KR20240035443A - 아편 금단 증상 또는 아편 재발과 연관된 병태를 치료 또는 예방하는 방법 - Google Patents

아편 금단 증상 또는 아편 재발과 연관된 병태를 치료 또는 예방하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

아편 금단 증상 또는 아편 재발과 연관된 병태를 치료 또는 예방하는 방법
관련 출원
본 출원은 2021년 6월 9일에 출원된 미국 가출원 제63/208,886호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이의 개시는 참조로서 본원에 통합된다.
정부 지원
본 발명은 미국 국립약물남용연구소(National Institute on Drug Abuse, NIDA)가 수여한 UG3DA050923에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 소정의 권리를 갖는다.
아편유사제(opioid)는 모르핀, 코데인, 옥시코돈, 및 메타돈과 같은 약물이다. 이들 약물은 급성 통증 및 만성 통증 관리의 완화에 매우 효과적이지만, 대략 일주일 정도 지속적으로 사용하면 신체적 의존성이 생길 수 있다. 아급성 또는 만성적 사용의 기간 후에 아편제 투여를 갑작스럽게 중단하면, 확립된 신체적 의존성이 금단 상태로 이어질 수 있다. 아편제 금단 증상은 24시간 이내에 나타날 수 있고, 콧물, 눈물 흘림 및 하품, 안절부절못함 또는 불안, 과민성 또는 기분 장애, 통증 증가, 피부의 소름, 오한 또는 발한, 위경련, 메스꺼움, 구토 또는 설사, 근육 경련 또는 통증 및 관절 통증, 떨림 또는 근육 수축, 빈맥, 고혈압, 불면증, 및 자살 충동과 같은 부정적으로 인식되는 생리학적 변화 또는 감각의 집합으로 매우 빠르게 악화될 수 있는 정상적인 자아감 및 건강에 대한 많은 혼란을 포함할 수 있다. 아편제 금단 증상의 중증도는 경증 내지 중등증 및 중증 범위일 수 있고, 종종 아편제 사용 및/또는 남용의 지속 기간 및 투여 중인 아편제에 따라 달라진다. 아편제 금단은 고통 받는 개체에게 극도로 고통스러울 수 있지만, 일반적으로 증상은 생명을 위협하지는 않는다. 그러나, 아편제 금단 증상이 중증도에 해당할 수 있고, 이는 아편유사제에 습관화된 개체가 지속적인 아편유사제의 사용 및/또는 남용으로 이어지게 하며, 유감스럽게도, 아편 금단의 예상되고 잘 알려진 고통스러운 신체적 증상을 견디려고 하기보다는 중독 상태에 머무르는 것을 선호하게 된다. 또한, 개체가 아편 금단 상태를 수용하고 절제하는 생활을 시작하려고 시도하는 경우, 다른 요인(부적절한 교우 관계)으로 인해 개체가 아편제 사용/남용으로 되돌아가는 것이 일반적이다.
따라서, 아편제 금단 및 재발 둘 다의 치료 또는 예방이 필요하다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적절한 방법 및 재료가 아래에 기술된다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참조 문헌은 참조로서 통합된다. 본원에 인용된 참조 문헌은 청구된 발명에 대한 종래 기술인 것으로 인정되지 않는다. 상충하는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것으로 의도되지 않는다. 화학 구조와 본원에 개시된 화합물의 명칭이 상충하는 경우, 화학 구조가 우선할 것이다.
본 개시의 다른 특징 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1a 내지 도 1d는 테잠파넬 및 모르핀이 랫트의 호흡 속도, 일회 호흡량 및 분당 호흡량에 미치는 영향을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 2a 내지 도 2d는 테잠파넬 및 로라제팜이 랫트의 호흡 속도, 일회 호흡량 및 분당 호흡량에 미치는 영향을 보여주는 일련의 그래프이다.
도 3a는 마우스에서 테잠파넬이 옥시코돈 금단 총 징후에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 각각의 막대는 군 당 8마리 마우스의 평균 ± S.E.M.을 나타낸다. ****만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, **** = p≤0.0001이다. 우물 정자(#) 부호는 만성적으로 옥시코돈 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며: #### = p ≤ 0.0001이다. Veh = 비히클.
도 3b는 마우스에서 테잠파넬이 옥시코돈 금단 발 떨림 징후에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 각각의 지점은 군 당 8마리 마우스의 평균 ± S.E.M.을 나타낸다. ***만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, *** = p≤0.001이며, ****만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, **** p≤0.0001이다. 우물 정자(#) 부호는 만성적으로 옥시코돈 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며: ## p≤0.01이다. Veh = 비히클.
도 3c는 마우스에서 테잠파넬이 옥시코돈 금단 점핑 사인(jumping sign)에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 각각의 지점은 군 당 8마리 마우스의 평균 ± S.E.M.을 나타낸다. ****만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, **** = p≤0.0001이다. 우물 정자(#) 부호는 만성적으로 옥시코돈 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며: ## p≤0.01이다. Veh = 비히클.
도 3d는 마우스에서 테잠파넬이 옥시코돈 금단-유도 체중 감소에 미치는 영향을 보여주는 그래프이다. 각각의 지점은 군 당 8마리 마우스의 평균 ± S.E.M.을 나타낸다. **만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, ** = p≤0.01이며, *만성적으로 식염수 1일 2회 + 비히클을 투여받은 군과 유의미하게 상이함을 나타내며, * p≤0.05이다. Veh = 비히클; BWT = 체중.
도 4a는 테잠파넬 투여량의 함수로서 옥시코돈 프라임-유도 복원 시험 세션(oxycodone prime-induced reinstatement test session) 동안 활성 레버 프레스의 평균 횟수를 보여주는 그래프이다. 막대를 통과하는 괄선은 ±SEM을 나타낸다. "VEH" = 비히클 치료군의 결과. 파선 수평선은 마지막 소화(extinction) 세션 동안 발생하는, 투여 군에 걸친 활성 레버 프레스 평균의 범위를 나타낸다. 별표는 VEH 대비 *P≤0.05 및 **P≤0.01을 나타낸다.
도 4b는 테잠파넬 투여량의 함수로서 옥시코돈 프라임-유도 복원 시험 세션(oxycodone prime-induced reinstatement test session) 동안 비활성 레버 프레스의 평균 횟수를 보여주는 그래프이다.
아편유사제(opioid)는 중추신경계(CNS)에서의 활성을 억제하는 데에 예외적으로 효과적인 약물이며, 이러한 제제의 아급성 또는 만성적 사용 중단은 이들 사용의 갑작스러운 중단 시 CNS 내에서 발생하는 반동 흥분 상태(rebound excitatory state)에 의해 주로 유도되는 금단 증상을 유도할 수 있다. 글루타메이트는 CNS에서 우세한 흥분성 신경전달물질로서 기능하는 아미노산이며, NMDA 수용체, AMPA 수용체, 및 카이네이트 수용체로 불리는 리간드-관문 이온 채널인 3가지 유형의 이온성 글루타메이트 수용체 중 하나에서 부분적으로 그 효과를 발휘한다.
테잠파넬은 주로 AMPA 및 카이네이트 수용체에서 글루타메이트 신호전달의 경쟁 길항제이지만, NMDA 수용체에서도 일부 길항제 활성을 갖는다. 주요 흥분성 신경전달물질 글루타메이트의 CNS 효과를 길항함으로써, 테잠파넬은 아편제 금단의 글루타메이트-유발 증상을 약하게 만들 수 있다. 테잠파넬의 투여는, CNS에서의 명백하고 과도한 글루타메이트 신호전달에 의해 유발되는 중단 중에, 기저의 명백한 CNS의 과흥분을 약리학적으로 약화시킴으로써 이를 고유하게 달성한다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 대상체에서 병태(예를 들어, 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 증상)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.
치료된 대상체 및 병태
일부 구현예에서, 대상체는 동물이다.
일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 대상체는 성인이다.
일부 구현예에서, 대상체의 연령은 18세 내지 65세 범위이다.
일부 구현예에서, 대상체는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 아동이다.
일부 구현예에서, 대상체의 연령은 18세 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체는 영아이다.
일부 구현예에서, 대상체의 연령은 2세 이하이다.
일부 구현예에서, 대상체의 연령은 1세 이하이다.
일부 구현예에서, 대상체의 연령은 9개월 이하, 6개월 이하, 5개월 이하, 4개월 이하, 3개월 이하, 2개월 이하, 또는 1개월 이하이다.
일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 영아)의 모계 부모는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체(예를 들어, 영아)는 자궁내에서 아편제에 노출된 적이 있다.
일부 구현예에서, 병태는 아편제 금단과 연관된다.
일부 구현예에서, 병태는 아편제 금단과 연관된 증상이다.
일부 구현예에서, 대상체는 아편제 사용 또는 남용으로부터 이전에 회복된 적이 있다.
일부 구현예에서, 병태는 아편제 재발과 연관된다.
일부 구현예에서, 병태는 아편제 재발과 연관된 증상이다.
일부 구현예에서, 병태는 질환과 연관된다.
일부 구현예에서, 병태는 질환의 증상이다.
아편제 금단 및 아편제 재발
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아편제 금단(opiate withdrawal)"은 아편유사제 사용의 갑작스러운 중단 또는 감소로부터 발생하는 하나 이상의 증상을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "아편제 재발(opiate relapse)"은 개선의 기간 후(예를 들어, 아편유사제 사용이 이전에 감소되었거나 자제됨), 아편유사제 사용의 저하로부터 발생하는 하나 이상의 증상을 지칭한다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에 아편제를 섭취하지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 아편제에 대하여 감소된 소변 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 아편제가 실질적으로 없다.
일부 구현예에서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 약 2000ng/ml, 약 1500ng/ml, 약 1000ng/ml, 약 500ng/ml, 약 400ng/ml, 약 300ng/ml, 약 200ng/ml, 약 100ng/ml, 약 50ng/ml, 약 25ng/ml, 또는 약 10ng/ml 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 표 1에 기술된 컷오프 수준 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 동안 아편제를 섭취하지 않는다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 동안 아편제를 섭취한다.
일부 구현예에서, 대상체는 치료 또는 예방 동안, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 아편제에 대하여 증가된 소변 농도를 갖는다.
일부 구현예에서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 동안, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 약 2000ng/ml, 약 1500ng/ml, 약 1000ng/ml, 약 500ng/ml, 약 400ng/ml, 약 300ng/ml, 약 200ng/ml, 약 100ng/ml, 약 50ng/ml, 약 25ng/ml, 또는 약 10ng/ml 미만이다.
일부 구현예에서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 동안, 소변검사(예를 들어, POC(point of care) 소변검사)에 의해 측정 시, 이의 예시가 표 1에 기술되어 있는 소변검사 검출 한계(컷오프 수준) 미만이다.
일부 구현예에서, 아편제는 코데인, 헤로인, 하이드로코돈(예를 들어, 비코딘), 하이드로모르폰(예를 들어, 딜라우디드), 메타돈, 메페리딘(예를 들어, 데메롤), 모르핀, 또는 옥시코돈(예를 들어, 퍼코셋 또는 옥시콘틴)이다.
일부 구현예에서, 아편제 금단은 코데인 금단, 헤로인 금단, 하이드로코돈(예를 들어, 비코딘) 금단, 하이드로모르폰(예를 들어, 딜라우디드) 금단, 메타돈 금단, 메페리딘(예를 들어, 데메롤) 금단, 모르핀 금단, 또는 옥시코돈(예를 들어, 퍼코셋 또는 옥시콘틴) 금단이다.
일부 구현예에서, 아편제 금단은 코데인 재발, 헤로인 재발, 하이드로코돈(예를 들어, 비코딘) 재발, 하이드로모르폰(예를 들어, 딜라우디드) 재발, 메타돈 재발, 메페리딘(예를 들어, 데메롤) 재발, 모르핀 재발, 또는 옥시코돈(예를 들어, 퍼코셋 또는 옥시콘틴) 재발이다.
일부 구현예에서, 증상은 약물 갈망, 불안, 메스꺼움, 구토, 통증(예를 들어, 근육 통증), 설사, 발한, 재채기, 발열, 또는 심박수 증가이다.
일부 구현예에서, 투여는 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간은 COWS(Clinical Opiate Withdrawal Scale)에 의해 측정된다.
COWS(Clinical Opiate Withdrawal Scale)는 환자의 아편제 금단 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 측정하기 위한 기술 분야의 당업자(예를 들어, 등록된 의사)에게 공지된 방법을 지칭한다는 것이 이해된다(문헌참조: Wesson, D. R., & Ling, W. (2003). The Clinical Opiate Withdrawal Scale (COWS). J. Psychoactive Drugs, 35(2), 253~9). COWS는 11개 항목의 척도를 사용하여 아편제 금단의 흔한 징후 및 증상을 평가한다. 전체 척도에 대한 합계 점수는 금단 중증도를 평가하고 아편유사제에 대한 신체적 의존성을 평가하는 데 사용될 수 있다. 최대 COWS 점수는 48이다.
일부 구현예에서, COWS 점수는 아래 표 2에 기술된 바와 같이 측정된다:
일부 구현예에서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 5 이상, 약 6 이상, 약 7 이상, 약 8 이상, 약 9 이상, 약 10 이상, 약 11 이상, 또는 약 12 이상이다.
일부 구현예에서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 13 이상, 약 14 이상, 약 15 이상, 약 16 이상, 약 17 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 21 이상, 약 22 이상, 약 23 이상, 또는 약 24 이상이다.
일부 구현예에서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 25 이상, 약 26 이상, 약 27 이상, 약 28 이상, 약 29 이상, 약 30 이상, 약 31 이상, 약 32 이상, 약 33 이상, 약 34 이상, 또는 약 35 이상이다.
일부 구현예에서, 투여는 COWS 점수에 의해 측정 시, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 약 1 이상, 약 2 이상, 약 3 이상, 약 4 이상, 약 5 이상, 약 6 이상, 약 7 이상, 약 8 이상, 약 9 이상, 약 10 이상, 약 11 이상, 약 12 이상, 약 13 이상, 약 14 이상, 약 15 이상, 약 16 이상, 약 17 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 21 이상, 약 22 이상, 약 23 이상, 약 24 이상, 약 25 이상, 약 26 이상, 약 27 이상, 약 28 이상, 약 29 이상, 약 30 이상, 약 31 이상, 약 32 이상, 약 33 이상, 약 34 이상, 또는 약 35 이상 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 COWS 점수에 의해 측정 시, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 또는 약 36 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 약 35 이하, 약 34 이하, 약 33 이하, 약 32 이하, 약 31 이하, 약 30 이하, 약 29 이하, 약 28 이하, 약 27 이하, 약 26 이하, 또는 약 25 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 투여는 약 24 이하, 약 23 이하, 약 22 이하, 약 21 이하, 약 20 이하, 약 19 이하, 약 18 이하, 약 17 이하, 약 16 이하, 약 15 이하, 약 14 이하, 또는 약 13 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 투여는 약 12 이하, 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 또는 약 1 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래한다.
일부 구현예에서, 투여는 아편제 재발과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 (예를 들어, BSCS(Brief Substance Craving Scale)에 문서화될 수 있는 바와 같이) 부정적인 점수를 회피시키거나 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 (예를 들어, BSCS(Brief Substance Craving Scale)에 문서화될 수 있는 바와 같이) 부정적인 점수를 회피시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 (예를 들어, BSCS(Brief Substance Craving Scale)에 문서화될 수 있는 바와 같이) 부정적인 점수를 적어도 1, 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 또는 적어도 11 감소시킨다.
일부 구현예에서, 투여는 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 또는 약 1 이하의 (예를 들어, BSCS(Brief Substance Craving Scale)에 문서화될 수 있는 바와 같이) 부정적인 점수를 초래한다.
테잠파넬 투여
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 테잠파넬과 아편제 간의 역 약물 간 상호작용(DDI)을 완화시킨다.
일부 구현예에서, 역 DDI(약물 간 상호작용)는 중추신경계(CNS) 부진(depression)이다.
일부 구현예에서, DDI(약물 간 상호작용)는 호흡억제(respiratory depression)이다.
일부 구현예에서, 역 DDI(약물 간 상호작용)는 근육 약화, 무기력, 어지러움, 지남력 상실, 불분명한 언어 또는 어수선함, 호흡률 감소, 심박수 감소, 변비, 구강 건조, 안절부절못함, 초조, 다행증, 시야 흐림, 시력 변화, 복시, 기억 상실, 메스꺼움, 구토, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 경구 투여 형태(예를 들어, 정제)로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬의 전구약물은 다소람파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 다소람파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여 형태(예를 들어, 정제)로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 비경구 투여 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 정맥내(IV) 투여 형태, 근육내(IM) 투여 형태, 피하(SC) 투여 형태, 또는 피내(ID) 투여 형태로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 치료 또는 예방 동안 1회 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 치료 또는 예방 동안 2회 이상 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 5시간마다, 6시간마다, 7시간마다, 8시간마다, 9시간마다, 10시간마다, 11시간마다, 12시간마다, 13시간마다, 14시간마다, 15시간마다, 16시간마다, 17시간마다, 18시간마다, 19시간마다, 20시간마다, 21시간마다, 22시간마다, 23시간마다, 또는 24시간마다 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.10mg/kg 내지 약 10.0mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 약 0.20mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 약 0.25mg/kg 내지 약 2.5mg/kg, 약 0.30mg/kg 내지 약 2.0mg/kg, 약 0.35mg/kg 내지 약 1.85mg/kg, 약 0.40mg/kg 내지 약 1.70mg/kg, 약 0.45mg/kg 내지 약 1.65mg/kg, 약 0.50mg/kg 내지 약 1.60mg/kg, 약 0.55mg/kg 내지 약 1.55mg/kg, 약 0.65mg/kg 내지 약 1.50mg/kg, 약 0.70mg/kg 내지 약 1.45mg/kg, 약 0.75mg/kg 내지 약 1.40mg/kg, 약 0.80mg/kg 내지 약 1.35mg/kg, 약 0.85mg/kg 내지 약 1.30mg/kg, 약 0.90mg/kg 내지 약 1.25mg/kg, 약 0.95mg/kg 내지 약 1.20mg/kg, 약 1.00mg/kg 내지 약 1.15mg/kg, 또는 약 1.05mg/kg 내지 약 1.10mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.50mg/kg 내지 약 2.00mg/kg, 약 1.60 내지 약 1.95mg/kg, 약 1.70mg/kg 내지 약 1.90mg/kg, 또는 약 1.80mg/kg 내지 약 1.80mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.00mg/kg 내지 약 2.00mg/kg, 약 1.25mg/kg 내지 약 1.90mg/kg, 약 1.50mg/kg 내지 약 1.80mg/kg, 약 1.60mg/kg 내지 약 1.75mg/kg, 또는 약 1.65mg/kg 내지 약 1.70mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.05mg/kg 내지 약 0.50mg/kg, 약 0.10mg/kg 내지 약 0.40mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 0.30mg/kg, 또는 약 0.15mg/kg 내지 약 0.20mg/kg의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 10.0mg/kg 이하, 약 7.5mg/kg 이하, 약 5.0mg/kg 이하, 약 2.5mg/kg 이하, 2.00mg/kg 이하, 약 1.95mg/kg 이하, 약 1.90mg/kg 이하, 약 1.85mg/kg 이하, 약 1.80mg/kg 이하, 약 1.75mg/kg 이하, 약 1.70mg/kg 이하, 약 1.65mg/kg 이하, 약 1.60mg/kg 이하, 약 1.55mg/kg 이하, 약 1.50mg/kg 이하, 약 1.45mg/kg 이하, 약 1.40mg/kg 이하, 약 1.35mg/kg 이하, 약 1.30mg/kg 이하, 약 1.25mg/kg 이하, 약 1.20mg/kg 이하, 약 1.15mg/kg 이하, 약 1.10mg/kg 이하, 약 1.05mg/kg 이하, 약 1.00mg/kg 이하, 약 0.95mg/kg 이하, 약 0.90mg/kg 이하, 약 0.85mg/kg 이하, 약 0.80mg/kg 이하, 약 0.75mg/kg 이하, 약 0.70mg/kg 이하, 약 0.65mg/kg 이하, 약 0.60mg/kg 이하, 약 0.55mg/kg 이하, 약 0.50mg/kg 이하, 약 0.45mg/kg 이하, 약 0.40mg/kg 이하, 약 0.35mg/kg 이하, 약 0.30mg/kg 이하, 약 0.25mg/kg 이하, 약 0.20mg/kg 이하, 약 0.15mg/kg 이하, 또는 약 0.10mg/kg 이하의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 아래의 투여량으로 투여된다:
약 10.0±1.0mg/kg, 약 10.0±0.9mg/kg, 약 10.0±0.8mg/kg, 약 10.0±0.7mg/kg, 약 10.0±0.6mg/kg, 약 10.0±0.5mg/kg, 약 10.0±0.4mg/kg, 약 10.0±0.3mg/kg, 약 10.0±0.2mg/kg, 또는 약 10.0±0.1mg/kg(예를 들어, 약 10.0mg/kg);
약 7.5±1.0mg/kg, 약 7.5±0.9mg/kg, 약 7.5±0.8mg/kg, 약 7.5±0.7mg/kg, 약 7.5±0.6mg/kg, 약 7.5±0.5mg/kg, 약 7.5±0.4mg/kg, 약 7.5±0.3mg/kg, 약 7.5±0.2mg/kg, 또는 약 7.5±0.1mg/kg(예를 들어, 약 7.5mg/kg);
약 5.0±2.0mg/kg, 약 5.0±1.5mg/kg, 약 5.0±1.0mg/kg, 약 5.0±0.9mg/kg, 약 5.0±0.8mg/kg, 약 5.0±0.7mg/kg, 약 5.0±0.6mg/kg, 약 5.0±0.5mg/kg, 약 5.0±0.4mg/kg, 약 5.0±0.3mg/kg, 약 5.0±0.2mg/kg, 또는 약 5.0±0.1mg/kg(예를 들어, 약 5.0mg/kg);
약 2.5±1.0mg/kg, 약 2.5±0.9mg/kg, 약 2.5±0.8mg/kg, 약 2.5±0.7mg/kg, 약 2.5±0.6mg/kg, 약 2.5±0.5mg/kg, 약 2.5±0.4mg/kg, 약 2.5±0.3mg/kg, 약 2.5±0.2mg/kg, 또는 약 2.5±0.1mg/kg(예를 들어, 약 2.5mg/kg);
약 1.83±1.0mg/kg, 약 1.83±0.9mg/kg, 약 1.83±0.8mg/kg, 약 1.83±0.7mg/kg, 약 1.83±0.6mg/kg, 약 1.83±0.5mg/kg, 약 1.83±0.4mg/kg, 약 1.83±0.3mg/kg, 약 1.83±0.2mg/kg, 또는 약 1.83±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.83mg/kg);
약 1.67±1.0mg/kg, 약 1.67±0.9mg/kg, 약 1.67±0.8mg/kg, 약 1.67±0.7mg/kg, 약 1.67±0.6mg/kg, 약 1.67±0.5mg/kg, 약 1.67±0.4mg/kg, 약 1.67±0.3mg/kg, 약 1.67±0.2mg/kg, 또는 약 1.67±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.67mg/kg); 또는
약 1.0±0.5mg/kg, 약 1.0±0.4mg/kg, 약 1.0±0.3mg/kg, 약 1.0±0.2mg/kg, 또는 약 1.0±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.0mg/kg).
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 아래의 투여량으로 투여된다:
약 0.8±0.5mg/kg, 약 0.8±0.4mg/kg, 약 0.8±0.3mg/kg, 약 0.8±0.2mg/kg, 약 0.8±0.1mg/kg, 약 0.8±0.05mg/kg, 약 0.8±0.04mg/kg, 약 0.8±0.03mg/kg, 약 0.8±0.02mg/kg, 또는 약 0.8±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.8mg/kg);
약 0.4±0.2mg/kg, 약 0.4±0.1mg/kg, 약 0.4±0.05mg/kg, 약 0.4±0.04mg/kg, 약 0.4±0.03mg/kg, 약 0.4±0.02mg/kg, 또는 약 0.4±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.4mg/kg); 또는
약 0.17±0.05mg/kg, 약 0.17±0.04mg/kg, 약 0.17±0.03mg/kg, 약 0.17±0.02mg/kg, 또는 약 0.17±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.17mg/kg).
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 10.0±1.0mg/kg, 약 10.0±0.9mg/kg, 약 10.0±0.8mg/kg, 약 10.0±0.7mg/kg, 약 10.0±0.6mg/kg, 약 10.0±0.5mg/kg, 약 10.0±0.4mg/kg, 약 10.0±0.3mg/kg, 약 10.0±0.2mg/kg, 또는 약 10.0±0.1mg/kg(예를 들어, 약 10.0mg/kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.83±1.0mg/kg, 약 1.83±0.9mg/kg, 약 1.83±0.8mg/kg, 약 1.83±0.7mg/kg, 약 1.83±0.6mg/kg, 약 1.83±0.5mg/kg, 약 1.83±0.4mg/kg, 약 1.83±0.3mg/kg, 약 1.83±0.2mg/kg, 또는 약 1.83±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.83mg/kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.67±1.0mg/kg, 약 1.67±0.9mg/kg, 약 1.67±0.8mg/kg, 약 1.67±0.7mg/kg, 약 1.67±0.6mg/kg, 약 1.67±0.5mg/kg, 약 1.67±0.4mg/kg, 약 1.67±0.3mg/kg, 약 1.67±0.2mg/kg, 또는 약 1.67±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.67mg/kg)의 투여량으로 투여된다.
일부 구현예에서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.17±0.05mg/kg, 약 0.17±0.04mg/kg, 약 0.17±0.03mg/kg, 약 0.17±0.02mg/kg, 또는 약 0.17±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.17mg/kg)의 투여량으로 투여된다.
벤조디아제핀의 추가 투여
일부 구현예에서, 치료 또는 예방은 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벤조디아제핀"은 벤젠 고리와 디아제핀 고리의 융합인 코어 화학 구조를 갖는 화합물을 지칭한다.　
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 프라제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 니트라제팜, 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 클리마졸람, 로프라졸람, 또는 미다졸람이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 또는 프라제팜이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 또는 테마제팜이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 또는 니트라제팜이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 또는 트리아졸람이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀은 클리마졸람, 로프라졸람, 또는 미다졸람이다.
일부 구현예에서, 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 벤조디아제핀의 역효과를 완화시킨다.
일부 구현예에서, 역효과는 진정 효과이다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 경구 투여 형태(예를 들어, 정제)로 투여된다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 비경구 투여 형태(예를 들어, 정맥내 투여 형태, 근육내 투여 형태, 피하 투여 형태, 또는 피내 투여 형태)로 투여된다.
일부 구현예에서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 아래의 투여량으로 투여된다:
약 1.0±0.5mg/kg, 약 1.0±0.4mg/kg, 약 1.0±0.3mg/kg, 약 1.0±0.2mg/kg, 또는 약 1.0±0.1mg/kg(예를 들어, 약 1.0mg/kg); 또는
약 0.1±0.05mg/kg, 약 0.1±0.04mg/kg, 약 0.1±0.03mg/kg, 약 0.1±0.02mg/kg, 또는 약 0.1±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.1mg/kg).
일부 구현예에서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 아래의 투여량으로 투여된다:
약 0.16±0.05mg/kg, 약 0.16±0.04mg/kg, 약 0.16±0.03mg/kg, 약 0.16±0.02mg/kg, 또는 약 0.16±0.01mg/kg(예를 들어, 약 0.16mg/kg); 또는
약 0.016±0.005mg/kg, 약 0.016±0.004mg/kg, 약 0.016±0.003mg/kg, 약 0.016±0.002mg/kg, 또는 약 0.016±0.001mg/kg(예를 들어, 약 0.016mg/kg).
예시적인 구현예
예시적인 구현예 번호 1. 대상체에서 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 방법은 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
예시적인 구현예 번호 2. 대상체에서 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물.
예시적인 구현예 번호 3. 대상체에서 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물의 용도.
예시적인 구현예 번호 4. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 동물인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 5. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 인간인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 6. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 성인인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 7. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 연령은 18세 내지 65세 범위인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 8. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 9. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 아동인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 10. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 연령은 18세 미만인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 11. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 영아인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 12. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 연령은 2세 이하인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 13. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 연령은 1세 이하인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 14. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 연령은 9개월 이하, 6개월 이하, 5개월 이하, 4개월 이하, 3개월 이하, 2개월 이하, 또는 1개월 이하인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 15. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 모계 부모는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 16. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 자궁내에서 아편제에 노출된 적이 있는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 17. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 병태는 아편제 금단과 연관되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 18. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 병태는 아편제 금단과 연관되는 증상인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 19. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 병태는 질환과 연관되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 20. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 병태는 질환의 증상인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 21. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에 아편제를 섭취하지 않는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 22. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사에 의해 측정 시, 아편제에 대하여 감소된 소변 농도를 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 23. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사에 의해 측정 시, 실질적으로 아편제가 없는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 24. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사에 의해 측정 시, 약 2000ng/ml, 약 1500ng/ml, 약 1000ng/ml, 약 500ng/ml, 약 400ng/ml, 약 300ng/ml, 약 200ng/ml, 약 100ng/ml, 약 50ng/ml, 약 25ng/ml, 또는 약 10ng/ml 미만인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 25. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 전 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 또는 약 3주 이내에, 소변검사에 의해 측정 시, 표 1에 기술된 컷오프 수준 미만인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 26. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 동안 아편제를 섭취하지 않는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 27. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 동안 아편제를 섭취하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 28. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 치료 또는 예방 동안 소변검사에 의해 측정 시, 아편제에 대하여 증가된 소변 농도를 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 29. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 동안 소변검사에 의해 측정 시, 약 2000ng/ml, 약 1500ng/ml, 약 1000ng/ml, 약 500ng/ml, 약 400ng/ml, 약 300ng/ml, 약 200ng/ml, 약 100ng/ml, 약 50ng/ml, 약 25ng/ml, 또는 약 10ng/ml 미만인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 30. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 대상체의 아편제에 대한 소변 농도는 치료 또는 예방 동안 소변검사에 의해 측정 시, 표 1에 기술된 컷오프 수준 미만인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 31. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 소변검사는 POC(point of care) 소변검사인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 32. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아편제는 코데인, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 메타돈, 메페리딘, 모르핀, 또는 옥시코돈인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 33. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아편제 금단은 코데인 금단, 헤로인 금단, 하이드로코돈 금단, 하이드로모르폰 금단, 메타돈 금단, 메페리딘 금단, 모르핀 금단, 또는 옥시코돈 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 34. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 하이드로코돈 금단은 비코딘 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 35. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 하이드로모르폰 금단은 딜라우디드 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 36. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 메페리딘 금단은 데메롤 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 37. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 옥시코돈 금단은 퍼코셋(Percocet) 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 38. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 옥시코돈 금단은 옥시콘틴 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 39. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 증상은 약물 갈망, 불안, 메스꺼움, 구토, 통증, 설사, 발한, 재채기, 발열, 또는 심박수 증가인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 40. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 통증은 근육 통증인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 41. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 감소시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 42. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간은 COWS(Clinical Opiate Withdrawal Scale) 점수에 의해 측정되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 43. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, COWS 점수는 표 2에 기술된 바와 같이 측정되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 44. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 5 이상, 약 6 이상, 약 7 이상, 약 8 이상, 약 9 이상, 약 10 이상, 약 11 이상, 또는 약 12 이상인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 45. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 13 이상, 약 14 이상, 약 15 이상, 약 16 이상, 약 17 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 21 이상, 약 22 이상, 약 23 이상, 또는 약 24 이상인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 46. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여 전 아편제 금단과 연관된 증상의 COWS 점수는 약 25 이상, 약 26 이상, 약 27 이상, 약 28 이상, 약 29 이상, 약 30 이상, 약 31 이상, 약 32 이상, 약 33 이상, 약 34 이상, 또는 약 35 이상인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 47. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 COWS 점수에 의해 측정 시, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 약 1 이상, 약 2 이상, 약 3 이상, 약 4 이상, 약 5 이상, 약 6 이상, 약 7 이상, 약 8 이상, 약 9 이상, 약 10 이상, 약 11 이상, 약 12 이상, 약 13 이상, 약 14 이상, 약 15 이상, 약 16 이상, 약 17 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 21 이상, 약 22 이상, 약 23 이상, 약 24 이상, 약 25 이상, 약 26 이상, 약 27 이상, 약 28 이상, 약 29 이상, 약 30 이상, 약 31 이상, 약 32 이상, 약 33 이상, 약 34 이상, 또는 약 35 이상 감소시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 48. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 COWS 점수에 의해 측정 시, 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 13, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 26, 약 27, 약 28, 약 29, 약 30, 약 31, 약 32, 약 33, 약 34, 약 35, 또는 약 36 감소시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 49. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 약 35 이하, 약 34 이하, 약 33 이하, 약 32 이하, 약 31 이하, 약 30 이하, 약 29 이하, 약 28 이하, 약 27 이하, 약 26 이하, 또는 약 25 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 50. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 약 24 이하, 약 23 이하, 약 22 이하, 약 21 이하, 약 20 이하, 약 19 이하, 약 18 이하, 약 17 이하, 약 16 이하, 약 15 이하, 약 14 이하, 또는 약 13 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 51. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 투여는 약 12 이하, 약 11 이하, 약 10 이하, 약 9 이하, 약 8 이하, 약 7 이하, 약 6 이하, 약 5 이하, 약 4 이하, 약 3 이하, 약 2 이하, 또는 약 1 이하의 COWS 점수를 갖는, 아편제 금단과 연관된 증상의 감소를 초래하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 52. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 테잠파넬과 아편제 간의 역 DDI(약물 간 상호작용)를 완화시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 53. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 역 DDI(약물 간 상호작용)는 중추신경계(CNS) 부진(depression)인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 54. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 역 DDI(약물 간 상호작용)는 호흡억제(respiratory depression)인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 55. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 역 DDI(약물 간 상호작용)는 근육 약화, 무기력, 어지러움, 지남력 상실, 불분명한 언어 또는 어수선함, 호흡률 감소, 심박수 감소, 변비, 구강 건조, 안절부절못함, 초조, 다행증, 시야 흐림, 시력 변화, 복시, 기억 상실, 메스꺼움, 구토, 또는 이들의 임의의 조합인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 56. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 경구 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 57. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬의 전구약물은 다소람파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 58. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 다소람파넬, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 59. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 비경구 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 60. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 정맥내(IV) 투여 형태, 근육내(IM) 투여 형태, 피하(SC) 투여 형태, 또는 피내(ID) 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 61. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 치료 또는 예방 동안 1회 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 62. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 아편제 금단의 치료 동안 또는 재발 예방을 위해 2회 이상 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 63. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 1시간마다, 2시간마다, 3시간마다, 4시간마다, 5시간마다, 6시간마다, 7시간마다, 8시간마다, 9시간마다, 10시간마다, 11시간마다, 12시간마다, 13시간마다, 14시간마다, 15시간마다, 16시간마다, 17시간마다, 18시간마다, 19시간마다, 20시간마다, 21시간마다, 22시간마다, 23시간마다, 또는 24시간마다 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 64. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.10mg/kg 내지 약 10.0mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 약 0.20mg/kg 내지 약 5.0mg/kg, 약 0.25mg/kg 내지 약 2.5mg/kg, 약 0.30mg/kg 내지 약 2.0mg/kg, 약 0.35mg/kg 내지 약 1.85mg/kg, 약 0.40mg/kg 내지 약 1.70mg/kg, 약 0.45mg/kg 내지 약 1.65mg/kg, 약 0.50mg/kg 내지 약 1.60mg/kg, 약 0.55mg/kg 내지 약 1.55mg/kg, 약 0.65mg/kg 내지 약 1.50mg/kg, 약 0.70mg/kg 내지 약 1.45mg/kg, 약 0.75mg/kg 내지 약 1.40mg/kg, 약 0.80mg/kg 내지 약 1.35mg/kg, 약 0.85mg/kg 내지 약 1.30mg/kg, 약 0.90mg/kg 내지 약 1.25mg/kg, 약 0.95mg/kg 내지 약 1.20mg/kg, 약 1.00mg/kg 내지 약 1.15mg/kg, 또는 약 1.05mg/kg 내지 약 1.10mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 65. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.50mg/kg 내지 약 2.00mg/kg, 약 1.60 내지 약 1.95mg/kg, 약 1.70mg/kg 내지 약 1.90mg/kg, 또는 약 1.80mg/kg 내지 약 1.80mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 66. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.00mg/kg 내지 약 2.00mg/kg, 약 1.25mg/kg 내지 약 1.90mg/kg, 약 1.50mg/kg 내지 약 1.80mg/kg, 약 1.60mg/kg 내지 약 1.75mg/kg, 또는 약 1.65mg/kg 내지 약 1.70mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 67. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.05mg/kg 내지 약 0.50mg/kg, 약 0.10mg/kg 내지 약 0.40mg/kg, 약 0.15mg/kg 내지 약 0.30mg/kg, 또는 약 0.15mg/kg 내지 약 0.20mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 68. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 10.0mg/kg 이하, 약 7.5mg/kg 이하, 약 5.0mg/kg 이하, 약 2.5mg/kg 이하, 2.00mg/kg 이하, 약 1.95mg/kg 이하, 약 1.90mg/kg 이하, 약 1.85mg/kg 이하, 약 1.80mg/kg 이하, 약 1.75mg/kg 이하, 약 1.70mg/kg 이하, 약 1.65mg/kg 이하, 약 1.60mg/kg 이하, 약 1.55mg/kg 이하, 약 1.50mg/kg 이하, 약 1.45mg/kg 이하, 약 1.40mg/kg 이하, 약 1.35mg/kg 이하, 약 1.30mg/kg 이하, 약 1.25mg/kg 이하, 약 1.20mg/kg 이하, 약 1.15mg/kg 이하, 약 1.10mg/kg 이하, 약 1.05mg/kg 이하, 약 1.00mg/kg 이하, 약 0.95mg/kg 이하, 약 0.90mg/kg 이하, 약 0.85mg/kg 이하, 약 0.80mg/kg 이하, 약 0.75mg/kg 이하, 약 0.70mg/kg 이하, 약 0.65mg/kg 이하, 약 0.60mg/kg 이하, 약 0.55mg/kg 이하, 약 0.50mg/kg 이하, 약 0.45mg/kg 이하, 약 0.40mg/kg 이하, 약 0.35mg/kg 이하, 약 0.30mg/kg 이하, 약 0.25mg/kg 이하, 약 0.20mg/kg 이하, 약 0.15mg/kg 이하, 또는 약 0.10mg/kg 이하의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 69. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 다음의 투여량:
약 10.0±1.0mg/kg, 약 10.0±0.9mg/kg, 약 10.0±0.8mg/kg, 약 10.0±0.7mg/kg, 약 10.0±0.6mg/kg, 약 10.0±0.5mg/kg, 약 10.0±0.4mg/kg, 약 10.0±0.3mg/kg, 약 10.0±0.2mg/kg, 또는 약 10.0±0.1mg/kg;
약 7.5±1.0mg/kg, 약 7.5±0.9mg/kg, 약 7.5±0.8mg/kg, 약 7.5±0.7mg/kg, 약 7.5±0.6mg/kg, 약 7.5±0.5mg/kg, 약 7.5±0.4mg/kg, 약 7.5±0.3mg/kg, 약 7.5±0.2mg/kg, 또는 약 7.5±0.1mg/kg;
약 5.0±2.0mg/kg, 약 5.0±1.5mg/kg, 약 5.0±1.0mg/kg, 약 5.0±0.9mg/kg, 약 5.0±0.8mg/kg, 약 5.0±0.7mg/kg, 약 5.0±0.6mg/kg, 약 5.0±0.5mg/kg, 약 5.0±0.4mg/kg, 약 5.0±0.3mg/kg, 약 5.0±0.2mg/kg, 또는 약 5.0±0.1mg/kg;
약 2.5±1.0mg/kg, 약 2.5±0.9mg/kg, 약 2.5±0.8mg/kg, 약 2.5±0.7mg/kg, 약 2.5±0.6mg/kg, 약 2.5±0.5mg/kg, 약 2.5±0.4mg/kg, 약 2.5±0.3mg/kg, 약 2.5±0.2mg/kg, 또는 약 2.5±0.1mg/kg;
약 1.83±1.0mg/kg, 약 1.83±0.9mg/kg, 약 1.83±0.8mg/kg, 약 1.83±0.7mg/kg, 약 1.83±0.6mg/kg, 약 1.83±0.5mg/kg, 약 1.83±0.4mg/kg, 약 1.83±0.3mg/kg, 약 1.83±0.2mg/kg, 또는 약 1.83±0.1mg/kg;
약 1.67±1.0mg/kg, 약 1.67±0.9mg/kg, 약 1.67±0.8mg/kg, 약 1.67±0.7mg/kg, 약 1.67±0.6mg/kg, 약 1.67±0.5mg/kg, 약 1.67±0.4mg/kg, 약 1.67±0.3mg/kg, 약 1.67±0.2mg/kg, 또는 약 1.67±0.1mg/kg; 또는
약 1.0±0.5mg/kg, 약 1.0±0.4mg/kg, 약 1.0±0.3mg/kg, 약 1.0±0.2mg/kg, 또는 약 1.0±0.1mg/kg으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 70. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 다음의 투여량:
약 0.8±0.5mg/kg, 약 0.8±0.4mg/kg, 약 0.8±0.3mg/kg, 약 0.8±0.2mg/kg, 약 0.8±0.1mg/kg, 약 0.8±0.05mg/kg, 약 0.8±0.04mg/kg, 약 0.8±0.03mg/kg, 약 0.8±0.02mg/kg, 또는 약 0.8±0.01mg/kg;
약 0.4±0.2mg/kg, 약 0.4±0.1mg/kg, 약 0.4±0.05mg/kg, 약 0.4±0.04mg/kg, 약 0.4±0.03mg/kg, 약 0.4±0.02mg/kg, 또는 약 0.4±0.01mg/kg; 또는
약 0.17±0.05mg/kg, 약 0.17±0.04mg/kg, 약 0.17±0.03mg/kg, 약 0.17±0.02mg/kg, 또는 약 0.17±0.01mg/kg으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 71. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 10.0±1.0mg/kg, 약 10.0±0.9mg/kg, 약 10.0±0.8mg/kg, 약 10.0±0.7mg/kg, 약 10.0±0.6mg/kg, 약 10.0±0.5mg/kg, 약 10.0±0.4mg/kg, 약 10.0±0.3mg/kg, 약 10.0±0.2mg/kg, 또는 약 10.0±0.1mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 72. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.83±1.0mg/kg, 약 1.83±0.9mg/kg, 약 1.83±0.8mg/kg, 약 1.83±0.7mg/kg, 약 1.83±0.6mg/kg, 약 1.83±0.5mg/kg, 약 1.83±0.4mg/kg, 약 1.83±0.3mg/kg, 약 1.83±0.2mg/kg, 또는 약 1.83±0.1mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 73. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 1.67±1.0mg/kg, 약 1.67±0.9mg/kg, 약 1.67±0.8mg/kg, 약 1.67±0.7mg/kg, 약 1.67±0.6mg/kg, 약 1.67±0.5mg/kg, 약 1.67±0.4mg/kg, 약 1.67±0.3mg/kg, 약 1.67±0.2mg/kg, 또는 약 1.67±0.1mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 74. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 약 0.17±0.05mg/kg, 약 0.17±0.04mg/kg, 약 0.17±0.03mg/kg, 약 0.17±0.02mg/kg, 또는 약 0.17±0.01mg/kg의 투여량으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 75. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료 또는 예방은 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 76. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 프라제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 니트라제팜, 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 클리마졸람, 로프라졸람, 또는 미다졸람인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 77. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 또는 프라제팜인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 78. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 또는 테마제팜인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 79. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 또는 니트라제팜인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 80. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 또는 트리아졸람인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 81. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀은 클리마졸람, 로프라졸람, 또는 미다졸람인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 82. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 벤조디아제핀의 역효과를 완화시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 83. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 역효과는 진정 효과인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 84. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 경구 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 85. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 형태는 고형 정제 또는 액체 엘릭서(elixer)인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 86. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 비경구 투여 형태로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 87. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 비경구 투여 형태는 정맥내 투여 형태, 근육내 투여 형태, 피하 투여 형태, 또는 피내 투여 형태인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 88. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 다음의 투여량:
약 1.0±0.5mg/kg, 약 1.0±0.4mg/kg, 약 1.0±0.3mg/kg, 약 1.0±0.2mg/kg, 또는 약 1.0±0.1mg/kg; 또는
약 0.1±0.05mg/kg, 약 0.1±0.04mg/kg, 약 0.1±0.03mg/kg, 약 0.1±0.02mg/kg, 또는 약 0.1±0.01mg/kg으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
예시적인 구현예 번호 89. 전술한 예시적인 구현예 중 어느 하나에 있어서, 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 다음의 투여량:
약 0.16±0.05mg/kg, 약 0.16±0.04mg/kg, 약 0.16±0.03mg/kg, 약 0.16±0.02mg/kg, 또는 약 0.16±0.01mg/kg; 또는
약 0.016±0.005mg/kg, 약 0.016±0.004mg/kg, 약 0.016±0.003mg/kg, 약 0.016±0.002mg/kg, 또는 약 0.016±0.001mg/kg으로 투여되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
정의
본원에서 사용되는 용어 "약"은 일반적으로 언급된 값의 ±10%를 의미한다. 일부 구현예에서, "약" 또는 "대략"은 일반적으로 언급된 값의 ±9%, ±8%, ±7%, ±6%, ±5%, ±4%, ±3%, ±2%, 또는 ±1%를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아편제(opiate)" 또는 "아편유사제(opioid)"는, 오피오이드 수용체에 도달할 때, 모르핀의 것과 유사한 효과를 갖는 물질을 지칭한다. 아편제는 천연 식물 물질로부터 추출되거나 정제된 물질일 수 있거나, 합성될 수 있다는 것이 이해된다. 일부 구현예에서, 아편제는 모르핀이다. 일부 구현예에서, 아편제는 옥시코돈이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약물 간 상호작용" 또는 "DDI"는 다른 약물과의 병용 투여에 의해 야기되는 약물의 작용 또는 부작용의 변화를 지칭한다. 약물 간 상호작용은 다른 약물의 약동학을 변경하는 하나의 약물을 포함할 수 있거나, 단일 수용체 또는 신호 전달 경로에 대한 두 약물 간의 경쟁으로부터 기인할 수 있다.
테잠파넬은 (3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]데카하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산, CAS 번호 150131-78-5, CAS 번호 154652-83-2, 코드명 LY-293,558, 코드명 NGX-424, 및/또는 다음의 화학 구조식의 IUPAC 명칭으로 식별될 수 있는 것으로 이해된다:
일부 구현예에서, 테잠파넬의 전구약물이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 테잠파넬의 전구약물은 다소람파넬이다. 다소람파넬은 (3S,4aS,6S,8aR)-6-(3-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)페녹시) 데카하이드로이소퀴놀린-3-카르복시산, CAS 번호 503294-13-1, 및/또는 다음의 화학 구조식의 IUPAC 명칭으로 식별될 수 있는 것으로 이해된다:
모르핀은 (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-메틸-2,3,4,4a,7,7a-헥사하이드로-1H-4,12-메타노벤조푸로[3,2-e]이소퀴놀린-7,9-디올, CAS 번호 52-27-2, 및/또는 다음의 화학 구조식의 IUPAC 명칭으로 식별될 수 있는 것으로 이해된다:
로라제팜은 7-클로로-5-(2-클로로페닐)-3-하이드록시-1,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀-2-온, CAS 번호 846-49-1, 및/또는 다음의 화학 구조식의 IUPAC 명칭으로 식별될 수 있는 것으로 이해된다:
질소를 함유하는 본 개시의 화합물은 산화제(예를 들어, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA) 및/또는 과산화수소)로 처리함으로써 N-산화물로 변환되어 본 개시의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 도시되고 청구된 모든 질소-함유 화합물은, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 이의 N-산화물 유도체(N®O 또는 N+-O-로 지정될 수 있음) 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다. 또한, 다른 경우에, 본 개시의 화합물 중의 질소는 N-하이드록시 또는 N-알콕시 화합물로 변환될 수 있다. 예를 들어, N-하이드록시 화합물은 m-CPBA와 같은 산화제에 의한 부모 아민의 산화에 의해 제조될 수 있다. 도시되고 청구된 모든 질소-함유 화합물은 또한, 원자가 및 구조에 의해 허용될 때, 도시된 바와 같은 화합물 및 이의 N-하이드록시(즉, N-OH) 및 N-알콕시(즉, N-OR, 여기서 R은 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, C1-C6알케닐, C1-C6 알키닐, 3-14-원 카르보사이클 또는 3-14-원 헤테로사이클) 유도체 둘 다를 커버하는 것으로 간주된다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우에 편의상 특정 이성질체를 나타내지만, 본 개시는 비대칭 탄소, 입체이성질체, 호변이성질체 등에 기초한 광학 이성질체와 같은 모든 이성질체를 포함하며, 모든 이성질체가 동일한 수준의 활성을 가질 수 있는 것은 아님을 이해할 것이다. 또한, 식으로 표시되는 화합물에 대해 결정 다형성이 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이들의 무수물 또는 수화물이 본 개시의 범주에 포함된다는 점에 유의한다.
본 개시의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범주에 포함되도록 의도되며, 화합물의 명칭은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 이해해야 한다. 특정 호변이성질체는 다른 것보다 더 높은 수준의 활성을 가질 수 있음을 이해할 것이다.
본원에 기술된 임의의 식의 화합물은 화합물 자체뿐만 아니라, 해당하는 경우 이들의 염 및 이들의 용매화물을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 염은 치환된 벤젠 화합물 상의 음이온과 양으로 하전된 기(예를 들어, 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화물, 브로마이드, 요오드화물, 황산염, 중황산염, 설파메이트, 질산염, 인산염, 구연산염, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레산염, 숙신산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 토실레이트, 살리실레이트, 젖산염, 나프탈렌설포네이트, 및 아세테이트(예를 들어, 트리플루오로아세테이트)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 음이온"은 약학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 지칭한다. 마찬가지로, 염은 또한 치환된 벤젠 화합물 상의 양이온과 음으로 하전된 기(예를 들어, 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적절한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 치환된 벤젠 화합물은 또한 4차 질소 원자를 함유하는 염을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유사체(analog)"는 다른 것과 구조적으로 유사하지만 (하나의 원자를 상이한 원소의 원자로 치환하거나 특정 작용기의 존재 시에, 또는 하나의 작용기를 다른 작용기로 치환하는 것과 같이) 조성이 약간 상이한 화학적 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 유사하거나 비슷하지만, 기준 화합물과 구조 또는 기원은 그렇지 않은 화합물이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유도체"는 공통 코어 구조를 가지며, 본원에 기술된 바와 같은 다양한 기로 치환되는 화합물을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 표현 "A, B, 또는 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 또는 C", "A, B, 및 C 중 하나 이상", "하나 이상의 A, B, 및 C", "A, B, 및 C로 이루어진 군으로부터 선택된", "A, B, 및 C로부터 선택된" 등은 상호 교환적으로 사용되고, 모두 달리 명시되지 않는 한, A, B, 및/또는 C로 이루어진 군, 즉, 하나 이상의 A, 하나 이상의 B, 하나 이상의 C, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터의 선택을 지칭한다.
조성물이 특정 성분을 갖거나, 포함(including)하거나, 포함(comprising)하는 것으로 설명되는 본 명세서 전반에 걸쳐, 조성물은 또한 인용된 성분으로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성되는 것으로 고려된다는 것을 이해해야 한다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 갖거나, 포함(including)하거나, 포함(comprising)하는 것으로 설명되는 경우, 공정은 또한 인용된 처리 단계로 필수적으로 구성되거나, 이로 구성된다. 또한, 특정 동작을 수행하기 위한 단계의 순서 또는 순서는 본 발명이 작동 가능한 상태로 유지되는 한 중요하지 않음을 이해해야 한다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
본 개시의 화합물은, 상업적으로 이용 가능한 출발 물질, 문헌에 공지된 화합물을 사용하여 다양한 방식으로 제조될 수 있거나, 당업계에 공지되거나 본원의 교시를 고려하여 당업자에게 명백한 표준 합성 방법 및 절차를 사용함으로써 용이하게 제조된 중간체로부터 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 유기 분자의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차, 및 작용기 형질전환 및 조작은 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 표준 교과서로부터 수득될 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 출처에 한정되지는 않지만, 종래의 문헌, 예컨대 본원에 참조로서 통합된, Smith, M. B., March, J.의 문헌[March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001]; Greene, T.W., Wuts, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]; R. Larock의 문헌[Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; L. Fieser 및 M. Fieser의 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)]; 및 L. Paquette이 편집한 문헌[Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]은 당업자에게 공지된 유기 합성의 유용하고 인지된 참조 교과서이다
당업자는, 본원에 기술된 반응 서열 및 합성 반응식 동안, 보호기의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변경될 수 있음을 유념할 것이다. 당업자는 특정 기가 보호기의 사용을 통해 반응 조건으로부터 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자에서 유사한 작용기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 이들 기를 도입하고 제거하는 방법은 Greene, T.W., Wuts, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999]에서 확인할 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법에 대한 임의의 설명은 본원에 기술된 바와 같은 이러한 치료 또는 예방을 제공하기 위한 화합물의 사용뿐만 아니라 이러한 병태를 치료 또는 예방하기 위한 의약을 제조하기 위한 화합물의 사용을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 치료는 설치류 및 다른 질환 모델을 포함하는 인간 또는 비인간 동물의 치료를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 용어 "이를 필요로 하는 대상체"와 상호 교환 가능하며, 이들 모두는 병태를 갖거나 병태 발생 위험이 증가된 대상체를 지칭한다. "대상체"는 포유동물을 포함한다. 포유동물은 인간 또는, 예를 들어 영장류, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 적절한 비인간 포유동물일 수 있다. 대상체는 또한 조류 또는 가금류일 수 있다. 일 구현예에서, 포유동물은 인간이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애를 퇴치하기 위한 목적으로 환자의 관리 및 치료를 기술하며, 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 완화시키거나 질환, 병태 또는 장애를 제거하기 위해 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 다형체 또는 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 또한 시험관 내 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "전구약물"은 포유동물에게 투여될 때, 전체적 또는 부분적으로 표적화된 화합물로 변환되는 임의의 제제를 지칭한다. 일부 구현예에서, 화합물의 전구약물은 또한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
또한 본 개시의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 관련 질환, 병태 또는 장애를 예방하는 데 사용될 수 있거나, 이러한 목적을 위한 적절한 후보를 식별하는 데 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "예방하는", "예방하다", 또는 "~에 대해 보호하는"은 이러한 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 발병을 감소시키거나 제거하는 것을 설명한다.
당업자는 본원에서 논의된 공지된 기술 또는 동등한 기술에 대한 상세한 설명을 위해 일반적인 참조 텍스트를 참조할 수 있음을 이해해야 한다. 이들 텍스트는 Ausubel 등의 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)]; Sambrook 등의 문헌[Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)]; Coligan 등의 문헌[Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.]; Enna 등의 문헌[Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.]; Fingl 등의 문헌[The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition (1990)], Mandell 등의 문헌[Principles and Practice of Infectious Diseases, Saunders Publishing (8th edition, 2014)]을 포함한다. 물론, 이들 텍스트는 또한 본 개시의 일 양태를 제조하거나 사용할 때 지칭될 수 있다.
본 개시는 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체와 조합하여 본원에 기술된 임의의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적 조성물"은 대상체에게 투여하기에 적합한 형태로 본 개시의 화합물을 함유하는 제형이다. 일 구현예에서, 약학적 조성물은 벌크 또는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 어느 하나이다. 조성물의 단위 투여량 중 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 이의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며 관련된 특정 치료에 따라 변화된다. 당업자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량에 일상적인 변화를 줄 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 흡입, 구강, 설하, 흉막내, 경막내, 비강내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 개시의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 분무제, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일 구현예에서, 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 요구되는 임의의 보존제, 완충액, 또는 추진제와 혼합된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 달리 바람직하지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 이러한 부형제 하나 및 하나 초과의 이러한 부형제 둘 다를 포함한다.
본 개시의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화된다는 것을 이해해야 한다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구, 흡입, 경피(국소), 및 경점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내, 또는 피하 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 주사용수와 같은 멸균 희석제, 생리식염수, 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충액, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성의 조절을 위한 제제. pH는 염산 또는 수산화나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 일회용 주사기 또는 다회 투여 바이알에 둘러싸일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 식별된 질환 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약학적 제제의 양을 지칭한다. 효과는 당업계에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 크기 및 건강; 병태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합에 따라 달라질 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 지속성 약학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 개시의 활성 화합물을 함유하는 약학적 조성물은, 예를 들어 종래의 혼합, 용해, 과립화, 드래지 제조, 승강, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 일반적으로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 활성 화합물이 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공되는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
주사 가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여를 위해, 적절한 담체는 생리식염수, 정균수, 크레모포르(Cremophor) EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하고, 용이한 주사기성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어 당, 만니톨 및 소르비톨과 같은 폴리알코올, 및 염화나트륨을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사식 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사식 용액은, 필요에 따라, 활성 화합물을 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합과 함께 적절한 용매에 필요한 양으로 혼입한 다음, 여과된 멸균에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시키고 상기 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사식 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조로, 이는 활성 성분의 분말 및 이전에 멸균 여과된 용액으로부터 임의의 추가적인 원하는 성분을 수득한다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 가능한 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료제 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고 정제, 트로키스 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강 세척제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기서 유체 담체 내의 화합물은 경구 도포되고 가글되고 뱉어지거나 삼켜진다. 약학적으로 상용 가능한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 다음 성분 중 어느 하나, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로오스와 같은 결합제, 검 트라가칸스 또는 젤라틴; 전분 또는 락토오스와 같은 부형제, 알긴산과 같은 붕해제, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 스테아린산마그네슘 또는 스테로테스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로오스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 살리실산메틸, 또는 오렌지 향과 같은 향미제.
활성 화합물은, 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 방출 제어 제형과 같은, 신체로부터의 신속한 제거로부터 화합물을 보호할 약학적으로 허용 가능한 담체로 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함)은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같은, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 경구 또는 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태는 치료되는 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 개시의 투여량 단위 형태에 대한 명세서는 활성 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 지시되고 직접적으로 의존한다.
치료 용도에서, 본 개시에 따라 사용되는 약학적 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자 중에서, 제제, 수용자 환자의 연령, 체중, 및 임상적 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 전문의의 경험 및 판단에 따라 달라진다. 일반적으로, 투여량은 질환의 증상을 늦추고, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 질환의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 약 0.01mg/kg/일 내지 약 5000mg/kg/일의 범위일 수 있다. 약학적 제제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격을 갖춘 관찰자에 의해 주목되는 바와 같이 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 것이다. 생존 및 성장의 개선은 퇴행을 나타낸다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "투여 유효 방식"은 대상체 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하기 위한 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있음을 이해해야 한다.
본 개시의 화합물이 염을 추가로 형성할 수 있는 경우, 이들 형태 모두는 청구된 개시의 범주 내에서 고려된다는 것을 이해해야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 부모 화합물은 산 또는 이의 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 일부 구현예에서, 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 화합물의 전구약물이다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기질 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 부모 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염은 다음으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 1,2-에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르시닉, 히드라바믹(hydrabamic), 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티산, 젖산, 락토바이온, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산염, 옥살산, 파모익, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론, 프로피온, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 흔히 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌, 등.
약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예는 헥산산, 시클로펜탄 프로피온산, 피루브산, 말론산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸바이시클로-[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 뮤콘산 등을 포함한다. 본 개시는 또한, 부모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와 배위될 때 형성된 염을 포함한다. 염 형태에서, 염의 양이온 또는 음이온에 대한 화합물의 비율은 1:1, 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어, 3:1, 2:1, 1:2, 또는 1:3일 수 있음을 이해할 것이다.
본 개시의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 화합물 중의 카르복실산 작용기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 다른 에스테르로 변환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알코올기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 변환될 수 있다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 구강, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 경막내 및 비경구 투여된다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 사용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용된 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 억제하는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시의 개시된 화합물의 제형화 및 투여를 위한 기술은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약학적 제제에 사용된다. 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고형 필러 또는 희석제 및 멸균 수용액 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 범위의 원하는 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물에 존재할 것이다.
본원에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은, 달리 명시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본 개시의 다른 특징 및 장점은 상이한 실시예로부터 명백해진다. 제공된 실시예는 본 개시를 실시하는 데 유용한 상이한 구성 요소 및 방법론을 예시한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 개시에 기초하여, 당업자는 본 개시를 실시하는 데 유용한 다른 구성 요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.
일단 생산되면, 전술한 방법에 의해 설계, 선택 및/또는 최적화된 화합물은 화합물이 생물학적 활성을 갖는지 여부를 결정하기 위해 당업자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 특성화될 수 있다. 예를 들어, 분자는 이들이 예측된 활성, 결합 활성 및/또는 결합 특이성을 갖는지 여부를 결정하기 위해, 후술되는 검정을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종래의 검정에 의해 특징화될 수 있다.
또한, 고처리량 스크리닝은 이러한 검정을 사용하여 분석을 가속화하는 데 사용될 수 있다. 결과적으로, 당업계에 공지된 기술을 사용하여, 활성에 대해 본원에 기술된 분자를 신속하게 스크리닝하는 것이 가능할 수 있다. 고처리량 스크리닝을 수행하기 위한 일반적인 방법론은, 예를 들어, Devlin의 문헌[(1998) High Throughput Screening , Marcel Dekker]; 및 미국 특허 제5,763,263호에 기술되어 있다. 고처리량 검정은 이하에 기술된 것들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 상이한 검정 기술을 사용할 수 있다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 이러한 각각의 간행물 또는 문헌이 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 참조로서 통합되도록 표시된 것처럼 본원에 참조로서 통합된다. 간행물 및 특허 문헌의 인용은 임의의 것이 적절한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 의도되지 않으며, 그 내용 또는 날짜에 대한 임의의 인정을 구성하지 않는다. 본 발명은 이제 서면 설명에 의해 설명되었으, 당업자는 본 발명이 다양한 실시예에서 실시될 수 있고, 전술한 설명 및 하기 실시예가 예시의 목적이며 이어지는 청구범위를 제한하지 않음을 인식할 것이다.
실시예
실시예 1. 테잠파넬과 모르핀 또는 로라제팜 간의 잠재적 약물 간 상호작용(DDI)의 평가.
본 연구의 목적은 시험 물품(테잠파넬)과 상호작용 물품(모르핀 설페이트 또는 로라제팜) 간의 상호작용 및 이러한 상호작용이 아편제 또는 벤조디아제핀에 의해 유도된 호흡억제를 더욱 악화시키는지를 평가하는 것이다.
동물 및 장비: 수컷 랫트를 대퇴 정맥 카테터의 외과적 이식을 위해 준비하고 회복시켰다. 일단 회복되자, 동물을 전신 체적 변동 기록계 챔버에 배치하고, 카테터를 포트를 통해 챔버의 외부로 통과시킨 다음 밀봉하였다. 체적 변동 기록계 챔버는 체류 동물의 호흡 사이클 동안 변하는 챔버 압력 및 기류를 모니터링하는 변환기를 포함하였다.
치료 배정: 초기 베이스라인 기간인 30분 동안 동물을 챔버에 배치하였고, 여기서 제제는 투여되지 않았다. 베이스라인 관찰 후, 동물을 무작위 배정하여 위약 또는 테잠파넬의 3가지 점증 투여량(1.0, 2.5 또는 5.0mg/kg) 중 하나를 정맥 내 경로로 투여하고, 추가 30분 동안 호흡 파라미터를 모니터링하였다. 위약 또는 테잠파넬 투여량의 임의의 효과를 30분 동안 관찰한 후, 그 다음 동물을 무작위 배정하여 모르핀(10mg/kg) 또는 로라제팜(1mg/kg)을 정맥내 경로로 투여하고, 호흡 파라미터를 추가 120분 동안 모니터링하였다.
호흡 모니터링: 압력 및 기류 데이터를 체적 변동 기록계 챔버로부터 소프트웨어를 갖춘 컴퓨터로 연속적으로 획득한 다음, 각 호흡 사이클에 대한 호흡 속도(분당), 일회 호흡량(mL 단위)뿐만 아니라 1분에 걸쳐 호흡하는 공기의 양인 분당 호흡량(mL/분)을 계산하였다(도 1a 내지 1d 및 도 2a 내지 2d).
실시예 2. 마우스에서 옥시코돈-촉발 금단 효과를 약화시키는 테잠파넬의 평가.
실험적으로 미치료된 수컷 C57BL/6J 마우스를 비히클(n=6) 또는 10mg/kg(n=7)의 테잠파넬을 복강내(i.p.) 투여 후 30분차에 개별 Omnitech 광세포 활성 케이지(28x16.5cm)에 배치하였다. 그런 다음, 광세포 빔(각각 8개의 셀로 이루어진 2개의 뱅크)의 차단을 다음 30분 동안 기록하였다. 데이터는 광세포 차단의 수로서 표현되었다.
통계 분석. 모든 통계 분석은 Prism 7(GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 호야 소재)을 사용하여 수행하였다. 데이터는 분산 분석(ANOVA)에 이어서, 적절한 경우 다중 비교를 위한 Tukey 검정으로 분석하였다. 테잠파넬을 사용한 치료가 옥시코돈 금단에 영향을 미쳤는지 여부를 결정하기 위해, 그 투여량 군(즉, 만성 옥시코돈 + 테잠파넬)의 결과를 만성 옥시코돈 + 비히클 치료군과 비교하였다. 테잠파넬이 비의존성 마우스에서 그 자체로 효과를 발휘했는지 여부를 결정하기 위해, 만성 식염수 + 10mg/kg 테잠파넬 군의 결과를 만성 식염수 + 비히클 군과 비교하였다. 운동 활성 결과를 분석하기 위하여 스튜던트 T(Student's T) 검정을 사용하였다. 통계적 유의성은 p < 0.05일 때 모든 검정에 대해 추론되었다.
결과 및 결론
도 3a 내지 도 3d는 각각 총 금단 징후, 발 떨림, 점핑, 및 체중 감소 백분율을 보여준다. ANOVA 결과는 통계적으로 유의한 징후[F(5,42)=33.78; p < 0.0001](도 3a) 발 떨림[F(5,42)=10.85; p < 0.0001](도 3b), 점핑[F(5,42)=22.77; p < 0.0001](도 3c) 및 체중 감소[F(5,42)=4.694; p = 0.0017](도 3d)의 총 수를 나타낸다. Tukey 결과는, 옥시코돈을 만성적으로 투여받은 다음, 시험일에 비히클과 그 후 날록손을 투여받은 마우스가, 유사하게 치료되었지만 옥시코돈 대신에 식염수를 만성적으로 투여받은 마우스에 비해 더 큰 총 금단 징후(p<0.0001), 발 떨림(p=0.0007), 점핑(p<0.0001), 및 체중 감소(p=0.0420)를 나타냈으며, 이는 사용된 절차가 옥시코돈에 대한 신체적 의존성을 유도하기에 적절함을 입증한다.
사후 분석은 테잠파넬이 복강내 10mg/kg의 투여량에서 징후, 발 떨림 및 점핑의 총 수를 약화시켰음을 보여주었다. 그러나, 테잠파넬은 시험된 투여량에서 체중 감소의 감소를 약화시키지 못했다. 식염수로 만성 치료 후, 테잠파넬(10mg/kg 복강내)은 유사하게 치료되었지만 9일차에 비히클을 투여받은 마우스에 비해 총 체세포 징후, 점핑, 발 떨림, 또는 체중 감소에 유의한 영향을 미치지 않았다. 미치료 마우스로 이루어진 별도의 코호트에서, 복강내 10mg/kg의 테잠파넬은 비히클 치료군에 비해 운동 활성을 유의하게 감소시켰다(t=5.999, df=11; p<0.0001). 관찰 소견은 이들 연구를 수행하는 기술자에 의해 이루어졌다. 이러한 소견은 10mg/kg 투여량의 테잠파넬을 투여받은 마우스에 관한 것이며, 기술자는 마우스가 느리고 불안정한 운동 및 낮은 활동 속도를 나타냈음을 언급하였다. 이들의 보행 및 양육 행동은 투박하고 균형이 맞지 않는 것으로 나타났다. 때때로, 그들은 움직일 때 앞발과 뒷발을 끌고, 앉아 있는 동안 발을 완전히 아래로 돌렸다. 또한, 모든 마우스는 수면 중이거나 쉬는 동안(눈은 뜨고 있지만, 눈꺼풀은 내려가 있음), 유발되지 않은 "놀라는" 행동을 보여주었다. 이러한 "놀라는" 반응은 머리 또는 전신의 경련 운동을 수반하였다. 표 3은 마우스 운동 활성에 대한 테잠파넬의 효과를 나타낸다.
실시예 3. 랫트에서 옥시코돈에 의해 이전에 강화된 레버 가압의 프라임-유도 복원에 대한 테잠파넬의 효과 평가.
테잠파넬이 랫트에서 소화된 옥시코돈-강화 레버 가압의 프라임-유도 복원을 감소시키는 능력에 대해 시험되었다. 0(비히클), 3, 및 10mg/kg의 테잠파넬 투여량을 멸균수 비히클에 용해시키고 시험 30분 전에 복강내 투여하였다. 반응 수준은 비히클에서 소화(extinction) 수준(즉, "재발 발생")에 비해 옥시코돈 프라임 조건 하에서 유의하게 증가하였지만, 테잠파넬 치료군에서는 그렇지 않았다. 테잠파넬은 비히클 대조군에 비해 회복된 반응 수준을 유의하게 감소시켰다. 전반적으로, 이러한 결과는 테잠파넬이 아편유사제 사용자에서 옥시코돈 사용의 초기 경과 후 재발을 예방하는 데에 적어도 시험된 이들 투여량 및 조건에 의해 결정된 바와 같은 효과를 가질 것이라는 추측과 일치한다.
대상체
전달 시, 체중이 275~300g인 관모가 있는 롱-에반스(Long-Evans hooded) 성체 수컷 랫트(Envigo, 인디애나주 인디애나폴리스 소재)를 사용하였다. 시험 중이 아닐 때에는 랫트를 온도 제어(22℃)된, 물에 자유롭게 접근할 수 있는 AAALAC 인증 시설의 표준 플라스틱 설치류 케이지에 개별적으로 수용하였다. 랫트는 훈련 개시 전 적어도 1주일 동안 자유롭게 먹이가 허용된 랫트였고, 그 후 조절된 섭식에 의해 320g로 유지시켰다. 랫트를 실험 기간 동안 12시간/12시간 역 명암 주(0600-1800 조명 꺼짐)로 유지시키고, 이 주기의 어두운 세그먼트 동안 훈련하고 시험되었다.
주입 어셈블리 시스템
카테터는 폴리우레탄 튜빙(Access Technologies, 일리노이주 스코키 소재; 0.044" O.D. X 0.025" I.D.)으로부터 구성되었다. 카테터의 근위 3.2cm를 뜨거운 참기름에 침지시킨 후 신축시켜 테이퍼링하였다. 카테터는 카테터의 근위 단부로부터 약 3cm 떨어진 곳에 고정 커프를 사용하여 제조하였다. 두 번째 고정 커프를 카테터의 근위 단부로부터 약 3.4cm 떨어진 곳에 위치시켰다. 자성 중간 견갑골 캐뉼라-커넥터(magnetic mid-scapula cannula-connector)는 Instech(Plymouth Meeting, 펜실베이니아주 소재)로부터 입수하였다. 이들 캐뉼라-커넥터는 22-게이지 스테인리스-스틸 바늘 튜브의 "L" 형상 섹션이 통과하는 포트를 함유하는 플라스틱 받침대에 내장된 자석으로 구성되었다. 받침대의 하부 표면을 폴리에스테르 수술용 펠트의 2.5cm 직경 디스크에 부착하였다. 세션 동안, 주입 캐뉼라의 노출된 자기 부분은 손상을 방지하기 위해 30cm 스테인리스-스틸 스프링 내에 둘러싸인 0.40mm i.d. 폴리프로필렌 튜브의 35cm 길이로 이루어진 자기 주입 테더에 연결되었다. 0.40 폴리프로필렌 튜브의 상부를 유체 스위블(Lomir Biomedical, Inc., 캐나다 퀘벡 소재)에 연결하였고, 이는 차례로 0.40 폴리프로필렌 튜브를 통해 주입 주사기에 부착되었다.
수술 절차
사육 시설에 적응 후, 유지 정맥 카테터를 우측 외경정맥에 이식하였다. 50mg/kg 케타민(KetaVed, Vedco, Inc., 미주리주 세인트 조세프 소재) 및 8.7mg/kg 자일라진(AnaSed, Lloyd, Inc., 아이오와주 셰난도아 소재)의 조합으로 외과적 마취를 유도하였다. 랫트에게 수술 후 3일 동안 16mg/kg의 경구 엔로플록사신(Baytril, Bio- Serv, 뉴저지주 프랜치타운 소재)을 추가로 투여하였고, 수술 전 5mg/kg의 카르프로펜 s.c.(Rimadyl, Pfizer Animal Health, 뉴욕주 뉴욕 소재) 및 수술 후 24시간차에 6mg/kg의 경구 카르프로펜(Rimadyl, Bio-Serv, 뉴저지주 프랜치타운 소재)을 추가로 투여하였다. 랫트의 복부쪽 목 부위 및 등을 면도하고 7.5% 포비돈-요오드(BETADINE® Surgical Scrub, Purdue Products L.P., 코네티컷주 소탬퍼드 소재) 및 이소프로필 알코올로 닦아냈다. 랫트를 수술대 위에 복부쪽을 아래로 하여 배치하고, 중간 견갑골을 3cm 절개하였다. 그런 다음, 랫트를 수술대 위에 등쪽 면이 아래로 가도록 배치하고, 경정맥 영역 위의 피부를 통해 길이 방향으로 2.5cm 절개하였다. 기저 근막을 끝이 무디게 박리하고, 우측 외경정맥을 단리하고 연결하였다. 홍채 또는 동맥 가위를 사용하여 정맥에 작은 절개부를 만들고, 카테터를 정맥에 도입하고, 두 번째 고정 커프의 수준까지 삽입하였다.
그런 다음, 2개의 커프 사이 카테터를 오가는 정맥을 실크 봉합사로 묶었다. 그런 다음, 두 번째 봉합사를 사용하여 카테터를 주변 근막에 고정하였다. 카테터의 원위 단부를 피하로 통과시키고 캐뉼라 커넥터에 부착한 다음, 등부분의 절개부를 통해 피하로 삽입하였다. 캐뉼라-커넥터의 상부 포스트 부분은 중간 견갑골 절개부를 통해 빠져나왔다. 그런 다음, 두 절개부에 겐타마이신 황산염/베타메타손 발레레이트 국소 항생제(Betagen, Med-Pharmex, Inc., 캘리포니아주 퍼모나 소재)를 분무하고, 절개부를 Michel 상처 클립 또는 Reflex 9 상처 클립으로 봉합하였다.
자가 투여 훈련을 시작하기 전에 적어도 5일 동안 랫트를 수술로부터 회복시켰다. 훈련 내내 주기적으로, 5mg/kg 케타민(KetaVed, Vedco, Inc., 미주리주 세인트 조세프 소재) 또는 5mg/kg 메트로헥시탈(Brevital, JHP Pharmaceuticals, 미시간주 로체스터 소재)을 카테터를 통해 주입하여 즉각적인 마취가 유도되었을 때 유추되는 개통성(patency)을 결정하였다. 세션 사이에, 카테터를 헹구고, 다음을 함유하는 0.1ml의 25% 글리세롤(Acros, 뉴저지주 소재)/75% 멸균 식염수 잠금 용액으로 충진하였다: 250 단위/ml 헤파린(Abraxis Pharmaceutical Products, 일리노이주 샴버그 소재) 및 200mg/ml 암피실린/100mg/ml 설박탐(Auromedics Pharma, LLC, 뉴저지주 데이턴 소재). 실험 동안, 카테터가 개통성이 있는 것으로 결정되면, 좌측 외경부에 카테터를 삽입하고, 랫트를 다시 시험하였다. 소화 및 복원 시험 동안, 카테터를 통한 주입은 발생하지 않았으며, 이들 카테터 유지 절차는 사용되지 않았다.
장치
신축성이 있는 2개의 레버, 5-w 하우스 라이트, 및 Sonalert® 톤 발생기(MED Associates, Inc., 버몬트주 세인트 올번스 소재)가 구비된 상업적으로 수득된 시험 챔버를 사용하였다.
백색 큐라이트가 각각의 레버 위에 위치하였다. 각 세션 동안, 스테인리스-스틸 스프링 테더에 의해 보호되는 주입 튜브는 중간 견갑골 영역에 이식된 후방 장착 받침대를 각 챔버 위에 매달린 평형 액체 스위블에 연결하였다.
이어서, 주입 튜브는 스위블의 다른 말단을 활성화되었을 때 6초, 0.07ml 주입을 전달하는 주입 펌프(모델 PHS-100; MED Associates, Inc., 버몬트주 세인트 올번스 소재)에 연결하였다. 레버 프레스의 기록 및 조명, 펌프 및 Sonalerts®의 활성화는 마이크로컴퓨터, 인터페이스 및 관련 소프트웨어(MED-PC® IV, MED Associates, Inc., 버몬트주 세인트 올번스 소재)에 의해 달성되었다.
자가 투여 및 소화 절차
옥시코돈 자가 투여 훈련 세션을 매일 3시간 동안 주 5일(월요일~금요일) 수행하였다. 우측 레버에 대한 각 반응(고정 비율 1 강화 일정, 즉 "FR1")은 0.01mg/kg의 옥시코돈 주입(0.07ml/6초)의 전달을 초래하였다. 주입 지속 기간 동안, 신호음이 울리고 양쪽 레버 위의 자극등이 3Hz로 점멸하였다.
주입 동안 활성(우측) 레버 프레스뿐만 아니라 모든 비활성(좌측) 레버 프레스가 기록되었지만, 예정된 결과는 없었다.
자가 투여 훈련은 다음 기준이 충족될 때까지 계속되었고, 그 후에 소화 훈련이 시작되었다: 1) 적어도 12회의 자가 투여 세션이 발생함; 2) 적어도 15회의 옥시코돈 주입이 마지막 4회의 세션 동안 각각 발생함; 3) 살아 있는 동안 적어도 125회의 옥시코돈 주입을 받음; 4) 자가 투여의 마지막 3일 동안 적어도 50개의 활성 레버 반응이 방출됨; 및 5) 자가 투여의 마지막 3회 세션 동안 활성 레버 반응에서 증가 또는 감소하는 경향은 없었음. 이어서, 12회의 3시간 소화 세션을 매일(월요일~일요일) 수행하였다. 소화 세션 동안, 하우스 라이트를 비추고, 레버를 연장하였지만, 주입은 투여되지 않았고, 임의의 다른 예정된 자극 변화도 발생하지 않았다(즉, Sonalert® 활성화 또는 자극 조명 발광도 발생하지 않음). 마지막 3회의 소화 세션 동안 활성 레버 프레스의 평균 수가 처음 3회의 소화 세션 동안의 활성 레버 프레스의 평균 수보다 더 적었다면, 랫트는 복원 시험에 적합한 것으로 간주되었다. 이러한 소화 기준을 충족시키지 못한 랫트는 후속 시험에서 제외되었다.
프라임-유도 복원을 예방하는 데에 있어서 테잠파넬의 효과 시험
6일의 인큐베이션 기간 동안, 랫트는 소화 훈련 후 홈 케이지에 머물게 하였다. 옥시코돈 프라임 복원 시험은 이 인큐베이션 기간 직후(즉, 12일차 소화 훈련 후 7일차)에 이어 수행되었다. 프라임 복원 시험 동안의 조건은 복원 시험 세션 30분 전에 3 또는 10mg/kg 테잠파넬 또는 그 비히클을 투여한 것을 제외하고는 소화 동안의 조건과 동일하였다. 또한, 0.1mg/kg s.c. 옥시코돈을 복원 시험 세션(즉, 옥시코돈 프라임) 10분 전에 투여하였다. 0(비히클), 3 및 10mg/kg의 테잠파넬 복강내 투여량을 12마리의 랫트로 이루어진 별도의 군을 사용하여 시험하였다. 테잠파넬로 시험을 진행하기 전에, 복원 절차의 효과를 확인하기 위해 먼저 랫트를 비히클 군에 배정하였다.
약물
옥시코돈 염산염을 상업적으로 수득하고(Mallinckrodt, 미주리주 헤이즐우드 소재) 멸균 0.9% 식염수에서 제조하였다. 옥시코돈 스톡 용액을 0.2μm 여과 디스크를 통해 여과하여 멸균하였다. 옥시코돈 주입을 6초, 0.07ml 부피로 전달하였다. 헤파린, 5 단위/ml(Abraxis Pharmaceutical Products, 일리노이주 샴버그 소재)를 옥시코돈 및 식염수 주입액에 추가로 첨가하였다. 테잠파넬을 NIDA에 의해 공급받고 멸균수 비히클에 용해시켰다. 테잠파넬을 1ml/kg 체중과 동등한 부피로 시험하기 30분 전에 복강내 투여하였다.
데이터 분석
초기에, 복원 시험 세션 동안의 활성 레버 프레스(즉, 우측 레버, 그 레버의 프레스는 이전에 옥시코돈으로 강화됨)의 수를 이상치(Extreme Studentized Deviate)에 대한 그럽스(Grubbs) 검정을 사용하여 분석하였고, p≤0.05인 경우, 모든 후속 분석 전반에 걸쳐 랫트의 데이터를 그 군에서 제외시켰다.
군이 옥시코돈을 자가 투여하고 복원 시험 전에 유사한 수준으로 반응을 소화하도록 훈련되었는지 여부를 결정하기 위해, 마지막 자가 투여 세션 및 마지막 소화 세션 동안 발생한 활성 레버 프레스를 개별 ANOVA를 사용하여 별도로 분석하였다. ANOVA에 의한 결과가 유의한 것으로 밝혀진 경우(p≤0.05), 쌍을 이루지 않는 양측 t-검정을 사용하여, 각 군 간의 비교가 각각의 테잠파넬 군에 대한 복원 시험 세션 동안의 활성 레버 프레스의 투키(Tukey) 다중 비교 검정 수를 사용하여 비히클 군의 레버 프레스와 비교되어 수행되었다. 비히클 군과 비교하여 시험 약물 군에 의한 시험일 활성 레버 프레스의 유의한 감소는 재발 수준의 감소가 발생했음을 나타낸다. 테잠파넬로 치료한 랫트의 비히클 복원 수준의 감소를 얻는 것은 일차적인 결과 척도로 간주되며, 임상적 재발을 약화시키는 능력에 대한 예측과 일치한다. 쌍을 이루는 단측 t-검정을 사용하여, 각 군에 대한 복원 시험 세션 동안의 활성 레버 프레스의 수를 마지막 소화 세션 동안 발생한 군의 레버 프레스와 추가로 비교하였다. 소화 동안 발생하는 것보다 유의미하지 않게 더 큰 시험일 활성 레버 프레스는 재발이 발생하지 않았음을 나타낸다. 회복 실패(재발)의 수득은 이차적인 결과 척도로 간주될 것이다.
군 간 시험 세션 동안 발생하는 비활성 레버 프레스(즉, 좌측 레버의 프레스)의 수를 ANOVA를 사용하여 비교하였다. ANOVA에 의한 결과가 유의한 것으로 밝혀진 경우(p≤0.05), 투키 다중 비교 검정을 사용하여 각 군 간의 비교를 수행하였다. 모든 통계 시험은 마이크로컴퓨터 소프트웨어(캘리포니아주 샌디에이고 소재 Macintosh, GraphPad Software, Inc.의 경우 Prism 9)를 사용하여 수행되었고, 모든 유형의 비교는 p≤0.05인 경우 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
도 4a는 각각의 시험 군에 대한 복원 시험 세션 동안 방출된 활성 레버 프레스의 평균 횟수를 도시한다. 비히클 시험 조건 하에서 회복된 반응의 평균(±S.E.M.) 수준은 35.42(±7.112)였다. 회복된 반응의 평균 수준은 3 및 10mg/kg 투여량 군에서 각각 15.55(±3.022) 및 13.00(±2.537)이었다. 비히클 치료군과 비교하여, 테잠파넬은 비히클 대조군 수준 미만으로 반응을 감소시켰다(3 및 10mg/kg 테잠파넬군에 대해 각각 t=2.489, df=21, p=0.0106 및 t=2.864, df=21, p=0.0046).
비히클 치료군에 의해 방출된 소화의 마지막 세션 동안의 활성 레버 프레스의 평균(±S.E.M.) 횟수는 20.67(±5.098)이었고, 복원 시험 세션 동안 35.42(±7.112)로 증가하였는데, 이는 통계적으로 유의한 증가(t=1.912, df=11, p=0.0412)였으며, 이는 사용된 조건이 효과적으로 비히클 치료군에서 복원을 초래하였음을 나타낸다. 소화 동안의 활성 레버 프레스의 수준은 테잠파넬 투여량 군에 대한 복원 시험 세션 동안 유의하게 증가하지 않았다. 개별 군 소화 평균 반응(±SEM)/복원 시험 평균 반응(±SEM)은 3mg/kg: [11.55(±2.402)/15.55(±3.022), (t=1.020, df=10, p=0.16.59)] 및 10mg/kg: [14.73(±2.416)/13.00(±2.537), (t=0.6650, df=10, p=0.2606)]이었다. 이러한 결과는 3 및 10mg/kg 테잠파넬을 사용한 치료가 옥시코돈 프라임 주입이 효과적인 복원을 유도하는 것을 방지하였음을 나타낸다.
소정의 랫트 데이터는 시험일 결과에 대한 그럽스(Grubbs) 시험 평가를 충족시키지 못하여 제외시켰다. ANOVA는 자가 투여 마지막 날 동안의 활성 레버 프레스의 수가 군들 간의 랫트들에 걸쳐 유의하게 상이함을 나타내었지만[F(2,31)=3.537; p=0.0413], 쌍별(pair-wise) 투키(Tukey) 다중 비교는 군의 쌍들 간에 유의한 차이가 없없음을 나타내며(데이터 미도시), 이는 랫트가 소화 훈련 전의 유사한 수준으로 옥시코돈을 자가 투여하도록 훈련되었음을 나타낸다. 소화 마지막 날 동안의 활성 레버 프레스의 수는 모든 군의 랫트에 걸쳐 유의하지 않게 상이하였으며[F(2,31)=1.633; p=0.2117], 이는 랫트가 복원 시험 전의 유사한 수준으로 소화되었음을 나타낸다(데이터 미도시). 비활성 레버 프레스의 평균 수(도 4b)는 일반적으로 복원 시험 동안 수가 낮았지만, ANOVA는 평균 비활성 레버 프레스가 군 간에 상당히 상이함을 나타낸다[F(2,31)=3.299; p=0.0502]. 투키 다중 비교 검정은 3mg/kg 테잠파넬 군에 의해 방출된 비활성 레버 프레스의 수가 비히클 군의 것보다 유의하게 더 낮음(P=0.0439)을 나타낸다.
이론에 구속되고자 함 없이, 비히클 및 테잠파넬 군은 유사한 수준으로 훈련되고 소화되었다. 테잠파넬 군이 아닌 비히클 군은 그들의 소화 반응이 상당히 증가하여 회복되었거나, 다시 말해, 이들 실험 조건 하에서 비히클 군만이 재발하였다. 테잠파넬은 3 및 10mg/kg 투여량 모두에서 비히클 조건 하에서 발생하는 수준 미만으로 복원 시험 수준의 반응을 감소시켰다. 전반적으로, 이들 결과는 테잠파넬이 적어도 시험된 투여량 범위 및 사용된 통계 분석에 의해 제안된 바와 같이, 옥시코돈 접촉이 줄어ŠR으로 인하여 초래된 옥시코돈 사용에 대한 재발을 둔화시키는 데에 효과를 가질 것이라는 추측과 일치한다.
등가물
본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 전술한 구현예는 본원에 기술된 본 발명을 제한하기보다는 모든 측면에서 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (18)

  1. 대상체에서 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 대상체에서 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 병태의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물.
  3. 대상체에서 아편제 금단 또는 아편제 재발과 연관된 병태의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 아편제 금단과 연관되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아편제 금단은 코데인 금단, 헤로인 금단, 하이드로코돈 금단, 하이드로모르폰 금단, 메타돈 금단, 메페리딘 금단, 모르핀 금단, 또는 옥시코돈 금단인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체의 모계 부모는 아편제 사용 또는 남용의 이력을 갖는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 자궁내에서 아편제에 노출된 적이 있는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 감소시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아편제 금단과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간은 COWS(Clinical Opiate Withdrawal Scale) 점수에 의해 측정되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 병태는 아편제 재발과 연관되는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아편제 재발은 코데인 재발, 헤로인 재발, 하이드로코돈 재발, 하이드로모르폰 재발, 메타돈 재발, 메페리딘 재발, 모르핀 재발, 또는 옥시코돈 재발인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 아편제 재발과 연관된 증상의 빈도, 중증도, 및/또는 지속기간을 감소시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 테잠파넬, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 테잠파넬과 아편제 간의 역 DDI(약물 간 상호작용)를 완화시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 벤조디아제핀은 클로라제페이트, 디아제팜, 플루라제팜, 할라제팜, 프라제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 플루니트라제팜, 니메타제팜, 니트라제팜, 아디나졸람, 알프라졸람, 에스타졸람, 트리아졸람, 클리마졸람, 로프라졸람, 또는 미다졸람인, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료적 유효량의 벤조디아제핀, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 전구약물은 벤조디아제핀의 역효과를 완화시키는, 방법, 테잠파넬 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물, 또는 용도.
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