JP2024521959A - オピエート離脱又はオピエート再発に関連する状態を治療又は予防する方法 - Google Patents

オピエート離脱又はオピエート再発に関連する状態を治療又は予防する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、対象に、治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む、対象における状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）を治療又は予防する方法に関する。一部の態様では、本開示は、対象の状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）の治療又は予防に使用するためのテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年６月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２０８，８８６号の優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
政府支援
本発明は、国立薬物乱用研究所によって授与されたＵＧ３ＤＡ０５０９２３に基づく政府支援によって行われた。政府は、本発明にある特定の権利を有する。
オピオイドは、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、及びメタドンなどの薬物である。これらの薬剤は、急性疼痛及び慢性疼痛管理の軽減に非常に効果的であるが、一週間の短期間の継続使用で身体的依存性が発症し得る。亜急性又は慢性使用の期間後のオピエート投与の突然の停止時に、確立された身体的依存性は、離脱状態をもたらし得る。オピエート離脱の症状は、２４時間以内に現れ得、自己及び健康の正常な感覚の多くの摂動を含み得、知覚される有害な生理学的変化又は感覚の群へと非常に迅速に悪化し得、例えば鼻水が出る、涙目及びあくび、不穏状態又は不安、短気又は気分障害、痛みの増加、鳥肌、冷え又は汗をかく、胃けいれん、吐き気、嘔吐又は下痢、筋肉のけいれん又は痛み、及び関節痛、振戦又は筋れん縮、頻拍、高血圧、不眠症及び自殺念慮がある。オピエート離脱症状の重症度は、軽度から中程度及び重度の範囲であり得、多くの場合、オピエートの使用及び／又は乱用の期間、並びに投与されていたオピエートに依存する。オピエート離脱は、罹患している個体にとって耐えがたいほど困難であり得るが、症状は通常、生命を脅かすほどではない。しかしながら、オピエート離脱の症状は、オピオイドに慣れてしまった個体が、オピオイドの使用及び／又は乱用の継続に推進される重症度に相当し得、悲しいことに、予想され、周知の拷問のようなオピエート離脱の身体症状に耐えることよりも、嗜癖状態に居続けることを好む。個体がオピエート離脱の状態に勇敢に立ち向かい、まじめな生活を開始しようとする場合、他の因子（不適切なソーシャルサークル）が個体をオピエートの使用／乱用に再び戻ることがよくある。
したがって、オピエートの離脱及び再発の両方の治療又は予防に対するニーズがある。
一部の態様では、本開示は、対象に、治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む、対象における状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）を治療又は予防する方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象の状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）の治療又は予防に使用するためのテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを提供する。
一部の態様では、本開示は、対象の状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）の治療又は予防のための薬の製造において、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの使用を提供する。
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、単数形はまた、文脈が別段を明確に示さない限り、複数形を含む。本明細書に記載されるものと類似又は均等な方法及び物質が、本開示の実施又は試験において使用することができるが、適当な方法及び物質が、以下に記載される。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書に引用される参考文献は、特許請求される発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。加えて、物質、方法及び例は、例示に過ぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先する。
本開示の他の特性及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
図１Ａ～１Ｄは、ラットの呼吸数、一回換気量、及び毎分換気量に対するテザンパネル及びモルヒネの効果を示す一連のグラフである。 同上。 同上。 同上。
図２Ａ～２Ｄは、ラットの呼吸数、一回換気量、及び毎分換気量に対するテザンパネル及びロラゼパムの効果を示す一連のグラフである。 同上。 同上。 同上。
図３Ａは、マウスにおけるオキシコドン離脱総徴候に対するテザンパネルの効果を示すグラフである。各バーは、群当たり８匹のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。＊＊＊＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルの群と有意に異なることを示し、＊＊＊＊＝ｐ≦０．０００１。ハッシュ徴候は、慢性的に投与されたオキシコドンｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクル：＃＃＃＃＝ｐ≦０．０００１の群と有意に異なることを示す。Ｖｅｈ＝ビヒクル。
図３Ｂは、マウスにおけるオキシコドン離脱足の振戦徴候に対するテザンパネルの効果を示すグラフである。各点は、群当たり８匹のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。＊＊＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルと有意に異なることを示し、＊＊＊＝ｐ≦０．００１であり、＊＊＊＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルと有意に異なることを示し、＊＊＊＊＝ｐ≦０．０００１である。ハッシュ徴候は、慢性的に投与されたオキシコドンｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクル：＃＃＝ｐ≦０．０１の群と有意に異なることを示す。Ｖｅｈ＝ビヒクル。
図３Ｃは、マウスにおけるオキシコドン離脱のジャンプ徴候に対するテザンパネルの効果を示すグラフである。各点は、群当たり８匹のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。＊＊＊＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルの群と有意に異なることを示し、＊＊＊＊＝ｐ≦０．０００１。ハッシュ徴候は、慢性的に投与されたオキシコドンｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクル：＃＃＝ｐ≦０．０１の群と有意に異なることを示す。Ｖｅｈ＝ビヒクル。
図３Ｄは、マウスにおけるオキシコドン離脱によって誘発された体重減少に対するテザンパネルの効果を示すグラフである。各点は、群当たり８匹のマウスの平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を表す。＊＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルと有意に異なることを示し、＊＊＝ｐ≦０．０１であり、＊慢性的に投与された生理食塩水ｂ．ｉ．ｄ．＋ビヒクルと有意に異なることを示し、＊＝ｐ≦０．０５である。Ｖｅｈ＝ビヒクル、ＢＷＴ＝体重。
図４Ａは、テザンパネル用量の関数として、オキシコドンプライム誘発性回復試験セッション中の活性レバー押圧の平均数を示すグラフである。バーを通るブラケットは、±ＳＥＭを示す。「ＶＥＨ」＝ビヒクル処置群の結果。破線の水平線は、最後の消光セッション中に生じる投与群にわたる活性レバー押圧の手段の範囲を示す。アスタリスクは、ＶＥＨと比較して＊Ｐ≦０．０５及び＊＊Ｐ≦０．０１を示す。
図４Ｂは、テザンパネル用量の関数として、オキシコドンプライム誘発性回復試験セッション中の非活性レバー押圧の平均数を示すグラフである。
オピオイドは、中枢神経系（ＣＮＳ）における活性の抑制に例外的に有効な薬物であり、亜急性又は慢性的使用からの離脱が、それらの使用の突然の停止時にＣＮＳ内で発生する再結合したリバウンド興奮性状態によって主に駆動される離脱の症状を誘発する可能性がある。グルタミン酸は、ＣＮＳにおける主要な興奮性神経伝達物質として機能するアミノ酸であり、部分的には、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及びカイニン酸受容体と呼ばれるリガンド開口型イオンチャネルである三つのタイプのイオンチャネル型グルタミン酸受容体の一つで、その効果を発揮する。
テザンパネルは、主にＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体においてグルタミン酸シグナル伝達の競合的アンタゴニストであるが、ＮＭＤＡ受容体においてもいくらかのアンタゴニスト活性を有する。主要な興奮性神経伝達物質グルタミン酸のＣＮＳ効果に拮抗することによって、テザンパネルは、オピエート離脱のグルタミン酸駆動性症状を鈍らせることができる。テザンパネルの投与は、ＣＮＳにおける明白な及び過剰なグルタミン酸シグナル伝達によって駆動される、離脱中のＣＮＳの根底にある明白な過度興奮を薬理学的に鈍らせることによって、これをユニークに達成する。
一部の態様では、本開示は、対象に、治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む、対象における状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）を治療又は予防する方法を提供する。
一部の態様では、本開示は、対象の状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）の治療又は予防に使用するためのテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを提供する。
一部の態様では、本開示は、対象の状態（例えば、オピエート離脱又はオピエート再発に関連する症状）の治療又は予防のための薬の製造において、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの使用を提供する。
治療を受ける対象及び状態
一部の実施形態では、対象は、動物である。
一部の実施形態では、対象は、ヒトである。
一部の実施形態では、対象は、成人である。
いくつかの実施形態では、対象は、１８歳～６５歳の範囲の年齢を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、オピエートの使用又は乱用歴を有する。
一部の実施形態では、対象は、子どもである。
いくつかの実施形態では、対象は、１８歳未満の年齢を有する。
一部の実施形態では、対象は、乳児である。
いくつかの実施形態では、対象は、２歳以下の年齢を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、１歳以下の年齢を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、９ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、又は１ヶ月以下の年齢を有する。
一部の実施形態では、対象の母体親（例えば、乳児）は、オピエートの使用又は乱用歴を有する。
いくつかの実施形態では、対象（例えば、乳児）は、オピエートへの子宮内曝露に供されていた。
いくつかの実施形態では、状態は、オピエート離脱と関連付けられる。
いくつかの実施形態では、状態は、オピエート離脱に関連する症状である。
いくつかの実施形態では、対象は、オピエートの使用又は乱用からの以前の回復を有する。
いくつかの実施形態では、状態は、オピエート再発と関連付けられる。
いくつかの実施形態では、状態は、オピエート再発に関連する症状である。
いくつかの実施形態では、状態は、疾患に関連する。
いくつかの実施形態では、状態は、疾患の症状である。
オピエート離脱及びオピエート再発
本明細書で使用される場合、「オピエート離脱」という用語は、オピオイド使用の突然の停止又は低減から生じる一つ以上の症状を指す。本明細書で使用される場合、「オピエート再発」という用語は、改善期間（例えば、以前にオピオイドの使用を減らした又は断った）後にオピオイドの使用の退歩から生じる一つ以上の症状を指す。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内にオピエートを摂取しない。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合に、低いオピエートの尿中濃度を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合に、実質的にオピエートがない。
一部の実施形態では、対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合に、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、又は約１０ｎｇ／ｍｌ未満のオピエートの尿中濃度を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合に、表１に記載されるカットオフレベルより低いオピエートの尿中濃度を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防中にオピエートを摂取しない。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防中にオピエートを摂取する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防中に、尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合に、オピエートの尿中濃度の増加を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防中に尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿溶解）によって測定した場合、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、又は約１０ｎｇ／ｍｌより低いオピエートの尿中濃度を有する。
いくつかの実施形態では、対象は、治療又は予防中に尿検査（例えば、ポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査）によって測定した場合、表１に記載される例の尿検査検出限界（カットオフレベル）よりも低いオピエートの尿中濃度を有する。
いくつかの実施形態では、オピエートは、コデイン、ヘロイン、ヒドロコドン（例えば、ビコジン）、ヒドロモルホン（例えば、ジラウジド）、メタドン、メペリジン（例えば、デメロール）、モルヒネ、又はオキシコドン（例えば、パーコセット又はオキシコンチン）である。
いくつかの実施形態では、オピエート離脱は、コデイン離脱、ヘロイン離脱、ヒドロコドン（例えば、ビコジン）離脱、ヒドロモルホン（例えば、ジラウジド）離脱、メタドン離脱、メペリジン（例えば、デメロール）離脱、モルヒネ離脱、又はオキシコドン（例えば、パーコセット又はオキシコンチン）離脱である。
いくつかの実施形態では、オピエート離脱は、コデイン再発、ヘロイン再発、ヒドロコドン（例えば、ビコジン）再発、ヒドロモルホン（例えば、ジラウジド）再発、メタドン再発、メペリジン（例えば、デメロール）再発、モルヒネ再発、又はオキシコドン（例えば、パーコセット又はオキシコンチン）再発である。
いくつかの実施形態では、症状は、薬物渇望、不安、吐き気、嘔吐、疼痛（例えば、筋肉痛）、下痢、汗、くしゃみ、発熱、又は心拍数の増加である。
いくつかの実施形態では、投与は、オピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間を低減する。
いくつかの実施形態では、オピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間は、臨床オピオイド離脱症状尺度（ＣＯＷＳ）によって測定される。
