SA519401971B1 - Tتركيبة صيدلانية تشتمل على مانع قناة كالسيوم من نوع - Google Patents
Tتركيبة صيدلانية تشتمل على مانع قناة كالسيوم من نوع Download PDFInfo
- Publication number
- SA519401971B1 SA519401971B1 SA519401971A SA519401971A SA519401971B1 SA 519401971 B1 SA519401971 B1 SA 519401971B1 SA 519401971 A SA519401971 A SA 519401971A SA 519401971 A SA519401971 A SA 519401971A SA 519401971 B1 SA519401971 B1 SA 519401971B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- acid
- acceptable salt
- phenyl
- pharmaceutically acceptable
- active ingredient
- Prior art date
Links
- 229940126495 T-type calcium channel blocker Drugs 0.000 title description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 86
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 131
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 44
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 claims description 7
- HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N Etiracetam Chemical compound CCC(C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N Amide-Pentanoic acid Natural products CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000511343 Chondrostoma nasus Species 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O.CCCC(N)=O XZOWIJDBQIHMFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 claims 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 10
- LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N N-[1-[(5-cyanopyridin-2-yl)methyl]pyrazol-3-yl]-2-[4-[1-(trifluoromethyl)cyclopropyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=NC=1)CN1N=C(C=C1)NC(CC1=CC=C(C=C1)C1(CC1)C(F)(F)F)=O LSYANGLAZUZYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 61
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 56
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 43
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 description 35
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 35
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 29
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 24
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- -1 (aminomethyl)cyclohexaneacetic acid (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound 0.000 description 23
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 22
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 20
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 20
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 19
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 17
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 17
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 17
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 16
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 16
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 16
- ZKNJEOBYOLUGKJ-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-2-pentenoic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)=CCC ZKNJEOBYOLUGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 15
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 15
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 15
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 14
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 14
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 13
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960003472 felbamate Drugs 0.000 description 13
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 13
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 13
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 13
- 229960003233 eslicarbazepine acetate Drugs 0.000 description 12
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N eslicarbazepine acetate Chemical compound CC(=O)O[C@H]1CC2=CC=CC=C2N(C(N)=O)C2=CC=CC=C12 QIALRBLEEWJACW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 11
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 11
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 11
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WFKCCMYKKDIYCI-UHFFFAOYSA-N C(C(CCC)CCC)(=O)O.C(CC)C(C(=O)O)=CCC Chemical compound C(C(CCC)CCC)(=O)O.C(CC)C(C(=O)O)=CCC WFKCCMYKKDIYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 229960003014 rufinamide Drugs 0.000 description 9
- POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N rufinamide Chemical compound N1=NC(C(=O)N)=CN1CC1=C(F)C=CC=C1F POGQSBRIGCQNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 7
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 description 6
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 6
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 5
- PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N perampanel Chemical compound O=C1C(C=2C(=CC=CC=2)C#N)=CC(C=2N=CC=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 PRMWGUBFXWROHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 5
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 5
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960001897 stiripentol Drugs 0.000 description 5
- IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N stiripentol Chemical compound CC(C)(C)C(O)\C=C\C1=CC=C2OCOC2=C1 IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 5
- FGZIYVRQEWPTMM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-methoxypropanamide Chemical compound COCC(C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 FGZIYVRQEWPTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001654 Drug Resistant Epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 229960005198 perampanel Drugs 0.000 description 4
- 210000002023 somite Anatomy 0.000 description 4
- ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CNC=C1 ZFXVFMBOFIEPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(2-methylsulfonylethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCCS(=O)(=O)C)C=CC=1 SHBHYINHXNTBRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 3
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 3
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N delta-hexenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC=C XUDOZULIAWNMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 201000008912 partial motor epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 3
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N D-fructopyranose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 2
- 238000011767 DBA/2J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 2
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000650804 Homo sapiens Semaphorin-3E Proteins 0.000 description 2
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100027752 Semaphorin-3E Human genes 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N (S)-MHD Chemical compound C1[C@H](O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 BMPDWHIDQYTSHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- OUTFDTGUYMRODV-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-ylmethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CC=1C=CON=1 OUTFDTGUYMRODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVMXWZXFBOANQ-UHFFFAOYSA-N 1-Penten-3-ol Chemical compound CCC(O)C=C VHVMXWZXFBOANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWZTNKTHNKHQH-UHFFFAOYSA-N 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]triazole Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1CN1N=NC=C1 BOWZTNKTHNKHQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 MPAFAYXEPQCBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARVHQLQXIHVIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminohex-5-enoic acid Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O.C=CC(N)CCC(O)=O WARVHQLQXIHVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000478345 Afer Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000189662 Calla Species 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 235000002918 Fraxinus excelsior Nutrition 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 101000740205 Homo sapiens Sal-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010071081 Idiopathic generalised epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 241000282842 Lama glama Species 0.000 description 1
- 201000006792 Lennox-Gastaut syndrome Diseases 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 102100037204 Sal-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 102000003691 T-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000030 T-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 241001227561 Valgus Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 208000028311 absence seizure Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002956 ash Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019994 cava Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000010520 ghee Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000003593 megakaryocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 210000003887 myelocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية pharmaceutical combination تشتمل على مكوّن فعّال active ingredient أول حيث يكون عبارة عن N-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-1H- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد N-[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide أو ملح مقبول صيدلانياً pharmaceutically acceptable salt منه ومكون فعّال ثاني حيث يكون له تأثير مضاد للصرع anti-epileptic effect، أو ملح مقبول صيدلانياً pharmaceutically acceptable salt منه.
Description
تركيبة صيدلانية تشتمل على مانع قناة كالسيوم من نوع T PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING A T-TYPE CALCIUM CHANNEL BLOCKER الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية pharmaceutical combination تشتمل على مكؤن Jad
active ingredient أول حيث يكون عبارة عن 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-
1- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد N-
[1-(5-Cyano-pyridin-2-ylmethyl)- 1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl- ~~ 5
pharmaceutically acceptable salt أو ملح مقبول صيدلانياً cyclopropyl)-phenyl]-acetamide
منه ومكون فعّال ثاني حيث يكون له تأثير مضاد للصرع anti-epileptic effect أو ملح مقبول
صيدلائياً منه.
تهدف يعتبر الصرع Epilepsy اضطراب في الدماغ brain disorder يتميز باستعداد دائم لتوليد 0 نويات seizures وبواسطة العواقب الحيوية؛ والمعرفية؛ والنفسية؛ والاجتماعية بهذه الحالة ) Berg
AT et al. (2011) New concepts in classification of the epilepsies: entering the 21st
Berg AT et al. (2010) Revised terminology and ‘century.
Epilepsia 52:1058-1062
concepts for organization of seizures and epilepsies: report of the ILAE Commission on
(Classification and Terminology, 2005-2009. Epilepsia 51:676-685 يعاني مرضى الصرع من نويات متكررة عفوية؛ والتي يمكن أن توجد أنماط ظاهرية مختلفة تتراوح من فترات قصيرة من
نقص الانتباه أو الهزات العضلية muscle jerks وحتى التشنجات convulsions الشديدة والممتدة.
تكون النويات عبارة عن أحداث عابرة بسبب النشاط العصبي neuronal activity غير الطبيعي؛ أو
المفرط أو المتزامن في الدماغ. يتم تصنيفها Lo) على هيئة نويات بؤرية Lexie focal seizures
تبقى مقتصرة على الشبكات في أحد أشباه الكريات أو كنويات معممة generalized seizures 0 (غياب»؛ رمع عضلي émyoclonic توتر رمعي ctonic clonic توترية وغير توترية (atonic عندما
تشترك بسرعة في الشبكات الموزعة بشكل bilaterally distributed networks (Al
العقاقير المضادة للصرع (AEDs) Anti-epileptic drugs إلى خفض نشاط النويات. تعمل
العقاقير المضادة للصرع المقبولة حالياً بشكل أساسي على قنوات الأيون ion channels المتعددة
K* «Nat «Ca’*) أو (Cr ؛ أنظمة متشابكة synaptic systems ومستقبلات أحماض أمينية
Cay يتم glial cells والخلايا الدبقية neurons على الخلايا العصبية amino-acid receptors العقاقير المضادة للصرع حالياً استنادًا بشكل أساسي إلى النظر في نوع (أنواع) نويات الشخص
Perucca E et al. (2011) The) والأدوية المشتركة comorbidities المصاحبة؛ وأمراضه المصاحبة
Franco V ‘pharmacological treatment of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456 et al. (2016) Challenges in the clinical development of new antiepileptic drugs. 5 (Pharmacol Res 103:95-104 ولكن العمر؛ والجنس» وإمكانية الإنجاب قد تم أخذها في الاعتبار. حتى اليوم لا توجد أي أدوات موثوقة للتنبؤ بالاستجابات السريرية لدى المريض المستقل. يتم إعطاء المرضى الذين تم تشخيصهم حديثاً واحدة من معالجة الخط الأول (مثل كاربامازيبين «Carbamazepine إيثوسوكسيميد «Ethosuximide لاموتريجين (Lamotrigine ليقيتيراسيتام «Levetiracetam 0 أوكسكاربازيبين «Oxcarbazepine فينيتوين <Phenytoin توبيرزمات (Topiramate حمض فالبرويك Valproic acid أو أملاح منها) مختارة بناءً على خصائص المرضى المستقلين. تبدأ المعالجة Bale بجرعة منخفضة low dose حيث يتم معايرتها خلال فترة تتغير لكل عقار drug يتم تهيئة جرعة الصيانة Maintenance dose نمطياً لكل مربض ويجب أن تكون عبارة عن الجرعة الأدنى التي توفر حرية النوية seizure يمكن زيادة هذه جرعة الحفظ Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment ( المختارة مبدثئياً عند تكرار النويات 5 سوف يبقى تقريباً 0 من مرضى (of epilepsy in adults. Lancet Neurol 10:446-456 الصرع البالغين على العلاج الأحادي monotherapy باستخدام العقار المضادة للصرع Anti- (AED) epileptic drug المبدئي الموصوف؛ مما يعني أنها تحقق تحرر من النوية بدون تأثيرات جانبية لا يمكن تحملها side effects ع101016001. بالنسبة للباقي « تتطلب 750 من المعالجة تهيئة 0 وبكون اختيار مشترك عبارة عن تجميع العقاقير المضادة للصرع. يمثل مرضى الصرع المقاومين للأدوية حوالي 730 من مجموعة الصرع epileptic population وتم تعريفها بواسطة الرابطة الدولية لمناهضة الصرع (ILAE) International League Against Epilepsy على أنها الفشل في تحقيق حرية الصرع بالرغم من التجارب الكافية لاثنين على الأقل من الجداول الزمنية للعقار المضادة للصرع المختارة والمتحملة بشكل مناسب» بمفردها أو في توليفة ( )2010( Kwan P et al. Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of 25 يأخذ معظم . (the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia 51:1069-1077 أو 4 عقاقير مضادة للصرع 3 2 refractory epilepsy المرضى الذين يعانون من الصرع المقاوم
يوجد؛ من الناحية coud) مختلفة. نظرًا لتوافر أكثر من 25 نوع عقار مضاد للصرع حالياً في النظرية؛ عدد كبير من التوليفات المحتملة. ويفسر هذا التوصية للعلاج المتعددة المعقول؛ أي
Brodie MJ et al. (2011) ( توليفة من العقاقير المضادة للصرع ذات خصائص دوائية مختلفة
Antiepileptic drug therapy: does mechanism of action matter? Epilepsy Behav 21:331-
Brodie MJ et al. (2011) Combining antiepileptic drugs - rational polytherapy? ¢341 5
Brodie MJ (2016) Pharmacological Treatment of Drug-Resistant ¢Seizure 20:369-375 في الواقع؛ تم . (Epilepsy in Adults: a Practical Guide. Curr Neurol Neurosci Rep 16:82 الأكثر نجاحاً باستخدام عقاقير ذات آليات تأثير combination therapy ملاحظة العلاج المجمع
Stephen LJ et al. (2012) Antiepileptic drug combinations - have newer agents ) مختلفة Brodie MJ (2016) ‘altered clinical outcomes? Epilepsy Res 98:194-198 0
Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults: a Practical Guide. sac lal فقد أظهر التحليل الاسترجاعي للأحداث cell ومع + (Curr Neurol Neurosci Rep 16:82 بيانات شاملة لعلاج العقار المضادة للصرع في مرضى مقاومين أن توليفة من أكثر من 2 عقار
Poolos NP et al. (2012) ( للمرضى ALS تكون في معظم الحالات غير مفيدة بشكل
Comparative efficacy of combination drug therapy in refractory epilepsy. Neurology 5 .(78:62-68 مهم signal transduction element عن عنصر تقل إشارة le (Ca) Calcium يكون الكالسيوم في الخلايا العصبية ويكون دخوله في الخلية منظم بإحكام بواسطة فئتين رئيسيتين من قنوات عع0118»: قنوات الكالسيوم المنشطة بالقفولطية gated calcium channels الكالسيوم ببواية قولطية والمنشطة بالفولطية المنخفضة (Rg P/Q NL أنواع tHVA) high-voltage activated العالية 0
Catterall WA et al. (2005) International Union ) (T النوع tLVA) low-voltage activated of Pharmacology. XLVI. Nomenclature and structure-function relationships of . (voltage-gated calcium channels. Pharmacol Rev 57:411-425 الوصف العام للاختراع بخواص T-type calcium channel 1 sal) "تم وصف ثلاث أنواع فرعية من قناة الكالسيوم 5
Lee JH et al. (1999) Cloning and ) Ca.3.3 5 06.3.2 فسيولوجية كهربية مختلفة: 3.1,ة0» expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel
Perez-Reyes E (2003) Molecular physiology of low- ¢family. J Neurosci 19:1912-1921
يتم التعبير عن ٠ (voltage-activated t-type calcium channels. Physiol Rev 83:117-161
Talley EM et al. (1999) Differential ) على نطاق واسع في الدماغ T قنوات الكالسيوم من النوع distribution of three members of a gene family encoding low voltage-activated (T-type) مستعلفي) حيث تلعب دوراً مهماً في التحكم بالإطلاق channels. J Neurosci 19:1895-1911 والتذبذبات القشرية الناتجة rhythmic neuronal burst firing الانفجاري العصبي المتناغم 5
Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in ) resultant thalamocortical oscillations
Lambert RC et al. (2014) The many ¢absence epilepsy. Pflugers Arch 466:719-734 . (faces of T-type calcium channels. Pflugers Arch 466:415-423 يمكن ملاحظة التذبذيات الناتجة عن قناة الكالسيوم من النوع 7 الشاذة أثناء نويات الصرع المعمم absence بالتحديد نويات غيبة (IGE) idiopathic generalized epilepsies مجهول السبب 0
Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium ) من البشر والحيوانات SS «seizures
Zamponi GW ‘channels and idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966 et al. (2010) Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch
Cheong E et al. (2014) T-type Ca(2+) channels in absence epilepsy. ¢460:395-403 .(Pflugers Arch 466:719-734 5 الذي يعبر عن النوع الفرعي mutations بالترافق مع هذه الملاحظات؛ تم تحديد طفرات في الجين من GAY) لدى الأطفال والصور absence epilepsy في مرضى مصابون بصرع الغيبة 2
Khosravani H et al. (2006) Voltage-gated calcium channels ) المعمم مجهول السبب & pall
Heron SE et al. (2007) tand idiopathic generalized epilepsies. Physiol Rev 86:941-966
Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associated with CACNAIH 0
Zamponi GW et al. (2010) Role of ‘functional variants. Ann Neurol 62:560-568
Eckle VS et al. ¢voltage-gated calcium channels in epilepsy. Pflugers Arch 460:395-403 (2014) Mechanisms by which a CACNAI1H mutation in epilepsy patients increases تزيد العديد من هذه الطفرات من النشاط (seizure susceptibility. J Physiol 592:795-809 الجوهري للقنوات» حيث تزيد الأخرى من حركة الانتقال داخل الخلية بالقنوات إلى غشاء البلازما 5 مساعلة». وتكون currents من تيارات الكالسيوم lad معظم الطفرات plasma membrane المباشرة لذلك هي الاهتياج في الأعصاب التي تظهر نشاط انفجاري محسن؛ بالتالي dal
المساهمة في توليد تفريغات صرعية epileptiform discharges تؤكد zl قوارض مختلفة أهمية نوع قناة =A Cay3.2 . في نماذج جرذان وراثية للصرع الذي يشبه الغيبة غير المقصود ¢(GAERS, Genetic Absence Epilepsy in Rats from Strasbourg; WAG/RI)) تم تسجيل طفرة اكتساب وظيفة لجين نوع 2 ( Powell KL et al. (2009) A 0.3.2 T-type calcium channel point mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates 5 with seizure expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380( بالإضافة إلى مستويات مرتفعة من حمض نووى رببوزىق مرسل Messenger (mRNA) Ribonucleic acid 2.3.2؛ وتيارات كالسيوم من T-type calcium currents 1 sill زائدة ) Tsakiridou E et al. (1995) Selective increase in T-type calcium conductance of ¢reticular thalamic neurons in a rat model of absence epilepsy. J Neurosci 15:3110-3117 0 Talley EM et al. (2000) Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in a ¢genetic model of absence epilepsy in the rat. Brain Res Mol Brain Res 75:159-165 Broicher T et al. (2008) Correlation of T-channel coding gene expression, IT, and the low threshold Ca2+ spike in the thalamus of a rat model of absence epilepsy. Mol Cell Neurosci 39:384-399; Powell KL et al. (2009) A Ca,3.2 T-type calcium channel point 5 mutation has splice-variant-specific effects on function and segregates with seizure ٠ (expression in a polygenic rat model of absence epilepsy. J Neurosci 29:371-380 تم وصف أمراض بالقناة channelopathies مكتسبة تشارك في الاستبدالات طويلة المدى في قنوات 2 مهادية أيضاً لنموذج فأري لصرع الفحص الصدغي Graef JD) temporal lobe epilepsy et al. (2009) An acquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+ channels after 0 . (status epilepticus. J Neurosci 29:4430-4441 تريط سلالات أدلة متعددة الطفرات في النوع الفرعي 08.3.1 بالصرع في البشر وفي نماذج حيوانات قوارض. تم اكتشاف الاختلافات الوراثية في مرضى مصابون بالصرع بالرمع العضلي صورة أخرى من الصرع المعمم مجهول السبب juvenile myoclonic epilepsy الأحداث gal
Lory P et al. (2010) Calcium channelopathies in inherited neurological disorders: ) 25 يؤدي ٠ (Relevance to drug screening for aquired channel disorders. IDrugs 13:467-471 bilateral التعبير الوراثي الزائد لقنوات 6.3.1 في فئران إلى نويات قشرية ثنئاية الجانب متكررة
Ernst WL et al. (2009) Genetic enhancement of thalamocortical ) cortical seizures network activity by elevating alpha 1g-mediated low-voltage-activated calcium current
Ca3.1 وتم حماية فئران معطلة (induces pure absence epilepsy. J Neurosci 29:1615-1625 0
Kim D et al. (2001) Lack of the burst firing of thalamocortical relay ( من نويات الغيبة neurons and resistance to absence seizures in mice lacking alpha (1G) T-type Ca(2+)
Song 1 et al. (2004) Role of the alphalG T-type calcium ¢channels. Neuron 31:35-45 . (channel in spontaneous absence seizures in mutant mice. J Neurosci 24:5249-5257 على نحو غير متوقع تم اكتشاف أن 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- 5 بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد تظهر generalized tonic- في نموذج فأري لنويات توترية رمعية معممة synergistic effect تأثير تأزري عند الإعطاء بالترافق مع العقاقير المضادة للصرع الحالية. clonic seizures 0 1) في تجسيد أول يتعلق الاختراع الحالي بتركيبة صيدلانية تشتمل على مكوّن فعّال أول حيث يكون عبارة عن 13-[1-(5- سيانو = بيريدين -2- يل ميثيل)-131- بيرازول -3- يل]-2-[4- (1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد (يشار له أيضاً في هذه الوثيقة فيما يلي ب "المركب 1) أو ملح مقبول صيدلانياً منه ومكون فعّال ثاني حيث يكون له تأثير مضاد للصرع canti-epileptic effect أو ملح مقبول صيدلانياً منه. يكون المركب 1 عبارة عن مانع قناة كالسيوم ثلاثي من نوع 1 triple T-type calcium channel blocker انتقائي ومتوفر عبر الفم؛ أي يعيق المركب 1 الثلاث أنواع الفرعية من قناة الكالسيوم النوع T وهي 00.3.1» 0,3.2© و08.3.3. تم وصف المركب 1 بأنه مفيداً في منع/ الوقاية و/ أو معالجة أمراض أو اضطرابات حيث تشارك قنوات الكالسيوم T وبصفة خاصة في معالجة الصرع (البراءة الدولية 2015/186056). يمكن تحضير المركب 1 وفقاً للإجراء كما هو موصوف في 0 البراءة الدولية 2015/186056. يكون من المفهوم أن الاختراع الحالي يشتمل على المركب 1 في أي صورة بما في ذلك الصور غير المتبلرة بالإضافة إلى الصور البلورية من المركب 1. يكون من المفهوم أيضاً أن الصور البلورية من المركب 1 تشتمل على كل أنواع الصور البلورية من المركب 1 بما في ذلك الصور غير المبلرة من الجزيء البسيط الذوابات والهيدرات ¢ والأملاح الجزيئية والبلووات المشتركة vie) 5 يكون نفس الجزيء قابل للبلمرة المشتركة باستخدام مشكلات بلورية مشتركة co-crystal formers مختلفة) بشرط أن تكون مناسبة للإعطاء الصيدلاني.
2) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون
SH- أزيبين -5- كريوكساميد [fb] الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو JA (كاريامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين dibenzo[b,flazepine-5-carboxamide -2؛ 5- دايون (RS)-3-ethyl-3-methyl-pyrrolidine-2,5-dione (إيثوسوكسيميد)؛ 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترإايازين -3؛ 5- داي أمين 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2.4- triazine-3,5-diamine (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد -9-2) (2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide (لبقيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -15]- بنز [f <b] أزيبين -5- كريوكساميد 10,11-dihydro-10-ox0-5H-dibenz[b.flazepine-5- carboxamide (أوكسكاربازيبين) حمض 2- Jug pn بنتانويك 2-propylpentanoic acid (حمض ثالبرويك)؛ =5)=N سلفامويل I= 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد N-(5-sulfamoyl- 1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide (أسيتازولاميد ¢(Acetazolamide (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروييل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (28)-2-[(4R)-2-0x0-4-propylpyrrolidin-1- yl]butanamide (بربقاراسيتام ¢(Brivaracetam 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزيبين -2؛ 4- دايون 7-chloro- 1-methyl-5-phenyl-1,5-benzodiazepine-2,4-dione 5 (كلويازام ¢(Clobazam 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو l= 4- بنزو داي oul -2- أون 5-(2-chlorophenyl)-7-nitro-1,3-dihydro- 1,4-benzodiazepin-2-one (كلوتازييام «(Clonazepam (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز [f <b] Owl -5- كريوكساميد (S)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,flazepine-5- -2- كربامويل أوكسي -3( «(Eslicarbazepine acetate (إسليكاربازيبين أسيتات carboxamide 0 فينيل بروييل) كريامات (3-carbamoyloxy-2-phenylpropyl) carbamate (فيلبامات ¢(Felbamate حمض 1 -(أمينو مينيل) J هكسان أسيتك -1 -17- أسيتاميدو -2-)8( «(Gabapentin (جابابينتين (aminomethyl)cyclohexaneacetic acid (R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد -)111(6- سيانو فينيل)-1- فينيل -2 3-باي بيريدينيل -2(-5 ¢(Lacosamide (لاكوزاميد أون 5'-(2-cyanophenyl)-1'-phenyl-2,3-bipyridinyl-6'(1'H)-one (بيرامباتيل ¢(Perampanel J_&) -5 -5- فينيل -1( 3- داي أزبنان =2 4 6- تراليون 5-ethyl-5-phenyl-1,3-
diazinane-2,4,6-trione (فينوياربيتال «(Phenobarbital 5« 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون 5.5-diphenylimidazolidine-2,4-dione (فينيتوين «(Phenytoin 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)acetamide (بيرأاسيتام «(Piracetam حمض (53)-3- (أمينو ميقيل)-5- J fue هكسانويك (35)-3-(aminomethyl)-5- methylhexanoic acid 5 (بريجابالين «(Pregabalin 5- إيثيل -5- فينيل «I= 3- داي أزينان - 4« 6- دايون S-ethyl-5-phenyl-1,3-diazinane-4,6-dione (بريميدون Jl ¢(Primidone (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات ethyl (2-amino-4-((4- fluorobenzyl)amino)phenyl)carbamate (ريتيجابين ¢(Retigabine 1-(2» 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-
4-carboxamide 0 (روفيناميد 4=(E)—(RS) ¢(Rufinamide 4- داي ميقيل -1-[3؛ 4(ميفلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- أول (RS)-(E)-4,4-dimethyl-1-[3.4(methylenedioxy)- phenyl]-1-penten-3-ol (ستيريبينتول «(Stiripentol حمض 4]-1-(R3) 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (3R)-1-[4.4-bis(3-methyl-2- thienyl)-3-buten-1-yl]-3-piperidinecarboxylic acid (تياجابين «(Tiagabine 2 3: 4 5-
5 بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات 2.3:4,5-bis-O-(1- methylethylidene)-B-D-fructopyranose sulfamate (توبيرامات «(Topiramate حمض —(RS) 4- أمينو هكس -- 5- إنويك (RS)-4-aminohex-5-enoic acid (قيجاباترين «(Vigabatrin وينزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد benzo[d]isoxazol-3-ylmethanesulfonamide (زونيساميد (Zonisamide ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره.
20 يتم وصف كاربامازيبين (115- داي بنزو [F eb] أزيبين -5- كريوكساميد) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية والنويات الرمعية التوترية (tonic clonic seizures تكون تركيبات صيدلانية Pharmaceutical compositions تشتمل على كاريامازيبين متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ctablets مضغات cchewtabs معلقات suspensions وتحاميل suppositories تكون الأقراص متاحة أيضاً في صورة إطلاق مستمر. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم
25 لبالغ 600 إلى 2000 مجم ونمطياً تعطى في 2 إلى 4 جرعات. يمكن تحضير كاريامازيبين وفقاً
للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية
2.948.718
يتم وصف (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين =2 5- دايون (إيثوسوكسيميد) بأنه فال
لمعالجة نويات غيبة. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على إيتوسوكسيميد متاحة في صور جرعة مختلفة مثل كبسولات capsules أو أشرية 5ز«ره. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم
للبالغ 750 إلى 1500 مجم ونمطياً تعطى في 2 أو 3 جرعات. يمكن تحضير إيثوسوكسيميد وفقاً
للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في Sircar SSG (1927), J.
.Chem.
Soc. 1252-1256
يتم وصف 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين =3 5- داي أمين (لاموتريجين)
0 بأنه Jas لمعالجة النويات البؤرية والنويات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على لاموتريجين متاحة في صور جرعة مختلفة (ic أقراص وأقراص قابلة للتشتت .dispersible tablets يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 100 إلى 400 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو 2 جرعة. (Sa تحضير لاموتريجين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأوروبية 0021121.
5 يتم وصف (58)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية؛ النويات الرمعية التوترية ونوبات رمعية قلبية myoclonic seizures تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على ليقيتيراسيتام متاحة في صور جرعة مختلفة Jie أقراص ومحاليل عبر الفم. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 1000 إلى 3000 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير ليفيتيراسيتام وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم
0 وصفه في البراءة الأمريكية 4.943.639. يتم وصف 10( 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) بأنه فغّال لمعالجة النوبيات البؤرية ونويات معممة ثانوية | secondarily seizures ل1286ل880©2. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على أوكس كاربازيبين متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومعلقات عبر الفم. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ
5 1200 إلى 2400 مجم ونمطياً تعطى في 2 أو 3 جرعات. يمكن تحضير أوكسكاربازيبين وفقاً
للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 3.642.775 يتم وصف حمض 2- dug p بنتانويك (حمض فالبرويك) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية؛ النويات الرمعية التوترية ونويات غيبة. يكون من المفهوم أن صوديوم قالبروات sodium valproate يكون عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً مفضل من حمض قالبرويك. يكون من المفهوم Lad أن أيض إشارة إلى "حمض فالبرويك أو ملح مقبول صيدلانياً "ate تشير إلى حمض فالبرويك؛ إلى ملح مقبول صيدلانياً من حمض lig pls (بصفة خاصة صوديوم فالبروات) وإلى خليط من حمض فالبرويك وملح مقبول صيدلانياً من حمض فالبرويك Jie بصفة خاصة خليط من حمض فالبرويك وصوديوم قالبروات (بشكل ملحوظ خليط في نسبة 1: 1 مولارية: داي قالبروكس صوديوم divalproex sodium 0 فالبروات شبه صوديوم (Valproate semisodium تكون تركيبات صيدلانية Jad على حمض فالبروبك و/ أو صوديوم قالبروات متاحة في صور جرعة مختلفة Jie أقراص؛ أقراص قابلة للطحن؛ سوائل وأشرية؛ تكون أقراص وحبيبات متاحة أيضاً في صورة إطلاق مستمر. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 400 إلى 2000 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو 2 جرعة. يمكن تحضير حمض قالبرويك وصوديوم فالبروات وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ 5 على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة اللأوروبية 0835859. يتم وصف 17-(5- سلفامويل (l= 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية؛ النوبات الرمعية التوترية ونويات غيبة. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على أسيتازولاميد متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومسحوق؛ تكون كبسولات متاحة في صورة إطلاق مستمر. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 250 إلى 1000 مجم 0 ونمطياً تعطى في 2 أو 3 جرعات. يمكن تحضير أسيتازولاميد وفقاً للإجراءات المعروفة في (Jal على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 2.554.816. يتم وصف (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريغاراسيتام) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على بربفاراسيتام متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 50 5 إلى 200 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير بربقاراسيتام وفقاً للإجراءات المعروفة في
المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في ,47 Kenda BM et al. (2004), J.
Med.
Chem.,
.530-549
يتم وصف 7- كلورو -1- ميقيل -5- فينيل (I= 5- بنزو داي أزببين =2 4- دايون
(كلويازام) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية والنوبات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على كلويازام متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومعلقات. يكون متوسط الجرعة
الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 20 إلى 60 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو 2 جرعة. يمكن تحضير
كلويازام وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال» على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية
.3.984.398
يتم وصف 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي أزيبين -2-
0 أون (كلونازيبام) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية؛ Lgl الرمعية التوترية؛ نويات رمعية قلبية ونويات غيبة. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على كلونازيبام متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 1 إلى 4 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير كلونازيبام وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 3.121.076.
5 يتم وصف (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على إسليكاربازيبين أسيتات متاحة على هيئة أقراص. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 800 إلى 1200 مجم ونمطياً تعطى في 1 جرعة. يمكن تحضير إسليكاريازيبين أسيتات وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في
0 البراءة الدولية 2007/012793. يتم وصف (3- كريامويل أوكسي -2- فينيل بروييل) كزيامات (فيلبامات) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية والنويات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على فيلبامات متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومعلقات. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 0 إلى 3600 مجم ونمطياً تعطى في 3 أو 4 جرعات. يمكن تحضير فيلبامات وفقاً
5 للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة اللأمريكية 2.884.444
يتم وصف حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين) بأنه فعّال لمعالجة Sls البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على جابابينتين متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص؛ كبسولات ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 1800 إلى 0 مجم ونمطياً تعطى في 3 جرعات. يمكن تحضير جابابينتين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 4.024.175. يتم وصف (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروباناميد (لاكوزاميد) بأنه فعّال لمعالجة النوبات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على لاكوزاميد متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص» dallas وأشرية. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 200 إلى 400 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير لاكوزاميد وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في -1907 ,39 Choi D et al. (1996), J.
Med.
Chem., 1916. يتم وصف 5-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل 2 $3 بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل) بأنه فال لمعالجة النوبات البؤرية والنويات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على بيرامبانيل متاحة على هيئة أقراص. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 4 إلى 5 12 مجم ونمطياً تعطى في 1 جرعة. يمكن تحضير بيرامبانيل وفقاً للإجراءات المعروفة في (Jal على سبيل المثال كما تم وصفه في ,)55(23 Hibi S et al. (2012), J.
Med.
Chem., 10584-0. يتم وصف 5- إيثيل -5- فينيل (d= 3- داي أزينان -2 4؛ 6- ترايون (فينوباربيتال) ashy فعّال لمعالجة النوبات البؤرية والنوبات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على 0 فينوباربيتال متاحة في صور جرعة مختلفة Jie أقراص ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 30 إلى 180 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير فينوباربيتال وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال» على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 1.025.872 يتم وصف 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين) بأنه فعّال لمعالجة النويات 5 البؤرية والنويات الرمعية التوترية. يكون من المفهوم أن فينيتوين صوديوم Phenytoin sodium هو ملح مقبول صيدلانياً مفضل من فينيتوين. يكون من المفهوم أيضاً أن أيض إشارة إلى " فينيتوين
أو ملح مقبول صيدلانياً منه " تشير إلى فينيتوين (My ملح مقبول صيدلانياً من فينيتوين (بصفة
خاصة فينيتوين صوديوم). تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على فينيتوين أو فينيتوين صوديوم
متاحة في صور جرعة مختلفة Jie أقراص؛ أقراص قابلة للمضغ؛ كبسولات؛ محاليل ومعلقات.
يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 150 إلى 500 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو
2 جرعة. يمكن تحضير فينيتوين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم
وصفه في البراءة الأمريكية 2.409.754.
يتم وصف 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام) بأنه Jad لمعالجة نويات
رمعية قلبية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على بيراسيتام متاحة في صور جرعة مختلفة مثل
أقراص ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 7.2 إلى 24 مجم ونمطياً 0 تعطى في 2 أو 3 جرعات. يمكن تحضير بيراسيتام وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على
سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأمريكية 3.459.838.
يتم وصف حمض (53)-3-(أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين) بأنه Jad لمعالجة
النويات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على بريجابالين متاحة في صور جرعة مختلفة
مثل كبسولات ومحاليل. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 300 إلى 600 مجم 5 ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير بريجابالين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على
‘Hoekstra et al., Org.
Process Res.
Dev. 1997, 1, 26-38 سبيل المثال كما تم وصفه في
يتم وصف 5- Ji) -5- فينيل (I= 3- داي أزينان d= 6- دايون ashy (Gamay) فال
لمعالجة النويات البؤرية والنويات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على بريميدون
متاحة على هيئة أقراص. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 500 إلى 1500 0 مجم ونمطياً تعطى في 2 إلى 4 جرعات. يمكن تحضير بريميدون وفقاً للإجراءات المعروفة في
المجال» على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة البريطانية 1597796.
يتم وصف إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كربامات (ريتيجابين) بأنه Jd
لمعالجة النويات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على ريتيجابين متاحة على هيئة أقراص.
يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 900 إلى 1200 مجم ونمطياً تعطى في 3 5 جرعات. يمكن تحضير ربتيجابين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم
وصفه في البراءة الأمريكية 5384330 أو في البراءة الدولية 2012/098075.
يتم وصف 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-141» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد) بأنه فعّال لمعالجة نويات مرتبطة بمتلازمة Lennox-Gastaut تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على روفيناميد متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص ومعلقات. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 200 إلى 3600 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير روفيناميد وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة اللأمريكية 0 يتم وصف (825)-(8)-4؛ 4- داي ميثيل -1-[3؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]|-1- بنتين -3- أول (ستيريبينتول) بأنه فعّال لمعالجة النويات الرمعية التوترية في صرع الرمع العضلي الشديد في الأطفال SMEI) severe myoclonic epilepsy in infancy أو متلازمة e835. (Dravet تركيبات 0 صيدلانية تشتمل على ستيريبينتول متاحة في صور جرعة مختلفة مثل كبسولات ومسحوق. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ حتى 50 مجم/ كجم ونمطياً تعطى في 2 أو 3 جرعات. يمكن تحضير ستيريبينتول وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الدنماركية 2308494. يتم وصف حمض 4]-1-(R3) 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- 5 بيبريدين كربوكسيليك (تياجابين) al فعّال لمعالجة النويات البؤرية. يكون من المفهوم أن حمض (3ع)-41-1 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كربوكسيليك هيدرو كلوريد (3R)-1-[4,4-bis(3-methyl-2-thienyl)-3-buten-1-yl]-3-piperidinecarboxylic acid hydrochloride يكون عبارة عن ملح مقبول صيدلانياً مفضل من تياجابين. يكون من المفهوم أيضاً أن أيض إشارة إلى " حمض (83)-41-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين 0 -1- يل]-3- بيبريدين كربوكسيليك أو ملح مقبول صيدلائياً منه " تشير إلى حمض (83)-1- ]4 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كربوكسيليك وإلى ملح مقبول صيدلانياً من حمض (83)-4[1-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كربوكسيليك (بصفة خاصة حمض (83)-4[1-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك هيدرو كلوريد). تكون تركيبات صيدلانية 5 تشتمل على حمض (83)-41-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك و/ أو حمض (83)-41-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين
-1- يل]-3- بيبريدين كربوكسيليك هيدرو كلوريد متاحة على هيئة أقراص. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 30 إلى 45 مجم ونمطياً تعطى في 1 إلى 3 جرعات. يمكن تحضير حمض (83)-41-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك وحمض (83)-1-[4؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك هيدرو كلوريد وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في 1716 ,)36(12 ,1993 -Andersen et al., J.
Med.
Chem. يتم وصف 2 3: ¢4 5- بيس-0-(1- Jive إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات) aly فعّال لمعالجة النويات البؤرية والنويات الرمعية التوترية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على توبيرامات متاحة في صور جرعة مختلفة مثل أقراص وكبسولات. يكون متوسط 0 الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 200 إلى 400 مجم ونمطياً تعطى في 2 جرعة. يمكن تحضير توبيرامات وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في .Maryanoff et al., J.
