TWI808952B - 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種醫藥組合，其包含：第一活性成分，該第一活性成分為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及具有抗癲癇效果之第二活性成分或其醫藥學上可接受之鹽。

Description

包含T型鈣通道阻斷劑之醫藥組合
本發明係關於一種醫藥組合，其包含：第一活性成分，該第一活性成分為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及具有抗癲癇效果之第二活性成分或其醫藥學上可接受之鹽。
癲癇症為大腦病症，其特徵在於產生癲癇發作之持久傾向性且在於此病狀之神經生物學、認知、心理及社會後果(Berg AT等人 (2011) New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21st century. Epilepsia 52:1058-1062；Berg AT等人 (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 51:676-685)。癲癇患者遭受復發性自發癲癇發作，其可能呈現在輕微短暫的注意力下降乃至嚴重及長時間抽搐之範圍內的不同表現型。癲癇發作為因大腦中異常、過度的或同步神經元活動所致的瞬時事件。其分類為：在其保持限於一個半球中的網絡時局部癲癇發作，或在其迅速接入兩側分佈的網絡時為全身性(失神型、肌痙攣、強直痙攣性、強直及失張性)癲癇發作。 抗癲癇藥物(AED)目的在於減少癲癇發作活動。目前經批准之AED主要作用於多離子通道(Ca2 + 、Na+ 、K+ 或Cl- )、突觸系統及胺基酸受體、作用於神經元及膠細胞。AED目前主要基於考慮個體之癲癇類型、合併症及共同用藥而處方(Perucca E等人 (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456；Franco V等人 (2016) Challenges in the clinical development of new antiepileptic drugs. Pharmacol Res 103:95-104)，但亦考慮年齡、性別、生育可能。甚至現今仍沒有可靠的工具來預測個體患者中之臨床反應。 向新診斷的患者給予一線治療(諸如卡巴馬平、乙琥胺(Ethosuximide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奧卡西平(Oxcarbazepine)、苯妥英(Phenytoin)、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸(Valproic acid)或其鹽)中之一者，其基於個體患者特徵選擇。治療通常以低劑量開始，在一段時間內漸增，該時間段對於各藥物係不同的。維持劑量通常經調適用於各患者且應為提供免於癲癇發作之最低劑量。此最初選擇的維持劑量可在癲癇發作復發時增加(Perucca E等人 (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456)。約50%成人癲癇患者會保持具有最初處方的AED之單藥治療，意味著其在不存在不能忍受的副作用之情況下免於癲癇。對於其餘的50%，治療需要經調適且常見選項為合併AED。耐藥性癲癇代表約30%的癲癇群體，且已由國際抗癲癇症聯盟(ILAE)定義為即使單獨或以組合形式給予至少兩種經恰當選擇且耐受的AED方案之充分試驗，仍未能免於癲癇(Kwan P等人 (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 51:1069-1077)。患有頑固性癲癇症的大部分患者服用2種、3種或4種不同的AED。由於目前在市場中超過25種AED為可用的，因此理論上存在大量可能的組合。此解釋了對於合理多藥治療，亦即具有不同藥理學性質之AED組合之建議(Brodie MJ等人(2011) Antiepileptic drug therapy: does mechanism of action matter? Epilepsy Behav 21:331-341；Brodie MJ等人 (2011) Combining antiepileptic drugs - rational polytherapy? Seizure 20:369-375；Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。實際上，在具有不同作用機制之藥物之情況下觀察到最成功的組合療法(Stephen LJ等人 (2012) Antiepileptic drug combinations - have newer agents altered clinical outcomes? Epilepsy Res 98:194-198；Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。然而，對頑固性患者中AED療法之廣泛資料庫的回溯性分析展示，多於2種藥物之組合在大多數情況下並非顯著地有益於患者(Poolos NP等人 (2012) Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy. Neurology 78:62-68)。 鈣(Ca2 + )為神經元中重要的訊息傳導元素且其進入細胞藉由兩種主要類別的電位閘控鈣通道來嚴格調節：高電壓活化(HVA；L-、N-、P/Q-及R-型)及低電壓活化(LVA；T-型)鈣通道(Catterall WA等人 (2005) International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 57:411-425)。 已描述了T-型鈣通道具有不同電生理性質的三種亞型：Cav 3.1、Cav 3.2及Cav 3.3 (Lee JH等人 (1999) Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family. J Neurosci 19:1912-1921；Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83:117-161)。T-型鈣通道在大腦中廣泛表現(Talley EM等人 (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) calcium channels. J Neurosci 19:1895-1911)，其在大腦中起著控制神經元猝發放電及所產生的丘腦皮層震動之節律重要作用(Cheong E等人 (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734；Lambert RC等人 (2014) The many faces of T-type calcium channels. Pflugers Arch 466:415-423)。 異常的T-型鈣通道介導之震動可在人類及動物兩者中，在原發性全身性癲癇症(IGE)癲癇發作、尤其失神癲癇發作期間觀察到(Khosravani H等人 (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966；Zamponi GW等人 (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403；Cheong E等人 (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734)。 與此等觀測一致，在患有兒童失神型癲癇症及其他形式的IGE的患者中識別了表現Cav 3.2亞型之基因中之突變(Khosravani H等人 (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966；Heron SE等人 (2007) Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNA1H functional variants. Ann Neurol 62:560-568；Zamponi GW等人 (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403；Eckle VS等人 (2014) Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients increases seizure susceptibility. J Physiol 592:795-809)。此等突變中之數種增加通道之內在活性，而其餘增加通道至質膜的細胞內運輸；大部分突變增強鈣電流。此之直接結果為神經元中興奮性提高，展現增強的猝發活性，由此導致癲癇樣放電之產生。若干嚙齒動物模型證實Cav 3.2通道亞型之重要性。在自發失神類癲癇症之基因大鼠模型(GAERS，來自Strasbourg；WAG/Rij之大鼠之基因失神型癲癇症)中，已報告Cav 3.2基因之功能獲得性突變(Powell KL等人 (2009) A Cav 3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380)以及升高水準之Cav 3.2 mRNA及增加之T-型鈣電流(Tsakiridou E等人 (1995) Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy. J Neurosci 15:3110-3117；Talley EM等人 (2000) Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in a genetic model of absence epilepsy in the rat. Brain Res Mol Brain Res 75:159-165；Broicher T等人 (2008) Correlation of T-channel coding gene expression, IT, and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a rat model of absence epilepsy. Mol Cell Neurosci 39:384-399；Powell KL等人 (2009) A Cav 3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380)。涉及丘腦Cav 3.2通道中之長期改變的獲得性離子通道病變亦針對顳葉癲癇症之小鼠模型進行描述(Graef JD等人 (2009) An acquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+ channels after status epilepticus. J Neurosci 29:4430-4441)。 數條證據將Cav 3.1亞型中之突變與人類中及嚙齒動物模型中之癲癇症相關連。已在患有幼年期肌痙攣癲癇症(IGE之另一形式)之患者中偵測到基因變異(Lory P等人 (2010) Calcium channelopathies in inherited neurological disorders: Relevance to drug screening for aquired channel disorders. IDrugs 13:467-471)。Cav 3.1通道在小鼠中之過度表現引起頻繁的兩側皮層癲癇發作(Ernst WL等人 (2009) Genetic enhancement of thalamocortical network activity by elevating alpha 1g-mediated low-voltage-activated calcium current induces pure absence epilepsy. J Neurosci 29:1615-1625)且Cav 3.1基因剔除小鼠受保護免於失神癲癇發作(Kim D等人 (2001) Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha (1G) T-type Ca(2+) channels. Neuron 31:35-45；Song I等人 (2004) Role of the alpha1G T-type calcium channel in spontaneous absence seizures in mutant mice. J Neurosci 24:5249-5257)。