臨床オピオイド離脱症状尺度（ＣＯＷＳ）は、患者のオピエート離脱症状の頻度、重症度、及び／又は期間を測定するための、技術分野の当業者（例えば、登録医師）に公知の方法を指すことが理解される（Ｗｅｓｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．，＆Ｌｉｎｇ，Ｗ．（２００３）．Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｐｉａｔｅ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｓｃａｌｅ（ＣＯＷＳ）．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ Ｄｒｕｇｓ，３５（２），２５３－９．）。ＣＯＷＳは、オピエート離脱の一般的な徴候及び症状を評価するために、１１項目のスケールを使用する。完全スケールの合計スコアを使用して、離脱の重症度を評価し、オピオイドに対する身体的依存性のレベルを評価することができる。最大ＣＯＷＳスコアは４８である。
いくつかの実施形態において、ＣＯＷＳスコアは、以下の表２に記載されるように測定される。
いくつかの実施形態では、投与前、オピエート離脱に関連する症状は、約５以上、約６以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、又は約１２以上のＣＯＷＳスコアを有する。
いくつかの実施形態では、投与前、オピエート離脱に関連する症状は、約１３以上、約１４以上、約１５以上、約１６以上、約１７以上、約１８以上、約１９以上、約２０以上、約２１以上、約２２以上、約２３以上、又は約２４以上のＣＯＷＳスコアを有する。
いくつかの実施形態では、投与前、オピエート離脱に関連する症状は、約２５以上、約２６以上、約２７以上、約２８以上、約２９以上、約３０以上、約３１以上、約３２以上、約３３以上、約３４以上、又は約３５以上のＣＯＷＳスコアを有する。
一部の実施形態では、約１以上、約２以上、約３以上、約４以上、約５以上、約６以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、約１２以上、約１３以上、約１４以上、約１５以上、約１６以上、約１７以上、約１８以上、約１９以上、約２０以上、約２１以上、約２２以上、約２３以上、約２４以上、約２５以上、約２６以上、約２７以上、約２８以上、約２９以上、約３０以上、約３１以上、約３２以上、約３３以上、約３４以上、又は約３５以上のＣＯＷＳスコアが測定された場合、投与によってオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は期間が減少する。
一部の実施形態では、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、又は約３６のＣＯＷＳスコアが測定された場合、投与によってオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は期間が減少する。
いくつかの実施形態では、投与により、約３５以下、約３４以下、約３３以下、約３２以下、約３１以下、約３０以下、約２９以下、約２８以下、約２７以下、約２６以下、又は約２５以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与により、約２４以下、約２３以下、約２２以下、約２１以下、約２０以下、約１９以下、約１８以下、約１７以下、約１６以下、約１５以下、約１４以下、又は約１３以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与により、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす。
いくつかの実施形態では、投与は、オピエート再発に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間を低減する。
いくつかの実施形態では、投与は、有害スコアリングの回避又は低減をもたらす（例えば、Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＣＳ）で文書化され得る）。
いくつかの実施形態では、投与は、有害スコアリングの回避をもたらす（例えば、Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＣＳ）で文書化され得る）。
いくつかの実施形態では、投与は、有害スコアリング（例えば、Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＣＳ）に記録され得るように）を、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１低減させる。
一部の実施形態では、有害スコアリング（例えば、Ｂｒｉｅｆ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＣＳ）に記録され得るように）を約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下にする。
テザンパネルの投与
いくつかの実施形態では、治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、テザンパネルとオピエートとの間の有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）を軽減する。
いくつかの実施形態では、有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）の抑制である。
いくつかの実施形態では、有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は、呼吸の抑制である。
いくつかの実施形態では、有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は、筋力低下、嗜眠、めまい、見当識障害、発話の曖昧さ又は失調、呼吸数の減少、心拍数の減少、便秘、口渇、落ち着かない、興奮、多幸感、視覚のぼやけ、視覚の変化、複視、記憶喪失、吐き気、嘔吐、又はそれらの任意の組み合わせである。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、経口投薬形態（例えば、錠剤）で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネルのプロドラッグは、ダソラムペネル又はその薬学的に許容可能な塩である。
一部の実施形態では、治療有効量のダソラムパネル、又はその薬学的に許容可能な塩は、経口投薬形態（例えば、錠剤）で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、非経口投薬形態で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、静脈内（ＩＶ）投薬形態、筋肉内（ＩＭ）投薬形態、皮下（ＳＣ）投薬形態、又は皮内（ＩＤ）投薬形態）で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの投与は、治療又は予防中、一回投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの投与は、治療又は予防中、二回以上投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの投与は、一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、五時間毎、六時間毎、七時間毎、八時間毎、九時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎、１５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、又は２４時間毎に投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ～約１．７０ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ～約１．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約１．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約１．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．７０ｍｇ／ｋｇ～約１．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．８０ｍｇ／ｋｇ～約１．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約１．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．９０ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ～約１．２０ｍｇ／ｋｇ、約１．００ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０５ｍｇ／ｋｇ～約１．１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．５０ｍｇ／ｋｇ～約２．００ｍｇ／ｋｇ、約１．６０～約１．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．７０ｍｇ／ｋｇ～約１．９０ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８０ｍｇ／ｋｇ～約１．８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．００ｍｇ／ｋｇ～約２．００ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．９０ｍｇ／ｋｇ、約１．５０ｍｇ／ｋｇ～約１．８０ｍｇ／ｋｇ、約１．６０ｍｇ／ｋｇ～約１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６５ｍｇ／ｋｇ～約１．７０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．３０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１０．０ｍｇ／ｋｇ以下、約７．５ｍｇ／ｋｇ以下、約５．０ｍｇ／ｋｇ以下、約２．５ｍｇ／ｋｇ以下、２．００ｍｇ／ｋｇ以下、約１．９５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．９０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．８５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．８０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．６５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．６０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．４５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．４０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．３５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．３０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．１０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．００ｍｇ／ｋｇ以下、約０．９５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．９０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．８５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．８０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．６５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．６０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．４５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．４０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．３５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．３０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、又は約０．１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約１０．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１０．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０．０ｍｇ／ｋｇ）；
約７．５±１．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約７．５±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約７．５ｍｇ／ｋｇ）；
約５．０±２．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０±１．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約５．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５．０ｍｇ／ｋｇ）；
約２．５±１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２．５ｍｇ／ｋｇ）；
約１．８３±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８３±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．８３ｍｇ／ｋｇ）；
約１．６７±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６７±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．６７ｍｇ／ｋｇ）；又は
約１．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．０ｍｇ／ｋｇ）で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約０．８±０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．８±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．８ｍｇ／ｋｇ）；
約０．４±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．４ｍｇ／ｋｇ）；又は
約０．１７±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１７±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１７ｍｇ／ｋｇ）で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１０．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１０．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０．０ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．８３±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８３±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．８３ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．６７±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６７±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．６７ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
