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５ −ヒドロキシメチルピラゾールの合成。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ブロモメチルピラゾール（２．５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ ）溶液に酸化銅（Ｉ）(２．１６ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ)および水（１２ｍＬ） を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却し、室温で終 夜撹拌した。次の日、混合物をセライト濾過してフィルタパッドを酢酸エチル（ ２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で 分配した。有機層を分離して水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 燥、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン、１ ：６）で精製して、１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフル オロメチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール（１．７ｇ）を得た。ＣＩマスス ペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）２８６(Ｍ＋Ｈ、１００)。 Ｄ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５ −ヒドロキシカルボニルメチルピラゾールの合成。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシメチルピラゾール（１．５ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル （３０ｍＬ）溶液にＮａＩＯ4(２．６５ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ)、触媒量のＲ ｕＣｌ3および水（３０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃から室温で終 夜撹拌した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで減圧留去した。残渣 を酢酸エチル（６０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％、２５ｍＬ）間で分配した。有 機層を分離して硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濃縮して１−（３−シアノ−４ −フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルメ チルピラゾール（１．４ｇ）を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強 度）２９８(Ｍ−Ｈ、１００)。 Ｅ：１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５ −［(２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］−ピラゾール。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシカルボニルメチルピラゾール（０．２０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の塩 化メチレン（２０ｍＬ）溶液にＣｌＣＯＣＯＣｌ（０．８４ｇ、６．７ｍｍｏｌ ）およびＤＭＦを１滴加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。塩化メチレン および過剰のＣｌＣＯＣＯＣｌをロータリーエバポレーターで留去した。残渣を 塩化メチレン（２０ｍＬ）に再度溶解し、この溶液に２’−メチルスルホニル− ［１，１’］−３−フルオロ−４−アミノービフェニル（０．２０ｇ、０．６７ ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物 を室温で終夜撹拌した。次の日、塩化メチレンをロータリーエバポレーターで減 圧留去した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％、２０ｍＬ） 間に分配した。有機層を分離して水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム で乾燥、濾過し、濃縮して１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−ト リフルオロメチル−５−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾール（０．３２ｇ）を得た。ＥＳＩマ ススペクトル 分析ｍ／ｚ（相対強度）５６９(Ｍ＋Ｎａ、１００)。 Ｆ：１−（３−アミノメチル−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチ ル−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）アミノカルボニル］−ピラゾール トリフルオロ酢酸塩。 １−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−３−トリフルオロメチル−５− ［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］−ピラゾール（５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶 液にパラジウム（活性炭上１０％、４０ｍｇ）を加えた。混合物を４５ｐｓｉで 終夜水素添加した。次の日、反応混合物をセライト濾過してろ液を濃縮し、残渣 をＨＰＬＣ（ＲＰ勾配）で精製して１−（３−アミノメチル−４−フルオロフェ ニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−ピラゾール（４０ｍｇ）をト リフルオロ酢酸塩で得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）５５１ (Ｍ＋Ｈ、１００)。 実施例２４４ １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−５−［３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−ピラゾ ール−３−カルボン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−（２−フリル）−２，４−ジオキソブタン酸エチルの合成。 ナトリウムエトキシド（２１％エタノール溶液７５ｍＬ、０．２０モル）の３ ００ｍＬエタノール溶液に２−アセチルフラン（２０．０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ ）およびシュウ酸ジエチル（２６．５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の２００ｍＬテト ラヒドロフラン混合溶液を３０分間かけて加えた。得られた混合物を室温で１８ 時間撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をエーテルで洗浄した。この固体を水 に溶解し、１０％ＨＣｌで酸性化した。水溶液を酢酸エチルで抽出して、酢酸エ チル層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮して表題化合物 ２ １．９ｇ（５７％）を得た。 Ｂ：１−[(３−シアノ）フェニル］−５−［フル−２−イル］ピラゾール−３− カルボン酸エチルの合成。 ４−（２−フリル）−２，４−ジオキソブタン酸エチル（３．００ｇ、１４． ３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ無水エタノール溶液に３−ヒドラジノベンゾニトリル( ２．０９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ)およびｐ−トルエンスルホン酸（２．４５ｇ、 １４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応を減 圧下で濃縮して残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドで濾過し、減圧下 で濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して表題化合物３．１ｇ（７０％）を得 た。 Ｃ：１−［(３−シアノ)フェニル］−５−［カルボキシ］ピラゾール−３−カル ボン酸エチルの合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−５−［フル−２−イル］ピラゾール−３−カ ルボン酸エチル（１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水／四塩 化炭素２：３：２混合溶媒５０ｍＬ溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（３．１３ｇ、 １４．６４ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム水和物（０．０１５ｇ、０．０７ １ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。 残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で 濃縮した。残渣をエーテルで粉砕して表題化合物０．９ｇ（９６％）を得た。 Ｄ：１−（３−シアノフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール−３ −カルボン酸エチルの合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−５−［カルボキシ］ピラゾール−３−カルボ ン酸エチル（０．４９ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の１０ｍＬベンゼン溶液に塩化オ キサリル（０．２２ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）および約３滴のジメチルホルムア ミドを加えた。この溶液を室温で６時問撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を 塩化メチレンに溶解し、次いで（３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（０．５２ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およ び４−ジメチルアミノピリジン（０．６３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得 られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、１０％塩 酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4） して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ チル２：１で溶出）で精製し、表題化合物０．７０ｇ（７６％）を得た。 Ｅ：１−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メ チルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール−３−カルボン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−５−［(３−フルオロ)−（２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール− ３−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ無水エタ ノール溶液にトリフルオロ酢酸２ｍＬおよび１０％パラジウム−炭素触媒５０ ｍｇを加えた。この混合物をＰａｒｒ反応器を用い５０ｐｓｉの水素下で２４時 間撹拌した。混合物をセライトパッド濾過して減圧下で濃縮した。残渣を分取用 ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で 精製し、凍結乾燥して表題化合物１３０ｍｇ（５３％）を白色粉末として得た。 実施例２４５ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル−３−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチ ルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール−３−カルボン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩（０．０３ｇ、０．０５ｍｍ ｏｌ）のエタノール／水１：１（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（０．０１３ｇ 、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いでトリ フルオロ酢酸を数滴加えて酸性化した。反応を減圧下で濃縮し、残渣を分取用Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で精 製し、凍結乾燥して表題化合物１５ｍｇ（５２％）を白色粉末として得た。 実施例２４６ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−［アミノカルボニル］−５−［３ −フルオロ−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−［３−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノメチル）−フェニル ］−５−［３−フルオロ−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成。 実施例２４４の１−［３−（アミノメチル）−フェニル］−５−［３−フルオ ロ−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカ ルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．２６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ ）の１０ｍＬ塩化メチレン溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．０９ｇ、 ０．４０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２０ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を酢酸エ チルで希釈し、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ フィ（ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出）で精製し、表題化合物０．２４ｇ（ ８０％）を得た。 Ｂ：１−［３−（アミノメチル）−フェニル］−３−［アミノカルボニル］−５ −［３−フルオロ−（２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）アミノカルボニル］ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩の合成。 １−［３−（Ｎ−（ｔ−ブチロキシカルボニル）アミノメチル）−フェニル］ −５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４ −イル)アミノカルボニル］ピラゾール−３−カルボン酸エチル（０．２４ｇ、 ０．３８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水１：１（２０ｍＬ）溶液に水酸化 カリウム（０．０８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で １時間撹拌し、次いで冷却して減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ヘキサン ／酢酸エチル１：１で抽出した。有機層は廃棄した。水層をＨＣｌ水溶液で酸性 化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し 、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル１０ｍＬに溶解して０℃に冷却し、 トリエチエルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ ブチル（０．０６７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間 撹拌した後、アンモニア（２Ｍメタノール溶液０．９５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ ）を加え、反応を室温に戻して１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希 釈し、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し て室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１ ８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配溶出）で精製し、凍結乾 燥して表題化合物１１５ｍｇ（４０％）を白色粉末として得た。 実施例２４７ １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［( ３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：臭化Ｎ−（３−シアノフェニル）−トリフルオロアセトヒドラゾノイルの合 成。 ３−ヒドラジノベンゾニトリル塩酸塩（１．３ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の２０ ｍＬ無水エタノール溶液にトリフルオロアセトアルデヒドエチルヘミアセタール （１．３３ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１８時 間撹拌した後、反応を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド １０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３６ｇ、７．