Med.
Chem. 1987, 30(5), 880 يتم وصف حمض (85)-4- أمينو هكس -5-إنويك (فيجاباترين) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على قيجاباترين متاحة في صور جرعة مختلفة مثل 5 أقراص وحبيبات. يكون متوسط الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 1000 إلى 4000 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو 2 جرعة. يمكن تحضير فيجاباترين وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في البراءة الأوروبية 0427197. يتم وصف بنزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد) بأنه فعّال لمعالجة النويات البؤرية. تكون تركيبات صيدلانية تشتمل على زونيساميد متاحة على هيئة كبسولات. يكون متوسط 0 الجرعة الإجمالية المعطاة باليوم للبالغ 300 إلى 500 مجم ونمطياً تعطى في 1 أو 2 جرعة. يمكن تحضير زونيساميد وفقاً للإجراءات المعروفة في المجال؛ على سبيل المثال كما تم وصفه في .Uno et al., J.
Med.
Chem. 1979, 22(2), 180 3( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد 5 (كاربامازيبين)» (085)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين 2 5- دايون (إيثوسوكسيميد)»؛ 6- gla -3 2) كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين -3» 5- (sla أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2-
أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10- أوكسو -115- بنز [Fob] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)»؛ و2 3: 4؛ 5- بيس- 0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 4( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)؛ 6- )2 3- داي كلورو فيتيل)-1» 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)» (5)-2-(2- 0 أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)» 10( 11- داي هيدرو -10- أوكسو -15]- بنز [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» وحمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 5) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد 5 (كاربامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)؛ 6- )2( 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين =3 5- داي أمين (لاموتريجين)» ¢10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل l= 5- بنزو داي أزيبين —2 4- دايون (كلويازام)» 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو d= 3- داي هيدرو d= 4- 0 بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي أزبنان -2 4« 6- ترايون (فينوباربيتال)؛ 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» 5- إيثيل -5- (I= Jud 3- داي d= lal 6- دايون (بريميدون)» 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيغيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ وبنزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 5 6) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5-
دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين 3 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ حمض 2- بروييل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ و2؛ 4:3 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م] -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره.
7) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين 3 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ وحمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره.
0 8) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفغال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاربامازيبين)؛ 6-(2؛ 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض (lig lll 7- كلورو -1- ميثيل -5-
5 فينيل d= 5- بنزو داي أزيبين -2» 4- دايون (كلوبازام)» 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي plu -2 4 6- ترايون (فينوباربيتال)» 5 5- داي فينيل إيميدازوليدين 2 4- دايون (فينيتوين)؛ 5- إيثيل -5- فينيل gla -3 (d= أزينان d= 6- دايون (Osim) 2 3: 4؛ 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م] —D= فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ وينزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق
0 ذكره.
9( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون Jad الثاني من المجموعة التي تتكون من 6-(2. 3- داي كلورو (dad 2 4- ترايازين - 3 5- داي أمين (لاموتريجين)»؛ حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض (hg pl و2 4:3 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ أو ملح مقبول 5 صيدلانياً من أي مما سبق ذكره.
10( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون Jl) الثاني من المجموعة التي تتكون من (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين - 2 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 6-(2؛ 3- داي كلورو فينيل)-1» 2؛ 4- ترايازين -3, 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام) حمض Jug -2 5 بنتانويك (حمض قالبرويك)؛ و5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 11( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون Jl) الثاني من المجموعة التي تتكون من (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين - 2. 5- دايون (إيثوسوكسيميد)»؛ وحمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)؛ أو ملح مقبول
0 صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 12( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفعّال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)؛ 0 - داي هيدرو -10- أوكسو -15- بنز [F <b] أزببين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض ثالبرويك)؛ (52)-2-[(84)-2- أوكسو - dug» -4 بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزببين -2؛ 4- دايون (كلوبازام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو - 5- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين (liad حمض 1- (أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)؛ (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروباناميد 0 (لاكوزاميد)؛ 5-(2- سيانو فينيل)-1- Jd -2؛ 3-باي بيربدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- (I= duns 3- داي أزينان -2 4؛ 6- ترايون (فينوباربيتال)؛ 5؛ gla -5 فينيل إيميدازوليدين -2» 4- دايون (فينيتوين)» حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- Ji هكسانويك (بريجابالين)» 5- Ji -5- فينيل gla -3 d= أزينان d= 6- دايون (بريميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (ريتيجابين)؛ 1-(2؛ 5 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» حمض (83)- 41-1 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك
(تياجابين)» 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م] -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ حمض (85)-4- أمينو هكس -5-إنوبك (فيجاباترين)؛ Id] sms أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 13( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفعّال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5- كربوكساميد (كاريامازيبين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاتاميد (ليفيتيراسيتام)؛ 0 - داي هيدرو -10- أوكسو -15- بنز [F <b] أزببين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 1- داي هيدرو -115- بنز [Fob] أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)؛ حمض 0 1-لأمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)؛ (8)-2- أسيتاميدو -15- بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5- إيثيل -5- d= dad 3- داي أزينان -2» 4 6- ترايون (فينوباربيتال)؛ 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5- إيثيل -5- فينيل gla -3 d= أزينان -4؛ 6- دايون (بريميدون)» 2)=1 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد 5 (روفيناميد)»؛ حمض (83)-1-[4؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)»؛ 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م] -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ وبنزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 14( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية Uy للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار 0 المكون الفعّال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5- كربوكساميد (كاريامازيبين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاتاميد (ليفيتيراسيتام)؛ 0 - داي هيدرو -10- أوكسو -15- بنز [F <b] أزببين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)؛ وحمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 5 15) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفعّال الثاني من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5-
كريوكساميد (كاربامازيبين)» 10« 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاريازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض (lig nll و5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 6) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية Uy للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون JE الثاني من المجموعة التي تتكون من 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)» 5- (2- كلورو فيتيل)-7- نيترو dm 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي أزببين -2- أون (كلونازيبام)؛ 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام)؛ و2 3: 4 5- بيس-0- (1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من 0 أي مما سبق ذكره. 7) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يتم اختيار المكون الفعّال الثاني من المجموعة التي تتكون من (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام) وحمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً من أي مما سبق ذكره. 5 18) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون Jal الثاني عبارة عن 115- داي بنزو [f eb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاربامازيبين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 19( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن (085)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيتوسوكسيميد) 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 20( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 21( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون 5 الفغال الثاني عبارة عن (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
22( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
الفغال الثاني عبارة عن ¢10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [5» ؟] أزيبين -5-
كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
23( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفعّال الثاني عبارة عن حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك) أو ملح مقبول صيدلانياً
منه.
24( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
JU الثاني عبارة عن 17-(5- سلفامويل =( 3؛ 4- ثيادايازول -2- يل) أستتاميد
(أسيتازولاميد) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
0 25) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون Jal الثاني عبارة عن (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريغاراسيتام) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
26( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل l= 5- بنزو داي أزيبين -2» 4-
5 دايون (كلوبازام) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
27( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
28( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
0 الفعال الثاني عبارة عن (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز [Feb] أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاريازيبين أسيتات) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
29( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون Jil الثاني عبارة عن (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل (gn كربامات (فيلبامات) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
30( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 31( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1( حيث يكون المكون الفعّال الثاني عبارة عن (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروباناميد (لاكوزاميد) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 32( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
Ol -)111(6- الثاني عبارة عن 5-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل -2؛ 3-باي بيريدينيل Jd (بيرامبانيل) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 0 33) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 5- إيثيل -5- فينيل l= 3- داي أزينان -2 4« 6- ترايون (فينوباربيتال) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 34( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفقال الثاني عبارة عن 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين) أو ملح مقبول 5 صيدلانياً منه. 35( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 6) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1( حيث يكون المكون 0 الفعال الثاني عبارة عن حمض (53)-3-(أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 7) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون JG الثاني عبارة عن 5- (l= Jud -5- dil 3- داي أزينان d= 6- دايون (بريميدون) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
38( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
الفغال الثاني عبارة عن إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات
(ربتيجابين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
39( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفعّال الثاني عبارة عن 1-(2» 6- داي فلورو بنزيل)-1-31؛ 2 3- ترايازول -4-
كريوكساميد (روفيناميد) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
40( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
الفغال الثاني عبارة عن (85)-(8)-4؛ 4- داي ميثيل -3[1-1؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-
1- بنتين -3- أول (ستيريبينتول) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
0 41) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفعّال الثاني عبارة عن حمض (83)-4[1-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
42( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز
5 سلفامات (توبيرامات) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
43( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون الفغال الثاني عبارة عن حمض (85)-4- sud هكس-5-إنويك (فيجاباترين) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
44( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 1)؛ حيث يكون المكون
0 الفغال الثاني عبارة عن بنزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد) أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
45( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً لأي من التجسيدات 1) إلى 44)؛ حيث يتم تضمين المكون الفغّال الأول والثاني في تركيبة صيدلانية واحدة. في dlls خاصة بالتجسيد 45) حيث يتم إعطاء مكوّن فعّال واحد بتكرار أكثر من المكون الفعّال
5 الآخرء سوف تحتوي تركيبة صيدلانية واحدة فقط أو عدة تركيبات صيدلانية (حتى عدد مرات
الإعطاء للمكوّن الفعّال المعطة بتكرار أقل) مطلوية باليوم على AS من؛ المكون الفغّال الأول
والثاني. على سبيل (JU) عند إعطاء واحد من المكونين الفعّالين مرة واحدة باليوم ويتم إعطاء المكوّن Jal الآخر مرتين يومياً» سوف تحتوي واحدة فقط من التركيبتين الصيدلانيتين المطلوية باليوم على SS من؛ المكون الفعّال الأول والثاني حيث سوف يحتوي الآخر فقط على المكون الفغال الذي يتم إعطاؤه مرتين باليوم.
علاوة على ذلك؛ في حالة توليفة صيدلانية وفقاً للتجسيد 45) حيث يتم إعطاء المكون الفعّال الأول و/ أو المكون Jal الثاني Gay لنظام معايرة صاعدة للجرعة dose up-titration regimen سوف تحتوي التركيبات الصيدلانية المطلوبة لمعايرة الصاعدة الجرعة على كميات من المكوّن Jad المطلوية للخطوات المختلفة لنظام المعايرة الصاعدة للجرعة.
46( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً لأي من التجسيدات 1) إلى 44)؛ 0 حيث يتم تضمين المكون Jud) الأول والثاني في تركيبات صيدلانية منفصلة. في حالة تكوّن المكون الفعّال الأول والثاني من التركيبات الصيدلانية المنفصلة؛ يمكن إعطاؤها في نفس الوقت؛ تتابعياً أو بشكل منفصل؛ بشكل مفضل يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية المنفصلة في نفس الوقت أو تتابعياً» بصفة خاصة تتابعياً. في حالة إعطاء المكون الفعّال الأول على سبيل المثال مرة واحدة يومياً والمكون الفعّال الثاني مرتين يومياً؛ بعد ذلك يتم إعطاء التركيبات 5 الصيدلانية المنفصلة بشكل مفضل مرة واحدة باليوم في نفس الوقت أو تتابعياً» بصفة خاصة تتابعياً. إذا تم الإعطاء تتابعياً أو بشكل منفصل؛ يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية المنفصلة بترتيب أو آخر. يمكن أن يكون عدد مرات الإعطاء باليوم متشابه أو يختلف عن التركيبات الصيدلانية المنفصلة. على سبيل «JU يمكن إعطاء تركيبة صيدلانية مرتين يومياً ويمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية الأخرى مرة واحدة أو مرتين يومياً. بشكل مفضل يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية تشتمل 0 على المركب 1 مرة واحدة يومياً ويتم إعطاء التركيبة الصيدلانية التي تشتمل على المكون الفغّال الثاني مرة واحدة؛ مرتين أو ثلاث مرات يومياً (والأكثر تفضيلاً مرة واحدة أو مرتين باليوم). علاوة على ذلك؛ يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية المنفصلة بواسطة نفس الطرق أو طرق مختلفة colle بشكل مفضل بواسطة نفس طريقة الإعطاء. الأكثر تفضيلاً يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية المنفصلة عبر الفم. يمكن إعطاء المكون الفعّال الأول والثاني بشكل مستقل عن 5 بعضهما (and) وفقاً لنظام معايرة برفع جرعة حتى deja الحفظ الخاصة؛ سوف تحتوي التركيبات
— 6 2 — الصيدلانية التي تشتمل على المكون الفعّال الأول والثاني المطلوبة لمعايرة رفع الجرعة على كميات من المكون الفعّال المطلوية للخطوات المختلفة لنظام معايرة رفع الجرعة. للاستخدام على هيئة دواء . للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مرتبط بخلل وظيفة قنوات الكالسيوم من النوع 7 (Sg) ملحوظ مرض أو اضطراب حيث يتم الإشارة إلى انسداد قنوات الكالسيوم النوع 7 من الأنواع الفرعية «Ca3.1 68.3.2 و/ أو (Ca3.3
0 ل للاستخدام في [aie الوقاية و/ أو معالجة الصرع (بشكل ملحوظ الصرع المعمم مجهول السبب). 50( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية Udy لأي من التجسيدات 1) إلى 46) للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة النويات البؤرية و/ أو المعممة.
51( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً لأي من التجسيدات 1) إلى 46) للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة نوبات بؤرية؛ توترية؛ رمعية؛ رمعية توترية؛ غيبة؛ رمعية
عضلية و/ أو غير توترية.
52( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية Udy لأي من التجسيدات 1) إلى 46) للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة نويات رمعية توترية؛ غيبة؛ رمعية عضلية و/ أو غير توترية.
0 ا للاستخدام في [aie الوقاية و/ أو dallas النويات التوترية الرمعية و/ أو المصحوية بغيبة.
54( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية Udy لأي من التجسيدات 1) إلى 46) للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة النوبات الرمعية التوترية. للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة نويات غيبة.
يصف التعبير 'الصرع نويات غير مبررة متكرر حيث يشير التعبير 'نوية' إلى نشاط عصبي
كهربي electrical neuronal activity زائد و/ أو مفرط متزامن. تم الكشف عن أنواع مختلفة من
"النويات" على سبيل المثال في 676-685 :)51(4 ;2010 et al, Epilepsia. 856:8؛ Cus تم تضمين
جميع محتوياته في هذه الوثيقة كمرجع. يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بطريقة لمنع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من التجسيدات 48) إلى 55) تشتمل على إعطاء خاضع (بشكل مفضل خاضع من البشر)
بحاجة لها كمية فعّالة صيدلانياً من تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من التجسيدات 1) إلى 46). 56( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي على» كمادة أساسية “Nad [1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle therapeutically inert excipient على الأقل » حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في توليفة مع 0 تركيبة صيدلانية ثانية تحتوي oo كمادة أساسية فعّالة» 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيتوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترإيازين 3 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- 5 بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ 17-(5- سلفامويل -1؛ 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)» (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريقاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل d= 5- بنزو داي أزيبين -2؛ 4- دايون (كلوبازام)» 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو d= 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي Cail -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز [fb] أزيبين -5- 0 كربوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كريامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كريامات (فيلبامات)؛ حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)؛ (8)-2- أسيتاميدو - 17- بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)؛ 5-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل -2» 3 -باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبائيل)» 5- di -5- فينيل l= 3- داي أزينان -2؛ 4 6- ترايون (فينوياربيتال)»؛ 5 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» 2-(2- أوكسو 5 بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام) حمض (53)-3-(أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)؛ 5- إيثيل -5- فينيل (l= 3- داي أزينان d= 6- دايون (بريميدون)؛ إيثيل (2-
أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (ريتيجابين)» 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» (85)-(8)-4؛ 4- داي ميثيل -1-]3 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- Jol (ستيريبينتول) حمض (83)-1-[4؛ 4- بيس (3- die -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)؛ 2؛ 55 4:3 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -17- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)» حمض (85)-4- أمينو هكس -5-إنويك (فيجاباترين)» أو بنزو [d] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle على الأقل. 57( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي «lo كمادة أساسية “Nad [1[-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو 0 ميثيل - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle على الأقل» حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في توليفة مع تركيبة صيدلانية ثانية تحتوي على؛ sales أساسية «Aad (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)؛ 6-؛ 3- gla كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين =3 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2- (2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)». حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض (hyd 5 أو 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1» 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي Cel - 2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle على الأقل. 8) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 56) أو 57) للاستخدام على هيئة دواء . 59( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 56) أو 57) للاستخدام في 0 منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55). 60( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي على» كمادة أساسية (alld 115- داي بنزو [fob] أزيبين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (85)-3- Jil -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)»؛ 6-(2. 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين - 3 5- داي أمين (لاموتريجين)»؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [F ob] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)» 17-(5- سلفامويل = 3 4-
hg
ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)؛ (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزيبين 2 4- دايون (ahs) 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز b] 5 ] أزيبين -5- كربوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كريامات (فيلبامات)؛ حمض 1- (أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5'-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل - 2 3"باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- فينيل -1» 3- داي oll - 2 4 6- ترايون (فينوياربيتال)؛ 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» 2- 0 (2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام). حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي أزينان d= 6- دايون (بربميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (ريتيجابين)» 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» A4=(E)—(RS) 4- داي ميثيل -31-1؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- أول (ستيريبينتول)» حمض (83)- 41-1 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)؛ 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -17- فركتو بيرانوز سلفامات (lbs) حمض (85)-4- gud هكس-5-إنويك (فيجاباترين)؛ أو بنزو [dl أيزوكسازول - 3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً catia وسواغ خامل Ladle على (JY) حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في توليفة مع تركيبة صيدلانية ثانية تحتوي على؛ 0 كمادة أساسية «lad 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2- [4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛
وسواغ خامل علاجياً على الأقل. 61) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية تحتوي على؛ كمادة أساسية Ad (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي 5 كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام). حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو
5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1»؛ 3- داي هيدرو (I= 4- بنزو داي أزيبين -2- Ol (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle على الأقل» حيث يتم إعطاء التركيبة الصيدلانية في توليفة مع تركيبة صيدلانية ثانية تحتوي على؛ كمادة أساسية فعّالة؛ 17 [1[-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل Ladle على الأقل. 62( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 60) أو 61) للاستخدام على هيئة دواء . 63( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بتركيبة صيدلانية وفقاً للتجسيد 60) أو 61) للاستخدام في 0 منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55). 64( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بطاقم من أجزاء يشتمل على تركيبة صيدلانية أولى تحتوي على كمادة أساسية calla 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً cdi وسواغ خامل Ladle على الأقل؛ وتركيبة صيدلانية ثانية تحتوي على؛ كمادة أساسية Ad 5 115- داي بنزو [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين 2 5- دايون (إيثوسوكسيميد)»؛ 6-(2؛ 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين - 3. 5- داي أمين (لاموتريجين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليقيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)» 17-(5- سلفامويل = 3 4- 0 ثادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)؛ (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزيبين 2 4- دايون (ahs) 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز b] [f أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) 5 كربامات (فيلبامات)؛ حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5'-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل -
2 3باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- فينيل -1» 3- داي أزينان - 2 4 6- ترايون (فينوياربيتال)؛ 5؛ 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» 2- (2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام)؛. حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي أزينان d= 6- دايون (بربميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (زيتيجابين)؛ 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» A4=(E)—(RS) 4- داي ميثيل -31-1؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- أول (ستيريبينتول)» حمض (83)- 1-[4؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- تينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)؛ 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -17- فركتو بيرانوز سلفامات (lng) 0 حمض (85)-4- sud هكس-5-إنويك (فيجاباترين)؛ أو بنزو [d] أيزوكسازول - 3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل علاجياً على الأقل. 65( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بطاقم من أجزاء يشتمل على تركيبة صيدلانية أولى تحتوي ce كمادة أساسية فعّالة؛ 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- 5 يل]-41-2-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وسواغ خامل علاجياً على الأقل؛ وتركيبة صيدلانية ثانية تحتوي على؛ كمادة أساسية فعّالة؛ (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام). حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو 0 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو d= 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول cate Wana وسواغ خامل Ladle على الأقل. 66( يتعلق تجسيد Alia) من الاختراع بطاقم من أجزاء Tg للتجسيد 64) أو 65) يشتمل أيضاً على تعليمات للإعطاء المتزامن» المتعاقب أو المنفصل للتركيبات الصيدلانية. 67( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بطاقم من أجزاء وفقاً لأي من التجسيدات 64) إلى 66( للاستخدام على هيئة دواء.
68( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بطاقم من أجزاء وفقاً لأي من التجسيدات 64) إلى 66( للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48)
إلى 55). 69( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع باستخدام 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)- 11- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول die LV ana ومكون فعّال ثاني حيث يتم اختياره من المجموعة التي تتكون من 115- داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كربوكساميد (كاريامازيبين)؛ (88)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)»؛ 6-(2. 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين - 3. 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد 0 (ليقيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)» 17-(5- سلفامويل = 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)؛ (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بريفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزيبين 2 4- دايون (ahs) 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو 5 داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز b] [f أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كريامات (فيلبامات)؛ حمض 1- (أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5'-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل - 2 3باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- فينيل -1» 3- داي أزينان - 0 42 6- ترايون (Jabs) 5؛ 5- داي dud إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)» 2- (2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام)؛. حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي أزينان d= 6- دايون (بربميدون)؛ إيقيل (2- أمينو -4-((4- فظورو بنزيل) أمينو) فينيل) كربامات (ريتيجابين)؛ 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» A4=(E)—(RS) 4- داي 5 ميثيل -31-1؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- Jol (ستيريبينتول)» حمض (83)- 41-1 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك
(تياجابين)» 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -(1- فركتو بيرانوز سلفامات (lbs) حمض (85)-4- gud هكس-5-إنويك (فيجاباترين)؛ أو بنزو [dl أيزوكسازول - 3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام في منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55). 70) يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بالاستخدام وفقاً للتجسيد 69)؛ حيث يكون المكون الفعّال الثاني عبارة عن (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (ايثوسوكسيميد)؛ 6- )2 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- (do بيوتاناميد (ليقيتيراسيتام). حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو dm 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي Cel - 0 2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 71( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع باستخدام 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)- 1- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام؛ في توليفة مع دواء ثاني يشتمل على “HS داي بنزو [Fb] أزيبين -5- كربوكساميد (كاريامازيبين)؛ (88)-3- إيثيل -3- ميثيل - 5 بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 6-(2؛ 3- داي كلورو فينيل)-1؛ 2 4- ترايازين - 3. 5- داي أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليقيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [fb] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)» 17-(5- سلفامويل = 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)؛ (52)-2-[(84)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين 0 -1- يل] بيوتاناميد (بريفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5- فينيل -1؛ 5- بنزو داي أزيبين 2 4- دايون (ahs) 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو -1؛ 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز b] [f أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كريامات (فيلبامات)؛ حمض 1- (أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» (8)-2- 5 أسيتاميدو N= بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5'-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل - 2 3باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- فينيل -1» 3- داي أزينان -
2 4 6- ترايون (فينوباربيتال)» 5؛ 5- (gla فينيل إيميدازوليدين -2؛ 4- دايون (فينيتوين)؛ 2- (2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام)؛. حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5- إيثيل -5- فينيل (I= 3- داي أزينان d= 6- دايون (بربميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (ريتيجابين)؛ 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111» 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» 4=(E)=(RS) 4- داي ميثيل -31-1؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- أول (ستيريبينتول)» حمض (83)- 1-[4؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- تينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)؛ 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -17- فركتو بيرانوز سلفامات (lbs) حمض (85)-4- gud هكس-5-إنويك (فيجاباترين)؛ أو بنزو [dl أيزوكسازول - 0 3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً cain في fase الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55). 72( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع بالاستخدام وفقاً للتجسيد 71)؛ حيث يشتمل الدواء الثاني على (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)» (5)-2-(2- أوكسو 5 بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام). حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)؛ أو 5-(2- كلورو فيتيل)-7- نيترو -1؛ 3- داي هيدرو d= 4- بنزو داي أزببين -2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. 73( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع باستخدام 115- داي بنزو [feb] أزببين -5- كريوكساميد (كاريامازيبين)» (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 5- دايون (إيثوسوكسيميد)؛ 6- 0 )2 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين 3 5- (sla أمين (لاموتريجين)؛ (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد (ليفيتيراسيتام)» 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز [Fob] أزيبين -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض فالبرويك)» 17-(5- سلفامويل (I= 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)» (52)- 84([12)-2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بربفاراسيتام)» 7- كلورو -1- 5 ميثيل -5- فينيل d= 5- بنزو داي أزيبين -2» 4- دايون (كلوبازام)» 5-(2- كلورو فينيل)- 7- نيترو I= 3- داي هيدرو (d= 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام) (5)-10-
أسيتوكسي -10؛ 11- داي هيدرو -115- بنز [Fb] أزيبين -5- كريوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)» (3- كريامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كربامات (فيلبامات)» حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» (8)-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروياناميد (لاكوزاميد)» 5'-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل -2» 3-باي بيريدينيل -111('6)- أون (بيرامبانيل)» 5- إيثيل -5- فينيل -1؛ 3- gh أزينان -2؛ 4 6- ترايون (فينوباربيتال)» 5؛ gla -5 فينيل إيميدازوليدين -2» 4- دايون (فينيتوين)؛ 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام) حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانوبك (بريجابالين)» 5- Ja) -5- فينيل -1» 3- داي أزينان d= 6- دايون (بريميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -4-((4- فلورو بنزيل) أمينو) فينيل) كريامات (ريتيجابين)؛ 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-111؛ 2 3- 0 ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» 4=(E)= (RS) 4- داي die -1-[3؛ 4(ميثيلين دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- Jol (ستيريبينتول)» حمض (83)-1-[4؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)» 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -0- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)» حمض (85)-4- أمينو هكس-5-إنويك (فيجاباترين)»؛ أو بنزو [0] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد 5 (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام؛ في توليفة مع دواء ثاني يشتمل على 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55). 74( يتعلق تجسيد إضافي من الاختراع باستخدام (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين -2؛ 0 5= دايون (إيثوسوكسيميد)» 2)=6 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين Bm 5- داي أمين (لاموتريجين) حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض قالبرويك)؛ أو 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1» 3- داي هيدرو (d= 4- بنزو coal gla -2- أون (كلونازيبام)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لتصنيع دواء للاستخدام؛ في توليفة مع دواء ثاني يشتمل على 17-[1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو 5 بروبيل)- فينيل]- أسيتاميد؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في منع/ الوقاية و/ أو معالجة مرض أو اضطراب مدرج وفقاً لأي من الجسيدات 48) إلى 55).
بناءً على تبعيات التجسيدات المختلفة 1) إلى 74) كما تم الكشف عنها في هذه الوثيقة أعلاه؛
تكون التجسيدات التالية متاحة بالتالي ومقصودة وتم الكشف عنها بشكل خاص بموجب هذه الوثيقة
في صورة مستقلة: ل 1+2 1+3 4جل 1+5 6+ل 0+7 1+8 149( 11+10 11+ 2+ 1+13اء 1+14ء 5ا+اء 1+16 17+ 1+18 1+19ء 1420 01+21 1+22؛
1+23ء 1+24ء 1+25ء 1+26ء 1427 11+28 1429 1+30ء 1431( 01+32 1+33؛ 4+ 1+35ء 1+36ء 1+37( 1+38ء 39+ 40+ 41+ 42+ 01+43 44+ 1+45( 1+2+45( 3+45+ل 0+4+45ء 1+5+45( 1+6+45( 1+7+45( 1+8+45؛ 1+9+45 1+10+45ء 1+11+45ء 1+12+45 1+13+45؛ 1+14+45 A+15+45 1+5 1+17+45( 1+18+45( 1+19+45 1+20+45( 1+21+45 1+22+45؛
0 1+23+45( 1+24+45( 1+25+45( 1+26+45( 1+27+45( 1+28+45( 1+29+45( 1+5 31+45+( 1+32+45( 1+33+45( 1+34+45( 1+35+45( 1+36+45؛ 1+37+45( 1+38+45( 1+39+45( 1+40+45 1+41+45( 1+42+45( 1+43+45( A+7+46 1+6+46 (1+5+46 (1+4+46 (1+3+46 1+2+46 (1+46 <1+44+45 1+6 1+9+46 1+10+46 1+11+46ء 1+12+46ء 1+13+46( 1+14+46
5 1+15+46< 1+16+46 1+17+46 1+18+46 1+19+46 1+20+46< 1+21+46؛ 1+6 1+23+46 1+24+46 1+25+46 1+26+46( 1+27+46( 1428+46 1+29+46< 1+30+46 1+31+46 1+32+46 1+33+46( 1+34+46< 1+35+46؛ 1+6 1+37+46 1+38+46 1+39+46 1+40+46( 1+41+46 1+42+46 1+6 1+44+46ء 1+47ء 1+2+47ء 1+3+47ء 1+4+47ء 1+5+47ء A+6+47
0 1+7+47ء 1+8+47( 1+9+47 1+10+47 1+11+47ء 1+12+47ء A+13+47 1+7 1+15+47اء 1+16+47ء 17+47+ء 18+47+ء 1+19+47 1+20+47؛ 7+ 1+22+47ء 0+23+47ء 1+24+47ء 1+25+47ء 1+26+47 1+27+47 1+7 1+29+47ء 1+30+47ء 1+31+47ء 1+32+47ء 1+33+47 1+34+47 1+7 1+36+47( 0+37+47ء 1+38+47( 1+39+47( 0+40+47 A+41+47 (1+42+47 5 1+43+47 1+44+47ء 1+45+47ء 1+2+45+47ء A+3+45+47 447+ 5+45+47+ء A+8+45+47 1+7+45+47 (1+6+45+47
1+13+45+47 A+12+45+47 +11+45+47 A+10+45+47 +947 1+18+45+47 1+17+45447 15+45+47+ل 1+16+45+47ء (1+14+45+47 1+23+45+47 1+22+45447 1+21+45+447 0+20+45+47 +197 1+28+45+47 1+27+45447 1+26+45+47 (1425+45+47 +247 1+334+45+47 1+32+45447 1+31+45+47 (1+430+45+47 (1+29+45+47 5 1+38+45+47 1+37+45447 1+36+45447 (1+35+45+47 (1+34+45+47 1+43+45+47 1442+45+447 1+41+45+47 +40+45+47 +397 1+4+46+47 +3+46147 +2+46+47 46447ب 44+47
A+9+46+47 (1+8+46+4T 047+4647 0364647 +7 1+14+46+47 1+13+46+47 1+12+46+47ء (1+11+46+47 +10+46+47 0
A+19+46+47 1+18+46+47 1+17+46+47 (1+16+46+47 +157 1+24+46+47 1+23+46+47 1+22+46+47 (1+21+46+47 +207 ,1+29+46+47 1+28+46+47 0+27+46+47 (1+26+46+47 +57 1+34+46+47 1+33+46+47 1+32+46+47 (1+31+46+47 +307 1+39+46+47 1+38+46+47 1+37+46+47 (1+36+46+47 (1+35+46+47 5 1+44+46+47 1+43+46+47 1+42+46+47 47د41+46+ +407 1+8+48 (1+7+48 (1+6+48 (1+5+48 4+48ب+ل (1+3+48 (1+2+48 (1+48 1+15+48 (1+14+48 (1+13+48 (1+12+48 (1+11+48 (1+10+48 (1+9+48 (A+22+48 (1+21+48 (1+20+48 (1+19+48 (1+18+48 (1+17+48 (1+16+48 (A+29+48 (1+28+48 (1+27+48 (1+26+48 (1+25+48 (1+24+48 (1+23+48 0 1+36+48 (1+35+48 (1+34+48 (1+33+48 (1+32+48 (1+31+48 (1+30+48 1+43+48 (1+42+48 (1+41+48 (1+40+48 (1+39+48 (1+38+48 (1+37+48 1+5+45+48 (1+4+45+48 (1+3+45+48 (1+2+45+48 (1+45+48 (1+44+48
A+10+45+48 (1+9+45+48 (1+8+45+48 (1+7+45+48 +648
A+15+45+48 (1+14+45+48 (1+13+45+48 (1+12+45+48 (1+11+45+48 25
A+20+45+48 (1+19+45+48 (1+18+45+48 (1+17+45+48 (1+16+45+48
1+25+45+48 1+21+4+8ء 1+22+45+48 1+23+45+48 1+24+45+48؛ 1+30+45+48 1+264+8ء 1+27+45+48( 1+28+45+48 1+29+45+48؛ 1+35+45+48 1+34+45+48 1+33+45+48 (1+32+45+48 «1+31+45+48 1+40+45+48 1+39+45+48 1+38+45+48 (1+37+45+48 «1+36+45+48 1+46+48 (1+44+45+48 (1+43+45+48 (1+42+45+48 (1+41+45+48 5 1+6+46+48 (1+5+46+48 1+4+46+48 1+3+46+48 (1+2+46+48
I+11+46+48 1+10+46+48 1+9+46+48 (1+8+46+48 (1+7+46+48
I+16+46+48 1+15+46+48 <1+14+46+48 (1+13+46+48 «1+12+46+48 1+21+46+48 1+20+46+48 <1+19+46+48 (1+18+46+48 «1+17+46+48 1+26+46+48 1+25+46+48 <1+24+46+48 (1+23+46+48 1+22+46+48 0 1+31+46+48 1+30+46+48 <1+29+46+48 (1+28+46+48 «1+27+46+48 1+36+46+48 1+35+46+48 <1+34+46+48 (1+33+46+48 «1+32+46+48 1+41+46+48 1+40+46+48 <1+39+46+48 (1+38+46+48 «1+37+46+48 1+3+49 1+2+49 (1+49 1+44+46+48 1+43+46+48 1+42+46+48 1+11+49 (1+10+49 (1+9+49 (1+8+49 (1+7+49 (1+6+49 (1+5+49 (1+4+49 5
I+18+49 (1+17+49 1+16+49 1+15+49 (1+14+49 (1+13+49 1+12+49
A+25+49 (1+24+49 1+23+49 1+22+49 1+21+49ء (1+20+49 1+19+49 1+32+49 (1+31+49 1+30+49 1+29+49 (1+28+49 (1+27+49 (1+26+49 1+39+49 (1+38+49 1+37+49 1+36+49 (1+35+49 (1+34+49 1-9 1+2+45+49 (1+45+49 1+44+49 (1+43+49 1+42+49 1+41+49 1+40+49 0
A+7+45+49 (1+6+45+49 »1+5+45+49 )14+4+45+49 (1+3+45+49
I+12+45+49 )»1+11+45+49 1+10+45+49 1+9+45+49 (1+8+45+49
I+17+45+49 1+16+45+49 1+15+45+49 (1+14+45+49 1+13+45+49 1+22+45+49 1+21+45+49؛ 1+20+45+49 (1+19+45+49 1+18+45+49 1+27+45+49 (1+26+45+49 (1+25+45+49 (1+24+45+49 (1+23+45+49 5 1+32+45+49 1+31+45+49 (1+30+45+49 (1+29+45+49 1+28+45+49