いくつかの実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．１７±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１７±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１７ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。
ベンゾジアゼピンのさらなる投与
いくつかの実施形態では、治療又は予防は、治療有効量のベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを対象に投与することをさらに含む。
本明細書で使用される場合、「ベンゾジアゼピン」という用語は、ベンゼン環とジアゼピン環の融合物であるコア化学構造を有する化合物を指す。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム、又はミダゾラムである。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、又はプラゼパムである。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、又はテマゼパムである。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、又はニトラゼパムである。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、又はトリアゾラムである。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピンは、クリマゾラム、ロプラゾラム、又はミダゾラムである。
一部の実施形態では、治療有効量のベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、ベンゾジアゼピンの副作用を緩和する。
一部の実施形態では、副作用は、鎮静作用である。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、経口投薬形態（例えば、錠剤）で投与される。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、非経口投薬形態（例えば、静脈内投薬形態、筋肉内投薬形態、皮下投薬形態、又は皮内投薬形態）で投与される。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約１．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０±０．１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１．０ｍｇ／ｋｇ）；又は
約０．１±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ）で投与される。
一部の実施形態では、ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約０．１６±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１６±０．０１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．１６ｍｇ／ｋｇ）；又は
約０．０１６±０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１６±０．００１ｍｇ／ｋｇ（例えば、約０．０１６ｍｇ／ｋｇ）で投与される。
例示的実施形態
例示的実施形態番号１．
対象に、治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む、対象状態を治療又は予防する方法。
例示的実施形態番号２．
対象における状態の治療又は予防に使用するための、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ。
例示的実施形態番号３．
対象における状態の治療又は予防のための医薬の製造における、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの使用。
例示的実施形態番号４．
対象が動物である、例示的実施形態番号１～３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５．
対象がヒトである、例示的実施形態番号１～４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６．
対象が成人である、例示的実施形態番号１～５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７．
対象が１８歳～６５歳の範囲の年齢である、例示的実施形態番号１～６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８．
対象がオピエート使用又は乱用歴を有する、例示的実施形態番号１～７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号９．
対象が子どもである、例示的実施形態番号１～８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１０．
対象が１８歳未満である、例示的実施形態番号１～９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１１．
対象が乳児である、例示的実施形態番号１～１０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１２．
対象が２歳以下の年齢である、例示的実施形態番号１～１１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１３．
対象が１歳以下の年齢である、例示的実施形態番号１～１２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１４．
対象が、９ヶ月以下、６ヶ月以下、５ヶ月以下、４ヶ月以下、３ヶ月以下、２ヶ月以下、又は１ヶ月以下である、例示的実施形態番号１～１３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１５．
対象の母体親がオピエート使用又は乱用歴を有する、例示的実施形態番号１～１４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１６．
対象がオピエートへの子宮内曝露に供されていた、例示的実施形態番号１～１５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１７．
状態がオピエート離脱に関連する、例示的実施形態番号１～１６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１８．
状態がオピエート離脱に関連する症状である、例示的実施形態番号１～１７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号１９．
状態が疾患に関連する、例示的実施形態番号１～１８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２０．
状態が疾患の症状に関連する、例示的実施形態番号１～１９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２１．
対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内にオピエートを摂取しない、例示的実施形態番号１～２０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２２．
対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査によって測定された場合、減少したオピエートの尿中濃度を有する、例示的実施形態番号１～２１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２３．
対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査によって測定された場合、実質的にオピエートがない、例示的実施形態番号１～２２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２４．
対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査によって測定した場合に、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、又は約１０ｎｇ／ｍｌ未満のオピエートの尿中濃度を有する、例示的実施形態番号１～２３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２５．
対象は、治療又は予防の前に、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、又は約３週間以内に、尿検査によって測定された場合、オピエートの尿中濃度が表１に記載されるカットオフレベルより低い、例示的実施形態番号１～２４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２６．
対象が、治療又は予防中にオピエートを摂取しない、例示的実施形態番号１～２５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２７．
対象が、治療又は予防中にオピエートを摂取する、例示的実施形態番号１～２６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２８．
対象が、治療又は予防中に、尿検査によって測定された場合、増加したオピエートの尿中濃度を有する、例示的実施形態番号１～２７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号２９．
対象が、治療又は予防中に尿検査によって測定された場合、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ、約５０ｎｇ／ｍｌ、約２５ｎｇ／ｍｌ、又は約１０ｎｇ／ｍｌよりも低いオピエートの尿中濃度を有する例示的実施形態番号１～２８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３０．
対象が、治療又は予防中に、尿検査によって測定された場合、オピエートの尿中濃度が表１に記載されるカットオフレベルより低い、例示的実施形態番号１～２９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３１．
尿検査はポイントオブケア（ＰＯＣ）尿検査である、例示的実施形態番号１～３０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３２．
オピエートが、コデイン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、メタドン、メペリジン、モルヒネ、又はオキシコドンである、例示的実施形態番号１～３１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３３．
オピエート離脱が、コデイン離脱、ヘロイン離脱、ヒドロコドン離脱、ヒドロモルホン離脱、メタドン離脱、メペリジン離脱、モルヒネ離脱、又はオキシコドン離脱である、例示的実施形態番号１～３２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３４．
ヒドロコドン離脱がビコジン離脱である、例示的実施形態番号１～３３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３５．
ヒドロモルホン離脱がジラウジド離脱である、例示的実施形態番号１～３４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３６．
メペリジン離脱がデメロール離脱である、例示的実施形態番号１～３５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３７．
オキシコドン離脱がパーコセット離脱である、例示的実施形態番号１～３６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３８．
オキシコドン離脱がオキシコンチン離脱である、例示的実施形態番号１～３７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号３９．
症状が、薬物渇望、不安、吐き気、嘔吐、疼痛（例えば、筋肉痛）、下痢、汗、くしゃみ、発熱、又は心拍数の増加である、例示的実施形態番号１～３８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４０．
疼痛が筋肉痛である、例示的実施形態番号１～３９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４１．
投与によりオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間が減少する、例示的実施形態番号１～４０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４２．
オピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間は、臨床オピオイド離脱症状尺度（ＣＯＷＳ）スコアにより測定される、例示的実施形態番号１～４１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４３．
ＣＯＷＳスコアは表２に記載されるように測定される、例示的実施形態番号１～４２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４４．
投与前、オピエート離脱に関連する症状は、約５以上、約６以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、又は約１２以上のＣＯＷＳスコアを有する、例示的実施形態番号１～４３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４５．
投与前、オピエート離脱に関連する症状は、約１３以上、約１４以上、約１５以上、約１６以上、約１７以上、約１８以上、約１９以上、約２０以上、約２１以上、約２２以上、約２３以上、又は約２４以上のＣＯＷＳスコアを有する、例示的実施形態番号１～４４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４６．
投与前、オピエート離脱に関連する症状は、２５以上、約２６以上、約２７以上、約２８以上、約２９以上、約３０以上、約３１以上、約３２以上、約３３以上、約３４以上、又は約３５以上のＣＯＷＳスコアを有する、例示的実施形態番号１～４５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４７．
約１以上、約２以上、約３以上、約４以上、約５以上、約６以上、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、約１２以上、約１３以上、約１４以上、約１５以上、約１６以上、約１７以上、約１８以上、約１９以上、約２０以上、約２１以上、約２２以上、約２３以上、約２４以上、約２５以上、約２６以上、約２７以上、約２８以上、約２９以上、約３０以上、約３１以上、約３２以上、約３３以上、約３４以上、又は約３５以上のＣＯＷＳスコアが測定された場合、投与によってオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は期間が減少する、例示的実施形態番号１～４６の例示的実施形態のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４８．
約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、又は約３６のＣＯＷＳスコアが測定された場合、投与によってオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は期間が減少する、例示的実施形態番号１～４７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号４９．
投与により、約３５以下、約３４以下、約３３以下、約３２以下、約３１以下、約３０以下、約２９以下、約２８以下、約２７以下、約２６以下、又は約２５以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす、例示的実施形態番号１～４８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５０．
