UA124977C2 - Фармацевтична комбінація, яка містить блокатор кальцієвих каналів т-типу - Google Patents
Фармацевтична комбінація, яка містить блокатор кальцієвих каналів т-типу Download PDFInfo
- Publication number
- UA124977C2 UA124977C2 UAA201907419A UAA201907419A UA124977C2 UA 124977 C2 UA124977 C2 UA 124977C2 UA A201907419 A UAA201907419 A UA A201907419A UA A201907419 A UAA201907419 A UA A201907419A UA 124977 C2 UA124977 C2 UA 124977C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- phenyl
- acid
- pharmaceutical
- Prior art date
Links
- 229940126495 T-type calcium channel blocker Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 94
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 39
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PYZRQGJRPPTADH-ULEDQSHZSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical group N[13C]1=N[13C](N)=NN=[13C]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-ULEDQSHZSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 13
- LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-[4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)CN1N=C(C=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(F)(F)F)=O LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 110
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 98
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 63
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 43
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 2-oxopyrrolidin-1-yl Chemical group 0.000 description 38
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 30
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 29
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 27
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 23
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 21
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 21
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 21
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 21
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 20
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 20
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 20
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 19
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 16
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 16
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 16
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 16
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 15
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 14
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 14
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 14
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 14
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 13
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 13
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 13
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 13
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 13
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 13
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 13
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 13
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 13
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HMMZYAWXHXQDMQ-UHFFFAOYSA-N 2-propylpentanoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C(O)=O)CCC HMMZYAWXHXQDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 12
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 12
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 12
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 12
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 11
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 8
- 208000003554 absence epilepsy Diseases 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 8
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 8
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 7
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 6
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 6
- 208000033380 Paroxysmal exertion-induced dyskinesia Diseases 0.000 description 6
- 201000003320 childhood onset GLUT1 deficiency syndrome 2 Diseases 0.000 description 6
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 238000001650 pulsed electrochemical detection Methods 0.000 description 6
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000031976 Channelopathies Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 208000028502 clonic seizure Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 208000028326 generalized seizure Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 3
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 3
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 102000038652 low voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 2
- 108091092917 low voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 2
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 2
- RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=CN=NC(N)=N1 RDPMHJJAUKOOIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQNNHRCWPFOKT-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3H-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound [N+](=O)([O-])N1C(CN=CC2=C1C=CC=C2)=O ZKQNNHRCWPFOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanamide Chemical compound COC(C)C(N)=O WOGXHNJBKGZMHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIFUXUMQPXNAA-UHFFFAOYSA-N 2h-triazine-1,5-diamine Chemical compound NN1NN=CC(N)=C1 MKIFUXUMQPXNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLQFAPIQJMNLQ-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N=NC=NC=2)=C1Cl ZBLQFAPIQJMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010003628 Atonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001913 Childhood absence epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 201000007547 Dravet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101100256026 Drosophila melanogaster meigo gene Proteins 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010071082 Juvenile myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 206010073677 Severe myoclonic epilepsy of infancy Diseases 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 241001377938 Yara Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 208000034287 idiopathic generalized susceptibility to 7 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003808 methanol extraction Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008062 neuronal firing Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 208000037922 refractory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 201000008914 temporal lobe epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 1
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід належить до фармацевтичної комбінації, яка містить першу активну речовину, яка являє собою N-[1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1H-піразол-3-іл]-2-[4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл]-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та другу активну речовину, що має протиепілептичну дію, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Description
Даний винахід належить до фармацевтичної комбінації, яка містить першу активну речовину, яка являє собою /-М-П1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1-трифторметил- циклопропіл)-феніл|-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та другу активну речовину, що має протиепілептичну дію, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Даний винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, що містить першу активну речовину, яка являє собою М-(1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та другу активну речовину, яка має протиепілептичну дію, або її фармацевтично прийнятну сіль.
Епілепсія являє собою захворювання головного мозку, що характеризується стійкою схильністю до виникнення нападів та нейробіологічними, когнітивними, психологічними та соціальними наслідками цього стану (Вегод АТ еї аї. (2011) Мемжм/ сопсеріб іп сіаззййсайноп ої те ерііерзівв: епієгіпу Ше 2151 сепіцйгу |Нові концепції у класифікації видів епілепсії: входження у 21- е століття). Ерперзіа 52:1058-1062; Вегу АТ еї аї. (2010) РНемізей Іептіпоїоду апа сопсерів ог огдапігайоп ої зеїгиге5 апа еріерзівєв: герой ої Ше ІАЕ Соттіввіоп оп Сіазвіїсайоп апа
Тептіпоїоду (Переглянута термінологія та концепції щодо систематизації нападів та видів епілепсії: доповідь Комісії із класифікації та термінології, 2005-2009. Еріїерзіа 51:676-685).
Пацієнти з епілепсією мають періодичні спонтанні напади, які можуть являти собою різні фенотипи, починаючи від легких короткочасних порушень уваги або посмикування м'язів до важких та тривалих судом. Напади являють собою короткочасні події внаслідок ненормальної, надмірної або синхронної активності нейронів у головному мозку. Їх класифікують як фокальні напади, коли вони залишаються обмеженими мережами однієї півкулі або як генералізовані (абсанс, міоклонічні, тоніко-клонічні, тонічні та атонічні) напади, коли вони швидко торкаються двосторонньо розподілених мереж.
Протиепілептичні препарати (ПЕП) спрямовані на зниження судомної активності. Схвалені у цей час ПЕП в основному діють на множинні іонні канали (Са?", Мах, К" або СЕ), синаптичні системи та амінокислотні рецептори, на нейрони та гліальні клітини. У цей час ПЕП призначають головним чином виходячи з індивідуального типу(ів) судом, супутніх захворювань та супутніх лікарських засобів (Регисса Е еї аї. (2011) Те рпагтасоїодісаї! ігеайтепі ої еріерзу іп адин5 |Фармакологічне лікування епілепсії у дорослих). Гапсеї Меиго! 10:446-456; Егапсо М еї а. (2016) СпаПепдев5 іп Ше сіїпіса! демеІортепі ої пем/ апіеріерііїс дгид5 (Проблеми у клінічній розробці нових протиепілептичних препаратів). Рпагтасої Кезв 103:95-104), а також враховують вік, стать, дітородний потенціал. Навіть на сьогоднішній день не існує надійних інструментів для прогнозування клінічних відповідних реакцій у окремого пацієнта.
Зо Вперше діагностованим пацієнтам призначають лікування препаратами першої лінії (такими як карбамазепін, етосуксимід, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепін, фенітоїн, топірамат, вальпроєва кислота або їх солі), які вибирають, виходячи з індивідуальних особливостей пацієнта. Як правило, лікування починають із низької дози, яку підвищують протягом періоду, який варіюється для кожного лікарського засобу окремо. Підтримуючу дозу звичайно адаптують для кожного пацієнта, та вона повинна бути найнижчою дозою, що забезпечує відсутність нападів. Ця початкова обрана підтримуюча доза може бути збільшена при повторюваних нападах (Регисса Е еї а. (2011) Тне рпаптасоїодіса! меаїтепі ої ерііїерзу іп адийв. І апсеї Мет! 10:446-456). Приблизно 50 95 дорослих пацієнтів з епілепсією залишаться на монотерапії із призначеним першим ПЕП, це означає, що у них відсутні напади без непереносимих побічних ефектів. У інших 5095 лікування вимагає адаптації, та розповсюдженим варіантом є комбінування ПЕП. Фармакорезистентні форми епілепсії становлять близько 30 95 чисельності населення, що страждає на епілепсію, та були визначені
Всесвітньою протиепілептичною лігою (ІАЕ) як нездатність добитися відсутності нападів, незважаючи на достатні випробування щонайменше двох правильно обраних та стерпних схем приймання ПЕП, взятих окремо або у комбінації (Кулап Р еї аї. (2010) Оейпйіоп ої агид гезієтапі еріїерзу: сопзепзив ргороза! Бу Ше ай пос ТавзК Рогсе ої (Ше ІАЕ Соттіввіоп оп Пегарешіс зігаїєдіез |Визначення фармакорезистентної епілепсії погоджена пропозиція спеціальної дослідницької групи Комісії ІГ-АЕ з терапевтичних стратегій). Еріерзіа 51:1069-1077). Більшість пацієнтів з рефрактерною епілепсією приймають 2, З або 4 різних ПЕП. Оскільки у цей час на ринку доступно більше 25 ПЕП, теоретично існує величезна кількість можливих комбінацій. Це пояснює рекомендація з раціональної політерапії, тобто комбінації ПЕП, що мають різні фармакологічні властивості (Вгодіє М. еї аї. (2011) Апііерііеріїс агид (егару: дое5 теспапізт ої асіоп тайцег? ІПротиепілептична лікарська терапія: чи має значення механізм дії?| ЕрпПерзу
Вепам 21:331-341; Вгодіє МУ еї аї. (2011) СотрБіпіпа апііеріеріїс агидв-гайопа! роїуїегару?
ІКомбінування протиепілептичних препаратів - раціональна політерапія?| беігиге 20:369-375;
Вгодіє МУ) (2016) Рпаптасоіодіса! Ттєаїтенпі ої Огид-ВНезівіапі Еріїерзу іп Адиїйв: а Ргасіїса! Спціде
ІФармакологічне лікування фармакорезистентної епілепсії у дорослих: практична настанова|.
Сигг МеийгоЇї Мецгоб5сі Кер 16:82). У дійсності, найбільш успішна комбінована терапія спостерігається з лікарськими засобами, що мають різні механізми дії (Зїерпеп ГУ еї аї. (2012) 60 Апіієріїєріїс дпд сотбБіпайопе-паме пемуег адепіє акегей сіїпісаї ошісотев5? (Комбінації протиепілептичних лікарських препаратів - у нових засобів змінилися клінічні результати?)
Еріерзу Нез 98:194-198; Вгодіє МУ (2016) Рпаптасоіодіса! Туеєаїтенпі ої Огид-Невзівїапі Ерііерзу іп
Аашв: а Ргасііса! сціде. Сигг Меигої Мешйгозсі Кер 16:82). Проте, ретроспективний аналіз великої бази даних терапії ПЕП у пацієнтів з рефрактерною хворобою показав, що комбінація з більше 2 лікарських засобів у більшості випадків не дає значних переваг пацієнтам (Рооіо5 МР еї аї. (2012) Сотрагайме ейПісасу ої сотбріпайоп агид (Шегару іп геїгасіогу еріерзу (Порівняльна ефективність комбінованої лікарської терапії при рефрактерній епілепсії). Меигоїоду 78:62-68).
Кальцій (Са) є важливим елементом передачі сигналів у нейронах та його надходження у клітину жорстко регулюється двома основними класами потенціал-керованих кальцієвих каналів: активуємі високою напругою (НМА; І-, М-, Р/9- та К-типи) та активуємі низькою напругою (МА; Т-тип) кальцієві канали (Сайцегай МУА еї аї. (2005) Іпгегпайопа! Опіопоої
Рпаптасоіоду. ХІ МП. Мотепсіайте апа в5ігисіиге-Типсіоп геїайопз5Пірв ої мопаде-даївєйд саїЇсійт спаппеї5 (Міжнародний союз фармакології. ХІМІЇ. Номенклатура та структурно-функціональні зв'язки потенціал-керованих кальцієвих каналів). Рпагтасої Кем 57:411-425).
Були описані три підтипи кальцієвих каналів Т-типу з різними електрофізіологічними властивостями: Сау3.1, Сау3.2 та СауЗ3.З (І єе УН еї аї. (1999) Сіопіпа апа ехргезвіоп ої а помеї тетрбег ої Ше Іом/ мопаде-асіїмаїей Т-іуре саІсічт спаппеї! Татіїу (Клонування та експресія нового члена сімейства активуємих низькою напругою кальцієвих каналів). У Меигозсі 19:1912-1921;
Реге2-Неуез Е (2003) МоїІесшаг рпузіооду ої Іом/-мопаде-асіїмаїєй і-уре саїсішт сНаппе!5
ІМолекулярна фізіологія активуємих низькою напругою кальцієвих каналів Т-типу). Рпузіо! Кем 83:117-161). Кальцієві канали Т-типу широко експресується у головному мозку (ТаПеу ЕМ еї аї. (1999) ОїШегепіа! аівішіршіоп ої їйгее тетрбегз5 ої а депе Татіїу епсодіпд Іом/ мопаде-асіїмаїєд (Т-
Іуре) саїІсішт спаппеї!5 |ІДиференціальний розподіл трьох членів сімейства генів, що кодують активуємі низькою напругою кальцієві канали (Т-типу)). У Меицго5сі 19:1895-1911), де вони відіграють важливу роль у контролі ритмічного нейронального спалаху та виникаючих таламокортикальних коливань (Спеопо Е еї аї. (2014) Т-їуре Са(2-) снаппе!5 іп арзепсе еріїерзу
ІСа(2) канали Т-типу при абсансній епілепсії. РПидеге Агсп 466:719-734; Іатрепй ВО еї аї. (2014) Тне тапу їасе5 ої Т-їуре саІсічт спаппеї!5 |(Багатоликі кальцієві канали Т-типу). Рпидеге
Агеп 466:415-423).
Під час нападів ідіопатичної генералізованої епілепсії (ІГЕ), зокрема, абсансних нападів, як у людей, так і у тварин, можуть спостерігатися аномальні коливання, опосередковані кальцієвими каналами Т-типу (Кпозгамапі Н еї аІ. (2006) Монаде-даївй саісішт спаппеї5 апа ідіораїніс депегаїїгей еріїерзіе5 (Потенціал-керовані кальцієві канали та ідіопатична генералізована епілепсія|. Рпузіої Кем 86:941-966; 7атропі МУ еї аї. (2010) Воїє ої моїМаде-даївєйд саїсійт сНпаппеї!5 іп еріїерзу. РПшдете Атгсп 460:395-403; Спеопо Е еї а!. (2014) Т-їтуре Са(2-) спаппеї!5 іп арзепсе еріїерзу. РПидетгв5 Агсп 466:719-734).