,1+37+45+49 1+36+45+49 »1+35+45+49 (1+34+45+49 1+33+45+49 1+42+45+49 1+41+45+49 1+40+45+49 (1+39+45+49 1+38+45+49 1+3+46+49 (1+2+46+49 (1+46+49 (1+44+45+49 (1+43+45+49 1+8+46+49 (1+7+46+49 »1+6+46+49 1+5+46+49 (1+4+46+49 1+13+46+49 (1+12+46+49 (1+11+46+49 (1+10+46+49 (1+9+46+49 5 1+18+46+49 1+17+46+49 1+16+46+49 (1+15+46+49 1+14+46+49 1+23+46+49 1+22+46+49 1+21+46+49 (1+20+46+49 1+19+46+49 1+28+46+49 1+27+46+49 (1+26+46+49 (1+25+46+49 1+24+46+49 1+33+46+49 1+32+46+49 1+31+46+49 (1+30+46+49 1+29+46+49 1+38+46+49 1+37+46+49 (1+36+46+49 (1+35+46+49 1+34+46+49 10 1+43+46+49 1+42+46+49 1+41+46+49 (1+40+46+49 1+39+46+49
I+7+50 1+6+50 1+5+50 1+4+50 1+3+50 1+2+50 +50 «1+44+46+49 1+14+50 1+11+50ء 1+12+50ء 1+13+50ء <1+10+50 <1+9+50 <1+8+50 1+21+50؛ 1+20+50 1+19+50 «1+18+50 ¢I+17+50 ¢1+16+50 «1+15+50 1+28+50 «1+27+50 «1+26+50 1+25+50 «1+24+50 1+23+50 1+22+50 5 1+35+50 1+34+50 1+33+50 «1+32+50 1+31+50ء <1+30+50 «1+29+50 1+42+50 1+41+50 1+40+50 1+39+50 1+38+50 «1+37+50 «1+36+50 1+4+45+50 1+3+45+50 1+2+45+50 1+45+50 1+44+50 <1+43+50 1+9+45+50 (1+8+45+50 »1+7+45+50 1+6+45+50؛ I+5+45+50 1+14+45+50 1+13+45+50؛ 1+12+45+50 1+11+45+50 <1+10+45+50 0 1+19+45+50 1+18+45+50 «1+17+45+50 1+16+45+50 «1+15+45+50 1+24+45+50 1+23+45+50 1+22+45+50 1+21+45+50 «1+20+45+50 1+29+45+50 1+28+45+50 1+27+45+50 (1+26+45+50 «1+25+45+50 1+34+45+50 1+33+45+50 1+32+45+50 1+31+45+50 «1+30+45+50 1+39+45+50 (1+38+45+50 1+37+45+50 «1+36+45+50 1+35+45+50 25 1+44+45+50 1+43+45+50 1+42+45+50 1+41+45+50 <1+40+45+50
1+46+0ء 1+2+46+50 1+3+46+50 1+4+46+50 1+5+46+50 1+6+46+50 1+7+46+0» 1+8+46+50 1+9+46+50 1+10+46+50» 1+11+46+50؛ 1+12+46+50« 1+13+46+50» 1+14+46+50» 1+15+46+50 1+16+46+50؛ 1+17+46+0؛ 1+18+46+50 1+19+46+50» 1+20+46+50؛ 1+21+46+50,؛ 1+26+46+50 1+23+46+50؛ 1+24+46+50ء» 1+25+46+50؛ 1+22+46+50 5 1+31+46+50 1+30+46+50؛ »1+29+46+50 (1+28+46+50 «1+27+46+50 1+36+46+50 1+35+46+50 <1+34+46+50 (1+33+46+50 «1+32+46+50 1+41+46+50 1+40+46+50 <1+39+46+50 (1+38+46+50 «1+37+46+50
I+3+51 [1+5ء [1+2+5ء 1+44+46+50 1+43+46+50 <1+42+46+50
I+11+51 1+10+51 149451 1+8+51 1+7+51 «1+6+51 1+5+51 1+4+51 0
I+18+51 1+17+51 1+16+51 [1+15+5ء I+14+51 1+13+51 «1+12+51
I+25+51 1+24+51 1+23+51 1+22+51 I+21+51 1+20+51 «1+19+51 1+32+51 1+31+51 1+30+51 1+29+51 I+28+51 [1+27+5ء 1+1 1+39+51 1+38+51 «1+37+51 1+36+51 1+35+51 1+34+51 1+1 1+2+45+51 (1+45+51 1+44+51 1+43+51 1+42+51 1+41+51 1+40+51 5
A+7+45+51 (1+6+45+51 A +5+45+51 A +4+45+51 1+3+41؛ I+12+45+51 »1+11+45+5[1 «1+10+45+51 1+9+45+51 «I1+8+45+51
I+17+45+51 1+16+45+51 1+15+45+51 1+14+45+5[ 1+13+45+51
I+22+45+51 1+21+45+51 1+20+45+51 »1+19+45+5[ 1+18+45+51
A+27+45+51 1+26+45+51 1+25+45+51 1+24+45+51 «1+23+45+51 20 1+32+45+51 1+31+45+51 1+30+45+51 I1+29+45+51 «1+28+45+51
I+37+45+51 1+36+45+51 1+35+45+51 1+34+45+51 1+33+45+51 1+42+45+51 1+41+45+51 1+40+45+51 1+39+45+51 1+38+45+51
I+3+46+51 (1+2+46+51 1+46+51 (1+44+45+51 (1+43+45+51 1+8+46+51 [1+7+46+5؛ (1+6+46+51 1+5+46+51 (d+4+46+51 25
I+13+46+51 1+12+46+51 [1+11+46+5ء 1+10+46+51 <1+9+46+51
1+14+61ء [1+15+46+5» [1+16+46+5ء» [1+17+46+5ء 1+18+46+5[1 1+19+461ء [1+20+46+5» [1+21+46+5ء 1+22+46+51 1+23+46+51 1+24+1ء [1+25+46+5» 1+26+46+51 1+27+46+51 1+28+46+5[1 1+29+41ء [1+30+46+5» 1+31+46+51 1+32+46+51 1+33+46+51؛ [1+34+46+5ء 1+35+46+51« [1+36+46+5» 1+37+46+51 1+38+46+51 1+39+41ء [1+40+46+5» 1+41+46+51 1+42+46+51 1+43+46+51 1+44+46+51 1+52 1+2+52» 1+3+52» 1+4+52( 1+5+52( 1+6+52( 1+7+52 2+ 1+9+52 1+10+52 1+11+52ء 1+12+52ء 1+13+52ء 1+14+52 1+15+52« 1+16+52ء 1+17+52ء I+18+52 1+19+52ء 1+20+52 1+21+52 0 1+22+52ء 1+23+52ء 1+24+52ء 1+25+52ء 1+26+52ء 1+27+52 1+28+52 2+ 1+30+52ء 1+31+52ء 1+32+52ء 1+33+52 1+34+52 1+35+52 12 1+37+52ء 1+38+52ء 1+39+52 1+40+52 1441+52) 1+42+52 1+2 1+44+52ء 1+45+52ء 1+2+45+52ء (1+3+45+52 1+4+45+52 11+52 1+6+45+52) 1+7+45+52 1+8+45+52؛ 1+9+45+52 5 1+10+45+52ء 1+11+45+52؛ 1+12+45+52ء 1+13+45+52؛ 1+14+45+52 1+15+45+52« 1+16+45+52 1+17+45+52 1+18+45+52؛ 1+19+45+52 1+20+45+52« 1+21+45+52 1+22+45+52ء 1+23+45+52؛ 1+24+45+52 1+25+45+52 1+26+45+52 1+27+45+52ء 1+28+45+52؛ 1+29+45+52 1+30+45+52« 1+31+45+52( 1+32+45+52 1+33+45+52؛ 1+34+45+52 1+39+45+52 1+38+45+52 1+37+45+52 (1+36+45+52 «1+35+45+52 20 1+44+45+52 1+43+45+52 1+42+45+52 (1+41+45+52 1+40+45+52 1+6+46+52 1+5+46+52 1+4+46+52 (1+3+46+52 1+2+46+52 1+2 d+11+46+52 »1+10+46+52 1+9+46+52 (I+8+46+52 (1+7+46+52
I+16+46+52 1+15+46+52؛ 1+14+46+52 (1+13+46+52 1+12+46+52
A+21+46+52 (1+20+46+52 1+19+46+52 (1+18+46+52 (1+17+46+52 25
A+26+46+52 1+25+46+52 1+24+46+52 (1+23+46+52 1+22+46+52
2-+1+27ء 1+28+46+52( 1+29+46+52 1+30+46+52 1+31+46+52 1+32+46+52 1+33+46+52( 1+34+46+52 1+35+46+52 1+36+46+52 1+37+46+52« 1+38+46+52( 1+39+46+52 1+40+46+52 1+41+46+52 (1+53 1+44+46+52 (1+43+46+52 1+42+46+52 1+2+53ء I+3+53 5 1+4+53< 1+5+53« 1+6+53« 1+7+53« 1+8+53 1+9+53 1+10+53( 1+11+53 1+3 1+13+53ء 1+14+53ء 1+15+53ء 1+16+53« 1+17+53« I+18+53 1+3 1+20+53ء 1+21+53ء 1+22+53ء 1+23+53 1+24+53؛ 1+25+53 1+3 1+27+53ء 1+28+53ء 1+29+53ء 1+30+53 1+31+53؛ 1+32+53 1+3 1+34+53ء 1+35+53ء 1+36+53ء 1+37+53ء 1+38+53؛ 1+39+53
0 1+40+53 1+41+53 1+42+53 1+43+53 1+44+53 1+454+53ء 1+2+453+53 1+3+3ء 1+4+45+53 1+5+45+53» 1+6+45+53؛ 1+7+45+53 1+8+45+53 1+9+45+53 1+10+45+53؛ 1+11+45+53 1+12+45+53 1+13+3ء 1+14+45+53ء 1+15+45+53 1+16+45+53؛ 1+17+45+53 1+18+4+3ء 1+19+45+53ء 1+20+45+53 1+21+45+53؛ 1+22+45+53
1+23+45+53ء. 1+24+45+53؛ 1+25+45+53 1+26+45+53؛ 1+27+45+53 1+28+4+3ء 1+29+45+53ء 1+30+45+53 1+31+45+53؛ 1+32+45+53 1+33+3ء 1+34+45+53ء 1+35+45+53 1+36+45+53 1+37+45+53 1+38+4+3ء 1+39+45+53ء 1+40+45+53 14+41+45+53؛ 1+42+45+53 1+43+3؛ 1+44+45+53» 1+46+53 1+2+46+53؛» 1+3+46+53
0 1+4+46+53». 1+5+46+53» 1+6+46+53» 1+7+46+53؛» 1+8+46+53 3++1+9ء 1+10+46+53 1+11+46+53؛ (1+12+46+53 1+13+46+53 1+14+3ء 1+15+46+53ء 1+16+46+53» 1+17+46+53 1+18+46+53 1+19+46+53 1+20+46+53ء 1+21+46+53» 1+22+46+53 1+23+46+53 1+24+46+53 1+25+46+53ء 1+267+46+53» 1+27+46+53 1+28+46+53
5 1+29+46+53ء. 1+30+46+53؛. 1+31+46+53 1+32+46+53؛ 1+33+46+53 1+34+3ء 1+35+46+53( 1+36+46+53» 1+37+46+53 1+38+46+53
1+43+46+53 1+42+46+53 1441+46+53 (1+40+46+53 1+3 14+7+54 (1+6+54 (1+5+54 (1+4+54 4443ل 54جل 1+2+54( 3454جل 1+14+54 (1+13+54 1+12+54 11+54+ل (1+10+54 (1+9+54 +4 1+21+54 (1+20+54 (1+19+54 (1+18+54 (1+17+54 (1+16+54 +4 1+28+54 (1+27+54 (1+26+54 (1+25+54 (1+24+54 (1+23+54 (1+22+54 5 1+35+54 (1+34+54 (1+33+54 (1+32+54 0431754 (1+30+54 1+4 1+42+54 (1+41+54 (1+40+54 (1+39+54 (1+38+54 (1+37+54 (1+36+54 1+4+45+54 1+3+45+54 (1+2+45+54 (1+45+54 1+44+54 +4
A+9+45+54 (1+8+45+54 (A+T+45+54 (1+6+45+54 +54 1+14+45+54 (1+13+45+54 (1+12+45+54 (1+11+45+54 (1+10+45+54 0
A+19+45+54 (1+18+45+54 (1+17+45+54 (1+16+45+54 +154 1+24+45+54 (1+23+45+54 (1+22+45+54 (1+21+45+54 +04
A+29+45+54 (1+28+45+54 (1+2T+45+54 (1+26+45+54 (1+25+45+54 1+34+45+54 (1+33+45+54 (1+32+45+54 (1+31+45+54 +04 (A+30+45+54 (1+38+45+54 (1+37+45+54 (1+36+45+54 (1+35+45+54 5 1+44+45+54 1+43+45+54 1+42+45+54 (1+41+45+54 +404 1+6+46+54 (1 +5+46+54 (1 +4+46+54 (1 +3+46+54 (1+2+46+54 14
A+11+46+54 (1+10+46+54 (1+9+46+54 (1+8+46+54 7+4
A+16+46+54 1+15+46+54 (1+14+46+54 (1+13+46+54 (1+12+46+54 1+21+46+54 (1+20+46+54 (1+19+46+54 (1+18+46+54 (1+17+46+54 0
A+26+46+54 1+25+46+54 (1+24+46+54 (1+23+46+54 (1+22+46+54
A+31+46+54 (1+30+46+54 (1+29+46+54 (1+28+46+54 (1+27+46+54
A+36+46+54 (1+35+46+54 (1+34+46+54 (1+33+46+54 (1+32+46+54
A+41+46+54 1+40+46+54 (1+39+46+54 (1+38+46+54 (1+37+46+54 (A+3+55 (142+55 دبل (A+44+46+54 (1+43+46+54 (1+42+46+54 5 1+11+55 (1+10+55 (1+9+55 (1+8+55 (1+7+55 (1+6+55 (1+5+55 (1+4+55
1+18+55 01+17+55 «1+16+55 1+15+55 1+14+55ء 01+13+55 1+5 1+25+55 1+24+55 1+23+55 1+22+55 1+21+55ء 1+20+55 .1+9+5 11+32+55 1+28+55ء 1+29+55 1+30+55 1+31+55؛ 1+27+55 1+5 1+39+55 1+38+55 «1+37+55 1+36+55 1+35+55ء 1+34+55 1+5 1+2+45+55 (1+45+55 1+44+55 41+55+ل 42+55+ل 43+55+ل <1+40+55 5 1+7+45+55 (1+6+45+55 (1+5+45+55 (1+4+45+55 (1+3+45+55 d+12+45+55 1+11+45+55؛ 1+10+45+55 »1+9+45+55 «1+8+45+55 d+17+45+55 1+16+45+55 1+15+45+55 1+14+45+55 «I1+13+45+55 422445455 1+21+45+55؛ 1+20+45+55 1+19+45+55 «I1+18+45+55 (1+27+45+55 (1+26+45+55 (1+25+45+55 (1+24+45+55 (1+23+45+55 0 1+32+45+55 1+31+45+55 1+30+45+55 1+29+45+55 «1+28+45+55
J+37+45+55 1+36+45+55 1+35+45+55 1+34+45+55 «1+33+45+55 1+42+45+55 1+41+45+55 <1+40+45+55 1+39+45+55 «1+38+45+55
J+3+46+55 (1+2+46+55 (1+46+55 (1+44+45+55 1+43+5+5؛ J+8+46+55 (1+7+46+55 (1+6+46+55 (1+5+46+55 (1+4+46+55 5 d+13+46+55 »1+12+46+55 <1+11+46+55 <1+10+46+55 <1+9+46+55 1+18+46+55 «1+17+46+55 <1+16+46+55 1+15+46+55 (1+14+46+55 1+23+46+55 1+22+46+55 1+21+46+55 1+20+46+55 «1+19+46+55 1+28+46+55 «1+27+46+55 <1+26+46+55 1+25+46+55 «1+24+46+55 1+33+46+55 «1+32+46+55 <1+31+46+55 1+30+46+55 «1+29+46+55 20 1+38+46+55 «1+37+46+55 <1+36+46+55 1+35+46+55 «1+34+46+55 1+43+46+55 1+42+46+55 <1+41+46+55 1+40+46+55 <1+39+46+55 «67 65+66 64+66 65 64 63 62 61 60 59 58 57 S56 «1+44+46+55 68 69« 69+70 71( 71+72 73 4 ¢74 في القائمة أعلاه تشير الأرقام إلى التجسيدات وفقاً لترقيمها المقدم هنا أعلاه حيث "+" تشير إلى التبعية من تجسيد آخر. تم فصل التجسيدات المستقلة المختلفة بعلامات فاصلة. في صور أخرى؛
يشير '"1+2+45' على سبيل JU إلى التجسيد 45) معتمداً على التجسيد 2)؛ معتمداً على
التجسيد 1)؛ أي التجسيد "142445" يقابل التوليفة الصيدلانية من التجسيد 1) مقيدة أيضاً بسمات
التجسيدات 2) و45).
من المقرر أن تكون التعريفات المقدمة في هذه الوثيقة لتطبيق وحدة للموضوع الحالي كما تم تعريفه في أي من التجسيدات (I إلى 74)» و» و بعد إجراء التعديلات اللازمة؛ في جميع أنحاء
الوصف وعناصر الحماية ما لم يعبر بخلاف ذلك عن تعريف يتيح تعريف أوسع أو أضيق. سوف
يكون من المفهوم أن تعريف أو تعريف من فضل لتعبير أو مصطلح يعرف ويمكن أن يستبدل
التعبير أو المصطلح الخاص بشكل مستقل (وفي توليفة مع) أي تعريف أو تعريف مفضل لأي أو
كل التعبيرات أو المصطحات الأخرى كام تم تعريفها في هذه الوثيقة.
0 أي إشارة إلى مكوّن فعّال كما تم تعريفه في أي من التجسيدات 1) إلى 74) تكون مفهومة كإشارة Lad إلى ١ لأملاح المقبونة صيدلانياً pharmaceutically acceptable salts من ذلك المكؤن الفغال» متى كان ملائماً ومناسباً. يشير التعبير 'أملاح مقبولة صيدلانياً” إلى الأملاح التي تحفظ النشاط الحيوي المطلوب لمركب الاختراع ويظهر أدنى تأثير سمية غير مطلوب. تشتمل تلك الأملاح على أملاح إضافة حمض
acid addition salts 5 5[ أو قاعدة غير عضوية inorganic base أو عضوية تعتمد على وجود مجموعات قاعدية و/ أو حمضية و/ أو في مركب الاختراع. بالنسبة للمرجع انظر على سبيل المثال ‘Handbook of Pharmaceutical Salts.
Properties, Selection and Use.’, P.
Heinrich Stahl, Camille G.
Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 and ‘Pharmaceutical Salts and .Co-crystals’, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012
20 يشير التعبير 'تركيبة صيدلانية"؛ كما هو مستخدم هناء إلى توليفة من اثنين أو أكثر من؛ بشكل مفضل اثنين» المكوّنات (A حيث تتكون المكوّنات الفعّالة من تركيبة صيدلانية واحدة أو في تركيبات صيدلانية منفصلة. يشير التعبير "'مكون فعّال"؛ على النحو المستخدم في هذه الوثيقة؛ إلى المكون الفعّال صيدلانياً بتركيبة صيدلانية. تكون أمثلة المكونات الفغالة؛ على gail) المستخدم في هذه الوثيقة؛ في
5 مجموعة أولى هي =5)-1]-N سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-141- بيرازول -3- يل]-2- [4-(1- تراي فلورو (Liisa - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد (المركب 1)؛ أو ملح مقبول
صيدلانياً منه» وفي مجموعة ثانية 115- داي بنزو [feb] أزيبين -5- كريوكساميد (كاربامازيبين)؛ (85)-3- إيثيل -3- ميثيل - بيروليدين 2 5- دايون (إيتوسوكسيميد)» 6-(2؛ 3- داي كلورو فينيل)-1» 2 4- ترايازين -3؛ 5- داي أمين (لاموتريجين)» (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل)بيوتان- أميد (ليفيتيراسيتام)؛ 10 11- داي هيدرو -10-أوكسو -115- بنز
Gul [Fb] 5 -5- كريوكساميد (أوكسكاربازيبين)» حمض 2- بروبيل بنتانويك (حمض (Sg ll -(5- سلفامويل (l= 3 4- ثيادايازول -2- يل) أسيتاميد (أسيتازولاميد)» (52)-2-[(84)- 2-أوكسو -4- بروبيل بيروليدين -1- يل] بيوتاناميد (بربفاراسيتام)» 7- كلورو -1- ميثيل -5-
Jad -1؛ 5- بنزو داي أزيبين 2 4- دايون (كلويازام)» 5-(2- كلورو فينيل)-7- نيترو -1؛
3- داي هيدرو (d= 4- بنزو داي أزيبين -2- أون (كلونازيبام)؛ (5)-10- أسيتوكسي -10؛
0 11- داي هيدرو -115- بنز [Fb] أزيبين -5- كربوكساميد (إسليكاربازيبين أسيتات)؛ (3- كربامويل أوكسي -2- فينيل بروبيل) كريامات (فيلبامات)؛ حمض 1-(أمينو ميثيل) سيكلو هكسان أسيتيك (جابابينتين)» ()-2- أسيتاميدو “N= بنزيل -3- ميثوكسي بروباناميد (لاكوزاميد)؛ 5-(2- سيانو فينيل)-1- فينيل -2 3-باي بيريدينيل -111(6)- أون (بيرامبائيل)» 5- Ji -5- فينيل (I= 3- داي أزينان -2 4 6- ترايون (فينوباربيتال)» 5؛
5 5- داي فينيل إيميدازوليدين -2؛» 4- دايون (فينيتوين)؛ 2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) أسيتاميد (بيراسيتام) حمض (53)-3- (أمينو ميثيل)-5- ميثيل هكسانويك (بريجابالين)» 5-
-4((-4- دايون (بريميدون)؛ إيثيل (2- أمينو -6 d= فينيل -1» 3- داي أزينان -5- Ja)
فلورو بنزيل) أمينو) (dd كريامات (ريتيجابين)» 1-(2؛ 6- داي فلورو بنزيل)-1-841؛ 2 3- ترايازول -4- كريوكساميد (روفيناميد)» (85)-(5)-4؛ 4- داي ميثيل -1-[3؛ 4(ميثيلين
0 دايوكسي)- فينيل]-1- بنتين -3- (simian) Jol حمض (83)-41-1؛ 4- بيس (3- ميثيل -2- ثينيل)-3- بيوتين -1- يل]-3- بيبريدين كريوكسيليك (تياجابين)» 2 3: 4 5- بيس-0-(1- ميثيل إيثيليدين)-م -17- فركتو بيرانوز سلفامات (توبيرامات)»؛ حمض (65)-4-
أمينو هكس-5-إنويك (فيجاباترين)»؛ أو بنزو [0] أيزوكسازول -3- يل ميثان سلفوناميد (زونيساميد)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. بغرض التوضيح؛ يكون "'مكون فعّال له تأثير مضاد
5 للصرع عبارة عن مكون فعّال يمكن استخدامه في fate الوقاية و/ أو معالجة نويات صرعية
epileptic seizures مريض بواسطة الكبت الجزئي أو الكلي لعلامات النويات الرسومية
الكهربية electrographic signs of seizures أو السريرية.
