JP2010524882A - 慢性疼痛の治療におけるジミラセタムの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
米国における一般人口のほぼ2%は結合組織炎に罹患しており、中年女性はその危険性が増している。結合組織炎の患者は、実験条件下で疼痛知覚における量的異常を、アロディニアおよび痛覚過敏の両方の態様で示す:これらのデータは過敏疼痛知覚の状態を示唆する。
2.ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(ddC、d4T、AZT)などの抗ウイルス剤によって引き起こされる疼痛;
3.複合性局所疼痛症候群、幻影肢、視床症候群、脊柱症候群;
4.骨関節炎、慢性関節リウマチ、自己免疫性骨関節炎型によって引き起こされる疼痛;
5.頭痛(一般的および片側頭痛の態様の頭痛;脈管、伝染性、自己免疫性、代謝異常性および腫瘍性の原因による頭痛、頭蓋内の高血圧症からの頭痛、偽脳腫瘍からの頭痛、および前兆の有るまたは無い古典的片頭痛、片麻痺性片頭痛、および他の運動合併症が備わったもの、幼年性および若年性片頭痛、ビッカースタフ症候群(Bickerstaff's syndrome)など)によって引き起こされる疼痛。
6.結合組織炎によって引き起こされる疼痛
1.1 化学療法誘導型末梢神経障害(CIPN)
末梢神経障害を、成体雄のスピローグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット(150-200g、供給者はハーラン(Harlan))へビンクリスチン、タキソールまたはオキサリプラチンの反復投与によって誘導する。以下のプロトコルがそれぞれ使用された:
薬剤を150μg/kgの投与量で静注経路によって注入した。投与して蓄積された量が750μg/kgに到達するまで、この治療を2日ごとに5回実施した。足圧力試験(paw pressure test)を最後の注入の4日後に実施した(Marchand F. et al. 2003, Brain Res. 980:1 17-120)。
タキソール神経病を、1、3、5および8日に、一日一度の0.5mg/kgの腹腔内投与によって引き起こした。タキソールの蓄積投与量は2mg/kgであった。薬理試験を、最後のタキソール注入の14〜18日後に実施した(Polomano R.C. et al. 2001 , Pain 94:293-304)。
2.4mg/kgを5日連続して腹腔内経路によって注入し、次いで2日間保留した(1サイクル)。合計3サイクルを実施し、蓄積投与量が36mg/kgに達した(Cavaletti G. 2001 , Eur. J. Cancer 37:2457-2463)。試験をオキサリプラチンの最後の注入の48時間後に実施した。
成体雄スピローグ・ドーリー・ラット(150-200g、供給者ハーラン)を、静注経路によって、25mg/kgのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤ddC(2',3'-ジデオキシシチジン)またはd4T(2',3'-ジデヒドロ-3' デオキシチミジン)を単回投与して処理した。これらの抗HIV薬の投与は、機械的刺激への明らかなアロディニックな応答を引き起こした(Joseph E. K. 2004, Pain 107:147-158)。足圧力の閾値の最大の減少は注入後の5〜10日の間に見られた。試験を10日に実施した。
髄膜と脳血管が疼痛感受性構造であり、極度に三叉神経によって刺激されることをラットの実験モデルで実証した。三叉神経線維の活性化は、髄膜の組織の神経原性の炎症反応を引き起こす。これは、片頭痛疼痛および他の頭痛に対する本質的な機構として提案される(Bolay H. 2002, Nature Medicine 8:136-142)。これらの根拠に基づいて、電気的な三叉神経刺激に続く血管神経性炎症の動物モデルは、潜在的に有効な薬剤を発見するために一般的に利用された。成体雄スピローグ・ドーリー・ラット(体重150-200g、ハーラン)を、ペントバルビタールナトリウム(登録商標)(i.p. 60mg/kg)を用いて麻酔をかけ、および定位固定枠に置いた。次いで、同側の電極を挿入し、および髄膜の神経性炎症を引き起こすために三叉神経の核を刺激した。これは、溢出した青エヴァンス染色剤のまたは放射性同位体で標識したウシ血清アルブミンの量によって検出され得る。
関節の炎症は、麻酔をかけたラット(成体オススピローグ・ドーリー・ラット、150-200g、供給者ハーラン)に0.1mlのフロインド完全アジュバント(CFA)の関節内注入によって引き起こした。機械的な痛覚過敏を、CFA投与の14日後に足圧力試験を使用して評価した(Shan S 2006, Pain 129:64-75)。
骨関節炎は、麻酔をかけたラット(成体オススピローグ・ドーリー・ラット、150-200g、供給者ハーラン)の左膝関節中に2−イオド酢酸ナトリウムを2mg(25μlの容量で)の単回投与によって引き起こした(Fernihough J. 2004, Pain 112:83-93)。この処理は、関節の進行的な退化および痛覚過敏の発症を引き起こし、組織学的および行動的レベルでヒトにおいて観察したものを模倣した。薬理試験を治療の7日後に実施した。
