KR20010031470A - 포유동물의 갈망을 감소시키는 방법 - Google Patents

포유동물의 갈망을 감소시키는 방법 Download PDF

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KR20010031470A
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Abstract

본 발명은 음식물 또는 중독성 물질에 대한 포유동물의 갈망을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 단독으로 또는 또 다른 특정 CNS 화합물과 배합된 유효량의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제를 포유동물에게 투여함을 포함한다.

Description

포유동물의 갈망을 감소시키는 방법{Method of reducing craving in mammals}
본 발명은 포유동물의 갈망(craving)을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 음식 또는 중독성 물질을 포함하는 임의의 도파민 매개된 갈망에 대한 포유동물의 갈망을 감소시키는 것에 관한 것이다.
비만, 니코틴 중독 및 물질 남용에 대해 많은 연구가 수행되어 왔다. 비만, 담배 소비, 및 약물 및 알콜 남용과 관련된 보건에 대한 사회적 지출이 매우 높다. 많은 개개인들은 체중을 감량하고, 흡연을 중단하고/하거나 약물 또는 알콜의 남용을 중단하기로 작정한 가운데 이들은 흔히 치료 프로그램 동안이나 이러한 치료 프로그램을 끝마친 후 얼마 되지도 않았을때 이전의 행동 양식으로 되돌아가게 된다. 이것은 흔히 개개인들이 남용했던 음식 또는 물질에 대해 개개인의 갈망을 일으키는 환경에서의 민감한 신호에 의해 유발될 수 있다. 따라서, 이미 처방된 포유동물에 있어서 음식 및/또는 남용된 물질에 대한 갈망을 억제하는 물질을 제공할 필요성이 있다.
약물 남용의 치료에 있어서 D1길항제의 사용은 공지되어 있다. 미국 특허 제4,973,586호 및 제5,302,716호는 약물 의존성을 치료하기 위한 D1길항제의 사용을 기술하고 있다. 0.02 내지 10mg/kg의 투여 범위에서 1일 투여량 2.0mg/kg 씩 1 내지 3회로 분복 투여가 특히 바람직한 것으로 제안되었다.
문헌[참조: Spealman, et al., Neurochem. Int. Vol. 20 Suppl., 99147S - 152S(1992)]은 코카인이 강력한 강화제이고 흔히 다른 약물의 강화 효과를 평가하기 위한 표준물질로서 사용되고 있다는 것을 기술하고 있다. SCH 39166이 멍키에게 투여되는 경우 특징적인 자가 투여 수행능을 회복하는데 통상적인 코카인 투여량의 3배 이상이 요구된다.
문헌[참조: Barrett-Larimore and Spealman in Society for Neuroscience Abstracts 22(2): 92 5 (1996)]은 D1길항제 SCH 39166, D2길항제 및 D3/D4길항제모두를 포함하는 다수의 화합물이 코카인 중독 재발 모델에서 코카인 탐닉 행동을 완화시킬 수 있는 것으로 보고하였다.
문헌[참조: Clifton, 1995 and Clifton, 1991]은 D1길항제 SCH39166 및 SCH 23390이 총 음식 섭취량, 식사 규모 또는 3mg/kg 이하의 급식율상에 어떠한 효과를 갖지 않는다는 것을 지적한다.
문헌[참조: Caine and Koob in The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics Vol. 270, No. 1 pp. 209-218(1994)]은 코카인 및 음식물 자가 보충을 위한 D1길항제 SCH 39166 및 SCH23390에 대한 시험을 기술하고 있다. D1길항제가 코가인 자가 투여에 영향을 미친다고 밝혀졌다.
카우스머(Chausmer) 및 에텐버그(Ettenberg)[문헌참조: Pharmacology Biochemistry and Behavior Vol. 57, No. 4, pp. 681-685(1997)]는 음식 보답에 응답하는 회복 성질에서 D1및 D2길항제에 대한 시험을 수행하였다. 이들은 D2길항제인 라클로프라이드가 음식물 강화에 대한 응답-회복 효과를 충분히 차단시키지만 D1길항제인 SCH 39166은 그렇지 못하다는 것을 밝혔다.
나탄(Nathan), 브레스킨(Breskin) 및 바트키(Batki)[문헌참조: CNS Drugs 1998, Jul 10(1) pp. 43-59]는 다양한 약제로 코카인 중독을 치료한 결과를 요약하였다.
란세트(Lancet)[문헌참조: Volume 347 pp. 504-508(February 14, 1996)]는 할로페리돌이 남용된 물질에 대한 욕구를 감소시키는 것으로 보고하고 있다. 그러나 상기 화합물은 불쾌감, 불안증 또는 통증과 같은 상당한 부작용를 갖고 있어 환자가 이들의 사용을 기피하고 있다.
사람의 행동 양식과 잘 연관되는, 믿을 수 있는 동물 모델이 부재한 관계로 포유동물, 특히 사람의 갈망을 억제하는 몰질을 개발하기란 난이하다.
갈망을 감소시키기 위해 투여되는 물질은 감정의 자극과 같은 상당한 생리적 효과를 나타내지 말아야 하거나 혈압 또는 심장 박동수를 증가시키지 말아야한다. 이것은 하나의 남용되는 물질을 또 다른 물질로 대체시킬 수 있다. 남용된 물질에 대한 욕구를 둔화시키는 화합물은 또한 개인이 재발하여 남용된 물질을 복용하는 경우에 남용되는 물질에 대한 생리적 증상을 악화시키지 말아야한다. 갈망을 감소시키기 위해 투여되는 물질은 불쾌감, 불안증 또는 통증과 같은 상당한 역효과를 나타내지 말아야한다.
따라서, 남용된 물질에 대한 갈망을 감소시키는데 효과적이고 남용된 물질에 의해 야기되는 교감신경 반응 속도를 악화시키지 않으며 양호한 약동학적 효과를 갖는 화합물 및 치료 방법을 제공하는 것이 바람직하다.
또한 남용된 물질의 도취 효과 및 불쾌감 효과를 차단시키는 화합물 및 치료방법을 제공하는 것이 바람직하다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물의 갈망, 특히 음식물 또는 중독성 물질(예: 담배, 알콜 또는 남용되는 약물)에 대한 갈망을 감소시키는 약제를 제조하기 위한 단독의 D1/D5길항제, D1/D5부분적인 효능제 또는 이들 각각의 혼합물의 용도 또는 이들과 또 다른 CNS 화합물과 배합된 배합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 양태에서, D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제는 갈망 경향을 나타내는 포유동물에게 1일 약 0.01 내지 약 500mpk, 바람직하게는 1일 약 1 내지 150mpk로 투여된다. 바람직한 D1/D5길항제는 SCH23390, SCH39166, BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136 및 A69024이고 이중에서 SCH39166이 특히 바람직하다. 바람직한 D1/D5부분적인 효능제는 SKF38393이다.
D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제는 하기 CNS 부류로부터 선택되는 화합물과 배합되어 사용될 수 있다:
A. 항비만성 화합물;
B. 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제;
C. 항정신병제/불안해소제;
D. 항우울제;
E. 도파민성 효능제;
F. 항경련제/감정 자극제;
G. 코카인형 효능제;
H. 코카인 촉매 항체; 및
I. 알콜 및 아편 길항 약제.
도 1은 투여량의 함수로서 개인 행동을 통제하는데 있어서 D1/D5길항제 및 D2길항제의 효과를 플롯팅한 것이다.
도 2는 코카인 투여후 투여량의 함수로서 개인 행동을 통제하는데 있어서의 D1/D5길항제 및 D2길항제의 효과를 플롯팅한 것이다.
도 3 및 도 4는 다양한 투여량의 바람직한 D1/D5길항제와 위약에 대한 시간의 함수로서 코카인 투여 전후의 사람의 수축기 혈압 및 이완기 혈압을 플롯팅한 것이다.
도 5 및 6은 다양한 투여량의 바람직한 D1/D5길항제 및 위약에 대한 코카인 투여 전후의 심장 박동수 및 체온을 각각 플롯팅한 것이다.
도 7 및 8은 다양한 투여량의 바람직한 D1/D5길항제와 위약에 대한 코카인 투여 전후의 자각성 도취감 및 불안감을 각각 플롯팅한 것이다.
도 9는 바람직한 D1/D5길항제 또는 위약을 투여한 후 시간의 함수로서 코카인을 복용하고 싶은 주관적인 욕구를 플롯팅한 것이다.
도 10 및 11은 코카인 투여 전후에 피험자에서 시간 및 투여량의 함수로서 우수한 약제 효과 및 불량한 약제 효과를 각각 주관적으로 평가한 결과를 플롯팅한 것이다.
도 12 및 13은 암페타민 투여 및 바람직한 D1/D5길항제 또는 위약의 투여후 시간의 함수로서 긍정적이고 부정적인 감정 반응을 플롯팅한 것이다.
도 14 및 15는 선택된 화합물의 화학적 구조를 보여준다.
중독성 물질이란 감수성 포유동물에서 도파민 방출을 촉발하는 어떠한 물질도 다 일컫는다. 중독성 물질은 니코틴, 알콜 및 정신운동 자극제(예: 암페타민, 아편, 벤조디아제핀 및 바비투레이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
갈망은 흔히 환경적인 신호에 응답하여 음식물 또는 중독성 물질에 대해 강렬하고 지속적인 욕구 또는 갈망이다. 중독성 물질의 기폭 투여량은 중독성 탐닉 행동이 이전에 중단되었었던 포유동물에게 그러한 행동의 재발을 유발시킬 수 있다. 도파민 D1부위의 차단은 절제와 연관되고 소량의 중독성 물질 및/또는 연관된 자극에 의해 유발되는 갈망을 차단시키는 것으로 밝혀졌다. 낮은 투여량의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제를 사용한 포유동물의 사전 치료는 음식 또는 남용된 물질에 대한 갈망을 억제하거나 차단할 수 있다.
하기에 제공되는 실시예는 D1/D5길항제에 관한 것이지만 순수한 D1길항제, 순수한 D5길항제, 순수한 D1부분적인 효능제 및 순수한 D5부분적인 효능제 및 D1/D5부분적인 효능제 또한 갈망을 감소시키는데 효과적임을 입증할 수 있다고 예상된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 ″D1/D5길항제″는 D1수용체에만 결합하는 화합물(순수한 D1길항제), D5수용체에만 결합하는 화합물(D5길항제) 및 두가지 수용체 모두에 결합하는 화합물을 포함한다. 유사하게 용어 ″D1/D5부분적인 효능제″는 D1수용체에만 결합하는 화합물(순수한 D1부분적인 효능제), D5수용체에만 결합하는 화합물(순수한 D5부분적인 효능제) 뿐만 아니라 특정 조건하에서 두가지 수용체 모두에 결합하는 화합물 및 도파민 모사체를 포함한다. 용어 ″이의 혼합물″은 2개 이상의 D1/D5길항제의 혼합물, 2개 이상의 D1/D5부분적인 효능제의 혼합물 및 하나 이상의 D1/D5길항제와 하나 이상의 D1/D5부분적인 효능제의 혼합물을 포함한다. 바람직한 D1/D5길항제는 다음과 같다:
화학명이 (-)-트랜스-6,7,7a,8,9,13b-헥사하이드로-3-클로로-2-하이드록시-N-메틸-5H-벤조[d]-나프토-[2,1-b]아제핀인 SCH 39166;
화학명이 (d)-7-클로로-8-하이드록시-3-메틸-1-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 말레에이트인 SCH 23390;
화학명이 1-[1-(2-클로로페닐)사이클로프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로-7-하이드록시-6-메톡시-2-메틸-(S)-이소퀴놀리놀인 BTS-73-947;
화학명이 (+)-5-(5-브로모-2,3-디하이드로-7-벤조푸라닐)-8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-3-메틸-1H-3-벤즈아제핀-7-올인 NNC-22-0010;
화학명이 8-클로로-3-[6-(디메틸아미노)헥실]-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1H-3-벤즈아제핀-7-올인 JHS-271;
보라네카르보니트릴과 함께 화학명이 8-클로로-3-[6-(디메틸아미노)헥실]2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1H-3-벤즈아제핀-7-올(1:1)인 JHS-198;
화학명이 8-클로로-3-[4-(디메틸아미노)부틸]-2,3,4,5-테트라하이드로-5-페닐-1H-3-벤즈아제핀-7-올인 JHS-136; 및
화학명이 1-[(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시-2-메틸-7-이소퀴놀리놀인 A-69024.
바람직한 D1/D5부분적인 효능제는 화학명이 2,3,4,5-테트라하이드로-1-페닐-1-H-3-벤즈아제핀-7,8-디올인 SKF 38393이다. 이들 화합물의 구조는 도 14 및 도 15에 나타나 있다.
바람직하게 화합물은 1일 약 0.01 내지 약 500mg/kg, 바람직하게는 1일 약 1 내지 약 150mg/kg으로 투여된다. 갈망을 억제하는데 대표적인 화합물의 효능은 하기 시험으로부터 관측될 수 있다.
실시예 1
실시예 1은 D1/D5길항제가 중독성 물질, 코카인에 대한 갈망을 감소시키는데 효과적인 반면에 D2/D3길항제가 훨씬 덜 효과적임을 설명한다. 코카인 유도된 운동활성의 증가는 D1/D5길항제에 의해 차단되지만 상대적으로 높은 투여량이 사용되지 않는 경우 D2/D3길항제에 의해서는 차단되지 않는다. 본 실시예에서는 수컷 CF-1 마우스에서 코카인 유도된 운동 자극에 대해 선택적 D1/D5길항제인 SCH 39166 및 선택적 D2/D3길항제인 라클로프리드를 연구한다. 마우스에 SCH 39166, 라클로프리드 또는 비히클을 경구 투여하고 20분후에 코카인 또는 비히클을 피하내(sc)로 투여한다. 10분후에 8분동안 운동 활성을 측정하고 도 1에 나타낸다. SCH 39166 또는 라클로프리드를 단독으로 투여하는 경우 도 2에 나타낸 바와 같이 투여량 의존성 감소를 유발한다. 그러나 SCH 39166이 시험된 코가인의 모든 투여량에서 코카인 유도되는 운동활성을 차단시키는 반면에 라클로프리드는 비교적 높은 투여량에서 코카인 유도되는 운동 활성을 증가시킨다.
실시예 2
본 실시예는 바람직한 D1/D5길항제가 코카인 주사후 개인에게 투여되는 경우 상당한 효능적이고 부작용을 나타내지 않는다는 것을 보여준다. 이들 시험을 위해 선택된 개인은 이전에 코카인 중독에 걸려 본 사람들로서 이 프로그램에 자원한 사람들이다. 이중맹 연구에서 코카인 30mg/kg을 주사하기 2시간 전에 피험체에 위약, SCH 39166 10mg, SCH 39166 25mg 또는 SCH 39166 100mg을 투여한다. 개인의 수축기 및 이완기 혈압은 코카인 주사 2시간 전에서 부터 코카인 투여후 약 4시간 까지 측정한다. 각각 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 D1/D5길항제인 SCH 39166은 코카인에 의해 야기되는 수축기 및 이완기 혈압 상승에 역작용을 미치지 않는다. 도 5는 분당 심장 박동의 평균 심박수가 코카인 투여후 SCH 39166에 의해 악화되지 않음을 보여주는 반면에 도 6은 코카인 투여로 인한 체온 상승이 악화되지 않음을 보여준다.
동일한 연구에서, 코카인 복용 욕구는 위약 또는 다양한 투여량의 SCH 39166을 투여한 후 시간의 함수로서 측정한다. 코카인 복용 욕구는 비쥬얼 아날로그 스케일 테스트(Visual Analog Scale Test)로 측정한다. 상기 시험 방법은 문헌[참조: British Journal of Medical Psychology, Volume 47, pp 211 - 218(1974)]에 기술되어 있다. 상기 시험에서, 각각의 개인들이 0 내지 100의 등급(이때, 0은 완전히 욕구가 없는 상태이고 100은 가장 강한 욕구를 나타낸다)으로 코카인을 복용하고 싶은 감정을 주관적으로 평가하게한다. 도 7에서 보여지는 바와 같이 코카인 투여에 따른 도취적인 ″원기(high)″는 100mg의 투여량으로 SCH 39166으로 전처리된 환자에게서 낮게 나타난다. 도 8은 코카인 투여후 불안증과 같은 불쾌감 효과가 SCH 39166으로 전처리된 환자에게서 낮게 나타난다는 것을 보여준다. 도 9에 나타낸 바와 같이 코카인을 복용하고자 하는 욕구는 위약과 비교하여 SCH 39166을 투여받은 개인에게서 상당히 낮게 나타난다. SCH 39166 100mg을 투여받은 환자의 코카인 욕구가 가장 크게 감소하였다.
유사하게, 100mg의 SCH 39166 또는 위약으로 미리 처리한 후 d-암페타민 15mg을 투여받은 건강한 지원자에 대한 제2 교차 연구에서 위약과 비교하여 SCH 39166은 암페타민 도취 효과(도 12) 및 불쾌(도 13) 효과를 완화시켰다.
본 발명의 화합물이 남용된 물질 또는 음식물에 대한 갈망을 감소시키는데 효과적이지만 개인이 부작용에 대해 견뎌내지 못하는 경우 갈망 감소 약제를 복용하지 않을 것이다. 도 10은 ″우수한 약제 효과″ 예를 들어, 상기 화합물에 대한 환자의 선호한 감정이 비쥬얼 아날로그 스케일 테스트를 사용하여 측정된 바와 같이 투여후 1.5시간에 100mg의 투여량에서 조차 위약보다 상당히 낮지 않음을 보여준다. 도 11은 동일한 시점에서 비쥬얼 아날로그 스케일 테스트에 의해 판단되는 바와 같이 SCH 39166의 모든 투여량에 대한 ″불량한 약제 효과″는 위약과 상당한 차이가 없다. 따라서, 상기 화합물의 사용은 약제를 투여받은 개인의 부정적인 판단에 의해 악영향을 받지 않거나 투여후 자극을 유발시키지 않아야한다.
음식물을 제한시킨후에 음식물 갈망 및 재발에 대한 설치류 및 영장류 모델 모두에서의 연구는 D1/D5길항제 SCH 39166이 음식물의 효과 및 음식물과 관련된 환경적 신호와 관련된 재발을 차단할 수 있다는 것을 입증하였다. 어떠한 이론에도 구애받지 않으면서 D1/D5길항제 및/또는 D1/D5부분적인 효능제는 갈망과 관련된 D1/D5부위에서 도파민의 보상 효과를 차단시킴으로써 비만 치료에 있어 식이 재발(diatary relapse)을 방지할 수 있다.
실시예 3 내지 5는 포유동물에서 음식물 갈망을 감소시키는 D1/D5길항제의 효과를 설명한다.
실시예 3
본 실시예에서, 수컷 래트(계통: CD) 성체를 일정 기간의 스케줄 30(FR 30)상에서 음식물을 요구하는 경우 막대를 누르도록 길들인다. 래트가 막대를 30회 눌러야만 45mg의 음식 펠렛을 공급받을 수 있다. 각각의 길들이기 시간은 30분이다. 총 반응 비율(30분당 막대 누름의 총 #), 예를 들어, 래트가 막대를 누르는 비율을 처음에 식염수를 공급받은 동물(대조구 동물)에 이어서 D1/D5길항제 SCH23390 또는 SCH39166가 투여된 동물에서 측정하고 검정한다. 6마리의 동물로 이루어진 각각의 그룹에 길들이기를 개시하기 30분전에 1 ml/kg 용량의 약물을 피하내로 주사한다. SCH 23390의 투여량은 0.003, 0.005, 0.01 및 0.3 mg/kg이고 SCH 39166의 투여량은 0.001, 0.003, 0.01, 0.03, 0.1 및 0.03(mpk)이다. SCH 23390 및 SCH 39166 모두의 0.01 mpk 투여량은 식염수 처리된 대조구 동물의 비율에 비해 막대 누름 비율을 현저히 감소시킨다. 약제 모두는 반응이 가장 높은 투여량에서 제거될 때까지 반응률에 있어 투여량과 관련된 감소를 나타낸다.
실시예 4
유전적으로 비만 계통인 16주된 24마리의 수컷 마우스, 예를 들어, ob/ob 마우스를 각각 총 연구 기간동안 역전되는 광 주기의 방(reverse light cycle room)의 날겐 대사 케이지(Nalgene metabolism cage)에 넣는다. 임의대로 마우스에 음식물 및 물을 허용한다. 기본적인 음식 섭취 및 체중을 기준으로 각각 4 내지 5마리의 마우스로 이루어진 5개의 그룹으로 마우스를 나눈다. 암 주기 시작시 비히클, SCH 39166 0.003, 0.03, 0.3 또는 3.0mg/kg을 마우스의 복막내로 투여하고 공지된 질량의 표준 설치류 음식물을 제공한다. 5시간후에 음식 소비량을 측정하고 또 다른 비히클 또는 약제를 복막내에 주사한다. 최초 주사후 24시간에 음식 섭취량을 다시 측정한다. 이들 주사 및 측정을 72시간동안 계속한다. 72시간 누적된 음식 섭취량은 3.0mg/kg에서 17% 감소한다(p〈0.02).
실시예 5
본 실험에서, 동물이 음식물을 섭취하도록 자극하는 화합물인 뉴로펩타이드 ″Y″(NPY)를 대뇌 심실(i.c.v.)내 투여후 2, 4 또는 24시간 간격으로 기본적인 음식 섭취량(g)을 측정한다. NPY 3㎍/5㎕ 용적을 성체 스프라구-다울리(SD) 래트에 투여한다. 시험일에 3개 그룹의 래트(그룹당 5마리의 래트)를 하기 투여 스케줄에 따라 SCH39166으로 전처리한다.
