EA032873B1 - Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа - Google Patents

Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа Download PDF

Info

Publication number
EA032873B1
EA032873B1 EA201790613A EA201790613A EA032873B1 EA 032873 B1 EA032873 B1 EA 032873B1 EA 201790613 A EA201790613 A EA 201790613A EA 201790613 A EA201790613 A EA 201790613A EA 032873 B1 EA032873 B1 EA 032873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
acetamide
triazol
phenyl
cyano
methoxybenzyl
Prior art date
Application number
EA201790613A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790613A1 (ru
EA201790613A8 (ru
Inventor
Оливье Безенкон
Джон Гэтфилд
Бибия Хайдманн
Ромен Зигрист
Зимон Штамм
Original Assignee
Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсиа Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсиа Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA201790613A1 publication Critical patent/EA201790613A1/ru
Publication of EA201790613A8 publication Critical patent/EA201790613A8/ru
Publication of EA032873B1 publication Critical patent/EA032873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где X, Y, R, R, (R)и (R)являются такими, как определено в описании, и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений. Эти соединения являются полезными в качестве блокаторов кальциевых каналов Т-типа.

Description

Настоящее изобретение относится к новым триазольным соединениям и их применению в качестве блокаторов кальциевых каналов Т-типа для лечения или предотвращения различных заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные, и к способам их получения.
Внутриклеточные концентрации кальция контролируют важные жизненные процессы, например пути сигнальной трансдукции, высвобождение гормонов и нейромедиаторов, сокращение мышц, экспрессию генов и деление клеток. Контроль инфлюкса кальция через клеточную мембрану частично регулируется семейством трансмембранных белков, называемых потенциалзависимыми кальциевыми каналами (VOCs). Они активируются изменением разности электрических потенциалов по разные стороны мембраны и дополнительно классифицируются на различные подтипы на основе биофизических и фармакологических особенностей: Cav1.x (L-тип - длительного действия), Cav2.x (N-, P/Q- и R-типы; N нейронный, Р - из клеток Пуркинье, Q (подобный Р) и R - остающийся или резистентный) и Cav3.x (Ттип - кратковременный). Каналы L-, N-, Р- и Q-типов активируются при более положительных потенциалах (активируемые высоким напряжением) и демонстрируют различную кинетику и потенциалзависимые свойства. Класс Т-типа (или активируемые низким напряжением) характеризуется быстрой инактивацией (кратковременный канал) и малой проводимостью (малый канал) и состоит из трех членов, характеризующихся различными главными порообразующими α1 субъединицами: Cav3.1 (α1 G), Cav3.2 (α1 H) и Cav3.3 (α1 I).
Почти все возбудимые клетки, такие как нейроны центральной нервной системы (ЦНС), клетки периферических нервов и мышечные клетки, включая клетки скелетных мышц, сердечной мышцы и гладких мышц вен и артерий, имеют потенциалзависимые кальциевые каналы. Вследствие этого, кальциевые каналы Т-типа были связаны с различными заболеваниями и нарушениями человека, такими как, в особенности, эпилепсия, боль, невропатическая боль, бессонница, нарушения сна, шизофрения, эссенциальное дрожание, болезнь Паркинсона, нейродегенеративные нарушения, депрессия, тревожное расстройство, психоз, аутизм, наркотическая зависимость, гипертензия, аритмии сердца, блокада сердца, злокачественное новообразование, диабет, бесплодие и половая дисфункция (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, С.; Couette, В.; Poirot, О.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, ТТ.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J, 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut., 2005, 30(6), 573-580; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat, 2011, 21 (1), 85-101; Huguenard, J.R.; Prince, D.A., J Neurosci, 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs, 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J.G., Drug Discov Today, 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J.M.; Vardigan, J.D.; Drott, J.M.; Uebele, V.N.; Renger, J.J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A.D.; Hutson, P.H., Biol Psychiatry, 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N.C.; Lin-Ye, A.; Baird, M.A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener, 2009, 4, 44).
В головном мозге кальциевые каналы Т-типа имеют важное значение для регуляции возбудимости и вспышек активности нейронов как в центральной, так и в периферической нервной системе (Lambert, R.G; Bessaih, Т.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch, 2014, 466 (3), 415-23). Они связаны с заболеваниями или нарушениями, при которых имеет место аномальная колебательная активность головного мозга, а также заболеваниями или нарушениями, при которых имеет место аномальное сочетание активностей, особенно при участии таламуса. Они, в частности, связаны с увеличением числа неврологических нарушений, таких как эпилептические нарушения и невропатическая боль.
Кальциевые каналы Т-типа играют роль в регуляции порядка генерации нейроном электрических импульсов при нормальных физиологических состояниях, например ритмах сна (Anderson, M.P.; Mochizuki, Т.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J.P.; Talley, E. M.; Scammell, Т.Е.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T.J.; Steriade, M., J Neurophysiol, 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H.S., Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci, 2005, 28 (6), 317-24). Однако кальциевые каналы Т-типа также вовлечены в патофизиологические состояния, такие как эпилепсия, аутизм, гипертензия, фибрилляция предсердий, врожденная сердечная недостаточность, боль, психозы и злокачественное новообразование (для обзора см. Iftinca, M.G, J Med Life, 2011, 4 (2), 126-38).
Кальциевые каналы Т-типа являются важнейшими игроками в развитии идиопатических генерализованных судорожных приступов у людей и животных (Cheong, E.; Shin, H.S., Pflugers Arch, 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev, 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch, 2010, 460 (2), 395-403). Нокаут Cav3.1 кальциевых каналов у животных защищает мышей от малых эпилептических приступов (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, Т.; Jeong, M.J.; Kim, S.S.; McEnery, M.W.; Shin, H. S., Neuron, 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H.S., J Neurosci, 2004, 24 (22), 5249-57). Сообщается о мутации Cav3.2 гена в моделях абсансной эпилепсии на крысах (GAERS или WAG/Rij) с приобретением новой функции (Powell, K.L.; Cain, S.M.; Ng, С.; Sirdesai, S.; David, L.S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, GA.; Bahlo, M.; Foote, S.J.; Snutch, T.P.; O'Brien, T.J., J Neurosci, 2009, 29 (2), 371-80), а также о повышенных уровнях Cav3.1 и Cav3.2 мРНК и увеличении амплитуды тока кальция Т-типа по сравнению с нормальной линией крыс (Broicher, Т.; Kanyshkova, Т.; Meuth, Р.; Раре, Н.С.; Budde, Т., Mol Cell Neurosci, 2008, 39 (3), 384-99; Talley, E.M.;
- 1 032873
Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., Brain Res Mol Brain Res, 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H.C., J Neurosci, 1995, 15 (4), 3110-7; Powell,
K. L.; Cain, S.M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L.S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J.R.; Reid, O.A.; Bahlo, M.; Foote, S.J.; Snutch, T.P.; O'Brien, T.J., J Neurosci, 2009, 29 (2), 371-80). Было описано множество мутаций в Cav3.2 каналах у людей, а именно пациентов с детской абсансной эпилепсией и другими формами идиопатической генерализованной эпилепсии (Heron, S.E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, С.; Williams, Т.С.; Newman, M.R.; Scheffer, I.E.; Berkovic, S.F.; Mulley, J.G; Zamponi, G.W., Ann Neurol, 2007, 62 (6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, G.W., Physiol Rev, 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G.W.; Lory, P.; PerezReyes, E., Pflugers Arch, 2010, 460 (2), 395-403). Предполагают, что эти мутации вызывают приобретение функции с увеличением тока кальция, или могут запускать изменение баланса между возбуждающими и тормозящими нейрональными элементами. Как прямое следствие, это может привести к увеличению спайкового поведения в нейронах, которые демонстрируют этот рикошетный взрыв, тем самым способствуя генерации эпилептиформных разрядов.
Для другого типа эпилепсии, т.е. височной эпилепсии, в пилокарпиновой модели на грызунах было показано, что токи кальция Т-типа повышающе регулировались после эпилептического статуса, и была предложена роль данного канала в длительно существующей модификации режима генерации электрических импульсов нейроном (регулярные вспышки активности) и намечен потенциальный вклад в развитие и экспрессию эпилептического состояния после SE (Yaari, Y.; Yue, С.; Su, H., J Physiol, 2007, 580 (Pt.
2), 435-50; Becker, A.J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, Т.; Staniek, M.; Chen, С.С.; Campbell, K.P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci, 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, J.D.; Nordskog, B.K.; Wiggins, W.F.; Godwin, D.W., J Neurosci, 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci, 2002, 22 (9), 3645-55).
Повышенная активность кальциевых каналов Т-типа была связана с состояниями невропатической и воспалительной боли (для обзора см. Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol, 2011, 163 (3), 484-95). Когда ноцицепторы находятся в состоянии усиленной отвечаемости, они часто отвечают на нормальные сенсорные стимулы, как будто бы они болевые (аллодиния), и на умеренные болевые стимулы, как будто бы они сильно болевые (гипералгезия). Электрофизиологический отклик этих измененных болевых ответов включает более низкие пороги активации, повышенную частоту импульсов в ответ на сверхпороговые стимулы и генерирование спонтанных импульсов (Coderre, Т.1.; Katz, J.; Vaccarino, A.
L. ; Melzack, R., Pain, 1993, 52 (3), 259-85; Bhave, G.; Gereau, R.W.T., J Neurobiol, 2004, 61 (1), 88-106). Кальциевые каналы Т-типа в большом количестве экспрессируются в ноцицепторах, спинном роге и таламических нейронах (Talley, E.M.; Cribbs, L.L.; Lee, J. H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D.A., J Neurosci, 1999, 19 (6), 1895-911), и повышенная активность каналов Т-типа была связана с состояниями невропатической и воспалительной боли у животных и людей (Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.R; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurosci, 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin), 2007, 1 (4), 238-45; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P.M.; Lee, W.; Nelson, M.R; Naik, A.K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic,
V. ; Todorovic, S.M., J Neurophysiol, 2008, 99 (6), 3151-6). Т-каналы могут играть роль в снижении порога генерации потенциала действия в клетках дорсальных корешковых ганглий (DRG), которые экспрессируют Т-каналы (Nelson, М.Т.; Todorovic, S.M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des, 2006, 12 (18), 2189-97; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.R; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurosci, 2007, 27 (12), 3305-16). Кальциевые каналы Т-типа будут играть роль усилителей сигналов периферической боли. Фармакологическая и молекулярная понижающая регуляция функции этих каналов в DRG нейронах поддерживает мнение, что Т-каналы способствуют хронической боли, связанной с периферическим аксональным повреждением (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, С.; Couette, В.; Poirot, О.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, ТТ.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J, 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X.J.; Li, Z.J.; Chen, Z.X.; Fang, Z.Y.; Yang, С.Х.; Li, H.; Zeng, Y.M., Acta Pharmacol Sin, 2006, 27 (12), 1547-52) (или для обзора см. Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., Cell Calcium, 2006, 40 (2), 197-203).
Кроме того, активность кальциевых каналов Т-типа повышающе регулируется при диабетической нейропатии (Hall, KB.; Sima, A.A.; Wiley, J.W., J Physiol, 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, M.M.; Pathirathna, S.; Nelson, M.R; Mancuso, S.; Joksovic, P.M.; Rosenberg, E.R.; Bayliss, D.A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S.M., J Neurosci, 2007, 27 (12), 3305-16). Селективный нокдаун DRG Cav3.2 токов in vivo эффективно способствует регрессии механической и термической гипералгезии у крыс с STZ-индуцированной диабетической нейропатией (Messinger, R.B.; Naik, A.K.; Jagodic, M.M.; Nelson, М.Т.; Lee, W.Y.; Choe,
W. J.; Orestes, P.; Latham, J.R.; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain, 2009, 145 (1-2), 184-95). Кроме того, о значительной повышающей регуляции Cav3.2 Т-каналов мРНК в DRG тканевых гомогенатах и сопутствующей повышающей регуляции Cav3.2 Т-токов в ноцицептивных DRG клетках было сообщено для другой модели болевой диабетической нейропатии, лептин-дефицитных мышей линии ob-ob (Latham, J.R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M.M.; Choe, W.J.; Levin, M.E.; Nelson, M.R; Lee, W.Y.; Krishnan, K.; Covey, D.F.; Todorovic, S.M.; Jevtovic-Todorovic, V., Diabetes, 2009, 58 (11), 2656-65). Внеклеточная регистрация из медиального таламуса у людей - пациентов с нейрогенной болью показала аномалии LTS
- 2 032873 опосредованных импульсов, которые могли бы, по крайней мере, способствовать постоянной боли (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain, 1996, 119 (2), 363-75).
Было показано, что кальциевые (Ca) каналы Т-типа в ЦНС тесно связаны с повторяющимися разрядами импульсов или нейронными колебаниями (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol ,1986, 376, 163-82; Gutnick, M.J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods, 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M.C.; Zamponi, G.W., Trends Pharmacol Sci, 2009, 30 (1), 32-40). Тремор представляет собой широко распространенное нарушение, характеризующееся непроизвольными движениями, и его связывают с различными неврологическими заболеваниями или патологическими состояниями, такими как эссенциальное дрожание (ЕТ) и болезнь Паркинсона (PD) и связанные с ним нарушения. Так как связанная с тремором активность нейронов может быть тесно связана с повторяющейся или колебательной активностью в ЦНС, осуществление контроля Са каналов Т-типа может иметь терапевтический эффект. Эта гипотеза подтверждается нейроанатомической и функциональной экспрессией кальциевых каналов Т-типа в области, вовлеченной в патофизиологические механизмы, лежащие в основе индуцированного гармалином тремора, фармакологической модели ЕТ у грызунов (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol, 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A.M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J.L., Neuroreport, 2008, 19 (3), 299-303). Кроме того, данные, полученные на животных с селективным нокдауном Cav3.1 гена, или на мышах, лишенных Cav3.1 гена, показали, что Cav3.1 каналы играют особую роль в ЕТ (Park, Y.G.; Park, H.Y.; Lee, GJ.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y.H.; Shin, H. S.; Llinas, R.R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107 (23), 10731-6). С другой стороны, роль другой изоформы кальциевых каналов Т-типа (Cav3.2 и Cav 3.3) в данной патологии неизвестна, но не может быть исключена (Miwa, H.; Kondo, Т., Cerebellum, 2011, 10 (3), 563-9).
Глубокая стимуляция субталамического ядра головного мозга у пациентов с болезнью Паркинсона (PD), как было показано, является эффективным методом лечения симптомов паркинсонизма, что указывает на ведущую роль этой области в патогенезе PD: у пациентов, а также на животных моделях PD, эта область по всей видимости имеет аномальный характер генерации электрических импульсов с усилением режима вспышек активности. И этот режим вспышек активности, как было показано, вовлекает Са2+ каналы Т-типа (для обзора см. Yang, Y.C; Tai, С.Н.; Pan, Vl.K.; Kuo, С.С., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 74755).
Соединения настоящего изобретения являются мощными блокаторами кальциевых каналов Т-типа и вследствие этого полезны для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа.
1) Первый аспект изобретения относится к новым соединениям формулы (I)
где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R1 представляет собой (^-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или ^^алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; ^^фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; ^^фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил; (Cз-6)циклоалкил-L1-, где упомянутый (Cs^uukhgokhh необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (Cз-6)циклоалкил не замещен; или монозамещен фтором, ^^алкилом (в особенности метилом), ^^алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или ^^фторалкилом (в особенности трифторметилом); или дизамещен фтором; или тризамещен двумя фтор-заместителями и ^^алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, ^1-2алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (Cз-6)циклоалкил-L1- представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1гидроксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
5- или 6-членный гетероарил, независимо необязательно монозамещенный ^^алкилом (в особенности метилом);
- 3 032873
1117 11 17
-NR R , где R и R независимо представляют собой водород, (С1.3)алкил, (С2-з)фторалкил, (Сз.б)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (C1-3)алкокси-(С2-3)алкил [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино или (2,2-дифторэтил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, которое необязательно моно- или дизамещено фтором; 2-оксопирролидинильную группу или морфолинильную группу [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил, 3,3-дифторпирролидинил или 2-оксопирролидинил];
(R4)n представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. n представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом;
где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два гетероатома, независимо выбранных из кислорода и азота; где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное неароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно монозамещено оксо; или ди-, три- или тетразамещено, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такое неароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует вместе с фенильным/пиридиновым кольцом группу, выбранную из 2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ила, 3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7-ила, 4-метил-3 -оксо3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7-ила, 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ила, 3,3-диметил-2оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила, 2,2-диметил-2,3дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила или 3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ила]; или
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5- или 6-членное кольцо необязательно содержит один или два атома азота, где упомянутое конденсированное 5- или 6-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (С1-4)алкила (а именно (С1-3)алкила, в особенности метила, пропила, изопропила, бутила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила, циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такое ароматическое 5- или 6-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует, вместе с фенильным/пиридиновым кольцом, группу, выбранную из 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ила, 1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1,3диметил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1-изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила,
1,3-диметил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила, 3-циано-1-метил-1Н-индол-5-ила, 3-изопропил-1 -метил-1Н-индол-5 -ила, 3 -циклобутил-1 -метил-1Н-индол-5 -ила, 1 -метил-3 -трифторметил-1Ниндол-5-ила, хиноксалин-6-ила, 2-метил-1Н-бензимидазол-6-ила, 1-метил-1Н-бензимидазол-5-ила, 1метил-1Н-бензимидазол-6-ила или хинолин-7-ила];
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С3-6)циклоалкил (в особенности циклопропил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, этокси, изопропокси); (С3-6)циклоалкилокси (в особенности циклопропилокси); (Ср3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); (Ср 21 22 21 22 3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген; циано; или -NR R , где R и R независимо представляют собой водород или (Ср3)алкил, или R21 и R22 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно моно- или дизамещенное фтором, или морфолинильную группу; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила, этила, изобутила); (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, изопропокси); галогена; циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько стереогенных или ассиметричных
- 4 032873 центров, таких как один или несколько ассиметричных атомов углерода. Таким образом, соединения формулы (I) могут находиться в виде смесей стереоизомеров или предпочтительно в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров можно разделить способом, известным специалисту в данной области техники.
Кроме того, в некоторых случаях соединения настоящего изобретения могут находиться в таутомерных формах. Любая такая таутомерная форма охватывается объемом настоящего изобретения. Например, совершенно ясно, что в случае, если бензимидазольный фрагмент является незамещенным по кольцевому азоту, имеющему свободную валентность, такой бензимидазольный фрагмент представляет собой таутомерные формы. Таким образом, дополнительные заместители бензимидазольного фрагмента могут быть присоединены в орто-положении(ях) к атомам головы мостика (т.е. присоединены в положении^) 4 и/или 7), и/или в мета-положении(ях) к атомам головы мостика, (т.е. присоединены в положении^) 5 и/или 6). Разумеется, что два орто- и соответственно два мета-положения считаются эквивалентными. Например, подразумевается, что группа 4-метил-1Н-бензимидазол-2-ил обозначает такую же группу, как и 7-метил-1Н-бензимидазол-2-ил и 4-метил-3Н-бензимидазол-2-ил и 7-метил-3Нбензимидазол-2-ил.
Настоящее изобретение также включает изотопно меченные, в особенности 2Н (дейтерий) меченные соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-18), причем эти соединения идентичны соединениям формулы (I), за исключением того, что один или каждый из нескольких атомов заменен на атом, имеющий такое же атомное число, но атомную массу, отличающуюся от атомной массы, которая обычно обнаруживается в природе. Изотопно меченные, в особенности 2Н (дейтерий) меченные соединения формулы (I) и их соли, охватываются объемом настоящего изобретения. Замещение водорода на более тяжелый изотоп 2Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, что обеспечивает, например, увеличенный период полураспада in-vivo или уменьшенные необходимые дозы, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохром Р450, что обеспечивает, например, улучшенный профиль безопасности. В одном варианте осуществления изобретения, соединения формулы (I) не являются изотопно меченными, или они мечены только одним или несколькими атомами дейтерия. В подварианте осуществления, соединения формулы (I) вообще не мечены изотопами. Изотопно меченные соединения формулы (I) можно получить по аналогии со способами, описанным далее, но с использованием подходящей изотопной вариации подходящих реагентов или исходных веществ.
В настоящей заявке на патент для заместителей или групп (например, (R4)n и (R5)m) могут использоваться вариабельно присоединенные связи. В таком случае подразумевается, что любой(ая) такой(ая) заместитель или группа может быть присоединен(а) к любому атому углерода кольцевой системы, к которой начерчена вариабельно присоединенная связь, при условии, что упомянутый атом углерода уже не является замещенным.