ラット(オス成体スピローグ・ドーリー・ラット、150-200g、供給者ハーラン)における機械的な痛覚過敏を、足圧力試験を使用して決定した。侵害受容閾値を、無痛覚計(analgesimeter)(ウゴ バジーレ(Ugo Basile)、イタリア)で決定し、Leighton G.E. 1988, Br. J. Pharmacol. 93:553-560.に記載の方法によって一定の割合(32g/s)で増加する力を与えた。足離脱症状(paw withdrawal)を引き起こす刺激を、治療の前と後の異なる回数で評価した。結果は、グラムとして表現した収縮閾値の平均値を表わす。動物の足へのいかなる可能性のある損傷を回避するために、最大限に使用すべき力を240gに決めた。
ラット(オス成体スピローグ・ドーリー・ラット、150-200g、供給者ハーラン)を、動物が自由に歩くことが可能であり、飛び跳ねることができないプラスチック性天蓋で覆った金属メッシュ床を備えたチャンバーに置いた。機械的刺激を、電気的なワンフロイ装置を使用して、左後足の中央足底の皮膚に伝えた。カットオフ(cut-off)を50gに固定し、一方で増加する力の割合(斜面持続期間(ramp duration))を、20秒に固定した。
化合物の投与が中枢を介した副作用を引き起こす可能性があるかどうかを確認するために、成体雄スピローグ・ドーリー・ラット(150-200g、供給者ハーラン)を、皮下および経口経路によってジミラセタムで処理し、「アーウィン試験」のプロトコル(Irwin 1968, Psychopharmacologia 13:222-257)によって、薬剤処理によって動物に引き起こされた行動的および生理学的な修飾を評価するための系統的および量的手順によって観察した。ラットを、投与の後30分間絶えず観察した。観察を、毎朝、投与後の4日間午前9時に繰り返した。
ロットアロッド試験は、運動協調性に対する化合物の影響を評価することを可能とする。成体雄スピローグ・ドーリー・ラット(200-220g、供給者ハーラン、ミラノ)を、直径6cmおよび長さ35cmのプラスチック棒に置いて、高さ25cmにて等速(16rpm)で回転させた。棒を4つの等しい区分に分割して、これにより4匹までの動物を同時に試験することが可能になる。動物を30秒間の回転ドラムの運動に対して歩くことを要求した。Vaught et al. 1985, Neuropharmacology 24:211-216の方法に従って、ロットアロッドから落ちるまでに得られる時間を、30秒内の落下の数として記録した。各実験において、運動協調性は、試験された化合物の投与の前(事前試験)およびその投与の後で測定される。事前試験において、3より少なくおよび6を越えるスコアのラットを除外した。
試験を、Veneroni et al 2003, Pain 102:17-25に記載の方法によって実施した。神経学的な欠損を、試験期間に回転棒(10rpm)に留まるラットの無能力によって評価した。中毒量を、25%(TD25)または50%(TD50)の 落下ラットを引き起こす投与量として計算した(ガバペンチンについてのみ、中毒量は16%の落下ラット=TD16であった)。
ホールボード試験は、新しい環境(Boissier JR 1964, Therapie 19:571-583)に直面する場合のげっ歯動物の挙動を研究することを可能とする。試験は、動物の最初の探索的行動および薬剤投与によって引き起こされるその可能性のある変化を評価することを可能にする。
2.1 ラットのオキサリプラチン誘導型神経病
ジミラセタムの効果を、足圧力試験で連続投与した後のオキサリプラチン誘導型神経病モデルにおいて評価した。結果を図1に報告する。ジミラセタムを、一日に一度で100および300mg/kgの投与量で経口投与することを、オキサリプラチン処理の3日前にスタートし、およびその治療間実施した。300mg/kgの投与量にて、ジミラセタムは機械的な痛覚過敏を顕著に縮小した。効果は、投与後30分間および4時間の間統計的に有意であった。
試験結果(ワンフロイ試験)を図2に報告する。100mg/kgの投与量にて、投与後の15〜30分間、ジミラセタムは完全にddC誘導型アロディニアを回復し、その収縮閾値は処理中同じレベルにあり、および対照動物と同レベルであった。効果は、処理後の45分間、統計的に有意であった。
ジミラセタムの抗痛覚過敏の可能性を、モノイオド酢酸ナトリウム(MIA)の関節内注射によって誘導される骨関節炎の疼痛モデルにおいて評価した(足圧力試験)。試験結果を図4において報告する。150mg/kgの投与量のジミラセタムおよびのその(R)鏡像異性体の両方が、投与後の15〜30分間で、MIA誘導型痛覚過敏を回復する統計的に有意な効果を示した。300mg/kgの投与量にて、ジミラセタムは完全にMIA誘導型痛覚過敏を回復し、その収縮閾値は、投与後15〜45分間の処理動物および対象動物において同じレベルであった;効果は投与後60分間であっても統計的に有意であった。(R)鏡像異性体の効果は、処理後45分間経っても統計的に有意であった。
ジミラセタムが不要な副作用を誘導する可能性があるかどうかを確認するために、該化合物について、ラットではロットアロッドモデル(運動協調性と運動失調症)で試験し、およびマウスではホールボードモデル(自発的および探索的活動)で試験した。
急性毒性試験において、ジミラセタムを3000mg/kgで経口投与(事前の薬理活性試験において使用された20倍の投与量)したところ、図5に示されるように、ロットアロッド試験においてラットの運動協調性は変化がない。