投与により、約２４以下、約２３以下、約２２以下、約２１以下、約２０以下、約１９以下、約１８以下、約１７以下、約１６以下、約１５以下、約１４以下、又は約１３以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす、例示的実施形態番号１～４９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５１．
投与により、約１２以下、約１１以下、約１０以下、約９以下、約８以下、約７以下、約６以下、約５以下、約４以下、約３以下、約２以下、又は約１以下のＣＯＷＳスコアを有する、オピエート離脱に関連する症状の減少をもたらす、例示的実施形態番号１～５０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５２．
治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、テザンパネルとオピエートとの有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）を緩和する、例示的実施形態１～５１のいずれか一つ一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５３．
有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は中枢神経系（ＣＮＳ）の抑制である、例示的実施形態番号１～５２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５４．
有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は呼吸の抑制である、例示的実施形態番号１～５３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５５．
有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）は、筋力低下、嗜眠、めまい、見当識障害、発話の曖昧さ又は失調、呼吸数の減少、心拍数の減少、便秘、口渇、落ち着かない、興奮、多幸感、視覚のぼやけ、視覚の変化、複視、記憶喪失、吐き気、嘔吐、又はそれらの任意の組み合わせである、例示的実施形態番号１～５４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５６．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、経口投薬形態で投与される、例示的実施形態１～５５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５７．
テザンパネルのプロドラッグがダソラムパネル又はその薬学的に許容可能な塩である、例示的実施形態１～５６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５８．
治療有効量のダソラムパネル又はその薬学的に許容可能な塩が、経口投薬形態で投与される、例示的実施形態１～５７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号５９．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、非経口投薬形態で投与される、例示的実施形態１～５８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６０．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、静脈内（ＩＶ）投薬形態、筋肉内（ＩＭ）投薬形態、皮下（ＳＣ）投薬形態、又は皮内（ＩＤ）投薬形態）で投与される、例示的実施形態１～５９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６１．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、治療又は予防中に一回投与される、例示的実施形態１～６０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６２．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、オピエート離脱の治療中、又は再発予防のために二回以上投与される、例示的実施形態１～６１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６３．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、一時間毎、二時間毎、三時間毎、四時間毎、五時間毎、六時間毎、七時間毎、八時間毎、九時間毎、１０時間毎、１１時間毎、１２時間毎、１３時間毎、１４時間毎、１５時間毎、１６時間毎、１７時間毎、１８時間毎、１９時間毎、２０時間毎、２１時間毎、２２時間毎、２３時間毎、又は２４時間毎に投与される、例示的実施形態１～６２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６４．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約１０．０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．２０ｍｇ／ｋｇ～約５．０ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．３０ｍｇ／ｋｇ～約２．０ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約１．８５ｍｇ／ｋｇ、約０．４０ｍｇ／ｋｇ～約１．７０ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ～約１．６５ｍｇ／ｋｇ、約０．５０ｍｇ／ｋｇ～約１．６０ｍｇ／ｋｇ、約０．５５ｍｇ／ｋｇ～約１．５５ｍｇ／ｋｇ、約０．６５ｍｇ／ｋｇ～約１．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．７０ｍｇ／ｋｇ～約１．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．７５ｍｇ／ｋｇ～約１．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．８０ｍｇ／ｋｇ～約１．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．８５ｍｇ／ｋｇ～約１．３０ｍｇ／ｋｇ、約０．９０ｍｇ／ｋｇ～約１．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．９５ｍｇ／ｋｇ～約１．２０ｍｇ／ｋｇ、約１．００ｍｇ／ｋｇ～約１．１５ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０５ｍｇ／ｋｇ～約１．１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～６３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６５．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．５０ｍｇ／ｋｇ～約２．００ｍｇ／ｋｇ、約１．６０～約１．９５ｍｇ／ｋｇ、約１．７０ｍｇ／ｋｇ～約１．９０ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８０ｍｇ／ｋｇ～約１．８０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～６４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６６．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１．００ｍｇ／ｋｇ～約２．００ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ～約１．９０ｍｇ／ｋｇ、約１．５０ｍｇ／ｋｇ～約１．８０ｍｇ／ｋｇ、約１．６０ｍｇ／ｋｇ～約１．７５ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６５ｍｇ／ｋｇ～約１．７０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～６５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６７．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１０ｍｇ／ｋｇ～約０．４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．３０ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．２０ｍｇ／ｋｇ．の用量で投与される、例示的実施形態１～６６のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６８．
一部の実施形態では、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約１０．０ｍｇ／ｋｇ以下、約７．５ｍｇ／ｋｇ以下、約５．０ｍｇ／ｋｇ以下、約２．５ｍｇ／ｋｇ以下、２．００ｍｇ／ｋｇ以下、約１．９５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．９０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．８５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．８０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．７０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．６５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．６０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．５０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．４５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．４０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．３５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．３０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．２０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．１５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．１０ｍｇ／ｋｇ以下、約１．０５ｍｇ／ｋｇ以下、約１．００ｍｇ／ｋｇ以下、約０．９５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．９０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．８５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．８０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．７０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．６５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．６０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．５０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．４５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．４０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．３５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．３０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２５ｍｇ／ｋｇ以下、約０．２０ｍｇ／ｋｇ以下、約０．１５ｍｇ／ｋｇ以下、又は約０．１０ｍｇ／ｋｇ以下の用量で投与される、例示的実施形態１～６７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号６９．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、以下の用量：
約１０．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１０．０±０．１ｍｇ／ｋｇ；
約７．５±１．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約７．５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約７．５±０．１ｍｇ／ｋｇ；
約５．０±２．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０±１．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約５．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約５．０±０．１ｍｇ／ｋｇ；
約２．５±１．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．９ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．８ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．７ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．６ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．５ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．４ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．３ｍｇ／ｋｇ、約２．５±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約２．５±０．１ｍｇ／ｋｇ；
約１．８３±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８３±０．１ｍｇ／ｋｇ；
約１．６７±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６７±０．１ｍｇ／ｋｇ、又は
約１．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０±０．１ｍｇ／ｋｇで投与される例示的実施形態１～６８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７０．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、以下の用量：
約０．８±０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．８±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．８±０．０１ｍｇ／ｋｇ；
約０．４±０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．４±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．４±０．０１ｍｇ／ｋｇ；又は