В настоящей заявке на патент связь, начерченная в виде пунктирной линии, показывает место присоединения начерченного радикала. Например, радикал, начерченный ниже
означает 2Н-триазол-2,4-диильную группу.
Когда используется форма множественного числа для соединений, солей, фармацевтических композиций, заболеваний и т.п., то подразумевается, что она также охватывает отдельное соединение, соль, фармацевтическую композицию, заболевание или т.п.
Любую ссылку на соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-19) следует понимать как относящуюся также к солям (в особенности фармацевтически приемлемым солям) таких соединений, если это является подходящим и уместным.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность рассматриваемого соединения и демонстрируют минимальные нежелательные токсические воздействия. Такие соли включают соли присоединения неорганических или органических кислот и/или оснований, в зависимости от присутствия основных и/или кислотных групп в рассматриваемом соединении. Для информации см., например, Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (ред.), Wiley-VCH, 2008 и Pharmaceutical Salts and Co-crystals, Johan Wouters и Luc Quere (ред.), RSC Publishing, 2012.
Определения, приводимые в данной заявке, предназначены для применения равным образом как к соединениям формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-18), так и с учетом необходимых изменений ко всему описанию и формуле изобретения, если только иное недвусмысленным образом изложенное определение не обеспечивает более широкое или узкое определение. Совершенно ясно, что определение или предпочтительное определение термина определяет и может заменить соответствующий термин независимо от (и в комбинации с) любого(ым) определения(ем) или предпоч
- 5 032873 тительного(ым) определения(ем) любого другого или всех других терминов в соответствии с определением в настоящей заявке.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор, в особенности фтор.
Термин циано относится к группе -CN.
Термин алкил, использованный отдельно или в комбинации, относится к насыщенной углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от одного до шести (в особенности от одного до четырех) атомов углерода. Термин (Cx-y)алкил (х и у, каждый, представляют собой целое число), относится к алкильной группе, как определено ранее, содержащей от х до у атомов углерода. В случае, если (С1-у)алкильную группу (или, в общем, (Сх-У)алкильную группу) используют в комбинации с другим заместителем, термин означает, что упомянутый заместитель присоединен к остальной части молекулы через (С1-у)алкильную группу (или (Сх-у)алкильную группу соответственно). В некоторых случаях такая группа также упоминается как (С1-У)алкилен. Например, (С1-6)алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Примерами (С1-6)алкильных групп являются (С1-4)алкильные группы метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и изобутил, а также н-пентил и изопентил. Предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил. Наиболее предпочтительным является метил. Для заместителя R1 предпочтительными примерами (С2-6)алкила являются изопропил, трет-бутил и изобутил; в особенности трет-бутил.
Примерами (С2-4)алкильных групп, которые монозамещены циано или (С1-3)алкокси, используемых для R1, являются 1-метоксиэтил и 1-циано-1-метилэтил.
Термин алкокси означает группу формулы алкил-О-, где термин алкил имеет приведенное ранее значение. Термин (Сх-у)алкокси (х и у являются целыми числами) относится к алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от х до у атомов углерода. Примерами алкоксигрупп являются (С1-4)алкоксигруппы метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является метокси.
Термин фторалкил относится к алкильной группе, как определено ранее, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкил (х и у, каждый, представляют собой целое число) относится к фторалкильной группе, как определено ранее, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С1-3)фторалкильная группа содержит от одного до трех атомов углерода и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Предпочтительным примером является трифторметил. Примеры (С2-3)фторалкильных групп включают 2-фторэтил и 2,2,2-трифторэтил. В конкретном случае (С1-4)фторалкильных групп, фторалкильная группа содержит от одного до четырех атомов углерода и в ней от одного до девяти атомов водорода заменены на фтор. Примеры (С1-4)фторалкильных групп, используемых для R1, включают трифторметил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил и 2,2,2-трифтор-1,1диметилэтил; в особенности трифторметил и 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил.
Термин фторалкокси относится к алкоксигруппе, как определено ранее, содержащей от одного до трех атомов углерода, в которой один или несколько (и возможно все) атомы водорода заменены на фтор. Термин (Сх-у)фторалкокси (х и у, каждый, представляют собой целое число) относится к фторалкоксигруппе, как определено ранее, содержащей от x до y атомов углерода. Например, (С13)фторалкоксигруппа содержит от одного до трех атомов углерода и в ней от одного до семи атомов водорода заменены на фтор. Предпочтительными примерами являются трифторметокси, дифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси. Типичные примеры фторалкоксигрупп, используемых для R1, включают трифторметокси, дифторметокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси и 2,2,2-трифторэтокси; в особенности 2,2,2трифторэтокси.
Термин циклоалкил относится к насыщенному моно- или бициклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода. Термин (Сх-у)циклоалкил (х и у, каждый, представляют собой целое число), относится к циклоалкильной группе, как определено ранее, содержащей от х до у атомов углерода. Например, (С3-6)циклоалкильная группа относится к насыщенному моноциклическому карбоциклическому кольцу, содержащему от трех до шести атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительным является циклопропил.
Термин (С3-6)циклоалкил, где циклоалкил необязательно может содержать кольцевой атом кислорода, относится к моноциклической циклоалкильной группе, как определено ранее. Кроме того, один кольцевой атом углерода упомянутого циклоалкила может быть заменен на атом кислорода. Для заместителя R1 примерами таких групп являются, в особенности циклопропил, циклобутил и, кроме того, оксетан-3-ил. Упомянутые группы не замещены или замещены, как определено в явном виде.
Термин (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном виде, которая присоединена к остальной части молекулы через (С1-3)алкиленовую группу, как определено ранее. Для заместителя R1, (С1-2)алкиленовая группа - часть (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкила означает, в частности, метиленовую группу.
Термин (С3-6)циклоалкилокси относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном
- 6 032873 виде, которая присоединена к остальной части молекулы через атом кислорода.
Термин (Cз.6)циклоалкил-(С1.2)алкиленокси относится к (С3-6)циклоалкильной группе, как определено в явном виде, которая присоединена к остальной части молекулы через группу -(CH2)i-2-O-. Для заместителя R1 -(С1-2)алкиленоксигруппа - часть (С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси означает, в частности, группу -СН2-О-.
Термин (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси относится к (С1-3)алкоксигруппе, как определено ранее, которая присоединена к остальной части молекулы через (С2-3)алкоксигруппу, как определено ранее. Примером является 2-метоксиэтокси.
Термин (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил означает (С1-3)алкоксигруппу, как определено ранее, которая присоединена к остальной части молекулы через (С2-3)алкиленовую группу, как определено ранее. Примером является 2-метоксиэтил.
Термин арил, использованный отдельно или в комбинации, означает фенил или нафтил, предпочтительно фенил. Подобным образом, ариленовая группа означает арильную группу, как определено ранее, имеющую два места присоединения к соответствующим остаткам молекулы. Вышеупомянутые арильные/ариленовые группы не замещены или замещены, как определено в явном виде.
Термин гетероарил, использованный отдельно или в комбинации, означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматический кольцо, содержащее от одного до максимум четырех гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из кислорода, азота и серы. Примерами таких гетероарильных групп являются 5-членный гетероарил, такой как фуранил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиофенил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил; 6-членный гетероарил, такой как пиридинил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил; и бициклический гетероарил, такой как индолил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, хинолинил, изохинолинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, пиразолопиримидинил, пирролопиразинил, имидазопиридинил, имидазопиридазинил и имидазотиазолил. Вышеупомянутые гетероарильные группы не замещены или замещены, как определено в явном виде.
В случае, если два заместителя образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два атома азота, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом, примерами образованных таким образом таких бициклических гетероарильных колец являются пирроло[2,3-Ь]пиридинил, пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, индолил, индазолил, хиноксалинил, бензимидазолил и хинолинил; в особенности пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, индолил и индазолил. Вышеупомянутые группы не несут дополнительных заместителей на фенильной/пиридиновой части кольца, при этом упомянутое ароматическое 5- или 6-членное кольцо может быть незамещенным или замещенным, как определено в явном виде.
В случае, если два заместителя образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее один или два гетероатома, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом, примерами образованных таким образом таких бициклических частично ароматических колец являются
2.3- дигидробензоксазолил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазинил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и 2,3дигидробензофуранил; в особенности 2,3-дигидро-1Н-индолил. Вышеупомянутые группы не несут дополнительных заместителей на фенильной/пиридиновой части кольца, при этом упомянутое неароматическое 5- или 6-членное кольцо может быть незамещенным или замещенным, как определено в явном виде.
Примерами групп -NRnR12, используемых для R1, в особенности являются дизамещенные аминогруппы, где один заместитель представляет собой метил или этил и другой представляет собой (С1-3)алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил, (С1-3)алкокси-(С2-3)алкил. Примерами являются диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (2-метоксиэтил)метиламино, (циклопропилметил)метиламино и (2,2-дифторэтил)метиламино; предпочтительными примерами являются диметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино и (циклопропилметил)метиламино. Примерами групп 11 12 11 12
-NR11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, используемых для R1, в особенности являются 4-5-членные кольца азетидинил, 3-фторазетидинил,
3.3- дифторазетидинил, пирролидинил (предпочтительный), 3-фторпирролидинил, 3,3-дифторпирролидинил (предпочтительный).
Дальнейшие варианты осуществления изобретения представлены ниже.
2) Второй вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где X представляет собой кольцевой атом углерода.
3) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где X представляет собой кольцевой атом азота.
4) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил, трет-бутил или изобутил]; (С2-4)ал
- 7 032873 кил, монозамещенный посредством циано или (С1_з)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; (C1.4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил; (C3-6)циклоалкил-L1-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-з)алкилом (в особенности метилом), (С1-з)алкокси (в особенности метокси), гидрокси, циано или (С1-з)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-з)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород, или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (C3-6)циклоалкил-L1- представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил, 1-метилциклопропил, 1-цианоциклопропил, 1гидроксициклопропил или 3-гидроксиоксетан-3-ил; или она представляет собой циклопропилметил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
-NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой водород, (С!-3)алкил, (С2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, (C3-6)циклоалкил-(C1-3)алкил [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой диметиламино, этилметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино, (циклопропилметил)метиламино или (2,2-дифторэтил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (C1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0); или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической кольцевой системы; где упомянутую бициклическую кольцевую систему выбирают из 2,3-дигидробензоксазолила, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидро-1Н-индолила и 2,3-дигидробензофуранила; где упомянутая неароматическая 5- или 6-членная кольцевая часть упомянутой бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно монозамещена оксо; или ди-, три- или тетразамещена, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такая бициклическая кольцевая система представляет собой 3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил или 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]; или
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пиразоло[3,4-Ъ]пиридинила, пирроло[2,3-Ъ]пиридинила, индолила, индазолила, хиноксалинила, бензимидазолила и хинолинила (в особенности индолила или индазолила); где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, пропила, изопропила, бутила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила, циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в частности, такая ароматическая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы представляет собой группу, выбранную из 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ила, 1Ниндол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1-изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Ниндазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила или 1,3диметил-1Н-индол-6-ила].
5) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил];
(С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил];
- 8 032873 (С1_4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1_3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил;
(C3-6)циклоалкил-L1 -, где упомянутый (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (C3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (C3-6)циклоалкил-L1- представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил или 1-цианоциклопропил; или она представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3метилоксетан-3 -ил)метокси или (3,3 -дифтор-1 -метилциклобутил)метокси];
-NR11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой (С1-3)алкил, (C2-3)фторалкил, (С3-6)циклоалкил, (С3-6)циклоалкил, моно- или дизамещенный фтором, или (C3-6)циклоалкил-(C1-3)алкил [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой диметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино или (циклопропилметил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо, оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; [в частности, такая группа -NRnR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (C1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пиразоло[3,4-Ъ]пиридинила, индолила и индазолила (в особенности индолила или индазолила); где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, пропила, изопропила, бутила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), или (С1)фторалкила (в особенности трифторметила), [в частности, такая ароматическая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы представляет собой группу, выбранную из 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Ниндазол-5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Ниндазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила или 1,3диметил-1Н-индол-6-ила].
6) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси];
(С^ДциклоалкилЖ1 -, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, (С1-2)алкилен, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С^ЭциклоалкилЖ1- представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил или 1-цианоциклопропил; или она представляет собой цик
- 9 032873 лопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
-NRnR12, где R11 и R12 независимо представляют собой (С1-3)алкил, (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил(О1-3)алкил [в частности, такая группа -NRR12 представляет собой диметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино или (циклопропилметил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильное или пирролидинильное кольцо (в особенности пирролидинильное кольцо), оба из которых независимо необязательно моно- или дизамещены фтором; [в частности, такая группа -NRHR12 представляет собой азетидинил, 3-фторазетидинил, 3,3-дифторазетидинил, пирролидинил, 3-фторпирролидинил или 3,3дифторпирролидинил]; и (R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
7) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси];
(С3-6)циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметил), или дизамещен фтором [в частности, представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил или 1-цианоциклопропил];
(С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен, или моно- или дизамещен фтором; [в частности, представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси];
(С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором или (С1-3)алкилом (в особенности метилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фторзаместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; [в частности, представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси];
-NR 11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно дизамещенное фтором [в частности, представляют собой пирролидинил, 3,3дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пиразоло[3,4-Ь]пиридинила, индолила и индазолила (в особенности индолила или индазолила); где упомянутая конденсированная 5- или 6-членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, пропила, изопропила, бутила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), или (С1)фторалкила (в особенности трифторметила), [в частности, такая ароматическая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы представляет собой группу, выбранную из 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Ниндазол-5-ила, 1-этил-1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Ниндазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил1Н-индол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила или 1,3диметил-1Н-индол-6-ила].
- 10 032873
8) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси];
(С3-6)циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом) или дизамещен фтором; [в частности, представляет собой циклопропил, оксетан-3-ил, 3-фтороксетан-3-ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил или 1-цианоциклопропил];
(С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен, или моно- или дизамещен фтором; [в частности, представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси];
(С3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или монозамещен фтором или (С1-3)алкилом (в особенности метилом), или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фторзаместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; [в частности, представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3-ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3метилоксетан-3 -ил)метокси или (3,3 -дифтор-1 -метилциклобутил)метокси];
-NRnR12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно дизамещенное фтором [в частности, представляют собой пирролидинил, 3,3дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила), (С1-4)алкокси (в особенности метокси), (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила), (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси), галогена (в особенности фтора) и циано [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
9) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил, предпочтительно трет-бутил];
(С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил; предпочтительно 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил];
(С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси];
(С3-6)циклоалкил, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил монозамещен фтором или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом), или дизамещен фтором; [в частности, представляет собой 3-фтороксетан-3-ил, 3,3дифторциклобутил, 1-трифторметилциклопропил или 2-трифторметилциклопропил; в особенности 3фтороксетан-3-ил, 3,3-дифторциклобутил или 1-трифторметилциклопропил; предпочтительно 1трифторметилциклопропил]; или (С3-6)циклоалкилокси-, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил незамещен или дизамещен фтором; [в частности, представляет собой циклопропилокси, оксетан-3-илокси, циклобутилокси или 3,3дифторциклобутилокси, в особенности 3,3-дифторциклобутилокси];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (С1-4)алкила (в особенности метила) или галогена (в особенности фтора) [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель].
10) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической кольцевой системы; где упомянутую бициклическую кольцевую систему выбирают из 2,3-дигидробензоксазолила, 3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазинила, 2,3-дигидро-1Н-индолила и 2,3-дигидробензофуранила; где упомянутая неароматическая 5- или 6-членная кольцевая часть упомянутой бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно монозамещена оксо; или ди-, три- или тетразамещена, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы (С1-3)алкил (в особенности метил); [в частности, такая бициклическая кольцевая система представляет собой группу, выбранную из 2-оксо-2,3дигидробензоксазол-6-ила, 3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7-ила, 4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро2Н-бензо [ 1,4]оксазин-7-ила, 3 -метил-2-оксо-2,3-дигидробензоксазол-6-ила, 3,3-диметил-2-оксо-2,3 - 11 032873 дигидро -1Н -индол-5 -ила, 1,3,3 -триметил-2 -оксо-2,3 -дигидро -1Н -индол-5 -ила, 2,2-диметил-2,3 дигидробензофуран-6-ила, 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ила или 3,3-диметил-2,3дигидробензофуран-5-ила]; или (в первую очередь) R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5- или 6-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом с образованием бициклической ароматической кольцевой системы, выбранной из пиразоло[3,4-Ъ]пиридинила, пирроло[2,3-Ъ]пиридинила, индолила, индазолила, хиноксалинила, бензимидазолила и хинолинила; где упомянутая конденсированная 5- или 6членная ароматическая кольцевая часть упомянутой ароматической бициклической кольцевой системы независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещена, где заместители независимо выбирают из (С1-3)алкила (в особенности метила, пропила, изопропила, бутила), (С3-6)циклоалкила (в особенности циклопропила, циклобутила), (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) или циано [в особенности такая ароматическая бициклическая кольцевая система представляет собой индолил или индазолил, оба из которых монозамещены метилом; в частности, такая ароматическая бициклическая кольцевая система представляет собой группу, выбранную из 1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1-этил1Н-индазол-6-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1-изопропил-1Н-индазол5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Н-индазол-5-ила, 3циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индол-5-ила, 1метил-1Н-индол-6-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила или 1,3-диметил-1Ниндол-6-ила].
11) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-3), где фрагмент
(R*)n представляет собой 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил, 4-трифторметилфенил, 4-третбутилфенил, 4-(1-метоксиэтил)фенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4-(оксетан-3-ил)фенил, 4-(3фтороксетан-3-ил)фенил, 4-(циклобутилокси)фенил, 4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил, 4-(1цианоциклопропил)фенил, 4-(1-циано-1-метилэтил)фенил, 4-(пентафторсульфанил)фенил, 3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил, 4-(оксетан-3-илметокси)фенил, 4-(2трифторметилциклопропил)фенил, 4-(1-трифторметилциклопропил)фенил, 4-((3-фтороксетан-3ил)метокси)фенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил, 4-(3,3-дифторциклобутилокси)фенил, 4(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)фенил, 4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил, 4-((3,3-дифтор-1 метилциклобутил)метокси)фенил; 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(циклопропил(метил)амино)пиридин-5-ил, 2-(диэтиламино)пиридин-5-ил, 3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2((циклопропилметил)метиламино)пиридин-5 -ил, 2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-5-ил; 3,3диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1-метил1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Ниндазол-6-ил, 1-этил-1Н-индазол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил, 1-пропил-1Н-индазол-5-ил, 1изопропил-1Н-индазол-5-ил, 1-бутил-1Н-индазол-5-ил, 3-бутил-1Н-индазол-5-ил, 3-трифторметил-1Ниндазол-5-ил, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Ниндол-5-ил, 2-метил-1Н-индол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил или 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил.
12) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-11), где Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, этокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила) и (С1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0) или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель (в особенности фтор); предпочтительно (R5)m отсутствует].
13) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-11), где Y представляет собой кольцевой атом азота; и
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); (С1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (С1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и
- 12 032873 (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); циано; (С1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); и (О1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0), или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель (в особенности фтор); предпочтительно (R5)m отсутствует]; или
Y представляет собой кольцевой атом углерода; и
R2 представляет собой (О1-4)алкил (в особенности метил); (О1-4)алкокси (в особенности метокси, этокси); (О1-3)фторалкил (в особенности трифторметил); (О1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); (О1-3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метила); (О1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); циано; (О1-3)фторалкила (в особенности трифторметила); и (О1-3)фторалкокси (в особенности трифторметокси); [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0) или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель (в особенности фтор); предпочтительно (R5)m отсутствует].
14) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-11), где Y представляет собой кольцевой атом азота; и
R2 представляет собой циано; и (R5)m отсутствует (т.е. n = 0) или
Y представляет собой кольцевой атом углерода; и
R2 представляет собой (С1-4)алкил (в особенности метил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси, этокси); (О1-3)фторалкокси (в особенности дифторметокси, трифторметокси); (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (С1-4)алкила (в особенности метил); (С1-4)алкокси (в особенности метокси); галогена; и циано; [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0) или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
15) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с одним из вариантов осуществления 1)-11), где фрагмент
R2
представляет собой 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 3,5дифтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-циано-3-фторфенил, 4-циано-3-метилфенил, 3циано-4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил; 3,4дифтор-5-метоксифенил, 3-циано-4-метоксифенил, 4-циано-3-метоксифенил, 4-циано-3-фтор-5метоксифенил, 4-цианофенил, 4-(2-метоксиэтокси)фенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-фтор-4-дифторметоксифенил; 3-фтор-4-трифторметоксифенил или 5-цианопиридин-2ил.
16) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
R1 представляет собой (С2-6)алкил [в частности, изопропил или трет-бутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (С1-3)алкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; (С1-4)фторалкил [в частности, трифторметил, 2,2,2-трифтор-1,1-диметилэтил]; (С1-3)фторалкокси [в частности, 2,2,2-трифторэтокси]; пентафторсульфанил;
(С3-6)циклоалкил-Ь1 -, где упомянутый (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (С3-6)циклоалкил не замещен; или монозамещен фтором, (С1-3)алкилом (в особенности метилом), (С1-3)алкокси (в особенности метокси), циано или (С1-3)фторалкилом (в особенности трифторметилом); или дизамещен фтором, или тризамещен двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным (в особенности метильным) заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, кислород или (С1-2)алкиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (С^ДциклоалкилШ1- представляет собой оксетан-3-ил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметил- 13 032873 циклопропил или 1-цианоциклопропил; или она представляет собой циклопропилокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси, (3-метилоксетан-3-ил)метокси или (3,3-дифтор-1метилциклобутил)метокси];
1112 11 12
-NR R , где R и R независимо представляют собой (АДалкил, (Cз-6)циклоалкил или (Cз-6)циклоалкил-(Cl-з)алкил [в частности, такая группа -NRR|: представляет собой диметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино или (циклопропилметил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, которое необязательно моно- или дизамещено фтором [в частности, такая группа -NRR12 представляет собой пирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из (А-4)алкила (в особенности метила), и галогена (в особенности фтора) [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
X представляет собой кольцевой атом углерода и R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5членное кольцо, которое конденсировано с фенильным кольцом; где упомянутое 5-членное кольцо содержит один атом азота; где упомянутое конденсированное 5-членное неароматическое кольцо независимо ди-, три- или тетразамещено, где одним заместителем является оксо и остальными являются группы ^Далкил (в особенности метил); [в частности, такое неароматическое 5-членное кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, образует, вместе с фенильным кольцом, группу, выбранную из 3,3диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила или 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ила]; или
X представляет собой кольцевой атом углерода или азота и R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где упомянутое 5членное кольцо содержит один или два атома азота, где упомянутое конденсированное 5-членное ароматический кольцо независимо необязательно дополнительно моно-или дизамещено, где заместители независимо выбирают из ^Далкила (в особенности метила, этила, пропила, изопропила, бутила), (Cз-6)циклоалкила (в особенности циклопропила), или (Cl)фторалкила (в особенности трифторметила) [в частности, такое ароматическое 5-членное кольцо, конденсированное с фенильным/пиридиновым кольцом, образует, вместе с фенильным/пиридиновым кольцом, группу, выбранную из 1-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ила, 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол-6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Ниндазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Ниндазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил1Н-индол-5-ила, 2-метил-1Н-индол-5-ила, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ила или 1,3-диметил-1Н-индол-6ила]; Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и R2 представляет собой (АДалкил (в особенности метил); ^Далкокси (в особенности метокси или этокси); ^Дфторалкокси (в особенности дифторметокси или трифторметокси); ^ДалкоксиДАДалкокси (в особенности 2-метоксиэтокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из ^Далкила (в особенности метила); (АДалкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); или циано; [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0) или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
17) Другой вариант осуществления относится к соединениям в соответствии с вариантом осуществления 1), где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
R1 представляет собой (АДалкил [в частности, изопропил или трет-бутил]; (С2-4)алкил, монозамещенный посредством циано или (АДалкокси (в особенности метокси); [в частности, такая группа представляет собой 1-метоксиэтил или 1-циано-1-метилэтил]; (АДфторалкокси [в частности, 2,2,2трифторэтокси]; (Cз-6)циклоалкил-L1-, где упомянутый ^^^ик^ал^л необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где упомянутый (Cз-6)циклоалкил не замещен; или монозамещен фтором, ^Далкилом (в особенности метилом), (АДалкокси (в особенности метокси), циано или (АДфторалкилом (в особенности трифторметилом); или дизамещен фтором; и линкер L1 представляет собой прямую связь, кислород, или метиленокси (который присоединен к остальной части молекулы через атом кислорода);
[в частности, такая группа (Cз-6)циклоалкил-L1- представляет собой оксетан-3-ил, 3-фтороксетан-3ил, 3-метоксиоксетан-3-ил, 3-метилоксетан-3-ил, 1-трифторметилциклопропил, 2-трифторметилциклопропил или 1-цианоциклопропил; или она представляет собой циклопропилокси, циклобутилокси или 3,3-дифторциклобутилокси; или она представляет собой оксетан-3-илметокси, (3-фтороксетан-3ил)метокси, (3,3-дифторциклобутил)метокси или (3-метилоксетан-3-ил)метокси];
-NR 11R12, где R11 и R12 независимо представляют собой (АДалкил, ^^циклоали^ или (Cз-6)циклоалкил
- 14 032873 (С1_3)алкил [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой диметиламино, диэтиламино, циклопропилметиламино или (циклопропилметил)метиламино]; или
R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, которое необязательно моно- или дизамещено фтором [в частности, такая группа -NR11R12 представляет собой пирролидинил или 3,3-дифторпирролидинил];
(R4)n представляет собой один необязательный заместитель (т.е. n представляет собой целое число 0 или 1), выбранный из ^1-4)алкила (в особенности метила), и галогена (в особенности фтора) [в особенности (R4)n отсутствует (т.е. n = 0) или (R4)n представляет собой один галоген-заместитель или метильный заместитель]; или
X представляет собой кольцевой атом углерода; и
R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным кольцом; где упомянутое 5-членное кольцо содержит один или два атома азота, где упомянутое конденсированное 5-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно моно- или дизамещено, где заместители независимо выбирают из (^-4)алкила (в особенности метила, этила, пропила, изопропила, бутила), (^Дциклоалкила (в особенности циклопропила), или (С1)фторалкила (в особенности трифторметила) [в частности, такое ароматическое 5-членное кольцо, конденсированное с фенильным кольцом, образует, вместе с фенильным кольцом, группу, выбранную из 1Н-индол-5-ила, 1Н-индол6-ила, 1-метил-1Н-индазол-5-ила, 1-метил-1Н-индазол-6-ила, 1-этил-1Н-индазол-5-ила, 1,3-диметил-1Ниндазол-5-ила, 1-пропил-1Н-индазол-5-ила, 1-изопропил-1Н-индазол-5-ила, 1-бутил-1Н-индазол-5-ила,
3-бутил-1Н-индазол-5-ила, 3-трифторметил-1Н-индазол-5-ила, 3-циклопропил-1Н-индазол-5-ила, 3циклопропил-1 -метил-1 Н-индазол-5 -ила, 1 -метил-1 Н-индол-5 -ила, 2-метил-1 Н-индол-5 -ила, 1,3-диметил1Н-индол-5-ила или 1,3-диметил-1Н-индол-6-ила];
Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
R2 представляет собой (^-4)алкил (в особенности метил); ^^алкокси (в особенности метокси или этокси); (^Дфторалкокси (в особенности дифторметокси или трифторметокси); галоген (в особенности фтор) или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя (т.е. m представляет собой целое число 0, 1 или 2), независимо выбранных из (^-4)алкила (в особенности метила); ^^алкокси (в особенности метокси); галогена (в особенности фтора); или циано; [в особенности (R5)m отсутствует (т.е. m = 0) или (R5)m представляет собой один галоген-заместитель; предпочтительно (R5)m отсутствует].
18) Таким образом, изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено в варианте осуществления 1), или к таким соединениям, дополнительно ограниченным характеристиками любого из вариантов осуществления 2)-15), при рассмотрении их соответствующих зависимостей; к их фармацевтически приемлемым солям и к применению таких соединений в качестве лекарственных средств, в особенности для лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, как описано в данном описании ниже. В особенности для большей ясности следует отметить, что следующие варианты осуществления, относящиеся к соединениям формулы (I), таким образом возможны, предназначены для применения и настоящим конкретно раскрываются в индивидуальной форме:
1, 2+1, 3 + 1, 4+1, 4+2+1, 4+3 + 1, 5+1, 5+2+1, 5+3 + 1, 6+1, 6+2+1, 6+3 + 1, 7+1, 7+2+1, 7+3 + 1, 8+1, 8+2+1, 8+3 + 1, 9+1, 9+2+1, 9+3 + 1, 10+1, 10+2+1, 10+3 + 1, 11 + 1, 11+2+1, 11+3 + 1, 12+1, 12+2+1, 12+3 + 1, 12+4+1, 12+4+2+1, 12+4+3 + 1, 12+5+1, 12+5+2+1, 12+5+3 + 1, 12+6+1, 12+6+2+1, 12+6+3 + 1, 12+7+1, 12+7+2+1, 12+7+3 + 1, 12+8+1, 12+8+2+1, 12+8+3 + 1, 12+9+1, 12+9+2+1, 12+9+3 + 1, 12+10+1, 12+10+2+1, 12+10+3 + 1, 12+11 + 1, 12+11+2+1, 12+11+3 + 1, 13 + 1, 13+2+1, 13+3 + 1, 13+4+1, 13+4+2+1, 13+4+3 + 1, 13+5+1, 13+5+2+1, 13+5+3 + 1, 13+6+1, 13+6+2+1, 13+6+3 + 1, 13+7+1, 13+7+2+1, 13+7+3 + 1, 13+8+1, 13+8+2+1, 13+8+3 + 1, 13+9+1, 13+9+2+1, 13+9+3 + 1, 13+10+1, 13 + 10+2+1, 13 + 10+3 + 1, 13 + 11 + 1, 13 + 11+2+1, 13 + 11+3 + 1, 14+1, 14+2+1, 14+3 + 1, 14+4+1, 14+4+2+1, 14+4+3 + 1, 14+5+1, 14+5+2+1, 14+5+3 + 1, 14+6+1, 14+6+2+1, 14+6+3 + 1, 14+7+1, 14+7+2+1,
14+7+3 + 1, 14+8+1, 14+8+2+1, 14+8+3 + 1, 14+9+1, 14+9+2+1, 14+9+3 + 1, 14+10+1, 14+10+2+1, 14+10+3 + 1, 14+11 + 1, 14+11+2+1, 14+11+3 + 1, 15+1, 15+2+1, 15+3 + 1, 15+4+1, 15+4+2+1, 15+4+3 + 1, 15+5+1, 15+5+2+1, 15+5+3 + 1, 15+6+1, 15+6+2+1, 15+6+3 + 1, 15+7+1, 15+7+2+1, 15+7+3 + 1, 15+8+1, 15+8+2+1, 15+8+3 + 1, 15+9+1, 15+9+2+1, 15+9+3 + 1, 15+10+1, 15+10+2+1, 15+10+3 + 1, 15+11 + 1, 15+11+2+1, 15+11+3 + 1, 16+1, 17+1.
В приведенном выше списке числа относятся к вариантам осуществления в соответствии с их нумерацией, предусмотренной выше, при этом + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Разные индивидуальные варианты осуществления разделены запятыми. Другими словами, 15+11+2+1, например, относится к варианту осуществления 15), зависимому от варианта 11), зависимого от варианта 2), зависимого от варианта 1), т.е. вариант осуществления 15+11+2+1 соответствует соединениям формулы (I) в соответствии с вариантом осуществления 1), дополнительно ограниченным всеми признаками вариантов осуществления 2), 11) и 15).
- 15 032873
19) Дальнейший вариант осуществления относится к соединениям формулы (I), которые выбирают из:
Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-ИИДОЛ-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1Н-индол-6-ил)ацетамида;
2-(4-Циклобутоксифенил)-1М-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]-М-[2-(3,4-дифторбензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3-ил]-1У-[2-(3,4дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-( 1-метоксиэтил)фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1Н-индол-5-ил)ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-М-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
- 16 032873
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т\Г-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3,3-триметил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3 ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(3,3-диметил-2-оксо2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
Т\Г-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3ил)-фенил]-ацетамида;
Т\Г-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(4-оксетан-3-илфенил)ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-М-[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
2-(4-Изопропилфенил)-Т\Г-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -этил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
2-(3-Циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-Т\Г-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1 -Бутил- 1Н-индазол-5-ил)-Т\Г-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(2-метил-1Н-ИИД0Л-5ил)-ацетамида;
2-(3-Бутил-1Н-индазол-5-ил)-1М-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -изопропил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
- 17 032873
Х-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -пропил-1 Н-индазол5-ил)-ацетамида;
2-(3-Циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ил)-Ь>Г-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(3 -трифторметил-1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-Ь>Г-[2-(4-этоксибензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь1-[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Ь>Г-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-Ь>Г-[2-(3,4диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
ТЧ-[2-(3,4-Диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)· ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
- 18 032873
Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил] -ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(б-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-ИИДОЛ-5ил)-ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-М-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол
4-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-М-[2-(4-метоксибензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3ил)-фенил]-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индол-5-ил)ацетамида;
2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-М-[2-(4-метилбензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил] -ацетамида;
Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
- 19 032873
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н-индол·
5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3 метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
Х-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-{2-[4-(2-метоксиэтокси)-бензил]-2Н- [1.2.3] триазол-4-ил}-ацетамид а;
N-{2-[4-(2-Метоксиэтокси)-бензил]-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил}-2-(1 -метил- 1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(4-дифторметоксибенз ил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
- 20 032873
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-
4- ил]-ацетамида;
2-(1-Метил-1Н-индол-5-ил)-Т4-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1-Метил-1Н-индазол-5-ил)-Т4-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-[4-(3-Метилоксетан-3-ил)-фенил]-Т4-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-Т4-[2-(4-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-М-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
2-(4-7и/?ети-Бутилфенил)-Х-[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин 1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Н-индол-5-ил)ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-ИИДОЛ-5ил)-ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Н-индазол-6ил)-ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил- 1Н-индазол-
5- ил)-ацетамида;
14-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -этил- 1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-пропил-1Н-инд азол-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил- 1Ниндол-6-ил)-ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-ИИД0Л-6ил)-ацетамида;
- 21 032873
К-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамида;
Ν-[2-(4-Φτορ-3-метоксибензил )-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-6-ил)-ацетамида;
Т\Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид а;
2-[4-(3,3-Дифторциклобутилметокси)-фенил]-Е1-[2-(4-фтор-3метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
М-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-М-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н· [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-Т\Г-[2-(4-фтор-3 метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
М-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
2-(1-Этил-1Н-индазол-5-ил)-М-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1,3-Диметил-1Н-индол-5-ил)-М-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол4-ил]-ацетамида;
М-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамида;
1<[-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-6-ил)-ацетамида;
М-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
М-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
Н-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
- 22 032873
2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-Х-[2-(3-фтор-4-метоксибензил )-2Η· [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-[6-(3,3 -Дифторпирролидин-1 -ил)-пиридин-3 -ил]-Т\Г-[2-(3-фтор-4метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т\Г-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
2-(1-Этил-1Н-индазол-5-ил)-Х-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1,3-Диметил-1Н-индол-5-ил)-ТА[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-ТА[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол4-ил]-ацетамида;
Т\Г-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3 илметокси)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Ниндазол-6-ил)-ацетамида;
М-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид а;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
Т\Г-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-
3-ил)-фенил]-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
К-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
Т\Г-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
- 23 032873
N-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил )-2Η-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил-1 Ηиндазол-6-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид а;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метилоксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид а;
2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-Т4-[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)· 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Ν-[2-(4-Φτορ-3 -метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1 илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1 илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
2-[4-(Цианодиметилметил)-фенил]-Т4-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-циано-3-фтор-5-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
- 24 032873
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4трифторметилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(5-фтор-6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-Ь1-[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
М-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-6-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3 -метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -этил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3 -метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1 илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил- 1Ниндол-5-ил)-ацетамида;
2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-Ь1-[2-(3-циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамида;
N-[2-(3-Циано-4-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
N-[2-(3-Циано-4-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-
3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
Ь1-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
- 25 032873
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Г>1-[2-(4-дифторметокси-3-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил1Н-индазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-Т4-[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил1Н-индазол-6-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил1Н-индазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид а;
2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-Т4-[2-(3-фтор-4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1-Этил-1Н-индазол-5-ил)-Т4-[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(1,3-Диметил-1Н-индазол-5-ил)-Т4-[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамида;
- 26 032873
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид а;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
2-(4-/7///<?/77-Бутилфен ил)-Ы-[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол·
4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
N-[2-(3 -Циано-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3диметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамида;
- 27 032873
ТФ-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
N-[2-(3 -Циано-4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-(6-пирролидин-1 илпиридин-3 -ил)-ацетамид а;
М-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
Т0-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Ниндазол-6-ил)-ацетамида;
М-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
2-(4-ц?/?ец?-Бутилфенил)-1\[-[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4· ил]-ацетамида;
2-(4-/7//7 <?/7?-Бутилфенил)-Н-[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -этил- 1Ниндазол-5-ил)-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4изопропилфенил)-ацетамида;
М-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
14-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1 -метил- 1Н индазол-6-ил)-ацетамида;
М-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-( 1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
М-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид а;
- 28 032873
18[-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид а;
Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамида;
2-(4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-М-[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамида;
2-(4-(1-Цианоцикл опропил)-фенил]-18[-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н- [1.2.3] триазол-4-ил]-ацетамида;
Т4-(2-(4-Циано-3 -фторбензил)-2Н-1,2,3 -триазол-4-ил)-2-(4(пентафторсульфанил)фенил)ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамида;
18[-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3ил)-фенил]-ацетамида;
Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутилметокси)-фенил]-ацетамида;
2-(4-т/?ет-Бутилфенил)-М-[2-(4-циано-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-
4-ил]-ацетамида;
Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
18[-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[3-метил-4(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]-ацетамида;
М-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил1Н-индол-5-ил)-ацетамида;
2-(4-т/?<?/и-Бутилфенил)-1\[-[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н- (1.2.3] триазол-4-ил]-ацетамида;
18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида;
N-[2-(5 -Цианопиридин-2-илметил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2-(4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамида;
18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(5-фтор-6пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамида;
М-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(2,2,2-трифтор1,1-диметилэтил)-фенил]-ацетамида; и
ТЧ-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-((18*,28*)-2трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамида.
Соединения формулы (I) в соответствии с вариантами осуществления 1)-19) и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального (такого как, в особенности, пероральное) или парентерального введения (включая местное или ингаляционное применение).
Изготовление фармацевтических композиций может быть осуществлено способом, который будет
- 29 032873 хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд. (2005), ч. 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубл. Lippincott Williams & Wilkins]) путем введения описанных соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галеновые формы введения вместе с подходящими, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими веществами-носителями и, при необходимости, обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения заболевания или расстройства, упомянутого в настоящей заявке, включающему введение субъекту фармацевтически активного количества соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)19).
В предпочтительном варианте осуществления изобретения вводимое количество находится в диапазоне между 1 и 1000 мг в день, в частности между 5 и 500 мг в день, более конкретно между 25 и 400 мг в день, в особенности между 50 и 200 мг в день.
Всякий раз, когда для описания числового диапазона используют слово между, следует понимать, что крайние точки указанного диапазона явным образом включены в диапазон. Например, если температурный диапазон описывают как диапазон между 40 и 80°С, это означает, что крайние точки 40 и 80°С включены в диапазон; или если переменная определена как переменная, являющаяся целым числом между 1 и 4, это означает, что переменная означает целое число 1, 2, 3 или 4.
Термин приблизительно (или альтернативно термин около), который расположен перед числовым значением X, если только он не использован в отношении температур, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от X минус 10% X до X плюс 10% X, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от X минус 5% X до X плюс 5% X. В частном случае температур термин приблизительно, который расположен перед температурой Y, относится в данной заявке к интервалу, простирающемуся от температуры Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно к интервалу, простирающемуся от Y минус 5°С до Y плюс 5°С.
Для большей ясности следует отметить, что, если соединения описаны в качестве полезных для предотвращения или лечения определенных заболеваний, такие соединения подобным образом являются подходящими для применения для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения упомянутых заболеваний.