يشير التعبير 'متزامن" أو 'في نفس الوقت”؛ عند الاستخدام بالنسبة لإعطاء المكوّنات الفغّالة أو
تركيبات صيدلانية؛ إلى أن إعطاء مكون فعّال أول (أو تركيبة صيدلانية أولى؛ على التوالي) لا يزال مستمراً عند بداية إعطاء مكون فعّال ثاني (أو تركيبة صيدلانية ثانية؛ على التوالي). بصفة
خاصة؛ يشير التعبير 'متزامن” أو " في نفس الوقت " إلى أنه يتم إعطاء اثنين من المكونات الفعّالة
(أو اثنين من التركيبات الصيدلانية؛ على التوالي) في نفس الوقت؛ بنفس زمن البداية والنهاية؛ كما
هي الحالة على سبيل المثال لإعطاء اثنين من المكونات GaN التي تتكون من تركيبة صيدلانية
واحدة.
0 بشير التعبير 'متعاقب" أو 'تتابعياً”؛ عند الاستخدام بالنسبة لإعطاء المكوّنات الفعّالة أو تركيبات صيدلانية؛ إلى أن إعطاء مكون فعّال (SU (أو تركيبة صيدلانية ثانية؛ على التوالي) يبدأ في غضون أقل من ساعة بعد انتهاء إعطاء مكون فعّال أول (أو تركيبة صيدلانية أولى» على لتوالي). يشير التعبير 'منفصل" أو "بشكل منفصل"”؛ عند الاستخدام بالنسبة لإعطاء المكوّنات الفغّالة أو
5 تركيبات صيدلانية؛ إلى أن إعطاء مكون فعّال ثاني (أو تركيبة صيدلانية ثانية؛ على التوالي) يبدأ في غضون ساعة أو أكثر (وحتى حوالي إثنى عشر ساعة؛ أو حتى حوالي 24 ساعة) بعد انتهاء الإعطاء السابقة الأخيرة لمكون فعّال أول (أو تركيبة صيدلانية أولى؛ على التوالي). تشير المصطلحات "سيتم إعطاؤه في توليفة" أو 'للاستخدام؛ في توليفة' إلى إعطاء متزامن؛ متعاقب أو منفصل» بشكل مفضل متعاقب؛ للمكوّنات الفغالة أو التركيبات الصيدلانية.
0 بشير التعبير "نظام الإعطاء of administration ع01”؛ كما هو مستخدم هناء إلى المسار الذي بواسطته ييدخل مكوّن فعّال (على سبيل المثال في صورة تركيبة صيدلانية في صورة جرعة خاصة) الجسم. يمكن إعطاء المكوّنات الفعّالة بواسطة إعطاء معوي enteral (بصفة خاصة عبر (ad أو عن طريق غير معوي La) parenteral في ذلك التطبيق الموضعي أو الاستنشاق). تكون أمثلة صور الجرعة التي يمكن استخدامها لإعطاء المكوّنات الفعّالة هي الأقراص» الكبسولات؛
5 الحبات؛ الحبيبات»؛ المساحيق» المحاليل»؛ المعلقات؛ المستحلبات cemulsions المحاليل أو المعلقات المائية أو الزيتية القابلة للحقن؛ التحاميل؛ الكريمات؛ المواد الهلامية؛ قطرات للأذن أو العين» رش
أنفي « لاصقات للجلد eskin patches أو أيروسولات aerosols يتم تفضيل صور الجرعة للإعطاء عبر الفم؛ Jie الأقراص؛ الكبسولات؛ الحبات؛ المحاليل أو المعلقات. في حالة تجميع اثنين من المكونات الفعّالة في التركيبات الصيدلانية المنتفصلة؛ يتم إعطاء التركيبات الصيدلانية المنفصلة المذكورة بواسطة نفس طرق الإعطاء أو طرق إعطاء مختلفة باستخدام نفس صور الجرعة أو أخرى مختفة.
يمكن إجراء إنتاج التركيبات الصيدلانية بطريقة حيث تكون مألوفة لأي شخص ماهر في الفن (انظر على سبيل المثال Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” ,)2005( [تم نشره بواسطة & Lippincott Williams ([Wilking عن طريق الحصول على المركب 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه و/ أو مكون فعّال 0 ثاني حيث يكون له تأثير مضاد للصرع؛ وفقاً لأي من التجسيدات 1) إلى 44)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً (die اختيارياً في توليفة مع في توليفة مع مواد مفيدة therapeutically valuable Ladle substances أخرى ؛ في إعطاء صورة جالينية بالترافق مع مواد حاملة carrier materials صلبة أو سائلة متوافقة (Ladle خاملة؛ غير سامة مناسبة cg إن كان مطلوياً؛ مواد مساعدة صيدلانية
pharmaceutical adjuvants معتادة. يمكن أن يتغير نظام الجرعة dosing regimen المثالية (أي؛ مقدار de all وتكرار الجرعة) لكل من اثنين من المكونات الفعّالة بالتوليفة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي ply على نظام الإعطاء؛ صورة الجرعة؛ نوع الصرع الذي سيتم معالجته؛ والمكون الفعّال الثاني الخاص المستخدم. علاوة على ذلك؛ يمكن أن تختلف الجرعة و/ أو تكرار الجرعة أثناء المرحلة الأولية والمرحلة اللاحقة للمعالجة للمكون الفعّال الأول و/ أو الثاني بالتركيبة الصيدلانية. Bole تبداً المعالجة باستخدام 0 الجرعة المنخفضة التي يتم معايرتها بالزيادة خلال فترة حيث تتغير لكل عقار مضاد للصرع وتستمر باستخدام جرعة حفظ تكون مهيأة نمطياً لكل مريض ويجب أن تكون الجرعة الأدنى التي توفر تحرر من النوية ) Perucca E et al. (2011) The pharmacological treatment of epilepsy in adults.
Lancet Neurol 10:446-456; Goldenberg MM (2010) Overview of Drugs Used ٠. (For Epilepsy and Seizures.
Pharmacy and Therapeutics 35(7): 392-415 تكون جرعة 5 حفظ مفضلة للمركب 1 هي 5 إلى 600 مجم عبر الفم مرة Lag بصفة خاصة 10 إلى 400
مجم (يفضل 20 إلى 400 مجم) عبر الفم مرة clang وبشكل ملحوظ 10 إلى 200 مجم (يفضل 0 إلى 200 مجم) عبر الفم مرة يومياً. يتضمن الاختراع الحالي أيضاً مكونات فعّالة مرمزة تناظرياً» بصفة خاصة 211 (ديوتريوم ¢(deuterium حيث تكون المكوّنات GAY مطابقة للمكوّنات الفعّالة كما تم تحديدها في أي من التجسيدات 1) إلى 44) باستثناء أن واحدة أو أكثر من الذرات تم استبدالها بذرة لها نفس العدد الذري (Sy كتلة ذرية atomic number تختلف عن الكتلة الذرية الموجودة Bale في الطبيعة. تكون المكونات الفعّالة المرمزة تناظرياً؛ بصفة خاصة مكونات Aad مرمزة ب 211 (ديوتريوم) وأملاح مقبولة صيدلائياً منه ضمن مجال الاختراع الحالي ٠ يمكن أن يؤدي استبدال الهيدروجين hydrogen بالتظير الأثقل 211 (ديوتريوم) إلى استقرار أيضي metabolic stability أكبر؛ مما يؤدي على سبيل 0 المثال إلى نصف عمر زائد في الجسم الحي أو متطلبات جرعة منخفضة؛ أو يمكن أن يؤدي إلى خفض تثبيط إنزيمات سيتوكروم cytochrome P450 enzymes P450 مما يؤدي على سبيل المتال إلى سمة أمان محسنة. في أحد التجسيدات يكون واحد فقط من اثنين من المكونات الفعّالة من التوليفة الصيدلانية مرمز تناظريراً. في تجسيد مفضل من الاختراع» تكون المكوّنات الفعّالة غير مرمزة تناظرياً» أو مكوّن فعّال لا يكون مرمز تناظرياً ويكون المكوّن الفعّال الآخر مرمز فقط 5 بواحدة أو أكثر من ذرات ديوتريوم» أو يكون كلا المكونين الفعّالين مرمزياً فقط باستخدام واحدة أو أكثر من ذرات الديوتريوم. في التجسيد الأكثر Strats لا تكون المكوّنات الفغالة مرمزة تناظرياً على الإطلاق. يمكن تحضير المكوّنات الفغّالة المرمزة تناظرياً بصورة مناظرة للطرق الموصوفة للمكوّنات الفعّالة المرمزة تناظرياً؛ ولكن باستخدام المتغير التناظري الملائم للكواشف المناسبة أو المواد البادثة. 0 يشير التعبير "حوالي" الموضوعة قبل قيمة عدية 12" في الطلب الحالي إلى نطاق يمتد من X ناقص 710 من X AX زائد 710 Xe gall التجرببي: تحضير المركب 1: يمكن تحضير المركب 1 وفقاً للإجراء الموصوف في البراءة الولية 2015/186056 أو في :001 .(Bezencon 0. et al., J.
Med.
Chem. (2017)) .10.1021/acs.jmedchem.7b01236 5
نموذج فئران دى بى أيه/2 جيه [0138/2 أحداث حساسة للنوية سمعية المنشاً Audiogenic seizure-sensitive juvenile لنويات رمعية توترية معممة تحمل سلالة فئران DBA/2J الفطرية حساسية عامة زائدة للنويات التشنجية المعممة الحادة المستحثة acute generalized convulsive seizures بواسطة إما محفز عقاقيري » أو كهربائي أو بالنسبة للأحداث » محفز صوتي stimuli ل«مانهسه. عند مرحلة 17 إلى 28 يوم (Gan) تظهر تشنجات رمعية توترية عند التعرض لنغمة عالية. تم استخدام hid 01/8/21 أحداث ذكور (بعمر 24-22 يوم؛ وزن الجسم بين 6.6 و14.5 جرام). تم وضع كل فأر بشكل مستقل في غرفة التعرض» قبة زجاجية أكربليك شبه كروية hemispheric acrylic glass dome (قطر: 50 (aw داخل صندوق موهن للصوت .sound-attenuated box بعد 0 60 ثانية من التأقلي تم تشغيل محفز صوتي بنغمة بتردد مختلط (20-15 كيلو هرتز عند 110 ديسيبل) من سماعات موضوعة على المركز العلوي للقمة. تم تطبيق المحفز لمدة 60 ثانية بحد أقصى أو حتى تظهر الفئران تمدد توتزي tonic extension لأطراف اليد. تم تجهيز الصندوق الموهن للصوت بأنوار ونظام كاميرا حتى يتم ملاحظة وتسجيل الاستجابة النوبية السلوكية behavioral seizure response المصنفة كما يلي: 5 * المرحلة 0؛ بدون استجابة » المرحلة 1؛ تحرك بري » المرحلة 2 رمع e المرحلة 3؛ تمدد توتري لأطراف اليد. عند نهاية التجرية؛ تم قتل كل الفئران بواسطة استنشاق ثاني أكسيد الكريون carbon dioxide 0 (ه0) للوصول إلى البلازما وتركيزات العقاقير بالدماغ brain concentrations of drugs وغياب التداخل الحركي الدوائي pharmacokinetic interaction وبشكل سريع؛ تم سحب عينات الدم من الوريد الأجوف الذيلية vena cava caudalis باستخدام حقنة سابقة dail) ب EDTA (حمض إيثيلين داي أمين تترا أسيتيك (ethylenediamine tetraacetic acid على هيئة عامل مضاد للتجلط anticoagulant والطرد المركزي للحصول على البلازما (لمدة 10 دقائق؛ عند 4 درجة مئوية 5 و5000 لفة بالدقيقة (لفة لكل دقيق)). تم سحب عينات الدماغ ومجانستها بحجم واحد من محلول منظم بالفوسفات بارد cold phosphate buffer (الرقم الهيدروجيني 7.4). بعد الاستخلاص
باستخدام ميثانول emethanol تم تحديد تركيزات المركب في البلازما والدماغ باستخدام كروماتوجراف سائل liquid chromatography مقترن بمقياس طيف كتلة .mass spectrometry تم تنفيذ تجارب الفعالية المجمعة المختلفة. تم استخدام ثلاث عقاقير مضادة للصرع من الخط الأول مختلفة (أي حمض قالبرويك ¢(VPA) valproic acid ليشيتيراسيتام (LEV) levetiracetam أو لاموتريجين ((LTG) lamotrigine يشار لها بعقاقير مضادة للصرع أدناه) في توليفة مع 7[- [1-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]-2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد (المركب 1). تتكون كل تجربة من أربع مجموعات :treatment groups dallas 1. مادة ناقلة )710 بولي إيثيلين جليكول 400 [(PEG400) Polyethylene glycol400 790 ميثيل سيلولوز methylcellulose (70.5 في الماء؛ ميثيل سيلولوز (MC) methylcellulose 5 2))؛ 3 ساعات قبل التعرض للمحفز الصوتي + مادة ناقلة؛ 1 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي؛ 2. المركب 1 (في 710 بولي إيثيلين جليكول 400/ 790 ميثيل سيلولوز 0.5 7)؛ 3 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي + مادة ناقلة؛ 1 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي؛ 3. مادة ناقلة؛ 3 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي + العقار المضادة للصرع (في 710 بولي إيثيلين جليكول 400/ 790 ميثيل سيلولوز 0.5 #)» 1 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي؛ و 4 المركب 1 (في 710 بولي إيثيلين جليكول 400/ 790 ميثيل سيلولوز 0.5 7)؛ 3 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي + العقار المضادة للصرع (في 710 بولي إيثيلين جليكول 400/ 0 ميثيل سيلولوز 0.5 #)؛ 1 ساعة قبل التعرض للمحفز الصوتي. تم عرض النتائج من تجارب الفعالية المجمعة باستخدام المركب 1 وحمض فالبرويك في الجدول 1 الجدول 1: فعالية المركب 1؛ حمض قالبرويك أو توليفته في فئران 038/21 أحادث حساسة للنوية سمعية المنشاًء نموذج لنويات تشنجية معممة [10-9=n) المجموعة) مع التركيز المقابل 5 بالدماغ والبلازما.
