KR102424750B1 - T-형 칼슘 채널 차단제로서의 트리아졸 화합물 - Google Patents

T-형 칼슘 채널 차단제로서의 트리아졸 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)
Figure 112017036044201-pct00045

화학식 (I)
(식 중,
X, Y, R1, R2, (R4)n 및 (R5)m 은 명세서에서 정의한 바와 같다) 의 화합물, 및 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 이들 화합물은 칼슘 T-채널 차단제로서 유용하다.

Description

T-형 칼슘 채널 차단제로서의 트리아졸 화합물 {TRIAZOLE COMPOUNDS AS T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 신규의 트리아졸 화합물 및 다양한 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에서의 T-형 칼슘 채널 차단제로서의 이들의 용도, 이들 유도체를 함유하는 약학 조성물, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
세포내 칼슘 농도는 신호 전달 경로, 호르몬 및 신경 전달 물질 방출, 근육 수축, 유전자 발현 및 세포 분열과 같은 중요한 생명 과정을 제어한다. 세포막을 가로지르는 칼슘 유입의 제어는 전압 개폐 칼슘 채널 (VOC) 이라고 불리는 막관통 단백질 군에 의해 부분적으로 조절된다. 이들은 막을 가로지르는 전위차의 변화에 의해 활성화되며, 또한 생물리학적 및 약리학적 고려사항에 따라 상이한 하위유형으로 분류되었다: Cav1.x (장기 지속의 경우 L-형), Cav2.x (N-, P/Q- 및 R-형; 뉴런의 경우 N, 푸르킨예 세포의 경우 P, Q (P 이후) 및 잔류 또는 저항의 경우 R) 및 Cav3.x (일시적인 경우 T-형). L, N, P 및 Q-형 채널은 높은 양의 전위에서 활성화되며 (고전압 활성화), 다양한 동역학 및 전압-의존적 특성을 나타낸다. T-형 부류 (또는 "저전압 활성화") 는 빠른 불활성화 (일시적) 및 작은 전도도 (아주 작음) 를 특징으로 하며, 상이한 주요 기공 형성 α1 하위단위로 인해 3 개의 구성원으로 구성된다: Cav3.1 (α1 G), Cav3.2 (α1 H) 및 Cav3.3 (α1 I).
중추 신경계 (CNS) 의 뉴런, 말초 신경 세포 및 근육 세포 (골격근, 심장 근육, 및 정맥 및 동맥 평활근의 세포를 포함) 와 같은 거의 모든 "흥분성" 세포는 전압-의존적 칼슘 채널을 가진다. 결과적으로, 칼슘 T 채널은 특히 간질, 통증, 신경병성 통증, 수면 장애, 수면 방해, 정신 분열증, 본태성 진전, 파킨슨 병, 신경변성 장애, 우울증, 불안증, 정신병, 자폐증, 약물 중독, 고혈압, 심장 부정맥, 심장 차단, 암, 당뇨병, 불임 및 성기능 장애와 같은 다양한 인간 질환 및 장애와 관련이 있다 (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-324; Flatters, S.J.L., Drugs Fut. 2005, 30(6), 573-580; Giordanetto, F.; Knerr, L.; Wallberg, A., Expert Opin Ther Pat 2011, 21 (1), 85-101; Huguenard, J. R.; Prince, D. A., J Neurosci 1994, 14 (9), 5485-502; Lory, P.; Mezghrani, A., IDrugs 2010, 13 (7), 467-71; McGivern, J. G., Drug Discov Today 2006, 11 (5-6), 245-53; Uslaner, J. M.; Vardigan, J. D.; Drott, J. M.; Uebele, V. N.; Renger, J. J.; Lee, A.; Li, Z.; Le, A. D.; Hutson, P. H., Biol Psychiatry 2010, 68 (8), 712-8; Wildburger, N. C.; Lin-Ye, A.; Baird, M. A.; Lei, D.; Bao, J., Mol Neurodegener 2009, 4, 44).
뇌에 있어서, T-형 칼슘 채널은 중추 및 말초 신경계 모두에서의 신경 흥분성 및 버스트 발화를 조절하는데 필수적이다 (Lambert, R. C.; Bessaih, T.; Crunelli, V.; Leresche, N., Pflugers Arch 2014, 466 (3), 415-23.). 이들은 뇌에서 비정상적인 진동 활성이 발생하는 질환 또는 장애 뿐만 아니라, 특히 시상을 통해 활성의 비정상적인 결합이 있는 질환 또는 장애와 관련이 있다. 이들은 특히 간질 장애 및 신경병성 통증과 같은 수많은 신경 장애와 관련이 있다.
T-형 칼슘 채널은 수면 리듬 동안에서와 같은 정상적인 생리 조건하에서의 뉴런 발화 패턴을 조절하는데 역할을 한다 (Anderson, M. P.; Mochizuki, T.; Xie, J.; Fischler, W.; Manger, J. P.; Talley, E. M.; Scammell, T. E.; Tonegawa, S., Proc Natl Acad Sci U S A 2005, 102 (5), 1743-8; Destexhe, A.; Contreras, D.; Sejnowski, T. J.; Steriade, M., J Neurophysiol 1994, 72 (2), 803-18; Lee, J.; Kim, D.; Shin, H. S., Proc Natl Acad Sci U S A 2004, 101 (52), 18195-9; Steriade, M., Trends Neurosci 2005, 28 (6), 317-24.). 그러나, T-형 칼슘 채널은 또한 간질, 자폐증, 고혈압, 심방 세동, 선천성 심부전, 통증, 정신병 및 암과 같은 병태생리학적 상태에도 관여한다 (검토를 위해서는, Iftinca, M. C., J Med Life 2011, 4 (2), 126-38 참조).
T-형 칼슘 채널은 인간 및 동물에서의 특발성 전신성 발작의 발병에 중요한 역할을 한다 (Cheong, E.; Shin, H. S., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 719-34; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). 동물에 있어서, Cav3.1 칼슘 채널의 녹아웃은 결신 발작으로부터 마우스를 보호한다 (Kim, D.; Song, I.; Keum, S.; Lee, T.; Jeong, M. J.; Kim, S. S.; McEnery, M. W.; Shin, H. S., Neuron 2001, 31 (1), 35-45; Song, I.; Kim, D.; Choi, S.; Sun, M.; Kim, Y.; Shin, H. S., J Neurosci 2004, 24 (22), 5249-57). 결신 간질 (GAERS 또는 WAG/Rij) 의 래트 모델에 있어서, Cav3.2 유전자의 기능 돌연변이의 증가가 보고되었으며 (Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80), 뿐만 아니라 정상적인 래트의 종과 비교하여, Cav3.1 및 Cav3.2 mRNA 의 레벨의 상승 및 T-형 칼슘 전류의 진폭의 증가가 보고되었다 (Broicher, T.; Kanyshkova, T.; Meuth, P.; Pape, H. C.; Budde, T., Mol Cell Neurosci 2008, 39 (3), 384-99; Talley, E. M.; Solorzano, G.; Depaulis, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., Brain Res Mol Brain Res 2000, 75 (1), 159-65; Tsakiridou, E.; Bertollini, L.; de Curtis, M.; Avanzini, G.; Pape, H. C., J Neurosci 1995, 15 (4), 3110-7; Powell, K. L.; Cain, S. M.; Ng, C.; Sirdesai, S.; David, L. S.; Kyi, M.; Garcia, E.; Tyson, J. R.; Reid, C. A.; Bahlo, M.; Foote, S. J.; Snutch, T. P.; O'Brien, T. J., J Neurosci 2009, 29 (2), 371-80). 인간에 있어서, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신성 간질을 갖는 환자에서의 Cav3.2 채널에서의 많은 돌연변이가 기재되었다 (Heron, S. E.; Khosravani, H.; Varela, D.; Bladen, C.; Williams, T. C.; Newman, M. R.; Scheffer, I. E.; Berkovic, S. F.; Mulley, J. C.; Zamponi, G. W., Ann Neurol 2007, 62 (6), 560-8; Khosravani, H.; Zamponi, G. W., Physiol Rev 2006, 86 (3), 941-66; Zamponi, G. W.; Lory, P.; Perez-Reyes, E., Pflugers Arch 2010, 460 (2), 395-403). 이들 돌연변이는 칼슘 전류의 증가와 함께 기능의 항진을 일으키거나, 또는 흥분성 및 억제성 뉴런 요소 사이의 균형의 변화를 일으킬 수 있는 것으로 예상된다. 직접적인 결과로서, 이것은 상기 리바운드 버스팅을 나타내는 뉴런의 스파이킹 행위의 증가를 초래함으로써, 간질형태 방전의 발생에 기여할 수 있다.
또다른 유형의 간질, 즉, 측두엽 간질에 있어서는, 필로카르핀 설치류 모델에서, T-형 칼슘 전류가 간질 중첩 상태 이후에 상향 조절되었음이 밝혀졌으며, 뉴런 발화 모드 (버스트 발화에 대해 규칙적임) 의 장기적인 수정 및 SE 후 간질 상태의 발생 및 발현에 대한 잠재적인 기여에서의 상기 채널의 역할을 제안한다 (Yaari, Y.; Yue, C.; Su, H., J Physiol 2007, 580 (2), 435-50; Becker, A. J.; Pitsch, J.; Sochivko, D.; Opitz, T.; Staniek, M.; Chen, C. C.; Campbell, K. P.; Schoch, S.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2008, 28 (49), 13341-53; Graef, J. D.; Nordskog, B. K.; Wiggins, W. F.; Godwin, D. W., J Neurosci 2009, 29 (14), 4430-41; Su, H.; Sochivko, D.; Becker, A.; Chen, J.; Jiang, Y.; Yaari, Y.; Beck, H., J Neurosci 2002, 22 (9), 3645-55).
T-형 칼슘 채널의 증가된 활성은 신경병증성 및 염증성 통증 상태와 관련이 있다 (검토를 위해서는, Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Br J Pharmacol 2011, 163 (3), 484-95 참조). 통각수용기가 증가된 응답성 상태에 있는 경우, 이들은 종종 마치 통증이 있는 것처럼 정상적인 감각 자극에 반응하며 (이질통), 또한 마치 이들이 심한 통증이었던 것처럼 경미한 통증 자극에 반응한다 (통각과민). 이들 변화된 통증 반응의 전기생리학적 응답은 낮은 활성화 역치, 및 역치 초과 자극과 자발적인 발화에 응답하여 증가된 발화 빈도를 포함한다 (Coderre, T. J.; Katz, J.; Vaccarino, A. L.; Melzack, R., Pain 1993, 52 (3), 259-85; Bhave, G.; Gereau, R. W. t., J Neurobiol 2004, 61 (1), 88-106). T-형 칼슘 채널은 통각수용기, 척수후각 및 시상 뉴런에서 풍부하게 발현되며 (Talley, E. M.; Cribbs, L. L.; Lee, J. H.; Daud, A.; Perez-Reyes, E.; Bayliss, D. A., J Neurosci 1999, 19 (6), 1895-911), 증가된 T-형 채널 활성은 동물 및 인간에서의 신경병증성 및 염증성 통증 상태와 관련이 있다 (Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Channels (Austin) 2007, 1 (4), 238-45; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Joksovic, P. M.; Lee, W.; Nelson, M. T.; Naik, A. K.; Su, P.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurophysiol 2008, 99 (6), 3151-6). T-채널은, T-채널을 발현하는 후근 신경절 (DRG) 세포에서의 활동 전위 발화에 대한 역치의 저하시 역할을 할 수 있다 (Nelson, M. T.; Todorovic, S. M.; Perez-Reyes, E., Curr Pharm Des 2006, 12 (18), 2189-97; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). T-형 칼슘 채널은 말초 통증 신호의 증폭기 역할을 할 것이다. DRG 뉴런에서의 이들 채널의 기능의 약리학적 및 분자적 하향 조절은, T-채널이 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증에 기여한다는 개념을 지지한다 (Bourinet, E.; Alloui, A.; Monteil, A.; Barrere, C.; Couette, B.; Poirot, O.; Pages, A.; McRory, J.; Snutch, T. P.; Eschalier, A.; Nargeot, J., EMBO J 2005, 24 (2), 315-24; Wen, X. J.; Li, Z. J.; Chen, Z. X.; Fang, Z. Y.; Yang, C. X.; Li, H.; Zeng, Y. M., Acta Pharmacol Sin 2006, 27 (12), 1547-52) (또는 검토를 위해서는, Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., Cell Calcium 2006, 40 (2), 197-203 참조).
