SK99799A3 - Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence - Google Patents

Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence Download PDF

Info

Publication number
SK99799A3
SK99799A3 SK997-99A SK99799A SK99799A3 SK 99799 A3 SK99799 A3 SK 99799A3 SK 99799 A SK99799 A SK 99799A SK 99799 A3 SK99799 A3 SK 99799A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
phenyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SK997-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Jeanne Maruani
Philippe Soubrie
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of SK99799A3 publication Critical patent/SK99799A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

POUŽITIE ANTAGONISTOV RECEPTOROV NA BÁZE KANABISU, PRÍTOMNÝCH V CENTRÁLNEJ NERVOVEJ SÚSTAVE NA ÚPRAVU STRAVOVACÍCH NÁVYKOV
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového spôsobu použitia antagonistov receptorov na báze kanabisu, prítomných v centrálnej nervovej sústave, ktoré sa nazývajú receptory CB1.
Vynález sa konkrétne týka použitia antagonistov receptorov CB1 na prípravu liekov, ktorými sa liečia poruchy stravovacích návykov. Lieky, ktorými sa liečia poruchy stravovacích návykov, upravujú chuť do jedla, najmä ak ide o konzumáciu cukrov, uhlohydrátov, alkoholu alebo drog a vo všeobecnosti návykových látok.
V opise a nárokoch, ktoré tu uvádzame, poruchami stravovacích návykov označujeme
- poruchy súvisiace s konzumáciou nejakej látky, a to najmä s jej nadmerným požívaním alebo návykom na ňu,
- poruchy stravovacích návykov, najmä ak môžu spôsobiť nadváhu, nech už sú akéhokoľvek pôvodu: bulímia, nadmerná konzumácia cukrov, diabetes rezistentný na inzulín.
Látkami sa myslia návykové zložky, ako sú cukry, uhlohydráty, alkohol alebo drogy.
Tento vynález sa týka aj používania antagonistov receptorov CB1 na prípravu liekov, ktoré sa používajú na liečbu bulímie a obezity súvisiacej s diabetes typu II (diabetes rezistentný na inzulín) alebo vo všeobecnosti na liečbu každej choroby, ktorá sa prejavuje pacientovou nadváhou, ako aj na liečbu nadmerného užívania drog a drogovej závislosti.
31256/H
Doterajší stav techniky
Delta-9 tetrahydrokanabinol alebo Δ9- THC predstavuje hlavnú účinnú zložku, ktorá sa extrahuje zCannabis sativa (Tuner, 1985; In Marihuana 84, Ed. Harvey, DY, IRL Press, Oxford).
Účinky látok na báze kanabisu sú spôsobené ich interakciou s konkrétnymi, vysoko afinitnými receptormi, spojenými s proteínmi G. Popisujeme tu dva druhy receptorov: receptory CB1, ktoré sú zväčša prítomné v centrálnej nervovej sústave (Devane et al., Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605-613) a receptory CB2, ktoré sa vyskytujú v imunitnom systéme (Nye et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1985, 234: Kaminski et al.., 1992, Molecular Pharmacology, 42, 736-742; Munro et al., Náture, 19993, 365, 61-65). Tieto receptory bolo možné charakterizovať vďaka tomu, že boli vyvinuté syntetické ligandy, ako napríklad CP 55,940 (J.Pharmacol.Exp.Ther., 1988, 247. 1046-1051), WIN 55212-2 (J.Pharmacol. Exp.Ther., 1993, 264, 1352-1363) a v poslednej dobe vďaka objaveniu selektívnej antagonistu receptorov CB1: SR 141716A (M.Rinaldi-Carmona et al., FEBS Lett., 1994, 1994, 350. 240-244).
Skupiny zlúčenín, ktoré sú afinitné s receptormi na báze kanabisu, boli popísané vo viacerých patentoch či žiadostiach o ich zaregistrovanie, konkrétne v žiadosti o zaregistrovanie európskeho patentu
EP-576 357, kde sa popisujú deriváty pyrazolu a v žiadosti WO 96/02248, kde sa popisujú predovšetkým deriváty benzofuránu.
Ide konkrétne o N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(4-metylpyrazol-3karboxamid, ktorý sa tiež označuje ako SR 141716, so vzorcom:
Cl (D
31256/H
Jeho soli využiteľné vo farmaceutike a ich roztoky sú v žiadosti o zaregistrovanie európskeho patentu EP-656 354 označené ako antagonisty receptorov CBí prítomných v centrálnej nervovej sústave.
SR 141716 A je hydrochlorid SR 141716.
Je všeobecne známe, že delta-9 tetrahydrokanabinol, ktorého medzinárodný názov znie Dronabinol, sa používa na liečbu anorexie, a to najmä u pacientov postihnutých AIDS (J.Pain Symptóm Manage, 1995, 10 (2), 89-97) alebo rakovinou (J.Palliat. Čare., 1994,10, (1), 14-18).
Okrem toho sa uvádza, že SR 141716 a jeho soli, ktoré predstavujú antagonisty receptorov na báze kanabisu, prítomných v centrálnej nervovej sústave, sa môžu používať na liečbu porúch chuti do jedla, najmä ako anorektikum, ako aj na liečbu porúch súvisiacich s používaním psychotropných látok.
Tradičné anorektiká znižujú chuť do jedla, pokiaľ ide o konzumácie požívatín vôbec.
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa prekvapujúco zistilo, že antagonisty receptorov CB1 sa vyznačujú tou vlastnosťou, že na poruchy stravovacích návykov v súvislosti s konzumáciou návykových látok pôsobia selektívne.
Takže podaním antagonistu receptorov CB1 možno upravovať sklon ku konzumovaniu nepodstatných zložiek potravy, akými sú napríklad nadbytočné cukry, uhľohydráty, alkohol a drogy.
Po vykonaní pokusov na zvierati sa zistilo, že sa správa inak: zviera neprejavuje spontánny sklon konzumovať zložku potravy, ktorá mu zvyčajne spôsobuje pôžitok, napríklad cukor alebo alkohol. Potlačenie tohto sklonu sa takisto prejavuje v prípade, že zvieraťu bol najprv podaný nejaký neuropeptid, ktorý, ako je známe, zvyšuje chuť do jedla, napríklad neuropeptid Y (NPY).
Tento vynález sa z jednej svojej stránky týka používania antagonistu receptorov CB1 na prípravu liekov určených na liečbu porúch stravovacích návykov.
31256/H
Antagonisty receptorov CB1 upravené pre účely vynálezu sú zlúčeniny s týmto chemickým vzorcom:
(Π) v ktorom
- Rí predstavuje vodík, fluór, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka , alkyltioskupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka, hydroxy alkoxy skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka, skupinu -NR10R11, kyanoskupinu, alkylsulfonylovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka aleboalkylsulfinylovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka ;
- R2 a R3 predstavujú alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál s 5 až 10 reťazcami, ktorý v jednom alebo viacerých prípadoch nahrádza alkylskupina s jedným až tromi atómami uhlíka alebo alkoxyskupina s jedným až tromi atómami uhlíka ;
- R4, R5, Re, R7· Re. R9 predstavujú každý osobitne vodík, atóm halogénu alebo trifluórmetyl a v prípade, že R1 predstavuje fluór, R41 R51 R6, R7, Re prípadne Rg môžu tiež predstavovať fluórmetyl; a to za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R4 alebo R7 nie je vodík;
- R10 a Rn predstavujú každý osobitne vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až piatimi atómami uhlíka alebo R10 a Rn spolu s atómom dusíka, s ktorým sú spojené, tvoria heterocyklický radikál pyrolidín-1-ylu, piperidín-1 -ylu, morfolín-4-ylu alebo piperazín-1-ylu, nahradený alebo nenahradený alkylovou skupinou s jedný až štyrmi atómami uhlíka ; ako aj ich soli a roztoky.
Tento objav sa konkrétne týka použitia N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1 (2,4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidu, jeho solí použiteľných vo
31256/H farmaceutike a jeho roztokov na prípravu liekov na liečbu porúch stravovacích návykov.
Podľa tohto vynálezu možno antagonisty receptorov CB1 použiť aj v spojení s inou účinnou látkou na prípravu liekov na liečbu porúch stravovacích návykov; možno používať farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje antagonistu receptorov CB1 a zlúčeninu upravujúcu poruchy metabolizmu, konkrétne agonistu receptora β3 citlivého na adrenalín, ktorú odteraz nazývame 33. agonistom.
Takže tento vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú antagonistu receptorov CB1 a látku upravujúcu poruchy metabolizmu, ako sú napríklad látky znižujúce hladinu tuku v krvi a v organizme alebo lipolytiká. Tento vynález sa konkrétne týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich antagonistu receptorov CB1 a 33- agonistu.