出人意料地發現在全身性強直-痙攣性癲癇發作之小鼠模型中與現有AED一起投與時，N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺展示協同作用。 1) 在第一實施例中本發明係關於一種醫藥組合，其包含：第一活性成分，該第一活性成分為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺(下文也稱作「化合物1」)或其醫藥學上可接受之鹽；及具有抗癲癇效果之第二活性成分或其醫藥學上可接受之鹽。 化合物1為選擇性且經口適用的三重T-型鈣通道阻斷劑，亦即化合物1阻斷三個T-型鈣通道亞型Cav 3.1、Cav 3.2及Cav 3.3。化合物1已描述為可用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療其中涉及鈣T通道之疾病或病症且尤其用於治療癲癇症(WO 2015/186056)。化合物1可根據揭示於WO 2015/186056中之程序來製備。 應理解本發明涵蓋呈任何形式之化合物1，包括化合物1之非晶以及結晶形式。進一步理解化合物1之結晶形式涵蓋化合物1之所有類型的結晶形式，包括純粹分子之多晶型物、溶劑合物及水合物、分子鹽及共晶體(當同一分子可與不同的共晶形成物共同結晶時)，只要其適合於醫藥投與。 2) 本發明之另一具體實例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H -二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N -( 5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦(Brivaracetam))、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占(Clobazam))、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮(Clonazepam))、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate))、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯(Felbamate))、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁(Gabapentin))、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺(Lacosamide))、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈(Perampanel))、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥(Phenobarbital))、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英(Phenytoin))、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦(Piracetam))、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林(Pregabalin))、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮(Primidone))、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱(Retigabine))、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺(Rufinamide))、(RS )-(E ) -4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇(Stiripentol))、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓(Tiagabine))、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯(Topiramate))、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧(Vigabatrin))及苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺(Zonisamide))；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
卡巴馬平(5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含卡巴馬平之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑、咀嚼錠、懸浮液及栓劑；錠劑亦可以延長釋放形式供使用。每日向成人投與之平均總劑量為600至2000 mg且通常以2至4份劑量給予。卡巴馬平可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 2,948,718中所描述的。 (RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)描述為對治療失神型癲癇發作有效。包含乙琥胺之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如膠囊或糖漿。每日向成人投與之平均總劑量為750至1500 mg且通常以2或3份劑量給予。乙琥胺可根據此項技術中已知之程序製備，例如Sircar SSG (1927), J. Chem. Soc. 1252-1256中所描述的。 6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含拉莫三嗪之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及分散錠。每日向成人投與之平均總劑量為100至400 mg且通常以1或2份劑量給予。卡巴馬平可根據此項技術中已知之程序製備，例如EP 0021121中所描述的。 (S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)描述為對治療局部癲癇發作、強直痙攣性癲癇發作及肌痙攣癲癇發作有效。包含左乙拉西坦之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及口服溶液。每日向成人投與之平均總劑量為1000至3000 mg且通常以2份劑量給予。左乙拉西坦可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 4,943,639中所描述的。 10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)描述為對治療局部癲癇發作及繼發性全身性癲癇發作有效。包含奧卡西平之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及口服懸浮液。每日向成人投與之平均總劑量為1200至2400 mg且通常以2或3份劑量給予。奧卡西平可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 3,642,775中所描述的。 2-丙基戊酸(丙戊酸)描述為對治療局部癲癇發作、強直痙攣性癲癇發作及失神型癲癇發作有效。應理解丙戊酸鈉為丙戊酸之較佳的醫藥學上可接受之鹽。還應理解任何對「丙戊酸或其醫藥學上可接受之鹽」之提及係指丙戊酸、丙戊酸之醫藥學上可接受之鹽(尤其丙戊酸鈉)及丙戊酸及丙戊酸之醫藥學上可接受之鹽之混合物，諸如尤其丙戊酸及丙戊酸鈉之混合物(尤其以1:1莫耳比：雙丙戊酸鈉、半丙戊酸鈉之混合物)。包含丙戊酸及/或丙戊酸鈉之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑、可壓碎錠劑、液體及糖漿；錠劑及顆粒亦可以延長釋放形式供使用。每日向成人投與之平均總劑量為400至2000 mg且通常以1或2份劑量給予。丙戊酸及丙戊酸鈉可根據此項技術中已知之程序製備，例如EP 0835859中所描述的。N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)描述為對治療局部癲癇發作、強直痙攣性癲癇發作及失神型癲癇發作有效。包含乙醯偶氮胺之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及粉末；膠囊可以延長釋放形式供使用。每日向成人投與之平均總劑量為250至1000 mg且通常以2或3份劑量給予。乙醯偶氮胺可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 2,554,816中所描述的。 (2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含布瓦西坦之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為50至200 mg且通常以2份劑量給予。布瓦西坦可根據此項技術中已知之程序製備，例如Kenda BM等人 (2004), J. Med. Chem., 47, 530-549中所描述的。 7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含氯巴占之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及懸浮液。每日向成人投與之平均總劑量為20至60 mg且通常以1或2份劑量給予。氯巴占可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 3,984,398中所描述的。 5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)描述為對治療局部癲癇發作、強直痙攣性癲癇發作、肌痙攣癲癇發作及失神型癲癇發作有效。包含氯硝西泮之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為1至4 mg且通常以2份劑量給予。氯硝西泮可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 3,121,076中所描述的。 (S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含乙酸艾司利卡西平之醫藥組合物可作為錠劑供使用。每日向成人投與之平均總劑量為800至1200 mg且通常以1份劑量給予。乙酸艾司利卡西平可根據此項技術中已知之程序製備，例如WO 2007/012793中所描述的。 (3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含非爾胺酯之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及懸浮液。每日向成人投與之平均總劑量為1200至3600 mg且通常以3或4份劑量給予。非爾胺酯可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 2,884,444中所描述的。 1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含加巴噴丁之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑、膠囊及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為1800至3600 mg且通常以3份劑量給予。加巴噴丁可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 4,024,175中所描述的。 (R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含拉科醯胺之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑、溶液及糖漿。每日向成人投與之平均總劑量為200至400 mg且通常以2份劑量給予。拉科醯胺可根據此項技術中已知之程序製備，例如Choi D等人 (1996), J. Med. Chem., 39, 1907-1916中所描述的。 5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含吡侖帕奈之醫藥組合物可作為錠劑供使用。每日向成人投與之平均總劑量為4至12 mg且通常以1份劑量給予。吡侖帕奈可根據此項技術中已知之程序製備，例如Hibi S等人 (2012), J. Med. Chem., 55(23), 10584-10600中所描述的。 5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含苯巴比妥之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為30至180 mg且通常以2份劑量給予。苯巴比妥可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 1,025,872中所描述的。 5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。應理解苯妥英鈉為苯妥英之較佳的醫藥學上可接受之鹽。還應理解任何對「苯妥英或其醫藥學上可接受之鹽」之提及係指苯妥英及苯妥英之醫藥學上可接受之鹽(尤其苯妥英鈉)。包含苯妥英或苯妥英鈉之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑、可咀嚼錠劑、膠囊、溶液及懸浮液。每日向成人投與之平均總劑量為150至500 mg且通常以1或2份劑量給予。苯妥英可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 2,409,754中所描述的。 