Відповідно до цих спостережень були виявлені мутації у гені, який експресує підтип Сау3.2 у пацієнтів з дитячою абсансною епілепсією та іншими формами ІГЕ (Кпозгамапі Н еї аї. (2006)
Монаде-даїей саїсішт спаппеї5 апа ідіораїйіс депегаїйгей ерііеєрзіеє5. Рпузіої Нем 86:941-966;
Негоп 5Е еї аї. (2007) Ехієпаєд в5ресітит ої ідіораїніс депегаїїгейд ерііїєрзіє5 азвосіаївй м/н
САСМАТН псеїйопа! магіапіє Розширений спектр ідіопатичних генералізованих епілепсій, пов'язаних з функціональними варіантами САСМАТНІ. Апп Меишгої 62:560-568; 7атропі СМУ еї аї. (2010) Роїє ої мопаде-даїєйд саїсішт спаппеї5 іп еріїерзу (Роль потенціал-керованих кальцієвих каналів у епілепсіїЇ. Рйидег5 Агсп 460:395-403; ЕсКіє М5 єї аї. (2014) Меспапізт5 Бу млпісйн а
САСМАТН тпшаїйоп іп еріїерзу раїіепі5 іпсгеазев5 зеіїгиге зизсерірійу (Механізми, за допомогою яких мутація САСМАТН у пацієнтів з епілепсією збільшує сприйнятливість до судомі. У Рпузіої 592:795-809). Деякі із цих мутацій збільшують внутрішню активність каналів, тоді як інші збільшують внутрішньоклітинну міграцію каналів до плазматичної мембрани; більшість мутацій підсилюють потоки кальцію. Прямим наслідком цього є підвищена збудливість у нейронах, які проявляють підвищену розривну активність, тим самим сприяючи генерації епілептиформних розрядів. Кілька моделей гризунів підтверджують важливість підтипу каналу Сау/3.2. У генетичних моделях щурів спонтанної абсансноподібної епілепсії (ЗАЕК5, Сепеїїс Арзепсе
Ерііерзу іп Каїв їтот 5ігазроига (Генетична абсансна епілепсія у щурів зі СтрасбургаЇ; МАС/КІЇ), повідомлялося про мутацію набуття функції гену СауЗ3.2 (Роучеї! КІ. еї аї. (2009)). Точкова мутація кальцієвого каналу СауЗ3.2 Т-типу виявляє специфічний для сплайс-варіанту вплив на функцію та відділяється з експресією нападів на полігенній щурячій моделі абсансної епілепсії. У
Меишгозсі 29:371-380), так само як і підвищені рівні мРНК СауЗ3.2, та підвищені потоки кальцію Т- типу (ТзакКігідоц Е еї аї. (1995) 5еїІесіїме іпогеазе іп Т-їуре саІсіит сопдисіапсе ої геїїсшаг ІНаіатіс пешигоп5 іп а гаї тодеї ої арзхепсе еріїерзу (Селективне збільшення провідності кальцію Т-типу бо ретикулярних таламічних нейронів у щурячій моделі абсансної епілепсії|. у Меиго5сі 15:3110-
3117; ТаїІєу ЕМ еї аї. (2000) І ом/-мопаде-асіїмаїєйд саісішт спаппеї! вирипії ехргезвіоп іп а депеїїс тоде! ої абхепсе ерйерзу іп (Ше гаї (Експресія субодиниць активованих низькою напругою кальцієвих каналів у генетичній моделі абсансної епілепсії у щурів). Вгаїп Ке5 Мої! Вгаїп Кев5 75:159-165; Вгоіснег Т еї аї. (2008) Соітеїайоп ої Т-спнаппеї! содіпу депе ехргезвіоп, ІТ, апа Ше Іом/
Шгезноїй Сагдавріке іп Ше Шаїатив ої а гаї тоде! ої абзепсе еріерзу (Кореляція експресії кодуючого гену Т-каналу, ІТ та низькопорогового піку Са2- у таламусі щурячої моделі абсансної епілепсіїЇ. Мої СеїЇ Меиго5сі 39:384-399; Ромеї! Кі еї аїІ. (2009) Точкова мутація кальцієвого каналу Т-типу Сау3.2 виявляє сплайс-варіант-специфічний вплив на функцію та відділяється з експресією нападів на полігенній щурячій моделі абсансної епілепсії. У Меигов5сі 29:371-380).
Набуті каналопатії із тривалими змінами у таламічних каналах Сау3.2 також були описані для мишачої моделі скроневої епілепсії (гаєї 90 еї аї. (2009) Ап асдиігеа спаппеІорайу іпмоїміпд
Інаіатіс Т-туре Са?дспаппеї5 апег в5іати5 ерііеріїси5 |Набута каналопатія за участю Са? каналів
Т-типу після епілептичного статусу). У Мешигозсі 29:4430-4441).
Декілька ліній доказів зв'язують мутації у підтипі Сау3.1 з епілепсією у людей та на моделях тварин - гризунів. Генетичні варіанти були виявлені у пацієнтів з ювенільною міоклонічною епілепсією, ще однієї формою ІГЕ (Гогу Р еї аїЇ. (2010) СаїЇсішт спаппеІораййіев іп іппегіїєй пешигоїодіса! аїзогаеге: КеІемапсе їо агид зсгеепіпд їтог адиігей спаппеї! аїізогаегв5. ІКальцієві каналопатії при спадкових неврологічних розладах: Актуальність для скринінгу лікарських засобів при набутих порушеннях каналів| Ідгид5 13:467-471). Надекспресія каналів Сау3.1 у мишей приводить до частих двосторонніх кортикальних нападів (Егп5ї ММ еї аї. (2009).
Генетичне посилення активності таламокортикальної мережі за рахунок підвищення альфа-19- опосередкованого активованого низькою напругою потоку кальцію викликає чисту абсансну епілепсію. у) Меншговсі 29:1615-1625) та нокаутні миші СауЗ3.1 захищені від абсансних нападів (Кіт
О еї аї. (2001). Відсутність спалаху активності таламокортикальних вставних нейронів та стійкість до абсансних нападів у мишей, позбавлених Са(2) каналів альфа (15) Т-типу. Меигоп 31:35-45; 50п9 І єї а). (2004) Воїє ої їІїйе аірнаїс Т-їуре саісійит сНаппеї іп зропіапеоиз арзепсе зеїгиге5 іп тшапі тісе (Роль кальцієвого каналу альфаїсС Т-типу у спонтанних абсансних нападах у мишей-мутантів). у Мешиговсі 24:5249-5257).
Несподіваним чином було виявлено, що М-/1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-
Зо І4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід проявляв синергетичний ефект на мишачій моделі генералізованих тоніко-клонічних нападів при введенні разом з існуючими ПЕП.
Опис винаходу: 1) У першому варіанті здійснення даний винахід відноситься до фармацевтичної комбінації, яка містить першу активну речовину, яка являє собою М-(/1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1 Н- піразол-З-іл|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід (надалі також згадується як "СПОЛУКА 1") або його фармацевтично прийнятну сіль та другу активну речовину, що має протиепілептичну дію, або її фармацевтично прийнятну сіль.
СПОЛУКА 1 являє собою селективний та перорально доступний потрійний блокатор кальцієвих каналів Т-типу, тобто СПОЛУКА 1 блокує три підтипи Сау3.1, Сау3.2 та Сау3.3 кальцієвих каналів Т--типу. Було описано, що СПОЛУКА 1 є придатною для попередження/профілактики та/або лікування захворювань або розладів, у які залучені Т кальцієві канали та особливо у лікуванні епілепсії (М/О 2015/186056). СПОЛУКА 1 може бути отримана у відповідності з методикою, розкритою у УМО 2015/186056.
Слід розуміти, що даний винахід охоплює СПОЛУКУ 1 у будь-якій формі, включаючи аморфні, а також кристалічні форми СПОЛУКИ 1. Далі слід розуміти, що кристалічні форми
СПОЛУКИ 1 охоплюють усі типи кристалічних форм СПОЛУКИ 1, включаючи поліморфи простої молекули, сольвати та гідрати, молекулярні солі та співкристали (коли одна і та ж молекула може бути разом кристалізована з різними засобами для утворення співкристалів) за умови, що вони придатні для фармацевтичного введення. 2) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, ЧПазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, ЧПазепін-5- карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), М-(5- сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-К4Н)-2-оксо-4-пропілпіролідин- 1-іл|рСутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11- дигідро-5Н-дибенз|(б, Пазепін-5-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2- бо фенілпропіл)карбамат (Фелбамат), 1-(амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-
2-ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'- біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)уацетамід (Пірацетам), (35)-
З-(амінометил)-о-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,б-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногекс-5-енову кислоту (Вігабатрин) та бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід); або фармацевтично прийнятну сіль будь- якого з приведених вище.
Карбамазепін (5Н-дибензої|б, Пазепін-5-карбоксамід) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять
Карбамазепін, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки, жувальні таблетки, суспензії та супозиторії; таблетки також доступні у формі пролонгованого вивільнення. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 600 до 2000 мг та, як правило, вводиться за 2-4 прийоми. Карбамазепін може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 2,948,718. (85)-3-Етил-3-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід) описаний як ефективний для лікування абсансних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Етосуксимід, доступні у різних лікарських формах, таких як капсули або сиропи. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 750 до 1500 мг та, як правило, вводиться за 2 або З прийоми.
Етосуксимід може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 5ігсаг 555 (1927), У. Спет. Зоб. 1252-1256. 6-(2,3-Дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять
Ламотриджин, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та диспергуємі таблетки.
Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 100 до 400 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми. Ламотриджин може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у ЕР 0021121. (5)-2-(2-Оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів, тоніко-клонічних та міоклонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Леветирацетам, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та пероральні розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1000 до 3000 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Леветирацетам може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 4,943,639. 10,11-Дигідро-10-оксо-5Н-дибенз|Ю, Чазепін-о-карбоксамід (Окскарбазепін) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та вторинно-генералізованих нападів.
Фармацевтичні композиції, які містять Окскарбазепін, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та пероральні суспензії. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1200 до 2400 мг та, як правило, вводиться за 2 або 3 прийоми.
Окскарбазепін може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 5 3,642,775. 2-Пропіллентанова кислота (Вальпроєва кислота) описана як ефективна для лікування фокальних нападів, тоніко-клонічних нападів та абсансних нападів. Зрозуміло, що вальпроат натрію являє собою кращу фармацевтично прийнятну сіль вальпроєвої кислоти. Крім того, зрозуміло, що будь-яке посилання на "вальпроєву кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль" відноситься до вальпроєвої кислоти, до фармацевтично прийнятної солі вальпроєвої кислоти (особливо вальпроату натрію) та до суміші вальпроєвої кислоти та фармацевтично прийнятної солі вальпроєвої кислоти, такої як особливо суміш вальпроєвої кислоти та вальпроату натрію (а саме суміш у 1:11 молярному співвідношенні: дивалпроекс натрію, вальпроат напівнатрію). Фармацевтичні композиції, які містять вальпроєву кислоту та/або вальпроат натрію, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки, подрібнювані таблетки, рідини та сиропи; таблетки та гранули також доступні у формі пролонгованого вивільнення. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 400 до 2000 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми. Вальпроєва кислота та вальпроат натрію може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у ЕР 0835859.
М-(5-Сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів, тоніко-клонічних нападів та абсансних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять ацетазоламід, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та порошки; капсули доступні у формі пролонгованого вивільнення. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 250 до 1000 мг та, як правило, вводиться за 2 або
З прийоми. Ацетазоламід може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 2,554,816. (25)-2-(48)-2-Оксо-4-пропілпіролідин-1-іл|брутанамід (Бриварацетам) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять
Бриварацетам, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 50 до 200 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Бриварацетам може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Кепаа ВМ еї аї. (2004), 9. Мед. Спет., 47, 530- 549. 7-Хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять
Клобазам, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та суспензії. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 20 до 60 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми. Клобазам може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 3,984,398. 5-(2-Хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2д-он (Клоназепам) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів, тоніко-клонічних нападів, міоклонічних нападів та абсансних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Клоназепам, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1 до 4 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Клоназепам може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 3,121,076. (5)-10-Ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибензі|р, ПЧазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Еслікарбазепіну ацетат, доступні у вигляді таблеток. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 800 до 1200 мг та звичайно вводиться за 1 прийом. Еслікарбазепіну ацетат може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у УМО 2007/012793. (3-Карбамоїлокси-2-фенілпропіл)укарбамат (Фелбамат) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять
Фелбамат, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та суспензії. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1200 до 3600 мг та звичайно вводять за З або 4 прийоми. Фелбамат може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 2,884,444. 1--(Амінометил)уциклогексаноцтова кислота (Габапентин) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Габапентин, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки, капсули та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1800 до 3600 мг та як правило, вводиться за З прийоми. Габапентин може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 4,024,175. (8)-2-Ацетамідо-М-бензил-3З-метоксипропанамід (Лакосамід) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Лакосамід, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки, розчини та сиропи. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 200 до 400 мг та звичайно вводиться за 2 прийоми. Лакосамід може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Спої О еї аї. (1996), У. Мед. Спет., 39, 1907-1916. 5-(2-Ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'-біпіридиніл-6(1'"Н)-он (Перампанел) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Перампанел, доступні у вигляді таблеток. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 4 до 12 мг та звичайно вводиться за 1 прийом. Перампанел може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у НіБбі 5 еї а. (2012), 9. Мед. Спет., 55(23), 10584-10600. 5Б-Етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6--трион (Фенобарбітал) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять бо Фенобарбітал доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 30 до 180 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Фенобарбітал може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 1,025,872. 5,5-Дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Зрозуміло, що Фенітоїн натрію являє собою кращу фармацевтично прийнятну сіль Фенітоїну. Крім того, зрозуміло, що будь-яке посилання на "Фенітоїн або його фармацевтично прийнятну сіль" відноситься до Фенітоїну та до фармацевтично прийнятної солі Фенітоїну (особливо Фенітоїн натрію). Фармацевтичні композиції, які містять Фенітоїн або Фенітоїн натрію, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки, жувальні таблетки, капсули, розчини та суспензії. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 150 до 500 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми. Фенітоїн може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 2,409,754. 2-(2-Оксопіролідин-1-іллуацетамід (Пірацетам) описаний як ефективний для лікування міоклонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Пірацетам, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 7,2 до 24 мг та, як правило, вводиться за 2 або З прийоми.
Пірацетам може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 3,459,738. (35)-3--(Амінометил)-5-метилгексанова кислота (Прегабалін) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Прегабалін, доступні у різних лікарських формах, таких як капсули та розчини. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 300 до 600 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми.
Прегабалін може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Ноекзіга еї а!., Огд. Ргосе55 Ке5. Оем. 1997, 1, 26-38. 5-Етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,6-діон (Примідон) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Примідон, доступні у вигляді таблеток. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 500 до 1500 мг та, як правило, вводиться за 2-4 прийоми. Примідон може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у СВ 1597796.
