WO2007139062A1 - 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法 - Google Patents

肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法 Download PDF

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WO2007139062A1
WO2007139062A1 PCT/JP2007/060817 JP2007060817W WO2007139062A1 WO 2007139062 A1 WO2007139062 A1 WO 2007139062A1 JP 2007060817 W JP2007060817 W JP 2007060817W WO 2007139062 A1 WO2007139062 A1 WO 2007139062A1
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hydrogen atom
chemical
alkyl group
general formula
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Koji Murakami
Fumiyoshi Kobayashi
Shoko Hase
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Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
Nissin Pharma Inc.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for obesity and a method for treating and preventing obesity.
  • Obesity is defined as an excessive accumulation of fat cells. Obesity is associated with obesity-related health disorders (such as hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, hyperlipidemia, etc.). It is a necessary condition (something with visceral fat accumulation and hyperglycemia, hypertension, and hyperlipidemia may be called metabolic syndrome).
  • the treatment of obesity includes diet therapy, exercise therapy, drug therapy, and surgical therapy.
  • Known pharmacological treatments include monoamine reuptake inhibitors (mazindol, sibutramine, milnacipran, duloxetine, benurafuxin), selective serotonin uptake inhibitors (fluoxetine, sertraline, paroxetine), and lipase inhibitors (orlistat). It has been.
  • cannabinoid receptor antagonists such as rimonabant that reduce cardiovascular risk in addition to weight loss, and are one of the ⁇ 3 adrenergic receptor agonists 6- [2- (R)-[(2- (R)-(3-Chlorophenyl) -2-hydroxyethinole) amino] propyl] -2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2- (R) _
  • Carboxylic acids are known to be effective for diabetes, hyperglycemia and hypertrophy (Patent Document 1).
  • Patent document 1 WO96 / 035685 pamphlet
  • An object of the present invention is to prevent or treat obesity with more effective efficacy and reduced side effects. Is to provide an agent.
  • the present inventors ingested a high-fat diet by combining a specific / 33 adrenergic receptor agonist and a cannabinoid receptor antagonist. Even in this case, it was found that weight gain was remarkably suppressed, and the present invention was completed.
  • the present invention provides:
  • A represents an aryl group or a C cycloalkyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different.
  • R 1 and R 2 together represent -O CHO-, R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and R 4 represents Hydrogen atom or C ⁇ R
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • X represents a general formula ( ⁇ )
  • An obesity comprising a combination of a 1,4-monobenzodioxin derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof and a cannabinoid receptor antagonist Preventive or therapeutic agent for
  • a cannabinoid receptor antagonist is represented by the general formula (IV)
  • G 2 , G 3 , G 4 and G 5 , W 2 , W 3 , w 4 and W 5 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom! /, A C alkyl group, C
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 12
  • R 16 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C cycloalkyl group.
  • A represents an aryl group or a C cycloalkyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different.
  • R 1 and R 2 together represent -O CHO-, R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and R 4 represents Hydrogen atom or C ⁇ R
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • X represents a general formula ( ⁇ )
  • A represents an aryl group or a C cycloalkyl group
  • R 1 and R 2 are the same or different.
  • R 1 and R 2 together represent -O CHO-, R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and R 4 represents Hydrogen atom or C ⁇ R
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • X represents a general formula ( ⁇ )
  • Adiponectin comprising a combination of a 1,4-monobenzodioxin derivative represented by the above or a pharmacologically acceptable salt thereof and a cannabinoid receptor antagonist Release agent,
  • FIG. 1 Weight change of C57BL / 6 mice in the compound (1), rimonabant and combination groups (compound (1): 0.1 mg / kg, rimonabant: 3 mg / kg, mean soil standard error (4- 6 cases) *: P (0.05).
  • FIG. 2 Change in weight of testicular fat in C57BL / 6 mice in compound (1), rimonabant and combination groups (compound (l): 0.1 mg / kg, rimonabant: 3 mg / kg, mean soil standard error (4- 6 examples are shown.
  • FIG. 3 Weight change of KKAy mice in the compound (1), rimonabant and combination groups (compound (1): 1 mg / kg, rimonabant: 10 mg / kg, mean soil standard error (5-6 cases), * , **, ***: P (0.05, 0.01, 0.001)).
  • FIG. 4 Weight change rate of the testicular fat in KKAy mice in the compound (1), rimonabant and combination groups (compound (1): lmg / kg, rimonabant: 10 mg / kg, mean soil standard error (5-6 cases)) , *: P (0.05).
  • FIG. 5 Change rate of liver fatty acid oxidation ability of KKAy mice in the compound (1), rimonabant and combination groups (compound (l): lmg / kg, rimonabant: 10 mg / kg, mean soil standard error (5_6 cases), * , ***: P (0.05, 0.001).
  • the obesity-preventing agent, obesity-treating agent or adiponectin-releasing agent of the present invention has the general formula (I) as an active ingredient.
  • A represents an aryl group or a C cycloalkyl group
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • R 1 and R 2 together represent -O CHO-, R 3 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and R 4 Is a hydrogen atom or C
  • OR 5 represents, R 5 represents a hydrogen atom or a C alkyl group, and X represents a general formula ( ⁇ )
  • examples of the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the C cycloalkyl group includes a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, and a cyclopentinole.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine power S.
  • the C alkyl group means a linear or branched alkyl group having from 6 to 6 carbon atoms
  • the C alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. And a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a t-butoxy group, a pentoxy group, an isopentoxy group, a hexoxy group, and an isohexoxy group.
  • Examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • the aryl C alkyloxy group includes a benzyloxy group, a phenethyloxy group,
  • Examples thereof include a phenylpropyloxy group and a naphthylmethyloxy group.
  • the pharmacologically acceptable salt is, as an acid addition salt, an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, or acetate, malonate, maleate.
  • Organic salts such as acid salts, fumarate, citrate, tartrate, malate, lactate and mesylate.
  • the base addition salt include sodium salt, lithium salt, potassium salt, calcium salt, barium salt, magnesium salt, strontium salt and cesium salt.
  • Preferable examples of the compound represented by the general formula (I) include 6- [2- (R)-[(2- (R)-(3_clophenyl) represented by the following formula (1): -2-Hydroxyethinole) amino] propyl] -2,3-dihydro-1,4-benzoxine-2- (R) _carboxylic acid (CASREGISTRY No .: 220475-76-3, hereinafter “compound (1 ) "Simply abbreviated as”).
  • the compound represented by the general formula (I) is the compound disclosed in Patent Document 1 described above, and is produced by the method disclosed in JP-A-11-140079 and WO00 / 006562 pamphlet. Touch with force S.
  • the obesity-preventing agent, obesity-treating agent, or adiponectin-releasing agent of the present invention is characterized by containing a cannabinoid receptor antagonist as an effective component.
  • Examples of cannabinoid receptor antagonists include, for example, EP656354, WO2007 / 020502, WO2007 / 020388, WO2007 / 017124, WO2007 / 018460, WO2007 / 018459, WO2007 / 017126, WO2007 / 017126, WO2007 / 016771, WO2007 / 009687, WO2007 / 009698, W Examples include WO2007 / 010217, WO2007 / 010222, WO2007 / 009706, WO2007 / 009705, WO2007 / 009720, WO2007 / 009697, and WO2007 / 009694.
  • G 2 , G 3 , G 4 and G 5 , W 2 , W 3 , W 4 and W 5 may be the same or different and may be substituted with a hydrogen atom, a halogen atom or a halogen atom! /, A C alkyl group, C
  • R 11 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 12
  • R 16 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C cycloalkyl group.
  • a phenyl group, or R 15 and R 16 together with the nitrogen atom to which they are attached form a saturated or unsaturated 5- to 10-membered heterocyclic group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the C alkyl group is a straight or branched chain having 1 to 3 carbon atoms.
  • the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • C alkyl group means a linear or branched alkyl group having 6 to 6 carbon atoms
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the C cycloalkyl group is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group,
  • Examples include a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • Saturated or unsaturated 5- to 10-membered heterocyclic group means a condensed or bridged mono-, bi-, or tricyclic non-aromatic heterocyclic group, and the heterocyclic group includes nitrogen, oxygen Or it may contain a second heteroatom such as sulfur.
  • the pharmacologically acceptable salts include, as acid addition salts, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate, maleate, fumarate and kenate.
  • organic acid salts such as
  • N piperidino 5- (4 chlorodiphenyl) -1 (2,4 diclonal phenyl) -4-methyl virazole-3 carboxamide (rimonavan) represented by the following formula (2) is used.
  • the compound represented by the general formula (IV) can be produced by the methods disclosed in JP-A-7-309841 and JP-A-7-324076.
  • the agent for preventing or treating obesity of the present invention promotes adiponectin release from adipocytes by the action of the compound represented by the general formula (I) and a cannabinoid receptor antagonist.
  • Adiponectin is a hormone secreted by fat cells that increases insulin sensitivity and lowers blood sugar, burns fat, and reduces blood vessel inflammation to prevent thrombus and arteriosclerosis. (OBESITY, Vol.14, Supplement, Feb ruary, 2006, P9S_15S). Therefore, the prophylactic or therapeutic agent for obesity of the present invention is not caused by obesity or related health disorders (eg, hypertension, impaired glucose tolerance, diabetes, hyperlipidemia), insulin resistance. It is also useful for the treatment and prevention of anti-cancer, arteriosclerosis, fatty liver and metabolic syndrome.
  • the prophylactic or therapeutic agent for obesity of the present invention comprises a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a cannabinoid receptor antagonist at the same time as a combination agent or a single agent.
  • a combination agent or a single agent or separately mixed with physiologically acceptable carriers, excipients, binders, diluents, etc., condyles, powders, tablets, capsules, syrups, suppositories, suspensions, solutions, etc.
  • the active ingredients are formulated separately, they can be mixed and administered at the time of administration, or can be administered simultaneously or continuously to the same patient with a time lag.
  • Drugs for such a combination can be produced by known methods that are generally used.
  • the dose of the active ingredient of the drug in the present invention can be set according to the dose of each drug, but the administration subject, its age and weight, symptoms, administration time, dosage form, administration method
  • the combination with the drug can be changed as appropriate.
  • the compound represented by the general formula (I) is O.OOlmg to lOOmg or 0.001w / w% or more of the whole preparation, preferably 0.01w / w% force, et al. 80w / w% It is preferable to add a cannabinoid receptor antagonist from O.OOlmg to 200 mg or 0.001 w / w% or more, preferably 0.01 w / w% to 80 w / w% of the whole preparation.
  • Examples of the method for administering the drug of the present invention include oral administration and parenteral administration (for example, intravenous administration, intraarterial administration, subcutaneous administration, intraperitoneal administration, intrarectal administration, etc.). Administration method and dose vary depending on disease, symptoms, age, body weight, etc. Usually 0.002 mg to 300 mg is administered per day for an adult.
  • Hepatic fatty acid oxidation ability was measured by analyzing a piece of liver tissue excised at the time of dissection with a Krebs Ringer's phosphate buffer containing 0.25 mM [l- 14 C] palmitic acid and 0.2% (w IV) ushi serum albumin. The mixture was incubated with the solution (pH 7.4), and the fatty acid oxidation ability was measured as the amount of [ 14 C] carbon dioxide produced.
  • the compound (1) 1 mg / kg group and rimonabant 10 mg / kg group were compared.
  • the analysis was performed using Bartlett's equal variance test using EXSAS and SAS, and parametric if the same variance, nonparametric Dunnett or Tukey type multiple comparison test if unequal variance. The significance level was 5%.
  • Burgi's method was applied to determine the presence or absence of cooperation (potendation, synergism) due to the combined use of drugs 1 ' 2) . In other words, when the product of the incidence of single drug administration is closer to the control group than the incidence obtained by concomitant use (smaller for an inhibitory effect, larger value for an enhanced effect). Considered expression. In this experiment, the control group reaction was calculated as 1.0.
  • the compound (1) compared to the control group and the theoretical expression value of the cumulative effect of the release ability ratio of the group administered with rimonabant alone is smaller than the release ability ratio of the combination group. It was considered that a synergistic action (poten ciation) was developed (Table 1).
  • Each component is mixed uniformly to obtain a powder for direct hitting. This is molded into a tablet with a diameter of 6mm and a weight of lOOmg using a rotary tableting machine.

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Abstract

【課題】より有効で強力な効能を有し、薬剤の副作用をより低減した肥満の予防及び治療剤並びに予防及び治療方法を提供する。 【解決手段】一般式（Ｉ） 【化１】 〔具体例：6-[2-(R)-[(2-(R)-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ]プロピル]-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾオキシン-2-(R)-カルボン酸〕 で表される1,4－ベンゾジオキシン誘導体又はその薬理学的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴とする肥満の予防又は治療剤。

Description

明 細 書
肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法
技術分野
[0001] 本発明は、肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法に関する。
背景技術
[0002] 肥満は、脂肪細胞が過剰に蓄積した状態と定義される。また肥満症は肥満に起因 ないし関連する健康障害を合併 (高血圧、耐糖能異常、糖尿病、高脂血症等)する カ 臨床的にその合併が予測される場合であって、医学的に減量を必要とする病態 である（内臓脂肪の蓄積と高血糖、高血圧、高脂血症の加わったものをメタボリックシ ンドロームと呼ぶこともある）。
[0003] 肥満者が急速に増加して!/、る米国では、年間約 30万人が肥満に関係した病気で 死亡していると言われている。また国内でも、食生活の欧米化に伴い、脂肪摂取量が 増加しており、肥満者の増大を招いている。
[0004] 肥満の治療には、食事療法、運動療法、薬物療法、外科療法などがある。薬物療 法としては、モノアミン再取り込み阻害剤（マジンドール、シブトラミン、ミルナシプラン 、デュロキセチン、ベンラフアキシン）、選択的セロトニン取り込み阻害剤（フルォキセ チン、セルトラリン、パロキセチン）、リパーゼ阻害剤（オルリスタツト）が知られている。 また、リモナバンなどのカンナビノイド受容体拮抗剤であるが体重減少に加えて心血 管リスクを低減するという臨床試験が得られており、 β 3アドレナリン受容体作動薬の 1種である 6-[2-(R)-[(2-(R)-(3-クロ口フエニル) -2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ]プロピル] - 2,3-ジヒドロ- 1,4-ベンゾジォキシン- 2-(R)_カルボン酸には、糖尿病、高血糖症、肥 満症に有効であることが知られている（特許文献 1)。しかし、効果と副作用の点からさ らに優れた医薬の提供が望まれる。
特許文献 1 : WO96/035685パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、より有効な効能を有し、副作用を低減した肥満の予防又は治療 剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは、上記目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、特定の /3 3ァドレ ナリン受容体作動薬とカンナビノイド受容体拮抗剤を組み合わせることにより高脂肪 食を摂取させた場合でも体重増加が顕著に抑制されることを見出し、本発明を完成 するに至った。
[0007] 即ち、本発明は、
1)一般式 (I)
[0008] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0009] 〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6
基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて-〇 CH〇-を示し、 R3は水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は水素原子又は C〇 R
1-6
'を示し、 R5は水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (Π)
1-6
[0010] [化 2]
Figure imgf000003_0002
[0011] (式中、 nは 1又は 2を示す)
又は一般式 (III)
[0012] [化 3]
Figure imgf000004_0001
[0013] を有する 2価の基を示す〕で表される 1,4一べンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴と する肥満の予防又は治療剤、
[0014] 2)カンナビノイド受容体拮抗剤が、一般式 (IV)
[0015] [化 4]
Figure imgf000004_0002
[0016] (式中、
Figure imgf000004_0003
G2、 G3、 G4及び G5、 W2、 W3、 w4及び W5は同一又は異なつ て水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよ!/、C アルキル基、 C
1-3 1-3 アルコキシ基、又はニトロ基を示し、 R11は水素原子又は C アルキル基を示し、 R12
1-6
は NR15R16を示し、 R14は水素原子又は C アルキル基を示し、 R15は水素原子若し
1-6
くは C アルキル基を示し、 R16は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-6 1-6 3-8
若しくはフエ二ル基を示し、又は R15と R16はそれらが結合している窒素原子とともに、 飽和若しくは不飽和の 5から 10員複素環基を形成する。）で表される化合物又はそ のその薬理学的に許容される塩である 1)記載の肥満の予防又は治療剤、
[0017] 3)—般式 (I)
[0018] [化 5]
Figure imgf000005_0001
[0019] 〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6 基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて-〇 CH〇-を示し、 R3は水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は水素原子又は C〇 R
2 1-6 2
5を示し、 R5は水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (Π)
1—6
[0020] [化 6]
Figure imgf000005_0002
[0021] (式中、 nは 1又は 2を示す)
又は一般式 (III)
[0022] [化 7]
Figure imgf000005_0003
[0023] を有する 2価の基 ;表される 1，4 ベンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩 受容体拮抗剤とを投与することを特徴とする肥満 の予防又は治療方法、
[0024] 4)一般式 (I)
[0025] [化 8]
Figure imgf000006_0001
[0026] 〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6 基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて-〇 CH〇-を示し、 R3は水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は水素原子又は C〇 R
2 1-6 2
5を示し、 R5は水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (Π)
1—6
[0027] [化 9]
OH
( II )
、(CH2),
[0028] (式中、 nは 1又は 2を示す)
又は一般式 (III)
[0029] [化 10]
Figure imgf000006_0002
[0030] を有する 2価の基を示す〕で表される 1,4一べンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴と するアディポネクチン放出剤、
に関するものである。
発明の効果
[0031] 本発明により、肥満の予防又は治療に有効で、かつ副作用の少ない医薬の提供が 可能となった。
図面の簡単な説明
[0032] [図 1]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での C57BL/6マウスの体重変化量 (化合物 (1 ):0.1mg/kg、リモナバン： 3mg/kg、平均土標準誤差 (4-6例) *:Pく 0.05)を示す。
[図 2]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での C57BL/6マウスの副睾丸脂肪重量変化 率 (化合物 (l):0.1mg/kg、リモナバン: 3mg/kg、平均土標準誤差 (4-6例》を示す。
[図 3]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での KKAyマウスの体重変化量 (化合物 (1): 1 mg/kg、リモナバン： 10mg/kg、平均土標準誤差 (5-6例)、 *, **, ***:Pく 0.05, 0.01, 0. 001)を示す。
[図 4]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での KKAyマウスの副睾丸脂肪重量変化率（ 化合物 (1): lmg/kg、リモナバン： 10mg/kg、平均土標準誤差 (5-6例)、 *:Pく 0.05)を示 す。
[図 5]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での KKAyマウスの肝脂肪酸酸化能変化率（ 化合物 (l):lmg/kg、リモナバン： 10mg/kg、平均土標準誤差 (5_6例)、 *, ***:Pく 0.05 , 0.001)を示す。
[図 6]化合物 (1)、リモナバン及び併用群での KKAyマウスの白色脂肪アディポネクチ ン放出能変化率 (化合物 (l):lmg/kg、リモナバン： 10mg/kg、平均土標準誤差 (5-6例 )、 *:Pく 0.05)を示す。
発明を実施するための最良の形態
[0033] 本発明の肥満予防剤、肥満治療剤又はアディポネクチン放出剤は、有効成分とし て一般式 (I)
[0034] [化 11]
Figure imgf000007_0001
[0035] 〔式中、 Aは、ァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は、同一又は異
3-8
なり、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフノレオロメチノレ基、 C アルコキ シ基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて-〇 CH〇-を示し、 R3は、水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は、水素原子又は C
2 1-6
O R5を示し、 R5は、水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは、一般式 (Π)
2 1-6
[0036] [化 12]
Figure imgf000008_0001
[0037] (式中、 nは 1又は 2を示す)
又は (ΠΙ)
[0038] [化 13]
Figure imgf000008_0002
[0039] を有する 2価の基を示す〕で表される 1,4一べンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩を含有することを特徴とする。
[0040] 一般式 (I)で表される化合物においてァリール基としては、フエニル基、ナフチル基 等が挙げられる。
[0041] C シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチノレ
3-8
基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等が挙げられる。
[0042] ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素力 S挙げられる。
[0043] C アルキル基は、炭素原子数;!〜 6の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基を意味
1-6
し、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、イソへキシル基を挙げられ
[0044] C アルコキシ基は、炭素原子数 1〜6の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意味 し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ 基、 t ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、へキソキシ基、イソへキソキシ基 などが挙げられる。
[0045] ァリールォキシ基としては、フエノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
[0046] ァリール C アルキルォキシ基としては、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、
1-6
フエニルプロピルォキシ基、ナフチルメチルォキシ基などが挙げられる。
[0047] 薬理学的に許容される塩とは、酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硝 酸塩、燐酸塩などの無機酸塩又は酢酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 クェン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、メシル酸塩などの有機酸塩があげられ る。また塩基付加塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、バ リウム塩、マグネシウム塩、ストロンチウム塩又はセシウム塩が挙げられる。
[0048] 一般式 (I)で表される化合物の好ましい例として、下記式（1)で示される 6-[2-(R)-[( 2-(R)-(3_クロ口フエニル) -2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ]プロピル] -2,3-ジヒドロ- 1,4-ベン ゾォキシン- 2-(R)_カルボン酸（CASREGISTRY No. :220475-76-3、以下「化合物（1) 」と略す）を挙げること力 Sできる。
[0049] [化 14]
Figure imgf000009_0001
[0050] 一般式 (I)で表される化合物は、上記特許文献 1に開示された化合物であり、特開 平 11-140079号公報及び WO00/006562パンフレットに開示された方法により製造す ること力 Sでさる。
[0051] また、本発明の肥満予防剤、肥満治療剤又はアディポネクチン放出剤は、有効成 分としてカンナビノイド受容体拮抗剤を含有することを特徴とする。
[0052] カンナビノイド受容体拮抗剤としては、例えば、 EP656354, WO2007/020502、 WO 2 007/020388、 WO2007/017124、 WO2007/018460、 WO2007/018459、 WO2007/017 126、 WO2007/017126、 WO2007/016771、 WO2007/009687、 WO2007/009698、 W 02007/010217、 WO2007/010222、 WO2007/009706、 WO2007/009705、 WO2007/ 009720、 WO2007/009697、 WO2007/009694などが挙げられる。
[0053] 好ましくは、一般式 (IV)
[0054] [化 15]
Figure imgf000010_0001
[0055] (式中、
Figure imgf000010_0002
G2、 G3、 G4及び G5、 W2、 W3、 W4及び W5は同一又は異なつ て水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよ!/、C アルキル基、 C
1-3 1-3 アルコキシ基、又はニトロ基を示し、 R11は水素原子又は C アルキル基を示し、 R12
1-6
は NR15R16を示し、 R14は水素原子又は C アルキル基を示し、 R15は水素原子若し
1-6
くは C アルキル基を示し、 R16は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-6 1-6 3-8
若しくはフエ二ル基を示し、又は R15と R16はそれらが結合している窒素原子とともに、 飽和若しくは不飽和の 5から 10員複素環基を形成する。）で表される化合物又はそ のその薬理学的に許容される塩である。
[0056] 一般式 (IV)において C アルキル基とは、炭素原子数 1〜3の直鎖若しくは分岐鎖
1-3
のアルキル基を意味し、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基を挙げるこ と力 sできる。
[0057] C アルキル基は、炭素原子数;!〜 6の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基を意味し
1-6
、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 sec ブチル基、 t ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、へキシル基、イソへキシル基を挙げられる。
[0058] ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
[0059] C アルコキシ基とは、炭素原子数 1〜3の直鎖又は分岐鎖状のアルコキシ基を意
1-3
味し、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基などが挙げられる。 [0060] C シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、
3-8
シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基などが挙げられる。
[0061] 飽和若しくは不飽和の 5から 10員の複素環基は、縮合若しくは橋架けした一、二、 若しくは三環性非芳香族複素環基を意味し、該複素環基は、窒素、酸素若しくは硫 黄のような第二のへテロ原子を含みうる。
[0062] 薬理学的に許容される塩には、酸付加塩として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、燐 酸塩などの無機酸塩又はマレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩が あげられる。
[0063] さらに好ましい例として、下記式（2)で示される N ピペリジノー 5—（4 クロ口フエ ニル）ー1 （2, 4 ジクロ口フエニル）ー4ーメチルビラゾールー 3 カルボキサミド（ リモナバン)を挙げること力 Sできる。
[0064] [化 16]
Figure imgf000011_0001
[0065] 一般式 (IV)で表される化合物は、特開平 7-309841号公報及び特開平 7-324076号 公報に開示された方法により製造することができる。
[0066] 本発明の肥満の予防又は治療剤は、一般式 (I)で表される化合物とカンナビノイド 受容体拮抗剤の作用により脂肪細胞からのアディポネクチン放出を促進する。アディ ポネクチンとは、脂肪細胞から分泌されるホルモンの 1種であり、インスリン感受性を 高めて血糖を低下させたり、脂肪を燃焼させたり、血管の炎症を低減して血栓予防 や動脈硬化予防の作用があると考えられている（OBESITY, Vol.14, Supplement, Feb ruary, 2006， P9S_15S)。従って、本発明の肥満の予防又は治療剤は、肥満に起因な いし関連する健康障害（高血圧、耐糖能異常、糖尿病、高脂血症等）、インスリン抵 抗性、動脈硬化、脂肪肝やメタボリックシンドロームの治療 ·予防にも有用である。
[0067] 本発明の肥満の予防又は治療剤は、一般式 (I)で表される化合物又はその薬理学 的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤を配合剤又は単剤として同時に、若 しくは別々に、生理学的に許容し得る担体、賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合し、顆 粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、座薬、懸濁剤、溶液剤などとして、経口 又は非経口的に投与することができる。有効成分を別々に製剤化した場合には、そ れぞれを服用時に混合して投与するか、又は同時に、あるいは時間差をおいて継続 的に同一患者に投与することができる。
[0068] このような組み合わせのための薬剤は、通常一般に用いられている公知の方法に よって製造することができる。
[0069] 本発明における薬剤の有効成分の投与量は、個々の薬剤の投与量に準じて設定 することができるが、投与対象、その年齢や体重、症状、投与時間、使用剤形、投与 方法、薬剤との組み合わせ方に適宜変化し得る。
[0070] これらの薬剤には、一般式（I)で表される化合物を O.OOlmgから lOOmg或いは製剤 全体中 0.001w/w%以上、好ましくは 0.01w/w%力、ら 80w/w%で含有させ、カンナビノ イド受容体拮抗剤を O.OOlmgから 200mg或いは製剤全体中 0.001w/w%以上、好まし くは 0.01w/w%から 80w/w%で含有させることが好ましい。
[0071] 本発明の薬剤の投与方法は、経口投与あるいは非経口投与 (例えば静脈内投与、 動脈内投与、皮下投与、腹腔内投与又は直腸内投与など)が挙げられる。投与方法 並びに投与量は、疾患、症状、年齢、体重などにより異なる力 通常成人 1日あたり 0. 002mgから 300mgを投与する。
(実施例）
本発明内容を以下の実施例によって更に詳細に説明する力 本発明はこれらの例 によって限定されるものではな!/、。
実施例 1
[0072] 杭月 I
4週齢の雄性 C57BL/6マウス（日本チヤ一ルスリバ一)に 7週間、標準食 (CE_2、 日本 クレア)及び高脂肪食 (HF : D 12492、 ResearchDiet)を負荷した。水は自由摂取させた 。投与液は化合物 (1)を 0.5%メチルセルロース (MC)で、リモナバンを 0.1%Tween 80で 懸濁し、 HF負荷 7週後より C57BL/6マウスのうち標準食群 (STD)には溶媒、 HF群には 溶媒（HFコントロール）、化合物 (l)(0.1mg/kg)、リモナバン（3 mg/kg)又は化合物 (1)+ リモナバン (0.1 mg/kg + 3 mg/kg)の用量で 1日 1回経口投与した。薬物投与開始 4週 間後、マウスの体重を測定し、副睾丸脂肪を摘出して重量を測定した。
[0073] 結果は平均値土標準誤差で示した。統計解析は、化合物 (1) O. lmg/kg +リモナ バン 3mg/kg併用群を基準として、化合物 (1) O. lmg/kg群とリモナバン 3mg/kg群との 比較を行った。解析は、 EXSAS及び SASを用いてバートレットの等分散検定により等 分散であればパラメトリックの、不等分散であればノンパラメトリックの Dunnett型また は Tukey型の多重比較検定を行った。有意水準は 5%とした。高脂肪食の負荷マウス の体重は標準食と比較して増加の程度が大き力、つた。化合物 (1)の O. lmg/kg及びリモ ナバンの 3mg/kgの投与により体重の増加は抑制され、リモナバンでは投与開始時よ り低下した。また、併用群ではそれぞれの単独を超える体重の減少作用を認めた (図
[0074] 高脂肪食の負荷マウスの副睾丸脂肪重量は標準食と比較して増加の程度が大き かった。化合物 (1)の 0.1 mg/kg及びリモナバンの 3 mg/kgの投与により脂肪重量は H Fコントロールと比較して減少し、その減少作用は併用群でそれぞれの単独を超える 減少作用であった (図 2)。
実施例 2
[0075] 杭月 効 II
8週齢の雄性 KKAyマウス（日本クレア)に 4週間溶媒 (コントロール)、化合物 (1)(1 mg/ kg)、リモナバン（10 mg/kg)又は化合物 (1) +リモナバン（lmg/kg+ 10 mg/kg)の用量 で 1日 1回経口投与した。餌、水は自由摂取させた。投与液は化合物 (1)を 0.5%メチル セルロース (MC)で、リモナバンを 0.1%TWeen80で懸濁した。薬物投与開始 4週間後、 マウスの体重を測定し、副睾丸脂肪を摘出して重量を測定した。
[0076] 白色脂肪アディポネクチン放出能は、摘出した白色 (副睾丸)脂肪をクレプスリンガ 一緩衝液に添加し、 37°Cで 30分間インキュベート後氷上に放置し、溶液を 4°C、 1500 0rpm、 15分間遠心し、上清を回収、上清中のアディポネクチン量をマウス/ラットアデ ィポネクチン ELISAキット (大塚製薬)を用いて測定した。結果は平均値土標準誤差 で示した。
[0077] 肝脂肪酸酸化能は、解剖時に摘出した肝臓組織片を 0.25 mM[l-14C]パルミチン酸 及び 0.2% (w I V)ゥシ血清アルブミンを含むクレプスリンガー 'リン酸.へぺス緩衝液 (p H7.4)でインキュベートし、脂肪酸酸化能を [14C]炭酸ガスの産生量として測定した。
[0078] 結果は平均値土標準誤差で示した。統計解析は、化合物 (l)lmg/kg +リモナバン
10mg/kg併用群を基準として、化合物 (1) 1 mg/kg群とリモナバン 10mg/kg群との比較 を行った。解析は、 EXSAS及び SASを用いてバートレットの等分散検定により等分散 であればパラメトリックの、不等分散であればノンパラメトリックの Dunnett型または Tuk ey型の多重比較検定を行った。有意水準は 5%とした。また、薬物の併用による協力 作用 (potendation、相乗作用)の有無を判定するため、 Burgiの方法を応用した1' 2)。即 ち、薬物の単独投与による発生率の積が併用により得られる発生率よりもコントロー ル群に近い場合 (抑制作用の場合は小さぐ増強作用の場合は大きい値となる)を協 力作用の発現と考えた。本実験ではコントロール群の反応を 1.0として計算した。
[0079] KKAyマウスの体重の増加は化合物 (1)の 1 mg/kg及びリモナバンの 10mg/kgの投与 により抑制され、リモナバンでは投与終了時においても投与開始程度であった。また 、併用群ではそれぞれの単独を超える体重の減少作用を認めた (図 3)。
[0080] KKAyマウスの副睾丸脂肪重量は化合物 (1)の 1 mg/kg及びリモナバンの 10mg/kg の投与により増加が抑制され、その抑制作用は併用群でそれぞれの単独を超える減 少作用であった (図 4)。また、肝脂肪酸酸化能及び白色脂肪アディポネクチン放出能 も同様であり、併用群の作用はそれぞれの単独群の作用を超える作用であった (図 5 、 6)。特に白色脂肪アディポネクチン放出能においては、化合物 (1)及びリモナバン単 独の増加作用のそれぞれ、約 3及び 6.5倍の放出能を示し、特に強い増強作用を有 することが判明した。
[0081] KKAyマウスの副睾丸脂肪重量においては、コントロール群と比較した化合物 (1)及 びリモナバン単独投与群の重量比の積湘加作用発現の理論値)は併用群の重量比 よりも大きく、重量減少作用において協力作用 (potenciation、相乗作用)を発現してい ると考えられた (表 1)。一方、肝脂肪酸酸化能においてはコントロール群と比較した化 合物 (1)及びリモナバン単独投与群の酸化能比の積湘加作用発現の理論値)は併用 群同程度であった (表 1)。 白色脂肪アディポネクチン放出能においてはコントロール 群と比較した化合物 (1)及びリモナバン単独投与群の放出能比の積湘加作用発現 の理論値)は併用群の放出能比よりも小さぐ放出増加作用において協力作用 (poten ciation、相乗作用)を発現していると考えられた (表 1)。
参考文献
1) 岡部進、竹内孝治、漆谷徹郎、村田定三、石橋昭、柏谷豊. Magnesiumtrisilica te, Propantherinebromide, Chlorophyllin Cu-Na及びその酉己合薬物の抗潰瘍 '作用. 応用薬理 1977 ; 13 : 835-840·
2) 入倉勉、阿部泰夫、百々研次郎、関口治男、都留清志. 実験的胃 ·十二指腸潰 瘍に対する 3-(3，4，5-Trimethoxybenzamido)piperidine(KU-54)の予防効果. 応用薬 理 1979 ; 17 : 371-382.
[表 1] 表 1 KKAyマウスのにおける単独作用に基づく理論値と併用による作用の比較
Figure imgf000015_0001
実施例 3
(製剤例）
錠剤（1錠）
化合物（1 ) lmg
リモナバン 2mg
乳糖 適量
カノレポキシメチノレセノレロース 15mg ステアリン酸マグネシウム lmg
合計 lOOmg
各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これをロータリー式打錠機で直径 6mm 、重量 lOOmgの錠剤に成型する。
産業上の利用可能性
本発明により肥満の予防又は治療に有効で、かつ副作用を低減させることができる 臨床上有用な治療薬の提供が可能となった。

Claims

請求の範囲 [1] -般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000017_0001
〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6
基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示す力、又は、 R1と R2とは一緒になつて- OCH〇-を示し、 R3は水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は水素原子又は C〇
1-6
R5を示し、 R5は水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (Π)
[化 2]
Figure imgf000017_0002
(式中、 nは 1又は 2を示す)
又は (ΠΙ)
[化 3]
Figure imgf000017_0003
を有する 2価の基を示す〕で表される 1，4 ベンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴と する肥満の予防又は治療剤。 [2] カンナビノイド受容体拮抗剤が、一般式 (IV)
[化 4]
(
Figure imgf000018_0001
w2、 w3、 w4及び w5は同一又は異なつ て水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよ!/、C アルキル基、 C
1-3 1-3 アルコキシ基、又はニトロ基を示し、 R11は水素原子又は C アルキル基を示し、 R12
1-6
は NR15R16を示し、 R14は水素原子又は C アルキル基を示し、 R15は水素原子若し
1-6
くは C アルキル基を示し、 R16は水素原子、 C アルキル基、 C シクロアルキル基
1-6 1-6 3-8
若しくはフエ二ル基を示し、又は R15と R16はそれらが結合している窒素原子とともに、 飽和若しくは不飽和の 5から 10員複素環基を形成する。）で表される化合物又はそ の薬理学的に許容される塩である請求項 1記載の肥満の予防又は治療剤。
[3] 一般式 (I)
[化 5]
Figure imgf000018_0002
〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6 基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて-〇 CH O-を示し、 R3は、水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は、水素原子又は C
2 1-6
O R5を示し、 R5は、水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (Π)
1-6
[化 6]
Figure imgf000019_0001
(式中、 nは 1又は 2を示す)
又は一般式 (III)
[化 7]
Figure imgf000019_0002
を有する 2価の基 ;表される 1，4 ベンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩 受容体拮抗剤とを投与することを特徴とする肥満 の予防又は治療方法
[4] 一般式 (I)
[化 8]
Figure imgf000019_0003
〔式中、 Aはァリール基又は C シクロアルキル基を示し、 R1及び R2は同一又は異な
3-8
つて水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、トリフルォロメチル基、 C アルコキシ
1-6 1-6 基、ァリール基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基（ここでァリー
1-6
ル基、ァリールォキシ基又はァリール C アルキルォキシ基は、場合により 1又は 2個
1-6
のハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、又は、 R1と R2とは一緒になつて- O CH 0-を示し、 R3は、水素原子又は C アルキル基を示し、 R4は水素原子又は CO R5を示し、 R5は水素原子又は C アルキル基を示し、 Xは一般式 (II)
1-6
[化 9]
Figure imgf000020_0001
(式中、 nは 1又は 2を示す）
又は一般式 (III)
[化 10]
Figure imgf000020_0002
を有する 2価の基を示す〕で表される 1，4 ベンゾジォキシン誘導体又はその薬理学 的に許容される塩とカンナビノイド受容体拮抗剤とを組み合わせてなることを特徴と するアディポネクチン放出剤。
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