CN110072521A - 包含t型钙通道阻断剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合，其包含：第一活性成分，该第一活性成分为N‑[1‑(5‑氰基‑吡啶‑2‑基甲基)‑1H‑吡唑‑3‑基]‑2‑[4‑(1‑三氟甲基‑环丙基)‑苯基]‑乙酰胺或其医药学上可接受的盐；及具有抗癫痫效果的第二活性成分或其医药学上可接受的盐。

Description

包含T型钙通道阻断剂的药物组合
技术领域
本发明涉及一种药物组合(pharmaceutical combination)，其包含：第一活性成分，该第一活性成分为N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐；及具有抗癫痫效果的第二活性成分或其医药学上可接受的盐。
背景技术
癫痫症为大脑病症，其特征在于产生癫痫发作的持久倾向性且在于此病状的神经生物学、认知、心理及社会后果(Berg AT等人(2011)New concepts in classification ofthe epilepsies:entering the 21st century.Epilepsia 52:1058-1062；Berg AT等人(2010)Revised terminology and concepts for organization of seizures andepilepsies:report of the ILAE Commission on Classification and Terminology,2005-2009.Epilepsia 51:676-685)。癫痫患者遭受复发性自发癫痫发作，其可能呈现在轻微短暂的注意力下降乃至严重及长时间抽搐的范围内的不同表现型。癫痫发作为因大脑中异常、过度的或同步神经元活动所致的瞬时事件。其分类为：在其保持限于一个半球中的网络时局部癫痫发作，或在其迅速接入两侧分布的网络时为全身性(失神型、肌痉挛、强直痉挛性、强直及失张性)癫痫发作。
抗癫痫药物(AED)目的在于减少癫痫发作活动。目前经批准的AED主要作用于多离子通道(Ca2+、Na+、K+或Cl-)、突触系统及胺基酸受体、作用于神经元及胶细胞。AED目前主要基于考虑个体的癫痫类型、合并症及共同用药而处方(Perucca E等人(2011)Thepharmacological treatment of epilepsy in adults.Lancet Neurol 10:446-456；Franco V等人(2016)Challenges in the clinical development of new antiepilepticdrugs.Pharmacol Res 103:95-104)，但亦考虑年龄、性别、生育可能。甚至现今仍没有可靠的工具来预测个体患者中的临床反应。
向新诊断的患者给予一线治疗(诸如卡巴马平、乙琥胺(Ethosuximide)、拉莫三嗪(Lamotrigine)、左乙拉西坦(Levetiracetam)、奥卡西平(Oxcarbazepine)、苯妥英(Phenytoin)、托吡酯(Topiramate)、丙戊酸(Valproic acid)或其盐)中的一者，其基于个体患者特征选择。治疗通常以低剂量开始，在一段时间内渐增，该时间段对于各药物系不同的。维持剂量通常经调适用于各患者且应为提供免于癫痫发作的最低剂量。此最初选择的维持剂量可在癫痫发作复发时增加(Perucca E等人(2011)The pharmacologicaltreatment of epilepsy in adults.Lancet Neurol 10:446-456)。约50％成人癫痫患者会保持具有最初处方的AED的单药治疗，意味着其在不存在不能忍受的副作用的情况下免于癫痫。对于其余的50％，治疗需要经调适且常见选项为合并AED。耐药性癫痫代表约30％的癫痫群体，且已由国际抗癫痫症联盟(ILAE)定义为即使单独或以组合形式给予至少两种经恰当选择且耐受的AED方案的充分试验，仍未能免于癫痫(Kwan P等人(2010)Definitionof drug resistant epilepsy:consensus proposal by the ad hoc Task Force of theILAE Commission on Therapeutic Strategies.Epilepsia 51:1069-1077)。患有顽固性癫痫症的大部分患者服用2种、3种或4种不同的AED。由于目前在市场中超过25种AED为可用的，因此理论上存在大量可能的组合。此解释了对于合理多药治疗，亦即具有不同药理学性质的AED组合的建议(Brodie MJ等人(2011)Antiepileptic drug therapy:doesmechanism of action matter？Epilepsy Behav 21:331-341；Brodie MJ等人(2011)Combining antiepileptic drugs-rational polytherapy？Seizure 20:369-375；BrodieMJ(2016)Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy in Adults:aPractical Guide.Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。实际上，在具有不同作用机制的药物的情况下观察到最成功的组合疗法(Stephen LJ等人(2012)Antiepileptic drugcombinations-have newer agents altered clinical outcomes？Epilepsy Res 98:194-198；Brodie MJ(2016)Pharmacological Treatment of Drug-Resistant Epilepsy inAdults:a Practical Guide.Curr Neurol Neurosci Rep 16:82)。然而，对顽固性患者中AED疗法的广泛数据库的回溯性分析展示，多于2种药物的组合在大多数情况下并非显著地有益于患者(Poolos NP等人(2012)Comparative efficacy of combination drugtherapy in refractory epilepsy.Neurology 78:62-68)。
钙(Ca2+)为神经元中重要的讯息传导元素且其进入细胞藉由两种主要类别的电位闸控钙通道来严格调节：高电压活化(HVA；L-、N-、P/Q-及R-型)及低电压活化(LVA；T-型)钙通道(Catterall WA等人(2005)International Union of Pharmacology.XLVIII.Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calciumchannels.Pharmacol Rev 57:411-425)。
已描述了T-型钙通道具有不同电生理性质的三种亚型：Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3(Lee JH等人(1999)Cloning and expression of a novel member of the low voltage-activated T-type calcium channel family.J Neurosci 19:1912-1921；Perez-Reyes E(2003)Molecular physiology of low-voltage-activated t-type calciumchannels.Physiol Rev 83:117-161)。T-型钙通道在大脑中广泛表达(Talley EM等人(1999)Differential distribution of three members of a gene family encodinglow voltage-activated(T-type)calcium channels.J Neurosci 19:1895-1911)，其在大脑中起着控制神经元猝发放电及所产生的丘脑皮层震动的节律重要作用(Cheong E等人(2014)T-type Ca(2+)channels in absence epilepsy.Pflugers Arch 466:719-734；Lambert RC等人(2014)The many faces of T-type calcium channels.Pflugers Arch466:415-423)。
异常的T-型钙通道介导的震动可在人类及动物两者中，在原发性全身性癫痫症(IGE)癫痫发作、尤其失神癫痫发作期间观察到(Khosravani H等人(2006)Voltage-gatedcalcium channels and idiopathic generalized epilepsies.Physiol Rev 86:941-966；Zamponi GW等人(2010)Role of voltage-gated calcium channels inepilepsy.Pflugers Arch 460:395-403；Cheong E等人(2014)T-type Ca(2+)channels inabsence epilepsy.Pflugers Arch 466:719-734)。