Етил-(2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)/карбамат (Ретигабін) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Ретигабін, доступні у вигляді таблеток. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 900 до 1200 мг та як правило, вводиться за З прийоми. Ретигабін може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Ш5 5384330 або в
МО 2012/098075. 1-(2,6-Дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід) описаний як ефективний для лікування нападів, пов'язаних з синдромом Леннокса-Гасто. Фармацевтичні композиції, які містять Руфінамід доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та суспензії. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 200 до 3600 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Руфінамід може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у 05 4789680. (85)-(Е)-4,4-Диметил-1-ІЗ,4(метилендіокси)-феніл)|-1-пентен-3-ол (Стирипентол) описаний як ефективний для лікування тоніко-клонічних нападів при важкій міоклонічній епілепсії у немовлят (ЗМЕЇ або синдром Драве). Фармацевтичні композиції, які містять Стирипентол доступні у різних лікарських формах, таких як капсули та порошки. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає до 50 мг/кг та, як правило, вводиться за 2 або З прийоми. Стирипентол може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у ОЕ 2308494. (38)-1-(4,4-Біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонова кислота (Тіагабін) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Зрозуміло, що гідрохлорид (З3К)-1-
І4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонової кислоти є кращою фармацевтично прийнятною сіллю Тіагабіну. Крім того, зрозуміло, що будь-яке посилання на "(3ЕК)-1-(4,4-біс(3- метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль" відноситься до /(3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|І-3-піперидинкарбонової кислоти та до фармацевтично прийнятної солі (3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3- піперидинкарбонової кислоти (особливо гідрохлориду (3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1- іл|-3-піперидинкарбонової кислоти). Фармацевтичні композиції, які містять (3К)-1-(4,4-біс(3- 60 метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту та/або гідрохлорид (3К)-1-(4,4-біс(3-
метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидин-карбонової кислоти доступні у вигляді таблеток.
Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 30 до 45 мг та як правило вводиться за 1-3 прийоми. /(3К)-1-(4,4-Біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3- піперидинкарбонова кислота та гідрохлорид (З3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3- піперидинкарбонової кислоти може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Ападегзеп еї аї., У. Мед. Спет. 1993, 36(12), 1716. 2,3:4,5-Біс-О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів та тоніко-клонічних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Топірамат, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та капсули. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 200 до 400 мг та, як правило, вводиться за 2 прийоми. Топірамат може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Магуапоїї еї аї., У. Мед. Спет. 1987, 30(5), 880. (85)-4-Аміногекс-о-енова кислота (Вігабатрин) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Вігабатрин, доступні у різних лікарських формах, таких як таблетки та гранули. Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 1000 до 4000 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми.
Вігабатрин може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у ЕР 0427197.
Бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід) описаний як ефективний для лікування фокальних нападів. Фармацевтичні композиції, які містять Зонісамід, доступні у вигляді капсул.
Середня загальна доза, яка вводиться на добу для дорослих, складає від 300 до 500 мг та звичайно вводиться за 1 або 2 прийоми. Зонісамід може бути отриманий у відповідності з методиками, відомими з рівня техніки, наприклад, як описано у Опо еї аї., У. Мей. Спет. 1979, 22(2), 180. 3) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, ЧПазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-
Зо оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, ЧПазепін-5- карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн) та 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 4) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, ЧПазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, ЧПазепін-5- карбоксамід (Окскарбазепін) та 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 5) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, ЧПазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 56-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), 10,11- дигідро-10-оксо-5Н-дибензі(, Чазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2- хлорфеніл)-7-нітро-1,3З-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), 5-етил-5-феніл-1,3- діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 5-етил-б- феніл-1,3-діазинан-4,6-діон (Примідон), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат) та бензо|Ч|ізоксазол-З-ілметансульфонамід (Зонісамід); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. б) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4- триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту) та 2,3:4,5- біс-О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 7) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка 60 включає (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-
триазин-3,5-діамін (/Ламотриджин) та 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 8) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, Чазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4- триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, Чазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5- бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,б6-діон (Примідон), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат) та бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід); або фармацевтично прийнятну сіль будь- якого з приведених вище. 9) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту) та 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 10) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4- триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2- пропілплентанову кислоту (Вальпроєву кислоту) та 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-он (Клоназепам); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 11) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід) та 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 12) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у
Зо відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, Пазепін-5-карбоксамід (Карбамазепін), (5)-2-(2-оксопіролідин- 1- іл/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз|Ю, ЧПазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), (25)-2-К4В)-2-оксо-4- пропілпіролідин-1-іл|Ірутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-
З5 діон (Клобазам), (5)-10-ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибензі|, Чазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), 1-(амінометил)уциклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-2- ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'- біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), (35)-3--(амінометил)-5-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,6-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4- фторбензил)аміно)феніл)карбамат (Ретигабін), 1--2,6-дифторбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4- карбоксамід (Руфінамід), (3Е)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (85)-4-аміногекс-б5-енова кислота (Вігабатрин) та бензої|дЧ|ізоксазол-3З-ілметансульфонамід (Зонісамід); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 13) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, Пазепін-5-карбоксамід (Карбамазепін), (5)-2-(2-оксопіролідин- 1- іл/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз|Ю, ЧПазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), (5)-10-ацетокси-10,11- дигідро-5Н-дибенз|Б, Чазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), 1- (амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-2-ацетамідо-М-бензил-3- метоксипропанамід (Лакосамід), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), (35)-3-(амінометил)-5-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,6б-діон (Примідон), 1-(2,6-дифторбензил)-1 Н-1,2,3- триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3- піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-0-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат) та бензо|Ч|ізоксазол-З-ілметансульфонамід (Зонісамід); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище.
14) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|б Чазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (5)-2-(2-оксопіролідин-1- іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(Ь Пазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін) та 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 15) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає /5Н-дибензо|р,ПДазепін-5-карбоксамід (Карбамазепін), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н- дибензІ(б Дазепін-о-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту) та 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 16) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)ацетамід (Пірацетам) та 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-р-
О-фруктопіранози сульфамат (Топірамат); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 17) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій другу активну речовину вибирають з групи, яка включає (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)убутанамід (Леветирацетам) та 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту); або фармацевтично прийнятну сіль будь-якого з приведених вище. 18) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5Н- дибензоїр, Пазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін) або його фармацевтично прийнятну сіль. 19) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (К5)-3-етил-
З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід) або його фармацевтично прийнятну сіль.
Зо 20) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин) або його фармацевтично прийнятну сіль. 21) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 22) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 10,11- дигідро-10-оксо-5Н-дибенз|р Чазепін-о-карбоксамід (Окскарбазепін) або його фармацевтично прийнятну сіль. 23) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 2- пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту) або її фармацевтично прийнятну сіль. 24) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою М-(5- сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іляуацетамід (Ацетазоламід) або його фармацевтично прийнятну сіль. 25) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (25)-2-(4В)- 2-оксо-4-пропілпіролідин-1-іл!ібсутанамід (Бриварацетам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 26) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 7-хлор-1- метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 27) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5-(2- хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 28) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (5)-10-
ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибенз(|Ь, ПЧазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат) або його фармацевтично прийнятну сіль. 29) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (3- карбамоїлокси-2-фенілпропіл)карбамат (Фелбамат) або його фармацевтично прийнятну сіль. 30) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 1- (амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин) або її фармацевтично прийнятну сіль. 31) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (К)-2- ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід) або його фармацевтично прийнятну сіль. 32) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5'-(2- ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'-біпіридиніл-61'Н)-он (Перампанел) або його фармацевтично прийнятну сіль. 33) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5-етил-5- феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал) або його фармацевтично прийнятну сіль. 34) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн) або його фармацевтично прийнятну сіль. 35) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 2-(2- оксопіролідин-1-іллацетамід (Пірацетам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 36) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (35)-3- (амінометил)-5-метилгексанову кислоту (Прегабалін) або її фармацевтично прийнятну сіль. 37) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 5-етил-5-
Зо феніл-1,3-діазинан-4,6-діон (Примідон) або його фармацевтично прийнятну сіль. 38) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою етил (2- аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін) або його фармацевтично прийнятну сіль. 39) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід) або його фармацевтично прийнятну сіль. 40) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (К5)-(Е)-4,4- диметил-1-ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-3-ол (Стирипентол)у або його фармацевтично прийнятну сіль. 41) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (З3К)-1-І(4,4- біс(З-метил-2-тієніл)-3-бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін) або її фармацевтично прийнятну сіль. 42) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою 2,3:4,5-біс-
О-(1-метилетиліден)-В-Ю-фруктопіранози сульфамат (Топірамат) або його фармацевтично прийнятну сіль. 43) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою (К5)-4- аміногекс-5-енову кислоту (Вігабатрин) або її фармацевтично прийнятну сіль. 44) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з варіантом здійснення 1), у якій друга активна речовина являє собою бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід) або його фармацевтично прийнятну сіль. 45) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з одним 3 варіантів здійснення від 1) до 44), у якій перша та друга активна речовина містяться у одній фармацевтичній композиції.
У конкретному випадку варіанту здійснення 45), де одну активну речовину вводять частіше, ніж іншу активну речовину, тільки одну або декілька (до кількості введень для активної речовини, що вводиться рідше) фармацевтичних композицій, необхідних на добу будуть містити обидві, першу та другу активну речовину. Наприклад, коли одну із двох активних речовин вводять один раз на добу, а іншу активну речовину вводять два рази на добу, тоді тільки одна із двох фармацевтичних композицій, необхідних на добу, буде містити як першу, так і другу активну речовину, тоді як інша буде містити тільки активну речовину, яку вводять два рази на добу.
Крім того, у випадку фармацевтичної комбінації відповідно до варіанту здійснення 45), у якій першу та/або другу активну речовину вводять відповідно до режиму підвищення дози, тоді фармацевтичні композиції, необхідні для підвищення дози, будуть містити кількості активної речовини, необхідні для різних етапів режиму підвищення дози. 46) Додатковий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 44), у якій перша та друга активна речовина містяться у окремих фармацевтичних композиціях.
У випадку, коли перша та друга активна речовина містяться у окремих фармацевтичних композиціях, тоді можна вводити одночасно, послідовно або окремо; переважно окремі фармацевтичні композиції вводять одночасно або послідовно, особливо послідовно. У випадку, коли першу активну речовину вводять, наприклад, один раз на добу, а другу активну речовину вводять два рази на добу, тоді окремі фармацевтичні композиції переважно вводять один раз на добу одночасно або послідовно, особливо послідовно. Якщо вводять послідовно або окремо, тоді розділені фармацевтичні композиції можуть бути введені у тому або іншому порядку.
Кількість введень на добу може бути однаковою або різною для окремих фармацевтичних композицій. Наприклад, одну фармацевтичну композицію можна вводити два рази на добу, а іншу фармацевтичну композицію можна вводити один або два рази на добу. Переважно фармацевтичну композицію, яка містить СПОЛУКУ 1, вводять один раз на добу, а фармацевтичну композицію, яка містить другу активну речовину, вводять один, два або три рази на добу (найбільш переважно один або два рази на добу). Крім того, окремі фармацевтичні композиції можна вводити одним і тим же або різними шляхами введення,
Зо переважно одним і тим же шляхом введення. Найбільш переважно окремі фармацевтичні композиції вводять перорально. Перша та/або друга активна речовина може бути введена незалежно одна від іншої у відповідності з режимом підвищення дози до відповідної підтримуючої дози; фармацевтичні композиції, які містять першу та/або другу активну речовину, необхідні для підвищення дози, будуть містити кількості активної речовини, необхідні для різних етапів режиму підвищення дози. 47) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування як лікарський засіб. 48) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування захворювання або розладу, пов'язаного з дисфункцією кальцієвих каналів Т-типу (а саме захворювання або розладу, при яких показана блокада кальцієвих каналів Т-типу підтипів Сау3.1, Сау3.2 та/або СауЗ.3). 49) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування епілепсії (а саме ідіопатичної генералізованої епілепсії). 50) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування фокальних та/або генералізованих нападів. 51) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування фокальних, тонічних, клонічних, тоніко-клонічних, абсансів, міоклонічних та/або атонічних нападів. 52) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування тоніко-клонічних, абсансів, міоклонічних та/або атонічних нападів.
53) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування тоніко-клонічних та/або абсансних нападів. 54) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування тоніко-клонічних нападів. 55) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування абсансних нападів.
Термін "епілепсія" описує рецидивуючі неспровоковані напади, причому термін "напад" відноситься до надмірної та/або гіперсинхронної електричної активності нейронів. Різні типи "нападів" описані, наприклад, у Вегу еї аї., Еріерзіа. 2010; 51(4): 676-685, який тим самим включений у дану заявку за допомогою посилання.
Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики та/або лікування захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55), що включає у себе введення суб'єктові, який цього потребує (переважно людському суб'єктові), фармацевтично активної кількості фармацевтичної комбінації у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення від 1) до 46). 56) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як діючу речовину, М-11-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, причому фармацевтичну композицію вводять у комбінації з другою фармацевтичною композицією, яка містить як діючу речовину, 5ІН- дибензо|р, ЧЩЧазепін-5-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, ЧПазепін-5- карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), /М-(5- сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-К4Н)-2-оксо-4-пропілпіролідин- 1-іл|рСутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам),
Зо 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11- дигідро-5Н-дибенз|(б, Пазепін-5-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2- фенілпропіл)карбамат (Фелбамат), 1-(амінометил)циклогексаноцтова кислота (Габапентин), (К)- 2-ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'- біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)уацетамід (Пірацетам), (35)-
З-(амінометил)-о-метилгексанова кислота (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,б-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонова кислота (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногекс-5-енова кислота (Вігабатрин), або бензо|Ч|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід), або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 57) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як діючу речовину, М-11-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, причому фармацевтичну композицію вводять у комбінації з другою фармацевтичною композицією, яка містить як діючу речовину, (85)-3-етил-3-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5- діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2- пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), або 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-он (Клоназепам) або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 58) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 56) або 57) для застосування як лікарський засіб. 59) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 56) або 57) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55).
60) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як діючу речовину 5Н-дибензої|Ь, Чазепін-5-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-3- метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-
БН-дибензі|р, ПЦазепін-5--карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), М-(5-сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-МК4Н)-2-оксо-4- пропілпіролідин-1-іл|Ірутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4- діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), (5)- 10-ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибенз|р, Чазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (3- карбамоїлокси-2-фенілпропіл)укарбамат (Фелбамат), 1-(амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-2-ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід), 5'-(2-ціанофеніл)-1"- феніл-2,3'-біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іллуацетамід (Пірацетам), (35)-3-«(амінометил)-5-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3- діазинан-4,6-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)карбамат (Ретигабін), 1-(2,6-дифторбензил)-1 Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), /(К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногексо-о-енову кислоту (Вігабатрин), або бензо|Ч|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід) або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, причому фармацевтичну композицію вводять у комбінації з другою фармацевтичною композицією, яка містить як діючу речовину, М-
П1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-з3-іл|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-фенілі|- ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 61) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, яка містить як діючу речовину, (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2-пропіллентанова кислота (Вальпроєва кислота), або 5-(2-хлорфеніл)-7-
Зо нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, причому фармацевтичну композицію вводять у комбінації з другою фармацевтичною композицією, яка містить як діючу речовину, М-
П1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-з3-іл|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-фенілі|- ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 62) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 60) або 61) для застосування як лікарський засіб. 63) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції у відповідності з варіантом здійснення 60) або 61) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55). 64) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до набору частин, який включає у себе першу фармацевтичну композицію, яка містить як діючу речовину М-(/1-(5-ціано-піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-3-іл|-2-І4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл)|-ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач; та другу фармацевтичну композицію, яка містить як діючу речовину 5Н-дибензої|б, Чазепін-5- карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз|Ь, Чазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2- пропіллплентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), М-(5-сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-((48)-2-оксо-4-пропілпіролідин-1-іл|ібрсутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1- метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1 4- бензодіазепін-2-он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибенз|б, Пазепін-5- карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З3-карбамоїлокси-2-фенілпропіл)карбамат (Фелбамат), 1- (амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-2-ацетамідо-М-бензил-3- метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'-біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)яацетамід (Пірацетам), (35)-3- (амінометил)-о-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1 ,З-діазинан-4,б-діон 60 (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6-
дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногексо-о-енову кислоту (Вігабатрин), або бензо|Ч|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід), або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 65) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до набору частин, який включає у себе першу фармацевтичну композицію, яка містить як діючу речовину М-(/1-(5-ціано-піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-3-іл|-2-І4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл)|-ацетамід, або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач; та другу фармацевтичну композицію, яка містить як діючу речовину (К5)-3-етил-З-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), або 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач. 66) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до набору частин у відповідності з варіантом здійснення 64) або 65), що додатково включає у себе інструкції з одночасного, послідовного або окремого введення фармацевтичних композицій. 67) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до набору частин у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення від 64) до 66) для застосування як лікарський засіб. 68) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до набору частин у відповідності з будь- яким з варіантів здійснення від 64) до 66) для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікування захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55). 69) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування М-І/1-(5-ціано-піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-3-іл|-2-І4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетаміду або його фармацевтично прийнятної солі та другої активної речовини, яку вибирають з групи, яка включає 5Н-дибензо|р, ЧПазепін-о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин- 2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-
Зо оксопіролідин-1-іл)/бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибенз(|р, ЧПазепін-5- карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), М-(5- сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-К4Н)-2-оксо-4-пропілпіролідин- 1-іл|рСутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11- дигідро-5Н-дибенз|б, Чазепін-5-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2- фенілпропіл) карбамат (Фелбамат), 1-(амінометил)уциклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (8)-2-ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанамід (Лакосамід), /5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'- біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)уацетамід (Пірацетам), (35)-
З-(амінометил)-о-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,б-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногексо-о-енову кислоту (Вігабатрин), або бензо|Ч|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід), або його фармацевтично прийнятну сіль, для виготовлення лікарського засобу для застосування у попередженні/профілактиці та/або лікуванні захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55). 70) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування у відповідності з варіантом здійснення 69), у якому друга активна речовина являє собою (К5)-3-етил-З-метил- піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), або 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 71) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування М-|1-(5-ціано-піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-3-іл|-2-І4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетаміду) або його фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення лікарського засобу для застосування у комбінації з другим лікарським засобом, таким як 5Н-дибензо|р, Пазепін-5-карбоксамід бо (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-
1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибензі|р, ПЦазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропілпентанова кислота (Вальпроєва кислота), М-(5-сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-(48)-2-оксо-4-пропілпіролідин-1-іл|!брутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл- 1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Б, Чазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2-фенілпропіл)укарбамат (Фелбамат), 1- (амінометил)циклогексаноцтова кислота (Габапентин), (К)-2-ацетамідо-М-бензил-3- метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'-біпіридиніл-6(1'Н)-он (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)яацетамід (Пірацетам), (35)-3- (амінометил)-о-метилгексанова кислота (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1 ,З-діазинан-4,б-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонова кислота (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногекс-5-енова кислота (Вігабатрин), або бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід) або його фармацевтично прийнятна сіль у попередженні/профілактиці та/або лікуванні захворювання або розладу, перерахованого у будь- якому з варіантів здійснення від 48) до 55). 72) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування у відповідності з варіантом здійснення 71), де другий лікарський засіб містить (К5)-3-етил-З3-метил-піролідин-2,5- діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-ді(амін (Ламотриджин), (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 2-пропіллентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), або 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2-он (Клоназепам) або його фармацевтично прийнятну сіль. 73) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування 5Н-дибензоїбр, Пазепін-
Б-карбоксаміду (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діону (Етосуксимід), 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діаміну (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)/бутанаміду
Зо (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибензі|, Пазепін-5-карбоксаміду (Окскарбазепін), 2- пропіллплентанової кислоти (Вальпроєвої кислоти), М-(5-сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2- іллуацетаміду (Ацетазоламід), (25)-2-К4В8)-2-оксо-4-пропілпіролідин-1-іл|Ірсутанаміду (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл-1,5-бензодіазепін-2,4-діону (Клобазам), 5-(2- хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2д-ону (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11- дигідро-5Н-дибенз|Ь, ПЦазепін-5-карбоксаміду (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2- фенілпропіл) карбамату (Фелбамат), 1-(амінометил)циклогексаноцтової кислоти (Габапентин), (8)-2-ацетамідо-М-бензил-З-метоксипропанаміду (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1-феніл-2,3'- біпіридиніл-6(1'Н)-ону (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-триону (Фенобарбітал), 5,5-дифенілімідазолідин-2,4-діону (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іллуацетаміду (Пірацетам), (35)-3-(амінометил)-5-метилгексанової кислоти (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-4,6- діону (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)карбамату (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил- 1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-олу (Стирипентол), (3К)-1-(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонової кислоти (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамату (Топірамат), (К5)-4-аміногексо-5-енової кислоти (Вігабатрин), або бензо|д|ізоксазол-3-ілметансульфонаміду (Зонісамід), або їх фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для застосування, у комбінації з другим лікарським засобом, таким як /М-П1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(4-(1-трифторметил- циклопропіл)-феніл|-ацетамід, або його фармацевтично прийнятна сіль у попередженні/профілактиці та/або лікуванні захворювання або розладу, перерахованого у будь- якому з варіантів здійснення від 48) до 55). 14) Інший варіант здійснення винаходу відноситься до застосування (К5)-3-етил-З3-метил- піролідин-2,5-діону (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діаміну (Ламотриджин), 2-пропілпентанової кислоти (Вальпроєва кислота), або 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4- бензодіазепін-2-ону (Клоназепам), або їх фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для застосування у комбінації з другим лікарським засобом М-/-(5-ціано- піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-3-ілІ|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл)-ацетамід, або його фармацевтично прийнятною сіллю у попередженні/профілактиці та/або лікуванні захворювання або розладу, перерахованого у будь-якому з варіантів здійснення від 48) до 55).
Виходячи із залежностей різних варіантів здійснення від 1) до 74) як описано вище, таким чином, можливі та передбачаються наступні варіанти здійснення та при цьому конкретно розкриті у індивідуальній формі: 1, 2-41, 34-41, 44-41, 5-41, 6-1, 7-1, 8-41, 9441, 1041, 11-41, 12-41, 13-41, 14-41, 15441, 16-41, 17-41, 18-41, 19-41, 20-41, 21441, 22-11, 23-41, 2441, 25-41, 26-41, 27-41, 28-41, 2941, 30-41, 31-41, 32-41, 33--1, 34-41, 35-41, 36-41, 37-41, 38-41, 39-41, 40-41, 41-41, 42-41, 434-411, 44-41, 45-41, 4542-41, 4543-41, 4544-11, 4535-41, 456441, 45741, 454-841, 45--9--41, 45--10-41, 45--411-11, 454-12-41, 45441341, 453-14-41, 454-15-41, 453-16-41, 454-17-41, 453-18-41, 45--19-41, 454-20-41, 454-21-41, 4522-41, 454-23-41, 454-24-41, 4542541, 454-26-11, 454-27-41, 454-28-41, 45--29-41, 454-30-11, 45--31-41, 454-32-41, 454-33-41, 453-34-41, 454-35-41, 4536-41, 45--37-41, 45--38-41, 45--39-41, 45--40-41, 445-41-41, 4542-41, 445-43-41, 445-44-41, 46.41, 4642-41, 46--3--1, 46--4--1, 46--5--41, 46-6--41, 46--7--41, 4648-41, 46-9--11, 464-10-41, 46--411--1, 464-12-41, 46--13--1, 464-14-41, 464-15-41, 46--16--41, 464-17-41, 46--18-1, 46-19-1, 464-20-41, 464-21-41, 464-22-41, 464-23-41, 464-24-41, 464-25-11, 464-26-11, 464-27-41, 464-28-41, 46-29-1, 464-30-41, 46--31--41, 464-32-41, 46--33--1, 464-34-41, 46--35--1, 46--36-41, 46--37-41, 46--38--1, 46-39-1, 464041, 464-41-41, 464241, 4634341, 464441, 4741, 4732-41, 4743-41, 47-41, 47541, 47-61, 47741, 47841, 47-91, 4710-41, 474111, 47-412-41, 47441341, 47-414-41, 47415-1, 47441641, 474-17-41, 4741841, 47--19-41, 474-20-41, 474-21-41, 4742241, 474-23-41, 4742441, 4725-41, 4742641, 4727-41, 4742841, 4729-41, 474-30-41, 4731-41, 474-32-41, 47-33-41, 474-34-41, 4735-41, 474-36-41, 474-37-41, 474-38-41, 47--39-41, 474-40-41, 474-41-41, 4744241, 474-43-41, 4744441, 47-45-41, 4745-42-41, 47454341, 47445441, 47454541, 47445-6-1, 47445741, 47-45-8-41, 47-45-9-41, 47454101, 47454111, 47451241, 47454131, 4745-4141, 4745-15-41, 47-45-16-41, 4745-17-41, 4744541841, 47454191, 4745-20-41, 4745-21-41, 4744542241, 47-45-23-41, 47452441, 4744542541, 4745-26-41, 4745-27-41, 4745-2841, 4745-29-41, 47-45-30-41, 4745-31-41, 47445321, 4745-3341, 4745-34-41, 4745-35-41, 4745-36-41, 47-45-37-41, 4745-38-41, 47445391, 4745-40-41, 4745-41-41, 4745-4241, 4745-43-41, 47-45-44-41, 4744641, 4746-42-41, 47-46--3-41, 4746-41, 47446-5-1, 4746-46-41, 47-46-7-41, 47-46-8-41, 4746941, 4746-10-41, 4746-11-41, 4746-1241, 4746-13-41, 4746-1441, 47-46-415441, 4746-16-41, 4744641741, 4746-1841, 4746-19-41, 47462041, 4746-21-41, 47-46422-41, 47446231, 47446241, 47464251, 4746-2641, 47462741, 4746-28-41, 47-46-294-41, 4746-30-41, 4746-31-41, 4746-3241, 4746-33-41, 4746-34-41, 47446--35-1,
Зо 47-46-36-1, 4746-37-41, 47446384, 4746-39-41, 4746-40-41, 4746-41-41, 4746-4241, 47-46-43-41, 4746-44-41, 4841, 468-42-41, 468-341, 48-41, 484-55-41, 48--6-41, 48--7--1, 4848-41, 48--9--41, 484-10-41, 48--11--1, 484-12-41, 484-13-41, 484-14-41, 484-15-41, 48--16--1, 484-17-41, 468-18-41, 48--19-41, 484-20-41, 484-21-41, 484-22-41, А8--23-1, 484-24-41, 48--25-1, 484-26-41, 484-27-41, 484-28-41, 48-29-411, 484-30-41, 48--31-41, 484-32-41, 48--33-41, 468-34-41, 48--35--1, 468-36-41, 48--37-41, 468-38-41, 48-39--41, 484-40-41, 4868-41-11, 4844241, 4843441, 4868-4441, 4844541, 468-45-21, 48-45-3-41, 4845-41, 48345351, 48345561, 48345471, 4845-8541, 48345941, 4845-10-41, 4845-11-41, 48445121, 48445413, 4845-14-41, 48-45-154-1, 48445161, 48445-417-41, 48-45-18--41, 48445-19-41, 48445-2041, 4845-21-41, 4845-22-41, 48445-23-41, 48445-2441, 4845-25-41, 48445261, 4845-2741, 4845-28-41, 48-45-29-41, 48445-30-41,. 48-445--31-411, 4845-32-41, 48445331, 48445341, 4845-35-41, 48-45-36-1, 48445-37-1, 48445--38-1, 48-45-39-41, 48-45-40-1, 4845-41-41, 48454241, 4845-43-41, 4845-44-41, 4846-41, 48-46--2-41, 48-4-46--3-41, 48-46--4--1, 468--46--5--1, 48-46--6--41, 48-46--7--41, 468--46--8-41, 48-46--9-41, 4846-10-11, 48446--411-41, 484464-12-41, 4846-13-41, 48-46-14-1, 48446-15-1, 4846-16-41, 4846-17-41, 48446-18--41, 48-446--19-41, 48-446-420-41, 4846-21-41, 48446-22-41, 484464-23-1, 4846-24-41, 48446425-1, 4844642641, 4846-27-41, 48-46-28-41, 48446-29-41, 48-446--30-11, 4846-31-11, 48446-32-1, 48446331, 4846-34-41, 48-46-35-1, 48-446-36-1, 48-446--37-1, 4846-38-41, 48446-39-1, 48446-44041, 48446414, 4846-42-41, 4846-43-41, 4846-44-41, 49-41, 4942-41, 4943-41, 4944-11, 49-51, 49--6441, 49--7-41, 49--8-41, 49--9--41, 49--10--1, 49--411-н1, 49-12--411, 49441341, 494-14-41, 4944-15-41, 49--16--41, 494-17-41, 49--18-1, 494-19-41, 49--20-41, 494-21-41, 4922-41, 494-23-41, 494-24-41, 494-25-41, 494-26-41, 494-27-41, 49--28-41, 49--29-41, 49--30--1, 49--31-41, 4932-41, 494-33-41, 49--34-41, 494-35-41, 49--36--1, 49--37-41, 49--38--1, 49--39-41, 49-40--1, 49--41--1, 4942-41, 49443441, 4944441, 4945-41, 49453241, 4945-34-41, 49445341, 49454541, 4945-64-41, 4945-7441, 4945841, 49454941, 4945-10-41, 493454-11-1, 4945-12-41, 4945-13-41, 49445141, 49445415-41, 49454161, 4945-17-41, 49445-18-41, 49445--19-41, 4945-20-41, 49445211, 49445221, 49452341, 4945-24-41, 49445-2541, 49445-26-41, 4945-27-41, 4945-28-41, 4944542941, 4945-30-41, 4945-31-11, 49445321, 49445-33-1, 4945-34-41, 49445-35-1, 4945-3641, 4945-37-41, 49-45-38-1, 49445-39-41, 49445-40-41, 4945-41-41, 4944554241, 49454431, 4945-44-41, 49434641, 49463421, 49-46-3-1, 4946-41, 4946-51, 49446-6-1, 4946741, 49464841, 49-46-9-1, 49-46-10-1, бо 4946-11-41, 4946-12-41, 49464131, 4946-14-41, 4946-15-41, 49446-16-41, 49446-17-41,
4946-18-41, 49446-19-1, 4944642041, 4946-21-41, 4946-22-41, 4944623-41, 49446-2441, 4946-25-41, 49446261, 4944642741, 49-46432841, 4946-29-41, 4946-30-11, 49--46--31-41, 4946-32-41, 4946-33-41, 4946-3441, 4946-35-11, 49-46-36-1, 49446-37-1, 49-46--38-1, 4946-39-41, 4946-40-11, 49-46441-1, 494-46-42-41, 49464341, 49464441, 50-41, 5042-41, 50-31, 504441, 50-51, 50-6-1, 5047-11, 50-8-1, 5049-11, 504-10-41, 50-11-1, 50-12-1, 504-13-41, 50-14--1, 50--15-41, 50--16--1, 50--17-41, 50--18--1, 50--19--1, 50-20--1, 50--21-41, 500-22-41, 5023-41, 50-24-1, 504-25-41, 50-26-1, 504-27-41, 50-28--41, 50--29-41, 50-30--1, 50--31-41, 50--32-41, 504-33-41, 50-34--1, 50--35-41, 50-36-41, 50--37-41, 50-38-41, 50-39--1, 50--40--1, 50-41--41, 50--42-41, 5043441, 50-44-41, 504541, 50453421, 5045-31, 50-45-4-1, 5045-54-41, 50-45-6-1, 5045-47-11, 5045841, 5045-9441, 5045-10-41, 50-45-11-1, 50-445-12-41, 50-45-13-1, 5045-1441, 5045-15-41, 50-45-16-1, 50-45-17-1, 50-45-18-1, 50-45-19-41, 50-45-20-41, 5045-21-41, 5045-2241, 5045-23-41, 50-45-24-41, 5045-25-41, 5045-26-41, 50-45-27-1, 5045-2841, 50-45-2941, 50-45-30-1, 50-45-31-1, 50-45-32-1, 50-45-33-1, 50-45-34-1, 5045-35-41, 50-45-36-41, 50-45-37-1, 50-45-38-1, 50-45-39-1, 50-45-4041, 50-45-41-41, 5045-4241, 5045-4341, 5045-44-41, 550-46-41, 50463241, 5046-34-41, 50-46-4-1, 50-46-5-1, 5046-64-41, 5046-74-41, 550-46-81, 5046-94-41, 50-46-10-1, 50-46-11-1, 50-46412-41, 50-4641341, 50-46-14-1, 50-46-15-1, 50-46-16-1, 50-46-17-1, 50-46-18-1, 50-4641941, 50-46420-41, 50-46-21-1, 50-46-22-41, 50464231, 50-46-4244-1, 50-46-25-1, 50463261, 50-46-42741, 5046-28-41, 50-46-29-1, 50-46--30-11, 50-46-31-1, 50-46-32-1, 504-46-33, 50-46--34-41, 50-46-35-1, 50-46-36-1, 50-46--37-1, 50-46-38-1, 50-46--39-1, 5046-4041, 50-46-41-1, 50464241, 5046-43-11, 5046-4441, 51-41, 514241, 51-3-1, 51441, 51541, 551-641, 51741, 51-81, 51-91, 511-10-41, 551-11-41, 511-12-41, 51-413-1, 551-141, 511-15-41, 514-16-41, 51--17--1, 51--18-41, 51-19--41, 514-20-41, 514-21-41, 514-22-41, 514-23-41,
Біз2441, 5142541, 5142641, 5127-41, 5128-11, 511-29-41, 51--30-41, 51-31--1, 511-32-41, 51--33-1, 513441, 51-35-1, 51--36-441, 51--37--1, 51--38-41, 51-39--41, 511-40-41, 51-41--1, 5142-41, 51-43-1, 514441, 514541, 5145421, 5145-3441, 5145441, 51455541, 5145-6411, 51-457-1, 51454841, 51454941, 51454101, 5145-11-41, 51454121, 5145-1341, 51-45-14-1, 51454151, 5145-1641, 5145-17-41, 51-45-18-41, 51454191, 5145-2041, 5145-21-41, 5145-2241, 5145-2341, 51452441, 51-45342541, 5145-26-41, 5145-27-41, 5145-28-41,
Зо 5145-2941, 51453041, 5145-31-41, 51-45-32-1, 51454331, 5145-3441, 51--45-35-1, 51453641, 5145-37-41, 5145-3841, 51-45-39-41, 5145-40-41, 5145-41-41, 5145-42-41, 5145-4341, 5145-4441, 5146-41, 5146-4241, 51-46--3--1, 5146-44-41, 51--46--5--1, 51--46--6--1, 51-467-1, 5146-8441, 5146-9441, 5146-10-41, 51-46-11-41, 5146-1241, 51-46-13-1, 51464141, 51-46441541, 5146-16-41, 51-46-17-1, 51-46418-41, 51464191, 51-46-20-1, 51464211, 51-4642241, 5146-2341, 5146-2441, 514642541, 51464261, 5146-27-41, 51-4632841, 51--4642941, 5146-30-41, 51-46-31--1, 51-464-32-41, 5146-3341, 51-46--34-1, 51463541, 5146-3641, 5146-37-41, 51-46-38--1, 51-46--39-41, 51-46-44041, 51-46-41-1, 51-4644241, 5146-43-41, 5146-44-41, 52-41, 524241, 523-411, 5244-41, 5245-41, 52--6-41, 5247-41,
Б24841, 529-441, 52441041, 5241141, 52412441, 5241341, 52414441, 524-15-41, 5216-41, 52--17-1, 5241841, 52--19-41, 5242041, 524-21-41, 5222-41, 5223-41, 5224-41, 5242541, 5226-41, 524-27-41,
Б2я2841, 5229-41, 524-30-41, 5231-41, 524-32-41, 52--33-41, 52--34--41, 52--35-41, 524-36-41, 52--37-41,
Б2-3841, 5239441, 52-40, 5244141, 524241, 5244341, 524-44-41, 5244541, 5245-42-41,
Б2-4543-41, 5244541, 52453541, 5245-64-41, 52454741, 52454841, 52-45-9-41,
Б244541041, 52454111, 5245-1241, 5245-13-41, 52454141, 5245-15-41, 5245-16-11,
Б244541741, 52454181, 5245-19-41, 52452041, 52454211, 5245-2241, 5245-23-41,
Б2445-2441, 5244542541, 52452641, 52452741, 5245-28-41, 5245-2941, 52-45-30-1,
Б244543141, 52453241, 5245-3341, 5245-34-41, 52454354, 5245-36-41, 52-45-37-1,
Б2-453841, 52453941, 5245-40-41, 5245-41-41, 5245-4241, 5245-4341, 5245-44-41,
Б2-4641, 52464241, 5246-34-41, 5246-4441, 5246-55-41, 5246-66-41, 52--46-7-1, 52--46-8-1,
Б2-4649-41, 5246-10-41, 5246-11-41, 5246-12-41, 5246-1341, 5246-14-41, 52-46-15-1,
Б2-44641641, 52464174, 5246-18-41, 5246-19-41, 52464204, 52464211, 5246-22-41,
Б2-4642341, 52462441, 52462541, 5246-26-41, 52464274, 52-4642841, 52-46-29-1,
Б2-4643041, 5246-31-41, 5246-32-41, 5246-33-11, 5246-3441, 5246-35-41, 52-46-36-1,
Б2-4643741, 5246-3841, 5246-39-41, 5246-40-41, 52464411, 52464421, 52-46-43-1,
Б2-46-44441, 53-41, 5342-41, 53--3--1, 53--4-1, 53--5-1, 53--6--1, 53--7--1, 53--8--1, 53--9--1, 534-10-41, 534-11-41, 534-12-41, 534-13-41, 534-14-41, 534-15-41, 53--16--1, 553-17-41, 534-18-41, 534-19-41, 534-20-41, 5321-41, 534-22-41, 5342341, 534-24-41, 534-25-11, 534-26-41, 534-27-41, 534-28-11, 534-29-41, 53--30--1, 5331-41, 534-32-41, 53--33-41, 53--34--1, 53--35-41, 53--36--1, 53--37-41, 53-38--1, 53--39-41, 53--40-41, 5341-41, 534-42-41, 534-43-41, 534-44-41, 53--45-41, 534-45-21, 53--45--3-41, 53--45--4--1, 53--45--5-41, 60 53-45-6-1, 5345-71, 5345-84-41, 534-45-91, 53454101, 534-45411-1, 53-45-12-41,
53-4541341, 53-45-14-1, 534-45-15, 53-45-16-41, 53-45-17-1, 53-45-18-41, 53-45-19-1, 53-4542041, 53-45-21-441, 53452241, 5345-2341, 5345-2441, 53-4532541, 53-45-26-1, 53-4542741, 5345-28-41, 5345-2941, 553-45-30, 5345-31-41, 53-45-32-41, 53-45-33-1, 53-45-3441, 53-45-35-1, 53-45--36-41, 53-45-37-1, 53-45-38-41, 53-45-39-1, 53-45-40-1, 53-45-41-41, 5345-4241, 5345-4341, 5345-4441, 53446-ї1, 53463241, 5346-43-41, 53-4644-1, 5346-45-41, 53-46б-6-1, 5346-71, 5346-84-41, 534-46-91, 53-46-10-1, 53--46411-41, 53-46-12-41, 5346-13-41, 53-46-14-1, 5346-15-41, 53--46-16-1, 53-46-17--1, 53-46418-41, 53-46-19-41, 53-46420-41, 53-46-21-41, 53464221, 53-46-23-41, 53-46-24-41, 534642541, 53-4642641, 53-46-27-41, 5353-46-28, 53464294, 53-46-30-1, 53--46-31-1, 53463241, 53-46--3341, 53-46-34-1, 53-46-35-1, 53--46-36-1, 53-46-37-1, 53-46-38-1, 5346-3941, 53-46-4041, 53-46-41-41, 53-46-44241, 5346-43-41, 5346-44-11, 5441, 5442-41, 54341, 544441, 54541, 5466-41, 5487-41, 54841, 549441, 5441041, 54411-1, 5441241, 5441341, 54-14--41, 544-15-41, 5416-41, 544-17-41, 54--18--41, 54--19-41, 54--20-41, 544-21-41, 544-22-41, 542341, 5424-41, 542541, 5426-41, 5427-41, 5428-41, 544-29-41, 54--30--41, 544-31-41, 5432-41, 543341, 5434-41, 5435-41, 54--36-41, 544-37-41, 54--38-41, 54--39-41, 54-40--41, 544-41-41, 5442-41, 544341, 5444-41, 5444541, 54453421, 54445341, 5445441, 54345351, 5445641, 54345471, 54454841, 54454941, 5445-10-41, 5445-11-41, 54454121, 54-45-13-1, 54454141, 54454151, 5445-16-41, 5445-17-41, 54454181, 54454191, 5445-20-41, 54454211, 54452241, 54452341, 54452441, 54454251, 5445-2641, 5445-27-41, 54452841, 54452941, 5445-30-41, 5445-31-41, 54453241, 54453341, 5445-34-41, 544543541, 54453641, 5445-37-41, 5445-38-41, 5445-39-41, 5445-4041, 5445-41-41, 54454241, 54454341, 5445-44-41, 5446-41, 54346321, 5446-34-41, 5446-44-41, 54463541, 5446-64-41, 5446-74-41, 5446-84-41, 5446-94-41, 5446-10-41, 54-46-11-1, 54464121, 54464131, 5446-14-41, 5446-15-41, 54464161, 54464171, 5446-18-41, 54-464-19-41, 54464204, 54464214, 5446-2241, 54446423-41, 54464241, 54464-25-411, 54-4632641, 54464274, 54464284, 5446-2941, 5446-30-41, 5446-31-41, 54-46--32-41, 54-463341, 5446-34-41, 5446-35-41, 5446-36-41, 5446-37-41, 5446-38-41, 54-46--39--1, 54464401, 54464411, 54464241, 5444644341, 5446-4441, 551, 5542-41, 5543-41, 55-41, 558-541, 555-641, 55--7-1, 5548-41, 55-94, 5541041, 555-11-41, 554-12-41, 555-13-41, 55-14--1, 554-15-41, 55--16--41, 55--17--1, 55--18-41, 554-19-41, 5520-41, 554-21-41, 554-22-41, 555-23-41, 5524-11, 5525-44, 55--26-441, 554-27-41, 5528-41, 554-29-41, 55--30-4-1, 55--31--1, 55--32--1, 55--33--1, 55-34-1, 5535-41, 55-36--1, 55--37--1, 55-38--1, 55-39--41, 55--40--41, 55--41--1, 55--42--41, 55-43-41, 55-44-1, 55-4541, 55454241, 55454341, 5545-44-41, 55454541, 55-45-6-1, 55-45-7-1, 55-4548-41, 55-45-9-1, 55-45410-1, 5545-11-11, 55-454-412-1, 55-454-413-41, 55-45-14-1, 55-45-4154-41, 55-45-416-41, 55-45-417-41, 55-45-184-41, 55-45-19-41, 5545-2041, 55-45-21-41, 55-4532241, 55-452341, 55-45-241, 5545-2541, 5545-2641, 55-45-27-41, 5545-28-41, 55-452941, 55-45-30-41, 55-45-31-41, 55-45-32-41, 55-45-33-41, 55-45-34--1, 55-45-35-411, 55-45-3641, 55-45--37-1, 55-45-38-41, 55-45-39-41, 55-45-40-41, 55-45-41-1, 5545-42-41, 55-45-434-41, 5545-44-41, 55-46--1, 55-46--2--1, 55-46--3--1, 55--464-4-4--1, 55-46--5--41, 55-46--6--1, 55-46-47-41, 55-46-8-41, 55-46-9-1, 5546-10-11, 55-46-11-41, 55-46-12-41, 5546-13-41, 55-464-414-41, 55-46-15-41, 55-46-416-41, 55-46-17-41, 55-46-418-41, 55-46-19-1, 5546-20-41, 55-463421-41, 55-4642241, 55-46-2341, 55464241, 5546342541, 55-46426-41, 55-46427-1, 55-4632841, 55-46-2941, 55-46-30--41, 55-46-31-41, 55-46-32-41, 55-46-33-41, 55-46-34-1, 55-46--35-41, 55-46--36-41, 55-46-37-41, 55-46-38-41, 55-46-39-41, 55-46-40-41, 55-46-41--1, 55-46-442-41, 55-46-43-1, 55-46-44-1, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66-64, 66-65, 67, 68, 69, 70-69, 71, 72-71, 73 та 74;
У зазначеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення згідно з їхньою нумерацією, встановленою вище, при цьому "-" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуальні варіанти здійснення відділені комами. Інакше кажучи, "45-21", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 45), що залежить від варіанту здійснення 2), що залежить від варіанту здійснення 1), тобто варіант здійснення "45-2-1" відповідає фармацевтичній комбінації варіанту здійснення 1) додатково обмеженого ознаками варіантів здійснення 2) та 45).