ジミラセタムのTD25は経口投与では6000mg/kgであり、これにより化合物の非常に高い安全性および耐用性が実証された。
ジミラセタムを、皮下経路によって1000mg/kgの投与量で、および経口投与によって3000mg/kgの投与量を投与したところ、観察されたすべての挙動パラメーターについていかなる影響も示さなかった。
ホールボード試験において、ジミラセタムの3000mg/kgの経口投与では、図7に示されるように、自発的活動(平面上の各動物の動作数)または好奇心(頭を突っ込んだ数)のいずれもあまり減少しない。
スピローグ・ドーリー・ラットへの3000mg/kgのジミラセタムの1回の経口または静脈内投与は、本質的によく許容される。毒性の徴候は実験中に観察されなかった。挙動観察、血液および尿検査では、測定された臨床パラメーターについていかなる投与量相関型変化を示さなかった。
スピローグ・ドーリー・ラットへのジミラセタムの経口連続投与は、4週間および2500mg/kg/日の最大投与量にまで、死、症候学、または正常な挙動の変化についていかなる変化も生じなかった。
4週間および2000mg/kg/日の最大投与量にまでの、カニクイザルへのジミラセタムの経口連続投与は、その動物によってよく許容された。食料消費と体重のわずかな減少は、2000mg/kgの最大投与量で処理した何匹かの動物において観察された。
Claims (17)
- 慢性疼痛の治療および/または予防に有用な医薬の製造における、ジミラセタムもしくはその薬学的に許容可能な溶媒和物の、単独または他の有効成分と組み合わせた使用。
- ジミラセタムと組み合わせて投与される薬剤は抗腫瘍剤または抗ウイルス剤である、請求項1に記載の使用。
- ジミラセタムと組み合わせて投与される薬剤は、タキソール、ビンクリスチン、シスプラチン、オキサリプラチン、ヌクレオシド逆転写酵素阻害抗ウイルス剤およびこれらの誘導体から選ばれる、請求項2に記載の使用。
- 化学療法剤、他の抗菌(antiblastic)治療および/または抗ウイルス試薬によって引き起こされる疼痛の治療における請求項1〜3に記載の使用。
- 複合性局所疼痛症候群の治療における請求項1に記載の使用。
- 幻影肢の治療における請求項1に記載の使用。
- 視床および脊柱の症候群の治療における請求項1に記載の使用。
- 骨関節炎、慢性関節リウマチ、自己免疫性骨関節炎型によって引き起こされる疼痛の治療における、請求項1に記載の使用。
- 頭痛の治療における、請求項1に記載の使用。
- 結合組織炎の治療における、請求項1に記載の使用。
- 経口では、10から300mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用であり;
筋肉内では、5から150mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用であり;
静脈内では、2から60mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用である:
投与ユニットの製造における、請求項1〜10に記載の使用。 - 経口では、ジミラセタムは500から15000mgまでの幅がある量で存在し;
筋肉内では、ジミラセタムは250から7500mgまでの幅がある量で存在し;
静脈内では、ジミラセタムは100から3000mgまでの幅がある量で存在する:
投与ユニットの製造における、請求項1〜11に記載の使用。 - ジミラセタムもしくはその薬学的に許容可能な溶媒和物を、単独または他の有効成分と組み合わせて含む、慢性疼痛の治療および/または予防のための医薬組成物。
- 経口では、10から300mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用であり;
筋肉内では、5から150mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用であり;
静脈内では、2から60mg/kgに及ぶジミラセタムの量を投与するのに有用である:
投与ユニットの形態にある、請求項13に記載の医薬組成物。 - 経口では、ジミラセタムは500から15000mgまでの幅がある量で存在し;
筋肉内では、ジミラセタムは250から7500mgまでの幅がある量で存在し;
静脈内では、ジミラセタムは100から3000mgまでの幅がある量で存在する:
投与ユニットの製造における、請求項13〜14に記載の医薬組成物。 - 錠剤、カプセル剤、経口用製剤、散剤、顆粒剤、ペレット剤、注射または輸液のための液体溶解剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、乾燥散剤または乾燥顆粒剤、徐放性製剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、経皮投与用膜または薬用貼付剤から選ばれる、請求項13〜15に記載の医薬組成物。