2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)描述為對治療肌痙攣癲癇發作有效。包含吡拉西坦之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為7.2至24 mg且通常以2或3份劑量給予。吡拉西坦可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 3,459,738中所描述的。 (3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含普瑞巴林之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如膠囊及溶液。每日向成人投與之平均總劑量為300至600 mg且通常以2份劑量給予。普瑞巴林可根據此項技術中已知之程序製備，例如Hoekstra等人, Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38中所描述的。 5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含普里米酮之醫藥組合物可作為錠劑供使用。每日向成人投與之平均總劑量為500至1500 mg且通常以2至4份劑量給予。普里米酮可根據此項技術中已知之程序製備，例如GB 1597796中所描述的。 (2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含瑞替加濱之醫藥組合物可作為錠劑供使用。每日向成人投與之平均總劑量為900至1200 mg且通常以3份劑量給予。瑞替加濱可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 5384330或WO 2012/098075中所描述的。 1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)描述為對治療與Lennox-Gastaut綜合症有關之癲癇發作有效。包含盧非醯胺之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及懸浮液。每日向成人投與之平均總劑量為200至3600 mg且通常以2份劑量給予。盧非醯胺可根據此項技術中已知之程序製備，例如US 4789680中所描述的。 (RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)描述為對治療嬰兒期內嚴重肌痙攣癲癇症(SMEI或Dravet綜合症)中之強直痙攣性癲癇發作有效。包含司替戊醇之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如膠囊及粉末。每日向成人投與之平均總劑量為至多50 mg/kg且通常以2或3份劑量給予。司替戊醇可根據此項技術中已知之程序製備，例如DE 2308494中所描述的。 (3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)描述為對治療局部癲癇發作有效。應理解(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸鹽酸鹽為噻加賓之較佳的醫藥學上可接受之鹽。還應理解任何「(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸或其醫藥學上可接受之鹽」之提及係指(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸之醫藥學上可接受之鹽(尤其(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸鹽酸鹽)。包含(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及/或(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸鹽酸鹽可作為錠劑供使用。每日向成人投與之平均總劑量為30至45 mg且通常以1至3份劑量給予。(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸鹽酸鹽可根據此項技術中已知之程序製備，例如Andersen等人, J. Med. Chem. 1993, 36(12), 1716中所描述的。 2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)描述為對治療局部癲癇發作及強直痙攣性癲癇發作有效。包含托吡酯之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及膠囊。每日向成人投與之平均總劑量為200至400 mg且通常以2份劑量給予。托吡酯可根據此項技術中已知之程序製備，例如Maryanoff等人, J. Med. Chem. 1987, 30(5), 880中所描述的。 (RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含喜保寧之醫藥組合物可以不同的劑型供使用，諸如錠劑及顆粒劑。每日向成人投與之平均總劑量為1000至4000 mg且通常以1或2份劑量給予。喜保寧可根據此項技術中已知之程序製備，例如EP 0427197中所描述的。 苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)描述為對治療局部癲癇發作有效。包含唑尼沙胺之醫藥組合物可作為膠囊供使用。每日向成人投與之平均總劑量為300至500 mg且通常以1或2份劑量給予。唑尼沙胺可根據此項技術中已知之程序製備，例如Uno等人, J. Med. Chem. 1979, 22(2), 180中所描述的。 3) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)及2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 4) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 5) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-二酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 6) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 7) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 8) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-二酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 9) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 10) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 11) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 12) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)及苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 13) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 14) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 15) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 16) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)及2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 17) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分選自由以下各者組成之群：(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。 18) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)或其醫藥學上可接受之鹽。 19) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)或其醫藥學上可接受之鹽。 20) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)或其醫藥學上可接受之鹽。 21) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)或其醫藥學上可接受之鹽。 22) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)或其醫藥學上可接受之鹽。 23) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為2-丙基戊酸(丙戊酸)或其醫藥學上可接受之鹽。 24) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)或其醫藥學上可接受之鹽。 25) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)或其醫藥學上可接受之鹽。 26) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)或其醫藥學上可接受之鹽。 27) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽。 28) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)或其醫藥學上可接受之鹽。 29) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)或其醫藥學上可接受之鹽。 30) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)或其醫藥學上可接受之鹽。 31) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽。 32) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)或其醫藥學上可接受之鹽。 33) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)或其醫藥學上可接受之鹽。 34) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)或其醫藥學上可接受之鹽。 35) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)或其醫藥學上可接受之鹽。 36) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)或其醫藥學上可接受之鹽。 37) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)或其醫藥學上可接受之鹽。 38) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)或其醫藥學上可接受之鹽。 39) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽。 40) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)或其醫藥學上可接受之鹽。 41) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)或其醫藥學上可接受之鹽。 42) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)或其醫藥學上可接受之鹽。 43) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或其醫藥學上可接受之鹽。 44) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合，其中第二活性成分為苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽。 45) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至44)中任一項之醫藥組合，其中第一及第二活性成分包含於單一醫藥組合物中。 在實施例45)之特殊情況中，其中一個活性成分比另一個活性成分更頻繁地投與，每日所需的醫藥組合物當中只要一者或數者(至多為投與頻率較低之活性成分投與的數目)含有第一及第二活性成分兩者。舉例而言，其中兩個活性成分中之一者每日投與一次而另一個活性成分每日投與兩次，每日所需的兩個醫藥組合物當中只要有一者含有第一及第二活性成分兩者，而另一者只要含有每日投與兩次的活性成分。 此外，在如實施例45)之醫藥組合之情況下，其中第一及/或第二活性成分根據劑量漸增療法投與，劑量漸增所需的醫藥組合物含有對於劑量漸增療法不同的步驟所需要得活性成分之量。 46) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至44)中任一項之醫藥組合，其中第一及第二活性成分包含於分開的醫藥組合物中。 在第一及第二活性成分包含於分開的醫藥組合物中之情況下，其可同時、依序或分別投與；較佳分開的醫藥組合物同時或依序投與，尤其依序投與。在例如第一活性成分每日投與一次且第二活性成分每日兩次之情況下，則分開的醫藥組合物較佳每日同時或依序、尤其依序一次性投與。若依序或分別投與，則分開的醫藥組合物可以一種或另一種順序投與。對於分開的醫藥組合物，每日投與之次數可相同或不同。舉例而言，一個醫藥組合物可每日投與兩次且另一個醫藥組合物可每日投與一次或兩次。較佳地，包含化合物1之醫藥組合物每日投與一次且包含第二活性成分之醫藥組合物每日投與一次、兩次或三次(最佳每日一次或兩次)。另外，分開的醫藥組合物可藉由相同或不同的投與途徑來投與，較佳藉由相同投與途徑。最佳地，分開的醫藥組合物為經口投與。第一及/或第二活性成分可根據劑量漸增療法彼此獨立地投與，直至各別維持劑量；包含劑量漸增所需之第一及/或第二活性成分的醫藥組合物含有劑量漸增療法之不同步驟所需要的活性成分之量。 47) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用作藥劑。 48) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療與T-型鈣通道功能異常有關之疾病或病症(且尤其其中表明T-型鈣通道亞型Cav 3.1、Cav 3.2及/或Cav 3.3阻斷之疾病或病症)。 49) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療癲癇症(尤其特發性全身性癲癇症)。 50) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療局部及/或全身性癲癇發作。 51) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療局部、強直性、痙攣性、強直痙攣性、失神型、肌痙攣及/或失張性癲癇發作。 52) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療強直痙攣性、失神型、肌痙攣及/或失張性癲癇發作。 53) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療強直痙攣性及/或失神型癲癇發作。 54) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療強直痙攣性癲癇發作。 55) 本發明之另一實施例係關於如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療失神型癲癇發作。 術語「癲癇症」描述復發性無端的癲癇發作，其中術語「癲癇發作」係指過度的及/或超同步的電神經元活動。不同類型的「癲癇發作」揭示於例如Berg等人, Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685，其參考以引用之方式在此併入。 本發明亦係關於用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症之方法，該方法包含向有需要之個體(較佳人類個體)投與醫藥活性量之如實施例1)至46)中任一項之醫藥組合。 56) 本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑，其中該醫藥組合物待與第二醫藥組合物組合投與，該第二醫藥組合物含有以下各者作為活性成分：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療上惰性的賦形劑。 57) 本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑，其中醫藥組合物待與第二醫藥組合物組合投與，該第二醫藥組合物含有以下各者作為活性成分：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療上惰性的賦形劑。 58) 本發明之另一實施例係關於如實施例56)或57)之醫藥組合物，其用作藥劑。 59) 本發明之另一實施例係關於如實施例56)或57)之醫藥組合物，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 60) 本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其含有以下各者作為活性成分：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療上惰性的賦形劑，其中該醫藥組合物待與第二醫藥組合物組合投與，該第二醫藥組合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑。 61) 本發明之另一實施例係關於一種醫藥組合物，其含有以下各者作為活性成分：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種治療上惰性的賦形劑，其中該醫藥組合物待與第二醫藥組合物組合投與，該第二醫藥組合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑。 62) 本發明之另一實施例係關於如實施例60)或61)之醫藥組合物，其用作藥劑。 63) 本發明之另一實施例係關於如實施例60)或61)之醫藥組合物，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 64) 本發明之另一實施例係關於一種分裝部分之套組，其包含：第一醫藥組合物，該第一醫藥組合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑；及第二醫藥組合物，其含有以下各者作為活性成分：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種治療上惰性的賦形劑。 65) 本發明之另一實施例係關於一種分裝部分之套組，其包含：第一醫藥組合物，該第一醫藥組合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分，及至少一種治療上惰性的賦形劑；及第二醫藥組合物，其含有以下各者作為活性成分：(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽；及至少一種治療上惰性的賦形劑。 66) 本發明之另一實施例係關於如實施例64)或65)之分裝部分之套組，其進一步包含對於同時、依序或分別投與醫藥組合物之指令。 67) 本發明之另一實施例係關於如實施例64)至66)中任一項之分裝部分之套組，其用作藥劑。 68) 本發明之另一實施例係關於如實施例64)至66)中任一項之分裝部分之套組，其用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 69) 本發明之另一實施例係關於N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及第二活性成分之用途，該第二活性成分選自由以下各者組成之群：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造供預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症之藥劑。 70) 本發明之另一實施例係關於如實施例69)之用途，其中第二活性成分為(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽。 71) 本發明之另一實施例係關於N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造一種藥劑，該藥劑與包含以下各者之第二藥劑組合：5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、乙基(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽，以用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 72) 本發明之另一實施例係關於如實施例71)之用途，其中第二藥劑包含(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽。 73) 本發明之另一實施例係關於5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N - (5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製造一種藥劑，該藥劑與包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之第二藥劑組合，以用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 74) 本發明之另一實施例係關於(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造一種藥劑，該藥劑與包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之第二藥劑組合，以用於預防(prevention/prophylaxis)及/或治療如實施例48)至55)中任一項列出的疾病或病症。 基於如上文所揭示之不同的實施例1)至74)之相依性，以下實施例由此係可能及預期的，且在此以個別化形式具體地揭示：1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、15+1、16+1、17+1、18+1、19+1、20+1、21+1、22+1、23+1、24+1、25+1、26+1、27+1、28+1、29+1、30+1、31+1、32+1、33+1、34+1、35+1、36+1、37+1、38+1、39+1、40+1、41+1、42+1、43+1、44+1、45+1、45+2+1、45+3+1、45+4+1、45+5+1、45+6+1、45+7+1、45+8+1、45+9+1、45+10+1、45+11+1、45+12+1、45+13+1、45+14+1、45+15+1、45+16+1、45+17+1、45+18+1、45+19+1、45+20+1、45+21+1、45+22+1、45+23+1、45+24+1、45+25+1、45+26+1、45+27+1、45+28+1、45+29+1、45+30+1、45+31+1、45+32+1、45+33+1、45+34+1、45+35+1、45+36+1、45+37+1、45+38+1、45+39+1、45+40+1、45+41+1、45+42+1、45+43+1、45+44+1、46+1、46+2+1、46+3+1、46+4+1、46+5+1、46+6+1、46+7+1、46+8+1、46+9+1、46+10+1、46+11+1、46+12+1、46+13+1、46+14+1、46+15+1、46+16+1、46+17+1、46+18+1、46+19+1、46+20+1、46+21+1、46+22+1、46+23+1、46+24+1、46+25+1、46+26+1、46+27+1、46+28+1、46+29+1、46+30+1、46+31+1、46+32+1、46+33+1、46+34+1、46+35+1、46+36+1、46+37+1、46+38+1、46+39+1、46+40+1、46+41+1、46+42+1、46+43+1、46+44+1、47+1、47+2+1、47+3+1、47+4+1、47+5+1、47+6+1、47+7+1、47+8+1、47+9+1、47+10+1、47+11+1、47+12+1、47+13+1、47+14+1、47+15+1、47+16+1、47+17+1、47+18+1、47+19+1、47+20+1、47+21+1、47+22+1、47+23+1、47+24+1、47+25+1、47+26+1、47+27+1、47+28+1、47+29+1、47+30+1、47+31+1、47+32+1、47+33+1、47+34+1、47+35+1、47+36+1、47+37+1、47+38+1、47+39+1、47+40+1、47+41+1、47+42+1、47+43+1、47+44+1、47+45+1、47+45+2+1、47+45+3+1、47+45+4+1、47+45+5+1、47+45+6+1、47+45+7+1、47+45+8+1、47+45+9+1、47+45+10+1、47+45+11+1、47+45+12+1、47+45+13+1、47+45+14+1、47+45+15+1、47+45+16+1、47+45+17+1、47+45+18+1、47+45+19+1、47+45+20+1、47+45+21+1、47+45+22+1、47+45+23+1、47+45+24+1、47+45+25+1、47+45+26+1、47+45+27+1、47+45+28+1、47+45+29+1、47+45+30+1、47+45+31+1、47+45+32+1、47+45+33+1、47+45+34+1、47+45+35+1、47+45+36+1、47+45+37+1、47+45+38+1、47