- agonisty, ktoré podľa tohto vynálezu možno používať, sú zlúčeniny so vzorcom:
kde:
- X predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka ;
- R predstavuje vodík alebo metyl, nahradený alebo nenahradený karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, v ktorej alkoxyskupinaobsahuje 1 až 6 atómov uhlíka a ich soli využiteľné vo farmaceutike, ktoré sa uvádzajú v EP 0 211 721 a EP 0 303 546 ako črevné spazmolytiká.
Spomedzi zlúčenín s chemickým vzorcom (III), ide o tieto zlúčeniny:
* 2 - [(7-hydroxy-1,2I3I4-tetrahydronaft-2-yl)amino] - 1 - fenyletanol;
31256/H * 2-[(7-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1 -(3-chlórfenyl)etanol;
*2-[(7-etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-(3-chlórfenyl)etanol;
*2-[(7-etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyl etanol;
(1 R,2'RS)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1 fenyletanol;
*(1S,2'RS)-2-[(7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyl etanol;
* (+)-(1 R)-2-[(7-hydroxy-1 .Z^^-tetrahydronaft^-ylJaminoJ-l-fenyletanol;
* (+)-(1 S)-2-[(7-hydroxy-1 ,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol;
* (-)-(1 R)-2-[(7-hydroxy-1,2I3l4-tetrahydronaft-2-yl)amino]-1-fenyletanol;
* (-)-(1 S)-2-[(7-hydroxy-1 ^.S^-tetrahydronaft^-ylJaminoJ-l-fenyletanol;
* N-[(2S)-7-etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín;
* N-[(2R)-7-metoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín;
a ich soli využiteľné vo farmaceutike predstavujú obzvlášť vhodné zlúčeniny.
N-[(2S) -7-etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín (SR 58611) a jeho soli využiteľné vo farmaceutike, sú obzvlášť vhodné na použitie, konkrétne jeho soľ s kyselinou chlorovodíkovou, SR 58611 A.
Ďalšie β3 - agonisty, ktoré sú podľa tohto vynálezu vhodné na použitie, predstavujú zlúčeniny s týmto vzorcom:
ΟΧ1 Y Z
R
31256/H
Ί kde:
- η je 1,2 alebo 3;
- A predstavuje benzonfurán-2-ylovú alebo fenylovú skupinu, nahradenú alebo nenahradenú jedným alebo dvoma atómami halogénu alebo alkylovou skupinou s jedným až štyrmi atómami uhlíka alebo trifluórmetylovú skupinu;
- R'predstavuje
- vodík
- alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka ;
- jednu funkčnú skupinu vybratú zo skupín : hydroxy, alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka , alkenyloxy s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , alkynyloxy s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , cykloalkyloxy s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka- alkoxy s jedným až šiestimi atómami uhlíka, benzyloxy, fenoxy, merkaptánovú, alkyltio s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkenyltio s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, alkynyltio s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkyltio s tromi až ôsmimi atómami uhlíka , cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - alkyltio s jedným až šiestimi atómami uhlíka , benzyltio, fenyltio, alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka , alkenylsulfinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , alkynylsulfinyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , cykloalkylsulfinyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka alkylsulfinyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, benzylsulfinyl, fenylsulfinyl, alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkenylsulfonyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , alkynylsulfonyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkylsulfonyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - alkylsulfonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka , benzylsulfonyl, fenylsulfonyl, kyano, nitro alebo amino skupinu nahradenú alebo nenahradenú jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi vybranými zo skupín:
alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, alkynyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, benzyl a fenyl, karboxy, alkoxykarbonyl, pričom alkoxy
31256/Ή sa viaže na alkenyloxykarbonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alebo s dvomi až šiestimi atómami uhlíka , alkynyloxykarbonyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkyloxykarbonyl cykloalkyloxy s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - alkoxykarbonyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl alebo karbamoylová skupina nesubstituovaná, alebo substituovaná na aminoskupine jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi vybranými zo skupín : alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, alkenyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, alkynyl s dvomi až šiestimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka, cykloalkyl s tromi až ôsmimi atómami uhlíka - alkyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka, benzyl a fenylová skupina ;
- skupinu R' vybratú medzi skupinami:
alkylskupina s jedným až šiestimi atómami uhlíka nahradená jednou funkčnou skupinou, alkenylskupina s dvomi až šiestimi atómami uhlíka nahradená jednou funkčnou skupinou, alkynyl skupina s dvomi až šiestimi atómami uhlíka nahradená jednou funkčnou skupinou, fenyl s jedným až šiestimi atómami uhlíka- alkylskupina nahradená na fenyle jednou alkylskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo jednou funkčnou skupinou, fenyl- s dvomi až šiestimi atómami uhlíka - alkenylskupina s dvomi až šiestimi atómami uhlíka nahradená na fenyle alkylskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo jednou funkčnou skupinou, fenyl- s dvomi až šiestimi atómami uhlíka - alkynyl skupina nahradená na fenyle jednou alkyl skupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo jednou funkčnou skupinou, benzylskupina nahradená na fenyle jednou alkylskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo jednou funkčnou skupinou a fenylskupina, nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alkylskupinou s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo jednou funkčnou skupinou, pričom funkčná skupina má podobu, ako je to uvedené vyššie;
- skupinu O-R', S-R', SO-R'” alebo SO2-R', v ktorej R'má významy, ako je to uvedené vyššie;
- skupinu NR'R°, kde R'má význam, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, v akej sa vyššie uvádza R', alebo R'a
31256/H
R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi skupín pyrolidinovej, piperidínovej a morfolínovej;
- skupinu COOR'”alebo skupina CO-SR*, v ktorej R”' má podobu, ako je to uvedené vyššie;
- skupinu CONR'R°, v ktorej R'má význam ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, aký sa vyššie uvádza pre R', alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidinovej, piperidínovej a morfolínovej skupiny;
- skupinu SO2NR'R°, v ktorej R'má podobu, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, v akom sa vyššie uvádza R'alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidinovej, piperidínovej a morfolínovej skupiny;
- R predstavuje vodík; halogén; alkyl skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka; jednu funkčnú skupinu, ako je to uvedené vyššie; OR'skupinu, pričom R'má význam, ako je to uvedené vyššie; COOR'skupinu, pričom R'má význam, ako je to uvedené vyššie; alebo skupinu CONR'R°, v ktorej R'má význam, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, v akom je vyššie uvedený R'” alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidinovej, piperidínovej a morfolínovej skupiny;
- W predstavuje kovalentnú väzbu alebo atóm kyslíka;
- X'predstavuje vodík, alkylskupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka alebo alkylkarbonylskupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
- Y predstavuje vodík alebo skupinu A'-CH(OH)-CH2-, pričom A'je totožné s A, no nejde o benzofurán-2-ylovú skupinu; alebo
- X'a Y, ako jeden celok, vytvárajú metylénovú skupinu, prípadne sú nahradené alkoxykarbonylovou, kde alkoxyskupina sa viaže na; etylénovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka, prípadne nahradenú oxoskupinou; alebo 1,3-propylénovú skupinu;
- Z predstavuje vodík alebo alkylovú skupinu s jedným až šiestimi atómami uhlíka;
31256/H ako aj ich soli využiteľné vo farmaceutike, uvedené v EP 0 255 415 ako črevné spazmolytiká.
Ďalšie p3-agonisty, vhodné podľa tohto vynálezu na použitie, sú zlúčeniny so vzorcom:
kde:
- E predstavuje vodík, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, fenylskupinum nitroskupinu, atóm halogénu alebo trifluórmetylskupinu;
- L predstavuje vodík, alkylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, fenylovú skupinu, nitroskupinu alebo atóm halogénu alebo E a L, ktoré spolu predstavujú skupinu -CH=CH-CH=ČH alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-; a
- G predstavuje vodík, atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo skupinu OG', v ktorej G'predstavuje alkyl skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, nesubstituovanú, alebo substituovanú hydroxyskupinou, alkoxyskupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka , alkoxykarbonylovú skupinu s jedným až štyrmi atómami uhlíka, karboxy alebo cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka ; cykloalkylovú skupinu s tromi až siedmimi atómami uhlíka alebo alkanoylovú skupinu s dvomi až štyrmi atómami uhlíka;
ako aj ich soli, ktoré sú využiteľné vo farmaceutike a uvedené v EP 0 436 435 ako črevné spazmolytiká.
Spomedzi zlúčenín s chemickým vzrorcom (V) sú obzvlášť vhodné na použitie N-((2 R)-(6-hyd roxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-y l)mety l]-(2 R)-2-hyd roxy-2(3-chlórfenyl)etánamín (SR 59104), N-[(2R)-(7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2
31256/H yl)metyl]-(2R)-2-hydroxy-2-(3-chlórfenyletánamín (SR 59119), ako aj ich soli využiteľné vo farmaceutike.
Podľa tohto vynálezu sú vhodné na použitie aj ďalšie agonisty β3, a to zlúčenina BRL 35135 popísaná vEP 23385; zlúčenina CL 316243 popísaná vUS 6 061 727; zlúčenina AZ 002 popísaná vEP 218440; zlúčenina BMS 187257 popísaná v US 5 321 036; zlúčenina ZD 7114 popísaná v EP 473 285; zlúčenina RO 40-2148 popísaná v Am.J.CIin.Nutr., 1992, 55 (1, Suppl.), 294S251 S; ako aj prípravky popísané v týchto patentoch alebo žiadostiach o ich registráciu: WO96/35671, WO96/35670, WO96/16038, WO96/04233,
WO95/33724, WO95/29159, EP659737, WO95/04047.EP516349, EP473285, EP23385, EP21636, EP 7205, JP08198866, JP08165276, JP08157470, WO96/16938, EP714833, WO96/04234, US 5 488 064, US 5 482 971, US 5 491 134, WO95/29159, WO95/33724, ZA9409874, WO95/29903, US 5 461 163, WO95/25104, EP659737, JP07112958, WO95/8527, WO95/07284, JP07025756, WO95/03289, W095/04047, W095/01170, WO94/29290, US 5 373 020, JP06293664, WO94/12166 a US 5 451 677.
Ak sa má antagonista receptorov CB1 používať ako liek, či už samostatne alebo spolu sagonistom β3. musí byť predpísaný vo forme farmaceutického prípravku.
Vo farmaceutických prípravkoch založených na tomto vynáleze a určených na podávanie orálne, sublinguálne, subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, transdermálne, lokálne alebo per rectum, možno účinnú látku, či už samostatne alebo spolu s inou účinnou látkou podávať v jednotkových dávkach, v zmesi s tradičnými farmaceutickými nosičmi, zvieratám a ľuďom. Jednotkové formy podávania zahrnujú podávanie orálne, t.j. napríklad pilulky, želé, prášky, granule a orálne roztoky alebo suspenzie, podávanie sublinguálne a do ústnej dutiny vo forme aerosolov, implantátov, podávanie subkutánne, intramuskulárne, intravenózne, intranazálne alebo intraokulárne a per rectum.
Vo farmaceutických prípravkoch založených na tomto objave sa účinná látka alebo látky spravidla predpisujú v jednotkových dávkach. Jednotková dávka obsahuje 0,5 až 1000mg antagonistu receptorov CB1, pričom za vhodnú
31256/H sa považuje dávka v rozmedzí 1 až 500 mg a za optimálnu v rozmedzí 2 až 200 mg pri každodennom podávaní.
V prípade, že ide o spojenie 2 účinných látok, jednotková dávka obsahuje 0,5 až 600 mg, pričom sa považuje za vhodnú dávka vo rozmedzí 1 až 400 mg a za optimálnu v rozmedzí 2 až 200 mg zlúčeniny antagonistov receptorov CB1 a 0,5 až 600 mg druhej účinnej látky, najmä ak ide o agonistu β3, pričom za vhodnú sa považuje dávka v rozmedzí 2 až 400 mg a za optimálnu v rozmedzí 10 až 250 mg.
Ak sa pripravuje tuhý prípravok vo forme piluliek, do mikronizovaných účinných látok možno prípadne pridať namáčací prostriedok, ako napríklad laurylsíran sodný a toto všetko sa zmieša s nejakým farmaceutickým prostriedkom, napríklad s kremičitanom, škrobom, laktózou, stearanom horečnatým, mastencom alebo s podobnými látkami. Pilulky možno obaliť sacharózou, rozličnými polymérmi alebo inými vhodnými látkami, prípadne ich upraviť tak, aby sa predĺžila či spomalila ich účinnosť a aby sústavne uvoľňovali vopred stanovené množstvo účinnej látky.
Prípravok vo forme želé sa pripravuje tak, že účinnú látku alebo látky zmiešame s riedidlom, napríklad s glykolom alebo esterom glycerolu a výslednú zmes vmiešame do mäkkého alebo tvrdého želé.
Prípravok vo forme sirupu či liečivého likéru môže obsahovať vedno s účinnými látkami aj sladidlo, najlepšie nekalorické, metyparabén a propylparabén ako antiseptiká, ako aj prichucovací prostriedok a vhodné farbivo.
Prášky a granuly rozpustné vo vode môžu obsahovať účinnú látku alebo látky v zmesi s rozpúšťadlami alebo namáčacími či suspenznými prostriedkami, akú sú polyvinylpyrolidón alebo polyvidón, ako aj so sladidlami alebo prichucovadlami.
V prípade podávania per rectum sa používajú čapiky obsahujúce spojivá, ktoré sa topia pri teplote, aká je bežná v análnom otvore. Sú to napríklad polyetylénglykoly alebo kakaové maslo.
Pri podávaní parenterálne sa používajú vodné suspenzie, izotonické slané roztoky alebo sterilné, vstrekovateľné roztoky, obsahujúce dispergátory a
31256/H rozpúšťadlá použiteľné vo farmaceutike. Napríklad propylénglykol alebo butylénglykol.
Takže na prípravu vodného roztoku, vstrekovateľného intravenózne možno použiť rozpúšťadlo ako alkohol, napríklad etanol alebo nejaký glykol, napríklad polyetylénglykol alebo propylénglykol a nejakú povrchovo aktívnu hydrofilnú látku, napríklad Tween® 80. Pri príprave olejového roztoku, vstrekovateľného intramuskulárne možno účinnú látku rozpustiť triglyceridom alebo niektorým esterom glycerolu.
Pri podávaní transdermálne možno použiť viacvrstvové alebo zásobníkové náplaste, v ktorých sa účinná látka nachádza v alkoholovom roztoku..
Účinnú látku alebo látky možno predpísať aj vo forme mikrokapsulí alebo mikroguľôčok, prípadne vedno s jedným alebo viacerými nosičmi či prísadami.
Účinná látka alebo látky možno podávať aj vo forme komplexu, spolu s nejakým cyklodextrínom, napríklad s α-, β- alebo γ-cyklodextrínom, 2hydroxypropyl-p-cyklodextrínom alebo metyl^-cyklodextrínom.
Spomedzi foriem podávania, ktoré sa vyznačujú dlhou dobou uvoľňovania účinnej látky, čo sa využíva pri liečbe chronických chorôb, možno použiť implantáty. Tieto sa dajú pripraviť vo forme olejovej suspenzie alebo vo forme suspenzie mikroguľôčok v izotonickom prostredí.
Vychádzajúc z inej stránky vynálezu, antagonistickú látku receptorov CB1 a látku upravujúcu poruchy metabolizmu, predovšetkým agonistu β3, možno podávať súčasne, následne alebo počas určitého časového obdobia pri liečbe porúch stravovacích návykov.
Vynález sa teda týka aj súpravy liekov určených na liečbu poruchy stravovacích návykov, podávaním, či už súčasne, následne alebo počas určitého časového obdobia, niektorého antagonistu receptorov CB1 a látky upravujúcej poruchy metabolizmu, predovšetkým agonistu β3, v ktorom sa spomínaný antagonista receptorov CB1 a látka upravujúca poruchy metabolizmu, t.j. agonista β3, nachádzajú v samostatných priehradkách a prípadne v odlišnom balení.
31256/H
Uvedená súprava liekov obsahuje konkrétne N-piperidín-5-(4-chIórfenyl)-
1-(2I4-dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamidl niektorú z jeho solí využiteľných vo farmaceutike alebo niektorý z jeho roztokov, a N-[(2S)-7etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín alebo niektorú z jeho soli využiteľných vo farmaceutike.
Z ďalšej svojej stránky sa vynález týka tiež spôsobu liečby poruchy stravovacích návykov, ktorý spočíva v tom, že pacientovi, ktorý to potrebuje, sa podáva (terapeuticky) účinné množstvo niektorého antagonistu receptorov CB1, ako je to uvedené vyššie. Uvedeného antagonistu receptorov CB1 možno vhodne použiť v kombinácii s niektorou látkou upravujúcou poruchy metabolizmu, konkrétne s agonistom β3, ako je uvedené vyššie. Antagonistu receptorov CB1 a látku upravujúcu poruchy metabolizmu možno podávať súčasne, následne alebo v určitom časovom období.
Príkldy uskutočnenia vynálezu
POKUS Č.1: Účinok SR 141716 na príjem cukrového roztoku u potkanov.
Samce potkanov Sprague-Dawley vážiace 190 až 210 g žijú v riadnom svetelnom cykle(od 7 hod ráno do 19 hod) a prijímajú vodu a stravu ad libitum.
Počas 6 dní, medzi 11 a 15 hod. sa im strava a sacie fľaše odoberajú a navykli si piť 5%-ný cukrový roztok.
Potkany, ktoré vypijú menej než 3 g cukrového roztoku sa z pokusu vylúčia.
Na siedmy deň sa vykoná pokus takto:
hodín: odobratie stravy, hodín: podanie SR 141716 A orálne, hodín= TO: umiestnenie sacích fľaši s odváženým cukrovým roztokom,
TO + 1 hodina, TO+2 hodiny, TO+3 hodiny, TO+4 hodiny:
Odmeriavanie spotreby cukrového roztoku odvážením sacích fľiaš
31256/H
Tabuľka 1
Liečba p.o Počet potkanov Spotreba cukrového roztoku v g
1 hod. 2 hod. 3 hod. 4 hod.
Vehikulum 8 11,33 17,74 22,50 28,34
2 ml/kg
±2,50 ±4,00 ±4,83 ±5,01
SR 141716 A 6 5,18 9,18 12,49 16,10
0,3 mg/kg
±1,61 ±2,12 ±4,47 ±3,95
SR 141716 A 6
1 mg/kg 3,27* 3,61“ 5,65* 7,43*
±1,40 ±1,40 ±2,23 ±2,81
SR 141716 A 6 2,95' 5,41' 6,96* 8,58**
#3mg/kg
±1,20 ±1,33 ±2,15 ±2,92
* p <0,05; ** p < 0,01, Dunnettov test.
Na základe výsledkov uvedených v tabuľke 1 možno konštatovať, že podávaním SR 141716 A sa zjavne znižuje spotreba cukrového roztoku už pri dávke 0,3 mg/kg.
POKUS Č.2: Účinok SR 141716 A na spotrebu alkoholického roztoku u myší.
Samce myší C 57 BL 6 (Iffa-Credo) sú v deň príchodu izolované v chovnej stanici s obráteným cyklom (noc od 10 hodín do 22 hodín) s dvoma sacími fľašami naplnenými vodou. Po 1 týždni sa jedna fľaša nahradí fľašou naplnenou 10%-ným alkoholovým roztokom na dobu 6 hodín trvania pokusu. Každý deň, 30 minút pred stykom so sacou fľašou naplnenou alkoholovým
31256/H roztokom sa myši liečia subkutánne SR 141716 A. Množstvo vypitej vody a alkoholu sa odmeriava po 6 hodinách. Test sa opakuje 4 dni.
Tabuľka 2
Liečba mg/kg/s SR 141716 A Počet myší Množstvo vypitého v J4 Množstvo vypitej vody v g
Vehikulum 20 1,9 ± 0,1 1,1 ±0,1
0,1 10 1.4 ±0,2 1,1 ±0,3
0,3 10 1,3 ±0,2 1,1 ±0,3
1 10 1,1 ± 0,2** 1,3 ± 0,1
3 10 1,0 ± 0,2** 1,6 ±0,3
** p > 0,01, Dunnettov test.
Výsledky ukazujú, že u liečených zvierat spotreba alkoholu značne klesá: z 1,9 ± 0,1 g u neliečeného zvieraťa na 1,0 ± 0,2 g u zvieraťa, ktoré prijalo 3 mg/kg SR 141716 A; súčasne sa zvýšila spotreba vody: z 1,1 ± 0,1 na 1,6 ± 0.3 g.
Príklad 1
Želé s dávkou 1 mg antagonistu receptorov CB1.
SR 141716 1,00mg
Kukuričný škrob 51,00 mg
Monohydrát laktózy 103,00mg
Polyvidón 4,30mg
Laurylsíran sodný 0,17mg
Karboxymetylcelulóza sodíka zosietená 8,50mg
Destilovaná voda: dostatočné množstvo na vlhkú granuláciu
Stearan horečnatý 1,70 mg
31256/H
Na jedno biele nepriesvitné želé č.3 naplnené do 170 mg
Príklad 2
Želé obsahujúce dávku 10 mg antagonistu receptorov CB1.
SR 141716A mikronizovaná 10,00mg
Kukuričný škrob 51,00 mg
Monohydrát laktózy 94,33 mg
Polyvidón 4,30 mg
Laurylsíran sodný 0,17mg
Karboxymetylcelulóza sodíka zosietená 8,50mg
Destilovaná voda: dostatočné množstvo na vlhkú granuláciu
Stearan horečnatý 1,70 mg
Na jedno biele, nepriesvitné želé č.3 naplnené do 170 mg
Príklad 3
Želé s dávkou 30 mg antagonistu receptorov CB1.
SR 141716 mikronizovaná 30,00mg
Kukuričný škrob 51,00 mg
Monohydrát laktózy 74,33 mg
Polyvidón 4,30mg
Laurylsíran sodný 0,17mg
Karboxymetylcelulóza sodíka zosietená 8,50mg
Destilovaná voda: dostatočné množstvo na vlhkú granuláciu
Stearan horečnatý 1,70 mg
31256/H
Na jedno biele, nepriesvitné želé č.3 naplnené do 170 mg
Príklad 4
Pilulka s dávkou 30 mg antagonistu receptorov CB1.
SR 141716 mikronizovaná 30,00 mg
Monohydrát laktózy Kukuričný škrob Hydroxypropylmetylcelulóza 6cP Destilovaná voda: dostatočné množstvo na dostatočné množstvo 40,00 mg 5,00 mg
vlhkú granuláciu Karboxymetylcelulóža sodíka zosietená Stearan horečnatý 10,00 mg 2,00 mg
Na jednu tabletku naplnenú do 200 mg.
Príklad 5
Tabletka obsahujúca 30 mg antagonistu receptorov CB1 a 200 mg agonistu β3.
SR 141716 mikronizovaná 30,00 mg
SR 58611 A vyjadrená na základe Monohydrát laktózy Polyvidón Destilovaná voda: dostatočné množstvo na vlhkú 200,00 mg dostatočné množstvo 15,00 mg
granuláciu Karboxymetylcelulóza sodíka zosietená Stearan horečnatý 10,00 mg 5,00 mg
Pre jednu tabletku naplnenú do 500 mg.
31256/H
Príklad 6
Tabletka obsahujúca 10 mg antagonistu CB1 a 100 mg agonistu β3.
SR 141716 mikronizovaná 10,00 mg
SR 58611 A vyjadrená na zákalde Kukuričný škrob Monohydrát laktózy Hydroxypropylmetylcelulóza 6cP Destilovaná voda: dostatočné množstvo na vlhkú 100,00 mg 30,00 mg dostatočné množstvo 5,00 mg
granuláciu Karboxymetylškrob sodíka Stearan horečnatý 6,00 mg 3,00 mg
Pre tabletku naplnenú do 300 mg.

Claims (33)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie antagonistu receptorov CB1 na prípravu liekov na liečbu nadmernej konzumácie niektorých látok.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov určených na úpravu chuti do jedla.
  3. 3. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečbu návyku na nejakú látku.
  4. 4. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečbu poruchy stravovacích návykov.
  5. 5. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov proti obezite.
  6. 6. Použitie podľa nároku 5, na prípravu liekov proti obezite spätej s diabetes rezistentným na inzulín.
  7. 7. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečbu chorôb, ktoré sa prejavujú nadváhou pacienta.
  8. 8. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečbu bulímie.
  9. 9. Použitie podľa nároku 1, na prípravu liekov na liečbu nadmerného užívania drog a drogovej závislosti.
  10. 10. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým, že antagonista receptorov CB1 je zlúčenina so vzorcom:
    R)CH, x xco-nh-nr,r3
    1« (II)
    31256/H kde:
    - Ri predstavuje vodík, fluór, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu (CrCs), alkyltioskupinu (C^-Cs), hydroxy(Ci - C5) alkoxyskupinu, skupinu -NR10Rh, kyanoskupinu, (C1- C5) alkylsulfonylovú skupinu, alebo (C1- C5) alkylsulfinylovú skupinu;
    - R2 a R3 predstavujú jednu (C1 - C4) alkylovú skupinu alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál s 5 až 10 reťazcami, ktorý v jednom alebo viacerých prípadoch nahrádza (C1 - C3) alkylskupina alebo (Ci - C3) alkoxyskupina;
    - R4, R5, Rô. R7. Re. R9 predstavujú každý osobitne vodík, jeden atóm halogénu alebo trifluórmetyl a v prípade, že R1 predstavuje fluór, R4, R5, Re, R7, Re prípadne Rg môžu tiež predstavovať fluórmetyl; a to za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R4 alebo R7 nie je vodík;
    - Rio a R11 predstavujú každý osobitne vodík alebo jednu (C1 - C5) alkylovú skupinu alebo R10 a Rn spolu s atómom dusíka, s ktorým sú spojené, tvoria heterocyklický radikál pyrolidín-1-ylu, piperidín-1-ylu, morfolín-4-ylu alebo piperazín-1-ylu, nahradený alebo nenahradený (C1 - C4) alkylovou skupinou; ako aj ich soli a roztoky.
  11. 11. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že antagonistom receptorov CB1 je N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4metylpyrazol-3-karboxamid, jedna z jeho solí použiteľných vo farmaceutike alebo jeden z jeho roztokov.
  12. 12. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, 10 alebo 11, vyznačujúce sa tým, že antagonista receptorov CB1 sa spája s látkou upravujúcou poruchy metabolizmu.
  13. 13. Použitie podľa nároku 12, vyznačujúce sa tým, že uvedenou látkou upravujúcou poruchy metabolizmu je agonista β3.
  14. 14. Použitie podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že uvedený agonista β3 je zlúčenina so vzorcom:
    OH
    CH-CH
    OR (III)
    31256/H kde:
    - X predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylskupinu alebo (C1-C4) alkylskupinu;
    - R predstavuje vodík alebo metyl, či už nesubstituovaný alebo substituovaný karboxy skupinou alebo jednou alkoxykarbonylovou skupinou, v ktorej alkoxy je vo forme (CrCe);
    alebo jednu z jeho solí použiteľných vo farmaceutike.
  15. 15. Použitie podľa nároku 14, vyznačujúce sa tým, že uvedeným β3agonistom je N-[(2S)-7-etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-
    2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín alebo jedna z jeho solí použiteľných vo farmaceutike.
  16. 16. Použitiepodľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že uvedený β3 agonista je zlúčenina so vzorcom:
    OX' Y Z 1 1 1 /=\
    A-CH-CH.-N-CH-(CH,)n -W-Z R' (IV)
    1 R kde:
    - n je 1,2 alebo 3;
    - A predstavuje benzonfurán-2-ylovú alebo fenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo dvoma atómami halogénu alebo (C1-C4) alkylovou alebo trifluórmetylovou skupinou;
    - R'predstavuje
    - vodík
    - (Ci-C6) alkylovú skupinu;
    - jednu funkčnú skupinu vybratú zo skupín :
    hydroxy, (CrC6) alkoxy, (C2-C6)alkenyloxy, (C2-C6) alkynyloxy, (C3C8)cykloalkyloxy, (C3-C8)cykloalkyl (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, fenoxy, merkapto,
    31256/H (Ci-C6)alkyltio, (C2-C6)alkenyltio, (C2-C6)alkynyltio, (C3-C8) cykloalkyltio, (C3-C8) cykloalkyl(Ci-C6)alykltio, benzyltio, fenyltio, (CrCe) alkylsulfinyl, (C2-C6) alkenylsulfinyl, (C2-C6)alkynylsulfinyl, (C3-C8) cykloalkylsulfinyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C8) alkylsulfinyl, benzylsulfinyl, fenylsulfinyl, (Ci-C8) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenylsulfonyl, (C2-C8) alkynylsulfonyl, (C3-C8) cykloalkylsulfonyl, (C3C8) cykloalkyl(Ci-C6) alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, fenylsulfonyl, kyano, nitro alebo amino skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi vybratými spomedzi (CrC8) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (CrCe) alkyl, benzyl a fenyl, karboxy, alkoxykarbonyl, pričom alkoxy je vo forme (CiC6), (C2-C6) alkenyloxykarbonyl, (C2-C6) alkynyloxykarbonyl, (C3-C8) cykloalkyloxykarbonyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6)alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl alebo karbamoylových skupín, nesubstituovaná alebo substituovaná na aminoskupine jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi vybratými spomedzi (CrCe) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C6) alkyl, benzyl a fenylových skupín;
    - skupina R' vybratá spomedzi (Ci-Ce) alkyl skupiny substituovanej jednou funkčnou skupinou, (C2-Ce) alkenyl skupiny substituovanej jednou funkčnou skupinou, (C2-C6) alkynyl skupiny substituovanej jednou funkčnou skupinou, fenyl(Ci-C8)alkyl skupiny nahradenej na fenyle jednou (CrCg) alkylskupinou alebo jednou funkčnou skupinou, fenyl (C2-C6)alkenyl skupiny substituovanej na fenyle jednou (CrCg) alkyl skupinou alebo jednou funkčnou skupinou, fenyl (C2-C6) alkynyl skupiny substituovanej na fenyle jednou (Ci-C6) alkyl skupinou alebo jednou funkčnou skupinou, benzyl skupiny substituovanej na fenyle jednou (Ci-C8) alkyl skupinou alebo jednou funkčnou skupinou a fenyl skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jednou (Ci-Ce) alkyl skupinou alebo jednou funkčnou skupinou, pričom funkčná skupina má podobu, ako je to uvedené vyššie;
    - skupinu O-R', S-R', SO-R' alebo SO2-R', v ktorej R'má podobu, ako je to uvedené vyššie;
    31256/H
    - skupinu NR'R°, kde R'má význam ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam , vakom sa vyššie uvádza R', alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidino, piperidíno a morfolinoskupín;
    - skupinu COOR'alebo skupina CO-SR', v ktorej R' má podobu, ako je to uvedené vyššie;
    - skupinu CONR'R0, v ktorej R”'má význam ako je uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má podobu, aká sa vyššie uvádza pre R', alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidino, piperidíno a morfolinoskupín;
    - skupinu SO2NR'R°, v ktorej R'má význam, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má podobu, v akej sa vyššie uvádza R'alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidino, piperidíno a morfolinoskupín;
    - R predstavuje vodík; halogén; (Ci-C6)alkyl skupinu; jednu funkčnú skupinu, ako je to uvedené vyššie; OR'skupinu, pričom R'má význam, ako je to uvedené vyššie; COOR'skupinu, pričom R'má podobu, ako je to uvedené vyššie; alebo skupinu CONR'R°, v ktorej R'má podobu, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má podobu, v akej je vyššie uvedený R' alebo R'”a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidino, piperidíno a morfolinoskupín;
    - W predstavuje kovalentnú väzbu alebo atóm kyslíka;
    - X'predstavuje vodík, (Οι-Οθ) alkyl skupinu alebo (CrCe) alkylkarbonylskupinu;
    - Y predstavuje vodík alebo skupinu A'-CH(OH)-CH2-, pričom A'je totožné s A, no nejde o benzofurán-2-ylovú skupinu; alebo
    - X'a Y, ako jeden celok, vytvárajú metylénovú skupinu, prípadne sú substituované alkoxykarbonylom, kde alkoxyskupina je vo forme (C1-C6) ; etylénovú skupinu, prípadne nahradenú oxoskupinou; alebo 1,3-propylénovú skupinu;
    - Z predstavuje vodík alebo (C-t-Ce) alkylovú skupinu; alebo jednu z jej solí využiteľných vo farmaceutike.
    31256/H
  17. 17. Použitie podľa nároku 13 vyznačujúce sa tým, že uvedeným β3 agonistom je zlúčenina so vzorcom:
    (V) kde
    - E predstavuje vodík, (C1- C4) alkylovú skupinu, (C1- C4) alkoxyskupinu, fenylskupinu, nitroskupinu, halogén alebo trifluórmetylskupinu;
    - L predstavuje vodík, (Cr C4)alkylovú skupinu, (C-ι- C4)alkoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu alebo atóm halogénu alebo E a L, ktoré spolu predstavujú skupinu -CH=CH-CH=CH alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-: a
    - G predstavuje vodík, atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo skupinu OG', v ktorej G'predstavuje (CrC4)alkylskupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú hydroxyskupinou, (Cr C4)alkoxyskupinu, (C1- C4)alkoxykarbonylovú skupinu, karboxy alebo (C3-C7)cykloalkylovú.skupinu; (C3-C7)cykloalkylovú skupinu alebo (C2- C4)alkanoylovú skupinu;
    alebo jednu z jej solí, ktoré sú využiteľné vo farmaceutike.
  18. 18. Použitie podľa nároku 13, vyznačujúce sa tým, že antagonistom receptorov CB1 je N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-4metylpyrazol-3-karboxamid alebo jedna z jeho solí použiteľných vo farmaceutike alebo jeden z jeho roztokov a β3 - agonistom je N-[(2S)-7etoxykarbonylmetoxy-1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín alebo jedna z jeho solí použiteľných vo farmaceutike.
  19. 19. Farmaceutický prirpavok obsahujúci antagonistu receptorov CB1 a látku upravujúcu metabolické funkcie s farmaceutickým vehikulom.
  20. 20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že uvedenou látkou upravujúcou metabolické funkcie je β3 -agonista.
    31256/H
  21. 21. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 19 alebo 20, vyznačujúci sa tým, že antagonistom receptorov CB1 je zlúčenina so vzorcom:
    R'C\^ ^CO-NH-NR,R3 kde
    - Ri predstavuje vodík, fluór, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu (CpCs), alkyltioskupinu (C1-C5), hydroxy(Ci - C5)alkoxyskupinu, skupinu -NRwRn, kyanoskupinu, (Ci- C5) alkylsulfonylovú skupinu alebo (Cr C5) alkylsulfinylovú skupinu;
    - R2 a R3 predstavujú (Ci - C4) alkylovú skupinu alebo spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický radikál s 5 až 10 reťazcami, nesubstiuovaný , alebo substituovaný raz, alebo vickrát (C-f - C3) alkylskupinou alebo (Ci - C3) alkoxyskupinou;
    - R4, Rs. Re. R7, Re, R9 predstavujú každý nezávisle vodík, halogén alebo trifluórmetyl a v prípade, že Ri predstavuje fluór, R4, R5, Re, R7, Re a/alebo Rg môžu tiež predstavovať fluórmetyl; a to za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R4 alebo R7 nie je vodík;
    - R10 a Rn predstavujú každý nezávisle vodík alebo (C1 - C5) alkylovú skupinu alebo Rw a R11 spolu s atómom dusíka, s ktorým sú spojené, tvoria heterocyklický radikál vybratý spomedzi pyrolidín-1-ylu, piperidín-1-ylu, morfolín-4-ylu alebo piperazín-1-ylu, nesubstituovaný alebo substituovaný (C1 C4) alkylovou skupinou;
    a ich solí alebo ich roztoky.
  22. 22. Farmaceutický prípravok podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že antagonistom receptorov CB1 je N-piperidín-5-(4-chlófenyl)-1-(2,4-dichlórfenyl)-
    4-metylpyrazol-3-karboxamid, a jeho soli použiteľné vo farmaceutike alebo jeho roztoky.
    31256/H
  23. 23. Farmaceutický prípravok podľa nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že β3 - agonistom je zlúčenina so vzorcom:
    kde
    -X predstavuje vodík, halogén, trifluórmetylovú skupinu alebo (CrC4) alkylskupinu;
    - R predstavuje vodík alebo metyl, či už nesubstituovaný alebo substituovaný karboxyskupinou alebo alkoxykarbonylovou skupinou, v ktorej alkoxyskupina je vo forme (CrC6);
    alebo jeho soli použiteľné vo farmaceutike.
  24. 24. Farmaceutický prípravok podľa nároku 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že β3- agonistom je zlúčenina so vzorcom:
    OX’ Y Z 1 1 1 /=\
    A-CH-CH2-N-CH-(CH2)n-W-Z \-r· i
    R (IV) kde
    - n je 1,2 alebo 3;
    - A predstavuje benzonfurán-2-ylovú alebo fenylovú skupinu,nesubstituovanú, alebo substituovanú jedným alebo dvoma atómami halogénu alebo (C1-C4) alkkylovou alebo trifluórmetylovou skupinou;
    - R'predstavuje
    - vodík
    - (C1-C6) alkylovú skupinu;
    - funkčnú skupinu vybratú spomedzi
    31256/H hydroxy, (CrCe) alkoxy, (C2-C6)alkenyloxy, (C2-C6) alkynyloxy, (C3C8)cykloalkyloxy, (C3-C8)cykloalkyl (Ci-C6)alkoxy, benzyloxy, fenoxy, merkapto, (Ci-C8)alkyltiovú, (C2-C8)alkenyltio,(C2-C6)alkynyltio, (C3-C8) cykloalkyltio, (C3C8) cykloalkyl(Ci-C6)alkylltio, benzyltio, fenyltio, (Ci-C8) alkylsulfinyl, (C2-C8) alkenylsulfinyl, (C2-C6)alkynylsulfinyl, (C3-C8) cykloalkylsulfinyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-Ce) alkylsulfinyl, benzylsulfinyl, fenylsulfinyl, (Ci-C8) alkylsulfonyl, (C2-C6) alkenylsulfonyl, (C2-C6) alkynylsulfonyl,(C3-C8) cykloalkylsulfonyl, (C3C8) cykloalkyKCrCe) alkylsulfonyl, benzylsulfonyl, fenylsulfonyl, kyano, nitro alebo amino skupinu nesubstituovanú, alebo substituovanú jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi vybratými spomedzi (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl,(C2-C8) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C8) alkyl, benzyl a fenyl, karboxy, alkoxykarbonyl, pričom alkoxy je vo forme (Cr C6), (C2-C6) alkenyloxykarbonyl, (C2-C6) alkynyloxykarbonyl, (C3-C8) cykloalkyloxykarbonyl, (C3-C8) cykloalkyl (Ci-C8)alkoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, fenoxykarbonyl alebo karbamoylovej skupiny, substituovanej na aminoskupine jedným alebo dvoma rovnakými či rozdielnymi radikálmi spomedzi (C1-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cykloalkyl, (C3-C8) cykloalkyl (CrCg) alkyl, benzyl a fenyl;
    - skupina R'vybratá spomedzi (Οι-Οβ) alkyl skupiny substituovanej funkčnou skupinou, (C2-C6) alkenylskupiny substituvanej funkčnou skupinou, (C2-C6) alkynylskupiny substituovanej funkčnou skupinou, fenyl(Ci-C6)alkylskupiny substituovanej na fenyle jednou (Ci-C6) alkylskupinou alebo jednou funkčnou skupinou, fenyl (C2-C6)alkenylskupiny substituovanej na fenyle (Ci-C6) alkylskupinou alebo funkčnou skupinou, fenyl (C2-C6) alkynylskupiny substituovanej na fenyle (CrCe) alkylskupinou alebo funkčnou skupinou, benzylskupiny substituovanej na fenyle (Ci-C8) alkylskupinou alebo funkčnou skupinou a fenyl skupiny, nesubstituovanej alebo substituovanej jednou (Cr C6) alkylskupinou alebo funkčnou skupinou, pričom funkčná skupina má podobu, ako ej to uvedené vyššie;
    - skupinu O-R', S-R', SO-R' alebo SO2-R', v ktorej R'má význam , ako je to uvedené vyššie;
    31256/H
    - skupinu NR'R°, kde R'má význam , ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam , v akom sa vyššie uvádza R', alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidíno, piperidíno a morfolíno skupín;
    - skupinu COOR'alebo skupina CO-SR', v ktorej R' mávýznam, ako je to uvedené vyššie;
    - skupinu CONR'R°, v ktorej R'má význam ako uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, aký sa vyššie uvádza pre R”', alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidíno, piperidíno a morfolíno skupín;
    - skupinu SO2NR”'Ro, v ktorej R'má význam , ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam , v akom sa vyššie uvádza R'alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidíno, piperidíno a morfolínoskupín;
    -R predstavuje vodík; halogén; (Ci-Cejalkylskupinu; jednu funkčnú skupinu, ako je to uvedené vyššie; OR'skupinu, pričom R'má význam ako je to uvedené vyššie; COOR'skupinu, pričom R'má význam, ako je to uvedené vyššie; alebo skupinu CONR'R°, v ktorej R'”má význam, ako je to uvedené vyššie a R° predstavuje vodík alebo má význam, v akom je vyššie uvedený R'” alebo R'a R° spolu s dusíkom, s ktorým sú spojení, vytvárajú skupinu vybratú spomedzi pyrolidíno, piperidíno a morfolínoskupín;
    - W predstavuje kovalentnú väzbu alebo atóm kyslíka;
    - X'predstavuje vodík, (Ci-Ce) alkyl skupinu alebo (Οι-Οβ) alkylkarbonylskupinu ;
    - Y predstavuje vodík alebo skupinu A'-CH(OH)-CH2-, pričom A'je totožné s A, no nejde o benzofurán-2-ylovú skupinu; alebo
    - X'a Y, ako jeden celok, vytvárajú metylénovú skupinu, prípadne substituovanú alkoxykarbonylom, kde alkoxyskupina je vo forme (Ci-C6); etylénovú skupinu, prípadne substituovanú oxoskupinou; alebo 1,3-propylénovú skupinu;
    - Z predstavuje vodík alebo (Ci-Ce) alkylovú skupinu; alebo jednu z jej solí využiteľných vo farmaceutike.
  25. 25. Farmaceutický prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že β3- agonistom je zlúčenia so vzorcom:
    31256/H kde »
    - E predstavuje vodík, (C1- C4) alkylovú skupinu, (C1- C4) alkoxyskupinu, fenyl, tnitro, atóm halogénu alebo trifluórmetyl;
    - L predstavuje vodík, (Cr C4)alkylovú skupinu, (Cp C4)alkoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu alebo atóm halogénu alebo E a L, ktoré spolu predstavujú skupinu -CH=CH-CH=CH alebo -CH2-CH2-CH2-CH2-; a
    - G predstavuje vodík, atóm chlóru, hydroxyskupinu alebo skupinu OG', v ktorej G'predstavuje (Cp C4)alkylskupinu, nesubstituovanú, alebo substituovanú hydroxyskupinou, (Cp C4)alkoxyskupinu, (Cp C4)alkoxykarbonylovú skupinu, karboxy alebo (C3-C7)cykloalkylovú skupinu; (C3-C7)cykloaklylovú skupinu alebo (C2- C4)alkanoylovú skupinu;
    alebo jednu z jej solí, ktoré sú využiteľné vo farmaceutike.
  26. 26. Farmaceutický podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že antagonistom je N-[(2S)-7-etoxykarbonylmetoxy, 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetánamín alebo jedna z jeho solí použiteľných vo farmaceutike.
  27. 27. Farmaceutický prípravokpodľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 26, ktorý obsahuje 0,5 až 600 mg antagonistu receptorov CB1 a 0,5 až 600 mg β3agonistu.
  28. 28. Farmaceutickýpodľa nároku 27, ktorý obsahuje 1 až 400 mg antagonistu receptorov CB1 a 2 až 400 mg p3-agonistu.
  29. 29. Farmaceutický prípravokpodľa nároku 28, ktorý obsahuje 2 až 200 mg antagonistu receptorov CB1 a 10 až 250 mg β3 - agonistu.
  30. 30. Súprava liekov na liečbu nadmernej chuti dojedla, ktorá obsahuje:
    - antagonistu receptorov CB1 a
    31256/H
    - látku upravujúcu poruchy metabolizmu,
  31. 31. Súprava liekov podľa nároku 30, v ktorej uvedenou látkou upravujúcou poruchy metabolizmu je β3- agonista.
  32. 32. Súprava liekov podľa nárokov 30 alebo 31, v ktorej uvedeným antagonistom receptorov CB1 je N-piperidín-5-(4-chlórfenyl)-1-(2I4dichlórfenyl)-4-metylpyrazol-3-karboxamid, jeho soli použiteľné vo farmaceutike alebo jeho roztoky a uvedeným β3 - agonistom je N-[(2S)-7etoxykarbonylmetoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl]-(2R)-2-(3-chlórfenyl)-2hydroxyetánamín alebo jeho soli použiteľné vo farmaceutike.
  33. 33. Súprava liekov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 30 až 32, v ktorej uvedené účinné látky sú v odlišnom balení.
SK997-99A 1997-01-28 1998-01-28 Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence SK99799A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9700870A FR2758723B1 (fr) 1997-01-28 1997-01-28 Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments
PCT/FR1998/000154 WO1998032441A1 (fr) 1997-01-28 1998-01-28 Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour reguler l'appetance

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK99799A3 true SK99799A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=9503028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK997-99A SK99799A3 (en) 1997-01-28 1998-01-28 Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence

Country Status (32)

Country Link
US (3) US6344474B1 (sk)
EP (2) EP0969835B1 (sk)
JP (1) JP3676383B2 (sk)
AR (1) AR011776A1 (sk)
AT (1) ATE358480T1 (sk)
AU (1) AU6219398A (sk)
BR (1) BR9806801A (sk)
CA (1) CA2278661A1 (sk)
DE (1) DE69837473T2 (sk)
DK (1) DK0969835T3 (sk)
DZ (1) DZ2405A1 (sk)
EE (1) EE04630B1 (sk)
ES (1) ES2285760T3 (sk)
FR (1) FR2758723B1 (sk)
GT (1) GT199800021A (sk)
HK (1) HK1022829A1 (sk)
HR (1) HRP980042A2 (sk)
ID (1) ID22216A (sk)
IS (1) IS5113A (sk)
LV (1) LV12354B (sk)
ME (1) MEP26508A (sk)
MY (1) MY117251A (sk)
NO (1) NO323696B1 (sk)
PT (1) PT969835E (sk)
RS (1) RS49830B (sk)
SA (1) SA98181113B1 (sk)
SK (1) SK99799A3 (sk)
TR (1) TR199901721T2 (sk)
TW (1) TW450808B (sk)
UY (1) UY24847A1 (sk)
WO (1) WO1998032441A1 (sk)
ZA (1) ZA98691B (sk)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
FR2804604B1 (fr) * 2000-02-09 2005-05-27 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac
GB0010960D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Glaxo Group Ltd Assay
FR2809725B1 (fr) * 2000-06-06 2004-05-07 Sanofi Synthelabo Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US20020091114A1 (en) 2000-10-04 2002-07-11 Odile Piot-Grosjean Combination of a CB1 receptor antagonist and of sibutramine, the pharmaceutical compositions comprising them and their use in the treatment of obesity
FR2814678B1 (fr) † 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
US8449908B2 (en) 2000-12-22 2013-05-28 Alltranz, Llc Transdermal delivery of cannabidiol
US20050154064A1 (en) * 2001-03-27 2005-07-14 The Regents Of The University Of California Dietary and other compositions, compounds, and methods for reducing body fat, controlling appetite, and modulating fatty acid metabolism
US20050054730A1 (en) * 2001-03-27 2005-03-10 The Regents Of The University Of California Compounds, compositions and treatment of oleoylethanolamide-like modulators of PPARalpha
KR20030087657A (ko) 2001-03-27 2003-11-14 더 리전츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 체지방 감소 및 지방산 대사 조절을 위한 방법, 화합물 및조성물
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
EP1487436A4 (en) 2002-03-08 2009-06-03 Signal Pharm Inc POLYTHERAPY FOR TREATING, PREVENTING OR MANAGING PROLIFERATIVE DISORDERS AND CANCERS
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
CA2479618A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 William K. Hagmann Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
CA2479744A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
JP2005527586A (ja) * 2002-04-05 2005-09-15 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換アリールアミド
AU2003223510B2 (en) * 2002-04-12 2008-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic amides
US6825209B2 (en) 2002-04-15 2004-11-30 Research Triangle Institute Compounds having unique CB1 receptor binding selectivity and methods for their production and use
US20050215552A1 (en) * 2002-05-17 2005-09-29 Gadde Kishore M Method for treating obesity
JP4545584B2 (ja) * 2002-05-17 2010-09-15 デューク ユニバーシティ 肥満を治療するための方法
EP1509250B1 (en) 2002-06-06 2008-05-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Methods compositions and articles of manufacture for modulating bone growth
US6972291B2 (en) * 2002-07-02 2005-12-06 Bernstein Richard K Method for reducing food intake
JP4667867B2 (ja) 2002-08-02 2011-04-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 置換フロ［２，３−ｂ］ピリジン誘導体
WO2004034968A2 (en) * 2002-08-20 2004-04-29 The Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
AU2003275242B2 (en) 2002-09-27 2010-03-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrimidines
US7765162B2 (en) * 2002-10-07 2010-07-27 Mastercard International Incorporated Method and system for conducting off-line and on-line pre-authorized payment transactions
AU2003267728A1 (en) * 2002-10-18 2004-05-04 Pfizer Products Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
US7247628B2 (en) * 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
EP1575901B1 (en) * 2002-12-19 2012-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
GB0230088D0 (en) * 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US7329658B2 (en) * 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) * 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) * 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) * 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
PT2316456T (pt) * 2003-04-29 2017-09-05 Orexigen Therapeutics Inc Composições para afetar a perda de peso compreendendo naltrexona e bupropion
JP4041153B2 (ja) * 2003-05-07 2008-01-30 ファイザー・プロダクツ・インク カンナビノイド受容体リガンドとその使用
US20040224962A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the treatment of obesity or to facilitate or promote weight loss
US20040224963A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of nicotine addiction in a mammal
CN1809552A (zh) * 2003-05-20 2006-07-26 田纳西大学研究基金会 大麻素衍生物、其制备方法和用途
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040259887A1 (en) * 2003-06-18 2004-12-23 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
FR2856683A1 (fr) * 2003-06-25 2004-12-31 Sanofi Synthelabo Derives de 4-cyanopyrazole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005020992A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical use of selective cb1-receptor antagonists
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
RU2006117637A (ru) * 2003-10-24 2007-12-10 Зольвай Фармасьютиклз Гмбх (De) Комбинированное лечение ожирения с применением избирательных антагонистов cb1-рецептора и ингибиторов липаз
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
EP1682494A4 (en) * 2003-10-30 2006-11-08 Merck & Co Inc ARALKYLAMINES AS MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
CA2544191A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Merck & Co., Inc. Substituted naphthyridinone derivatives
US20060160750A1 (en) * 2004-01-13 2006-07-20 Krishnan K R R Compositions of an anticonvulsant and an antipsychotic drug and methods of using the same for affecting weight loss
BRPI0506829A (pt) 2004-01-13 2007-05-29 Univ Duke composições de anticonvulsivo e droga antipsicótica e métodos para sua utilização para afetar perda de peso
US7713959B2 (en) * 2004-01-13 2010-05-11 Duke University Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
EP1729762A4 (en) * 2004-03-31 2007-12-19 Neurogen Corp POLYTHERAPY FOR WEIGHT MANAGEMENT
US20060100205A1 (en) * 2004-04-21 2006-05-11 Eckard Weber Compositions for affecting weight loss
ES2543836T3 (es) * 2004-04-23 2015-08-24 Northern Sydney Local Health District Procedimientos y composiciones para el tratamiento de afecciones miocárdicas
CA2565154A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-24 Duke University Compositions for affecting weight loss
ITMI20041032A1 (it) * 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Compositi farmaceutici
BRPI0513104A (pt) 2004-07-12 2008-04-29 Cadila Healthcare Ltd composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doenças associadas com os receptores de canabinóide, medicamento para o tratamento/redução de doenças associadas com os receptores de canabinóides, uso do composto, processo para a preparação do composto e intermediário
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
JP2008509142A (ja) * 2004-08-03 2008-03-27 オレキシジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド 体重減少に影響を及ぼすためのブプロピオンと第２の化合物との組合せ
JP2008514718A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
AU2005298692A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical compositions comprising CB1 cannabinoid receptor antagonists and potassium channel openers for the treatment of diabetes mellitus type I, obesity and related conditions
ES2325773T5 (es) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
AU2005305675B2 (en) * 2004-11-16 2012-12-13 Gw Pharma Limited New use for cannabinoid
GB0425248D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoid
WO2006060192A2 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives
US8853205B2 (en) 2005-01-10 2014-10-07 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
US8084451B2 (en) * 2005-01-10 2011-12-27 University Of Connecticut Heteropyrrole analogs acting on cannabinoid receptors
FR2882365B1 (fr) * 2005-02-21 2007-09-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-(1,5-diphenyl-1h-pyrazol-3-yl)-1,3,4-oxadiazole leur preparation et leur application en therapeutique
EP1853264A1 (fr) * 2005-02-21 2007-11-14 Sanofi-Aventis Utilisation du rimonabant pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du diabete du type 2
GB0514739D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2518579A1 (en) * 2005-08-05 2007-02-05 University Technologies International Inc. Method for appetite suppression
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
AR056560A1 (es) * 2005-10-06 2007-10-10 Astrazeneca Ab Pirrolopiridinonas como moduladores cb1
DK2135603T3 (da) 2005-11-22 2013-03-25 Orexigen Therapeutics Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til øgning af insulinsensitivitet
WO2007139062A1 (ja) * 2006-05-30 2007-12-06 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 肥満治療剤並びに肥満の治療及び予防方法
GB2438682A (en) * 2006-06-01 2007-12-05 Gw Pharma Ltd New use for cannabinoids
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
EP1886684A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-13 Ratiopharm GmbH Rimonabant-haltiges Arzneimittel
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
AU2007319472B2 (en) 2006-11-09 2013-01-17 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods Of Administering Weight Loss Medications
CN101588795A (zh) 2006-11-09 2009-11-25 奥雷西根治疗公司 包含中间快速溶解层的分层药物制剂
FR2914554B1 (fr) * 2007-04-05 2009-07-17 Germitec Soc Par Actions Simpl Procede de suivi de l'uitilisation d'un appareil medical.
PE20090142A1 (es) * 2007-04-11 2009-02-19 Merck & Co Inc Derivados de furo[2,3-b] piridina sustituidos como moduladores del receptor canabinoide-1
GB2450753B (en) * 2007-07-06 2012-07-18 Gw Pharma Ltd New Pharmaceutical formulation
DK2176208T3 (en) * 2007-07-30 2015-04-27 Zynerba Pharmaceuticals Inc Prodrugs of cannabidiol, compositions containing prodrugs of cannabidiol and methods of use thereof
WO2009064298A1 (en) * 2007-11-14 2009-05-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US20090247619A1 (en) * 2008-03-06 2009-10-01 University Of Kentucky Cannabinoid-Containing Compositions and Methods for Their Use
WO2009126691A1 (en) * 2008-04-09 2009-10-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US20110144145A1 (en) * 2008-05-30 2011-06-16 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US10053444B2 (en) 2009-02-19 2018-08-21 University Of Connecticut Cannabinergic nitrate esters and related analogs
AU2010234449A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
AU2010234445A1 (en) 2009-04-07 2011-11-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8765735B2 (en) * 2009-05-18 2014-07-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US9149465B2 (en) * 2009-05-18 2015-10-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8927551B2 (en) * 2009-05-18 2015-01-06 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isoxazolines as inhibitors of fatty acid amide hydrolase
WO2011067225A1 (en) 2009-12-01 2011-06-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions targeting cb1 receptor for controlling food intake
AU2011203867B2 (en) 2010-01-11 2015-12-03 Nalpropion Pharmaceuticals Llc Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
JP2013518886A (ja) 2010-02-03 2013-05-23 インフイニトイ プハルマセウトイカルス インコーポレイテッド 脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害剤
BR112014003886B1 (pt) 2011-08-19 2022-04-19 Universita Degli Studi Di Urbino ''carlo Bo'' Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2858640B1 (en) 2012-06-06 2020-03-25 Nalpropion Pharmaceuticals LLC Composition for use in a method of treating overweight and obesity in patients with high cardiovascular risk
ES2908240T3 (es) 2014-04-07 2022-04-28 Univ California Inhibidores de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) con biodisponibilidad oral mejorada y su uso como medicamentos
CA3125847A1 (en) 2020-07-27 2022-01-27 Makscientific, Llc Process for making biologically active compounds and intermediates thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL79323A (en) 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE65511B1 (en) * 1989-12-29 1995-11-01 Sanofi Sa New phenylethanolaminomethyltetralins
FR2713225B1 (fr) * 1993-12-02 1996-03-01 Sanofi Sa N-pipéridino-3-pyrazolecarboxamide substitué.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0627407A1 (fr) * 1993-05-28 1994-12-07 MIDY S.p.A. Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
EP0795327A1 (en) * 1996-03-13 1997-09-17 Pfizer Inc. Use of Amlodipine for the treatment and prophylaxis of congestive cardiac failure of non-ischaemic origin

Also Published As

Publication number Publication date
MEP26508A (en) 2010-06-10
BR9806801A (pt) 2000-05-16
SA98181113B1 (ar) 2006-06-25
MY117251A (en) 2004-06-30
HRP980042A2 (en) 1998-10-31
US20020128302A1 (en) 2002-09-12
JP3676383B2 (ja) 2005-07-27
UY24847A1 (es) 1998-04-21
DZ2405A1 (fr) 2003-01-04
EP1795194A3 (fr) 2008-04-30
TR199901721T2 (xx) 1999-10-21
US6344474B1 (en) 2002-02-05
ZA98691B (en) 1998-08-05
YU35099A (sh) 2002-08-12
EP0969835A1 (fr) 2000-01-12
CA2278661A1 (en) 1998-07-30
JP2001501971A (ja) 2001-02-13
WO1998032441A1 (fr) 1998-07-30
HK1022829A1 (en) 2000-08-25
NO993634L (no) 1999-09-27
NO323696B1 (no) 2007-06-25
NO993634D0 (no) 1999-07-27
FR2758723A1 (fr) 1998-07-31
LV12354B (en) 2000-02-20
PT969835E (pt) 2007-07-12
FR2758723B1 (fr) 1999-04-23
EE04630B1 (et) 2006-06-15
AR011776A1 (es) 2000-09-13
DK0969835T3 (da) 2007-08-06
ID22216A (id) 1999-09-16
TW450808B (en) 2001-08-21
EE9900304A (et) 2000-02-15
GT199800021A (es) 1999-07-22
US20050026986A1 (en) 2005-02-03
AU6219398A (en) 1998-08-18
RS49830B (sr) 2008-08-07
IS5113A (is) 1999-07-12
ATE358480T1 (de) 2007-04-15
EP0969835B1 (fr) 2007-04-04
ES2285760T3 (es) 2007-11-16
LV12354A (lv) 1999-10-20
DE69837473D1 (de) 2007-05-16
EP1795194A2 (fr) 2007-06-13
DE69837473T2 (de) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK99799A3 (en) Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence
US6936601B2 (en) Compositions for treating pain
ES2240416T3 (es) Utilizacion de un antagonista de los receptores de los canabinoides centrales para la preparacion de medicamentos utiles para facilitar la interrupcion del consumo de tabaco.
EP0977558A2 (en) Use of 5ht4 receptor antagonists for overcoming gastrointestinal effects of serotonin reuptake inhibitors
KR20020001850A (ko) 기분장애, 적응장애 또는 혼재성 불안우울증의 치료 또는예방에 사용되는 의약의 제조를 위한 사레듀턴트 및 그의제약상 허용되는 염의 용도
AU2007259224A1 (en) Use of a P38 kinase inhibitor for treating psychiatric disorders
AU5661800A (en) Dosing regimens for lasofoxifene
US6576670B1 (en) Use of a 5HT2A and 5HT2A/C receptor antagonist for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways
MXPA99006785A (en) Use of central cannabinoid receptor antagonists for regulating appetence

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee