JP2003104885A - セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤 - Google Patents
セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤Info
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- JP2003104885A JP2003104885A JP2001302988A JP2001302988A JP2003104885A JP 2003104885 A JP2003104885 A JP 2003104885A JP 2001302988 A JP2001302988 A JP 2001302988A JP 2001302988 A JP2001302988 A JP 2001302988A JP 2003104885 A JP2003104885 A JP 2003104885A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 セロトニン再取り込み阻害剤の活性を増強
し、気分障害あるいは不安障害等の疾患を効果的に治療
することができる医薬を得る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体は、セロトニン再取り込み阻害剤の活性を
増強する。 【効果】 一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体がセロトニン再取り込み阻害剤の活性を増強す
るので、セロトニン再取り込み阻害剤の投与量を減らす
ことができる。また、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒ
ドロピリジン誘導体と、セロトニン再取り込み阻害剤を
組み合わせることによって、治療効果を速やかに発現さ
せることができる。 【化１】
し、気分障害あるいは不安障害等の疾患を効果的に治療
することができる医薬を得る。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピ
リジン誘導体は、セロトニン再取り込み阻害剤の活性を
増強する。 【効果】 一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体がセロトニン再取り込み阻害剤の活性を増強す
るので、セロトニン再取り込み阻害剤の投与量を減らす
ことができる。また、一般式（Ｉ）で示されるテトラヒ
ドロピリジン誘導体と、セロトニン再取り込み阻害剤を
組み合わせることによって、治療効果を速やかに発現さ
せることができる。 【化１】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式（I）で表され
るテトラヒドロピリジン誘導体のセロトニン再取り込み
阻害剤の作用増強効果を利用した、うつ病、気分変調症
等の気分障害、全般性不安障害、パニック障害、恐怖
症、強迫性障害、外傷後ストレス障害等の不安障害、摂
食障害、片頭痛、記憶障害、学習障害、神経変性疾患、
痛み、性的障害、注意欠陥多動性障害あるいは消化性潰
瘍等の疾患の予防剤あるいは治療剤に関する。
るテトラヒドロピリジン誘導体のセロトニン再取り込み
阻害剤の作用増強効果を利用した、うつ病、気分変調症
等の気分障害、全般性不安障害、パニック障害、恐怖
症、強迫性障害、外傷後ストレス障害等の不安障害、摂
食障害、片頭痛、記憶障害、学習障害、神経変性疾患、
痛み、性的障害、注意欠陥多動性障害あるいは消化性潰
瘍等の疾患の予防剤あるいは治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】うつ病、気分変調症等の気分障害、全般
性不安障害、パニック障害、恐怖症等の不安障害、ある
いは摂食障害等の疾患を治療又は予防する薬剤として、
セロトニン神経の伝達活性を増大させる薬剤、例えば、
セロトニン再取り込み部位に結合し、セロトニンの再取
り込みを阻害する薬剤が使用されている。取り分け、セ
ロトニンの再取り込みを選択的に阻害する選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）例えば、フルオキセ
チン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、
セルトラリンは、近年汎用されている。
性不安障害、パニック障害、恐怖症等の不安障害、ある
いは摂食障害等の疾患を治療又は予防する薬剤として、
セロトニン神経の伝達活性を増大させる薬剤、例えば、
セロトニン再取り込み部位に結合し、セロトニンの再取
り込みを阻害する薬剤が使用されている。取り分け、セ
ロトニンの再取り込みを選択的に阻害する選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）例えば、フルオキセ
チン、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、
セルトラリンは、近年汎用されている。
【０００３】しかし、これらの選択的セロトニン再取り
込み阻害剤は、単独投与では、例えばうつ病の治療に用
いる場合には、充分な治療効果を発揮するまでに、3週
間から4週間、パニック障害や強迫性障害の治療に用い
る場合には4週間から6週間あるいはそれ以上の長期の投
与期間が必要とされる。選択的セロトニン再取り込み阻
害剤は、気分障害あるいは不安障害を中心とした様々な
疾患に有効であるが、上述したように治療効果が発揮さ