— 2 5 — فئران DBA/2T ذكور أحداث حساسة للنوبة سمعية المنشاً n) = 10-9( ب تزقيم عبر الفم Oral gavage 5 مل/ كجم في 10 7 بولي إيثبلين جليكول 400/ 90 7 ميثيل 3 ع سيلولوز0.5 / مرحة النوية القصوى الملاحظة أثناء التعرض لمحفز صوتي. تم عرض البيانات على هيئة المتوسط il : + الخطأً المعياري للمتوسط (SEM) Standard Error of Mean اختبار Kruskal-Wallis يليه تحليل Dunn بعد thoc We 0.001 > p *** 0.01 > p ** 0.05 > p * مادة ناقلة؛ p ### 0.01 > p ## 0.05 > p # > 0.01 مقابل المركب 1 p ++ 0.05 > p + > 0.01 +++ م > 0.001 مقابل حمض hig ll مادة ناقلة المركب 1< 30 مجم/ المركب 1 30 = مادة ناقلة + كجم مجم/ كجم + حم a + + sala ثاقلة قالبرونك» حمض lag lle 30 مادة ناقلة - , 0 مجم/ كجم | مجم/ كجم مرحلة النودة 30* |02+18 01%29 03+20 J التركيز بالدماغ — - إجمالي (نانو جم/جم) 5228 + 487 5104 + 375 التركيز بالبلازما لتركيز Phd 7 + 297 3148 296 - إجمالي (نانو جم/ مل) التركيز بلدماخ ١ 4 - إجمالي (نانو :3 3 1264 + 399 جم/جم) 1006 117 التركيز بالبلازما 7 + لتركيز بالبلازء 3 + 1648 - إجمالي (نانو 3609 جم/ مل) مادة ناقلة | المركب 1 30 مجم/ | مادة ناقلة المركب 1ء المتغير * كجم * 0 مجم/ كجم مادة ناقلة | + همض ا+
— 3 5 — مادة ثاقلة قالبرويك؛ (aan قالبرويك؛ 0 مجم/ كجم | 100 مجم/ كجم مرحلة النوية £29 03+77 2+7 1 + 0.1 Fh EEE 0.1 J التركيز بالدماغ = | إجمالي (نانو جم/جم) 5233 + 343 5984 + 336 التركيز بالبلازما لتركيز Pll 4621 556 9 + 256 - إجمالي $l) جم/ مل) لتركيز بالدماخ 4 | - إجمالي (نانو 3 | 8 + جم) 2535 5948 + 946 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلان 4 + 63400 + 3213 > إجمالي (نائو 6868 جم/ مل) المركب 1 المركب 1< 30 مجم/ | مادة ناقلة مادة ناقلة مجم/ 0 مجم/ كجم المتغير كجم + + + (aan + قالبرونك» مادة ناقلة - ض قالبرويك؛ مادة ناقلة 0 مجم] كد مجم/ كجم 0 مجم/ كجم مرحلة النوبة 30* |0212 17+ 04 0 *+0.0 oe 0.0 ا J التركيز بالدماغ — - إجمالي (نائو جم/جم) 4387 + 342 4994 + 245 التركيز بالبلازما لتركيز Pb 2832 + 260 2108 118 = إجمالي (نانو جم/ مل) لتركيز بالدماخ HF | إجمالي Sl) 6 + 2 + 6539 :3 (afer | 3 3564 0 + التركيز بالبلازما 108600 + 11385
_— 4 5 _— - إجمالي (نانو جم/ 9893 مل) المركب 1 المركب 1 10 مد مادة ناقلة مادة ناقلة مجم 0 مجم كجم المتغير كجم * + + (aan + قالبرونك» مادة ناقلة | حمض فالبرويك» مادة ناقلة 0 مجم/ كم le 0 مجم/ كجم 1 + 0.2 حلة foal 40 |]00+30 2+8 م لنوية MIO. الل GHEE 7 0.0 ++ J التركيز بالدماغ ب — إجمالي (نائو جم/جم) 5 + 75 3 + 178 التركيز بالبلازما لتركيز Sl 1128 + 98 0+ 80 - إجمالي (نانو جم/ مل) التركيز بالدماغ إجبالي إ(نانو 3 10124 + 14628 + أ اجم/جم 9 2040 2906 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلازه 0 + 0 + - إجمالي (نانو جم/ 4036 3762 مل) المركب 1 المركب 1ء 10 مجم/ | مادة ناقلة مادة ناقلة fe 0 مجم| كجم المتغير كجم * + + + حمض فالبرويك» مادة ناقلة ٠٠٠ حمض (hig lh مادة ناقلة 0 مجم/ كم le 0 مجم/ كجم مرحلة النوية 29+ ]0327 £13 03 0.308 HHH x= * # xe 0.1
— 5 5 — J التركيز بالدماغ — | - إجمالي (نانو جم/جم) 2 + 104 1638 + 52 التركيز بالبلازما 2116 £ 175 5 + 73 = إجمالي (نانو جم/ (do pense] 0 FH | إجمالي (نانو 4 : 3 | جماجم) 44222 + 4088 | 34694 + 4441 التركيز بالبلازما 8 + 0 + - إجمالي (نانو جم/ 10721 11703 مل) كما يمكن رؤيته من الجدول 1؛ في فئران [0/8/2 أحداث»؛ تظهر توليفات من المركب 1 باستخدام حمض قالبرويك تأثير مضاد للصرع تأزري synergistic antiepileptic effect على النوية سمعية المنشاً المستحثة induced audiogenic seizure بالمقارنة بالتأثيرات الملاحظة عند إعطاء العقاقير منفردة. على سبيل (JU تظهر التوليفة من جرعة فعّالة جزئياً partially efficacious dose 5 من المركب 1 )30 مجم/ كجم؛ شدة النوية 2 تقابل نوية رمعية clonic (seizure مع جرعة غير فغالة inactive dose من حمض فالبرويك )100 [ane كجم؛ شدة النوية 3. تقابل التمدد التوتري لأطراف اليد) تأثير مضاد للصرع تآزري وتؤدي إلى كبت كامل للنوبات سمعية المنشاً المستحثة induced seizures عن0عع20010. لا يكون التأثير التأزري نتيجة لتداخل حركي دوائي حيث تكون تركيزات البلازما والدماغ للمركب 1 وحمض فالبرويك متشابهة بعد إعطاء 0 المركبات منفردة أو فى توليفة. تم عرض النتائج من تجارب الفعالية المجمعة باستخدام المركب 1 وليفيتيراسيتام في الجدول 2. الجدول 2: فعالية المركب 1 ليقيتيراسيتام أو توليفته في فئران 018/21 أحادث حساسة للنوبة سمعية المنشاء نموذج لنويات تشنجية معممة 0-9=n) 1/ المجموعة) مع التركيز المقابل بالدماغ والبلازما. DBA/2T oy ذكور أحداث حساسة Lisl سمعية المنشاً n) = 10-9) تزقيم عبر coll 5 مل/ كجم في 10 7 بولي إيثيلين جليكول 400/ 790 ميثيل سيلولوز 0.5 7 مرحة النوية القصوى الملاحظة أثناء التعرض لمحفز صوتي. تم عرض البيانات على هيئة المتوسط
٠ اختبار Kruskal-Wallis يليه تحليل Dunn بعد thoc * جم < 0.05 **م<0.01 *** p < 0.001 مقابل مادة ناقلة؛ p ## 0.05 > p # > 0.01 ###م > 0.01 مقابل المركب 1؛ p +++ 0.01 > p ++ 0.05 > p + > 0.001 مقابل ليفيتيراسيتام المركب 1< 30 ae cya 30 | مادة ناقلة foe مادة ناقلة كجم المتغير مجم/ كجم + + + + ليفيتيراسيتام مادة ناقلة ليفيتبراسيتام» 3 مد sala ناقلة 3 مجم/ كجم ¢ مجم/ كجم حلة foul + )02+19 6+ 0.2 مرحلة النوية 30+ 3+6 EEE * 0.0 جب 5S J بالدماغ — = إجمالي (ثانو جم/جم) الترك ; 5042 + 385 5956 + 330 بالبلازما 3+ 283 4 + 224 - إجمالي (نانو جم/ مل) لتركيز بلدماغ إجمالي (ناتو جم/جم) 592714١ 82+ 5 <q بالبلازما 1208 + 76 | 1230+ 64 - إجمالي (نانو جم/ مل) المركب 1< 30 مجم/ | مادة ناقلة المركب 1 sala ناقلة مجم/ المتغير كجم + 0 مجم/ كجم + + يشتير اسيتام ‘ + sala ناقلة مادة ناقلة 10 مجم ليقيتيراسيتام»؛ 10 مجم/
_— 7 5 _— مرحلة النوبة 0+ |02+16 03x14 | 02:03 0 : 0 ® *# ** J التركيز بالدماغ — - إجمالي $s) (les 4370 + 334 5466 + 533 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلان 4460 + 322 4123 + 315 = إجمالي (نانو جم/ مل) EE 3 عع ع ع عع ع عع ع ع ع عع ع ع عل I |- إجمالي (نانو 7 + جماجم) 207 9 + 142 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلان 07+ |2263877 - إجمالي (نانو جم/ 199 مل) المركب 1 المركب 1 30 مجم/ | مادة ناقلة مادة ناقلة 0 fone كجم المتغير كجم + + + lL. ليفيتبراسيتام؛ : مادة ناقلة ليقيتيراسيتام؛ 50 مجم/ مادة ناقلة 50 مجم/ كجم كجم مرحلة النوية 40 ا وريون 5+ |01+01 JE *®% EEX ’ 0 ’ 0.0 # J التركيز بالدماغ — | - إجمالي (نانو جمإجم) 2 + 275 0 + 399 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلان 2 + 178 5 + 351 - إجمالي (نانو جم/ مل) 3 التركيز بالدماغ 4 |-إجمالي(نانو 58 + جم/جم) 1440 4 + 1379 التركيز بالبلازما 6 + 26208 2403 2669 - إجمالي (نانو جم/
— 8 5 — LT مادة ناقلة | المركب 1 المركب 1 10 مد مادة ناقلة مجم/ + 10 مجم/ كجم المتغير كجم : + ليفيتيراسيتام» | + + مادة ناقلة fo ae | ليقيتيراسيتام 1 مد مادة ناقلة / feb كجم كجم حلة foal ِ 4+6 ّ 7 2 ] ’ ا . اه (HEE 0.0 ++ J التركيز بالدماغ — - إجمبالي (نائو جم/جم) 1435 + 55 1934 + 100 التركيز بالبلازما لتركيز Pk 1318 + 77 8 + 112 - إجمالي (نانو جم/ مل) 31 التركيز بالدماغ 4 - إجمالي Sl) جم/جم) 4 +20 | £310 34 التركيز بالبلازما لتركيز ١ 48 + 1 Pb 564 + 42 - إجمالي (نانو جم/ مل)
المركب 1 المركب 1< 10 مجم/ | مادة ناقلة مادة ناقلة مجم/ 10 fone كجم المتغير كجم + + + + ليقيتيراسيتام مادة ناقلة ليقيتيراسيتام» 3 مد sala ناقلة 3 مجم/ كجم ¢ foe كجم
— 9 5 — ES J التركيز بالدماغ — - إجمالي (نائو جم/جم) 2379 + 164 2517 + 190 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلازء 1858 + 116 1598 + 111 - إجمالي (نانو جم/ مل) > التركيز بالدماغ 0 ا 4 - إجمبالي (نائنو جمإجم) 7 | 39787 التركيز بالبلازما 0 + لتركيز Pills 0 +53 - إجمالي (نانو جم/ 53 مل) مادة ناقلة المركب 1ء المركب 1 10 مد مادة ناقلة مجم/ + 10 مجم/ كجم المتغير كجم Co + ا ليفيتيراسيتام» | + مادة ناقلة 10 مجم/ | ليفيتيراسيتام» 10 مد مادة ناقلة / ee 10 مجم/ كجم كجم حلة fall . 06+ 02 مرحلة النوية 2.3 27+ 02 17+ 04 Ho 0.4 J التركيز بالدماغ — - إجمالي $l) جم/جم) 1965 + 138 2026 + 137 التركيز بالبلازما لتركيز Phd 4 + 113 6 + 142 = إجمالي (نانو جم/ مل) 3 التركيز بالدماغ 4 - إجمالي (نانو / 1 + جمإجم) 267 2593 + 169 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلاز 4527 + 5779 + 232 - إجمالي (نانو جم/ 473 مل)
— 0 6 — المركب 1 المركب 1< 10 مجم/ | مادة ناقلة 2 مجم/ | ماد 0 مجم/ كجم المتغير كجم + + + + ليفيتيراسيتام مادة ناقلة ليفيتيراسيتام؛ 50 مجم/ مادة ناقلة 50 مجم/ كجم كجم Lgl 3 3+1 |02+05 مات ل كا له لضي oe 0.0 # مح ل J التركيز بالدماغ — | - إجمالي (نانو جمإجم) 3 + 158 1 +93 التركيز بالبلازما 5 + + 186 5 + 124 = إجمالي (نائو جم/ مل) "> التركيز بالدماغ 0 rr A) i= | 4 جمإجم) 8 586 | 12622 + 549 التركيز بالبلازما 2 + 60 + 1349 - إجمالي (نانو جم/ 2814 مل) كما يمكن رؤيته من الجدول 2؛ في فئران 0138/21 أحداث؛ تظهر توليفات من المركب 1 مع ليفيتيراسيتام تأثير مضاد للصرع تأزري على النوية سمعية المنشاً المستحثة بالمقارنة بالتأثيرات الملاحظة عند إعطاء العقاقير منفردة . على سبيل المثال ‘ تظهر التوليفة من جرعة غير Alas من المركب 1 )0 1 مجم/ كجم « BAG النوية 3 تقابل تمدد توتري لأطراف اليد) وجرعة غير فغّالة من ليفيتيراسيتام (1 مجم/ كجم؛ شدة النوية 3 تقابل التمدد التوتري لأطراف اليد) تأثير مضاد للصرع تأزري وتؤدي إلى نويات سمعية Lindl مستحثة بشدة منخفضة (1.6). لا يكون التأثير التأزري da لتداخل حركي دوائي حيث تكون تركيزات البلازما والدماغ للمركب 1 وليفيتيراسيتام متشابهة بعد إعطاء المركبات منفردة أو فى توليفة . تم عرض النتائج من تجارب الفعالية المجمعة باستخدام المركب 1 ولاموتريجين في الجدول 3.
— 1 6 — الجدول 3: فعالية المركب 1؛ لاموتريجين أو توليفته في فئران DBA/2T أحادث حساسة للنوية سمعية المنشاء نموذج لنويات تشنجية معممة («-<10-9/ المجموعة) مع التركيز المقابل بالدماغ والبلازما. DBA/2T oy ذكور أحداث حساسة Lisl سمعية المنشاً n) = 10-9) تزقيم عبر coll 5 مل/ كجم في 10 7 بولي إيثيلين جليكول 400/ 90 7 ميثيل سيلولوز0.5 7 مرحة dig القصوى الملاحظة أثناء التعرض لمحفز صوتي. تم عرض البيانات على هيئة المتوسط - : تيم + الخطأً المعياري للمتوسط اختبار Kruskal-Wallis يليه تحليل Dunn بعد thoc We 0.001 > p *** 0.01 > p ** 0.05 > p * مادة ناقلة؛ p ### 0.01 > p ## 0.05 > p # > 0.01 مقابل المركب 1 p +++ 0.01 > p ++ 0.05 > p + > 0.001 مقابل لاموتريجين المركب 1 30 مد Sal 1» 30 | مادة ناقلة مجم/ مادة ناقلة كجم wad مجم/ كجم * + + مادة ناقلة | لاموتريجين» 0 3مجم/ دة 5 تريجين» > sale ناقلة 3 مجم/ كجم 2 a كجم fall dla + 9+ 0.3 oo ] ’ ’ ] 0 7 ّ J التركيز بالدماغ - إجمالي (نانو جم/جم) 4558 + 317 2 + 238 التركيز بالبلازما لتركيز بالبلازء 4652 + 243 4550 + 293 - إجمالي Sy) جم/ مل) TTT ETT لتركيز بالدماغ 3 ١-إجمالي(نانو + جم/جم) 1 + 7 + 100 الت كبر باللااما 128 لتركيز Pill وود بد | 182284 - إجمالي Sy) ِ جم/ مل)
— 2 6 — مادة | المركب 1» | sale ناقلة | المركب 1؛ ناقلة 30 مجبم/ + 30 مجم/ كجم + كجم لاموتريجين» | + sal | + 10 مجبم/ لاموتريجين « 10 ناقلة | مادة ناقلة ٠ كجم مجم/ كجم all dla 30+ 4 + 0.3 0.2 + 0.2 Hae النوبة > ]02+21 HE ** * * 0.0 Sl J — | بالدماغ - إجمالي (نانو جم/جم) 4 + التركيمز 261 0 + 350 Ll 4556 + 3965 + 372 - إجبالي 285 (نانو جم/ مل) XS التركيجز أبساء - إجمالي (نانو جم/جم) 2 + الترك . 144 3658 + 310 بالبلازما 1203+ 1332/7 + 102 - إجمبالي 77 (نانو جم/ مل)
_— 3 6 _— مادة | المركب 1» | sale ناقلة | المركب 1؛ ناقلة | 30 مد + 0 مجم/ كد د مجم مجم/ كجم + كجم لاموتريجين؛ | + sal | + 30 مجبم/ لاموتريجين « 30 ناقلة | مادة ناقلة - | كجم مجم/ كجم مرحلة النوية 30+ 9 2 + 0.2 0.0١ + 0.0 Hi xxx #o enn 0.0 Sl J — | بالدماغ - إجمالي (نانو جم/جم) 8 + gl 159 3286 + 170 Ll 3968 + 2915 + 150 - إجبالي 258 (نانو جم/ مل) لت RE R—— ب التركيجز A أبساء - إجمالي 8888 + ib (نانو جم/جم) 248 8562 + 853 Syl) — لتركد 3562 + 2797 + 475 بالبلازما 165 - إجمالي (نانو جم/
— 4 6 — LT مادة ناقلة المركب 1 المركب 1 10 مح مادة ناقلة لمر مجم/ + 10 مجم/ كجم المتغير كجم + لاموتريجين ‘ + + مادة ناقلة 10 مح لاموتريجين» 10 مد مادة ناقلة forse | لاصوتريجين» 10 مجم/ كجم كجم 33 1 + 0.3 4 + 0.3 ال سس #H# * HHH xx 0.1 J التركيز بالدماغ — | - إجمالي (نانو جمإجم) 1197 + 80 1420 + 165 التركيز بالبلازما 1522 + 109 1286 + 140 = إجمالي (نانو جم/ مل) 3 التركيز Lal ا 4 |-إصالي(نانو جم/جم) 4054 + 3687 + 393 Null wa 323 التركيز بالبلازما 930 + 77 859 + 101 = إجمالي (نانو جم/ 0 مل) كما يمكن رؤيته من الجدول 3؛ في فئران 0138/21 أحداث؛ تظهر توليفات من المركب 1 مع لاموتريجين تأثير مضاد للصرع محسن على النوية سمعية المنشاً المستحثة بالمقارنة بالتأثيرات الملاحظة عند إعطاء العقاقير منفردة. على سبيل (JE تظهر التوليفة من جرعة فعّالة جزئياً من المركب 1 )0 3 مجم/ كجم » شدة النوية 2 تقابل نوية رمعية) وجرعة فغالة جزئياً من لاموتريجين )3 مجم/ كجم؛ شدة النوية 2 تقابل نوية رمعية) تأثير مضاد للصرع زائد وتؤدي إلى نويات سمعية Laid مستحثة بشدة متخفضة (1 تقابل سريان بري). لا يكون التأثير نتيجة لتداخل حركي
— 5 6 — دوائي حيث تكون تركيزات البلازما والدماغ للمركب 1 ولاموتريجين متشابهة بعد إعطاء المركبات منفردة أو في توليفة. تركيبة صيدلانية تشتمل على المركب 1 : تم تحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على 10 مجم من المركب 1 على هيئة كبسولات جيلاتين صلبة hard gelatine capsules )350 مجم) باستخدام المكونات التالية: مجم المكونات الدور / كبسولة os 7 سللولوز ببلورة دقيقة microcrystalline cellulose | حشوة Filler 1 207.38 59.25 (Avicel PH101) (MCC) ماننيتول Parteck ) Mannitol حشوة 2 88.87 25.39 (M200 بولي قينيل بيروليدون le polyvinylpyrrolidone 2 : 7 17.50 5.00 (PVP) (بوفيدون 0110006 | Binder (Kollidon 30 بولي قينيل بيروليدون مرتبط a (كروسووقيدون عامل قت 7 17.50 5.00 Disintegrant | Kollidon «Crospovidone (CL سيليكا غير مائية Silica | عامل مزلة 2 5.25 1.50 Glidant (Aerosil 200) anhydrous ستارات الماغتسييوم ا 3 ١ Magnesium Stearate 3.50 1.00 Lubricant uorean (LUB Stab)
— 6 6 — الإجمالي 350.00 100.00 الاختصارات: cps كبسولة :MCC tcapsule سيلولوز ببلورة دقيقة؛ 5170: بولي قينيل بيروليدون يمكن تحضير كبسولات الجيلاتين الصلبة وفقاً للعملية التالية: Jas الطور الداخلي dads) من سيلولوز ببلورة دقيقة؛ ماننيتول؛ بوقيدون 1 ّ وكروسبوقيدون) باستخدام منخل 800 ميكرو متر المزج باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز Turbula® shaker mixer 2 (10 دقائق عند 32 لفة بالدقيقة: الخليط (A و تجميع المركب 1 مع الخليط A (1: 5 بالوزن) والخلط باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز (15 دقيقة عند 32 لفة بالدقيقة: الخليط (B Jas الخليط B باستخدام منخل 800 ميكرو Jie مزج الخليط B باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز )15 دقيقة عند 2 لفة بالدقيقة) ؤم نقل الخليط B إلى حاوية مع الخليط المتبقي A (الخليط (C , مزج الخليط © باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز )5 1 دقيقة عند 2 لفة بالدقيقة) ضغط وتحبيب على منخل 800 ميكرو متر باستخدام ضاغط ذو بكرة (Mini-Pactor) roller compactor المزج باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز )10 دقائق عند 32 لفة بالدقيقة) نخل السيليكا غير dele) dll مزلق) باستخدام منخل 800 ميكرو
متر والإضافة إلى الخليط C المزج باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز (2 دقيقة عند 32 لفة 11 بالدقيقة: الخليط (D
— 7 6 — Jas ستيارات الماغنسيوم Jule) تشحيم) باستخدام منخل 800 ميكرو 12 متر والإضافة إلى الخليط D د المزج باستخدام خلاط Turbula® ذو هزاز (2 دقيقة عند 32 لفة بالدقيقة: الخليط (BE تغليف باستخدام كبسولات جيلاتين صلبة بحجم 0
Claims (5)
- عناصر الحماية 1 - تركيبة صيد لانية pharmaceutical combination تشتمل على مكون فغّال active ingredient أول حيث يكون عبارة عن 11-18-(5- سيانو - بيريدين -2- يل ميثيل)-111- بيرازول -3- يل]- 2-[4-(1- تراي فلورو ميثيل - سيكلو بروييل)- فينيل]- أسيتاميد N-[1-(5-Cyano-pyridin-2- ylmethyl)-1H-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide أو ملح مقبول صيدلانياً pharmaceutically acceptable salt منه ومكون active ingredient Jd ثان يتم اختياره من المجموعة المكونة من (5)-2- (2- أكسيبيروليدين-1- يل) بيوتان أميد وحمض 2- بروبيل بنتانويك 2-propylpentanoic أو ملح مقبول pharmaceutically acceptable iY ua salt مما سبق.