Наведені у даний заявці визначення призначені для однакового застосування до об'єкта винаходу, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 74), та, вносячи необхідні зміни, по всьому опису та формулі винаходу, якщо не викладене чітко інше визначення забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Зрозуміло, що визначення або краще визначення терміну або виразу визначає та може замінити відповідний термін або вираз незалежно від (та у комбінації з) будь-якого визначення або кращого визначення будь-якого або всіх інших термінів бо або виразів, визначених у даному контексті.
Будь-яке посилання на активну речовину, яка визначена у будь-якому з варіантів здійснення від 1) до 74), слід розуміти як таку, що стосується також і фармацевтично прийнятних солей такої активної речовини, у міру необхідності та доцільності.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають необхідну біологічну активність предметної сполуки та проявляють мінімальні небажані токсикологічні ефекти. Такі солі включають неорганічні або органічні солі приєднання кислоти та/або основи, залежно від наявності основних та/або кислотних груп у сполуці, про яку йде мова. Для посилання див., наприклад, "Напароок ої Ріпаптасешііса! Зайв5. Ргорепіє5, ЗеІесноп апа Ов5е., Р.
Неїпгісп етапі, СатіМйе сх. ММептиїйй (Едвз.), УМіеу-мсй, 2008 апа "Рнаптасешіса! Зайв апа Со- сгувіа!в", Уопап Умошіег5 апа ис Оцеге (Еаз.), КЗС Рибіїпіпод, 2012.
Використовуваний у даній заявці термін "фармацевтична комбінація" відноситься до комбінації двох або більшої кількості, переважно двох, активних речовин, у якій активні речовини містяться у одній фармацевтичній композиції або у окремих фармацевтичних композиціях.
Використовуваний у даній заявці термін "активна речовина" відноситься до фармацевтично активного компоненту фармацевтичної композиції Приклади активних речовин, використовувані у даній заявці, у першій групі являють собою М-/1-(5-Ціано-піридин-2-ілметил)- 1Н-піразол-3-іл|-2-(4-(1-трифторметил-циклопропіл)-феніл|-ацетамід (СПОЛУКА 1), або його фармацевтично прийнятну сіль, та у другій групі - 5Н-дибензої|р, Чазепін-5о-карбоксамід (Карбамазепін), (К5)-3-етил-З-метил-піролідин-2,5-діон (Етосуксимід), 6-(2,3-дихлорфеніл)- 1,2,4-триазин-3,5-діамін (Ламотриджин), (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід (Леветирацетам), 10,11-дигідро-10-оксо-5Н-дибензі|р, Пазепін-5-карбоксамід (Окскарбазепін), 2-пропілпентанову кислоту (Вальпроєву кислоту), М-(5-сульфамоїл-1,3,4-тіадіазол-2-іллуацетамід (Ацетазоламід), (25)-2-(48)-2-оксо-4-пропілпіролідин-1-іл|!брутанамід (Бриварацетам), 7-хлор-1-метил-5-феніл- 1,5-бензодіазепін-2,4-діон (Клобазам), 5-(2-хлорфеніл)-7-нітро-1,3-дигідро-1,4-бензодіазепін-2- он (Клоназепам), (5)-10-ацетокси-10,11-дигідро-5Н-дибенз|Б, Чазепін-о-карбоксамід (Еслікарбазепіну ацетат), (З-карбамоїлокси-2-фенілпропіл)укарбамат (Фелбамат), 1- (амінометил)циклогексаноцтову кислоту (Габапентин), (К)-2-ацетамідо-М-бензил-3- метоксипропанамід (Лакосамід), 5-(2-ціанофеніл)-1"-феніл-2,3'-біпіридиніл-6(1'Н)-он
Зо (Перампанел), 5-етил-5-феніл-1,3-діазинан-2,4,6-трион (Фенобарбітал), 5,5- дифенілімідазолідин-2,4-діон (Фенітоїн), 2-(2-оксопіролідин-1-іл)яацетамід (Пірацетам), (35)-3- (амінометил)-о-метилгексанову кислоту (Прегабалін), 5-етил-5-феніл-1 ,З-діазинан-4,б-діон (Примідон), етил (2-аміно-4-((4-фторбензил)аміно)феніл)укарбамат (Ретигабін), 1-(2,6- дифторбензил)-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксамід (Руфінамід), (К5)-(Е)-4,4-диметил-1-
ІЗ,4(метилендіокси)-феніл|-1-пентен-З-юл (Стирипентол), /(3К)-1-І(4,4-біс(З-метил-2-тієніл)-3- бутен-1-іл|-3-піперидинкарбонову кислоту (Тіагабін), 2,3:4,5-біс-О-(1-метилетиліден)-В-ЮО- фруктопіранози сульфамат (Топірамат), (К5)-4-аміногексо-о-енову кислоту (Вігабатрин), або бензо|Ч|ізоксазол-3-ілметансульфонамід (Зонісамід), або його фармацевтично прийнятну сіль.
Для повної ясності "активна речовина, що має протиепілептичний ефект", являє собою активну речовину, яка може бути застосована для попередження/профілактики та/або лікування епілептичних нападів у пацієнта шляхом часткового або повного пригнічення клінічних або електрографічних ознак нападів.
Термін "одночасний" або "одночасно", якщо його використовують відносно введення активних речовин або фармацевтичних композицій, означає, що введення першої активної речовини (або першої фармацевтичної композиції, відповідно) усе ще триває, починається введення другої активної речовини (або другої фармацевтичної композиції відповідно).
Зокрема, термін "одночасний" або "одночасно" означає, що дві активні речовини (або дві фармацевтичні композиції відповідно) вводять у один і той же час, тобто з однаковим часом початку та закінчення, як, наприклад, у випадку введення двох активних речовин, що входять у одну фармацевтичну композицію.
Термін "послідовний" або "послідовно", якщо його використовують відносно введення активних речовин або фармацевтичних композицій, означає, що введення другої активної речовини (або другої фармацевтичної композиції, відповідно) починається менше ніж через одну годину після того, як було завершене введення першої активної речовини (або першої фармацевтичної композиції, відповідно).
Термін "окремий" або "окремо", якщо його використовують відносно введення активних речовин або фармацевтичних композицій, означає, що введення другої активної речовини (або другої фармацевтичної композиції, відповідно) починається через одну годину або більше (та приблизно до дванадцяти годин або приблизно до 24 годин) після того, як було завершено останнє попереднє введення першої активної речовини (або першої фармацевтичної композиції, відповідно).
Вираз "вводити у комбінації" або "для застосування у комбінації" означають одночасне, послідовне або роздільне, переважно послідовне, введення активних речовин або фармацевтичних композицій.
Використовуваний у даній заявці термін "шлях введення" відноситься до шляху, за яким активна речовина (наприклад, у формі фармацевтичної композиції у конкретній лікарській формі) попадає у організм. Активні речовини можуть бути введені ентеральним (особливо пероральним) або парентеральним введенням (включаючи місцеве застосування або інгаляцію). Прикладами лікарських форм, які можуть бути використані для введення активних речовин є таблетки, капсули, пігулки, гранули, порошки, розчини, суспензії, емульсії, ін'єктуємі водні або масляні розчини або суспензії, супозиторії, креми, гелі, вушні або очні краплі, спрей для носа, нашкірні пластири або аерозолі. Перевагу надають лікарським формам для перорального введення, таким як таблетки, капсули, пігулки, розчини або суспензії. У випадку, коли у окремих фармацевтичних композиціях містяться дві активні речовини, тоді зазначені розділені фармацевтичні композиції можна вводити тим самим або різними шляхами введення з використанням однакових або різних лікарських форм.
Одержання фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, який добре відомий будь-якому фахівцеві у даній галузі техніки (див., наприклад, Кептіпдіоп, Те Зсієпсе апа Ртгасіїсе ої Ріпаптасу, 21-6е видання (2005), частина 5, "Рпагтасешіса! Мапиїасіигіпд" (опубліковане І ірріпсой МУміШате 8 УМіКіп5Ї) за допомогою введення СПОЛУКИ 1 або її фармацевтично прийнятної солі та/або другої активної речовини, що має протиепілептичну дію, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 44), або її фармацевтично прийнятної солі, на вибір у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами у галенову лікарську форму разом із придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими носіями та, при бажанні, звичайними фармацевтичними допоміжними засобами.
Оптимальний режим дозування (тобто величина дози та частота приймання лікарського засобу) для кожної із двох активних речовин фармацевтичної комбінації відповідно до даного винаходу може варіюватися залежно від шляху введення, лікарської форми, виду підлягаючої
Зо лікуванню епілепсії, та окремої застосовуваної другої активної речовини. Крім того, доза та/або частота приймання лікарського засобу можуть відрізнятися на початковому етапі та на наступному етапі лікування для першої та/або другої активної речовини фармацевтичної комбінації. Звичайне лікування починають із низької дози, яку підвищують протягом періоду, який варіюється для кожного протиепілептичного препарату та продовжується підтримуючою дозою, яка звичайно адаптована для кожного пацієнта та повинна бути найнижчою дозою, що забезпечує відсутність нападів (Регисса Е еї аї. (2011) Тпе рпагтасоїодісаї! їгеайтепі ої еріїерзу іп адик5 |Фармакологічне лікування епілепсії у дорослих). І апсеї Мешцго!ї 10:446-456; Соідепрего
ММ (2010) Омеглем/ ої ЮОгид5 Овей Рог Еріерху апа беїгиге5 (Огляд лікарських засобів, використовуваних при епілепсії та нападах). Рпагтасу апа Тпегарешісв 35(7): 392-415). Краща підтримуюча доза для СПОЛУКИ 1 становить від 5 до 600 мг перорально один раз на добу, особливо від 10 до 400 мг (переважно від 20 до 400 мг) перорально один раз на добу, а саме від 10 до 200 мг (переважно від 40 до 200 мг) перорально один раз на добу.
Даний винахід також охоплює мічені ізотопами, особливо, "Н (дейтерій) мічені активні речовини, причому активні речовини ідентичні активним речовинам, які визначені у будь-якому з варіантів здійснення від 1) до 44), за винятком того, що один або більше атомів були замінені на атом, що має той самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно зустрічається у природі. Мічені ізотопами, особливо 2Н (дейтерій) мічені активні речовини та їх фармацевтично прийнятні солі включені у обсяг патентних претензій даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом "Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіврозпаду або знижених необхідних доз, або може привести до зниженого інгібування ферментів цитохрому Р450, у результаті чого, наприклад, поліпшується профіль безпеки.
У одному варіанті здійснення винаходу тільки одна із двох активних речовин фармацевтичної комбінації є міченою ізотопами. У кращому варіанті здійснення винаходу активні речовини не є міченими ізотопами, або одна активна речовина не є міченою ізотопами, а інша активна речовина є міченою тільки одним або декількома атомами дейтерію, або обидві активних речовини, кожна мічена тільки одним або декількома атомами дейтерію. У найбільш кращому варіанті здійснення активні речовини взагалі не є міченими ізотопами. Мічені ізотопами активні речовини можуть бути отримані за аналогією зі способами, описаними для немічених ізотопами активних речовин, але з використанням придатного ізотопного варіанту прийнятних реагентів або вихідних речовин.
Термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даний заявці відноситься до інтервалу, що простирається від Х мінус 10 95 від Х до Х плюс 10 95 від Х.
Експериментальна частина:
Одержання СПОЛУКИ 1:
СПОЛУКА 1 може бути отримана у відповідності з методикою, описаною у МО 2015/186056 або у БОЇ: 10.1021/ас5.|тедспет.7001236. (Вегепсоп 0. еї а!., У. Мед. Спет. (2017)).
Аудіогенна чутлива до нападів ювенільна мишача модель ОВА/2) з генералізованими тоніко-клонічними нападами
Інбредна лінія мишей ЮОВА/2) має підвищену загальну сприйнятливість до гострих генералізованих судомних нападів, викликаних як фармакологічними, електричними, так і ювенільними, слуховими подразниками. У віці від 17 до 28 днів (ювенільні) вони демонструють тоніко-клонічні судоми під впливом голосного звуку.
Використовували самців ювенільних мишей ОВА/2У (у віці 22-24 дні, з масою тіла від 6,6 до 14,5 г). Кожну мишу поміщали окремо у експозиційну камеру, купол з напівсферичного акрилового скла (діаметр. 50 см) усередині шумопоглинальної коробки. Після 60 секунд звикання слуховий подразник змішаного частотного звуку (15-20 кГц при 110 дБ) відтворювали з динаміка, розташованого у верхній центральній частині купола. Подразник застосовували протягом максимум 60 секунд або доти, поки миша не продемонструвала тонічне розгинання задніх кінцівок.
Звукоїзолююча коробка була оснащена світлом та системою камер для спостереження та реєстрації поведінкових нападів, класифікованих у такий спосіб: - фаза 0, немає відповіді - фаза 1, неконтрольовані судоми - фаза 2, клонус - фаза 3, тонічне розгинання задніх кінцівок.
Наприкінці експерименту всіх мишей умертвляли за допомогою інгаляції СОг для оцінки концентрації лікарських речовин у плазмі крові та у головному мозку, а також відсутності
Зо фармакокінетичної взаємодії. Коротко, кров брали із хвостової вени за допомогою шприца, попередньо заповненого ЕОТА (етилендіамінтетраоцтовою кислотою) у якості антикоагулянту, та центрифугували для одержання плазми (протягом 10 хвилин, при 4 "С та 5000 об./хвил. (оборотів на хвилину)). Брали зразки головного мозку та гомогенізували у одному об'ємі холодного фосфатного буферу (рН 7,4). Після екстракції метанолом, концентрації сполуки у плазмі та головному мозку визначали за допомогою рідинної хроматографії у комбінації з мас- спектрометрією.
Проводили різні експерименти ефективності комбінації. Три різні протиепілептичні препарати першої лінії (тобто вальпроєва кислота (МРА), леветирацетам (ІЕМ) або ламотриджин (ЇТ0)), які називаються нижче як протиепілептичні препарати (ПЕП)) використовували у комбінації з /М-(1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметил-циклопропіл)-феніл|І-ацетамідом (СПОЛУКА 1). Кожен експеримент складається з чотирьох груп лікування: 1. Лікарська основа (10 95 поліетиленгліколь 400 (РЕС400) / 90 95 метилцелюлоза (0,5 95 у воді; МСО,5 95)), за З години до впливу слухового подразника « лікарська основа, за 1 годину до впливу слухового подразника; 2. СПОЛУКА 1 (у 1095 РЕСАОО / 9095 МСО.5 95), за З години до впливу слухового подразника « лікарська основа, за 1 годину до впливу слухового подразника; 3. Лікарська основа, за З години до впливу слухового подразника ї- ПЕП (у 10 95 РЕС400 / 90 90 МСО.5 95), за 1 годину до впливу слухового подразника; та 4. СПОЛУКА 1 (у 1095 РЕСАОО / 9095 МСО0.5 95), за З години до впливу слухового подразника ї ПЕП (у 1095 РЕСАМОО / 9095 МСО.595), за 1 годину до впливу слухового подразника.