約０．１７±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１７±０．０１ｍｇ／ｋｇで投与される、例示的実施形態１～６９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７１．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、約１０．０±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１０．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１０．０±０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～７０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７２．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、約１．８３±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．８３±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．８３±０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～７１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７３．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、約１．６７±１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．９ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．８ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．７ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．６ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．６７±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．６７±０．１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～７２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７４．
テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、約０．１７±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１７±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１７±０．０１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、例示的実施形態１～７３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７５．
治療又は予防は、対象に治療有効量のベンゾジアゼピンその薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することをさらに含む、例示的実施形態１～７４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７６．
ベンゾジアゼピンが、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム、又はミダゾラムである、例示的実施形態１～７５のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７７．
ベンゾジアゼピンは、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、又はプラゼパムである、例示的実施形態番号１～７６の例示的実施形態のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７８．
ベンゾジアゼピンは、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、又はテマゼパムである、例示的実施形態番号１～７７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号７９．
ベンゾジアゼピンは、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、又はニトラゼパムである、例示的実施形態番号１～７８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８０．
ベンゾジアゼピンは、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、又はトリアゾラムである、例示的実施形態番号１～７９のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８１．
ベンゾジアゼピンは、クリマゾラム、ロプラゾラム、又はミダゾラムである、例示的実施形態番号１～８０のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８２．
治療有効量のベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、ベンゾジアゼピンの副作用を緩和する、例示的実施形態番号１～８１のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８３．
副作用は、鎮静作用である、例示的実施形態番号１～８２のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８４．
ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、経口投薬形態で投与される、例示的実施形態１～８３のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８５．
経口投薬形態が固形常在又は液体エリキシル剤である、例示的実施形態番号１～８４のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８６．
ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグが、非経口投薬形態で投与される、例示的実施形態１～８５のいずれか一つの方法、テザンパネル若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８７．
非経口投薬形態は、静脈内投薬形態、筋肉内投薬形態、皮下投薬形態、又は皮内投薬形態である、例示的実施形態１～８６のいずれか一つの方法、テザンパネル若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８８．
ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約１．０±０．５ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．４ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０±０．２ｍｇ／ｋｇ、又は約１．０±０．１ｍｇ／ｋｇ、又は
約０．１±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１±０．０１ｍｇ／ｋｇで投与される、例示的実施形態１～８７のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
例示的実施形態番号８９．
ベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグは、以下の用量：
約０．１６±０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０４ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０３ｍｇ／ｋｇ、約０．１６±０．０２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１６±０．０１ｍｇ／ｋｇ；又は
約０．０１６±０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００４ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００３ｍｇ／ｋｇ、約０．０１６±０．００２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．０１６±０．００１ｍｇ／ｋｇで投与される、例示的実施形態１～８８のいずれか一つに記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
定義
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、概して、記載される値の±１０％を意味する。一部の実施形態では、「約」又は「およそ」は、概して、記載された値の±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、又は±１％を意味する。
本明細書で使用される場合、「オピエート」又は「オピオイド」という用語は、オピオイド受容体に到達したときに、モルヒネと同様の効果を有する物質を指す。オピエートは、天然植物物質から抽出又は精製された物質であってもよく、又は合成されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、オピエートはモルヒネである。いくつかの実施形態では、オピエートはオキシコドンである。
本明細書で使用される場合、「薬物間相互作用」又は「ＤＤＩ」という用語は、別の薬物との同時投与によって引き起こされる薬物の作用又は副作用の変化を指す。薬物間相互作用は、別の薬物の薬物動態を変化させる一つの薬物を含むか、又は単一の受容体経路若しくはシグナル伝達経路に対する二つの薬物間の競合から生じうる。
テザンパネルは、（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＲ）－６－［２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル〕デカヒドロイソキノリン－３－カルボン酸のＩＵＰＡＣ名、ＣＡＳ番号１５０１３１－７８－５、ＣＡＳ番号１５４６５２－８３－２、コード名ＬＹ－２９３，５５８、コード名ＮＧＸ－４２４及び／又は以下の化学構造を用いて同定され得ると考えられる。
一部の実施形態では、テザンパネルのプロドラッグが、投与されてもよい。一部の実施形態では、テザンパネルのプロドラッグは、ダソラムパネルである。ダソラムパネルは、（３Ｓ，４ａＳ，６Ｓ，８ａＲ）－６－（３－クロロ－２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェノキシ）デカヒドロイソキノリン－３－カルボン酸のＩＵＰＡＣ名、ＣＡＳ番号５０３２９４－１３－１、及び／又は以下の化学構造を用いて同定され得ると考えられる。
モルヒネは、（４Ｒ，４ａＲ，７Ｓ，７ａＲ，１２ｂＳ）－３－メチル－２，３，４，４ａ，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，１２－メタノベンゾフロ［３，２－ｅ］イソキノリン－７，９－ジオールというＩＵＰＡＣ名、ＣＡＳ番号５２－２７－２、及び／又は以下の化学構造を用いて同定され得ることが理解される。
ロラゼパムは、７－クロロ－５－（２－クロロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンというＩＵＰＡＣ名、ＣＡＳ番号８４６－４９－１、及び／又は以下の化学構造を用いて同定され得ることが理解される。
窒素を含有する本開示の化合物を、酸化剤（例えば、３－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び／又は過酸化水素）を用いた処理によってＮ－オキシドに変換して、本開示の他の化合物を得ることができる。したがって、示され、特許請求されるすべての窒素含有化合物は、原子価及び構造によって許容されるとき、示される化合物とそのＮ－オキシド誘導体（Ｎ→Ｏ又はＮ＋－Ｏ－と指定され得る）の両方を含むとみなされる。さらに、他の例では、本開示の化合物中の窒素は、Ｎ－ヒドロキシ又はＮ－アルコキシ化合物に変換され得る。例えば、Ｎ－ヒドロキシ化合物は、ｍ－ＣＰＢＡなどの酸化剤による親アミンの酸化によって調製することができる。示され、特許請求されるすべての窒素含有化合物はまた、原子価及び構造によって許容されるとき、示される化合物とそのＮ－ヒドロキシ（すなわち、Ｎ－ＯＨ）及びＮ－アルコキシ（すなわち、Ｎ－ＯＲ（式中、Ｒは、置換若しくは非置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルケニル、Ｃ１－Ｃ６アルキニル、３～１４員の炭素環又は３～１４員の複素環）誘導体の両方をカバーするとみなされる。
本明細書において、化合物の構造式は、ある場合では便宜上、特定の異性体を表すが、本開示は、非対称炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。加えて、結晶多型が、式によって表される化合物について存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態の混合物、又はその無水物若しくは水和物は、本開示の範囲に含まれることに留意されたい。
本開示の化合物は、異なる互変異性体として示され得ることは、理解されるべきである。化合物が互変異性型を有する時、全ての互変異性型は、本開示の範囲に含まれることが意図され、化合物の命名は、いかなる互変異性体形態も除外しないことも理解されるべきである。特定の互変異性体は、他のものよりも高いレベルの活性を有し得ることが理解される。
本明細書に記載される任意の式の化合物は、適用可能な場合、化合物自体、並びにそれらの塩、及びそれらの溶媒和物を含むことは、理解されるべきである。塩は、例えば、陰イオンと置換ベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間に形成され得る。適当な陰イオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、サリチル酸塩、乳酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、及び酢酸塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な陰イオン」という用語は、薬学的に許容可能な塩を形成するのに適当な陰イオンを指す。同様に、塩はまた、置換されたベンゼン化合物上のカチオンと負に荷電した基（例えば、カルボン酸塩）との間に形成され得る。適当なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。置換されたベンゼン化合物はまた、四級窒素原子を含有するそれらの塩を含む。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、組成がわずかに異なる化合物を指す（異なる元素若しくは特定の官能基の存在下でのある原子の原子による置換、又はある官能基の別の官能基による置換におけるように）。したがって、類似体は、機能及び外観が類似又は同等であるが、参考化合物の構造又は起源と類似又は同等ではない化合物である。
本明細書で使用される場合、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載される様々な基で置換されている化合物を指す。
本明細書で使用される場合、別段示されない限り、「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの一つ以上」、「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの一つ以上」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの一つ以上」、「一つ以上のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」などの表現は、互換的に使用され、全てが、Ａ、Ｂ、及び／又はＣ、すなわち、一つ以上のＡ、一つ以上のＢ、一つ以上のＣ、又はその任意の組み合わせからなる群からの選択を指す。
組成物が、特定の成分を有する、含む、又は含むと記載される、説明全体を通して、組成物がまた、列挙される成分から本質的になる、又はからなることが企図されることは、理解されるべきである。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む、又は含むものとして記載される場合、プロセスはまた、列挙される処理工程から本質的になる、又はからなる。さらに、本発明が、作動可能なままである限り、特定の行為を実施するための工程の順序又は順序は重要ではないことは、理解されるべきである。さらに、二つ以上の工程又は行為を同時に行うことができる。