+45+39+1、47+45+40+1、47+45+41+1、47+45+42+1、47+45+43+1、47+45+44+1、47+46+1、47+46+2+1、47+46+3+1、47+46+4+1、47+46+5+1、47+46+6+1、47+46+7+1、47+46+8+1、47+46+9+1、47+46+10+1、47+46+11+1、47+46+12+1、47+46+13+1、47+46+14+1、47+46+15+1、47+46+16+1、47+46+17+1、47+46+18+1、47+46+19+1、47+46+20+1、47+46+21+1、47+46+22+1、47+46+23+1、47+46+24+1、47+46+25+1、47+46+26+1、47+46+27+1、47+46+28+1、47+46+29+1、47+46+30+1、47+46+31+1、47+46+32+1、47+46+33+1、47+46+34+1、47+46+35+1、47+46+36+1、47+46+37+1、47+46+38+1、47+46+39+1、47+46+40+1、47+46+41+1、47+46+42+1、47+46+43+1、47+46+44+1、48+1、48+2+1、48+3+1、48+4+1、48+5+1、48+6+1、48+7+1、48+8+1、48+9+1、48+10+1、48+11+1、48+12+1、48+13+1、48+14+1、48+15+1、48+16+1、48+17+1、48+18+1、48+19+1、48+20+1、48+21+1、48+22+1、48+23+1、48+24+1、48+25+1、48+26+1、48+27+1、48+28+1、48+29+1、48+30+1、48+31+1、48+32+1、48+33+1、48+34+1、48+35+1、48+36+1、48+37+1、48+38+1、48+39+1、48+40+1、48+41+1、48+42+1、48+43+1、48+44+1、48+45+1、48+45+2+1、48+45+3+1、48+45+4+1、48+45+5+1、48+45+6+1、48+45+7+1、48+45+8+1、48+45+9+1、48+45+10+1、48+45+11+1、48+45+12+1、48+45+13+1、48+45+14+1、48+45+15+1、48+45+16+1、48+45+17+1、48+45+18+1、48+45+19+1、48+45+20+1、48+45+21+1、48+45+22+1、48+45+23+1、48+45+24+1、48+45+25+1、48+45+26+1、48+45+27+1、48+45+28+1、48+45+29+1、48+45+30+1、48+45+31+1、48+45+32+1、48+45+33+1、48+45+34+1、48+45+35+1、48+45+36+1、48+45+37+1、48+45+38+1、48+45+39+1、48+45+40+1、48+45+41+1、48+45+42+1、48+45+43+1、48+45+44+1、48+46+1、48+46+2+1、48+46+3+1、48+46+4+1、48+46+5+1、48+46+6+1、48+46+7+1、48+46+8+1、48+46+9+1、48+46+10+1、48+46+11+1、48+46+12+1、48+46+13+1、48+46+14+1、48+46+15+1、48+46+16+1、48+46+17+1、48+46+18+1、48+46+19+1、48+46+20+1、48+46+21+1、48+46+22+1、48+46+23+1、48+46+24+1、48+46+25+1、48+46+26+1、48+46+27+1、48+46+28+1、48+46+29+1、48+46+30+1、48+46+31+1、48+46+32+1、48+46+33+1、48+46+34+1、48+46+35+1、48+46+36+1、48+46+37+1、48+46+38+1、48+46+39+1、48+46+40+1、48+46+41+1、48+46+42+1、48+46+43+1、48+46+44+1、49+1、49+2+1、49+3+1、49+4+1、49+5+1、49+6+1、49+7+1、49+8+1、49+9+1、49+10+1、49+11+1、49+12+1、49+13+1、49+14+1、49+15+1、49+16+1、49+17+1、49+18+1、49+19+1、49+20+1、49+21+1、49+22+1、49+23+1、49+24+1、49+25+1、49+26+1、49+27+1、49+28+1、49+29+1、49+30+1、49+31+1、49+32+1、49+33+1、49+34+1、49+35+1、49+36+1、49+37+1、49+38+1、49+39+1、49+40+1、49+41+1、49+42+1、49+43+1、49+44+1、49+45+1、49+45+2+1、49+45+3+1、49+45+4+1、49+45+5+1、49+45+6+1、49+45+7+1、49+45+8+1、49+45+9+1、49+45+10+1、49+45+11+1、49+45+12+1、49+45+13+1、49+45+14+1、49+45+15+1、49+45+16+1、49+45+17+1、49+45+18+1、49+45+19+1、49+45+20+1、49+45+21+1、49+45+22+1、49+45+23+1、49+45+24+1、49+45+25+1、49+45+26+1、49+45+27+1、49+45+28+1、49+45+29+1、49+45+30+1、49+45+31+1、49+45+32+1、49+45+33+1、49+45+34+1、49+45+35+1、49+45+36+1、49+45+37+1、49+45+38+1、49+45+39+1、49+45+40+1、49+45+41+1、49+45+42+1、49+45+43+1、49+45+44+1、49+46+1、49+46+2+1、49+46+3+1、49+46+4+1、49+46+5+1、49+46+6+1、49+46+7+1、49+46+8+1、49+46+9+1、49+46+10+1、49+46+11+1、49+46+12+1、49+46+13+1、49+46+14+1、49+46+15+1、49+46+16+1、49+46+17+1、49+46+18+1、49+46+19+1、49+46+20+1、49+46+21+1、49+46+22+1、49+46+23+1、49+46+24+1、49+46+25+1、49+46+26+1、49+46+27+1、49+46+28+1、49+46+29+1、49+46+30+1、49+46+31+1、49+46+32+1、49+46+33+1、49+46+34+1、49+46+35+1、49+46+36+1、49+46+37+1、49+46+38+1、49+46+39+1、49+46+40+1、49+46+41+1、49+46+42+1、49+46+43+1、49+46+44+1、50+1、50+2+1、50+3+1、50+4+1、50+5+1、50+6+1、50+7+1、50+8+1、50+9+1、50+10+1、50+11+1、50+12+1、50+13+1、50+14+1、50+15+1、50+16+1、50+17+1、50+18+1、50+19+1、50+20+1、50+21+1、50+22+1、50+23+1、50+24+1、50+25+1、50+26+1、50+27+1、50+28+1、50+29+1、50+30+1、50+31+1、50+32+1、50+33+1、50+34+1、50+35+1、50+36+1、50+37+1、50+38+1、50+39+1、50+40+1、50+41+1、50+42+1、50+43+1、50+44+1、50+45+1、50+45+2+1、50+45+3+1、50+45+4+1、50+45+5+1、50+45+6+1、50+45+7+1、50+45+8+1、50+45+9+1、50+45+10+1、50+45+11+1、50+45+12+1、50+45+13+1、50+45+14+1、50+45+15+1、50+45+16+1、50+45+17+1、50+45+18+1、50+45+19+1、50+45+20+1、50+45+21+1、50+45+22+1、50+45+23+1、50+45+24+1、50+45+25+1、50+45+26+1、50+45+27+1、50+45+28+1、50+45+29+1、50+45+30+1、50+45+31+1、50+45+32+1、50+45+33+1、50+45+34+1、50+45+35+1、50+45+36+1、50+45+37+1、50+45+38+1、50+45+39+1、50+45+40+1、50+45+41+1、50+45+42+1、50+45+43+1、50+45+44+1、50+46+1、50+46+2+1、50+46+3+1、50+46+4+1、50+46+5+1、50+46+6+1、50+46+7+1、50+46+8+1、50+46+9+1、50+46+10+1、50+46+11+1、50+46+12+1、50+46+13+1、50+46+14+1、50+46+15+1、50+46+16+1、50+46+17+1、50+46+18+1、50+46+19+1、50+46+20+1、50+46+21+1、50+46+22+1、50+46+23+1、50+46+24+1、50+46+25+1、50+46+26+1、50+46+27+1、50+46+28+1、50+46+29+1、50+46+30+1、50+46+31+1、50+46+32+1、50+46+33+1、50+46+34+1、50+46+35+1、50+46+36+1、50+46+37+1、50+46+38+1、50+46+39+1、50+46+40+1、50+46+41+1、50+46+42+1、50+46+43+1、50+46+44+1、51+1、51+2+1、51+3+1、51+4+1、51+5+1、51+6+1、51+7+1、51+8+1、51+9+1、51+10+1、51+11+1、51+12+1、51+13+1、51+14+1、51+15+1、51+16+1、51+17+1、51+18+1、51+19+1、51+20+1、51+21+1、51+22+1、51+23+1、51+24+1、51+25+1、51+26+1、51+27+1、51+28+1、51+29+1、51+30+1、51+31+1、51+32+1、51+33+1、51+34+1、51+35+1、51+36+1、51+37+1、51+38+1、51+39+1、51+40+1、51+41+1、51+42+1、51+43+1、51+44+1、51+45+1、51+45+2+1、51+45+3+1、51+45+4+1、51+45+5+1、51+45+6+1、51+45+7+1、51+45+8+1、51+45+9+1、51+45+10+1、51+45+11+1、51+45+12+1、51+45+13+1、51+45+14+1、51+45+15+1、51+45+16+1、51+45+17+1、51+45+18+1、51+45+19+1、51+45+20+1、51+45+21+1、51+45+22+1、51+45+23+1、51+45+24+1、51+45+25+1、51+45+26+1、51+45+27+1、51+45+28+1、51+45+29+1、51+45+30+1、51+45+31+1、51+45+32+1、51+45+33+1、51+45+34+1、51+45+35+1、51+45+36+1、51+45+37+1、51+45+38+1、51+45+39+1、51+45+40+1、51+45+41+1、51+45+42+1、51+45+43+1、51+45+44+1、51+46+1、51+46+2+1、51+46+3+1、51+46+4+1、51+46+5+1、51+46+6+1、51+46+7+1、51+46+8+1、51+46+9+1、51+46+10+1、51+46+11+1、51+46+12+1、51+46+13+1、51+46+14+1、51+46+15+1、51+46+16+1、51+46+17+1、51+46+18+1、51+46+19+1、51+46+20+1、51+46+21+1、51+46+22+1、51+46+23+1、51+46+24+1、51+46+25+1、51+46+26+1、51+46+27+1、51+46+28+1、51+46+29+1、51+46+30+1、51+46+31+1、51+46+32+1、51+46+33+1、51+46+34+1、51+46+35+1、51+46+36+1、51+46+37+1、51+46+38+1、51+46+39+1、51+46+40+1、51+46+41+1、51+46+42+1、51+46+43+1、51+46+44+1、52+1、52+2+1、52+3+1、52+4+1、52+5+1、52+6+1、52+7+1、52+8+1、52+9+1、52+10+1、52+11+1、52+12+1、52+13+1、52+14+1、52+15+1、52+16+1、52+17+1、52+18+1、52+19+1、52+20+1、52+21+1、52+22+1、52+23+1、52+24+1、52+25+1、52+26+1、52+27+1、52+28+1、52+29+1、52+30+1、52+31+1、52+32+1、52+33+1、52+34+1、52+35+1、52+36+1、52+37