れるまでに時間がかかるという点で充分満足できるもの
ではなかった。
込み阻害剤は、単独投与では、例えばうつ病の治療に用
いる場合には、充分な治療効果を発揮するまでに、3週
間から4週間、パニック障害や強迫性障害の治療に用い
る場合には4週間から6週間あるいはそれ以上の長期の投
与期間が必要とされる。選択的セロトニン再取り込み阻
害剤は、気分障害あるいは不安障害を中心とした様々な
疾患に有効であるが、上述したように治療効果が発揮さ
れるまでに時間がかかるという点で充分満足できるもの
ではなかった。
【０００４】これは、セロトニン神経の活性に抑制性の
影響を及ぼす、細胞体の5-HT1A受容体が、数週間SSRIを
投与することにより脱感作してその抑制性の影響が弱ま
るまで、セロトニン神経の活性が十分増強しないためと
考えられている。セロトニン再取り込み阻害剤の効果を
増強する化合物として、5-HT1受容体、特に5-HT1A受容
体のアンタゴニストが公知である。（特開平２００１−
９７９７８号、特開平８−３０３５号、特表平１１−５
０４０３７号）。しかし、シナプス後部に存在する5-HT
1A受容体を遮断し、増強効果を相殺してしまうことがあ
るという点で、まだ十分満足できるものではない。
影響を及ぼす、細胞体の5-HT1A受容体が、数週間SSRIを
投与することにより脱感作してその抑制性の影響が弱ま
るまで、セロトニン神経の活性が十分増強しないためと
考えられている。セロトニン再取り込み阻害剤の効果を
増強する化合物として、5-HT1受容体、特に5-HT1A受容
体のアンタゴニストが公知である。（特開平２００１−
９７９７８号、特開平８−３０３５号、特表平１１−５
０４０３７号）。しかし、シナプス後部に存在する5-HT
1A受容体を遮断し、増強効果を相殺してしまうことがあ
るという点で、まだ十分満足できるものではない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】セロトニン再取り込み
阻害剤の活性を増強し、気分障害あるいは不安障害等の
疾患を効果的に治療することができる医薬をを得る。
阻害剤の活性を増強し、気分障害あるいは不安障害等の
疾患を効果的に治療することができる医薬をを得る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体が、セロ
トニン再取り込み阻害剤の作用増強効果を有することを
見出した。一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体を利用することによりにより、うつ病、気分変
調症等の気分障害、全般性不安障害、パニック障害、恐
怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害等の不安障害、
摂食障害、片頭痛、記憶障害、学習障害、神経変性疾
患、睡眠障害、痛み、性的障害、注意欠陥多動性障害あ
るいは消化性潰瘍等の疾患を効果的に治療または予防す
ることが可能となる。
（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジン誘導体が、セロ
トニン再取り込み阻害剤の作用増強効果を有することを
見出した。一般式（Ｉ）で示されるテトラヒドロピリジ
ン誘導体を利用することによりにより、うつ病、気分変
調症等の気分障害、全般性不安障害、パニック障害、恐
怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害等の不安障害、
摂食障害、片頭痛、記憶障害、学習障害、神経変性疾
患、睡眠障害、痛み、性的障害、注意欠陥多動性障害あ
るいは消化性潰瘍等の疾患を効果的に治療または予防す
ることが可能となる。
【０００７】本発明者らは、一般式（Ｉ）で示されるテ
トラヒドロピリジン誘導体は、セロトニン再取り込み阻
害作用を有する化合物と組み合わせて用いることによ
り、例えば、効果、安全性、投与量、使用方法等におい
て、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物の単
一投与には見られなかった格別顕著な効果を引き出せる
ことを見出した。ここでいう、セロトニン再取り込み阻
害剤の作用増強とは、セロトニン神経の活性に影響を与
えてシナプス間隙のセロトニン濃度を高める、あるいは
セロトニンが作用するシナプス後線維の活性を賦活また
は抑制すること等により、結果としてセロトニン再取り
込み阻害剤の示す薬理学的効力を増強することを示す。
トラヒドロピリジン誘導体は、セロトニン再取り込み阻
害作用を有する化合物と組み合わせて用いることによ
り、例えば、効果、安全性、投与量、使用方法等におい
て、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物の単
一投与には見られなかった格別顕著な効果を引き出せる
ことを見出した。ここでいう、セロトニン再取り込み阻
害剤の作用増強とは、セロトニン神経の活性に影響を与
えてシナプス間隙のセロトニン濃度を高める、あるいは
セロトニンが作用するシナプス後線維の活性を賦活また
は抑制すること等により、結果としてセロトニン再取り
込み阻害剤の示す薬理学的効力を増強することを示す。
【０００８】セロトニン再取り込み阻害剤としては、セ
ロトニンの再取り込みを阻害することにより薬効を示す
ものであればいかなるものでも構わないが、例えば、一
般的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
に分類されるシタロプラム、フルオキセチン、フルボキ
サミン、セルトラリン、パロキセチンおよびその薬学的