６６ｍｍｏｌ ）を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。反応を酢酸エチルで希釈し、水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、 減圧下で濃縮して表題化合物２．１ｇ（９５％）を得た。この化合物は十分に純 粋であったため、精製することなく用いた。 Ｂ：３−（２−フリル）−３−オキソプロパン酸エチルの合成。 ヘキサン洗浄水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液３．５ｇ、９０．８ｍｍｏ ｌ）の２００ｍＬテトラヒドロフラン懸濁液に炭酸ジエチル（１０．７ｇ、９０ ．８ｍｍｏｌ）および２−アセチルフラン（５．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加 えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、１０％塩 酸をゆっくり加えて反応を停止させた。テトラヒドロフランを減圧留去し、水層 を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）し、減圧下で濃縮して表題化合物６．９ｇ（８３％）を得た。この化合物は十 分に純粋であったため精製することなく用いた。 Ｃ：１−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［フリル− ２−イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成。 ３−（２−フリル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．８７ｇ、１０．２６ ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ無水エタノール溶液にナトリウムエトキシド（２１％エタ ノール溶液２．６ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで臭化Ｎ−（３−シ アノフェニル）−トリフルオロアセトヒドラゾノイル（１．０ｇ、３．４２ｍｍ ｏｌ）の無水エタノール溶液を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した 後、エーテルで希釈した。液相を分離して有機層を水、飽和炭酸ナトリウム水溶 液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をフ ラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル４：１で溶出）で精製し、表 題化合物０．８０ｇ（６３％）を得た。 Ｄ：１−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［カルボキ シ］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［フリル−２ −イル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の アセトニトリル／水／四塩化炭素２：３：２混合溶媒３０ｍＬ溶液に過ヨウ素酸 ナトリウム（１．９２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）および三塩化ルテニウム水和物（０ ．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を堂温で１８時間撹拌した後 、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ4）して減圧下で濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチル１：１に溶解 し、飽和炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。水層をＨＣｌで酸性化した後、酢酸 エチルで抽出した。これらの酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ4）し、減圧下で濃縮して表題化合物０．４０ｇ（５６％）を得た。これは十 分に純粋であったため精製することなく用いた。 Ｅ：１−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［(３−フ ルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノ カルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［カルボキシ ］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３３ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の１０ ｍＬ塩化メチレン溶液に塩化オキサリル（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およ びジメチルホルムアミド約３滴を加えた。この溶液を室温で６時間撹拌した後、 減圧下で濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン （０．３４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および塩酸（２−フルオロ−２’−メチルス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（０．２８ｇ、０．９３ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を酢酸エ チルで希釈し、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ4）して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラ フィ（ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出）で精製し、表題化合物０．２５ｇ（ ４５％）を得た。 Ｆ：１−［３−（アミノメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５− ［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル、トリフルオロ酢酸 塩の合成。 １−［(３−シアノ)フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［(３−フル オロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカ ルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ ）の２０ｍＬ無水エタノール溶液に濃塩酸（０．０１８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ ）および１０％パラジウム−炭素触媒２０ｍｇを加えた。この混合物を水素１気 圧下で１８時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した 。残渣を分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ−Ｈ2Ｏ／ＣＨ3Ｃ Ｎ 勾配溶出）で精製し、凍結乾燥して表題化合物３５ｍｇ（２１％）を白色粉末と して得た。 実施例２４８ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルチオ）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−［( ３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾールの合成。 ＤＭＦ（３滴）を１−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニ ル］−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボン酸（５５３ｍｇ、１．５ｍ ｍｏｌ）および塩化オキサリル（２６０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ2Ｃ ｌ2（３０ｍＬ）溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒 を留去した。得られた固体を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に再度溶解し、４−ジ メチルアミノピリジン（５８５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。４分間撹拌後 、塩酸４−アミノ−３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビ フェニル（５３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５分間で分割して加え、２２時間撹 拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3で１回、次いで０．１ＭＨＣｌ冷溶液で１回抽 出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をシリ カゲルでクロマトグラフィ（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、望む 生成物（３７６ｍｇ、４１％）を得た。 Ｂ：１−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メ チルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３ −（メチルチオ）ピラゾールの合成。 １−［３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル］−５−［(３ −フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール（２８７ｍｇ、０．４７ｍｍ ｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、室温で１６時 間撹拌した。反応を蒸発させ、分取用ＨＰＬＣ（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ ／０．０５％ＴＦＡ）で精製して望む生成物（２７１ｍｇ、９２％）を得た。 実施例２４９ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルスルホニル）ピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 ＭＣＰＢＡ（１１０ｍｇ、５７〜８６％）を１−［３−（ｔ−ブトキシカルボ ニルアミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチ オ） ピラゾール（８９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に加え 、室温で６時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ2ＳＯ3で１回、次いで飽和ＮａＨＣＯ3 で１回抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥、濾過し、溶媒を留去した。粗生 成物をＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１．５ｍＬ）に再度溶解し、室 温で５時間撹拌した。得られた溶液の溶媒を留去し、分取用ＨＰＬＣ（１０〜７ ０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）で精製して望む生成物を得た。 実施例２５０ １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(４−（５−（メトキシアミノ カルボニル）イミダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ −３−トリフルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−アミノ−ニトロベンゼン（５．３ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）のエチルアル コール（５０ｍＬ）溶液をグリオキシル酸ｎ−ブチル（１０．０ｇ、７６．９ｍ ｍｏｌ）で処理した。１８時間還流させながら撹拌した後、反応混合物を減圧下 で濃縮した。残渣を精製せずに次のステップに用いた。イミン（１０．０ｇ、４ ０．０ｍｍｏｌ）のメチルアルコール（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１１． ０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸トシルメチル（１１．７ｇ、６０ ．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で 留去した。残渣を飽和塩化ナトリウム溶液で処理し、混合物を塩化メチレンで抽 出した。有機抽出液を濃縮し、メチルアルコールで粉砕した。沈殿を集め、乾燥 してイミダゾール（５．９ｇ、５９％、２ステップ）を得た。アニリンへの還元 をＭｅＯＨ中１０％Ｐｄ／Ｃを用い５０ｐｓｉで１８時間かけて実施した。ＭＳ (Ｅ ＳＩ）ｍ／ｚ（相対強度）、２１６（Ｍ+＋Ｈ、１００）。 Ｂ：Ａの生成物を次いで１−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル ピラゾールカルボン酸と前述の酸塩化物法により結合させた。生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル４：３）で精製して純粋な結 合生成物を得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４８１(Ｍ+＋Ｈ 、１００)。 Ｃ：Ｂの生成物（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を１Ｎ −ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた反応混合物を 室温で１８時間撹拌し、次いでＩＮ−ＨＣｌでｐＨ７に酸性化し、酢酸エチルで 抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた酸（１００ｍｇ，０． ２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＥＡ(０．００１ｍＬ、０．６ ｍｍｏｌ)、塩酸メトキシルアミン（０．０３０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および ＴＢＴＵ（８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。残 渣を水で処理し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮 した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（メタノール／塩化メチレン１： ９）による精製を行い、ヒドロキサム酸メトキシ中間体（６０ｍｇ、５６％）を 得た。ＥＳＩマススペクトル分析ｍ／ｚ(相対強度)、４９６(Ｍ+＋Ｈ、１００) 。次いでニトリルのベンジルアミンへの還元を、標準的条件により行った。 実施例２５１ １−（３−アミノメチルフェニル］−５−［(４−（５−メチル−１，２，３− トリアゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチルピラゾール、トリフルオロ酢酸塩 Ａ：４−ｔ−ブチル−［１−(４−ニトロフェニル)］５−メチル−１，２，３− トリアゾール−１−イル−カルボキシレート（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉ ｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）溶 液を１８時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで残渣を精製す ることなく標準的条件でアニリンに還元した。 Ｂ：中間体を次いで、前述の酸塩化物法により１−（３−シアノフェニル）−３ −トリフルオロメチルピラゾールカルボン酸と結合させた後、ニトリルをベンジ ルアミンに還元し、逆相法によるＨＰＬＣ精製を行い、凍結乾燥して、表題化合 物を無色固体で得た。 別に示す場合を除き、Ｄはメタ位のアミジノ基（ＡＭ）で、Ｒは不存在である。 *Ｄ＝エチルカルボキシアミジノ** Ｄ＝１”−イミノ−１”−Ｎ−モルホリノ）メチル*** Ｄ＝Ｎ−（(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル)メ トキシカルボニル）アミジノ 以下の表は本発明の代表例を含む。各表の各項目は表の冒頭の各式と対になる ようにしてある。例えば、表２の例１は式ａ〜ｎｎのそれぞれと、また表３の例 １は式ａ〜ｎｎのそれぞれと対になるようにしてある。 以下のグループは以下の表の基Ａのためのものである。 各実施例において、ＤＥは以下のようになる： （Ａ） ピリジン−４−イル−ＣＨ2、 （Ｂ） ２−アミノ−ピリミジン−４−イル、 （Ｃ） ６−アミノ−ピリジン−２−イル、 （Ｄ） ３−アミジノ−４−Ｆ−フェニル、または （Ｅ） Ｎ−アミジノ−３−ピペリジニル 各実施例において、ＤＥは以下のようになる： （Ａ） ピリジン−４−イル−ＣＨ2、 （Ｂ） ２−アミノ−ピリミジン−４−イル、 （Ｃ） ６−アミノ−ピリジン−２−イル、 （Ｄ） ３−アミジノ−４−Ｆ−フェニル、または （Ｅ） Ｎ−アミジノ−３−ピペリジニル 有用性 本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓症疾患の治療または予防のための抗凝血薬 として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓症疾患」という用語は、動脈ま たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓症疾患を含み、例えば、不安定狭 心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状 動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合 物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えら れている。 本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合 成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａ ｃｉａ社、フランクリン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合 物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により 、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することに よる分光光度法でモニターした。阻害剤存在下における４０５ｎｍでの吸光度の 変化率の減少は、酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数Ｋiとし て表す。 ０．２０Ｍ ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ ８０００を含有する０．１０Ｍリ ン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分解 に対するミカエリス定数、Ｋｍをラインウィーバー-バークの方法を用いて２５ ℃で決定した。Ｋi値は、０．２〜０．５ｎＭのヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、サウスベント、インディアナ 州）を、阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることによ り、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２５ 〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫi値を計算した。 （ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi(１＋Ｓ／Ｋm)） 式中、ｖoは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、 ｖsは阻害剤の存在下での速度であり、 Ｉは阻害剤の濃度であり、 Ｋiは酵素-阻害剤複合体の解離定数であり、 Ｓは基質の濃度であり、 Ｋmはミカエリス定数である。 上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫi≦10μＭを示すことが判明 し、これにより、本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認された 。 本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで 示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ. ）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ.）の混合物で麻酔した体重２〜３ ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水充填AVシャント装置を大腿動脈および大腿静 脈カニューレの間に連結した。ＡＶシャント装置は、絹糸を含む、６ｃｍのチゴ ン（ｔｙｇｏｎ）管からなる。血液は、大腿動脈からＡＶシャントを経由して大 腿静脈へ流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４０ 分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。ＡＶシャントの 開放まえに試験薬剤またはビヒクルを与える(ｉ．ｖ.、ｉ．ｐ.、ｓ．ｃ．また は経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ５０値（血栓 形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。 式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレ インおよびプラスミンの阻害剤としても有用であることができる。これらの化合 物は、その阻害作用ゆえに、前述の種類の酵素により触媒される生理学的反応、 凝血、および炎症の予防または治療における使用に対して示唆されている。特に 化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のため の薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処 理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。 本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンにより低分子基質の 開裂を阻害する能力によって、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤で あることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたＫｅｔｔｎｅｒ他の 、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９０ 年に記載された方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害定数を求めた。このよう なアッセイで、色素生産性基質Ｓ ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法に よってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が減 少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐ Ｈ７．５、０．２０Ｍ ＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ６０００）中の濃度が０．２ ｎＭのヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ ｅｓ，Ｉｎｃ．社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０．０２ｍ Ｍの様々な基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のインキュ ベート後、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率をモニ ターすることによってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバー・バ ーク法を用いて、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害定数を 導いた。前述の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したところ、Ｋi が１０μｍ未満であることが判明し、それにより本発明化合物の有効なトロン ビン阻害薬としての有用性を確認した。 本発明化合物は、単独で、または１つまたは複数の別の療法剤と併用して投与 することができる。これらには、他の抗凝血薬もしくは凝血阻害剤、抗血小板薬 もしくは血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、または血栓溶解薬もしくは線維素溶 解薬を含む。 本化合物の治療上有効な量を咄乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、式 Ｉの化合物を単独でまたは別の療法剤と併用して咄乳類に投与するとき、血栓塞 栓症疾患の状態または疾患の進行を予防しまたは改善するのに有効なその化合物 の量を意味する。 「併用して投与」または「併用療法」とは、式Ｉの化合物および１つまたは複 数の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。併 用して投与するとき、各成分は同時に、またはいかなる順序において異なる時点 で続けて投与することができる。したがって、各成分は別々に投与することがで きるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。 本発明化合物と併用して用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬） には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因 子阻害薬に加え、ワルファリンおよびヘパリンも含む。 本明細書中で用いる抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、血小板 の凝集、接着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を 意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、 スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク 、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムなどの種々の既知の非ステロイド性 抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含むが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（ アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な 抗血小板薬には、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含む。チクロピジンは、使用の際胃腸管に優しいことが知られている ことからも好ましい化合物である。さらに他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬およびトロンボキサン -A2-合成酵素阻害薬、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラ ッグが含まれる。 本明細書中で用いるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は 、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害するこ とにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、 および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬-1および／またはセロト ニンの顆粒分泌）などの種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィブ リン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、これ らの阻害剤は本発明化合物と併用して用いることが企図される。そのような阻害 薬には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびアル ガトロバン、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含 むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、リ シン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソチ オウロニウムアナログのＣ末端α-アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ− アセチルおよびペプチド誘導体を含む。本明細書中で用いるヒルジンという用語 は、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの好適な誘導体またはアナログを含み 、 本明細書中でヒルログとして言及する。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、Ｋ ｅｔｔｎｅｒらの米国特許第５，１８７，１５７号およびヨーロッパ特許公開第 ２９３ ８８１ Ａ２号に記載されている化合物を含み、この開示を参照により 本明細書に取り入れる。その他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロペプチ ドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第９２／０７８６９号およびヨーロッ パ特許公開第４７１，６５１ Ａ２号に開示されているものを含み、この開示を 参照により本明細書に取り入れる。 本明細書中で用いる血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血栓溶解剤また は線維素溶解剤）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その ような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ( ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ)、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼ、およ びそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書中 で用いるアニストレプラーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第０２８ ，４８９号（その開示を参照により本明細書で取り入れる）に記載されている、 アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ アクチベーター複合体をいう。本明細書中で用いるウロキナーゼという用語は、 ２本鎖および１本鎖双方のウロキナーゼを意味することを意図しており、後者は 本明細書でプロウロキナーゼとしても言及される。 式Ｉの本発明化合物のそのような別の療法剤との併用投与は、化合物および療 法剤単独よりも効力が上回ることができ、それぞれの低用量の使用で、これを達 成することができる。低用量は、副作用の可能性を最小限に抑え、これにより安 全域を広げることができる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害に関連する試験または分析において、標準 または参照化合物として、例えば品質標準またはコントロールとして、有用でも ある。そのような化合物は、市販のキットで提供することができ、例えば、Ｘａ 因子に関連する薬学的研究の使用に提供することができる。例えば、本発明の化 合物は、分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するため の参照として用いることができる。このことは、特に試験化合物が参照化合物の 誘導体である場合は、分析が正確に行われており、比較の根拠が提供されている ことを実験者に保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発 する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることが できる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の関連する診断分析に用いることもできる。例え ば、未知試料中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ２２２２を、試験試料お よび任意に本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に添加することにより、 評価することができる。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液 において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることがで きる。 用量および製剤 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、持効性製剤または徐放性製剤を含 む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。これらは、静脈内( ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形として投与するこ ともでき、全て薬業界の当業者に周知の剤形を用いている。これらは、それのみ で投与することもできるが、一般的には、選択された投与経路および標準的薬学 的実践に基づいて選ばれる薬剤学的担体とともに投与される。 本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路の 薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体 重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療回数；投与経路、患者の腎お よび肝機能、および所望の効果などの既知の因子によって変動する。医師または 獣医師は血栓塞栓症疾患の進行を防ぎ、阻止し、または抑制するために必要な医 薬品の有効量を決定および処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用い られるとき、約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは、１日 に約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇの間、そして最も好ましくは約１．０か ら２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は、 一定速度注入の際、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合 物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回に わけて投与することができる。 本発明化合物を、経鼻形態において、適切な経鼻ビヒクルの局所的使用により 、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバ リーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は、勿論、投与計画を通して、 断続的であるよりはむしろ連続的である。 