+1、52+38+1、52+39+1、52+40+1、52+41+1、52+42+1、52+43+1、52+44+1、52+45+1、52+45+2+1、52+45+3+1、52+45+4+1、52+45+5+1、52+45+6+1、52+45+7+1、52+45+8+1、52+45+9+1、52+45+10+1、52+45+11+1、52+45+12+1、52+45+13+1、52+45+14+1、52+45+15+1、52+45+16+1、52+45+17+1、52+45+18+1、52+45+19+1、52+45+20+1、52+45+21+1、52+45+22+1、52+45+23+1、52+45+24+1、52+45+25+1、52+45+26+1、52+45+27+1、52+45+28+1、52+45+29+1、52+45+30+1、52+45+31+1、52+45+32+1、52+45+33+1、52+45+34+1、52+45+35+1、52+45+36+1、52+45+37+1、52+45+38+1、52+45+39+1、52+45+40+1、52+45+41+1、52+45+42+1、52+45+43+1、52+45+44+1、52+46+1、52+46+2+1、52+46+3+1、52+46+4+1、52+46+5+1、52+46+6+1、52+46+7+1、52+46+8+1、52+46+9+1、52+46+10+1、52+46+11+1、52+46+12+1、52+46+13+1、52+46+14+1、52+46+15+1、52+46+16+1、52+46+17+1、52+46+18+1、52+46+19+1、52+46+20+1、52+46+21+1、52+46+22+1、52+46+23+1、52+46+24+1、52+46+25+1、52+46+26+1、52+46+27+1、52+46+28+1、52+46+29+1、52+46+30+1、52+46+31+1、52+46+32+1、52+46+33+1、52+46+34+1、52+46+35+1、52+46+36+1、52+46+37+1、52+46+38+1、52+46+39+1、52+46+40+1、52+46+41+1、52+46+42+1、52+46+43+1、52+46+44+1、53+1、53+2+1、53+3+1、53+4+1、53+5+1、53+6+1、53+7+1、53+8+1、53+9+1、53+10+1、53+11+1、53+12+1、53+13+1、53+14+1、53+15+1、53+16+1、53+17+1、53+18+1、53+19+1、53+20+1、53+21+1、53+22+1、53+23+1、53+24+1、53+25+1、53+26+1、53+27+1、53+28+1、53+29+1、53+30+1、53+31+1、53+32+1、53+33+1、53+34+1、53+35+1、53+36+1、53+37+1、53+38+1、53+39+1、53+40+1、53+41+1、53+42+1、53+43+1、53+44+1、53+45+1、53+45+2+1、53+45+3+1、53+45+4+1、53+45+5+1、53+45+6+1、53+45+7+1、53+45+8+1、53+45+9+1、53+45+10+1、53+45+11+1、53+45+12+1、53+45+13+1、53+45+14+1、53+45+15+1、53+45+16+1、53+45+17+1、53+45+18+1、53+45+19+1、53+45+20+1、53+45+21+1、53+45+22+1、53+45+23+1、53+45+24+1、53+45+25+1、53+45+26+1、53+45+27+1、53+45+28+1、53+45+29+1、53+45+30+1、53+45+31+1、53+45+32+1、53+45+33+1、53+45+34+1、53+45+35+1、53+45+36+1、53+45+37+1、53+45+38+1、53+45+39+1、53+45+40+1、53+45+41+1、53+45+42+1、53+45+43+1、53+45+44+1、53+46+1、53+46+2+1、53+46+3+1、53+46+4+1、53+46+5+1、53+46+6+1、53+46+7+1、53+46+8+1、53+46+9+1、53+46+10+1、53+46+11+1、53+46+12+1、53+46+13+1、53+46+14+1、53+46+15+1、53+46+16+1、53+46+17+1、53+46+18+1、53+46+19+1、53+46+20+1、53+46+21+1、53+46+22+1、53+46+23+1、53+46+24+1、53+46+25+1、53+46+26+1、53+46+27+1、53+46+28+1、53+46+29+1、53+46+30+1、53+46+31+1、53+46+32+1、53+46+33+1、53+46+34+1、53+46+35+1、53+46+36+1、53+46+37+1、53+46+38+1、53+46+39+1、53+46+40+1、53+46+41+1、53+46+42+1、53+46+43+1、53+46+44+1、54+1、54+2+1、54+3+1、54+4+1、54+5+1、54+6+1、54+7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74； 在上文清單中，數字係指根據上文所提供之編號的實施例，而「+」指示與另一實施例之相依性。不同的個別化實施例藉由頓號來分離。換言之，例如「45+2+1」係指實施例45)取決於實施例2)、取決於實施例1)，亦即實施例「45+2+1」對應於實施例1)之醫藥組合進一步受實施例2)及45)之特徵限制。 本文所提供之定義意欲一律應用於如實施例1)至74)中之任一項中所定義之主題，且在細節上做必要的修正，在整個說明書及申請專利範圍中除非另外明確地陳述，否則定義提供較寬或較窄定義。很好理解術語或表述之定義或較佳的定義定義了且可代替各別術語或表述，其獨立於(且與之組合)如本文所定義之任何或所有其他術語或表述之任何定義或較佳的定義。 對於如實施例1)至74)中任一項所定義之活性成分之任何提及將理解為亦適當且有利地提及此類活性成分之醫藥學上可接受之鹽。 術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保持本發明化合物之所需生物活性且展現極小非所需毒理學效應之鹽。視本發明化合物中鹼性及/或酸性基團之存在而定，此類鹽包括無機酸或有機酸加成鹽及/或無機鹼或有機鹼加成鹽。關於參考文獻，參見例如『Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.』, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (編), Wiley-VCH, 2008及『Pharmaceutical Salts and Co-crystals』, Johan Wouters及Luc Quéré (編), RSC Publishing, 2012。 如本文所使用之術語「醫藥組合」係指兩種或多於兩種(較佳兩種)活性成分之組合，其中該等活性成分包含於單一醫藥組合物中或分開的醫藥組合物中。 如本文所使用，術語「活性成分」係指醫藥組合物之醫藥學上活性的組分。如本文所使用，活性成分之實例為在第一群組中N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在第二群組中5H - 二苯并[b , f ]氮呯-5-甲醯胺(卡巴馬平)、(RS )-3-乙基-3-甲基-吡咯啶-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S )-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺(左乙拉西坦)、10,11-二氫-10-側氧基-5H -二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(奧卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N -( 5-胺磺醯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙醯胺(乙醯偶氮胺)、(2S )-2-[(4R )-2-側氧基-4-丙基吡咯啶-1-基]丁醯胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮呯-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氫-1,4-苯并二氮呯-2-酮(氯硝西泮)、(S )-10-乙醯氧基-10,11-二氫-5H - 二苯并[b,f]氮呯-5-甲醯胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-胺甲醯基氧基-2-苯丙基)胺甲酸酯(非爾胺酯)、1-(胺基甲基)環己烷乙酸(加巴噴丁)、(R )-2-乙醯胺基-N -苯甲基-3-甲氧基丙醯胺(拉科醯胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-聯吡啶基-6'(1'H)-酮(吡侖帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑啶-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙醯胺(吡拉西坦)、(3S )-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮雜環己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-胺基-4-((4-氟苯甲基)胺基)苯基)胺甲酸乙酯(瑞替加濱)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醯胺(盧非醯胺)、(RS )-(E )-4,4-二甲基-1-[3,4(亞甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R )-1-[4,4-雙(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加賓)、2,3:4,5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖胺基磺酸酯(托吡酯)、(RS )-4-胺基己-5-烯酸(喜保寧)或苯并[d]異噁唑-3-基甲磺醯胺(唑尼沙胺)，或其醫藥學上可接受之鹽。為清楚起見，「具有抗癲癇效果之活性成分」為可用以藉由部分地或完全抑制癲癇發作之臨床或電子圖跡象來預防(prevention/prophylaxis)及/或治療患者中之癲癇性癲癇發作的活性成分。 當用於活性成分或醫藥組合物之投與關係中時，術語「同時」或「同時地」意指當開始投與第二活性成分(或對應地第二醫藥組合物)時，第一活性成分(或第一醫藥組合物對應地)之投與仍在進行中。尤其術語「同時」或「同時地」意謂兩種活性成分(或對應地兩種醫藥組合物)在相同時間投與，亦即具有相同開始及結束時間，例如投與包含於單一醫藥組合物中之兩種活性成分之情況。 當用於活性成分或醫藥組合物之投與關係中時，術語「依序」或「依序地」意指在第一活性成分(或對應地第一醫藥組合物)之投與已完成之後不到一小時開始投與第二活性成分(或對應地第二醫藥組合物)。 當用於活性成分或醫藥組合物之投與關係中時，術語「分別」或「分別地」意指在第一活性成分(或對應地第一醫藥組合物)之前述投與已完成之後一小時或大於一小時(且至多約十二小時或至多約24小時)開始投與第二活性成分(或對應地第二醫藥組合物) 表述「以組合形式投與」或「以組合形式用於」意謂同時、依序或分別(較佳依序)投與活性成分或醫藥組合物。 如本文所使用，術語「投與途徑」係指活性成分(例如呈特定劑型之醫藥組合物形式)藉由其進入身體之途徑。活性成分可利用經腸(尤其口服)或非經腸投與(包括局部施用或吸入)來投與。可用於投與活性成分之劑型之實例為錠劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳化液、可注射水性或油性溶液或懸浮液、栓劑、乳膏、凝膠、滴耳劑或滴眼劑、鼻噴霧、皮膚貼劑或噴霧劑。用於口服投與之劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑、溶液或懸浮液，係較佳的。在兩種活性成分包含於分開的醫藥組合物中之情況下，該等分開的醫藥組合物可使用相同或不同的劑型藉由相同或不同的投與途徑來投與。 醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者熟悉之方式(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 部分5, 「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由以下進行：使化合物1或其醫藥學上可接受之鹽及/或具有抗癲癇效果之第二活性成分(如實施例1)至44)之任一項中所定義)或其醫藥學上可接受之鹽視情況與其他有治療價值的物質組合，與合適的無毒惰性、治療上相容的固體或液體載劑材料及視需要常用醫藥佐劑一起成葛倫投與形式。 對於根據本發明之醫藥組合之兩種活性成分各自的最優給藥方案(亦即劑量之量值及給藥頻率)可視投與途徑、劑型、待治療之癲癇症類型及所應用的特定第二活性成分而變化。另外，對於醫藥組合之第一及/或第二活性成分，在治療之初始階段及隨後階段期間劑量及/或給藥頻率可為不同的。通常治療以低劑量開始，在一段時間內漸增，該時間段對於各抗癲癇藥物係不同的，且以通常適用於各患者之維持劑量持續，且應為提供免於癲癇發作之最低劑量(Perucca E等人 (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456；Goldenberg MM (2010) Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures. Pharmacy and Therapeutics 35(7): 392-415)。對於化合物1較佳的維持劑量為5至600 mg經口每日一次，尤其10至400 mg (較佳的20至400 mg)經口每日一次，且尤其10至200 mg(較佳的40至200 mg)經口每日一次。 本發明亦包括經同位素標記之活性成分，特別是經2 H(氘)標記之活性成分，該等活性成分與如實施例1)至44)中之任一項中所定義的活性成分相同，除了一或多個原子各自由具有相同原子數但原子質量不同於通常在自然界中發現之原子質量的原子取代。經同位素標記(尤其2 H (氘)標記)之活性成分及其醫藥學上可接受之鹽在本發明範疇內。用較重同位素2 H (氘)取代氫會產生較大代謝穩定性，使得例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，或導致對細胞色素P450酶之抑制降低，產生例如改良之安全型態。在一個實施例中，醫藥組合之兩種活性成分中之僅一者經同位素標記。在本發明之一較佳實施例中，活性成分未經同位素標記，或一種活性成分未經同位素標記且另一種活性成分僅藉由一或多個氘原子標記，或兩種活性成分各自僅藉由一或多個氘原子標記。在一個最佳實施例中，該等活性成分完全未經同位素標記。同位素標記之活性成分可類似於對未經同位素標記之活性成分所描述的方法但使用合適的試劑或起始材料之適當同位素變體來製備。 位於數值「X」之前的術語「約」在當前應用中係指自X減X之10%延伸至X加X之10%的區間。 實驗部分：製備化合物 1 ： 化合物1可根據揭示於WO 2015/186056中或DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01236. (Bezencon O.等人, J. Med. Chem. (2017))中之程序製備。聽覺性癲癇發作 - 敏感性幼年期 DBA/2J 小鼠模型之全身性強直 - 痙攣性癲癇發作 近親DBA/2J小鼠品系攜帶對於藉由藥理刺激、電刺激或者在幼年期時聽覺刺激誘導之急性全身性抽搐性癲癇發作之增加的普遍易感性。在17至28天之年齡(幼年期)時，當其暴露於高音調時會展示強直-痙攣性抽搐。 使用雄性幼年期DBA/2J小鼠(22-24天齡，體重在6.6與14.5克之間)。將各小鼠單獨地放置於暴露房間(在聲音減弱箱內的半球形丙烯酸玻璃圓頂(直徑：50 cm))中。在適應60秒之後，自放置在圓頂之頂部中心上的揚聲器播放混合頻率音調之聽覺刺激(15-20 kHz在110 dB下)。刺激施加最多60秒，或直至小鼠展示後肢之強直性伸展。 聲音減弱箱配備有燈光及相機系統以便觀測並記錄行為癲癇發作反應，其分類如下： · 0級，無反應 · 1級，野性奔跑 · 2級，陣攣 · 3級，後肢之強直性伸展。 在實驗結束時，所有小鼠藉由CO2 吸入安樂死以評估藥物之血漿及大腦濃度及藥動性交互作用之缺失。簡言之，血液自尾側腔靜脈用預填有EDTA(乙二胺四乙酸)作為抗凝血劑之注射器取樣且經離心以得到血漿(在4℃下且以5000 rpm(轉/分鐘)持續10分鐘)。大腦經取樣且均質化至一體積冷磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中。經以甲醇萃取之後，使用連接至質譜法之液相層析測定血漿及大腦中化合物之濃度。 進行不同的組合效果實驗。三種不同的一線抗癲癇藥物(亦即丙戊酸(VPA)、左乙拉西坦(LEV)或拉莫三嗪(LTG)，下文稱作抗癲癇藥物(AED))與N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺(化合物1)組合使用。各實驗由四個治療組組成： 1. 媒劑(10%聚乙二醇400 (PEG400) / 90%甲基纖維素(0.5%於水中；MC0.5%))，在暴露於聽覺刺激+媒劑之前3 h，在暴露於聽覺刺激之前1 h； 2. 化合物1(於10% PEG400 / 90% MC0.5%中)，在暴露於聽覺刺激+媒劑之前3 h，在暴露於聽覺刺激之前1 h； 3. 媒劑，在暴露於聽覺刺激+AED (於10% PEG400 / 90% MC0.5%中)之前3 h，在暴露於聽覺刺激之前1 h；及 4. 化合物1(於10% PEG400 / 90% MC0.5%中)，在暴露於聽覺刺激+AED (於10% PEG400 / 90% MC0.5%中)之前3 h，在暴露於聽覺刺激之前1 h。 使用化合物1及丙戊酸(VPA)之組合效果實驗的結果展示於表1中。表 1 ：化合物1、VPA或其組合在聽覺性癲癇發作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痙攣性癲癇發作(n=9-10/組)與對應的大腦及血漿濃度之模型)中之效果。 如可自表1所見，在幼年期DBA/2J小鼠中，與單獨給予藥物時相比較化合物1與丙戊酸之組合展示對於所誘導之聽覺性癲癇發作的協同抗癲癇效果。舉例而言，部分有效劑量之化合物1 (30 mg/kg，癲癇發作嚴重程度2，對應於痙攣性癲癇發作)與非活性劑量之丙戊酸(100 mg/kg，癲癇發作嚴重程度3，對應於後肢之強直性伸展)之組合展示協同的抗癲癇效果且導致完全抑制聽覺性誘導之癲癇發作。協同作用並非藥動性交互作用之結果，因為在單獨或以組合形式投與化合物之後，化合物1及丙戊酸之血漿及大腦濃度係類似的。 使用化合物1及左乙拉西坦(LEV)之組合效果實驗的結果展示於表2中。表 2 ：化合物1、LEV或其組合在聽覺性癲癇發作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痙攣性癲癇發作(n=9-10/組)與對應的大腦及血漿濃度之模型)中之效果。 如可自表2所見，在幼年期DBA/2J小鼠中，與單獨給予藥物時相比較化合物1與左乙拉西坦之組合展示對於所誘導之聽覺性癲癇發作的協同抗癲癇效果。舉例而言，非活性劑量之化合物1(10 mg/kg，癲癇發作嚴重程度3，對應於後肢之強直性伸展)及非活性劑量之左乙拉西坦(1 mg/kg，癲癇發作嚴重程度3，對應於後肢之強直性伸展)之組合展示協同的抗癲癇效果且導致聽覺性誘導癲癇發作之嚴重程度降低(1.6)。協同作用並非藥動性交互作用之結果，因為在單獨或以組合形式投與化合物之後，化合物1及LEV之血漿及大腦濃度係類似的。 使用化合物1及拉莫三嗪(LTG)之組合效果實驗的結果展示於表3中。表 3 ：化合物1、LTG或其組合在聽覺性癲癇發作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痙攣性癲癇發作(n=9-10/組)與對應的大腦及血漿濃度之模型)中之效果。 如可自表3所見，在幼年期DBA/2J小鼠中，與單獨給予藥物時相比較化合物1與拉莫三嗪之組合展示對於所誘導之聽覺性癲癇發作的改良之抗癲癇效果。舉例而言，部分有效劑量之化合物1(30 mg/kg，癲癇發作嚴重程度2，對應於痙攣性癲癇發作)及部分有效劑量之拉莫三嗪(3 mg/kg，癲癇發作嚴重程度2，對應於痙攣性癲癇發作)之組合展示增加的抗癲癇效果且導致聽覺性誘導之癲癇發作嚴重程度降低(1對應於野性奔跑)。效果並非藥動性交互作用之結果，因為在單獨或以組合形式投與化合物之後，化合物1及拉莫三嗪之血漿及大腦濃度係類似的。包含化合物 1 之醫藥組合物 ： 使用以下成分以硬明膠膠囊(350 mg)形式製備包含10 mg 化合物1之醫藥組合物： 縮寫： cps：膠囊；MCC：微晶纖維素；PVP：聚乙烯吡咯啶酮 硬明膠膠囊可根據以下方法製備： rpm：每分鐘轉數

Claims (8)

  1. 一種醫藥組合，其包含：第一活性成分，該第一活性成分為N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-環丙基)-苯基]-乙醯胺或其醫藥學上可接受之鹽；及選自由6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺及2-丙基戊酸組成之群之第二活性成分或前述中任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組合，其中該第二活性成分為6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之醫藥組合，其中該第二活性成分為(S)-2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丁醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之醫藥組合，其中該第二活性成分為2-丙基戊酸或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合，其中該第一活性成分及該第二活性成分係包含於單一醫藥組合物中。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合，其中該第一活性成分及該第二活性成分係包含於分開的醫藥組合物中。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之醫藥組合之用途，其用於製備治療癲癇症之藥物。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之醫藥組合之用途，其用於製備治療強直痙攣發作及/或失神型癲癇發作之藥物。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
SG11201912881SA (en) 2017-07-05 2020-01-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
KR20220066252A (ko) 2019-07-11 2022-05-24 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법
WO2021123949A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
JP2023524039A (ja) * 2020-04-29 2023-06-08 プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド Ｔ型カルシウムチャネルモジュレーターを使用する方法
WO2023240205A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Neurocrine Biosciences, Inc. Deuterated compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013032351A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
WO2015186056A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

Family Cites Families (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2409754A (en) 1946-10-22 Method for obtaining hydantoins
US2948718A (en) 1960-08-09 New n-heterocyclic compounds
US3121076A (en) 1964-02-11 Benzodiazepinones and processes
US1025872A (en) 1911-09-06 1912-05-07 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Phenylethylbarbituric acid.
US2554816A (en) 1950-04-04 1951-05-29 American Cyanamid Co Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof
US2884444A (en) 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
GB1039113A (en) 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
US3984398A (en) 1966-12-14 1976-10-05 Roussel-Uclaf 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones
CH500196A (de) 1969-03-10 1970-12-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
BE795893A (fr) 1972-02-28 1973-06-18 Unicler Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