또한, T-형 칼슘 채널 활성은 당뇨병성 신경병증 동안에 상향 조절된다 (Hall, K. E.; Sima, A. A.; Wiley, J. W., J Physiol 1995, 486 (2), 313-22; Jagodic, M. M.; Pathirathna, S.; Nelson, M. T.; Mancuso, S.; Joksovic, P. M.; Rosenberg, E. R.; Bayliss, D. A.; Jevtovic-Todorovic, V.; Todorovic, S. M., J Neurosci 2007, 27 (12), 3305-16). 생체내에서의 DRG Cav3.2 전류의 선택적 녹다운은 래트에서의 STZ-유도 당뇨병성 신경병증에서 기계적 및 열적 통각과민을 효과적으로 역전시켰다 (Messinger, R. B.; Naik, A. K.; Jagodic, M. M.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Choe, W. J.; Orestes, P.; Latham, J. R.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Pain 2009, 145 (1-2), 184-95). 또한, DRG 조직 균질물에서의 Cav3.2 T-채널 mRNA 의 현저한 상향 조절 및 통각수용성 DRG 세포에서의 Cav3.2 T-전류의 수반하는 상향 조절은 통증 당뇨병성 신경병증의 또다른 모델인, 렙틴-결핍성 ob/ob 마우스에서 보고되었다 (Latham, J. R.; Pathirathna, S.; Jagodic, M. M.; Choe, W. J.; Levin, M. E.; Nelson, M. T.; Lee, W. Y.; Krishnan, K.; Covey, D. F.; Todorovic, S. M.; Jevtovic-Todorovic, V., Diabetes 2009, 58 (11), 2656-65). 인간에 있어서, 신경원성 통증을 갖는 환자의 시상 내측으로부터의 세포외 기록은, 지속성 통증에 적어도 기여할 수 있는 LTS-매개성 버스트의 이상을 나타내고 있다 (Jeanmonod, D.; Magnin, M.; Morel, A., Brain 1996, 119 (2), 363-75).
CNS 에서의 T-형 칼슘 (Ca) 채널은 반복적인 버스트 방전 또는 뉴런 진동과 밀접한 관련이 있는 것으로 나타나 있다 (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Gutnick, M. J.; Yarom, Y., J Neurosci Methods 1989, 28 (1-2), 93-9; Iftinca, M. C.; Zamponi, G. W., Trends Pharmacol Sci 2009, 30 (1), 32-40). 떨림은 흔히 발생하는 불수의 운동이며, 본태성 떨림 (ET) 및 파킨슨 병 (PD) 및 이의 관련 장애와 같은 다양한 신경학적 질환 또는 병리학적 상태와 관련이 있다. 떨림-관련 뉴런 활동은 CNS 에서의 반복적 또는 진동적 활동과 밀접한 관련이 있을 수 있으며, 그래서 T-형 Ca 채널을 제어하는 것은 치료 효과를 가질 수 있다. 이 가설은, 설치류에서의 ET 의 약리학적 모델인, 하르말린-유도 떨림의 근저에 있는 병태생리학적 메커니즘에 관련된 영역에서의 T-형 칼슘 채널의 발현의 신경-해부학적 및 기능적 발현에 의해 지지된다 (Llinas, R.; Yarom, Y., J Physiol 1986, 376, 163-82; Cavelier, P.; Lohof, A. M.; Lonchamp, E.; Beekenkamp, H.; Mariani, J.; Bossu, J. L., Neuroreport 2008, 19 (3), 299-303). 또한, Cav3.1 유전자 또는 Cav3.1 유전자가 결여된 마우스의 선택적 녹다운을 포함하는 동물 데이터는, Cav3.1 채널이 ET 에서 특정한 역할을 한다는 것을 보여주었다 (Park, Y. G.; Park, H. Y.; Lee, C. J.; Choi, S.; Jo, S.; Choi, H.; Kim, Y. H.; Shin, H. S.; Llinas, R. R.; Kim, D., Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107 (23), 10731-6). 한편, 이 병리학에서의 T-형 칼슘 채널 (Cav3.2 및 Cav 3.3) 의 다른 아이소형의 역할은 알려져 있지 않지만, 제외할 수 없다 (Miwa, H.; Kondo, T., Cerebellum 2011, 10 (3), 563-9).
파킨슨 병 (PD) 환자에 있어서, 시상하부 핵의 심부 뇌 자극은, 파킨슨 증후군의 효과적인 치료인 것을 보여주고 있으며, PD 의 병인에서 이 영역의 중추적 역할을 나타낸다: 환자 및 PD 의 동물 모델에 있어서, 이 영역은 버스트 발화 모드의 증가와 함께 발화의 이상 패턴을 갖는 것으로 보인다. 그리고, 이 버스트 발화 모드는 T-형 Ca2+ 채널을 포함하는 것으로 나타나 있다 (검토를 위해서는, Yang, Y. C.; Tai, C. H.; Pan, M. K.; Kuo, C. C., Pflugers Arch 2014, 466 (4), 747-55 참조).
본 발명의 화합물은 강력한 칼슘 T 채널 차단제이며, 따라서 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는 화학식 (I) 의 신규 화합물에 관한 것이다:
Figure 112017036044201-pct00001
화학식 (I)
(식 중,
X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R1 은
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸 또는 이소부틸];
시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 일-치환된 (C2-4)알킬; [특히 이러한 기는 1-메톡시-에틸 또는 1-시아노-1-메틸-에틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
펜타플루오로-술파닐;
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나; 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나; 또는 플루오로로 이-치환되거나; 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이것은 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시이다]);
(C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 독립적으로 임의로 일-치환되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴;
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리; 2-옥소-피롤리디닐기; 또는 모르폴리닐기를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐 또는 2-옥소-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 R1 은, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 (상기 5- 또는 6-원 고리는 산소 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기 융합 5- 또는 6-원 비-방향족 고리는 독립적으로 옥소로 임의로 추가로 일-치환되거나; 또는 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 상기 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 이다 [특히 이러한 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일에서 선택되는 기를 형성한다]);
또는 R1 은, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 (상기 5- 또는 6-원 고리는 1 또는 2 개의 질소 원자를 임의로 함유하고, 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-4)알킬 (특히 (C1-3)알킬, 특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 또는 시아노에서 독립적으로 선택된다 [특히 이러한 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일, 3-시아노-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-이소프로필-1-메틸-1H-인돌-5-일, 3-시클로부틸-1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-인돌-5-일, 퀴녹살린-6-일, 2-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-5-일, 1-메틸-1H-벤조이미다졸-6-일 또는 퀴놀린-7-일에서 선택되는 기를 형성한다]);
Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시); (C3-6)시클로알킬-옥시 (특히 시클로프로필-옥시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐; 시아노; 또는 -NR21R22 (R21 및 R22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리 또는 모르폴리닐기를 형성한다) 를 나타내고;
(R5)m 은 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸); (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 이소프로폭시); 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타낸다 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]).
화학식 (I) 의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은, 하나 이상의 입체 중심 또는 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 입체 이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 순수한 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 입체 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 분리할 수 있다.
또한, 일부 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 호변이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 임의의 이러한 호변이성질체 형태가 포함된다. 예를 들어, 벤즈이미다졸 부분이 자유 원자가를 갖는 고리 질소 상에서 비치환되는 경우, 이러한 벤즈이미다졸 부분은 호변이성질체 형태를 나타내는 것으로 충분히 이해된다. 따라서, 벤즈이미다졸 부분의 또다른 치환기는 다리목 원자에 대해 오르토 위치(들)에 부착 (즉, 위치(들) 4 및/또는 7 에 부착) 될 수 있으며, 및/또는 다리목 원자에 대해 메타 위치(들)에 부착 (즉, 위치(들) 5 및/또는 6 에 부착) 될 수 있다. 2 개의 오르토 및 2 개의 메타 위치는 각각 동등하다고 간주되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일기는 7-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일 및 4-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일 및 7-메틸-3H-벤조이미다졸-2-일과 동일한 기를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된, 구현예 1) 내지 18) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물을 포함하며, 이 화합물은 하나 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만, 원자 질량은 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자로 각각 대체된 것 외에는, 화학식 (I) 의 화합물과 동일하다. 동위원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 염은 본 발명의 범위에 포함된다. 보다 무거운 동위원소 2H (중수소) 로의 수소의 치환은, 보다 양호한 대사 안정성을 제공하여, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 용량 요건의 감소를 유도할 수 있거나, 또는 시토크롬 P450 효소의 저해의 감소를 제공하여, 예를 들어 안전성 프로파일의 향상을 유도할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 동위원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구현예에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 전혀 동위원소 표지되지 않는다. 동위원소 표지된 화학식 (I) 의 화합물은, 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 이용하여, 후술하는 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
본 특허 출원에서는, 가변적으로 부착되는 결합이 치환기 또는 기 (예를 들어, (R4)n 및 (R5)m) 에 대해 사용될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 임의의 이러한 치환기 또는 기는, 탄소 원자가 이미 치환되지 않는 조건으로, 가변적으로 부착되는 결합이 도입되어 있는 고리계의 임의의 탄소 원자에 부착될 수 있다는 것을 의미한다.
이 특허 출원에 있어서, 점선으로 도시한 결합은 도시한 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 도시한 라디칼
Figure 112017036044201-pct00002
은 2H-트리아졸-2,4-디일기이다.
화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 대해 복수형이 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등을 의미하는 것으로 의도된다.
구현예 1) 내지 19) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하고 편리한 경우에, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 또한 언급하는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 본 화합물의 목적으로 하는 생물학적 활성을 보유하며, 목적으로 하지 않는 독물학적 효과를 최소로 나타내는 염을 지칭한다. 이러한 염은 본 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참고를 위해서는, 예를 들어 "Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; 및 "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012 를 참조한다.
본원에서 제공되는 정의는, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 구현예 1) 내지 18) 의 어느 하나에서 정의하는 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물에 균일하게 적용되는 것으로 의도되며, 상세한 설명 및 특허청구범위 전체에서는 적절한 변경을 가하여 준용한다. 용어의 정의 또는 바람직한 정의는 본원에서 정의하는 바와 같은 임의의 또는 모든 다른 용어의 임의의 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 조합하여) 각각의 용어를 정의하고 대체할 수 있는 것으로 충분히 이해된다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 특히 불소를 의미한다.
용어 "시아노" 는 -CN 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개 (특히 1 내지 4 개) 의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. (C1-y)알킬기 (또는, 일반적으로, (Cx-y)알킬기) 가 또다른 치환기와 조합하여 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 치환기가 (C1-y)알킬기 (또는, 각각, (Cx-y)알킬기) 를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 것을 의미한다. 일부 경우에 있어서, 이러한 기는 또한 (C1-y)알킬렌으로서 지칭된다. 예를 들어, (C1-6)알킬기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-6)알킬기의 예는 (C1-4)알킬기인 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec.-부틸, tert.-부틸 및 이소부틸, 뿐만 아니라, n-펜틸 및 이소펜틸이다. 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다. 치환기 R1 에 대해서, (C2-6)알킬의 바람직한 예는 이소프로필, tert.-부틸 및 이소부틸; 특히 tert.-부틸이다.
R1 에 대해 사용되는 바와 같은, 시아노 또는 (C1-3)알콕시로 일-치환되는 (C2-4)알킬기의 예는 1-메톡시-에틸 및 1-시아노-1-메틸-에틸이다.
용어 "알콕시" 는 화학식 알킬-O- (용어 알킬은 상기 제시된 의미를 가진다) 의 기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 알콕시기의 예는 (C1-4)알콕시기인 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 바람직한 것은 메톡시이다.
용어 "플루오로알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 개 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸이다. (C2-3)플루오로알킬기의 예는 2-플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. (C1-4)플루오로알킬기의 특정한 경우에 있어서, 플루오로알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 9 개의 수소 원자가 불소로 대체된다. R1 에 대해 사용되는 바와 같은 (C1-4)플루오로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸; 특히 트리플루오로메틸 및 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸을 포함한다.
용어 "플루오로알콕시" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 개 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되는 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수이다) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 플루오로알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하며, 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체된다. 바람직한 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시이다. R1 에 대해 사용되는 바와 같은 플루오로알콕시기의 대표적인 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2-트리플루오로에톡시; 특히 2,2,2-트리플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "시클로알킬" 은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노- 또는 비시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 카르보시클릭 고리를 의미한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 바람직한 것은 시클로프로필이다.