に許容される塩類等の他、セロトニン選択的でなくと
も、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物、例
えば、選択的セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み
阻害剤（ＳＮＲＩ）に分類されるミルナシプラン、ベン
ラファキシン、デュロキセチン、シブトラミンおよびそ
の薬学的に許容される塩類、三環系抗うつ薬に分類され
るイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、ク
ロミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ロフ
ェプラミンおよびその薬学的に許容される塩類が挙げら
れるがこれらに限定されない。
ロトニンの再取り込みを阻害することにより薬効を示す
ものであればいかなるものでも構わないが、例えば、一
般的に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）
に分類されるシタロプラム、フルオキセチン、フルボキ
サミン、セルトラリン、パロキセチンおよびその薬学的
に許容される塩類等の他、セロトニン選択的でなくと
も、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物、例
えば、選択的セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み
阻害剤（ＳＮＲＩ）に分類されるミルナシプラン、ベン
ラファキシン、デュロキセチン、シブトラミンおよびそ
の薬学的に許容される塩類、三環系抗うつ薬に分類され
るイミプラミン、アミトリプチリン、アモキサピン、ク
ロミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ロフ
ェプラミンおよびその薬学的に許容される塩類が挙げら
れるがこれらに限定されない。
【０００９】あるいは、他の機序によりセロトニン神経
伝達活性を賦活する作用を有する化合物、例えば、モノ
アミンオキシダーゼ阻害剤に分類されるセレギニン、モ
クロベマイドおよびその薬学的に許容される塩類などに
ついても例示される。
伝達活性を賦活する作用を有する化合物、例えば、モノ
アミンオキシダーゼ阻害剤に分類されるセレギニン、モ
クロベマイドおよびその薬学的に許容される塩類などに
ついても例示される。
【００１０】一般式（I）で表されるテトラヒドロピリ
ジン誘導体としては、たとえば式（II）で表されるN−
ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]
チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドのラセ
ミ体又は一方の光学異性体又はそれらの酸付加塩があげ
られる。これら、セロトニン再取り込み阻害剤の作用増
強剤は、セロトニン再取り込み阻害剤の効果を高め、セ
ロトニン神経活性を調整することにより治療・予防可能
な疾患を、より速やかに、より安全に治療・予防するこ
とが可能となる。
ジン誘導体としては、たとえば式（II）で表されるN−
ピペロニル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]
チエノ[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドのラセ
ミ体又は一方の光学異性体又はそれらの酸付加塩があげ
られる。これら、セロトニン再取り込み阻害剤の作用増
強剤は、セロトニン再取り込み阻害剤の効果を高め、セ
ロトニン神経活性を調整することにより治療・予防可能
な疾患を、より速やかに、より安全に治療・予防するこ
とが可能となる。
【００１１】セロトニン再取り込み阻害の作用を増強す
ることにより治療・予防可能な疾患としては、例えば、
うつ病、気分変調症等の気分障害、全般性不安障害、パ
ニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害
等の不安障害、摂食障害、片頭痛、記憶障害、学習障
害、神経変性疾患、痛み、睡眠障害、性的障害、注意欠
陥多動障害あるいは消化性潰瘍等が挙げられるがこれら
に限定されない。本発明の一般式（I）で示される化合
物は、公知の方法、例えば、特開平８−５３４５８号公
報、特開平５−１６３２７８号公報等に示されている方
法等に従って合成することができる。
ることにより治療・予防可能な疾患としては、例えば、
うつ病、気分変調症等の気分障害、全般性不安障害、パ
ニック障害、恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害
等の不安障害、摂食障害、片頭痛、記憶障害、学習障
害、神経変性疾患、痛み、睡眠障害、性的障害、注意欠
陥多動障害あるいは消化性潰瘍等が挙げられるがこれら
に限定されない。本発明の一般式（I）で示される化合
物は、公知の方法、例えば、特開平８−５３４５８号公
報、特開平５−１６３２７８号公報等に示されている方
法等に従って合成することができる。
【００１２】これらの一般式（I）で表されるテトラヒ
ドロピリジン誘導体と、選択的セロトニン再取り込み阻
害作用を有する化合物を組み合わせる場合、質量比とし
て、１：１００〜１００：１、より好ましくは１：５０
〜５０：１、さらに好ましくは１：２５〜２５：１が挙
げられる。組み合わせとは、テトラヒドロピリジン誘導
体と、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物を
