SK12962000A3

SK12962000A3 - Použitie antagonistu d1/d5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva

Info

Publication number: SK12962000A3
Application number: SK1296-2000A
Authority: SK
Inventors: Vicki L. Coffin
Original assignee: Schering Corporation
Priority date: 1998-03-02
Filing date: 1999-03-01
Publication date: 2001-08-06
Also published as: EP1058551A1; KR20010041477A; CA2322201A1; AU2778099A; NO20004363D0; ZA991638B; WO1999044615A1; CO4910136A1; BR9908392A; IL137715A0; PE20000333A1; HUP0101057A2; JP2002505291A; NO20004363L; AR018297A1; HUP0101057A3; CN1291893A

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia antagonistu D1/D5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva na liečenie chorôb zahrňujúcich obsesfvne kompulzívnu chorobu, somatoformné choroby, disociatfvne choroby, poruchy príjmu potravy, impulzívne poruchy jednania a autizmus, anorexiu nervosa, bulímiu, chorobnú žravosť, ako aj patologické hráčstvo.

Doterajší stav techniky

Obsesivne kompulzívna choroba (OCD) býva zaradzovaná medzi najobvyklejšie psychiatrické choroby a vyskytuje sa v 2 až 3 % populácie obyvateľstva USA. OCD je charakterizovaná úzkosť vyvolávajúcimi a zafixovanými predstavami (napríklad strach z kontaminácie a z choroboplodných zárodkov, obavy a neistoty z možných budúcich poškodení, potreba symetrie atď.), ktoré vedú k rituálnemu a a/alebo iracionálnemu správaniu (napríklad k neustálemu kontrolovaniu, umývaniu, dotýkaniu, sledovaniu tepu atď.). Viď Hollander a sp., J. Clin. Psychiatry 57 (Suppl.8), str.3-6 (1996).

Somatoformné choroby (napríklad dysmofofóbia a hypochondria) sú charakterizované abnormálnym záujmom o vlastný vzhľad alebo zdravotný stav. Napríklad pri dysmorfofóbii je tento záujem sústredený na predstavu svojho vzhľadu alebo sa sústreďuje na drobný defekt vo vzhľade. Mnoho z ľudí, ktorí trpia dysmorfofóbiou je touto svojou zaujatosťou značne postihnutých dopadom v spoločenskej oblasti, v zamestnaní a v ďalších oblastiach denného života. Viď Phillips, J.CIin.Psychiatry, 57 (suppl.8), str.61-64 (1996). Hypochondria je charakterizovaná trvalým presvedčením postihnutej osoby, že je chorá, alebo pravdepodobne príde k ochoreniu. Veľa hypochondrov nie je schopných zapojiť sa do bežných činností vďaka ich zaujatosti na predpokladanú chorobu.

Disociatívne choroby (napríklad depersonalizácia) sú charakterizované náhlymi, prechodnými zmenami týkajúcimi sa totožnosti, pamätí alebo vedomia, oddeľujúcimi normálne integrované súčasti pamäti alebo súčasti osobnosti od dominantnej identity jednotlivca. Depersonalizácia, ktorá patrí medzi disociatívne choroby, je charakterizovaná jednou alebo viacerými depersonalizačnými epizódami (pocit neprirodzenosti a odcudzenie k sebe samému alebo k svojmu fyzickému zobrazeniu).

Poruchy príjmu potravy (napríklad anorexia nervosa, bulímia a chorobná žravosť), sú charakterizované abnormálnou potrebou nejesť, alebo nekontrolovateľnými podnetmi konzumovať abnormálne vysoké množstvo potravy. Uvedené poruchy komplikujú nielen spoločenský život postihnutých osôb ale aj ich dobrý zdravotný stav.

Choroby zahrňujúce impulzívne poruchy jednania (ako je napríklad patologické hráčstvo, kompulzívne nakupovanie a sexuálne chovanie, a kleptománia), sú charakterizované zaujatím a neschopnosťou zbaviť sa opakovanej účasti v rôznych typoch činností, ktoré sú buď spoločensky neprijateľné alebo v rámci spoločenských noriem abnormálne nadmerné.

Autizmus je choroba charakterizovaná chorobným zameraním na vlastnú osobu s významným zhoršením reakcie alebo kontaktov na realitu normálnym spôsobom. Veľa autistov dokonca nie je schopných komunikovať s inými ľuďmi.

Z hľadiska ťažkých, a spôsob života zoslabujúcich účinkov týchto chorôb, je žiadúca potreba liekovej terapie, účinná liečba uvedenej choroby.

V literatúre sú popísané údaje o účinkoch antagonistov D1 zahrňujúce: inhibíciu samopoškodzovacieho chovania pri krysách neonatálne ošetrených 6hydroxypropaminom; blokovanie amfetamínom indukovanej pohybovej aktivity a apomorfinom indukovaného stereotypného chovania krýs; inhibícia vlastného ošetrovania a orálnych aktivít vyvolaných podaním D1 agonistov opiciam z čeľade kos m a noví tých; inhibícia apomorfínom indukovaného stereotypného chovania myší; a reverzné extrapyramidálne vedľajšie účinky pri opiciach ošetrených haloperidolom. Viď Criswell a sp., Neuropsychopharmacology 7, (2), str. 95-103 (1992); Kerkman a sp., European Journal of Pharmacology, 166 (3), 481-91, (1989); Gnanaligham a sp., Psychopharmacology, 117 (4), str.403-12 (1995); Acri a sp., Drug Dev.Res., 37 (1), str.39-47 (1996); McHugh a sp., European Journal of Pharmacology, 202, str.133-134 (1991); Coffin a sp., Neurochem. Int., Vol.20, Suppl., str.141S-145S (1992); Waddington, Gen. Pharmac., Vol.19, č.1, str.55-60 (1998); a Beaulieu, Can. J. Neural. Sci., 14:402-406 (1987).

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje spôsob liečby človeka trpiaceho obsesívne kompulzívnou chorobou, somatoformnou chorobou, disociativnou chorobou, poruchou príjmu potravy, impulzívnou poruchou jednania alebo autizmom, podávaním účinného množstva antagonistu D1/D5.

Podrobný popis vynálezu

Nasledujúce výrazy, použité v tomto texte, majú tento význam.

Antagonista D1/D5 znamená zlúčeninu, ktorá sa selektívne viaže na receptory D1 a/alebo D5 v mozgu a tým znižuje alebo zabraňuje väzbu dopamínu v týchto miestach. Zlúčenina sa selektívne viaže na receptory D1 a/alebo D5, ak sa viac viaže buď na D1 alebo na D5 receptory ako na receptor D2. Antagonisty D1/D5 zahrňujú zlúčeniny, ktoré sa viažu len na receptor D1 (čistí antagonisty D1), len na receptor D5 (antagonisty D5) a zlúčeniny, ktoré sa viažu ako na receptor D1 tak na receptor D5.

Príklady antagonistov D1/D5, ale bez obmedzenia len na nich, zahrňujú: SCH 39166, [(-)-trans-6, 7, 7a, 8, 9, 13b-hexahydro-3-chlór-2-hydroxy-N-metyl-SHbenzo[d]nafto[2,1-b]azepin HCI]; SCH 23390, [(R)-(+)-8-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-34 metyl-5-fenyl-1 H-3-benzazepin-7-ol-maleátj; BTS-73-947, [(S)-1-(1-(2chlórfenyl)cyklopropyl)-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin]; A69024, [1 -(2-bróm-4,5-dimetoxybenzyl)-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4tetrahydroizochinolin]; JHS-271, [8-chlór-3-[6-(dimetylamino)hexyl]-2,3,4,5tetrahydro-5-fenyl-1H-3-benzazepin-7-ol]; JHS 198, [8-chlór-3-[6(dimetylamino)hexyl]-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1H-3-benzazepin-7-ol v komplexe v pomere 1:1 s kyanboranom]; JHS-136, [8-chlór-3-[4-(dimetylamino) butyl] -2,3,4,5tetrahydro-5-fenyl-1H-3-benzazepin-7-ol]; a NNC-22-0010, [S(+)-8-chlór-5-(5-bróm2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydiO-1H-3-benzazepin]. Vyššie uvedené antagonisty D1/D5 je možné pripraviť známymi spôsobmi ako sú napríklad spôsoby popísané v U.S. 5,302,716, WO 93/13073, WO 93/1702, WO 95/25102, a v J. Med. Chem. 38 (21), str. 4284-93 (1995), kde uvedené spisy sú včlenené do tohto textu odkazom. Najmä výhodné spôsoby sú uvedené v SCH 39166 a v SCH 23390, pričom najvýhodnejší je postup podľa SCH 39166.

Pracovníkom v odbore bude iste jasné, že účinné dávky na liečbu tj. obsesívnych kompulzívnych chorôb, somatoformných chorôb, disociatívnych chorôb, porúch príjmu potravy, impulzívnych porúch jednania a autizmu budú rôzne v závislosti od liečeného jednotlivca a závažnosti jeho stavu. Výhodne sa antagonisty D1/D5 podávajú v denných dávkach od 0,01 do 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie od 0,01 do 150 mg/kg, najvýhodnejšie od 0,01 do 10 mg/kg. Dennú dávku je možné podávať v jednej dávke alebo ju rozdeliť do niekoľkých dávok.

Pri príprave farmaceutických kompozícií s antagonistami D1/D5 podľa vynálezu môžu byť použité farmaceutický prijateľné nosiče buď pevné alebo tekuté. Pevné liekové formy zahrňujú prášky, tablety, dispergovateľné granule, tobolky, oplátky a čipky. Prášky a tablety môžu obsahovať 5 až 70 percent účinnej zložky. Vhodné pevné nosiče sú v odbore známe a zahrňujú napríklad uhličitan horečnatý, stearan horečnatý, talok, sacharózu, a laktózu. Tablety, prášky, oplátky a tobolky sú pevné liekové formy vhodné na orálne podávanie.