용어 "(C3-6)시클로알킬 (시클로알킬은 고리 산소 원자를 임의로 함유할 수 있다)" 은 상기 정의한 바와 같은 모노시클릭 시클로알킬기를 의미한다. 또한, 상기 시클로알킬의 1 개의 고리 탄소 원자는 산소 원자로 대체될 수 있다. 치환기 R1 에 대해서, 이러한 기의 예는 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 및 또한 옥세탄-3-일이다. 상기 기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬" 은 상기 정의한 바와 같은 (C1-3)알킬렌기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는, 명시적으로 정의한 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 의미한다. 치환기 R1 에 대해서, (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬의 (C1-2)알킬렌기 부분은 특히 메틸렌기이다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-옥시" 는 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는, 명시적으로 정의한 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 의미한다.
용어 "(C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시" 는 -(CH2)1-2-O- 기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는, 명시적으로 정의한 바와 같은 (C3-6)시클로알킬기를 의미한다. 치환기 R1 에 대해서, (C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시의 -(C1-2)알킬렌-옥시기 부분은 특히 -CH2-O- 기이다.
용어 "(C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시" 는 상기 정의한 바와 같은 (C2-3)알콕시기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 상기 정의한 바와 같은 (C1-3)알콕시- 기를 의미한다. 그 예는 2-메톡시-에톡시이다.
용어 "(C1-3)알콕시-(C2-3)알킬" 은 상기 정의한 바와 같은 (C2-3)알킬렌기를 통해 분자의 나머지 부분에 부착되는, 상기 정의한 바와 같은 (C1-3)알콕시- 기를 의미한다. 그 예는 2-메톡시-에틸이다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "아릴" 은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐을 의미한다. 마찬가지로, 아릴렌기는 분자의 각각의 나머지 부분에 대해 2 개의 부착 지점을 갖는, 상기 정의한 바와 같은 아릴기이다. 상기 언급한 아릴/아릴렌기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
단독으로 또는 조합하여 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 은 산소, 질소 및 황에서 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴과 같은 5-원 헤테로아릴; 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐과 같은 6-원 헤테로아릴; 및 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피롤로피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리다지닐 및 이미다조티아졸릴과 같은 비시클릭 헤테로아릴이다. 상기 언급한 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환된다.
2 개의 치환기가 1 또는 2 개의 질소 원자를 임의로 함유하는 방향족 5- 또는 6-원 고리 (고리는 페닐 / 피리딘 고리에 융합된다) 를 형성하는 경우에 있어서, 이와 같이 형성되는 이러한 비시클릭 헤테로아릴 고리의 예는 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴 및 퀴놀리닐; 특히 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 인돌릴 및 인다졸릴이다. 상기 언급한 기는 고리의 페닐 / 피리딘 부분상에 추가의 치환기를 갖지 않으며, 상기 방향족 5- 또는 6-원 고리는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
2 개의 치환기가 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리 (고리는 페닐 / 피리딘 고리에 융합된다) 를 형성하는 경우에 있어서, 이와 같이 형성되는 이러한 비시클릭 부분 방향족 고리의 예는 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐; 특히 2,3-디히드로-1H-인돌릴이다. 상기 언급한 기는 고리의 페닐 / 피리딘 부분상에 추가의 치환기를 갖지 않으며, 상기 비-방향족 5- 또는 6-원 고리는 비치환되거나 또는 명시적으로 정의한 바와 같이 치환될 수 있다.
R1 에 대해 사용되는 바와 같은 -NR11R12 기의 예는 특히 이-치환된 아미노기 (하나의 치환기는 메틸 또는 에틸이고, 다른 하나는 (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬이다) 이다. 그 예는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (2-메톡시에틸)-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노 및 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노이며; 바람직한 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노 및 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노이다. R1 에 대해 사용되는 바와 같은 -NR11R12 기 (R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 4- 내지 6-원 고리를 형성한다) 의 예는 특히 4- 및 5-원 고리인 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐 (바람직함), 3-플루오로-피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐 (바람직함) 이다.
이하, 본 발명의 또다른 구현예에 대해서 설명한다:
2) 제 2 구현예는
X 가 고리 탄소 원자를 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
3) 제 2 구현예는
X 가 고리 질소 원자를 나타내는
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필, tert.-부틸 또는 이소부틸];
시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 일-치환된 (C2-4)알킬 [특히 이러한 기는 1-메톡시-에틸 또는 1-시아노-1-메틸-에틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
펜타플루오로-술파닐;
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 히드록시, 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 1-메틸-시클로프로필, 1-시아노-시클로프로필, 1-히드록시-시클로프로필 또는 3-히드록시-옥세탄-3-일이거나; 또는 이것은 시클로프로필-메틸이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시이다]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 에틸-메틸-아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노, (시클로프로필메틸)-메틸-아미노 또는 (2,2-디플루오로-에틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모두가 플루오로로 독립적으로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 비시클릭 고리계를 형성하고 (상기 비시클릭 고리계는 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐에서 선택되고; 상기 비시클릭 고리계의 상기 비-방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 옥소로 임의로 추가로 일-치환되거나; 또는 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 상기 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 이다 [특히 이러한 비시클릭 고리계는 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일이다]);
또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴 및 퀴놀리닐 (특히 인돌릴 또는 인다졸릴) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하는 (상기 방향족 비시클릭 고리계의 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 또는 시아노에서 선택된다 [특히 상기 방향족 비시클릭 고리계의 이러한 방향족 부분은 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기이다])
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 일-치환된 (C2-4)알킬 [특히 이러한 기는 1-메톡시-에틸 또는 1-시아노-1-메틸-에틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
펜타플루오로-술파닐;
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시이다]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노 또는 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모두가 플루오로로 독립적으로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 인돌릴 및 인다졸릴 (특히 인돌릴 또는 인다졸릴) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하는 (상기 방향족 비시클릭 고리계의 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다 [특히 상기 방향족 비시클릭 고리계의 이러한 방향족 부분은 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기이다])
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
6) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시이다]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노 또는 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모두가 플루오로로 독립적으로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리 (특히 피롤리디닐 고리) 를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 아제티디닐, 3-플루오로-아제티디닐, 3,3-디플루오로-아제티디닐, 피롤리디닐, 3-플루오로-피롤리디닐 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다)
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
7) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
(C3-6)시클로알킬
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다 [특히 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필]);
(C3-6)시클로알킬-옥시-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로로 일- 또는 이-치환된다 [특히 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시]);
(C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환된다 [특히 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 이-치환되는 피롤리디닐 고리를 형성한다 [특히 피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 인돌릴 및 인다졸릴 (특히 인돌릴 또는 인다졸릴) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하는 (상기 방향족 비시클릭 고리계의 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다 [특히 상기 방향족 비시클릭 고리계의 이러한 방향족 부분은 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기이다])
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
(C3-6)시클로알킬
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다 [특히 시클로프로필, 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필]);
(C3-6)시클로알킬-옥시-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로로 일- 또는 이-치환된다 [특히 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시]);
(C3-6)시클로알킬-(C1-2)알킬렌-옥시-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로 또는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환된다 [특히 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 이-치환되는 피롤리디닐 고리를 형성한다 [특히 피롤리디닐, 3,3-디플루오로-피롤리디닐])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸), (C1-4)알콕시 (특히 메톡시), (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸), (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시), 할로겐 (특히 플루오로) 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다]
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
9) 또다른 구현예는
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸, 바람직하게는 tert.-부틸];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸, 바람직하게는 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
(C3-6)시클로알킬
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 플루오로 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다 [특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 2-트리플루오로메틸-시클로프로필, 특히 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3,3-디플루오로-시클로부틸 또는 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 바람직하게는 1-트리플루오로메틸-시클로프로필]); 또는
(C3-6)시클로알킬-옥시-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다 [특히 시클로프로필-옥시, 옥세탄-3-일-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시, 특히 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 또는 할로겐 (특히 플루오로) 에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다]
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
10) 또다른 구현예는
R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 비시클릭 고리계를 형성하고 (상기 비시클릭 고리계는 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐에서 선택되고; 상기 비시클릭 고리계의 상기 비-방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 옥소로 임의로 추가로 일-치환되거나; 또는 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 상기 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 이다 [특히 이러한 비시클릭 고리계는 2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일, 3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-벤조옥사졸-6-일, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-6-일, 2,2-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일 또는 3,3-디메틸-2,3-디히드로-벤조푸란-5-일에서 선택되는 기이다]);
또는 (특히) R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴 및 퀴놀리닐에서 선택되는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하는 (상기 방향족 비시클릭 고리계의 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-3)알킬 (특히 메틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필, 시클로부틸), (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 또는 시아노에서 독립적으로 선택된다 [특히 이러한 방향족 비시클릭 고리계는 모두가 메틸로 일-치환되는 인돌릴 또는 인다졸릴이고; 특히 이러한 방향족 비시클릭 고리계는 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1-에틸-1H-인다졸-6-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-6-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기이다])
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
11) 또다른 구현예는
하기의 단편
Figure 112017036044201-pct00003
이 4-이소프로필-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-(1-메톡시-에틸)-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-(옥세탄-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐, 4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-페닐, 4-(펜타플루오로-술파닐)-페닐, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-메톡시)-페닐, 4-(2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-((3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-((3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시)-페닐; 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-5-일, 2-(디에틸아미노)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-((시클로프로필메틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일; 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일을 나타내는
구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
12) 또다른 구현예는
Y 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert.-부틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 (특히 플루오로) 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]
구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
13) 또다른 구현예는
Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내거나 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 (특히 플루오로) 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]; 또는
Y 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시); (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 시아노; (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸); 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히 트리플루오로메톡시) 에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 (특히 플루오로) 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]
구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
14) 또다른 구현예는
Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 가 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 존재하지 않거나 (즉, m = 0); 또는
Y 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시, 에톡시); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐; 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]
구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
15) 또다른 구현예는
하기의 단편
Figure 112017036044201-pct00004
이 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-시아노-페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3-플루오로-페닐, 4-시아노-3-메틸-페닐, 3-시아노-4-메틸-페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐; 3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3-메톡시-페닐, 4-시아노-3-플루오로-5-메톡시-페닐, 4-시아노페닐, 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐; 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐; 또는 5-시아노-피리딘-2-일을 나타내는
구현예 1) 내지 11) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
16) 또다른 구현예는
X 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 일-치환된 (C2-4)알킬 [특히 이러한 기는 1-메톡시-에틸 또는 1-시아노-1-메틸-에틸이다];
(C1-4)플루오로알킬 [특히 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
펜타플루오로-술파닐;
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나; 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나; 또는 플루오로로 이-치환되거나; 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 치환기로 삼-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시, (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시 또는 (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시이다]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노 또는 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 피롤리디닐 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로) 에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 X 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 고리에 융합되는 비-방향족 5-원 고리를 형성하고 (상기 5-원 고리는 1 개의 질소 원자를 함유하고; 상기 융합 5-원 비-방향족 고리는 독립적으로 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 상기 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬 (특히 메틸) 이다 [특히 이러한 페닐 고리에 융합되는 비-방향족 5-원 고리는, 페닐 고리와 함께, 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일 또는 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일에서 선택되는 기를 형성한다]);
또는 X 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5-원 고리를 형성하고 (상기 5-원 고리는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 상기 융합 5-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다 [특히 이러한 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5-원 고리는, 페닐 / 피리딘 고리와 함께, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기를 형성한다]);
Y 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시); (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시 (특히 2-메톡시-에톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
17) 또다른 구현예는
X 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R1 이
(C2-6)알킬 [특히 이소프로필 또는 tert.-부틸];
시아노 또는 (C1-3)알콕시 (특히 메톡시) 로 일-치환된 (C2-4)알킬 [특히 이러한 기는 1-메톡시-에틸 또는 1-시아노-1-메틸-에틸이다];
(C1-3)플루오로알콕시 [특히 2,2,2-트리플루오로에톡시];
(C3-6)시클로알킬-L1-
(상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나; 또는 플루오로, (C1-3)알킬 (특히 메틸), (C1-3)알콕시 (특히 메톡시), 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 로 일-치환되거나; 또는 플루오로로 이-치환되고;
연결기 L1 은 직접 결합, 산소 또는 메틸렌옥시를 나타낸다 (이것은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다)
[특히 이러한 기 (C3-6)시클로알킬-L1- 은 옥세탄-3-일, 3-플루오로-옥세탄-3-일, 3-메톡시-옥세탄-3-일, 3-메틸-옥세탄-3-일, 1-트리플루오로메틸-시클로프로필, 2-트리플루오로메틸-시클로프로필 또는 1-시아노-시클로프로필이거나; 또는 이것은 시클로프로필-옥시, 시클로부틸-옥시 또는 3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시이거나; 또는 이것은 옥세탄-3-일-메톡시, (3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시, (3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시 또는 (3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시이다]);
-NR11R12
(R11 및 R12 는 독립적으로 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬 또는 (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 디메틸아미노, 디에틸아미노, 시클로프로필-메틸-아미노 또는 (시클로프로필메틸)-메틸-아미노이다];
또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리를 형성한다 [특히 이러한 기 -NR11R12 는 피롤리디닐 또는 3,3-디플루오로-피롤리디닐이다])
를 나타내고;
(R4)n 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸) 및 할로겐 (특히 플루오로) 에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고 (즉, n 은 정수 0 또는 1 을 나타낸다) [특히 (R4)n 은 존재하지 않거나 (즉, n = 0); 또는 (R4)n 은 1 개의 할로겐 또는 메틸 치환기를 나타낸다];
또는 X 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 고리에 융합되는 방향족 5-원 고리를 형성하고 (상기 5-원 고리는 1 또는 2 개의 질소 원자를 함유하고, 상기 융합 5-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 상기 치환기는 (C1-4)알킬 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸), (C3-6)시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 (C1)플루오로알킬 (특히 트리플루오로메틸) 에서 독립적으로 선택된다 [특히 이러한 페닐 고리에 융합되는 방향족 5-원 고리는, 페닐 고리와 함께, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일에서 선택되는 기를 형성한다]);
Y 가 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
R2 가 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시 또는 에톡시); (C1-3)플루오로알콕시 (특히 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노를 나타내고;
(R5)m 이 (C1-4)알킬 (특히 메틸); (C1-4)알콕시 (특히 메톡시); 할로겐 (특히 플루오로); 또는 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는 (즉, m 은 정수 0, 1 또는 2 를 나타낸다) [특히 (R5)m 은 존재하지 않거나 (즉, m = 0), 또는 (R5)m 은 1 개의 할로겐 치환기를 나타내고; 바람직하게는 (R5)m 은 존재하지 않는다]
구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
18) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이들의 각각의 인용을 고려하여, 구현예 2) 내지 15) 중 어느 하나의 특징에 의해서 추가로 한정되는 이러한 화합물; 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및 특히 이하의 본원에서 기술하는 바와 같은 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 치료에서 의약으로서의 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 화학식 (I) 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 또한 가능하고, 의도되며, 이와 함께 개별화된 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure 112017036044201-pct00005
Figure 112017036044201-pct00006
상기 목록에 있어서, 번호는 상기 본원에서 제공된 이들의 번호 부여에 따른 구현예를 나타내며, "+" 는 또다른 구현예의 인용을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "15+11+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 을 인용하는 구현예 2) 를 인용하는 구현예 11) 을 인용하는 구현예 15) 를 나타내며, 즉, 구현예 "15+11+2+1" 은 구현예 2), 11) 및 15) 의 모든 특징에 의해서 추가로 한정되는 구현예 1) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 해당한다.
