JP6931701B2 - T型カルシウムチャンネルブロッカーを含有する薬学的合剤 - Google Patents
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Description
epilepsies:entering the 21st century。Epilepsia 52:1058?1062;Berg ATら(2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies:report of the ILAE Commission on Classification
and Terminology、2005?2009。Epilepsia 51:676?685)。てんかん患者は反復性自発発作を経験し、これは軽度で短時間の注意力の喪失又は筋肉の痙攣から重篤で遷延性のひきつけまでにわたる種々の表現型を有することがある。発作は、脳内の異常、過剰又は同期性神経細胞活性に起因する一過性の事象である。これらが脳の一方の半球内のネットワークに限定されたままの場合は焦点性発作と分類され、あるいは、これらが両側に分布するネットワークに急速に関与する場合は全般(欠神、ミオクロニー、強直間代性、強直性及び脱力)発作と分類される。
Eら(2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults。Lancet Neurol 10:446−456;Franco Vら(2016) Challenges in the
clinical development of new antiepileptic drugs。Pharmacol Res 103:95−104)、年齢、性別、出産の可能性も考慮される。今日においても、個々の患者の臨床応答を予想する信頼できる手段は存在しない。
logical treatment of epilepsy in adults。Lancet Neurol 10:446−456)。約50%の成人てんかん患者は、処方された初期AEDによる単剤治療を維持するが、これは、耐えがたい副作用を生じることなく、発作の阻止が達成されたことを意味する。残りの50%については治療の調整が必要であり、一般的な選択肢はAEDを併用することである。薬物抵抗性てんかんはてんかん人口の約30%を占め、International League Against Epilepsy(ILAE)により、少なくとも2種の適宜に選択され耐容性のある、単独で又は併用して与えられたAEDスケジュールの適切な試行にもかかわらず、発作からの解放ができないものと定義されている(Kwan Pら(2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force
of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies。Epilepsia 51:1069−1077)。難治性てんかんの患者のほとんどは2、3又は4種の異なるAEDを使用する。現在25種を超えるAEDが市場で入手可能であるため、論理的には、膨大な数の併用が可能である。このことにより、理にかなった多剤療法、すなわち異なる薬理学的特性を有するAEDの併用の推奨が説明される(Brodie MJら(2011) Antiepileptic drug therapy:does mechanism of action matter?Epilepsy Behav 21:331−341;Brodie MJら(2011) Combining antiepileptic drugs−rational polytherapy? Seizure 20:369−375;Brodie MJ(2016) Pharmacological Treatment of Drug−Resistant Epilepsy in Adults:a Practical Guide。Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。実際に、効果のある併用療法のほとんどが、異なる作用機作を有する薬剤で観察されている(Stephen LJら(2012) Antiepileptic
drug combinations−have newer agents altered clinical outcomes?Epilepsy Res 98:194−198;Brodie MJ(2016) Pharmacological Treatment of Drug−Resistant Epilepsy in Adults:a Practical Guide。Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。しかしながら、難治性患者におけるAED治療の膨大なデータベースの遡及的分析により、ほとんどの場合、2種を超える薬剤の併用は患者に対して有意に有益であるわけではないことが示された(Poolos NPら(2012) Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy。Neurology 78:62−68)。
Cloning and expression of a novel member of the low voltage−activated T−type calcium channel family。J Neurosci 19:1912−1921;Perez−Reyes E(2003) Molecular physiology of low−voltage−activated t−type calcium channels。Physiol Rev 83:117−161)。T型カルシウムチャンネルは脳において広く発現しており(Talley EMら(1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage−activated(T−type) calcium channels。J
Neurosci 19:1895−1911)、それらは、律動性(rhythmic)神経細胞バースト発火及びそれにより引き起こされる視床皮質振動(thalamocortical oscillations)の制御において重要な役割を担っている(Cheong Eら(2014) T−type Ca(2+) channels in absence epilepsy。Pflugers Arch 466:719−734;Lambert RCら(2014) The many faces of T−type calcium channels。Pflugers Arch 466:415−423)。