Результати експериментів щодо комбінованої ефективності з використанням СПОЛУКИ 1 та вальпроєвої кислоти (УРА) показані у Таблиці 1.
Таблиця 1:
Ефективність СПОЛУКИ 1, УРА або її комбінації у чутливих до аудіогенних нападів ювенільних мишей ОВА/2у), моделі генералізованих судомних нападів (п-:9-10/група) з відповідною концентрацією у головному мозку та плазмі.
Вид 0000 |Чутливі до аудіогенних нападів ювенільні миші ОВА/2.) (п-9-10
Шлунковий зонд, 5 мл/кг у 10 95 РЕСАОО / 90 95 МСО.5 925
Максимальна фаза нападів, яка спостерігається при впливі слухового
Оцінювання подразника. Дані показані як середні х Стандартна похибка середнього значення (ЗЕМ)
Тест Крускала-Уолліса з наступним спеціальним аналізом Данна:
Статистична дані "ра«е0,05,ра«0,01, и р « 0,001 м5. лікарська основа; д ЖжЖра0,05, Яр 001, НК р «0,01 м5. СПОЛУКА 1; в р0,05,--нра0,01, -- р « 0,001 м5. МРА
Група лікування лікарська |Сполука 1, 30 лікарська Сполука 1, 30 . основа мг/кг основа
Змінна мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська МРА, МРА, 30 мг/кг основа основа 30 мг/кг
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 52285487 51045375
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 30875297 31485296
Концентрація у головному мозку
МРА - загальна (нг/г) 12645399 1006:2-117
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 2302753609 19933521648
Група лікування лікарська (Сполука 1, 30 лікарська Сполука 1,
Змінна основа мг/кг основа 30 мг/кг ня ня ня ня лікарська лікарська МРА, МРА, основа основа 100 мг/кг 100 мг/кг
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 52335343 59845336
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 46215556 28195256
Концентрація у головному мозку
МРА - загальна (нг/г) 927822535 59482946
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 6814416868 6340053213 лікарська | Сполука 1, лікарська Сполука 1, змі основа 30 мг/кг основа 30 мг/кг мінна ня ня ня ня лікарська лікарська МРА, МРА, основа основа 200 мг/кг 200 мг/кг
Концентрація у головному мозку
ПОЛКИ. загальна (нг) 43875342 49944245
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 28325260 21085118
Концентрація у головному мозку
МРА - загальна (нг/г) 24746ж23564 27012756539
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 108600-9893 | 109520-11385 лікарська (Сполука 1,10) лікарська Сполука 1,
Змінна основа мг/кг основа 10 мг/кг ня ня ня ня лікарська лікарська МРА, МРА, основа основа 100 мг/кг 100 мг/кг
ВИ ВИ ВИ ТОНН я
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 1895475 20433178
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 11285298 710-480
Концентрація у головному мозку
МРА - загальна (нг/г) 1012452040 14628:22906
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 53690-4036 5727053762 лікарська | Сполука 1, лікарська Сполука 1, змі основа 10 мг/кг основа 10 мг/кг мінна ня ня ня ня лікарська лікарська МРА, МРА, основа основа 200 мг/кг 200 мг/кг . 1,352-0,3 0,850,3
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 14524104 1638552
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 21165175 11555573
Концентрація у головному мозку
МРА - загальна (нг/г) 44222514088 346944441
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 132578-10721 | 122640511703
Як видно з Таблиці 1, у ювенільних мишей ОВА/2г), комбінації СПОЛУКИ 1 з вальпроєвою кислотою показали синергетичний протиепілептичний ефект на індукований аудіогенний напад у порівнянні з ефектами, спостережуваними, коли лікарські засоби вводили окремо. Наприклад, комбінація частково ефективної дози СПОЛУКИ 1 (30 мг/кг, важкість нападу 2, що відповідає клонічному нападу) з неактивною дозою вальпроєвої кислоти (100 мг/кг, важкість нападу 3, що відповідає тонічному випрямленню задніх кінцівок) показала синергетичний протиепілептичний ефект та привела до повного пригнічення аудіогенно індукованих нападів. Синергетичний ефект не є результатом фармакокінетичної взаємодії, тому що концентрації у плазмі крові та у головному мозку СПОЛУКИ 1 та вальпроєвої кислоти були однаковими після введення сполуки окремо або у комбінації.
Результати експериментів щодо комбінованої ефективності з використанням СПОЛУКИ 1 та леветирацетаму (І ЕМ) показані у Таблиці 2.
Таблиця 2:
Ефективність СПОЛУКИ 1, Г ЕМ або їх комбінації у чутливих до аудіогенних нападів ювенільних мишей ОВА/2у), моделі генералізованих судомних нападів (п-:9-10/група) з відповідною концентрацією у головному мозку та плазмі
Вид |Чутливідоаудіогеннихнападівювенільнімиші ОВА/2(п-9-10).:/(К; ОО: цінювання й : : подразника. Дані показані як середні 5 ЗЕМ
Тест Крускала-Уолліса з наступним спеціальним аналізом Данна:
Статистичні дані "ра«005,ра«001, и р « 0,001 м5. лікарська основа; жре005, Яра 0,01, Я р «0,01 м5. СПОЛУКА 1; вр-0,05,--нраи0,01, -р «0,001 м5. ЕМ лікарська (Сполука 1, 30! лікарська Сполука 1, 30
Змінна основа мг/кг основа мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська І БУМ, ІЕМ, З мг/кг основа основа З мг/кг
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 50425385 59565330
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 44535283 45342224
Концентрація у головному мозку
ГЕМ - загальна (нг/г) 675-582 714559
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 1208576 1230-64
Група лікування лікарська (Сполука 1, 30) лікарська Сполука 1
Змінна основа мг/кг основа 30 мг/кг ' ня ня ня й лікарська лікарська І БУМ, ЦЕМ. 10 мг/кг основа основа 10 мг/кг '
Концентрація у головному мозку
ПОЛКИ. загальна (нг) 43705334 5Абвх533
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 44605322 41235315
Концентрація у головному мозку
ІЕМ - загальна (нг/г) 23075207 21495142
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 40075199 38775226
Група лікування лікарська (Сполука 1, 30| лікарська Сполука 1
Змінна основа мг/кг основа 30 г/кг ' ня ня ня й лікарська лікарська ІЇ ЕМ, ЕМ. 50 мг/кг основа основа 50 мг/кг '
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 46623215 46905399
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 41425178 37155351
Концентрація у головному мозку
ІЕМ - загальна (нг/г) 11318:1440 13484ж1379
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 2415652669 2620852403
Група лікування лікарська (Сполука 1,10) лікарська Сполука 1
Змінна основа мг/кг основа 10 г/кг ' ня ня ня й лікарська лікарська ІЇ ЕМ, основа основа 1 мг/кг СЕМ, 1 мг/кг
І 1,6--0,4
Фаза нападів 3,0-0,0 2,150,2 3,0-0,0 - й 4
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 1435455 19344100
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 13185577 1498-4112
Концентрація у головному мозку
ГЕМ - загальна (нг/г) 224120 310-534
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 541548 564542
Група лікування лікарська |Сполука 1,10| лікарська Сполука 1, . основа мг/кг основа
Змінна 10 мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська І БУМ, ІЕМ, З мг/кг основа основа З мг/кг
І 1,130,2
Фаза нападів 2,80,2 2,950 1 2,130,4 тк НЕ
Концентрація у головному мозку
ПОЛКИ. загальна (нг) 23793164 25173190
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 18585116 15982111
Концентрація у головному мозку
ГЕМ - загальна (нг/г) 677570 787539
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 1170553 1250553
Група лікування лікарська Сполука 1, 10) лікарська Сполука 1, . основа мг/кг основа
Змінна 10 мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська І БУМ, ІЕМ, 10 мг/кг основа основа 10 мг/кг
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 19653138 20263137
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 18945113 15862142
Концентрація у головному мозку
ІЕМ - загальна (нг/г) 21315267 25935169
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 45275473 57795232
Група лікування лікарська Сполука 1, лікарська Сполука 1, . основа 10 мг/кг основа
Змінна й й й 10 мг/кг - - ня лікарська лікарська ІЇ ЕМ, основа основа 50 мг/кг СЕМ, 50 мг/кг . 1,130,3 0,502
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 17433158 1811593
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 1785:186 17152124
Концентрація у головному мозку
ІЕМ - загальна (нг/г) 11098886 126225549
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 2650252814 27101031349
Як видно з Таблиці 2, у ювенільних мишей ОВА/2), комбінації СПОЛУКИ 1 з леветирацетамом показали синергетичний протиепілептичний ефект на індукований аудіогенний напад у порівнянні з ефектами, спостережуваними, коли лікарські засоби вводили окремо. Наприклад, комбінація неактивної дози СПОЛУКИ 1 (10 мг/кг, важкість нападу 3, яка відповідає тонічному випрямленню задніх кінцівок), а неактивна доза леветирацетаму (1 мг/кг, важкість нападу З, яка відповідає тонічному випрямленню задніх кінцівок) показала синергетичний протиепілептичний ефект та приводила до аудіогенно індукованих нападів зниженого ступеню важкості (1.6). Синергетичний ефект не є результатом фармакокінетичної взаємодії, тому що концентрації у плазмі крові та у головному мозку СПОЛУКИ 1 та І ЕМ були однаковими після введення сполук окремо або у комбінації.
Результати експериментів щодо комбінованої ефективності з використанням СПОЛУКИ 1 та ламотриджину (І ТО) показані у Таблиці 3.
Таблиця 3:
Ефективність СПОЛУКИ 1, І ТО або їх комбінації у чутливих до аудіогенних нападів ювенільних мишей ОВА/2у), моделі генералізованих судомних нападів (п-:9-10/група) з відповідною концентрацією у головному мозку та плазмі
Вид 0 |Чутливідоаудіогеннихнападівювенільнімиші ОВА/2(п-9-10).-:/(«И// З: цінювання й : : подразника. Дані показані як середні 5 5ЕМ
Тест Крускала-Уолліса з наступним спеціальним аналізом Данна:
Статистичні дані "рае005,р«001, р «0,001 м5. лікарська основа;
Жжр-005, Яр 0,01, Я р «0,01 м5. СПОЛУКА 1; з ра0,05,---нра0,01,---р «0,001 м5. І Та лікарська Сполука 1, 30) лікарська Сполука 1, 30
Змінна основа мг/кг основа мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська Іїта, І Те, З мг/кг основа основа З мг/кг
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 45584317 50325238
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 46525243 45505293
Концентрація у головному мозку
Іта - загальна (нг/г) 1491-4128 1367-4100
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 293527 284518
Група лікування това |і |оооова | столу,
Змінна 30 мг/кг шо шо ня й лікарська лікарська Іїта, І То, 10 мг/кг основа основа 10 мг/кг
Концентрація у головному мозку
ПОЛКИ. загальна (нг) 42244261 42605350
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 45565285 39655372
Концентрація у головному мозку
Іта - загальна (нг/г) 32625144 36585310
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 1203577 13325102
Група лікування лікарська |Сполука 1, 30| лікарська Сполука 1,
Змінна основа мг/кг основа 30 мг/кг ня ня ня й лікарська лікарська Іїта, І То, 30 мг/кг основа основа 30 мг/кг око мюе | ОУН
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 36183159 32863170
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 39685258 2915:150
Концентрація у головному мозку
Іта - загальна (нг/г) 88885248 85625853
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 35625165 27975475
Група лікування лікарська |Сполука 1, 10) лікарська Сполука 1,
Змінна основа мг/кг основа 10 мг/кг ня ня ня й лікарська лікарська Іїта, основа основа 10 мг/кг І-То, 10 мг/кг . 1,130,3 1,4530,3
Концентрація у головному мозку
ТполУкА - загальна (нг/г) 1197580 14204165
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 1522-1109 12865140
Концентрація у головному мозку
Іта - загальна (нг/г) 40545323 36875393
Концентрація у плазмі - загальна (нг/мл) 9305-77 859-101
Як видно з Таблиці 3, у ювенільних мишей ОВА/2у, комбінації СПОЛУКИ 1 з ламотриджином показали синергетичний протиепілептичний ефект на індукований аудіогенний напад у порівнянні з ефектами, спостережуваними, коли лікарські засоби вводили окремо. Наприклад, комбінація частково ефективної дози СПОЛУКИ 1 (30 мг/кг, важкість нападу 2, що відповідає клонічному нападу) та частково ефективної дози ламотриджину (З мг/кг, важкість нападу 2, що відповідає клонічному нападу) показала збільшений протиепілептичний ефект та привела до аудіогенно індукованих нападів зниженого ступеню важкості (1, що відповідає неконтрольованим судомам). Ефект не є результатом фармакокінетичної взаємодії, тому що концентрації у плазмі крові та у головному мозку СПОЛУКИ 1 та ламотриджину були однаковими після введення сполук окремо або у комбінації.
Фармацевтична композиція, що містить СПОЛУКУ 1:
Фармацевтичну композицію, що містить 10 мг СПОЛУКИ 1, готували у вигляді твердих желатинових капсул (350 мг), з використанням нижченаведених інгредієнтів: 5. й й Речовина, що сприяє кпс: капсула; МКЦ: мікрокристалічна целюлоза; ПВП: полівінілпіролідон
Тверді желатинові капсули можуть бути отримані у відповідності з наступним способом:
Просіювання внутрішньої фази (суміш МКЦ, маніту, повідону та кросповідону) за допомогою сита 800 мкм
Суміш А шейкерного міксеру Тигриаф (15 хвил. при 32 об./хвил.: Суміш В) об./хвил.) 6 |ПереносСумішіВуємкістьзрештою СумішіА(СумішС).Ї --/:(///ссС у об./хвил.) 8 |Пресування та грануляція на ситі 800 мкм шляхом роликового пресу (Міпі-Расіог) 9 |Перемішування за допомогою шейкерного міксеру Тигра (10 хвил. при 32 об./хвил.) допомогою сита 800 мкм та додавання до Суміші С
Суміш 0) уміші
Суміш А) Тигриїаф (2 хвил. при 32 об./хвил.: Суміш Е)
Claims (9)
1. Фармацевтична комбінація, яка містить перший активний інгредієнт, що являє собою М-(1-(5- ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл|-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та другий активний інгредієнт, вибраний з групи, що включає 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін, (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанамід, і 2- пропілпентанову кислоту, або фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з вищезгаданих сполук.