19) 또다른 구현예는
N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-옥세탄-3-일-페닐)-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-이소프로필-페닐)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
2-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(3-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
2-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아세트아미드;
N-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-(2-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(4-(펜타플루오로술파닐)페닐)아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-아세트아미드; 및
N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-((1S*,2S*)-2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드
에서 선택되는 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다.
구현예 1) 내지 19) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 경장 (특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함) 용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 (I) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 제공함으로써, 임의의 당업자에게 친숙할 수 있는 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명은 또한 구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 약학적 활성량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 본원에서 언급한 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 투여량은 1 일 1 ㎎ 과 1000 ㎎ 사이, 특히 1 일 5 ㎎ 과 500 ㎎ 사이, 보다 특히 1 일 25 ㎎ 과 400 ㎎ 사이, 특히 1 일 50 ㎎ 과 200 ㎎ 사이에 포함된다.
수치 범위를 설명하기 위해서 단어 "사이 (내지)" 를 사용할 때마다, 지정된 범위의 종료점은 명시적으로 범위에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 예를 들어, 온도 범위를 40 ℃ 내지 80 ℃ 로 설명하는 경우, 이것은 종료점 40 ℃ 와 80 ℃ 가 범위에 포함되는 것을 의미하며; 또는 변수가 1 내지 4 의 정수로서 정의되는 경우, 이것은 변수가 정수 1, 2, 3 또는 4 인 것을 의미한다.
온도와 관련하여 사용하지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" (또는 대안적으로, 용어 "대략") 은 본 명세서에서, X - X 의 10 % 에서 X + X 의 10 % 에 이르는 간격, 바람직하게는 X - X 의 5 % 에서 X + X 의 5 % 에 이르는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 명세서에서, 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 에 이르는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 에 이르는 간격을 의미한다.
의심의 여지를 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기술되는 경우, 이러한 화합물은 마찬가지로 상기 질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 사용하기에 적합하다.
구현예 1) 내지 19) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
이러한 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애는 특히 하기의 것을 포함하는 것으로 정의될 수 있다:
간질 (특히 결신 간질, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신성 간질, 측두엽 간질);
수면 장애 및 수면 방해;
통증 (특히 염증성 통증, 신경병성 통증, 말초 통증, 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증);
신경 질환 및 장애 (특히 본태성 진전, 파킨슨 병, 정신 분열증, 우울증, 불안증, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독);
심혈관 질환 및 장애 (특히 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단);
암;
당뇨병 및 당뇨병성 신경병증; 및
불임 및 성기능 장애.
특히, 이러한 칼슘 T 채널이 관여하는 질환 또는 장애는 간질, 신경 장애 및 통증을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 질환 또는 장애는 간질 및 통증을 의미한다.
용어 "간질" 은, 용어 "발작" 이 과도한 및/또는 과동기성의 전기적 뉴런 활동을 나타내는 재발성의 비유발성 발작을 설명한다. 다른 유형의 "간질" 은, 예를 들어 본원에서 참고로 포함되는 [Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685] 에 기재되어 있다. 본원에서 사용되는 용어 "간질" 은 바람직하게는 결신 간질, 소아기 결신 및 다른 형태의 특발성 전신성 간질, 측두엽 간질을 의미한다.
용어 "통증" 은 바람직하게는 염증성 통증, 신경병성 통증, 말초 통증, 및 말초 축삭 손상과 관련된 만성 통증을 의미한다.
용어 "신경 질환 및 장애" 는 바람직하게는 본태성 진전, 파킨슨 병, 정신 분열증, 우울증, 불안증, 정신병, 신경변성 장애, 자폐증, 약물 중독을 의미한다.
용어 "심혈관 질환 및 장애" 는 바람직하게는 고혈압, 심장 부정맥, 심방 세동, 선천성 심부전, 심장 차단을 의미한다.
구현예 1) 내지 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 뉴런 세포에서의 칼슘의 농도를 감소시키는 방법에 유용하고, 상기 칼슘의 감소는 이러한 뉴런 세포에 존재하는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되며; 상기 방법은 구현예 1) 내지 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 투여를 포함한다.
구현예 1) 내지 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물은 또한 뉴런 세포에서의 버스트 발화 방전을 감소시키는 방법에 유용하고, 상기 버스트 발화의 감소는 칼슘 T-채널을 차단함으로써 달성되며; 상기 방법은 구현예 1) 내지 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 (I) 의 화합물의 투여를 포함한다.
화학식 (I) 의 화합물의 제조:
화학식 (I) 의 화합물은 하기에 제시된 방법에 의해, 하기 실험 부분에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 하기의 반응식에 있어서, 일반적인 기 X, Y, R1, R2, (R4)n 및 (R5)m 은 화학식 (I) 의 화합물에 대해 정의하는 바와 같다. 일부 경우에 있어서, 일반적인 기 R1, R2, (R4)n 및 (R5)m 은 반응식에 예시된 어셈블리와 양립할 수 없으며, 따라서 보호기 (PG) 의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조). 이 논의의 목적을 위해, 필요에 따라 이러한 보호기가 존재한다고 가정할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 최종 생성물은 새로운 최종 생성물을 산출하도록, 예를 들어 치환기의 조작에 의해 추가로 개질될 수 있다. 이들 조작은, 비제한적으로, 당업자에게 통상적으로 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화 및 가수분해 반응을 포함할 수 있다. 수득된 화합물은 또한 자체 공지의 방식으로 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 최종 단계로서 아미드 커플링을 통해 제조될 수 있다 (반응식 1). 일반적으로, 상응하는 카르복실산 (IV) 은 전형적으로 옥살릴 클로라이드에 의해 상응하는 산 클로라이드로 활성화될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 (IV) 은 커플링 시약, 전형적으로 HATU 또는 HBTU 를 사용하여, 아민 (III) 으로 직접 커플링될 수 있다. 특정한 경우에 있어서, 2 종의 커플링 생성물이 형성될 수 있으며, 분취 HPLC 에 의해 분리된다.
반응식 1
Figure 112017036044201-pct00007
목적으로 하는 1 차 아미노트리아졸 (III) 은 알킬화 (유형 (VI) 의 화합물) 및 환원 단계를 통해 상응하는 니트로트리아졸 (V) 로부터 제조될 수 있다. 환원 단계의 경우, 아연 또는 철이 바람직하게 사용된다.
반응식 2
Figure 112017036044201-pct00008
유형 (III) 의 아미노트리아졸은 또한 쿠르티우스 (Curtius) 재배열을 통해 제조될 수 있다 (반응식 3). 트리아졸-3-카르복실산 (VIII) 으로부터의 적합한 에스테르는 화합물 (IX) 로 알킬화될 수 있다. 비누화는 카르복실산 (X) 을 유도하며, 후속의 쿠르티우스 재배열은 아미노피라졸 (III) 을 유도한다.
반응식 3
Figure 112017036044201-pct00009
반응식 2 (V → VI) 및 3 (VIII → IX) 에 기재된 알킬화 단계에 필요한 상응하는 벤질 클로라이드, 벤질 브로마이드 또는 벤질 메실레이트는 표준 문헌 절차에 따라서 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
유형 III 의 화합물을 제조하기 위한 제 3 의 가능성은 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸로부터 출발한다 (반응식 4). N-알킬화는 유형 (XI) 의 화합물을 유도한다. 예를 들어, iPrMgCl 에 의한 브로마이드의 선택적 환원 (P. Wipf et al., Org. Lett. 2010, 12(20), 4632-4635) 은 유형 (XII) 의 화합물을 유도하고, 울만 (Ullman) 아미노화는 유형 (III) 의 화합물을 유도한다.
반응식 4
Figure 112017036044201-pct00010
유형 (IV) 의 카르복실산은 공지 절차에 따라서 제조될 수 있다. 특히, 유형 (XIII) 의 (헤테로)아릴 브로마이드와 (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연 (II) 브로마이드 사이의 네기시 (Negishi) 커플링 (반응식 5), 또는 유사한 탄소-탄소 커플링은 유형 (XIV) 의 에스테르를 유도한다: 일반적으로 산성 조건하에서의 가수분해는 유형 (IV) 의 산을 유도한다. 유형 (XIII) 의 브로마이드는 시판되거나, 또는 공지 절차 (실험 부분 참조) 에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure 112017036044201-pct00011
대안적으로, 유형 (XV) 의 벤조산은 울프 (Wolff) 재배열을 통해 유형 (IV) 의 산으로 변형될 수 있다 (반응식 6). 유형 (XV) 의 산은 유형 (XVI) 의 알코올로 환원될 수 있다. 이어서, 이 알코올은 유형 (XVII) (LG 는 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기를 나타낸다) 의 화합물로 활성화될 수 있으며, 유형 (XVIII) 의 니트릴로 증식될 수 있다: 이어서, 가수분해는 유형 (IV) 의 산을 유도할 수 있다.
반응식 6
Figure 112017036044201-pct00012
필요한 경우, 치환기 R1, R2, R4 및/또는 R5 는 출발 물질에서 전구체로서 존재할 수 있으며, 본원에서 제시된 합성 경로 동안에 부가적인 통상의 변환에 의해 변형될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있다: 예를 들어, 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분리에 의하거나, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛), IC (5 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상 상에서의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 유속 0.8 내지 150 mL/min 에서, 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하에) 와 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분
하기의 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 이의 범위를 제한하는 것은 아니다.