Hら(2006) Voltage−gated calcium channels
and idiopathic generalized epilepsies。Physiol Rev 86:941−966;Heron SEら(2007)Extended spectrum of idiopathic generalized
epilepsies associated with CACNA1H functional variants。Ann Neurol 62:560−568;Zamponi GWら(2010)Role of voltage−gated calcium channels in epilepsy。Pflugers Arch 460:395−403;Eckle VSら(2014) Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients increases seizure susceptibility。J Physiol 592:795−809)。これらの突然変異のいくつかはチャンネルの固有の活性を増大させる一方、他の突然変異はチャンネルの細胞膜への細胞内輸送を増大させ;ほとんどの突然変異はカルシウム電流を増強する。この直接的な結果はニューロンにおける興奮性の増大であり、増強されたバースト活性を示し、それによりてんかん様放電(epileptiform discharges)の生成に寄与する。Cav3.2チャンネルサブタイプの重要性は数種のげっ歯類モデルにおいて確認された。自発性欠神様てんかんの遺伝性ラットモデル(GAERS、Genetic Absen
ce Epilepsy in Rats from Strasbourg;WAG/Rij)において、Cav3.2遺伝子の機能獲得型変異(Powell KLら(2009) A Cav3.2 T−type calcium channel point mutation has splice−variant−specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy。J Neurosci 29:371−380)並びにCav3.2 mRNAレベルの上昇及びT−型カルシウム電流の増大(Tsakiridou Eら(1995) Selective increase in T−type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy。J Neurosci 15:3110−3117;Talley EMら(2000) Low−voltage−activated calcium channel subunit expression in a genetic model of absence epilepsy in the rat。Brain Res Mol Brain Res 75:159−165;Broicher Tら(2008) Correlation of T−channel
coding gene expression、IT、and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a
rat model of absence epilepsy。Mol Cell Neurosci 39:384−399;Powell KLら(2009)A Cav3.2 T−type calcium channel point mutation has splice−variant−specific effects on function and segregates with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy。J Neurosci 29:371−380)が報告されている。視床Cav3.2チャンネルにおける長期変化が関与する後天性チャネロパチー(channelopathies)も、側頭葉てんかんのマウスモデルについて記述されている(Graef JDら(2009) An acquired channelopathy involving thalamic T−type Ca2+ channels after status epilepticus。J Neurosci 29:4430−4441)。
pure absence epilepsy。J Neurosci 29:1615−1625)、Cav3.1ノックアウトマウスは欠神てんかんから保護される(Kim Dら(2001)Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G) T−type Ca(2+) channels。Neuron 3
1:35−45;Song Iら(2004)Role of the alpha1G
T−type calcium channel in spontaneous absence seizures in mutant mice。J Neurosci 24:5249−5257)。
1) 第1の態様において、本発明は、N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド(以下、「化合物1」とも記載する。)又はその薬学的に許容される塩である第1活性成分及び抗てんかん効果を有する第2活性成分又はその薬学的に許容される塩を含有する薬学的合剤に関する。
ェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル(Perampanel))、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール(Phenobarbital))、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム(Piracetam))、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン(Pregabalin))、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン(Primidone))、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン(Retigabine))、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド(Rufinamide))、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール(Stiripentol))、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン(Tiagabine))、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン(Vigabatrin))及びベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド(Zonisamide))からなる群より選択されるか;又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