与此等观测一致，在患有儿童失神型癫痫症及其他形式的IGE的患者中识别了表达Cav3.2亚型的基因中的突变(Khosravani H等人(2006)Voltage-gated calciumchannels and idiopathic generalized epilepsies.Physiol Rev 86:941-966；HeronSE等人(2007)Extended spectrum of idiopathic generalized epilepsies associatedwith CACNA1H functional variants.Ann Neurol 62:560-568；Zamponi GW等人(2010)Role of voltage-gated calcium channels in epilepsy.Pflugers Arch 460:395-403；Eckle VS等人(2014)Mechanisms by which a CACNA1H mutation in epilepsy patientsincreases seizure susceptibility.J Physiol 592:795-809)。此等突变中的数种增加通道的内在活性，而其余增加通道至质膜的细胞内运输；大部分突变增强钙电流。此之直接结果为神经元中兴奋性提高，展现增强的猝发活性，由此导致癫痫样放电的产生。若干啮齿动物模型证实Cav3.2通道亚型的重要性。在自发失神类癫痫症的基因大鼠模型(GAERS，来自Strasbourg；WAG/Rij的大鼠的基因失神型癫痫症)中，已报告Cav3.2基因的功能获得性突变(Powell KL等人(2009)A Cav3.2T-type calcium channel point mutation hassplice-variant-specific effects on function and segregates with seizureexpression in a polygenic rat model of absence epilepsy.J Neurosci 29:371-380)以及升高水平的Cav3.2mRNA及增加的T-型钙电流(Tsakiridou E等人(1995)Selective increase in T-type calcium conductance of reticular thalamicneurons in a rat model of absence epilepsy.J Neurosci 15:3110-3117；Talley EM等人(2000)Low-voltage-activated calcium channel subunit expression in agenetic model of absence epilepsy in the rat.Brain Res Mol Brain Res 75:159-165；Broicher T等人(2008)Correlation of T-channel coding gene expression,IT,and the low threshold Ca2+spike in the thalamus of a rat model of absenceepilepsy.Mol Cell Neurosci 39:384-399；Powell KL等人(2009)A Cav3.2T-typecalcium channel point mutation has splice-variant-specific effects onfunction and segregates with seizure expression in a polygenic rat model ofabsence epilepsy.J Neurosci 29:371-380)。涉及丘脑Cav3.2通道中的长期改变的获得性离子通道病变亦针对颞叶癫痫症的小鼠模型进行描述(Graef JD等人(2009)Anacquired channelopathy involving thalamic T-type Ca2+channels after statusepilepticus.J Neurosci 29:4430-4441)。
数条证据将Cav3.1亚型中的突变与人类中及啮齿动物模型中的癫痫症相关连。已在患有幼年期肌痉挛癫痫症(IGE的另一形式)的患者中侦测到基因变异(Lory P等人(2010)Calcium channelopathies in inherited neurological disorders:Relevanceto drug screening for aquired channel disorders.IDrugs 13:467-471)。Cav3.1通道在小鼠中的过度表达引起频繁的两侧皮层癫痫发作(Ernst WL等人(2009)Geneticenhancement of thalamocortical network activity by elevating alpha 1g-mediated low-voltage-activated calcium current induces pure absenceepilepsy.J Neurosci 29:1615-1625)且Cav3.1基因剔除小鼠受保护免于失神癫痫发作(Kim D等人(2001)Lack of the burst firing of thalamocortical relay neurons andresistance to absence seizures in mice lacking alpha(1G)T-type Ca(2+)channels.Neuron 31:35-45；Song I等人(2004)Role of the alpha1G T-type calciumchannel in spontaneous absence seizures in mutant mice.J Neurosci 24:5249-5257)。
发明描述
出人意料地发现在全身性强直-痉挛性癫痫发作的小鼠模型中与现有AED一起投与时，N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺展示协同作用。
1)在第一实施例中本发明涉及一种药物组合，其包含：第一活性成分，该第一活性成分为N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(下文也称作“化合物1”)或其医药学上可接受的盐；及具有抗癫痫效果的第二活性成分或其医药学上可接受的盐。
化合物1为选择性且经口适用的三重T-型钙通道阻断剂，亦即化合物1阻断三个T-型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2及Cav3.3。化合物1已描述为可用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗其中涉及钙T通道的疾病或病症且尤其用于治疗癫痫症(WO 2015/186056)。化合物1可根据揭示于WO 2015/186056中的程序来制备。
应理解本发明涵盖呈任何形式的化合物1，包括化合物1的非晶(amorphous)以及结晶形式。进一步理解化合物1的结晶形式涵盖化合物1的所有类型的结晶形式，包括纯粹分子的多晶型物、溶剂合物及水合物、分子盐及共晶体(当同一分子可与不同的共晶形成物共同结晶时)，只要其适合于医药投与。
2)本发明的另一具体实例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦(Brivaracetam))、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占(Clobazam))、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮(Clonazepam))、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平(Eslicarbazepine acetate))、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯(Felbamate))、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁(Gabapentin))、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺(Lacosamide))、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈(Perampanel))、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥(Phenobarbital))、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英(Phenytoin))、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦(Piracetam))、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林(Pregabalin))、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮(Primidone))、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨(Retigabine))、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺(Rufinamide))、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇(Stiripentol))、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾(Tiagabine))、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯(Topiramate))、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁(Vigabatrin))及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺(Zonisamide))；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
卡巴马平(5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含卡巴马平的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂、咀嚼锭片、悬浮液及栓剂；片剂亦可以延长释放形式供使用。每日向成人投与的平均总剂量为600至2000mg且通常以2至4份剂量给予。卡巴马平可根据本领域中已知的程序制备，例如US2,948,718中所描述的。
(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)描述为对治疗失神型癫痫发作有效。包含乙琥胺的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如胶囊或糖浆。每日向成人投与的平均总剂量为750至1500mg且通常以2或3份剂量给予。乙琥胺可根据本领域中已知的程序制备，例如Sircar SSG(1927),J.Chem.Soc.1252-1256中所描述的。
6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含拉莫三嗪的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及分散片。每日向成人投与的平均总剂量为100至400mg且通常以1或2份剂量给予。卡巴马平可根据本领域中已知的程序制备，例如EP 0021121中所描述的。
(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)描述为对治疗局部癫痫发作、强直痉挛性癫痫发作及肌痉挛癫痫发作有效。包含左乙拉西坦的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及口服溶液。每日向成人投与的平均总剂量为1000至3000mg且通常以2份剂量给予。左乙拉西坦可根据本领域中已知的程序制备，例如US 4,943,639中所描述的。
