TW450808B - Use of central cannabinoid receptor antagonists for the preparation of drugs - Google Patents
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Description
450808 鍾濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係關於一種中央類大麻酚受體或稱爲CB:受體括 抗劑之新穎用途。 本發明更特別關於以CB!受體拮抗劑製備可用於治療慾 望障礙藥劑之用途。可用治療慾望陣礙藥劑之目的是調節 食用慾望’特別是希望食用糖、碳水化合物、酒糈或藥 物,和通常較想食用會刺激食慾的成份。 本敘述及本專利申請書中,據了解慾望障礙之意義爲: -與一種物質’而五特別是物質之濫用和/或對物質產生 依賴性有關之障礙, -飲食行爲障礙,特別是該些容易引起超重,不論其原 因,例如饑餓症、對糖有慾望和非胰岛素依賴性糖尿病之 障礙。 據了解物質的意義爲會引起慾望之成份,例如糖、碳水 化合物、酒精或藥物。 本發明因此也闞於以CBi受體拮抗劑製備可用於治療饑俄 症和肥胖,包括與第II型糖尿病(非胰島素依賴性糖尿病)有關 的肥胖,或更常見由於病人超重引起之任何疾病,及治療藥物濫 用或藥物依賴性之藥劑的用途。 四氫大麻酚或Δ 9-THC是由印度大麻草(Cannabis sativa)萃取出來的主要活性成份(Tuner,1985, in Marijuana, M., ED. Harvey, DY, IRL Press, Oxford) ° 類大麻酚的效果是由於特異性受體對G蛋白質偶合的交 互作用有高度親和力造成。目前記載的受體有兩種型態: 主要存在於中樞神經系統的CBi受體(Devane等人,分子藥 本紙張尺廋適用中國國家標準(CNS) A4规格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注^K項#-填寫本頁) . • I— 450808 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(2 ) 理學,1988, M,605-613),和存在於免疫系統的CB2受體 (Nye等人,藥理學和實驗治療學雜誌,,”1985, 234.784-791 ; Kaminski 等人 1992,分子藥理學,U, 736-742 : Munro等人,自然,1993. 365.61-65)。由於合成配位禮, 例如CP 55,94〇(藥理實驗治療學雜誌,1988. 247. 1046-1051)和WIN 55212-2(藥理實驗治療學雜誌,I"3, 264, 1352-1363)的發展,以及由更近期之選擇性CBi受體拮抗劑 SR 141716 A(M, Rinaldi-Carmona 等人,FEBS Lett·,1994, 11立,240-244)的發現,因此能了解這些受體的特性。 對類大麻酚受體有親和性之年合物族群已記載於一些專 利或專利申請書中,特別是歐洲專利申請書EP-576 357, 其中敘述了吡唑衍生物,和專利申請書WO 96/02248,其 中特別敘述了苯并呋喃衍生物。 更特別的是,式(I) ·
之N-六氫叱吡啶-5-(4-氣苯基)rl-(2,4-二氣苯基)-4-甲基吡唑-3-羧基醯胺,也稱爲SR 141716,其醫藥上可接 受的鹽和其溶劑化物係敘述於歐洲專利申請書EP-656 354 中,做爲CB!中央受體拮抗劑之用。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 請 先 閲 背 ft 之 注
I t 450808 A7 B7 五、發明説明(3 ) SR 141716 A 是 SR 141716 的鹽酸鹽。 已知d-9-四氫大麻酚,其國際非專有名稱爲索麻酚,係 用於治療食慾不振,特別是患有AIDS(疼痛徵狀處理雜 誌,1995,尬(2),8947)或癌症的病人(緩和看護雜誌, 1994,尬(1),14-18)。 也記載了中央類大麻酚受體拮抗劑SR 141716和其鹽, 能用於治療食慾障礙,特別是做爲減食慾劑,和用於治療 與使用會影響心志之物質有關的障礙。 傳統的減食慾劑會使降低食慾,其通常與待食用的食物 無關8 目前已意外地發現CBi受體拮抗劑會選擇性地在闞於會 引起食慾之物質的食用行爲障礙上有特異性質。 因此施予CBi受體拮抗劑能調節想要食用非必需食物增 目的慾望,例如過多糖、過多碳水化合物,酒精或藥物。 事實上’動物實驗已顯示一種新行爲:動物不再會有正 常情況發現例如糖或酒精成份的愉悦,而自然表現出對其 慾望。此種缺乏慾望本身也會明顯地表現在預先以已知會 增加食慾之神經肽’例如神經肽Y(NPY)處理的動物上。 經濟部中央楳準局舅工消费合作社印裂 根據本發明,其一方面係關於以CB!受體拮抗劑製備可 用於治療慾望障礙藥劑的用途上。 適合本發明目的之CB!受體拮抗劑,特別是式(π)化合 物 -6 - 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(2丨Οχ刊7公羞) 450808 Α7 Β7 五、發明説明(4 )