Соединения формулы (I), как определено в любом из вариантов осуществления 1)-19), являются полезными для предотвращения или лечения заболеваний или нарушений, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа.
Такие заболевания или нарушения, в которые вовлечены кальциевые каналы Т-типа, могут быть определены как включающие, в особенности следующие:
эпилепсия (в первую очередь абсансная эпилепсия, детская абсансная эпилепсия и другие формы идиопатической генерализованной эпилепсии, височная эпилепсия);
бессонница и нарушения сна;
боль (в первую очередь воспалительная боль, невропатическая боль, периферическая боль, хроническая боль, связанная с периферическим аксональным повреждением);
неврологические заболевания и нарушения (в первую очередь эссенциальное дрожание, болезнь Паркинсона, шизофрения, депрессия, тревожное расстройство, психоз, нейродегенеративные нарушения, аутизм, наркотическая зависимость);
сердечно-сосудистые заболевания и нарушения (в первую очередь гипертензия, аритмии сердца, фибрилляция предсердий, врожденная сердечная недостаточность, блокада сердца);
злокачественное новообразование; диабет и диабетическая нейропатия; и бесплодие и половая дисфункция.
В первую очередь такие заболевания или нарушения, в которые вовлечены кальциевые каналы Ттипа, относятся к эпилепсии, неврологическим нарушениям и боли. Предпочтительно такие заболевания или нарушения относятся к эпилепсии и боли.
Термин эпилепсия описывает рецидивирующие беспричинные судорожные приступы, где термин судорожный приступ относится к чрезмерной и/или гиперсинхронной электрической активности нейронов. Различные типы эпилепсии раскрыты, например, в публикации [Berg и др., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685], которая включена в настоящую заявку посредством ссылки. Термин эпилепсия, использованный в данной заявке, предпочтительно относится к абсансной эпилепсии, детской абсансной эпилепсии и другим формам идиопатической генерализованной эпилепсии, височной эпилепсии.
Термин боль предпочтительно относится к воспалительной боли, невропатической боли, периферической боли, и хронической боли, связанной с периферическим аксональным повреждением.
Термин неврологические заболевания и нарушения предпочтительно относится к эссенциальному дрожанию, болезни Паркинсона, шизофрении, депрессии, тревожного расстройства, психоза, нейродегенеративным нарушениям, аутизму, наркотической зависимости.
Термин сердечно-сосудистые заболевания и нарушения предпочтительно относится к гипертен
- 30 032873 зии, аритмии сердца, фибрилляции предсердий, врожденной сердечной недостаточности, блокаде сердца.
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-19), также полезны для применения в способе снижения концентрации кальция в нейронной клетке, где упомянутое снижение концентрации кальция достигается путем блокирования кальциевых каналов Т-типа, присутствующих в такой нейронной клетке; упомянутый способ включает введение соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-19).
Соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-19), также полезны для применения в способе снижения вспышек активности в нейронной клетке, где упомянутое снижение вспышек активности достигается путем блокирования кальциевых каналов Т-типа; упомянутый способ включает введение соединения формулы (I), как определено в вариантах осуществления 1)-19).
Получение соединений формулы (I).
Соединения формулы (I) можно получить способами, приведенными ниже, способами, приведенными в экспериментальной части ниже, или аналогичными способами. Оптимальные условия реакций могут варьироваться в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области техники с помощью обычных процедур оптимизации. В приведенных ниже схемах, родовые группы X, Y, R1, R2, (R4)n и (R5)m являются такими, как определено для соединений формулы (I). В некоторых случаях родовые группы R1, R2, (R4)n и (R5)m могут быть несовместимы с набором групп, проиллюстрированном на схемах, и таким образом потребуют применения защитных групп (PG). Применение защитных групп хорошо известно в данной области техники (см., например, Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, WileyInterscience, 1999). В целях данного обсуждения будет предполагаться, что такие защитные группы в случае необходимости находятся на местах. В некоторых случаях конечный продукт можно модифицировать дополнительно, например, операциями с заместителями, с получением нового конечного продукта. Такие операции могут включать, но не ограничиваются ими, реакции восстановления, окисления, алкилирования, ацилирования и гидролиза, которые широко известны специалисту в данной области техники. Полученные соединения также можно превратить в соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли, способом, известным per se.
Соединения общей формулы (I) можно получить по реакции амидного сочетания в качестве заключительной стадии (схема 1). Как правило, соответствующую карбоновую кислоту (IV) можно активировать превращением в соответствующий хлорангидрид кислоты, типично с помощью оксалилхлорида. Альтернативно, карбоновую кислоту (IV) можно непосредственно сочетать с амином (III), используя реагент сочетания, типично HATU или HBTU. В определенных случаях могут образоваться два продукта сочетания, которые затем разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ.
Целевой первичный аминотриазол (III) можно получить из соответствующего нитротриазола (V) посредством алкилирования (соединением типа (VI)) и стадии восстановления. Для стадии восстановления предпочтительно используют цинк или железо.
Аминотриазолы типа (III) также можно получить с помощью перегруппировки Курциуса (схема 3). Подходящий сложный эфир триазол-3-карбоновой кислоты (VIII) можно алкилировать с получением соединения (IX). Омыление приводит к карбоновой кислоте (X), и последующая перегруппировка Курциуса приводит к аминопиразолу (III).
- 31 032873
Схема 3
VIII ιχ
R2
III
Соответствующие бензилхлориды, бензилбромиды или бензилмезилаты, необходимые для стадий алкилирования, описанных на схемах 2 (V VI) и 3 (VIII IX), можно получить в соответствии со стандартными литературными методиками или как описано в примерах ниже.
Третья возможность получения соединения типа III заключается в использовании в качестве исходного вещества 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (схема 4). N-Алкилирование приводит к соединению типа (XI). Селективное восстановление бромида, например ^rMgO (P. Wipf и др., Org. Lett., 2010, 12(20), 4632-4635), приводит к соединению типа (XII) и аминирование по Ульману приводит к соединению типа (III).
R2
Схема 4
R2
XII
Карбоновые кислоты типа (IV) можно получить в соответствии с известными методиками. В частности, сочетание Негиши (схема 5) или подобное сочетание углерод-углерод между (гетеро)арилбромидом типа (XIII) и бромидом (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) приводит к сложному эфиру типа (XIV): гидролиз, обычно в кислых условиях, приводит к кислоте типа (IV). Бромид типа (XIII) является либо коммерчески доступным, либо его можно получить в соответствии с известными методиками (см. экспериментальную часть).
Схема 5
Альтернативно, бензойную кислоту типа (XV) можно превратить в кислоту типа (IV) с помощью перегруппировки Вольфа (схема 6). Кислоту типа (XV) можно восстановить до спирта типа (XVI). Данный спирт затем можно активировать путем превращения в соединение типа (XVII), где LG представляет собой уходящую группу, такую как хлорид, бромид, мезилат или тозилат, и гомологенировать с получением нитрила типа (XVIII): гидролиз затем должен привести к кислоте типа (IV).
В каждом случае, когда это необходимо, заместители R1, R2, R4 и/или R5 в исходном веществе могут присутствовать в виде предшественников и могут быть соответствующим образом превращены с помо
- 32 032873 щью дополнительных обычных превращений во время путей синтеза, представленных в настоящем документе.
В каждом случае, когда соединения формулы (I) получают в форме смесей энантиомеров, энантиомеры можно разделить, используя методы, известные специалистам в данной области техники, например путем образования и разделения диастереомерных солей или с помощью ВЭЖХ на хиральной неподвижной фазе, такой как колонка Regis Whelk-O1(R,R) (10 мкм), колонка Daicel ChiralCel OD-H (5-10 мкм) или колонка Daicel ChiralPak IA (10 мкм), IC (5 мкм) или AD-H (5 мкм). Типичные условия хиральной ВЭЖХ представляют собой изократическую смесь элюента A (EtOH, в присутствии или отсутствии амина, такого как триэтиламин или диэтиламин) и элюента В (гептан), при скорости потока от 0.8 до 150 мл/мин.
Экспериментальная часть
Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его объем.
Сокращения: (как используется здесь и в приведенном выше описании):
Ас Ацетил води. Водный
Вп Бензил
Ви Бутил
CAS Система кодирования в реферативном журнале «Chemical
Abstracts» объед. Объединенный конц. Концентрированный dba Дибензилиденацетон
DBU 1,8-Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
DIBAL Гидрид диизобутилалюминия
DIPEA Диизопропилэтиламин
DMA Диметилацетамид
DMEM Модифицированная по способу Дульбекко среда Игла
ДМФА Ν,Ν-Диметилформамид
ДМСО Диметилсульфоксид
- 33 032873
DPPF 1, Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен
EDTA Этилендиаминтетрауксусная кислота
экв. Эквивалент
Et Этил
Et2O Диэтиловый эфир
EtOAc Этилацетат
EtOH Этанол
ФХ Флэш-хроматография
ч Час
HATU Гексафторфосфат 3-оксид 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-
1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния (CAS 148893-10-1)
HBTU Гексафторфосфат О-бензотриазол-М,М,М',Т4'-тетраметилурония (CAS 94790-37-1)
ВЭЖХ Высокоэффективная жидкостная хроматография 'Ви Изобутил 'Рг Изопропил
ЖХ Жидкостная хроматография
Me Метил
МеОН Метанол мезил Метансульфонил
МН+ Масса протонированной молекулы мин Минута
МС Масс-спектроскопия
ЯМР Ядерный магнитный резонанс орг. Органический
PBS Забуференный фосфатом физиологический раствор
Ph Фенил
Q-Phos 1,2,3,4,5-Пентафенил-Г-(ди-от/?еот-бутилфосфино)ферроцен (СAS
312959-24-3)
к.т. Комнатная температура насыгц. Насыщенный р-р Раствор
TBDMS от/?ет-Бутилдиметилсилил tBu от/?ет-Бутил
TEA Триэтиламин
ТФУ Трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
TCX Тонкослойная хроматография tR Время удержания
X-Phos 2-Дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (CAS
564483-18-7)
Получение примеров
Общие методики.
Общая методика 9 для N-алкилирования пиридина. Смесь 2,5-дибромпиридина, амина и DBU в ДМСО перемешивают при 80°C до завершения реакции. При этом несколько раз может потребоваться добавление амина и DBU. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ дает целевой продукт.
Аналитические условия ЖХ-МС.
Если не указано иное, использовали следующие условия для получения данных аналитической ЖХМС:
Условия 1: Ascentis Express C18 2.7 мкм 2.1 х 30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.05% NH4OH 95%
CH3CN в течение 2.0 мин, 1.4 мл/мин.
Условия 2: колонка Waters Atlantis T3, С18, 5 мкм, 4.6 х 30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ 100% CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин.
Условия 3: колонка Zorbax SB-Aq, 3.5 мкм, 4.6 х 50 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ 100%
- 34 032873
CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин.
Условия 4: Waters XBridge C18, 2.5 мкм, 4.6 х 30 мм, 5% CH3CN/95% Н2О с 0.04% ТФУ 100% CH3CN в течение 1.0 мин, 4.5 мл/мин.
Условия 5: колонка Acquity UPLC CSH С18, 1.7 мкм, 2.1х50 мм от Waters, термостатированная в Acquity UPLC Column Manager при 60°С. Элюенты: A1: H2O + 0.05% HCOOH; B1: CH3CN + 0.045% HCOOH. Метод: Градиент: 2% В 98% В в течение 2.0 мин. Поток: 1.0 мл/мин.
Препаративная ВЭЖХ.
Реакционную смесь часто можно разделить с помощью препаративной ВЭЖХ. Специалист в данной области техники найдет подходящие условия для каждого такого разделения.
Автоматизированная ФХ.
Классическую флэш-хроматографию во многих случаях заменяют автоматизированными системами. Это не изменяет способ разделения per se. Специалист в данной области техники будет в состоянии заменить классический способ ФХ автоматизированным, и наоборот. Можно использовать типичные автоматизированные системы, такие как предоставляемые, например, Buchi, Isco (Combiflash) или Biotage.
Методики получения.
4-Циано-3,5-дифторбензилметансульфонат.
Смесь 2,6-дифтор-4-(гидроксиметил)бензонитрила (WO 2003101423, 1.20 г, 7.10 ммоль) в CH2Cl2 (40 мл) охлаждают до 0°C. Добавляют TEA (1.48 мл, 10.6 ммоль) и мезилхлорид (0.61 мл, 7.8 ммоль). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин и добавляют водн. насыщ. раствор NaHCO3. Фазы разделяют и водн. слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3х). Объединенные орг. слои промывают соляным раствором (1х), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта.
4-(Гидроксиметил)-2-метилбензонитрил.
К раствору 4-бром-3-метилбензилового спирта (1047 мг, 5 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют Zn(CN)2 (330 мг, 2.75 ммоль), Pd2(dba)3 (100 мг, 0.109 ммоль), DPPF (75 мг, 0.135 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (0.11 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 150°C в микроволновой печи в течение 40 мин. Реакцию повторяют дважды, используя те же количества и условия. Объединенные 3 реакционные смеси фильтруют через целит, и осадок на фильтре промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ (FlashMaster, EtO Ас/гептан 0:100 60:40)) с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR =
0.62 мин, условия 3.
4-Циано-3-метилбензилметансульфонат.
При 0°С TEA (2.55 мл, 18.3 ммоль) и метансульфонилхлорид (1.04 мл, 13.4 ммоль) добавляют к раствору 4-(гидроксиметил)-2-метилбензонитрила (1900 мг, 12.2 ммоль) в CH2Cl2 (31.5 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 2 ч. Смесь гасят путем добавления водн. насыщ. раствора NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта.
2- Фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрил.
К раствору 3-бром-4-фторбензилового спирта (0.609 мл, 5.00 ммоль) в DMA (10 мл) добавляют Zn(CN)2 (323 мг, 2.75 ммоль), Pd2(dba)3 (100 мг, 0.109 ммоль), DPPF (77.3 мг, 0.135 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (0.11 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 150°C в микроволновой печи в течение 40 мин. Реакцию повторяют дважды, используя те же количества и условия. Объединенные 3 реакционные смеси фильтруют через целит, осадок на фильтре промывают EtOAc, и фильтрат концентрируют в вакууме. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, колонка 40 г, поток 40 мл/мин, EtOAc/гептан 5:95 60:40) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, условия 3.
3- Циано-4-фторбензилметансульфонат.
При 0°С TEA (3.13 мл, 22.5 ммоль) и метансульфонилхлорид (1.28 мл, 16.5 ммоль) добавляют к раствору 2-фтор-5-(гидроксиметил)бензонитрила (2.27 г, 15.0 ммоль) в CH2Cl2 (39.3 мл). Смесь перемешивают при 0°C в течение 30 мин. Смесь гасят путем добавления водн. насыщ. раствора NaHCO3, и экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3х). Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта.
(4-(Дифторметокси)-3-фторфенил)метанол. Раствор 3-фтор-4-дифторметоксибензальдегида (5.00 г, 26.3 ммоль) в МеОН (70.0 мл) охлаждают до 0°С. Порциями добавляют NaBH4 (1.49 г, 39.4 ммоль). После добавления, смесь перемешивают в течение 3 дней при нагревании до к.т. Добавляют воду (10 мл). Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3х50 мл). Объединенные орг. экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин, условия 3.
4- (Бромметил)-1-(дифторметокси)-2-фторбензол.
- 35 032873
К раствору (4-(дифторметокси)-3-фторфенил)метанола (2.00 г, 10.4 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляют PPh3 (3.00 г, 11.5 ммоль) и СВг4 (4.32 г, 13.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Смесь фильтруют, и фильтрат распределяют между EtOAc и водн. насыщ. раствором NH4Q. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель, EtOAc/гептан 1:99 85:15) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, условия 3.
(3-Фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанол.
NaBH4 (1.36 г, 36.0 ммоль) добавляют порциями к раствору 3-фтор-4-(трифторметокси)бензальдегида (5.00 г, 24.0 ммоль) в МеОН (80 мл) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч при нагревании до к.т. Осторожно добавляют воду и растворители частично удаляют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют с помощью СН2а2 (2х). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.77 мин, условия 3.
4- (Бромметил)-2-фтор-1-(трифторметокси)бензол.
К раствору (3-фтор-4-(трифторметокси)фенил)метанола (4.50 г, 21.4 ммоль) в ТГФ (80 мл) при 0°С добавляют PPh3 (6.18 г, 23.6 ммоль) и СВг4 (8.88 г, 26.8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 4 ч при нагревании до к.т. Смесь фильтруют, и фильтрат распределяют между EtOAc и водн. насыщ. раствором NH4Q. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель, EtOAc/гептан 1:99 85:15) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.94 мин, условия 3.
5- (Гидроксиметил)-2-метилбензонитрил.
К раствору (3-бром-4-метилфенил)метанола (3.02 г, 15.0 ммоль) в DMA (30 мл) добавляют Ζπ(ί’Ν); (989 мг, 8.25 ммоль), Pd2(dba)3 (300 мг, 0.328 ммоль), DPPF (225 мг, 0.406 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (0.33 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 150°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т., фильтруют через целит, и осадок на фильтре промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ (FlashMaster, силикагель 100 г, 45 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100 60:40) с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.62 мин, условия 3.
3-Циано-4-метилбензилметансульфонат.
При 0°С TEA (2.1 мл, 15.1 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.858 мл, 11.1 ммоль) добавляют к раствору 5-(гидроксиметил)-2-метилбензонитрила (1.48 г, 10.1 ммоль) в СН2а2 (26 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 90 мин. Смесь гасят путем добавления водн. насыщ. раствора NaHOO3, и экстрагируют с помощью СН2а2 (3х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта.
3- Циано-4-метоксибензилметансульфонат.
При 0°С TEA (1.81 мл, 13.0 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.741 мл, 9.55 ммоль) добавляют к раствору 5-(гидроксиметил)-2-метоксибензонитрила (1.50 г, 8.68 ммоль) в ТГФ (22 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до к.т. Смесь охлаждают до 0°С и снова добавляют TEA (1.81 мл, 13.0 ммоль) и метансульфонилхлорид (0.741 мл, 9.55 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при к.т. в течение 3 ч. Смесь нагревают до 40°С, и перемешивают при этой температуре в течение ночи. Смесь гасят путем добавления насыщ. водн. раствора NaHGO^ и экстрагируют с помощью СН2а2 (3х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта.
(3,4-Дифтор-5-метоксифенил)метанол.
Комплекс боран-ТГФ (1 M в ТГФ, 53.2 мл, 53.2 ммоль) добавляют по каплям к раствору 3,4дифтор-5-метоксибензойной кислоты (5.00 г, 26.6 ммоль) в ТГФ (136 мл) при к.т. Полученную в результате смесь перемешивают при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляют EtOAc (180 мл) и добавляют соляной раствор (25 мл). Слои разделяют и орг. фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.66 мин, условия 3.
3,4-Дифтор-5-метоксибензилметансульфонат.
При 0°С TEA (5.16 мл, 37 ммоль) и метансульфонилхлорид (2.11 мл, 27.2 ммоль) добавляют к раствору (3,4-дифтор-5-метоксифенил)метанола (4.37 г, 24.7 ммоль) в СН2а2 (64 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют TEA (5.16 мл, 37 ммоль) и затем мезилхлорид (2.11 мл, 27.2 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 90 мин, затем при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь гасят путем добавления водн. насыщ. раствора NaHCO3 и экстрагируют с помощью СН2а2 (3х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ (силикагель 100 г, поток: 45 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100 30:70) с получением сырого указанного в заголовке продукта.
4- (Гидроксиметил)-2-метоксибензонитрил.
- 36 032873
К раствору 2-бром-5-гидроксиметиланизола (0.74 мл, 5 ммоль, 1 экв.) в DMA (10 мл) добавляют 2п(СЫ)2 (330 мг, 2.75 ммоль Pd2(dba)3 (100 мг, 0.109 ммоль), DPPF (75 мг, 0.135 ммоль) и поли(метилгидросилоксан) (0.11 мл). Полученную в результате смесь перемешивают при 150°С в микроволновой печи в течение 40 мин. Реакцию повторяют дважды, используя те же количества и условия. Реакционную смесь фильтруют через целит, осадок на фильтре промывают EtOAc и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ (ComЪiflash, силикагель 24 г, поток: 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100 50:50) с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС:
tR = 0.60 мин, условия 3.
4-Циано-3-метоксибензилметансульфонат.