化合物は、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾し ない、適切な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では包括的に薬 剤学的担体として言及する）と混合して通常投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分は、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー ルなどの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と合わせること ができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分は、エタノール、グリセロ ール、水などの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体いずれと も合わせることができる。さらに、望ましいかまたは必要なとき、適切な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に含めることもできる。適切な結合剤 には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ-ラクトースなどの天然糖 、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラガントまたはアルギン酸ナトリ ウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には 、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム 、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊 剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンゴ ムなどが含まれるが、これらに限定されない。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ ラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リ ポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン などの種々のリン脂質から形成することができる。 本発明化合物は、標的到達性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）医薬品担体としての可 溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニ ルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド- フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミ トイル残基で置換されたポリエチレンオキシド-ポリリシンを含むことができる 。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放制御を達成するのに有用な生分解性ポリ マー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコ ポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、および 架橋したまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマー）と組み合わせるこ とができる。 投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位あたり約１ミリグラムから約１ ００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、 活性成分は、組成物の総重量に基づき、約０．５〜９５重量％の量で通常存在す る。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース 誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むことが できる。類似の希釈剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤およびカプセル ともに、数時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造するこ とができる。圧縮錠は、糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断 しかつ錠剤を外気から保護することができ、または胃腸管での選択的な崩壊のた めに腸溶コーティングしておくことができる。 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色剤および着香剤を 含むことができる。 一般に、水、適切な油、食塩水、水様デキストロース(グルコース)、関連糖溶 液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール が、非経口液剤に適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性 成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝剤を含む。重亜硫酸 ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独 でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、 ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用液剤は、塩化ベン ザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノー ルなどの保存剤を含むことができる。 適切な薬剤学的担体は、当該技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社の「レミントンの医薬品科学」に記 載されている。 本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる 。 カプセル剤 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、 １００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する ことにより調製することができる。 軟ゼラチンカプセル剤 ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルなどの消化性油中に活性成分の混合物 を調製し、容積形ポンプによってゼラチン中に注入し、１００ミリグラムの活性 成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾 燥する。 錠剤 錠剤は、慣用の方法により調製することができ、用量単位が１００ミリグラム の活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステ アリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラム のデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を 増加させ、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができ る。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール 水溶液中で１.５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる 。 溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に、１００ｍｇ の細分化された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム 、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ.Ｓ.Ｐ）およ び０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。 本発明化合物を他の抗凝血薬と併用して投与する場合、例えば、１日量は、患 者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムお よび別の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤の剤形 用には、通常、本発明化合物を用量単位あたり約５から１０ミリグラム、および 別の抗凝血薬を用量単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在するものとする ことができる。 一般的指針により式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用して投与する場合、典型的 には、１日量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．０１か ら２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは 式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグ ラムとすることができる。 式Ｉの化合物を血栓溶解薬と併用する場合、典型的には、１日量は、患者の体 重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムとすることが でき、および血栓溶解薬の場合、血栓溶解薬を単独投与するときの常用量を、式 Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができ る。 ２つまたは複数の前述の別の治療薬を式Ｉの化合物と併用して投与する場合、 一般的には、典型的な１日量および典型的な剤形中の各成分量は、併用投与する ときの治療薬の相加的または相乗的な効果ゆえに、単独投与するときの治療薬の 常用量に比べて減少させることができる。 特に単一用量単位として提供されるとき、併用される活性成分間で化学的相互 作用が起こる可能性がある。この理由ゆえに、式Ｉの化合物および別の治療薬を 単一用量単位中に併用するとき、複数の活性成分を単一用量単位中に併用しても 、 活性成分間の物理的接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、これらを 製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成分 の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触を最小 限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されずに腸で放 出されるというように、胃腸管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制御 することができる。胃腸管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の接 触を最小にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングするこ ともできる。さらに、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の放 出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分離するために 、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分を 低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマー または当該技術分野で知られたその他の適切な物質でコーティングする、さらに 別の方法が併用製品の製剤化に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成分 との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するものとして働く。 本発明の併用製品成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の 方法は、単一剤形で投与するか、または分離した剤形であるが同時期に同じ方法 で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に 明らかになろう。 上記の教示に照らして、本発明の多くの修正および変形が可能であることが自 明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載され た方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4192 Ａ６１Ｋ 31/4192 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 231/14 Ｃ０７Ｄ 231/14 233/90 233/90 Ａ Ｃ 249/06 ５０４ 249/06 ５０４ 249/10 249/10 257/04 257/04 Ｐ 401/12 401/12 403/12 403/12 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ｃ０７Ｄ 231/40 Ｃ０７Ｄ 231/40 Ａ６１Ｋ 31/4439 Ａ６１Ｋ 31/4439 31/427 31/427 31/496 31/496 31/4178 31/4178 31/4184 31/4184 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 プラット，ジェイムズ，ラッセル. アメリカ合衆国 19350 ペンシルベニア 州 ランデンバーグ スカイクレスト ド ライブ 237 (72)発明者 キャシオラ，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州 ニューアーク パティエ ドライブ 105 (72)発明者 フェヴィグ，ジョン，マシュー. アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティ チャー チ ロード 291 (72)発明者 ハン，キ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン マーヒル ドライブ 2609 (72)発明者 オルワット，マイケル，ジェイムズ. アメリカ合衆国 19707 デラウェア州 ホッケシン サウス コルツ ネック ウ ェイ 118 (72)発明者 クアン，ミミ，ライフェン. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ビーナス ドライブ 113 (72)発明者 ロッシ，カレン，アニタ. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク エミリー コート 120エ イ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉで表される化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩であって、上式で 、 環Ｍが、Ｊに加えて、０〜３個のＮ原子を含み、ただし、Ｍが２個のＮ原子を 含む場合はＲ1bは不存在であり、Ｍが３個のＮ原子を含む場合はＲ1aおよびＲ1b は不存在であり、 Ｊが、ＮまたはＮＨであり、 Ｄが、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、ＮＨＣ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、ＮＲ8Ｃ Ｈ(＝ＮＲ7)、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、および（ＣＲ8Ｒ9）tＮＲ7Ｒ8から選択され、 ただし、Ｄは、Ｅ上でＧに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 Ｅが、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニル、およびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇが共に、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒが、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ2）tＯＲ3、Ｃ1 〜4アルキル、ＯＣＦ3、およびＣ Ｆ3から選択され、 Ｇが、不存在であるか、またはＮＨＣＨ2、ＯＣＨ2、およびＳＣＨ2から選択 され、ただし、ｓが０のときは、Ｇは環Ｍの炭素に結合し、 Ｚが、Ｃ1 〜4のアルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（Ｃ Ｈ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）r ＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2），ＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）r ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ −Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2ＯまたはＮＣＨ2Ｓの結合を形成せ ず、 Ｒ1aおよびＲ1bが独立して、不存在であるか、または、−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、 ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（ ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択されるか、 または結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のへテロ 原子を含む、０〜２個のＲ4で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、または 不飽和の環を形成し、 Ｒ1'が、Ｈ、Ｃ1 〜3のアルキル、ハロ、（ＣＦ2）rＣＦ3、ＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2C、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2 （ＣＨ2）rＯＲ2，ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2 Ｒ2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b 、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4で 置換された、Ｎ、Ｏ、Ｓからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ1"が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ2が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、ベンジル、０〜２ 個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換され た、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ2aが、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換さ れた、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ2bが、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜4のアルコキシ、Ｃ1 〜6のアルキル 、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および０〜２ 個のＲ4bで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ2cが、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4のアルコキシ、Ｃ1 〜6のア ルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6の炭素環式残基、および ０〜２個のＲ4bで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を含む５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aが結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択 される０〜ｋ１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ4bで置換された、５ま たは６員の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ3が、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4のアルキル、およびフェニルから選択 され、 Ｒ3aが、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜4のアルキル、およびフェニルから選択 され、 Ａが、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ4で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテ ロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂが、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ4aで置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘが、Ｃ1 〜4のアルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ） −、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− 、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、− ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ） ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙが、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a(Ｘ−ＹがＮ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎの結合を 形成しないことを条件として)、０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10の炭素環式 残基、および０〜２個のＲ4aで置換されたＮとＯとＳとからなる群から選択され る１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ4が、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキル 、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2 Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、 ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3 、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ （ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択され、 あるいは、１つのＲ4が、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ4aが、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ （Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a 、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2 ）rＣＦ3から選択され、 あるいは、１つのＲ4aが、０〜１個のＲ5で置換された、Ｎ、Ｏ、およびＳか らなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環で あり、 Ｒ4bが、それぞれの場合に、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、ハロ、Ｃ1 〜4のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3、ＮＲ3Ｃ（ Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3 Ｒ3a、ＮＨ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a 、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ （Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6が、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキ ル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ） ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ1 〜4アルキ ルから選択され、 Ｒ7が、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、（ＣＨ2）n−フェニ ル、Ｃ6 〜10アリールオキシ、Ｃ6 〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜10アリ ールメチルカルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカル ボニル、Ｃ6 〜10アリールカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜 6 アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜 4 アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ8が、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、および（ＣＨ2）n−フェニ ルから選択され、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択 される０〜１個の別のヘテロ原子を含む５または６員の飽和環を形成し、 Ｒ9が、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、および（ＣＨ2）n−フェニ ルから選択され、 ｎが、それぞれの場合に、０、１、２、および３から選択され、 ｍが、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｐが、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｒが、それぞれの場合に、０、１、２、および３から選択され、 ｓが、それぞれの場合に、０、１、および２から選択され、 ｔが、それぞれの場合に、Ｏおよび１から選択され、 ただし、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ2）s−および−Ｚ−Ａ−Ｂが、ともにベンズアミ ジンではない、 ことを特徴とする前記化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許 容される塩。 ２． Ｉａ−Ｉｈの式で表される化合物、またはその立体異性体、またはその薬 剤学的に許容される塩であって、 上式で、基Ｄ−Ｅ−および基−Ｚ−Ａ−Ｂが、環上の隣り合った原子と結合し ており、 Ｚが、ＣＨ2Ｏ、ＯＣＨ2、ＣＨ2ＮＨ、ＮＨＣＨ2、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ （Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2(ＣＨ2) 、ＳＯ2ＮＨ、およびＮＨＳＯ2から選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ2Ｎ、またはＮＣＨ2Ｏの結合を形成せず、 Ａが、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４ −オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア ゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル 、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリア ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリ ル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサ ゾリル、ベンズイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂが、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2Ｃ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｘが、Ｃ1 〜4アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ2（ＮＲ2 Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2 Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2 Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2−、 Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され、 Ｙが、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 のシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ リニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４− トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミ ダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンズイソ オキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択 され、 あるいは、Ｙが、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋが、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される、 ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容される塩。 ３． 式ＩＩａ−ＩＩｆで表される化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容される塩であって、 上式で、 Ｚが、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ （Ｏ）Ｎ(ＣＨ3)、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2(ＣＨ2)、ＳＯ2ＮＨ、およびＮＨ ＳＯ2から選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ−ＮまたはＮＣＨ2Ｎの 結合を形成しない、 ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容される塩。 ４． 請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ｅが、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄが、ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ Ｈ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣ（ＣＨ3）2ＮＨ2から選択され、ただし、Ｄ は、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 ＲがＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、およびＦから選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 ５． 請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ｄ−Ｅが、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 ６． 請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣＯＮＨであり、ただし、Ｚは、基ＡとＮ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａが、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ4で置換され、 Ｂが、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ4aで置換され、 Ｒ4が、それぞれの場合に、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ4aが、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）pＲ5、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、および１ −ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、フェニル、およびベンジ ルから選択され、 Ｘが、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙが、ピロリジノおよびモルホリノから選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 ７． 請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂが、２−ＣＦ3−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ3−テトラゾル−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 ８． 請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ｅが、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄが、ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨＣ Ｈ3、ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2、およびＣ（ＣＨ3）2ＮＨ2から選択され、ただし、Ｄ は、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位で置換され、 Ｒが、Ｈ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、およびＦから選択され、 Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣＯＮＨであり、ただし、Ｚは基ＡとＮ−Ｎ結合 を形成せず、 Ａが、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ4で置換され、 Ｂが、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ4aで置換され、 Ｒ4が、それぞれの場合に、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、ハロ、Ｃ1 〜4アルキル、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され、 Ｒ4aが、Ｃ1 〜4アルキル、ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）pＲ5、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、および１ −ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6のアルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘが、ＣＨ2またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙが、ピロリジノおよびモルホリノから選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 ９． 