10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)描述为对治疗局部癫痫发作及继发性全身性癫痫发作有效。包含奥卡西平的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及口服悬浮液。每日向成人投与的平均总剂量为1200至2400mg且通常以2或3份剂量给予。奥卡西平可根据本领域中已知的程序制备，例如US 3,642,775中所描述的。
2-丙基戊酸(丙戊酸)描述为对治疗局部癫痫发作、强直痉挛性癫痫发作及失神型癫痫发作有效。应理解丙戊酸钠为丙戊酸的较佳的医药学上可接受的盐。还应理解任何对“丙戊酸或其医药学上可接受的盐”的提及是指丙戊酸、丙戊酸的医药学上可接受的盐(尤其丙戊酸钠)及丙戊酸及丙戊酸的医药学上可接受的盐的混合物，诸如尤其丙戊酸及丙戊酸钠的混合物(尤其以1:1摩尔比：双丙戊酸钠、半丙戊酸钠的混合物)。包含丙戊酸及/或丙戊酸钠的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂、可压碎片剂(crushable tablet)、液体及糖浆；片剂及颗粒亦可以延长释放形式供使用。每日向成人投与的平均总剂量为400至2000mg且通常以1或2份剂量给予。丙戊酸及丙戊酸钠可根据本领域中已知的程序制备，例如EP0835859中所描述的。
N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)描述为对治疗局部癫痫发作、强直痉挛性癫痫发作及失神型癫痫发作有效。包含乙酰偶氮胺的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及粉末；胶囊可以延长释放形式供使用。每日向成人投与的平均总剂量为250至1000mg且通常以2或3份剂量给予。乙酰偶氮胺可根据本领域中已知的程序制备，例如US 2,554,816中所描述的。
(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含布瓦西坦的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为50至200mg且通常以2份剂量给予。布瓦西坦可根据本领域中已知的程序制备，例如Kenda BM等人(2004),J.Med.Chem.,47,530-549中所描述的。
7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含氯巴占的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及悬浮液。每日向成人投与的平均总剂量为20至60mg且通常以1或2份剂量给予。氯巴占可根据本领域中已知的程序制备，例如US 3,984,398中所描述的。
5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)描述为对治疗局部癫痫发作、强直痉挛性癫痫发作、肌痉挛癫痫发作及失神型癫痫发作有效。包含氯硝西泮的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为1至4mg且通常以2份剂量给予。氯硝西泮可根据本领域中已知的程序制备，例如US3,121,076中所描述的。
(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含乙酸艾司利卡西平的药物组合物可作为片剂供使用。每日向成人投与的平均总剂量为800至1200mg且通常以1份剂量给予。乙酸艾司利卡西平可根据本领域中已知的程序制备，例如WO 2007/012793中所描述的。
(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含非尔胺酯的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及悬浮液。每日向成人投与的平均总剂量为1200至3600mg且通常以3或4份剂量给予。非尔胺酯可根据本领域中已知的程序制备，例如US 2,884,444中所描述的。
1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含加巴喷丁的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂、胶囊及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为1800至3600mg且通常以3份剂量给予。加巴喷丁可根据本领域中已知的程序制备，例如US 4,024,175中所描述的。
(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含拉科酰胺的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂、溶液及糖浆。每日向成人投与的平均总剂量为200至400mg且通常以2份剂量给予。拉科酰胺可根据本领域中已知的程序制备，例如Choi D等人(1996),J.Med.Chem.,39,1907-1916中所描述的。
5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含吡仑帕奈的药物组合物可作为片剂供使用。每日向成人投与的平均总剂量为4至12mg且通常以1份剂量给予。吡仑帕奈可根据本领域中已知的程序制备，例如Hibi S等人(2012),J.Med.Chem.,55(23),10584-10600中所描述的。
5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含苯巴比妥的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为30至180mg且通常以2份剂量给予。苯巴比妥可根据本领域中已知的程序制备，例如US 1,025,872中所描述的。
5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。应理解苯妥英钠为苯妥英的较佳的医药学上可接受的盐。还应理解任何对“苯妥英或其医药学上可接受的盐”的提及是指苯妥英及苯妥英的医药学上可接受的盐(尤其苯妥英钠)。包含苯妥英或苯妥英钠的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂、可咀嚼锭片片剂、胶囊、溶液及悬浮液。每日向成人投与的平均总剂量为150至500mg且通常以1或2份剂量给予。苯妥英可根据本领域中已知的程序制备，例如US 2,409,754中所描述的。
2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)描述为对治疗肌痉挛癫痫发作有效。包含吡拉西坦的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为7.2至24mg且通常以2或3份剂量给予。吡拉西坦可根据本领域中已知的程序制备，例如US 3,459,738中所描述的。
(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含普瑞巴林的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如胶囊及溶液。每日向成人投与的平均总剂量为300至600mg且通常以2份剂量给予。普瑞巴林可根据本领域中已知的程序制备，例如Hoekstra等人,Org.Process Res.Dev.1997,1,26-38中所描述的。
5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含普里米酮的药物组合物可作为片剂供使用。每日向成人投与的平均总剂量为500至1500mg且通常以2至4份剂量给予。普里米酮可根据本领域中已知的程序制备，例如GB 1597796中所描述的。
(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含瑞替加滨的药物组合物可作为片剂供使用。每日向成人投与的平均总剂量为900至1200mg且通常以3份剂量给予。瑞替加滨可根据本领域中已知的程序制备，例如US 5384330或WO 2012/098075中所描述的。
1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)描述为对治疗与Lennox-Gastaut综合症有关的癫痫发作有效。包含卢非酰胺的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及悬浮液。每日向成人投与的平均总剂量为200至3600mg且通常以2份剂量给予。卢非酰胺可根据本领域中已知的程序制备，例如US 4789680中所描述的。
(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)描述为对治疗婴儿期内严重肌痉挛癫痫症(SMEI或Dravet综合症)中的强直痉挛性癫痫发作有效。包含司替戊醇的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如胶囊及粉末。每日向成人投与的平均总剂量为至多50mg/kg且通常以2或3份剂量给予。司替戊醇可根据本领域中已知的程序制备，例如DE 2308494中所描述的。
(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)描述为对治疗局部癫痫发作有效。应理解(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸盐酸盐为噻加宾的较佳的医药学上可接受的盐。还应理解任何“(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸或其医药学上可接受的盐”的提及是指(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸的医药学上可接受的盐(尤其(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸盐酸盐)。包含(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及/或(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸盐酸盐可作为片剂供使用。每日向成人投与的平均总剂量为30至45mg且通常以1至3份剂量给予。(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸及(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸盐酸盐可根据本领域中已知的程序制备，例如Andersen等人,J.Med.Chem.1993,36(12),1716中所描述的。
2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)描述为对治疗局部癫痫发作及强直痉挛性癫痫发作有效。包含托吡酯的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及胶囊。每日向成人投与的平均总剂量为200至400mg且通常以2份剂量给予。托吡酯可根据本领域中已知的程序制备，例如Maryanoff等人,J.Med.Chem.1987,30(5),880中所描述的。
(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含喜保宁的药物组合物可以不同的剂型供使用，诸如片剂及颗粒剂。每日向成人投与的平均总剂量为1000至4000mg且通常以1或2份剂量给予。喜保宁可根据本领域中已知的程序制备，例如EP0427197中所描述的。
苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)描述为对治疗局部癫痫发作有效。包含唑尼沙胺的药物组合物可作为胶囊供使用。每日向成人投与的平均总剂量为300至500mg且通常以1或2份剂量给予。唑尼沙胺可根据本领域中已知的程序制备，例如Uno等人,J.Med.Chem.1979,22(2),180中所描述的。
3)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)及2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
4)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
5)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-二酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
6)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
7)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
8)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-二酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
9)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
10)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
11)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
12)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
13)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
14)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
15)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)及5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
16)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)及2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
17)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分选自由以下各者组成的群：(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)及2-丙基戊酸(丙戊酸)；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
18)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)或其医药学上可接受的盐。
19)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)或其医药学上可接受的盐。
20)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)或其医药学上可接受的盐。
21)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)或其医药学上可接受的盐。
22)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)或其医药学上可接受的盐。
23)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为2-丙基戊酸(丙戊酸)或其医药学上可接受的盐。
24)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)或其医药学上可接受的盐。
25)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)或其医药学上可接受的盐。
26)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)或其医药学上可接受的盐。
27)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐。
28)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)或其医药学上可接受的盐。
29)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)或其医药学上可接受的盐。
30)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)或其医药学上可接受的盐。
31)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)或其医药学上可接受的盐。
32)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)或其医药学上可接受的盐。
33)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)或其医药学上可接受的盐。
34)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)或其医药学上可接受的盐。
35)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)或其医药学上可接受的盐。
36)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)或其医药学上可接受的盐。
37)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)或其医药学上可接受的盐。
38)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)或其医药学上可接受的盐。
39)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)或其医药学上可接受的盐。
40)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)或其医药学上可接受的盐。
41)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)或其医药学上可接受的盐。
42)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)或其医药学上可接受的盐。
43)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或其医药学上可接受的盐。
44)本发明的另一实施例涉及如实施例1)的药物组合，其中第二活性成分为苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐。
45)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至44)中任一项的药物组合，其中第一及第二活性成分包含于单一药物组合物中。
在实施例45)的特殊情况中，其中一个活性成分比另一个活性成分更频繁地投与，每日所需的药物组合物当中只要一者或数者(至多为投与频率较低的活性成分投与的数目)含有第一及第二活性成分两者。举例而言，其中两个活性成分中的一者每日投与一次而另一个活性成分每日投与两次，每日所需的两个药物组合物当中只要有一者含有第一及第二活性成分两者，而另一者只要含有每日投与两次的活性成分。
此外，在如实施例45)的药物组合的情况下，其中第一及/或第二活性成分根据剂量渐增疗法投与，剂量渐增所需的药物组合物含有对于剂量渐增疗法不同的步骤所需要得活性成分的量。
46)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至44)中任一项的药物组合，其中第一及第二活性成分包含于分开的药物组合物中。
在第一及第二活性成分包含于分开的药物组合物中的情况下，其可同时、依序或分别投与；较佳分开的药物组合物同时或依序投与，尤其依序投与。在例如第一活性成分每日投与一次且第二活性成分每日两次的情况下，则分开的药物组合物较佳每日同时或依序、尤其依序一次性投与。若依序或分别投与，则分开的药物组合物可以一种或另一种顺序投与。对于分开的药物组合物，每日投与的次数可相同或不同。举例而言，一个药物组合物可每日投与两次且另一个药物组合物可每日投与一次或两次。较佳地，包含化合物1的药物组合物每日投与一次且包含第二活性成分的药物组合物每日投与一次、两次或三次(最佳每日一次或两次)。另外，分开的药物组合物可藉由相同或不同的投与途径来投与，较佳藉由相同投与途径。最佳地，分开的药物组合物为经口投与。第一及/或第二活性成分可根据剂量渐增疗法彼此独立地投与，直至各别维持剂量；包含剂量渐增所需的第一及/或第二活性成分的药物组合物含有剂量渐增疗法的不同步骤所需要的活性成分的量。
47)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用作药剂。