약어: (여기에서 및 상기 설명에서 사용됨)
Ac 아세틸
aq. 수성
Bn 벤질
Bu 부틸
CAS 화학 초록 시스템 (Chemical abstract system)
comb. 합쳐진
conc. 진한
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMEM 둘베코 수정 이글 배지 (Dulbecco's modified eagle's medium)
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPF 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
eq. 당량
Et 에틸
Et2O 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
FC 플래시 크로마토그래피
h 시간
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (CAS 148893-10-1)
HBTU O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (CAS 94790-37-1)
HPLC 고속 액체 크로마토그래피
iBu 이소-부틸
iPr 이소-프로필
LC 액체 크로마토그래피
Me 메틸
MeOH 메탄올
mesyl 메탄술포닐
MH+ 프로톤화 분자의 질량
min 분
MS 질량 분광학
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
PBS 포스페이트 완충 식염수
Ph 페닐
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센 (CAS )
rt 실온
sat. 포화
sol. 용액
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (CAS 564483-18-7)
실시예의 제조
일반적인 절차
피리딘의 N-알킬화를 위한 일반적인 절차 9. 2,5-디브로모피리딘, 아민 및 DBU 의 DMSO 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 에서 교반한다. 아민 및 DBU 를 여러번 첨가해야만 할 수 있다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC 에 의한 미정제물의 정제는 목적으로 하는 생성물을 산출한다.
LC-MS 에 대한 분석 조건
달리 명시하지 않는 한, 분석 LC-MS 데이터를 위해서는 하기의 조건을 사용하였다:
조건 1: Ascentis Express C18 2.7 ㎛ 2.1 × 30 ㎜, 2.0 분에 걸쳐 0.05 % NH4OH → 95 % CH3CN 으로의 5 % CH3CN / 95 % H2O, 1.4 mL/min.
조건 2: Waters Atlantis T3 컬럼, C18, 5 ㎛, 4.6 × 30 ㎜, 1.0 분에 걸쳐 0.04 % TFA → 100 % CH3CN 으로의 5 % CH3CN / 95 % H2O, 4.5 mL/min.
조건 3: Zorbax SB-Aq 컬럼, 3.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜, 1.0 분에 걸쳐 0.04 % TFA → 100 % CH3CN 으로의 5 % CH3CN / 95 % H2O, 4.5 mL/min.
조건 4: Waters XBridge C18, 2.5 ㎛, 4.6 × 30 ㎜, 1.0 분에 걸쳐 0.04 % TFA → 100 % CH3CN 으로의 5 % CH3CN / 95 % H2O, 4.5 mL/min.
조건 5: Waters 컬럼 Acquity UPLC CSH C18 1.7 ㎛ 2.1 × 50 ㎜, Acquity UPLC 컬럼 Manager 에서 60 ℃ 로 온도 조절. 용리액: A1: H2O + 0.05 % HCOOH; B1: CH3CN + 0.045 % HCOOH. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 2 % B 98 % B. 유속: 1.0 mL/min.
분취 HPLC
반응 혼합물은 종종 분취 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 당업자는 각각의 분리에 적합한 조건을 발견할 것이다.
자동화 FC
고전적인 플래시 크로마토그래피는 종종 자동화 시스템으로 대체된다. 이것은 분리 공정 그 자체를 변화시키지는 않는다. 당업자는 고전적인 FC 공정을 자동화 공정으로 대체할 수 있을 것이며, 그 반대로도 가능하다. 예를 들어, Buchi, Isco (Combiflash), 또는 Biotage 에 의해 제공되는 전형적인 자동화 시스템을 사용할 수 있다.
제조
4-시아노-3,5-디플루오로벤질 메탄술포네이트. 2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (WO 2003101423, 1.20 g, 7.10 mmol) 의 CH2Cl2 (40 mL) 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨다. TEA (1.48 mL, 10.6 mmol) 및 메실 클로라이드 (0.61 mL, 7.8 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, 수성 포화 NaHCO3 를 첨가한다. 상을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수 (1×) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다.
4-(히드록시메틸)-2-메틸벤조니트릴. 4-브로모-3-메틸벤질 알코올 (1047 ㎎, 5 mmol) 의 DMF (10 mL) 용액에, Zn(CN)2 (330 ㎎, 2.75 mmol), Pd2(dba)3 (100 ㎎, 0.109 mmol), DPPF (75 ㎎, 0.135 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (0.11 mL) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브에서 40 min 간 150 ℃ 에서 교반한다. 반응을 동일한 조건 및 양을 사용하여 2 회 반복한다. 합쳐진 3 종의 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 헹군다. 여과액을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 자동화 FC (FlashMaster, EtOAc / 헵탄 0:100 → 60:40)) 로 정제하여 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.62 min., 조건 3.
4-시아노-3-메틸벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (2.55 mL, 18.3 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.04 mL, 13.4 mmol) 를 4-(히드록시메틸)-2-메틸벤조니트릴 (1900 ㎎, 12.2 mmol) 의 CH2Cl2 (31.5 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다.
2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴. 3-브로모-4-플루오로벤질 알코올 (0.609 mL, 5.00 mmol) 의 DMA (10 mL) 용액에, Zn(CN)2 (323 ㎎, 2.75 mmol,), Pd2(dba)3 (100 ㎎, 0.109 mmol), DPPF (77.3 ㎎, 0.135 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (0.11 mL) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브에서 40 min 간 150 ℃ 에서 교반한다. 반응을 동일한 조건 및 양을 사용하여 2 회 반복한다. 합쳐진 3 종의 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 헹구고, 여과액을 진공하에서 농축시킨다. FC (Combiflash, 컬럼 40 g, 유속 40 mL/min, EtOAc / 헵탄 5:95 → 60:40) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.59 min., 조건 3.
3-시아노-4-플루오로벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (3.13 mL, 22.5 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.28 mL, 16.5 mmol) 를 2-플루오로-5-(히드록시메틸)벤조니트릴 (2.27 g, 15.0 mmol) 의 CH2Cl2 (39.3 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반한다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다.
(4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐)메탄올. 3-플루오로-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드 (5.00 g, 26.3 mmol) 의 MeOH (70.0 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨다. NaBH4 (1.49 g, 39.4 mmol) 를 적하한다. 적하 후, 혼합물을 실온까지 가온시키면서 3 일간 교반한다. 물 (10 mL) 을 첨가한다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 × 50 mL) 로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.69 min., 조건 3.
4-(브로모메틸)-1-(디플루오로메톡시)-2-플루오로벤젠. (4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로페닐) 메탄올 (2.00 g, 10.4 mmol) 의 THF (80 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 PPh3 (3.00 g, 11.5 mmol) 및 CBr4 (4.32 g, 13.0 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 와 수성 포화 NH4Cl 사이에서 분할한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 1:99 → 85:15) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.89 min., 조건 3.
(3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐)메탄올. NaBH4 (1.36 g, 36.0 mmol) 를 소량씩 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (5.00 g, 24.0 mmol) 의 MeOH (80 mL) 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서 3 h 동안 교반한다. 물을 조심스럽게 첨가하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 (2×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.77 min., 조건 3.
4-(브로모메틸)-2-플루오로-1-(트리플루오로메톡시)벤젠. (3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐) 메탄올 (4.50 g, 21.4 mmol) 의 THF (80 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 PPh3 (6.18 g, 23.6 mmol) 및 CBr4 (8.88 g, 26.8 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서 4 h 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 와 수성 포화 NH4Cl 사이에서 분할한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 1:99 → 85:15) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.94 min., 조건 3.
5-(히드록시메틸)-2-메틸벤조니트릴. (3-브로모-4-메틸페닐)메탄올 (3.02 g, 15.0 mmol) 의 DMA (30 mL) 용액에, Zn(CN)2 (989 ㎎, 8.25 mmol), Pd2(dba)3 (300 ㎎, 0.328 mmol), DPPF (225 ㎎, 0.406 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (0.33 mL) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 150 ℃ 에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 헹군다. 여과액을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 자동화 FC (FlashMaster, 100 g 실리카 겔, 45 mL/min, EtOAc / 헵탄 0:100 → 60:40) 로 정제하여 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.62 min., 조건 3.
3-시아노-4-메틸벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (2.1 mL, 15.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.858 mL, 11.1 mmol) 를 5-(히드록시메틸)-2-메틸벤조니트릴 (1.48 g, 10.1 mmol) 의 CH2Cl2 (26 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 90 min 간 교반한다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다.
3-시아노-4-메톡시벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (1.81 mL, 13.0 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.741 mL, 9.55 mmol) 를 5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴 (1.50 g, 8.68 mmol) 의 THF (22 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, TEA (1.81 mL, 13.0 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.741 mL, 9.55 mmol) 를 다시 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 3 h 동안 교반한다. 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하고, 이 온도에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 급냉시키고, CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다.
(3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)메탄올. 보란-THF 착물 (THF 중 1M, 53.2 mL, 53.2 mmol) 을 3,4-디플루오로-5-메톡시벤조산 (5.00 g, 26.6 mmol) 의 THF (136 mL) 용액에 실온에서 적하한다. 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 EtOAc (180 mL) 로 희석시키고, 염수 (25 mL) 를 첨가한다. 층을 분리하고, 유기 상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.66 min., 조건 3.
3,4-디플루오로-5-메톡시벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (5.16 mL, 37 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (2.11 mL, 27.2 mmol) 를 (3,4-디플루오로-5-메톡시페닐)메탄올 (4.37 g, 24.7 mmol) 의 CH2Cl2 (64 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 0 ℃ 로 다시 냉각시키고, TEA (5.16 mL, 37 mmol), 이어서 메실 클로라이드 (2.11 mL, 27.2 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 90 min 간, 이어서 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 자동화 FC (100 g 실리카 겔, 유속: 45 mL/min, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 로 정제하여 미정제 표제 생성물을 산출한다.
4-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴. 2-브로모-5-히드록시메틸-아니솔 (0.74 mL, 5 mmol, 1 eq) 의 DMA (10 mL) 용액에, Zn(CN)2 (330 ㎎, 2.75 mmol), Pd2(dba)3 (100 ㎎, 0.109 mmol), DPPF (75 ㎎, 0.135 mmol) 및 폴리(메틸히드로실록산) (0.11 mL) 을 첨가한다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 40 min 간 150 ℃ 에서 교반한다. 반응을 동일한 조건 및 양을 사용하여 2 회 반복한다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 케이크를 EtOAc 로 헹구고, 여과액을 진공하에서 농축시킨다. 잔류물을 자동화 FC (Combiflash, 24 g 실리카 겔, 유속: 35 mL/min, EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50) 로 정제하여 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.60 min., 조건 3.
4-시아노-3-메톡시벤질 메탄술포네이트. 0 ℃ 에서, TEA (3.07 mL, 22.1 mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.26 mL, 16.2 mmol) 를 4-(히드록시메틸)-2-메톡시벤조니트릴 (2.40 g, 14.7 mmol) 의 CH2Cl2 (40 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반한다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 를 첨가하여 급냉시키고, CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 미정제 표제 생성물을 산출한다.
4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸로부터 아미노트리아졸의 제조를 위한 일반적인 절차. K2CO3 (2 eq.) 를 4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1 eq) 의 DMF (0.1 M - 0.5 M) 용액에 실온에서 첨가한다. 목적으로 하는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 또는 벤질 메탄술포네이트 (1 eq) 를 서서히 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (1h - 하룻밤) 교반한다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc (4×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 2-벤질-4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸을 산출한다. 생성물을 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄 용매의 혼합물) 에 의해 임의로 정제한다.
2-벤질-4,5-디브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1 eq.) 의 THF (0.20 - 0.25 M) 용액을 -5 ℃ 내지 -25 ℃ (때때로 -78 ℃) 로 냉각시킨다. iPrMgBr (THF 중 2M, 2.1 eq) 을 첨가하고, 반응액을 -10 ℃ - 실온까지 가온시킨다. 출발 물질의 소멸 후 (0.33 h - 6 h), 수성 포화 NH4Cl 을 첨가한다. 혼합물을 Et2O 로 희석시키고, 상을 분리한다. 수성 층을 Et2O (2×) 로 세정한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄 용매의 혼합물) 에 의한 미정제물의 정제는, 목적으로 하는 2-벤질-4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸을 산출한다.
2-벤질-4-브로모-2H-1,2,3-트리아졸 (1 eq.) 및 Cu (0.08 eq.) 의 수성 25 % NH4OH (10 eq.) 혼합물을 90-110 ℃ 에서, 반응이 완료될 때까지 (18 h - 6 일) 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 를 첨가한다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 목적으로 하는 미정제 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민을 산출한다.
이 절차에 따라서, 하기의 화합물을 제조하였다:
Figure 112017036044201-pct00013
4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸로부터 아미노트리아졸의 제조를 위한 일반적인 절차. 용액 4-니트로-1,2,3-트리아졸 (DMF 중 9.6 %, 1 eq.) 을 대략 0.25 M DMF 에 희석시킨다. DIPEA (2 eq.) 를 첨가한다. 45 min 후, 목적으로 하는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 또는 벤질 메실레이트 (1.1 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 50 ℃ 에서, 반응이 완료될 때까지 (24 h) 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄) 에 의한 잔류물의 정제는, 목적으로 하는 2-벤질-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 유도체를 산출한다.
