EA040556B1 - Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа - Google Patents

Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа Download PDF

Info

Publication number
EA040556B1
EA040556B1 EA201991428 EA040556B1 EA 040556 B1 EA040556 B1 EA 040556B1 EA 201991428 EA201991428 EA 201991428 EA 040556 B1 EA040556 B1 EA 040556B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
acid
dione
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA201991428
Other languages
English (en)
Inventor
Мелани Кесслер
Катрин Рох
Original Assignee
Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Идорсия Фармасьютиклз Лтд filed Critical Идорсия Фармасьютиклз Лтд
Publication of EA040556B1 publication Critical patent/EA040556B1/ru

Links

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей первое активное вещество, которое представляет собой №[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, и второе активное вещество, обладающее противоэпилептическим действием, или его фармацевтически приемлемую соль.
Эпилепсия представляет собой заболевание головного мозга, характеризующееся устойчивой предрасположенностью к возникновению приступов и нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния (Berg A.T. et al. (2011) New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21st century [Новые концепции в классификации видов эпилепсии: вхождение в 21-й век]. Epilepsia 52:1058-1062; Berg A.T. et al. (2010) Revised terminology and concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on Classification and Terminology [Пересмотренная терминология и концепции по систематизации приступов и видов эпилепсии: доклад Комиссии по классификации и терминологии], 2005-2009. Epilepsia 51:676-685). Пациенты с эпилепсией испытывают периодические спонтанные приступы, которые могут представлять собой различные фенотипы, начиная от легких кратковременных нарушений внимания или подергивания мышц до тяжелых и длительных судорог. Приступы представляют собой кратковременные события вследствие ненормальной, чрезмерной или синхронной активности нейронов в головном мозге. Их классифицируют как фокальные приступы, когда они остаются ограниченными сетями в одном полушарии, или как генерализованные (абсанс, миоклонические, тонико-клонические, тонические и атонические) приступы, когда они быстро затрагивают двусторонне распределенные сети.
Противоэпилептические лекарственные средства (ПЭП) направлены на снижение судорожной активности. Одобренные в настоящее время ПЭП в основном действуют на множественные ионные каналы (Са2+, Na+, K+ или Cl-), синаптические системы и аминокислотные рецепторы, на нейроны и глиальные клетки. В настоящее время ПЭП назначают главным образом исходя из индивидуального типа(ов) судорог, сопутствующих заболеваний и сопутствующих лекарственных средств (Perucca E. et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults [Фармакологическое лечение эпилепсии у взрослых]. Lancet Neurol 10:446-456; Franco V. et al. (2016) Challenges in the clinical development of new antiepileptic drugs [Проблемы в клинической разработке новых противоэпилептических препаратов]. Pharmacol Res 103:95104), а также учитывают возраст, пол, детородный потенциал. Даже на сегодняшний день не существует надежных инструментов для прогнозирования клинических ответных реакций у отдельного пациента.
Вновь диагностированным пациентам назначают лечение препаратами первой линии (такими как карбамазепин, этосуксимид, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, вальпроевая кислота или их соли), которые выбирают, исходя из индивидуальных особенностей пациента. Как правило, лечение начинают с низкой дозы, которую повышают в течение периода, который варьируется для каждого лекарственного средства отдельно. Поддерживающую дозу обычно адаптируют для каждого пациента, и она должна быть самой низкой дозой, обеспечивающей отсутствие приступов. Эта начальная выбранная поддерживающая доза может быть увеличена при повторяющихся приступах (Perucca E. et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456). Приблизительно 50% взрослых пациентов с эпилепсией останутся на монотерапии с назначенным первоначальным ПЭП, это означает, что у них отсутствуют приступы без непереносимых побочных эффектов. У остальных 50% лечение требует адаптации, и распространенным вариантом является комбинирование ПЭП. Фармакорезистентные формы эпилепсии составляют около 30% численности населения, страдающего от эпилепсии, и были определены Всемирной противоэпилептической лигой (ILAE) как неспособность добиться отсутствия приступов, несмотря на достаточные испытания по меньшей мере двух правильно выбранных и переносимых схем приема ПЭП, взятых отдельно или в комбинации (Kwan P. et al. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies [Определение фармакорезистентной эпилепсии: согласованное предложение специальной исследовательской группы Комиссии ILAE по терапевтическим стратегиям]. Epilepsia 51:1069-1077). Большинство пациентов с рефрактерной эпилепсией принимают 2, 3 или 4 разных ПЭП. Поскольку в настоящее время на рынке доступно более 25 ПЭП, теоретически существует огромное количество возможных комбинаций. Это объясняет рекомендации по рациональной политерапии, т.е. комбинации ПЭП, обладающих различными фармакологическими свойствами (Brodie M.J. et al. (2011) Antiepileptic drug therapy: does mechanism of action matter? [Противоэпилептическая лекарственная терапия: имеет ли значение механизм действия?] Epilepsy Behav 21:331-341; Brodie M.J. et al. (2011) Combining antiepileptic drugs - rational polytherapy? [Комбинирование противоэпилептических препаратов - рациональная политерапия?] Seizure 20:369-375; Brodie M.J. (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide [Фармакологическое лечение фармакорезистентной эпилепсии у взрослых: практическое руководство]. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 16:82). В действительности, наиболее успешная комбинированная терапия наблюдается с лекарственными средствами, имеющими разные механизмы действия (Stephen L.J. et al. (2012) Antiepileptic drug combinations - have newer agents altered clinical outcomes? [Комбинации противоэпилептических лекарственных препаратов - у новых средств изменились клинические результаты?] Epilepsy Res 98:194-198; Brodie M.J. (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant
- 1 040556
Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 16:82). Тем не менее, ретроспективный анализ обширной базы данных терапии ПЭП у пациентов с рефрактерной болезнью показал, что комбинация из более 2 лекарственных средств в большинстве случаев не дает значительных преимуществ пациентам (Poolos N.P. et al. (2012) Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy [Сравнительная эффективность комбинированной лекарственной терапии при рефрактерной эпилепсии]. Neurology 78:62-68).
Кальций (Са2+) является важным элементом передачи сигналов в нейронах и его поступление в клетку жестко регулируется двумя основными классами потенциалуправляемых кальциевых каналов: активируемые высоким напряжением (HVA; L-, N-, P/Q- и R-типы) и активируемые низким напряжением (LVA; Т-тип) кальциевые каналы (Catterall W.A. et al. (2005) International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels [Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и структурно-функциональные связи потенциалуправляемых кальциевых каналов]. Pharmacol Rev. 57:411-425).
Были описаны три подтипа кальциевых каналов Т-типа с различными электрофизиологическими свойствами: Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3 (Lee J.H. et al. (1999) Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family [Клонирование и экспрессия нового члена семейства активируемых низким напряжением кальциевых каналов]. J. Neurosci 19:1912-1921; Perez-Reyes E. (2003) Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calcium channels [Молекулярная физиология активируемых низким напряжением кальциевых каналов Т-типа]. Physiol. Rev. 83:117-161). Кальциевые каналы Т-типа широко экспрессируются в головном мозге (Talley E.M. et al. (1999) Differential distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) calcium channels [Дифференциальное распределение трех членов семейства генов, кодирующих активируемые низким напряжением кальциевые каналы (Т-типа)]. J. Neurosci 19:1895-1911), где они играют важную роль в контроле ритмической нейрональной вспышки и возникающих таламокортикальных колебаний (Cheong E. et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy [Ca(2+) каналы Т-типа при абсансной эпилепсии]. Pflugers Arch 466:719-734; Lambert R.C. et al. (2014) The many faces of T-type calcium channels [Многоликие кальциевые каналы Ттипа]. Pflugers Arch 466:415-423).
Во время приступов идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), в частности абсансных приступов, как у людей, так и у животных, могут наблюдаться аномальные колебания, опосредованные кальциевыми каналами Т-типа (Khosravani H. et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies [Потенциалуправляемые кальциевые каналы и идиопатическая генерализованная эпилепсия]. Physiol Rev 86:941-966; Zamponi G.W. et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403; Cheong E. et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734).
В соответствии с этими наблюдениями были выявлены мутации в гене, экспрессирующем подтип Cav3.2 у пациентов с детской абсансной эпилепсией и другими формами ИГЭ (Khosravani H. et al. (2006) Voltage-gated calcium channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966; Heron S.E. et al. (2007) Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNA1H functional variants [Расширенный спектр идиопатических генерализованных эпилепсий, связанных с функциональными вариантами CACNA1H]. Ann. Neurol. 62:560-568; Zamponi G.W. et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy [Роль потенциалуправляемых кальциевых каналов в эпилепсии]. Pflugers Arch 460:395-403; Eckle V.S. et al. (2014) Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patients increases seizure susceptibility [Механизмы, с помощью которых мутация CACNA1H у пациентов с эпилепсией увеличивает восприимчивость к судорогам]. J. Physiol. 592:795-809). Некоторые из этих мутаций увеличивают внутреннюю активность каналов, тогда как другие увеличивают внутриклеточную миграцию каналов к плазматической мембране; большинство мутаций усиливают потоки кальция. Прямым следствием этого является повышенная возбудимость в нейронах, которые проявляют повышенную разрывную активность, тем самым способствуя генерации эпилептиформных разрядов. Несколько моделей грызунов подтверждают важность подтипа канала Cav3.2. В генетических моделях крыс спонтанной абсансноподобной эпилепсии (GAERS, Genetic Absence Epilepsy in Rats from Strasbourg [Генетическая абсансная эпилепсия у крыс из Страсбурга]; WAG/Rij), сообщалось о мутации приобретения функции гена Cav3.2 (Powell K.L. et al. (2009)). Точечная мутация кальциевого канала Cav3.2 Т-типа оказывает специфичное для сплайс-варианта влияние на функцию и отделяется с экспрессией приступов на полигенной крысиной модели абсансной эпилепсии. J. Neurosci. 29:371-380), так же как и повышенные уровни мРНК Cav3.2, и повышенные потоки кальция Т-типа (Tsakiridou E. et al. (1995) Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy [Селективное увеличение проводимости кальция Т-типа ретикулярных таламических нейронов в крысиной модели абсансной эпилепсии]. J. Neurosci. 15:3110-3117; Talley E.M. et al. (2000) Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in a genetic model of absence epilepsy in the rat [Экспрессия субъединиц активируемых низким напряжением кальциевых каналов в генетической модели абсансной эпилепсии у крыс]. Brain Res. Mol. Brain Res. 75:159-165; Broicher T. et al. (2008) Correlation of T-channel coding gene expression, IT, and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a rat model of absence epilepsy [Корреляция экспрессии коди
- 2 040556 рующего гена Т-канала, IT и низкопорогового пика Са2+ в таламусе крысиной модели абсансной эпилепсии]. Mol. Cell. Neurosci 39:384-399; Powell K.L. et al. (2009) Точечная мутация кальциевого канала Ттипа Cav3.2 оказывает сплайс-вариант-специфическое воздействие на функцию и отделяется с экспрессией приступов на полигенной крысиной модели абсансной эпилепсии. J. Neurosci 29:371-380). Приобретенные каналопатии с длительными изменениями в таламических каналах Cav3.2 также были описаны для мышиной модели височной эпилепсии (Graef J.D. et al. (2009) An acquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+ channels after status epilepticus [Приобретенная каналопатия с участием Са2+ каналов Т-типа после эпилептического статуса]. J. Neurosci 29:4430-4441).
Несколько линий доказательств связывают мутации в подтипе Cav3.1 с эпилепсией у людей и на моделях животных грызунов. Генетические варианты были обнаружены у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией, еще одной формой ИГЭ (Lory P. et al. (2010) Calcium channelopathies in inherited neurological disorders: Relevance to drug screening for aquired channel disorders. [Кальциевые каналопатии при наследственных неврологических расстройствах: Актуальность для скрининга лекарственных средств при приобретенных нарушениях каналов] IDrugs 13:467-471). Сверхэкспрессия каналов Cav3.1 у мышей приводит к частым двусторонним кортикальным приступам (Ernst W.L. et al. (2009) Генетическое усиление активности таламокортикальной сети за счет повышения α-1g-опосредованного активируемого низким напряжением потока кальция вызывает чистую абсансную эпилепсию. J. Neurosci 29:1615-1625) и нокаутные мыши Cav3.1 защищены от абсансных приступов (Kim D. et al. (2001). Отсутствие вспышки активности таламокортикальных вставочных нейронов и устойчивость к абсансным приступам у мышей, лишенных Са(2+) каналов a(1G) Т-типа. Neuron 31:35-45; Song I. et al. (2004) Role of the alG T-type calcium channel in spontaneous absence seizures in mutant mice [Роль кальциевого канала a1G Т-типа в спонтанных абсансных приступах у мышей-мутантов]. J. Neurosci 24:5249-5257).
Неожиданным образом было обнаружено, что N-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид проявлял синергетический эффект на мышиной модели генерализованных тонико-клонических приступов при введении вместе с существующими ПЭП.
Описание изобретения
1) В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей первое активное вещество, которое представляет собой N-[1-(5-циано-пиридин-2илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид (в дальнейшем также упоминается как соединение 1) или его фармацевтически приемлемую соль, и второе активное вещество, обладающее противоэпилептическим действием, или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединение 1 представляет собой селективный и перорально доступный тройной блокатор кальциевых каналов Т-типа, т.е. соединение 1 блокирует три подтипа Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3 кальциевых каналов Т-типа. Было описано, что соединение 1 является пригодным для предупреждения/профилактики и/или лечения заболеваний или расстройств, в которые вовлечены Т-кальциевые каналы и особенно в лечении эпилепсии (WO 2015/186056). Соединение 1 может быть получено в соответствии с методикой, раскрытой в WO 2015/186056.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает соединение 1 в любой форме, включая аморфные, а также кристаллические формы соединения 1. Далее следует понимать, что кристаллические формы соединения 1 охватывают все типы кристаллических форм соединения 1, включая полиморфы простой молекулы, сольваты и гидраты, молекулярные соли и сокристаллы (когда одна и та же молекула может быть совместно кристаллизована с различными средствами для образования сокристаллов) при условии, что они пригодны для фармацевтического введения.
2) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин2,5-дион (этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (ламотриджин), (S)-2-(2оксопирролидин-1-ил)бутанамид (леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5карбоксамид (окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (вальпроевую кислоту), N-(5-сульфамоил1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (клоназепам), (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Hдибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2-фенилпропил) карбамат (фелбамат), 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту (габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3метоксипропанамид (лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-он (перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (пирацетам), (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (примидон), этил (2-амино-4-((4фторбензил)амино)фенил)карбамат (ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (руфинамид), (RS)-(E)-4,4-диметил-1 -[3,4(метилендиокси)-фенил] -1 -пентен-3-ол (стирипентол), (3R)-1[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-
- 3 040556 метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат (топирамат), (RS)-4-αминогекс-5-еновую кислоту (вигабатрин) и бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (зонисамид) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
Карбамазепин (5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Карбамазепин, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки, жевательные таблетки, суспензии и суппозитории; таблетки также доступны в форме пролонгированного высвобождения. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 600 до 2000 мг и, как правило, вводится за 2-4 приема. Карбамазепин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 2948718.
(RS)-3-Этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид) описан как эффективный для лечения абсансных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Этосуксимид, доступны в различных лекарственных формах, таких как капсулы или сиропы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 750 до 1500 мг и, как правило, вводится за 2 или 3 приема. Этосуксимид может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Sircar SSG (1927), J. Chem. Soc. 1252-1256.
6-(2,3-Дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Ламотриджин, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и диспергируемые таблетки. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 100 до 400 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Ламотриджин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в ЕР 0021121.
(S)-2-(2-Оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам) описан как эффективный для лечения фокальных приступов, тонико-клонических и миоклонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Леветирацетам, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и пероральные растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1000 до 3000 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Леветирацетам может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 4943639.
,11-Дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и вторично-генерализованных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Окскарбазепин, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и пероральные суспензии. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1200 до 2400 мг и, как правило, вводится за 2 или 3 приема. Окскарбазепин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 3642775.
2-Пропилпентановая кислота (Вальпроевая кислота) описана как эффективная для лечения фокальных приступов, тонико-клонических приступов и абсансных приступов. Разумеется, что вальпроат натрия представляет собой предпочтительную фармацевтически приемлемую соль вальпроевой кислоты. Кроме того, понятно, что любая ссылка на вальпроевую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль относится к вальпроевой кислоте, к фармацевтически приемлемой соли вальпроевой кислоты (в особенности вальпроату натрия) и к смеси вальпроевой кислоты и фармацевтически приемлемой соли вальпроевой кислоты, такой как в особенности смесь вальпроевой кислоты и вальпроата натрия (а именно смесь в 1:1 молярном соотношении: дивалпроекс натрия, вальпроат полунатрия). Фармацевтические композиции, содержащие вальпроевую кислоту и/или вальпроат натрия, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки, измельчаемые таблетки, жидкости и сиропы; таблетки и гранулы также доступны в форме пролонгированного высвобождения. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 400 до 2000 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Вальпроевая кислота и вальпроат натрия может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в ЕР 0835859.
К-(5-Сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (Ацетазоламид) описан как эффективный для лечения фокальных приступов, тонико-клонических приступов и абсансных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие ацетазоламид, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и порошки; капсулы доступны в форме пролонгированного высвобождения. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 250 до 1000 мг и, как правило, вводится за 2 или 3 приема. Ацетазоламид может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 2554816.
(2S)-2-[(4R)-2-Оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (Бриварацетам) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Бриварацетам, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 50 до 200 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Бриварацетам может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Kenda B.M. et al. (2004), J. Med. Chem., 47, 530-549.
7-Хлор-1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам) описан как эффективный для ле- 4 040556 чения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Клобазам, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и суспензии. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 20 до 60 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Клобазам может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 3984398.
5-(2-Хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) описан как эффективный для лечения фокальных приступов, тонико-клонических приступов, миоклонических приступов и абсансных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Клоназепам, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1 до 4 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Клоназепам может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 3121076.
(S)-10-Ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Эсликарбазепина ацетат, доступны в виде таблеток. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 800 до 1200 мг и обычно вводится за 1 прием. Эсликарбазепина ацетат может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в WO 2007/012793.
(3-Карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат (Фелбамат) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Фелбамат, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и суспензии. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1200 до 3600 мг и обычно вводят за 3 или 4 приема. Фелбамат может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 2884444.
1-(Аминометил)циклогексануксусная кислота (Габапентин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Габапентин, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1800 до 3600 мг и как правило, вводится за 3 приема. Габапентин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 4024175.
(R)-2-Ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Лакосамид, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки, растворы и сиропы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 200 до 400 мг и обычно вводится за 2 приема. Лакосамид может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Choi D. et al. (1996), J. Med. Chem., 39, 1907-1916.
5'-(2-Цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1Н)-он (Перампанел) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Перампанел, доступны в виде таблеток. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 4 до 12 мг и обычно вводится за 1 прием. Перампанел может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Hibi S. et al. (2012), J. Med. Chem., 55(23), 10584-10600.
5-Этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Фенобарбитал доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 30 до 180 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Фенобарбитал может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 1025872.
5, 5-Дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Понятно, что Фенитоин натрия представляет собой предпочтительную фармацевтически приемлемую соль Фенитоина. Кроме того, понятно, что любая ссылка на Фенитоин или его фармацевтически приемлемую соль относится к Фенитоину и к фармацевтически приемлемой соли Фенитоина (в особенности Фенитоин натрия). Фармацевтические композиции, содержащие Фенитоин или Фенитоин натрия, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы и суспензии. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 150 до 500 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Фенитоин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 2409754.
2-(2-Оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам) описан как эффективный для лечения миоклонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Пирацетам, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 7,2 до 24 мг и, как правило, вводится за 2 или 3 приема. Пирацетам может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 3459738.
(3S)-3-(Аминометил)-5-метилгексановαя кислота (Прегабалин) описан как эффективный для лече- 5 040556 ния фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Прегабалин, доступны в различных лекарственных формах, таких как капсулы и растворы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 300 до 600 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Прегабалин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Hoekstra et al., Org. Process Res. Dev. 1997, 1, 26-38.
5-Этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Примидон, доступны в виде таблеток. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 500 до 1500 мг и, как правило, вводится за 2-4 приема. Примидон может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в GB 1597796.
Этил-(2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Ретигабин, доступны в виде таблеток. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 900 до 1200 мг и, как правило, вводится за 3 приема. Ретигабин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 5384330 или в WO 2012/098075.
1-(2,6-Дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид) описан как эффективный для лечения приступов, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Фармацевтические композиции, содержащие Руфинамид, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и суспензии. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 200 до 3600 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Руфинамид может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в US 4789680.
(RS)-(-Е)-4,4-диметил-1-[3,4(метилендиокси)фенил]-1-пентен-3-ол (Стирипентол) описан как эффективный для лечения тонико-клонических приступов при тяжелой миоклонической эпилепсии у младенцев (SMEI или синдром Драве). Фармацевтические композиции, содержащие Стирипентол доступны в различных лекарственных формах, таких как капсулы и порошки. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет до 50 мг/кг и, как правило, вводится за 2 или 3 приема. Стирипентол может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в DE 2308494.
(3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновая кислота (Тиагабин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Понятно, что гидрохлорид (3R)-1-[4,4-6uc(3метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты является предпочтительной фармацевтически приемлемой солью Тиагабина. Кроме того, понятно, что любая ссылка на (3R)-1-[4,4-6uc(3метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль относится к (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновой кислоте и к фармацевтически приемлемой соли (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты (в особенности гидрохлориду (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3пиперидинкарбоновой кислоты).
Фармацевтические композиции, содержащие (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3пиперидинкарбоновую кислоту и/или гидрохлорид (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3пиперидинкарбоновой кислоты доступны в виде таблеток. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 30 до 45 мг и как правило вводится за 1-3 приема. (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновая кислота и гидрохлорид (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Andersen et al., J. Med. Chem. 1993, 36(12), 1716.
2, 3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруkтопиранозы сульфамат (Топирамат) описан как эффективный для лечения фокальных приступов и тонико-клонических приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Топирамат, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и капсулы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 200 до 400 мг и, как правило, вводится за 2 приема. Топирамат может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Maryanoff et al., J. Med. Chem. 1987, 30(5), 880.
(RS)-4-Аминогекс-5-еновая кислота (Вигабатрин) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Вигабатрин, доступны в различных лекарственных формах, таких как таблетки и гранулы. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 1000 до 4000 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Вигабатрин может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в ЕР 0427197.
Бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) описан как эффективный для лечения фокальных приступов. Фармацевтические композиции, содержащие Зонисамид, доступны в виде капсул. Средняя общая доза, вводимая в сутки для взрослых, составляет от 300 до 500 мг и обычно вводится за 1 или 2 приема. Зонисамид может быть получен в соответствии с методиками, известными из уровня техники, например, как описано в Uno et al., J. Med. Chem. 1979, 22(2), 180.
3) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соот-
- 6 040556 ветствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), 5,5дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин) и 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
4) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5карбоксамид (Окскарбазепин) и 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
5) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), 10,11-дигидро10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) и бензо[d]изоксазол3-илметансульфонамид (Зонисамид) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
6) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) и 2,3:4,5-бисО-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
7) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5-диамин (Ламотриджин) и 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
8) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин3,5-диамин (Ламотриджин), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин2,4-дион (Клобазам), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), 2,3:4,5-бис-О-(1метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) и бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
9) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) и 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
10) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 2пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) и 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
11) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид) и 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
- 7 040556
12) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин1-ил]бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), (S)-10ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), 1-(аминометил) циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (3R)-1-[4,4-6uc(3 -метил-2-тиенил)-3 -бутен-1 -ил]-3 - пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4-аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) и бензо[d]изоксазол-3илметансульфонамид (Зонисамид) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
13) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5Hдибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5-этил-5-фенил-1,3диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), 1 -(2,6-дифторбензил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (3R)- 1-[4,4-бис(3 -метил-2тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-РD-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат) и бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
14) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин) и 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
15) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5Н-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), 10,11-дигидро-10-оксо-5Ндибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) и 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
16) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам) и 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-Офруктопиранозы сульфамат (Топирамат) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
17) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам) и 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
18) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5Hдибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин) или его фармацевтически приемлемую соль.
19) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (RS)-3этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид) или его фармацевтически приемлемую соль.
20) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 6-(2,3-
- 8 040556 дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин) или его фармацевтически приемлемую соль.
21) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (S)-2(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам) или его фармацевтически приемлемую соль.
22) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 10,11дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин) или его фармацевтически приемлемую соль.
23) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 2пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или ее фармацевтически приемлемую соль.
24) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой N-(5сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (Ацетазоламид) или его фармацевтически приемлемую соль.
25) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (2S)-2[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (Бриварацетам) или его фармацевтически приемлемую соль.
26) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 7-хлор1-метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам) или его фармацевтически приемлемую соль.
27) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5-(2хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фармацевтически приемлемую соль.
28) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (S)-10ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат) или его фармацевтически приемлемую соль.
29) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (3карбамоилокси-2-фенилпропил) карбамат (Фелбамат) или его фармацевтически приемлемую соль.
30) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 1(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин) или его фармацевтически приемлемую соль.
31) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (R)-2ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид) или его фармацевтически приемлемую соль.
32) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5'-(2цианофенил)-Г-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1Н)-он (Перампанел) или его фармацевтически приемлемую соль.
33) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5-этил5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал) или его фармацевтически приемлемую соль.
34) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5,5дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин) или его фармацевтически приемлемую соль.
35) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 2-(2оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам) или его фармацевтически приемлемую соль.
36) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин) или его фармацевтически приемлемую соль.
37) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 5-этил5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон) или его фармацевтически приемлемую соль.
38) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой этил (2амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин) или его фармацевтически приемлемую соль.
39) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 1-(2,6-
- 9 040556 дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид) или его фармацевтически приемлемую соль.
40) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (RS)(Е)-4,4-диметил-1-[3,4-(метилендиокси)фенил]-1-пентен-3-ол (Стирипентол) или его фармацевтически приемлемую соль.
41) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (3R)-1[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин) или ее фармацевтически приемлемую соль.
42) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой 2,3:4,5бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруkтопиранозы сульфамат (Топирамат) или его фармацевтически приемлемую соль.
43) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой (RS)-4аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) или ее фармацевтически приемлемую соль.
44) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 1), в которой второе активное вещество представляет собой бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемую соль.
45) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с одним из вариантов осуществления от 1) до 44), в которой первое и второе активное вещество содержатся в одной фармацевтической композиции.
В конкретном случае варианта осуществления 45), где одно активное вещество вводят чаще, чем другое активное вещество, только одно или несколько (до количества введений для реже вводимого активного вещества) фармацевтических композиций, необходимых в сутки, будут содержать оба, первое и второе, активных вещества. Например, когда одно из двух активных веществ вводят один раз в сутки, а другое активное вещество два раза в сутки, то только одна из двух фармацевтических композиций, необходимых в сутки, будет содержать как первое, так и второе активное вещество, тогда как другая будет содержать только активное вещество, которое вводят два раза в сутки.
Кроме того, в случае фармацевтической комбинации в соответствии с вариантом осуществления 45), в которой первое и/или второе активное вещество вводят в соответствии с режимом повышения дозы, то фармацевтические композиции, необходимые для повышения дозы, будут содержать количества активного вещества, требуемые для различных этапов режима повышения дозы.
46) Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 44), в которой первое и второе активные вещества содержатся в отдельных фармацевтических композициях.
В случае, когда первое и второе активные вещества содержатся в отдельных фармацевтических композициях, то можно вводить одновременно, последовательно или раздельно; предпочтительно отдельные фармацевтические композиции вводят одновременно или последовательно, в особенности последовательно. В случае, когда первое активное вещество вводят, например, один раз в сутки, а второе активное вещество два раза в сутки, то отдельные фармацевтические композиции предпочтительно вводят один раз в сутки одновременно или последовательно, в особенности последовательно. Если вводить последовательно или раздельно, то разделенные фармацевтические композиции могут быть введены в том или ином порядке. Количество введений в сутки может быть одинаковым или различным для отдельных фармацевтических композиций. Например, одну фармацевтическую композицию можно вводить два раза в сутки, а другую фармацевтическую композицию можно вводить один или два раза в сутки. Предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую соединение 1, вводят один раз в сутки, а фармацевтическую композицию, содержащую второе активное вещество, вводят один, два или три раза в сутки (наиболее предпочтительно один или два раза в сутки). Кроме того, отдельные фармацевтические композиции можно вводить одним и тем же или разными путями введения, предпочтительно одним и тем же путем введения. Наиболее предпочтительно отдельные фармацевтические композиции вводят перорально. Первое и/или второе активное вещество может быть введено независимо друг от друга в соответствии с режимом повышения дозы до соответствующей поддерживающей дозы; фармацевтические композиции, содержащие первое и/или второе активное вещество, необходимые для повышения дозы, будут содержать количества активного вещества, необходимые для различных этапов режима повышения дозы.
47) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в качестве лекарственного средства.
48) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупрежде-
- 10 040556 нии/профилактике и/или лечения заболевания или расстройства, связанного с дисфункцией кальциевых каналов Т-типа (а именно заболевания или расстройства, при которых показана блокада кальциевых каналов Т-типа подтипов Cav3.1, Cav3.2 и/или Cav3.3).
49) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения эпилепсии (а именно идиопатической генерализованной эпилепсии).
50) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения фокальных и/или генерализованных приступов.
51) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения фокальных, тонических, клонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических и/или атонических приступов.
52) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения тонико-клонических, абсансов, миоклонических и/или атонических приступов.
53) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения тонико-клонических и/или абсансных приступов.
54) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения тонико-клонических приступов.
55) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения абсансных приступов.
Термин эпилепсия описывает рецидивирующие неспровоцированные приступы, причем термин приступ относится к чрезмерной и/или гиперсинхронной электрической активности нейронов. Разные типы приступов описаны, например, в Berg et al., Epilepsia. 2010; 51(4): 676-685, который тем самым включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения/профилактики и/или лечения заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55), включающему в себя введение нуждающемуся в этом субъекту (предпочтительно человеческому субъекту), фармацевтически активного количества фармацевтической комбинации в соответствии с любым из вариантов осуществления от 1) до 46).
56) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала К-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала 5Hдибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), N-(5-сульфαмоил-1,3,4-тuαдuαзол-2ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2-фенилпропил) карбамат (Фелбамат), 1(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1Н)-он (Перампанел), 5-этил5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(E)4,4-диметил-1 -[3,4(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3 -ол (Стирипентол), (3R)-1 -[4,4-бис(3 -метил-2тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-вD-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4-аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
57) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала К-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей
- 11 040556 мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала (RS)3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутaнaмид (Леветирацетам), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фармацевтически приемлемую соль, и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
58) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 56) или 57) для применения в качестве лекарственного средства.
59) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 56) или 57) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечении заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
60) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5Ндибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), N-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-okco-4пропилпирролидин-1 -ил] бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)-10-ацетокси10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2фенилпропил) карбамат (Фелбамат), 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил6'(1Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(E)-4,4-диметил-1 -[3,4(метилендиокси)-фенил] -1 -пентен3 -ол (Стирипентол), (3R)- 1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1 -ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин), или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала N-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
61) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего начала (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевая кислота), или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала N-[1(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил] -2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид, или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
62) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 60) или 61) для применения в качестве лекарственного средства.
63) Другой вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической композиции в соответствии с вариантом осуществления 60) или 61) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
64) Другой вариант осуществления изобретения относится к набору частей, включающему в себя первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала N-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала 5Hдибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), N-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-
- 12 040556 ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (Бриварацетам),
7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)- 10-ацетокси-10,11 -дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5 -карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат (Фелбамат), 1(аминометил)циклогексануксусную (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3(Габапентин), кислоту метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1 '-фенил-2,3'-бипиридинил-6'( 1 Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(Е)-4,4-диметил-1-[3,4(метилендиокси)-фенил]-1-пентен-3-ол (Стирипентол), (3R)-1-[4,4-6uc(3метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4-аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
65) Другой вариант осуществления изобретения относится к набору частей, включающему в себя первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала К-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала (RS)-3-этил-3метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
66) Другой вариант осуществления изобретения относится к набору частей в соответствии с вариантом осуществления 64) или 65), дополнительно включающему в себя инструкции по одновременному, последовательному или раздельному введению фармацевтических композиций.
67) Другой вариант осуществления изобретения относится к набору частей в соответствии с любым из вариантов осуществления от 64) до 66) для применения в качестве лекарственного средства.
68) Другой вариант осуществления изобретения относится к набору частей в соответствии с любым из вариантов осуществления от 64) до 66) для применения в предупреждении/профилактике и/или лечения заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
69) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению К-[1-(5-циано-пиридин-2илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и второго активного вещества, которое выбирают из группы, включающей 5Ндибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), N-(5-сульфαмоил-1,3,4-тuαдuαзол-2ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2 S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат (Фелбамат), 1(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1 '-фенил-2,3'-бипиридинил-6'( 1 Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(E)-4,4-диметил- 1-[3,4-(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3 -ол (Стирипентол), (3R)-1[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1метилэтилиден)-β-D-фруkтопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4-аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемую соль для изготовления лекарственного средства для применения в предупреждении/профилактике и/или лечении заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
70) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 69), в котором второе активное вещество представляет собой (RS)-3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту) или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фарма-
- 13 040556 цевтически приемлемую соль.
71) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению К-[1-(5-циано-пиридин-2илметил)-1 Н-пиразол-3 -ил] -2-[4-( 1 -трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамида) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством, таким как 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5Ндибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановая кислота (Вальпроевая кислота), К-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил] бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1 -метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)-10-ацетокси-10,11дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2фенилпропил)карбамат (Фелбамат), 1-(аминометил)циклогексануксусная кислота (Габапентин), (R)-2ацетамидо-К-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил6'(1Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановая кислота (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(E)-4,4-диметил-1 -[3,4-(метилендиокси)-фенил] -1 пентен-3-ол (Стирипентол), (3R)-1-[4,4-6uc(3 -метил-2-тиенил)-3-бутен-1 -ил] -3 -пиперидинкарбоновая кислота (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-в-О-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)4-аминогекс-5-еновая кислота (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид) или его фармацевтически приемлемая соль в предупреждении/профилактике и/или лечении заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
72) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению в соответствии с вариантом осуществления 71), где второе лекарственное средство содержит (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 2-пропилпентановую кислотуа (Вальпроевую кислоту), или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам) или его фармацевтически приемлемую соль.
73) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению 5H-дибензо[b,f]азепин-5карбоксамида (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамина (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамида (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (Окскарбазепин), 2пропилпентановой кислоты (Вальпроевой кислоты), К-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1 -ил] бутанамида (Бриварацетам), 7-хлор-1 метил-5-фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-диона (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4бензодиазепин-2-она (Клоназепам), (S)-10-ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамида (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамата (Фелбамат), 1-(аминометил) циклогексануксусной кислоты (Габапентин), (R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропанамида (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-она (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3диазинан-2,4,6-триона (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-диона (Фенитоин), 2-(2оксопирролидин-1-ил)ацетамида (Пирацетам), (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановой кислоты (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-диона (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамата (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамида (Руфинамид), (RS)(S)-4,4-диметил-1 -[3,4(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3-ола (Стирипентол), (3R)-1 -[4,4-бис(3-метил-2тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновой кислоты (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-вD-фруктопиранозы сульфамата (Топирамат), (RS)-4-аминогекс-5-еновой кислоты (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамида (Зонисамид) или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения, в комбинации со вторым лекарственным средством, таким как К-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, в предупреждении/профилактике и/или лечении заболевания или расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
74) Другой вариант осуществления изобретения относится к применению (RS)-3-этил-3-метилпирролидин-2,5-диона (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамина (Ламотриджин), 2-пропилпентановой кислоты (Вальпроевая кислота) или 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4бензодиазепин-2-она (Клоназепам) или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для применения в комбинации со вторым лекарственным средством К-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемой солью в предупреждении/профилактике и/или лечении заболевания или
- 14 040556 расстройства, перечисленного в любом из вариантов осуществления от 48) до 55).