鋰濟部中央揉準局男工消费合作社印装 其中 -Ri是氫,氟,羥基,(CVCs)烷氧基,(Ci-C:;)烷氧基,羥 基(C1-C5)坡氧基,-NRioRii基’氰基,(Ci-bs)坑確酸基, (C1 - C 5)娱•亞確随基; -R2和Κ·3是(C1-C4)坑基喊與其鍵結的氮原子一起形成飽和 或未飽和5-至10·員雜環基,其未被取代或者被(CpCs)烷 基或(C〗-C3)烷氧基未取代或多取代;/ -R4 ’ ’ R<S,.Κ·7,厌8和尺9备獨立爲氣,鹵素或三氟 甲基,而如果是氟,R4,. R5,Κ·6,Κ·7,厌8和/或 R9也能是氟甲基,但前提是至少其中一個取代基R4或R7 不是氫;及 -Rig和R"各獨立爲氮或(C]-C5)燒基,或者Rio和Rii與 其鍵結的氮原子一起形成選自吡咯啶-1 -基,六氫吡啶-卜 j 基,嗎啉-4-基和六氫吡基之雜環基,其未被取代或 可被(CVC4)烷基取代,或其鹽及其溶劑化物。 本發明更特別關於以N-六氫吡啶-5-(4·氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-4-甲基吡唑·3-羧醸胺,其醫藥上可接受的鹽和 其溶劑化物製備可用於治療慾望障礙藥劑之用途上。 -7- ^紙張尺度遙用中國國家揉準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) <請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 450808 A7 B7 五、發明説明(5 ) 根據本發明,CBi受體拮抗劑也能與另一種活性要素聯 合用來製備可用於治療慾望障礙,特別是法療飲食行爲障 礙之藥劑·,也能使用一種含有CB,受體拮抗劑與調節代謝 障礙之化合物,尤其是jS3-腎上腺發生之受體激動劑,下 文稱爲3激動劑之醫藥組合物。 因此本發明也關於含有CB!受體拮抗劑與代謝障礙調節 劑,例如降低血脂、hypolydemic或解脂之醫藥組合物。 本發明更特別關於含有CBi受體拮抗劑與A激動劑之醫藥 組合物。 根據本發明之用途的激動劑爲式(III)化合物 <請先聞讀背面之注意事項再填寫本I) 0H,
訂 其中: -X是氫,鹵素,三氟曱基或(c!-c4)烷基;和 -R是氫未被或可被羧基或其中烷氧基是(Ci-Ce)的烷氧羰 鲤濟部中央揉準局舅工消费合作杜印製 基取代之甲基, t 及其醫藥上可接受之鹽,於EP 0 211 721和EP 0 303 546 中指出,係做爲解腸痙攣劑之用。. 在式(ΠΙ)化合物中,以下化合物: *2-[(7-羥基-1,2,3,4-四氫莕-2-基)胺基]-1-苯基乙醇: *2-[(7-羥基-1,2,3,4-四氳萘-2-基)胺基]-1.(3-氣苯基)乙 -8- 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS)A4規格(210X297公釐) ^§0 808 Α7 Β7 五、發明説明(β 醇; 伞 2·[(7-乙氧羰基甲氧基·12,3,4_四氩莕_2基)胺基】 (3·氣苯基)乙醇; . 孝 鋰濟部中央標準局員工消费合作社印衷 2·[(7_乙氧羰基甲氧基d,2,3,4·四氳茶·2基)胺基苯 基乙醇; *(lR,2’RS)-2.[(7_輕基·12,34_四氧茶_2_基)胺基】」·苯 基乙醇; *(lS’2’RS)-2-[(7,基四氫茶_2基)胺基】“苯 基乙醇; *( + )-(lR)-2-[(7_羥基-丨,2,3,4·四氫荅_2基)胺基苯 基乙醇; *( + )-(18)-2-[(7-羥基-1,2,3,4-四氫蓁_2_基)胺基]_1_苯 基乙醇; *(-)-(1尺)-2-[(7-羥基_1,2,3,4-四氫蓁_2-基)胺基]-1-苯 基乙醇; *(-)-(13)-2-[(7-羥基-1,2,3,4-四氫茬-2-基)胺基]-1-苯基 乙醇; *N-[(2S)-7-乙氧羥基甲氧基四氫荅_2-基]_ (2R)-2-(3·氣苯基)·2-羥基乙胺;和 *N-[(2R)_7·乙氧羥基甲氧基·ι,2,3,4-四氫莕-2·基]-(2R)-2-(3-氣苯基)·2-獲基乙胺, 及其醫藥上可接受的鹽特別有效。 N-[(2S)-7-甲氧羥基甲氧基_l,2,3,4-四氫莕-2-基]_ (2R)-2-(3-氣苯基)·2-羥基乙胺(SR 58611)其醫藥上可接 9- 本紙張尺度逋用中固國家榡準(CNS > A4規格(210X297公釐) (請先閱讀背面之注f項再填寫本I) 訂 t
4 50 8 08 A7 B7 五、發明説明(7 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 受的鹽非常特別有效,尤其是其里酸里,SR 58611 A。 根據本發明能使用的其它/? 3激動劑爲式(fv)化合物
OX, Y Z A-CH-CH2-N-CH-(CH2)n.WH^^R' (IV) R" 其中: •η 是 1,2 或 3 ; -Α是苯幷吱喃-2-基或是未被取代或可被一個或兩個鹵原 子或(C〖-C4)烷基或三氟甲基取代的苯基; •R·是: -氫; -(Ci-Ce)燒基; 經濟部中夬棣準局貝工消費合作社印« -選自以下基團之官能基:羥基;(CrCe)烷氧基;(c2-C6) 鏈烯氧基;(C2-C6)块氧基;(C3-C8)環烷氧基,·(C3-C8)環 烷基烷氧基;苄氧基;苯氧基;氫硫基;((^-<:6)烷 硫基;(C2-C6)鍵締硫基;(C2-C6)決硫基;(C3-C8)環娱1硫 基;(C3-C8)環燒基(Ci-Cs)坑疏基;字硫基;苯硫基;(Ci_ C6)燒亞續酿基;(C2-C6)鍵亞確磁基;(C3-C8)環淀亞續酿 ί
基;(C3-C8)環虎續睹基;(C3-Cg)環燒基(C!-C6)烷續斑 基;芊磺醯基;苯磺醯基;氰基;碲基;未被或可被一個 或兩個選自(CVC6)烷基、(c2-c6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、 (c3-c8)環烷基、(C3-C8)環烷基(C^-Ce)烷基;苄基和苯基 之相同或不同基取代的胺基;羧基;其中烷氧基是(Ci-CJ -10- 本紙張尺度適用中國躅家揉準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 450808 A7 B7 五、發明説明(8 ) 的烷氧羰基;(CrCJ鏈烯氧羰基:(C2_C6)炔氧羰基;(c3· C8)環烷氧羰基;(C3-C8)環烷基(C]-C:6)烷氧羰基;苄氧羰 基;苯氧羰基;和胺基上未被或被一個或兩個選自(crc6) 烷基、(c2-c6)鏈晞基、(c2-c6)炔基、(c3-c8)環烷基、(c3-C8)環烷基(CrCd烷基、芊基和苯基之相同或不同基取代 的胺基甲醯基; -Rnl基選自以下基團:被一種官能基取代的(Cj-Ce)烷 基;被一種官能基取代的(C2- C(S)鍵缔基;被一種官能基取 代的(c2-c6)炔基;在苯基上被(CrCJ坑基或被一種官能 基取代的苯基(CrCJ烷基;在苯基上被(CpCe)烷基或被一 種官能基取代的苯基(C2-C6)鏈埽基;在苯基上被(Ci-Cs)烷 基或被一種官能基取代的苯基(C2-C6)炔基;在苯基上被 (C^Ce)烷基或被一種官能基取代的苄基;和未被或被((:「 C6)烷基或一種官能基取代的苯基,該官能基如上述定義; -0-R1 2,S-R2,SO-R2 或 S02-Rin 基’其中 Rni 如 上述定義; 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -NRniR〇基,其中R2如上述定義;而且R〇是氫或如上 述R2之定義,或R2和RG與其鍵結的氮一起形成選自吡 洛唉,六氫p比症和嗎#基的基囷; -COOR2基或基CO-SR2,其中R2如上述定義; -CONR2基R0基,其中R2如上述定義;而且R0是氣或 如上述R2之定義’或R2和1^與其鍵結的氮一起形成選 自吡咯啶,六氫吡啶和嗎啉基的基圈;或 -SOjNRmR0基,其中R2如上述定義;而且R〇是氫或如 1 - 2 本紙張尺度適用中國B家橾準{ CNS ) A4规格(210xw?公着) 450808 A7 B7 五、發明説明(9 ) 上述R111之定義,或R111和RQ與其鍵結的氮''一起形成選自 11比洛咬,六氫比唉和嗎琳基的基團; 广 -Rln是氫;鹵素;(c^cd烷基;如上述定義之一種官能 基;OR111基,R111如上述定義;COOR111基’ R111如上 述定義,或CONR1UR0基,其中R111如上述定義;而且R〇 是氫或如上述R111之定義,或R1"和R。與其鍵結的氮—起 形成選自P比嘻淀,六氫P比峻和嗎0林基的基困; -W是直接鍵結或氧原子; -X'是氫,(CVC6)烷基或(CVC6)烷羰基; γ是氫或Α·-(:Η(ΟΗ)-(:Η2-基,A·除了苯幷吱喃-2·基外與 Α相同、;或 . -X’和γ視情況被其中烷氧基是(Cl_C6)的烷氧羰基取代, 一起形成亞甲基;視情況被含氧基取代的亞乙基;或1,3-亞丙基;及 Z是氩或(q-Ce)坑.基, . 和其醫藥上可接受的鹽,於EP 0 255 il5中指出,其係做 爲解腸痙攣劑之用》 根據本發明也能使用的其它/? 3激動劑爲式(V)化合物 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 0Η
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—G (V) 其中: -12- 本紙張尺度適用中國固家棣率(CNS >A4題(210X297公釐 450808 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) -E是氫,((VC4)烷基,(CVCU)烷氧基,苯基’硝基,鹵 原予或三氟甲基; -L是氫,(CVC4)烷基,(CVC4)烷氧基,苯基’硝基,鹵 原子;或 -E 和 L —起形成-CH=CH-CH=CH-或-CH2-CH2-CH2-CH2-; 和 -G是氫,氣原子,羥基或0G’基,其中σ是(CVCU)烷基,其 係未被取代或可被輕基,(CVC4)燒氧基,(C1-C4)燒氧凝基, 羧基或(c3-c7)環烷基取代;(c3-c7)環烷基:或(c2-c4)烷酿 基。 和其醫藥上可接受的鹽,於EP 0 255 415中指出,其係做爲 解腸痙攣劑之用。 在式(V)化合物,:N-[(2R)-(6-羥基-1,2,3,4-四氫莕-2· 基)甲基]-(2R)_2·羥基-2·(3 -氣苯基)乙胺(SR 59104), 1^-[(21〇-(7-甲氧基-1,2,3,4-四氫莕-2-基)甲基】-(211)-2-羥基-2-(3-氣苯基)乙胺(SR 59119)和其醫藥上可接受的鹽 是特別有效的化合物。 經濟部中央榡準局負工消费合作社印裂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明其它有效的/3 3激動劑有EP 23385中所载之 化合物BRL 35135 ; US 5 061 727中所載之化合物CL 316243 ; EP 218440 中所載之化合物 AZ 002 ; US 5 321 036中所載之化合物BMS 187257 ; EP 473 285中所載之化 合物 ZD 7114 ; Am. J. Clin. Nutr.,1992,1^(1,Suppl.), 249S_251S中所載之化合物RO 40-2148 ;和以下專利/專利 申請書所載之產物:WO 96/35671,WO 96/35670, -13- 本紙張尺度追用中國躅家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) 450808 A7 B7 五、發明说明(11 ) WO 96/16038,WO 96/04233,WO 95/33724, WO 95/29159,EP 659737,WO 95/04047,EP 516349, EP 473285,EP 23385,EP 21636,EP 7205, JP 08198866,JP 08157470,WO 96/16938, EP 714883,WO 96/04234,US 5 488 064, US 5 482 971,US 5 491 134,WO 95/29159 » WO 95/33724,ZA 9409874,WO 95/29903, US 5 461 163,WO 95/25104,EP 659737, JP 07112958,WO 95/8527,WO 95/07284, JP 07025756,WO 95/03289,WO 95/04047, WO 95/01 1 70,WO 94/29290,US 5 373 020, JP 06293664,WO 94/12166 和 US5 451 677。 關於用途爲藥劑時,〇丑1受體拮抗劑化合物本身或與卢3 激動劑聯合,必須配製成醫藥组合物。 本發明之醫藥组合物以口服、舌下、皮下、肌肉下、靜 脈内、經皮膚、局部或直腸投藥時,活性要素本身或與其 它活性要素,能與傳統醫藥載劑一起混合後,以單位形式 對動物和人類投藥。