PT969835E - Utilização de antagonistas dos receptores dos canabinóides centrais para controlar o apetite - Google Patents

Utilização de antagonistas dos receptores dos canabinóides centrais para controlar o apetite Download PDF

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Description

ΡΕ0969835 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DOS CANNABINÓIDES CENTRAIS PARA CONTROLAR O APETITE" A presente invenção relaciona-se com uma nova utilização de N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida, dos seus sais farma-ceuticamente aceitáveis e dos seus solvatos, que são os antagonistas dos receptores dos cannabinóides centrais referidos como receptores CB1.
Mais particularmente, a invenção relaciona-se com a utilização dos referidos antagonistas dos receptores CBl para a preparação de medicamentos úteis para o tratamento de distúrbios de comportamentos consumistas nomeadamente de substâncias apetitosas seleccionadas de entre açúcares, hidratos de carbono e álcool. 0 delta-9 tetra-hidrocannabinol ou Δ9-ΤΗ0 é o principal componente activo extraído da Cannabis sativa (Tuner, 1985; Em Marijuana 8_4, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Os efeitos dos cannabinóides são devidos a uma interacção com receptores específicos de elevada afinidade 2 ΡΕ0969835 conjugados com proteínas G. Dois tipos de receptores descritos actualmente: os receptores CBl, presentes maioritariamente ao nível do sistema nervoso central (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 3_4, 605-613) e os receptores CB2 presentes no sistema imunitário (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234, 784-791; Kaminski et al., 1992, Molecular Pharmacology, 42_, 736-742; Munro et al., Nature, 1993, 365, 61-65) . A caracterização dos referidos receptores tornou-se possível pela clarificação de ligantes sintéticos tais como o CP 55,940 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 247, 1046-1051), o WIN 55212-2 (J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1352-1363) e, mais recentemente, pela descoberta de um antagonista selectivo do receptor CBl: o SR 141716 A (M. Rinaldi-Carmona et al., FEBS Lett., 1994, 350, 240-244).
Foram descritas as famílias de compostos que apresentam uma afinidade pelos receptores dos cannabinóides em diversas patentes ou pedidos de aplicação de patentes, designadamente o pedido de aplicação europeu EP-576 357, que descreve os derivados do pirazole, e o pedido de aplicação WO 96/02248 que descreve designadamente derivados do benzofurano.
Mais particularmente, a N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida, igualmente designada SR 141716, de fórmula: 3 ΡΕ0969835
seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos, são descritos no pedido de aplicação de patente europeia EP-656 354, como antagonistas dos receptores centrais CBl. 0 SR 141716 A é o cloridrato do SR 141716.
Sabe-se que o delta-9 tetra-hidrocannabinol cujo nome comum internacional é Dronabinol é utilizado para o tratamento da anorexia, designadamente entre os pacientes que sofrem da SIDA (J. Pain Symptom Manage, 1995, 10 (2), 89-97) ou de cancro (J. Pailliat. Care, 1994, 1_0 (1), 14-18) .
Adicionalmente é descrito que o SR 141716 e os seus sais que são os antagonistas dos receptores centrais dos cannabinóides podem ser utilizados para o tratamento das desordens do apetite, designadamente como anorexigeno, e no tratamento dos desordens ligadas à utilização de substâncias psicotrópicas.
Os anorexígenos clássicos provocam uma redução do apetite que é geralmente independente das substâncias alimentares que se consomem. 4 ΡΕ0969835
De um modo surpreendente, verificou-se recentemente que o composto de fórmula (I), seus sais farmaceuti-camente aceitáveis ou seus solvatos apresentam uma propriedade especifica em afectar de modo selectivo sobre as desordens dos comportamentos consumistas nomeadamente as substâncias apetitosas.
Deste modo, a administração dos referidos antagonistas dos receptores CB1 permitem controlar o desejo de consumo para elementos não essenciais da alimentação tais como açúcares em excesso, os hidratos de carbono em excesso, o álcool.
Com efeito, depois de se ter realizado alguns ensaios no animal, verificou-se um comportamento novo deste último: o animal não mais manifestou um apetite espontâneo para o ingrediente que ele habitualmente procurava para obter prazer como o açúcar ou o álcool, por exemplo. Esta falta de apetite manifestou-se igualmente quando o animal foi pré-tratado por um neuropéptido conhecido por aumentar o apetite como o neuropéptido Y (NPY) por exemplo.
Para a sua utilização como medicamento, o composto de fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos devem ser formulados em composições farmacêuticas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, 5 ΡΕ0969835 intramuscular, intravenosa, transdérmica, local ou rectal, o principio activo, pode ser administrado sob a forma unitária de administração, em conjunto com suportes farmacêuticos clássicos, nos animais e nos seres humanos. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral tais como os comprimidos, as drageias, os pós, os grânulos e as soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e oral, os aerossóis, os implantes, as formas de administração subcutânea, intramuscular, intravenosa, intranasal ou intra-ocular e as formas de administração rectal.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção, o principio activo é formulado geralmente em unidades de dosagem. A unidade de dosagem contém desde 0,5 a 1000 mg, vantajosamente de 1 a 500 mg, de preferência de 2 a 200 mg do antagonista dos receptores CBl por unidade de dosagem para as administrações quotidianas.
Assim que se prepara uma composição sólida sob a forma de comprimidos pode adicionar-se ao principio activo micronizado ou nenhum agente humidificante como o laurilsulfato de sódio e mistura-se tudo com um veiculo farmacêutico como a sílica, o amido, a lactose, o estearato de magnésio, talco ou outros semelhantes. Pode revestir-se os comprimidos de sacarose, com diversos polímeros ou com outras matérias apropriadas ou ainda podem-se tratar de tal forma para eles apresentarem uma actividade prolongada ou retardada e que eles libertem de um modo contínuo uma quantidade pré-determinada de princípio activo. 6 ΡΕ0969835
Obtém-se uma preparação em drageias misturando o princípio activo com um diluente como um glicol ou um éster de glicerol e incorporando a mistura obtida nas cápsulas moles ou duras.
Uma preparação sob a forma de xarope ou de elixir pode conter o princípio activo em conjunto com um edulcorante, não calórico de preferência, o metilparabeno e o propilparabeno como anti-sépticos, bem como um agente que proporciona um gosto e uma coloração apropriados.
Os pós ou os grânulos dispersíveis em água podem conter o princípio activo em conjunto com agentes de dispersão ou os agentes humidificantes, ou com agentes de suspensão, como a polivinilpirrolidona ou a polividona, como também com edulcorantes ou os correctores do gosto.
Para uma administração rectal, recorre-se a supositórios que estão preparados com agentes de derretimento à temperatura rectal, por exemplo de manteiga de cacau ou os polietilenoglicóis.
Para uma administração parentérica, utilizam-se as suspensões aquosas, as soluções salinas isotónicas ou as soluções esterilizadas e injectáveis que contêm os agentes de dispersão e/ou os agentes solubilizantes farmacolo-gicamente compatíveis, por exemplo o propilenoglicol ou o butilenoglicol. 7 ΡΕ0969835
Deste modo, para preparar uma solução aquosa injectável por via intravenosa pode utilizar-se um co-solvente, por exemplo um álcool tal como o etanol ou um glicol como o polietilenoglicol ou o propilenoglicol, e um tensioactivo hidrófilo como o Tween® 80. Para preparar uma solução oleosa injectável por via intramuscular, pode solubilizar-se o principio activo através de um trigli-cérido ou um éster de glicerol.
Para a administração transdérmica, pode utilizar-se pensos sob a forma multi-laminada ou com reservatório no qual o principio activo se encontra em solução alcoólica. O principio activo pode também se formulado sob a forma de micro-cápsulas ou micro-esferas, eventualmente com um ou diversos suportes ou aditivos. O principio activo pode de igual modo ser apresentado sob a forma de complexo com um ciclodextrina, por exemplo a-, β-ou γ-ciclodextrina, 2-hidroxipropil-p-ciclo-dextrina ou metil-P-ciclodextrina.
De entre as formas para libertação prolongada úteis no caso de tratamentos crónicos, pode utilizar-se alguns implantes. Estes podem ser preparados sob a forma de suspensão oleosa ou sob a forma de suspensão de micro-esferas num meio isotónico. ΡΕ0969835 ENSAIO N.° 1: Efeito do SR 141716 A colocado numa solução de sacarose no rato. A experiência é realizada de acordo com W. C. Lynch et al., Physiol. Behav., 1993, 54_, 877-880.
Os ratos maschos Sprague-Dawley que pesavam de 190 a 210 g encontram-se num ciclo luminoso normal (das 7 horas da manhã às 19 horas) e recebem água e alimentação ad libitum.
Durante 6 dias, entre as 11 horas e as 15 horas, a alimentação e as garrafas de água são afastado e eles são habituados a beber uma solução de sacarose a 5%. São eliminados os ratos que bebem menos de 3 g de solução de sacarose.
No sétimo dia realiza-se o ensaio procedendo-se do seguinte modo: 9 horas: retirada da alimentação, 10 horas: administração do SR 141716 A por via oral, 11 horas = TO: colocação das garrafas que contêm uma solução pesada de sacarose, TO + 1 hora, TO + 2 horas, TO + 3 horas, TO + 4 horas: medição do consumo de sacarose por pesagem das garrafas 9 ΡΕ0969835 TABELA 1
Tratamento Número Consumo da solução de sacarose em g p.o. de ratos 1 Hora 2 Horas 3 Horas 4 Horas Veículo 8 11,33 17, 74 22,50 28,34 2 mL/kg ± 2,50 ± 4,00 ± 4,83 ± 5,01 SR 141716 A 6 5,18 9,18 12, 49 16,10 0,3 mg/kg ± 1,61 ± 2,12 ± 4,47 ± 3,95 SR 141716 A 6 3,27* 3,61** 5,65* 7,43** 1 mg/kg ± 1,40 ± 1,40 ± 2,23 ± 2,81 SR 141716 A 6 2,95* 5, 41* 6,96* 8,58** 3 mg/kg ± 1,20 ± 1,33 ± 2,15 ± 2,92 * p < 0,05; ** p < 0,01, teste de Dunnett.
Após os resultados registados na tabela 1, constatou-se que a administração do SR 141716 A reduz significativamente o consumo de água açucarada, desde a dose de 0,3 mg/kg. ENSAIO 2: Efeito do SR 141716 A no consumo de uma solução alcoólica no rato.
Os ratos machos C 57 BL 6 (Iffa-credo) são isolado no dia da sua chegada numa gaiola com ciclo inverso (noite das 10 horas às 22 horas) com 2 garrafas cheias de água. Após de 1 semana, uma das garrafas de água é substituída por uma garrafa cheio de uma solução de álcool a 10% durante as 6 horas do teste. Diariamente, 30 minutos antes da colocação em contacto com a garrafa de álcool, os ratos são tratados por via subcutânea com SR 141716 A. As quantidades de álcool e água bebidos são medidos ao fim de 6 horas. O teste é repetido durante 4 dias. 10 ΡΕ0969835 TABELA 2
Tratamento mg/kg/sc SR 141716 A Número de ratos Quantidade de álcool bebido em g no D4 Quantidade de água bebida em g Veículo 20 1,9 ± 0,1 1,1 ± 0,1 0,1 10 1,4 ± 0,2 1,1 ± 0,3 oo o 10 1,3 ± 0,2 1,1 ± 0,3 1 10 1,1 ± 0,2** 1,3 ± 0,1 3 10 1,0 ± 0,2** 1,6 ± 0,3 ** p < 0,01, teste de Dunnett.
Os resultados mostraram que para os animais tratados, o consumo de álcool diminuiu de modo muito sensível: de 1,9 ± 0,1 g para um animal não tratado para 1,0 ± 0,2 g para um animal que recebeu 3 mg/kg de SR 141716 A; do mesmo modo, o consumo de água aumentou: de 1,1 ± 0,1 a 1,6 + 0,3 g. EXEMPLO 1 Cápsula doseada com 1 mg de receptor CBl. antagonista SR 141716 micronizada 1,00 mg Amido de milho 51,00 mg Lactose mono-hidratada 103,33 mg Polividona 4,30 mg Laurilsulfato de sódio 0,17 mg Carboximetilcelulose de sódio reticulada Água purificada: Q.S. para granulação húmida 8,50 mg Estearato de magnésio 1,70 mg 11 ΡΕ0969835
Para uma cápsula branca opaca n.°3 com 170 mg. EXEMPLO 2 Cápsula doseada com 10 mg de antagonista do receptor CBl. SR 141716 micronizada 10 O o mg Amido de milho 51 o o mg Lactose mono-hidratada 94 ,33 mg Polividona 4, 30 mg Laurilsulfato de sódio o, 17 mg Carboximetilcelulose de sódio reticulada 8, 50 mg Água purificada: Q.S. para granulação húmida Estearato de magnésio 1, 70 mg
Para uma cápsula branca opaca n.°3 com 170 mg. EXEMPLO 3 Cápsula doseada com 30 mg de antagonista do receptor CBl. SR 141716 micronizada 30 O o mg Amido de milho 51 o o mg Lactose mono-hidratada 74 ,33 mg Polividona 4, 30 mg Laurilsulfato de sódio o, 17 mg Carboximetilcelulose de sódio reticulada 8, 50 mg Água purificada: Q.S. para granulação húmida Estearato de magnésio 1, 70 mg ΡΕ0969835
Para uma cápsula branca opaca n.°3 com 170 mg. EXEMPLO 4 Cápsula doseada com 30 mg de antagonista do receptor CBl. SR 141716 micronizada 30,00 mg Lactose mono-hidratada Q.S. Amido de milho 40,00 mg Hidroxipropilmetilcelulose 6cP 5,00 mg Água purificada: Q.S. para granulação húmida Carboximetilcelulose de sódio reticulada 10,00 mg Estearato de magnésio 2,00 mg
Para um comprimido terminada a 200 mg.
Lisboa, 28 de Junho de 2007

Claims (4)

  1. ΡΕ0969835 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de W-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2, 4-diclorofenil)-4-metilpirazole-3-carboxamida, de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou de um dos seus solvatos para a preparação de medicamentos úteis para o tratamento de distúrbios de comportamentos consumistas nomeadamente de substâncias apetitosas seleccionadas de entre açúcares, hidratos de carbono e álcool.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as substâncias apetitosas são os açúcares ou os hidratos de carbono.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as substâncias apetitosas são os açúcares.
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que as substâncias apetitosas são o álcool. Lisboa, 28 de Junho de 2007
PT98904238T 1997-01-28 1998-01-28 Utilização de antagonistas dos receptores dos canabinóides centrais para controlar o apetite PT969835E (pt)

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