48)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗与T-型钙通道功能异常有关的疾病或病症(且尤其其中表明T-型钙通道亚型Cav3.1、Cav3.2及/或Cav3.3阻断的疾病或病症)。
49)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗癫痫症(尤其特发性全身性癫痫症)。
50)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗局部及/或全身性癫痫发作。
51)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗局部、强直性、痉挛性、强直痉挛性、失神型、肌痉挛及/或失张性癫痫发作。
52)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗强直痉挛性、失神型、肌痉挛及/或失张性癫痫发作。
53)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗强直痉挛性及/或失神型癫痫发作。
54)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗强直痉挛性癫痫发作。
55)本发明的另一实施例涉及如实施例1)至46)中任一项的药物组合，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗失神型癫痫发作。
术语“癫痫症”描述复发性无端的癫痫发作，其中术语“癫痫发作”是指过度的及/或超同步的电神经元活动。不同类型的“癫痫发作”揭示于例如Berg等人,Epilepsia.2010；51(4):676-685，其参考以引用的方式在此并入。
本发明亦涉及用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症的方法，该方法包含向有需要的个体(较佳人类个体)投与医药活性量的如实施例1)至46)中任一项的药物组合。
56)本发明的另一实施例涉及一种药物组合物，其含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中该药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
57)本发明的另一实施例涉及一种药物组合物，其含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有以下各者作为活性成分：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
58)本发明的另一实施例涉及如实施例56)或57)的药物组合物，其用作药剂。
59)本发明的另一实施例涉及如实施例56)或57)的药物组合物，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
60)本发明的另一实施例涉及一种药物组合物，其含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中该药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
61)本发明的另一实施例涉及一种药物组合物，其含有以下各者作为活性成分：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中该药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
62)本发明的另一实施例涉及如实施例60)或61)的药物组合物，其用作药剂。
63)本发明的另一实施例涉及如实施例60)或61)的药物组合物，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
64)本发明的另一实施例涉及一种分装部分的药盒(kit)，其包含：第一药物组合物，该第一药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂；及第二药物组合物，其含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐；及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
65)本发明的另一实施例涉及一种分装部分的药盒，其包含：第一药物组合物，该第一药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂；及第二药物组合物，其含有以下各者作为活性成分：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐；及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
66)本发明的另一实施例涉及如实施例64)或65)的分装部分的药盒，其进一步包含对于同时、依序或分别投与药物组合物的使用说明。
67)本发明的另一实施例涉及如实施例64)至66)中任一项的分装部分的药盒，其用作药剂。
68)本发明的另一实施例涉及如实施例64)至66)中任一项的分装部分的药盒，其用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
69)本发明的另一实施例涉及N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐及第二活性成分的用途，该第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐，其用于制造供预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症的药剂。
70)本发明的另一实施例涉及如实施例69)的用途，其中第二活性成分为(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐。
71)本发明的另一实施例涉及N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺)或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药剂，该药剂与包含以下各者的第二药剂组合：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、乙基(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐，以用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
72)本发明的另一实施例涉及如实施例71)的用途，其中第二药剂包含(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐。
73)本发明的另一实施例涉及5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)或其医药学上可接受的盐，其用于制造一种药剂，该药剂与包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐的第二药剂组合，以用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
74)本发明的另一实施例涉及(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、2-丙基戊酸(丙戊酸)或5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制造一种药剂，该药剂与包含N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐的第二药剂组合，以用于预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗如实施例48)至55)中任一项列出的疾病或病症。
基于如上文所揭示的不同的实施例1)至74)的相依性，以下实施例由此系可能及预期的，且在此以个别化形式具体地揭示：1、2+1、3+1、4+1、5+1、6+1、7+1、8+1、9+1、10+1、11+1、12+1、13+1、14+1、15+1、16+1、17+1、18+1、19+1、20+1、21+1、22+1、23+1、24+1、25+1、26+1、27+1、28+1、29+1、30+1、31+1、32+1、33+1、34+1、35+1、36+1、37+1、38+1、39+1、40+1、41+1、42+1、43+1、44+1、45+1、45+2+1、45+3+1、45+4+1、45+5+1、45+6+1、45+7+1、45+8+1、45+9+1、45+10+1、45+11+1、45+12+1、45+13+1、45+14+1、45+15+1、45+16+1、45+17+1、45+18+1、45+19+1、45+20+1、45+21+1、45+22+1、45+23+1、45+24+1、45+25+1、45+26+1、45+27+1、45+28+1、45+29+1、45+30+1、45+31+1、45+32+1、45+33+1、45+34+1、45+35+1、45+36+1、45+37+1、45+38+1、45+39+1、45+40+1、45+41+1、45+42+1、45+43+1、45+44+1、46+1、46+2+1、46+3+1、46+4+1、46+5+1、46+6+1、46+7+1、46+8+1、46+9+1、46+10+1、46+11+1、46+12+1、46+13+1、46+14+1、46+15+1、46+16+1、46+17+1、46+18+1、46+19+1、46+20+1、46+21+1、46+22+1、46+23+1、46+24+1、46+25+1、46+26+1、46+27+1、46+28+1、46+29+1、46+30+1、46+31+1、46+32+1、46+33+1、46+34+1、46+35+1、46+36+1、46+37+1、46+38+1、46+39+1、46+40+1、46+41+1、46+42+1、46+43+1、46+44+1、47+1、47+2+1、47+3+1、47+4+1、47+5+1、47+6+1、47+7+1、47+8+1、47+9+1、47+10+1、47+11+1、47+12+1、47+13+1、47+14+1、47+15+1、47+16+1、47+17+1、47+18+1、47+19+1、47+20+1、47+21+1、47+22+1、47+23+1、47+24+1、47+25+1、47+26+1、47+27+1、47+28+1、47+29+1、47+30+1、47+31+1、47+32+1、47+33+1、47+34+1、47+35+1、47+36+1