При 0°С TEA (3.07 мл, 22.1 ммоль) и метансульфонилхлорид (1.26 мл, 16.2 ммоль) добавляют к раствору 4-(гидроксиметил)-2-метоксибензонитрила (2.40 г, 14.7 ммоль) в СН2С12 (40 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Смесь гасят путем добавления водн. насыщ. раствора ЫаНСО3, и экстрагируют с помощью СН2С12 (3х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого указанного в заголовке продукта.
Общая методика получения аминотриазола из 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола.
K.2GO3, (2 экв.) добавляют к раствору 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (1 экв.) в ДМФА (0.1-0.5 М) при
k. т. Медленно добавляют требуемый бензилбромид, бензилхлорид или бензилметансульфонат (1 экв.), и смесь перемешивают до завершения реакции (1 ч-в течение ночи). Растворители частично удаляют при пониженном давлении, и остаток распределяют между водой и EtOAc. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (4х). Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого 2-бензил-4,5-дибром-2Н- l, 2,3-триазола. Продукт необязательно очищают с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, смесь растворителей EtOAc/гептан).
Раствор 2-бензил-4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (1 экв.) в ТГФ (0.20-0.25 М) охлаждают до температуры от -5 до -25°С (время от времени до -78°С). Добавляют iPrMgBr (2 M в ТГФ, 2.1 экв.), и реакционной смеси дают нагреться до температуры от -10°С до к.т. После израсходования исходного вещества (0.33-6 ч), добавляют водн. насыщ. NH4Q. Смесь разбавляют Et2O, и фазы разделяют. Водный слой промывают Et2O (2х). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, смесь растворителей EtOAc/гептан) дает целевой 2-бензил-4-бром-2Н-1,2,3-триазол.
Смесь 2-бензил-4-бром-2Н-1,2,3-триазола (1 экв.) и Си (0.08 экв.) в 25% водн. растворе NH4OH (10 экв.) перемешивают при 90-110°С до завершения реакции (18 ч-6 дней). Смеси дают охладиться до к.т. и добавляют EtOAc. Фазы разделяют, и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого целевого 2-бензил-2Н-1,2,3-триазол-4-амина.
Следуя данной методике были получены следующие соединения.
- 37 032873
Название продукта ЖХ-МС 2-бензил-4,5дибром-2Н-1,2,3триазол tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС 2-бензил-4-бром2Н-1,2,3 -триазол tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС конечный продукт tR (мин.), МН+, условия
2-(4-фторбензил)-2Н-1,2,3- триазол-4-амин 0.94, -, усл. 3 0.86, -, усл. 3 0.62, 193.25, усл. 3
2-(3,4-дифторбензил)-2Н-1,2,3триазол-4-амин 0.95, -, усл. 3 0.88, -, усл. 3 0.66, 211.15, усл. 3
2-(4-метилбензил)-2Н-1,2,3триазол-4-амин - 0.90, -, усл. 3 0.67, 189.30, усл. 3
2-(4-метоксибензил)-2Н-1,2,3триазол-4-амин 0.94, -, усл. 3 0.86, -, усл. 3 0.62, 205.24, усл. 3
4-((4-амино-2Н-1,2,3 -триазол-2ил)метил)бензонитрил 0.90, -, усл.З 0.83, -, усл. 3 -
2-(4-этоксибензил)-2Н-1,2,3- триазо л-4-амин 0.97, -, усл. 3 0.90, -, усл. 3 0.68, 219.11, усл. 3
2-(3,4-диметоксибензил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-амин 0.90, -, усл. 3 0.81, -, усл. 3 0.58, 235.12, усл. 3
2-(3,5-дифтор-4- метоксибензил)-2Н-1,2,3триазол-4-амин 0.95, -, усл. 3 0.89, -, усл. 3 0.69, 241.15, усл. 3
2-(4-(2-метоксиэтокси)бензил)- 2Н-1,2,3 -триазол-4-амин 0.92, -, усл. 3 0.85, -, усл. 3 0.62, 249.16, усл. 3
2-(4-(дифторметокси)бензил)- 2Н-1,2,3 -триазол-4-амин 0.96, -, усл. 3 0.90, -, усл. 3 0.70, 241.11, усл. 3
2-(4-(трифторметокси)бензил)- 2Н-1,2,3 -триазол-4-амин 1.00, -, усл. 3 0.94, -, усл. 3 0.77, 259.07, усл. 3
2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-амин 0.93, -, усл. 3 0.86, -, усл. 3 0.64, 223.19, усл. 3
2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-амин 0.93, -, усл. 3 0.86, -, усл. 3 0.64, 223.13, усл. 3
2-(4-(дифторметокси)-3фторбензил)-2Н-1,2,3 -триазол4-амин 0.93, -, усл. 3 0.90, -, усл. 3 0.72, 300.08, усл. 3
2-(3-фтор-4- (трифторметокси)бензил)-2Н- 1,2,3-триазол-4-амин 0.99, -, усл. 3 0.94, -, усл. 3 0.78, 277.16, усл. 3
Общая методика получения аминотриазола из 4-нитро-2Н-1,2,3-триазола. Раствор 4-нитро-1,2,3триазола (9.6% в ДМФА, 1 экв.) разбавляют в ДМФА до концентрации приблизительно 0.25 М. Добавляют DIPEA (2 экв.). Через 45 мин добавляют требуемый бензилбромид, бензилхлорид или бензилмезилат (1.1 экв.). Смесь перемешивают при 50°C до завершения реакции (24 ч). Смеси дают охладиться до
k. т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, EtOAc/гептан) дает целевое 2-бензил-4-нитро-2Н-1,2,3-триазольное производное.
Смесь исходного 2-бензил-4-нитро-2Н-1,2,3-триазольного производного (1 экв.), Fe (порошок, 325 меш, 3 экв.) и NH4Cl (5 экв.) в смеси 1:2 воды и EtOH (0.2 М) нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре до завершения реакции (1 ч). Смеси дают охладиться до к.т., фильтруют через целит, и растворители частично удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между CH2Cl2 и водой. Водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (4х). Объединенные орг. слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением целевого 2-бензил-2Н- l, 2,3-триазол-4-аминного производного.
Следуя данной методике, были получены следующие соединения.
Название продукта ЖХ-МС 2-бензил-4-нитро-2Н1,2,3-триазол tR (мин.), МН , условия ЖХ-МС конечный продукт tR (мин.), МН+, условия
4-((4-амино-2Н-1,2,3 -триазол-2- ил)метил)-2-фторбензонитрил - 0.64, 218.10, усл. 3
Общая методика получения аминотриазола из метил или этил 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата.
Раствор метил 2Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилата (1 экв.) в ДМФА (0.1-0.2 М) охлаждают до 0°C. Добавляют NaH (55% суспензия в масле, приблизительно 1.15 экв.), и смесь перемешивают при 0°C в течение 15-45 мин. Добавляют требуемый бензилбромид, бензилхлорид или бензилмезилат (1.1 экв.). Смесь перемешивают до израсходования исходного вещества (6-24 ч) при нагревании до к.т. При необходимости, смесь можно нагреть до 60°C. Смесь распределяют между водн. насыщ. раствором NaHCO3 и EtOAc. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (3х). Объединенные орг. слои промывают соляным раствором (1х), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, EtOAc/гептан) или с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (CHsCN/вода) дает целевое метил или этил 2-бензил-2Н-1,2,3-триазол-4карбоксилатное производное.
- 38 032873
M водн. раствор LiOH (4-5 экв.) добавляют к раствору требуемого метил или этил 2-бензил-2Н-
1.2.3- триазол-4-карбоксилатного производного (1 экв.) в смеси 5:1 ТГФ и МеОН (0.05 М). Смесь перемешивают при к.т. до израсходования исходного вещества (1 ч-в течение ночи). Растворители частично удаляют при пониженном давлении, и остаток подкисляют до рН 4 с помощью 2 М водн. раствора НС1. Непрерывное экстрагирование с помощью СН2С12 приводит к орг. слою, который сушат над MgSO4 и фильтруют. Удаление растворителей при пониженном давлении дает целевое производное 2-бензил-2Н-
1.2.3- триазол-4-карбоновой кислоты. Также можно использовать альтернативные условия омыления, как, например, водн. раствор NaOH/EtOH + ТГФ.
TEA (2 экв.) и (PhO)2P(O)N3 (1.2 экв.) добавляют к раствору требуемого производного 2-бензил-2Н-
1.2.3- триазол-4-карбоновой кислоты (1 экв.) в толуоле (0.05-0.1 М) при к.т. Смесь нагревают до 80°С при перемешивании и добавляют Me3Si(GH2)2OH (1.5 экв.). Смесь перемешивают при 90-100°С до израсходования исходных веществ (2-4 ч). Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, EtOAc/гептан) дает целевое 2-(триметилсилил)этил (2-бензил-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)карбаматное производное.
TBAF (1.5 экв.) медленно добавляют к раствору требуемого 2-(триметилсилил)этил (2-бензил-2Н-
1.2.3- триазол-4-ил)карбаматного производного (1 экв.) в ТГФ (0.25-0.5 М) при 0°С. Смесь перемешивают до израсходования исходного вещества (1-24 ч) при нагревании до к.т. Смесь распределяют между EtOAc и 10% водн. раствором Na^O3. Орг. слой промывают 10% водн. раствором Na^O3 (4х), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением целевого 2бензил-2Н-1,2,3-триазол-4-амина.
Следуя данной методике были получены следующие соединения.
Название продукта ЖХ-МС метил 2бензил-2Н1,2,3-триазол4-карбоксилат tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС 2-бензил-2Н1,2,3-триазол4-карбоновая кислота tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС 2(триметилсили л)этил(2бензил-2Н1,2,3-триазол4-ил)карбамат tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС конечный продукт tR (мин.), МН+, условия
4-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2фтор-6метоксибензонитрил1) 0.70, -, усл. 3 0.96, -, усл. 3 0.68, -, усл. 3
4-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2метилбензонитрил 0.69, -, усл. 4 0.68, 242.33, усл. 3 0.96, -, усл. 3 0.92, 214.07, усл. 2
5-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2фторбензонитрил 0.72, 275.07, усл. 4 0.66, -, усл. 3 0.95, -, усл. 3 0.62, 218.13, усл. 3
5-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2метилбензонитрил 0.69, 257.18, усл. 4 0.68, 242.30, усл. 3 0.96, -, усл. 3 1.26, 255.28, усл. 3
5-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2метоксибензонитрил 0.65, 273.14, усл. 4 0.66, 259.14, усл. 3 0.94, -, усл. 3 0.86, 230.20, усл. 3
2-(3,4-дифтор-5- метоксибензил)-2Н-1,2,3триазол-4-амин 0.74, 284.15, усл. 4 0.72, -, усл. 3 0.98, -, усл. 3 1.05, 241.21, усл. 3
4-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2-ил)метил)-2метоксибензонитрил 0.67, 300.18, усл. 3 0.95, -, усл. 3 0.63, 230.23, усл. 3
5-((4-амино-2Н-1,2,3триазол-2ил)метил)пиколинонитри л 0.65, 244.17, усл. 3 0.52, 230.16, усл. 31 2) 0.89, 345.12, усл. 3 0.47, 201.21, усл. 3
1) Из 4-циано-3,5-дифторбензилметансульфоната, с вытеснением фтора посредством МеОН во время омыления.
2) Условия: к раствору сложного эфира (2460 мг, 10.1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляют 1
M водн. раствор HQ (150 мл). Р-р. нагревают при 75°С в течение 28 ч.
Смесь частично упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют 2 М водн. раствором HQ, и экстрагируют с помощью С^С^ (6х). Объединенные органические слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением сырого целевого продукта.
Метил 2-(4-циклобутоксифенил)ацетат.
Бромциклобутан (500 мг, 3.70 ммоль) и K^O3 (1.25 г, 9.03 ммоль) добавляют к раствору метил 4гидроксифенилацетата (500 мг, 3.01 ммоль) в ДМФА (5 мл). Смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч, и дают охладиться до к.т. Растворители частично удаляют при пониженном давлении, и остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ (силикагель, EtOAc/гептан) с получением указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.89 мин, условия 3.
- 39 032873
Метил 2-(4-(винилокси)фенил)ацетат.
Смесь метил-4-гидроксифенилацетата (1.66 г, 10 ммоль), винилацетата (1.84 мл, 20.0 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(1) (133 мг, 0.20 ммоль) и Na2CO3 (636 мг, 6.00 ммоль) в толуоле (10 мл) перемешивают при 100°C в течение 2.5 ч. Затем добавляют воду, и смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, и концентрируют при пониженном давлении. Очистка с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, 50 г силикагель, EtOAc/гептан 1:9 4:6, 50 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.83 мин (условия 3).
Метил 2-(4-циклопропоксифенил)ацетат.
При -5°С Et2Zn (1.0 М в гексанах, 4.8 мл, 4.8 ммоль) добавляют к раствору метил 2-(4(винилокси)фенил)ацетата (384 мг, 2.00 ммоль) и CH2ClI (0.525 мл, 7.20 ммоль) в CH2Cl2 (15.2 мл). Смесь перемешивают при температуре между -5 и 0°C в течение 4 ч, и гасят водн. насыщ. раствором NH4Cl. Смесь экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Biotage, силикагель 25 г, EtOAc/гептан 1:19 4:6, 25 мл/мин) дает указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин (условия 3).
5-Бром-№циклопропил-№метилпиридин-2-амин.
Получают в соответствии с общей методикой 9 из 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида N-циклопропилметиламина (486 мг, 4.52 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл). Те же количества гидрохлорида N-циклопропилметиламина и DBU добавляют снова спустя 24 ч, и реакцию завершают через 7 дней. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85, силикагель 20 г, поток 13 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
5-Бром-Н-(циклопропилметил)-Н-метилпиридин-2-амин.
Смесь 2,5-дибромпиридина (2.00 г, 8.44 ммоль), гидрохлорида (циклопропилметил)метиламина (1.10, 9.03 ммоль) и DBU (2.70 мл, 18.1 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 дней. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель 20 г, EtOAc/гептан 2:98 3:97
5:95 10:90 15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.59 мин, МН+ = 240.96 (условия 3).
(рац)-1-Бром-4-(1-метоксиэтил)бензол.
NaH (55% в масле, 197 мг, приблизительно 4.51 ммоль) добавляют к раствору (рац)-1-(4бромфенил)этанола (605 мг, 3.01 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и добавляют MeI (0.94 мл, 15 ммоль). Смеси дают нагреться до к.т., и перемешивают в течение 4 ч. Добавляют небольшое количество воды, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют CH2Cl2, и сушат над MgSO4. Смесь фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99 3:97 5:95
8:92, силикагель 20 г, поток 18 мл/мин) дает указанный в заголовке продукт.
5-Бром-Ы,№диэтилпиридин-2-амин.
Смесь 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), диэтиламина (0.469 мл, 4.52 ммоль) и DBU (0.674 мл, 4.52 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 2 недель, при этом диэтиламин (0.469 мл, 4.52 ммоль) и DBU (0.674 мл, 4.52 ммоль) добавляют каждые 2 дня. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель 20 г, EtOAc/гептан 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85 20:80) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.53 мин, МН+ = 231.00 (условия 3).
5-Бром-2-(3,3-дифторпирролидин-1 -ил)пиридин.
Смесь 2,5-дибромпиридина (1.00 г, 4.22 ммоль), гидрохлорида 3,3-дифторпирролидина (1.33 г, 9.04 ммоль) и DBU (2.70 мл, 18.1 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 72 ч. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель 20 г, EtOAc/гептан 2:98 3:97 5:95 10:90
15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.78 мин, МН+ = 264.91 (условия 3).
5-Бром-2-(пирролидин-1-ил)пиридин.
Смесь 2,5-дибромпиридина (2.00 г, 8.44 ммоль), пирролидина (0.698 мл, 8.44 ммоль) и DBU (1.35 мл, 9.03 ммоль) в ДМСО (30 мл) перемешивают при 80°C в течение 4 дней. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель 20 г, EtOAc/гептан 2:98 3:97 5:95 10:90 15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.48 мин, МН+ = 229.01 (условия 3).
-(4-Бромфенил)-3 -метоксиоксетан.
3-(4-Бромфенил)оксетан-3-ол (WO2008156726, 150 мг, 0.65 ммоль) растворяют в ДМФА (2.00 мл). Смесь охлаждают до 0°C и добавляют NaH (29 мг, 0.72 ммоль). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°C и добавляют MeI (0.05 мл, 0.79 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 дней. Добавляют
- 40 032873 воду. Смесь экстрагируют эфиром. Объединенные орг. экстракты сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, колонка 24 г, скорость потока 35 мл/мин, EtOAc/гептан 0:100 10:90 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 205.30 (условия 3).
Оксетан-3-илметил 4-метилбензолсульфонат.
п-Толуолсульфонилхлорид (370 мг, 1.94 ммоль) растворяют в пиридине (1.62 мл, 20 ммоль). Добавляют 3-оксетанметанол (150 мг, 1.62 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 3 ч. Раствор разбавляют EtOAc и промывают 0.1 M водн. раствором HCl и водн. насыщ. раствором NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 50:50) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.75 мин, МН = 243.12 (условия 3).
3-((4-Бромфенокси)метил)-3-оксетан.
Смесь оксетан-3-илметил 4-метилбензолсульфоната (300 мг, 1.24 ммоль), 4-бромфенола (236 мг, 1.36 ммоль), KI (88 мг, 0.43 ммоль) и K2CO3 (342 мг, 2.48 ммоль) в ДМФА (1.8 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, силикагель 12 г, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.82 мин (условия 3).
(3,3-Дифторциклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат.
п-Толуолсульфонилхлорид (281 мг, 1.47 ммоль) растворяют в пиридине (1.23 мл). Добавляют (3,3дифторциклобутил)метанол (150 мг, 1.23 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляют EtOAc и промывают 0.1 M водн. раствором HCl и водн. насыщ. раствором NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
1-Бром-4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)бензол.
Смесь (3,3-дифторциклобутил)метил 4-метилбензолсульфоната (227 мг, 0.822 ммоль), 4бромфенола (156 мг, 0.904 ммоль), KI (59 мг, 0.35 ммоль) и K2CO3 (227 мг, 1.64 ммоль) в ДМФА (1.2 мл) перемешивают при 130°C в течение 2.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, силикагель 12 г, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.97 мин (условия 3).
(3-Метилоксетан-3-ил) метил 4-метилбензолсульфонат.
п-Толуолсульфонилхлорид (2.17 г, 11.4 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (9.5 мл) при к.т. Добавляют пиридин (1.53 мл, 19 ммоль) и затем 3-метил-3-оксетанметанол (0.977 мл, 9.5 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 4 ч. Раствор разбавляют CH2Cl2 и промывают 0.1 M водн. раствором HCl и водн. насыщ. раствором NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, EtOAc/гептан 0:100 60:40) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 257.17 (условия 3).
3-((4-Бромфенокси)метил)-3-метилоксетан.
Смесь (3-метилоксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (500 мг, 1.95 ммоль), 4-бромфенола (371 мг, 2.15 ммоль), KI (139 мг, 0.839 ммоль) и K2CO3 (539 мг, 3.9 ммоль) в ДМФА (2.8 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, картридж 12 г, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.87 мин (условия 3).
-Бром-4-(3,3-дифторциклобутокси)бензол.
PPh3 (267 мг, 1.02 ммоль) растворяют в сухом толуоле (2 мл) и охлаждают до 0°C. По каплям добавляют диэтил азодикарбоксилат (0.165 мл, 1.02 ммоль) и светло-желтый раствор перемешивают при 0°C в течение 10 мин. Добавляют раствор 3,3-дифторциклобутанола (100 мг, 0.925 ммоль) в толуоле (0.8 мл). После перемешивания в течение еще 10 мин при к.т., добавляют 4-бромфенол (160 мг, 0.925 ммоль) и раствор перемешивают при 100°С в течение ночи. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Combiflash, силикагель 40 г, EtOAc/гептан 0:100 5:95) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR =
0.94 мин (условия 3).
-Бром-3 -фтор-2-(пирролидин-1 -ил)пиридин.
К раствору 5-бром-2,3-дифторпиридина (680 мг, 3.51 ммоль) в ДМСО (20 мл), добавляют пирролидин (0.307 мл, 3.68 ммоль) и затем DBU (1.10 мл, 7.36 ммоль). Смесь нагревают до 80°C и перемешивают при этой температуре в течение одного дня. Смеси дают охладиться до к.т. Смесь разбавляют водн. насыщ. раствором NaHCO3 (200 мл) и EtOAc (200 мл). Слои разделяют, и водн. слой экстрагируют с помощью EtOAc (1 х 100 мл). Объединенные органические слои промывают водн. насыщ. раствором NaHCO3
- 41 032873 (2 х 200 мл), и соляным раствором (1 х 100 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин, МН+ = 245.09 (условия 3).
(3-Фтороксетан-3-ил) метил 4-метилбензолсульфонат.
п-Толуолсульфонилхлорид (216 мг, 1.13 ммоль) растворяют в CH2Cl2 (0.95 мл). Добавляют пиридин (0.152 мл, 1.89 ммоль) и (3-фтороксетан-3-ил)метанол (WO 2011084402, 100 мг, 0.943 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение 6 ч. Раствор разбавляют CH2Cl2 и промывают 0.1 M водн. раствором HCl и водн. насыщ. раствором NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин, МН+ = 261.13 (условия 3).
-((4-Бромфенокси)метил)-3 -фтороксетан.
Смесь (3-фтороксетан-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната (138 мг, 0.530 ммоль), 4-бромфенола (101 мг, 0.583 ммоль), KI (38 мг, 0.23 ммоль) и K2CO3 (147 мг, 1.06 ммоль) в ДМФА (0.75 мл) перемешивают при 130°C в течение 1.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, силикагель 12 г, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.84 мин (условия 3).
(3,3-Дифтор-1 -метилциклобутил)метил 4-метилбензолсульфонат.
п-Толуолсульфонилхлорид (252 мг, 1.32 ммоль) растворяют в пиридине (1.1 мл). Добавляют (3,3дифтор-1-метилциклобутил)метанол (150 мг, 1.10 ммоль). Раствор перемешивают при к.т. в течение ночи. Раствор разбавляют EtOAc и промывают 0.1 M водн. раствором HCl и водн. насыщ. раствором NaHCO3. Орг. слой сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.93 мин, МН+ = 243.12 (условия 3).
1- Бром-4-((3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метокси)бензол.
Смесь (3,3-дифтор-1-метилциклобутил)метил 4-метилбензолсульфоната (232 мг, 0.799 ммоль), 4бромфенола (152 мг, 0.879 ммоль), KI (57 мг, 0.34 ммоль) и K2CO3 (221 мг, 1.60 ммоль) в ДМФА (1.2 мл) перемешивают при 130°C в течение 2.5 ч. Смеси дают охладиться до к.т. и распределяют между EtOAc и водой. Орг. слой промывают водой (3х), сушат над Na2SO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка сырого продукта с помощью ФХ (Combiflash, силикагель 12 г, EtOAc/гептан 0:100 30:70) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 1.01 мин (условия 3).
Метил 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетат.
К охлаждаемому льдом раствору метил 4-гидрокси-3-метилфенилацетата (0.33 мл, 2 ммоль) и Cs2CO3 (1.30 г, 4.00 ммоль) в ДМФА (5.3 мл) по каплям добавляют 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (0.46 мл, 3.0 ммоль). Смесь перемешивают при к.т. в течение 3 дней при нагревании до к.т. Смесь распределяют между водой (10 мл) и EtOAc (10 мл). Слои разделяют. Водный слой экстрагируют с помощью EtOAc (2х5 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 х 10 мл) и соляным раствором (1х 10 мл), сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.90 мин (условия 3).
2- (3 -Метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)уксусная кислота.
К раствору метил 2-(3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил)ацетата (710 мг, 2.59 ммоль) в ТГФ (8.2 мл) и МеОН (2 мл), добавляют 1 M водн. раствор NaOH (2.8 мл). Раствор перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и промывают EtOAc (1 х). Водн. фазу подкисляют 1 M водн. раствором HCl. Смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3 х). Объединенные органические слои сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта. ЖХ-МС: tR = 0.80 мин (условия 3).
-Бромметил-2,6 -дифторбензонитрил.
2.6- Дифтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил (WO 2003101423, 2.97 г, 17.6 ммоль) растворяют в ТГФ (80 мл). Добавляют PPh3 (5.07 г, 19.3 ммоль) и смесь охлаждают до 0°C. Порциями добавляют CBr4 (7.28 г, 22.0 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 ч при нагревании до к.т. Смесь фильтруют, и фильтрат распределяют между EtOAc и водн. насыщ. раствором NH4Cl. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, силикагель 50 г, поток 26 мл/мин, EtOAc/гептан 1:99 3:97 8:92 15:85) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.85 мин (условия 3).
2.6- Дифтор-4-((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрил.
Получают в соответствии с общей методикой 4 из K2CO3 (2.13 г, 15.4 ммоль), 4-бромметил-2,6дифторбензонитрила (716 мг, 3.09 ммоль), 5-нитро-1Н-пиразола (349 мг, 3.09 ммоль) и Bu4NBr (114 мг, 0.309 ммоль) в ацетоне (7 мл). Реакцию завершают через 1 ч. Очистка сырого продукта с помощью автоматизированной ФХ (Buchi, EtOAc/гептан 1:99 10:90 20:80 50:50 80:20, силикагель 24 г, поток мл/мин) дает указанный в заголовке продукт. ЖХ-МС: tR = 0.81 мин, МН = 242.22 (условия 3).
4-((3-Амино-1Н-пиразол-1-ил)метил)-2,6-дифторбензонитрил.
- 42 032873
Получают в соответствии с общей методикой 5 из Fe (порошок, 358 мг, 6.42 ммоль), 2,6-дифтор-4((3-нитро-1Н-пиразол-1-ил)метил)бензонитрила (565 мг, 2.14 ммоль) и NH4Cl (572 мг, 10.7 ммоль) в смеси 2:1 EtOH и воды (21 мл). Реакцию завершают через 45 мин при 85°C. Это дает сырое указанное в заголовке соединение. ЖХ-МС: tR = 0.60 мин, МН+ = 276.16 (условия 3).
Общая методика получения производных арилуксусной кислоты. Раствор бромарила/бромгетероарила (1 экв.), хлорида (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)цинка(П) (0.5М в Et2O, 1.2 экв.)), Pd2(dba)3 (0.05 экв.) и Q-Phos или X-Phos (0.1 экв.) в диоксане или ТГФ (0.5М) перемешивают при температуре между к.т. и 90°C до израсходования исходных веществ (0.33-48 ч). Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Хроматографическая очистка дает трет-бутил арилацетат.
При 0°C приготавливают раствор трет-бутил арилацетата в кислоте (HCl/диоксан, или НСООН) с необязательным добавлением CH2Cl2. Эту смесь перемешивают при 0°C и необязательно нагревают до к.т. до израсходования исходного вещества. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого целевого производного арилуксусной кислоты.
Следуя данной методике были получены следующие примеры.
Название продукта ЖХ-МС /77/2(7/77-ОТТИ Л арилацетат tR (мин.), МН+, условия ЖХ-МС конечный продукт tR (мин.), МН+, условия Кислота, используемая для гидролиза сложного эфира
2-(1-метил-1Н-индазол-5ил)уксусная кислота 0.88, 247.14, усл. 3 0.60, -, усл. 3 4M HC1 / диоксан
2-( 1 -метил- 1Н-индол-5 ил)уксусная кислота 0.94, 246.28, усл. 3 0.69, -, усл. 3 См. условия ниже
2-(4- циклобутоксифенил)уксусная кислота 0.89, -, усл.З (сложный метиловый эфир, см. выше) 0.77, -, усл. 3 См. условия ниже
2-(4- циклопропоксифенил)уксусная кислота 0.84, -, усл.З (сложный метиловый эфир, см. выше) 0.71, -, усл. 3 См. условия ниже
2-(6- (циклопропил(метил)амино)пир идин-3-ил)уксусная кислота 4M HC1 / диоксан
2-(6- ((циклопропилметил)(метил)ам ино)пир идин-3 -ил)уксусная кислота 4M HC1 / диоксан
(рац)-2-(4-(1метоксиэтил)фенил)уксусная кислота 0.93, -, усл. 3 0.65, -, усл. 3 4M HC1 / диоксан
- 43 032873
2-(4-(3-фтороксетан-Зил)фенил)уксусная кислота 0.90, -, усл. 3 0.63, -, усл. 3 нсоон
2-(1Н-индол-5-ил)уксусная кислота 0.89, 232.19, усл. 3 0.69, -, усл. 3 См. условия ниже
2-(6-(диэтиламино)пиридин-3ил)уксусная кислота 0.66, 265.17, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(6-(3,3 -дифторпирролидин-1 ил)пирид ин-3 -ил)уксусная кислота 0.65, 299.17, усл. 3 0.42, 242.90, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(6-(пирролидин-1 ил)пирид ин-3 -ил)уксусная кислота 0.63, 263.14, усл. 3 0.42, 207.22, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-( 1,3,3 -триметил-2оксоиндо лин-5 -ил)уксусная кислота 0.89, 290.01, усл. 3 0.63, 275.23, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(4-(3-метоксиоксетан-3ил)фенил)уксусная кислота 0.87, -, усл. 3 0.59, -, усл. 3 НСООН
2-(3,3-диметил-2-оксоиндолин- 5-ил)уксусная кислота 0.83, 276.28, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(4-(3-метилоксетан-3ил)фенил)уксусная кислота 0.91, -, усл. 3 0.64, -, усл. 3 НСООН
2-(4-(оксетан-3ил)фенил)уксусная кислота - - нсоон
2-( 1 -этил-ΙΗ-инд азо л-5 ил)уксусная кислота 0.90, -, усл. 3 0.64, 205.21, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5ил)уксусная кислота 0.90, 261.23, усл. 3 0.63, 205.20, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(3 -циклопропил- 1Н-индазол- 5-нл)уксусная кислота 0.87, 273.32, усл. 3 0.64, 217.13, усл. 1 4М НС1 / диоксан
2-( 1 -бутил- 1Н-индазол-5ил)уксусная кислота 0.89, 289.26, усл. 3 0.82, 233.15, усл. 1 4М НС1 / диоксан
2-(2-метил-1Н-индол-5ил)уксусная кислота 0.91, 246.19, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(3 -бутил- 1Н-индазол-5ил)уксусная кислота 0.93, 289.26, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-( 1 -изопропил-ΙΗ-инд азо л-5ил)уксусная кислота 0.94, 275.30, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-( 1 -пропил-ΙΗ-индазол-5 ил)уксусная кислота 0.94, 275.14, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-(3 -циклопропил-1 -метил- 1Ниндазол-5-ил)уксусная кислота 0.93, 287.18, усл. 3 - 4М НС1 / диоксан
2-( 1-метил-1Н-пиразоло [3,4Ь] пиридин-5 -ил)уксусная кислота 0.83, 248.28, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(3-(трифторметил)-1Н- индазол-5-ил)уксусная кислота - - 4М НС1 / диоксан
2-(4-(оксетан-3илметокси)фенил)уксусная кислота 0.89, -, усл. 3 0.61, -, усл. 3 НСООН
2-(4-((3,3дифторциклобутил)метокси)фен ил)уксусная кислота 1.00, -, усл. 3 0.80, -, усл. 3 нсоон
- 44 032873
2-(4-((3-метилоксетан-Зил)метокси)фенил)уксусная кислота 0.93, -, усл. 3 0.68, -, усл. 3 нсоон
2-(4-( 1 -(трифторметил) циклопропил)фенил)уксусная кислота 1.02, -, усл. 3 0.82, 244.21, усл. 3 нсоон
2-(4-(3,3-дифторциклобутокси) фенил)уксусная кислота 0.98, -, усл. 3 0.77, -, усл. 3 нсоон
2-(4-(2-цианопропан-2ил)фенил)уксусная кислота 0.94, 260.28, усл. 3 0.70, -, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(5-фтор-6-(пирролидин-1ил)пирид ин-3 -ил)уксусная кислота 0.66, 281.22, усл. 3 0.44, 225.16, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-( 1 -метил- 1Н-индазол-6ил)уксусная кислота 0.88, 247.14, усл. 3 0.60., -, усл. 3 4М НС1 / диоксан
2-(4-((3-фтороксетан-3ил)метокси)фенил)уксусная кислота 0.91, -, усл. 3 0.65, -, усл. 3 НСООН
2-(4-((3,3-дифтор-1метилциклобутил)метокси)фени л)уксусная кислота 1.04, -, усл. 3 0.85, -, усл. 3 нсоон
2-(4-(1цианоциклопропил)фенил)уксус ная кислота 0.92, 258.14, усл. 3 0.68, -, усл. 3 ТФУ
2-(4-(пентафтор-Х6сульфанил)фенил)уксусная кислота 0.89, -, усл. 3 0.66, 281.22, усл. 3 нсоон
2-(4-( 1,1,1 -трифтор-2метилпропан-2ил)фенил)уксусная кислота 1.02, -, усл. 3 0.82, -, усл. 3 ТФУ
pa4-2-(4-((lR*,2R*)-2- (трифторметил)циклопропил)фе нил)уксусная кислота 1.01, -, усл. 3 0.82, -, усл. 3 ТФУ
2-(1 -Метил-1 Н-индол- 5 -ил)уксусная кислота.
Смесь трет-бутил 2-(1Н-индол-5-ил)ацетата (53 мг, 0.22 ммоль) и NaOH (11 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревают до 55°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СЩСЦ и водн. 1 M HQ добавляют до рН 2-3. Фазы разделяют, и орг. слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения. ЖХ-МС: tR = 0.69 мин (условия 3).
2-(4-Циклобутоксифенил)уксусная кислота.
Раствор метил 2-(4-циклобутоксифенил)ацетата (440 мг, 2.00 ммоль) и 2.5 М водн. раствор NaOH (3 мл) в МеОН (6 мл) перемешивают при к.т. в течение 1 ч. Растворители частично удаляют при пониженном давлении, и остаток покрывают СИ2С12. 1 M водн. раствор HQ добавляют до достижения рН = 3, и фазы разделяют на Separator®. Орг. слой сушат над MgSO4, фильтруют и растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке продукта.
2-(4-Циклопропоксифенил)уксусная кислота.
Раствор метил 2-(4-циклопропоксифенил)ацетата (364 мг, 1.76 ммоль) и LiOH-H2O (111 мг, 2.65 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:1:1) (10 мл) перемешивают при 0°С в течение 3 ч. Смесь подкисляют 1 М водн. раствором HQ до рН 3 и экстрагируют с помощью EtOAc. Объединенные орг. слои промывают соляным раствором, сушат над MgSO4 и фильтруют. Удаление растворителей при пониженном давлении дает сырое указанное в заголовке соединение.
2-(1 Н-Индол-5-ил)уксусная кислота.
Смесь трет-бутил 2-(1Н-индол-5-ил)ацетата (50 мг, 0.22 ммоль) и NaOH (11 мг, 0.26 ммоль) в МеОН (4 мл) нагревают до 55°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Смеси дают охладиться до к.т., и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют СИ2С12, и 1 M водн. раствор HQ добавляют до рН 2-3. Фазы разделяют, и орг. слой сушат над MgSO4 и фильтруют. Растворители удаляют при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения.
Общая методика амидного сочетания.
Если не указано иное, смесь целевой карбоновой кислоты (1 экв.), целевого амина (1 экв.), Nметилморфолина или DIPEA (5 экв.) и HATU или HBTU (1 экв.) в ДМФА (0.1-0.2 М) перемешивают до завершения реакции (1 ч-в течение ночи). Растворители удаляют при пониженном давлении. Необязательно выполняют обработку водой (с добавлением основания и/или кислоты). Остаток очищают с помощью автоматизированной ФХ или с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта. Альтернативно, продукт можно выделить путем кристаллизации.
- 45 032873
Следуя данной методике были получены следующие примеры.