、焦点性発作、強直間代性発作及びミオクロニー発作の治療に効果的であると記載されている。レベチラセタムを含有する医薬組成物は、錠剤及び経口用溶液剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する1日当たりに投与される平均総用量は1000〜3000mgであり、通常2回に分けて与えられる。レベチラセタムは、例えばUS4,943,639に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。
(7−chloro−1−methyl−5−phenyl−1,5−benzodiazepine−2,4−dione)(クロバザム)は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。クロバザムを含有する医薬組成物は、錠剤及び懸濁剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する1日当たりに投与される平均総用量は20〜60mgであり、通常1又は2回で与えられる。クロバザムは、例えばUS3,984,398に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。
を含有する医薬組成物は錠剤として入手可能である。成人に対する1日当たりに投与される平均総用量は500〜1500mgであり、通常2〜4回に分けて与えられる。プリミドンは、例えばGB1597796に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。
りに投与される平均総用量は30〜45mgであり、通常1〜3回で与えられる。(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸及び(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸塩酸塩は、例えばAndersenら、J.Med.Chem.1993、36(12)、1716に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。
スルファメート(2,3:4,5−bis−O−(1−methylethylidene)−β−D−fructopyranose sulfamate)(トピラマート)は、焦点性発作及び強直間代性発作の治療に効果的であると記載されている。トピラマートを含有する医薬組成物は、錠剤及びカプセル剤等の種々の剤型で入手できる。成人に対する1日当たりに投与される平均総用量は200〜400mgであり、通常2回に分けて与えられる。トピラマートは、例えばMaryanoffら、J.Med.Chem.1987、30(5)、880に記載されるような当該技術分野で公知の手順に従って製造することができる。
ン)及び2−プロピルペンタン酸(バルプロ酸)からなる群より選択されるか;又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
スルファメート(トピラマート)及びベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)からなる群より選択されるか;又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)からなる群より選択されるか;又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
セタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)及びベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)からなる群より選択されるか;又は、上記のいずれかの薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
ニル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン(ラモトリギン)又はその薬学的に許容される塩である、態様1)に従う薬学的合剤に関する。
−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。
ピン酢酸エステル)、(3−カルバモイルオキシ−2−フェニルプロピル)カーバメート(フェルバメート)、1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ガバペンチン)、(R)−2−アセタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分としてのN−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物と組み合わせて投与される、医薬組成物に関する。
−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン(ラモトリギン)、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド(レベチラセタム)、10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(オクスカルバゼピン)、2−プロピルペンタン酸(バルプロ酸)、N−(5−スルファモイル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセタミド(アセタゾラミド)、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド(ブリバラセタム)、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−ジオン(クロバザム)、5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(クロナゼパム)、(S)−10−アセトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(エスリカルバゼピン酢酸エステル)、(3−カルバモイルオキシ−2−フェニルプロピル)カーバメート(フェルバメート)、1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ガバペンチン)、(R)−2−アセタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物を有するキットに関する。