本開示の化合物は、当業者に公知であるか、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかであろう標準的な合成方法及び手法を利用することによって、市販の出発材料、文献において公知の化合物、又は容易に調製される中間体を使用して、様々な方法で調製することができることは、理解されるべきである。有機分子の調製並びに官能基の形質転換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献又は当該分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の一つ又はいくつかのソースに限定されないが、参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの古典的な教科書が有用であり、当業者に公知の有機合成の参考教科書と認められる。
当業者は、本明細書に記載される反応順序及び合成スキームの間、保護基の導入及び除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、特定の基が、保護基の使用を介して反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基をまた使用して、分子中の類似の官能基を区別し得る。保護基のリスト、並びにこれらの基の導入及び除去方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。
別段記載されない限り、治療方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療又は予防を提供するための化合物の使用、並びにかかる状態を治療又は予防するための医薬を調製するための化合物の使用を含むことは、理解されるべきである。治療は、齧歯類及び他の疾患モデルを含むヒト又は非ヒト動物の治療を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、「それを必要とする対象」という用語と互換性があり、その両方が、状態を有するか、又は状態を発症するリスクの高い対象を指す。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ又はブタなどのヒト又は適切な非ヒト哺乳動物であり得る。対象はまた、鳥又は家禽であってもよい。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。
本明細書で使用される場合、「治療する」又は「治療」という用語は、疾患、状態、若しくは障害と闘う目的のため患者の管理及びケアを記載し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和するために、又は疾患、状態若しくは障害を排除するための本開示の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、多形体若しくは溶媒和物の投与を含む。「治療する」という用語はまた、インビトロ又は動物モデルでの細胞の治療を含み得る。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、哺乳動物に投与されたとき、標的化合物に全体的又は部分的に変換される任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、化合物のプロドラッグはまた、化合物の薬学的に許容可能な塩である。
本開示の化合物、又は薬学的に許容可能な塩を使用して、関連する疾患、状態若しくは障害を予防するか、又は使用して、このような目的のための適当な候補を特定することができるか、又は特定し得ることは、理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「予防すること」、「予防する」又は「保護する」という用語は、かかる疾患、状態又は障害の症状又は合併症の発症を低減又は排除することを記載する。
当業者は、本明細書で考察される公知の技術又は同等の技術の詳細な説明のための一般的な参照テキストに言及し得ることは、理解されるべきである。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０），Ｍａｎｄｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１４）が含まれる。これらのテキストは、当然ながら、本開示の態様の製造又は使用においても言及され得る。
本開示はまた、本明細書に記載される任意の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供することは、理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に適した形態の本開示の化合物を含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位投薬形態である。単位投薬形態は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ又はバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の有効成分（例えば、開示される化合物若しくは塩、その水和物、溶媒和物又は異性体の製剤）の量は、有効量であり、含まれる特定の治療に従って変動する。当業者は、患者の年齢及び状態に応じて、投薬量に日常的な変動を行うことが必要である場合があることを理解するであろう。投薬量はまた、投与経路に依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸膜内、くも膜下腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所投与又は経皮投与のための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入薬が含まれる。一実施形態では、活性な化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容可能な担体、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に相応する、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適当な化合物、アニオン、カチオン、物質、組成物、担体、及び／又は投薬形態を指す。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、概して安全であり、非毒性であり、生物学的にも望ましくないものでもなく、獣医学的使用並びにヒト医薬使用に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味する。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容可能な賦形剤」は、一つこのような賦形剤と一つより多くのこのような賦形剤の両方を含む。
本開示の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤されることは、理解されるべきである。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口、吸入、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコール又はメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸又は亜硫酸ナトリウムなどの酸化防止剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロースなどの浸透圧調整剤を含み得る。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口調製物は、アンプル剤、使い捨てシリンジ又はガラス若しくはプラスチック製の複数回投与バイアルに封入され得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定された疾患若しくは状態を治療、改善、若しくは予防するため、又は検出可能な治療若しくは阻害効果を示すための医薬製剤の量を指す。効果は、当該技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択される治療剤又は治療剤の組み合わせに依存する。所与の状況のための治療有効量は、臨床医のスキル及び判断内にある日常的な実験によって決定することができる。
投薬量及び投与は、十分なレベルの活性な剤（複数可）をもたらすように、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る要因としては、疾患状態の重症度、対象の全般的な健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ（複数可）、反応感受性、並びに療法に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型医薬組成物は、特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて、３～４日毎、毎週、又は二週間に一回投与され得る。
本開示の活性な化合物を含有する医薬組成物は、一般的に知られている方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、隆起、乳化、封入、補足、又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、活性な化合物の薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤及び／又は補助剤を含む一つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射可能な使用に適した医薬組成物には、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌の注射可能な溶液又は分散液の即時調製のための滅菌の粉末が含まれる。静脈内投与のため、適当な担体には、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、パーシッパニー、ニュージャージー州）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。いずれの場合も、組成物は、滅菌されなければならず、容易なシリンジ化性が存在する限り、流動的であるべきである。これは、製造及び保管の条件下で安定しなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、並びにその適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどの多価アルコール、並びに塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を組成物中に含めることによってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上記に列挙された成分の一つ又は組み合わせを有する適切な溶媒中に活性な化合物を必要量で組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。一般的に、分散液は、活性な化合物を、塩基性分散媒体及び上で列挙されたものから必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、従前に滅菌濾過されたその溶液から有効成分の粉末及び任意の追加の所望の成分をもたらす、真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は、一般的に、不活性な希釈剤又は食用の薬学的に許容可能な担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、活性な化合物は、賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、口腔洗浄として使用するための流体担体を使用して調製することができ、ここで、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、旋回され、吐き出されるか、又は嚥下される。医薬的に適合可能な結合剤、及び／又はアジュバント物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、ピル、カプセル剤、トローチなどは、以下の成分：微結晶セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチンなどの結合剤；デンプン若しくはラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、若しくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム若しくはＳｔｅｒｏｔｅなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバーなどの香味剤、あるいは類似の性質の化合物のいずれかを含有することができる。
活性な化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む、制御放出製剤などの身体からの急速な排出から化合物を保護する薬学的に許容可能な担体を用いて調製することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性生体適合性ポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。材料は、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販され得る。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的とするリポソームを含む）も、薬学的に許容可能な担体として使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載される通り、当業者に公知の方法に従い調製することができる。
投与の容易さ及び用量の均一性のため、経口組成物又は非経口組成物を投薬単位で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投薬単位形態は、治療されるべき対象についての単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定の量の活性な化合物を含有する。本開示の投薬単位形態の仕様は、活性な化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され、かつそれらに直接依存する。
治療用途では、本開示に従って使用される医薬組成物の投薬量は、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに選択される投薬量に影響を与える他の要因の中でも特に、療法を施す臨床医又は医師の経験及び判断に応じて変動する。概して、用量は、疾患の症状を遅らせる、好ましくは退縮させるのに十分であり、また好ましくは疾患の完全な退縮を引き起こすべきである。投薬量は、一日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～一日当たり約５０００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。医薬製剤の有効量は、臨床医又は他の適格な観察者によって記述されるように、客観的に識別可能な改善をもたらすものである。生存及び成長の改善は、退縮を示す。本明細書で使用される場合、「投薬に有効な様式」という用語は、対象又は細胞において所望の生物学的効果を生じさせるための活性な化合物の量を指す。
医薬組成物は、投与のための説明書と共に容器、パック、又はディスペンサーに含まれ得ることは、理解されるべきである。
塩をさらに形成する能力がある本開示の化合物については、これらの形態の全ても、特許請求される本開示の範囲内で企図されることは、理解されるべきである。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、親化合物が、酸又はその塩基塩を作製することによって修飾される、本開示の化合物の誘導体を指す。一部の実施形態では、化合物の薬学的に許容可能な塩はまた、化合物のプロドラッグである。薬学的に許容可能な塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の岩塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成された親化合物の従来の無毒性塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような従来の無毒性塩は、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバム酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン性、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、亜酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般的に生じるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容可能な塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが挙げられる。本開示はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位されるとき、形成される塩を包含する。塩形態では、塩のカチオン又はアニオンに対する化合物の比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、若しくは１：３とすることができることは、理解される。