Номер примера Название продукта ЖХ-МС tR (мин.), МН+, условия
1 Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (4-изопропилфенил)-ацетамид 0.95, 353.26, усл. 3
2 2-(4-Диметиламинофенил)-Т4-[2-(4-фторбензил)- 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.57, 354.23, усл. 2
5 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.96, 371.28, усл. 3
6 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.85, 383.29, усл. 3
7 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.90, 382.29, усл. 3
8 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.86, 368.29, усл. 3
9 2-(4-Циклобутоксифенил)-Т4-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.94, 399.31, усл. 3
10 2-(4-Циклопропоксифенил)-Т4-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.92, 385.19, усл. 3
И 2-[6-(Циклопропил(метил)амино)-пиридин-3-ил]Т4-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 0.67, 399.32, усл. 3
12 2-[6-(Циклопропилметилметиламино)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-ацетамид 0.70, 413.32, усл. 3
13 рац-Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4- ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)-фенил]-ацетамид 0.88, 387.32, усл. 3
14 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.86, 403.03, усл. 3
15 Ч-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.85, 368.25, усл. 3
16 2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Т4-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.69, 401.21, усл. 3
17 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.69, 435.25, усл. 3
18 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.67, 399.33, усл. 3
19 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-lH-индол5-ил)-ацетамид 0.85, 426.31, усл. 3
20 1Ч-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.84, 415.31, усл. 3
21 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]2-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-ИИДОЛ-5ил)-ацетамид 0.80, 453.22(i), усл. 3
22 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.87, 399.13, усл. 3
23 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(4-оксетан-3-илфенил)-ацетамид 0.84, 385.06, усл. 3
24 2-(4-Изопропилфенил)-Н-[2-(4-метилбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.97, 349.37, усл. 3
- 46 032873
25 2-(4-Изопропилфенил)-18Г-[2-(4-метоксибензил)- 2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-ацетамид 0.94, 365.35, усл. 3
26 М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (4-изопропилфенил)-ацетамид 0.93, 360.34, усл. 3
27 ]М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.33, 397.08, усл. 1
28 М-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.29, 397.08, усл. 1
29 2-(3-Циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-18Г-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.29, 409.12, усл. 1
30 2-(1-Бутил-1Н-индазол-5-ил)-18Г-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.53, 425.13, усл. 1
31 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 1.39, 382.09, усл. 1
32 2-(3-Бутил-1Н-индазол-5-ил)-18Г-[2-(3,4- дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.42, 425.05, усл. 1
33 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-изопропил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.42, 411.05, усл. 1
34 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.42, 411.13, усл. 1
35 2-(3 -Циклопропил-1 -метил- 1Н-индазол-5-ил)-18[[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 1.41, 422.99, усл. 1
38 ТЧ-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил)ацетамид 1.14, 384.04, усл. 1
39 Т4-[2-(3,4-Дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.88, 437.13, усл. 3
40 Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.91, 390.25, усл. 3
41 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(4-этоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-ацетамид 0.70, 443.24, усл. 3
42 Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- [4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.88, 407.32, усл. 3
43 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-18Г-[2-(4-этоксибензил)- 2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-ацетамид 0.99, 393.32, усл. 3
44 Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (4-изопропилфенил)-ацетамид 0.97, 379.31, усл. 3
45 Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.68, 407.03, усл. 3
46 Т4-[2-(4-Этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1 -метил-1 Н-инд азол-5 -ил)-ацетамид 0.86, 391.27, усл. 3
47 2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Т4-[2-(3,4диметоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 0.64, 425.27, усл. 3
- 47 032873
48 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.64, 459.23, усл. 3
49 2-(4-т/?ет-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(3,4диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 0.94, 409.29, усл. 3
50 Т4-[2-(3,4-Диметоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.92, 395.30, усл. 3
51 Т4-[2-(3,4-Диметоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.62, 423.39, усл. 3
52 Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.88, 364.25, усл. 3
53 Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2- [4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.85, 381.29, усл. 3
54 2-(4-т/?ет-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(4-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.97, 367.31, усл. 3
55 Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (6-пирролидин-1-илпир идин-3-ил)-ацетамид 0.65, 381.28, усл. 3
56 Т4-[2-(4-Фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.83, 365.29, усл. 3
57 Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.88, 376.27, усл. 3
58 2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-Ь>Г-[2-(4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.67, 395.25, усл. 3
59 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамид 0.67, 429.25, усл. 3
60 Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]- 2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.84, 393.29, усл. 3
61 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(4-метоксибензил)- 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.97, 379.31, усл. 3
62 Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]- 2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)-ацетамид 0.65, 393.32, усл. 3
63 Т4-[2-(4-Метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]- 2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.82, 377.28, усл. 3
64 Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.90, 360.04, усл. 3
65 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(4-метилбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-ацетамид 0.69, 413.03, усл. 3
66 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Ь>Г-[2-(4-метилбензил)- 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.99, 363.08, усл. 3
67 14-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- [4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 0.87, 377.02, усл. 3
- 48 032873
68 Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (6-пирролидин-1-илпир идин-3-ил)-ацетамид 0.68, 377.04, усл. 3
69 Т4-[2-(4-Метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1 -метил-1 Н-инд азол-5 -ил)-ацетамид 0.85, 361.02, усл. 3
70 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 0.87, 388.99, усл. 3
71 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамид 0.67, 441.96, усл. 3
72 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)-фенил]- ацетамид 0.84, 405.99, усл. 3
73 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-М-[2-(4-циано-3- фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.95, 392.03, усл. 3
74 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 0.93, 378.03, усл. 3
75 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.65, 406.01, усл. 3
76 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.82, 389.98, усл. 3
77 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.90, 411.99, усл. 3
78 14-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 0.87, 428.99, усл. 3
79 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-М-[2-(3,5-дифтор-4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.98, 415.04, усл. 3
80 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 0.96, 400.99, усл. 3
81 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 0.68, 429.01, усл. 3
82 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 0.85, 413.00, усл. 3
83 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-М-[2-(4циклопропилметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамид 1.01, 419.05, усл. 3
84 Т4-[2-(4-Циклопропилметоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.93, 416.94, усл. 3
85 Т4-[2-(4-Циклопропилметоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 0.89, 417.00, усл. 3
- 49 032873
86 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-М-{2-[4-(2метоксиэтокси)-бензил]-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил}ацетамид 0.95, 423.06, усл. 3
87 Х-{2-[4-(2-Метоксиэтокси)-бензил]-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил}-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.86, 420.02, усл. 3
88 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4дифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 0.98, 415.03, усл. 3
89 Т\Г-[2-(4-Дифторметоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамид 0.90, 412.02, усл. 3
90 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 1.01, 432.96, усл. 3
91 2-(1 -Метил- 1Н-индол-5-ил)-М-[2-(4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 0.94, 429.94, усл. 3
92 2-( 1-Метил-1Н-индазол-5-ил)-Т\Г-[2-(4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 0.90, 430.97, усл. 3
93 2-[4-(3-Метилоксетан-3-ил)-фенил]-М-[2-(4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 0.92, 446.95, усл. 3
94 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т\Г-[2-(4-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 0.67, 417.20, усл. 3
95 2-(6-Диэтиламинопиридин-3-ил)-М-[2-(4- фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.67, 383.20, усл. 3
96 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-цианобензил)- 2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.55, 374.03, усл. 1
97 Х-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-пир идин-3-ил]ацетамид 1.21, 423.97, усл. 1
98 Х-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (6-пирролидин-1-илпир идин-3-ил)-ацетамид 1.18, 388.05, усл. 1
99 М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1 -метил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 1.26, 371.04, усл. 1
100 Х-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1,3 -диметил- 1Н-индол-5-ил)-ацетамид 1.37, 385.05, усл. 1
101 М-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1 -метил- 1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 1.07, 372.04, усл. 1
102 Х-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1,3 -диметил- 1Н-индазол-5 -ил)-ацетамид 1.11, 386.04, усл. 1
103 Х-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1-этил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.15, 386.03, усл. 1
- 50 032873
104 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2- (1-пропил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.24, 400.11, усл. 1
105 М-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.91, 403.12, усл. 3
106 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1,3 -диметил- 1Н-индол-6-ил)-ацетамид 0.89, 385.11, усл. 3
108 18Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]-ацетамид 1.24, 427.13, усл. 1
109 18Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-6ил)-ацетамид 1.20, 395.09, усл. 1
110 М-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3ил)-фенил]-ацетамид 1.21, 427.15, усл. 1
111 2-[4-(3,3-Дифторциклобутилметокси)-фенил]-18Г[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4ил]-ацетамид 1.55, 461.13, усл. 1
112 18Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид 1.33, 441.16, усл. 1
ИЗ 18Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.61, 449.09, усл. 1
114 2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-М-[2-(4фтор-3-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 1.51, 447.13, усл. 1
115 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-М-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.32, 447.13, усл. 1
116 18Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 1.30, 415.08, усл. 1
117 2-(1-Этил-1Н-индазол-5-ил)-М-[2-(4-фтор-3- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.27, 409.12, усл. 1
118 2-(1,3-Диметил- 1Н-индол-5-ил)-18Г-[2-(4-фтор-3 - метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.47, 408.12, усл.1
119 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-фтор-3- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.66, 397.14, усл. 1
120 18Г-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]-ацетамид 1.22, 427.12, усл. 1
121 18Г-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6ил)-ацетамид 1.19, 395.12, усл. 1
- 51 032873
122 Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3ил)-фенил]-ацетамид 1.20, 427.14, усл. 1
123 Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид 1.32, 441.10, усл. 1
124 Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.60, 449.11, усл. 1
125 2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-Т4-[2-(3фтор-4-метоксибензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 1.50, 447.15, усл. 1
126 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-Т4-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.31, 447.15, усл. 1
127 Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 1.27, 415.11, усл. 1
128 2-(1-Этил-1Н-индазол-5-ил)-Т4-[2-(3-фтор-4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.25, 409.11, усл. 1
129 2-(1,3-Диметил- 1Н-индол-5-ил)-Т4-[2-(3-фтор-4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.47, 408.12, усл. 1
130 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-Т4-[2-(3-фтор-4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.65, 397.16, усл. 1
131 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)-фенил]- ацетамид 1.19, 421.88, усл. 1
132 1У-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 1.16, 389.70, усл. 1
133 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)-фенил]ацетамид 1.17, 439.0(2), усл. 1
134 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 1.52, 473.1(2), усл. 1
135 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 1.29, 453.13(2), усл. 1
136 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 1.57, 461.1(2), усл. 1
137 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]ацетамид 1.47, 461.4(2), усл. 1
138 Х-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 1.24, 427.1(2), усл. 1
- 52 032873
139 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.23, 404.09, усл. 1
140 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 1.44, 403.10, усл. 1
141 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]-ацетамид 1.29, 445.13, усл. 1
142 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-6ил)-ацетамид 1.26, 413.11, усл. 1
143 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3ил)-фенил]-ацетамид 1.28, 445.12, усл. 1
144 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид 1.40, 459.13, усл. 1
145 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.66, 467.09, усл. 1
146 2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-Т4-[2-(3,5дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамид 1.56, 465.08, усл. 1
147 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин- 1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 1.38, 465.11, усл. 1
148 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 1.35, 433.12, усл. 1
149 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамид 1.33, 427.12, усл. 1
150 Т4-[2-(3,5-Дифтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5ил)-ацетамид 1.54, 426.10, усл. 1
151 Т4-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 1.18, 395.10, усл. 1
152 Т4-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 1.17, 395.12, усл. 1
153 Т4-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.59, 383.08, усл. 1
154 15[-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.58, 383.12, усл. 1
- 53 032873
155 Т\Г-[2-(4-Фтор-3-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 1.29, 411.13, усл. 1
156 М-[2-(3-Фтор-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 1.28, 411.14, усл. 1
157 2- [4-(Цианодиметилметил)-фенил]-Т\Г-[2-(4-циано- 3- фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.87, 403.16, усл. 3
158 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-циано-3-фтор-5- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 0.96, 422.20, усл. 3
159 М-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(4-трифторметилфенил)-ацетамид 0.90, 404.11, усл. 3
160 ТА[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[6-(3-метоксиаз етидин-1-ил)-пиридин-3ил]-ацетамид 0.62, 422.15, усл. 3
161 ТА[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(5-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3ил)-ацетамид 0.68, 424.18, усл. 3
162 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(4-циано-3- метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.65, 388.12, усл. 1
163 Т\Г-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 1.20, 386.06, усл. 1
164 М-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.20, 386.10, усл. 1
165 Т\Г-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 1.58, 373.82, усл. 1
166 М-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]ацетамид 1.51, 437.80, усл. 1
167 Т\Г-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамид 1.22, 437.82, усл. 1
168 Т\Г-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.27, 400.15, усл. 1
169 М-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.23, 400.12, усл. 1
170 Т\Г-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.89, 402.17, усл. 1
171 М-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-ацетамид 1.47, 399.15, усл. 1
172 2-(4-от/?еот-Бутилфенил)-М-[2-(3-циано-4- фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.63, 409.15(2), усл. 1
173 1\[-[2-(3-Циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.16, 389.77, усл. 1
- 54 032873
174 Т4-[2-(3-Циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 1.57, 378.03. усл. 1
175 1Ч-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 1.28, 440.08, усл. 1
176 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1- метилциклобутилметокси)-фенил]-ацетамид 1.63, 487.1(2), усл. 1
177 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 1.20, 404.08, усл. 1
178 2- (4-т/?ет-Бутилфенил)-Т4-[2-(4-дифторметокси- 3- фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.72, 433.15, усл. 1
179 Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 1.29, 431.06, усл. 1
180 Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.67, 419.13, усл. 1
181 Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.69, 484.93, усл. 1
182 Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин- 1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 1.35, 483.09, усл. 1
183 Т4-[2-(4-Дифторметокси-3-фторбензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 1.01, 447.19, усл. 1
184 2-(4-///// еот-Бутилфенил )-Ν-[2-(3-φτορ-4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 1.86, 451.13, усл. 1
185 Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-6ил)-ацетамид 1.45, 449.10, усл. 1
186 Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 1.43, 449.10, усл. 1
187 Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.80, 437.13, усл. 1
188 Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.80, 502.98, усл. 1
189 2-[6-(3,3-Дифторпирролидин-1-ил)-пиридин-3ил]-М-[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.50, 501.02, усл. 1
- 55 032873
190 2-( 1-Этил-1Н-индазол-5-ιιπ)-Ν-[2-(3-фтор-4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 1.62, 463.14, усл. 1
191 2-(1,3-Диметил-1Н-индазол-5-ил)-Ь1-[2-(3-фтор-4трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамид 1.47, 463.10, усл. 1
192 Т4-[2-(3-Фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 1.13, 465.13, усл. 1
193 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 1.26, 435.2(2), усл. 1
194 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2- [4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]-ацетамид 1.22, 421.88, усл. 1
195 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 1.55, 426.04, усл. 1
196 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2- [4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 1.44, 424.26, усл. 1
197 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2[4-(3,3 -дифтор-1 -метилциклобутилметокси)фенил]-ацетамид 1.59, 452.23, усл. 1
198 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 1.21, 392.15, усл. 1
199 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-фенил]- ацетамид 0.93, 448.07, усл. 3
200 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)-фенил]ацетамид 1.03, 436.3, усл. 5
201 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 1.02, 406.3, усл. 5
202 2-(4-т/?ет-Бутилфенил)-Ь1-[2-(3-циано-4- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.23, 404.3, усл. 5
203 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.19, 456.3, усл. 5
204 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-ацетамид 0.96, 386.3, усл. 5
205 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.18, 390.3, усл. 5
206 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)-фенил]ацетамид 0.98, 418.3, усл. 5
- 56 032873
207 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин- 1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.71, 454.3, усл. 5
208 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 0.92, 402.3, усл. 5
209 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)-фенил]ацетамид 1.16, 438.3, усл. 5
210 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индазол5-ил)-ацетамид 1.05, 427.3, усл. 5
211 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-ацетамид 0.76, 438.3, усл. 5
212 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-5ил)-ацетамид 1.03, 413.3, усл. 5
213 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамид 0.61, 402.3, усл. 5
214 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 0.98, 422.3, усл. 5
215 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)-ацетамид 0.97, 386.3, усл. 5
216 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-(4-изопропилфенил)-ацетамид 1.23, 374.3, усл. 5
217 2-(4-цг/?ет-Бутилфенил)-Т4-[2-(3-циано-4- метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.60, 388.0, усл. 1
218 2-(4-от/?ет-Бутилфенил)-М-[2-(3,4-дифтор-5- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.32, 415.3, усл. 5
219 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин- 1-ил)-пиридин-3-ил]-ацетамид 0.82, 465.3, усл. 5
220 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамид 1.30, 427.2, усл. 1
221 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 0.65, 429.3, усл. 5
222 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамид 1.28, 401.3, усл. 5
223 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 1.12, 454.3, усл. 5
- 57 032873
224 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]-ацетамид 1.07, 433.3, усл. 5
225 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1-метил-1Н-индазол-6ил)-ацетамид 1.03, 413.3, усл. 5
226 Т4-[2-(3-Циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 1.56, 440.1, усл. 1
227 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.27, 467.3, усл. 5
228 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3ил)-фенил]-ацетамид 1.04, 445.3, усл. 3
229 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3илметокси)-фенил]-ацетамид 1.08, 463.3, усл. 5
230 2-[4-(3,3-Дифторциклобутокси)-фенил]-Т4-[2-(3,4дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]-ацетамид 1.20, 465.3, усл. 5
231 2-[4-(1-Цианоциклопропил)-фенил]-Т4-[2-(4циано-3-фторбензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]ацетамид 1.03, 401.3, усл. 5
232 Т4-(2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-1,2,3 -триазол-4ил)-2-(4-(пентафтор-Х6сульфанил)фенил)ацетамид 1.19, 462.2, усл. 5
233 Т4-[2-(4-Циано-3-метоксибензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.56, 473.1(2), усл. 1
234 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2(1 -метил-1 Н-инд азол-5 -ил)-ацетамид 0.90, 372.3, усл. 5
235 Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол- 4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 1.01, 406.3, усл. 5
236 Т4-[2-(3-Циано-4-метоксибензил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 0.58, 418.3, усл. 5
237 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2- [4-(3-метоксиоксетан-3-ил)-фенил]-ацетамид 1.07, 404.0, усл. 1
238 Т4-[2-(4-Цианобензил)-2Н-[ 1,2,3 ]триазол-4-ил]-2[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)-фенил]ацетамид 1.15, 438.3, усл. 5
239 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-Ь1-[2-(4-циано-3- метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.29, 404.3, усл. 5
- 58 032873
240 Т4-[2-(3,4-Дифтор-5-метоксибензил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5ил)-ацетамид 1.20, 426.3, усл. 5
241 Т4-[2-(4-Циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)-фенил]ацетамид 1.55, 457.2(2), усл. 1
242 18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2трифторэтокси)-фенил]-ацетамид 1.08, 431.3, усл. 5
243 18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н- [ 1,2,3]триазол-4-ил]-2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5ил)-ацетамид 1.02, 386.3, усл. 5
244 2-(4-т/?еот-Бутилфенил)-18Г-[2-(5-цианопиридин-2- илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-ацетамид 1.15, 375.3, усл. 5
245 18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1- трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.11, 427.3, усл. 5
246 18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3дифторциклобутокси)-фенил]-ацетамид 1.03, 425.3, усл. 5
247 18Г-[2-(5-Цианопиридин-2-илметил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-(5-фтор-6-пирролидин-1илпирид ин-3 -ил)-ацетамид 0.70, 407.3, усл. 5
249 Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]-2-[4-(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)фенил]-ацетамид 1.22, 446.3, усл. 5
250 рац-Т4-[2-(4-Циано-3-фторбензил)-2Н- [1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-((18*,28*)-2трифторметилциклопропил)-фенил]-ацетамид 1.21, 444.3, усл. 5
(1) CHaCN-аддукт;
(2) NHs-аддукт.
Методы in vitro - измерение тока кальциевого канала с помощью FLIPR анализов.
HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие либо субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа альфа-Ю (Cav3.2), либо субъединицу потенциалзависимого кальциевого канала L-типа альфа-1С (Cav1.2), анализируют на кальциевый ток, используя индикаторный краситель на кальций Fluo-4-AM (Molecular Devices) и технологию FLIPR (спектрофотометр для чтения планшетов для визуализации флуоресценции, Molecular Devices) (Xie X., Van Deusen A.L., Vitko I., Babu D.A., Davies L.A., Huynh N., Cheng H., Yang N., Barrett P.Q., Perez-Reyes E. Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 Т-тип channels using molecular и pharmacologic approaches. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203). HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие Cav3.2, выдерживают в среде для выращивания DMEM (Life Technologies), дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой (FBS), 100 Ед/мл пенициллина (Life Technologies), 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies) и 1 мг/мл G418 (Life Technologies). HEK293 клетки, рекомбинантно экспрессирующие Cav1.2, выдерживают в среде для выращивания DMEM (Life technologies), дополненной 10% FBS, 0.1 мг/мл G418 (Life Technologies), 0.1 мг/мл гигромицина (Life Technologies) и 40 мкг/мл зеоцина (Life Technologies).
Клетки один раз промывают PBS, затем диссоциируют в 0.25% растворе трипсин/ЭДТК (Life Technologies) и высевают в покрытые поли-О-лизином 384-луночные черные планшеты с прозрачные дном (BD Biosciences) при плотности 30000 клеток/лунку. Засеянные планшеты инкубируют в течение ночи при 37°С.
Непосредственно перед выполнением анализа среду удаляют и клетки обрабатывают в течение 1 ч при 37°С загрузочным буфером, содержащим HBSS 1X (137 мМ NaCl; 5.4 мМ KCl; 0.25 мМ Na2HPO4; 1.3 мМ CaCl2; 0.4 мМ MgSO4; 0.5 мМ MgCl2; 0.4 мМ KH2PO4, рН 7.4), 0.375 г/л NaHCO3, 20 мМ Hepes, дополненным 3 мкМ Fluo-4-AM и 0.15% Pluronic (Life Technologies). Клетки затем три раза промывают аналитическим буфером (HBSS 1X; 0.375 г/л NaHCO3; 20 мМ Hepes; 1% FBS; pH 7.4) и оставляют в 50 мкл промывочного буфера на 30 мин.
Приготавливают основные растворы тестируемых соединений с концентрацией 10 мМ в ДМСО. Для Cav3.2 анализа серийные разведения соединений приготавливают в ТЕАС буфере (100 мМ хлорида тетраэтиламмония; 20 мМ Hepes; 2.5 мМ CaCl2; 5 мМ KCl; 1 мМ MgCl2; 1% FBS; pH 7.2), для Cav1.2 анализа серийные разведения приготавливают в аналитическом буфере. Тестируемые соединения добавляют к клеткам с получением диапазона 3-кратных разбавлений от 10 мкМ до 0.05 нМ. Соединения инкубируют с клетками в течение 3 мин и вход Са2+ стимулируют либо путем добавления CaCl2 до конечной концентрации 10 мМ (Cav3.2 анализ), либо путем добавления KCl до конечной концентрации 20 мМ (Cav1.2 анализ). Кинетику увеличения флуоресценции регистрируют для каждой лунки и площадь под линией флуоресценции для каждой концентрации соединений используют для построения кривых ингибирования, используя нелинейный регрессионный анализ сигмоидальной кривой концентрация-ответ и
- 59 032873 внутрифирменное программное обеспечение. Вычисляют значения К\0, представляющие собой концентрацию соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования сигнала, который получают в присутствии носителя взамен тестируемого соединения. По аналогии, антагонистические активности (значения IQo) всех иллюстративных соединений измеряют для Cav3.1- и Cav3.3-канала. Антагонистические активности (значения I(\0) всех иллюстративных соединений находятся в диапазоне от 1.7 до 970 нМ в отношении Cav3.1 и в диапазоне от 1.1 до 620 нМ в отношении Cav3.3.
В следующей таблице представлены значения ТС50, полученные для Cav3.2-канала.