- 単独または他の有効成分と組み合わせて、慢性疼痛の治療および/または予防に使用するための、ジミラセタムまたはその薬学的に許容可能な溶媒和物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012137645A1 (ja) * | 2011-04-07 | 2012-10-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 抗癌剤に起因する異痛症の予防及び/又は治療剤 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9125898B2 (en) | 2008-11-14 | 2015-09-08 | Neurotune Ag | Acetam derivatives for pain relief |
KR101896349B1 (ko) | 2010-07-26 | 2018-09-07 | 노이로툰 아게 | 디미라세탐의 제조 방법 |
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MX2020005310A (es) * | 2017-11-21 | 2020-10-08 | Medoncare Pharmaceutical Co Ltd | Producto de combinacion que comprende dicicloplatino y metodo de preparacion y uso del mismo. |
DE102019107619A1 (de) | 2019-03-25 | 2020-10-01 | Mondi Ag | Verpackungsbeutel aus einem Kunststoffgewebeverbund |
US11977085B1 (en) | 2023-09-05 | 2024-05-07 | Elan Ehrlich | Date rape drug detection device and method of using same |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003515564A (ja) * | 1999-12-01 | 2003-05-07 | ユセベ,ソシエテ アノニム | Cns疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 |
EP1356812A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-10-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
JP2006523198A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-10-12 | ニケム・リサーチ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 向知性作用を有する化合物、その調製方法、これを有する薬学的組成物、及びその使用 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3324219A1 (de) * | 1983-07-05 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Mehrlagige elektroisolierfolie |
US5028595A (en) * | 1987-09-18 | 1991-07-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for preventing AIDS in a subject or treating a subject infected with the AIDS virus |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003515564A (ja) * | 1999-12-01 | 2003-05-07 | ユセベ,ソシエテ アノニム | Cns疾患の治療のためのピロリジンアセトアミド誘導体単体又は組み合わせ物 |
EP1356812A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-10-29 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicines for treatment and prevention of neurogenic pain |
JP2006523198A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-10-12 | ニケム・リサーチ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | 向知性作用を有する化合物、その調製方法、これを有する薬学的組成物、及びその使用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5010007012; REN J: JOURNAL OF PAIN V4 N2 SUPPL 1, 200303, P72 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012137645A1 (ja) * | 2011-04-07 | 2012-10-11 | 旭化成ファーマ株式会社 | 抗癌剤に起因する異痛症の予防及び/又は治療剤 |
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