GB1597796A (en) 1978-05-15 1981-09-09 Ici Ltd Primidone preparation
CS234018B2 (en) 1979-06-01 1985-03-14 Wellcome Found Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making
US4789680A (en) 1982-12-23 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Aralkyltriazole compounds
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
CA2028782C (en) 1989-11-07 2003-10-14 Christian T. Goralski Process for the production of vinyl-gaba
DE4200259A1 (de) 1992-01-08 1993-07-15 Asta Medica Ag Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung
JP3056788B2 (ja) 1994-06-24 2000-06-26 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法
IT1285801B1 (it) 1996-10-10 1998-06-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato per la preparazione dell'acido valproico
SK86699A3 (en) 1996-12-23 2000-11-07 Du Pont Pharm Co Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
EP1359911A2 (en) 2000-12-29 2003-11-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
AU2002359714B2 (en) 2001-12-18 2006-12-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
ES2292854T3 (es) 2001-12-18 2008-03-16 MERCK & CO., INC. Moduladores triazol sustituidos con heteroarilo del receptor-5 metabotropico de glumatamato.
SE0201658D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Immediate release pharmaceutical formulation
WO2004089303A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Merck & Co., Inc. Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1613617A4 (en) 2003-04-04 2009-02-18 Merck & Co Inc METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5 DIARYLSUBSTITUTED TRIAZOLE MODULATORS
US20040220170A1 (en) 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
GEP20115305B (en) 2004-08-18 2011-10-10 Pfizer Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, compositions containing them and using the same for treatment
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
GB0508463D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
CA2634147A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
RU2008144571A (ru) 2006-04-12 2010-05-20 Мерк энд Ко., Инк. (US) Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
BRPI0715531A2 (pt) 2006-07-24 2014-06-24 Hoffmann La Roche Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto
US7902248B2 (en) 2006-12-14 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Oxime glucokinase activators
US20110038850A1 (en) 2007-01-05 2011-02-17 Didier Bagnol G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders
JP5478488B2 (ja) 2007-06-20 2014-04-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤
US20090030403A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-29 Leyde Kent W Methods and Systems for Attenuating the Tolerance Response to a Drug
CN101827832B (zh) 2007-10-08 2014-05-07 阿德维纳斯治疗私人有限公司 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用
JP5524071B2 (ja) 2007-10-24 2014-06-18 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
US20100216816A1 (en) 2007-10-24 2010-08-26 Barrow James C Pyrazinyl amide-t type calcium channel antagonists
US20100249176A1 (en) 2007-10-24 2010-09-30 Barrow James C Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists
WO2009118596A2 (en) 2008-03-26 2009-10-01 Glenmark Pharmaceuticals, S. A. Phthalimide derivatives as trpa1 modulators
JP2011516442A (ja) 2008-04-04 2011-05-26 ビオマリン アイジーエー リミテッド 筋ジストロフィーを治療するための化合物
US7951814B2 (en) 2008-06-17 2011-05-31 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Quinazolinedione derivatives as TRPA1 modulators
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
JP2012524755A (ja) 2009-04-24 2012-10-18 グラクソ グループ リミテッド Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド
CA2763821A1 (en) 2009-06-04 2010-12-09 Novartis Ag 1h-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives
WO2011022315A1 (en) 2009-08-19 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists
US8987310B2 (en) 2009-10-30 2015-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists
CA2782885A1 (en) 2009-12-21 2011-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
EP2530078A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazole derivative
EP2402327B1 (en) 2010-06-29 2018-03-07 Impetis Biosciences Ltd. Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications
WO2012027322A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Oxadiazole inhibitors of leukotriene production
KR20120063283A (ko) 2010-12-07 2012-06-15 제일약품주식회사 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JP2014510714A (ja) 2011-01-18 2014-05-01 グラクソ グループ リミテッド レチガビンの製造方法
UA107423C2 (en) 2011-03-07 2014-12-25 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
UY34200A (es) 2011-07-21 2013-02-28 Bayer Ip Gmbh 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso
US9006235B2 (en) 2012-03-06 2015-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9868748B2 (en) 2013-05-01 2018-01-16 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ
AR096393A1 (es) 2013-05-23 2015-12-30 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos pesticidas
CN103948553A (zh) * 2014-04-22 2014-07-30 青岛市中心医院 一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法
KR101685993B1 (ko) 2014-05-15 2016-12-13 한국과학기술연구원 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX367519B (es) 2014-09-15 2019-08-26 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compuestos triazolicos como bloqueadores de canales de calcio tipo t.
CA2975474C (en) 2015-01-30 2023-06-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted triazoles and methods relating thereto
MA47409A (fr) 2017-02-06 2019-12-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes
SG11201912881SA (en) 2017-07-05 2020-01-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013032351A1 (en) * 2011-08-26 2013-03-07 BIAL - PORTELA & Cª, S.A. Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
WO2015186056A1 (en) * 2014-06-03 2015-12-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers

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