Na prípravu čípkov sa vosk pri nízkej teplote tavenia ako je zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo najprv roztaví a potom sa do taveniny homogénne disperguje za miešania účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do vhodne tvarovaných foriem a nechá sa vychladnúť, pričom tuhne.

Tekuté liekové formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad je možné uviesť vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky na parenterálne injekčné podanie.

Medzi tekuté liekové formy patria aj roztoky na intranazálne podanie.

Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu môžu byť vo forme roztoku alebo vo forme pevných zložiek v prášku, ktoré je možné kombinovať s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je inertný stlačený plyn.

Liekové formy podľa vynálezu zahrňujú aj pevné liekové formy určené krátko pred použitím na pretransformovanie na tekuté formy určené pre orálne alebo pre parenterálne podanie. Tieto tekuté formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie.

Antagonisty D1/D5 je možné tiež podávať transdermálnym spôsobom. Kompozície vhodné na transdermálne podanie môžu byť vo forme krémov, aerosólov a/alebo emulzií, ktoré môžu byť včlenené do transdermálnej náplasti alebo do matrice alebo do zásobníku, ktoré sa v odbore používajú na uvedený účel.

Výhodne sa antagonisty DI/D5 podávajú orálne.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú zložku SCH 39166:

ε-	zložka	mg/tobolka	mg/tobolka
1	SCH 39166	5,0	25,0
2	laktóza, USP	114,0	94,0
3	Sodná soľ glykolátu škrobu NF	6,0	6,0
4	povidon, USP (K29/32)	4,0	4,0
5	stearan horečnatý, NF	1,0	1,0
Cel	kom	130,0 mg	130,0 mg

Zložky označené číslami 1-4 sa zmiešajú počas 10-15 minút vo vhodnom miešacom zariadenf. Potom sa pridá zložka číslo 5 a v miešaní sa pokračuje ďalšie 1-3 minúty. Potom sa zmes rozdeľuje do vhodných tvrdých dvojdielnych želatínových toboliek vo vhodnom zariadení na plnenie toboliek.

Príklad 2

Tobolky pripravené spôsobom podľa príkladu 1 (s obsahom 5,0 mg SCH 39166) sa podávajú jedenkrát denne počas šiestich mesiacov pacientovi s diagnózou obsesívne kompulzivnej choroby, čím dôjde k zníženiu alebo eliminácii pozorovateľných symptómov tejto choroby.

Príklad 3

Tobolky pripravené spôsobom podľa príkladu 1 (s obsahom 25,0 mg SCH 39166) sa podávajú jedenkrát denne počas šiestich mesiacov pacientovi s diagnózou autizmu, čim dôjde k zníženiu alebo eliminácii pozorovateľných symptómov tejto choroby.

Ί

Vynález je popísaný pomocou špecifických príkladov uvedených vyššie, ale pracovníkom v odbore bude zrejmé, že sú možné ďalšie alternatívne uskutočnenia, modifikácie a variácie. Predpokladá sa, že všetky tieto alternatívne uskutočnenia, modifikácie a variácie sú zahrnuté v myšlienke a rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ··

I · • · • · · • ···· • ····

1. Použitie antagonistu D1/D5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva na liečenie chorôb zahrňujúcich obsesívne kompulzívnu chorobu, somatoformné choroby, disociativne choroby, poruchy príjmu potravy, impulzívne poruchy jednania a autizmus, anorexiu nervosa, bulímiu, chorobnú žravosť, ako aj patologické hráčstvo.
2. Použitie podľa nároku 1, v ktorom antagonista D1/D5 je vybraný zo skupiny zahrňujúcej (-)-trans-6,7,7a,8,9,13b-hexahydro-3-chlór-2-hydroxy-N-metylSH-benzo[d]nafto[2,1 -bjazepín-HCI, (R)-(+)-8-chlór-2,3,4,5-tetrahydro-3metyl-5-fenyl-1 H-3-benzazepín-7-ol-maleát, (S)-1 -(1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl)-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 1 -(2-bróm-4,5dimetoxybenzylH-hydroxy-e-metoxy^-metyl-I^.SAtetrahydroizochinolín, 8chlór-3[6-(dimetylamino)-hexyl]-2,3,4_l5-tetrahydro-5-fenyl-1H-3-bezazepín-7-ol v komplexe v pomere 1:1 s kyanoboranom, 8-chlór-3[4-(dimetylamino)-butyl]2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1 H-3-bezazepín-7-ol a S-(+)-8-chlór-5-(5-bróm-2,3dihydrobenzofurán-7-yl-7-hydroxy-3-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepín
3. Použitie podľa nároku 1, v ktorom množstvo antagonistu D1/D5 je 0,01 až 150 mg vzhľadom na kilogram hmotnosti, výhodne 0,01 až 10 mg.