混合し、一つの組成物とする場合もあれば、一つの組成
物とせずに同時に投与する場合、あるいは逐次的に投与
する場合も含む。
ドロピリジン誘導体と、選択的セロトニン再取り込み阻
害作用を有する化合物を組み合わせる場合、質量比とし
て、１：１００〜１００：１、より好ましくは１：５０
〜５０：１、さらに好ましくは１：２５〜２５：１が挙
げられる。組み合わせとは、テトラヒドロピリジン誘導
体と、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合物を
混合し、一つの組成物とする場合もあれば、一つの組成
物とせずに同時に投与する場合、あるいは逐次的に投与
する場合も含む。
【００１３】一つの組成物とする場合、それぞれの成分
は、分離していても互いにコンジュゲートしていてもよ
い。適宜、好ましい、担体、賦形剤、安定化剤、酸化防
止剤、防腐剤、界面活性剤等の添加物を加えてもよい。
正確な投与量は、疾患およびその重症度、年齢、性別、
体重等により異なるので適宜選択すればよいが、例え
ば、一般式（I）で表されるテトラヒドロピリジン誘導
体は、０．０１ 〜１００mg/kg・日、好ましくは０．０
１ 〜５０ mg/kg・日、さらに好ましくは０．０２ mg〜
４０ mg/kg・日、セロトニン再取り込み阻害作用を有す
る化合物は、例えば、０．０１〜５０ mg/kg、好ましく
は０．０１〜２０ mg/kg/日、さらに好ましくは０．０
２〜１０ mg/kg・日である。
は、分離していても互いにコンジュゲートしていてもよ
い。適宜、好ましい、担体、賦形剤、安定化剤、酸化防
止剤、防腐剤、界面活性剤等の添加物を加えてもよい。
正確な投与量は、疾患およびその重症度、年齢、性別、
体重等により異なるので適宜選択すればよいが、例え
ば、一般式（I）で表されるテトラヒドロピリジン誘導
体は、０．０１ 〜１００mg/kg・日、好ましくは０．０
１ 〜５０ mg/kg・日、さらに好ましくは０．０２ mg〜
４０ mg/kg・日、セロトニン再取り込み阻害作用を有す
る化合物は、例えば、０．０１〜５０ mg/kg、好ましく
は０．０１〜２０ mg/kg/日、さらに好ましくは０．０
２〜１０ mg/kg・日である。
【００１４】一つの組成物とした場合の投与方法として
は、経口投与あるいは非経口投与等が挙げられる。ま
た、一つの組成物としない場合は、一般式（I）で表さ
れるテトラヒドロピリジン誘導体を経口又は非経口によ
り投与し、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合
物を経口又は非経口により投与することが例としてあげ
られる。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆
粒剤、液剤、エリキシル剤等が用いられ、非経口投与剤
としては、無菌的な液剤として用いられる。
は、経口投与あるいは非経口投与等が挙げられる。ま
た、一つの組成物としない場合は、一般式（I）で表さ
れるテトラヒドロピリジン誘導体を経口又は非経口によ
り投与し、セロトニン再取り込み阻害作用を有する化合
物を経口又は非経口により投与することが例としてあげ
られる。経口剤としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、顆
粒剤、液剤、エリキシル剤等が用いられ、非経口投与剤
としては、無菌的な液剤として用いられる。
【００１５】経口剤の場合は、通常有効成分を賦形剤と
共に、あるいはそれなしに錠剤等に製剤化される。この
際に用いられる賦形剤としては、ゼラチン、乳糖、グル
コース等の糖類、小麦澱粉、米澱粉、とうもろこし澱粉
等の澱粉類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等の脂肪酸塩、タルク、植物油、ステアリル
アルコール、ベンジルアルコール等のアルコール、ガ
ム、ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
共に、あるいはそれなしに錠剤等に製剤化される。この
際に用いられる賦形剤としては、ゼラチン、乳糖、グル
コース等の糖類、小麦澱粉、米澱粉、とうもろこし澱粉
等の澱粉類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウム等の脂肪酸塩、タルク、植物油、ステアリル
アルコール、ベンジルアルコール等のアルコール、ガ
ム、ポリアルキレングリコール等が挙げられる。
【００１６】通常これらの経口剤では、０．０１〜８０
重量％、好ましくは０.０１〜６０重量％の有効成分を
含む例が挙げられる。液剤の場合、０.０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁剤またはシロップが例示され
る。この場合の担体としては、香料、シロップ、製剤学
的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。非経口剤の場合
は、通常有効成分を溶剤と共に、あるいはそれなしに製
剤化することも可能である。注射剤の場合、溶液を等張
にするために、食塩またはグルコース等の溶質を添加し
た無菌溶液とすることが好ましい。
重量％、好ましくは０.０１〜６０重量％の有効成分を
含む例が挙げられる。液剤の場合、０.０１〜２０重量
％の有効成分を含む懸濁剤またはシロップが例示され
る。この場合の担体としては、香料、シロップ、製剤学
的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。非経口剤の場合
は、通常有効成分を溶剤と共に、あるいはそれなしに製
剤化することも可能である。注射剤の場合、溶液を等張
にするために、食塩またはグルコース等の溶質を添加し
た無菌溶液とすることが好ましい。
【００１７】注射用の適当な溶剤としては、例えば、滅
菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩
水、ブドウ糖、静脈内注射用液体、電解質溶液（静脈内
注射用）等が挙げられる。これらの注射液の場合には、
通常０.０１〜２０重量%、好ましくは０.０１〜１０重
量％の有効成分を含むようにすることが良い。
菌水、塩酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩
水、ブドウ糖、静脈内注射用液体、電解質溶液（静脈内
注射用）等が挙げられる。これらの注射液の場合には、
通常０.０１〜２０重量%、好ましくは０.０１〜１０重
量％の有効成分を含むようにすることが良い。
【００１８】テトラヒドロピリジン誘導体と、選択的セ
ロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせは、例えば、固
形物（例えば、粉末、顆粒状）、または液状の製剤を混
合して単位投与形態の薬物組成物とすることもできる
し、両者とも固形であれば個別に製剤化したものを一つ
の包装とすることもできうる。また、個別に製剤化した
ものを別々の包装として、これをキットの形としたもの
を用いることができるが、これらに限定されない。
ロトニン再取り込み阻害剤の組み合わせは、例えば、固
形物（例えば、粉末、顆粒状）、または液状の製剤を混
合して単位投与形態の薬物組成物とすることもできる
し、両者とも固形であれば個別に製剤化したものを一つ
の包装とすることもできうる。また、個別に製剤化した
ものを別々の包装として、これをキットの形としたもの
を用いることができるが、これらに限定されない。
【００１９】また、さらに驚くべきことに、本発明者ら
は、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピリジン誘導
体、例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の一方のラセ
ミ体や、あるいは、N-シクロヘキシ−1，2，3，4，−テ
トラヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-c]ピリジン−３−カル
ボアミド等は、それ自体単独でも、投与量を選択するこ
とにより、パニック障害、恐怖症、強迫性障害等の不安
障害あるいは摂食障害等に対する強い改善効果を示すこ
とを見出した。
は、一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピリジン誘導
体、例えば、式（ＩＩ）で示される化合物の一方のラセ
ミ体や、あるいは、N-シクロヘキシ−1，2，3，4，−テ
トラヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3-c]ピリジン−３−カル
ボアミド等は、それ自体単独でも、投与量を選択するこ
とにより、パニック障害、恐怖症、強迫性障害等の不安
障害あるいは摂食障害等に対する強い改善効果を示すこ
とを見出した。
【００２０】
【発明の実施の形態】次いで、本発明の実施例を挙げて
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限
定されるものではない。
具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって限
定されるものではない。
【００２１】
【実施例１】不安条件下でのラット脳における細胞外セ
ロトニン濃度に及ぼすシタロプラムとテトラヒドロピリ
ジン誘導体の併用効果：ラットを不安条件下に置くた
め、Fanselow MSら(Behav. Neurosci., 102(2)233,198
8)の報告、井上猛（北海道医誌, 68, 377, 1993)の報告
などを参照し、以下のような条件恐怖ストレスをラット
に与え、不安条件下で脳内セロトニン濃度をマイクロダ
イアリシス法により測定した。不安条件下でのダイアリ
シス法については、橋本ら(Eur. J. Pharmacol., 378,
23, 1999)が行った方法に準じて行った。
ロトニン濃度に及ぼすシタロプラムとテトラヒドロピリ
ジン誘導体の併用効果：ラットを不安条件下に置くた
め、Fanselow MSら(Behav. Neurosci., 102(2)233,198
8)の報告、井上猛（北海道医誌, 68, 377, 1993)の報告
などを参照し、以下のような条件恐怖ストレスをラット
に与え、不安条件下で脳内セロトニン濃度をマイクロダ
イアリシス法により測定した。不安条件下でのダイアリ
シス法については、橋本ら(Eur. J. Pharmacol., 378,
23, 1999)が行った方法に準じて行った。
【００２２】Sprague-Dawley系雄性ラットを電撃箱に入
れ、床のグリッドを通して、電撃（1.0 mA、30秒を30
回）を2日間連続して与えた。2日目の電撃を与えた後に
引き続いて、ラットをペントバルビタールナトリウム
（30 mg/kg, i.p.）麻酔後、脳定位固定装置に固定し、
Paxinos とWatsonの脳図譜（Paxinos G., Watson C.(19
86):The rat brain in stereotaxic coordinates, Acad
emic Press, New York）に従い、内側前頭前野部位（br
egmaより前3.2 mm、側方0.8 mm、深さ1.0 mm）にガイド
カニューレを固定した。
れ、床のグリッドを通して、電撃（1.0 mA、30秒を30
回）を2日間連続して与えた。2日目の電撃を与えた後に
引き続いて、ラットをペントバルビタールナトリウム
（30 mg/kg, i.p.）麻酔後、脳定位固定装置に固定し、
Paxinos とWatsonの脳図譜（Paxinos G., Watson C.(19
86):The rat brain in stereotaxic coordinates, Acad
emic Press, New York）に従い、内側前頭前野部位（br
egmaより前3.2 mm、側方0.8 mm、深さ1.0 mm）にガイド
カニューレを固定した。
【００２３】透析膜が内側前頭前野の組織に3.0 mm露出
するように、マイクロダイアリシス用透析プローブ（エ
イコム社製 A-I-4-03）を挿入し固定した。翌日、灌流
用チューブをこの透析プローブに接続し、人工脳脊髄液
（145 mM NaCl、3.0 mM KCl、1.3 mM CaCl2、1.0 mM Mg
Cl2）を流速2μl/minで灌流させた。3時間予備灌流後、
10分毎に透析灌流液を回収した。
するように、マイクロダイアリシス用透析プローブ（エ
イコム社製 A-I-4-03）を挿入し固定した。翌日、灌流
用チューブをこの透析プローブに接続し、人工脳脊髄液
（145 mM NaCl、3.0 mM KCl、1.3 mM CaCl2、1.0 mM Mg
Cl2）を流速2μl/minで灌流させた。3時間予備灌流後、
10分毎に透析灌流液を回収した。
【００２４】次いで（R）−N−ピペロニル−１，２，
３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３−ｃ]ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩（以下、化合物１と
表記）を１ mg/kg経口投与し、シタロプラム（1 mg/k
g）を皮下注射した（シタロプラムは特公平６−２５０
９９号に開示された方法に従い合成した）。この投与量
は、化合物１が単独では脳内セロトニン濃度にはほとん
ど影響を与えない低用量である。SSRIであるシタロプラ
ムも脳内セロトニン濃度の増加が充分高くならない低用
量を用いた。
３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，３−ｃ]ピ
リジン−３−カルボアミド・塩酸塩（以下、化合物１と
表記）を１ mg/kg経口投与し、シタロプラム（1 mg/k
g）を皮下注射した（シタロプラムは特公平６−２５０
９９号に開示された方法に従い合成した）。この投与量
は、化合物１が単独では脳内セロトニン濃度にはほとん
ど影響を与えない低用量である。SSRIであるシタロプラ
ムも脳内セロトニン濃度の増加が充分高くならない低用
量を用いた。
【００２５】薬物の投与1時間後に、ラットを電撃箱に
入れた。この時、電撃は与えないが、ラットが「すくみ
行動」と呼ばれるストレス条件下で示す特有の行動を確
認した。ラットを30分間電撃箱に入れている間に、ラッ
ト脳内に埋め込まれたプローブより回収された液中の5-
HT濃度を高速液体クロマトグラフィーシステムにより測
定した。高速液体クロマトグラフィーシステムは、liqu
id chromatograph pump（EP-300:エイコム）、degasser
（DGU-4A：島津製作所）、electrochemical detector
（ECD-300：エイコム）、chromatocorder（C-R4A：島津
製作所）、分離カラム（Eicompak CA-5ODS、2.1×150 m
m：エイコム）、sampling injector（231XL：Gilson）
より構成した。結果：図１に示すように、条件恐怖下で
の脳内セロトニン放出濃度が化合物１とSSRIの組み合わ
せにより、有意に上昇した。化合物１は、SSRIによるシ
ナプス間隙のセロトニン濃度上昇反応を増強する作用を
示した。
入れた。この時、電撃は与えないが、ラットが「すくみ
行動」と呼ばれるストレス条件下で示す特有の行動を確
認した。ラットを30分間電撃箱に入れている間に、ラッ
ト脳内に埋め込まれたプローブより回収された液中の5-
HT濃度を高速液体クロマトグラフィーシステムにより測
定した。高速液体クロマトグラフィーシステムは、liqu
id chromatograph pump（EP-300:エイコム）、degasser
（DGU-4A：島津製作所）、electrochemical detector
（ECD-300：エイコム）、chromatocorder（C-R4A：島津
製作所）、分離カラム（Eicompak CA-5ODS、2.1×150 m
m：エイコム）、sampling injector（231XL：Gilson）
より構成した。結果：図１に示すように、条件恐怖下で
の脳内セロトニン放出濃度が化合物１とSSRIの組み合わ
せにより、有意に上昇した。化合物１は、SSRIによるシ
ナプス間隙のセロトニン濃度上昇反応を増強する作用を
示した。
【００２６】
【実施例２】条件恐怖ストレス試験におけるすくみ行動
に対するシタロプラムと化合物１の併用効果：Sprague-
Dawley系雄性ラットを電撃箱に入れ、床のグリッドを通
して、電激ショック（2.5 mA、30秒を5回）を与えた。
電撃ショック負荷24時間後に、電撃箱にラットを戻し、
その際に出現する「すくみ行動」を観察した。すくみ行
動とは、呼吸に関する動きを除いて、骨格筋とひげが動
かない状態とし、10秒毎にすくみ行動を示しているか否
かで、10秒間すくみ行動が持続した場合を1ポイントと
して、観察時間すべてがすくみ行動とした場合に対する
比率を求めた。
に対するシタロプラムと化合物１の併用効果：Sprague-
Dawley系雄性ラットを電撃箱に入れ、床のグリッドを通
して、電激ショック（2.5 mA、30秒を5回）を与えた。
電撃ショック負荷24時間後に、電撃箱にラットを戻し、
その際に出現する「すくみ行動」を観察した。すくみ行
動とは、呼吸に関する動きを除いて、骨格筋とひげが動
かない状態とし、10秒毎にすくみ行動を示しているか否
かで、10秒間すくみ行動が持続した場合を1ポイントと
して、観察時間すべてがすくみ行動とした場合に対する
比率を求めた。
【００２７】薬物は、シタロプラム（1 mg/kg, i.p.）
および化合物１（1 mg/kg, p.o.）を測定の1時間前にそ
れぞれ溶媒（腹腔内用として生理食塩水、経口投与用と
して0.5%メチルセルロース溶液）と組み合わせて、ある
いは同時に投与した。尚、シタロプラムは、実施例１と
同様の方法で合成した。結果：図２に示すように、条件
恐怖ストレス下で起きるすくみ行動を、化合物１とSSRI
を併用投与することにより増強して改善した。
および化合物１（1 mg/kg, p.o.）を測定の1時間前にそ
れぞれ溶媒（腹腔内用として生理食塩水、経口投与用と
して0.5%メチルセルロース溶液）と組み合わせて、ある
いは同時に投与した。尚、シタロプラムは、実施例１と
同様の方法で合成した。結果：図２に示すように、条件
恐怖ストレス下で起きるすくみ行動を、化合物１とSSRI
を併用投与することにより増強して改善した。
【００２８】
【図１】ラット前頭前野内側部における細胞外5-HT濃度
に対する化合物１、シタロプラム、および両者の併用効
果（薬物投与前の平均５−ＨＴ濃度を１００％とした）
に対する化合物１、シタロプラム、および両者の併用効
果（薬物投与前の平均５−ＨＴ濃度を１００％とした）
【図２】 ラットを用いた条件恐怖ストレス試験におけ
る化合物１、シタロプラム及び両者併用時の作用
る化合物１、シタロプラム及び両者併用時の作用
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00
25/02 １０１ 25/02 １０１
25/06 25/06
25/14 25/14
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５Ａ
Ｆターム(参考） 4C071 AA01 AA07 BB01 CC01 CC21
DD13 EE13 FF06 HH28 JJ06
LL01
4C084 AA19 MA02 NA05 ZA011
ZA121 ZA151 ZA211 ZA681
ZA811
4C086 AA02 BA05 CA04 MA02 MA04
NA05 ZA01 ZA12 ZA15 ZA21
ZA68 ZA81
Claims (5)
- 【請求項１】 下記一般式（I）で表されるテトラヒド
ロピリジン誘導体を有効成分とすることを特徴とするセ
ロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤。 【化１】 （式中、R1は４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、
２−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ基、４−メチルシ
クロヘキシルアミノ基、２−メチルシクロヘキシルアミ
ノ基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ基、
４−アミノシクロヘキシルアミノ基、ピペリジノアミノ
基、１−（４−メチルピペラジニル）アミノ基、（２，
６−ジメチルピペリジノ）アミノ基、（１−ピロリジニ
ル）アミノ基、１−｛４−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ペラジニル｝アミノ基、４−（１，２−ジエチルピラゾ
リジニル）アミノ基、４−ピリジルアミノ基、フェニル
アミノ基、（１−ピロリニル）アミノ基、４−（１，
２，４−トリアゾリル）アミノ基、シクロオクチルアミ
ノ基、N−（４−ピペリジニル）メチルアミノ基、シク
ロヘキシルメチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、１−アダマンタンアミノ基、３−キヌ
クリジニルアミノ基、ｅｘｏ−２−ノルボルナンアミノ
基、１−（３−クロロフェニル）ピペラジニル基、２−
メトキシベンジルアミノ基、３−メトキシベンジルアミ
ノ基、４−メトキシベンジルアミノ基、２，３−ジメト
キシベンジルアミノ基、２，４−ジメトキシベンジルア
ミノ基、３，４−ジメトキシベンジルアミノ基、３，５
−ジメトキシベンジルアミノ基、２，４，６−トリメト
キシベンジルアミノ基、３，４，５−トリメトキシベン
ジルアミノ基、α−メチルベンジルアミノ基、４−メチ
ルベンジルアミノ基、４−（トリフロロメチル）ベンジ
ルアミノ基、４−（ｉｓｏ−プロピル）ベンジルアミノ
基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジルアミノ基、４−
ｉｓｏ―プロピルフェニルアミノ基、４−ｔｅｒｔ−ブ
チルフェニルアミノ基、ｔｒａｎｓ−２−フェニルシク
ロプロピルアミノ基、１−エチニルシクロヘキシルアミ
ノ基、シクロノニルアミノ基、シクロデカニルアミノ