물과 EtOH (0.2 M) 의 1:2 혼합물 중의 출발 2-벤질-4-니트로-2H-1,2,3-트리아졸 유도체 (1 eq), Fe (분말, 325 메시, 3 eq) 및 NH4Cl (5 eq) 의 혼합물을 80 ℃ 로 가온시키고, 이 온도에서, 반응이 완료될 때까지 (1 h) 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 감압하에서 부분적으로 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 와 물 사이에서 분할한다. 수성 층을 CH2Cl2 (4×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 목적으로 하는 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민 유도체를 산출한다.
이 절차에 따라서, 하기의 화합물을 제조하였다:
Figure 112017036044201-pct00014
메틸 또는 에틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로부터 아미노트리아졸의 제조를 위한 일반적인 절차. 메틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1 eq.) 의 DMF (0.1 - 0.2 M) 용액을 0 ℃ 로 냉각시킨다. NaH (오일 중 55 % 현탁액, 약 1.15 eq) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 - 45 min 간 교반한다. 목적으로 하는 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드 또는 벤질 메실레이트 (1.1 eq) 를 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 출발 물질이 소비될 때까지 (6 - 24 h) 교반한다. 필요한 경우, 혼합물을 60 ℃ 까지 가열할 수 있다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 와 EtOAc 사이에서 분할한다. 수성 층을 EtOAc (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수 (1×) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄) 또는 역상 HPLC (CH3CN / 물) 에 의한 잔류물의 정제는, 목적으로 하는 메틸 또는 에틸 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 유도체를 산출한다.
수성 1M LiOH (4 - 5 eq.) 를, 목적으로 하는 메틸 또는 에틸 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 유도체 (1 eq.) 의 THF 와 MeOH (0.05 M) 의 5:1 혼합물 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서, 출발 물질의 소비 후에 (1 h - 하룻밤) 교반한다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 수성 2M HCl 에 의해 pH 4 로 산성화시킨다. CH2Cl2 로의 연속적인 추출은 유기 층을 유도하며, 이것을 MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 감압하에서 용매의 제거는, 목적으로 하는 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 유도체를 산출한다. 대안적인 비누화 조건, 예를 들어 수성 NaOH / EtOH + THF 도 사용할 수 있다.
TEA (2 eq.) 및 (PhO)2P(O)N3 (1.2 eq.) 를, 목적으로 하는 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 유도체 (1 eq.) 의 톨루엔 (0.05 - 0.1 M) 용액에 실온에서 첨가한다. 혼합물을 교반하에서 80 ℃ 로 가열하고, Me3Si(CH2)2OH (1.5 eq.) 를 첨가한다. 혼합물을 90 - 100 ℃ 에서, 출발 물질이 소비될 때까지 (2 - 4 h) 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄) 에 의한 잔류물의 정제는, 목적으로 하는 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 유도체를 산출한다.
TBAF (1.5 eq.) 를, 목적으로 하는 2-(트리메틸실릴)에틸 (2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)카르바메이트 유도체 (1 eq.) 의 THF (0.25 - 0.5 M) 용액에 0 ℃ 에서 서서히 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 출발 물질이 소비될 때까지 (1 h - 24 h) 교반한다. 혼합물을 EtOAc 와 수성 10 % Na2CO3 사이에서 분할한다. 유기 층을 수성 10 % Na2CO3 (4×) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여, 목적으로 하는 2-벤질-2H-1,2,3-트리아졸-4-아민을 산출한다.
이 절차에 따라서, 하기의 화합물을 제조하였다:
Figure 112017036044201-pct00015
1) 4-시아노-3,5-디플루오로벤질 메탄술포네이트로부터, 비누화 동안 불소를 MeOH 로 치환.
2) 조건: 에스테르 (2460 ㎎, 10.1 mmol) 의 THF (50 mL) 용액에 수성 1M HCl (150 mL) 을 첨가한다. 용액을 75 ℃ 에서 28 h 동안 가열한다. 혼합물을 감압하에서 부분적으로 증발시킨다. 잔류물을 수성 2M HCl 로 희석시키고, CH2Cl2 (6×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜, 목적으로 하는 미정제 생성물을 산출한다.
메틸 2-(4-시클로부톡시페닐)아세테이트. 브로모시클로부탄 (500 ㎎, 3.70 mmol) 및 K2CO3 (1.25 g, 9.03 mmol) 를 메틸 4-히드록시페닐아세테이트 (500 ㎎, 3.01 mmol) 의 DMF (5 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 100 ℃ 에서 4 h 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 자동화 FC (실리카 겔, EtOAc / 헵탄) 로 정제하여 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.89 min, 조건 3.
메틸 2-(4-(비닐옥시)페닐)아세테이트. 메틸-4-히드록시페닐아세테이트 (1.66 g, 10 mmol), 비닐 아세테이트 (1.84 mL, 20.0 mmol), 클로로(1,5-시클로옥타디엔)이리듐 (I) 이량체 (133 ㎎, 0.20 mmol) 및 Na2CO3 (636 ㎎, 6.00 mmol) 의 톨루엔 (10 mL) 혼합물을 100 ℃ 에서 2.5 h 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 자동화 FC (Biotage, 50 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 1:9 → 4:6, 50 mL/min) 에 의한 정제는 표제 화합물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.83 min (조건 3).
메틸 2-(4-시클로프로폭시페닐)아세테이트. -5 ℃ 에서, Et2Zn (헥산 중 1.0 M, 4.8 mL, 4.8 mmol) 을 메틸 2-(4-(비닐옥시)페닐)아세테이트 (384 ㎎, 2.00 mmol) 및 CH2ClI (0.525 mL, 7.20 mmol) 의 CH2Cl2 (15.2 mL) 용액에 첨가한다. 혼합물을 -5 ℃ 와 0 ℃ 사이에서 4 h 동안 교반하고, 수성 포화 NH4Cl 로 급냉시킨다. 혼합물을 EtOAc 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Biotage, 25 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 1:19 → 4:6, 25 mL/min) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 화합물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.84 min (조건 3).
5-브로모-N-시클로프로필-N-메틸피리딘-2-아민. DMSO (30 mL) 중의 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), N-시클로프로필 메틸아민 하이드로클로라이드 (486 ㎎, 4.52 mmol) 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 로부터 일반적인 절차 9 에 따라서 제조한다. 동일한 양의 N-시클로프로필 메틸아민 하이드로클로라이드 및 DBU 를 24 h 후에 다시 첨가하고, 7 일 후에 반응을 완료한다. 자동화 FC (Buchi, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85, 20 g 실리카 겔, 유속 13 mL/min) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다.
5-브로모-N-(시클로프로필메틸)-N-메틸피리딘-2-아민. 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol), (시클로프로필메틸)메틸아민 하이드로클로라이드 (1.10, 9.03 mmol) 및 DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) 의 DMSO (30 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 2 일간 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 20 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.59 min, MH+ = 240.96 (조건 3).
(rac.)-1-브로모-4-(1-메톡시에틸)벤젠. NaH (오일 중 55 %, 197 ㎎, 약 4.51 mmol) 를 (rac.)-1-(4-브로모페닐)에탄올 (605 ㎎, 3.01 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에 0 ℃ 에서 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간 교반하고, MeI (0.94 mL, 15 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4 h 동안 교반한다. 소량의 물을 첨가하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석시키고, MgSO4 로 건조시킨다. 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 5:95 → 8:92, 20 g 실리카 겔, 유속 18 mL/min) 에 의한 잔류물의 정제는 표제 생성물을 산출한다.
5-브로모-N,N-디에틸피리딘-2-아민. 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 디에틸아민 (0.469 mL, 4.52 mmol) 및 DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) 의 DMSO (30 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 2 주 동안 교반하고, 디에틸아민 (0.469 mL, 4.52 mmol) 및 DBU (0.674 mL, 4.52 mmol) 를 2 일마다 첨가한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 20 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85 → 20:80) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.53 min, MH+ = 231.00 (조건 3).
5-브로모-2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)피리딘. 2,5-디브로모피리딘 (1.00 g, 4.22 mmol), 3,3-디플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 (1.33 g, 9.04 mmol) 및 DBU (2.70 mL, 18.1 mmol) 의 DMSO (30 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 72 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 20 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.78 min, MH+ = 264.91 (조건 3).
5-브로모-2-(피롤리딘-1-일)피리딘. 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g, 8.44 mmol), 피롤리딘 (0.698 mL, 8.44 mmol) 및 DBU (1.35 mL, 9.03 mmol) 의 DMSO (30 mL) 혼합물을 80 ℃ 에서 4 일간 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 20 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 2:98 → 3:97 → 5:95 → 10:90 → 15:85) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.48 min, MH+ = 229.01 (조건 3).
3-(4-브로모페닐)-3-메톡시옥세탄. 3-(4-브로모페닐)옥세탄-3-올 (WO2008156726, 150 ㎎, 0.65 mmol) 을 DMF (2.00 mL) 에 용해시킨다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, NaH (29 ㎎, 0.72 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반하고, MeI (0.05 ㎖, 0.79 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3 일에 걸쳐 교반한다. 물을 첨가한다. 혼합물을 에테르로 추출한다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Combiflash, 컬럼 24 g, 유속 35 mL/min, EtOAc / 헵탄 0:100 → 10:90 → 30:70) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.80 min, MH+ = 205.30 (조건 3).
옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (370 ㎎, 1.94 mmol) 를 피리딘 (1.62 mL, 20 mmol) 에 용해시킨다. 3-옥세탄메탄올 (150 ㎎, 1.62 mmol) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 3 h 동안 교반한다. 용액을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정한다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 50:50) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.75 min, MH+ = 243.12 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-옥세탄. 옥세탄-3-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (300 ㎎, 1.24 mmol), 4-브로모페놀 (236 ㎎, 1.36 mmol), KI (88 ㎎, 0.43 mmol) 및 K2CO3 (342 ㎎, 2.48 mmol) 의 DMF (1.8 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물 (3×) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC (Combiflash, 12 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.82 min (조건 3).
(3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (281 ㎎, 1.47 mmol) 를 피리딘 (1.23 mL) 에 용해시킨다. (3,3-디플루오로시클로부틸)메탄올 (150 ㎎, 1.23 mmol) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정한다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.90 min (조건 3).
1-브로모-4-((3,3-디플루오로시클로부틸)메톡시)벤젠. (3,3-디플루오로시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (227 ㎎, 0.822 mmol), 4-브로모페놀 (156 ㎎, 0.904 mmol), KI (59 ㎎, 0.35 mmol) 및 K2CO3 (227 ㎎, 1.64 mmol) 의 DMF (1.2 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 2.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물 (3×) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC (Combiflash, 12 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.97 min (조건 3).
(3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.17 g, 11.4 mmol) 를 실온에서 CH2Cl2 (9.5 mL) 에 용해시킨다. 피리딘 (1.53 mL, 19 mmol), 이어서 3-메틸-3-옥세탄메탄올 (0.977 mL, 9.5 mmol) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 4 h 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2 로 희석시키고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정한다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Combiflash, EtOAc / 헵탄 0:100 → 60:40) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.80 min, MH+ = 257.17 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-메틸옥세탄. (3-메틸옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (500 ㎎, 1.95 mmol), 4-브로모페놀 (371 ㎎, 2.15 mmol), KI (139 ㎎, 0.839 mmol) 및 K2CO3 (539 ㎎, 3.9 mmol) 의 DMF (2.8 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물 (3×) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC (Combiflash, 12 g 카트리지, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.87 min (조건 3).
1-브로모-4-(3,3-디플루오로시클로부톡시)벤젠. PPh3 (267 ㎎, 1.02 mmol) 를 건조 톨루엔 (2 mL) 에 용해시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨다. 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.165 mL, 1.02 mmol) 를 적하하고, 연황색 용액을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반한다. 3,3-디플루오로시클로부탄올 (100 ㎎, 0.925 mmol) 의 톨루엔 (0.8 ㎖) 용액을 첨가한다. 실온에서 추가로 10 min 간 교반한 후, 4-브로모페놀 (160 ㎎, 0.925 mmol) 을 첨가하고, 용액을 100 ℃ 에서 하룻밤 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Combiflash, 40 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 5:95) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.94 min (조건 3).
5-브로모-3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘. 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (680 ㎎, 3.51 mmol) 의 DMSO (20 mL) 용액에 피롤리딘 (0.307 mL, 3.68 mmol), 이어서 DBU (1.10 mL, 7.36 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 80 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 1 일간 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3 (200 mL) 및 EtOAc (200 mL) 로 희석시킨다. 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc (1 × 100 mL) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (2 × 200 mL) 및 염수 (1 × 100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.85 min, MH+ = 245.09 (조건 3).