又は障害の予防及び/又は治療において使用するための、態様64)〜66)のいずれか1つに従うキットに関する。
ボキサミド(カルバマゼピン)、(RS)−3−エチル−3−メチル−ピロリジン−2,5−ジオン(エトスクシミド)、6−(2,3−ジクロロフェニル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン(ラモトリギン)、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド(レベチラセタム)、10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(オクスカルバゼピン)、2−プロピルペンタン酸(バルプロ酸)、N−(5−スルファモイル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセタミド(アセタゾラミド)、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド(ブリバラセタム)、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−ジオン(クロバザム)、5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(クロナゼパム)、(S)−10−アセトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(エスリカルバゼピン酢酸エステル)、(3−カルバモイルオキシ−2−フェニルプロピル)カーバメート(フェルバメート)、1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ガバペンチン)、(R)−2−アセタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩を含有する第2の医薬と組み合わせて使用するための医薬の製造のための、N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド)又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン(ラモトリギン)、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド(レベチラセタム)、10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(オクスカルバゼピン)、2−プロピルペンタン酸(バルプロ酸)、N−(5−スルファモイル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセタミド(アセタゾラミド)、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド(ブリバラセタム)、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−ジオン(クロバザム)、5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(クロナゼパム)、(S)−10−アセトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(エスリカルバゼピン酢酸エステル)、(3−カルバモイルオキシ−2−フェニルプロピル)カーバメート(フェルバメート)、1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ガバペンチン)、(R)−2−アセタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
12+1、13+1、14+1、15+1、16+1、17+1、18+1、19+1、20+1、21+1、22+1、23+1、24+1、25+1、26+1、27+1、28+1、29+1、30+1、31+1、32+1、33+1、34+1、35+1、36+1、37+1、38+1、39+1、40+1、41+1、42+1、43+1、44+1、45+1、45+2+1、45+3+1、45+4+1、45+5+1、45+6+1、45+7+1、45+8+1、45+9+1、45+10+1、45+11+1、45+12+1、45+13+1、45+14+1、45+15+1、45+16
+1、45+17+1、45+18+1、45+19+1、45+20+1、45+21+1、45+22+1、45+23+1、45+24+1、45+25+1、45+26+1、45+27+1、45+28+1、45+29+1、45+30+1、45+31+1、45+32+1、45+33+1、45+34+1、45+35+1、45+36+1、45+37+1、45+38+1、45+39+1、45+40+1、45+41+1、45+42+1、45+43+1、45+44+1、46+1、46+2+1、46+3+1、46+4+1、46+5+1、46+6+1、46+7+1、46+8+1、46+9+1、46+10+1、46+11+1、46+12+1、46+13+1、46+14+1、46+15+1、46+16+1、46+17+1、46+18+1、46+19+1、46+20+1、46+21+1、46+22+1、46+23+1、46+24+1、46+25+1、46+26+1、46+27+1、46+28+1、46+29+1、46+30+1、46+31+1、46+32+1、46+33+1、46+34+1、46+35+1、46+36+1、46+37+1、46+38+1、46+39+1、46+40+1、46+41+1、46+42+1、46+43+1、46+44+1、47+1、47+2+1、47+3+1、47+4+1、47+5+1、47+6+1、47+7+1、47+8+1、47+9+1、47+10+1、47+11+1、47+12+1、47+13+1、47+14+1、47+15+1、47+16+1、47+17+1、47+18+1、47+19+1、47+20+1、47