基、２，３−ジメチルシクロヘキシルアミノ基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ―アミルアミノ基、（−）
−ｃｉｓ−ミルタニルアミノ（Ｍｙｒｔａｎｙｌａｍｉ
ｎｏ）基、ｅｎｄｏ−２−ノルボルナンアミノ基、シク
ロドデシルアミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、
２−へプチルアミノ基、４−へプチルアミノ基、２−オ
クチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、２−ペンチ
ルアミノ基、ｔｅｒｔ−アミルアミノ基、１，２−ジメ
チルプロピルアミノ基、１，５−ジメチルヘキシルアミ
ノ基、２−エチルへキシルアミノ基、１，１，３，３−
テトラメチルブチルアミノ基、オクチルアミノ基、
（Ｓ）−（−）−２−メチルブチルアミノ基、３，３−
ジメチルプロピルアミノ基、シクロヘキシルオキシ基、
シクロペンチルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シ
クロオクチルオキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ
基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキ
シルオキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、メチルア
ミノ基、エチルアミノ基、２−アミノエチルアミノ基、
３−アミノプロピルアミノ基、N−ジメチルアミノエチ
ル基、ヘキサヒドロ−１H−１，４−ジアゼピン基、モ
ルホリン基、４−ピリミジニルピペラジン基、Ｎ，Ｎ'
−ジシクロヘキシルウレア基、シクロヘキシルアミノ
基、又はピペロニル基である。） - 【請求項２】 一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピ
リジン誘導体が、下記式（II）で表されるN−ピペロニ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエノ
[２，３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドのラセミ体又
は一方の光学異性体又はそれらの酸付加塩である請求項
１記載のセロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤。 【化２】 - 【請求項３】 有効成分として、少なくとも一般式
（I）で表されるテトラヒドロピリジン誘導体及びセロ
トニン再取り込み阻害剤を含むことを特徴とする、うつ
病、気分変調症、全般性不安障害、パニック障害、恐怖
症、強迫性障害、外傷後ストレス障害、摂食障害、片頭
痛、記憶障害、学習障害、神経変性疾患、痛み、性的障
害、注意欠陥多動性障害あるいは消化性潰瘍の治療剤ま
たは予防剤。 - 【請求項４】 セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロ
プラム、フルオキセチン、フルボキサミン、セルトラリ
ン、パロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシ
ン、デュロキセチン、シブトラミン、イミプラミン、ア
ミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシ
プラミン、ノルトリプチリン、ロフェプラミンおよびこ
れらの薬学的に許容される塩類からなるグループ、より
選択されたセロトニン再取り込み阻害剤である請求項３
に記載の治療剤または予防剤。 - 【請求項５】 一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロピ
リジン誘導体が、式（II）で表されるN−ピペロニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエノ[２，
３−ｃ]ピリジン−３−カルボアミドのラセミ体又は一
方の光学異性体又はそれらの酸付加塩である請求項３ま
たは請求項４に記載の治療薬または予防薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001302988A JP2003104885A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001302988A JP2003104885A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003104885A true JP2003104885A (ja) | 2003-04-09 |
Family
ID=19123141
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001302988A Withdrawn JP2003104885A (ja) | 2001-09-28 | 2001-09-28 | セロトニン再取り込み阻害剤の作用増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003104885A (ja) |
-
2001
- 2001-09-28 JP JP2001302988A patent/JP2003104885A/ja not_active Withdrawn
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20081202 |