請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に 許容される塩であって、ここで、 Ｄ−Ｅが、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノ エチル）ピリド−２−イル、６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリド−２−イ ルから選択され、 Ａが、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂが、２−ＣＦ3−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ3−テトラゾル−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 １０． 式ＩＩａで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １１． 式ＩＩｂで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １２． 式ＩＩｃで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １３． 式ＩＩｄで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １４． 式ＩＩｅで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １５． 式ＩＩｆで表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、または その立体異性体、またはその薬剤学的に許容される塩。 １６． 請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的 に許容される塩であって、ここで、 Ｄが、Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ7Ｒ9、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ7Ｒ8、およびＣＨ2Ｎ Ｒ7Ｒ8から選択され、ただし、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対して、メタ位またはパラ位 で置換され、 Ｅが、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ3、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＯＣＦ3、およびＣＦ3から 選択され、 Ｚが、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ2Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、ＮＨＣ(Ｏ)、およびＣ（Ｏ） ＮＨから選択され、ただし、Ｚは、環Ｍまたは基ＡとＮ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ1aおよびＲ1bが独立して、不存在であるか、または−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、Ｎ ＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（Ｃ Ｈ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'から選択されるか、 または結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜２個のヘテロ 原子を含む、０〜２個のＲ4で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、または 不飽和の環を形成し、 Ｒ1'が、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜3のアルキル、ハロ、（ＣＦ2）rＣＦ3 、 ＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、（ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2 （ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｒ2bから選択され、 Ａが、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選 択され、 Ｂが、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2Ｃ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｘが、ＣＨ2、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ ＮＲ）−、−ＣＨ（ＮＲ2Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、およびＯから選択され、 Ｙが、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 のフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ4が、それぞれの場合に、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1 〜4のアルキル、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2 ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）rＣＦ3 から選択され、 Ｒ4aが、それぞれの場合に、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1 〜4のアルキル、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2 ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（ＣＦ2）rＣＦ3、お よび１−ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6が、それぞれの場合に、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ2、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ 、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選 択され、 Ｒ7が、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜6アルキル、Ｃ1 〜6アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜6アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ6 〜10 アリールオキシ、Ｃ6 〜10アリールオキシカルボニル、Ｃ6 〜10アリールメチルカ ルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ6 〜10 アリールカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、Ｃ1 〜6アルキルア ミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ1 〜4アルコキシ カルボニルから選択され、 Ｒ8が、それぞれの場合に、Ｈ、Ｃ1 〜6アルキル、およびベンジルから選択さ れ、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が、結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ9が、それぞれの場合に、Ｈ，Ｃ1 〜6アルキルおよびベンジルから選択され る、ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許 容される塩。 １７． 請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学 的に許容される塩であって、ここで、 Ｅが、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒが、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ＯＣＦ3、およびＣＦ3から選択され、 Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、ただし、Ｚは、基 ＡとＮ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ1aが、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ （Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、 ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ1bが、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ （Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、 ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ａが、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾ リルの１つから選択され、 Ｂが、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘが、ＣＨ2、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ2Ｒ2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、およびＯから選択され、 Ｙが、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形 成せず、 あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ2が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェニルか ら選択され、 Ｒ2aが、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェニルか ら選択され、 Ｒ2bが、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジル、およびフェ ニルから選択され、 Ｒ2cが、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジル、およ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合して、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選 択される０〜１個の別のヘテロ原子を含む５または６員の飽和、部分飽和、また は不飽和の環を形成し、 Ｒ3が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびフェニルから選択 され、 Ｒ3aが、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、およびフェニルから選 択され、 Ｒ4が、それぞれの場合に、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a 、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、お よびＣＦ3から選択され、 Ｒ4aが、それぞれの場合に、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a 、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）pＲ5、ＣＦ3、および１−ＣＦ3−テトラゾル−２−イルから選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換さ れたフェニル、および１個のＲ6で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ6が、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＣＮ、Ｎ Ｏ2、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ7が、それぞれの場合に、Ｈ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｃ1 〜3アルキルカル ボニル、Ｃ1 〜3アルコキシ、Ｃ1 〜4アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキ シ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ1 〜4アルキルカルボニルオ キシＣ1 〜4アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ1 〜4アルコキシ カルボニル、Ｃ1 〜6アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、お よびフェニルＣ1 〜4アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ8が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ7およびＲ8が、結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ9が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＨ3、およびベンジルから選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 １８． 請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学 的に許容される塩であって、ここで、 Ｒ1aが、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、 ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a，Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b 、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、およびＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ｒ1bが、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、 ＯＣＨ3，ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b 、ＣＨ2ＮＲ2Ｓ（Ｏ）pＲ2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、およびＳ Ｏ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され、 Ａが、０〜２個のＲ4で置換された以下の炭素環系および複素環系のフェニル 、ピリジル、およびピリミジルの１つから選択され、 Ｂが、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−、およびＯから選択され、 Ｙが、ＮＲ2Ｒ2aであり、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙが、０〜２個のＲ4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、および１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ2が、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニルから 選択され、 Ｒ2aが、それぞれの場合に、Ｈ、ＣＦ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニルから 選択され、 Ｒ2bが、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジルおよびフェニ ルから選択され、 Ｒ2cが、それぞれの場合に、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＨ3、ベンジルおよび フェニルから選択され、 あるいは、Ｒ2およびＲ2aが、結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およ びモルホリノから選択される環系を形成し、 Ｒ4が、それぞれの場合に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＮＲ2Ｒ2a、およびＣＦ3から選 択され、 Ｒ4aが、それぞれの場合に、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ3、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）p Ｒ5、およびＣＦ3から選択され、 Ｒ5が、それぞれの場合に、ＣＦ3およびＣＨ3から選択される、 ことを特徴とする化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容さ れる塩。 １９． 