Пример IC50 (нМ) Пример
1 21 88
2 17 89
5 30 90
6 9.5 91
7 6.4 92
8 37 93
9 22 94
10 23 95
11 32 96
12 31 97
13 27 98
14 17 99
15 40 100
16 15 101
17 7.3 102
18 15 103
19 9.7 104
20 89 105
21 180 106
22 15 108
23 46 109
IC50 (нМ) Пример IC50 (нМ)
56 170 50
20 171 22
200 172 33
7.4 173 150
9.9 174 28
15 175 100
10 176 64
46 177 33
44 178 49
36 179 22
83 180 43
19 181 86
22 182 13
480 183 26
160 184 83
74 185 17
70 186 8.8
20 187 65
36 188 96
300 189 17
190 190 14
- 60 032873
24 37 110 140 191 И
25 33 111 57 192 23
26 19 112 190 193 110
27 9.8 113 230 194 340
28 22 114 73 195 63
29 120 115 45 196 41
30 17 116 140 197 52
31 И 117 80 198 130
32 74 118 63 199 17
33 24 119 62 200 410
34 18 120 550 201 310
35 29 121 290 202 320
38 580 122 360 203 220
39 280 123 870 204 280
40 35 124 250 205 160
41 18 125 180 206 900
42 31 126 47 207 130
43 45 127 110 208 600
44 40 128 150 209 180
45 32 129 48 210 260
46 63 130 62 211 82
47 560 131 210 212 230
48 530 132 180 213 120
49 170 133 130 214 250
50 160 134 110 215 650
51 600 135 120 216 74
52 12 136 79 217 160
53 35 137 37 218 590
54 26 138 78 219 120
55 50 139 69 220 190
56 38 140 14 221 160
57 38 141 86 222 300
58 160 142 88 223 120
59 60 143 76 224 190
- 61 032873
60 120 144
61 44 145
62 120 146
63 160 147
64 30 148
65 23 149
66 70 150
67 66 151
68 45 152
69 20 153
70 18 154
71 75 155
72 74 156
73 37 157
74 45 158
75 87 159
76 120 161
77 13 162
78 49 163
79 46 164
80 29 165
81 28 166
82 23 167
86 130 168
87 460 169
56 225 560
120 226 250
810 227 770
13 228 300
35 229 130
29 230 350
16 231 36
73 232 110
91 233 110
70 234 76
44 235 92
140 236 160
70 237 200
31 238 24
240 239 210
61 240 180
25 241 110
36 242 54
330 243 110
110 244 34
18 245 190
33 246 680
22 247 690
40 249 91
96 250 29
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где X представляет собой кольцевой атом углерода или азота;
    R1 представляет собой (С2-6)алкил;
    (С2-4)алкил, монозамещенный циано или (С1-3)алкокси;
    (С1-4)фторалкил;
    (С1-3)фторалкокси;
    пентафторсульфанил;
    (С^^циклоалкил-Г1-, где указанный (С3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и является незамещенным или монозамещенным фтором, (С1-3)алкилом, (С1-3)алкокси, циано или (С1-3)фторалкилом; или является дизамещенным фтором; или является тризамещенным двумя фтор-заместителями и (С1-3)алкильным заместителем; и линкер L1 представляет собой прямую связь, кислород или (С1-2)алкиленокси;
    11 12 11 12
    -NR R , где R и R независимо представляют собой (С1-3)алкил, (С3-6)циклоалкил или (С3-6)циклоалкил-(С1-3)алкил или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, которое необязательно является моно- или дизамещенным фтором;
    (R4)n представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С1-4)алкила или галогена; или
    X представляет собой кольцевой атом углерода и R1 вместе с (R4)n образуют неароматическое 5
    - 62 032873 членное кольцо, которое конденсировано с фенильным кольцом; где указанное 5-членное кольцо содержит один атом азота; где указанное конденсированное 5-членное неароматическое кольцо независимо является ди-, три- или тетразамещенным, где одним заместителем является оксо, а остальными ^^алкил; или
    X представляет собой кольцевой атом углерода или азота и R1 вместе с (R4)n образуют ароматическое 5-членное кольцо, которое конденсировано с фенильным/пиридиновым кольцом; где указанное 5-членное кольцо содержит один или два атома азота, где указанное конденсированное 5-членное ароматическое кольцо независимо необязательно дополнительно является моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из Щ^алкила, (Cз-6)циклоалкила или (СЦфторалкила;
    Y представляет собой кольцевой атом углерода или азота; и
    R2 представляет собой (Ог^адкил; (^^алкокси; Щ^фторалкокси; Щ^алкокси^См^лкокси, галоген или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из (С1-4)алкила; (^^алкокси; галогена или циано, или соль такого соединения.
  2. 2. Соединение по п.1, где X представляет собой кольцевой атом углерода или соль такого соедине ния.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (^^алкил;
    (Cl-4)фторалкил;
    (Ci -3)фторалкокси;
    (C3-6)циклоалкил, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и является незамещенным или монозамещенным фтором, Щ^алкилом, Щ^алкокси, циано или ^^фторалкилом; или является дизамещенным фтором;
    (C3-6)циклоалкилокси-, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и является незамещенным или моно- или дизамещенным фтором;
    (C3-6)циклоалкил-(С1-2)алкиленокси-, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и является незамещенным или монозамещенным фтором; или тризамещенным двумя фтор-заместителями и Щ^алкильным заместителем; или
    11 12 11 12
    -NR11R12, где R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинильное кольцо, необязательно является дизамещенным фтором;
    (R4)n представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из галогена и метила, или соль такого соединения.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где R1 представляет собой (^[алкил;
    (С1-4)фторалкил;
    (C1 -3)фторалкокси;
    (C3-6)циклоалкил, где указанный (ЩЭциклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода и является монозамещенным фтором или (C1-3)фторалкилом или дизамещенным фтором; или (C3-6)циклоалкилокси-, где указанный (C3-6)циклоалкил необязательно содержит один кольцевой атом кислорода; где указанный (ЩЭциклоалкил является незамещенным или дизамещенным фтором;
    (R4)n представляет собой один необязательный заместитель, выбранный из (С^алкила или галоге на, или соль такого соединения.
  5. 5. Соединение по п.1, где фрагмент представляет собой 4-изопропилфенил, 4-диметиламинофенил, 4-трифторметилфенил, 4-трет бутилфенил, 4-(1-метоксиэтил)фенил, 4-(циклопропилокси)фенил, 4-(оксетан-3-ил)фенил, 4-(3-фтор оксетан-3-ил)фенил, 4-(циклобутилокси)фенил, 4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил, 4-(1-цианоцикло пропил)фенил, 4-(1-циано-1-метилэтил)фенил, 4-(пентафторсульфанил)фенил, 3-метил-4-(2,2,2 трифторэтокси)фенил, 4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил, 4-(оксетан-3-илметокси)фенил, 4-(2-трифтор метилциклопропил)фенил, 4-(1-трифторметилциклопропил)фенил, 4-((3-фтороксетан-3-ил)меток си)фенил, 4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)фенил, 4-(3,3-дифторциклобутилокси)фенил, 4-(2,2,2 трифтор-1,1 -диметилэтил)фенил, 4-((3,3-дифторциклобутил)метокси)фенил, 4-((3,3-дифтор-1-метил циклобутил)метокси)фенил, 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-(циклопропил(метил)амино)пиридин 5-ил, 2-(диэтиламино)пиридин-5-ил, 3-фтор-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-5-ил, 2-((циклопропил метил)метиламино)пиридин-5 -ил, 2-(3,3 -дифторпирролидин-1 -ил)пиридин-5 -ил, 3,3 -диметил-2-оксо-2,3
    - 63 032873 дигидро-1Н-индол-5-ил, 1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил, 1-метил-1Н-пиразоло[3,4Ъ]пиридин-5-ил, 1Н-индол-5-ил, 1Н-индол-6-ил, 1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индазол-6-ил, 1этил-1Н-индазол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил, 1-пропил-1Н-индазол-5-ил, 1-изопропил-1Ниндазол-5-ил, 1-бутил-1Н-индазол-5-ил, 3-бутил-1Н-индазол-5-ил, 3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил, 3циклопропил-1Н-индазол-5-ил, 3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ил, 1-метил-1Н-индол-5-ил, 2метил-1Н-индол-5-ил, 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил или 1,3-диметил-1Н-индол-6-ил, или соль такого соединения.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где Y представляет собой кольцевой атом азота;
    R2 представляет собой циано и (R5)m отсутствует или
    Y представляет собой кольцевой атом углерода; и
    R2 представляет собой (С1-4)алкил; (С1-4)алкокси; (С1-3)фторалкокси; (С1-3)алкокси-(С2-3)алкокси; галоген или циано; и (R5)m представляет собой один или два необязательных заместителя, независимо выбранных из (С1-4)алкила; (С!-4)алкокси; галогена и циано, или соль такого соединения.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-5, где фрагмент /
    Im представляет собой 4-фторфенил, 4-метилфенил, 4-фтор-3-цианофенил, 3,4-дифторфенил, 3,5дифтор-4-метоксифенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-циано-3-фторфенил, 4-циано-3-метилфенил, 3-циано-4-метилфенил, 4-метоксифенил, 4-этоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-фтор-3-метоксифенил, 3,4дифтор-5-метоксифенил, 3-циано-4-метоксифенил, 4-циано-3-метоксифенил, 4-циано-3-фтор-5метоксифенил, 4-цианофенил, 4-(2-метоксиэтокси)фенил, 4-дифторметоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 3-фтор-4-дифторметоксифенил, 3-фтор-4-трифторметоксифенил или 5-цианопиридин-2ил, или соль такого соединения.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: №[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; 2-(4-диметиламинофенил)-Ы-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1Н-индол-6-ил)ацетамида; 2-(4-циклобутоксифенил)-И-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(4-циклопропоксифенил)-И-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-[6-(циклопропил(метил)амино)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    2-[6-(циклопропилметилметиламино)пиридин-3-ил]-№[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-метоксиэтил)фенил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-Ы-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетамида;
    N-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3,3-триметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(3,3-диметил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-оксетан-3-илфенил)ацетамида; 2-(4-изопропилфенил)-И-[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]ацетамида;
    2-(4-изопропилфенил)-И-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    - 64 032873 №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    N-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; 2-(3-циклопропил-1Н-индазол-5-ил)-Ы-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(1-бутил-1Н-индазол-5-ил)-И-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(2-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; 2-(3-бутил-1Н-индазол-5-ил)-И-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    N-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1 -изопропил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    2-(3-циклопропил-1-метил-1Н-индазол-5-ил)-Ы-[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-пиразоло[3,4-Ъ]пиридин-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(3-трифторметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-Ш-индол-5-ил)ацетамида;
    2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида; №[2-(4-этоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; 2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-Ы-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[2-(3,4-диметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-(6-пирролидин-1 -илпиридин-3 -ил)ацетамида; №[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-Ш-индол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида; №[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; 2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-Ы-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    №[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида; №[2-(4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида; №[2-(4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-Ш-индол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3ил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3ил)фенил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3
    - 65 032873 ил)ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-{2-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}ацетамида; №{2-[4-(2-метоксиэтокси)бензил]-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил}-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-дифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-дифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(1-метил-1H-индол-5-ил)-N-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)-И-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-[4-(3-метилоксетан-3-ил)фенил]-И-[2-(4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-(6-диэтиламинопиридин-3-ил)-Ы-[2-(4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5 -ил)ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-пропил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-6-ил)ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида; №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]-Н-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-Н-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Н-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-И-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-Ы-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида; №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-Н-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-Ы-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол4-ил]ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-И-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-Ы-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    - 66 032873 №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-(3,3 -дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(оксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-Ы-[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил] ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(3,5-дифтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-фтор-3 -метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[2-(4-фтор-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    2-[4-(цианодиметилметил)фенил]-Н-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-циано-3 -фтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-трифторметилфенил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-(5-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин3-ил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3 -метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3-циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №[2-(3-циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)фенил]аце
    - 67 032873 тамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-№[2-(4-дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(4-дифторметокси-3 -фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5 -ил)ацетамида;
    №[2-(4-дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(4-дифторметокси-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-дифторметокси-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-[6-(3,3 -дифторпирролидин-1-ил)пиридин3-ил]ацетамида;
    №[2-(4-дифторметокси-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-№[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    N-[2-(3 -фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    2-[6-(3,3 -дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил] -N-[2-(3 -фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)-Щ2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)-№[2-(3-фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    N-[2-(3 -фтор-4-трифторметоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3 -ил)ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метилоксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифтор-1-метилциклобутилметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-№[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    N-[2-(3 -циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида; №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил] ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин3-ил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    N-[2-(3 -циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
    - 68 032873 №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[6-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)пиридин-3 -ил] ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-этил-1Н-индазол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(4-изопропилфенил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида; №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-1рифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-илметокси)фенил]ацетамида;
    2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]-Н-[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4ил]ацетамида;
    2-[4-(1-цианоциклопропил)фенил]-Ы-[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида; №(2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(4-(пентафторсульфанил)фенил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1 -метил-1Н-индазол-5 -ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3-метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-фтороксетан-3-ил)фенил]ацетамида;
    №[2-(3-циано-4-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)ацетамида;
    №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3-метоксиоксетан-3-ил)фенил]ацетамида; №[2-(4-цианобензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутилметокси)фенил]ацетамида; 2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(4-циано-3-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(3,4-дифтор-5-метоксибензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(1,3-диметил-1Н-индол-5-ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -метилбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-( 1 -трифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]-2-[3-метил-4-(2,2,2-1рифторэтокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил] -2-( 1,3-диметил-1Н-индол-5 -ил)ацетамида;
    2-(4-трет-бутилфенил)-И-[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]ацетамида;
    №[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-(1-1рифторметилциклопропил)фенил]ацетамида;
    №[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]1риазол-4-ил]-2-[4-(3,3-дифторциклобутокси)фенил]ацетамида;
    №[2-(5-цианопиридин-2-илметил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-(5-фтор-6-пирролидин-1-илпиридин-3ил)ацетамида;
    №[2-(4-циано-3 -фторбензил)-2Н-[ 1,2,3]триазол-4-ил] -2-[4-(2,2,2-трифтор-1,1 -диметилэтил)фенил]ацетамида и №[2-(4-циано-3-фторбензил)-2Н-[1,2,3]триазол-4-ил]-2-[4-((^*^*)-2-1рифторметилциклопропил)фенил]ацетамида, или соль такого соединения.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала соединение формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, где соединение обладает активностью в качестве блокатора кальциевых каналов Т-типа.
  10. 10. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного средства, которое обладает активностью в качестве блокатора кальциевых каналов Т-типа.
  11. 11. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или предотвращения эпилепсии; бессонницы; боли; эссенциального тремора; болезни Паркинсона; шизофрении; психоза; нейродегенеративных нарушений; тревожного расстройства;
    - 69 032873 наркотической зависимости; злокачественного новообразования и диабетической нейропатии.
  12. 12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения или предотвращения эпилепсии; бессонницы; боли; эссенциального тремора; болезни Паркинсона; шизофрении; психоза; нейродегенеративных нарушений; тревожного расстройства; наркотической зависимости; злокачественного новообразования и диабетической нейропатии.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA201790613A 2014-09-15 2015-09-14 Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа EA032873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2014069592 2014-09-15
PCT/EP2015/070934 WO2016041892A1 (en) 2014-09-15 2015-09-14 Triazole compounds as t-type calcium channel blockers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201790613A1 EA201790613A1 (ru) 2017-12-29
EA201790613A8 EA201790613A8 (ru) 2018-10-31
EA032873B1 true EA032873B1 (ru) 2019-07-31

Family

ID=54106361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790613A EA032873B1 (ru) 2014-09-15 2015-09-14 Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа

Country Status (16)

Country Link
US (1) US10246426B2 (ru)
EP (1) EP3194374B1 (ru)
JP (1) JP6500092B2 (ru)
KR (1) KR102424750B1 (ru)
CN (1) CN107074822B (ru)
AU (1) AU2015317022B2 (ru)
CA (1) CA2956816C (ru)
CL (1) CL2017000616A1 (ru)
EA (1) EA032873B1 (ru)
ES (1) ES2693052T3 (ru)
IL (1) IL251042A0 (ru)
MX (1) MX367519B (ru)
PH (1) PH12017500447A1 (ru)
PL (1) PL3194374T3 (ru)
SG (1) SG11201701998XA (ru)
WO (1) WO2016041892A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE040489T2 (hu) 2014-06-03 2019-03-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolvegyületek és alkalmazásuk t-típusú kalciumcsatorna-blokkolókként
TWI808952B (zh) 2016-12-16 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
WO2019008034A1 (en) 2017-07-05 2019-01-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CRYSTALLINE FORM OF N- [1- (5-CYANO-PYRIDIN-2-YLMETHYL) -1H-PYRAZOL-3-YL] -2- [4- (1-TRIFLUOROMETHYL-CYCLOPROPYL) -PHENYL] -ACETAMIDE
WO2021007487A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Praxis Precision Medicines, Inc. Formulations of t-type calcium channel modulators and methods of use thereof
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122088A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0766676B1 (en) 1994-06-24 2002-05-22 Euroceltique S.A. Compounds for inhibiting phosphodiesterase iv
IL130286A0 (en) 1996-12-23 2000-06-01 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1353674A1 (en) 2000-12-29 2003-10-22 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
EP1359911A2 (en) 2000-12-29 2003-11-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc
ES2338539T3 (es) 2001-11-01 2010-05-10 Icagen, Inc. Pirazolamidas para uso en el tratamiento del dolor.
US7105548B2 (en) 2001-12-18 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US7569592B2 (en) 2001-12-18 2009-08-04 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
CN100387594C (zh) 2003-04-03 2008-05-14 麦克公司 二芳基取代的吡唑类代谢型谷氨酸受体-5调节剂
US7268151B2 (en) 2003-04-04 2007-09-11 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2006327173A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
KR20090025358A (ko) 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
WO2008085888A1 (en) 2007-01-05 2008-07-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor and modulators thereof for the treatment of gaba-related neurological disorders including sleep-related disorders
WO2008156726A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
DE102007047738A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-09 Merck Patent Gmbh Imidazolderivate
AU2008310519B2 (en) 2007-10-08 2013-05-02 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
JP5524071B2 (ja) 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
CA2703471A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl amide t-type calcium channel antagonists
EP2212293A4 (en) 2007-10-24 2010-12-01 Merck Sharp & Dohme ANTAGONISTS OF T-TYPE CALCIUM CHANNELS BASED ON HETEROCYCLIC AMIDE
JP2011516442A (ja) 2008-04-04 2011-05-26 ビオマリン アイジーエー リミテッド 筋ジストロフィーを治療するための化合物
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
CA2761639C (en) * 2009-05-29 2016-06-07 Raqualia Pharma Inc. Aryl substituted carboxamide derivatives as calcium or sodium channel blockers
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
WO2011053542A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
CA2782885A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
JPWO2011093352A1 (ja) 2010-01-27 2013-06-06 武田薬品工業株式会社 チアゾール誘導体
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
HUE040489T2 (hu) 2014-06-03 2019-03-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pirazolvegyületek és alkalmazásuk t-típusú kalciumcsatorna-blokkolókként
AU2016211292B2 (en) 2015-01-30 2020-05-07 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010122088A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FABRIZIO GIORDANETTO, LAURENT KNERR, AND ANDREAS W�LLBERG: "T-type calcium channels inhibitors: a patent review", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS, vol. 21, no. 1, 1 January 2011 (2011-01-01), pages 85 - 101, XP009154026, ISSN: 1354-3776, DOI: 10.1517/13543776.2011.536532 *

Also Published As

Publication number Publication date
US10246426B2 (en) 2019-04-02
CL2017000616A1 (es) 2017-11-24
EA201790613A1 (ru) 2017-12-29
SG11201701998XA (en) 2017-04-27
MX367519B (es) 2019-08-26
PL3194374T3 (pl) 2019-01-31
CN107074822B (zh) 2020-01-03
PH12017500447A1 (en) 2017-07-31
BR112017005179A8 (pt) 2017-12-26
AU2015317022B2 (en) 2020-01-16
ES2693052T3 (es) 2018-12-07
EA201790613A8 (ru) 2018-10-31
WO2016041892A1 (en) 2016-03-24
CN107074822A (zh) 2017-08-18
US20180230109A1 (en) 2018-08-16
IL251042A0 (en) 2017-04-30
CA2956816C (en) 2023-02-14
KR20170052686A (ko) 2017-05-12
KR102424750B1 (ko) 2022-07-22
JP6500092B2 (ja) 2019-04-10
EP3194374B1 (en) 2018-08-01
AU2015317022A1 (en) 2017-04-27
BR112017005179A2 (pt) 2017-12-05
MX2017003362A (es) 2017-06-28
EP3194374A1 (en) 2017-07-26
JP2017532309A (ja) 2017-11-02
CA2956816A1 (en) 2016-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101906031B1 (ko) 피라졸 화합물 및 ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서의 이의 용도
EA032873B1 (ru) Триазольные соединения в качестве блокаторов кальциевых каналов т-типа
KR101465413B1 (ko) 삼치환된 1,2,4-트리아졸
KR20140097459A (ko) 신규 트리플루오로메틸-옥사디아졸 유도체 및 질환의 치료에서의 그의 용도
KR20120107490A (ko) 이미다졸리딘디온 유도체
WO2010114726A1 (en) Aminobenzotriazole derivatives
EA037264B1 (ru) Гетероциклическое сульфонамидное производное и содержащее его лекарственное средство
CA2697974C (en) Trisubstituted 1,2,4-triazoles
BR112017005179B1 (pt) Compostos triazol como bloqueadores dos canais de cálcio tipo t, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
BR112016028315B1 (pt) Compostos de pirazol, composição farmacêutica, e, uso de um composto como bloqueador do canal de cálcio do tipo t

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM