CN117715638A - 治疗或预防与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的病症的方法 - Google Patents

Abstract

本公开涉及治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药。

Description

治疗或预防与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的病症 的方法

相关申请

本申请要求2021年6月9日提交的美国临时申请63/208,886的优先权的权益，该临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。

政府支持

本发明是根据美国国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)颁发的UG3DA050923在政府支持下完成的。政府对本发明享有一定权利。

背景技术

阿片样物质(opioids)是诸如吗啡、可待因、羟考酮和美沙酮的药物。虽然这些药物对缓解急性疼痛和慢性疼痛管理非常有效，但是连续使用短短一周就可能产生身体依赖性。在亚急性或长期使用一段时间后突然停止阿片类物质(opiate)施用时，已形成的身体依赖性可能导致戒断状态。阿片类物质戒断的症状可能在24小时内出现，并且可以包括对正常自我意识和健康的许多干扰，这些干扰可能非常快速地恶化为一系列不利感觉到的生理变化或感觉，诸如流鼻涕、流泪和打哈欠、烦躁或焦虑、易怒或情绪紊乱、疼痛增加、皮肤起鸡皮疙瘩、寒战或出汗、胃痉挛、恶心、呕吐或腹泻、肌肉痉挛或肌肉痛和关节疼痛、震颤或肌肉抽搐、心动过速、高血压、失眠和自杀意念。阿片类物质戒断症状的严重度范围可以从轻度到中度和重度，并且通常取决于阿片类物质使用和/或滥用的持续时间以及所施用的阿片类物质。虽然对于个体痛苦来说，阿片类物质戒断可能极其困难，但是症状通常不会危及生命。然而，阿片类物质戒断的症状可能达到这样的严重度：已经习惯于阿片样物质的个体被迫继续阿片样物质使用和/或滥用，并且不幸地，他们宁愿保持成瘾状态，而不尝试忍受阿片类物质戒断的预期的众所周知的折磨人的身体症状。并且在个体勇敢面对阿片类物质戒断的状况并尝试开始清醒生活的情况下，常见的是其他因素(不适当的社交圈)将导致个体再次复发阿片类物质使用/滥用。

因此需要治疗或预防阿片类物质戒断和复发二者。

发明内容

在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药。

在一些方面，本公开提供了替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)。

在一些方面，本公开提供了替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药用于制造用于治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)的药物的用途。

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在说明书中，除非上下文另外明确指明，否则单数形式也包括复数形式。虽然与本文所述的方法和材料相似或相同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试，但是合适的方法和材料在下文有所描述。本文提及的所有公布、专利申请、专利和其他参考文献均以引用的方式并入。本文引用的参考文献不被认为是所要求保护的本发明的现有技术。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实例仅仅是说明性的并且不旨在进行限制。在本文公开的化合物的化学结构和名称之间存在冲突的情况下，以化学结构为准。

从以下具体实施方式和权利要求书将了解本公开的其他特征和优点。

附图说明

图1A-图1D是示出了替占帕奈和吗啡对大鼠的呼吸频率、潮气量和分钟通气量(minute volume)的影响的一系列图。

图2A-图2D是示出了替占帕奈和劳拉西泮对大鼠的呼吸频率、潮气量和分钟通气量的影响的一系列图。

图3A是示出了替占帕奈对小鼠的羟考酮戒断总体征的影响的图。每个条代表每组8只小鼠的平均值±S.E.M.。****表示与长期每日两次施用盐水±媒介物的组显著不同，****＝p≤0.0001。井号(Hash sign)表示与长期每日两次施用羟考酮+媒介物的组显著不同：####＝p≤0.0001。Veh＝媒介物。

图3B是示出了替占帕奈对小鼠的羟考酮戒断爪震颤体征的影响的图。每个点代表每组8只小鼠的平均值±S.E.M.。***表示与长期每日两次施用盐水+媒介物的组显著不同，***＝p≤0.001，并且****表示与长期每日两次施用盐水+媒介物的组显著不同，****＝p≤0.0001。井号表示与长期每日两次施用羟考酮+媒介物的组显著不同：##＝p≤0.01。Veh＝媒介物。

图3C是示出了替占帕奈对小鼠的羟考酮戒断跳跃体征的影响的图。每个点代表每组8只小鼠的平均值±S.E.M.。****表示与长期每日两次施用盐水+媒介物的组显著不同，****＝p≤0.0001。井号表示与长期每日两次施用羟考酮+媒介物的组显著不同：##＝p≤0.01。Veh＝媒介物。

图3D是示出了替占帕奈对小鼠的羟考酮戒断诱导的体重减轻的影响的图。每个点代表每组8只小鼠的平均值±S.E.M.。**表示与长期每日两次施用盐水+媒介物的组显著不同，**＝p≤0.01；*表示与长期每日两次施用盐水+媒介物的组显著不同，*＝p≤0.05。Veh＝媒介物；BWT＝体重。

图4A是示出了在羟考酮引发(prime)诱导恢复测试时段(session)期间主动杠杆按压的平均次数作为替占帕奈剂量的函数的图。穿过条的括号表示±SEM。“VEH”＝媒介物处理组的结果。水平虚线表示在最后的消退时段期间发生的跨剂量组的主动杠杆按压的平均值的范围。星号表示相对于VEH，*P≤0.05和^**P≤0.01。

图4B是示出了在羟考酮引发诱导恢复测试时段期间非主动杠杆按压的平均次数作为替占帕奈剂量的函数的图。

具体实施方式

阿片样物质是对抑制中枢神经系统(CNS)活动特别有效的药物，此类药剂的亚急性或长期使用的戒断可能引起戒断症状，这些症状主要是由当突然停止此类药剂使用时CNS内出现的反弹兴奋状态驱动的。谷氨酸是一种氨基酸，其用作CNS中主要的兴奋性神经递质，部分对三类离子型谷氨酸受体之一发挥作用，这三类受体是配体门控离子通道，被称为NMDA受体、AMPA受体和红藻氨酸受体。

替占帕奈是一种主要针对AMPA和红藻氨酸受体的谷氨酸信号传导的竞争性拮抗剂，但是也对NMDA受体具有一定的拮抗活性。通过拮抗主要兴奋性神经递质谷氨酸的CNS作用，替占帕奈可以减弱谷氨酸驱动的阿片类物质戒断症状。替占帕奈的施用独特地通过在药理学上减弱戒断期间CNS的潜在和明显的过度兴奋来实现这种作用，这种过度兴奋是由CNS中明显且过度的谷氨酸信号传导驱动的。

在一些方面，本公开提供了一种治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药。

在一些方面，本公开提供了替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)。

在一些方面，本公开提供了替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药用于制造用于治疗或预防受试者的病症(例如，与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的症状)的药物的用途。

治疗的受试者和病症

在一些实施方案中，受试者是动物。

在一些实施方案中，受试者是人。

在一些实施方案中，受试者是成人。

在一些实施方案中，受试者的年龄范围从18岁至65岁。

在一些实施方案中，受试者具有阿片类物质使用史或滥用史。

在一些实施方案中，受试者是儿童。

在一些实施方案中，受试者的年龄小于18岁。

在一些实施方案中，受试者是婴儿。

在一些实施方案中，受试者的年龄为2岁或更小。

在一些实施方案中，受试者的年龄为1岁或更小。

在一些实施方案中，受试者的年龄为9个月或更小、6个月或更小、5个月或更小、4个月或更小、3个月或更小、2个月或更小、或1个月或更小。

在一些实施方案中，受试者(例如，婴儿)的母亲具有阿片类物质使用史或滥用史。

在一些实施方案中，受试者(例如，婴儿)经历在子宫内暴露于阿片类物质。

在一些实施方案中，病症与阿片类物质戒断相关。

在一些实施方案中，病症是与阿片类物质戒断相关的症状。

在一些实施方案中，受试者先前从阿片类物质使用或滥用中恢复。

在一些实施方案中，病症与阿片类物质复发相关。

在一些实施方案中，病症是与阿片类物质复发相关的症状。

在一些实施方案中，病症与疾病相关。

在一些实施方案中，病症是疾病的症状。

阿片类物质戒断和阿片类物质复发

如本文所用，术语“阿片类物质戒断”是指由突然停止或减少阿片类物质使用引起的一种或多种症状。如本文所用，术语“阿片类物质复发”是指在改善(例如，先前减少或戒除阿片类物质使用)一段时间之后由阿片类物质使用恶化引起的一种或多种症状。

在一些实施方案中，在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约l天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，受试者不摄入阿片类物质。

在一些实施方案中，在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，受试者的阿片类物质尿浓度降低，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，受试者基本上不含阿片类物质，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，受试者的阿片类物质尿浓度低于约2000ng/ml、约1500ng/ml、约1000ng/ml、约500ng/ml、约400ng/ml、约300ng/ml、约200ng/ml、约100ng/ml、约50ng/ml、约25ng/ml、或约10ng/ml，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，受试者的阿片类物质尿浓度低于表1中所述的临界水平，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，受试者不摄入阿片类物质。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，受试者摄入阿片类物质。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，受试者的阿片类物质尿浓度增加，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，受试者的阿片类物质尿浓度低于约2000ng/ml、约1500ng/ml、约1000ng/ml、约500ng/ml、约400ng/ml、约300ng/ml、约200ng/ml、约100ng/ml、约50ng/ml、约25ng/ml、或约10ng/ml，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，受试者的阿片类物质尿浓度低于尿分析检出限(临界水平)，这些检出限的实例在表1中描述，如通过尿分析(例如，床旁(POC)尿分析)测量的。

表1

阿片类物质	临界水平(POC尿分析)
		美沙酮	50ng/ml
吗啡	300ng/ml
		羟考酮	100ng/ml
阿片类物质(一般的)	2000ng/ml

在一些实施方案中，阿片类物质是可待因、海洛因、氢可酮(例如，维柯丁)、氢吗啡酮(例如，地劳迪德)、美沙酮、哌替啶(例如，杜冷丁)、吗啡、或羟考酮(例如，Percocet或奥施康定)。

在一些实施方案中，阿片类物质戒断是可待因戒断、海洛因戒断、氢可酮(例如，维柯丁)戒断、氢吗啡酮(例如，地劳迪德)戒断、美沙酮戒断、哌替啶(例如，杜冷丁)戒断、吗啡戒断、或羟考酮(例如，Percocet或奥施康定)戒断。

在一些实施方案中，阿片类物质戒断是可待因复发、海洛因复发、氢可酮(例如，维柯丁)复发、氢吗啡酮(例如，地劳迪德)复发、美沙酮复发、哌替啶(例如，杜冷丁)复发、吗啡复发、或羟考酮(例如，Percocet或奥施康定)复发。

在一些实施方案中，症状是药物渴求、焦虑、恶心、呕吐、疼痛(例如，肌肉痛)、腹泻、出汗、打喷嚏、发烧或心率增加。

在一些实施方案中，施用降低与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间。

在一些实施方案中，与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间通过临床阿片类物质戒断量表(COWS)来测量。

应当理解，临床阿片类物质戒断量表(COWS)是指本技术领域技术人员(例如，注册医师)已知的用于测量患者阿片类物质戒断症状的频率、严重度和/或持续时间的方法(Wesson，D.R.和Ling，W.(2003年).The Clinical OpiateWithdrawal Scale(COWS).J.Psychoactive Drugs，35(2)，253-9.)。COWS使用11项量表来评定阿片类物质戒断的常见体征和症状。完整量表的总计评分可用于评估戒断的严重度并且评估对阿片类物质的身体依赖性程度。COWS最高评分为48。

在一些实施方案中，COWS评分如下表2中所述的进行测量：

表2

在一些实施方案中，在施用之前，与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约5或更大、约6或更大、约7或更大、约8或更大、约9或更大、约10或更大、约11或更大、或约12或更大。

在一些实施方案中，在施用之前，与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约13或更大、约14或更大、约15或更大、约16或更大、约17或更大、约18或更大、约19或更大、约20或更大、约21或更大、约22或更大、约23或更大、或约24或更大。

在一些实施方案中，在施用之前，与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约25或更大、约26或更大、约27或更大、约28或更大、约29或更大、约30或更大、约31或更大、约32或更大、约33或更大、约34或更大、或约35或更大。

在一些实施方案中，如通过COWS评分测量的，施用使与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间降低约1或更多、约2或更多、约3或更多、约4或更多、约5或更多、约6或更多、约7或更多、约8或更多、约9或更多、约10或更多、约11或更多、约12或更多、约13或更多、约14或更多、约15或更多、约16或更多、约17或更多、约18或更多、约19或更多、约20或更多、约21或更多、约22或更多、约23或更多、约24或更多、约25或更多、约26或更多、约27或更多、约28或更多、约29或更多、约30或更多、约31或更多、约32或更多、约33或更多、约34或更多、或约35或更多。

在一些实施方案中，如通过COWS评分测量的，施用使与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间降低约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、或约36。

在一些实施方案中，施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约35或更小、约34或更小、约33或更小、约32或更小、约31或更小、约30或更小、约29或更小、约28或更小、约27或更小、约26或更小、或约25或更小。

在一些实施方案中，施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约24或更小、约23或更小、约22或更小、约21或更小、约20或更小、约19或更小、约18或更小、约17或更小、约16或更小、约15或更小、约14或更小、或约13或更小。

在一些实施方案中，施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约12或更小、约11或更小、约10或更小、约9或更小、约8或更小、约7或更小、约6或更小、约5或更小、约4或更小、约3或更小、约2或更小、或约1或更小。

在一些实施方案中，施用降低与阿片类物质复发相关的症状的频率、严重度和/或持续时间。

在一些实施方案中，施用导致不利评分(例如，如可以在简要物质渴求量表(BSCS)上记录的)的避免或降低。

在一些实施方案中，施用导致不利评分(例如，如可以在简要物质渴求量表(BSCS)上记录的)的避免。

在一些实施方案中，施用导致不利评分(例如，如可以在简要物质渴求量表(BSCS)上记录的)降低至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10或至少11。

在一些实施方案中，施用导致不利评分(例如，如可以在简要物质渴求量表(BSCS)上记录的)为约11或更小、约10或更小、约9或更小、约8或更小、约7或更小、约6或更小、约5或更小、约4或更小、约3或更小、约2或更小、或约1或更小。

替占帕奈的施用

在一些实施方案中，治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药减少替占帕奈与阿片类物质之间的不利药物-药物相互作用(DDI)。

在一些实施方案中，不利药物-药物相互作用(DDI)是中枢神经系统(CNS)抑制。

在一些实施方案中，不利药物-药物相互作用(DDI)是呼吸抑制。

在一些实施方案中，不利药物-药物相互作用(DDI)是肌肉无力、嗜睡、眩晕、定向障碍、言语不清或口齿不清、呼吸频率降低、心率降低、便秘、口干、烦躁、激动、欣快、视力模糊、视力改变、复视、记忆丧失、恶心、呕吐或其任何组合。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以口服剂型(例如，片剂)施用。

在一些实施方案中，替占帕奈的前药是达索帕奈(dasolampenel)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，治疗有效量的达索帕奈(dasolampanel)或其药学上可接受的盐以口服剂型(例如，片剂)施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以肠胃外剂型施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以静脉内(IV)剂型、肌肉内(IM)剂型、皮下(SC)剂型或皮内(ID)剂型施用。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药施用一次。

在一些实施方案中，在治疗或预防期间，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药施用两次或更多次。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药每一小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时、每七小时、每八小时、每九小时、每十小时、每11小时、每12小时、每13小时、每14小时、每15小时、每16小时、每17小时、每18小时、每19小时、每20小时、每21小时、每22小时、每23小时或每24小时施用一次。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.10mg/kg至约10.0mg/kg、约0.15mg/kg至约7.5mg/kg、约0.20mg/kg至约5.0mg/kg、约0.25mg/kg至约2.5mg/kg、约0.30mg/kg至约2.0mg/kg、约0.35mg/kg至约1.85mg/kg、约0.40mg/kg至约1.70mg/kg、约0.45mg/kg至约1.65mg/kg、约0.50mg/kg至约1.60mg/kg、约0.55mg/kg至约1.55mg/kg、约0.65mg/kg至约1.50mg/kg、约0.70mg/kg至约1.45mg/kg、约0.75mg/kg至约1.40mg/kg、约0.80mg/kg至约1.35mg/kg、约0.85mg/kg至约1.30mg/kg、约0.90mg/kg至约1.25mg/kg、约0.95mg/kg至约1.20mg/kg、约1.00mg/kg至约1.15mg/kg、或约1.05mg/kg至约1.10mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.50mg/kg至约2.00mg/kg、约1.60至约1.95mg/kg、约1.70mg/kg至约1.90mg/kg、或约1.80mg/kg至约1.80mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.00mg/kg至约2.00mg/kg、约1.25mg/kg至约1.90mg/kg、约1.50mg/kg至约1.80mg/kg、约1.60mg/kg至约1.75mg/kg、或约1.65mg/kg至约1.70mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.05mg/kg至约0.50mg/kg、约0.10mg/kg至约0.40mg/kg、约0.15mg/kg至约0.30mg/kg、或约0.15mg/kg至约0.20mg/kg的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约约10.0mg/kg或更少、约7.5mg/kg或更少、约5.0mg/kg或更少、约2.5mg/kg或更少，2.00mg/kg或更少、约1.95mg/kg或更少、约1.90mg/kg或更少、约1.85mg/kg或更少、约1.80mg/kg或更少、约1.75mg/kg或更少、约1.70mg/kg或更少、约1.65mg/kg或更少、约1.60mg/kg或更少、约1.55mg/kg或更少、约1.50mg/kg或更少、约1.45mg/kg或更少、约1.40mg/kg或更少、约1.35mg/kg或更少、约1.30mg/kg或更少、约1.25mg/kg或更少、约1.20mg/kg或更少、约1.15mg/kg或更少、约1.10mg/kg或更少、约1.05mg/kg或更少、约1.00mg/kg或更少、约0.95mg/kg或更少、约0.90mg/kg或更少、约0.85mg/kg或更少、约0.80mg/kg或更少、约0.75mg/kg或更少、约0.70mg/kg或更少、约0.65mg/kg或更少、约0.60mg/kg或更少、约0.55mg/kg或更少、约0.50mg/kg或更少、约0.45mg/kg或更少、约0.40mg/kg或更少、约0.35mg/kg或更少、约0.30mg/kg或更少、约0.25mg/kg或更少、约0.20mg/kg或更少、约0.15mg/kg或更少、或约0.10mg/kg或更少的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约10.0±1.0mg/kg、约10.0±0.9mg/kg、约10.0±0.8mg/kg、约10.0±0.7mg/kg、约10.0±0.6mg/kg、约10.0±0.5mg/kg、约10.0±0.4mg/kg、约10.0±0.3mg/kg、约10.0±0.2mg/kg、或约10.0±0.1mg/kg(例如，约10.0mg/kg)；

约7.5±1.0mg/kg、约7.5±0.9mg/kg、约7.5±0.8mg/kg、约7.5±0.7mg/kg、约7.5±0.6mg/kg、约7.5±0.5mg/kg、约7.5±0.4mg/kg、约7.5±0.3mg/kg、约7.5±0.2mg/kg、或约7.5±0.1mg/kg(例如，约7.5mg/kg)；

约5.0±2.0mg/kg、约5.0±1.5mg/kg、约5.0±1.0mg/kg、约5.0±0.9mg/kg、约5.0±0.8mg/kg、约5.0±0.7mg/kg、约5.0±0.6mg/kg、约5.0±0.5mg/kg、约5.0±0.4mg/kg、约5.0±0.3mg/kg、约5.0±0.2mg/kg、或约5.0±0.1mg/kg(例如，约5.0mg/kg)；

约2.5±1.0mg/kg、约2.5±0.9mg/kg、约2.5±0.8mg/kg、约2.5±0.7mg/kg、约2.5±0.6mg/kg、约2.5±0.5mg/kg、约2.5±0.4mg/kg、约2.5±0.3mg/kg、约2.5±0.2mg/kg、或约2.5±0.1mg/kg(例如，约2.5mg/kg)；

约1.83±1.0mg/kg、约1.83±0.9mg/kg、约1.83±0.8mg/kg、约1.83±0.7mg/kg、约1.83±0.6mg/kg、约1.83±0.5mg/kg、约1.83±0.4mg/kg、约1.83±0.3mg/kg、约1.83±0.2mg/kg、或约1.83±0.1mg/kg(例如，约1.83mg/kg)；

约1.67±1.0mg/kg、约1.67±0.9mg/kg、约1.67±0.8mg/kg、约1.67±0.7mg/kg、约1.67±0.6mg/kg、约1.67±0.5mg/kg、约1.67±0.4mg/kg、约1.67±0.3mg/kg、约1.67±0.2mg/kg、或约1.67±0.1mg/kg(例如，约1.67mg/kg)；或

约1.0±0.5mg/kg、约1.0±0.4mg/kg、约1.0±0.3mg/kg、约1.0±0.2mg/kg、或约1.0±0.1mg/kg(例如，约1.0mg/kg)。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约0.8±0.5mg/kg、约0.8±0.4mg/kg、约0.8±0.3mg/kg、约0.8±0.2mg/kg、约0.8±0.1mg/kg、约0.8±0.05mg/kg、约0.8±0.04mg/kg、约0.8±0.03mg/kg、约0.8±0.02mg/kg、或约0.8±0.01mg/kg(例如，约0.8mg/kg)；

约0.4±0.2mg/kg、约0.4±0.1mg/kg、约0.4±0.05mg/kg、约0.4±0.04mg/kg、约0.4±0.03mg/kg、约0.4±0.02mg/kg、或约0.4±0.0l mg/kg(例如，约0.4mg/kg)；或

约0.17±0.05mg/kg、约0.17±0.04mg/kg、约0.17±0.03mg/kg、约0.17±0.02mg/kg、或约0.17±0.01mg/kg(例如，约0.17mg/kg)。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约约10.0±1.0mg/kg、约10.0±0.9mg/kg、约10.0±0.8mg/kg、约10.0±0.7mg/kg、约10.0±0.6mg/kg、约10.0±0.5mg/kg、约10.0±0.4mg/kg、约10.0±0.3mg/kg、约10.0±0.2mg/kg、或约10.0±0.1mg/kg(例如，约10.0mg/kg)的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.83±1.0mg/kg、约1.83±0.9mg/kg、约1.83±0.8mg/kg、约1.83±0.7mg/kg、约1.83±0.6mg/kg、约1.83±0.5mg/kg、约1.83±0.4mg/kg、约1.83±0.3mg/kg、约1.83±0.2mg/kg、或约1.83±0.1mg/kg(例如，约1.83mg/kg)的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.67±1.0mg/kg、约1.67±0.9mg/kg、约1.67±0.8mg/kg、约1.67±0.7mg/kg、约1.67±0.6mg/kg、约1.67±0.5mg/kg、约1.67±0.4mg/kg、约1.67±0.3mg/kg、约1.67±0.2mg/kg、或约1.67±0.1mg/kg(例如，约1.67mg/kg)的剂量施用。

在一些实施方案中，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.17±0.05mg/kg、约0.17±0.04mg/kg、约0.17±0.03mg/kg、约0.17±0.02mg/kg、或约0.17±0.01mg/kg(例如，约0.17mg/kg)的剂量施用。

苯二氮类的进一步施用

在一些实施方案中，治疗或预防进一步包括向受试者施用治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药。

如本文所用，术语“苯二氮草”是指核心化学结构是苯环和二氮杂草环的融合体的化合物。

在一些实施方案中，苯二氮草是氯氮草、苯甲二氮草、氟西泮、哈拉西泮、普拉西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑。

在一些实施方案中，苯二氮草是氯氮草、苯甲二氮草、氟西泮、哈拉西泮或普拉西泮。

在一些实施方案中，苯二氮草是劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮或替马西泮。

在一些实施方案中，苯二氮草是氯硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮或硝西泮。

在一些实施方案中，苯二氮草是阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑或三唑仑。

在一些实施方案中，苯二氮草是氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑。

在一些实施方案中，治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药减少苯二氮草的不利作用。

在一些实施方案中，不利作用是镇静作用。

在一些实施方案中，苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以口服剂型(例如，片剂)施用。

在一些实施方案中，苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以肠胃外剂型(例如，静脉内剂型、肌肉内剂型、皮下剂型或皮内剂型)施用。

在一些实施方案中，苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约1.0±0.5mg/kg、约1.0±0.4mg/kg、约1.0±0.3mg/kg、约1.0±0.2mg/kg、或约1.0±0.1mg/kg(例如，约1.0mg/kg)；或

约0.1±0.05mg/kg、约0.1±0.04mg/kg、约0.1±0.03mg/kg、约0.1±0.02mg/kg、或约0.1±0.01mg/kg(例如，约0.1mg/kg)。

在一些实施方案中，苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约0.16±0.05mg/kg、约0.16±0.04mg/kg、约0.16±0.03mg/kg、约0.16±0.02mg/kg、或约0.16±0.01mg/kg(例如，约0.16mg/kg)；或

约0.016±0.005mg/kg、约0.016±0.004mg/kg、约0.016±0.003mg/kg、约0.016±0.002mg/kg、或约0.016±0.001mg/kg(例如，约0.016mg/kg)。

示例性实施方案

示例性实施方案1.一种治疗或预防受试者的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药。

示例性实施方案2.替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗或预防受试者的病症。

示例性实施方案3.替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药用于制造用于治疗或预防受试者的病症的药物的用途。

示例性实施方案4.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是动物。

示例性实施方案5.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是人。

示例性实施方案6.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是成人。

示例性实施方案7.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的年龄范围从18岁至65岁。

示例性实施方案8.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者具有阿片类物质使用史或滥用史。

示例性实施方案9.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是儿童。

示例性实施方案10.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的年龄小于18岁。

示例性实施方案11.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是婴儿。

示例性实施方案12.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的年龄为2岁或更小。

示例性实施方案13.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的年龄为1岁或更小。

示例性实施方案14.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的年龄为9个月或更小、6个月或更小、5个月或更小、4个月或更小、3个月或更小、2个月或更小、或1个月或更小。

示例性实施方案15.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的母亲具有阿片类物质使用史或滥用史。

示例性实施方案16.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者经历在子宫内暴露于所述阿片类物质。

示例性实施方案17.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症与阿片类物质戒断相关。

示例性实施方案18.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症是与阿片类物质戒断相关的症状。

示例性实施方案19.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症与疾病相关。

示例性实施方案20.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症是疾病的症状。

示例性实施方案21.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，所述受试者不摄入阿片类物质。

示例性实施方案22.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，所述受试者的阿片类物质尿浓度降低，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案23.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，所述受试者基本上不含阿片类物质，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案24.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约l周、约2周、或约3周内，所述受试者的阿片类物质尿浓度低于约2000ng/ml、约1500ng/ml、约1000ng/ml、约500ng/ml、约400ng/ml、约300ng/ml、约200ng/ml、约100ng/ml、约50ng/ml、约25ng/ml、或约10ng/ml，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案25.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防之前约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、或约3周内，所述受试者的阿片类物质尿浓度低于表1中所述的临界水平，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案26.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，所述受试者不摄入阿片类物质。

示例性实施方案27.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，所述受试者摄入阿片类物质。

示例性实施方案28.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，所述受试者的阿片类物质尿浓度增加，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案29.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，所述受试者的阿片类物质尿浓度低于约2000ng/ml、约1500ng/ml、约1000ng/ml、约500ng/ml、约400ng/ml、约300ng/ml、约200ng/ml、约100ng/ml、约50ng/ml、约25ng/ml、或约10ng/ml，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案30.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，所述受试者的阿片类物质尿浓度低于表1中所述的临界水平，如通过尿分析测量的。

示例性实施方案31.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述尿分析是床旁(POC)尿分析。

示例性实施方案32.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述阿片类物质是可待因、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、美沙酮、哌替啶、吗啡、或羟考酮。

示例性实施方案33.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述阿片类物质戒断是可待因戒断、海洛因戒断、氢可酮戒断、氢吗啡酮戒断、美沙酮戒断、哌替啶戒断、吗啡戒断或羟考酮戒断。

示例性实施方案34.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述氢可酮戒断是维柯丁戒断。

示例性实施方案35.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述氢吗啡酮戒断是地劳迪德戒断。

示例性实施方案36.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述哌替啶戒断是杜冷丁戒断。

示例性实施方案37.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述羟考酮戒断是Percocet戒断。

示例性实施方案38.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述羟考酮戒断是奥施康定戒断。

示例性实施方案39.前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述症状是药物渴求、焦虑、恶心、呕吐、疼痛、腹泻、出汗、打喷嚏、发烧或心率增加。

示例性实施方案40.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述疼痛是肌肉痛。

示例性实施方案41.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中施用降低与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间。

示例性实施方案42.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间通过临床阿片类物质戒断量表(COWS)评分来测量。

示例性实施方案43.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述COWS评分如表2中所述的进行测量。

示例性实施方案44.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在施用之前，所述与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约5或更大、约6或更大、约7或更大、约8或更大、约9或更大、约10或更大、约11或更大、或约12或更大。

示例性实施方案45.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在施用之前，所述与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约13或更大、约14或更大、约15或更大、约16或更大、约17或更大、约l 8或更大、约19或更大、约20或更大、约21或更大、约22或更大、约23或更大、或约24或更大。

示例性实施方案46.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在施用之前，所述与阿片类物质戒断相关的症状的COWS评分为约25或更大、约26或更大、约27或更大、约28或更大、约29或更大、约30或更大、约31或更大、约32或更大、约33或更大、约34或更大、或约35或更大。

示例性实施方案47.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中如通过COWS评分测量的，施用使与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间降低约1或更多、约2或更多、约3或更多、约4或更多、约5或更多、约6或更多、约7或更多、约8或更多、约9或更多、约10或更多、约11或更多、约12或更多、约13或更多、约14或更多、约15或更多、约16或更多、约17或更多、约18或更多、约19或更多、约20或更多、约21或更多、约22或更多、约23或更多、约24或更多、约25或更多、约26或更多、约27或更多、约28或更多、约29或更多、约30或更多、约31或更多、约32或更多、约33或更多、约34或更多、或约35或更多。

示例性实施方案48.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中如通过COWS评分测量的，施用使与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间降低约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、或约36。

示例性实施方案49.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约35或更小、约34或更小、约33或更小、约32或更小、约31或更小、约30或更小、约29或更小、约28或更小、约27或更小、约26或更小、或约25或更小。

示例性实施方案50.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约24或更小、约23或更小、约22或更小、约21或更小、约20或更小、约19或更小、约18或更小、约17或更小、约16或更小、约15或更小、约14或更小、或约13或更小。

示例性实施方案51.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中施用导致与阿片类物质戒断相关的症状减少，其COWS评分为约12或更小、约11或更小、约10或更小、约9或更小、约8或更小、约7或更小、约6或更小、约5或更小、约4或更小、约3或更小、约2或更小、或约1或更小。

示例性实施方案52.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药减少替占帕奈与所述阿片类物质之间的不利药物-药物相互作用(DDI)。

示例性实施方案53.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述不利药物-药物相互作用(DDI)是中枢神经系统(CNS)抑制。

示例性实施方案54.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述不利药物-药物相互作用(DDI)是呼吸抑制。

示例性实施方案55.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述不利药物-药物相互作用(DDI)是肌肉无力、嗜睡、眩晕、定向障碍、言语不清或口齿不清、呼吸频率降低、心率降低、便秘、口干、烦躁、激动、欣快、视力模糊、视力改变、复视、记忆丧失、恶心、呕吐或其任何组合。

示例性实施方案56.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以口服剂型施用。

示例性实施方案57.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述替占帕奈的前药是达索帕奈或其药学上可接受的盐。

示例性实施方案58.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中治疗有效量的达索帕奈或其药学上可接受的盐以口服剂型施用。

示例性实施方案59.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以肠胃外剂型施用。

示例性实施方案60.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以静脉内(IV)剂型、肌肉内(IM)剂型、皮下(SC)剂型或皮内(ID)剂型施用。

示例性实施方案61.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗或预防期间，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药施用一次。

示例性实施方案62.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中在治疗阿片类物质戒断期间或为了预防复发，替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药施用两次或更多次。

示例性实施方案63.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药每一小时、每两小时、每三小时、每四小时、每五小时、每六小时、每七小时、每八小时、每九小时、每十小时、每11小时、每12小时、每13小时、每14小时、每15小时、每16小时、每17小时、每18小时、每19小时、每20小时、每21小时、每22小时、每23小时或每24小时施用一次。

示例性实施方案64.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.10mg/kg至约10.0mg/kg、约0.15mg/kg至约7.5mg/kg、约0.20mg/kg至约5.0mg/kg、约0.25mg/kg至约2.5mg/kg、约0.30mg/kg至约2.0mg/kg、约0.35mg/kg至约1.85mg/kg、约0.40mg/kg至约1.70mg/kg、约0.45mg/kg至约1.65mg/kg、约0.50mg/kg至约1.60mg/kg、约0.55mg/kg至约1.55mg/kg、约0.65mg/kg至约1.50mg/kg、约0.70mg/kg至约1.45mg/kg、约0.75mg/kg至约1.40mg/kg、约0.80mg/kg至约1.35mg/kg、约0.85mg/kg至约1.30mg/kg、约0.90mg/kg至约1.25mg/kg、约0.95mg/kg至约1.20mg/kg、约1.00mg/kg至约1.15mg/kg、或约1.05mg/kg至约1.10mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案65.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.50mg/kg至约2.00mg/kg、约1.60至约1.95mg/kg、约1.70mg/kg至约1.90mg/kg、或约1.80mg/kg至约1.80mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案66.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.00mg/kg至约2.00mg/kg、约1.25mg/kg至约1.90mg/kg、约1.50mg/kg至约1.80mg/kg、约1.60mg/kg至约1.75mg/kg、或约1.65mg/kg至约1.70mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案67.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.05mg/kg至约0.50mg/kg、约0.10mg/kg至约0.40mg/kg、约0.15mg/kg至约0.30mg/kg、或约0.15mg/kg至约0.20mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案68.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约约10.0mg/kg或更少、约7.5mg/kg或更少、约5.0mg/kg或更少、约2.5mg/kg或更少，2.00mg/kg或更少、约1.95mg/kg或更少、约1.90mg/kg或更少、约1.85mg/kg或更少、约1.80mg/kg或更少、约1.75mg/kg或更少、约1.70mg/kg或更少、约1.65mg/kg或更少、约1.60mg/kg或更少、约1.55mg/kg或更少、约1.50mg/kg或更少、约1.45mg/kg或更少、约1.40mg/kg或更少、约1.35mg/kg或更少、约1.30mg/kg或更少、约1.25mg/kg或更少、约1.20mg/kg或更少、约1.15mg/kg或更少、约1.10mg/kg或更少、约1.05mg/kg或更少、约1.00mg/kg或更少、约0.95mg/kg或更少、约0.90mg/kg或更少、约0.85mg/kg或更少、约0.80mg/kg或更少、约0.75mg/kg或更少、约0.70mg/kg或更少、约0.65mg/kg或更少、约0.60mg/kg或更少、约0.55mg/kg或更少、约0.50mg/kg或更少、约0.45mg/kg或更少、约0.40mg/kg或更少、约0.35mg/kg或更少、约0.30mg/kg或更少、约0.25mg/kg或更少、约0.20mg/kg或更少、约0.15mg/kg或更少、或约0.10mg/kg或更少的剂量施用。

示例性实施方案69.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约10.0±1.0mg/kg、约10.0±0.9mg/kg、约10.0±0.8mg/kg、约10.0±0.7mg/kg、约10.0±0.6mg/kg、约10.0±0.5mg/kg、约10.0±0.4mg/kg、约10.0±0.3mg/kg、约10.0±0.2mg/kg、或约10.0±0.1mg/kg；

约7.5±1.0mg/kg、约7.5±0.9mg/kg、约7.5±0.8mg/kg、约7.5±0.7mg/kg、约7.5±0.6mg/kg、约7.5±0.5mg/kg、约7.5±0.4mg/kg、约7.5±0.3mg/kg、约7.5±0.2mg/kg、或约7.5±0.1mg/kg；

约5.0±2.0mg/kg、约5.0±1.5mg/kg、约5.0±1.0mg/kg、约5.0±0.9mg/kg、约5.0±0.8mg/kg、约5.0±0.7mg/kg、约5.0±0.6mg/kg、约5.0±0.5mg/kg、约5.0±0.4mg/kg、约5.0±0.3mg/kg、约5.0±0.2mg/kg、或约5.0±0.1mg/kg；

约2.5±1.0mg/kg、约2.5±0.9mg/kg、约2.5±0.8mg/kg、约2.5±0.7mg/kg、约2.5±0.6mg/kg、约2.5±0.5mg/kg、约2.5±0.4mg/kg、约2.5±0.3mg/kg、约2.5±0.2mg/kg、或约2.5±0.1mg/kg；

约1.83±1.0mg/kg、约1.83±0.9mg/kg、约1.83±0.8mg/kg、约1.83±0.7mg/kg、约1.83±0.6mg/kg、约1.83±0.5mg/kg、约1.83±0.4mg/kg、约1.83±0.3mg/kg、约1.83±0.2mg/kg、或约1.83±0.1mg/kg；

约1.67±1.0mg/kg、约1.67±0.9mg/kg、约1.67±0.8mg/kg、约1.67±0.7mg/kg、约1.67±0.6mg/kg、约1.67±0.5mg/kg、约1.67±0.4mg/kg、约1.67±0.3mg/kg、约1.67±0.2mg/kg、或约1.67±0.1mg/kg；或

约1.0±0.5mg/kg、约1.0±0.4mg/kg、约1.0±0.3mg/kg、约1.0±0.2mg/kg、或约1.0±0.1mg/kg。

示例性实施方案70.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约0.8±0.5mg/kg、约0.8±0.4mg/kg、约0.8±0.3mg/kg、约0.8±0.2mg/kg、约0.8±0.1mg/kg、约0.8±0.05mg/kg、约0.8±0.04mg/kg、约0.8±0.03mg/kg、约0.8±0.02mg/kg、或约0.8±0.01mg/kg；

约0.4±0.2mg/kg、约0.4±0.1mg/kg、约0.4±0.05mg/kg、约0.4±0.04mg/kg、约0.4±0.03mg/kg、约0.4±0.02mg/kg、或约0.4±0.01mg/kg；或

约0.17±0.05mg/kg、约0.17±0.04mg/kg、约0.17±0.03mg/kg、约0.17±0.02mg/kg、或约0.17±0.01mg/kg。

示例性实施方案71.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约约10.0±1.0mg/kg、约10.0±0.9mg/kg、约10.0±0.8mg/kg、约10.0±0.7mg/kg、约10.0±0.6mg/kg、约10.0±0.5mg/kg、约10.0±0.4mg/kg、约10.0±0.3mg/kg、约10.0±0.2mg/kg、或约10.0±0.1mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案72.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.83±1.0mg/kg、约1.83±0.9mg/kg、约1.83±0.8mg/kg、约1.83±0.7mg/kg、约1.83±0.6mg/kg、约1.83±0.5mg/kg、约1.83±0.4mg/kg、约1.83±0.3mg/kg、约1.83±0.2mg/kg、或约1.83±0.1mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案73.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约1.67±1.0mg/kg、约1.67±0.9mg/kg、约1.67±0.8mg/kg、约1.67±0.7mg/kg、约1.67±0.6mg/kg、约1.67±0.5mg/kg、约1.67±0.4mg/kg、约1.67±0.3mg/kg、约1.67±0.2mg/kg、或约1.67±0.1mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案74.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药以约0.17±0.05mg/kg、约0.17±0.04mg/kg、约0.17±0.03mg/kg、约0.17±0.02mg/kg、或约0.17±0.01mg/kg的剂量施用。

示例性实施方案75.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中治疗或预防进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药。

示例性实施方案76.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是氯氮草、苯甲二氮草、氟西泮、哈拉西泮、普拉西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑。

示例性实施方案77.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是氯氮草、苯甲二氮草、氟西泮、哈拉西泮、或普拉西泮。

示例性实施方案78.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、或替马西泮。

示例性实施方案79.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是氯硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、或硝西泮。

示例性实施方案80.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、或三唑仑。

示例性实施方案81.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑。

示例性实施方案82.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药减少所述苯二氮草的不利作用。

示例性实施方案83.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述不利作用是镇静作用。

示例性实施方案84.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以口服剂型施用。

示例性实施方案85.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述口服剂型是固体片剂或液体酏剂。

示例性实施方案86.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以肠胃外剂型施用。

示例性实施方案87.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述肠胃外剂型是静脉内剂型、肌肉内剂型、皮下剂型或皮内剂型。

示例性实施方案88.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约1.0±0.5mg/kg、约1.0±0.4mg/kg、约1.0±0.3mg/kg、约1.0±0.2mg/kg、或约1.0±0.1mg/kg；或

约0.1±0.05mg/kg、约0.1±0.04mg/kg、约0.1±0.03mg/kg、约0.1±0.02mg/kg、或约0.1±0.01mg/kg。

示例性实施方案89.如前述示例性实施方案中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药以以下剂量施用：

约0.16±0.05mg/kg、约0.16±0.04mg/kg、约0.16±0.03mg/kg、约0.16±0.02mg/kg、或约0.16±0.01mg/kg；或

约0.016±0.005mg/kg、约0.016±0.004mg/kg、约0.016±0.003mg/kg、约0.016±0.002mg/kg、或约0.016±0.001mg/kg。

定义

如本文所用，术语“约”通常意指所述值的±10％。在一些实施方案中，“约”或“大约”通常意指指定值的±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。

如本文所用，术语“阿片类物质”或“阿片样物质”是指当到达阿片受体(opioidreceptor)时具有与吗啡作用相似的作用的物质。应当理解，阿片类物质可以是从天然植物物质中提取或精制的物质，或阿片类物质可以是合成的。在一些实施方案中，阿片类物质是吗啡。在一些实施方案中，阿片类物质是羟考酮。

如本文所用，术语“药物-药物相互作用”或“DDI”是指由与另一种药物伴随施用引起的药物作用或副作用的变化。药物-药物相互作用可能涉及一种药物改变另一种药物的药代动力学，或可能是由两种药物之间对单一受体或信号传导途径的竞争引起的。

应当理解，替占帕奈可以用IUPAC名称(3S，4aR，6R，8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]十氢异喹啉-3-羧酸来标识，CAS号为：150131-78-5，CAS号为：154652-83-2，代号为：LY-293，558，代号为：NGX-424，和/或具有以下化学结构：

在一些实施方案中，可以施用替占帕奈的前药。在一些实施方案中，替占帕奈的前药是达索帕奈。应当理解，达索帕奈可以用IUPAC名称(3S，4aS，6S，8aR)-6-(3-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯氧基)十氢异喹啉-3-甲酸来标识，CAS号为503294-13-1，和/或具有以下化学结构：

应当理解，吗啡可以用IUPAC名称(4R，4aR，7S，7aR，12bS)-3-甲基-2，3，4，4a，7，7a-六氢-1H-4，12-亚甲基苯并呋喃[3，2-e]异喹啉-7，9-二醇来标识，CAS号为：52-27-2，和/或具有以下化学结构：

应当理解，劳拉西泮可以用IUPAC名称7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1，3-二氢-1，4-苯二氮草-2-酮来标识，CAS号为：846-49-1，和/或具有以下化学结构：

本公开的含氮化合物可以通过用氧化剂(例如，3-氯过苯甲酸(mCPBA)和/或过氧化氢)处理而转化为N-氧化物，以得到本公开的其他化合物。因此，当化合价和结构允许时，所有所示和要求保护的含氮化合物被认为包括所示的化合物及其N-氧化物衍生物(可以称为N→O或N⁺-O^-)。此外，在其他情况下，本公开的化合物中的氮可以转化为N-羟基或N-烷氧基化合物。例如，N-羟基化合物可以通过用氧化剂(诸如m-CPBA)氧化母体胺来制备。当化合价和结构允许时，所有所示和要求保护的含氮化合物也被认为涵盖所示的化合物及其N-羟基(即，N-OH)和N-烷氧基(即，N-OR，其中R是取代或未取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烯基、C₁-C₆炔基、3-14元碳环或3-14元杂环)衍生物。

在本说明书中，为方便起见，在一些情况下，化合物的结构式表示某种异构体，但是本公开包括所有异构体，诸如基于不对称碳的旋光异构体、立体异构体、互变异构体等等，应当理解，并非所有异构体都具有相同的活性水平。此外，以式表示的化合物可以存在多晶型现象。应当注意，它们的任何晶型、晶型混合物或者酸酐或水合物均包括在本公开的范围内。

应当理解，本公开的化合物可以描述为不同的互变异构体。还应当理解，当化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式都旨在包括在本公开的范围内，并且化合物的命名不排除任何互变异构体形式。应当理解，某些互变异构体可以具有比其他互变异构体更高水平的活性。

应当理解，本文所述的任何式的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的溶剂化物(如适用)。例如，可以在阴离子和取代的苯化合物上的带正电的基团(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、氨基磺酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、富马酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水杨酸根、乳酸根、萘磺酸根和乙酸根(例如，三氟乙酸根)。

如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适用于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和取代的苯化合物上的带负电的基团(例如，羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子(诸如四甲基铵离子)。取代的苯化合物还包括含有季氮原子的那些盐。

如本文所用，术语“类似物”是指这样的化合物：它在结构上与另一种化合物类似，但是组成略有不同(如一个原子被不同元素的原子替代或存在特定官能团，或者一个官能团被另一个官能团替代)。因此，类似物是在功能和外观上与参考化合物类似或相当，但是在结构或来源上不与参考化合物类似或相当的化合物。

如本文所用，术语“衍生物”是指具有共同核心结构并且被如本文所述的各种基团取代的化合物。

如本文所用，除非另外指明，否则表述“A、B或C中的一个或多个”、“A、B或C中的一种或多种”、“A、B和C中的一个或多个”、“A、B和C中的一种或多种”、“选自由A、B和C组成的组”、“选自A、B和C”等等可互换使用，并且均指选自由A、B和/或C组成的组，即多个A中的一个或多个、多个B中的一个或多个、多个C中的一个或多个或者它们的任何组合。

应当理解，在整个说明书中，当组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，设想组合物也基本上由所列举的组分组成或由所列举的组分组成。类似地，当方法或过程被描述为具有、包括或包含特定过程步骤时，过程也基本上由所列举的过程步骤组成或由所列举的过程步骤组成。此外，应当理解，步骤的顺序或进行某些动作的顺序并不重要，只要本发明保持可操作性即可。此外，两个或更多个步骤或动作可以同时进行。

应当理解，本公开的化合物可以使用商购获得的起始物料、文献中已知的化合物或从容易制备的中间体，通过采用本领域的技术人员已知的或技术人员根据本文的教导了解的标准合成方法和程序以多种方式制备。用于制备有机分子以及官能团转化和操作的标准合成方法和程序可以从相关科学文献或本领域的标准教科书获得。虽然不限于任何一个或多个来源，但是经典教科书，诸如Smith，M.B.，March，J.，March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，第5版，John Wiley&S ons：New York，2001；Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons：New York，1999；R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis，John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1995)是本领域的技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书，这些教科书以引用的方式并入本文。

本领域的普通技术人员将注意到，在本文所述的反应顺序和合成方案期间，某些步骤的顺序可以改变，诸如保护基团的引入和除去。本领域的普通技术人员将认识到，某些基团可能需要通过使用保护基团来保护以免受反应条件影响。保护基团也可以用于区分分子中相似的官能团。保护基团的列表以及如何引入和除去这些基团可见于Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley&Sons：NewYork，1999。

应当理解，除非另外说明，否则治疗方法的任何描述均包括使用化合物来提供本文所述的这种治疗或预防，以及使用化合物来制备治疗或预防这种病症的药物。治疗包括治疗人或非人动物，包括啮齿动物和其他疾病模型。

如本文所用，术语“受试者”与术语“有需要的受试者”可互换，二者均指患有病症或具有发展病症的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人或适当的非人哺乳动物，诸如灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、奶牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。受试者也可以是禽或家禽。在一个实施方案中，哺乳动物是人。

如本文所用，术语“治疗(treating或treat)”描述为了对抗疾病、病症或障碍的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐或多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病、病症或障碍的症状或并发症，或者消除疾病、病症或障碍。术语“治疗”还可以包括体外细胞或动物模型的治疗。

如本文所用，术语“前药”是指当施用于哺乳动物时全部或部分转化为靶标化合物的任何药剂。在一些实施方案中，化合物的前药也是该化合物的药学上可接受的盐。

应当理解，本公开的化合物或药学上可接受的盐可以或可以另外用于预防相关的疾病、病症或障碍，或者用于鉴定用于此类目的的合适的候选者。

如本文所用，术语“预防”、“防止”或“防治”描述减少或消除这种疾病、病症或障碍的症状或并发症的发作。

应当理解，本领域的技术人员可以参阅一般性参考教科书来获得本文讨论的已知技术或等同技术的详细描述。这些教科书包括Ausubel等人，Current Protocols inMolecular Biology，John Wiley and Sons，Inc.(2005)；Sambrook等人，MolecularCloning，A Laboratory Manual(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold SpringHarbor，New York(2000)；Coligan等人，Current Protocols in Immunology，John Wiley&Sons，N.Y.；Enna等人，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley&Sons，N.Y.；Fingl等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版，(1990)，Mandell等人，Principles and Practice of Infectious Diseases，Saunders Publishing(第8版，2014)。当然，在制备或使用本公开的一个方面时也可以参阅这些教科书。

应当理解，本公开还提供了包含本文所述的任何化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂或载剂组合的药物组合物。

如本文所用，术语“药物组合物”是含有适合施用于受试者的形式的本公开的化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物呈散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，这些形式包括例如胶囊、静脉内注射袋、片剂、气雾剂吸入器上的单泵或小瓶。组合物的单位剂量中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物或异构体的制剂)的数量是有效量，并且根据所涉及的具体治疗而变化。本领域的技术人员将理解，有时需要根据患者的年龄和病症对剂量进行常规改变。剂量还取决于施用途径。设想了多种途径，包括经口、肺部、直肠、肠胃外、透皮、皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、吸入、含服、舌下、胸膜内、鞘内、鼻内途径等等。用于本公开的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉末剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载剂以及任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，无过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称的那些化合物、阴离子、阳离子、材料、组合物、载剂和/或剂型。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是意指可用于制备药物组合物的赋形剂，该赋形剂通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面都不是不期望的，并且包括对于兽医用途以及人用药物用途可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。

应当理解，本公开的药物组合物被配制为与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括肠胃外，例如，静脉内、皮内、皮下、经口、吸入、透皮(局部)和经粘膜施用。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液剂或混悬剂可以包含以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱(诸如盐酸或氢氧化钠)来调节。肠胃外制备剂可以包封于由玻璃或塑料制成的安瓿瓶、一次性注射器或多剂量小瓶中。

如本文所用，术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防鉴定的疾病或病症，或者表现出可检测的治疗或抑制效果的药剂的量。效果可以通过本领域已知的任何测定方法来检测。对于受试者的精确有效量将取决于受试者的体重、体型和健康状况；病症的性质和程度；以及被选择用于施用的治疗剂或治疗剂的组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医生的技能和判断范围内的常规实验来确定。

调整剂量和施用以提供足够水平的活性剂或维持所期望的效果。可以考虑的因素包括疾病状态的严重性、受试者的一般健康状况、受试者的年龄、体重和性别、饮食、施用的时间和频率、药物组合、反应敏感性以及对疗法的耐受性/反应。长效药物组合物可以每3至4天、每周或每两周施用一次，取决于特定制剂的半衰期和清除率。

含有本公开的活性化合物的药物组合物可以以通常已知的方式，例如，通过常规混合、溶解、造粒、锭剂制备、磨细、乳化、包封、包埋或冻干过程来制造。药物组合物可以使用一种或多种药学上可接受的载剂以常规方式配制，所述载剂包括有利于将活性化合物加工为可药用的制备剂的赋形剂和/或辅助剂。当然，适当的制剂取决于所选的施用途径。

适合注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当具有水溶性时)或分散体以及用于无菌注射溶液或分散体的临时制备的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载剂包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL^TM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且流动性应该达到易于注射的程度。组合物在制造和储存条件下必须是稳定的，并且必须防止微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用。载剂可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)以及它们的合适的混合物。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需要的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，所述抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在很多情况下，在组合物中包含等渗剂(例如，糖、多元醇(诸如甘露糖醇和山梨糖醇)和氯化钠)是优选的。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来延长注射用组合物的吸收。

无菌注射用溶液剂可以通过以下方式来制备：将所需量的活性化合物与上文列举的成分中的一种或组合(根据需要)一起掺入适当的溶剂中，然后过滤灭菌。一般而言，分散体通过以下方式来制备：将活性化合物掺入无菌媒介物中，该无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌注射用溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，它们产生活性组分加上来自此前的无菌过滤溶液的任何附加的所需成分的粉末。

口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载剂。它们可以包封在明胶胶囊剂中或压制成片剂。为了口服治疗施用的目的，活性化合物可以掺有赋形剂并且以片剂、锭剂或胶囊剂形式使用。口服组合物还可以使用用作漱口剂的流体载剂来制备，其中流体载剂中的化合物被经口施用并且被含漱和吐出或吞咽。药学上相容的结合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包含在内。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等等可以含有以下成分或类似性质的化合物中的任一者：粘合剂，诸如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，诸如淀粉或乳糖，崩解剂，诸如藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，诸如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，诸如胶体二氧化硅；甜味剂，诸如蔗糖或糖精；或者调味剂，诸如薄荷、水杨酸甲酯或柑橘调味剂。

活性化合物可以与药学上可接受的载剂一起制备，所述载剂将保护化合物免于从体内快速消除，诸如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊化的递送系统。可以使用可生物降解、生物相容的聚合物，诸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法是本领域的技术人员了解的。材料还可以从AlzaCorporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商购获得。脂质体混悬剂(包括具有针对病毒抗原的单克隆抗体的靶向感染的细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载剂。这些材料可以根据本领域的技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利4,522,811中所述。

为了便于剂量的施用和均匀性，将口服或肠胃外组合物配制成剂量单位形式是特别有利的。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为针对待治疗的受试者的单一剂量的物理上离散的单位；每个单位含有经计算可产生所期望的治疗效果的预定数量的活性化合物以及所需的药物载剂。本公开的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果决定，并且直接取决于活性化合物的独特特征和要实现的具体治疗效果。

在治疗应用中，根据本公开使用的药物组合物的剂量根据药剂、接受患者的年龄、体重和临床状况，以及施用疗法的临床医生或从业者的经验和判断，以及影响所选剂量的其他因素而变化。一般而言，剂量应足以引起疾病的症状的减慢，优选地消退，并且还优选地引起疾病的完全消退。剂量的范围可以为约0.01mg/kg/天至约5000mg/kg/天。药剂的有效量是提供由临床医生或其他合格观察者记录的可客观识别的改善的量。存活和生长的改善表明消退。如本文所用，术语“剂量有效方式”是指在受试者或细胞中产生所期望的生物学效应的活性化合物的量。

应当理解，药物组合物可以与施用说明一起包括在容器、包装或分配器中。

应当理解，对于能够进一步形成盐的本公开的化合物，还设想了所有这些形式在所要求保护的本公开的范围内。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐也是该化合物的前药。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(诸如胺)的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基(诸如羧酸)的碱金属盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，此类常规的无毒盐包括但不限于衍生自无机酸和有机酸的那些盐，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢盐、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1，2-乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖庚酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、乙醇酰基对氨基苯胂酸、己基间苯二酸、海巴明酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸、硫酸、单宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的胺酸(例如，甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等)。

药学上可接受的盐的其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸等等。本公开还涵盖当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子替代时形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或者与有机碱的配位物，所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺等等。在盐形式中，应当理解，化合物与盐的阳离子或阴离子的比率可以为1∶1，或除1∶1之外的任何比率，例如3∶1、2∶1、1∶2或1∶3。

应当理解，本公开的化合物也可以制备为酯，例如，药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化为其相应的酯，例如，甲酯、乙酯或其他酯。此外，化合物中的醇基团可以转化为其相应的酯，例如，乙酸酯、丙酸酯或其他酯。

化合物或其药学上可接受的盐经口、鼻腔、经皮、肺部、吸入、含服、舌下、腹膜内、皮下、肌肉内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外施用。在一些实施方案中，化合物经口施用。本领域的技术人员将认识到某些施用途径的优点。

利用化合物的剂量方案根据多种因素来选择，这些因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。普通熟练的内科医生或兽医可以容易地确定和开具预防、抵抗或阻止病症的进展所需的有效量的药物。

本公开所公开的化合物的配制和施用技术可以见于Remington：the Science andPractice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载剂或稀释剂组合用于药物制备剂。合适的药学上可接受的载剂包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所述范围内的所期望的剂量的量存在于此类药物组合物中。

除非另外指明，否则本文使用的所有百分比和比率均按重量计。本公开的其他特征和优点可从不同的实例了解。所提供的实例展示了可用于实践本公开的不同组分和方法。这些实例并不限制所要求保护的本公开。基于本公开，技术人员可以鉴定和采用可用于实践本公开的其他组分和方法。

通过上文所述的方法设计、选择和/或优化的化合物一旦产生，就可以使用本领域的技术人员已知的多种测定法来表征，以确定该化合物是否具有生物学活性。例如，分子可以通过常规测定法来表征，以确定它们是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性，这些测定法包括但不限于下文描述的那些测定法。

此外，高通量筛选可以用于加速使用此类测定法的分析。因此，可以使用本领域已知的技术来快速筛选本文所述的分子的活性。用于进行高通量筛选的一般方法例如在Devlin(1998)High Throughput Screening，Marcel Dekker；和美国专利5,763,263中有所描述。高通量测定法可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下文描述的那些技术。

本文引用的所有公布和专利文档均以引用的方式并入本文，如同每个这种公布或文档被具体和单独地指示以引用的方式并入本文一样。对公布和专利文档的引用并不意味着承认它们中的任一者是相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述方式描述了本发明，本领域的技术人员将认识到，本发明可以以多种实施方案来实践，并且上文的描述和下文的实施例是出于说明的目的而不是限制以下权利要求书。

实施例

实施例1.替占帕奈与吗啡或劳拉西泮之间潜在的药物-药物相互作用(DDI)的评估。

该研究的目的是评估测试制品(替占帕奈)与相互作用制品(硫酸吗啡或劳拉西泮)之间的相互作用，以及这种相互作用是否进一步加剧由阿片类物质或苯二氮草类引起的呼吸抑制。

动物和仪器：雄性大鼠准备好进行股静脉导管手术植入并使其恢复。一旦恢复，就将动物放置在全身体积描记器室中，并将导管穿过端口到该室的外部，然后将该室密封。体积描记器室包括传感器，该传感器监测在留置动物呼吸周期期间变化的室压力和气流。

处理分配：将动物放置在室内30分钟的初始基线时间，在该情况下不施用药剂。在基线观察后，动物被随机分配通过静脉途径接受安慰剂或三种递增剂量之一的替占帕奈(1.0、2.5或5.0mg/kg)，并再监测呼吸参数30分钟。在观察安慰剂或替占帕奈剂量的任何作用30分钟之后，然后动物被随机分配通过静脉途径接受吗啡(10mg/kg)或劳拉西泮(1mg/kg)，并再监测呼吸参数120分钟。

呼吸监测：使用软件从体积描记器室连续获取压力和气流数据到计算机，然后计算呼吸频率(每分钟)、每个呼吸周期的潮气量(以mL计)以及分钟通气量(mL/min)，分钟通气量是1分钟内呼吸的气体量(图1A-图1D和图2A-图2D)。

实施例2.替占帕奈减少小鼠羟考酮催促戒断作用的评估。

在腹膜内(i.p.)施用媒介物(n＝6)或10mg/kg替占帕奈(n＝7)之后，将雄性实验幼稚C57BL/6J小鼠放置在单独的Omnitech光电池活动笼(28x 16.5cm)中30min。然后记录接下来30min内光电池光束(两排，每排八个电池)的中断。数据表示为光电池中断次数。

统计学分析.使用Prism 7(GraphPad Software，La Jolla，CA，USA)进行所有统计学分析。使用方差分析(ANOVA)分析数据，然后在适当的时候进行Tukey检验用于多重比较。为了确定使用替占帕奈处理是否影响羟考酮戒断，将其剂量组(即长期羟考酮+替占帕奈)的结果与长期羟考酮+媒介物处理组进行比较。为了确定替占帕奈本身是否在非依赖性小鼠中发挥作用，将长期盐水+10mg/kg替占帕奈组的结果与长期盐水+媒介物组进行比较。使用学生T检验来分析运动活动结果。当p＜0.05时，所有测试都具有统计学显著性。

结果和结论

图3A-图3D分别示出了戒断总体征、爪震颤、跳跃和体重减轻百分比。ANOVA结果表明，体征总数[F(5，42)＝33.78；p＜0.0001](图3A)，爪震颤[F(5，42)＝10.85；p＜0.0001](图3B)，跳跃[F(5，42)＝22.77；p＜0.0001](图3C)和体重减轻[F(5，42)＝4.694；p＝0.0017](图3D)具有统计学显著性。Tukey结果表明，相对于经相似处理但长期施用盐水而不是羟考酮的小鼠，在测试日长期施用羟考酮并然后在纳洛酮之前给予媒介物的小鼠具有更大的戒断总体征(p＜0.0001)、爪震颤(p＝0.0007)、跳跃(p＜0.0001)和体重减轻(p＝0.0420)，说明所使用的程序足以诱导对羟考酮的身体依赖性。

事后分析显示，腹膜内10mg/kg剂量的替占帕奈减少体征总数、爪震颤和跳跃。然而，在测试的剂量下，替占帕奈未能减少体重减轻的下降。在长期使用盐水处理后，相对于经相似处理但在第9天施用媒介物的小鼠，替占帕奈(10mg/kg，腹膜内)对总躯体体征、跳跃、爪震颤或体重减轻没有任何显著影响。在单独的幼稚小鼠群组中，与经媒介物处理的组相比，腹膜内10mg/kg的替占帕奈显著减少运动活动(t＝5.999，df＝11；p＜0.0001)。进行这些研究的技术人员做出观察评论。那些评论针对接受10mg/kg剂量替占帕奈的小鼠，技术人员指出小鼠表现出缓慢、不稳定的运动和低活动率。它们的行走和站立(rearing)行为似乎不协调且失去平衡。有时，它们在移动时会拖着其前爪和后爪，并且在坐下时，它们会将其爪完全翻在下面。在睡着或休息(眼睛睁开，但眼睑低垂)时，所有小鼠也表现出无端的“惊吓”行为。这种“惊吓”反应涉及他们的头部或整个身体的急速动作。表3表示替占帕奈对小鼠运动活动的影响。

表3

处理	中断数(±S.E.M.)
		媒介物	1579.2±119.5
替占帕奈(10mg/kg，腹膜内)	663.7±87.0****

****表示与媒介物显著不同，p＜0.0001。

实施例3.替占帕奈对大鼠先前用羟考酮强化的杠杆按压的引发诱导恢复的影响的评估。

测试了替占帕奈减少大鼠消退的羟考酮强化的杠杆按压的引发诱导恢复的能力。将0(媒介物)、3mg/kg和10mg/kg剂量的替占帕奈溶解在无菌水媒介物中并在测试之前30min腹膜内施用。在媒介物组中，在羟考酮引发条件下，相对于消退水平，反应水平显著增加(即“发生复发”)，但是替占帕奈处理组没有。相对于媒介物对照，替占帕奈显著降低了恢复的反应水平。总体而言，这些结果与推测一致，即至少如通过这些测试的剂量和条件确定的，替占帕奈将有效地预防阿片样物质使用者初次失误使用羟考酮后的复发。

受试者

使用分娩时重275-300g的成年雄性Long-Evans蒙面大鼠(Envigo，Indianapolis，IN)。当不进行测试时，将大鼠单独安置在经过AAALAC认证的控温(22℃)设施中的标准塑料啮齿动物笼中，在笼中它们随意饮水。在训练开始之前至少一周允许大鼠随意吃大鼠食物，在训练开始之后通过控制喂养将它们维持在320g。在实验期间，将大鼠维持在12h/12h反向明暗循环(0600-1800关灯)，并在该循环的黑暗部分期间对它们进行训练和测试。

输注组装系统

导管由聚氨酯管(Access Technologies，Skokie，IL；0.044”外径X 0.025”内径)制成。导管的近端3.2em通过浸入热芝麻油中后拉伸而变细。导管配备有距导管近端约3em处的固定套囊。第二固定套囊位于距导管近端约3.4em处。磁性肩胛骨中部插管连接器从Instech(Plymouth Meeting，PA)获得。这些插管连接器由嵌入塑料基座中的磁铁组成，该塑料基座有一个端口，22号不锈钢针管的“L”形部分穿过该端口。基座的下表面固定在直径为2.5cm的聚酯手术毡圆盘上。在这些时段期间，输注插管的暴露磁性部分连接到由长度为35cm、内径为0.40mm的聚丙烯管组成的磁性输注拴绳(tether)，其包裹在30cm不锈钢弹簧内以防止损坏。0.40聚丙烯管的上部连接到流体旋转接头(Lomir Biomedical，Inc.，Quebec，Canada)，该旋转接头又通过0.40聚丙烯管连接到输注注射器。

手术程序

在适应饲养室后，将留置静脉导管植入右颈外静脉。使用50mg/kg氯胺酮(KetaVed，Vedco，Inc.，St.Joseph，MO)和8.7mg/kg甲苯噻嗪(AnaSed，Lloyd，Inc.，Shenandoah，IA)的组合诱导手术麻醉。手术后三天另外向大鼠施用16mg/kg口服恩诺沙星(Baytril，Bio-Serv，Frenchtown，NJ)，在手术之前皮下5mg/kg卡洛芬(Rimadyl，PfizerAnimal Health，New York，NY)，并且在手术之后24h，6mg/kg口服卡洛芬(Rimadyl，Bio-Serv，Frenchtown，NJ)。将大鼠腹侧颈部区域和背部剃毛并使用7.5％聚维酮碘(术前洗消液，Purdue Products L.P.，Stamford，CT)和异丙醇擦拭。将大鼠腹侧朝下放置在手术台上，并在肩胛骨中部切开3cm的切口。然后将大鼠背侧朝下放置在手术台上，并在颈静脉区域上方的皮肤上纵向切开2.5cm的切口。钝性解剖下面的筋膜，分离并结扎右颈外静脉。使用虹膜或动脉剪刀在静脉中切开小切口，将导管引入静脉并插入到第二固定套囊的水平。

然后使用缝合丝线将两个套囊之间围绕导管的静脉结扎。然后使用第二缝合线将导管固定到周围的筋膜上。导管的远端穿过皮下并连接到插管连接器，然后通过背侧切口皮下插入。插管连接器的上柱部分通过肩胛中部切口退出。然后使用硫酸庆大霉素/戊酸倍他米松局部抗生素(Betagen，Med-Pharmex，Inc.，Pomona，CA)喷洒两个切口，并使用Michel伤口夹或Reflex 9伤口夹闭合切口。

在自身施用训练开始之前，使大鼠从手术中恢复至少5天。在整个训练中，定期通过导管输注5mg/kg氯胺酮(KetaVed，Vedco，Inc.，St.Joseph，MO)或5mg/kg美索比妥(Brevital，JHP Pharmaceuticals，Rochester，MI)以确定通畅，如在诱导立即麻醉时所示的。在这些时段中间，冲洗导管并填充0.1ml的25％甘油(Acros，New Jersey)/75％无菌盐水锁定溶液，该溶液含有：250单位/ml肝素(Abraxis Pharmaceutical Products，Schaumburg，IL)和200mg/ml氨苄青霉素/100mg/ml舒巴坦(Auromedics Pharma，LLC，Dayton，NJ)。如果在实验期间确定导管处于开放状态，则在左颈外静脉中插入导管，并将大鼠返回进行测试。在消退和恢复测试期间，没有发生通过导管的输注，并且没有使用这些导管维护程序。

设备

使用可商购获得的测试室，该测试室配备有两个可伸缩杠杆、5瓦室内灯和声音发生器(MED Associates，Inc.，St.Albans，VT)。

每个杠杆上方都有白色提示灯。在每个时段期间，受不锈钢弹簧拴绳保护的输注管将植入肩胛中部区域的背部安装基座连接到悬挂在每个室上方的平衡液体旋转接头。

随后，输注管将旋转接头的另一端连接到输注泵(PHS-100型；MED Associates，Inc.，St.Albans，VT)，该输注泵在启动时输送6s、0.07ml的输注液。杠杆按压以及灯、泵和激活的记录是通过微型计算机、界面和相关软件(/>IV，MED Associates，Inc.，St.Albans，VT)完成的。

自身施用和消退程序

羟考酮自身施用训练时段每周进行五天(周一至周五)，每天3h。右侧杠杆上的每次反应(固定比率1强化计划，即“FRI”)导致输送0.01mg/kg羟考酮输注液(0.07ml/6s)。在输注期间，声音响起，两个杠杆上方的刺激灯以3Hz的频率闪烁。

在输注期间主动(右侧)杠杆按压以及所有非主动(左侧)杠杆按压均被记录，但是没有预定的后果。

自身施用训练继续，直至这些标准己满足：1)发生至少12个自身施用时段；2)在最后四个时段中的每一个期间，发生至少15次羟考酮输注；3)获得至少125次终生羟考酮输注；4)在自身施用的最后三天中发出至少50次主动杠杆反应；以及5)在最后三个自身施用时段期间主动杠杆反应没有增加或减少的趋势，在此之后开始消退训练。随后，进行12个每天3h(周一至周日)的消退时段。在消退时段期间，室内灯照亮，杠杆伸展，但是不施用输注液，也没有发生任何其他预定的刺激变化(即，既没有发生激活，也没有发生刺激灯照亮)。大鼠被认为有资格进行恢复测试，前提条件是在最后3个消退时段期间主动杠杆按压的平均次数低于在前3个消退时段期间主动杠杆按压的平均次数。不满足这种消退标准的大鼠被排除在随后的测试之外。

测试替占帕奈在预防引发诱导恢复方面的确效性

在消退训练后进行六天的培养(incubation)期，在此期间大鼠留在自己的笼中。在该培养期后(即消退训练的第12天后的第七天)立即进行羟考酮引发恢复测试。引发恢复测试期间的条件与消退期间的那些条件相同，不同之处在于在恢复测试时段之前30min施用3或10mg/kg替占帕奈或其媒介物。另外，在恢复测试时段之前10min施用0.1mg/kg皮下羟考酮(即羟考酮引发)。使用N＝12只大鼠的单独组测试腹膜内剂量为0(媒介物)、3mg/kg和10mg/kg替占帕奈。首先将大鼠分配到媒介物组，以确认恢复程序的有效性，然后进行使用替占帕奈的测试。

药物

盐酸羟考酮可商购获得(Mallinckrodt，Hazelwood，MO)并在无菌0.9％盐水中制备。羟考酮储备溶液通过0.2μm过滤盘过滤进行灭菌。以6s、0.07ml的量输送羟考酮输注液。另外将5单位/ml肝素(Abraxis Pharmaceutical Products，Schaumburg，IL)添加到羟考酮和盐水输注液中。替占帕奈由NIDA提供并溶解在无菌水媒介物中。在测试之前30min，以相当于1ml/kg体重的量腹膜内施用替占帕奈。

数据分析

最初，使用异常值的Grubbs检验(极端学生化偏差)分析在恢复测试时段期间主动杠杆按压(即右侧杠杆，其按压先前用羟考酮强化)次数，并且如果p≤0.05，则在所有后续分析中将大鼠数据从其组中排除。

为了确定这些组是否已训练过自身施用羟考酮以及为了在进行恢复测试之前达到可比水平的消退反应，使用个体ANOVA单独分析了最后自身施用时段期间和最后消退时段期间发生的主动杠杆按压。如果发现ANOVA的结果显著(p≤0.05)，则使用Tukey多重比较检验进行每个组之间的比较。使用非配对的双尾t检验，将每个替占帕奈组在恢复测试时段期间的主动杠杆按压次数与媒介物组的杠杆按压数进行比较。相对于媒介物组的杠杆按压，测试药物组在测试日主动杠杆按压的显著减少表明复发水平已经降低。通过经替占帕奈处理的大鼠获得媒介物恢复水平的降低将被认为是主要结果测量，并且与减少临床复发的能力的预测一致。另外使用配对的单尾t检验，将每个组在恢复测试时段期间主动杠杆按压次数与该组在最后消退时段期间发生的杠杆按压进行比较。测试日的主动杠杆按压没有比在消退期间发生的主动杠杆按压显著更大，表明复发未能发生。获得恢复(复发)失败被认为是次要结果测量。

使用ANOVA比较组之间在测试时段期间发生的非主动杠杆按压(即左侧杠杆的按压)次数。如果发现ANOVA的结果显著(p≤0.05)，则使用Tukey多重比较检验进行每个组之间的比较。所有统计学检验都使用微型计算机软件(Macintosh的Prism 9，GraphPadSoftware，Inc.，San Diego，CA)进行，并且如果p≤0.05，则所有类型的比较都被认为具有统计学显著性。

结果

图4A示出了每个测试组在恢复测试时段期间发出的主动杠杆按压的平均次数。在媒介物测试条件下恢复反应的平均(±S.E.M.)水平为35.42(±7.112)。3mg/kg和10mg/kg剂量组的恢复反应的平均水平分别为15.55(±3.022)和13.00(±2.537)。相对于经媒介物处理的组，替占帕奈将反应降低至低于媒介物对照水平(对于3mg/kg和10mg/kg替占帕奈组，分别为t＝2.489，df＝21，p＝0.0106和t＝2.864，df＝21，p＝0.0046)。

在最后消退时段期间，媒介物处理组发出的主动杠杆按压的平均(±S.E.M.)次数为20.67(±5.098)，在恢复测试时段期间增加至35.42(±7.112)，这是统计学显著的增加(t＝1.912，df＝11，p＝0.0412)，表明所使用的条件有效地导致经媒介物处理的组的恢复。对于替占帕奈剂量组，在恢复测试时段期间，消退期间的主动杠杆按压水平没有显著增加。各个组消退平均反应(±SEM)/恢复测试平均反应(±SEM)为：3mg/kg：[11.55(±2.402)/15.55(±3.022)，(t＝1.020，df＝10，p＝0.16.59)]和10mg/kg：[14.73(±2.416)/13.00(±2.537)，(t＝0.6650，df＝10，p＝0.2606)]。这些结果表明，使用3mg/kg和10mg/kg替占帕奈处理防止羟考酮引发注射引起有效的恢复。

某些大鼠数据由于未能满足测试日结果的Grubbs检验评估而被排除。ANOVA表明，在组中的大鼠中，在自身施用的最后一天期间主动杠杆按压次数存在显著差异[F(2，31)＝3.537；p＝0.0413]，然而，配对的Tukey多重比较表明，组对之间没有显著差异(数据未显示)，表明大鼠在消退训练之前已训练自身施用羟考酮达到相似的水平。在所有组的大鼠中，在消退的最后一天期间主动杠杆按压次数没有显著差异[F(2，31)＝1.633；p＝0.2117]，表明在恢复测试之前大鼠已消退到相似的水平(数据未显示)。尽管ANOVA表明在各组中平均非主动杠杆按压存在显著差异[F(2，31)＝3.299；p＝0.0502]，但是在恢复测试期间，非主动杠杆按压的平均次数(图4B)通常数量较低。Tukey多重比较检验表明，3mg/kg替占帕奈组发出的非主动杠杆按压次数(P＝0.0439)显著低于媒介物组的次数。

不希望受到理论的束缚，媒介物与替占帕奈组已训练并消退到相似的水平。媒介物组而非替占帕奈组的消退反应水平显著增加并恢复，或者换句话说，在这些实验条件下，仅媒介物组复发。3mg/kg和10mg/kg剂量的替占帕奈均将恢复测试的反应水平降低到低于媒介物条件下发生的水平。总体而言，这些结果与推测一致，即至少如所测试的剂量范围和所使用的统计学分析表明的，替占帕奈将有效地减弱由羟考酮接触失误而导致的羟考酮使用复发。

等同物

应当理解，在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他具体形式来实施。因此，前述实施方案在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述的本发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是前述描述来指示，并且落入权利要求书的等同物的含义和范围内的所有改变均旨在被包含在其中。

Claims (18)

1.一种治疗或预防受试者的与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药。

2.替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗或预防受试者的与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的病症。

3.替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药用于制造用于治疗或预防受试者的与阿片类物质戒断或阿片类物质复发相关的病症的药物的用途。

4.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者是人。

5.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症与阿片类物质戒断相关。

6.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述阿片类物质戒断是可待因戒断、海洛因戒断、氢可酮戒断、氢吗啡酮戒断、美沙酮戒断、哌替啶戒断、吗啡戒断或羟考酮戒断。

7.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者具有阿片类物质使用史或滥用史。

8.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者的母亲具有阿片类物质使用史或滥用史。

9.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述受试者经历在子宫内暴露于所述阿片类物质。

10.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述施用降低与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间。

11.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中与阿片类物质戒断相关的症状的频率、严重度和/或持续时间通过临床阿片类物质戒断量表(COwS)评分来测量。

12.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述病症与阿片类物质复发相关。

13.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述阿片类物质复发是可待因复发、海洛因复发、氢可酮复发、氢吗啡酮复发、美沙酮复发、哌替啶复发、吗啡复发或羟考酮复发。

14.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述施用降低与阿片类物质复发相关的症状的频率、严重度和/或持续时间。

15.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述治疗有效量的替占帕奈、其药学上可接受的盐或其前药减少替占帕奈与所述阿片类物质之间的不利药物-药物相互作用(DDI)。

16.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中治疗或预防进一步包括向所述受试者施用治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药。

17.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述苯二氮草是氯氮草、苯甲二氮草、氟西泮、哈拉西泮、普拉西泮、劳拉西泮、氯甲西泮、奥沙西泮、替马西泮、氯硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、硝西泮、阿地唑仑、阿普唑仑、艾司唑仑、三唑仑、氯马唑仑、氯普唑仑或咪达唑仑。

18.如前述权利要求中任一项所述的方法、替占帕奈或其药学上可接受的盐或前药、或用途，其中所述治疗有效量的苯二氮草、其药学上可接受的盐或其前药减少所述苯二氮草的不利作用。