SCH 39166 투여량을 복막내(ip)로 주사한다. 30분후에 NPY 3mg을 i.c.v로 주사한다. 대조구 동물에 비히클 메틸셀룰로스를 복막내 주사한다. 30분후에 동물에 NPY(3mg)를 주사한다. 제2 그룹에 SCH 39166 1 mpk를 복막내 주사하고 30분후에 NPY 3mg을 주사한다. 동물의 제3 그룹에 SCH 39166 3mpk를 투여하고 30분후에 NPY 3mg을 투여한다. 음식물 섭취량을 NPY 투여후 2 시간, 4 시간 및 24시간에 측정한다. SCH 39166 3mpk로 전처리한 동물은 NPY를 투여한지 2시간후에 음식물 섭취량이 크게 감소하였다는 것을 입증한다.
실시예 6
멀티-센터 이중맹 연구에서 8주의 시험기간동안 SCH 39166 또는 위약 10mg, 25 또는 100mg의 투여량을 매일 주사받은 약 160명의 코카인-중독 환자에 대해 잠정적으로 검정한다. 상기 연구는 코카인 사용을 감소시키는 SCH39166의 효능을 보여주지는 않지만 SCH 39166이 체중, 알콜 소비 및 흡연의 감소에 효과적임을 입증한다.
표 1은 25일 내지 28일동안 위약 또는 지정된 투여량의 SCH 39166을 투여받은 다수의 환자를 보여준다. 신체 매쓰 지수(BMI) 및 환자의 체중을 연구 시작과 말기에 측정한다. 체중(kg)/신장(m)2으로 BMI를 결정한다. 20.0 내지 24.9의 BMI를 갖는 환자는 정상적인 체중인 것으로 간주하는 반면에 25.0 이상의 BMI를 갖는 환자는 과체중인 것으로 간주한다.
표 1A는 5파운드 이상의 체중이 감량된 각각의 카테고리내 환자의 퍼센트를 열거한다. 표 1B는 22이하의 초기 BMI를 갖는 환자의 % 및 1이상의 BMI 단위를 상실한 적어도 26의 BMI를 갖는 환자의 %를 나타낸다. 이들 표로부터 특히 하루 100mg 투여량의 SCH 39166이 26초과의 BMI를 갖는 비만 집단의 체중을 감소시키는데 효과적임을 알 수 있다.
체중에 대한 에코피팜의 효과(28일 이상의 치료를 받은 코카인 중독 환자)
처리 n = 기본적인 BMI 체중 변화(파운드) 5파운드 이상의 체중이 감량된 환자
위약 34 25.5 +2.3 15%
10mg 30 25.2 -1.4 27%
25mg 32 25.5 -0.9 22%
100mg 29 26.3 -3.3 45%
처리 n= BMI 1단위 이상 체중 감량된 환자
22 이하의 초기 BMI 26이상의 초기 BMI
위약 34 3/8(38%) 3/13(23%)
10mg 30 2/9(22%) 2/10(20%)
25mg 32 2/10(20%) 4/13(30%)
100mg 29 1/6(17%) 10/14(71%)
본 발명의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제는 음식물 갈망을 치료하는데 단독으로 또는 행동요법, 예를 들어 체중 감량 프로그램과 조합하거나 본원에 기술된 또 다른 CNS 화합물, 특히 베타 3 효능제, 리파제 억제제(예: 오를리스태트), NPY 효능제 및 길항제, 5HT 2c 수용체 효능제, 글루카곤형 펩타이드 1, 멜라노코르틴 펩타이드, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀 방출 인자, 렙틴 유사 화합물 및 차단제, 지방 흡수 차단제 및 니코틴 효능제와 배합하여 사용될 수 있다. 바람직한 베타 3 효능제는 다음과 같다:
화학명이 [R-(R*,R*)]-[4-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]페녹시]메탄설폰산인 BMS 196,085; 및
화학명이 [R-(R*,S*)]-[[7-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시아세트산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드인 SR58611A.
이들 화합물의 구조는 도 15에 나타나 있다.
본 발명의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제는 음식물을 섭취하고 싶은 욕구 또는 용도를 변형시키는 것으로 나타난, 시부트라민, 플루옥시틴 펜플루라민 및 동족체, 암페타민 및 동족체, 펜테라민, 디에틸프로프리온 및 마진돌을 포함하는 또 다른 제제와 배합되어 사용될 수 있다.
표 2는 어떠한 알콜도 섭취하지 않은 날수로 측정되는 환자 집단에 대한 알콜 섭취의 감소를 입증한다.
SCH 39166의 투여량(mg) 1일 이상 알콜 섭취를 삼가한 환자 % 3일 이상 알콜 섭취를 삼가한 환자 %
0(위약) 35 29
10 43 23
25 41 31
100 59 48
본 발명의 D1/D5길항제 및/또는 D1/D5부분적인 효능제는 알콜 갈망을 치료하는데 단독으로 또는 행동요법과 조합하고/하거나 본원에 기술된 또 다른 CNS 화합물, 특히 알콜 길항 작용 약제와 배합되어 사용될 수 있다.
표 3은 또한 낮은 투여량의 SCH39166이 흡연을 감소시키는데 효과적임을 보여준다.
SCH39166의 투여량(mg) 최종 흡연후 1일 이상된 환자% 최종 흡연후 3일 이상된 환자%
0 32 3
10 57 27
25 53 19
100 38 17
본 발명의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제 화합물은 니코틴 갈망을 치료하는데 단독으로 또는 행동요법, 예를 들어, 금연 프로그램, 니코틴 대체 치료법(예: 패치 및 검)과 조합하거나 본원에 기술된 또 다른 CNS 화합물, 특히 부스피론 및 부프로프리온과 배합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하기와 같은 또 다른 특정 CNS 화합물과 배합되어 투여될 수 있다:
A. 베타 3 효능제, 시부트라민, 리파제 억제제(예: 오를리스태트), NPY 효능제 및 길항제, 5HT-2c 수용체 효능제, 글루카곤형 펩타이드 1, 멜라노코르틴 펩타이드, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀 방출 인자, 레프틴 유사 화합물 및 차단제, 지방 흡수 차단제 및 니코틴 효능제를 포함하는 항-비만 화합물.
B. 세로토닌 수용체 효능제(예: 부스피론, 게피론 및 이프사피론) 또는 세로토닌 수용체 길항제(예: 리탄세린, 케탄세린, 온단세트론, 그라니세트론, 수미트리프탄, 리자트리프탄 및 엘레트리프탄);
C. 항정신성 약제(예: 할로페리돌, 플루펜틱솔, 클로르프로마진) 및 불안해소제(예: 디아제팜, 로라제팜, 트리아졸람, 알프라졸람 및 부스피론);
D. 항우울증 약제(예: 데스피라민, 이미프라민, 아미트립틸린, 클로미프라민, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 세르트랄린, 부프로프리온 및 시탈로프람);
E. 도파민성 효능제(예: 브로모크리프틴, 아만타딘);
F. 항경련제 및 기분 안정화제(예; 카르밤아제핀, 페니토인, 리튬, 발프로산, 비가바트린, 람모트리진, 티아가빈 및 조니스아미드);
G. 코카인형 효능제(예: 마진돌, 메틸페니데이트);
H. 코카인 촉매 항체; 및
I. 알콜 및 아편 길항 약제(예: 디설피람, 아캄프로세이트 및 날트렉손).
상기 언급된 또 다른 CNS 화합물과 배합된 본 발명의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제는 각각의 보다 낮은 투여량의 화합물을 사용하여 부작용이 저하된 상태에서 증가된 효능을 제공한다.
바람직한 D1/D5길항제 화합물은 SCH39166, SCH 23390, NNC-22-0010 및 BTS-73-947이다. 바람직한 D1/D5의 부분적인 효능제 화합물은 (+)SKF38393이다.
특정 양태에서 본 발명은 2개의 성분 배합물의 투여를 포함할 수 있기 때문에 성분은 동시에 또는 연속적으로 또는 단일 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 성분들이 따로 투여되는 경우 하루당 투여되는 각각의 성분 투여 횟수는 근본적으로 동일하지 않고, 예를 들어, 한 성분이 지속적인 활성을 갖는 경우 적은 횟수로 투여될 수 있다. 제제는 통상적인 기술에 의해 통상적인 약제학적 부형제 및 첨가제를 사용하여 제조된다. 성분은 임의의 통상적인 경구 또는 비경구 투여 형태(예: 캅셀제, 정제, 산제, 카쉐, 현탁제 또는 용제)로 투여될 수 있다. CNS 화합물이 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제에 추가로 투여되는 경우 일반적으로 CNS는 화합물에 대해 공지된 투여 범위내에서 투여될 수 있다. 정확한 투여량은 담당 의사에 의해 결정되고 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 반응 및 조건에 따라 다양하다.
필수적인 농도의 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제를 제공하는 투여 경로에 의해 화합물은 포유동물에 투여될 수 있다. 약제가 캅셀제 또는 정제에 의해 경구적으로 투여되는 경우, 하루 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 약 150mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg의 범위일 수 있다. 화합물은 1일 1 내지 3회 투여하는 것이 바람직하다.
SCH 39166의 정제는 하기 조성을 갖지만 또 다른 조성물도 적합할 수 있다.
성분 5mg 25mg 100mg
코어
SCH 39166 5.0 25.0 100.0
락토스 일수화물 NF 114.0 94.0 79.4
촉지할 수 없는 분말
나트륨 전분 글리콜레이트 NF 6.0 6.0 8.0
포비돈 USP (K29/32) 4.0 4.0 10.0
마그네슘 스테아레이트 NF 1.0 1.0 2.0
정제수 USP/EP (증발) (증발)
증발
정제 코어 중량 130.0mg, 130.0mg 200.0mg
정제는 임의의 승인된 염료를 사용하는 표준 기술에 의해 제피될 수 있다. 서방성 제제는 연장된 시간동안 상기 화합물 제제를 투여하는데 유용한 것으로 사료된다.
본 발명은 2개의 화합물을 별도로 투여할 수 있기 때문에 본 발명은 또한 키트 형태로 별도의 약제학적 조성물을 배합하는 것에 관한 것이다. 바람직하게 키트는 별도 성분의 투여를 위한 사용법을 포함한다.
본 발명은 상기 기술된 특정 양태와 연계되어 기술되지만 당해 기술분야의 통상적인 기술자가 많은 대안과 변형 및 변화시킬 수 있음은 명백하다. 모든 그러한 대안, 변형 및 변화는 본 발명의 취지 및 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (17)

  1. 포유동물에서 음식물 또는 중독성 물질에 대한 갈망(craving)을 감소시키는 약제를 제조하기 위한 D1/D5길항제, D1/D5부분적인 효능제 또는 이의 혼합물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제가 약 0.01 내지 약 500mg/kg의 1일 투여량 범위로 투여되는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 중독성 물질이 코카인, 암페타민, 니코틴, 아편, 담배 또는 알콜인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, D1/D5길항제가 SCH39166, SCH23390, BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136 또는 A69024이고 D1/D5부분적인 효능제가 SKF38393인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한 항에 있어서, D1/D5길항제가 SCH 39166인 용도.
  6. 포유동물에서 음식물 또는 중독성 물질에 대한 갈망을 감소시키는 약제를 제조하기 위한, A. 항비만 화합물; B. 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제; C. 항정신병제/불안해소제; D. 항우울제; E. 도파민성 효능제; F. 항경련제/감정 자극제; G. 코카인형 효능제; H. 코카인 촉매 항체; 및 I. 알콜 길항 약제 부류로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 배합된 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제의 용도.
  7. 제6항에 있어서, D1/D5길항제가 SCH39166, SCH23390, BTS-73-947, NNC-22-0010, JHS-271, JHS-198, JHS-136 또는 A-69024로부터 선택되는 용도.
  8. 제7항에 있어서, D1/D5길항제가 SCH39166인 용도.
  9. 포유동물의 음식물 갈망을 감소시키는 약제를 제조하기 위한 SCH39166의 용도.
  10. 포유동물의 니코틴 갈망을 감소시키는 약제를 제조하기 위한 SCH39166의 용도.
  11. A. 항비만 화합물; B. 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제; C. 항정신병제/불안해소제; D. 항우울제; E. 도파민성 효능제; F. 항경련제/감정 자극제; G. 코카인형 효능제; H. 코카인 촉매 항체; 및 I. 알콜 길항 약제 부류로부터 선택되는 하나 이상의 화합물과 배합된 D1/D5길항제 또는 D1/D5부분적인 효능제를 포함하는, 음식물 또는 중독성 물질에 대한 갈망을 감소시키기 위한 키트.
  12. 제10항에 있어서, D1/D5길항제가 SCH39166인 키트.
  13. 포유동물에서 음식물 갈망을 감소시키는 약제를 제조하기 위해 항-비만 화합물과 배합된 SCH39166의 용도.
  14. 제13항에 있어서, 항-비만 화합물이 베타 3 효능제, 시부트라민, 리파제 억제제, NPY 효능제 및 길항제, 5HT-2c수용체 효능제, 글루카곤형 펩타이드 1, 멜라노코르틴 펩타이드, 콜레시스토키닌, 코르티코트로핀 방출 인자, 렙틴 모사체 화합물 및 차단제, 지방 흡수 차단제 및 니코틴 효능제로부터 선택되는 용도.
  15. 제14항에 있어서, 리파제 억제제가 오를리스태트인 용도.
  16. 제14항에 있어서, 항-비만 화합물이 시부트라민인 용도.
  17. 제14항에 있어서, 항-비만 화합물이 베타 3 효능제인 용도.
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