Исходя из зависимостей различных вариантов осуществления от 1) до 74), как описано выше, таким образом, возможны и предполагаются нижеследующие варианты осуществления и при этом конкретно раскрыты в индивидуальной форме:
1, 2+1, 3 + 1, 4+1, 5+1, 6+1, 7+1, 8+1, 9+1, 10+1, 11 + 1, 12+1, 13 + 1, 14+1,
15+1, 16+1, 17+1, 18+1, 19+1, 20+1, 21 + 1, 22+1, 23 + 1, 24+1, 25+1, 26+1, 27+1,
28+1, 29+1, 30+1, 31 + 1, 32+1, 33 + 1, 34+1, 35+1, 36+1, 37+1, 38+1, 39+1, 40+1, + 1, 42+1, 43 + 1, 44+1, 45+1, 45+2+1, 45+3+1, 45+4+1, 45+5+1, 45+6+1, 45+7+1,
45+8+1, 45+9+1, 45+10+1, 45+11 + 1, 45+12+1, 45+13 + 1, 45+14+1, 45+15+1, 45+16+1, 45+17+1, 45+18+1, 45+19+1, 45+20+1, 45+21 + 1, 45+22+1, 45+23 + 1,
45+24+1, 45+25+1, 45+26+1, 45+27+1, 45+28+1, 45+29+1, 45+30+1, 45+31 + 1,
45+32+1, 45+33 + 1, 45+34+1, 45+35+1, 45+36+1, 45+37+1, 45+38+1, 45+39+1,
45+40+1, 45+41 + 1, 45+42+1, 45+43 + 1, 45+44+1, 46+1, 46+2+1, 46+3 + 1, 46+4+1,
46+5+1, 46+6+1, 46+7+1, 46+8+1, 46+9+1, 46+10+1, 46+11 + 1, 46+12+1, 46+13 + 1, 46+14+1, 46+15+1, 46+16+1, 46+17+1, 46+18+1, 46+19+1, 46+20+1, 46+21 + 1,
46+22+1, 46+23 + 1, 46+24+1, 46+25+1, 46+26+1, 46+27+1, 46+28+1, 46+29+1,
46+30+1, 46+31 + 1, 46+32+1, 46+33 + 1, 46+34+1, 46+35+1, 46+36+1, 46+37+1,
46+38+1, 46+39+1, 46+40+1, 46+41 + 1, 46+42+1, 46+43 + 1, 46+44+1, 47+1, 47+2+1, 47+3 + 1, 47+4+1, 47+5+1, 47+6+1, 47+7+1, 47+8+1, 47+9+1, 47+10+1, 47+11 + 1,
47+12+1, 47+13 + 1, 47+14+1, 47+15+1, 47+16+1, 47+17+1, 47+18+1, 47+19+1,
47+20+1, 47+21 + 1, 47+22+1, 47+23 + 1, 47+24+1, 47+25+1, 47+26 + 1, 47+27+1,
47+28+1, 47+29+1, 47+30+1, 47+31 + 1, 47+32+1, 47+33 + 1, 47+34+1, 47+35+1,
- 15 040556
47+36+1, 47+37+1, 47+38+1, 47+39+1, 47+40+1, 47+41 + 1, 47+42+1, 47+43 + 1, 47+44+1, 47+45+1, 47+45+2+1, 47+45+3 + 1, 47+45+4+1, 47+45+5+1, 47+45+6+1, 47+45+7+1, 47+45+8+1, 47+45+9+1, 47+45+10+1, 47+45+11 + 1, 47+45+12+1, 47+45+13 + 1, 47+45+14+1, 47+45+15+1, 47+45+16+1, 47+45+17+1, 47+45+18+1, 47+45+19+1, 47+45+20+1, 47+45+21 + 1, 47+45+22+1, 47+45+23 + 1, 47+45+24+1, 47+45+25+1, 47+45+26+1, 47+45+27+1, 47+45+28+1, 47+45+29+1, 47+45+30+1, 47+45+31 + 1, 47+45+32+1, 47+45+33+1, 47+45+34+1, 47+45+35+1, 47+45+36+1, 47+45+37+1, 47+45+38+1, 47+45+39+1, 47+45+40+1, 47+45+41 + 1, 47+45+42+1, 47+45+43 + 1, 47+45+44+1, 47+46+1, 47+46+2+1, 47+46+3 + 1, 47+46+4+1, 47+46+5+1, 47+46+6+1, 47+46+7+1, 47+46+8+1, 47+46+9+1, 47+46+10+1, 47+46+11 + 1, 47+46+12+1, 47+46+13+1, 47+46+14+1, 47+46+15+1, 47+46+16+1, 47+46+17+1, 47+46+18+1, 47+46+19+1, 47+46+20+1, 47+46+21+1, 47+46+22+1, 47+46+23+1, 47+46+24+1, 47+46+25+1, 47+46+26+1, 47+46+27+1, 47+46+28+1, 47+46+29+1, 47+46+30+1, 47+46+31 + 1, 47+46+32+1, 47+46+33 + 1, 47+46+34+1, 47+46+35+1, 47+46+36+1, 47+46+37+1, 47+46+38+1, 47+46+39+1, 47+46+40+1, 47+46+41 + 1, 47+46+42+1, 47+46+43 + 1, 47+46+44+1, 48+1, 48+2+1, 48+3 + 1, 48+4+1, 48+5+1, 48+6+1, 48+7+1, 48+8+1, 48+9+1, 48+10+1, 48+11 + 1, 48+12+1, 48+13 + 1, 48+14+1, 48+15+1, 48+16+1, 48+17+1, 48+18+1, 48+19+1, 48+20+1,
48+21 + 1, 48+22+1, 48+23 + 1, 48+24+1, 48+25+1, 48+26+1, 48+27+1, 48+28+1,
48+29+1, 48+30+1, 48+31 + 1, 48+32+1, 48+33 + 1, 48+34+1, 48+35+1, 48+36+1,
48+37+1, 48+38+1, 48+39+1, 48+40+1, 48+41 + 1, 48+42+1, 48+43 + 1, 48+44+1,
48+45+1, 48+45+2+1, 48+45+3 + 1, 48+45+4+1, 48+45+5+1, 48+45+6+1, 48+45+7+1, 48+45+8+1, 48+45+9+1, 48+45+10+1, 48+45+11 + 1, 48+45+12+1, 48+45+13 + 1, 48+45+14+1, 48+45+15+1, 48+45+16+1, 48+45+17+1, 48+45+18+1, 48+45+19+1, 48+45+20+1, 48+45+21 + 1, 48+45+22+1, 48+45+23 + 1, 48+45+24+1, 48+45+25+1, 48+45+26+1, 48+45+27+1, 48+45+28+1, 48+45+29+1, 48+45+30+1, 48+45+31 + 1, 48+45+32+1, 48+45+33+1, 48+45+34+1, 48+45+35+1, 48+45+36+1, 48+45+37+1, 48+45+38+1, 48+45+39+1, 48+45+40+1, 48+45+41 + 1, 48+45+42+1, 48+45+43 + 1, 48+45+44+1, 48+46+1, 48+46+2+1, 48+46+3 + 1, 48+46+4+1, 48+46+5+1, 48+46+6+1, 48+46+7+1, 48+46+8+1, 48+46+9+1, 48+46+10+1, 48+46+11 + 1, 48+46+12+1, 48+46+13+1, 48+46+14+1, 48+46+15+1, 48+46+16+1, 48+46+17+1, 48+46+18+1, 48+46+19+1, 48+46+20+1, 48+46+21+1, 48+46+22+1, 48+46+23+1, 48+46+24+1, 48+46+25+1, 48+46+26+1, 48+46+27+1, 48+46+28+1, 48+46+29+1, 48+46+30+1, 48+46+31+1, 48+46+32+1, 48+46+33+1, 48+46+34+1,
- 16 040556
48+46+35+1, 48+46+36+1, 48+46+37+1, 48+46+38+1, 48+46+39+1, 48+46+40+1,
48+46+41 + 1, 48+46+42+1, 48+46+43 + 1, 48+46+44+1, 49+1, 49+2+1, 49+3 + 1,
49+4+1, 49+5+1, 49+6+1, 49+7+1, 49+8+1, 49+9+1, 49+10+1, 49+11 + 1, 49+12+1,
49+13 + 1, 49+14+1, 49+15+1, 49+16+1, 49+17+1, 49+18+1, 49+19+1, 49+20+1,
49+21 + 1, 49+22+1, 49+23 + 1, 49+24+1, 49+25+1, 49+26+1, 49+27+1, 49+28+1,
49+29+1, 49+30+1, 49+31 + 1, 49+32+1, 49+33 + 1, 49+34+1, 49+35+1, 49+36+1,
49+37+1, 49+38+1, 49+39+1, 49+40+1, 49+41 + 1, 49+42+1, 49+43 + 1, 49+44+1,
49+45+1, 49+45+2+1, 49+45+3 + 1, 49+45+4+1, 49+45+5+1, 49+45+6+1, 49+45+7+1, 49+45+8+1, 49+45+9+1, 49+45+10+1, 49+45+11 + 1, 49+45+12+1, 49+45+13 + 1, 49+45+14+1, 49+45+15+1, 49+45+16+1, 49+45+17+1, 49+45+18+1, 49+45+19+1, 49+45+20+1, 49+45+21 + 1, 49+45+22+1, 49+45+23 + 1, 49+45+24+1, 49+45+25+1, 49+45+26+1, 49+45+27+1, 49+45+28+1, 49+45+29+1, 49+45+30+1, 49+45+31 + 1, 49+45+32+1, 49+45+33+1, 49+45+34+1, 49+45+35+1, 49+45+36+1, 49+45+37+1, 49+45+38+1, 49+45+39+1, 49+45+40+1, 49+45+41 + 1, 49+45+42+1, 49+45+43 + 1, 49+45+44+1, 49+46+1, 49+46+2+1, 49+46+3 + 1, 49+46+4+1, 49+46+5+1, 49+46+6+1, 49+46+7+1, 49+46+8+1, 49+46+9+1, 49+46+10+1, 49+46+11 + 1, 49+46+12+1, 49+46+13+1, 49+46+14+1, 49+46+15+1, 49+46+16+1, 49+46+17+1, 49+46+18+1, 49+46+19+1, 49+46+20+1, 49+46+21+1, 49+46+22+1, 49+46+23 + 1, 49+46+24+1, 49+46+25+1, 49+46+26+1, 49+46+27+1, 49+46+28+1, 49+46+29+1, 49+46+30+1, 49+46+31 + 1, 49+46+32+1, 49+46+33 + 1, 49+46+34+1, 49+46+35+1, 49+46+36+1, 49+46+37+1, 49+46+38+1, 49+46+39+1, 49+46+40+1, 49+46+41 + 1, 49+46+42+1, 49+46+43 + 1, 49+46+44+1, 50+1, 50+2+1, 50+3 + 1, 50+4+1, 50+5+1, 50+6+1, 50+7+1, 50+8 + 1, 50+9+1, 50+10+1, 50+11 + 1, 50+12+1, 50+13 + 1, 50+14+1, 50+15+1, 50+16+1, 50+17+1, 50+18+1, 50+19+1, 50+20+1,
50+21 + 1, 50+22+1, 50+23 + 1, 50+24+1, 50+25+1, 50+26+1, 50+27+1, 50+28+1,
50+29+1, 50+30+1, 50+31 + 1, 50+32+1, 50+33 + 1, 50+34+1, 50+35+1, 50+36+1,
50+37+1, 50+38+1, 50+39+1, 50+40+1, 50+41 + 1, 50+42+1, 50+43 + 1, 50+44+1,
50+45+1, 50+45+2+1, 50+45+3 + 1, 50+45+4+1, 50+45+5+1, 50+45+6+1, 50+45+7+1, 50+45+8+1, 50+45+9+1, 50+45+10+1, 50+45+11 + 1, 50+45+12+1, 50+45+13 + 1, 50+45+14+1, 50+45+15+1, 50+45+16+1, 50+45+17+1, 50+45+18+1, 50+45+19+1, 50+45+20+1, 50+45+21 + 1, 50+45+22+1, 50+45+23 + 1, 50+45+24+1, 50+45+25+1, 50+45+26+1, 50+45+27+1, 50+45+28+1, 50+45+29+1, 50+45+30+1, 50+45+31 + 1, 50+45+32+1, 50+45+33+1, 50+45+34+1, 50+45+35+1, 50+45+36+1, 50+45+37+1, 50+45+38+1, 50+45+39+1, 50+45+40+1, 50+45+41 + 1, 50+45+42+1,
-17040556
50+45+43 + 1, 50+46+5+1, 50+46+11+1, 50+46+17+1, 50+46+23 + 1, 50+46+29+1, 50+46+35+1,
50+45+44+1 50+46+6+1, 50+46+12+1, 50+46+18+1, 50+46+24+1, 50+46+30+1, 50+46+36+1, , 50+46+1, 50+46+7+1, 50+46+13+1, 50+46+19+1, 50+46+25+1, 50+46+31+1, 50+46+37+1,
50+46+2+1, 50+46+8+1, 50+46+14+1, 50+46+20+1, 50+46+26+1, 50+46+32+1, 50+46+38+1,
50+46+3 + 1, 50+46+9+1, 50+46+15+1, 50+46+21+1, 50+46+27+1, 50+46+33 + 1, 50+46+39+1,
50+46+4+1, 50+46+10+1, 50+46+16+1, 50+46+22+1, 50+46+28+1, 50+46+34+1, 50+46+40+1,
50+46+41+1,
50+46+42+1,
50+46+43 + 1, 50+46+44+1, 51 + 1, 51+2+1, 51+3 + 1,
51+4+1, 51+5+1, 51+6+1, 51+7+1, 51+8+1, 51+9+1, 51 + 10+1, + 11 + 1, 51 + 12+1, + 13 + 1, 51 + 14+1, 51 + 15+1, 51 + 16+1, 51+21 + 1, 51+22+1, 51+23 + 1, 51+24+1, 51+29+1, 51+30+1, 51+31 + 1, 51+32+1, 51+37+1, 51+38+1, 51+39+1, 51+40+1, + 17+1, 51 + 18+1, 51 + 19+1, 51+20+1, 51+25+1, 51+26+1, 51+27+1, 51+28+1, 51+33 + 1, 51+34+1, 51+35+1, 51+36+1, 51+41 + 1, 51+42+1, 51+43 + 1, 51+44+1,
51+45+1, 51+45+2+1, 51+45+3 + 1, 51+45+4+1,
51+45+5+1, 51+45+6+1,
51+45+7+1, 51+45+8+1,
51+45+9+1, 51+45+10+1,
51+45+11 + 1, 51+45+12+1,
51+45+13 + 1, 51+45+19+1, 51+45+25+1, 51+45+31+1, 51+45+37+1, 51+45+43 + 1, 51+46+5+1, 51+46+11+1, 51+46+17+1, 51+46+23 + 1, 51+46+29+1, 51+46+35+1,
51+45+14+1, 51+45+20+1, 51+45+26+1, 51+45+32+1, 51+45+38+1,
51+45+44+1 51+46+6+1, 51+46+12+1, 51+46+18+1, 51+46+24+1, 51+46+30+1, 51+46+36+1,
51+45+15+1, 51+45+21+1, 51+45+27+1, 51+45+33+1, 51+45+39+1, , 51+46+1, 51+46+7+1, 51+46+13+1, 51+46+19+1, 51+46+25+1, 51+46+31+1, 51+46+37+1,
51+45+16+1, 51+45+22+1, 51+45+28+1, 51+45+34+1, 51+45+40+1, 51+46+2+1,
51+46+8+1, 51+46+14+1, 51+46+20+1, 51+46+26 + 1, 51+46+32+1, 51+46+38+1,
51+45 + 17+1, 51+45+23 + 1, 51+45+29+1, 51+45+35+1, 51+45+41 + 1,
51+46+3 + 1, 51+46+9+1, 51+46+15+1, 51+46+21+1, 51+46+27+1, 51+46+33 + 1, 51+46+39+1,
51+45+18+1, 51+45+24+1, 51+45+30+1, 51+45+36+1, 51+45+42+1, 51+46+4+1,
51+46+10+1, 51+46+16+1, 51+46+22+1, 51+46+28+1, 51+46+34+1, 51+46+40+1,
51+46+41+1,
51+46+42+1,
51+46+43 + 1, 51+46+44+1, 52+1, 52+2+1, 52+3 + 1,
52+4+1, 52+5+1, 52+6+1, 52+7+1, 52+8+1, 52+9+1, 52+10+1, 52+11 + 1, 52+12+1, 52+13 + 1, 52+14+1, 52+15+1, 52+16+1, 52+17+1, 52+18+1, 52+19+1, 52+20+1,
52+21 + 1, 52+22+1, 52+23 + 1, 52+24+1, 52+25+1, 52+26+1, 52+27+1, 52+28+1,
52+29+1, 52+30+1, 52+31 + 1, 52+32+1, 52+33 + 1, 52+34+1, 52+35+1, 52+36+1,
52+37+1, 52+38+1, 52+39+1, 52+40+1, 52+41 + 1, 52+42+1, 52+43 + 1, 52+44+1,
52+45+1, 52+45+2+1, 52+45+3 + 1, 52+45+4+1, 52+45+5+1, 52+45+6+1,
- 18 040556
52+45+7+1, 52+45+8+1, 52+45+9+1, 52+45+10+1, 52+45+11 + 1, 52+45+12+1, 52+45+13 + 1, 52+45+14+1, 52+45+15+1, 52+45+16+1, 52+45+17+1, 52+45+18+1, 52+45+19+1, 52+45+20+1, 52+45+21 + 1, 52+45+22+1, 52+45+23 + 1, 52+45+24+1, 52+45+25+1, 52+45+26+1, 52+45+27+1, 52+45+28+1, 52+45+29+1, 52+45+30+1, 52+45+31+1, 52+45+32+1, 52+45+33+1, 52+45+34+1, 52+45+35+1, 52+45+36+1, 52+45+37+1, 52+45+38+1, 52+45+39+1, 52+45+40+1, 52+45+41 + 1, 52+45+42+1, 52+45+43 + 1, 52+45+44+1, 52+46+1, 52+46+2+1, 52+46+3 + 1, 52+46+4+1, 52+46+5+1, 52+46+6+1, 52+46+7+1, 52+46+8+1, 52+46+9+1, 52+46+10+1, 52+46+11 + 1, 52+46+12+1, 52+46+13+1, 52+46+14+1, 52+46+15+1, 52+46+16+1, 52+46+17+1, 52+46+18+1, 52+46+19+1, 52+46+20+1, 52+46+21+1, 52+46+22+1, 52+46+23+1, 52+46+24+1, 52+46+25+1, 52+46+26+1, 52+46+27+1, 52+46+28+1, 52+46+29+1, 52+46+30+1, 52+46+31+1, 52+46+32+1, 52+46+33+1, 52+46+34+1, 52+46+35+1, 52+46+36+1, 52+46+37+1, 52+46+38+1, 52+46+39+1, 52+46+40+1, 52+46+41 + 1, 52+46+42+1, 52+46+43 + 1, 52+46+44+1, 53 + 1, 53+2+1, 53+3 + 1, 53+4+1, 53+5+1, 53+6+1, 53+7+1, 53+8+1, 53+9+1, 53 + 10+1, 53 + 11 + 1, 53 + 12+1, 53 + 13 + 1, 53 + 14+1, 53 + 15+1, 53 + 16+1, 53 + 17+1, 53 + 18+1, 53 + 19+1, 53+20+1,
53+21 + 1, 53+22+1, 53+23 + 1, 53+24+1, 53+25+1, 53+26+1, 53+27+1, 53+28+1,
53+29+1, 53+30+1, 53+31 + 1, 53+32+1, 53+33 + 1, 53+34+1, 53+35+1, 53+36+1,
53+37+1, 53+38+1, 53+39+1, 53+40+1, 53+41 + 1, 53+42+1, 53+43 + 1, 53+44+1,
53+45+1, 53+45+2+1, 53+45+3 + 1, 53+45+4+1, 53+45+5+1, 53+45+6+1, 53+45+7+1, 53+45+8+1, 53+45+9+1, 53+45+10+1, 53+45+11 + 1, 53+45+12+1, 53+45+13 + 1, 53+45+14+1, 53+45+15+1, 53+45+16+1, 53+45+17+1, 53+45+18+1, 53+45+19+1, 53+45+20+1, 53+45+21 + 1, 53+45+22+1, 53+45+23 + 1, 53+45+24+1, 53+45+25+1, 53+45+26+1, 53+45+27+1, 53+45+28+1, 53+45+29+1, 53+45+30+1, 53+45+31 + 1, 53+45+32+1, 53+45+33+1, 53+45+34+1, 53+45+35+1, 53+45+36+1, 53+45+37+1, 53+45+38+1, 53+45+39+1, 53+45+40+1, 53+45+41 + 1, 53+45+42+1, 53+45+43 + 1, 53+45+44+1, 53+46+1, 53+46+2+1, 53+46+3 + 1, 53+46+4+1,
53+46+5+1, 53+46+6+1, 53+46+7+1, 53+46+8+1, 53+46+9+1, 53+46+10+1, 53+46+11 + 1, 53+46+12+1, 53+46+13+1, 53+46+14+1, 53+46+15+1, 53+46+16+1, 53+46+17+1, 53+46+18+1, 53+46+19+1, 53+46+20+1, 53+46+21 + 1, 53+46+22+1, 53+46+23 + 1, 53+46+24+1, 53+46+25+1, 53+46+26+1, 53+46+27+1, 53+46+28+1, 53+46+29+1, 53+46+30+1, 53+46+31 + 1, 53+46+32+1, 53+46+33 + 1, 53+46+34+1, 53+46+35+1, 53+46+36+1, 53+46+37+1, 53+46+38+1, 53+46+39+1, 53+46+40+1, 53+46+41 + 1, 53+46+42+1, 53+46+43 + 1, 53+46+44+1, 54+1, 54+2+1, 54+3 + 1,
- 19 040556
54+4+1, 54+5+1, 54+6+1, 54+7+1, 54+8+1, 54+9+1, 54+10+1, 54+11 + 1, 54+12+1,
54+13 + 1, 54+14+1, 54+15+1, 54+16+1, 54+17+1, 54+18+1, 54+19+1, 54+20+1,
54+21 + 1, 54+22+1, 54+23 + 1, 54+24+1, 54+25+1, 54+26+1, 54+27+1, 54+28+1,
54+29+1, 54+30+1, 54+31 + 1, 54+32+1, 54+33 + 1, 54+34+1, 54+35+1, 54+36+1,
54+37+1, 54+38+1, 54+39+1, 54+40+1, 54+41 + 1, 54+42+1, 54+43 + 1, 54+44+1,
54+45+1, 54+45+2+1, 54+45+3 + 1, 54+45+4+1, 54+45+5+1, 54+45+6+1, 54+45+7+1, 54+45+8+1, 54+45+9+1, 54+45+10+1, 54+45+11 + 1, 54+45+12+1, 54+45+13 + 1, 54+45+14+1, 54+45+15+1, 54+45+16+1, 54+45+17+1, 54+45+18+1, 54+45+19+1, 54+45+20+1, 54+45+21 + 1, 54+45+22+1, 54+45+23 + 1, 54+45+24+1, 54+45+25+1, 54+45+26+1, 54+45+27+1, 54+45+28+1, 54+45+29+1, 54+45+30+1, 54+45+31 + 1, 54+45+32+1, 54+45+33+1, 54+45+34+1, 54+45+35+1, 54+45+36+1, 54+45+37+1, 54+45+38+1, 54+45+39+1, 54+45+40+1, 54+45+41 + 1, 54+45+42+1, 54+45+43 + 1, 54+45+44+1, 54+46+1, 54+46+2+1, 54+46+3 + 1, 54+46+4+1, 54+46+5+1, 54+46+6+1, 54+46+7+1, 54+46+8+1, 54+46+9+1, 54+46+10+1, 54+46+11 + 1, 54+46+12+1, 54+46+13 + 1, 54+46+14+1, 54+46+15+1, 54+46+16+1, 54+46+17+1, 54+46+18+1, 54+46+19+1, 54+46+20+1, 54+46+21+1, 54+46+22+1, 54+46+23 + 1, 54+46+24+1, 54+46+25+1, 54+46+26+1, 54+46+27+1, 54+46+28+1, 54+46+29+1, 54+46+30+1, 54+46+31 + 1, 54+46+32+1, 54+46+33 + 1, 54+46+34+1, 54+46+35+1, 54+46+36+1, 54+46+37+1, 54+46+38+1, 54+46+39+1, 54+46+40+1, 54+46+41 + 1, 54+46+42+1, 54+46+43 + 1, 54+46+44+1, 55+1, 55+2+1, 55+3 + 1, 55+4+1, 55+5+1, 55+6+1, 55+7+1, 55+8+1, 55+9+1, 55+10+1, 55+11 + 1, 55+12+1, 55+13 + 1, 55+14+1, 55+15+1, 55+16+1, 55+17+1, 55+18+1, 55+19+1, 55+20+1,
55+21 + 1, 55+22+1, 55+23 + 1, 55+24+1, 55+25+1, 55+26+1, 55+27+1, 55+28+1,
55+29+1, 55+30+1, 55+31 + 1, 55+32+1, 55+33 + 1, 55+34+1, 55+35+1, 55+36+1,
55+37+1, 55+38+1, 55+39+1, 55+40+1, 55+41 + 1, 55+42+1, 55+43 + 1, 55+44+1,
55+45+1, 55+45+2+1, 55+45+3 + 1, 55+45+4+1, 55+45+5+1, 55+45+6+1, 55+45+7+1, 55+45+8+1, 55+45+9+1, 55+45+10+1, 55+45+11 + 1, 55+45+12+1, 55+45+13 + 1, 55+45+14+1, 55+45+15+1, 55+45+16+1, 55+45+17+1, 55+45+18+1, 55+45+19+1, 55+45+20+1, 55+45+21 + 1, 55+45+22+1, 55+45+23 + 1, 55+45+24+1, 55+45+25+1, 55+45+26+1, 55+45+27+1, 55+45+28+1, 55+45+29+1, 55+45+30+1, 55+45+31 + 1, 55+45+32+1, 55+45+33+1, 55+45+34+1, 55+45+35+1, 55+45+36+1, 55+45+37+1, 55+45+38+1, 55+45+39+1, 55+45+40+1, 55+45+41 + 1, 55+45+42+1, 55+45+43 + 1, 55+45+44+1, 55+46+1, 55+46+2+1, 55+46+3 + 1, 55+46+4+1, 55+46+5+1, 55+46+6+1, 55+46+7+1, 55+46+8+1, 55+46+9+1, 55+46+10+1,
- 20 040556
55+46+11+1, 55+46+17+1, 55+46+23 + 1, 55+46+29+1, 55+46+35+1,
55+46+12+1,
55+46+18+1,
55+46+24+1,
55+46+30+1,
55+46+36+1,
55+46+13+1,
55+46+19+1,
55+46+25+1,
55+46+31+1,
55+46+37+1,
55+46+14+1,
55+46+20+1,
55+46+26+1,
55+46+32+1,
55+46+38+1,
55+46+15+1, 55+46+21+1, 55+46+27+1, 55+46+33 + 1, 55+46+39+1,
55+46+16+1,
55+46+22+1,
55+46+28+1,
55+46+34+1,
55+46+40+1,
55+46+41 + 1, 55+46+42+1, 55+46+43 + 1, 55+46+44+1, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63
64, 65, 66+64, 66+65, 67, 68, 69, 70+69, 71, 72+71, 73 и 74;
В указанном выше перечне числа относятся к вариантам осуществления согласно их нумерации, установленной выше, при этом + указывает зависимость от другого варианта осуществления. Различные индивидуальные варианты осуществления отделены запятыми. Другими словами, 45+2+1, например, относится к варианту осуществления 45), зависящему от варианта осуществления 2), зависящему от варианта осуществления 1), т.е. вариант осуществления 45+2+1 соответствует фармацевтической комбинации варианта осуществления 1) дополнительно ограниченного признаками вариантов осуществления 2) и 45).
Приведенные в настоящей заявке определения предназначены для единообразного применения к объекту изобретения, как определено в любом из вариантов осуществления 1) - 74), и, внеся необходимые изменения, по всему описанию и формуле изобретения, если не изложенное четко иное определение обеспечивает более широкое или более узкое определение. Понятно, что определение или предпочтительное определение термина или выражения определяет и может заменить соответствующий термин или выражение независимо от (и в сочетании с) любого определения или предпочтительного определения любого или всех других терминов или выражений, определенных в настоящем контексте.
Любую ссылку на активное вещество, которое определено в любом из вариантов осуществления от 1) до 74), следует понимать как относящуюся также и к фармацевтически приемлемым солям такого активного вещества, по мере необходимости и целесообразности.
Термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют требуемую биологическую активность предметного соединения и проявляют минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Такие соли включают неорганические или органические соли присоединения кислоты и/или основания, в зависимости от наличия основных и/или кислотных групп в соединении, о котором идет речь. Для ссылки см., например, 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and 'Pharmaceutical Salts and Cocrystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Используемый в настоящей заявке термин фармацевтическая комбинация относится к комбинации двух или большего количества, предпочтительно двух, активных веществ, в которой активные вещества содержатся в одной фармацевтической композиции или в отдельных фармацевтических композици ях.
Используемый в настоящей заявке термин активное вещество относится к фармацевтически активному компоненту фармацевтической композиции. Примеры активных веществ, используемые в данной заявке, в первой группе представляют собой К-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид (соединение 1), или его фармацевтически приемлемую соль, и во второй группе 5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (Карбамазепин), (RS)-3-этил-3метил-пирролидин-2,5-дион (Этосуксимид), 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин (Ламотриджин), (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид (Леветирацетам), 10,11-дигидро-10-оксо-5Ндибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (Окскарбазепин), 2-пропилпентановую кислоту (Вальпроевую кислоту), Ы-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (Ацетазоламид), (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4пропилпирролидин-1 -ил] бутанамид (Бриварацетам), 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион (Клобазам), 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он (Клоназепам), (S)-10-ацетокси10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид (Эсликарбазепина ацетат), (3-карбамоилокси-2фенилпропил) карбамат (Фелбамат), 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту (Габапентин), (R)-2ацетамидо-К-бензил-3-метоксипропанамид (Лакосамид), 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил6'(1'Н)-он (Перампанел), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион (Фенобарбитал), 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион (Фенитоин), 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид (Пирацетам), (3S)-3(аминометил)-5-метилгексановую кислоту (Прегабалин), 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион (Примидон), этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат (Ретигабин), 1-(2,6-дифторбензил)-1Н1,2,3-триазол-4-карбоксамид (Руфинамид), (RS)-(E)-4,4-диметил-1-[3,4(метилендиокси)-фенил]-1-пентен3-ол (Стирипентол), (3R)-1-[4,4-бис(3-метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкαрбоновую кислоту (Тиагабин), 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат (Топирамат), (RS)-4аминогекс-5-еновую кислоту (Вигабатрин) или бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид (Зонисамид),
- 21 040556 или его фармацевтически приемлемую соль. Для полной ясности активное вещество, обладающее противоэпилептическим эффектом представляет собой активное вещество, которое может быть применено для предупреждения/профилактики и/или лечения эпилептических приступов у пациента путем частичного или полного подавления клинических или электрографических признаков приступов.
Термин одновременный или одновременно, если его используют в отношении введения активных веществ или фармацевтических композиций, означает, что введение первого активного вещества (или первой фармацевтической композиции соответственно) все еще продолжается, начинается введение второго активного вещества (или второй фармацевтической композиции соответственно). В частности, термин одновременный или одновременно означает, что два активных вещества (или две фармацевтические композиции соответственно) вводят в одно и тоже время, т.е. с одинаковым временем начала и окончания, как, например, в случае введения двух активных веществ, входящих в одну фармацевтическую композицию.
Термин последовательно или последовательно, если его используют в отношении введения активных веществ или фармацевтических композиций, означает, что введение второго активного вещества (или второй фармацевтической композиции, соответственно) начинается менее чем через один час после того, как было завершено введение первого активного вещества (или первой фармацевтической композиции соответственно).
Термин отдельный или отдельно, если его используют в отношении введения активных веществ или фармацевтических композиций, означает, что введение второго активного вещества (или второй фармацевтической композиции соответственно) начинается через 1 ч или более (и примерно до 12 ч или примерно до 24 ч) после того, как было завершено последнее предшествующее введение первого активного вещества (или первой фармацевтической композиции соответственно).
Выражения вводить в комбинации или для применения в комбинации означают одновременное, последовательное или раздельное, предпочтительно последовательное, введение активных веществ или фармацевтических композиций.
Используемый в настоящей заявке термин путь введения относится к пути, по которому активное вещество (например, в форме фармацевтической композиции в конкретной лекарственной форме) попадает в организм. Активные вещества могут быть введены энтеральным (в особенности пероральным) или парентеральным введением (включая местное применение или ингаляцию). Примерами лекарственных форм, которые могут быть использованы для введения активных веществ, являются таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, порошки, растворы, суспензии, эмульсии, инъецируемые водные или масляные растворы или суспензии, суппозитории, кремы, гели, ушные или глазные капли, спрей для носа, накожные пластыри или аэрозоли. Предпочтение отдают лекарственным формам для перорального введения, таким как таблетки, капсулы, пилюли, растворы или суспензии. В случае, когда в отдельных фармацевтических композициях содержатся два активных вещества, то указанные разделенные фармацевтические композиции можно вводить одним и тем же или разными путями введения с использованием одинаковых или разных лекарственных форм.
Получение фармацевтических композиций можно осуществлять способом, который хорошо известен любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд. (2005), ч. 5, Pharmaceutical Manufacturing [опубликовано Lippincott Williams & Wilkins]) посредством введения соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или второго активного вещества, обладающего противоэпилептическим действием, как определено в любом из вариантов осуществления 1) - 44), или его фармацевтически приемлемой соли, по выбору в комбинации с другими терапевтически ценными веществами в галеновую лекарственную форму вместе с пригодными, нетоксическими, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и при желании обычными фармацевтическими вспомогательными средствами.
Оптимальный режим дозирования (т.е. величина дозы и частота приема лекарственного средства) для каждого из двух активных веществ фармацевтической комбинации в соответствии с настоящим изобретением может варьироваться в зависимости от пути введения, лекарственной формы, вида подлежащей лечению эпилепсии и отдельного применяемого второго активного вещества. Кроме того, доза и/или частота приема лекарственного средства могут отличаться на начальном этапе и на последующем этапе лечения для первого и/или второго активного вещества фармацевтической комбинации. Обычно лечение начинают с низкой дозы, которую повышают в течение периода, который варьируется каждого противоэпилептического препарата и продолжается поддерживающей дозой, которая обычно адаптирована для каждого пациента и должна быть самой низкой дозой, обеспечивающей отсутствие приступов (Perucca E. et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults [Фармакологическое лечение эпилепсии у взрослых]. Lancet Neurol 10:446-456; Goldenberg M.M. (2010) Overview of Drugs Used For Epilepsy and Seizures [Обзор лекарственных средств, используемых при эпилепсии и приступах]. Pharmacy and Therapeutics 35(7): 392-415). Предпочтительная поддерживающая доза для соединения 1 составляет от 5 до 600 мг перорально один раз в сутки, в особенности от 10 до 400 мг (предпочтительно от 20 до 400 мг) перорально один раз в сутки, а именно от 10 до 200 мг (предпочтительно от 40 до 200 мг) перорально один раз в сутки.
- 22 040556
Настоящее изобретение также охватывает меченые изотопами, в особенности 2Н (дейтерий) меченые активные вещества, причем активные вещества идентичны активным веществам, которые определены в любом из вариантов осуществления от 1) до 44), за исключением того, что один или каждый из большего количества атомов был заменен на атом, имеющий тот же самый атомный номер, но атомную массу, отличную от атомной массы, обычно встречаемой в природе. Меченные изотопами, в особенности 2Н (дейтерий) меченые активные вещества и их фармацевтически приемлемые соли включены в объем притязаний настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2Н (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к повышенному in vivo периоду полураспада или сниженным необходимым дозам, или может привести к сниженному ингибированию ферментов цитохрома Р450, в результате чего, например, улучшается профиль безопасности.
В одном варианте осуществления изобретения только одно из двух активных веществ фармацевтической комбинации является меченным изотопами. В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные вещества не являются мечеными изотопами, или одно активное вещество не является меченым изотопами, а другое активное вещество является меченым только одним или несколькими атомами дейтерия, или оба активных вещества, каждое мечено только одним или несколькими атомами дейтерия. В наиболее предпочтительном варианте осуществления активные вещества вообще не являются мечеными изотопами. Меченые изотопами активные вещества могут быть получены по аналогии со способами, описанными для немеченых изотопами активных веществ, но с использованием пригодного изотопного варианта приемлемых реагентов или исходных веществ.
Термин приблизительно, которое находится перед числовым значением X в настоящей заявке относится к интервалу, простирающемуся от X минус 10% от X до X плюс 10% от X.
Экспериментальная часть
Получение соединения 1.
Соединение 1 может быть получено в соответствии с методикой, описанной в WO 2015/186056 или в DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01236. (Bezencon О. et al., J. Med. Chem. (2017)).
Аудиогенная чувствительная к приступам ювенильная мышиная модель DBA/2J с генерализованными тонико-клоническими приступами.
Инбредная линия мышей DBA/2J обладает повышенной общей восприимчивостью к острым генерализованным судорожным приступам, вызванным как фармакологическими, электрическими, так и ювенильными, слуховыми раздражителями. В возрасте от 17 до 28 дней (ювенильные) они демонстрируют тонико-клонические судороги под воздействием громкого звука.
Использовали самцов ювенильных мышей DBA/2J (в возрасте 22-24 дня, с массой тела от 6,6 до 14,5 г). Каждую мышь помещали отдельно в экспозиционную камеру, купол из полусферического акрилового стекла (диаметр 50 см) внутри шумопоглощающей коробки. После 60 с привыкания слуховой раздражитель смешанного частотного звука (15-20 кГц при 110 дБ) воспроизводили из динамика, расположенного в верхней центральной части купола. Раздражитель применяли в течение максимум 60 с или до тех пор, пока мышь не продемонстрировала тоническое разгибание задних конечностей.
Звукоизолирующая коробка была оснащена светом и системой камер для наблюдения и регистрации поведенческих приступов, классифицированных следующим образом:
фаза 0, нет ответа, фаза 1, неконтролируемые судороги, фаза 2, клонус, фаза 3, тоническое разгибание задних конечностей.
В конце эксперимента всех мышей умерщвляли посредством ингаляции CO2 для оценки концентрации лекарственных веществ в плазме крови и в головном мозге, а также отсутствия фармакокинетического взаимодействия. Вкратце, кровь брали из хвостовой вены с помощью шприца, предварительно заполненного EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислотой) в качестве антикоагулянта, и центрифугировали для получения плазмы (в течение 10 мин, при 4°С и 5000 об/мин). Брали образцы головного мозга и гомогенизировали в одном объеме холодного фосфатного буфера (рН 7,4). После экстракции метанолом концентрации соединения в плазме и головном мозге определяли с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией.
Проводили различные эксперименты эффективности комбинации. Три различных противоэпилептических препарата первой линии (т.е. вальпроевая кислота (VPA), леветирацетам (LEV) или ламотриджин (LTG)), называемые ниже как противоэпилептические препараты (ПЭП) ниже) использовали в комбинации с К-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил) фенил]ацетамидом (соединение 1).
Каждый эксперимент состоит из четырех групп лечения.
1. Лекарственная основа (10% полиэтиленгликоль 400 (PEG400)/90% метилцеллюлоза (0,5% в воде; МС0,5%)), за 3 ч до воздействия слухового раздражителя + лекарственная основа, за 1 ч до воздействия слухового раздражителя.
2. Соединение 1 (в 10% PEG400/90% МС0,5%), за 3 ч до воздействия слухового раздражителя + лекарственная основа, за 1 ч до воздействия слухового раздражителя.
- 23 040556
3. Лекарственная основа, за 3 ч до воздействия слухового раздражителя + ПЭП (в 10% PEG400/90%
МС0,5%), за 1 ч до воздействия слухового раздражителя.