本開示の化合物はまた、エステル、例えば、薬学的に許容可能なエステルとして調製され得ることは、理解されるべきである。例えば、化合物中のカルボン酸官能基は、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル又は他のエステルに変換され得る。また、化合物中のアルコール基は、その対応するエステル、例えば、酢酸塩、プロピオン酸又は他のエステルに変換され得る。
化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口、経鼻、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜内、髄腔内、くも膜下腔内及び非経口投与される。一部の実施形態では、化合物は、経口投与される。当業者であれば、特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投薬レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療されるべき状態の重症度、投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに用いられる特定の化合物又はその塩を含む、様々な因子に従って選択される。通常の技能を有する医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗、又は抑止するために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。
本開示の開示される化合物の製剤及び投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見ることができる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と組み合わせて医薬調製物で使用される。適当な薬学的に許容可能な担体には、不活性な固体充填剤又は希釈剤及び無菌の水溶液又は有機溶液が含まれる。化合物は、本明細書に記載される範囲内の所望の投薬量をもたらすのに十分な量でこのような医薬組成物に存在する。
本明細書で使用されるすべての割合及び比は、別段示されない限り、重量基準である。本開示の他の特徴及び利点は、異なる実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示の実施に有用な異なる成分及び方法論を示す。実施例は、特許請求される開示を限定しない。本開示に基づき、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の成分及び方法論を特定し、利用することができる。
上記の方法によって設計、選択及び／又は最適化される化合物は、産生されると、化合物が生物学的活性を有するかどうかを決定するために、当業者に公知の様々なアッセイを使用して特徴付けることができる。例えば、分子は、それらが予測される活性、結合活性及び／又は結合特異性を有するかどうかを決定するために、以下に記載されるアッセイを含むが、これに限定されない従来のアッセイによって特徴付けることができる。
さらに、ハイスループットスクリーニングを使用して、このようなアッセイを使用した分析を迅速化することができる。結果として、当該技術分野で公知の技術を使用して、活性について本明細書に記載される分子を迅速にスクリーニングすることが可能であり得る。ハイスループットスクリーニングを行うための一般的な方法論は、例えば、Ｄｅｖｌｉｎ（１９９８）Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ；ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ Ｎｏ．５，７６３，２６３に記載されている。ハイスループットアッセイは、以下に記載されるものを含むが、これに限定されない、一つ又は複数の異なるアッセイ技術を使用することができる。
本明細書に引用されるすべての刊行物及び特許文書は、このような刊行物又は文書のそれぞれが、参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文書の引用は、いずれかが関連する先行技術であるという承認を意図するものではなく、またその内容又は日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明は、ここで記載された説明によって記載されてきたが、当業者であれば、本発明を、様々な実施形態で実施することができ、前述の説明及び以下の実施例は、例示の目的であり、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
実施例１．テザンパネル及びモルヒネ又はロラゼパムとの間の潜在的な薬物間相互作用（ＤＤＩ）の評価
この試験の目的は、試験物質（テザンパネル）と相互作用物品（硫酸モルヒネ又はロラゼパム）との間の相互作用を評価すること、及びこうした相互作用がオピエート又はベンゾジアゼピンによって誘発される呼吸抑制をさらに悪化させるかどうかを評価することである。
動物及び器具：雄ラットを、大腿骨静脈カテーテルの外科的移植のために調製し、回収した。回収されると、動物は全身プレチスモグラフィーチャンバー内に配置され、カテーテルはポートを通過してチャンバーの外部に入り、その後密封された。プレチスモグラフィーチャンバーは、中に存在する動物の呼吸サイクル中に変化するチャンバー圧力及び気流を監視する変換器を含んだ。
処置の割り当て：動物を、薬剤が投与されなかった３０分間の初期ベースライン期間の間、チャンバーに入れた。ベースライン観察後、動物を無作為化して、静脈内経路によりプラセボ又は三回漸増用量のテザンパネル（１．０、２．５、又は５．０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを投与し、呼吸パラメータをさらに３０分間モニタリングした。プラセボ又はテザンパネルの用量の任意の効果を３０分間観察した後、次いで動物を無作為化してモルヒネ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はロラゼパム（１ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを静脈内経路によって投与し、呼吸パラメータをさらに１２０分間モニタリングした。
呼吸のモニタリング：圧力及び気流データは、プレチスモグラフィーチャンバーから、連続して得られ、計算された呼吸数（毎分）、各呼吸サイクルに対する一回換気量（ｍＬ）、並びに１分にわたって再吸引された空気の量である微小容量（ｍＬ／分）をソフトウェアで計算した（図１Ａ～１Ｄ及び２Ａ～２Ｄ）。
実施例２．マウスにおけるオキシコドン沈殿性離脱効果を減弱するテザンパネルの評価
実験的にナイーブなオスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを、１０ｍｇ／ｋｇのビヒクル（ｎ＝６）又はテザンパネル（ｎ＝７）のいずれかの腹腔内（ｉ．ｐ．）投与の３０分後に、個々のＯｍｎｉｔｅｃｈ光細胞活性ケージ（２８×１６．５ｃｍ）に入れた。次いで、フォトセルビームの中断（それぞれ八個の細胞の二つのバンク）を次の３０分間記録した。データは、フォトセル中断の数として表された。
統計解析全ての統計解析を、Ｐｒｉｓｍ ７（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して行った。分散分析（ＡＮＯＶＡ）でデータを分析した後、適宜、多重比較のためのテューキー検定を行った。テザンパネルを用いた処置がオキシコドン離脱に影響を与えたかどうかを決定するために、その投与群（すなわち、慢性オキシコドン＋テザンパネル）の結果を、慢性オキシコドン＋ビヒクル処置群と比較した。非依存性マウスにおいて、テザンパネルが単独で効果を及ぼすかどうかを決定するために、慢性生理食塩水＋１０ｍｇ／ｋｇのテザンパネル群の結果を、慢性生理食塩水＋ビヒクル群と比較した。スチューデントのＴ検定を、自発運動活動の結果を分析するために使用した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５の場合、すべての試験について推定された。
結果と結論
図３Ａ～３Ｄはそれぞれ、総離脱徴候、足の振戦、ジャンプ、及び体重減少率を示す。ＡＮＯＶＡの結果は、統計的に有意な兆候の総数［Ｆ（５，４２）＝３３．７８；ｐ＜０．０００１］を示した（図３Ａ）、足の振戦［Ｆ（５，４２）＝１０．８５、ｐ＜０．０００１］（図３Ｂ）、ジャンプ［Ｆ（５、４２）＝２２．７７；ｐ＜０．０００１］（図３Ｃ）及び体重減少［Ｆ（５、４２）＝４．６９４；ｐ＝０．００１７］（図３Ｄ）を示した。テューキーの結果から、試験日にノキソンの前にオキシコドンを慢性的に投与し、次いでビヒクルを投与されたマウスは、同様に処置されたがオキシコドンの代わりに生理食塩水を慢性的に投与されたマウスと比較して、総離脱徴候（ｐ＜０．０００１）、足の振戦（ｐ＝０．０００７）、ジャンプ（ｐ＜０．０００１）、及び体重減少（ｐ＝０．０４２０）がより大きかったが、使用した手順はオキシコドンへの物理的依存を誘発するのに適切であったことが示された。
事後分析により、テザンパネルが腹腔内１０ｍｇ／ｋｇの用量で全徴候、足の振戦、及びジャンプの総数を減弱させたことが明らかになった。しかしながら、テザンパネルは、試験した用量で体重減少の減少を減弱することができなかった。生理食塩水を用いた慢性処置の後、テザンパネル（１０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）は、９日目に同様に処置されたが、ビヒクルを投与されたマウスと比較して、全身の身体徴候、ジャンプ、足の振戦、又は体重減少に有意な効果を有しなかった。ナイーブマウスの別個のコホートでは、１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内テザンパネルは、ビヒクル処置群と比較して自発運動活動を有意に低減した（ｔ＝５．９９９、ｄｆ＝１１、ｐ＜０．０００１）。観察のコメントは、これらの試験を実施する技術者によって行われた。これらのコメントは、１０ｍｇ／ｋｇ用量のテザンパネルを投与されたマウスに関連し、技術者は、マウスが遅い、不安定な運動及び低い活動速度を示したことに注目した。歩行行動と立ち上がり行動は、調整されていないように見え、バランスが取れていないように見えた。時には、動いているときに前足と後足を引きずり、座っているときに足を完全に倒すことがあった。すべてのマウスはまた、睡眠中又は休息中（眼は開いたが、まぶたは低い）に、誘発されない「驚くような」行動を示した。この「驚くような」反応は、頭部又は全身の急激な動きを含んでいた。表３は、マウス自発運動活動に対するテザンパネルの効果を示す。
実施例３．ラットにおけるオキシコドンによって以前に補強されたレバー押圧のプライム誘発性回復に対するテザンパネルの効果の評価
テザンパネルを、ラットにおける失ったオキシコドンによって強化されたレバー押圧のプライム誘発性回復を減少させる能力について試験した。０（ビヒクル）、３、及び１０ｍｇ／ｋｇのテザンパネル用量を滅菌水ビヒクルに可溶化し、試験３０分前に腹腔内投与した。応答のレベルは、ビヒクル中の消光レベル（すなわち、再発が発生した）と比較してオキシコドンプライム条件下で有意に増加したが、テザンパネル処置群では有意に増加した。テザンパネルは、ビヒクル対照と比較して回復した応答レベルを有意に減少させた。全体として、これらの結果は、テザンパネルが、少なくとも試験されたこれらの用量及び状態によって決定される、オピオイド使用者におけるオキシコドン使用における初期の経過後の再発の予防に有効性を有するであろうという推測と一致する。
対象
送達時に２７５～３００ｇの体重の成体オスのロングエバンスフードラット（Ｅｎｖｉｇｏ、インディアナ州インディアナポリス）を使用した。試験していないとき、ラットは、標準的なプラスチック齧歯類ケージに、水に自由にアクセスした、温度制御された（２２℃）ＡＡＡＬＡＣ認定施設で個別に収容された。ラットは、トレーニングの開始前の少なくとも一週間、自由にラットの固形飼料を与えられ、その後、制御された給餌によって３２０ｇに維持された。ラットを、実験期間中、１２時間／１２時間の逆転明暗サイクル（０６００－１８００の消灯）で維持し、このサイクルの暗いセグメント中に訓練及び試験した。
注入組立体システム
カテーテルはポリウレタンチューブ（Ａｃｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓｋｏｋｉｅ、ＩＬ、０．０４４インチＯ．Ｄ．Ｘ ０．０２５インチＩ．Ｄ．）から構成された。カテーテルの近位３．２ｃｍを、熱いゴマ油に浸漬した後、伸張することによって先細りにした。カテーテルは、カテーテルの近位端から約３ｃｍの保持カフを用いて調製した。第二の保持カフは、カテーテルの近位端から約３．４ｃｍに位置付けられた。磁気中肩甲骨カニューレコネクタは、Ｉｎｓｔｅｃｈ（Ｐｌｙｍｏｕｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）から入手した。これらのカニューレコネクタは、２２ゲージステンレス鋼針管のＬ字型セクションを通過するポートを含むプラスチックの台座に埋め込まれた磁石から構成された。台座の下面は、ポリエステルの外科用フェルトの直径２．５ｃｍのディスクに固定された。セッション中、注入カニューレの露出した磁気部分は、損傷を防止するために、３０ｃｍステンレス鋼ばね内に包まれた３５ｃｍの長さの０．４０ｍｍのｉ．ｄ．ポリプロピレンチューブからなる磁気注入テザーに接続された。０．４０ポリプロピレンチューブの上部を、流体スイベル（Ｌｏｍｉｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｑｕｅｂｅｃ、Ｃａｎａｄａ）に接続し、次いで０．４０ポリプロピレンチューブを介して注入シリンジに取り付けた。
外科処置
飼育器に順応後、内在静脈カテーテルを右外頸静脈に移植した。外科的麻酔を、５０ｍｇ／ｋｇのケタミン（ＫｅｔａＶｅｄ、Ｖｅｄｃｏ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ、ＭＯ）及び８．７ｍｇ／ｋｇのキシラジン（ＡｎａＳｅｄ、Ｌｌｏｙｄ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ、ＩＡ）の組み合わせで誘発した。ラットに、術後三日間、１６ｍｇ／ｋｇの経口エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ、Ｂｉｏ－Ｓｅｒｖ、Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ、ＮＪ）、５ｍｇ／ｋｇのカルプロフェン（Ｒｉｍａｄｙｌ，Ｐｆｉｚｅｒ Ａｎｉｍａｌ Ｈｅａｌｔｈ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ）、を皮下投与し、手術の２４時間後に６ｍｇ／ｋｇの経口カルプロフェン（Ｒｉｍａｄｙｌ、Ｂｉｏ－Ｓｅｒｖ、Ｆｒｅｎｃｈｔｏｗｎ、ＮＪ）を投与した。ラットの腹頸部領域及び背部を剃り、７．５％のポビドン－ヨウ素（ＢＥＴＡＤＩＮＥ（登録商標）Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｃｒｕｂ、Ｐｕｒｄｕｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌ．Ｐ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ）及びイソプロピルアルコールで拭き取った。ラットを外科手術台上に腹側を下にして置き、３ｃｍの切開を肩甲骨の中間に行った。次いで、ラットを手術台上に背側を下にして置き、２．５ｃｍの切開を、頸領域上の皮膚を通して長手方向に行った。下にある筋膜を速やかに切開し、右外頸静脈を単離し、結紮した。虹彩又は動脈はさみを使用して小さな切断を静脈に行い、カテーテルを静脈に導入し、第二の保持カフのレベルまで挿入した。
次いで、二つのカフの間にカテーテルを取り囲む静脈を、絹縫合糸と結んだ。次いで、第二の縫合糸を使用して、カテーテルを周囲の筋膜に固定した。カテーテルの遠位端を皮下に通過させ、カニューレコネクタに付着させ、その後、それを背部切開部を通して皮下に挿入した。カニューレコネクタの上部ポスト部分は、中肩甲骨切開を通って出た。次いで、両方の切開部にゲンタマイシン硫酸／ベタメタゾン吉草酸局所抗生物質（Ｂｅｔａｇｅｎ、Ｍｅｄ－Ｐｈａｒｍｅｘ，Ｉｎｃ．、Ｐｏｍｏｎａ，、ＣＡ）を噴霧し、切開部をＭｉｃｈｅｌ創傷クリップ又はＲｅｆｌｅｘ ９創傷クリップで閉じた。