投藥之適當單位形式包括口服形式, 例如藥片、凝膠膠囊,粉末,口服顆粒和溶液或懸浮液, 舌下和頰劑形式投藥,噴霧器,植入體、皮下、肌肉内、 靜脈内、鼻腔内或眼眶内的形式和直腸形式投藥。 本發明之醫藥組合物中,一種或多種活性要素通常以劑 量單位配製。每天投藥之每種劑量單位的CB:受體拮抗劑 包含0.5至1000毫克,以1至500毫克較佳,而最好爲2 -14- 本紙張尺度速用中國國家樓準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 面 之 注 2 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 450808 A7 ______B7 五、發明説明(12 ) 至200毫克。 .若一起使用2種活性要素時,劑量單位含有〇5至600毫 克,以1至400毫克較佳,而最好是2至200毫克的CB!受 體拮抗劑化合物;其它的活性要素,特別是点3激動劑則 爲〇·5至600毫克,以2至400毫克較隹,而最好是1〇至 250毫克。 當固態組合物製備成藥片型態時,可以將潮濕劑像十二 烷基硫酸鈉加入微粒化或未經微粒化的活性要素内,而且 全部成份與一種酱藥賦形劑,像二氧化矽、滅:粉、乳糖、 硬脂酸鎂、滑石或其類似物混合。藥片可以塗上廉接,許 多種聚合物或其它遴當的物質,或者也能經處理而具有持 續或延緩活性,使得預定量之活性要素能繼續釋放出來。 藉由混合一種或多種活性要素與稀釋劑,像是甘醇或甘 油酸’而且將所生成的混合物裝入軟或硬凝膠膠囊内,可 以獲得凝膠膠囊形式之製劑。 糖漿或酏劑形式之製劑能含有一種或多種活性要素,與 最好是不含卡洛里的增甜劑,做爲殺菌劑的對氧苯甲酸甲 醋(methlparaben)和對氧苯甲酸甲酯(propyiparaben),香料 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印裝 和適當的增色劑。 在水中會散開的粉末或顆粒能含有一種或多種活性要 素’與分散劑或潮濕劑或與懸浮劑,像聚乙烯吡咯烷網或 以及與増甜劑或味覺調節劑混合。 使用與在直腸溫度下會熔解之結合劑,例如可可亞奶油 或聚乙二醇製備之栓劑能有效地經直腸投藥。 -15- 本*度巾 gjg[家鮮(CNS ) A4^ ( 21QX297公着) 450808 經濟部中央標率局負工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明(13 ) 使用含有藥效上相容的分散劑和/或溶解劑,例如丙二醇 或丁二醇懸浮水溶液、等張鹽水溶'液或可注射之無菌溶液 能有效地非經腸投藥。 因此,可以使用助溶劑,例如醇像乙醇或甘醇像聚乙二 醇或丙二醇,和親水界面活性劑像Tween®80製備靜脈内 注射之水溶液。以三酸甘油酯或甘油醚溶解活性要素能製 備肌肉内注射之油性溶液》 使用多層形式丸劑或輿其中活性要素是溶於酒精性溶液 之儲主能有效地經皮膚投藥。 一種或多種活性要素也能視情況與一種或多種載劑或添 加劑配製成微膠囊或微球狀。 一種或多種活性要素也能以與環糊精,例如“-,卢-或 r -環糊精’ 2 -羥基·丙基環糊精或甲基-々-環糊精形 成複合物的形式存在。 持久釋放形式使用於慢性治療的情況下可以使用植入 體。這些植入體能以油狀懸浮液的形式或溶於等培養基之 微球狀懸浮液的形式製備。 根據本發明的其它方面,CBl受體拮抗劑和代謝陣的調 節劑’尤其是/? 3激動劑,在治療慾望障礙,特別是飲食 行爲障礙時,能同時、依序或經一段時間以上投藥。 本發明因而更關於藉由同時、依序或經一段時間以上投 以受體拮抗劑和代謝障礙的調節劑,尤其是卢3激動 劑’以治療慾望障礙之製劑组,該製劑组中的受體拮 抗劑和代謝障礙的調節劑,尤其是卢3激動劑,是單獨成 -16- 本紙張尺度遙用中國國家橾準(CNS ) A4说格(210X297公着) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ψ 0808 -¾ 4 A7 B7 五、發明説明(14 ) 層而且視情況包裝不同》 更特別的是,該製劑組含有N -六氫吡啶- 5·(4 -氣苯基)_ 1-(2,4-二氣苯基)-4 -甲基n比岭-3-叛基酿胺,其醫藥上可 接受一種鹽或其溶劑化物中的一種,和N-[(2 S)-7-乙氧經 基甲氧基-1,2,3,4-四氩荅-2-基】-(2R)-2-(3-氣苯基羥 基乙胺或其醫藥上可接受之鹽的一種。 根據本發明其它方面,另係關於一種治療愁望障礙的方 法,特別是治療飲食行爲障礙的方法,其包含對需要此種 治療的病人投予(治療的)有效量如上定義之031受體拮抗 劑。該CBi受體拮抗劑能有助於與代謝障礙的調節劑,尤 其是如上述定義之/5 3激動劑一起使用。尤其,CB〗受雜 拮抗劑和代謝障礙的調節劑能同時、依序或經一段時間以 上投藥。 1號試驗:SR 141716 A對於老鼠在攝取蔗糖溶液上的效 果 本實驗係根據W. C. Lynch等人,生理行爲,1993, U, 877-880 進行。 經濟部中央標準局貞工消t合作社印敢 (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) 重190至210克的Sprague-Dawley公鼠在正常光照循環 下(從早上7點至晚上7點)隨意地飲用水。 在6天内,早上11點和下午3點間,取出食物和水瓶, 而且給予老鼠5%蔗糖溶液供其飲用。 取出飲用低於3克蔗糖溶液之老鼠。 在第7天時根據以下步驟進行試驗: 早上9點: 取出食物, -17- 本紙張X度適用中國國家標半(CNS > A4規格(2IOX297公釐) 450808 經濟部中央標準局貝工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明(15 ) 早上10點:口服投予SR 141716 A, 早上11點=T0 :將秤重過的蔗糖溶液倒入瓶内,το + 1小 時,Τ0 + 2小時,Τ0 + 3小時,Τ0 + 4 小時:由瓶重測量食用的蔗糖量。 表1 治療 老鼠數目 以克表示食用的蔗糖量 po 1小時 2小時 3小時 4小時 賦形劑 8 11.33 17.74 22.50 28.34 2毫升/公斤 ±2.50 土 4.00 ±4.83 ±5.01 SR 141716 A 6 5.18 9.18 12.49 16.10 0.3毫克/公斤 土 1.61 土 2.12 ±4.47 ±3.95 SR 141716 A 6 3.27* 3.16** 5.65* 7.43** 1毫克/公斤 土 1.40 土 1.40 ±2.23 ±2.81 SR 141716 A 6 2.95* 5.41* 6.96* 8.58** 毫克/公斤 ±1.20 ±1.33 ±2.15 ±2.92 *P<0,05 ; ,Dunnett 試驗 由表1報告之結果可見投予0.3毫克/公斤或以上劑量之 sr 141716 A相當能減少糖水溶液的食用。 2號試驗:SR141716A對於老鼠在消耗蔗糖溶液上的效 果 C 57 BL 6公鼠(iffa_credo)在抵達當天於相反的循環下 (夜間由早上10點至晚上10點)分開置於裝有2瓶水的動 物飼養室内。一週後,以裝有10%酒精溶液的瓶子置換其 中一瓶水進行6小時試驗,每天,倒入酒精瓶的30分鐘 前,以SR 141716 A皮下處理老鼠。在6小時後測量食用 -18- 本紙張尺度邊用中國國家榇準(CNS > 規格(2丨0X297公釐) {請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 f 450808 A7 B7 五、發明説明(16 ) 之酒精和水的量。重復此試驗4天。 表2 以 SR141716A 處理 毫克/公斤皮下 老鼠數目 以克表示 在第4天 食用的酒精量 以克表示 食用的水量 賦形劑 20 1.9 ± 0.1 1.1 ± 0.1 0.1 10 1_4 士 0.2 1.1 ± 0.3 0.3 10 1.3 ± 0.2 1.1 土 0.3 1 10 1.1 ± 0.2" 1.3 ± 0‘1 3 10 1.0 土 0.2** 1.6 土 0,3 ****p<0.01,Dunnett 試驗 結果顯示經處理的動物其酒精食用量明顯減少;未處理 的動物爲1.9 ± 〇 1克,而接受3毫克/公斤SP 14 1 716 A 的動物爲1.0 士0.2 ;水的食用量呈平行增加:由1.1 ± 0.1至 1-6 ± 0.3 克。 實施例1含有1毫克081受體拮抗劑之凝膠膠囊 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 SR 141716微粒 1.00毫克 玉米澱粉 51·00毫克 乳糖單水合物 103.33毫克
Polyvidone 4.30 毫克 十二烷基硫酸鈉 0. 1 7毫克 交聯的羧曱基纖維素鈉 8.50毫克 -19- 本紙張尺度適用中國國家揉牟(CNS > A4规格(210X2?7公嫠) 4 5Ό 8 0 8 A7 B7 五、發明説明(17 ) 純水:適量供潮濕粒化作用 硬脂酸鎂 1.70毫克 装入170毫克至3號透明白色凝膠醪囊内。 實施例2含有10毫克081受體拮抗劑之凝膠膠囊 1〇.〇殘克 51.00毫克 94.33毫克 4.30毫克 0.17毫克 8.50毫克 經濟部中央棵準局貝工消费合作社印袋 SR 141716 A 微粒 玉米澱粉 乳糖單水合物 Polyvidone 十二烷基硫酸鈉 交聯的羧甲基纖維素鈉 純水:適量供潮濕粒化作用 硬脂酸鎂 1.70毫克 裝入170毫克至3號透明白色凝膠膠囊内。 實施例3含有30毫克CB,受體拮抗劑之凝膠膠囊 SP141716 微粒 30.00 毫克 玉米澱粉 51·00毫克 乳糖單水合物 74.33毫克 Polyvidone 4.30 毫克 十二競> 基硫酸納 0.17毫克 交聯的羧甲基纖維素鈉 8,5〇毫克 純水:適量供潮濕粒化作用 硬脂酸鎂 1.70毫克 裝入170毫克至3號透明白色凝膠膠囊内。 實施例4含有30毫克CBi受體拮抗劑的藥片 20 本紙張尺度適用中國國家揉準(CMS > A4規格(2I0X297公嫠) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 60 8 08 A7 B7 五、發明説明(18 ) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 SP 141716 微粒 30.00毫克 乳糖單水合物 適量 玉米澱粉 40.00毫克 羥基丙甲基織維素6 cP 5.00毫克 純水:適量供潮濕粒化作用 交聯的羧甲基纖維素鈉 1 0.00毫克 硬脂酸鎂 2.00毫克 完成的藥片内裝有200毫克11 實施例5含有3 0毫克劑量之CB! 受體拮抗劑和2 00毫克 万3激動劑的藥片 SP 141716 微粒 30.00毫克 SP 5861 1 A做爲基質 200.00毫克 乳糖單水合物 適量 Polyvidone 15.00毫克 純水:適量供潮濕粒化作用 交聯的羧甲基纖維素鈉 1 0.00毫克 硬脂酸鎂 5.00毫克 完成的藥片内装有5 00毫克。 實施例6含有10毫克CBi受趙拮抗劑和1〇〇毫克β 3激 動劑的藥片 SP 14 1 716 微粒 10.00毫克 SP 58611 A做爲基質 100.00毫克 玉米;殿粉 30毫克 乳糖單水合物 適量 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) -21 -本紙張尺度適用、中國國家標準(CNS ) A4说格(2I0X297公釐) A7 經濟部中央梂準局員工消費合作社印裝 五、發明説明(19 ) 羥基丙基甲基纖維素6 cP 純水:適量供潮濕粒化作用 羧甲基澱粉鈉 硬脂酸鎂 完成的藥片内裝有3 00毫克。 B7 5.00毫克 6.00毫克 3.00毫克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) 210X297公釐)
Claims (1)
- 經濟部t央樣準局貝工消t合作社印製 '钱發成觀號專利,請案 Jr 圍修正本(9〇年6月)er ^ 、申請專利範圍 •—種經由體拮抗作用而用於治療慾望障礙之醫藥组 合物,其包含有效量之N_六氫吡啶_5_(4·氣苯基卜^ (2,4-二氣苯基)-4-甲基吡唑羧醢胺,或其醫藥上可 接觉的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑。 2’ 一種經由匚8!受鱧拮抗作用而用於調節食用慾望之醫藥组 合物,其包含有效量之N-六氳吡啶-5·(4_氣苯基)卜 (2,4·二氣苯基)·4_甲基吡唑羧磕胺,或其醫藥上可 接受的鹽或其溶劑化物,和赘藥上可接受之賦形劑。 3. 一種經由CBi受醴拮抗作用而用於治療與_種物質有關之 障礙的醫藥组合物,其包含有效量之N-六氩吡啶_5 (4_ 氣笨基)·1·(2,4 -二氣苯基)_4_甲基峨嗤·3·羧睹胺,戋 其醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之 賦形劑。 & 4. 一種經由〇8丨受體拮抗作用而用於治療飲食行為障礙之醫 藥組合物,其包含有效量之Ν_六氫吡啶·5_(4·氣苯基)· 1-(2,4·二氣苯基)_4_甲基吡唑_3_羧醯胺,或其醫藥上 可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑^ 5. —種經由CBl受體拮抗作用而用於治療肥胖之醫藥組合 物,其包含有效量之N-六氫吡啶_5_(4•氣苯基) (2,4 -二氣苯基)·4·甲基吡唑_3 -羧醢胺,或其醫藥上可 接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑。 6. 根據_請專利範圍第5項之醫藥組合物’其係用於治療與 非胰島素依賴性糖尿病有關之肥胖。 7. —種經由(:比受體拮抗作用而用於治療由於病人超重而引 本纸張又度逍用中«國家梯率(CNs) A4洗格(21〇χ297公羡) (請先《讀背面之注$項再填寫本筲) 訂 A— n^i —A— » A8 B8 CS D8 9 450808 六'申請專利範固 起之任何疾病的醫藥組合物,其包含有效量之N -六氟吼 硬-5-(4 -氣苯基二氣苯基)_4_甲基吡吨_3羧 随胺,或其醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上 可接受之賦形劑。 8. —種經由〇;81受體拮抗作用而用於治療饑蛾症之醫藥组合 物’其包含有效量之N -六氫吡啶-5-(4 -氣苯基)-1_ (2,4-二氣苯基)-4-甲基吡唑-3-羧醮胺,或其醫藥上可 接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑。 一種經由〇8!受體拮抗作用而用於治療濫用藥物或對藥物 依賴之醫藥组合物,其包含有效量之N-六氩吹咬_5·(4· 氣苯基)-1-(2,4 -二氣笨基)·4 -甲基吹吐-3-幾斑按,或 其骜藥上可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之 賦形劑》 <請先Η讀背面之注f項再填寫本賈) 訂 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印«. 本紙張尺度逋用肀國因家猱率(CNS > A4规格(210X297公釐) 申請日期 案 號 類 別 公告本 87101128 以上各棚由本局填症) 中文說明書修正頁(89年2月) A4 C4450808 發明 新型 名稱 $_J專利説明書 中 文 以中央類大麻酚受體拮抗劑製備藥劑之用途 英 文 USE OF CENTRAL CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE PREPARATION OF DRUGS 姓 名 人 國 藉 1·潔恩馬洛尼 2.菲利普索布萊 均法國 裝 住 '居所 1. 法國淮哈克斯市洛提斯曼特拉柯林路8號 2. 法國聖馬休德_崔佛市瓦弗朗斯 訂 姓 名 (名稱) 法商沙諾費一辛芷拉保公司 線 法國 國 籍 三、申請人 住、居所 (事務所) 法國巴黎市第174大道 高登萊特 代表人 姓 名 Μ氏诔尺度適用中國國家標準(CMS ) A4洗格(210X297公釐) 經濟部t央樣準局貝工消t合作社印製 '钱發成觀號專利,請案 Jr 圍修正本(9〇年6月)er ^ 、申請專利範圍 •—種經由體拮抗作用而用於治療慾望障礙之醫藥组 合物,其包含有效量之N_六氫吡啶_5_(4·氣苯基卜^ (2,4-二氣苯基)-4-甲基吡唑羧醢胺,或其醫藥上可 接觉的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑。 2’ 一種經由匚8!受鱧拮抗作用而用於調節食用慾望之醫藥组 合物,其包含有效量之N-六氳吡啶-5·(4_氣苯基)卜 (2,4·二氣苯基)·4_甲基吡唑羧磕胺,或其醫藥上可 接受的鹽或其溶劑化物,和赘藥上可接受之賦形劑。 3. 一種經由CBi受醴拮抗作用而用於治療與_種物質有關之 障礙的醫藥组合物,其包含有效量之N-六氩吡啶_5 (4_ 氣笨基)·1·(2,4 -二氣苯基)_4_甲基峨嗤·3·羧睹胺,戋 其醫藥上可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之 賦形劑。 & 4. 一種經由〇8丨受體拮抗作用而用於治療飲食行為障礙之醫 藥組合物,其包含有效量之Ν_六氫吡啶·5_(4·氣苯基)· 1-(2,4·二氣苯基)_4_甲基吡唑_3_羧醯胺,或其醫藥上 可接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑^ 5. —種經由CBl受體拮抗作用而用於治療肥胖之醫藥組合 物,其包含有效量之N-六氫吡啶_5_(4•氣苯基) (2,4 -二氣苯基)·4·甲基吡唑_3 -羧醢胺,或其醫藥上可 接受的鹽或其溶劑化物,和醫藥上可接受之賦形劑。 6. 根據_請專利範圍第5項之醫藥組合物’其係用於治療與 非胰島素依賴性糖尿病有關之肥胖。 7. —種經由(:比受體拮抗作用而用於治療由於病人超重而引 本纸張又度逍用中«國家梯率(CNs) A4洗格(21〇χ297公羡) (請先《讀背面之注$項再填寫本筲) 訂 A— n^i —A— »
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