2. Фармацевтична комбінація за п. 1, у якій другий активний інгредієнт являє собою 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діамін або його фармацевтично прийнятну сіль.
3. Фармацевтична комбінація за п. 1, у якій другий активний інгредієнт являє собою (5)-2-(2- оксопіролідин-1-іл)бутанамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
4. Фармацевтична комбінація за п. 1, у якій другий активний інгредієнт являє собою 2- пропілпентанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
5. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-4, у якій перший та другий активні інгредієнти містяться у одній фармацевтичній композиції.
6. Фармацевтична комбінація за будь-яким з пп. 1-4, у якій перший та другий активні інгредієнти містяться у окремих фармацевтичних композиціях.
7. Застосування фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт М-ГП-(5-ціано- піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З3-іл|-2-(4-(1-трифторметилциклопропіл)-феніл|-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, де зазначена фармацевтична композиція призначена для введення у комбінації з другою фармацевтичною композицією, що містить як активний інгредієнт сполуку, вибрану з 6-(2,3- дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діаміну, (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)/бутанаміду або 2- пропіллплентанової кислоти або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.
8. Застосування фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт сполуку, вибрану з 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5-діаміну, (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)/бутанаміду або 2-пропілпентанової кислоти або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, де зазначена фармацевтична композиція призначена для введення у комбінації з другою фармацевтичною композицією, що містить як активний інгредієнт | М-П1-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1-трифторметилциклопропіл)- феніл|-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.
9. Набір, який складається з частин, що містять першу фармацевтичну композицію, яка містить Зо як активний інгредієнт М-11-(5-ціано-піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-З-іл|-2-(4-(1- трифторметилциклопропіл)-феніл|І-ацетамід або його фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач, та другу фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт сполуку, вибрану з 6-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-триазин-3,5- діаміну, (5)-2-(2-оксопіролідин-1-іл)бутанаміду або 2-пропіллентанової кислоти або її фармацевтично прийнятну сіль, та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2016081455 | 2016-12-16 | ||
| PCT/EP2017/082981 WO2018109152A1 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA124977C2 true UA124977C2 (uk) | 2021-12-22 |
Family
ID=60957267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201907419A UA124977C2 (uk) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Фармацевтична комбінація, яка містить блокатор кальцієвих каналів т-типу |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11213517B2 (uk) |
| EP (1) | EP3554490B1 (uk) |
| JP (2) | JP6931701B2 (uk) |
| KR (2) | KR20210065206A (uk) |
| CN (1) | CN110072521B (uk) |
| AU (2) | AU2017378092B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019011208A2 (uk) |
| CA (1) | CA3046846A1 (uk) |
| CL (1) | CL2019001628A1 (uk) |
| DK (1) | DK3554490T3 (uk) |
| EA (1) | EA201991428A1 (uk) |
| ES (1) | ES2908641T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20220463T1 (uk) |
| HU (1) | HUE058360T2 (uk) |
| IL (1) | IL267306B (uk) |
| LT (1) | LT3554490T (uk) |
| MA (1) | MA49114A (uk) |
| MX (1) | MX2019007117A (uk) |
| PH (1) | PH12019501314A1 (uk) |
| PL (1) | PL3554490T3 (uk) |
| PT (1) | PT3554490T (uk) |
| RS (1) | RS62980B1 (uk) |
| SA (1) | SA519401971B1 (uk) |
| SI (1) | SI3554490T1 (uk) |
| TW (1) | TWI808952B (uk) |
| UA (1) | UA124977C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018109152A1 (uk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| SG11201912881SA (en) | 2017-07-05 | 2020-01-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
| KR20220066252A (ko) | 2019-07-11 | 2022-05-24 | 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. | T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법 |
| WO2021123949A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
| JP2023524039A (ja) * | 2020-04-29 | 2023-06-08 | プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド | Ｔ型カルシウムチャネルモジュレーターを使用する方法 |
| WO2023240205A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Deuterated compounds |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409754A (en) | 1946-10-22 | Method for obtaining hydantoins | ||
| US2948718A (en) | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| US3121076A (en) | 1964-02-11 | Benzodiazepinones and processes | ||
| US1025872A (en) | 1911-09-06 | 1912-05-07 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Phenylethylbarbituric acid. |
| US2554816A (en) | 1950-04-04 | 1951-05-29 | American Cyanamid Co | Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof |
| US2884444A (en) | 1956-01-13 | 1959-04-28 | Carter Prod Inc | 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate |
| GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| US3984398A (en) | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| CH500196A (de) | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| BE795893A (fr) | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB1597796A (en) | 1978-05-15 | 1981-09-09 | Ici Ltd | Primidone preparation |
| CS234018B2 (en) | 1979-06-01 | 1985-03-14 | Wellcome Found | Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making |
| US4789680A (en) | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| CA2028782C (en) | 1989-11-07 | 2003-10-14 | Christian T. Goralski | Process for the production of vinyl-gaba |
| DE4200259A1 (de) | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| JP3056788B2 (ja) | 1994-06-24 | 2000-06-26 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法 |
| IT1285801B1 (it) | 1996-10-10 | 1998-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione dell'acido valproico |
| SK86699A3 (en) | 1996-12-23 | 2000-11-07 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
| WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
| EP1359911A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-12 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc |
| WO2002053160A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma ivb |
| ATE455104T1 (de) | 2001-11-01 | 2010-01-15 | Icagen Inc | Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz |
| AU2002359714B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| ES2292854T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-03-16 | MERCK & CO., INC. | Moduladores triazol sustituidos con heteroarilo del receptor-5 metabotropico de glumatamato. |
| SE0201658D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| WO2004089303A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| EP1613617A4 (en) | 2003-04-04 | 2009-02-18 | Merck & Co Inc | METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5 DIARYLSUBSTITUTED TRIAZOLE MODULATORS |
| US20040220170A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
| GB0328796D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Biofocus Plc | Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family |
| GEP20115305B (en) | 2004-08-18 | 2011-10-10 | Pfizer | Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, compositions containing them and using the same for treatment |
| DE602005013116D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-04-16 | Glaxo Group Ltd | Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten |
| GB0508463D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0508472D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| CA2634147A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Icagen, Inc. | Calcium channel antagonists |
| RU2008144571A (ru) | 2006-04-12 | 2010-05-20 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа |
| TW200812573A (en) * | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| BRPI0715531A2 (pt) | 2006-07-24 | 2014-06-24 | Hoffmann La Roche | Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto |
| US7902248B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxime glucokinase activators |
| US20110038850A1 (en) | 2007-01-05 | 2011-02-17 | Didier Bagnol | G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders |
| JP5478488B2 (ja) | 2007-06-20 | 2014-04-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤 |
| US20090030403A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Leyde Kent W | Methods and Systems for Attenuating the Tolerance Response to a Drug |
| CN101827832B (zh) | 2007-10-08 | 2014-05-07 | 阿德维纳斯治疗私人有限公司 | 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用 |
| JP5524071B2 (ja) | 2007-10-24 | 2014-06-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト |
| US20100216816A1 (en) | 2007-10-24 | 2010-08-26 | Barrow James C | Pyrazinyl amide-t type calcium channel antagonists |
| US20100249176A1 (en) | 2007-10-24 | 2010-09-30 | Barrow James C | Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists |
| WO2009118596A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Glenmark Pharmaceuticals, S. A. | Phthalimide derivatives as trpa1 modulators |
| JP2011516442A (ja) | 2008-04-04 | 2011-05-26 | ビオマリン アイジーエー リミテッド | 筋ジストロフィーを治療するための化合物 |
| US7951814B2 (en) | 2008-06-17 | 2011-05-31 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Quinazolinedione derivatives as TRPA1 modulators |
| MX2011006332A (es) | 2008-12-23 | 2011-06-27 | Abbott Lab | Compuestos antivirales. |
| WO2010073011A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Betagenon Ab | Compounds useful as medicaments |
| JP2012524755A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド |
| CA2763821A1 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Novartis Ag | 1h-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives |
| WO2011022315A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists |
| US8987310B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists |
| CA2782885A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP2530078A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thiazole derivative |
| EP2402327B1 (en) | 2010-06-29 | 2018-03-07 | Impetis Biosciences Ltd. | Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
| WO2012027322A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazole inhibitors of leukotriene production |
| KR20120063283A (ko) | 2010-12-07 | 2012-06-15 | 제일약품주식회사 | 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP2014510714A (ja) | 2011-01-18 | 2014-05-01 | グラクソ グループ リミテッド | レチガビンの製造方法 |
| UA107423C2 (uk) | 2011-03-07 | 2014-12-25 | Pfizer | Похідні фторопіридинону, що мають антибактеріальну активність |
| US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
| UY34200A (es) | 2011-07-21 | 2013-02-28 | Bayer Ip Gmbh | 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso |
| EP2747770A1 (en) * | 2011-08-26 | 2014-07-02 | BIAL - Portela & Cª S.A. | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine |
| US9006235B2 (en) | 2012-03-06 | 2015-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US9868748B2 (en) | 2013-05-01 | 2018-01-16 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ |
| AR096393A1 (es) | 2013-05-23 | 2015-12-30 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterocíclicos pesticidas |
| CN103948553A (zh) * | 2014-04-22 | 2014-07-30 | 青岛市中心医院 | 一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法 |
| KR101685993B1 (ko) | 2014-05-15 | 2016-12-13 | 한국과학기술연구원 | 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| NZ727818A (en) | 2014-06-03 | 2020-06-26 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers |
| MX367519B (es) | 2014-09-15 | 2019-08-26 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Compuestos triazolicos como bloqueadores de canales de calcio tipo t. |
| CA2975474C (en) | 2015-01-30 | 2023-06-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted triazoles and methods relating thereto |
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| SG11201912881SA (en) | 2017-07-05 | 2020-01-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
-
2017
- 2017-12-15 MX MX2019007117A patent/MX2019007117A/es unknown
- 2017-12-15 UA UAA201907419A patent/UA124977C2/uk unknown
- 2017-12-15 CN CN201780077634.9A patent/CN110072521B/zh active Active
- 2017-12-15 EP EP17828874.2A patent/EP3554490B1/en active Active
- 2017-12-15 KR KR1020217016074A patent/KR20210065206A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-12-15 EA EA201991428A patent/EA201991428A1/ru unknown
- 2017-12-15 TW TW106144086A patent/TWI808952B/zh active
- 2017-12-15 US US16/470,109 patent/US11213517B2/en active Active
- 2017-12-15 RS RS20220206A patent/RS62980B1/sr unknown
- 2017-12-15 KR KR1020197020391A patent/KR102296653B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-15 JP JP2019529147A patent/JP6931701B2/ja active Active
- 2017-12-15 SI SI201731106T patent/SI3554490T1/sl unknown
- 2017-12-15 HR HRP20220463TT patent/HRP20220463T1/hr unknown
- 2017-12-15 LT LTEPPCT/EP2017/082981T patent/LT3554490T/lt unknown
- 2017-12-15 HU HUE17828874A patent/HUE058360T2/hu unknown
- 2017-12-15 MA MA049114A patent/MA49114A/fr unknown
- 2017-12-15 PL PL17828874T patent/PL3554490T3/pl unknown
- 2017-12-15 IL IL267306A patent/IL267306B/en unknown
- 2017-12-15 ES ES17828874T patent/ES2908641T3/es active Active
- 2017-12-15 CA CA3046846A patent/CA3046846A1/en active Pending
- 2017-12-15 WO PCT/EP2017/082981 patent/WO2018109152A1/en unknown
- 2017-12-15 AU AU2017378092A patent/AU2017378092B2/en active Active
- 2017-12-15 PT PT178288742T patent/PT3554490T/pt unknown
- 2017-12-15 BR BR112019011208A patent/BR112019011208A2/pt active Search and Examination
- 2017-12-15 DK DK17828874.2T patent/DK3554490T3/da active
-
2019
- 2019-06-10 SA SA519401971A patent/SA519401971B1/ar unknown
- 2019-06-10 PH PH12019501314A patent/PH12019501314A1/en unknown
- 2019-06-13 CL CL2019001628A patent/CL2019001628A1/es unknown
-
2020
- 2020-07-07 JP JP2020116828A patent/JP7198792B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-18 AU AU2023282336A patent/AU2023282336A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA124977C2 (uk) | Фармацевтична комбінація, яка містить блокатор кальцієвих каналів т-типу | |
| JP2020073580A (ja) | 癲癇の治療におけるカンナビノイドの使用 | |
| Porter et al. | Retigabine | |
| JP2020152738A (ja) | 抗発作治療のためのａ１９−１４４、ａ２−７３およびある特定の抗コリンエステラーゼ阻害剤、組成物および方法 | |
| Cook et al. | Mechanisms of action of antiepileptic drugs | |
| Westmark et al. | Rescue of Fmr1KO phenotypes with mGluR5 inhibitors: MRZ-8456 versus AFQ-056 | |
| Tolou-Ghamari | Antiepileptic drugs (AEDs) polypharmacy could lead to buried pharmacokinetic interactions due to CYP450 | |
| CN116075302A (zh) | GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法 | |
| JP2024028984A (ja) | 化学療法誘発性の医原性疼痛の治療に使用するためのＣ５ａＲ阻害薬 | |
| UA125756C2 (uk) | Фармацевтична комбінація, що містить понесимод | |
| EP2311443A1 (en) | Pharmaceutical composition containing cannabinoid-receptor 2 antagonists | |
| Troupin et al. | Mephenytoin: a reappraisal | |
| Oosting et al. | Vilazodone does not inhibit sexual behavior in male rats in contrast to paroxetine: a role for 5-HT1A receptors? | |
| JP7265526B2 (ja) | てんかん治療剤 | |
| EA040556B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа | |
| Agbo et al. | Therapeutic efficacy of voltage-gated sodium channel inhibitors in epilepsy | |
| Asif | A review on antiepileptic drug and their uses, mechanism of actions, adverse effects and drug interaction | |
| Bourin et al. | A critical approach of the current treatment of anxiety disorders | |
| Verma et al. | Ezogabine: development and role in the management of epileptic seizures | |
| SK12962000A3 (sk) | Použitie antagonistu d1/d5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva | |
| EP2179735A1 (en) | Pharmaceutical composition combining lamotrigine and clonazepam, and use thereof for treating convulsive disorders and epileptic syndromes | |
| Chaudhry et al. | Newer Anti Epileptic Drugs | |
| Dzhala et al. | Treatment of neonatal seizures and other intractable epilepsies with cation-chloride co-transporter antagonists | |
| Reshma | Study on the Effect of Crocus Sativus L. Stigmas (Saffron) in Maximal Electro Shock and Pentylene Tetrazole Induced Seizures in Mice | |
| Garg et al. | Screening of some Semicarbazones as anticonvulsant agent |