4. Соединение 1 (в 10% PEG400/90% МС0,5%), за 3 ч до воздействия слухового раздражителя +
ПЭП (в 10% PEG400/90% МС0,5%), за 1 ч до воздействия слухового раздражителя.
Результаты экспериментов по комбинированной эффективности с использованием соединения 1 и вальпроевой кислоты (VPA) показаны в табл. 1.
Таблица 1
Эффективность соединения 1, VPA или его комбинации у чувствительных к аудиогенным приступам ювенильных мышей DBA/2J, модели генерализованных судорожных приступов (n=9-10/группа) ___________с соответствующей концентрацией в головном мозге и плазме__________
Вид Чувствительные к аудиогенным приступам ювенильные мыши DBA/2J (п = 9-10)
Введение Желудочный зонд, 5 мл/кг в 10 % PEG400 / 90 % МС0.5 %
Оценивание Максимальная фаза приступов, наблюдаемая при воздействии слухового раздражителя. Данные показаны как средние ± Стандартная ошибка среднего значения (SEM)
Статистические данные Тест Крускала-Уоллиса с последующим специальным анализом Данна: * р < 0.05, ** р < 0.01, *** р < 0.001 vs. лекарственная основа; # р < 0.05, ## р < 0.01 , ### р < 0.01 vs. СОЕДИНЕНИЕ 1; + р < 0.05, ++ р < 0.01, +++ р < 0.001 vs. VPA
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг ± лекарственная основа лекарственная основа ± VPA, 30 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг ± VPA, 30 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ±0.0 1.8 ± 0.2 *** 2.9 ± 0.1 ## 2.0 ±0.3 *
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 5228 ± 487 3087 ±297 5104 ± 375 3148 ±296
VPA Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1264 ± 399 23027 ± 3609 1006 ± 117 19933 ± 1648
Переменная Группа лечения
лекарственная основа ± лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг ± лекарственная основа лекарственная основа ± VPA, 100 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг ± VPA, 100 мг/кг
Фаза приступов 2.9 ± 0.1 1.7 ± 0.3 2.7 ± 0.2 0.1 ± 0.1 *** ; +++
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 5233 ± 343 4621 ± 556 5984 ± 336 2819 ± 256
VPA Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 9278 ± 2535 68144 ± 6868 5948 ± 946 63400 ± 3213
- 24 040556
Группа лечения
Переменная лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + VPA, 200 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг ± VPA, 200 мг/кг
Фаза приступов И Концентрация в щ головном мозге И - общая (нг/г) Концентрация в И плазме О - общая (нг/мл) Концентрация в головном мозге < - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 3.0 ± 0.0 1.2 ±0.2 ** 4387 ± 342 2832 ± 260 1.7 ± 0.4 24746 ± 3564 108600 ± 9893 0.0 ± 0.0 *** · + 4994 ± 245 2108 ± 118 27012 ± 6539 109520 ± 11385
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + VPA, 100 мг/кг Соединение 1, 10 мг/кг ± VPA, 100 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 3.0 ± 0.0 2.8 ± 0.2 2.1 ± 0.2 *** ; ### ; ±±
К Концентрация в щ головном мозге К -н - общая (нг/г) И Концентрация в g плазме U - общая (нг/мл) 1895 ± 75 1128 ± 98 2043 ± 178 710 ± 80
Концентрация в головном мозге < - общая (нг/г) > Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 10124 ± 2040 53690 ± 4036 14628 ± 2906 57270 ± 3762
Переменная Фаза приступов Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа 2.9 ± 0.1 Соединение 1, 10 мг/кг + лекарственная основа 2.7 ± 0.3 1452 ± 104 2116 ± 175 лекарственная основа + VPA, 200 мг/кг 1.3 ± 0.3 ** ; # Соединение 1, 10 мг/кг ± VPA, 200 мг/кг 0.8 ± 0.3 *** ; ### 1638 ±52 1155 ±73
СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл)
VPA Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 44222 ± 4088 132578± 10721 34694 ± 4441 122640 ±11703
Как видно из табл. 1, у ювенильных мышей DBA/2J, комбинации соединения 1 с вальпроевой кислотой показали синергетический противоэпилептический эффект на индуцированный аудиогенный приступ по сравнению с эффектами, наблюдаемыми, когда лекарственные средства вводили отдельно. Например, комбинация частично эффективной дозы соединения 1 (30 мг/кг, тяжесть приступа 2, соответствующая клоническому приступу) с неактивной дозой вальпроевой кислоты (100 мг/кг, тяжесть приступа 3, соответствующая тоническому выпрямлению задних конечностей) показала синергетический противоэпилептический эффект и привела к полному подавлению аудиогенно-индуцированных приступов. Синергетический эффект не является результатом фармакокинетического взаимодействия, так как концентрации в плазме крови и в головном мозге соединения 1 и вальпроевой кислоты были одинаковыми после введения соединений по отдельности или в комбинации.
Результаты экспериментов по комбинированной эффективности с использованием соединения 1 и леветирацетама (LEV) показаны в табл. 2.
- 25 040556
Таблица 2
Эффективность соединения 1, LEV или их комбинации у чувствительных к аудиогенным приступам ювенильных мышей DBA/2J, модели генерализованных судорожных приступов (n=9-10/группа) _____________с соответствующей концентрацией в головном мозге и плазме_____________
Вид Чувствительные к аудиогенным приступам ювенильные мыши DBA/2J (п = 9-10)
Введение Желудочный зонд, 5 мл/кг в 10 % PEG400 / 90 % МС0.5 %
Оценивание Максимальная фаза приступов, наблюдаемая при воздействии слухового раздражителя. Данные показаны как средние ± SEM
Статистические данные Тест Крускала-Уоллиса с последующим специальным анализом Данна: * р < 0.05, ** р < 0.01, *** р < 0.001 vs. лекарственная основа; # р < 0.05, ## р < 0.01 , ### р < 0.01 vs. СОЕДИНЕНИЕ 1; + р < 0.05, ++ р < 0.01, +++ р < 0.001 vs. LEV
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1, 30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 3 мг/кг Соединение 1, 30 мг/кг + LEV, 3 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 1.9 ± 0.2 2.6 ± 0.3 0.6 ± 0.2 *** +++
СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 5042 ± 385 4453 ± 283 5956 ± 330 4534 ± 224
LEV Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 675 ± 82 1208 ± 76 714 ± 59 1230 ± 64
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1,30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 10 мг/кг Соединение 1, 30 мг/кг + LEV, 10 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 1.6 ± 0.2 * 1.4 ± 0.3 * 0.3 ± 0.2 ** *
СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 4370 ± 334 4460 ± 322 5466 ± 533 4123 ±315
LEV Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 2307 ± 207 4007 ± 199 2149 ± 142 3877 ± 226
- 26 040556
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1,30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 50 мг/кг Соединение 1, 30 мг/кг + LEV, 50 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 1.9 ± 0.3 0.5 ± 0.2 0.1 ± 0.1 *** #
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 4662 ± 275 4142 ± 178 4690 ± 399 3715 ± 351
LEV Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 11318 ±1440 24156 ± 2669 13484 ± 1379 26208 ± 2403
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 1 мг/кг Соединение 1, 10 мг/кг + LEV, 1 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 2.7 ± 0.2 3.0 ± 0.0 1.6 ± 0.4
1 LEV СОЕДИНЕНИ Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1435 ± 55 1318 ± 77 224 ± 20 541 ± 48 1934 ± 100 1498 ± 112 310 ± 34 564 ± 42
Группа лечения
Переменная лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 3 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + LEV, 3 мг/кг
Фаза приступов 2.8 ± 0.2 2.9 ± 0.1 2.1 ± 0.4 1.1 ± 0.2 **, ##
СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 2379 ± 164 1858 ± 116 2517 ± 190 1598 ± 111
LEV Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 677 ± 70 1170 ± 53 787 ± 39 1250 ± 53
- 27 040556
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 10 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + LEV, 10 мг/кг
Фаза приступов 2.3 ± 0.4 2.7 ± 0.2 1.7 ± 0.4 0.6 ± 0.2 *, ##
СОЕДИНЕНИ ττ,ν Е т Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1965 ± 138 1894 ± 113 2131± 267 4527 ± 473 2026 ± 137 1586 ± 142 2593 ± 169 5779 ±232
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LEV, 50 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + LEV, 50 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 2.7 ± 0.2 1.1 ± 0.3 ** # 0.5 ± 0.2 ***, ###
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1743 ± 158 1785 ± 186 1811± 93 1715 ±124
LEV Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 11098 ± 886 26502 ±2814 12622 ± 549 27010 ± 1349
Как видно из табл. 2, у ювенильных мышей DBA/2J комбинации соединения 1 с леветирацетамом показали синергетический противоэпилептический эффект на индуцированный аудиогенный приступ по сравнению с эффектами, наблюдаемыми, когда лекарственные средства вводили отдельно. Например, комбинация неактивной дозы соединения 1 (10 мг/кг, тяжесть приступа 3, соответствующая тоническому выпрямлению задних конечностей), а неактивная доза леветирацетама (1 мг/кг, тяжесть приступа 3, соответствующая тоническому выпрямлению задних конечностей) показала синергетический противоэпилептический эффект и приводила к аудиогенно индуцированным приступам пониженной степени тяжести (1.6). Синергетический эффект не является результатом фармакокинетического взаимодействия, так как концентрации в плазме крови и в головном мозге соединения 1 и LEV были одинаковыми после введения соединений по отдельности или в комбинации.
Результаты экспериментов по комбинированной эффективности с использованием соединения 1 и ламотриджина (LTG) показаны в табл. 3.
- 28 040556
Таблица 3
Эффективность соединения 1, LTG или их комбинации у чувствительных к аудиогенным приступам ювенильных мышей DBA/2J, модели генерализованных судорожных приступов (n=9-10/группа) с соответствующей концентрацией в головном мозге и плазме
Вид Чувствительные к аудиогенным приступам ювенильные мыши DBA/2J (и = 9Ю)
Введение Желудочный зонд, 5 мл/кг в 10 % PEG400 / 90 % МС0.5 %
Оценивание Максимальная фаза приступов, наблюдаемая при воздействии слухового раздражителя. Данные показаны как средние ± SEM
Статистические данные Тест Крускала-Уоллиса с последующим специальным анализом Данна: * р < 0.05, ** р < 0.01, *** р < 0.001 vs. лекарственная основа; # р < 0.05, ## р < 0.01 , ### р < 0.01 vs. СОЕДИНЕНИЕ 1; + р < 0.05, ++ р < 0.01, +++ р < 0.001 vs. LTG
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа Соединение 1, 30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа ± LTG, 3 мг/кг Соединение 1,30 мг/кг ± LTG, 3 мг/кг
Фаза приступов 2.7 ± 0.2 2.0 ± 0.3 1.9 ± 0.2 0.9 ± 0.3
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 4558 ±317 4652 ± 243 5032 ± 238 4550 ± 293
LTG Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1491± 128 293 ± 27 1367 ± 100 284 ± 18
Группа лечения
Переменная Фаза приступов лекарственная основа ± лекарственная основа 3.0 ± 0.0 Соединение 1, 30 мг/кг ± лекарственная основа 2.1 ± 0.2 лекарственная основа ± LTG, 10 мг/кг 1.4 ± 0.3 Соединение 1, 30 мг/кг ± LTG, 10 мг/кг 0.2 ± 0.2
т тг СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 4224 ± 261 4556 ± 285 3262 ± 144 1203 ± 77 *** ## 4260 ± 350 3965 ± 372 3658 ± 310 1332 ± 102
- 29 040556
Переменная Группа лечения
лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LTG, 30 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 30 мг/кг + LTG, 30 мг/кг
Фаза приступов 3.0 ± 0.0 1.9 ± 0.3 0.2 ± 0.2 *** # 0.0 ± 0.0 *** ##
СОЕДИНЕНИЕ 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 3618 ± 159 3968 ± 258 3286 ± 170 2915 ± 150
1 LTG Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 8888 ± 248 3562 ±165 8562 ± 853 2797 ± 475
Группа лечения
Переменная лекарственная основа + лекарственная основа СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + лекарственная основа лекарственная основа + LTG, 10 мг/кг СОЕДИНЕНИЕ 1, 10 мг/кг + LTG, 10 мг/кг
Фаза приступов 2.9 ± 0.1 2.8 ± 0.2 1.1 ± 0.3 ***, ### 1.4 ± 0.3 **, ##
СОЕДИНЕНИ Е 1 Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 1197 ± 80 1522 ± 109 1420 ± 165 1286 ± 140
LTG Концентрация в головном мозге - общая (нг/г) Концентрация в плазме - общая (нг/мл) 4054 ± 323 930 ± 77 3687 ± 393 859 ± 101
Как видно из табл. 3, у ювенильных мышей DBA/2J, комбинации соединения 1 с ламотриджином показали синергетический противоэпилептический эффект на индуцированный аудиогенный приступ по сравнению с эффектами, наблюдаемыми, когда лекарственные средства вводили отдельно. Например, комбинация частично эффективной дозы соединения 1 (30 мг/кг, тяжесть приступа 2, соответствующая клоническому приступу) и частично эффективной дозы ламотриджина (3 мг/кг, тяжесть приступа 2, соответствующая клоническому приступу) показала увеличенный противоэпилептический эффект и привела к аудиогенно индуцированным приступам пониженной степени тяжести (1 соответствующей неконтролируемым судорогам). Эффект не является результатом фармакокинетического взаимодействия, так как концентрации в плазме крови и в головном мозге соединения 1 и ламотриджина были одинаковыми после введения соединений по отдельности или в комбинации.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение 1.