以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、お よびその立体異性体、およびその薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミジノフェニル）−２−［[（２’−アミノスルホニル−［1，１’ ］−ビフェン−４−イル）−アミノカルボニル］ピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［[（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）−アミノカルボニル］ピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［[（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）−アミノカルボニル］−４−ブロモピロール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［[５−（２’−アミノスルホニルフェン −１−イル）−ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］ピロール； １−ベンジル−３−［(２’−アミノスルノホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロール； １−ベンジル−３−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）アミノカルボニル］−４−（３−アミジノフェニル）ピロー ル； １−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボニルアミノ］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−（５”−ＣＦ3−テ トラゾリル）−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−クロロ−３−メチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオロメ チル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（４’−（イミダゾール−１ −イル−フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２”−スルホニ ルメチル）フェノキシフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−（(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルチオ）テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルスルホキシド］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルスルホニル］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリミジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −２−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −２−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −４’−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−クロロ−２’−トリ フルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−ト リフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−２−［[５−（２’−トリフルオ ロメチルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]−アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−クロロ−２’−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−メチルスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)（Ｎ’−メチル）アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［((２’−アミノスルホ ニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−３−ｎ−ブチル−５−［((２’−トリフルオロ メチルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メトキシ−５−（(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−トリフル オロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−トリフルオロメチル フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［((２’−アミノスルホニルフェニル−１ −イル)ピリジン−２−イル)−アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３−トリアゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−１， ２，４−トリアゾール； ３−メチル−１−（３−アミジノフェニル）−５−（４’−（４”−クロロフェ ニル）チアゾール−２’−イル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルフィド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルホキシド−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(２’−トリフルオロメチ ルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（カルボキシメチル ）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノカルボニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノスルホニル）フェニルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ｔ−ブチルアミノ ス ルホニルフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−アミノスルホニル フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−トリフルオロメチ ルフェニル)−アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−３−メチル−５−［(４’−ベンジルスルホニ ルピペリジル)−アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)−Ｎ−メチルアミノカルボニル］−３−メチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)−アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５（２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾー ル； および、 １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル)−３−クロロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラ ゾール。 ２０． 以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、お よびその立体異性体、およびその薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル)−３−クロ ロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチルピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニルフェニル )ピリジン−２−イル）アミノカルボニル］−３−ｎ−ブチルピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−４ −メトキシピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−スルホニルメチル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−ブロモ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３ −ブロモ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチ ル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル ）−［１，１’］−ビフェン−４−イル）メチルカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［５−［(２’−アミノスルホニ ルフェン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル)ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチ ル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニル フェニル）ピリミジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチ ルーピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［((４’−（イミダゾール−１−イル）フェ ニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イル）フェ ニル)−アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(４’−（モルホリン−１−イ ル）フェニル）アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾ ール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［[５−(２’−アミノスルホニル フェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル ーピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（３−メチルテトラゾール−１ −イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−（２’−ナフチルアミノスルホニル）−３ −メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４−（ブロモフェニル）アミノスルホ ニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−トリフルオロメチ ルフェニル)ピリド−２−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((２’−アミノスルホニル −１−イル)ピリミド−５−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［３−クロロ−（２’−フル オロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［５−（２’−フルオロフェ ン−１−イル）ピリド−２−イル］アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−(２’−ｔ−ブチルア ミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル］ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[５−(２’−アミノスルホ ニルフェニル）−［１，６］−ジヒドロピリミド−２−イル]アミノカルボニル ］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピリド−３’−イ ル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[２−(２’−ピリジル）エ チル]アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フェニルプロピル） アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［４−（ピリド−２’−イル ）フェン−１−イルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（イソプロピルオキ シ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(５−（２’−トリフルオ ロメチルフェニル)−ピリミジン−２−イル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノスルホ ニル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４−（ピペリジノカルボ ニ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノ−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニル−４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−メチル−３−（３−アミジノ）フェニル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール；および 、 １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[４−（ピラゾール−４’ −イル）フェン−１−イル］アミノカルボニル］ピラゾール。 ２１． 以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、お よびその立体異性体、およびその薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−(２’−メチルスルホ ニルフェニル）ピリド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（[５−(２’−メチルスルホ ニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−３−メチル−５−（[５−(２’−メチルスルホニ ルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（[５−(２’−メチ ルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル]アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボ ニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−アミノアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヒドロキシアミジノ）フェニル）−３−メチル− ５−［(４’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］ピラゾール； １−（３−（Ｎ−メチルアミジノ）フェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル)ピリ ジン−２−イル］アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−｛[５−（２’−トリフルオロメチルフェ ン −１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−ブロモフェン−１−イル）アミ ノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[５−(２’−トリフルオロメチ ルフェン−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； ５−（３−アミジノフェニル）−１−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾール； １−［(３−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール ； １−［(４−アミジノフェニル)メチル］−３−メチル−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−２−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−４−メチル−２−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−クロロ−４−メチル−２−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダ ゾール； ５−（３−アミジノフェニル）−２−メチル−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾイミダゾ ール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（ベンゾ イミダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メチルイミ ダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（２−メ チルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[４’−（１，２，４−ト リアゾール−２−イル）−フェニル]アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−シクロヘキシルフ ェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［[１，１’］−ビフェン− ４−イルアミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−モルホリノフェニ ル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフルオ ロメチル)テトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（(２−トリフ ルオロメチル)テトラゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノ）カルボニルアミノ)フェン−１’−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ，Ｎ−ジエチ ルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−［((４’−（Ｎ，Ｎ −ジエチルアミノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（１−テトラゾリ ル）フェニル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−３−メチル−５−（(４’−（１−テ トラゾリル）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−アセチルピ ペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ｔ−ブチル オキシカルボニルピペリジン−１−イル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−（(４’−ピペリジン−１− イル−フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(４’−シク ロヘキシルフェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホリノ ）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピラゾール ； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニル）ピラ ゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニル）ピラ ゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチル］テトラゾール； １−（３−アミノカルボニルフェニル）−５−｛[(２’−アミノスルホニル−［ １，１’]−ビフェン−４−イル)メチル｝テトラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−シクロペンチルオキシフェニル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(３−（(ピリド−２−イル)メチルアミ ノ）フェニル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリ ル）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［(４’−（Ｎ −モルホリノ）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノ カルボニル）−３’−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(４’−（Ｎ−モルホリノ カルボニル）−３−クロロフェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル)ア ミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−イミダゾリル）フェニル) アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−メチルテトラゾロン−１ −イル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール ；および、 １−（３’−アミノカルボニルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフ ェニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)メチルカルボニル］−３−メチル −ピラゾール。 ２２． 以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、お よびその立体異性体、およびその薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミジノフェニル）−５−［(４’−（ピロリジノメチル）フェニル) アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノフェニル)−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（２’−アミノフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾ ール； １−（３−アミノ−４’−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−３−メチル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラ ゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノ−４’−クロロフェニル）−５−｛[(２’−アミノスルホニル フェニル)ピリジン−２−イル]アミノカルボニル｝テトラゾール； １−（３−アミノ−４’−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフェニル ）ピリド−２−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４’−メチルフェニル）−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル｝−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４’−フルオロフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチ ル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(４’−（Ｎ−ピロリジノカルボニ ル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−エチルカルボキシアミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−（１’−イミノ−１’−（Ｎ−モルホリノ)）メチル）フェニル）− ５−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−（１’−イミノ−１’−（Ｎ−モルホリノ）メチル）フェニル）−５ −［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−［３−［Ｎ−（(５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−４−イル)メ トキシカルボニル）アミジノ］フェニル］−５−（(２’−アミノスルホニル− ［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル）−３−メチル−ピラゾール； １−（ピリド−２−イル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル； １−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ− ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル− ３−クロロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾ ール； １−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−５−［(４’−（１−ピロリジノカ ルボニル）フェニル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール ； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニルメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イミダゾール； １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−アミノスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］− ３−メチル−ピラゾール； １−［３−（メチルアミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニ ル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］− ３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−４−メトキシ−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリ ジノカルボニル）フェニル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−スルホニルメチル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−(２’−アミノスルホニルフェ ニル）−［１，６−ジヒドロ］ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３− トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−(２’−アミノスルホニルフェ ニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル−ピ ラゾール； １−［３−（２’−エチルアミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロ メチル−ピラゾール； １−［３−（１（Ｎ−モルホリノ）イミノ）フェニル］−５−［(２’−アミノ スルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［２−（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(５−(２’−メチルスルホニル−フ ェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール；および、 １−［３−アミジノフェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフルオ ロメチル−ピラゾール。 ２３． 以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、お よびその立体異性体、およびその薬剤学的に許容される塩： １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)カルボニルメチル］−３−トリフルオロメチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルスルホニルメ チル）ピラゾール； １−（３−アミジノ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチルアミノスルホニル メチル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（メチ ルアミノスルホニルメチル）ピラゾール； １−（３−（Ｎ−カルボキシメチル）アミジノフェニル）−５−［(５−(２’− アミノスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル)アミノカルボニル］−３−メ チル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−３−メ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−トリフル オロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−１，２，３ −トリアゾール； １−（３−アミノメチル−４−メチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−クロロ）フェニル−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル− ピラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロ）フェニル−５−［(２’−アミノスル ホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］−３−トリフルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−３−フ ルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−メチル −ピラゾール； １−（３−アミノメチル）フェニル−５−［(３−フルオロ−２’−メチルスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４−（Ｎ −モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［(３−フルオロ−４− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−フ ルオロ−４−（２−メチルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニ ル）ピラゾール； １−（３−シアノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１，１’]− ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−［([１，１’] −ビフェン−４−イル)オキシメチル］ピラゾール； １−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（([１， １’]−ビフェン−４−イル)オキシメチル）ピラゾール； １−（３−アミジノフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２−フルオ ロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−カルボキサミドフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(２− フルオロ−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル）アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−トリフルオロメチル−５−（(３−ト リフルオロメチル−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラ ゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(３−フルオロ−２’ −ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカ ルボニル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−（(３−フルオロ−２’ −メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル） ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−エチル−５−［(２−フルオロ−４− （２−メチルスルホニルイミダゾール−１−イル）フェニル)アミノカルボニル ］ピラゾール； １−［(６−アミノメチル）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピ ラゾール； １−［(６−（Ｎ−ヒドロキシアミジノ）ピリド−２−イル)］−３−メチル−５ −［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）アミノカルボニル］ピラゾール； １−［(６−アミジノピリド−２−イル)］−３−メチル−５−［(２’−アミノ ス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾール ； １−［６−アミジノピリド−２−イル］−３−メチル−５−［３−フルオロ−( ２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−（(２−メトキシ−４− （Ｎ−モルホリノ）フェニル)アミノカルボニル）ピラゾール； １−（３−アミノメチルフェニル）−３−メチル−５−［４’−（３”−メチル −５”−オキソ−３”−ピラゾリン−２”−イル）−フェニル）アミノカルボニ ル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−３−（メチルチオ）ピ ラゾール； １−（３−アミノメチル−４−フルオロフェニル］−３−トリフルオロメチル− ５−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）アミノカルボニル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−５−［３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ピラゾー ル−３−カルボン酸エチル； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ピラゾー ル−３−カルボン酸； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−３−［アミノカルボニル］−５−［３ −フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）ア ミノカルボニル］ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−５−［( ３−フルオロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］ピラゾール−４−カルボン酸エチル； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルチオ）ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−３−（ メチルスルホニル）ピラゾール； １−［３−（アミノメチル）フェニル］−５−［(４−（５−（メトキシアミノ カルボニル）イミダゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル]− ３−トリフルオロメチル−ピラゾール；および １−（３−アミノメチルフェニル）−５−［(４−（５−メチル−１，２，３− トリアゾール−１−イル）フェン−１−イル)アミノカルボニル］−３−トリフ ルオロメチル−ピラゾール。 ２４． 薬剤学的に許容され得る担体および治療上有効な量の請求項１に記載の 化合物またはその立体異性体またはその薬剤学的に許容される塩を含むことを特 徴とする医薬組成物。 ２５． 請求項１に記載の化合物またはその立体異性体またはその薬剤学的に許 容される塩の治療上有効な量を必要とする患者に投与することを含むことを特徴 とする血栓塞栓症の治療または予防のための方法。
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