+21+1、47+22+1、47+23+1、47+24+1、47+25+1、47+26+1、47+27+1、47+28+1、47+29+1、47+30+1、47+31+1、47+32+1、47+33+1、47+34+1、47+35+1、47+36+1、47+37+1、47+38+1、47+39+1、47+40+1、47+41+1、47+42+1、47+43+1、47+44+1、47+45+1、47+45+2+1、47+45+3+1、47+45+4+1、47+45+5+1、47+45+6+1、47+45+7+1、47+45+8+1、47+45+9+1、47+45+10+1、47+45+11+1、47+45+12+1、47+45+13+1、47+45+14+1、47+45+15+1、47+45+16+1、47+45+17+1、47+45+18+1、47+45+19+1、47+45+20+1、47+45+21+1、47+45+22+1、47+45+23+1、47+45+24+1、47+45+25+1、47+45+26+1、47+45+27+1、47+45+28+1、47+45+29+1、47+45+30+1、47+45+31+1、47+45+32+1、47+45+33+1、47+45+34+1、47+45+35+1、47+45+36+1、47+45+37+1、47+45+38+1、47+45+39+1、47+45+40+1、47+45+41+1、47+45+42+1、47+45+43+1、47+45+44+1、47+46+1、47+46+2+1、47+46+3+1、47+46+4+1、47+46+5+1、47+46+6+1、47+46+7+1、47+46+8+1、47+46+9+1、47+46+10+1、47+46+11+1、47+46+12+1、47+46+13+1、47+46+14+1、47+46+15+1、47+46+16+1、47+46+17+1、47+46+18+1、47+46+19+1、47+46+20+1、47+46+21+1、47+46+22+1、47+46+23+1、47+46+24+1、47+46+25+1、47+46+26+1、47+46+27+1、47+46+28+1、47+46+29+1、47+46+30+1、47+46+31+1、47+46+32+1、47+46+33+1、47+46+34+1、47+46+35+1、47+46+36+1、47+46+37+1、47+46+38+1、47+46+39+1、47+46+40+1、47+46+41+1、47+46+42+1、47+46+43+1、47+46+44+1、
48+1、48+2+1、48+3+1、48+4+1、48+5+1、48+6+1、48+7+1、48+8+1、48+9+1、48+10+1、48+11+1、48+12+1、48+13+1、48+14+1、48+15+1、48+16+1、48+
17+1、48+18+1、48+19+1、48+20+1、48+21+1、48+22+1、48+23+1、48+24+1、48+25+1、48+26+1、48+27+1、48+28+1、48+29+1、48+30+1、48+31+1、48+32+1、48+33+1、48+34+1、48+35+1、48+36+1、48+37+1、48+38+1、48+39+1、48+40+1、48+41+1、48+42+1、48+43+1、48+44+1、48+45+1、48+45+2+1、48+45+3+1、48+45+4+1、48+45+5+1、48+45+6+1、48+45+7+1、48+45+8+1、48+45+9+1、48+45+10+1、48+45+11+1、48+45+12+1、48+45+13+1、48+45+14+1、48+45+15+1、48+45+16+1、48+45+17+1、48+45+18+1、48+45+19+1、48+45+20+1、48+45+21+1、48+45+22+1、48+45+23+1、48+45+24+1、48+45+25+1、48+45+26+1、48+45+27+1、48+45+28+1、48+45+29+1、48+45+30+1、48+45+31+1、48+45+32+1、48+45+33+1、48+45+34+1、48+45+35+1、48+45+36+1、48+45+37+1、48+45+38+1、48+45+39+1、48+45+40+1、48+45+41+1、48+45+42+1、48+45+43+1、48+45+44+1、48+46+1、48+46+2+1、48+46+3+1、48+46+4+1、48+46+5+1、48+46+6+1、48+46+7+1、48+46+8+1、48+46+9+1、48+46+10+1、48+46+11+1、48+46+12+1、48+46+13+1、48+46+14+1、48+46+15+1、48+46+16+1、48+46+17+1、48+46+18+1、48+46+19+1、48+46+20+1、48+46+21+1、48+46+22+1、48+46+23+1、48+46+24+1、48+46+25+1、48+46+26+1、48+46+27+1、48+46+28+1、48+46+29+1、48+46+30+1、48+46+31+1、48+46+32+1、48+46+33+1、48+46+34+1、48+46+35+1、48+46+36+1、48+46+37+1、48+46+38+1、48+46+39+1、48+46+40+1、48+46+41+1、48+46+42+1、48+46+43+1、48+46+44+1、
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55+1、55+2+1、55+3+1、55+4+1、55+5+1、55+6+1、55+7+1、55+8+1、55+9+1、55+10+1、55+11+1、55+12+1、55+13+1、55+14+1、55+15+1、55+16+1、55+17+1、55+18+1、55+19+1、55+20+1、55+21+1、55+22+1、55+23+1、55+24+1、55+25+1、55+26+1、55+27+1、55+28+1、55+29+1、55+30+1、55+31+1、55+32+1、55+33+1、55+34+1、55+35+1、55+36+1、55+37+1、55+38+1、55+39+1、55+40+1、55+41+1、55+42+1、55+43+1、55+44+1、55+45+1、55+45+2+1、55+45+3+1、55+45+4+1、55+45+5+1、55+45+6+1、55+45+7+1、55+45+8+1、55+45+9+1、55+45+10+1、55+45+11+1、55+45+12+1、55+45+13+1、55+45+14+1、55+45+15+1、55+45+16+1、55+45+17+1、55+45+18+1、55+45+19+1、55+45+20+1、55+45+21+1、55+45+22+1、55+45+23+1、55+45+24+1、55+45+25+1、55+45+26+1、55+45+27+1、55+45+28+1、55+45+29+1、55+45+30+1、55+45+31+1、55+45+32+1、55+45+33+1、55+45+34+1、55+45+35+1、55+45+36+1、55+45+37+1、55+45+38+1、55+45+39+1、55+45+40+1、55+45+41+1、55+45+42+1、55+45+43+1、55+45+44+1、55+46+1、55+46+2+1、55+46+3+1、55+46+4+1、55+46+5+1、55+46+6+1、55+46+7+
1、55+46+8+1、55+46+9+1、55+46+10+1、55+46+11+1、55+46+12+1、55+46+13+1、55+46+14+1、55+46+15+1、55+46+16+1、55+46+17+1、55+46+18+1、55+46+19+1、55+46+20+1、55+46+21+1、55+46+22+1、55+46+23+1、55+46+24+1、55+46+25+1、55+46+26+1、55+46+27+1、55+46+28+1、55+46+29+1、55+46+30+1、55+46+31+1、55+46+32+1、55+46+33+1、55+46+34+1、55+46+35+1、55+46+36+1、55+46+37+1、55+46+38+1、55+46+39+1、55+46+40+1、55+46+41+1、55+46+42+1、55+46+43+1、55+46+44+1、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66+64、66+65、67、68、69、70+69、71、72+71、73及び74;
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「+」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「45+2+1」は、態様45)であって、態様2)に従属し、態様1)に従属することを意味し、すなわち、態様「45+2+1」は、態様2)及び45)の特徴によりさらに限定された態様1)の薬学的合剤に相当する。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
ル)−1,2,4−トリアジン−3,5−ジアミン(ラモトリギン)、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド(レベチラセタム)、10,11−ジヒドロ−10−オキソ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(オクスカルバゼピン)、2−プロピルペンタン酸(バルプロ酸)、N−(5−スルファモイル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセタミド(アセタゾラミド)、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド(ブリバラセタム)、7−クロロ−1−メチル−5−フェニル−1,5−ベンゾジアゼピン−2,4−ジオン(クロバザム)、5−(2−クロロフェニル)−7−ニトロ−1,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン(クロナゼパム)、(S)−10−アセトキシ−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ[b,f]アゼピン−5−カルボキサミド(エスリカルバゼピン酢酸エステル)、(3−カルバモイルオキシ−2−フェニルプロピル)カーバメート(フェルバメート)、1−(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸(ガバペンチン)、(R)−2−アセタミド−N−ベンジル−3−メトキシプロパンアミド(ラコサミド)、5’−(2−シアノフェニル)−1’−フェニル−2,3’−ビピリジニル−6’(1’H)−オン(ペランパネル)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−2,4,6−トリオン(フェノバルビタール)、5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(フェニトイン)、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)アセタミド(ピラセタム)、(3S)−3−(アミノメチル)−5−メチルヘキサン酸(プレガバリン)、5−エチル−5−フェニル−1,3−ジアジナン−4,6−ジオン(プリミドン)、エチル (2−アミノ−4−((4−フルオロベンジル)アミノ)フェニル)カーバメート(レチガビン)、1−(2,6−ジフルオロベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(ルフィナミド)、(RS)−(E)−4,4−ジメチル−1−[3,4(メチレンジオキシ)−フェニル]−1−ペンテン−3−オール(スチリペントール)、(3R)−1−[4,4−ビス(3−メチル−2−チエニル)−3−ブテン−1−イル]−3−ピペリジンカルボン酸(チアガビン)、2,3:4,5−ビス−O−(1−メチルエチリデン)−β−D−フルクトピラノース スルファメート(トピラマート)、(RS)−4−アミノヘキサ−5−エン酸(ビガバトリン)若しくはベンゾ[d]イソキサゾール−3−イルメタンスルホンアミド(ゾニサミド)又はその薬学的に許容される塩である。明確さを期すため、「抗てんかん効果を有する活性成分」は、発作の臨床的又はエレクトログラフ上の兆候を部分的に又は完全に抑制することにより、患者におけるてんかん発作の予防及び/又は治療において使用することができる活性成分である。
る。
MM(2010) Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures。Pharmacy and Therapeutics 35(7):392−415)。「化合物1」についての好ましい維持用量は、1日に1回、経口で5〜600mgであり、特に、1日に1回、経口で10〜400mg(好ましくは20〜400mg)であり、とりわけ、1日に1回、経口で10〜200mg(好ましくは40〜200mg)である。
2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されているか、又は、両活性成分が、それぞれ1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。最も好ましい態様においては、前記活性成分は全く同位体標識されていない。同位体標識された活性成分は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、同位体標識されていない活性成分について記載した方法と同様に製造してもよい。
「化合物1」の製造:
「化合物1」は、WO2015/186056又はDOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01236.(Bezencon O.ら、J.Med.Chem.(2017))に開示された手順に従って製造することができる。
同系繁殖のDBA/2Jマウス株は、薬理学的、電気的又は、若年期には聴覚刺激により引き起こされる急性全身痙攣発作に対する一般的な感受性が増大している。17〜28日齢(若年)において、大きな音に暴露すると強直間代性痙攣を示す。
− ステージ0 無反応;
− ステージ1 wild running;
− ステージ2 間代;
− ステージ3 後肢の強直性伸展。
1. ビヒクル(10%ポリエチレングリコール400(PEG400)/90%メチル
セルロース(0.5%水溶液;MC0.5%))、聴覚刺激への暴露前3h+ビヒクル、聴覚刺激への暴露前1h;
2. 「化合物1」(10%PEG400/90%MC0.5%中)、聴覚刺激への暴露前3h+ビヒクル、聴覚刺激への暴露前1h;
3. ビヒクル、聴覚刺激への暴露前3h+AED(10%PEG400/90%MC0.5%中)、聴覚刺激への暴露前1h;及び
4. 「化合物1」(10%PEG400/90%MC0.5%中)、聴覚刺激への暴露前3h+AED(10%PEG400/90%MC0.5%中)、聴覚刺激への暴露前1h。
10mgの「化合物1」を含有する医薬組成物を、下記の成分を用いてハードゼラチンカプセル(hard gelatine capsules)(350mg)として製造した:
Claims (11)
- N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド又はその薬学的に許容される塩である第1活性成分、並びに、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド、及び(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド、又はそれらのいずれかの薬学的に許容される塩、から選択される第2活性成分を含有する、てんかん、強直間代性又は欠神発作の予防用、及び/又は、治療用の薬学的合剤。
- 前記第2活性成分が、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬学的合剤。
- 前記第2活性成分が、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の薬学的合剤。
- 前記第1活性成分及び前記第2活性成分が単一の医薬組成物中に含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的合剤。
- 前記第1活性成分及び前記第2活性成分が別個の医薬組成物中に含有される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬学的合剤。
- 医薬として使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的合剤。
- てんかんの予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的合剤。
- 強直間代性及び/又は欠神発作の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の薬学的合剤。
- 活性成分として、N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド又はその薬学的に許容される塩を含有し、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分として、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド、又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物と組み合わせて投与される、てんかん、強直間代性又は欠神発作の予防用、及び/又は、治療用の医薬組成物。
- 活性成分として、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド、若しくは、(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド、又はその薬学的に許容される塩を含有し、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する医薬組成物であって、前記医薬組成物が、活性成分として、N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物と組み合わせて投与される、てんかん、強直間代性又は欠神発作の予防用、及び/又は、治療用の医薬組成物。
- 活性成分として、N−[1−(5−シアノ−ピリジン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−[4−(1−トリフルオロメチル−シクロプロピル)−フェニル]−アセタミド又はその薬学的に許容される塩を含有し、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第1の医薬組成物;並びに、活性成分として、(S)−2−(2−オキソピロリジン−1−イル)ブタンアミド、若しくは(2S)−2−[(4R)−2−オキソ−4−プロピルピロリジン−1−イル]ブタンアミド又はその薬学的に許容される塩を含有し、少なくとも1種の治療上不活性な賦型剤を含有する第2の医薬組成物;を有する、てんかん、強直間代性又は欠神発作の予防用、及び/又は、治療用のキット。
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