ラットは、自己投与訓練が始まる少なくとも５日間、手術から回復させた。トレーニングを通して定期的に、５ｍｇ／ｋｇのケタミン（ＫｅｔａＶｅｄ、Ｖｅｄｃｏ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ、ＭＯ）又は５ｍｇ／ｋｇのメトヘキシル（Ｂｒｅｖｉｔａｌ、ＪＨＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＭＩ）をカテーテルを通して注入し、即時麻酔が誘発されたときに推測されるような開存性を決定した。セッション間で、カテーテルを長し、２５０単位／ｍｌのヘパリン（Ａｂｒａｘｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ、ＩＬ）及び２００ｍｇ／ｍｌのアンピシリン／１００ｍｇ／ｍｌのスルバクタム（Ａｕｒｏｍｅｄｉｃｓ Ｐｈａｒｍａ、ＬＬＣ、Ｄａｙｔｏｎ、ＮＪ）を含有する０．１ｍｌの２５％グリセロール（Ａｃｒｏｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）／７５％滅菌生理食塩水係止溶液で充填した。実験中、カテーテルが患者の体内にあると決定された場合、次いで、左外頸頚部をカテーテル処理し、ラットを試験に戻した。消光及び回復試験中、カテーテルを通した注入は発生せず、これらのカテーテル維持手順は使用されなかった。
装置
二つの格納式レバー、５ｗハウスライト、及びＳｏｎａｌｅｒｔ（登録商標）音発生器（ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）を備えた市販の試験チャンバーを使用した。
白色の合図灯が各レバーの上方に位置付けられた。各セッション中、ステンレス鋼ばねテザーによって保護される注入管は、中肩甲骨領域に移植された背側に取り付けられた台座を、各チャンバーの上方に懸架された平衡な液体スイベルに接続する。
その後、注入管は、スイベルの他方端を注入ポンプ（モデルＰＨＳ－１００；ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）に接続し、これは活性化されると、６秒、０．０７ｍｌの注入を送達した。レバープレスの記録、並びに光、ポンプ、及びＳｏｎａｌｅｒｔｓ（登録商標）の起動は、マイクロコンピュータ、インターフェース、及び関連ソフトウェア（ＭＥＤ－ＰＣ（登録商標）ＩＶ、ＭＥＤ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）によって達成された。
自己管理及び消光手順
オキシコドン自己投与訓練セッションを、週五日（月～金）で毎日３時間行った。右側レバー上の各応答（固定比１強化スケジュール、すなわち、「ＦＲ１」）は、０．０１ｍｇ／ｋｇのオキシコドン注入（０．０７ｍｌ／６秒）の送達をもたらした。注入の持続時間の間、音が鳴り、両方のレバーの上の刺激灯が３Ｈｚで点滅した。
注入中の活性（右側）レバー押圧、並びにすべての非活性（左側）レバー押圧を記録したが、スケジュールされた結果はなかった。
以下の基準が満たされるまで、自己投与トレーニングを継続した：１）少なくとも１２回の自己投与セッションが発生した；２）最後の四つのセッションの各々の間に、少なくとも１５回のオキシコドン注入が発生した；３）少なくとも１２５回のオキシコドン注入が得られた；４）自己投与の過去三日間に少なくとも５０回の活性レバー応答が発せられ、及び５）最後の三回の自己投与セッション中に、活性レバー応答の傾向の増加又は減少はなかった、その後、消光訓練が開始された。その後、毎日１２回の３時間（月～日）の消光セッションを行った。消光セッション中、室内灯が照射され、レバーが拡張されたが、注入液は投与されず、他の予定された刺激変化も発生しなかった（すなわち、Ｓｏｎａｌｅｒｔ（登録商標）起動も刺激光照射も発生しなかった）。ラットは、最後の３回の消光セッション中の活性レバー押圧の平均数が、最初の３回の消光セッション中の活性レバー押圧の平均数よりも低かったことを条件として、回復試験に適格であるとみなされた。この吸光基準を満たさなかったラットは、その後の試験から除外された。
プライム誘発性回復の予防におけるテザンパネルの有効性の試験
ラットが飼育ケージに留まった六日間のインキュベーション期間があり、続いて消光訓練があった。オキシコドンプライム回復試験は、このインキュベーション期間の直後（すなわち、消滅訓練の１２日後の七日目）に行われた。プライム回復試験中の条件は、３ｍｇ／ｋｇ若しくは１０ｍｇ／ｋｇのいずれかのテザンパネル又はそのビヒクルが、回復試験セッションの３０分前に投与されたことを除いて、消光中の条件と同一であった。さらに、０．１ｍｇ／ｋｇの皮下オキシコドンを、回復試験セッション（すなわち、オキシコドンプライム）の１０分前に投与した。Ｎ＝１２ラットの別個の群を使用して、０（ビヒクル）、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇのテザンパネルの腹腔内用量を試験した。ラットを最初にビヒクル群に割り当て、テザンパネルを用いた試験を進める前に、回復手順の有効性を確認した。
薬物
オキシコドン塩酸塩（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｈａｚｅｌｗｏｏｄ、ＭＯ）は市販されており、滅菌０．９％生理食塩水中で調製した。オキシコドンストック溶液を、０．２μｍの濾過ディスクを通した濾過によって滅菌した。オキシコドン注入液を６秒、０．０７ｍｌの体積で送達した。ヘパリン、５単位／ｍｌ（Ａｂｒａｘｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｕｒｇ、ＩＬ）をオキシコドン及び生理食塩水の注入液にさらに添加した。テザンパネルをＮＩＤＡによって供給し、滅菌水ビヒクル中で可溶化した。試験を行う３０分前に、テザンパネルを、体重１ｋｇ当たり１ｍｌに相当する体積で腹腔内投与した。
データ分析
最初は、回復試験セッション中の活性レバー押圧の数（すなわち、右側レバー、そのプレスはオキシコドンで以前に強化されている）を、外れ値（極度のスチューデント化逸脱）に対するＧｒｕｂｂｓ検定を使用して分析し、ｐ≦０．０５の場合、その後のすべての分析を通してラットのデータをその群から除外した。
群がオキシコドンを自己投与し、回復試験前に同等のレベルに応答して消光するように訓練されたかどうかを決定するために、自己投与の最後のセッション及び消光の最後のセッション中に生じた活性レバー押圧を、個々のＡＮＯＶＡを使用して別々に分析した。ＡＮＯＶＡの結果が有意（ｐ≦０．０５）である場合、各テザンパネル群について、回復試験セッション中の活性レバープレスのテューキー多重比較試験数を使用して、各群間の比較を、不対の両側ｔ検定を使用して、ビヒクル群のレバー押圧と比較した。試験薬群による試験日の活性レバー押圧の、ビヒクル群に対する有意な減少は、再発レベルの減少が発生したことを示す。テザンパネル処置ラットによるビヒクル回復レベルの低減を得ることは、主要転帰尺度とみなされ、臨床的再発を減弱する能力の予測と一致する。各群の回復試験セッション中の活性レバー押圧の数を、対の片側ｔ検定を使用して、追加として最後の消光セッション中に生じたグループのレバー押圧と比較した。消光中に発生した活性レバー押圧より有意差ではないがより大きい試験日の活性レバー押圧は、再発が起こらなかったことを示す。回復不良（再発）を取得することは、二次転帰尺度とみなされる。
群間の試験セッション中に発生する非活性レバー押圧（すなわち、左側レバーの押圧）の数を、ＡＮＯＶＡを使用して比較した。ＡＮＯＶＡの結果が有意である（ｐ≦０．０５）場合、テューキーの多重比較検定を使用して各群間の比較を実施した。すべての統計検定は、マイクロコンピュータソフトウェア（Ｐｒｉｓｍ ９ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して実施され、すべてのタイプの比較は、ｐ≦０．０５の場合、統計的に有意であるとみなされた。
結果
図４Ａは、試験群の各々について、回復試験セッション中に放出された活性レバー押圧の平均数を示す。ビヒクル試験条件下での回復応答の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）レベルは、３５．４２（±７．１１２）であった。回復した応答の平均レベルは、３ｍｇ／ｋｇ投与群及び１０ｍｇ／ｋｇ投与群でそれぞれ１５．５５（±３．０２２）及び１３．００（±２．５３７）であった。ビヒクル処置群と比較して、テザンパネルは、ビヒクル対照レベルを下回る応答を減少させた（３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇのテザンパネル群について、それぞれ、ｔ＝２．４８９、ｄｆ＝２１、ｐ＝０．０１０６及びｔ＝２．８６４、ｄｆ＝２１、ｐ＝０．００４６）。
ビヒクル処置群によって発せられた最後の消光セッション中の活性レバー押圧の平均（±Ｓ．Ｅ．Ｍ．）数は、２０．６７（±５．０９８）であり、回復試験セッション中に３５．４２（±７．１１２）に増加し、これは統計的に有意な増加（ｔ＝１．９１２、ｄｆ＝１１、ｐ＝０．０４１２）であり、使用された条件が効果的にビヒクル処置群における回復をもたらしたことを示す。消光中の活性レバー押圧のレベルは、テザンパネル用量群に対する回復試験セッション中に有意に増加しなかった。個々の群の消光平均応答（±ＳＥＭ）／回復試験平均応答（±ＳＥＭ）は、３ｍｇ／ｋｇ：［１１．５５（±２．４０２）／１５．５５（±３．０２２）、（ｔ＝１．０２０、ｄｆ＝１０、ｐ＝０．１６．５９）］、及び１０ｍｇ／ｋｇ：［１４．７３（±２．４１６）／１３．００（±２．５３７）、（ｔ＝０．６６５０、ｄｆ＝１０、ｐ＝０．２６０６）］であった。これらの結果は、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇのテザンパネルを用いた処置が、オキシコドンプライム注射が効果的な回復を誘発するのを防止したことを示した。
特定のラットデータは、試験日の結果に対するＧｒｕｂｂｓ試験評価を満たさないために除外された。ＡＮＯＶＡは、自己投与の最終日中の活性レバー押圧の数は、群間でラット間で有意に異なる［Ｆ（２，３１）＝３．５３７；ｐ＝０．０４１３］ことを示したが、ペアワイズのテューキー多重比較は、群対間で有意な差異がないことを示し（データは示さず）、ラットが、消光訓練前にオキシコドンを同様のレベルに自己投与するように訓練されたことを示す。消光の最終日中の活性レバー押圧の数は、ラット間ですべての群から有意に異なっておらず［Ｆ（２，３１）＝１．６３３；ｐ＝０．２１１７］、ラットが回復試験前に同様のレベルまで消滅したことを示している（データは示さず）。非活性レバー押圧の平均数（図４Ｂ）は、回復試験中に概して数が少ないが、ＡＮＯＶＡは、平均非活性レバー押圧が群間で有意に異なることを示した［Ｆ（２，３１）＝３．２９９；ｐ＝０．０５０２］。テューキー多重比較検定は、３ｍｇ／ｋｇのテザンパネル群によって放出される不活性レバー押圧の数が、ビヒクル群のものよりも有意に低かった（Ｐ＝０．０４３９）ことを示した。
理論に束縛されることを望むものではないが、ビヒクル群及びテザンパネル群は、訓練され、同様のレベルまで消光された。テザンパネル群ではなくビヒクル群は、消光された応答のレベルが有意に増加し、回復し、言い換えれば、ビヒクル群のみがこれらの実験条件下で再発した。テザンパネルは、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの両方の用量でビヒクル条件下で発生する応答のレベルを下回った。全体的に、これらの結果は、少なくとも試験された用量範囲及び使用された統計解析によって示唆されるように、テザンパネルが、経過からオキシコドンへの接触から生じるオキシコドン使用に対する再発の鈍化に有効性を有するであろうという推測と一致する。
均等物
本発明は、その趣旨又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得ることは、理解されるべきである。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載される本発明を限定するのではなく、すべての点で例示的であるとみなされるべきである。したがって、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等の意味及び範囲内にあるすべての変更は、その中に包含されることが意図される。

Claims (18)

  1. 対象に治療有効量のテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することを含む、前記対象のオピエート離脱又はオピエート再発に関連する状態を治療又は予防する方法。
  2. 対象のオピエート離脱又はオピエート再発に関連する状態の前記治療又は予防に使用するためのテザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ。
  3. 対象のオピエート離脱又はオピエート再発に関連する状態の前記治療又は予防のための医薬の製造における、テザンパネル、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグの使用。
  4. 前記対象がヒトである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  5. 前記状態がオピエート離脱に関連する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  6. 前記オピエート離脱が、コデイン離脱、ヘロイン離脱、ヒドロコドン離脱、ヒドロモルホン離脱、メタドン離脱、メペリジン離脱、モルヒネ離脱、又はオキシコドン離脱である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  7. 前記対象がオピエート使用又は乱用歴を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  8. 前記対象の母体親がオピエート使用又は乱用歴を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  9. 前記対象が前記オピエートへの子宮内曝露に供されていた、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  10. 前記投与によりオピエート離脱に関連する症状の頻度、重症度、及び／又は持続時間が減少する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  11. オピエート離脱に関連する前記症状の前記頻度、重症度、及び／又は持続時間が、臨床オピオイド離脱症状尺度（ＣＯＷＳ）スコアにより測定される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  12. 前記状態がオピエート再発に関連する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  13. 前記オピエート再発が、コデイン再発、ヘロイン再発、ヒドロコドン再発、ヒドロモルホン再発、メタドン再発、メペリジン再発、モルヒネ再発、又はオキシコドン再発である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  14. 前記投与によりオピエート再発に関連する前記症状の前記頻度、重症度、及び／又は持続時間が減少する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  15. 前記治療有効量のテザンパネル、前記その薬学的に許容可能な塩、又は前記そのプロドラッグが、テザンパネルと前記オピエートとの有害な薬物間相互作用（ＤＤＩ）を緩和する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  16. 前記治療又は予防が、前記対象に治療有効量のベンゾジアゼピン、その薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグを投与することをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  17. 前記ベンゾジアゼピンが、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、プラゼパム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、クロナゼパム、フルニトラゼパム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、アジナゾラム、アルプラゾラム、エスタゾラム、トリアゾラム、クリマゾラム、ロプラゾラム、又はミダゾラムである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
  18. 前記治療有効量の前記ベンゾジアゼピン、前記その薬学的に許容可能な塩、又は前記そのプロドラッグが、前記ベンゾジアゼピンの副作用を緩和する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法、テザンパネル又はその薬学的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ、又は使用。
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