Фармацевтическую композицию, содержащую 10 мг соединения 1, готовили в виде твердых желатиновых капсул (350 мг), с использованием нижеследующих ингредиентов:
- 30 040556
Ингредиенты Роль мг/кпс %
СОЕДИНЕНИЕ 1 Активное 10.00 2.86
вещество
МКЦ (Avicel РН101) Наполнитель 1 207.38 59.25
Маннит (Parteck М200) Наполнитель 2 88.87 25.39
ПВП (Повидон, Коллидон 30) Связующее 17.50 5.00
вещество
сшитый ПВП (Кросповидон, Коллидон CL) Разрыхлитель 17.50 5.00
Безводный диоксид кремния (Aerosil 200) Вещество, способствующе е скольжению 5.25 1.50
Стеарат магния Смазывающее 3 so 1.00
(LUB Stab) вещество
Общее 350.00 100.00
Сокращения: кпс: капсула; МКЦ: микрокристаллическая целлюлоза;
ПВП: поливинилпирролидон.
Т вердые желатиновые капсулы могут быть получены в соответствии со следующим способом:
Стадия Операция
1 Просеивание внутренней фазы (смесь МКЦ, маннита, повидона и кросповидона) с помощью сита 800 мкм
2 Перемешивание с помощью шейкерного миксера Turbula® (10 мин. при 32 об./мин.: Смесь А)
3 Объединение СОЕДИНЕНИЯ 1 со смесью А (1 : 5 по весу) и перемешивание с помощью шейкерного миксера Turbula® (15 мин. при 32 об./мин.: Смесь В)
4 Просеивание Смеси В с помощью сита 800 мкм
5 Перемешивание смеси В с помощью шейкерного миксера Turbula® (15 мин. при 32 об./мин.)
6 Перенос Смеси В в емкость с остальной Смесью А (Смесь С)
7 Перемешивание Смеси С с помощью шейкерного миксера Turbula® (15 мин. при 32 об./мин.)
8 Прессование и грануляция на сите 800 мкм посредством роликового пресса (Mini-Pactor)
9 Перемешивание с помощью шейкерного миксера Turbula® (10 мин. при 32 об./мин.)
10 Просеивание безводного диоксида кремния (вещество, способствующее скольжению) с помощью сита 800 мкм и добавление к Смеси С
11 Перемешивание с помощью шейкерного миксера Turbula® (2 мин. при 32 об./мин.: Смесь D)
12 Просеивание стеарата магния (Lubricant) с помощью сита 800 мкм и добавление к Смеси D
13 Перемешивание с помощью шейкерного миксера Turbula® (10 мин. при 32 об./мин.: Смесь A)Turbula® (2 мин. при 32 об./мин.: Смесь Е)
14 Капсулирование с твердыми желатиновыми капсулами 0 размера
об/мин: число оборотов в минуту.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая комбинация, содержащая первое активное вещество, которое представляет собой N-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил) фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль, и второе активное вещество, обладающее противоэпилептическим действием, или его фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5H-дибензо[b,f]азепин-5-кαрбоксамид, (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион, 6-(2,3дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, (8)-2-(2-оксопирролидин-1 -ил)бутанамид, 10,11 -дигидро-10оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, 2-пропилпентановую кислоту, N-(5-сульфамоил-1,3,4тиадиазол-2-ил)ацетамид, (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанαмид, 7-хлор-1-метил-5фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион, 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он, (S)-10ацетокси-10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азеnин-5-карбоксамид, (3-карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат, 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту, (R)-2-ацетαмидо-N-бензuл-3-метоксипропанамид, 5'(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-он, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион, 5,5дифенилимидазолидин-2,4-дион, 2-(2-оксопирролидин-1-ил)ацетамид, (3S)-3-(αмuнометuл)-5-метuл-
    - 31 040556 гексановую кислоту, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион, этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат, 1 -(2,6-дифторбензил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамид, (RS)-(E)-4,4-диметил-1-[3,4(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3-ол, (3R)- 1-[4,4-бис(3 -метил-2-тиенил)-3-бутен-1 -ил] -3 -пиперидинкарбоновую кислоту, 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-D-фруктопиранозы сульфамат, (RS)-4аминогекс-5-еновую кислоту и бензо[d]изоксазол-3-илметансульфонамид или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
  3. 3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион, 6-(2,3дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, (S)-2-(2-оксопирролидин-1 -ил)бутанамид, 10,11 -дигидро-10оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид и 2-пропилпентановую кислоту или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
  4. 4. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион, 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид, 2-пропилпентановую кислоту и 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
  5. 5. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество выбирают из группы, включающей (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид и 2-пропилпентановую кислоту или фармацевтически приемлемую соль любого из приведенных выше.
  6. 6. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество представляет собой (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество представляет собой 2пропилпентановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  8. 8. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой второе активное вещество представляет собой (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  9. 9. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-8, в которой первое и второе активные вещества содержатся в одной фармацевтической композиции.
  10. 10. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-8, в которой первое и второе активные вещества содержатся в отдельных фармацевтических композициях.
  11. 11. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения эпилепсии.
  13. 13. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения тонико-клонических и/или абсансных приступов.
  14. 14. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала К-[1-(5-цианопиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала 5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, (RS)-3-этил-3метил-пирролидин-2,5-дион, 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид, 10,11-дигидро-10-оксо-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, 2-пропилпентановую кислоту, N-(5-сульфамоuл-1,3,4-тuадuазол-2-uл)ацетамuд, (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил] бутанамид, 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион, 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он, (S)-10-ацетокси-10,11 -дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, (3 карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат, 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту, (R)-2ацетамидо-К-бензил-3-метоксипропанамид, 5'-(2-цианофенил)-1'-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-он, 5этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион, 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион, 2-(2-оксопирролидин-1ил)ацетамид, (3S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион, этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат, 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, (RS)-(S)-4,4-диметил-1 -[3,4-(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3-ол, (3R)-1 -[4,4-бис(3 метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту, 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-β-Dфруктопиранозы сульфамат, (RS)-4-аминогекс-5-еновую кислоту или бензо[d]изоксазол-3илметансульфонамид или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего начала 5Hдибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид, (RS)-3-этил-3-метил-пирролидин-2,5-дион, 6-(2,3-дихлорфенил)1,2,4-триазин-3,5-диамин, (S)-2-(2-оксопирролидин-1-ил)бутанамид, 10,11-дигидро-10-оксо-5Ндибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, 2-пропилпентановую кислоту, N-(5-сульфамоuл-1,3,4-тuадuазол-2ил)ацетамид, (2S)-2-[(4R)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1-ил]бутанамид, 7-хлор-1-метил-5-фенил-1,5бензодиазепин-2,4-дион, 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3-дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он, (S)-10-ацетокси10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-карбоксамид, (3-карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат, 1-
    - 32 040556 (аминометил)циклогексануксусную кислоту, Щ)-2-ацетамидо-И-бензил-3-метоксипропанамид, 5'-(2цианофенил)-Г-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(1'Н)-он, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион, 5,5дифенилимидазолидин-2,4-дион, 2-(2-оксопирролидин-1 -ил)ацетамид, (3 S)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион, этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат, 1 -(2,6-дифторбензил)-1 Η-1,2,3 -триазол-4-карбоксамид, (RS)-(E)-4,4-дим етил-1-[3,4(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3 -ол, (3 R) -1 -[4,4-бис(3 -метил-2-тиенил)-3 -бутен-1 -ил] -3 -пиперидинкарбоновую кислоту, 2,3:4,5-бис-О-(1-метилэтилиден)-Р-О-фруктопиранозы сульфамат, (RS)-4аминогекс-5-еновую кислоту или бензо[<1]изоксазол-3-илметансульфонамид или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель, причем фармацевтическую композицию вводят в комбинации со второй фармацевтической композицией, содержащей в качестве действующего начала ]\1-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1-трифторметилциклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
  16. 16. Набор частей, включающий в себя первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала М-[1-(5-циано-пиридин-2-илметил)-1Н-пиразол-3-ил]-2-[4-(1трифторметил-циклопропил)фенил]ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель; и вторую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве действующего начала 5Н-дибензо[Ь,1]азепин-5-карбоксамид, (RS)-3-этил-3-метилпирролидин-2,5-дион, 6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин, (S)-2-(2-оксопирролидин-1ил)бутанамид, 10,11-дигидро-10-оксо-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид, 2-пропилпентановую кислоту, М-(5-сульфамоил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид, (28)-2-[(4Е)-2-оксо-4-пропилпирролидин-1ил] бутанамид, 7-хлор-1 -метил-5 -фенил-1,5-бензодиазепин-2,4-дион, 5-(2-хлорфенил)-7-нитро-1,3дигидро-1,4-бензодиазепин-2-он, (S)-10-ацетокси-10,11 -дигидро-5Н-дибенз[Ь,1]азепин-5-карбоксамид, (3 карбамоилокси-2-фенилпропил)карбамат, 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту, (R)-2ацетамидо-И-бензил-З-метоксипропанамид, 5'-(2-цианофенил)-Г-фенил-2,3'-бипиридинил-6'(ГН)-он, 5этил-5-фенил-1,3-диазинан-2,4,6-трион, 5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион, 2-(2-оксопирролидин-1ил)ацетамид, (38)-3-(аминометил)-5-метилгексановую кислоту, 5-этил-5-фенил-1,3-диазинан-4,6-дион, этил (2-амино-4-((4-фторбензил)амино)фенил)карбамат, 1-(2,6-дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4карбоксамид, (RS)-(E)-4,4-дим етил-1 -[3,4-(метилендиокси)фенил] -1 -пентен-3 -ол, (3R)-1 -[4,4-бис(3 метил-2-тиенил)-3-бутен-1-ил]-3-пиперидинкарбоновую кислоту, 2,3:4,5-бис-О-( 1 -метилэтилиден)-Р-Офруктопиранозы сульфамат, Щ8)-4-аминогекс-5-еновую кислоту или бензо[<1]изоксазол-3илметансульфонамид или фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один терапевтически инертный наполнитель.
EA201991428 2016-12-16 2017-12-15 Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа EA040556B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EPPCT/EP2016/081455 2016-12-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EA040556B1 true EA040556B1 (ru) 2022-06-22

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017378092B2 (en) Pharmaceutical combination comprising a T-type calcium channel blocker
CA2847235C (en) Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
RU2261093C2 (ru) Производное пирролидинацетамида или его комбинация для лечения расстройств цнс
Malami et al. Anticonvulsant properties of methanol leaf extract of Laggera aurita Linn. F.(Asteraceae) in laboratory animals
EA017915B1 (ru) Kcnq-открыватели калиевых каналов, применяемые для лечения или ослабления симптомов шизофрении
UA125756C2 (uk) Фармацевтична комбінація, що містить понесимод
SK10552002A3 (sk) Kombinácia a jej použitie
Agbo et al. Therapeutic efficacy of voltage-gated sodium channel inhibitors in epilepsy
JP7265526B2 (ja) てんかん治療剤
EA040556B1 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа
Sheardown Muscarinic M1receptor agonists and M2 receptor antagonists as therapeutic targets in Alzheimer’s disease
BR112019011208B1 (pt) Combinação farmacêutica e seu uso
Reiss et al. The nociceptin orphanin FQ peptide receptor agonist, Ro64-6198, impairs recognition memory formation through interaction with glutamatergic but not cholinergic receptor antagonists
Asif A review on antiepileptic drug and their uses, mechanism of actions, adverse effects and drug interaction
Abd-Allah et al. Anticonvulsant Classes and Possible Mechanism of Actions
Pisani et al. Principles and current issues of antiepileptic drug therapy
Palmer et al. [S]-AR-R 15896AR—A Novel Anticonvulsant: Acute Safety, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties
SK12962000A3 (sk) Použitie antagonistu d1/d5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva
Verma et al. Ezogabine: development and role in the management of epileptic seizures
WO2004096217A1 (en) Use of n-type calcium channel inhibitors in treating demyelinating diseases
Chaudhry et al. Newer Anti Epileptic Drugs
CZ20003004A3 (cs) Použití antagonistů D1/D5 pro léčbu obsesivně kompulzivní choroby, somatoformních chorob, disociativních chorob, poruch příjmu potravy, impulzivních poruch jednání a autismu
JP2003104885A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