- 0 2- التركيبة الصيد لانية pharmaceutical combination وفقاً لعنصر الحماية 1 حيث يكون المكون الفغال active ingredient الثاني عبارة عن (5)-2-(2- أوكسو بيروليدين -1- يل) بيوتاناميد -(5) 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide أو ملح مقبول صيدلانياً pharmaceutically acceptable salt منه.
- 5 3- التركيبة الصيد لأنية pharmaceutical combination وفقاً لعنصر الحماية ]¢ حيث يكون المكون الفغال active ingredient الثاني عبارة عن حمض 2- بروبيل بنتانويك 2-propylpentanoic acid أو ملح مقبول صيد pharmaceutically acceptable salt wy منه.
- 4- التركيبة الصيد لانية pharmaceutical combination وفقاً لعنصر الحماية 1؛ حيث يتم تضمين0 المكون الفغّال active ingredient الأول والثاني في تركيبة صيدلانية pharmaceutical composition واحدة.
- 5- التركيبة الصيدلأنية pharmaceutical combination وفقاً لعنصر الحماية 1 للاستخدام في تصنيع دواء لمعالجة الصرع 6011605.— 9 6 — 6- التركيبة الصيدلانية pharmaceutical combination وفقاً لعنصر الحماية 1 للاستخدام في تصنيع دواء لمعالجة النويات التوترية الرمعية tonic clonic seizures و/ أو المصحوية بنويات dpe cabsence seizures أو توليفة منهاءالحاضهة الهيلة السعودية الملضية الفكرية Swed Authority for intallentual Property pW RE .¥ + \ ا 0 § ام 5 + < Ne ge ”بن اج > عي كي الج دا لي ايام TEE ببح ةا Nase eg + Ed - 2 - 3 .++ .* وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها of سقوطها لمخالفتها ع لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف ع النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية. »> صادرة عن + ب ب ٠. ب الهيئة السعودية للملكية الفكرية > > > ”+ ص ب 101١ .| لريا 1*١ uo ؛ المملكة | لعربية | لسعودية SAIP@SAIP.GOV.SA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP2016081455 | 2016-12-16 | ||
| PCT/EP2017/082981 WO2018109152A1 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA519401971B1 true SA519401971B1 (ar) | 2022-12-27 |
Family
ID=60957267
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA519401971A SA519401971B1 (ar) | 2016-12-16 | 2019-06-10 | Tتركيبة صيدلانية تشتمل على مانع قناة كالسيوم من نوع |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11213517B2 (ar) |
| EP (1) | EP3554490B1 (ar) |
| JP (2) | JP6931701B2 (ar) |
| KR (2) | KR20210065206A (ar) |
| CN (1) | CN110072521B (ar) |
| AU (2) | AU2017378092B2 (ar) |
| BR (1) | BR112019011208A2 (ar) |
| CA (1) | CA3046846A1 (ar) |
| CL (1) | CL2019001628A1 (ar) |
| DK (1) | DK3554490T3 (ar) |
| EA (1) | EA201991428A1 (ar) |
| ES (1) | ES2908641T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20220463T1 (ar) |
| HU (1) | HUE058360T2 (ar) |
| IL (1) | IL267306B (ar) |
| LT (1) | LT3554490T (ar) |
| MA (1) | MA49114A (ar) |
| MX (1) | MX2019007117A (ar) |
| PH (1) | PH12019501314A1 (ar) |
| PL (1) | PL3554490T3 (ar) |
| PT (1) | PT3554490T (ar) |
| RS (1) | RS62980B1 (ar) |
| SA (1) | SA519401971B1 (ar) |
| SI (1) | SI3554490T1 (ar) |
| TW (1) | TWI808952B (ar) |
| UA (1) | UA124977C2 (ar) |
| WO (1) | WO2018109152A1 (ar) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| SG11201912881SA (en) | 2017-07-05 | 2020-01-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
| KR20220066252A (ko) | 2019-07-11 | 2022-05-24 | 프락시스 프리시젼 메디신즈, 인크. | T형 칼슘 채널 조절제의 제형 및 이의 사용 방법 |
| WO2021123949A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions comprising n-[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1h-pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
| JP2023524039A (ja) * | 2020-04-29 | 2023-06-08 | プラクシス プレシジョン メディシンズ， インコーポレイテッド | Ｔ型カルシウムチャネルモジュレーターを使用する方法 |
| WO2023240205A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Deuterated compounds |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409754A (en) | 1946-10-22 | Method for obtaining hydantoins | ||
| US2948718A (en) | 1960-08-09 | New n-heterocyclic compounds | ||
| US3121076A (en) | 1964-02-11 | Benzodiazepinones and processes | ||
| US1025872A (en) | 1911-09-06 | 1912-05-07 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Phenylethylbarbituric acid. |
| US2554816A (en) | 1950-04-04 | 1951-05-29 | American Cyanamid Co | Heterocyclic sulfonamides and methods of preparation thereof |
| US2884444A (en) | 1956-01-13 | 1959-04-28 | Carter Prod Inc | 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate |
| GB1039113A (en) | 1964-08-06 | 1966-08-17 | Ucb Sa | New n-substituted lactams |
| US3984398A (en) | 1966-12-14 | 1976-10-05 | Roussel-Uclaf | 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones |
| CH500196A (de) | 1969-03-10 | 1970-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| BE795893A (fr) | 1972-02-28 | 1973-06-18 | Unicler | Derives de (methylene dioxy-3,4 phenyl)-1 dimethyl-4,4 pentene-1, leur preparation et leur application en therrapeutique |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB1597796A (en) | 1978-05-15 | 1981-09-09 | Ici Ltd | Primidone preparation |
| CS234018B2 (en) | 1979-06-01 | 1985-03-14 | Wellcome Found | Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making |
| US4789680A (en) | 1982-12-23 | 1988-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Aralkyltriazole compounds |
| GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| CA2028782C (en) | 1989-11-07 | 2003-10-14 | Christian T. Goralski | Process for the production of vinyl-gaba |
| DE4200259A1 (de) | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| JP3056788B2 (ja) | 1994-06-24 | 2000-06-26 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | ホスホジエステラーゼｉｖの阻害化合物および阻害方法 |
| IT1285801B1 (it) | 1996-10-10 | 1998-06-24 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione dell'acido valproico |
| SK86699A3 (en) | 1996-12-23 | 2000-11-07 | Du Pont Pharm Co | Nitrogen containing heteroaromatics as factor xa inhibitors |
| WO2002000651A2 (en) | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Factor xa inhibitors |
| EP1359911A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-11-12 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc |
| WO2002053160A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-07-11 | Alteon, Inc. | Method for treating glaucoma ivb |
| ATE455104T1 (de) | 2001-11-01 | 2010-01-15 | Icagen Inc | Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz |
| AU2002359714B2 (en) | 2001-12-18 | 2006-12-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| ES2292854T3 (es) | 2001-12-18 | 2008-03-16 | MERCK & CO., INC. | Moduladores triazol sustituidos con heteroarilo del receptor-5 metabotropico de glumatamato. |
| SE0201658D0 (sv) | 2002-05-31 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Immediate release pharmaceutical formulation |
| WO2004089303A2 (en) | 2003-04-03 | 2004-10-21 | Merck & Co., Inc. | Di-aryl substituted pyrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| EP1613617A4 (en) | 2003-04-04 | 2009-02-18 | Merck & Co Inc | METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR-5 DIARYLSUBSTITUTED TRIAZOLE MODULATORS |
| US20040220170A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
| GB0328796D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Biofocus Plc | Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family |
| GEP20115305B (en) | 2004-08-18 | 2011-10-10 | Pfizer | Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, compositions containing them and using the same for treatment |
| DE602005013116D1 (de) | 2004-12-23 | 2009-04-16 | Glaxo Group Ltd | Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten |
| GB0508463D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0508472D0 (en) | 2005-04-26 | 2005-06-01 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB0515690D0 (en) | 2005-07-29 | 2005-09-07 | Portela & Ca Sa | Asymmetric catalytic reduction |
| CA2634147A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Icagen, Inc. | Calcium channel antagonists |
| RU2008144571A (ru) | 2006-04-12 | 2010-05-20 | Мерк энд Ко., Инк. (US) | Пиридиламидные антагонисты кальциевых каналов т-типа |
| TW200812573A (en) * | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
| BRPI0715531A2 (pt) | 2006-07-24 | 2014-06-24 | Hoffmann La Roche | Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de uma enfermidade e/ou distúrbio metabólico, processo para a preparação de compostos e uso do composto |
| US7902248B2 (en) | 2006-12-14 | 2011-03-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxime glucokinase activators |
| US20110038850A1 (en) | 2007-01-05 | 2011-02-17 | Didier Bagnol | G Protein-Coupled Receptor and Modulators Thereof For The Treatment of Gaba-Related Neurological Disorders Including Sleep-Related Disorders |
| JP5478488B2 (ja) | 2007-06-20 | 2014-04-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤 |
| US20090030403A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Leyde Kent W | Methods and Systems for Attenuating the Tolerance Response to a Drug |
| CN101827832B (zh) | 2007-10-08 | 2014-05-07 | 阿德维纳斯治疗私人有限公司 | 作为葡糖激酶活化剂的乙酰胺衍生物、其制备方法及医药应用 |
| JP5524071B2 (ja) | 2007-10-24 | 2014-06-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 複素環フェニルアミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト |
| US20100216816A1 (en) | 2007-10-24 | 2010-08-26 | Barrow James C | Pyrazinyl amide-t type calcium channel antagonists |
| US20100249176A1 (en) | 2007-10-24 | 2010-09-30 | Barrow James C | Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists |
| WO2009118596A2 (en) | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Glenmark Pharmaceuticals, S. A. | Phthalimide derivatives as trpa1 modulators |
| JP2011516442A (ja) | 2008-04-04 | 2011-05-26 | ビオマリン アイジーエー リミテッド | 筋ジストロフィーを治療するための化合物 |
| US7951814B2 (en) | 2008-06-17 | 2011-05-31 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Quinazolinedione derivatives as TRPA1 modulators |
| MX2011006332A (es) | 2008-12-23 | 2011-06-27 | Abbott Lab | Compuestos antivirales. |
| WO2010073011A2 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Betagenon Ab | Compounds useful as medicaments |
| JP2012524755A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド |
| CA2763821A1 (en) | 2009-06-04 | 2010-12-09 | Novartis Ag | 1h-imidazo[4,5-c]quinolinone derivatives |
| WO2011022315A1 (en) | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazinyl phenyl amide t-type calcium channel antagonists |
| US8987310B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocycle amide T-type calcium channel antagonists |
| CA2782885A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
| EP2530078A1 (en) | 2010-01-27 | 2012-12-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thiazole derivative |
| EP2402327B1 (en) | 2010-06-29 | 2018-03-07 | Impetis Biosciences Ltd. | Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
| WO2012027322A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Oxadiazole inhibitors of leukotriene production |
| KR20120063283A (ko) | 2010-12-07 | 2012-06-15 | 제일약품주식회사 | 신규한 피라졸로 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| JP2014510714A (ja) | 2011-01-18 | 2014-05-01 | グラクソ グループ リミテッド | レチガビンの製造方法 |
| UA107423C2 (en) | 2011-03-07 | 2014-12-25 | Pfizer | Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents |
| US8759380B2 (en) | 2011-04-22 | 2014-06-24 | Cytokinetics, Inc. | Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use |
| UY34200A (es) | 2011-07-21 | 2013-02-28 | Bayer Ip Gmbh | 3-(fluorovinil)pirazoles y su uso |
| EP2747770A1 (en) * | 2011-08-26 | 2014-07-02 | BIAL - Portela & Cª S.A. | Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine |
| US9006235B2 (en) | 2012-03-06 | 2015-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US9868748B2 (en) | 2013-05-01 | 2018-01-16 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Thiazolopyrrolidine inhibitors of ROR- γ |
| AR096393A1 (es) | 2013-05-23 | 2015-12-30 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterocíclicos pesticidas |
| CN103948553A (zh) * | 2014-04-22 | 2014-07-30 | 青岛市中心医院 | 一种拉莫三嗪缓释片及其制备方法 |
| KR101685993B1 (ko) | 2014-05-15 | 2016-12-13 | 한국과학기술연구원 | 전압개폐 칼슘이온채널 억제 활성화능을 갖는 ｎ-(피라졸릴메틸)아릴설폰아마이드 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
| NZ727818A (en) | 2014-06-03 | 2020-06-26 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrazole compounds and their use as t-type calcium channel blockers |
| MX367519B (es) | 2014-09-15 | 2019-08-26 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Compuestos triazolicos como bloqueadores de canales de calcio tipo t. |
| CA2975474C (en) | 2015-01-30 | 2023-06-13 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted triazoles and methods relating thereto |
| MA47409A (fr) | 2017-02-06 | 2019-12-11 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Nouveau procédé de synthèse de 1-aryl-1-trifluorométhylcyclopropanes |
| SG11201912881SA (en) | 2017-07-05 | 2020-01-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Crystalline form of n -[1-(5-cyano-pyridin-2-ylmethyl)-1 h -pyrazol-3-yl]-2-[4-(1-trifluoromethyl-cyclopropyl)-phenyl]-acetamide |
-
2017
- 2017-12-15 MX MX2019007117A patent/MX2019007117A/es unknown
- 2017-12-15 UA UAA201907419A patent/UA124977C2/uk unknown
- 2017-12-15 CN CN201780077634.9A patent/CN110072521B/zh active Active
- 2017-12-15 EP EP17828874.2A patent/EP3554490B1/en active Active
- 2017-12-15 KR KR1020217016074A patent/KR20210065206A/ko not_active Application Discontinuation
- 2017-12-15 EA EA201991428A patent/EA201991428A1/ru unknown
- 2017-12-15 TW TW106144086A patent/TWI808952B/zh active
- 2017-12-15 US US16/470,109 patent/US11213517B2/en active Active
- 2017-12-15 RS RS20220206A patent/RS62980B1/sr unknown
- 2017-12-15 KR KR1020197020391A patent/KR102296653B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-15 JP JP2019529147A patent/JP6931701B2/ja active Active
- 2017-12-15 SI SI201731106T patent/SI3554490T1/sl unknown
- 2017-12-15 HR HRP20220463TT patent/HRP20220463T1/hr unknown
- 2017-12-15 LT LTEPPCT/EP2017/082981T patent/LT3554490T/lt unknown
- 2017-12-15 HU HUE17828874A patent/HUE058360T2/hu unknown
- 2017-12-15 MA MA049114A patent/MA49114A/fr unknown
- 2017-12-15 PL PL17828874T patent/PL3554490T3/pl unknown
- 2017-12-15 IL IL267306A patent/IL267306B/en unknown
- 2017-12-15 ES ES17828874T patent/ES2908641T3/es active Active
- 2017-12-15 CA CA3046846A patent/CA3046846A1/en active Pending
- 2017-12-15 WO PCT/EP2017/082981 patent/WO2018109152A1/en unknown
- 2017-12-15 AU AU2017378092A patent/AU2017378092B2/en active Active
- 2017-12-15 PT PT178288742T patent/PT3554490T/pt unknown
- 2017-12-15 BR BR112019011208A patent/BR112019011208A2/pt active Search and Examination
- 2017-12-15 DK DK17828874.2T patent/DK3554490T3/da active
-
2019
- 2019-06-10 SA SA519401971A patent/SA519401971B1/ar unknown
- 2019-06-10 PH PH12019501314A patent/PH12019501314A1/en unknown
- 2019-06-13 CL CL2019001628A patent/CL2019001628A1/es unknown
-
2020
- 2020-07-07 JP JP2020116828A patent/JP7198792B2/ja active Active
-
2023
- 2023-12-18 AU AU2023282336A patent/AU2023282336A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA519401971B1 (ar) | Tتركيبة صيدلانية تشتمل على مانع قناة كالسيوم من نوع | |
| US20040220180A1 (en) | Compositions relating to novel compounds and targets thereof | |
| Pal et al. | Voltage gated sodium channel inhibitors as anticonvulsant drugs: A systematic review on recent developments and structure activity relationship studies | |
| JP2017531043A (ja) | 抗発作治療のためのａ１９−１４４、ａ２−７３およびある特定の抗コリンエステラーゼ阻害剤、組成物および方法 | |
| FR2837706A1 (fr) | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides cb1 pour la preparation de medicaments utiles pour traiter les dysfonctionnements sexuels et/ou ameliorer les performances sexuelles | |
| US6544983B2 (en) | Diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| EP0346445A1 (en) | Dextrorphan potentiator for anticonvulsant composition and method | |
| Kaliner et al. | Non-sedating antihistamines | |
| JP3598116B2 (ja) | 遅発性ジスキネジアの治療用医薬組成物とその利用 | |
| EA040556B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация, содержащая блокатор кальциевых каналов т-типа | |
| Asif | A review on antiepileptic drug and their uses, mechanism of actions, adverse effects and drug interaction | |
| DK2305654T3 (en) | Therapeutic agent for cancer pain | |
| EP1161950A1 (en) | Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease | |
| Cunha et al. | Glutamate binding is altered in hippocampus and cortex of Wistar rats after pilocarpine-induced Status Epilepticus | |
| SK12962000A3 (sk) | Použitie antagonistu d1/d5 ako účinnej látky farmaceutického prostriedku na prípravu liečiva | |
| Chaudhry et al. | Newer Anti Epileptic Drugs |