(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (216 ㎎, 1.13 mmol) 를 CH2Cl2 (0.95 mL) 에 용해시킨다. 피리딘 (0.152 mL, 1.89 mmol) 및 (3-플루오로옥세탄-3-일)메탄올 (WO 2011084402, 100 ㎎, 0.943 mmol) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 6 h 동안 교반한다. 용액을 CH2Cl2 로 희석시키고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정한다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.80 min, MH+ = 261.13 (조건 3).
3-((4-브로모페녹시)메틸)-3-플루오로옥세탄. (3-플루오로옥세탄-3-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (138 ㎎, 0.530 mmol), 4-브로모페놀 (101 ㎎, 0.583 mmol), KI (38 ㎎, 0.23 mmol) 및 K2CO3 (147 ㎎, 1.06 mmol) 의 DMF (0.75 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물 (3×) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC 에 의한 미정제물의 정제 (Combiflash, 12 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.84 min (조건 3).
(3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (252 ㎎, 1.32 mmol) 를 피리딘 (1.1 mL) 에 용해시킨다. (3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)메탄올 (150 ㎎, 1.10 mmol) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 용액을 EtOAc 로 희석시키고, 수성 0.1M HCl 및 수성 포화 NaHCO3 로 세정한다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.93 min, MH+ = 243.12 (조건 3).
1-브로모-4-((3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메톡시)벤젠. (3,3-디플루오로-1-메틸시클로부틸)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (232 ㎎, 0.799 mmol), 4-브로모페놀 (152 ㎎, 0.879 mmol), KI (57 ㎎, 0.34 mmol) 및 K2CO3 (221 ㎎, 1.60 mmol) 의 DMF (1.2 mL) 혼합물을 130 ℃ 에서 2.5 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 와 물 사이에서 분할한다. 유기 층을 물 (3×) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. FC 에 의한 미정제물의 정제 (Combiflash, 12 g 실리카 겔, EtOAc / 헵탄 0:100 → 30:70) 는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 1.01 min (조건 3).
메틸 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트. 메틸 4-히드록시-3-메틸페닐아세테이트 (0.33 mL, 2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.30 g, 4.00 mmol) 의 DMF (5.3 mL) 빙냉 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.46 mL, 3.0 mmol) 를 적하한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 실온에서 3 일간에 걸쳐 교반한다. 혼합물을 물 (10 mL) 과 EtOAc (10 mL) 사이에서 분할한다. 층을 분리시킨다. 수성 층을 EtOAc (2 × 5 mL) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 물 (2 × 10 mL) 및 염수 (1×10 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.90 min (조건 3).
2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세트산. 메틸 2-(3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)아세테이트 (710 ㎎, 2.59 mmol) 의 THF (8.2 mL) 및 MeOH (2 mL) 용액에 수성 1M NaOH (2.8 mL) 를 첨가한다. 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 물로 희석시키고, EtOAc (1×) 로 세정한다. 수성 상을 수성 1M HCl 에 의해 산성화시킨다. 혼합물을 CH2Cl2 (3×) 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.80 min (조건 3).
4-브로모메틸-2,6-디플루오로벤조니트릴. 2,6-디플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (WO 2003101423, 2.97 g, 17.6 mmol) 을 THF (80 mL) 에 용해시킨다. PPh3 (5.07 g, 19.3 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시킨다. CBr4 (7.28 g, 22.0 mmol) 를 소량씩 첨가한다. 혼합물을 실온까지 가온시키면서, 20 h 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 EtOAc 와 수성 포화 NH4Cl 사이에서 분할한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거한다. 자동화 FC (Buchi, 50 g 실리카 겔, 유속 26 mL/min, EtOAc / 헵탄 1:99 → 3:97 → 8:92 → 15:85) 에 의한 잔류물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.85 min (조건 3).
2,6-디플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴. 아세톤 (7 mL) 중의 K2CO3 (2.13 g, 15.4 mmol), 4-브로모메틸-2,6-디플루오로벤조니트릴 (716 ㎎, 3.09 mmol), 5-니트로-1H-피라졸 (349 ㎎, 3.09 mmol) 및 Bu4NBr (114 ㎎, 0.309 mmol) 로부터 일반적인 절차 4 에 따라서 제조한다. 반응을 1 h 후에 완료한다. 자동화 FC (Buchi, EtOAc / 헵탄 1:99 → 10:90 → 20:80 → 50:50 → 80:20, 24 g 실리카 겔, 유속 35 mL/min) 에 의한 미정제물의 정제는 표제 생성물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.81 min, MH+ = 242.22 (조건 3).
4-((3-아미노-1H-피라졸-1-일)메틸)-2,6-디플루오로벤조니트릴. EtOH 와 물의 2:1 혼합물 (21 mL) 중의 Fe (분말, 358 ㎎, 6.42 mmol), 2,6-디플루오로-4-((3-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸)벤조니트릴 (565 ㎎, 2.14 mmol) 및 NH4Cl (572 ㎎, 10.7 mmol) 로부터 일반적인 절차 5 에 따라서 제조한다. 반응을 85 ℃ 에서 45 min 후에 완료한다. 이것은 미정제 표제 화합물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.60 min, MH+ = 276.16 (조건 3).
아릴아세트산 유도체의 제조를 위한 일반적인 절차. 브로모아릴 / 브로모헤테로아릴 (1 eq.), (2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)아연 (II) 클로라이드 (Et2O 중 0.5M, 1.2 eq.), Pd2(dba)3 (0.05 eq.) 및 Q-Phos 또는 X-Phos (0.1 eq.) 의 디옥산 또는 THF (0.5M) 용액을 실온과 90 ℃ 사이에서, 출발 물질이 소비될 때까지 (0.33 - 48 h) 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 크로마토그래피 정제는 tert-부틸 아릴아세테이트를 산출한다.
tert-부틸 아릴아세테이트의 산 (HCl / 디옥산, 또는 HCOOH) 및 임의로 CH2Cl2 용액을 0 ℃ 에서 제조한다. 이 혼합물을 0 ℃ 에서, 임의로 실온까지 가온시키면서, 출발 물질이 소비될 때까지 교반한다. 용매를 감압하에서 제거하여, 목적으로 하는 미정제 아릴아세트산 유도체를 산출한다.
이 절차에 따라서, 하기의 실시예를 제조하였다:
Figure 112017036044201-pct00016
Figure 112017036044201-pct00017
Figure 112017036044201-pct00018
2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)아세트산. tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)아세테이트 (53 ㎎, 0.22 mmol) 및 NaOH (11 ㎎, 0.26 mmol) 의 MeOH (4 mL) 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 수성 1M HCl 을 pH 2-3 이 될 때까지 첨가한다. 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 화합물을 산출한다. LC-MS: tR = 0.69 min (조건 3).
2-(4-시클로부톡시페닐)아세트산. 메틸 2-(4-시클로부톡시페닐)아세테이트 (440 ㎎, 2.00 mmol) 및 수성 2.5M NaOH (3 mL) 의 MeOH (6 mL) 용액을 실온에서 1 h 동안 교반한다. 용매를 감압하에서 부분적으로 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 로 덮는다. 수성 1M HCl 을 pH = 3 이 될 때까지 첨가하고, Separator
Figure 112017036044201-pct00019
에서 상을 분리한다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 생성물을 산출한다.
2-(4-시클로프로폭시페닐)아세트산. 메틸 2-(4-시클로프로폭시페닐)아세테이트 (364 ㎎, 1.76 mmol) 및 LiOH·H2O (111 ㎎, 2.65 mmol) 의 THF / MeOH / H2O (3:1:1) (10 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반한다. 혼합물을 수성 1 M HCl 에 의해 pH 3 으로 산성화시키고, EtOAc 로 추출한다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 화합물을 산출한다.
2-(1H-인돌-5-일)아세트산. tert-부틸 2-(1H-인돌-5-일)아세테이트 (50 ㎎, 0.22 mmol) 및 NaOH (11 ㎎, 0.26 mmol) 의 MeOH (4 mL) 혼합물을 55 ℃ 로 가열하고, 이 온도에서 2 h 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에서 제거한다. 잔류물을 CH2Cl2 로 희석시키고, 수성 1M HCl 을 pH 2-3 이 될 때까지 첨가한다. 상을 분리하고, 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하여 미정제 표제 화합물을 산출한다.
아미드 커플링을 위한 일반적인 절차. 달리 명시하지 않는 한, 목적으로 하는 카르복실산 (1 eq.), 목적으로 하는 아민 (1 eq.), N-메틸모르폴린 또는 DIPEA (5 eq.) 및 HATU 또는 HBTU (1 eq.) 의 DMF (0.1 - 0.2 M) 혼합물을, 반응이 완료될 때까지 (1 h - 하룻밤) 교반한다. 용매를 감압하에서 제거한다. 수성 워크-업 (염기성 및/또는 산성) 이 임의로 실현된다. 잔류물을 자동화 FC 또는 HPLC 로 정제하여, 목적으로 하는 생성물을 산출한다. 대안적으로, 생성물은 결정화에 의해 단리될 수 있다.
이 절차에 따라서, 하기의 실시예를 제조하였다:
Figure 112017036044201-pct00020
Figure 112017036044201-pct00021
Figure 112017036044201-pct00022
Figure 112017036044201-pct00023
Figure 112017036044201-pct00024
Figure 112017036044201-pct00025
Figure 112017036044201-pct00026
Figure 112017036044201-pct00027
Figure 112017036044201-pct00028
Figure 112017036044201-pct00029
Figure 112017036044201-pct00030
Figure 112017036044201-pct00031

Figure 112017036044201-pct00032
Figure 112017036044201-pct00033
Figure 112017036044201-pct00034
Figure 112017036044201-pct00035
Figure 112017036044201-pct00036
Figure 112017036044201-pct00037
(1) CH3CN-부가물; (2) NH3-부가물
생체외 방법 - FLIPR 분석에 의한 칼슘 채널 유속의 측정.
전압-의존적 T-형 칼슘 채널 서브유닛 알파-1G (Cav3.2) 또는 전압-의존적 L-형 칼슘 채널 서브유닛 알파-1C (Cav1.2) 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를, 칼슘 지시약 염료 Fluo-4-AM (Molecular Devices) 및 FLIPR 기술 (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices) (Xie X, Van Deusen AL, Vitko I, Babu DA, Davies LA, Huynh N, Cheng H, Yang N, Barrett PQ, Perez-Reyes E. Validation of high throughput screening assays against three subtypes of Ca(v)3 T-type channels using molecular and pharmacologic approaches. Assay and Drug Development Technologies 2007, 5(2), 191-203) 을 사용하여, 칼슘 유속에 대해 분석한다. Cav3.2 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를, 10 % 소 태아 혈청 (FBS), 100 U/㎖ 페니실린 (Life Technologies), 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 (Life Technologies) 및 1 ㎎/㎖ G418 (Life Technologies) 이 보충된 DMEM 성장 배지 (Life Technologies) 에서 유지시킨다. Cav1.2 를 재조합적으로 발현하는 HEK293 세포를, 10 % FBS, 0.1 ㎎/㎖ G418 (Life Technologies), 0.1 ㎎/㎖ 하이그로마이신 (Life Technologies) 및 40 ㎍/㎖ 제오신 (Life Technologies) 이 보충된 DMEM 성장 배지 (Life technologies) 에서 유지시킨다.
세포를 PBS 로 1 회 세정한 후, 0.25 % 트립신/EDTA (Life Technologies) 에 해리시키고, 폴리-D-리신 코팅된 384-웰 블랙, 투명 바닥 플레이트 (BD Biosciences) 에 30,000 세포/웰의 밀도로 파종한다. 파종된 플레이트를 37 ℃ 에서 하룻밤 배양한다.
분석을 수행하기 직전에, 배지를 제거하고, 세포를 37 ℃ 에서 1 시간 동안, 3 μM Fluo-4-AM 및 0.15 % Pluronic (Life Technologies) 이 보충된, HBSS 1X (137 mM NaCl; 5.4 mM KCl; 0.25 mM Na2HPO4; 1.3 mM CaCl2; 0.4 mM MgSO4; 0.5 mM MgCl2; 0.4 mM KH2PO4, pH 7.4), 0.375 g/L NaHCO3, 20 mM Hepes 를 함유하는 로딩 완충액으로 처리한다. 이어서, 세포를 분석 완충액 (HBSS 1X; 0.375 g/L NaHCO3; 20 mM Hepes; 1 % FBS; pH 7.4) 으로 3 회 세정하고, 50 ㎕ 의 세정 완충액에 30 분간 방치한다.
시험 화합물의 원액을 DMSO 중에서 10 mM 의 농도로 제조한다. Cav3.2 분석을 위해, 화합물의 연속 희석액을 TEAC 완충액 (100 mM 테트라에틸암모늄 클로라이드; 20 mM Hepes; 2.5 mM CaCl2; 5 mM KCl; 1 mM MgCl2; 1 % FBS; pH 7.2) 중에서 제조하고, Cav1.2 분석을 위해, 연속 희석액을 분석 완충액 중에서 제조한다. 시험 화합물을 세포에 첨가하여 10 μM 내지 0.05 nM 범위의 3-배 희석액을 산출한다. 화합물을 세포와 함께 3 분간 배양하고, CaCl2 를 최종 농도 10 mM (Cav3.2 분석) 로 첨가하거나, 또는 KCl 을 최종 농도 20 mM (Cav1.2 분석) 로 첨가하여, Ca2+ 유입을 자극한다. 형광 증가의 동력학을 매 웰에 대해 기록하고, 모든 화합물 농도에 대한 형광 추적 아래의 영역을 이용해, 사내 소프트웨어로 비-선형 회귀 S 자형 농도-반응 곡선 분석을 사용하여 저해 곡선을 생성한다. IC50 값을 계산하며, 이는 시험 화합물 대신에 비히클의 존재하에서 수득된 신호의 50 % 를 저해하는데 필요한 화합물 농도를 나타낸다. 유사하게, 예시된 모든 화합물의 길항 활성 (IC50 값) 을 Cav3.1- 및 Cav3.3-채널에 대해 측정한다. 예시된 모든 화합물의 길항 활성 (IC50 값) 은, Cav3.1 에 대해 1.7 내지 970 nM 의 범위이며; Cav3.3 에 대해 1.1 내지 620 nM 의 범위이다.
하기 표에, Cav3.2-채널에 대해 생성된 IC50-값을 나타낸다.
Figure 112017036044201-pct00038
Figure 112017036044201-pct00039
Figure 112017036044201-pct00040
Figure 112017036044201-pct00041

Claims (23)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 이러한 화합물의 염:
    Figure 112017036044201-pct00042

    화학식 (I)
    (식 중,
    X 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    R1 은
    (C2-6)알킬;
    시아노 또는 (C1-3)알콕시로 일-치환된 (C2-4)알킬;
    (C1-4)플루오로알킬;
    (C1-3)플루오로알콕시;
    펜타플루오로-술파닐;
    (C3-6)시클로알킬-L1-
    (상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나; 또는 플루오로, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 히드록시, 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬로 일-치환되거나; 또는 플루오로로 이-치환되거나; 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 치환기로 삼-치환되고;
    연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다);
    (C1-3)알킬로 독립적으로 임의로 일-치환되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴;
    -NR11R12
    (R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬, (C1-3)알콕시-(C2-3)알킬을 나타내고;
    또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리; 2-옥소-피롤리디닐기; 또는 모르폴리닐기를 형성한다)
    를 나타내고;
    (R4)n 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 할로겐 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내고;
    또는 R1 은, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 (상기 5- 또는 6-원 고리는 산소 및 질소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고; 상기 융합 5- 또는 6-원 비-방향족 고리는 독립적으로 옥소로 임의로 추가로 일-치환되거나; 또는 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 이때 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬이다);
    또는 R1 은, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하고 (상기 5- 또는 6-원 고리는 1 또는 2 개의 질소 원자를 임의로 함유하고, 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리는 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 (C1-4)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1)플루오로알킬 또는 시아노에서 독립적으로 선택된다);
    Y 는 고리 탄소 또는 고리 질소 원자를 나타내고;
    R2 는 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; (C3-6)시클로알킬-옥시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 시아노; 또는 -NR21R22 (R21 및 R22 는 독립적으로 수소 또는 (C1-3)알킬을 나타내거나, 또는 R21 및 R22 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 플루오로로 임의로 일- 또는 이-치환되는 4- 내지 6-원 고리 또는 모르폴리닐기를 형성한다) 를 나타내고;
    (R5)m 은 (C1-4)알킬; (C3-6)시클로알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, X 가 고리 탄소 원자를 나타내는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (C2-6)알킬;
    시아노 또는 (C1-3)알콕시로 일-치환된 (C2-4)알킬;
    (C1-4)플루오로알킬;
    (C1-3)플루오로알콕시;
    펜타플루오로-술파닐;
    (C3-6)시클로알킬-L1-
    (상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로, (C1-3)알킬, (C1-3)알콕시, 히드록시, 시아노 또는 (C1-3)플루오로알킬로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환되거나, 또는 2 개의 플루오로 치환기 및 (C1-3)알킬 치환기로 삼-치환되고;
    연결기 L1 은 직접 결합, (C1-2)알킬렌, 산소 또는 (C1-2)알킬렌-옥시를 나타낸다)
    -NR11R12
    (R11 및 R12 는 독립적으로 수소, (C1-3)알킬, (C2-3)플루오로알킬, (C3-6)시클로알킬, 플루오로로 일- 또는 이-치환된 (C3-6)시클로알킬, (C3-6)시클로알킬-(C1-3)알킬을 나타내고;
    또는 R11 및 R12 는, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 모두가 플루오로로 독립적으로 임의로 일- 또는 이-치환되는 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성한다)
    를 나타내고;
    (R4)n 이 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 할로겐 및 시아노에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내고;
    또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 비-방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 비시클릭 고리계를 형성하고 (상기 비시클릭 고리계는 2,3-디히드로-벤조옥사졸릴, 3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 2,3-디히드로-1H-인돌릴 및 2,3-디히드로-벤조푸라닐에서 선택되고; 상기 비시클릭 고리계의 상기 비-방향족 5- 또는 6-원 고리 부분은 독립적으로 옥소로 임의로 추가로 일-치환되거나; 또는 이-, 삼- 또는 사-치환되고, 이때 1 개의 치환기는 옥소이고, 나머지는 (C1-3)알킬이다);
    또는 R1 이, (R4)n 과 함께, 페닐 / 피리딘 고리에 융합되는 방향족 5- 또는 6-원 고리를 형성하여, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 벤조이미다졸릴 및 퀴놀리닐에서 선택되는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하는 (상기 방향족 비시클릭 고리계의 상기 융합 5- 또는 6-원 방향족 고리 부분은 독립적으로 임의로 추가로 일- 또는 이-치환되고, 이때 치환기는 (C1-3)알킬, (C3-6)시클로알킬, (C1)플루오로알킬 또는 시아노에서 독립적으로 선택된다)
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (C2-6)알킬;
    (C1-4)플루오로알킬;
    (C1-3)플루오로알콕시;
    (C3-6)시클로알킬
    (상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 플루오로 또는 (C1-3)플루오로알킬로 일-치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다); 또는
    (C3-6)시클로알킬-옥시-
    (상기 (C3-6)시클로알킬은 1 개의 고리 산소 원자를 임의로 함유하고; 상기 (C3-6)시클로알킬은 비치환되거나, 또는 플루오로로 이-치환된다)
    를 나타내고;
    (R4)n 이 (C1-4)알킬 또는 할로겐에서 선택되는 1 개의 임의적인 치환기를 나타내는
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하기의 단편
    Figure 112020095805496-pct00043

    이 4-이소프로필-페닐, 4-디메틸아미노-페닐, 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-(1-메톡시-에틸)-페닐, 4-(시클로프로필-옥시)-페닐, 4-(옥세탄-3-일)-페닐, 4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐, 4-(1-시아노-1-메틸-에틸)-페닐, 4-(펜타플루오로-술파닐)-페닐, 3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐, 4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐, 4-(옥세탄-3-일-메톡시)-페닐, 4-(2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐, 4-((3-플루오로-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-((3-메틸-옥세탄-3-일)-메톡시)-페닐, 4-(3,3-디플루오로-시클로부틸-옥시)-페닐, 4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-시클로부틸)-메톡시)-페닐, 4-((3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸)-메톡시)-페닐; 2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-5-일, 2-(디에틸아미노)-피리딘-5-일, 3-플루오로-2-(피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일, 2-((시클로프로필메틸)-메틸-아미노)-피리딘-5-일, 2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-5-일; 3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인다졸-6-일, 1-에틸-1H-인다졸-5-일, 1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일, 1-프로필-1H-인다졸-5-일, 1-이소프로필-1H-인다졸-5-일, 1-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-부틸-1H-인다졸-5-일, 3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일, 3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 2-메틸-1H-인돌-5-일, 1,3-디메틸-1H-인돌-5-일 또는 1,3-디메틸-1H-인돌-6-일을 나타내는
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y 가 고리 탄소 또는 질소 원자를 나타내고;
    R2 가 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알킬; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    (R5)m 이 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 시아노; (C1-3)플루오로알킬; 및 (C1-3)플루오로알콕시에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Y 가 고리 질소 원자를 나타내고;
    R2 가 시아노를 나타내고;
    (R5)m 이 존재하지 않거나; 또는
    Y 가 고리 탄소 원자를 나타내고;
    R2 가 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; (C1-3)플루오로알콕시; (C1-3)알콕시-(C2-3)알콕시; 할로겐; 또는 시아노를 나타내고;
    (R5)m 이 (C1-4)알킬; (C1-4)알콕시; 할로겐; 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 임의적인 치환기를 나타내는
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기의 단편
    Figure 112020095805496-pct00044

    이 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐, 4-플루오로-3-시아노-페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 3-플루오로-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3-플루오로-페닐, 4-시아노-3-메틸-페닐, 3-시아노-4-메틸-페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-플루오로-3-메톡시-페닐; 3,4-디플루오로-5-메톡시-페닐, 3-시아노-4-메톡시-페닐, 4-시아노-3-메톡시-페닐, 4-시아노-3-플루오로-5-메톡시-페닐, 4-시아노페닐, 4-(2-메톡시-에톡시)-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 3-플루오로-4-디플루오로메톡시-페닐; 3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-페닐; 또는 5-시아노-피리딘-2-일을 나타내는
    화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-디메틸아미노-페닐)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    2-(4-시클로부톡시-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-시클로프로폭시-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필(메틸)아미노)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(시클로프로필메틸-메틸-아미노)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-메톡시-에틸)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3,3-트리메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-옥세탄-3-일-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-이소프로필-페닐)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(3-시클로프로필-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(3-부틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-이소프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(3-시클로프로필-1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(3-트리플루오로메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-에톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-아세트아미드;
    N-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일}-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일)-페닐]-N-[2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(6-디에틸아미노-피리딘-3-일)-N-[2-(4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-프로필-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-플루오로-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-[4-(시아노-디메틸-메틸)-페닐]-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메틸-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-1-메틸-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[6-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-6-일)-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    2-[4-(1-시아노-시클로프로필)-페닐]-N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-(2-(4-시아노-3-플루오로벤질)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)-2-(4-(펜타플루오로술파닐)페닐)아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(3-시아노-4-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3-메톡시-옥세탄-3-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부틸메톡시)-페닐]-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(4-시아노-3-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(3,4-디플루오로-5-메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드;
    2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드;
    N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(1-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드;
    N-[2-(5-시아노-피리딘-2-일메틸)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-페닐]-아세트아미드; 및
    N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-((1S*,2S*)-2-트리플루오로메틸-시클로프로필)-페닐]-아세트아미드
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  10. N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  11. N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  12. N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  13. N-[2-(4-시아노-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(5-플루오로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  14. N-[2-(4-시아노-3-메틸-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1,3-디메틸-1H-인돌-5-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  15. N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  16. N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-플루오로-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(6-피롤리딘-1-일-피리딘-3-일)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  17. 2-(4-tert-부틸-페닐)-N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  18. N-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메톡시-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-(4-이소프로필-페닐)-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  19. N-[2-(4-시아노-벤질)-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-2-[4-(3,3-디플루오로-시클로부톡시)-페닐]-아세트아미드인 화합물 또는 이러한 화합물의 염.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는, 간질; 수면 장애; 수면 방해; 통증; 신경 장애; 심혈관 장애; 암; 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 불임; 또는 성기능 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질; 수면 장애; 수면 방해; 통증; 신경 장애; 심혈관 장애; 암; 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 불임; 및 성기능 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 간질; 수면 장애; 수면 방해; 통증; 신경 장애; 심혈관 장애; 암; 당뇨병; 당뇨병성 신경병증; 불임; 및 성기능 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위해 사용되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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