、47+37+1、47+38+1、47+39+1、47+40+1、47+41+1、47+42+1、47+43+1、47+44+1、47+45+1、47+45+2+1、47+45+3+1、47+45+4+1、47+45+5+1、47+45+6+1、47+45+7+1、47+45+8+1、47+45+9+1、47+45+10+1、47+45+11+1、47+45+12+1、47+45+13+1、47+45+14+1、47+45+15+1、47+45+16+1、47+45+17+1、47+45+18+1、47+45+19+1、47+45+20+1、47+45+21+1、47+45+22+1、47+45+23+1、47+45+24+1、47+45+25+1、47+45+26+1、47+45+27+1、47+45+28+1、47+45+29+1、47+45+30+1、47+45+31+1、47+45+32+1、47+45+33+1、47+45+34+1、47+45+35+1、47+45+36+1、47+45+37+1、47+45+38+1、47+45+39+1、47+45+40+1、47+45+41+1、47+45+42+1、47+45+43+1、47+45+44+1、47+46+1、47+46+2+1、47+46+3+1、47+46+4+1、47+46+5+1、47+46+6+1、47+46+7+1、47+46+8+1、47+46+9+1、47+46+10+1、47+46+11+1、47+46+12+1、47+46+13+1、47+46+14+1、47+46+15+1、47+46+16+1、47+46+17+1、47+46+18+1、47+46+19+1、47+46+20+1、47+46+21+1、47+46+22+1、47+46+23+1、47+46+24+1、47+46+25+1、47+46+26+1、47+46+27+1、47+46+28+1、47+46+29+1、47+46+30+1、47+46+31+1、47+46+32+1、47+46+33+1、47+46+34+1、47+46+35+1、47+46+36+1、47+46+37+1、47+46+38+1、47+46+39+1、47+46+40+1、47+46+41+1、47+46+42+1、47+46+43+1、47+46+44+1、48+1、48+2+1、48+3+1、48+4+1、48+5+1、48+6+1、48+7+1、48+8+1、48+9+1、48+10+1、48+11+1、48+12+1、48+13+1、48+14+1、48+15+1、48+16+1、48+17+1、48+18+1、48+19+1、48+20+1、48+21+1、48+22+1、48+23+1、48+24+1、48+25+1、48+26+1、48+27+1、48+28+1、48+29+1、48+30+1、48+31+1、48+32+1、48+33+1、48+34+1、48+35+1、48+36+1、48+37+1、48+38+1、48+39+1、48+40+1、48+41+1、48+42+1、48+43+1、48+44+1、48+45+1、48+45+2+1、48+45+3+1、48+45+4+1、48+45+5+1、48+45+6+1、48+45+7+1、48+45+8+1、48+45+9+1、48+45+10+1、48+45+11+1、48+45+12+1、48+45+13+1、48+45+14+1、48+45+15+1、48+45+16+1、48+45+17+1、48+45+18+1、48+45+19+1、48+45+20+1、48+45+21+1、48+45+22+1、48+45+23+1、48+45+24+1、48+45+25+1、48+45+26+1、48+45+27+1、48+45+28+1、48+45+29+1、48+45+30+1、48+45+31+1、48+45+32+1、48+45+33+1、48+45+34+1、48+45+35+1、48+45+36+1、48+45+37+1、48+45+38+1、48+45+39+1、48+45+40+1、48+45+41+1、48+45+42+1、48+45+43+1、48+45+44+1、48+46+1、48+46+2+1、48+46+3+1、48+46+4+1、48+46+5+1、48+46+6+1、48+46+7+1、48+46+8+1、48+46+9+1、48+46+10+1、48+46+11+1、48+46+12+1、48+46+13+1、48+46+14+1、48+46+15+1、48+46+16+1、48+46+17+1、48+46+18+1、48+46+19+1、48+46+20+1、48+46+21+1、48+46+22+1、48+46+23+1、48+46+24+1、48+46+25+1、48+46+26+1、48+46+27+1、48+46+28+1、48+46+29+1、48+46+30+1、48+46+31+1、48+46+32+1、48+46+33+1、48+46+34+1、48+46+35+1、48+46+36+1、48+46+37+1、48+46+38+1、48+46+39+1、48+46+40+1、48+46+41+1、48+46+42+1、48+46+43+1、48+46+44+1、49+1、49+2+1、49+3+1、49+4+1、49+5+1、49+6+1、49+7+1、49+8+1、49+9+1、49+10+1、49+11+1、49+12+1、49+13+1、49+14+1、49+15+1、49+16+1、49+17+1、49+18+1、49+19+1、49+20+1、49+21+1、49+22+1、49+23+1、49+24+1、49+25+1、49+26+1、49+27+1、49+28+1、49+29+1、49+30+1、49+31+1、49+32+1、49+33+1、49+34+1、49+35+1、49+36+1、49+37+1、49+38+1、49+39+1、49+40+1、49+41+1、49+42+1、49+43+1、49+44+1、49+45+1、49+45+2+1、49+45+3+1、49+45+4+1、49+45+5+1、49+45+6+1、49+45+7+1、49+45+8+1、49+45+9+1、49+45+10+1、49+45+11+1、49+45+12+1、49+45+13+1、49+45+14+1、49+45+15+1、49+45+16+1、49+45+17+1、49+45+18+1、49+45+19+1、49+45+20+1、49+45+21+1、49+45+22+1、49+45+23+1、49+45+24+1、49+45+25+1、49+45+26+1、49+45+27+1、49+45+28+1、49+45+29+1、49+45+30+1、49+45+31+1、49+45+32+1、49+45+33+1、49+45+34+1、49+45+35+1、49+45+36+1、49+45+37+1、49+45+38+1、49+45+39+1、49+45+40+1、49+45+41+1、49+45+42+1、49+45+43+1、49+45+44+1、49+46+1、49+46+2+1、49+46+3+1、49+46+4+1、49+46+5+1、49+46+6+1、49+46+7+1、49+46+8+1、49+46+9+1、49+46+10+1、49+46+11+1、49+46+12+1、49+46+13+1、49+46+14+1、49+46+15+1、49+46+16+1、49+46+17+1、49+46+18+1、49+46+19+1、49+46+20+1、49+46+21+1、49+46+22+1、49+46+23+1、49+46+24+1、49+46+25+1、49+46+26+1、49+46+27+1、49+46+28+1、49+46+29+1、49+46+30+1、49+46+31+1、49+46+32+1、49+46+33+1、49+46+34+1、49+46+35+1、49+46+36+1、49+46+37+1、49+46+38+1、49+46+39+1、49+46+40+1、49+46+41+1、49+46+42+1、49+46+43+1、49+46+44+1、50+1、50+2+1、50+3+1、50+4+1、50+5+1、50+6+1、50+7+1、50+8+1、50+9+1、50+10+1、50+11+1、50+12+1、50+13+1、50+14+1、50+15+1、50+16+1、50+17+1、50+18+1、50+19+1、50+20+1、50+21+1、50+22+1、50+23+1、50+24+1、50+25+1、50+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在上文列表中，数字是指根据上文所提供的编号的实施例，而“+”指示与另一实施例的相依性。不同的个别化实施例藉由顿号来分离。换言之，例如“45+2+1”是指实施例45)取决于实施例2)、取决于实施例1)，亦即实施例“45+2+1”对应于实施例1)的药物组合进一步受实施例2)及45)的特征限制。
本文所提供的定义意欲一律应用于如实施例1)至74)中的任一项中所定义的主题，且在细节上做必要的修正，在整个说明书及权利要求书中除非另外明确地陈述，否则定义提供较宽或较窄定义。很好理解术语或表述的定义或较佳的定义定义了且可代替各别术语或表述，其独立于(且与的组合)如本文所定义的任何或所有其他术语或表述的任何定义或较佳的定义。
对于如实施例1)至74)中任一项所定义的活性成分的任何提及将理解为亦适当且有利地提及此类活性成分的医药学上可接受的盐。
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且展现极小非所需毒理学效应的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸加成盐及/或无机碱或有机碱加成盐。关于参考文献，参见例如"Handbook ofPharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.",P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008及"Pharmaceutical Salts and Co-crystals",JohanWouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing,2012。
如本文所使用的术语“药物组合”是指两种或多于两种(较佳两种)活性成分的组合，其中该等活性成分包含于单一药物组合物中或分开的药物组合物中。
如本文所使用，术语“活性成分”是指药物组合物的医药学上活性的组分。如本文所使用，活性成分的实例为在第一群组中N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物1)或其医药学上可接受的盐，且在第二群组中5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(卡巴马平)、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮(乙琥胺)、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺(拉莫三嗪)、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺(左乙拉西坦)、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(奥卡西平)、2-丙基戊酸(丙戊酸)、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(乙酰偶氮胺)、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺(布瓦西坦)、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮(氯硝西泮)、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺(乙酸艾司利卡西平)、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯(非尔胺酯)、1-(氨基甲基)环己烷乙酸(加巴喷丁)、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮(吡仑帕奈)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮(苯巴比妥)、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮(苯妥英)、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(吡拉西坦)、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(普瑞巴林)、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮(普里米酮)、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯(瑞替加滨)、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(卢非酰胺)、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇(司替戊醇)、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸(噻加宾)、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(托吡酯)、(RS)-4-氨基己-5-烯酸(喜保宁)或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺(唑尼沙胺)，或其医药学上可接受的盐。为清楚起见，“具有抗癫痫效果的活性成分”为可用以藉由部分地或完全抑制癫痫发作的临床或电子图迹象来预防(prevention/prophylaxis)及/或治疗患者中的癫痫性癫痫发作的活性成分。
当用于活性成分或药物组合物的投与关系中时，术语“同时”或“同时地”意指当开始投与第二活性成分(或对应地第二药物组合物)时，第一活性成分(或第一药物组合物对应地)的投与仍在进行中。尤其术语“同时”或“同时地”意谓两种活性成分(或对应地两种药物组合物)在相同时间投与，亦即具有相同开始及结束时间，例如投与包含于单一药物组合物中的两种活性成分的情况。
当用于活性成分或药物组合物的投与关系中时，术语“依序”或“依序地”意指在第一活性成分(或对应地第一药物组合物)的投与已完成之后不到一小时开始投与第二活性成分(或对应地第二药物组合物)。
当用于活性成分或药物组合物的投与关系中时，术语“分别”或“分别地”意指在第一活性成分(或对应地第一药物组合物)之前述投与已完成之后一小时或大于一小时(且至多约十二小时或至多约24小时)开始投与第二活性成分(或对应地第二药物组合物)
表述“以组合形式投与”或“以组合形式用于”意谓同时、依序或分别(较佳依序)投与活性成分或药物组合物。
如本文所使用，术语“投与途径”是指活性成分(例如呈特定剂型的药物组合物形式)藉由其进入身体的途径。活性成分可利用经肠(尤其口服)或非经肠投与(包括局部施用或吸入)来投与。可用于投与活性成分的剂型的实例为片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、粉剂、溶液、悬浮液、乳化液、可注射水性或油性溶液或悬浮液、栓剂、乳膏、凝胶、滴耳剂或滴眼剂、鼻喷雾、皮肤贴剂或喷雾剂。用于口服投与的剂型，诸如片剂、胶囊、丸剂、溶液或悬浮液，系较佳的。在两种活性成分包含于分开的药物组合物中的情况下，该等分开的药物组合物可使用相同或不同的剂型藉由相同或不同的投与途径来投与。
药物组合物的制造可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),部分5,“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由以下进行：使化合物1或其医药学上可接受的盐及/或具有抗癫痫效果的第二活性成分(如实施例1)至44)的任一项中所定义)或其医药学上可接受的盐可选地与其他有治疗价值的物质组合，与合适的无毒惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及视需要常用医药佐剂一起成盖仑给药形式。
对于根据本发明的药物组合的两种活性成分各自的最优给药方案(亦即剂量的量值及给药频率)可视投与途径、剂型、待治疗的癫痫症类型及所应用的特定第二活性成分而变化。另外，对于药物组合的第一及/或第二活性成分，在治疗的初始阶段及随后阶段期间剂量及/或给药频率可为不同的。通常治疗以低剂量开始，在一段时间内渐增，该时间段对于各抗癫痫药物系不同的，且以通常适用于各患者的维持剂量持续，且应为提供免于癫痫发作的最低剂量(Perucca E等人(2011)The pharmacological treatment of epilepsyin adults.Lancet Neurol 10:446-456；Goldenberg MM(2010)Overview of Drugs UsedFor Epilepsy and Seizures.Pharmacy and Therapeutics 35(7):392-415)。对于化合物1较佳的维持剂量为5至600mg经口每日一次，尤其10至400mg(较佳的20至400mg)经口每日一次，且尤其10至200mg(较佳的40至200mg)经口每日一次。
本发明亦包括经同位素标记的活性成分，特别是经2H(氘)标记的活性成分，该等活性成分与如实施例1)至44)中的任一项中所定义的活性成分相同，除了一或多个原子各自由具有相同原子数但原子质量不同于通常在自然界中发现的原子质量的原子取代。经同位素标记(尤其2H(氘)标记)的活性成分及其医药学上可接受的盐在本发明范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢会产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或导致对细胞色素P450酶的抑制降低，产生例如改良的安全型态。在一个实施例中，药物组合的两种活性成分中之仅一者经同位素标记。在本发明的一较佳实施例中，活性成分未经同位素标记，或一种活性成分未经同位素标记且另一种活性成分仅藉由一或多个氘原子标记，或两种活性成分各自仅藉由一或多个氘原子标记。在一个最佳实施例中，该等活性成分完全未经同位素标记。同位素标记的活性成分可类似于对未经同位素标记的活性成分所描述的方法但使用合适的试剂或起始材料的适当同位素变体来制备。
位于数值“X”之前的术语“约”在当前应用中是指自X减X的10％延伸至X加X的10％的区间。
实验部分：
制备化合物1：
化合物1可根据揭示于WO 2015/186056中或DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b01236.(Bezencon O.等人,J.Med.Chem.(2017))中的程序制备。
听觉性癫痫发作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠模型的全身性强直-痉挛性癫痫发作
近亲DBA/2J小鼠品系携带对于藉由药理刺激、电刺激或者在幼年期时听觉刺激诱导的急性全身性抽搐性癫痫发作的增加的普遍易感性。在17至28天的年龄(幼年期)时，当其暴露于高音调时会展示强直-痉挛性抽搐。
使用雄性幼年期DBA/2J小鼠(22-24天龄，体重在6.6与14.5克之间)。将各小鼠单独地放置于暴露房间(在声音减弱箱内的半球形丙烯酸玻璃圆顶(直径：50cm))中。在适应60秒之后，自放置在圆顶的顶部中心上的扬声器播放混合频率音调的听觉刺激(15-20kHz在110dB下)。刺激施加最多60秒，或直至小鼠展示后肢的强直性伸展。
声音减弱箱配备有灯光及相机系统以便观测并记录行为癫痫发作反应，其分类如下：
·0级，无反应
·1级，野性奔跑
·2级，阵挛
·3级，后肢的强直性伸展。
在实验结束时，所有小鼠藉由CO2吸入安乐死以评估药物的血浆及大脑浓度及药动性交互作用的缺失。简言之，血液自尾侧腔静脉用预填有EDTA(乙二胺四乙酸)作为抗凝血剂的注射器取样且经离心以得到血浆(在4℃下且以5000rpm(转/分钟)持续10分钟)。大脑经取样且均质化至一体积冷磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中。经以甲醇萃取之后，使用连接至质谱法的液相层析测定血浆及大脑中化合物的浓度。
进行不同的组合效果实验。三种不同的一线抗癫痫药物(亦即丙戊酸(VPA)、左乙拉西坦(LEV)或拉莫三嗪(LTG)，下文称作抗癫痫药物(AED))与N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺(化合物1)组合使用。各实验由四个治疗组组成：
1.媒剂(vehicle)(10％聚乙二醇400(PEG400)/90％甲基纤维素(0.5％于水中；MC0.5％))，在暴露于听觉刺激+媒剂之前3h，在暴露于听觉刺激之前1h；
2.化合物1(于10％PEG400/90％MC0.5％中)，在暴露于听觉刺激+媒剂之前3h，在暴露于听觉刺激之前1h；
3.媒剂，在暴露于听觉刺激+AED(于10％PEG400/90％MC0.5％中)之前3h，在暴露于听觉刺激之前1h；及
4.化合物1(于10％PEG400/90％MC0.5％中)，在暴露于听觉刺激+AED(于10％PEG400/90％MC0.5％中)之前3h，在暴露于听觉刺激之前1h。
使用化合物1及丙戊酸(VPA)的组合效果实验的结果展示于表1中。
表1：化合物1、VPA或其组合在听觉性癫痫发作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痉挛性癫痫发作(n＝9-10/组)与对应的大脑及血浆浓度的模型)中的效果。
如可自表1所见，在幼年期DBA/2J小鼠中，与单独给予药物时相比较化合物1与丙戊酸的组合展示对于所诱导的听觉性癫痫发作的协同抗癫痫效果。举例而言，部分有效剂量的化合物1(30mg/kg，癫痫发作严重程度2，对应于痉挛性癫痫发作)与非活性剂量的丙戊酸(100mg/kg，癫痫发作严重程度3，对应于后肢的强直性伸展)的组合展示协同的抗癫痫效果且导致完全抑制听觉性诱导的癫痫发作。协同作用并非药动性交互作用的结果，因为在单独或以组合形式投与化合物之后，化合物1及丙戊酸的血浆及大脑浓度系类似的。
使用化合物1及左乙拉西坦(LEV)的组合效果实验的结果展示于表2中。
表2：化合物1、LEV或其组合在听觉性癫痫发作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痉挛性癫痫发作(n＝9-10/组)与对应的大脑及血浆浓度的模型)中的效果。
如可自表2所见，在幼年期DBA/2J小鼠中，与单独给予药物时相比较化合物1与左乙拉西坦的组合展示对于所诱导的听觉性癫痫发作的协同抗癫痫效果。举例而言，非活性剂量的化合物1(10mg/kg，癫痫发作严重程度3，对应于后肢的强直性伸展)及非活性剂量的左乙拉西坦(1mg/kg，癫痫发作严重程度3，对应于后肢的强直性伸展)的组合展示协同的抗癫痫效果且导致听觉性诱导癫痫发作的严重程度降低(1.6)。协同作用并非药动性交互作用的结果，因为在单独或以组合形式投与化合物之后，化合物1及LEV的血浆及大脑浓度系类似的。
使用化合物1及拉莫三嗪(LTG)的组合效果实验的结果展示于表3中。
表3：化合物1、LTG或其组合在听觉性癫痫发作-敏感性幼年期DBA/2J小鼠(全身性痉挛性癫痫发作(n＝9-10/组)与对应的大脑及血浆浓度的模型)中的效果。
如可自表3所见，在幼年期DBA/2J小鼠中，与单独给予药物时相比较化合物1与拉莫三嗪的组合展示对于所诱导的听觉性癫痫发作的改良的抗癫痫效果。举例而言，部分有效剂量的化合物1(30mg/kg，癫痫发作严重程度2，对应于痉挛性癫痫发作)及部分有效剂量的拉莫三嗪(3mg/kg，癫痫发作严重程度2，对应于痉挛性癫痫发作)的组合展示增加的抗癫痫效果且导致听觉性诱导的癫痫发作严重程度降低(1对应于野性奔跑)。效果并非药动性交互作用的结果，因为在单独或以组合形式投与化合物之后，化合物1及拉莫三嗪的血浆及大脑浓度系类似的。
包含化合物1的药物组合物：
使用以下成分以硬明胶胶囊(350mg)形式制备包含10mg化合物1的药物组合物：
缩写：
cps：胶囊；MCC：微晶纤维素；PVP：聚乙烯吡咯烷酮
硬明胶胶囊可根据以下方法制备：
rpm：每分钟转数。

Claims (16)

1.一种药物组合，其包含：第一活性成分，该第一活性成分为N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐；及具有抗癫痫效果的第二活性成分或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、2-丙基戊酸、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯、1-(氨基甲基)环己烷乙酸、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯、(RS)-4-氨基己-5-烯酸及苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分选自由以下各者组成的群：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺及2-丙基戊酸；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分选自由以下各者组成的群：(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、2-丙基戊酸及5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分选自由以下各者组成的群：(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺及2-丙基戊酸；或前述中任一者的医药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分为(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分为2-丙基戊酸或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的药物组合，其中该第二活性成分为(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其中该第一活性成分及该第二活性成分系包含于单一药物组合物中。
10.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其中该第一活性成分及该第二活性成分系包含于分开的药物组合物中。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合，其用作药剂。
12.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合，其用于预防及/或治疗癫痫症。
13.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合，其用于预防及/或治疗强直痉挛性及/或失神型癫痫发作。
14.一种药物组合物，其含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中该药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、2-丙基戊酸、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯、1-(氨基甲基)环己烷乙酸、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯、(RS)-4-氨基己-5-烯酸或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺，或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
15.一种药物组合物，其含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、2-丙基戊酸、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯、1-(氨基甲基)环己烷乙酸、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯、(RS)-4-氨基己-5-烯酸或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺，或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂，其中该药物组合物待与第二药物组合物组合投与，该第二药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
16.一种分装部分的药盒，其包含：第一药物组合物，该第一药物组合物含有N-[1-(5-氰基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(1-三氟甲基-环丙基)-苯基]-乙酰胺或其医药学上可接受的盐作为活性成分，及至少一种治疗上惰性的赋形剂；及第二药物组合物，该第二药物组合物含有以下各者作为活性成分：5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(RS)-3-乙基-3-甲基-吡咯烷-2,5-二酮、6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5-二胺、(S)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺、10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、2-丙基戊酸、N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺、(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基]丁酰胺、7-氯基-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂-2,4-二酮、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂-2-酮、(S)-10-乙酰氧基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺、(3-氨甲酰基氧基-2-苯丙基)氨甲酸酯、1-(氨基甲基)环己烷乙酸、(R)-2-乙酰氨基-N-苯甲基-3-甲氧基丙酰胺、5'-(2-氰基苯基)-1'-苯基-2,3'-联吡啶基-6'(1'H)-酮、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-2,4,6-三酮、5,5-二苯基咪唑烷-2,4-二酮、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺、(3S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸、5-乙基-5-苯基-1,3-二氮杂环己烷-4,6-二酮、(2-氨基-4-((4-氟苯甲基)氨基)苯基)氨甲酸乙酯、1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、(RS)-(E)-4,4-二甲基-1-[3,4(亚甲二氧基)-苯基]-1-戊烯-3-醇、(3R)-1-[4,4-双(3-甲基-2-噻吩基)-3-丁-1-基]-3-哌啶羧酸、2,3:4,5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯、(RS)-4-氨基己-5-烯酸或苯并[d]异恶唑-3-基甲磺酰胺，或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
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